Historia de la antibioterapiaAutores: J .A. García-Rodríguez, M. Gomis, J . González, J . Prieto Colaboradores: M.J . Fresnadillo, A. Orero, C. Ramos, B. Sánchez Hístoría de ía Antíbíoterapía SUMARIO Prólogo 5 Introducción 7 Instinto, empirismo, magia y religión. De la Prehistoria a la Edad Media 11 Empirismo racionalizado y terapia etiológica. De Paracelso a Pasteur 29 La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming 41 El control de las enfermedades infecciosas. 60 años de terapéutica antimicrobiana 59 La investigación de hoy para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio 75 Bibliografía 93 Agradecimientos 96 PRÓLOGO A L leer las galeradas del libro Historia de la Antibiote- rapia, que amigos de siempre me ofrecieron prologar, sentí de inmediato el deseo de expresar mi favorable impresión, porque al extraordinario interés del tema se unía la forma tan amena y original de abordarlo. En este caso, me permitiría añadir que siento admiración por los docentes que escriben, en especial cuando lo hacen reflejando lo que ha sido su trayectoria profesional. Así, suele suceder que pro- yectan su estilo, comparten su experiencia y transmiten un legado a los lectores. He seguido el texto con creciente interés, evitando las interrupciones, sintiendo grata la reanudación de la lectura, ávida en algunos momentos, porque los autores escriben la historia de los antibióticos en el marco obligado de la enfer- medad infecciosa y, de esta forma, hacen mucho más atrac- tiva la obra. Pronto se comprende que es un ambicioso pro- yecto, al que con inequívoca modestia se define como “un mero bosquejo histórico”, cuyo objetivo es suscitar el interés del lector por un grupo de fármacos a los que califican como “los mejores amigos del hombre”. En un culto y documentado retorno al pasado nos llevan a la prehistoria y a los pueblos primitivos, a las culturas arcaicas y a las clásicas, mostrándonos con estilo directo la evolución del pensamiento acerca del enfermar y del curar. No podía fal- tar el encuentro con la época medieval, tan castigada por las grandes epidemias de peste bubónica; las acertadas referen- cias a los peligros que representaban las alteraciones del espíritu y el desenfreno sexual, que conservan plena vigencia y adquieren especial significación en nuestros días. Destaca por su enorme trascendencia el advenimiento del mundo moderno, al que dedican dos capítulos bajo los sugestivos epígrafes Empi ri smo raci onal i zado y Terapi a etiológica. De Paracelso a Pasteur y La quimioterapia anti - microbiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fle- ming. Con trazos maestros nos permiten contemplar cómo se ha producido el tránsito del pensamiento mágico a la bala mágica. En el capítulo El control de las enfermedades infeccio- sas. 60 años de terapéutica antibiótica, revisan el nacimien- to de la era antibiótica y su evolución. Como en el resto de la obra, se ordena el contenido en secciones bien delimita- das, por las que van apareciendo las diferentes familias de antimicrobianos. Sus expresivos títulos contribuyen a atra- er al lector, plantean interrogantes y contribuyen a enseñar. Puede recordarse uno de ellos: ¿Las quinolonas también son antibióticos? Finaliza el libro con el capítulo La investigación de hoy para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio. Entre los últimos subcapítulos resaltan por su tras- cendencia Nuevas dianas, Terapias génicas y Acción sobre el huésped, de la máxima actualidad. Los interesados en el mundo de los antibióticos encon- trarán en esta obra una valiosa fuente de conocimientos, que aporta dato y transmite doctrina. En efecto, atesora informa- ción, contiene numerosos detalles ordenadamente expues- tos y, además, se apoya en el pasado que transforma en punto de partida, contempla la situación actual y las tenden- cias futuras en una visión integradora. Es indudable que la era antibiótica, verdadero tiempo eje de la Medicina, como la calificó hace cuatro décadas F. Martí-Ibáñez (Antibiotics Annual, 1957), puede revisarse en esta original versión, que constituye un instrumento de consulta merecedor de un lugar destacado en nuestra biblioteca. Su manejo representará el ahorro de horas de trabajo, como una buena herencia para los que hagan de él un libro amigo. Finaliza 1997, Historia de la antibioterapia está ya a punto de publicarse, de salir a la luz. Por los méritos que posee me atrevo a augurarle éxitos, que sin duda reflejarán el genero- so esfuerzo de los autores, que es muy probable estén ya pensando en nuevas aportaciones a la Quimioterapia. RAFAEL GÓMEZ-LUS Zaragoza, 7 de Diciembre de 1997 5 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a Historia de la antibioterapia Introducción. La fascinante historia de los antibióticos A UNQUE la identificación, el conocimiento y la deter- minación del papel de los microorganismos como responsables de las enfermedades infecciosas son hechos recientes, el interés por conocer las causas de la infección y el modo de combatirla comenzaron, sin embargo, mucho antes; son tan viejos como el hombre, ya que con la hominización nació también la conciencia del mal. La paleopatología aporta cada día más datos que confir- man el hecho de que las enfermedades infecciosas y su tra- tamiento han sido siempre fenómenos inseparables de la vida del hombre, destruyendo el viejo mito de los “tiempos paradisíacos” libres de las mismas. Desde el amanecer de la humanidad, el hombre ha lucha- do en todas las épocas contra el dolor y la enfermedad para preservar la vida y la salud e incrementar su bienestar. Cada civilización ha tenido que asumir sus males y ha tratado de combatirlos aplicando remedios terapéuticos, según sus cre- encias y los conocimientos adquiridos por la experiencia. Como describió con gran belleza literaria M. Sendrail: “ Desde que el hombre tomó conciencia de su humanidad, desde que su pensamiento aprendió a reflejarse a sí mismo, como su rostro en el agua virgen de los lagos; desde que levantó hacia las primeras auroras sus manos adorantes, supo también que su cuerpo estaba sujeto al mal y que le incumbía, con la ayuda de los dioses, ingeniárselas para curar ese mal” . Históricamente cuatro han sido los medios de lucha con- tra la enfermedad: el empírico, el mágico, el religioso y el científico. El relato de A. Flexner acerca del progreso de la medicina puede ser también la explicación de la evolución de la terapéutica: “ Desde la más remota antigüedad, la medici- na ha sido una extraña mezcla de superstición, empirismo y ese tipo de observación sagaz que es la materia misma de la que, en definitiva, está hecha la ciencia... El esfuerzo cada vez más lúcido y decidido, a través de los tiempos, ha tratado de eliminar la superstición, de limitar los alcances del empi- rismo y de ampliar, perfeccionar y sistematizar el campo de la observación” . La primera actitud del hombre primitivo ante la enferme- dad debió ser puramente espontánea. De manera semejante a los animales, el instinto fue quien primero guió al hombre para buscar remedios con los que aliviar sus males lamiendo o limpiando sus heridas, desparasitándose, previniendo cier- tos procesos infecciosos y atenuando algunas de sus mani- festaciones sintomatológicas, como la fiebre o el dolor, mediante la ingestión de plantas. Más tardía es la experiencia empírica: ante la repetida observación de un hecho frecuente, como la contaminación de heridas o la presencia de parásitos, al que habitualmen- te sigue un cuadro anormal de alteraciones distintas, el hombre primitivo reaccionó sin reflexionar por qué se pro- ducía aquel hecho; se limitó a constatar lo que su experien- cia le mostraba evidente y actuó de acuerdo con prácticas curativas que en ocasiones semejantes habían resultado eficaces. Por algunos vestigios vegetales hallados en luga- res de asentamiento de diversos pueblos primitivos, se ha podido demostrar el cultivo de diferentes plantas medicina- les y el intercambio que de ellas hacían las comunidades primitivas. Ello pone de manifiesto que el hombre aprendió poco a poco a utilizar las plantas como medio terapéutico, aunque evidentemente se aplicaban sin fundamento y la mayor parte de las veces sin comprensión de los efectos. Al principio, se emplearían tal y como las ofrecía la naturaleza, más tarde comenzaría a reducir su tamaño para facilitar su administración y aplicación y a mezclar sustancias medici- nales con alimentos como la leche, la miel, la grasa o los frutos, los cuales servirían de vehículos. Cuando dispuso del fuego, el hombre ya pudo hacer preparaciones medica- mentosas para uso externo o interno, dando lugar a las pri- meras formas farmacéuticas. Con el paso del tiempo, el hombre se convirtió de nóma- da en sedentario y comenzó a pensar en el pasado y en el futuro, tratando de explicarse los hechos y el por qué de las enfermedades; entonces surgió el concepto de castigo divi- no como causa de ellas y la religión y la magia vinieron a unirse al empirismo en el tratamiento de las enfermedades. La concepción mágico-religiosa tampoco se fundamentaba en el conocimiento de la acción del remedio terapéutico uti- lizado, sino en la fe del enfermo en la virtud mágica del mismo y en la intervención de los dioses a través del sanador. De esta manera, el medicamento actúa según quién lo aplica (el hechicero, el mago, el chaman, etc.), cómo se aplica (modo de aplicar el rito) y dónde se aplica (lugares privilegiados). 9 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a I n t r o d u c c i ó n . L a f a s c i n a n t e h i s t o r i a d e l o s a n t i b i ó t i c o s Aunque tiene sus antecedentes en la actitud racional de los griegos ante la enfermedad (qué es el enfermo, qué es el remedio, por qué se hace lo que se hace) y en el “empirismo racionalizado” de los siglos XVI-XVIII, el verdadero conoci- miento científico de la enfermedad comienza en la segunda mitad del siglo XIX, sobre todo a partir del establecimiento por parte de L. Pasteur y R. Koch del origen microbiano de las infecciones y del enorme despliegue de la farmacología, que trajo consigo una nueva forma de curar basada en una tera- péutica científica. La mentalidad etiopatológica, que estaba basada funda- mentalmente en la teoría del germen de L. Pasteur, en las famosas reglas que R. Koch estableció para poder afirmar que “tal microbio” es el verdadero causante de “tal enfer- medad” y en el aserto de E. Klebs de que la enfermedad es siempre infección –dependiendo el cuadro clínico corres- pondiente del germen infectante– provocó un cambio funda- mental en la manera de concebir la enfermedad y su trata- miento. A partir de ella, el gran investigador alemán P. Ehr- lich pudo abrir un nuevo camino para el desarrollo de la far- macología con el inicio de la terapéutica experimental. Patogenia y terapéutica quedaban así indisolublemente uni- das en la historia de la medicina. La obtención del salvarsán, potente fármaco arsenical contra la sífilis, supuso la culminación de los trabajos de Ehr- lich, constituyó la primera gran victoria de la quimioterapia y sentó las bases de un nuevo concepto que más tarde se desarrollaría con la introducción del prontosil y la utilización clínica de la penicilina: el tratamiento etiológico de la infec- ción, en particular, y de la enfermedad en general. El desarrollo de la terapia antibiótica, tras los descubri- mientos de la penicilina y las sulfamidas ha supuesto una auténtica transformación del tratamiento de las enfermeda- des infecciosas, que no sólo ha cambiado la historia de la far- macología y la propia historia de la medicina, sino que tam- bién ha sido uno de los hechos de mayor repercusión en la vida humana: en la segunda mitad del siglo actual las enfer- medades infecciosas han dejado de ser la principal causa global de mortalidad en los países desarrollados –concreta- mente en España, la mortalidad por enfermedades infeccio- sas se redujo en un 70% a partir de los años 50–. En esa época todo hacía presagiar que el fin de las enfermedades infecciosas estaba próximo, compartiendo médicos y profa- nos el mismo júbilo e idénticas ilusiones. Sin embargo, nada hay más lejos de la realidad. Durante los últimos treinta años han surgido una serie de hechos que no permiten seguir manteniendo el optimismo inicial y la euforia de haber iniciado la ‘batalla definitiva” contra las bacterias: algunas infecciones extrahospitalarias no sólo no han disminuido, sino que han sufrido una auténtica metamor- fosis que las hace más variadas y de diagnóstico más difícil, ciertas infecciones nosocomiales, producidas por auténticos “acorazados microbianos”, están en aumento y la aparición incesante de cepas resistentes, como consecuencia del uso masivo e indiscriminado de los antibióticos, ha adquirido ya proporciones alarmantes en muchos casos. La investigación farmacéutica ha permitido en el último cuarto de siglo dispo- ner de un verdadero arsenal terapéutico, pero, paradójica- mente, en el momento actual puede resultar insuficiente en algunos casos concretos. La alarma surgida ante el fenóme- no de la resistencia y los microbios emergentes ha traído la imperiosa necesidad de contar con nuevas alternativas tera- péuticas en los próximos años. Las estrategias que las empresas farmacéuticas ya han puesto en marcha son varia- das y pasan por el rastreo de nuevas moléculas, por la bús- queda de más dianas, por el desarrollo de terapias génicas, por el “reciclaje” de antibióticos ya conocidos y poco utiliza- dos, incluso por el abordaje de nuevos planteamientos tera- péuticos basados en la fisiopatología del proceso infeccioso. Pero, con ser mucho, esto no basta. La antibioterapia no puede convertirse en un ciclo sin fin, en una continua gene- ración de problemas y soluciones. En el momento actual, un avance sustancial en la lucha contra las bacterias consiste en el uso racional y responsable de los antibióticos disponi- bles, y ello pasa por promover la educación sanitaria, eliminar la automedicación y concienciar de la necesidad del estricto cumplimiento terapéutico. Asimismo, es imprescindible vigilar la evolución de las resistencias bacterianas y actuar sobre sus reservorios, así como impulsar la creación y difusión de técnicas de diagnóstico rápido, sensibles y específicas, que puedan ser aplicadas fácilmente no sólo a nivel hospitalario sino también en la atención primaria de salud. Únicamente así podremos seguir confiando en el presagio de Goethe: “tengo yo también por cierto que la humanidad acabará venciendo”. 