• • • • • • • • • • • •IMUNOMODULATOARE Medicamentele imunomodulatoare sunt studiate într-un capitol distinct de farmacologie = IMUNOFARMACOLOGIA; Sunt medicamente care modulează (influențează) răspunsul imun; Imunomodulatoarele se împart în 2 clase: A).Medicamente imunosupresive – suprimă/deprimă răspunsurile imune; B).Medicamente imunostimulante (medicamente,microorganisme sau produși biologici) – amplifică/stimulează răspunsurile imune; Indicațiile majore ale terapiei imunomodulatoare: I.Bolile autoimune II.Bolile imunodeficitare primare III.Transplantul de organ Alte indicații: unele forme de cancer,SIDA,boli inflamatoare; Definiții 1.Imunitatea = rezistența organismului la boli,cu deosebire la bolile infecțioase; IMUNOMODULATOARE 2.Sistemul imun = ansamblul de celule,țesuturi și molecule care asigură apărarea/rezistența față de infecții; 3.Răspunsul imun = un ansamblu (organizat) de reacții,ale celulelor și moleculelor imune,îndreptate împotriva germenilor microbieni; Rolul fiziologic esențial al sistemului imun = prevenirea infecțiilor și eradicarea acestor infecții,odată apărute; Apărarea organismului se realizează prin două tipuri de imunitate: 1.Imunitatea înnăscută (nativă,naturală) = prima etapă (prima linie) a apărării împotriva agenților patogeni (Ag); Este compusă din: Factori fizici – piele,mucoase; Factori biochimici – complement,interferoni,lizozim; Factori celulari – neutrofile,macrofage,monocite ,LT, NK (natural killer); Prima barieră în calea infecției – pielea/mucoasa intactă; • IMUNOMODULATOARE Imunitatea dobândită se realizează: 1. Dacă aceste secvențe funcționează normal. În plus la locul leziunii inflamatorii sunt recrutate și LTNK – acestea secretă interferoni (INF-) care vor activa macrofagele tisulare și celulele dendritice. NK – sunt denumite natural ucigașe pentru că sunt capabile să recunoască și să distrugă celulele infectate sau celulele tumorale.germenii patogeni sunt înglobați și distruși de celulele imune iar infecția este stopată/prevenită/durata scurtată.prin producția de anticorpi (Ac) = efectorii imunității mediate umoral și 2. IMUNOMODULATOARE 3. C3a și C5a – favorizează chemotactismul celuelor imune – acestea vor fi recrutate la locul inflamației.prin activarea limfocitelor T = efectorii imunității mediate celular.are cîteva trăsături: 1.Reacționează la o diversitate de agenți patogeni – într-un mod specific.Imunitatea dobândită (adaptativă/specifică) • Intervine în momentul în care imunitatea nativă nu reușește să stăvilească infectia. 2. Apariția la locul inflamației a neutrofilelor și macrofagelor este mediată de IL-8 (citokină cu rol chemotactic).în prealabil. Activarea C conduce în final la liza germenilor patogeni (leziuni ale membranei care conduc la ieșirea componentelor înafara celulei microbiene). la locul inflamației. Imediat intervin factori precum lizozimul care degradează proteoglicanii membranei microbilor.- În cazul unor leziuni ale pielii/mucoaselor – germenii patogeni pătrund în organism.Autoimunitatea și bolile autoimune .activate.fără a fi nevoie să fie activate . I.Recunoaște și face diferențierea între Ag străine -patogene (non-self) și cele ale prorpiului organism (self).Are capacitatea de a răspunde la infecții anterioare – prin componenta de memorie a celulelor imune.proteina chemotactică macrofagică (MCP-1) și proteina inflamatoare macrofagică (MIP-1) – toate acestea derivă din IMUNOMODULATOARE • celulele endoteliale și macrofagele tisulare. Compușii care rezultă în urma acestei reacții declanșează activarea complementului (C). C3b – favorizează opsonizarea bacteriilor. 