Homann Et Al 2010 MedKlin

5442010;105:544–53 (Nr. 8), © Urban & Vogel, München ÜBERSICHT Die systemische Mastozytose – Standortbestimmung einer internistischen Erkrankung Jürgen Homann1, Ulrich W. Kolck1, Andreas Ehnes1, Thomas Frieling2, Martin Raithel3, Gerhard J. Molderings4 ZUSAMMENFASSUNG Die systemische Mastozytose ist eine Erkrankung, bei der sich genetisch krankhaft veränderte Mastzellen aufgrund einer erhöhten Proliferationsrate und verminderten Apoptose in allen Organen und Geweben anreichern können. Über eine unkontrollierte Freisetzung der Mastzellmediatoren können Organfunktionen sehr effektiv beeinflusst und systemische Effekte ausgelöst werden, ohne dass in den routinemäßig untersuchten Laborparametern und bildgebenden Verfahren wesentliche pathologische Veränderungen auffällig werden. Mit wenig invasiven Untersuchungsverfahren können in den meisten Fällen die Diagnose klinisch gesichert und eine erkrankungsgerechte Therapie eingeleitet werden. Diese Therapie besteht aus einer antihistaminischen und mastzellmembranstabilisierenden Basismedikation, die bei unzureichender Symptomkontrolle um eine symptomorientierte Bedarfsmedikation ergänzt werden sollte. Wegen der vermutlich hohen Prävalenz der Erkrankung sollte insbesondere bei chronischen unspezifischen gastrointestinalen Beschwerden in Form von krampfartigen und/oder brennenden Schmerzen mit oder ohne eine begleitende Diarrhö die systemische Mastozytose frühzeitig in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden. Schlüsselwörter: Systemische Mastozytose · Mastzellmediatorsyndrom · Diagnostik · Therapie · Tyrosinkinase Kit · Reizdarmsyndrom Med Klin 2010;105:544–53. DOI 10.1007/s00063-010-1093-8 ABSTRACT Systemic Mastocytosis – Definition of an Internal Disease Systemic mastocytosis comprises disorders characterized by an accumulation of genetically altered mast cells in all organs and tissues due to an increased proliferation rate and reduced apoptosis of those pathologic mast cells. Release of their mediators can effectively influence organ function and can lead to systemic effects without inducing traces in routinely used laboratory parameters or imaging methods. In most cases, little invasive investigations allow diagnosing the disease and, hence, an appropriate therapy consisting of a basic medication with antihistamine and mast cell membrane-stabilizing compounds that should be supplemented, if required, by a medication adapted to individual symptoms, can be initiated. Because of the probably high prevalence of the disorder, systemic mastocytosis should be considered as a differential diagnosis in particular in the case of chronic gastrointestinal complaints such as I m klinischen Alltag finden sich häufig Patienten mit einer unklaren chronischen Magen-Darm-Symptomatik, episodisch begleitet von einer Vielzahl anderer, scheinbar unabhängiger Beschwerden, deren Ursache trotz umfangreicher Suche unklar bleibt und deren symptomatische Therapie weitgehend frustran verläuft. In diesem Zusammenhang wird eine systemische Mastozytose nur selten in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen: Zum einen wird die systemische Mastozytose oft immer noch fälschlicherweise mit einer Hauterkrankung gleichgesetzt. Zum anderen besteht eine weitreichende Verunsicherung in der Diagnostik durch die sog. WHO-Kriterien für eine systemische Mastozytose (Weltgesundheitsorganisation). Im Folgenden wird eine Standortbestimmung hinsichtlich Diagnostik und Therapie der systemischen Mastozytose aus internistischer Sicht vorgenommen, und es werden Schnittstellen zu anderen Fachgebieten in der interdisziplinären Betreuung von Patienten mit dieser primär internistischen Erkrankung aufgezeigt. Was ist eine systemische Mastozytose? 1 Abteilung für Innere Medizin, Evangelisches Waldkrankenhaus, Bonn, Klinik II, HELIOS Klinikum Krefeld, 3 Medizinische Klinik 1, Universitätsklinikum Erlangen, 4 Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Bonn. 2 Medizinische Eingang des Manuskripts: 27. 1. 2010. Annahme des Manuskripts: 20. 6. 2010. Der Begriff systemische Mastozytose steht für eine heterogene Krankheitsgruppe, für die eine abnormale Akkumulation von Mastzellen als Folge einer gestörten Proliferation und/oder Apoptose sowie eine gesteigerte Aktivität pathologisch veränderter Mastzellen kennzeichnend sind (Abbildung 1). Davon zu unterscheiden ist die reaktive Mastzellhyperplasie, also die Vermehrung und Anreicherung von gesunden Mastzellen als Teil einer spezifischen Körperabwehrreaktion. Unter den systemischen Mastozytosen ist die sehr seltene Mastzellleukämie (Abbildung 1) durch die maligne Enthemmung der Mastzellproliferation mit neoplastischen reifen Mastzellen im Blut ge- Klinisch als Phänotypen dominierende Ausprägungen des Mastzellmediatorsyndroms. aber dennoch pathologisch veränderten (mutierten) Mastzellen in den Geweben des Organismus als Folge eines durch deren unkontrolliert erhöhten Aktivitätszustand gestörten Proliferations. 25]). Bei den systemischen Mastzellüberaktivitätsstörungen kommt es dagegen zu einer langsamen Akkumulation von nicht maligne entarteten. Seit einiger Zeit wird zudem darüber diskutiert.B.und Apoptoseverhaltens (Abbildung 1). 