10 Historia de la antibioterapia Instinto, empirismo, magia y religión. De la Prehistoria a la Edad Media PREHISTORIA Y PUEBLOS PRIMITIVOS L A paleopatología ha proporcionado pruebas eviden- tes del desarrollo de procesos infecciosos en el hom- bre desde los tiempos más remotos y, según H. E. Sigerist, uno de los más importantes historiadores de la medi- cina de nuestro siglo, la gran mayoría de las lesiones encon- tradas en los huesos de los hombres primitivos son el resul- tado de procesos inflamatorios, bien de origen traumático o bien de origen infeccioso. ¿Cómo se enfrentó el hombre prehistórico con la realidad de sus enfermedades? ¿De qué manera abandonó las tinie- blas de sus sentidos y comenzó a reflexionar acerca de sus males? No lo sabemos. La tierra es un celoso guardián de informaciones pretéritas que incrementan el conocimiento y ayudan a una mejor comprensión del pasado, pero desgra- ciadamente no podemos encontrar restos fósiles del pensa- miento. La falta de documentos no permite otra cosa que hacer suposiciones y sacar deducciones a partir de la obser- vación de lo que todavía hoy hacen los grupos humanos cuya vida se aproxima más a la de las sociedades prehistóricas, lo que los especialistas suelen denominar pueblos primitivos. Es el único recurso –a veces no válido– para tener una idea aproximada de lo que debió ser la medicina y la actitud del hombre ante la enfermedad en aquellas épocas remotas. No obstante, algunos autores sostienen que la curación de las enfermedades habría sido junto con la reducción de fractu- ras los primeros tratamientos médicos. EL INSTINTO La primera respuesta del hombre primitivo a la enferme- dad debió tener un carácter puramente instintivo y espontá- neo. De acuerdo con M. Foucault: “ En el alba de la humani- dad, antes de toda vana creencia, antes de todo sistema, la medicina, en su integridad, residía en una relación directa del sufrimiento con lo que lo alivia. Esta relación era más intuiti- va y de sensibilidad que producto de la experiencia; la esta- blecía el individuo por sí mismo y para sí mismo... Esta rela- ción establecida sin mediación del saber es comprobada por el hombre sano; y esta observación misma no es opción para un conocimiento venidero; no es ni siquiera toma de con- ciencia; se cumple en el inmediato y a ciegas” . En términos parecidos, aunque con una diferencia de veinte siglos, se expresaba A.C. Celso en su famoso tratado Los ocho libros de la Medicina, un inigualable resumen de cuanto se había dicho y hecho en medicina hasta la primera mitad del siglo I a.C.: “ No es verdad que en su origen la medi- cina haya sido la consecuencia de cuestiones previamente planteadas, puesto que ha nacido de la observación de los hechos ... Por tanto la medicina no nació del razonamiento, sino que éste vino después de la medicina” . Incluso en las primeras actuaciones meramente instinti- vas del hombre, como es el hecho de lamer las heridas –reproduciendo las conductas seguidas por los animales–, puede observarse ya un principio de “terapia antibiótica”: se ha podido demostrar que lamer una herida reduce la conta- minación bacteriana y estimula su curación porque la saliva contiene sustancias antimicrobianas que incluyen entre otras tiocinato, nitrato y lisozima. EMPIRISMOY MAGIA Entre los comportamientos más primitivos que acaba- mos de exponer y los más evolucionados del hombre neolí- tico, en los que se aprecia un fuerte peso religioso, el caza- dor paleolítico desarrolló la magia, formuló explicaciones sobre la vida humana y puso en marcha procedimientos rituales para curar las enfermedades. Y es que, para sobre- vivir, para tener éxito en la caza, para no enfermar o morir, el hombre necesitó echar mano de “poderes especiales” –mágicos, supersticiosos– con objeto de controlar las fuer- zas naturales o sobrenaturales. Pero, además, hay que tener en cuenta, según la sugerencia de L. Castiglione, que: “ La magia, bajo su aspecto teatral, oculta a menudo cono- cimientos reales, sacados del estudio de la naturaleza y de una larga experiencia” . J unto a este modo de operar, existió la terapéutica empí- rica, la cual nació, tal y como subraya L. Girod, de comproba- ciones ocasionales repetidas y del recuerdo y la conserva- ción en la memoria colectiva de ciertos resultados afortuna- dos, obtenidos fortuitamente. 13 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a I n s t i n t o , e m p i r i s m o , m a g i a y r e l i g i ó n . D e l a P r e h i s t o r i a a l a E d a d M e d i a Mediante el método de “ensayo y error” el hombre prehistórico fue encontrando plantas y sustancias minerales que resultaban eficaces frente a las infecciones y construyó poco a poco una auténtica farmacopea para el tratamiento de los procesos infecciosos basada en conocimientos –rudi- mentarios si se quiere– acerca de la desinfección. Por otra parte, parece que la cauterización con puntas de fuego estu- vo muy extendida en las medicinas primitivas y que la hidro- terapia se consideraba en algunos pueblos un medio eficaz de curación, además de ser un rito de purificación. Al mismo tiempo, el hombre fue observando que algunas de las enfermedades infecciosas más temibles nunca aque- jaban dos veces a la misma persona, por lo que desarrolló los medios necesarios para padecerla de una forma atenuada antes de sufrir sus fatales consecuencias. Además de la descritas, ciertas prácticas cotidianas o rituales de los pueblos primitivos pueden considerarse ver- daderas medidas preventivas. El aislamiento de enfermos para evitar el contagio seguramente estuvo muy extendido en algunos pueblos, mientras que el enterramiento de excre- mentos, el mantenimiento de corrientes de agua limpias y otras medidas higiénicas debieron ser prácticas comunes en las tribus prehistóricas, al menos así lo ponen de manifiesto los estudios antropológicos realizados en pueblos actuales que viven todavía en condiciones primitivas de vida. La medicina de los pueblos primitivos es prioritariamente mágica en el modo de interpretar la enfermedad y empírico- mágica en la forma de actuar ante ella. El pensamiento mági- co del hombre primitivo es fundamentalmente causal: cual- quier acontecimiento de su vida, situación de su entorno o fenómeno del mundo que le rodea, tiene un por qué, una causa, nada llega por azar. El primitivo actúa frente a la enfermedad una vez determinado el agente causal y para ello realiza el “diagnóstico” a través de la adivinación y de los presagios y actúa terapéuticamente mediante una amplia gama de remedios desde tratamientos puramente empíricos (hierbas, hidroterapia, etc..) y quirúrgicos (fundamentalmen- te la cirugía traumatológica) hasta ritos enteramente mági- cos con objetos (amuletos, fetiches, talismanes, etc..), encantos y oraciones, utilizando la mayoría de las veces una mezcla de tales métodos. J unto a las fórmulas verbales y la administración de sus- tancias variadas, la transferencia de la enfermedad ha ocu- pado siempre un lugar destacado en la medicina mágica. La transferencia puede realizarse de hombre a hombre –en muchos de estos casos es el propio mago el que hace de “receptor” de la enfermedad del paciente–, del enfermo a un animal o del enfermo a un objeto. La transferencia de las enfermedades es una práctica muy frecuente para liberar a una población de un azote epidémico. En algunos casos de transferencia de hombre a hombre, y en la mayoría de las ocasiones de hombre a animal, la “víctima” queda cargada con la enfermedad y sacrificada en ofrenda a la divinidad que hay que agradar. En la transferencia a objetos, éstos suelen ser abandonados en algún sitio aislado. 14 Por otra parte, los objetos mágicos como amuletos, talis- manes y fetiches tienen efecto preventivo, bien rechazando o bien absorbiendo las enfermedades infecciosas. CULTURAS ARCAICAS Con la aparición de las civilizaciones urbanas comenza- ron a desarrollarse las llamadas culturas arcaicas, y con ellas, la interpretación de la enfermedad como castigo divino fue adquiriendo un carácter más religioso, transformándose poco a poco el pensamiento mágico en pensamiento mágico- religioso. Del mismo modo, a la terapia fundamentada en el empirismo y la magia se añadió una terapéutica empírica- teúrgica, al mismo tiempo que se amplió el número de reme- dios terapéuticos, se intentó racionalizar su utilización y comprender sus efectos terapéuticos, dentro todavía de una concepción pretécnica de la acción medicamentosa. En otras palabras, los pueblos correspondientes a las culturas arcaicas plantearon ya los esbozos de la explicación racional que caracterizaría a la medicina griega. Las culturas arcaicas plantearon que algunas enfermedades infecciosas, sobre todo las epidémicas, podían tener un origen sobrenatural –enviadas por los dioses como castigo por los pecados del hombre, y por los dioses eran curadas– y otras, podían ser debi- das a causas naturales y, por tanto, tratadas con remedios naturales. MESOPOTAMIA En Mesopotamia la concep- ción e interpretación de la enfer- medad era eminentemente reli- giosa, hasta el punto que la misma palabra shêrtu significaba peca- do, cólera de los dioses, impureza moral, castigo y enfermedad; en ella se resumía toda la causalidad patológica. En este contexto, no es de extrañar que la idea de contaminación y la obsesión por ciertas prácticas mágicas de carácter higiénico para evi- tarla estén presentes constantemente en la vida de los meso- potámicos, como prueban los numerosos interrogatorios aparecidos en las tablillas de arcilla encontradas en diferen- tes excavaciones. Las enfermedades fueron descritas siem- pre por la sintomatología y tratadas con un amplio abanico de preparaciones farmacéuticas de origen vegetal, animal y mineral. Los mesopotámicos tenían profundos conocimientos far- macéuticos y disponían de una sólida tecnología química, lo que les permitió elaborar un buen número de formas farma- céuticas por vía oral, rectal o para aplicación externa. Las infusiones orales fueron las más frecuentes, pero hubo una gran variedad de formas de aplicación. Una tablilla sumeria del año 2150 a.C. muestra como los médicos mesopotámicos lavaban las heridas con cerveza y agua caliente, aplicando cataplasmas y vendajes. La cerveza no sólo servía para la “desinfección” de las heridas sino también como vehículo para la administración de drogas. Las enfermedades de los dientes –las cuales se creí- an debidas a un “gusano”– se trataban con sustan- cias que podían utilizarse directamente o en mechones de lana empa- pados, para las otitis se usaban fumigaciones y ciertas enfermedades venéreas, como la bleno- rragia, eran tratadas con instilaciones uretrales. Estos ejemplos demues- tran que, aunque exis- tieran también trata- mientos insólitos, los mesopotámicos desa- rrollaron desde épo- cas muy tempranas una terapéutica obje- tiva. 15 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a I n s t i n t o , e m p i r i s m o , m a g i a y r e l i g i ó n . D e l a P r e h i s t o r i a a l a E d a d M e d i a EGIPTO Para los pobladores de Egipto la enfermedad es inheren- te a la condición humana, pero su etiología puede ser visible, es decir, debida a causas externas (entre las que se encuen- tran los “vientos portadores del mal”, los patógenos visibles –generalmente gusanos– y los “agentes invisibles” que cir- culan por el organismo), y oculta (como consecuencia del castigo de los dioses, la acción malévola de los enemigos o la venganza de los muertos). Los egipcios conocieron, casi con toda seguridad, la transmisión de algunas infecciones y parece que poseyeron un cierto saber epidemiológico. El papiro de Hearst muestra que los egipcios habían descubierto que determinadas enfer- medades podían transmitirse por contagio y así cierta enfer- medad es designada como “la de los asiáticos”, mientras que en el papiro de Smith puede encontrarse “un encantamiento para expulsar la peste”. Los egipcios desarrollaron una farmacopea muy rica y de un elevado nivel técnico. En los papiros aparecen constante- mente instrucciones muy detalladas sobre las técnicas de pre- paración de múltiples y variadas formas farmacéuticas, así como recomendaciones para su aplicación. Los remedios vegetales, animales y minerales eran utilizados por los médi- cos, los cuales practicaban una medicina deductiva, de cierta base racional, aunque también existían magos que intentaban curar a los enfermos mediante exorcismos, adivinaciones y otras técnicas. Los médicos egipcios utilizaron una amplia variedad de fármacos con fines antiparasitarios y antisépticos y las inves- tigaciones realizadas acerca de algunas sustancias o prepa- raciones descritas en los papiros han permitido descubrir un cierto conocimiento empírico del fenómeno de la antibiosis. Así lo demuestra la utilización en preparados de aplicación tópica de levadura de cerveza, la cual contiene principios acti- vos contra el estafilococo dorado, microorganismo involucra- do en la forunculosis, el impétigo y otras infecciones dermato- lógicas; también da prueba de ello el uso de pan fermentado prescrito en algunas fórmulas para el tratamiento de heridas purulentas, afecciones intestinales y urinarias, cuyo efecto beneficioso se debía a la presencia de mohos con capacidad antibiótica, o el empleo de rábano, ajo y cebolla, en los cuales se ha demostrado la presencia de diversas sustancias con actividad frente a determinados cocos y bacilos. Entre los pro- ductos del reino mineral destacan el alumbre, la arcilla y los preparados de cobre, utilizados para el tratamiento del traco- ma, y el antimonio, usado contra la lepra y otras enfermedades infecciosas dermatológicas de difícil diferenciación con aque- lla. Por otra parte, la práctica de quemar incienso como medi- da higiénica estaba muy extendida en los palacios, templos y casas señoriales (el incienso provoca al arder la liberación de ácido fénico, sustancia con la que se inició a mediados del siglo XIX la moderna era de la antisepsia). IRÁN La etapa de mayor esplendor en la medicina del antiguo Irán corresponde al período zoroástrico. La medicina en la cultura persa fue de carácter mágico-religioso, aunque no faltaron, lógicamente, conocimientos empíricos y el gran número de normas y preceptos elaborados da idea de un amplio conocimiento –aunque rudimentario, eso sí– acerca del contagio de algunas enfermedades. De acuerdo con el Avesta, el principal método de curación lo constituían las oraciones y preces con las que trataban de lograr el favor divino, especialmente en el caso de las enfermedades epidé- 16 micas, aunque también se utilizaban diversos remedios tera- péuticos de los tres reinos naturales en los “tratamientos antiinfecciosos”; algunos de ellos se incorporaron luego a la medicina árabe medieval. CHINA Los médicos de la antigua China tuvieron una capacidad de observación muy aguda. Los chinos conocían ya la prác- tica de la antibiosis en el tercer milenio antes de Cristo y apli- caban la cáscara enmohecida de la soja en el tratamiento habitual del carbunco, la forunculosis y otras infecciones dermatológicas similares. Asimismo, en los primeros siglos de nuestra era practicaban un tipo de variolización preventi- va que consistía en introducir en las ventanas nasales una pústula variólica que el paciente debía guardar durante ocho días. Sorprende la precisa caracterización clínica de esta enfermedad, frecuentemente atribuida “al aliento” o a la “mala sangre”, así como la de la tuberculosis, de la que sabí- an se extendía por contagio y cuya primera descripción apa- rece ya en un texto de materia médica atribuido