••••••Legislación/Normas de Calidad Gestión de desviaciones en un entorno ICH Q9/Q10 R. Canadell HeRedia., e. GaRCía Vidal, S. HeRReRo SaS, J. llaJa Villena, l. noGueRa SalVanS, a. PiñaS llaGoSteRa, d. Puñal PeCeS, e. taRdío PéRez y a. tébaR PéRez (Grupo de trabajo “Gestión de los riesgos de calidad ICH Q9” de la Comisión de Garantía de Calidad de la Sección Catalana de AEFI) Este artículo recoge uno de los casos prácticos incluidos en la monografía “Gestión de los riesgos de calidad ICH Q9”desarrollada por el grupo de trabajo de la Comisión de Garantía de Calidad de AEFI, formado por profesionales y consultores de la industria farmacéutica, sobre los contenidos de la Guía ICH Q9: Quality Risk Management. En la monografía de AEFI “Gestión de los riesgos de calidad ICH Q9” además de recoger los principios generales de Gestión de Riesgos desarrollados en esta Guideline, se ha realizado una aproximación eminentemente práctica para la industria farmacéutica. Por ello se presentan ejemplos de aplicación de las diferentes herramientas de análisis de riesgos incluyendo su definición, aplicación, objetivos, operativa y ventajas e inconvenientes en cada uso. Este artículo forma parte de uno de los ejemplos de aplicación de las herramientas de análisis de riesgos FMEA (Failure Mode and Effects Analysis). Problemática de la Gestión de Desviaciones De manera genérica una desviación es la no correspondencia con un estándar establecido. En la Parte II de las GMP´s se establece que cualquier desviación de los requerimientos y procedimientos aprobados debe ser documentada y explicada. El concepto de desviación es tan amplio que la gestión de desviaciones pre- senta algunos problemas de aplicación en la industria farmacéutica como: • Tendencia a la sobrecarga de desviaciones debido a que “todo se reporta”. Esto puede desencadenar una pobre investigación de la causa raíz y un pobre análisis de efectividad del CAPA implementado. • Un tratamiento exhaustivo para todas las desviaciones puede agotar los recursos disponibles y provocar que un problema realmente importante no sea tratado convenientemente. Desde el punto de vista de negocio es interesante dirigir los recursos en función de la importancia de los incidentes/desviaciones. • La evaluación individualizada de la criticidad de las desviaciones también consume recursos importantes. Si previamente no están definidos los puntos críticos del proceso y los atributos de calidad críticos del producto, cada nueva desviación que se genera es una nueva investigación. • Dificultad de realizar una evaluación cuantitativa de la efectividad de las acciones correctivas/preventivas efectuadas, así como de su comunicación al resto de la organización. nº 72 induStRia faRmaCéutiCa 137 Legislación/Normas de Calidad Risk Management en la Gestión de Desviaciones La ICH Q9 propone aplicar el proceso de gestión de riesgos tanto a los procesos productivos como a los procesos del sistema de gestión de la calidad. Esta es una fase previa de “criba” que permite simplificar el tratamiento posterior de aquellos eventos irrelevantes. ofrece confianza en defender una toma de decisión frente a los organismos reguladores. es una herramienta reglada y usada en un sector afín como es la industria de los productos sanitarios (Medical Devices). Este en realidad es el análisis de riesgos del proceso en el cual se ha producido la desviación. • Los datos de probabilidad de ocurrencia de los fallos (desviaciones) más frecuentes. La aplicación del Risk Management en la gestión de desviaciones provee una estructura consistente para la toma de decisiones basado en un registro docu- MaRque 36 . tiene asociado su análisis de riesgos correspondiente con lo cual se conocen: • El histórico de fallos (desviaciones) con los criterios de valoración de la gravedad asociados. De este modo los mental y científico y. En los ejemplos se da por supuesto que el proceso. “La aplicación del Risk Management en la gestión de desviaciones provee una estructura consistente para la toma de decisiones basada en un registro documental y científico” eventos no se valoran de manera aislada sino que su gravedad y probabilidad ya están parametrizados en el histórico. La gestión de desviaciones es uno de estos últimos y se puede ver optimizado aplicando las herramientas de gestión de riesgos en dos aspectos fundamentales: • Priorización: La herramienta se utiliza para conseguir clasificar los eventos no deseados en función de unos criterios