13]. Darmkrämpfe.1007/s00063-010-1093-8 tose eine häufige Erkrankung in der täglichen Praxis ist [2. Inzwischen jedoch belegen Befunde zum Vorliegen von Mutationen in der Tyrosinkinase Kit in Mastzellen von Patienten mit chronischen unspezifischen gastrointestinalen Beschwerden als Bestandteil eines Mastzellmediatorsyndroms. sondern sie sind Teile eines Spektrums von mastzellbedingten Dysfunktionen [2. einer der häufigsten Erkrankungen des Verdauungstrakts (Schätzungen reichen von 5 bis 15 Mio. ob ein systemisches Mastzellüberaktivitätssyndrom (Abbildung 1) ursächlich mit dem Reizdarmsyndrom.Homann J. dass systemische Mastozytosen zu den seltenen Erkrankungen gehören. Systemische Mastozytose Med Klin 2010. Die relativen Häufigkeitsangaben geben statistisch nicht analysierte Erfahrungen an der eigenen Mastozytosepatientenklientel wieder. et al. Seltener führt die pathologische Infiltration von Geweben und Organen über Verdrängungserscheinungen zu Dysfunktionen (z. Key Words: Systemic mastocytosis · Mast cell mediator release syndrome · Diagnostics · Therapy · Tyrosine kinase Kit · Irritable bowel syndrome Med Klin 2010. DOI 10. Dabei stehen die genetischen Subtypen (Abbildung 1) nicht für verschiedene Erkrankungen. Wird in solchen Fällen.und/oder Splenomegalie werden überwiegend durch unkontrolliert freigesetzte Mediatoren aus den in den Organen und Geweben vorhandenen pathologischen Mastzellen und aus durch diese sekundär aktivierten gesunden Mastzellen [4–7] verursacht. insbesondere bei der Versorgung als Notfall oder bei Erstvorstellung. 8–11].105:544–53. . 8) 545 ÜBERSICHT abdominal pain/discomfort possibly associated with diarrhea. Bei der Mastzellleukämie steht die maligne Störung der Mastzellvermehrung ganz im Vordergrund. In einer eigenen Studie konnten wir eine hohe Prävalenz einer systemischen kennzeichnet. besteht die Gefahr einer diagnostischen Fehleinordnung (auch wegen der partiell schwierig zu objektivierenden und wechselnden Befundsituation) als psychosomatische Störung. verknüpft ist [12. Kopfschmerzen. Anämie bei Knochenmarkinfiltration). 3]. Pruritus. Bei den systemischen Mastzellüberaktivitätsstörungen hingegen tritt die Änderung des nicht maligne veränderten Proliferationsverhaltens als Ursache für die Symptomatik hinter die Störungen von Zelldifferenzierung (mitverantwortlich für die Überaktivität der Zellen) und Apoptose (in der Folge lokale und systemische Mastzellvermehrung) zurück. Hepato. sie führt in der Regel innerhalb von Monaten nach Diagnosestellung zum Tode [1].105:544–53 (Nr. Klassifizierung systemischer Mastozytosen unter Berücksichtigung der Mutationen in den Kinasen und Rezeptorproteinen der Mastzellen (modifiziert nach [1. Die vielfältigen Symptome wie Übelkeit. Aus dem Gesamtspektrum der mastzellmediatorinduzierten Beschwerden werden von Patienten bestimmte Symptome als besonders gravierend und dominierend empfunden und imponieren daher in der klinischen Praxis als unterschiedliche Phänotypen. dass eine systemische Mastozy- Abbildung 2. GITPhänotyp Durchfall Bauchkrämpfe Gastritiszeichen Kolitiszeichen Eher untergewichtig RR episodisch oder dauerhaft erniedrigt ~ 70% Kardialer Phänotyp Tachyarrhythmien mit Palpitationen Nichtkardiale thorakale Schmerzen Dyspnoegefühl ~ 5% ZNSPhänotyp Schwindel RR episodisch oder dauerhaft erhöht Eher überge wichtig Hyperventilationstetanieähnliche Zitteranfälle ~ 10% Schmerz Phänotyp Rheumaartige Gelenkschmerzen Brennende Schmerzen in wechselnden Hautarealen Parästhesien ~ 5% Mastzellmediatorsyndrom Bis vor kurzem war es gängige Ansicht. Ulcus ventriculi. Knochenschmerzen. Durchfall. Flush. Betroffene allein in Deutschland). Prävalenz der systemischen Mastozytose Abbildung 1. at an early stage. nicht die diagnoseweisende Gesamtbefundkonstellation erfasst. was die Annahme stützt.546 ÜBERSICHT Homann J. Erst nach Überschreiten der lokalen Mediatorkonzentrationen und Erschöpfung des lokalen Mediatorenabbaus gelangen die Botenstoffe in die Blutbahn. Die zeitliche Koinzidenz von akuten Immunsystemaktivierungen (z. Systemische Mastozytose Med Klin 2010. Vorschläge zu vorbeugenden Maßnahmen für Patienten mit einer systemischen Mastozytose auf der Grundlage von Literaturmitteilungen und eigenen Erfahrungen (Evidenzgrad 3–4).B. insbesondere der Variante des monoklonalen systemischen Mastzellüberaktivitätssyndroms (Abbildung 1). da Bestandteile des Tabakrauchs Mastzellen aktivieren können – Während akuter Krankheitsepisoden Beschränkung auf ballaststoffarme. • Medikamente.25% der sekundären Osteoporosen ursächlich ist [14]. wenn die körperliche Situation dies verlangt – Sollten nach längerem Stehen oder Gehen Schmerzen im Bauchraum oder dumpfe. Pathophysiologie der systemischen Mastozytose Nach aktuellen Erkenntnissen führen funktionell aktivierende Mutationen in verschiedenen Kinasen.B. bislang nicht identifizierte Komponenten des Immunsystems modulierend in den Verlauf der systemischen Mastzellerkrankung eingebunden ist. insbesondere in den Tyrosinkinasen Kit und „platelet- derived growth factor receptor α“. 15–19]. dass die Prävalenz der systemischen Mastozytose. sowie in Rezeptorproteinen zu einer unkontrollierten Daueraktivierung der betroffenen Mastzellen (Abbildung 1) [1. dass eine Aktivierung der Mastzellen durch bestimmte. ziehende Rückenschmerzen auftreten. 8) Tabelle 1. Die funktionell aktivierenden Mutationen sind eine notwendige. 