al empera- dor Shen Nung, en el que se detallan numerosos remedios para el tratamiento de la consunción. Además de los citados, en los textos de la medicina china también son descritos con cierta precisión otros cuadros correspondientes a procesos infecciosos y pautas de trata- miento, que pudieron haber estado presentes entre los pobladores chinos desde tiempos remotísimos. Así las enfer- medades venéreas, no siempre bien diferenciadas entre ellas, fueron tratadas con una gran variedad de remedios, entre los que destacan los compuestos minerales, principal- mente mercurio y arsénico y el aceite de chaulmogra fue un tratamiento común de la lepra hasta etapas muy recientes. Por lo tanto, no parece exagerado pensar que el saber clíni- co y terapéutico estuvo relativamente racionalizado en la antigua China y que sus habitantes, o al menos sus médicos, tenían ciertas nociones sobre las causas productoras de las infecciones, aunque la idea de que las epidemias estaban causadas por espíritus malignos se ha mantenido práctica- mente hasta nuestros días entre los habitantes de China. INDIA La concepción de la enfermedad, su interpretación y su tratamiento en la antigua India tiene dos etapas claramente definidas. En los textos religiosos contenidos en los Vedas, llevados a la India por los arios y cuyos fragmentos más anti- guos se remontan al segundo milenio a.C., domina la idea del castigo divino como causa de la enfermedad considerada al tiempo como desorden físico y moral; en el Ríg-Veda (1.500 a.C.) aparece descrita la tuberculosis como yaksma, dedi- cándose a su curación un himno completo. Los escritos médicos posteriores, como el Carakasamhitay el Sucruta- samhita, ofrecen una explicación más “racional”, aunque la voluntad divina y la intervención mágica o demoníaca tam- bién son consideradas como causa etiológica, mientras que las condiciones climáticas y las circunstancias cósmicas son tenidos como factores favorecedores. Es precisamente en estos textos donde se describen diversas epidemias, se deta- llan infecciones de tipo dermatológico, como la lepra –a la cual se atribuye carácter hereditario–, se comentan algunos cuadros de localización interna como la tisis y se dan normas higiénicas. En el entorno popular se consideraba que las divinidades podían provocar las enfermedades, pero que también eran capaces de acabar con ellas, por lo que el capítulo de devo- ciones a las divinidades particulares de cada enfermedad –entre las que se encuentran algunas de carácter infeccio- 17 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a I n s t i n t o , e m p i r i s m o , m a g i a y r e l i g i ó n . D e l a P r e h i s t o r i a a l a E d a d M e d i a so–, así como el de las supersticiones ante las epidemias, era bastante amplio entre los hindúes. Las plantas eran utilizadas muchas veces por su carácter mágico de forma profiláctica, aunque ello no impedía que se aprovecharan sus propieda- des naturales. La farmacopea de la India fue muy similar a la de Mesopotamia y Egipto con algunas aportaciones autócto- nas y desde tiempos antiquísimos se preparaban y utilizaban más de una veintena de formas farmacéuticas distintas. ISRAEL La medicina en el Israel bíblico se halla determinada por dos condiciones: el carácter semita del pueblo judío y su monoteísmo. Para los hebreos Dios es quién concede la salud o la enfermedad, las cuales son asociadas frecuente- mente a la pureza o impureza religiosa, si bien algunas veces la enfermedad se atribuye más a una prueba que a un castigo divino. No obstante, el pueblo israelita tuvo un claro concepto de la transmisión de las enfermedades por medio del contagio y dio a la higiene un valor como quizás no se lo otorgó otro pueblo de la Antigüedad. Así, en Números 5: 1- 3, puede encontrarse el siguiente texto: “ Habló Yahvé a Moisés diciendo: <<Manda a los hijos de Israel que hagan salir del campamento a todo leproso, a todo el que padece flujo y a todo inmundo por un cadáver. Hombres o mujeres, todos los haréis salir del campamento para que no contami - nen el campamento en que habitan>>; en Deuteronomio 23:13-14, se prescriben normas de carácter higiénico y pre- ventivo, ordenando que las deyecciones se lleven a cabo fuera del campamento, en un hoyo que debe ser tapado después de la deposición; en el capítulo 15 del Levítico se aconsejan los lavados y baños de agua para evitar el con- tagio de la gonorrea (flujo seminal) tanto en el hombre como en la mujer. La obsesión de los antiguos hebreos por la lim- pieza exigía que se lavaran las manos antes de comer y cada vez que se había tocado un cadáver o alguna sustan- cia impura. En la “parábola del buen samaritano” (Lc 10:34) se puede apreciar el valor del vino como desinfectante: “ acercóse, le vendó las heridas, derramando en ellas acei - te y vino” , mientras que en 2 Re 20,7; Is 38,21 se describe la utilización de los emplastos de higos para el tratamiento de las úlceras malignas de la piel. En los textos bíblicos se describen diversas enfermeda- des epidémicas contagiosas, si bien no se llegan a citar los microbios como seres vivos. Entre ellas merece especial atención la peste –cuya relación con los ratones como vehí- culo de transmisión fue establecida desde épocas muy tem- pranas– y, sobre todo, la lepra, cuyos síntomas cutáneos son descritos con notable precisión, sobre todo en los capítulos 13 y 14 de Levítico, los cuales constituyen una verdadera lec- ción de patología según los conocimientos de la época. Los hebreos pensaban que la lepra podía contraerse por contac- to personal con el enfermo, con sus ropas o por habitar donde antes hubiera vivido un leproso, y practicaban diver- sas medidas higiénicas, como el aislamiento de los enfermos, la fumigación de los locales que habían habitado y la incine- ración de los objetos que hubieran usado. Cuando el sacer- dote determinaba la curación de un leproso, éste debía someterse a ciertos ritos de purificación, con los que queda- ba religiosamente autorizado para entrar de nuevo en la vida social de la que había sido segregado. 18 AMÉRICA PRECOLOMBINA Las culturas clásicas de América florecieron durante los siglos en los que transcurría la Edad Media europea, aunque su período formativo comenzó, en algunos casos, varios mile- nios a.C. A pesar de su diversidad, las medicinas precolombi- nas participaron de la creencia común en el origen sobrena- tural de la enfermedad y de su presentación como castigo de los dioses por faltas cometidas. La primera cultura estudiada por los descubridores fue la de los taínos. Su medicina estaba basada en una concepción sobrenatural de las enfermedades, siendo el tratamiento de las mismas eminentemente mágico, aunque no faltaba un cierto saber empírico aplicado a la realización de ciertas operaciones farmacéuticas, como lo demuestra el cocimien- to de virutas de guayaco o “palo santo” utilizado en el trata- miento de las bubas. La cultura precolombina más antigua corresponde a la civilización maya, de cuya medicina han podido ser recopila- das casi medio millar de recetas, muchas de las cuales esta- ban destinadas al tratamiento de las enfermedades conta- giosas, a las que denominaban con el nombre de Kamyaah. Ello demuestra el conocimiento ciertamente avanzado que tenía el pueblo maya acerca de las enfermedades infeccio- sas, algunas de las cuales fueron claramente caracterizadas y disponían de nombres propios. En épocas de epidemias, existía la costumbre entre los mayas de transferir la enfer- medad a una persona para su expiación posterior mediante el sacrificio. La medicina azteca estaba ya muy evolucionada a la lle- gada de los descubridores y distintos escritos muestran la clara conciencia acerca del contagio de algunas enfermeda- des infecciosas. La terapéutica azteca combinó elementos mágicos, religiosos y empíricos y, aunque el objetivo princi- pal era “echar el pecado de su ánima para la salud del cuer- po” (J . de Mendieta), se puede afirmar que los aztecas actuaban frente a la enfermedad con un cierto racionalismo científico; así parecen demostrarlo las medidas de preven- ción de las epidemias –aislamiento, cuarentenas–, los “hos- pitales” y los jardines de plantas medicinales que existieron en las grandes ciudades del imperio. La “enfermedad de las bubas” se curaba bebiendo el agua de la hierba nombrada tletlémaitil, y tomando algunos baños, y echando encima de ellas polvos de la planta conocida como Tlaquequétzal, o las limaduras de cobre (B. de Sahagún) y, entre las medidas higiénicas, existía la costumbre de quemar resina de pino. 19 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a I n s t i n t o , e m p i r i s m o , m a g i a y r e l i g i ó n . D e l a P r e h i s t o r i a a l a E d a d M e d i a La cultura incaica también nos ha dejado en sus manifes- taciones artísticas todo un tratado acerca de las enfermeda- des que afectaban al peruano de entonces, entre las que destacan un buen número de enfermedades infectocontagio- sas. Parece que los incas conocieron incluso el vehículo de transmisión de algunas de ellas y utilizaron medidas preven- tivas de tipo colectivo, sobre todo al comienzo de la estación lluviosa, que era la época en la cual solían desatarse las epi- demias. También se sabe que utilizaron el azufre para tratar ciertas infecciones cutáneas, la zarzaparrilla para el trata- miento de la sífilis, la quina –aunque no hay un acuerdo uná- nime al respecto– como terapéutica de las fiebres palúdicas y emplastos de plantas –que en ciertos casos se ha compro- bado que poseían efectos antibacterianos– para tratar las heridas y quemaduras. Como ejemplo de ello, baste citar la capuchina o mastuerzo de Indias, introducido en España por los descubridores, y cuyo jugo –asimismo la planta macha- cada– aplicado sobre ellas, curaba y cicatrizaba las heridas, lo cual sería debido, tal y como luego se ha podido demostrar, a la producción de una sustancia antibiótica que frena o impide el desarrollo microbiano de diferentes cocos o baci- los. Sin embargo, se pensaba que todos estos remedios eran activos más por su valor mágico que por su virtud farmacoló- gica y, en ocasiones, tan sólo fueron el complemento tera- péutico de prácticas rituales de carácter expiatorio, en el transcurso de las cuales también se realizaban escarifica- ciones y sangrías con lancetas y obsidiana. CULTURAS CLÁSICAS: GRECIA Y ROMA El cuadro de los saberes médicos contenidos en la Ilia- da y la Odisea es un conjunto de ideas y prácticas en cuyo seno se mezclan el empirismo y la concepción mágico-reli- giosa de la enfermedad que antes hemos situado en el perí- odo arcaico de todas las culturas, ya que el origen de la enfermedad sigue siendo divino. Sin embargo, desde el principio se aprecia una cierta diferencia entre la cultura griega y sus predecesoras en la interpretación de la enfer- medad infectocontagiosa, la cual se atribuye a una causa completamente exterior: las flechas que Apolo lanza contra el ejército aqueo –Canto I de la Iliada– tienen su correspon- dencia en una impureza física, pero no con la somatización de una mancha moral. El relato homérico también deja vislumbrar cuál era la concepción y el papel de los médicos entre los griegos más antiguos y señala el hecho de que los dos hijos de Asclepio, Podalirio y Macaón, que acompañaron a los ejércitos de Agamenón, prestaron grandes servicios a sus compañeros de armas al tratar las heridas, aliviar o curar “enfermedades que no se ven”, y aplicar con pericia drogas que “a su padre había dado Quirón en prueba de amistad”, pero no les atribu- ye el poder de combatir la pestilencia. Sin duda, la peste era “cosa de dioses”, por ellos infligida y por ellos evitada o remi- tida: “¡Aleja ya de los dánaos la peste!” implora Crises a Febo Apolo, una vez recuperada la hija amada y ofrecidos los sacrificios para aplacar la cólera del dios. En el capítulo XI del mismo libro se puede comprobar como se trataban las heridas entre los griegos antiguos: Eurípilo herido pide ayuda a Patroclo, quien, “después de lavar con agua tibia la negra sangre, espolvoreó la herida con una raíz amarga y calmante, que previamente había des- menuzado con la mano. La raíz calmó el dolor, cerróse la 20 herida y la sangre dejó de correr”. Por otra parte, en el capítulo XXII de la Odisea, Homero subraya el carácter purificador del azufre: “ ¡Anciana! trae azufre, medicina contra lo malo, y trae también fuego, para azufrar la casa. Ante todas cosas, enciéndase fuego en esta sala Así dijo y no desobedeció su ama Euríclea, pues le trajo fuego y azufre. Acto seguido, azufró Odiseo la sala, las demás habitaciones y el patio.” Conforme fueron adquiriendo un conocimiento racio- nal de la vida y del hombre, los griegos perdieron la creencia en el origen divino de la enfermedad y fueron convirtiendo la medicina del período arcaico en la primera medicina formal- mente “técnica” y, a la larga, en el origen de la medicina científica moderna. A partir del siglo VIII a. C. comienza a darse el paso del mitos al logos, y de la mano de éste nació una nueva visión de las cosas: la interpretación “fisiológica” de la enfermedad. LA MEDICINA HIPOCRÁTICA La fuente más valiosa para conocer el pensamiento grie- go acerca de las enfermedades es el Corpus Hippocraticum. Esta colección contiene varios libros sobre Epidemias –de los que al menos dos son atribuibles a Hipócrates– y varios libros de Aforismos en los que se hace alusión a distintas enfermedades infecciosas, como la tuberculosis pulmonar (tisis o consunción), tétanos y peste bubónica. Hipócrates reconoció dos factores en el desarrollo de la enfermedad: uno intrínseco, inherente al paciente, y otro extrínseco o “aire viciado”. Para el sabio de Kos, la salud no depen- día de entes espirituales, sino del equilibrio de los cuatro elementos básicos de los presocráticos: aire, agua, tierra y fuego, cuyos equivalentes en el microcosmos humano eran los humores: san- gre, flema, bilis amarilla y bilis negra, los cuales estaban relacionados, a su vez, con cuatro órga- nos anatómicos: corazón, cerebro, hígado y bazo. De este modo, las epidemias ten- drían su causa más inmediata en una fatalidad climática, en la corrup- ción del aire, elemento susceptible de alterarse fácilmente por la acción del calor o la humedad; la acción del aire alterado (“hedor pestilente”) en la sangre provocaría la “peste”. Los exantemas, pústulas y eczemas que caracterizan a las infecciones dermatológicas se creían debidas a la san- gre corrompida y a la acción de la naturaleza que los empu- ja hacia la piel, como hacen con otras secreciones que estorban. En cuanto a la terapéutica, la casi totalidad de las drogas citadas en el Corpus Hippocraticum eran ya conocidas por otras culturas, pero a los griegos se debe un conocimiento más profundo de las mismas, habiendo elaborado una verda- dera teoría farmacéutica de acuerdo con su teoría fisiológi- ca. Con los hipocráticos se inicia la terapéutica causal, sien- do el tratamiento el acto médico por excelencia y habiendo perdido definitivamente el phármakon el significado