2. Colita ulceroasă 10. În anumite condiții acest control se pierde și se produce o activare a LT și B.Scleroza multiplă (SM) 4.Purpura trombocitopenică idiopatică 8.factori de mediu.ca fiind proprii și nu străine.coroidoretinită 12.Glomerulonefrita membranoasă În artrita reumatoidă (poliartrita reumatoidă) se produc anticorpi IgM (factorul reumatoid) ce vor reacționa cu Fc a IgG .• Autoimunitatea = un răspuns imun anormal îndreptat împotriva propriilor celule sau țesuturi.Lupusul eritematos sistemic ( LES) 3.boli infecțioase și disfuncții reglatoare ale sistemului imun.Polimiozita 9.pentru a forma complexe imune. Boli autoimune: 1.Artrita reumatoidă 2.Myasthenia gravis 6. Aceste complexe imune vor activa cascada C și. se va produce inflamația articulațiilor și a rinichilor. .Artropatia psoriazică 13. Bolile autoimune sunt afecțiuni complexe. În mod fiziologic o serie de mecanisme de tip feedback mențin sub control reacțiile autoimune. Există o incapacitate a sistemului imun de a recunoaște țesuturile/celulele .în final.Diabetul zaharat tip 1 5.care presupun participarea unor IMUNOMODULATOARE factori genetici (MHC = sistemul major de histocompatibilitate).Uveita .Granulomatoza Wegener • IMUNOMODULATOARE 11.Anemia hemolitică autoimună 7. În cazul afectării imunității celulare nu există un tratament farmacologic eficace. • IMUNOMODULATOARE Sindromul DiGeorge – insuficienta dezvoltare a timusului.asupra celulelor -insulare. Altele apar prin deficitul imunității mediate celular – sindromul DiGeorge.care stimulează macrofagele să producă enzime cu • IMUNOMODULATOARE acțiune litică. Tratamentul Administrarea de imunoglobuline și tratamentul infecțiilor – în cazul afectării imunității umorale. Controlul mecanismelor imunologice implicate în respingerea grefei se realizează cu ajutorul medicamentelor imunosupresive. Agamaglobulinemia afectează pacienții de sex masculin – există o insuficiență de maturare a LB (pentru a produce Ac).distructivă . rezultă o susceptibilitate crescută la infecții bacteriene recurente.Tranasplantul de organe și cancerul În cazul transplantului de organe se produce o tendință de respingere a grefei.iar în DZ tip 1 ale celuelelor insulare pancreatice – prin procese imune. În DZ tip 1 insulele Langerhans sunt infiltrate cu LT activate (CD4TDTH). Altele apar prin asocierea celor două tulburări – sunt mult mai grave. În SM se produc distrucții ale mielinei (ce acoperă neuronii) . Sunt decrise până în prezent circa 70 de boli.plăcuțelor și a altor componente celulare.rezultă un deficit al imunității. . III.Bolile imunodeficitare primare Sunt boli caracterizate printr-un deficit imun cauzat de tulburări genetice (boli transmise congenital). DTH (delayed-type-hypersensitivity) = hipersensibilitatea de tip întârziat II.medicamente.mediate de limfocitele T( LTDTH.însă totodată . Aceste celule recunosc ca fiind proprii peptidele insulare. infecțiile bacteriene/virale.mediate celular. Unele sunt datorate alterării imunității umorale – agamaglobulinemia X-lincată.CTL). imunitatea umorală nu este afectată.hematiilor.histonelor.deficiența în IgA.se crede că ar produce citokine .