21] legt die Vorstellung nahe. verabreicht werden • Empfehlungen an den Patienten – Vermeidung von physikalischen Faktoren. dass eine systemische Mastozytose für mindestens 1. einer Abnahme der Mastzellapoptose und damit einer Akkumulation in den Geweben sowie einer gesteigerten und unkontrollierten Bildung und Freisetzung von über 40 biologisch aktiven Mastzellmediatoren einher.v. et al.105:544–53 (Nr. da derartige Erhöhungen der Gewebemediatoren in der klinischen Routine nicht erfasst werden. in der Regel gut verträgliche Nahrungsmittel wie Kartoffeln oder Reis mit einer Beilage von magerem Schweinefleisch.B. Danach für mehrere Stunden eine länger dauernde stehende oder gehende Betätigung vermeiden Mastozytose unter Reizdarmpatienten feststellen. Damit in Einklang steht auch die Beobachtung. die oft anfangs nicht erkannt werden. jedoch nicht hinreichende Bedingung für die klinische Manifestation einer systemischen Mastozytose. Diese Einschätzung wird auch durch die Beobachtung erhärtet. dass sie eine Freisetzung von Botenstoffen aus Mastzellen mit entsprechenden Beschwerden auslösen können – Nicht rauchen. die nur mit höchster Vorsicht angewandt werden sollten (für nicht aufgelistete Medikamente und Stoffe gilt nicht automatisch deren Unbedenklichkeit): – Ethanolhaltige Arzneimittel – β-Adrenozeptorenblocker – Opioide (insbesondere Morphium und Pethidin) – Analgetische Säuren wie Acetylsalicylsäure • Vermeidung einer intensiven Stimulation des Immunsystems – Keine Impfung mit Lebendimpfstoffen – Keine gleichzeitigen Mehrfachimpfungen – Frühzeitiger Einsatz geeigneter Antibiotika (z. Metamizol) – Keine Einnahme von immunsystemstimulierenden Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln (außer bei lebensbedrohlicher Indikation ohne therapeutische Alternative) – Körperliche Anstrengung bei Auftreten oder Verschlimmerung von Mediatorbeschwerden abbrechen • Bei operativen Eingriffen sowie endoskopischen und invasiven Untersuchungen sollten dem Patienten 30 min vor dem/der Eingriff/Untersuchung 30–60 mg Prednis(ol)on sowie H1. bisher weit unterschätzt wurde. Abhängig von den betroffenen Geweben und Organen und den daraus resultierenden dominierenden Beschwerden kann sich die Erkrankung klinisch in verschiedenen Phänotypen präsentieren (Abbildung 2). für die aus der individuellen Krankengeschichte bekannt ist. 2. biologischen Stoffen und Medikamenten. 11.und H2-Antihistaminika i. umgehend hinsetzen oder hinlegen. Bei Übertritt von Mediatoren in die Blutbahn oder bei deren Transport über die Lymphe können systemische Beschwerden direkt über Stimulation von Erfolgszellen und wahrscheinlich indirekt durch Stimulation von residenten Mastzellen in den Geweben und Organen induziert werden. dass die Intensität der Erkrankung trotz Vorliegens entsprechender funktionell aktivierender Mutationen in Mastzellen bis zum natürlichen Tod des betroffenen Menschen auf der Stufe einer Befindlichkeitsstörung verbleiben kann (eige- . bis die Beschwerden weitgehend abgeklungen sind. Cephalosporine) bei bakteriellen Infektionen (z. durch Infektionen oder Operationen) mit dem Beginn der klinisch manifesten Mastzellsymptomatik [20. Der erhöhte Aktivitätszustand dieser Mastzellen geht mit einer gesteigerten Proliferationsfähigkeit. Probatorisch: vorübergehender Verzicht auf glutenhaltige Nahrungsmittel – Ruhephasen einlegen. Zunächst gelangen Mastzellmediatoren in das Gewebe und verursachen dort gewebstypische Veränderungen und lokale Symptome. bei eitriger Bronchitis) – Bei viralen und bakteriellen Infektionen Begrenzung des Fiebers auf maximal 39 °C durch geeignete Medikamente (Paracetamol. die über eine Aktivierung gesunder Mastzellen eine Beschwerdesymptomatik in einem durch die jeweilige Erkrankung betroffenen Organ auslösen können. Methylhistamin im Urin Gastro-/Koloskopie mit Biopsien und mastzellspezifische immunhistochemische Untersuchung der Gewebeproben Sonographie der inneren Organe (Vorliegen von Hepato-. Systemische Mastozytose Med Klin 2010. Das heißt. Prostaglandine) unternommen werden.de/~umv701. Da die Überaktivität der mutierten Mastzellen mit einer Akkumulation solcher pathologischen Mastzellen im Körper als Folge von deren gestörtem Wachstums. um solche Patienten zu identifizieren. Findet sich eine Akkumulation von Mastzellen? 3. der durch anfangs beschwerdefreie Intervalle zwischen den Krankheitsphasen gekennzeichnet ist. Methylhistamin im Urin. Ergometrie Knochendichtemessung mit dem DXA/DEXA-Verfahren Positiv Gezielter Ausschluss noch offener relevanter Differentialdiagnosen (DD) Positiv (DD ausgeschlossen) Klinische Diagnose: systemische Mastozytose In dem internistisch orientierten diagnostischen Vorgehen (Abbildung 3) [3. Chromogranin A und Heparin im Blut pathologisch erhöht sind. aus internistischer Sicht ist die systemische Mastozytose ganz wesentlich eine klinische Diagnose: Klinische Kriterien (Anamnese und Symptomatik) sind für die Diagnosestellung und die Wertung laborchemischer Befunde ausschlaggebend (Hauptkriterium 2 in Tabelle 3). um einer potentiellen Auslösung oder Verstärkung der Symptomatik der Mastozytose vorzubeugen (Tabelle 1). Als Folge der kontinuierlichen Zunahme pathologischer Mastzellen stellt sich der für die manifeste Erkrankung typische Verlauf ein. Heparin. weil es aufgrund der weitreichenden Verteilung der Mastzellen in praktisch allen Organen und Geweben und zeitlich gegeneinander versetzt zu Beschwerden kommen kann. in der . 23. durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen. ergibt sich als Ursache des Mastzellmediatorsyndroms eine unkontrolliert gesteigerte Aktivität krankhaft veränderter Mastzellen. Darmwandverdickungen) Herzultraschall. et al. Zudem scheint es bei nachgewiesener systemischer Mastozytose ratsam zu sein. ist die krankhaft veränderte Mastzelle mit ihrer pathologisch gesteigerten Mediatorfreisetzung der Kardinalpunkt für die Diagnosestellung einer systemischen Mastozytose. therapeutischer und prognostischer Relevanz sein. Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf Vorliegen einer systemischen Mastzellüberfunktionserkrankung. die mit zunehmender Dauer der Erkrankung immer kürzer werden. Chromogranin A. Interleukin-6 und -10 im Blut. 8) 547 ÜBERSICHT ne Beobachtung. Splenomegalie. Werden die relevanten Differentialdiagnosen zur systemischen Mastozytose (Tabelle 2). Auf diese Weise kann mit hoher Sicherheit ein Mastzellmediatorsyndrom diagnostiziert werden. Bei der Erkennung der diagnoseweisenden Befundkonstellation leistet eine national [26] und international [3] validierte Checkliste durch Auflistung der in Frage kommenden Beschwerdekomplexe Hilfestellung. ist die Erkrankung terminologisch eine systemische Mastozytose („-zytose“ = Zunahme der Zahl von Zellen in einem Gewebe). in Vorbereitung: Leukotriene. Chromogranin A und. ob eine erhöhte Ausscheidung des Histaminmetaboliten Methylhistamin im Urin vorliegt und ob eine Eosinophilie im Blut als Folge einer erhöhten Mastzellaktivität zu verzeichnen ist. klinischen Bild von diagnostischer.und Apoptoseverhalten einhergeht. Folgt man den internistischen Kriterien (Tabelle 3). 25]). Diagnosefindung Klinisch Verdacht auf eine systemische Mastzellüberfunktionserkrankung Gezielte Anamnese hinsichtlich eines Mastzellmediatorsyndroms Gezielte körperliche Untersuchung auf mastzellvermittelte Hauterscheinungen Mediatorbestimmung: Tryptase. Finden sich morphologisch/histochemisch/molekularbiologisch pathologische Mastzellen? Systemische Mastozytose vom Typ Tyrosinkinase Kit D816X (relativ selten) Tyrosinkinase Kit Nicht-D816X (häufig) Andere Kinasen und Rezeptorproteine (vermutlich häufig) Abbildung 3. das sich an dem internationalen Konsensus zur Mastozytose aus dem Jahr 2007 orientiert [1]. Das Beschwerdebild der systemischen Mastozytose ist sehr facettenreich.uni-bonn. wenn logistisch möglich.105:544–53 (Nr. eine maximale Aktivierung des Immunsystems zu vermeiden. Bei Patienten mit einer nur marginal ausgeprägten Symptomatik sollte der Versuch einer Bestimmung und Analyse von Mediatoren (in kommerziellen Labors bestimmbar: Histamin. Denn pathologische Erhöhungen dieser Werte können in Zusammenhang mit dem Knochenmarkbiopsie: 1. Heparin im Blut. wenn beide Hauptkriterien oder ein Hauptkriterium und mindestens ein Nebenkriterium erfüllt werden. [22–24]). Tryptase. Schließlich kommt es zu andauernden Beschwerden mit schwankender. (Die deutsche Checkliste kann abgerufen werden unter http:// www. bei denen eine prophylaktische Therapie sinnvoll ist.) Neben der Erfassung der charakteristischen klinischen Befundkonstellation sollte untersucht werden. ist die Diagnose einer systemischen Mastozytose gegeben. Langzeit-EKG. ob als Ausdruck einer abnormen Mastzelldegranulation die Gehalte der Mastzellmediatoren Tryptase. Ausschluss hämatologischer Begleiterkrankungen 2.Homann J. Phäochromozytom. dass ein Patient mit positivem Testergebnis auch wirklich erkrankt ist?). Wer die Einschlusskriterien erfüllt. Auch liegt den WHO-Kriterien die weitgehend unbewiesene und nach ihrer Festlegung bislang nicht überprüfte Behauptung zugrunde. rechte Seite) [27] zur Verwirrung bei der Diagnosefindung. die einzelne Symptome verursachen können. weil sie in unzulässiger Weise als Diagnosekriterien angewandt werden. Erkrankungen. welche auch bei einem Mastzellmediatorsyndrom auftreten und daher differentialdiagnostisch berücksichtigt werden müssen (in Klammern Diagnosemethodik).105:544–53 (Nr. dass bei dem betroffenen Patienten kei- Tabelle 2. so dass in klinischer Hinsicht deren Evidenzgrad als gering (Evidenzgrad 3–4) einzustufen ist. könnte über das Vorliegen einer oder mehrerer dieser Variablen die Diagnose der Erkrankung gestellt werden. bildgebende Untersuchungen) • Hepatitis (Laborwertbestimmung) • Cholezystolithiasis (bildgebende Untersuchungen) Immunologische/neoplastische Erkrankungen • Neuroendokrine Tumoren: Karzinoidtumor. die diese Kriterien nicht erfüllen. Aus diesem Grund ist eine Verwendung als Diagnosekriterien in Form des oft praktizierten Umkehrschlusses (Patienten. insbesondere der in Codon 816 der Tyrosinkinase Kit. Ein solcher absoluter Stellenwert für die Diagnosestellung einer systemischen Mastozytose kommt aber diesen im Jahr 2001 formulierten Kriterien sowohl von der Etablierung der Kriterien her als auch aufgrund der heutigen Erkenntnisse zur Mastzell(patho)physiologie nicht zu.548 ÜBERSICHT Homann J. Systemische Mastozytose Med Klin 2010. Somatostatinom. so dass deren klinischer Stellenwert einer ausführlicheren Erläuterung bedarf. Laborwertbestimmung) • Vaskulitiden (klinisches Bild. linke Seite) empfiehlt sich die Durchführung einer Knochenmarkbiopsie (Abbildung 3). sondern eine solche Behauptung ist aus testtheoretischen Gründen falsch. noch gut behandelbaren Stadium erkannt werden können. Dagegen sind bislang weder die Sensitivität (wie viele der erkrankten Personen werden durch den Test als solche erkannt?) noch die Spezifität (wie viele der gesunden Probanden weisen in diesem Test auch ein negatives Testergebnis auf?) dieser Definitionskriterien untersucht (s. Gewebeuntersuchung) • Eosinophile Ösophagogastroenterokolitiden (Endoskopie. molekulargenetische Untersuchung) Gastrointestinale Erkrankungen • Helicobacter-positive Gastritis (Gastroskopie. Insulinom. Volvulus u. leidet mit einer fast an Sicherheit grenzenden Wahrscheinlichkeit an einer systemischen Mastozytose. Gewebeuntersuchung) • Mikroskopische Kolitiden (Endoskopie.. Tabelle 3. eben den besagten Definitionskriterien [27]. Nach aktueller Daten- . Nach klinischer Diagnosestellung (Abbildung 3. Glucagonom. Gastrinom. et al. 9].