mágico de los tiempos homéricos. Generalmente se utilizaban pocos fármacos, ya que la misión fundamental del médico debía consistir en ayudar a las fuerzas naturales del cuerpo para conseguir el equilibrio y en actuar, salvo excepciones, sin intervenir en el curso nor- 21 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a I n s t i n t o , e m p i r i s m o , m a g i a y r e l i g i ó n . D e l a P r e h i s t o r i a a l a E d a d M e d i a mal de la enfermedad. La terapéutica más habitual se basa- ba en el empleo de remedios externos, siendo la mayoría de los medicamentos internos utilizados como purgantes para liberar al cuerpo del exceso de humores. Mientras que Agamenón prescribe a sus tropas un baño lustral para limpiarse o purificarse de la peste que padecen, los médicos hipocráticos hacen del purgante su principal remedio catártico y de la purgación la principal forma de purificación; éste era, junto con la sangre, el principal meca- nismo para expulsar el miasma del cuerpo. La administración de fármacos se realizaba generalmente mediante prepara- ciones en suspensión simple, en agua, miel, aceite o vino, tanto para uso externo como interno. La terapéutica hipocrá- tica estaba basada en la individualización y oportunidad del tratamiento y en la aplicación de la teoría de los contrarios. Hacia el año 430 a.C. Hipócrates fue requerido por el Estado de Atenas para controlar una terrible epidemia de “peste”. No se sabe con certeza la naturaleza de tal epide- mia y se desconocen los remedios que prescribió así como los resultados que obtuvo, pero se sabe que Hipócrates pre- conizaba quemar hierbas aromáticas para luchar contra las epidemias debido al poder que atribuía a sus esencias, así como iniciar el tratamiento lo más rápido posible. Aparte de por la corrupción del aire o por los malos ali- mentos, se pensaba desde antiguo que la peste se podía engendrar también por la tristeza. De ahí que Plutarco, en su diálogo sobreLa Música, refiera que, merced a ella, los lace- demonios se libraron del azote pestífero que les asolaba. Las heridas y ulceraciones se recomendaba limpiarlas y luego espolvorearlas con distintas sustancias minerales o extractos vegetales, de cuya composición formaba parte casi siempre el vino. Por otra parte, Hipócrates preconizaba la aplicación de ungüentos y lavados de agua caliente para cier- tas afecciones dermatológicas que, por la descripción que se hace de las mismas, podían tener un origen infeccioso. GRECIA EN ROMA La medicina de los romanos se encontraba en un nivel muy primitivo cuando Roma conquistó Egipto, Grecia y los demás territorios del Mediterráneo a los que se había exten- dido el helenismo bajo el imperio de Alejandro Magno. Por eso, no es de extrañar que la superioridad de la medicina griega no tardara en imponerse y que hasta el final de la Anti- güedad, la inmensa mayoría de los médicos continuara sien- do de procedencia griega. No obstante, la medicina romana tenía un cierto poso procedente de la medicina etrusca, que si bien era rudimentaria en numerosos aspectos, en otros, aparece ciertamente experta como es el caso del tratamien- to de heridas con jugos de hierbas. Resulta, pues, lógico que los conocimientos sobre los microbios y las enfermedades infecciosas adelantaran en el 22 mundo romano gracias a la influencia de la medicina griega. Existen algunas citas procedentes de aquella época en las que se puede apreciar la intuición de la presencia en el aire de organismos productores de enfermedades, como la que hizo Varrón (s. I a.C.) denunciando el peligro de los pantanos como fuente de contagio de ciertas enfermedades: “Engen- dran pequeños animales imperceptibles que penetran en el cuerpo por la boca y las narices con el aire que se respira y provocan enfermedades molestas” . Celso, en su tratado médico enciclopédico escrito en el siglo I d. C., expone con gran claridad y hermosos pensa- mientos diversas descripciones clínicas correspondientes a enfermedades infecciosas, entre las que destaca la tisis. En cuanto al “tratamiento antiinfeccioso”, merece la pena comentarse la consideración de este autor de que las enfermedades que se ulceran y se presentan sin fiebre deben ser combatidas por cosas frías y astringentes, como lenteja, hierba sanguinaria y culantro verde. De esta misma opinión es Aecio, quien para las enfermedades que se ulce- ran y se presentan con fiebre recomienda suavizar las ulce- raciones con lociones de agua y aceite de rosas y espolvo- rearlas con nitro. DIOSCÓRIDES Y LA MATERIA MÉDICA Entre los médicos mas destacados de Imperio Romano es imprescindible citar a Dioscórides, cuya Materia Médica (alrededor del año 70 d.C.) es una de las obras médicas de mayor valor histórico, al menos desde el punto de vista de la terapéutica. El juicio independiente, la exhaustividad y la soli- dez de la obra, liberada casi totalmente de elementos popu- lares y supersticiones, explican la estima que disfrutó no sólo entre los romanos sino también durante toda la Edad Media y el Mundo Moderno, habiéndose considerado una obra imprescindible hasta el siglo XVII. A ello contribuyeron deci- sivamente las diferentes copias realizadas, entre las que destacan la contenida en el Códice de Viena, escrito a prin- cipios del siglo VI, y el Dioscórides árabe de la Escuela de Bagdad (S. XIII). Para su redacción Dioscórides se sirvió de autores ante- riores como Teofrasto, Crateavas y Sixto Niger, pero también de su propia experiencia personal y del estudio de medica- mentos de las más diversas partes del mundo, a las que viajó como médico de los ejércitos romanos. En los cinco libros en los que se divide la obra describe y analiza los medicamentos procedentes de las tres ramas de la naturaleza, estudiando más de medio millar de simples vegetales, pero mostrándose también muy entendido en los procedentes de los reinos ani- mal y mineral; de estos últimos, llega a señalar casi un cente- nar, algunos de ellos no descritos hasta entonces por ningún otro autor. En distintas partes de la obra describe diversas preparaciones medicinales, destacando por su curiosidad la utilización de las cáscaras de habas como “cápsulas” para administrar medicamentos de sabor desagradable. Dioscórides describe un buen número de plantas para el tratamiento de las enfermedades infecciosas, en algunas de 23 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a I n s t i n t o , e m p i r i s m o , m a g i a y r e l i g i ó n . D e l a P r e h i s t o r i a a l a E d a d M e d i a las cuales se han podido caracterizar sustancias con propie- dades antimicrobianas; este es el caso de la “barba de capu- chino” o musgo de los árboles (Usnea barbata), que contiene ácido úsnico, secante y antiséptico, que ha demostrado poseer propiedades antibióticas y cuyo empleo fue recomen- dado también por los médicos árabes durante la Edad Media. Según Dioscórides, el vino de arrayán (mirto) cura las virue- las, las úlceras pútridas y los “oídos que manan materia”, mientras que las preparaciones de Quercus sanan las llagas malignas y son útiles contra la blenorragia. Por su parte, las tabletas de “tierra sellada”, confeccionadas con una cierta clase de tierra roja que se recogía de un monte de Lemnoo, parecían ser bastante recomendables en el tratamiento de las enfermedades epidémicas, mientras que al áloe, sobre todo el procedente de la isla Socotora en la India, se le atri- buían ciertas propiedades preventivas. GALENOY LA DOCTRINA HUMORAL Pero, sin duda, el médico de mayor relevancia en Roma, y probablemente el de mayor vigencia en toda la historia de la medicina, fue Galeno (S. II d.C.). Siguiendo las teorías hipo- cráticas, Galeno rechaza enérgicamente la intervención divi- na en el origen de la enfermedad y se opone abiertamente a los que proponen el factor sobrenatural en la etiología de la enfermedad, cualquiera que ésta sea. Para el médico de Pér- gamo no es suficiente con conocer la localización de la enfermedad, sino que se necesario llegar hasta la causa que produce el mal. En Differentis febris, Galeno desarrolla la ideas hipocráticas acerca de las enfermedades infectocon- tagiosas contenidas en las Epidemias I y II, o sea, la consi- deración de la sangre pútrida originada por la alteración de este humor mediante el aire corrompido, como la principal causa de la misma. Para Galeno, la enfermedad infectocon- tagiosa tendría su origen en un agente externo, portador de la acción nociva, que, actuando sobre la naturaleza física del enfermo (el temperamento cálido y húmedo está más expuesto a las enfermedades de la “podredumbre”) desen- cadenaría el efecto morboso por corrupción de los humores. Por eso, no es de extrañar, que se trate de expulsar a los miasmas mediante sangrías y purgaciones. En la doctrina galénica la enfermedad ha perdido ya todo carácter perso- nal, siendo rehusadas la impureza moral o el pecado como causa de ella. En relación a la terapéutica, hay que subrayar que el fár- maco se entiende ya en sentido estrictamente terapéutico y diferenciado del concepto de alimento, siendo la racionaliza- ción llevada a cabo por Galeno un verdadero hito en la histo- ria de la Antigüedad, por lo que no es de extrañar que la medicina de los siglos posteriores a Galeno constituya tan sólo una recopilación. En Galeno la terapéutica se convierte en verdadera tékhne; los fármacos no actúan por sí solos, sino que precisan tanto de una indicación correcta como de un método para su administración. El arsenal terapéutico utilizado por Galeno es muy amplio con una preferencia casi absoluta por los remedios vegeta- 24 les, los cuales utilizó mayoritariamente como polifarmacia. Entre los variados remedios utilizados contra “la peste” sig- nificaremos el bolo arménico, el cual se recomendaba beber con vinagre, pues éste era un alimento que preservaba con- tra la putrefacción; asimismo, eran muy valiosos el zumo de limón y el de cidro; según Galeno, la mirra impide la putre- facción y el azafrán repara los humores podridos. En tiempos de Galeno, ya se había extendido el uso de la tríaca para combatir casi todas las dolencias, sobre todo los venenos, el aire putrefacto y la peste. El autor del famoso preparado fue Andrómaco, médico de cámara de Nerón, quien elaboró la receta con más de cincuenta ingredientes, entre ellos apio, cebolla, sustancias minerales, carne de víbora, vino y miel. La tríaca, que fue ampliamente utilizada en Occidente hasta bien entrado el siglo XIX, adquirió gran prestigio popular y su composición fue modificándose a lo largo de los siglos, de acuerdo con las variaciones locales que se fueron introduciendo. Algo parecido, aunque sin alcanzar la extensión de uso de la tríaca, ocurrió con el mitrí- dato un preparado compuesto de gran número de ingredien- tes, que se utilizó como remedio contra la peste y las “fiebres malignas” entre otras indicaciones. Las terribles “pestes”, cuya etiología y sintomatología siguen siendo ignoradas en la mayoría de los casos, se pre- sentaron con distinto grado de virulencia en diferentes oca- siones durante el período de tiempo que duró el Imperio Romano, atribuyéndose frecuentemente a los cristianos la responsabilidad de su origen y desencadenamiento. Y es que, tanto en Roma como anteriormente en Grecia, nunca dejó de existir, junto a la medicina practicada por Hipócrates y Galeno, una medicina popular basada en la mentalidad empírica, mágica y teúrgica de los pueblos primitivos. LA EDAD MEDIA Si bien desde una perspectiva histórica general resulta poco preciso, puede decirse que, desde el punto de vista de la patología infecciosa, la Edad Media comienza y finaliza con dos grandes epidemias de peste bubónica. La primera, la llamada “peste de Constantinopla” o “peste de J ustiniano”, que en los años 542 y 543 se extendió por todo el Mediterrá- neo bajo el Imperio Bizantino, llegando a hacer, según Pro- copio, “diez mil víctimas en un día”, al tiempo que sumía en el mayor de los terrores a las poblaciones medievales hasta el punto que los enfermos creían “ser espectros que vagaban alrededor de ellos y emitían voces amenazadoras”. La última, la famosa peste o “muerte negra”, que asoló prácticamente toda Europa y Oriente Próximo y Medio entre 1347 y 1352, repitiéndose como un azote infernal en las dos décadas siguientes y con alguna menor virulencia hasta mediados del siglo XV. De su crueldad y fiereza hace una perfecta descrip- ción Bocaccio en El Decamerón: “ Cuántos valerosos hom- bres, cuántas hermosas mujeres, cuántos jóvenes gallardos a quienes no otros que Galeno, Hipócrates o Esculapio hubie- ren juzgado sanísimos, desayunaron con sus parientes, com- pañeros y amigos, y, llegada la tarde, cenaron con sus ante- pasados en el otro mundo” . Entre ambas, un número sin fin de oleadas epidémicas hicieron de este trágico periodo histórico de la medicina la “época de las pestes”. EPIDEMIAS Y CONTAGIOS A pesar de la serie de epidemias devastadoras, la creen- cia de que la enfermedad infecciosa está causada por un ser vivo creció con lentitud y las ideas más destacables pro- puestas por los médicos en la Edad Media concernieron a los medios de transmisión de la enfermedad por contagio, cuya observación está ya presente en Evagrio, el otro gran cronis- ta de la “peste de J ustiniano”: “El mal se combate de muchos inexplicables modos: en efecto, unos perecen sólo porque han frecuentado o habitado la misma casa; otros, por haber- le tocado solamente, o haber estado en su casa”. Durante toda la Edad Media se mantuvo la diferencia entre las enfermedades que caen bruscamente sobre todo un pue- blo –epidemias– y las que aisladamente se comunicaban de un individuo a otro –contagios–. No obstante, desde antiguo –y así lo ponía de manifiesto la afirmación de Evagrio– la expe- riencia demostraba un factor contagioso en las epidemias. LA MEDICINA ÁRABE Sin duda, fue el mundo árabe quien mayor impulso pro- porcionó a la medicina del medievo y al período de máximo esplendor pertenecen las obras de Rhazes (s.X) y, sobre todo, de Avicena (s.XI), cuyo Canon fue durante más de cinco siglos el tratado médico de mayor autoridad. Avicena no sólo divulgó la hipótesis de que los “invisibles” provocadores de las enfermedades se transmitían por el agua y el aire, sino que también relacionó los brotes de peste con la presencia excesiva de ratas en las ciudades apestadas, e incluso llegó a reconocer la eventualidad de una propagación al feto de las infecciones maternas, mientras que Ibn Khatima e Ibn Al- Khatib, dos médicos andaluces, reconocieron la contamina- ción por el contacto con los enfermos y proponían el aisla- miento como medida protectora y para impedir que el mal se transmitiera por las ropas, vajilla y otros objetos. Por eso, no es de extrañar que se desarrollara todo un complejo sistema para prevenir la peste que incluía la purificación del aire, regímenes dietéticos especiales y la purgación de los humo- res con remedios vegetales o mediante la sangría. En el terreno de la farmacoterapia, la Materia Médica de Dioscórides fue el fundamento de la terapéutica árabe, aun- que