În LES se produc Ac îndreptați împotriva ADN. imunologia transplantului. Principalele citokine identificate până în prezent sunt: 1.cu rol imunostimulator/imunomodulator. Posedă acțiuni antivirale.IMUNOSTIMULATOARE • Sunt medicamente care amplifică/cresc răspunsurile sistemului imun la agresiunile factorilor patogeni. Apariția SIDA a stimulat foarte mult cercetările privind descoperirea de noi IMUNOMODULATOARE medicamente/agenți terapeutici.transplantul (datorită ciclosporinei.vaccinul BCG.CITOKINELE Un grup heterogen de proteine cu proprietăți variate.Interferonul-(IFN-).tacrolimus) – este de rutină. Acționează prin intermediul unor receptori de pe suprafața/din interiorul celulelor țintă – similar hormonilor.extractele din bacterii drojdii și fungi – toate sunt capabile să crească imunitatea.imunologia tumorală și 2. Cercetările actuale asupra acestor domenii sunt extrem de serioase.Imunosupresivele = un beneficiu terapeutic imens – pentru cei mai mulți pacienți transplantul este unica șansă de a supraviețui. În anumite situații citokinele au proprietăți antiproliferative. În prezent există două subspecialități distincte ale imunologiei: 1.oncostatice (antitumorale) și activatoare asupra celulelor NK. 2.bolile infecțioase cronice și cancerul.peptidele. Sunt sintetizate în limfocite. În prezent.Interferonul- (IFN-). . Levamisolul.antitumorale și antimicrobiene. Unele controlează hematopoieza. Unele au funcții imunoreglatoare/imunomodulatoare. A). Sunt indicate îndeosebi în bolile imunodeficitare. Se urmărește creșterea reactivității imune a pacienților cu imunodeficiență specifică/generalizată. I. Are acțiuni antivirale.oncostatice și activează NK.citokinele. • IMUNOMODULATOARE Tratamentul imunostimulant – beneficii semnificative în unele forme de cancer. 12.Interleukina-13 (IL-13). stimulează un precursor din timus. 21. Este o citokină cu acțiune proinflamatoare. Are rol în proliferarea LB. Rol în chemotactismul LT.Interleukina-16 (IL-16).LTC (LT citotoxice) și macrofage. 11.Interleukina-1 (IL-1).Este secretat de celule precum: LTH1. 24.Interleukina-7 (IL-7). 14.Interleukina-8 (IL-8). Favorizează diferențierea celulelor pielii.Interleukina-21 (IL-21). 7.diferențierea LB.Interleukina-6 (IL-6).• IMUNOMODULATOARE 3. Activează LTH2 și CTL.Interleukina-2 (IL-2).a LTH2.CTL. Efecte inductoare asupra răspunsului LTH1.NK. Stimulează proliferarea LT.proliferarea LB.activarea CTL. 19.are acțiune chemotactică asupra neutrofilelor. este co-factor hematopoietic. 13. Activează LT.Interleukina-15 (IL-15).stimulează LB.Interferonul- (INF-).proliferarea și diferențierea LB.Interleukina-18 (IL-18). Rol în proliferarea LT.NK.Interleukina-10 (IL-10). 4.Produce activarea și proliferarea acestor tipuri celulare. 23. 8. 16.Interleukina-9 (IL-9). Are acțiune proinflamatoare. . Stimulează proliferarea LT activate și maturarea NK.LAK.oncostatice. 15.CTL ȘI LB. Are acțiuni antivirale. • IMUNOMODULATOARE 20.Interleukina -11 (IL-11). Intervine în proliferarea și diferențierea unor factori hematopoietici.stimulează proliferarea și diferențierea LB. Stimulează proliferarea eozinofilelor. Stimulează producția de citokine de către celulele stromale.Interleukina-17 (IL-17). 6.deprimă replicarea HIV. 18. • IMUNOMODULATOARE 10.Interleukina-19 (IL-19). Determină proliferarea cofactorului hematopoietic.Interleukina-5 (IL-5).LTH1 și LAK (lymphokineactivated killer cell).CTL și NK/LAK. 9.Interleukina-12 (IL-12). Proliferarea și diferențierea LB. Rol în proliferarea și activarea LTH1 și CTL.Interleukina-4 (IL-4). 22.Interleukina-3 (IL-3).stimulează celulele de memorie. Modulează funcțiile macrofagelor. Rol în supresia LTH1.activează NK.Interleukina -14 (IL-14).Interleukina-20 (IL-20).proliferarea LB. 5. 17. Rol în proliferarea megacariocitelor. Activarea LTH1. leucemia mieloidă cronică (LMC). IFN- este indicat (aprobat) în: neoplazii – leucemia cu celule păroase. 33.Factorul de stimulare a liniei granulocitar-macrofagice (Granulocyte-macrophage colony stimulating factor.sindromul carcinoid și leucemia limfocitară (cu LT).Interleukina-24 (IL-24). Rol în producția și activarea macrofagelor. Au acțiune antivirală și proprietăți similare interferonilor.MCSF).IL-29). oncostatice și chemotactice. 