Ä. Und schließlich gibt es über die Ergebnisse von Grundlagenuntersuchungen hinaus keine kontrollierten Studien zu den Kriterien. die Einschlusskriterien haben einen hohen positiv prädiktiven Wert (wie wahrscheinlich ist es. hierzu auch [23]). sind nicht an systemischer Mastozytose erkrankt) nicht nur nicht erlaubt. (Anamnese. Gewebeuntersuchung) • Briden. obwohl eindeutig ein Mastzellmediatorsyndrom aufgrund einer primären Mastzelldysfunktion besteht. Endokrine Erkrankungen • Diabetes mellitus (Laborwertbestimmung) • Porphyrie (Laborwertbestimmung) • Hereditäre Hyperbilirubinämien (Laborwertbestimmung) • Schilddrüsenerkrankungen (Laborwertbestimmung) • Morbus Fabry (klinisches Bild. Gewebeuntersuchung) • Amyloidose (Endoskopie. Die WHO-Kriterien sind keine obligatorischen Diagnosekriterien Immer wieder führen die sog. scheinen mit myelodysplastischen und myeloproliferativen Erkrankungen wie akuter und chronischer myeloischer Leukämie assoziiert zu sein [1. Laborwertbestimmung) • Intestinale Lymphome (bildgebende Untersuchungen) ne systemische Mastozytose vorliegen kann. WHO-Kriterien zur Definition einer systemischen Mastozytose (Tabelle 3. Gewebeuntersuchung) • Infektiöse Enteritis (Stuhluntersuchung) • Parasitosen (Stuhluntersuchung) • Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Endoskopie. Denn systemische Mastozytosen als Folge bestimmter Mutationen. d. Bei der WHO-Leitlinie Systemische Mastozytose handelt es sich um ein vorläufiges Klassifikationssystem mit bestimmten Einschlusskriterien. VIPom (Laborwertbestimmung) • Primäre gastrointestinale Allergie (Anamnese) • Hypereosinophiles Syndrom (Laborwertbestimmung) • Hereditäres Angioödem (Anamnese. die auf diese Weise in einem frühen. dass die einzelnen Kriterien voneinander unabhängige Krankheitsvariablen von allen Formen der systemischen Mastozytose darstellen. 8) Tendenz jedoch stetig zunehmender Intensität. Gewebeuntersuchung) • Primäre Zöliakie (Laborwertbestimmung. Nur wenn diese Voraussetzung gegeben wäre.h. Insbesondere das Fehlen einzelner oder mehrerer WHO-Kriterien bei einem Patienten wird häufig dahingehend interpretiert. c-Kit-Punktmutation in Codon 816 in Mastzellen aus dem Knochenmark oder aus einem anderen. 11] nicht geeignet sind. die sich an dem Konsensus von 2007 orientieren [1]. Damit ist nicht mehr auszuschließen. Nachweis einer pathologisch vermehrten Freisetzung von Mastzellmediatoren durch Bestimmung der Konzentration von • Tryptase im Blut • N-Methylhistamin im Sammelurin • Heparin im Blut • Chromogranin A im Blut 4. Eindeutige klinische Beschwerdekonstellation als Folge einer Mastzellüberaktivität (Mastzellmediatorsyndrom) Diagnostische Nebenkriterien 1. dass über diese Kriterien nur eine einzige Vari- ante der systemischen Mastozytose definiert wird. dass damit diese Kriterien zur Feststellung einer systemischen Mastozytose im Zusammenhang mit den vielen andersartigen Mutationen in Kit und weiteren Kinasen [2. deren Erkrankung den übrigen WHO-Kriterien genügt [2. Kursiv: Erweiterung der WHO-Kriterien. Multifokale. Knochenmark oder aus einem anderen extrakutanen Organ. Zwar ist es das einzige Hauptkriterium (Tabelle 3. Die Diagnose einer systemischen Mastozytose ist nach internistischen Kriterien. extrakutanen Organ WHO-Kriterien zur Definition einer systemischen Mastozytose Diagnostisches Hauptkriterium Multifokale. Im Gegensatz zu der nahezu durchgehend geübten Praxis wird in den WHO-Kriterien dem immunhistochemischen Nachweis von morphologisch veränderten Mastzellen in der Definition der Erkrankung kein absoluter Stellenwert beigemessen. Internistische Kriterien zur Diagnose einer systemischen Mastozytose Diagnostische Hauptkriterien 1. wenn das Haupt.und ein Nebenkriterium erfüllt sind oder wenn mindestens drei Nebenkriterien zutreffen. wenn beide Hauptkriterien oder ein Hauptkriterium und mindestens ein Nebenkriterium erfüllt werden. Mehr als 25% der Mastzellen im Knochenmarkausstrich sind atypische Mastzellen. oder mehr als 25% der Mastzellen in den Mastzelleninfiltraten der viszeralen Organe sind spindelförmig geformt 2. rechte Seite). wenn mindestens drei der Nebenkriterien bei einem Patienten vorliegen (Tabelle 3. für die eine Auswirkung auf den Aktivitätszustand der betroffenen Mastzelle im Sinne einer gesteigerten Aktivität belegt ist 4. so dass zur Erzielung einer zuverlässigen Aussage eine bilaterale Entnahme mehrerer Gewebeproben notwendig wäre [32]. Nach den WHO-Kriterien aus dem Jahr 2001 besteht eine systemische Mastozytose. ist die Unabhängigkeit der Diagnosevariablen voneinander eben nicht mehr gegeben. Nachweis von genetischen Veränderungen in Mastzellen aus dem Blut. Abgesehen davon. aber auch berufsethische Probleme aufwerfen. aber es wird dann nicht für zwingend notwendig für eine Einordnung als systemische Mastozytose angesehen. Aus diesen Gründen kann eine Knochenmarkbiopsie durch Nachweis einer