también hay que considerar ciertas aportaciones indias e iraníes, constituyendo el tratado farmacológico de al-Kindi un intento de racionalizar el uso de los medicamentos sim- ples y compuestos según su acción. El medicamento ocupa en la medicina árabe un lugar intermedio entre el alimento y el veneno, debiendo ser aplicado de acuerdo con la “teoría de los contrarios”. A partir del siglo XIII fue general la decadencia de la medicina islámica, aunque la traducción sistemática del árabe al latín de las más importantes obras médicas conoci- das hasta entonces permitió la adquisición de los saberes de la ciencia médica antigua y árabe y proporcionó la base para el desarrollo de la medicina durante la Baja Edad Media europea. Una de las figuras más representativas de este perí- odo fue precisamente el médico español Arnau de Vilanova (s.XIV), quien realizó una clasificación de las enfermedades de carácter epidémico en la que están incluidas las “conta- giosas”, producidas por la proximidad del sujeto sano al enfermo, así como las “epidémicas”, que caen súbitamente sobre una población a causa de la corrupción del aire o por determinadas influencias astrales. El pensamiento de Arnau refleja ya la concepción de la enfermedad que en los siglos siguientes expresaría el llamado empirismo racionalizado: “el médico llega al conocimiento de la enfermedad mediante un doble instrumento, la experiencia y la razón”. LOS TRATADOS DE PESTE Es en los famosos “tratados de peste” que siguieron a las epidemias, especialmente en los aparecidos tras la devasta- dora “muerte negra”, donde mejor se puede apreciar la manera de enfocar el tratamiento de las enfermedades infec- ciosas epidémicas. En ellos se hace continua mención a la autoridad de Hipócrates, Galeno, Rhazes y Avicena a la hora de recomendar los diferentes remedios a utilizar, unos para prevenir, otros, para tratar, y algunos, tanto para prevenir como para tratar. Para darnos una idea de cómo se aborda- ba en estos tratados o “regimientos” la lucha contra la peste vamos a exponer lo que pudo haber sido un caso más o menos ejemplar. En relación a las medidas preventivas, la primera reco- mendación sería la purificación del aire, ya que “la peste no sólo proviene de influencias celestiales, sino también de causa antecedente o de aire corrupto y de causa conjunta o cercana”; para ello, era aconsejable, siguiendo a Avicena, utilizar ámbar, incienso, lináloe y semejantes. La segunda medida sería purgar los humores superfluos mediante san- gría (“cuando se recelan y se temen estas enfermedades es recomendable disminuir la sangre” ya que “con la sangría cesa la ebullición de la sangre o la cólera en las venas, o bien se impide dicha ebullición”) o con preparados farma- céuticos que provoquen la evacuación, proponiendo los autores árabes la receta de píldoras hechas con mirra, aza- frán o áloe. La tercera medida sería “hacer un buen uso, con la ayuda de Dios” de los siguientes remedios terapéuti- cos: las píldoras anteriormente comentadas, ya que “ade- más de ser laxantes”, “impiden que los humores se corrom- pan y engendren malos apostemas”; el bolo arménico bebi- do con vinagre, ya recomendado por Galeno; la tríaca admi- nistrada con agua de rosas o acederas, de la cual dice Avi- cena que el que la toma “antes de verse afectado por la peste, no morirá sino que escapará de esta enfermedad”; el mitrídato tomado con zumo de limón; simiente de cidro y limón, que son “cosas contrarias a la ponzoña”; raíz de tor- mentilla; alcaparras adobadas con vinagre; piedra bezoar –remedio universal formado por concreciones calcáreas en el estómago de los rumiantes–, a la que se puede añadir unicornio –pretendido cuerno de caballo o rinoceronte–; agua de acederas con canela, ya que la acedera es “la mejor de todas las hierbas” y la canela es “contraria a la putrefacción”. Pero éstas no deberían ser la únicas medidas preventi- vas, sino que se habrían de acompañar de toda una serie de ayudas dietéticas e higiénicas. Los alimentos debían ser los 27 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a de “fácil digestión, no fácilmente corrompibles y resistentes a la putrefacción, recomendándose las viandas ácidas y agrias y entre las carnes, eran preferibles las de ave, con excepción de las que viven en el agua dado que “engendran humores viscosos y luego corruptibles”; de acuerdo con Rhazes, se debían evitar las frutas y hortalizas que nacen y crecen en “el tiempo en que el aire está podrido y corrupto”, pues participan de la malicia. Además, el que quisiera librar- se de la peste debería hacer poco ejercicio o hacerlo mode- radamente, porque “el trabajo calienta, hace resollar y atrae aire corrupto”, dormir de noche en habitación cerrada y per- fumada, evitando estar mucho tiempo en vela (“debilita la vir- tud”) pero también dormir en exceso (“humedece los humo- res”). Asimismo se deberían evitar las “alteraciones del espí- ritu”, como la ira o el gozo excesivo, y el desenfreno sexual (“en tiempo de peste quien hace mucho uso de las relaciones sexuales, corre peligro de muerte”). J unto a tales socorros, eran remedios convenientes lavarse las manos con vinagre frecuentemente y oler un paño mojado en una solución hecha con flores de nenúfar, sándalo y granos de alcanfor; en caso de no disponer de ello podía empaparse un paño o una esponja en vinagre o agua de rosas. En cuanto al tratamiento de los enfermos que ya están aquejados de peste, se recomendaba, siguiendo los princi- pios hipocráticos y galénicos, aplicar lo remedios con pronti- tud y en cantidad puesto que se trata de “una enfermedad muy rápida, la materia está inquieta y la virtud desfallece muy rápidamente y se desgasta”. Aparte de perfumar y rociar la casa con sustancias “purificantes”, se recomienda sangrar y evacuar aunque no de forma drástica. El romero fue una de las plantas que más se utilizaron para purificar la casa del aire corrupto y de la pestilencia. Posteriormente se deberían tomar preparaciones a base de sustancias que enfríen y conforten el cuerpo en general o alguno de sus órganos, como el agua de acederas, de endi- bia, de verdologa, de rosas, de azúcar, etc... Para el trata- miento de la apostema se deberían emplear sustancias que atrajeran y abrieran los poros, por lo que se utilizaría en pri- mer lugar un cocimiento de manzanilla y simiente de eneldo aplicado tópicamente a lo que seguiría la aplicación de san- guijuelas vivas y ventosas, éstas antes y después de la esca- rificación, con objeto que pudieran salir la sangre y los vapo- res ponzoñosos. Después, se aplicarían diversos emplastos de distinta composición; uno de los preconizados por Avice- na contenía culantrillo de pozo, raíz de malvavisca, hiedra y armelles, goma de pino, vino y miel; otros, contenían levadu- ra o sal de nitro. LA TEORÍA DEL PUS LOABLE En relación al tratamiento de las heridas, la doctrina galé- nica del “pus loable”, según la cual se debía provocar la for- mación de pus en las heridas para conseguir su curación, estuvo muy extendida y ejerció una notable influencia en el pensamiento medieval, tanto islámico como cristiano, ya que, a pesar de encontrar la oposición de grandes médicos como Teoderico y Hugo de Lucca, tuvo el apoyo de personalidades tan eminentes como Guy de Chauliac. Por cierto que en una de las plantas que más frecuente- mente se emplearon para el tratamiento de las heridas, la pelosilla o velosilla –conocida en aquellos tiempos como “oreja de ratón” o filosella–, se han descubierto sustancias antibacterianas. OTROS REMEDIOS MEDIEVALES También en la gayuba, un desinfectante de las vías urina- rias utilizado en los países del centro de Europa desde tiem- pos remotos y que aparece mencionado en los libros del siglo XIII, se han aislado sustancias con acción bactericida. Por su parte, la pulmonaria era utilizada contra la consun- ción y los esputos sanguinolentos en los tuberculosos. La gen- ciana, la caléndula, la escabosilla, la parrilla, la salvia, el toron- gil, la altea fueron, entre otras, algunas de las plantas medici- nales utilizadas en diferentes enfermedades infecciosas. En definitiva, la terapéutica medieval aparece como una mezcla de ciencia empírica y misticismo en la que tuvieron cabida todo tipo de fármacos, especialmente las sustan- cias vegetales, ocupando la dieta una parte central del tra- tamiento. 28 Historia de la antibioterapia Empirismo racionalizado y terapia etiológica. De Paracelso a Pasteur EL MUNDO MODERNO L OSorígenes de la medicina moderna pueden situarse en el siglo XVI, período en el que comenzó a manifes- tarse la crisis del galenismo tradicional y empezaron a surgir novedades clínicas importantes, entre ellas la apari- ción de enfermedades infecciosas “nunca vistas”, siendo la primera y principal la sífilis. Además de la renovación de la medicina hipocrática y galénica, realizada a partir de la traducción directa de las obras clásicas y el comentario crítico y sistemático de las mismas, el Mundo Moderno se caracterizó también por la rebelión doctrinal de Paracelso, que traería una nueva forma de entender la enfermedad y su tratamiento, la introducción de elementos racionales –“empirismo racionalizado”–, en el conocimiento de la etiología y el contagio, y la minuciosidad de las observaciones clínicas realizadas por los médicos más importantes. Todo ello sentaría las bases que permitirían entrar en la etapa científica de la medicina. FRACASTOROY EL TRATAMIENTODE LA SÍFILIS Es una de las figuras más relevantes del Renacimiento, G. Fracastoro, quien en el Libro de la peste da una buena idea del pensamiento de la medicina de la época acerca de las enfermedades epidémicas y su tratamiento: causa primera de índole cósmica; transmisión por partículas invisibles o seminaria desprendidas del cuerpo del enfermo y transmiti- das a través del aire; acción mediante el principio de simpa- tía, causando en el sujeto infectado una alteración de la misma naturaleza que la que existía en el infectante; patoge- nia humoral, que lleva a ver en las costras y bubas una vía de evacuación; tratamiento confortante y digestivo para superar la alteración de los humores junto con alexifármacos o antí- dotos capaces de corregir la furia y actividad de la seminaria contagiosa y una enérgica política de prevención al contagio, que resume en el lema “oro, fuego y castigo”. No obstante, las discusiones sobre las diferencias entre las enfermedades epidémicas y las contagiosas seguirían siendo virulentas –“polémica del contagio”–, lo que hizo exclamar a B. Gracián, a propósito de una de estas disputas, que lo que diferenciaba la peste de aquel contagio era “que mientras los médicos andan en su disputas y controversias, se lleva toda una ciudad y se extiende a todo un reino”. En otro texto sobre el contagio, Fracastoro establecería las tres formas principa- les de transmisión de la enfermedad: por contacto directo, por fomites y a distancia. En 1530, aparece Syphilis sive morbus gallicus, obra asi- mismo de G. Fracastoro, dividida en tres libros que contienen en conjunto más de 1300 versos. En el primero, trata de glo- sar la terrible y novedosa enfermedad de aquel tiempo, haciendo una descripción del cuadro morboso; en el segun- do, aborda el régimen de vida y la medicación clásica, ala- bando las propiedades del mercurio; en el tercer libro, canta las glorias del “amplio y frondoso árbol que vencerá la fuer- za del veneno”, el divino guayaco o “palo santo”, hecho bro- tar por la ninfa América y orgullo del Nuevo Mundo. 31 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a E m p i r i s m o r a c i o n a l i z a d o y t e r a p i a e t i o l ó g i c a . d e P a r a c e l s o a P a s t e u r El texto de Fracastoro no es el único canto a las excelen- cias del guayaco. Uno de los médicos españoles más estu- diosos de la sífilis, Luis de Lobera, también se decanta por él, aunque reúne en su obra los distintos modos de curar ensa- yados por los médicos europeos: “con ungüentos o con sahumerios o con baños o con el agua del palo santo o gua- yaco”. Asimismo, el humanista luterano Ulrich von Hutten se declara un acérrimo defensor de este tratamiento y revela entusiasmado los efectos beneficiosos que él mismo había experimentado con el fármaco americano –después de diez años de tratamientos infructuosos con otros remedios– en su obra De guaici medicina et morbo Gallico (1519), de cuya extraordinaria acogida son buena muestra sus numerosas ediciones. El uso del “palo santo” estaba generalizado en Europa en la primera mitad del siglo XVI, pero, tras su triunfo incondi- cional, tuvo la competencia de otras plantas de origen ame- ricano, como la zarzaparrilla, el sasafrás, etc., así como del impulso en el empleo de los compuestos mercuriales. PARACELSOY EL MERCURIO El tratamiento mercurial consistía en la ingestión de píl- doras o en la unción corporal con ungüentos hasta provo- car la salivación. Ello originaba toda una amplia gama de síntomas indeseables, tales como nefritis, estomatitis, vómitos, diarreas, amnesia, etc., por lo que no es de extra- ñar que durante un buen tiempo muchos pacientes y médi- cos prefirieran la ilusión de la eficacia del guayaco a los riesgos del mercurio y no se resignaran a que “una noche con Venus significaba toda una vida con Mercurio”. Sin embargo, poco a poco, los médicos aprendieron a utilizar el 32 mercurio con mayor precisión y éste se reveló como el recurso más eficaz. A ello contribuyó en gran medida la figura de Paracelso. Consciente de que las lesiones producidas por las altas dosis de mercurio eran incluso peores que las de la propia enfer- medad, Paracelso recomendaba la terapia mercurial en pequeñas dosis y en preparaciones especiales para reducir su toxicidad, intuyendo lo que luego sería el concepto de “dosis tóxica” en farmacología: “ Todo es veneno y nada existe sin veneno. Sólo la dosis hace que el veneno sea sensible.” Alquimista consumado, Paracelso –a quien muchos auto- res consideran como el “padre de la farmacología”– preco- niza la erradicación de la “causa específica” de la enferme- dad y, en contra de los procedimientos clásicos basados en la polifarmacia galénica y dirigidos a tratar el cuerpo como un conjunto, aboga por la separación de los ingredientes, el aislamiento de la semilla eficaz o “arcano”; de esta manera, sustituye la “cura por los contrarios” por la “cura por lo semejante”. Según Paracelso, en lugar de utilizar mezclas vegetales había que recurrir a los venenos, los cuales, una vez extraídas sus propiedades tóxicas, podrían lograr la curación; así, el mercurio, el arcano por excelencia, debía ser privado de su “aspereza” y convertido de veneno en medicamento mediante operaciones químicas adecuadas. También planteó el uso de arsénico en la sífilis, adelantándo- se más de tres siglos a P. Ehrlich. En el esfuerzo por fijar una prudente pauta de dosifica- ción del mercurio también se distinguieron J . de Vigo con su pomada mercurial aplicada durante ocho días y los mon- jes del monasterio de Guadalupe, cuyos “ungüentos de las bubas” preparaban con el mercurio de las cercanas minas de Almadén y del cual podían disponer mediante privilegios especiales. Además, se ensayaron otros remedios, como las lociones con solución de sublimado, las fumigaciones con los vapores que desprende el cinabrio puesto en bra- seros, dentro de estufas de las que sólo emergía la cabeza del paciente, o la ingestión de píldoras de precipitado rojo y aun de mercurio metálico. Sin embargo, a diferencia de Paracelso que reclamaba enérgicamente acabar con la lla- mada “dieta del hambre”, la mayoría de autores planteaba no descuidar en el paciente sifilítico tratado con mercurio el tratamiento básico de toda discrasia: un ajustado régi- men de vida y una compleja medicación digestiva y eva- cuativa. Para terminar el capítulo de la terapia mercurial, merece la pena significar que, como resultado de un programa de investigación sistemático sobre los pacientes sifilíticos ingresados en el hospital de Viena, realizado por G. Von Swieten a mediados del siglo XVIII, se generalizó en toda Europa el uso del cloruro mercúrico a partir de esa fecha. El mercurio tuvo uno de sus más firmes defensores en el emi- nente cirujano, J . Hunter, quien tras, comprobar el tratamien- to en sí mismo, proclamaba: “he derrumbado a la enfermedad con mercurio y la he matado”. 