31. 26.Factorul de stimulare a liniei granulocitare (Granulocyte colony-stimulating factor. 28.Factorul de stimulare a liniei macrofagice (Macrophage colony-stimulating factor. Acțiuni modulataore (reglatoare) asupra LTH2.Interleukina-23 (IL-23). • IMUNOMODULATOARE 30. Stimulează apoptoza celueleor tumorale și răspunsul imun al LTH1.prin tehnici de clonare genetică. INF- . Stimulează producția de granulocite. 32. 34.Trombopoietina (TPO). Interleukinele-30. - . Determină proliferarea LTH1 de memorie. INF- .indicat în recăderile din scleroza multiplă (SM). Identificarea și producerea de IL – în mare parte. au urmat factorii de stimulare a coloniilor de celule.Factorul de necroză tumorală- (TNF- ).25. • IMUNOMODULATOARE Primele citokine descoprite – interferonii. proinflamatoare și activatoare asupra macrofagelor. Interleukina-28 și 29 (IL-28.IL-32).Factorul de necroză tumorală- (TNF-). Stimulează producția de granulocite. Factorii de stimulare (de creștere) – rol în proliferarea/diferențierea celulelor primordiale din țesutul hematopoietic.Interleukina-22 (IL-22). Are acțiuni proinflamatoare.Eritropoietina (EPO).monocite și eozinofile. infecții virale cu VH tip B și C. Stimulează celulele primordiale CD4 să producă IFN-.31 și 32 (IL-30.IL-31. 29. Ultimele descoperite au fost IL.G-CSF). Stimulează producția de eritrocite (seria roșie). Ultimele citokine descoperite: Interleukina-27 (IL-27).melanomul malign (MM) și sarcomul Kaposi. carcinomul renal. 27.GM-CSF). Are proprietăți oncostatice. Stimulează producția de plăcuțe/plachete/trombocite.indicat în afecțiuni granulomatoase cronice. Fiecare citokină are o toxicitate specifică. .indispoziție.IL-2. IMUNOMODULATOARE Majoritatea citokinelor au T1/2 plasmatic scurt. O excepție – TNF- .IL-2 – favorizează producția de TNF-. Alte efecte – INF- stimulează creșterea nr de receptori (pe celulele țintă) pentru TNF.INF. GM-CSF – stimulează imunitatea și favorizează regresia tumorală în MM și cancerul de prostată.a dat rezultate foarte bune în MM și sarcomul de părți moi ale membrelor.favorizează răspunsurile imune mediate de LT.• • - IL-2 – carcinomul renal metastatic.IL-12 – cea de IFN-.intraarterial.de obicei.IFN-. Totuși.Stimulează sinteza unor enzime.citokinele sunt scumpe și nu se folosesc pe scară largă.în doze mari.IFN.de câteva min. IFN se leagă de receptori de pe suprafața celulei și declanșează o serie de IMUNOMODULATOARE efecte intracelulare: 1. GM-CSF (sargramostim) are un rol deosebit – contribuie la recrutarea celulelor dendritice (prezintă Ag LT). IMUNOMODULATOARE TNF- a fost folosit și testat în foarte multe cancere – rezultatele au fost dezamăgitoare. O idee foarte recentă sugerează folosirea unor Ac monoclonali (antagoniști ai receptorilor pentru citokine) în șocul septic și unele boli inflamatoare (anti-IL-1.anorexie.G-CSF (filgrastim) și GM-CSF.ca adjuvante. Studiile clinice de faza a-III-a confirmă eficacitatea Ac monoclonali anti-TNF- în tratamentul șocului septic cu bacteriemie. Multe citokine au fost investigate ca adjuvante ale vaccinurilor: interferonii și IL-2 – rezultate favorabile în cazul vaccinării anti-hepatită B.simptome asemănătoare gripei. se injectează sc. și ) au fost cercetați și folosiți inițial ca antivirale. unele efecte sunt comune pentru IFN-.fatigabilitate etc. astfel sunt TNF-.IL-2 și TNF- și constau în febră.antiTNF-). - - INTERFERONII • Interferonii (IFN-.MM. Posedă și proprietăți imunomodulatoare/imunostimulatoare. Interferonul beta-1a (AVONEX.ca răspuns la agresiunea celulară (infecție virală/alți agenți). De fapt reface funcțiile imune deprimate ale LT și B. Efectele adverse – simptome asemănătoare gripei.granulocitelor și macrofagelor. Mecanismul de acțiune în SM este neclar. Sunt produse /secretate .de mici dimensiuni (15 000-27 000 daltoni) . Sunt indicate pentru tratamentul recăderilor și episoadelor acute ale SM (exacerbările).cefalee. • • Interferonii sunt obținuți prin recombinare genetică. Stimulează fagocitoza și producerea de specii reactive ale oxigenului – toxice pentru microorganisme. IMUNOMODULATOARE Interferonul gama-1b (ACTIMMUNE) este o polipeptidă recombinată. Interferonul beta-1b (BETASERON) = proteină cu 165 aa.INTRON A) – o familie de molecule .sarcomul Kaposi (asociat SIDA).tulburări GI. Efectele adverse – simptome similare celor din gripă: febră.slăbicune.REBIF) = o glicoproteină recombinată.Amplifică răspunsul imun – amplifică acțiunea fagocitară a macrofagelor.anorexie.frison.erupții. IMUNOMODULATOARE II. .obținute pe cale naturală. Crește nr de LT la cei cu boală Hodgkin. Ambele au acțiune antivirală și imunomodulatoare. Ulterior s-a demonstrat că amplifică imunitatea mediată de LT.a fost sintetizat pentru efectul antihelmintic. Interferonul alfa-2b (IFN-alfa 2. conține 166 aa.MM.hepatita cronică B și condiloamele acuminate.mialgii.2.LEVAMISOLUL Inițial. Efecte adverse: febră. Este indicat pentru combaterea infecțiilor severe ce acompaniază afecțiunile granulomatoase cronice.boli infecțioase.crește acțiunea citotoxică a LT.Inhibă proliferarea celulară. Interferonul alfa-2b este indicat în: leucemia cu celule păroase. 3. Potențează efectele limfokinelor și a factorilor chemotactici asupra limfocitelor.macrofage și monocite. care vor distruge celulele tumorale reziduale.- Are eficacitate în poliartrita reumatoidă. Acționează prin activarea macrofagelor care vor crește efectul antitumoral al celulelor NK.însă cu evoluție fatală. prin activarea macrofagelor .Isoprinosina este folosită în afecțiuni caracterizate prin imunodeficiență – în unele țări din Europa (în SUA nu este aprobată). Prin injectare produce o reacție locală granulomatoasă. Administrat la gravide .ALTE IMUNOSTIMULATOARE 1.pentru accelerarea refacerii măduvei hematogene .nespecifică .în cancerul in situ al vezicii urinare. Este eficace în asocire cu 5-FU în cancerul colo-rectal (după rezecția chirugicală)posibil. IV. Produce agranulocitoză .pentru efectul anxiolitic și antivomitiv . Este utilă în eritemul nodos la pacienții cu lepră și în caz de mielom multiplu.afectate de chimioterapia anticanceroasă.Lys18-muramyl dipeptide . este eficace în sindromul DiGeorge. III.Bacillus Calmette-Guerin (BCG) este o tulpină vie atenuată de • IMUNOMODULATOARE Mycobacterium tuberculosis bovis.BACILUL CAMETTE-GUERIN (BCG) . Este indicat ca terapie imunostimulantă. III. În Japonia a fost folosit cu succes un preparat similar. Mecanismul de acțiune nu este precizat.a produs grave malformații la nn (focomelie amelie etc).izolat din peretele tulpinii BCG. inițial a fost folosită pentru imunizarea în TBC.TALIDOMIDA • IMUNOMODULATOARE Este un medicament cu certe proprietăți teratogene. Muramil-dipeptida = cel mai mic compus activ .Timozina = un compus ce conține o serie de hormoni proteici proveniți din timus. Este absolut contraindicată la gravide și la femei care vor deveni gravide în timpul tratanmentului. . Nu va fi folosită decât sub controlul strict al specialiștilor.ocazional. 