pathologischen Mastzellinfiltration eine systemische Masto- Tabelle 3. Auf diese Weise wird der Beobachtung Rechnung getragen. Mastzellen aus dem Knochenmark oder Blut oder einem anderen extrakutanen Organ exprimieren die Antigene CD2 oder/und CD25 Diagnostische Nebenkriterien 1. gegeben. Mastzellen aus dem Knochenmark oder Blut oder einem anderen extrakutanen Organ exprimieren die Antigene CD2 oder/und CD25 3. rechte Seite). Mehr als 25% der Mastzellen im Knochenmarkausstrich sind atypische Mastzellen. So scheinen die Lagerung von Mastzellen in Clustern ebenso wie die Expression des Antigens CD25 und die Erhöhung der basalen Tryptasekonzentration im Blut auf > 20 ng/ml an eine Mutation in Codon 816 der Tyrosinkinase Kit gebunden zu sein. dass die Knochenmarkuntersuchung zur Feststellung des Hauptkriteriums selbst bei Patienten negativ ausfallen kann. Insbesondere die fleckförmige Verteilung der Mastzellen im Knochenmark kann das Ergebnis der Knochenmarkuntersuchung entscheidend beeinflussen. oder mehr als 25% der Mastzellen in den Mastzelleninfiltraten der viszeralen Organe sind spindelförmig geformt 2.Homann J. Die internistischen Diagnosekriterien im Vergleich mit den WHO-Kriterien (Weltgesundheitsorganisation) zur Definition einer systemischen Mastozytose [27]. 28–31]. Systemische Mastozytose Med Klin 2010. Je nach individueller Ausprägung und Intensität der Erkrankung würde ein solches Vorgehen erhebliche klinisch-praktische. 8) 549 ÜBERSICHT lage ist für einige der Kriterien deren Unabhängigkeit fraglich bzw. Die basale Tryptasekonzentration im Blutserum beträgt mehr als 20 ng/ml . dichte Mastzelleninfiltrate (mehr als 15 zusammenliegende Mastzellen) in der Knochenmarkbiopsie und/oder in Biopsien aus anderen extrakutanen Organen 2. dichte Mastzelleninfiltrate (mehr als 15 zusammenliegende Mastzellen) in der Knochenmarkbiopsie und/oder in Biopsien aus anderen extrakutanen Organen 3.105:544–53 (Nr. et al. widerlegt. Hemmung der Histaminausschüttung aus histaminspeichernden Mastzellen und Aktivierung des Histaminabbaus) Ketotifen (1−2 x 1 mg/Tag./Tag. Lorazepam.5 l/Tag für 3−4 Tage) mit Zusatz von Vitamin C (750 mg) Prednison (i. Alle Medikamente sollten vor dem therapeutischen Einsatz in einer niedrigen Einmaldosis auf Verträglichkeit getestet werden. Osteolyse (Bisphosphonate. Behandlungsmöglichkeiten der systemischen Mastozytose (modifiziert nach [25]).v. Metamizol) Hypercholesterinämie (Statin) Konjunktivitis (H1-Antihistaminika bzw. wenn ihre Verträglichkeit nicht aus früherer Anwendung bei dem Patienten bekannt ist. Systemische Mastozytose Med Klin 2010.550 ÜBERSICHT Homann J. Tabelle 4) Abbildung 4. Vitamin D) Viszerale Schmerzen (Paracetamol.105:544–53 (Nr. Erbrechen (Metoclopramid. für die in der Abbildung keine Dosierungen angegeben sind./oral 40−80 mg/Tag für 7−10 Tage) Omalizumab (150 mg s. Leukotrienantagonist.5−2 mg/Tag oral (!) für 3−4 Tage. Glukokortikoide als Augentropfen ohne Konservierungsmittel) Supraventrikuläre Tachykardie (Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ. Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen) H2-Antihistaminika (Ranitidin 3 x 150 mg/Tag bis zu 6 x 150 mg/Tag. (0.bis 4-wöchentlich) Beschwerden ausreichend gebessert? Ja Versuch der schrittweisen Reduktion auf eine (erweiterte) Basistherapie Nein Versuch der Reduktion der Mastzelllast des Organismus Glukokortikoide Methotrexat Azathioprin Ciclosporin Hemmstoffe der Kinasen Interferon α-2b 2-Chlorodeoxyadenosin Experimentelle Maßnahmen (s. et al. Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen) Vitamin C retardiert (500 mg/Tag oral. Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist) Osteoporose.c.. Metamizol. Opioidpflaster) Neuropathische Schmerzen (α-Liponsäure 1 x 600 mg/Tag) Beschwerden ausreichend gebessert? Ja Nein Therapie beibehalten Dosierungen erhöhen Beschwerden ausreichend gebessert? Ja Nein Zusätzliche Therapiemaßnahmen Optimierte Therapie beibehalten Flunitrazepam (0. Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen) H1-Antihistaminika (Histamin-H1-Rezeptoren-vermittelte Symptome. Domperidon) Migräneartige Kopfschmerzen (Paracetamol) Asthmoide Beschwerden (Leukotrienantagonist) Diarrhö (Leukotrienantagonist. 2. gleichzeitig als Antagonist an Histamin-H1-Rezeptoren wirksam) Fakultative symptomatische Zusatztherapie Gastritische Beschwerden (Protonenpumpenhemmstoffe) Übelkeit. Colestyramin 4 g/Tag) Darmkrämpfe. Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen. sollten in den vom jeweiligen Hersteller angegebenen Dosen angewandt werden. Blähungsschmerzen (Macrogol 1 Btl. sollte (auch wenn das betreffende Medikament früher vertragen wurde) die Therapie mit diesem Medikament zunächst nicht fortgeführt werden. .v. hemmt die Mediatorfreisetzung aus Mastzellen) Glucoselösung 5% i. 5-HT3 -Rezeptor-Antagonisten. 