33 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a E m p i r i s m o r a c i o n a l i z a d o y t e r a p i a e t i o l ó g i c a . d e P a r a c e l s o a P a s t e u r EL TRATAMIENTODE LAS HERIDAS Uno de los seguidores más importantes de Paracelso fue J .B. von Helmont. J unto al uso de fármacos enérgicos, prin- cipalmente químicos, como el azufre, el antimonio o el mer- curio, desarrolló una curiosa teoría para el empleo de reme- dios empíricos o mágicos, como el ungüento armorum, que decía había que aplicarlo a las armas que ocasionaban las heridas en lugar de a las heridas en sí. Sería A. Paré quien daría un impulso considerable al tratamiento de la heridas por armas de fuego al acabar con la práctica de verter sobre ellas aceite caliente y aplicar emplastos para estimular la for- mación de pus, que se creía favorable para la depuración de los humores. Paré introdujo el tratamiento limpio y suave y sustituyó la cauterización por las ligaduras para detener la hemostasia en las amputaciones. A Paré también se debe la demostración de la inutilidad de la piedra bezoar, tenida hasta entonces como una verdadera panacea, pero una mente tan “racional” como la suya tampoco escapó de cier- tos aspectos “mágicos” y así se comprende que preconizara el uso de un ungüento hecho a base de “aceite de lirios, cachorros recién nacidos y lombrices de tierra” preparado con trementina veneciana. El “licor de trementina” fue uno de los principales bálsa- mos para curar heridas y úlceras pútridas hasta el punto que “la cirugía no puede pasar sin él”; además, tenía mucho uso en la gonorrea y diversas afecciones dermatológicas, no habiendo linimento, emplasto ó ungüento en el que no entra- rá a formar parte la trementina. LA PESTE Y SU TRATAMIENTO En relación al tratamiento de la peste, la tríaca siguió ocupando un lugar central hasta el punto que se comentaba que “podría curar mejor la sífilis sin leño de guayaco, zarza- parrilla y mercurio, que la peste sin tríaca”, aunque su com- posición era muy distinta si se trataba de la “tríaca magna” o fina para ricos, de compleja composición polifármica, y la “tríaca de pobres”, a veces reducida a “un gramo de ajo y un poco de sal”. Pero la tríaca no fue el único remedio contra la peste. Para ilustrar la diversidad de los tratamientos emplea- dos sirvan algunos ejemplos. El primero de ellos hace alusión a la escorzonera, cuyas propiedades antipestilenciales fue- ron ensalzadas por numerosos médicos del siglo XVI, llamán- dola “enemiga capital de la peste”, ya que muchos enfermos próximos a la muerte cobraban la salud con tomar “un golpe de agua de esta yerba”. El segundo es el relato de la manera de tratar la peste, que azotó Valencia a mediados del siglo XVII, realizado por F. Gavaldá: “ Unos tomaban por la mañana una nuez, un tallo de ruda y un higo seco y todo junto lo comían; otros llevaban sobre el corazón pegada a la camisa una tor- tilla de arsénico cristalino; otros tomaban al tercer día triaca magna; otros polvos de granos de yedra seca- 34 dos a la sombra y revueltos con vino blanco, o bolillas de enebro confeccionadas con especies aromáticas para el olfato. Apenas quedó ruda en los montes, por- que con ésta y su agua muchos se defendían” . El tercer ejemplo hace referencia a las opiata, en cuya composición entraba a formar parte la quina, la cual fue muy utilizada durante los siglos XVII y XVIII no sólo para el trata- miento de las fiebres palúdicas sino también para otras “calenturas pútridas”. En opinión del gran C. Mutis, “de todas las mezclas inventadas con la quina, ningunas piden mayor circunspección que las del antimonio y mercurio; ningunas más peligrosas, y ningunas tal vez más eficaces en las epi- demias de carácter confuso”. La quina fue, junto con el gua- yaco y los bálsamos de Tolú y Perú, uno de los principales pilares del comercio internacional español durante los siglos XVI al XVIII. EL TRATAMIENTOPREVENTIVO El capítulo correspondiente al mundo moderno se cierra con el descubrimiento de la vacunación antivariólica por parte de E. J enner, con la que se inicia el tratamiento pre- ventivo moderno de las enfermedades infectocontagiosas, que alcanzaría su apogeo un siglo después con los trabajos de L. Pasteur, R. Koch, J . Ferrán y muchos otros investiga- dores en la época correspondiente al “triunfo de la micro- biología”. EL SIGLO XIX A lo largo del siglo XIX se produjeron dos hechos de importancia capital en el desarrollo científico de la terapéu- tica antimicrobiana. En primer lugar, la constitución de la microbiología médica como disciplina científica, que permitió la construcción de una etiología de base experimental y, como consecuencia de ella, la consolidación de la mentali- dad etiopatológica, cuyo máximo exponente es la teoría microbiana de la enfermedad. En segundo lugar, el nacimien- to y la rápida evolución de la farmacología científica a partir de los trabajos experimentales de R. Buccheim y O. Schmmiedeberg, que permitieron reducir la asombrosa com- plejidad del organismo biológico a sus componentes elemen- tales de carácter físico-químico y conocer con rigurosidad la relación existente entre la composición química de un fárma- co y su acción en el organismo. LOS ANTECEDENTES DE LA QUIMIOTERAPIA La culminación lógica de los resultados de la terapéutica moderna fue la quimioterapia sintética, es decir, la produc- ción en el laboratorio no sólo de los principios activos de los 35 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a E m p i r i s m o r a c i o n a l i z a d o y t e r a p i a e t i o l ó g i c a . d e P a r a c e l s o a P a s t e u r productos naturales, sino también de sustancias químicas no existentes de forma espontánea en la naturaleza. De acuer- do con ello, la quimioterapia se orientó por una parte, a la sín- tesis de medicamentos que actuasen regulando los trastor- nos funcionales del organismo y por otra, se planteó como objetivo encontrar medicamentos específicos para destruir los gérmenes causales de las enfermedades sin perjudicar el organismo enfermo. Este ideal se concretó en la figura de P. Ehrlich y sus investigaciones para la búsqueda y consecu- ción de sus famosas “balas mágicas” (magische Kügeln). Pero antes de llegar a P. Ehrlich hagamos un pequeño bosquejo histórico de la microbiología y terapéutica de la segunda mitad del diecinueve, sin cuyos cimientos no hubie- ra sido posible el nacimiento de la terapéutica antimicrobia- na actual. Son los precedentes de una quimioterapia etioló- gica y no simplemente sintomatológica, establecidos por dis- tintos protagonistas en cuyo pensamiento operaba –siendo conscientes o no de ello sus autores– la vieja idea paracel- siana de los “arcana” y los “remedios específicos”. El punto de partida podemos situarlo en J .Henle, quien, en 1840, defendió desde un punto de vista científico el origen microbiano de las enfermedades contagiosas y la especifici- dad de los gérmenes. En 1855, J . Davaine describe el bacilo causante del carbunco y poco más tarde (1860) produce experimentalmente la enfermedad. Por esas mismas fechas, L. Pasteur mostró la interacción entre un Penicillium y algu- nas bacterias, señalando el hecho de que las bacterias (infu- soria) no se desarrollaban en un caldo de cultivo cuando estaba presente el Penicillium. Sería también L. Pasteur quien descubriera la vida anaerobia, desmintiera mediante pruebas experimentales la teoría de la generación espontá- nea, demostrara la teoría microbiana de la infección y formu- lara la ley fundamental de la acción antibiótica. Sin embargo, las reticencias a aceptar el papel de los gérmenes patógenos en la infecciones y su transmisión eran todavía muy fuertes y numerosas. Buena prueba de ello fue lo ocurrido con los trabajos independientes de I. Ph. Semmelweis (1847) y O.W. Holmes (1843) acerca de la demos- tración del carácter infectocontagioso de la fiebre puerperal. El simple lavado con un desinfectante de las manos de los médicos y comadronas que atendían a las parturientas –el primero en emplearse fue el hipoclorito cálcico– consiguió reducir extraordinariamente (del 10% al 1%) la tasa de mor- talidad en las maternidades. No obstante, la críticas y oposiciones a los trabajos de ambos investigadores fueron tantas que Semmelweis sufrió graves trastornos psiquiátricos, muriendo prematuramente, y Holmes, que vivió lo suficiente para comprobar que su teoría era acertada, tan sólo tuvo el recurso de denunciar la “cerra- zón” de sus eminentes colegas: “parece ser que la lógica médica ni se enseña ni se práctica en nuestras escuelas”. En 1874, el médico y darwinista inglés W. Roberts descri- bió las propiedades antibióticas de ciertos cultivos de hon- gos (Penicillium glaucum) contra las bacterias, introduciendo en microbiología el concepto de antagonismo. Poco antes, J . Lister (1871) y J .G. Polichnov (1872), y poco después, J . Tyndall y T. Huxley (1875), publicaron observaciones similares 36 y la idea del antagonismo no sólo como fenómeno biológico sino también como aplicación a la terapéutica fue creciendo en la literatura científica. En 1877, se produjo un hecho de gran trascendencia para el desarrollo posterior de la terapéutica antimicrobiana por las implicaciones prácticas que el fenómeno podía tener. L. Pasteur y J . J oubert notaron que los bacilos del ántrax crecí- an rápidamente cuando se inoculaban en orina esterilizada, pero no se multiplicaban y morían pronto si una de las bacte- rias comunes del aire se introducía al mismo tiempo en la orina. Este experimento produjo resultados similares en ani- males y en su trabajo Charbon et septicemie ambos autores explicaban el antagonismo observado, comentando que “la vida destruye a la vida” y declarando que esta observación podría significar una gran promesa para la terapéutica: “ La orina neutra o ligeramente alcalina es un medio excelente para el bacilo…, pero si uno de los microorganismos aerobios corrientes se siembra al mismo tiempo, el bacilo del carbunco se desarrolla sólo pobremente y muere más pronto o más tarde. Es un hecho notable que se llegue a observar este mismo fenómeno en el cuerpo, aun en aquellos ani- males más susceptibles al carbunco, lo que conduce al asombroso resultado de que se pueden introducir con profusión en un animal los bacilos del carbunco sin que se desarrolle la enfermedad…. Estos hechos tal vez justifican las más amplias esperanzas para la terapéutica” . En los años siguientes a la publicación de Pasteur y J oubert aparecieron un gran número de artículos que indica- ban la capacidad de las “bacterias superiores, los mohos y los hongos” para destruir ciertas bacterias, pasando algunos autores al terreno de la práctica: Cantari (1885) empleó un cultivo de Bacterium thermo para tratar un caso de tubercu- losis pulmonar, R. Emmerich y O. Low (1889) utilizaron con fines terapéuticos la “piocionasa”, una sustancia antibiótica obtenida de P. aeruginosa, que inhibía cocos y bacilos pató- genos (difteria, cólera, peste, etc.), despertó un gran interés y fue ampliamente utilizada en las dos décadas siguientes. R. Koch (1890) introdujo la tuberculina no como prueba de sen- sibilidad tal y como se la conoce hoy, sino como tratamiento antituberculoso específico, consistente en un extracto glice- rinado obtenido de cultivos puros del bacilo tuberculoso (“Linfa de Koch”), finalmente, Pasteur introdujo la vacuna- ción una vez descubierto el fenómeno de la atenuación microbiana (1879). VACUNAS Y SUEROS La aplicación de la vacunación a algunas enfermedades características de los ejércitos en guerra (fiebres tifoidea y paratifoidea, tétanos) hizo que, por primera vez, no fueran los microorganismos patógenos los responsables del mayor número de bajas en los conflictos bélicos; asimismo, su utili- zación en enfermedades epidémicas –la vacuna anticolérica de J . Ferrán fue la primera vacuna moderna utilizada para una enfermedad humana– consiguió reducir drásticamente las impresionantes catástrofes demográficas ocasionadas por las mismas. La técnica de la vacunación se desarrolló mediante la inmunización activa con gérmenes vivos de viru- lencia atenuada o pasiva con gérmenes muertos. La elabora- 37 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a E m p i r i s m o r a c i o n a l i z a d o y t e r a p i a e t i o l ó g i c a . d e P a r a c e l s o a P a s t e u r ción de vacunas con una finalidad preventiva estimuló el esfuerzo por esclarecer las respuestas inmunitarias del organismo, labor en la que destacaron E. Metchnikoff y P. Ehrlich, lo cual, a su vez, tuvo una gran repercusión en la introducción de otra clase de agentes terapéuticos y profi- lácticos: las antitoxinas. La inmunización mediante sueros se desarrolló en la últi- ma década del siglo a partir de los trabajos de E. Roux, A. Yersin, E. von Behring y S. Kitasato. Los sueros terapéuticos o antitoxinas contenían los anticuerpos generados por la sangre de animales, principalmente caballos, en respuesta a la inyección de toxinas. Los dos primeros productos de este tipo, las antitoxinas diftérica y tetánica comenzaron a produ- cirse comercialmente poco después de su descubrimiento (1892). Siguieron a continuación los sueros para la neumonía neumocócica y la meningitis meningocócica, que se obtení- an inyectando la bacteria entera a animales de laboratorio. Las vacunas y sueros jugaron un papel decisivo en el tra- tamiento de ciertas enfermedades infecciosas hasta finales de los años 30, pero su uso no estuvo exento de problemas, a veces de consecuencias fatales. La exigencia de establecer estándares de pureza llevó al establecimiento de leyes y regulaciones que controlaran la producción de estos “com- puestos biológicos” y comprobaran la eficacia de los mis- mos. LA ANTIBIOSIS Mientras tanto, en el año 