2. Este eficace doar în administrare intravezicală – se menține 2 ore intravezical. Polidinul = un amestec de 13 tulpini bacteriene omorâte prin căldură.Bronhodinul = conține 9 tulpini.scade doza de ciclosporină). .artropatia psoriazică – boli autoimune.Broncho-vaxomul = imunomodulator polimicrobian (7 tulpini).tratamentul bolilor autoimune.ficat.prevenirea respingerii grefei (transplantul de organe) și 2. I. IMUNOMODULATOARE Crește nr limfocitelor circulante.piele etc.stimulează producția de interferon.stimulează proliferarea și diferențierea LB.stimulează producția de IgA și IgG serice. IMUNOMODULATAORE Acționează prin legarea de o proteină citosolică cu formarea unui complex M-Pr. Se administrează pe cale orală sau iv.rezultatele sunt mai bune. Se administrează pe cale orală. Este un deprimant puternic al imunității celulare și umorale.rinichi.cord.plămâni.complicații infecțioase ale astmului. 4.infecții din sfera ORL.LES. Este indicat în afecțiuni acute ale căilor respiratorii.are indicațiile bronhodinului. Este indicat în profilaxia și tratamentul infecțiilor căilor respiratorii. este tot un imunostimulant polimicrobian. Poliartrita reumatoidă.a IgA secretorii. Are proprietăți similare polidinului. Actualmente se pot transplanta: măduvă osoasă.Inhibitori de calcineurin-fosfatază 1.IMUNODEPRIMANTE (IMUNOSUPRESOARE) Sunt medicamente indicate în două situații clinice importante: 1.uveită. Este imunosupresivul de ales în cazurile de transplant (în combinație cu glucocorticoizii . IMUNOMODULATOARE • B). Crește rezistența la infecții.CICLOSPORINA (SANDIMMUNE) • Este o polipeptidă ce conține 11 aa și care se extrage din Trichoderma polysporum (o ciupercă).activează C seric.• - 3. 5.crește capacitatea de fagocitoză a macrofagelor. pancreas. Are proprietăți similare bronhodinului. hirșutism.hiperglicemie.convulsii)tulburări GI. Efecte adverse: nefrotoxicitate (75 % din bolnavi). - 2. Se metabolizează sub acțiunea CYP3A.IFN- și TNF-. Se absoarbe lent și incomplet pe cale orală. IMUNOMODULATOARE Dozele sunt mai mari în cazul copiilor.ketoconazol).rifampicina).antiepileptice (fenitoina. Deprimă funcția celulelor beta-insulare pancreatice.cefalee.antibiotice (eritromicina). Se poate administra pe cale orală și iv. Unele deprimă CYP (cresc concentrațiile de ciclosporină): blocante ale canalelor de calciu (verapamil. Se poate asocia cu tacrolimus.se elimină major prin materiile fecale.TACROLIMUS (PROGRAF) • Este un antibiotic macrolidic. Farmacocinetica prezintă variații individuale mari.IL-3.HTA. HTA. . Are aceleași indicații ca și ciclosporina – în cazul transplantului. hipelipidemie. Efecte adverse: nefrotoxicitate. IMUNOMODULATOARE Interacțiuni medicamentoase multiple.ficat și inimă și în bolile autoimune de mai sus.fenobarbital) și altele (octreoctidul.• - Aceste complex inhibă calcineurin-fosfataza ceea ce conduce la scăderea sintezei de citokine: IL-2.afectarea ficatului .alopurinol.IL-4. Se excretă îndeosebi prin bilă și fecale.hiperK+. tulburări motorii.hiperGlic și DZ. Prin metabolizare se pierde efectul imunosupresiv. Este indicată în transplantul de rinichi.metoclopramid). antimicotice (fluconazol.afectare nervos-centrală (tremor. Acționează prin inhibiția calcineurin-fosfatazei.nicardipină). Se metabolizează sub acțiunea CYP 3A.inhibitori de HIV-protează (indinavir) și alte medicamente (metilprednisolon. Altele stimulează CYP: antibiotice (nafcilina.ticlopidina). În combinație cu prednisonul doza poate fi redusă la ½.hiperplazie gingivală. Interacțiunile medicamentoase sunt aceleași (CYP3A). Crește riscul de infecții și neoplasme (limfoame.mai ales). II.febră și tulburări GI.la cei peste 13 ani și care au sub 40 de kg. Se extrage din Streptomyces hygroscopicus.Tpenie).enzimă esențială pentru ciclul celular. IMUNOMODULATOARE Inhibă activarea LT și sinteza IL-2. Nefrotoxicitatea este mult mai mare în cazul folosirii împreună cu ciclosporina.