preestablecidos. Las nuevas entradas actualizan la matriz de riesgos del proceso facilitando el “Risk review”. • FMEA que introduce la probabilidad de no detección de un problema. De las múltiples herramientas descritas en la ICH Q9. el Análisis Modal de Fallos y Efectos FMEA. • Toma de decisiones: La herramienta se utiliza para estudiar el impacto de la desviación en la calidad del producto y para justificar las acciones preventivas y correctivas que se deriven. en el que se ha producido la desviación. a la vez. El objetivo es adaptar el tratamiento de la desviación en función del riesgo que suponga para la calidad del producto. A continuación se proponen dos ejemplos de aplicación de herramientas de gestión de riesgos para la clasificación y el tratamiento de las desviaciones: • Diagrama de flujo para decidir sobre la criticidad de las desviaciones. Desviación crítica. Ante una desviación crítica se tiene que realizar un proceso de valoración completo de su impacto en la calidad del producto. Fase de Análisis: La finalidad de esta fase es encuadrar el evento acontecido 74 induStRia faRmaCéutiCa en una de las categorías establecidas previamente. se realizarán las siguientes acciones: 3. se obtiene la clasificación del evento en una de las siguientes categorías: . Se superan los límites de acción.Incidencia.1. 3. Las respuestas del árbol de decisión conducen la definición de “Desviación Crítica”.Desviación No Crítica. 3. Gestión de Desviaciones mediante diagrama de flujo Para la clasificar y definir el tratamiento de eventos (potenciales desviaciones) se puede establecer una sistemática como la que se define a continuación: 1. se establecen las medidas correctoras y preventivas oportunas y se recalculan los niveles de riesgo. con la herramienta que tengamos establecida para el análisis de riesgos general del proceso. de forma directa. Fase de Clasificación: Una vez desarrollada la estrategia. Se trabaja a través de un “árbol de decisión” basado en una serie de preguntas dicotómicas (de tipo sí o no). aquel evento donde: 3. . pero que sobrepasa el número de repeticiones máximas admisibles.3. se mantendrá la categoría de “Desviación No Critica” para el evento. cuyas respuestas llevan. el Fault Tree Analysis (FTA). Aquella primeramente clasificada como “No crítica”. • Fase de tratamiento. . Posteriormente se introduce este evento en la base de datos de desviaciones del proceso para que actualice y alimente al FMEA general del proceso. • La definición de los atributos de calidad críticos del producto. Si no supera el número estipulado como repetición máxima admisible. En diagrama de flujo de la Figura 1 se esquematiza la gestión de un evento descrita anteriormente.1.• GEstIóN dE dEsvIACIoNEs EN uN ENtoRNo ICH Q9/Q10 FiGuRa 1 –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– • Los puntos críticos y/o etapas críticas del proceso. A continuación se aplican las medidas correctoras oportunas y se procede a cerrar la desviación como un hecho puntual. 3. • Fase de clasificación.2.3. Desviación No Crítica. Fase de Tratamiento: En base a la categoría con la que se defina al evento. Finalmente se redacta el informe final y se procede al cierre del evento.3. EJEMPLO 1: Descripción del evento: Contaminación de una superficie de trabajo en la sala de dosificación de inyectables. 3.Desviación Crítica. Se consulta la base de datos de las desviaciones de proceso y se comprueba el número de veces que ésta se ha producido. Incidencia. Cabe destacar que para determinar de la causa raíz de cualquier tipo de desviación se pueden emplear otras herramientas como por ejemplo. a la definición de la categoría del evento: P1: ¿Las acciones correctivas a realizar se encuentran descritas en un procedimiento? P2: ¿La desviación afecta a atributos de calidad críticos? P3: ¿La desviación afecta a etapas o parámetros críticos del proceso? P4: ¿La desviación afecta a la calibración de instrumentos que miden atributos de calidad o parámetros críticos del proceso? 2. ya que se encuentran descritas las acciones a realizar para su resolución. Esta información servirá para actualizar y re-alimentar el análisis de riesgos general del proceso cuando proceda “Risk review”. En ambos ejemplos se trabaja con la misma metodología: • Fase de análisis (que se diferencia por la herramienta usada en cada caso). nº 137 . Una vez conocida la causa.2. Si el evento es clasificado como “Incidencia” se procederá a su cierre. Adquiere tal categoría. únicamente se aplicaría una medida correctora como por ejemplo sería realizar una limpieza extraordinaria de la zona.Se dosifica un producto que se somete a esterilización terminal con un ciclo overkill (sin incidencias). 