1889, M. Vuillemin, en un traba- jo titulado Antiboise et simboise, creó el término antibiosis para describir la lucha entre los seres vivos para lograr la supervivencia y, más tarde, Ward adaptó esta palabra para describir el antagonismo microbiano. En 1891, E. Klein planteó cuatro formas principales que podían ser utilizadas en la lucha contra las bacterias: anta- gonismo químico ofrecido por los tejidos sanos, acción ger- micida de la sangre y jugos tisulares de animales no suscep- tibles a la multiplicación de bacterias patógenas, antagonis- mo entre las bacterias y sus propios productos químicos, antagonismo de una especie y sus productos químicos fren- te a otras especies. En 1895, V. Tiberio observó la acción antibiótica de dife- rentes extractos de mohos (Aspergillus, Mucor, Penicillium) frente a diversos microbios in vitro (bacteridia, bacilo tífico, colibacilo, vibrion colérico, estafilococos) e in vivo (ensayos con conejos inoculados con bacilos tíficos coléricos), y en 1896, E.A. Duchesne atribuyó esta acción a la producción de determinadas sustancias tóxicas. Ese mismo año, B. Gossio utilizó, por primera vez, el hongo Penicillium glaucum en un intento fallido de producir una sustancia antibacteriana y el propio Duchesne hizo notar que algunos gérmenes patóge- nos, como el bacilo de Eberth, podían ser inhibidos incluso in vivo por Penicillium. Paralelamente a las investigaciones sobre el antago- nismo y la antibiosis, se produjeron una serie de hechos relevantes en el abordaje de las infecciones quirúrgicas y en el desarrollo de la terapéutica –quimioterápica o no– etiológica. Hasta finales del siglo XVIII, la cirugía había sido una aventura (P. Laín) en la que, a pesar de algunas voces dis- crepantes que abogaban por la cirugía limpia, como las de A. Paré o B. Hidalgo Agüero, se seguía manteniendo la teo- 38 ría miasmática de la infección y la práctica de intervención basada en el “pus loable”. La revolución quirúrgica del siglo XIX, que derribó las barreras del dolor y la hemorragia, no pudo vencer la de la infección hasta que no se dispuso de una explicación científica de la misma y ello fue obra del gran cirujano británico J . Lister, iniciador de la era de la antisepsia. Después de varios años de investigación, J . Lister recha- zó de plano la teoría del “pus loable”, según la cual la supu- ración se consideraba como una parte inevitable de la cica- trización de las heridas. Partidario de la teoría de los “gér- menes ambientales” como causa de la infección y de las “brillantes investigaciones” de L. Pasteur acerca de la doc- trina microbiana, el planteamiento de Lister era muy simple: puesto que Pasteur había demostrado que las sustancias putrescibles podían preservarse de la putrefacción evitando la llegada de gérmenes a ellas, se podía impedir la putrefac- ción de los tejidos heridos o escindidos quirúrgicamente, destruyendo a los microbios y evitando que entrasen en las heridas. Lister escogió el ácido fénico –tras experimentar otras sustancias– como antiséptico. Después de un par de ensayos fallidos, Líster realizó su primera operación con éxito en Agosto de 1865. Un año después aplicó su principio antiséptico al saneamiento de abscesos y tumores malignos. Los resultados alcanzados con la pulverización de ácido féni- co en la sala de operaciones y la aplicación de pomada feni- cada en las heridas fueron publicadas en The Lancet en 1867, creando en sus colegas una mezcla de admiración y descon- fianza. A partir del tratamiento de la reina Victoria de Inglaterra (1870) el procedimiento se popularizó y la técnica fue rápidamente difundida a pesar de los efectos tóxicos del producto empleado, por lo que se propusieron otras sustan- cias alternativas, como el ácido salicílico, el cloruro de cinc y el alcohol etílico diluído. Mientras Lister agradecía profun- damente a Pasteur haberle mostrado “la verdad de la teoría de la putrefacción bacteriana” y haberle proporcionado “el sencillo principio que ha convertido en un éxito el sistema antiséptico”, G.H. Stromeyer le alababa a él dedicándole estas hermosas palabras: “ Ahora la humanidad te contempla agradecida por lo que has logrado en la cirugía, al hacer la muerte más rara y lejana, al oler el glorioso antiséptico” . En 1878, R. Koch demostraba taxativamente el origen microbiano de las infecciones de las heridas accidentales o quirúrgicas. Ello condujo a los cirujanos a pensar en evitar la entrada de los gérmenes y no esperar a la desinfección una vez contaminada la herida. Uno de los más firmes seguidores de Lister, E. von Bergman, sería el creador, pocos años después, de la asep- sia quirúrgica, método basado en un planteamiento preventi- vo, que evita la aparición de gérmenes durante la interven- ción quirúrgica al operar en un ambiente estéril. El éxito de Lister llevó a algunos autores, al desarrollo de nuevos antisépticos (iodoformo, cloroformo, solución de Dakin) y a la búsqueda de desinfectantes para uso interno y externo; así el aceite de mentol fue utilizado en inhalación para el tratamiento de la tuberculosis, el empleo de inyeccio- nes hipodérmicas de compuestos fenólicos (creosota, guaya- col) fue haciéndose cada vez más frecuente, el aceite de chaulmogra siguió utilizándose contra la lepra, se realizaron ensayos con el cloruro mercúrico –uno de los productos, junto con el sulfato de quinina y el yoduro potásico, que entra- ba a formar parte de un mayor número de recetas– se intro- 39 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a E m p i r i s m o r a c i o n a l i z a d o y t e r a p i a e t i o l ó g i c a . d e P a r a c e l s o a P a s t e u r dujo en la terapéutica el rojo escarlata y P.G. Unna introdujo el empleo de ictiol y resorcina en los procesos dermatológicos. Otras interesantes experiencias de la “terapéutica anti- causal” –aunque con una cierta carga empírica todavía– que precedieron a las investigaciones de Ehrlich fueron el uso del pebrazo, un hongo en el que se descubrieron ciertos principios antibióticos eficaces para combatir la blenorragia y cuyo uso extendió hasta poco antes de la II Guerra Mundial; la utilización del propoli, obtenido de los panales de abeja y con diversas propiedades antimicrobianas; distintas sustancias antiinfecciosas contenidas en el nogal. A pesar de los pasos en falso y de la mordaz crítica de G.B. Shaw: “este final de siglo apesta a ácido fénico”, el des- cubrimiento de la mayoría de los agentes productores de las enfermedades infecciosas y la buena orientación de las líne- as terapéuticas provocaron un elevado optimismo y cristali- zaron con un fundamento cartesiano –conocida la causa se podría eliminar o regular sus efectos– en la quimioterapia antimicrobiana, que, algunas décadas después, desemboca- ría en uno de los logros farmacológicos de mayor transcen- dencia histórica: los antibióticos. La ruptura con el pasado y la nueva mentalidad científica quedan bien reflejadas en las palabras del insigne J . Ferrán: “ En la lucha contra los microbios, como en la lucha contra los pueblos, todo es cuestión de táctica y armamento. La que yo aconsejo es moderna y el armamento de precisión y de grandes y probados alcances. La que está más en uso resulta, por el con- trario, falaz, perturbadora y onerosísima: no tiene en su apoyo más que el peso muerto de la tradición y de la historia, las conveniencias personales y los intere- ses creados a su sombra.” 40 Historia de la antibioterapia La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming LOS INICIOS DEL SIGLO XX C ON la llegada de la industrialización y el incremento notorio de los centros urbanos, surge la figura del estudioso al servicio de la comunidad. Contrariamen- te a los sabios de las centurias anteriores, cuyos conoci- mientos no cumplían una función social y apenas trascendía a las clases más humildes, su capacidad de pensar y crear tiene como misiones principales: fomentar el progreso y mejorar la calidad de la vida de las personas. Desde J enner y hasta las grandes personalidades de Lister, Pasteur o Koch, todos dirigen su trabajo por el camino de la Razón Científica hacia el descubrimiento de las leyes que rigen la Naturaleza, tratando de encontrar la máxima aplicabilidad. Entre los pio- neros destaca una figura genial: se trata de Paul Ehrlich, un “gigante entre los gigantes”. Ehrlich, auténtico “mago”, que al igual que el “cazador furtivo” trataba de encontrar un “dardo mágico”, que pose- yera una acción selectiva sobre los parásitos, pero fuera inofensivo para las células del huésped que los alberga. Un verdadero agente curativo y no meras sustancias paliativas. Ehrlich representa el sabio de los albores del siglo XX, el prototipo del creador. Su obra atrevida, valiente y vanguar- dista, así como su fuerte e impetuosa personalidad arreme- tieron con gran dinamismo en la comunidad científica, abriendo todos los caminos hacia el mundo actual. Su con- tribución en el campo de las tinciones habría sido suficiente para concederle todo el reconocimiento, pero su obra va mucho mas allá y aporta numerosos descubrimientos en áreas científicas diversas, como resultado de una ingente labor investigadora. Sus aportaciones se pueden sintetizar en los siguientes aspectos: – Diferenciación de la inmunidad activa y pasiva. – Estudio de los mecanismos de transmisión de protección de inmunidad de la madre al feto. – Diferenciación de los linfocitos por estudios morfológicos. – Estudio de la estructura de la toxina diftérica a partir de cuya investigación elabora la teoría de las cadenas latera- les para explicar la reacción antígeno-anticuerpo. – Desarrollo de la terapéutica experimental, con la finalidad de dar respuesta al principal objetivo de la medicina: la verdadera curación del enfermo. – Búsqueda de la “bala mágica” a partir de un planteamien- to similar a la reacción antígeno-anticuerpo: si el “fárma- co” se fija de forma estable y específica, hay que buscar un elemento químico capaz de fijarse sobre el germen patógeno y no sobre la célula del huésped, razona Ehrlich. PAUL EHRLICH: UNA MENTE PARA LA CIENCIA, UNA SENSIBILIDAD ARTÍSTICA Paul Ehrlich nació en 1854. Desde su juventud fue estimu- lado por un primo de su madre llamado C. Weigert, un pató- logo que introdujo las técnicas de tinción microscópicas con anilina en el estudio de las relaciones entre los compuestos químicos y las células humanas. El hecho de observar que los órganos poseían diferentes afinidades por colorantes diver- sos produjo en Ehrlich una impresión profunda y constante. Cuando en 1878 consigue su primer puesto de trabajo en Berlín, tiene oportunidad de continuar sus investigaciones. Sus primeros hallazgos permitieron conocer que el azul de metileno tenía una especial apetencia por las células gan- glionares y por los parásitos productores de la malaria. En 1889, sus innovadoras técnicas de tinción ayudaron a visua- lizar, con mayor facilidad, las micobacterias tuberculosas. Con estos conocimientos, en los que se fusionaban la Química y la Biología, se establecieron algunos de los funda- mentos iniciales de la inmunidad y la quimioterapia. Pronto le vinieron el éxito, la fama y el prestigio, y en 1896 fue invitado a dirigir el “Real Instituto para la investigación y el ensayo de sueros”, sito en las proximidades de Berlín. Enérgico, dotado de un gran entusiasmo –a veces con actitudes juveniles–, siempre atrevido, poseedor de un ele- vado sentido del humor y con un proceder científico que oscilaba entre el método y la anarquía, era la imagen del genio. Constante fumador de puros habanos, repartía sin cesar órdenes a sus colaboradores en pequeñas tarjetas coloreadas, con una letra indescifrable, o escribía cientos de fórmulas en los puños recambiables de sus camisas. Las cla- ves del éxito las cifraba en las 4 G: Geduld (paciencia), 43 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a L a q u i m i o t e r a p i a a n t i m i c r o b i a n a y e l m i l a g r o d e l a p e n i c i l i n a . D e E h r l i c h a F l e m i n g Geskhick (habilidad), Geld (dinero) y Glück (suerte). La mayor suerte le alcanzó cuando en 1906 fue nombrado director del “Instituto Speyer de Quimioterapia”, un centro muy bien financiado y equipado. Entre sus glorias estuvo el compartir con Metchnikoff, en 1908, el premio Nobel de Medicina. Su vida finalizaría en 1915, con poco más de 60 años, legando una inconmensurable obra y lo que es más importante, tra- zando el principal camino hacia la terapia antimicrobiana. LA BALA MÁGICA Ya en 1891, Romanovski había comprobado que se podí- an teñir selectivamente las formas eritrocíticas de los Plasmodium vivax. Eran tiempos en los que se trabajaba en el espinoso campo de la Parasitología, sin contar con méto- dos de cultivo in vitro. En 1902, se dio un paso de gigante con la técnica de A. Laveran y Mesnil, que permitía trans- mitir a ratas las enfermedades tripanosómicas, mantenien- do in vivo a los microorganismos. La enfermedad del sueño era un terrible problema para el desarrollo del continente africano. En 1904, Ehrlich realizó un trabajo, en colabora- ción con K. Shiga, utilizando tripanosomas, sobre los que probaron unos colorantes benzopurpurínicos que permitie- ron demostrar la utilidad y escasa toxicidad del “rojo tri- pán”. Posteriormente surgirían el “azul tripán” y el “violeta afridol”, cuya eficacia en ratas y ganado afectados de tri- panosomiasis fue comprobada por Mesnil y Ch. Nicolle (1907). Ehrlich prosiguió con el “verde malaquita” y “el tri- pán-flavina” –más conocido como acriflavina–, definió las resistencias y expuso una teoría quimiorreceptora en la acción de los fármacos. Esta última se fundamentaba en la presencia en los compuestos quimioterápicos de dos gru- pos químicos, uno “fijador” o haptóforo y otro “parasiticida” o toxóforo. Más tarde, Ehrlich se decidió por los compues- tos orgánicos arsenicales, descubriendo el “atoxil” (sal sódica del ácido arsenical), considerada entonces como una anilida del ácido arsenical. De él obtuvo una gran can- tidad de sustancias derivadas, que culminaron en 1909, en colaboración con S. Hata, con el ensayo que hacía el núme- ro 606. Hata había desarrollado un método de inoculación de treponemas en conejos y en ellos se experimentó con un marcado éxito el nuevo preparado, que respondía al nombre científico de clorhidrato de para-dioxi-meta-diamino-azo- benzol. Ehrlich anunció el descubrimiento de su “bala mági- ca” en 1910: “Resulta con toda evidencia de estos experi- mentos que se puede destruir a los espiroquetos absoluta e inmediatamente con una sola inyección.” Después de des- cribir distintos casos de curaciones de personas a las que la sífilis había convertido en “auténticas piltrafas humanas” y estaban “a dos pasos de la muerte”, Ehrlich denominó al preparado recién descubierto salvarsán (el arsénico que salva) y postuló su teoría: “El compuesto 606 se combina químicamente con los espiroquetos y los mata; en cambio, no reacciona con el cuerpo humano, siendo ésta la causa de su inocuidad.” En 1914, incorporó el derivado 914, al que denominó “neosalvarsan”, de