- Risc crescut de infecții și cancere secundare (la fel ca și în cazul altor imunosupresive). Efecte adverse: crește Colest și TG (proprțional cu doza) la cei cu transplant renal. Este împiedicată trecerea din faza G1 în faza S.EVEROLIMUS Este înrudit structural cu sirolimus.cu inhibitori de calcineurinfosfatază și glucocorticoizi. Se metabolizează sub acțiunea CYP3A4. Este o lactonă ciclică de dimensiuni mari. Nu se va administra concomitent cu ciclosporina.SIROLIMUS (RAPAMUNE) • • Se mai numește Rapamycina. Dozele inițiale sunt de 1 mg/m2/zi.activarea receptorilor pentru factori de creștere ai LT. 2. Se absoarbe rapid pe cale orală . Interacțiunile medicamentoase sunt multiple (CYP3A4). Se recomandă profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis carinii și a infecției cu CMV.L-penie. Complexul astfel format se leagă de o protein-kinază (mammalian target of rapamycin. IMUNOMODULATOARE Vindecarea plăgilor se face cu întîrziere. Alte efecte adverse: deprimarea măduvei hematogene (anemie.în asociere. Este indicat pentru prevenirea respingerii grefei.mTOR).se leagă 40 % de albumina plasmatică. Sirolimus se leagă de o proteină și rezultă un complex.are aceleași indicații clinice.Medicamente antiproliferative și antimetaboliți 1. .hipo/hiper K 1+. Dacă se asociază cu allopurinolul dozele de azatioprină vor fi reduse (25-33 %).hepatotoxicitate. Se absoarbe bine pe cale orală. Efecte adverse: deprimarea măduvei hematogene.care se incorporează fraudulos în ADN. Xantin-oxidaza degradează metaboliții azatiprinei. tulburări GI. Se metabolizează prin oxidare și metilare în ficat și/sau eritrocite. Se vor evita inhibitori de xantin-oxidază precum allopurinolul.alopecie. 4. Se transformă în 6-MP sub acțiunea glutationului.VH simplex) și neoplazii. Accentuează toxicitatea renală în asociere cu inhibitori de calcineurin-fosfatază.MICOFENOLATUL MOFETIL (CELLCEPT) • Este un promedicament – se transformă prin hidroliză în acid micofenolic (MPA). IMPDH asigură sinteza de novo a guaninei.adeziunea și migrarea L.• Farmacocinetic se comportă diferit. Este indicată ca adjuvant în prevenirea rejetului de grefă și în cazurile severe de poliartrită reumatoidă.derivat imidazolil al 6-mercaptopurinei (6-MP). În final este inhibată proliferarea celulară și sunt alterate o serie de funții ale limfocitelor. Azatioprina – primul imunosupresiv folosit în transplantul renal (1961). MPA inhibă unele funcții limfocitare – sinteza Ac. IMUNOMODULATOARE . Toxicitatea și interacțiunile medicamentoase sunt similare cu ale sirolimus.necompetitiv și reversibil inozin monofosfat dehidrogenaza(IMPDH).apoi se excretă renal.AZATIOPRINA (IMURAN ) • Este un antimetabolit purinic. MPA inhibă selectiv. Ulterior dă naștere la metaboliți precum 6-Tio-IMP (inozin monofosfat) 6-Tio-GMP 6-Tio-GTP. MPA suferă procesul de glucuronoconjugare . IMUNOMODULATOARE Risc crescut de infecții (varicela. IMUNOMODULATOARE 3. Cel mai bine să nu se asocieze aceste medicamente. metilprednisolonul. Ciclofosfamida (CYTOXAN).Indicații terapeutice: boli autoimune (poliartrita reumatoidă.multe afecțiuni maligne.talidomida.cortizonul.ALTE ANTIPROLIFERATIVE ȘI CITOTOXICE • Foarte multe anticanceroase citotoxice au acțiune imunodeprimantă.alte vasculite. Sunt indicați singuri/asociere în bolile autoimune și în prevenirea respingerii grefelor de transplant.poliartrita reumatoidă. .LES. IMUNOMODULATOARE . III. triamcinolonul. Efectele adverse constau în tulburări hematologice și GI – leucopenie. Boala inflamatorie intestinală (ileita terminală = boala Crohn și rectocolita ulcerativă). Cele mai folosite sunt prednisonul și metilprednisolonul. Principalele efecte: antiinflamatoare. Afecțiuni inflamatorii oftalmologice.