2. durante el control en proceso. no están procedimentadas las acciones. El análisis se realiza tomando como referencia las escalas de valoración (Tabla 1). EJEMPLO 2: Descripción del evento: Detección. Con los criterios mostrados en la Tabla 1 se construye la matriz de riesgo de la Figura 2.Otras superficies de trabajo en la misma sala están dentro de los límites de control. Fase de tratamiento Al tratase de una desviación no crítica en la que no se supera el número estipulado como repetición máxima admisible (n).Microorganismo identificado Staphilococus aereus.Es la primera ocasión en que se detecta. . • Nivel de riesgo >3 (zona en naranja): desviación no crítica: investigación proporcional al riesgo. de comprimidos exfoliados. P2: ¿La desviación afecta a tributos de calidad críticos? No se considera la contaminación de una superficie un atributo crítico del producto. Los eventos valorados con la matriz obtienen una puntuación de nivel de riesgo que se agrupan en tres categorías: • Nivel de riesgo >9 (zona en rojo): Desviación crítica: se debe investigar a fondo. 2. . En función del nivel de riesgo se clasifican los eventos en desviación crítica.Legislación/Normas de Calidad Notas a destacar: . 1. induStRia faRmaCéutiCa 75 . Fase de Tratamiento En función de la puntuación del “ni- “Es posible conseguir un tratamiento efectivo de las desviaciones disminuyendo los recursos y rentabilizando la información obtenida” vel de riesgo” obtenido se toman las acciones descritas anteriormente.Se controla la biocarga del producto lote a lote. . causa raíz y valoración de impacto.Sala dosificación clase B (ISO 7). el evento se clasifica como desviación no crítica. P3: ¿La desviación afecta a etapas o parámetros críticos del proceso? No se considera que afecte a una etapa crítica ya que el proceso finaliza con una esterilización terminal. Todo el proceso se esquematiza en el siguiente diagrama de flujo (Figura 3). no crítica o incidencia y se toman las acciones correspondientes. Esta fase sería idéntica a la descrita en el ejemplo anterior. Además la desviación se debe incluir dentro de la base de datos de desviaciones para su recuento. . . Fase de análisis y clasificación P1: ¿Las acciones correctivas a realizar se encuentran descritas en un procedimiento? No. Tabla 1 5= La desviación afecta a un atributo o parámetro crítico para la calidad SeVeRiDaD 3= La desviación afecta a un atributo o parámetro no crítico para calidad 1= La desviación no afecta a la calidad del producto pero se debe documentar PROBaBiLiDaD De NO DeTeCCiÓN 5= No hay controles implementados 3= solo control final cuando el producto ya está elaborado 1= Control en proceso FiGuRa 2 –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– Gestión de Desviaciones mediante FMea En este ejemplo se propone el uso de una herramienta de análisis de riesgos basada en FMEA para la clasificación y tratamiento de las desviaciones. A través de las preguntas formuladas en el anterior árbol de decisión junto con la premisa que es la primera vez que se detecta dicha contaminación. Fase de Análisis y Clasificación Se valoran la severidad de las consecuencias del evento y la probabilidad de Enero–Febrero 2008 no detección para determinar el nivel de riesgo. .Monitorización de la sala semanal. Una vez se dispone de la descripción completa del evento se procede a su análisis: 1. • Nivel de riesgo ≤3 (zona en verde): incidencia: registro y cierre. P4: ¿La desviación afecta a la calibración de instrumentos que miden atributos de calidad o parámetros críticos del proceso? No afecta a la calibración. control.