8) Basistherapie Cromoglicinsäure (als auflösbares Granulat bis zu 2000 mg/Tag. Histamin-H2 -Rezeptoren-vermittelte Symptome. Wirkstoffe und Wirkstoffgruppen. Sollte der Patient im Zusammenhang mit der Einnahme eines Medikaments über das Auftreten oder die Verschlimmerung von Mediatorbeschwerden berichten. In diesem Zusammenhang ist die Wirksamkeit einer generellen Ernährungsumstellung auf histaminarme Nahrungsmittel bei Patienten mit systemischer Mastozytose fraglich [34]. auf die der Patient während intensiver Krankheitsepisoden mit heftigen Beschwerden reagiert. Systemische Mastozytose Med Klin 2010. dass ein positiver Befund für das Vorliegen einer systemischen Mastozytose spricht.105:544–53 (Nr. das in der Praxis neben dem Befund der Knochenmarkbiopsie ebenfalls oft fälschlicherweise als diagnoseentscheidend angesehen wird.Homann J. Da das Auftreten von nahrungsmittelinduzierten Beschwerden bei einem Mastozytosepatienten häufig mit dem Ausmaß seiner pathologisch erhöhten Mastzellaktivität verknüpft ist. Unserer Erfahrung nach reicht es aus. 8) 551 ÜBERSICHT zytose zwar beweisen. an denen sich die hier vorgestellte internistische Vorgehensweise orientiert. Butaprost) • Phosphodiesterase-4-Hemmer (Rolipram) • Chondroitinsulfat • Tumor-Nekrose-Faktor-α-(TNF-α-)Rezeptor-Antagonisten • Miltefosin Versuch der Reduktion der Mastzellzahl im Organismus • Methotrexat (nur parenterale Applikation) • Azathioprin • Ciclosporin • Glukokortikoide • Interferon α-2b • Kinasehemmstoffe • Thalidomid • Everolimus • Tamoxifen • Mycophenolatmofetil • 2-Chlorodeoxyadenosin Da die wesentliche Ursache der klinischen Symptomatik in der spontanen oder durch physische und psychische Reize getriggerten Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen in den Geweben und Organen liegt. Rosiglitazon. rechte Seite). aber nicht durch negativen Befund ausschließen. Unter dem Eindruck der enormen. Die basale Dauertherapie aus Histamin-H1. Weitere Vorschläge zu vorbeugenden Maßnahmen sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Medikamentöse Off-Label-Therapieoptionen (auf der Grundlage von Einzelfallmitteilungen und/oder Ergebnissen der Grundlagenforschung) in der Behandlung aggressiver systemischer Mastozytosen. die bei ihnen regelmäßig zu Beschwerden führen (Ernährungstagebuch führen lassen). dass die Patienten solche Nahrungsbestandteile meiden. ein negativer Befund jedoch ohne diagnostische Ausschlusskraft ist (Übersicht in [25]).B. Pioglitazon) • Progesteron • Prostaglandin-E2-Rezeptor-Agonisten (z. dass sie eine Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen auslösen. Die diagnostische Relevanz des Nebenkriteriums Tryptaseerhöhung (Tabelle 3.B. Die medikamentöse Behandlung der systemischen Mastozytose besteht aus einer basalen Dauertherapie und einer begleitenden symptomatischen Therapie (Abbildung 4). ist heute durch eine Vielzahl von Untersuchungsergebnissen so weit relativiert. von denen für den individuellen Patienten bekannt ist. Lorazepam. Therapeutische Maßnahmen einer symptomärmeren Periode durchaus ohne Beschwerden vertragen werden (cave: psychosomatische Fehldeutung des Krankheitsbildes). besteht die wichtigste vorbeugende Maßnahme in der Vermeidung von Faktoren. Hemmung der Bildung und Freisetzung von Mastzellmediatoren • Vitamin C (retardierte orale Formulierung bis maximal 1 g/Tag) • Benzodiazepine (Flunitrazepam. in .und -H2-Rezeptorenblockern sowie den Mastzellstabilisatoren Cromoglicinsäure und/oder Ketotifen soll zum einen über die Blockade erregender Histaminrezeptoren auf den Mastzellen Tabelle 4. können Nahrungsmittel. raschen Zunahme des Wissens zur (Patho-)Physiologie der Mastzellen und zur Mastozytose (Übersicht in [33]) seit dem Entwurf der WHO-Konsensusleitlinie im Jahr 2000 wurden im Jahr 2007 aktualisierte Konsensusempfehlungen zur Diagnostik und Therapie der systemischen Mastozytose zusammengestellt [1]. et al. die durch die basale und symptomatische Therapie nicht ausreichend gebessert werden können. Alprazolam) • Omalizumab • Quercetin • Tranexamsäure (insbesondere bei therapiebedürftiger mastzellmediatorbedingter Blutungsneigung und Quincke-Ödem) • Acetylsalicylsäure in ausgewählten Fällen wirkungsabhängig bis zu 350 mg /Tag (höchste Vorsicht) • Cannabinoid-1-Rezeptor-Agonisten • Bradykininantagonist Icatibant (insbesondere bei Quincke-Ödem) • Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor-γ-(PPAR-γ-)Agonisten (z. Die Erkrankung kann nach Ausschluss relevanter Differentialdiagnosen klinisch aufgrund der mediatorinduzierten Symptome diagnostiziert werden.19: 225A–6A. Hermine O. Lortholary O. 3. möglicherweise aufgrund einer erhöhten Allergiebereitschaft infolge der pathologisch gesteigerten Mastzellaktivität [16]. 4. Bodemer C. Pediatric mastocytosis is a clonal disease associated with D(816)V and other activating c-KIT mutations. Eosinophilic disorders: molecular pathogenesis. Alonso C. verordnet werden [37]. et al. ausgeprägter Symptomatik gegenüber Insektengiften und solchen mit einer deutlich erhöhten Serumtryptasekonzentration besteht eine erhöhte Gefahr für das Auftreten von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen [9]. et al. Pharmaka zum Einsatz. Tabelle 4). Alternativ oder zusätzlich verabreichen wir den Patienten über 2–4 Tage oral 0. Eur J Clin Invest 2007. Current options in the treatment of mast cell mediator-re- Bei funktionellen Beschwerden insbesondere des Magen-Darm-Trakts sollte frühzeitig eine systemische Mastozytose in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden. z. diese Medikamente kombiniert und ausreichend dosiert einzusetzen. et al.40:129–40. Mastozytose – klinisches Bild und Diagnostik. PLoS ONE 2008. Grimbaldeston MA. 5. Pathogenesis of irritable bowel syndrome: the mast cell connection. Gotlib J. Daher sollte solchen Patienten ein Notfallset. Goetzl EJ. He SH.131:1616–21. ein verträgliches hilfsstofffreies Medikament durch den Apotheker herstellen zu lassen. Tohoku J Exp Med 2009. der sich in der Regel nur allmählich während etwa 4–6 Wochen einstellt.552 ÜBERSICHT Homann J. Eine besondere therapeutische Herausforderung stellen Patienten dar. Mast cells and eicosanoid mediators: a system of reciprocal paracrine and autocrine regulation. 