- Este indicat pentru prevenirea rejetului de grefă în asociere cu glucocorticoizi și inhibitori de calcineurin-fosfatază. Interacțiuni medicamentoase: antiacidele îi scad absorbția. Ciclofosfamida – forme severe de LES. Nu se asociază cu azatioprina.granulomatoza Wegener.diaree. IMUNOMODULATOARE Ciclofosfamida și clorambucilul – sindromul nefrotic la copil.psoriazis și dermatomiozita). MTX – tratamentul respingerii de grefă.imunosupresive.Glucocorticoizii • Hormoni glucocorticoizi – secretați de CSR (corticosuprarenală).dexametazona și betametazona. Hidrocortizonul (cortizolul).colestiramina afectează circuitul E-H. 5.prednisonul.aciclovirul și ganciclovirul interferează cu secreția tubulară a glucuronidului MPA etc.clorambucilul (LEUKERAN) și metotrexatul (MTX). Sunt benefici pentru combaterea inflamației ce acompaniază transplantul (asocieri cu ciclosporina).antialergice. Astmul și alte afecțiuni alergice.voma.psoriazis și unele forme de cancer (neoplazii).precum .afecțiuni hematologice autoimune. suprainfecții.vomă fenomene anafilactice.osteoporoză etc.pe cale iv.DACLIZUMAB .- Puseurile acute ale SM. Polimialgia reumatică. Este indicat în prevenirea rejetului de grefă hepatică și renală.MUROMONAB-(CD3) Este o IgG purificată = anticorp monoclonal.hiperglicemie și chiar diabet zaharat steroidic. Glomerulonefrită. Împiedică activarea LT prin legarea de o glicoproteină CD3 de pe suprafața LT. Trombocitopenia idiopatică. Efecte adverse:febră.cefalee.metilprednisolonul.scad producția de IL-1 și IL-6 (citokine proinflamatoare) și inhibă activarea LT citotoxice. • - - IV.GLOBULINA ANTI-TIMOCITARĂ • Imunoglobulină purificată obținută din serul hiperimun de la cai.edem pulmonar.scade și chemotactismul monocitelor și neutrofilelor.necroza osoasă. Anemia hemolitică.este foarte eficace în respingerea acută a grefei și în puseurile acute ale unor boli autoimune (SM). De exemplu.ulcere GI. Este indicată singură sau în combinație cu azatioprina și corticosteroizii în IMUNOMODULATOARE Profilaxia respingerii grefei renale. IMUNOMODULATOARE Pe termen scurt – în administre acută – sunt foarte bine tolerați. Imunizarea serului de cal se face prin injectarea repetată de limfocite provenite din timusul uman.în doze foarte mari. Acționează asupra unor receptori intracelulari..Anticorpii folosiți ca imunosupresoare 1.cataractă. Deprimă mai ales imunitatea celulară. Se obține prin imunizarea șoarecelui.HTA. 3. 2.consecutiv . Efecte adverse – mai ales în administrare cronică – întîrzierea creșterii la copii. Se asociază cu ciclosporina și glucocorticoizii. Sunt suprimate citokine precum IL-1 și IL-6 cu rol în migrarea și activarea leucotitelor.Este o IgG ce acționează antagonist asupra receptorului CD25 al IL-2. Adalimimab – poliartrita reumatoidă. .RITUZUMAB • IMUNOMODULATOARE Acționează printr-un efect litic asemănător complementului.ETANERCEPT ȘI ADALIMUMAB - .INFLIXIMAB. Se leagă de receptorul CD20 de pe limfocitele B normale sau maligne. Infliximab – bola Crohn și poliartrita reumatoidă. .Este indicat în prevenirea respingerii grefei renale. Împiedică legarea TNF- de receptorii acestuia. Etanercept – poliartrita reumatoidă la adult și artrita reumatoidă juvenilă. 4. . Este indicat în recăderile din limfoame non-Hodgkiniene.Efectul imunosupresiv se datorează împiedicării activării limfocitelor. 5..