• GEstIóN dE dEsvIACIoNEs EN uN ENtoRNo ICH Q9/Q10 FiGuRa 3 –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– adecuados y así prevenir el fenómeno de exfoliación de los comprimidos. La desviación. Notas a destacar: . Probabilidad: Posibilidad de que se produzca un daño. También se usa para este concepto el nombre de Gravedad (G). . que se debe a una fuerza de compresión excesiva reflejado en unos valores individuales de dureza altos cercanos al límite de tolerancia superior. Valoración del riesgo (Risk Assessment): Proceso sistemático de organizar la información para apoyar la decisión sobre el riesgo a ser tratado dentro de un proceso de gestión de riesgos.Un operario detecta el evento durante el control en proceso del envasado (se desemblistan 5 blisters cada 30 minutos). por lo que se clasifica como “desviación crítica”. Este proceso consiste en la identificación de peligros y el análisis y evaluación de los riesgos asociados a la exposición de estos peligros. Detectabilidad: Capacidad para descubrir o detectar la presencia de un peligro.Resultado: Se obtiene una puntua76 induStRia faRmaCéutiCa ción de 15. Fase de Análisis y Clasificación Según la descripción del evento anterior se obtiene la siguiente puntuación: . Fase de Tratamiento Una vez determinado que se trata de una desviación crítica se realiza un análisis de la causa raíz. La utilización de un diagrama de de- definiciones Acción Correctiva: Acción para eliminar la causa de una no conformidad detectada u otra situación no deseada. . Severidad (Severity): Es la medida de la posible consecuencia de un peligro. Causa: Deficiencia origen de una no conformidad (Modo de Fallo en FMEA). Modo de Fallo: La manera en que una parte o proceso puede fallar frente a sus especificaciones (generalmente asociado a un defecto o a una no conformidad). Diagrama de flujo: Representación gráfica de la secuencia de acciones u operaciones llevadas a cabo en un proceso. Gestión del Riesgo para la Calidad (Quality Risk Management): Proceso sistemático para la valoración. su valoración y las medidas de mitigación del riesgo se introducen en la matriz de riesgos del proceso para la revisión de la efectividad “risk review” a los intervalos establecidos. 1. Acción Preventiva: Acción para eliminar la causa de una no conformidad potencial u otra situación no deseada. tras la revisión del Batch Record y del análisis de riesgos de proceso.Probabilidad de no detección: 3 (ya que no se detecta ni por la balanza ni por la telecámara). comunicación y revisión de los riesgos para la calidad de un producto durante toda su vida útil.Se trata de un evento muy difícil detectar tanto a través de una telecámara como por la balanza dinámica. . Como medida para reducir el riesgo se propone estudiar la influencia de la fuerza de compresión y los valores obtenidos en los controles en proceso de dureza para determinar unos límites de control nº 137 .Severidad: 5 (ya que puede implicar una disminución de la dosis de principio activo). En este ejemplo se determina. 2. Conclusiones En este artículo se ha presentado la aplicación de dos herramientas de análisis de riesgos diferentes para la gestión de desviaciones en el ámbito de la producción farmacéutica. Análisis de Riesgos (Risk Analysis): Utilización sistemática de información disponible para estimar los riesgos. November 2005. Bibliografía . Ref. De este modo se consigue un tratamiento efectivo de las desviaciones.Legislación/Normas de Calidad cisión para clasificar las desviaciones en función de su impacto para la calidad del producto y basado en definiciones de la ICH Q7A o parte II de las GMP´s es una de ellas. • Los atributos de calidad críticos de producto y su relación con parámetros de proceso. Step 5. En cualquiera de los dos casos se consigue priorizar las desviaciones y ajustar su tratamiento en función del riesgo que supongan para la calidad. La segunda opción es la aplicación de una herramienta basada en FMEA que tiene en cuenta la probabilidad de no detección del fallo para determinar el grado de riesgo asociado a la desviación.Reflection paper on a proposed solution for dealing with minor deviations from the detail described in the Marketing Authorisation for Human and Veterinary Medicinal products (including biological products) Doc.Parte II GMP “Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials” .ICH Q10 “ICH Q10 “Pharmaceutical Quality Systems” Step 3 Note for Guidance (EMEA/CHMP/ICH/214732/2007) May 2007 . • Los datos de capacidad del proceso. . disminuyendo los recursos necesarios por eliminación de las incidencias irrelevantes y rentabilizando la información que se obtiene de las desviaciones críticas en un mayor conocimiento del proceso.ICH Q9 “Quality Risk Management”. • La efectividad de las acciones del sistema CAPA. March 2006 . Si finalmente la información generada se integra con el análisis de riesgos general del proceso se consigue mantener actualizado el conocimiento del mismo respecto a: • Los puntos críticos: redefinición de los límites de control.Monografía de AEFI “Gestión de los riesgos de calidad ICH Q9”. EMEA/INS/GMP/71188/2006. MaRque 37 .