17. et al.T. Rueff F. Multiple novel alterations in Kit tyrosine kinase in patients with gastrointestinally pronounced systemic mast cell activation disorder.217:168–85. 13. Maisstärke und Ethanol) mit einer verstärkten Mastzellmediatorsymptomatik reagieren.42:1045–53. Escribano L. Kaneko I. Neurogastroenterol Motil 2006. 18. Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics.3: e2266.22:132–40. Bei Patienten mit systemischer Mastozytose mit bekannter. Dtsch Ärztebl 2005. Cross NCR.10:309–18. Simultaneous JAK2 V617F and KIT D816V mutations in systemic mastocytosis. 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Mast cells as “tunable” effector and immunoregulatory cells: recent advances. et al. die den Effekten der Mastzellmediatoren an den Erfolgsorganen und dem Immunsystem entgegenwirken sollen (Abbildung 4). 8) und über andere noch unbekannte Mechanismen zu einer Abnahme der Ausschüttung von Mediatoren führen. Für den Therapieerfolg. die auf die in den Arzneizubereitungen enthaltenen Hilfsstoffe (im Wesentlichen Lactose. Molderings GJ. ohne bei diesen Patienten von wesentlichen zentralnervösen Wirkungen begleitet zu sein [25. Acta Haematol 2005. Castells M. treatment recommendations and response criteria. Clonality and molecular pathogenesis of mastocytosis. Trotz individueller Anpassung der Therapie stellt sich bei einer beschwerdeintensiven systemischen Mastozytose bislang oft kein zufriedenstellender Therapieerfolg ein. Valent P.23:749–86. Palmérini F. Bei therapieresistenter aggressiver systemischer Mastozytose wurde in der Vergangenheit auch die Stammzelltransplantation diskutiert. Cysteinyl leukotrienes enhance the degranulation of bone marrow-derived mast cells through the autocrine mechanism. Akin C. Delling G. Wolford J. Ergänzend zu dieser medikamentösen Therapie setzen wir erfolgreich in krisenhaften Verschlimmerungssituationen weitgehend empirisch fundierte Maßnahmen ein (Abbildung 4). 9. Systemische Mastozytose als Grund für chronische gastrointestinale Beschwerden. Systemische Mastozytose Med Klin 2010. 7. Werner M. 10. et al. Histologische Charakteristika und Häufigkeit der sekundären Osteoporose bei systemischer Mastozytose. Bauer C. et al. and modern therapy. 1½ h. Lennartsson J.3:5–28. um eine rasche Besserung der Beschwerden zu erreichen. Raithel M. Bleibt die Erkrankung refraktär gegenüber der Basistherapie und den symptomorientierten Maßnahmen. Falls die notwendigen Wirkstoffe nicht ohne die unverträglichen Hilfsstoffe als Fertigarzneimittel verfügbar sind. 16. et al. new classification. irreversiblen Nebenwirkungen das Nutzen-Risiko-Verhältnis zusammen mit dem Patienten eingehend abgewogen werden muss (Abbildung 4. Voytyuk O. Scand J Gastroenterol 2005. Rosen H.130:804–15. Escribano L. das über noch nicht im Einzelnen identifizierte Mechanismen zu einer Hemmung der Mastzelldegranulation führt. J Invest Dermatol 2010. et al. 6. der 750 mg Vitamin C zugesetzt sind.19:535–69. sind begleitend eingreifendere Interventionen zu erwägen. Galli SJ. Dazu gehört die Infusion von 500 ml 5%iger Glucose. et al. ist die Hoffnung auf eine baldige Aufklärung von weiteren Pathomechanismen als Grundlage für neue Behandlungsstrategien der systemischen Mastozytose berechtigt.114:61–9. kann angestrebt werden. Zum anderen soll die Therapie auch die histaminrezeptorvermittelten Effekte an den Erfolgsorganen verhindern. Functional gastrointestinal disorders and mast cells: implications for therapy. Austen KF. Guilarte M.105:544–53 (Nr. 8. Leventhal PS. Zusätzlich zu den Basismedikamenten kommen fakultativ. Pathologe 2001.18:6–17. Annu Rev Immunol 2005. Verantwortlich für diese unbefriedigende Situation scheinen Verstärkungskreisläufe zu sein.37: 435–53.102: A1744–9. et al. Scheurlen C. Suzuki K. Barbara G. Matsuo K. Die Behandlung der Erkrankung erfolgt im Wesentlichen symptomatisch nach den jeweils vorherrschenden Beschwerden und deren Intensität. abhängig von den individuell vorherrschenden Beschwerden und deren Intensität. Mod Pathol 2006. Boyce JA.5–2 mg Flunitrazepam. 15. et al. Int Arch Allergy Immunol 2002. Molderings GJ. die sich im langjährigen Verlauf der Erkrankung etabliert und verfestigt haben [25].5:560–70. Heiss E. De Giorgio R.127:147–52. 11. Allerdings blieb in einer Pilotstudie an Patienten mit fortgeschrittener aggressiver systemischer Mastozytose eine nichtmyeloablative allogene Stammzelltransplantation ohne Einfluss auf die Symptomatik und die Progression der Erkrankung [36]. ist es entscheidend. c-Kit signal transduction and involvement in cancer. Key role of mast cells and their major secretory products in inflammatory bowel disease. 14. Corless CL. 35]. Kolck UW. Ritzel H. Immunol Rev 2007. Kalesnikoff J. et al. 12. Fazit intensiv erforscht werden [33]. Utility of the World Heath Organization classification criteria for the diagnosis of systemic mastocytosis in bone marrow. Valent P. 36. von Kügelgen I. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors. et al. 29.58:621–31. Valentini CG. Passalacqua G. Leuk Res 2001. Med Welt 2007. Nakamura R. et al.131: 2095–100. et al. Sánchez-Muñoz L. von Kügelgen I. et al.061/018. 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