similar eficacia y menor toxi- cidad, y que equivalía a la condensación del salvarsan con el aldeído bisulfito sódico. Si recordamos, por una parte, el 44 alto porcentaje de la población europea que, a principios de siglo, padecía directa o indierectamente la sífilis o sus secuelas y, por otra parte, la mentalidad etiopatológica dominante en medicina desde la formulación de la “teoría del germen” , se comprende el impacto de los estudios de Ehrlich en los investigadores de la época. Sorprende ade- más que este personaje, con un reducido equipo, fuera capaz de hacer tantas cosas en tan poco tiempo. Es un hecho que excepcionalmente se repite en la ciencia, pero para él sólo se trataba de “un instante de buena suerte” frente a “siete años de desgracias”. Hasta su muerte en 1915, Paul Ehrlich continuó trabajando. Con él se iniciaba no sólo la edad de oro en el tratamiento de las enfermedades infecciosas, sino también una nueva y fruc- tífera etapa en el desarrollo de la farmacología: el de la tera- péutica experimental, que venía a resolver la insuficiencia de la farmacología experimental de Bucchein y Schmiedeberg. Frente a la experimentación con animales sanos, Ehrlich plan- teó la experimentación con animales que padecían la misma enfermedad que se trataba de curar en el hombre. EL MILAGRO DE LA PENICILINA Aunque se fue fraguando con el trabajo de los investiga- dores de finales del siglo XIX y principios del XX, el comienzo de la antibioterapia tiene un nombre de importancia capital: Alexander Fleming. Quien fuera el descubridor de la penicili- na había nacido en Escocia, el 5 de agosto de 1881. Era el séptimo hijo de Hugh Fleming y el tercero de su segunda esposa Grace Morton. En el ambiente de la granja arrendada por su padre –“ya casi anciano”– pasó Alec la infancia y parte de la juventud, desarrollándose en él dos facetas que marcarían su vida: la práctica de los deportes y la capacidad de observación. LA PERSONALIDAD DE FLEMING La perspectiva histórica pocas veces considera la forma de ser del protagonista y suelen quedar solo los datos objetivos de transcendencia posterior. Sin embargo, consideramos útil para conocer su trayectoria resaltar algunos rasgos de la personalidad de Fleming referidos por sus biógrafos. Era un observador desordenado, con intervenciones estudiadas, pero desconcertante, muy hábil en manualidades, hasta el punto de que algunos identificaron esta habilidad con una vena artística. Le gustaba sembrar bacterias de diverso carácter cromogénico en placas con diseños elaborados, que resultaban verdaderos cuadros pictóricos de los que presumía ante los compañeros y, sobre todo, ante los visitan- tes del laboratorio. Practicante de deportes como el tiro, lo que influyó para ser “fichado” por el equipo de A. Wright, más adelante cam- bió este deporte o afición por la pesca y los largos paseos, que le servían para concentrarse en sus reflexiones. Se refie- re que su compañero habitual era un amigo pintor y sordo, que lógicamente no le interfería en sus pensamientos. 45 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a L a q u i m i o t e r a p i a a n t i m i c r o b i a n a y e l m i l a g r o d e l a p e n i c i l i n a . D e E h r l i c h a F l e m i n g Era muy discreto en las reuniones, de modales tímidos y muy poco convincente en sus exposiciones, por lo que el inte- rés que despertaba en el auditorio solía ser decepcionante. Se refieren anécdotas de él que reflejan una discutible vanidad. LA COMPLEJ A HISTORIA DE FLEMING Y DE LA PENICILINA La irrupción de la penicilina en la terapéutica antiinfec- ciosa supuso un punto de inflexión histórico al cambiar los modos terapéuticos al uso, resolver espectacularmente situaciones mortales y evitar complicaciones graves a partir de accidentes banales, que antes de los años 40 conferían a la vida una mayor incertidumbre. La penicilina se convirtió en algo providencial, milagroso en aquella época, y simboliza el comienzo de la era antibiótica. Fue además un modelo de pla- nificación –de técnicas, de ensayos y de errores– del que se aprendió para el desarrollo de las moléculas que le siguieron en una vertiginosa carrera que fue acelerándose hasta llegar a nuestros días. El descubrimiento de la penicilina está asumido como un hecho casual, fortuito, al que se ha rodeado de una románti- ca y atractiva leyenda. Nada más lejos de la realidad. Sería incluso una injusticia científica y una agresión a los persona- jes que han hecho historia, incluidos los científicos ligados a la penicilina. No hay un solo descubrimiento en la historia de la ciencia que no estuviera precedido de la sólida formación científica del investigador o los investigadores, de duros tra- bajos previos, errores corregidos, sinsabores superados y éxitos parciales no siempre reconocidos. Serán una serie de acontecimientos no fortuitos sino concatenados los que expliquen el desarrollo de la penicilina y a ellos nos referire- mos en las líneas que siguen. LA CONCATENACIÓN DE ACONTECIMIENTOS EN TORNOA FLEMING La descripción del descubrimiento de la penicilina como la observación casual por Fleming de un moho contaminante requiere las siguientes aclaraciones: – No era la primera vez que se observaba e incluso se des- cribía este fenómeno. – Fleming describe el fenómeno tras estudiar todos los culti- vos que había reservado para su observación durante unas vacaciones, como hacía habitualmente. – La contaminación es una realidad habitual en cualquier laboratorio. Pero muy pocas personas como Fleming tenían los cono- cimientos necesarios para interpretar la actividad biológica del hongo y la curiosidad científica e interés práctico en sus trabajos para profundizar en el tema. Por tanto, en Fleming coinciden los componentes básicos del motor que mueve el progreso científico: la preparación, la curiosidad y el interés. Si a ello se suma el ambiente de la época, tendremos las condiciones que explican el descubri- miento de la penicilina. Ningún hecho da razón por sí solo del descubrimiento de la penicilina, pero la ausencia de cualquiera de los que a con- tinuación se refieren seguramente lo hubiera hecho imposible. – El impacto de los trabajos de Ehrlich. El concepto de “bala mágica”, asumida como objetivo desde finales del siglo XIX por todos los científicos, es la base de la “toxicidad selectiva” que define los quimioterápicos antimicrobianos y antitumorales. 46 Fleming y su época Bernard, Pasteur, Koch, Lister, Ehrlich, Metchnikoff, Wright. Convulsionespolíticas: I y II Guerra Mundial Desarrollo industrial. Depresión del 29. Teoría microbiana de la infección. Desarrollo desuerosy vacunas. Nacimiento dela quimioterapia. – La preocupación médica y social por enfermedades como la tuberculosis, la sífilis, la fiebre tifoidea, etc. – El revolucionario concepto de Pasteur, que asigna a los microorganismos la causa de la infección, y la adopción de los postulados de Koch y de sus técnicas de cultivo. – El hospital como modelo del avance científico: el enfermo ya no va a morir en él, sino a curarse. El Hospital S ta María es un ejemplo. – Las “escuelas” que se desarrollaron en torno a un “caris- mático” director, Wrigth, clave en la formación y decisión de Fleming para hacer bacteriología, y personaje de gran influencia en Florey, que, en Oxford, fue el personaje deci- sivo para el desarrollo de la penicilina. – Las dos guerras mundiales y la competitividad de Gran Bretaña con otros países europeos, especialmente con Alemania. – La investigación de sustancias naturales, como la lisozima, o sintéticas, como las sulfonamidas, aportó una experien- cia previa muy importante. Constituyeron una especie de modelo para estudiar posteriormente la penicilina. EL HOSPITAL STA. MARÍA, UNA “FÁBRICA” DE SALUD Y CIENCIA Para entender la importancia que tuvo el hospital Sta. María en el descubrimiento de la penicilina, es preciso resaltar algunas de sus principales características. Fundado en 1850, se trata fundamentalmente de un hospital de beneficencia en el que se integran prestigiosos médicos alrededor de 1890, entre ellos A. Wrigth. Rápidamente se transforma en un hospi- tal semiprivado que aporta pingües beneficios, destacando su prestigio por encima de otros hospitales, en una época en la que los médicos están sumamente preocupados por las enfer- medades infecciosas del tipo de la fiebre puerperal, la gangre- na, la sífilis, la fiebre tifoidea, la tuberculosis, etc. Sin embargo, la guerra del 14, la postguerra y la Segunda Guerra Mundial ponen un punto de inflexión en la trayectoria de este hospital. En este contexto, Fleming estudia la carrera de medicina (1901- 1906) y, al acabarla, trabaja en el hospital, influenciado por el desarrollo de ciencias modernas como la bacteriología (ante- riormente rama de la botánica), la fisiología (impulsada por el francés C. Bernard), la farmacología y la química orgánica. UN PERSONAJ E CLAVE PARA ENTENDER ESTA ÉPOCA: WRIGTH Se trata de una persona genial, un enamorado de la inves- tigación experimental, hábil, inmodesto, desordenado, rebel- de: un líder. Es discípulo de E. Metchnikoff, el principal impul- sor junto con P. Ehrlich de la inmunología. En 1902, cubre las plazas de patología y bacteriología, pero su vocación le lleva a dedicarse casi obsesivamente a la bacteriología. Aporta técnicas como la medida del tiempo de coagulación, el diag- nóstico serológico de la brucelosis o la vacuna antitifoidea. Es un erudito presumido, que se permite discrepar de Lister, pero que tiene rotundos fracasos al padecer la brucelosis contra la que se ha autovacunado o al no conseguir proteger a las tro- pas británicas con la vacuna antitifoidea. 47 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a L a q u i m i o t e r a p i a a n t i m i c r o b i a n a y e l m i l a g r o d e l a p e n i c i l i n a . D e E h r l i c h a F l e m i n g Sin embargo, marca toda una época que habría que empezar a reconocer, ya que inicia, defiende y exige la medi- da de los fenómenos biológicos, lo que permite dar un paso de gigante en la experimentación. Es el complemento para- digmático del método científico iniciado por R. Koch. El influyente Wrigth, profesor de patología, es decisivo en la trayectoria de Fleming y del hospital por su empeño en mantener una particular cruzada contra las bacterias, a pesar de que es la cirugía la que sigue dando el prestigio social al médico. LAS DUDAS PROFESIONALES DE FLEMING Es fácil entender la influencia que Wrigth tuvo sobre Fleming, quien se resistía a abandonar su vocación quirúrgica. Fle- ming era un experto “inoculador” muy apreciado en la época, “un manitas” que al tener el título de cirujano podía ejercer como tal. Sin embargo, la personalidad de Wright, la posibili- dad de un trabajo remunerado en el Departamento de Inocu- laciones del Hospital y la vanidad ante el reconocimiento cotidiano de sus habilidades le llevaron a decantarse por la bacteriología. Especialmente tuvo importancia para él su pri- mera publicación en el prestigioso The Lancet (1907) y, desde luego, el impacto del salvarsan, en cuya administración rápi- damente se convirtió en un auténtico especialista. UNA UNIDAD MODÉLICA: EL DEPARTAMENTODE INOCULACIONES Tiene un interés especial en la formación de Fleming. Aunque inicialmente acepta el puesto por la necesidad eco- nómica, rápidamente se sumerge en el apasionante trabajo de preparar vacunas (dosificar, inyectar, comprobar res- puestas, investigar), lo que le exige extraer sangre e inocu- lar, de aquí que se hiciera también un experto en el manejo del vidrio básico en todos estos procesos. Influidos por la obsesión de valorar los fenómenos biológicos (Wright), en su equipo preparan ingeniosos micrométodos en capilar, estudian e incorporan el índice fagocítico, describen las opsoninas y definen el índice opsónico que es fundamental para valorar la eficacia de la vacuna y la investigación. Con- tando con la publicidad que Wright le da mediante confe- rencias, artículos etc., a su Departamento afluyen gran número de enfermos de pago, donantes, visitantes, estu- diantes etc., lo que además de comercializar la vacuna les permite una autonomía financiera envidiable y un gran pres- tigio para la consulta privada de los miembros del equipo. Pero esta situación ha de durar poco por el desencadena- miento de la guerra. La Primera Guerra Mundial exige insistir en los antisépti- cos y en la inmunoterapia, lo que, unido a la conveniencia política de los aliados de competir y además evitar las rela- ciones con Alemania, hace que los científicos de la época olviden parcialmente la quimioterapia de Ehrlich. Esta guerra supone una experiencia interesante para el equipo de Wright y le permite a Fleming estudiar la patogenia de la gangrena, explicando cómo se multiplican los anaerobios en heridas “aireadas”. Polemiza sobre el valor de la antisepsia de Lister en estas heridas, demostrando la acción tóxica sobre los fagocitos y diseña un modelo “ in vitro” de herida artificial muy ingenioso como experiencia para otros modelos (es el signo del triunfador, que incluso convierte en positivo lo negativo de una guerra). UNA HISTORIA CALCADA La lisozima es el precedente más importante del descu- brimiento de la penicilina por cuanto constituye el mejor entrenamiento y deja el camino especialmente preparado. Se cita la casualidad de un día en que Fleming descubre el aclaramiento de cultivos bacterianos por la acción de una gota de fluido nasal. La interpretación inicial de que estaba ante un fenómeno descrito previamente por Twort y d’Herelle de aclaramiento por bacteriófagos, le despistó inicialmente, pero lanzado a un estudio exhaustivo del fenómeno, llega a establecer una serie de etapas con las que adquiere una amplísima experiencia. Fleming inicia una febril actividad investigadora que pasa por el estudio del moco de numerosas personas y animales de las más variadas especies, y por esa investigación –anec- dótica en muchos casos– de las lágrimas de los voluntarios “llorones” o de la clara de huevos. 48 El interés científico de los estudios de lisozima fue enor- me y permitió, entre otras cosas: – Verificar la actividad antibacteriana de la lisozima sobre numerosas especies, estableciendo el espectro de acción (utiliza una especie de “replicador” con el que se adelanta a los actuales). – Caracterizar el agente como un enzima, denominada por Wright –con el malestar de Fleming– como lisozima (activa sobre el microorganismo lisado Coccus A.F. con el que tra- bajaba Fleming y que Wright lo denomina Micrococcus lysodeitkticus, término de su invención que en griego sig- nificaría “indica lisis”). – Conocer las características farmacocinéticas tras su administración por vía general. Aunque la lisozima se elimina muy rápidamente y da problemas alérgicos, Fleming toma conciencia de que está ante el “antiséptico” natural que, administrado por vía general, no daña los tejidos y sí las bacterias. Es un paso de gigante hacia la nueva “bala mágica”. Sin embargo, él mismo describe la rápida pérdida de actividad o “acostum- bramiento”, premonitorio de lo que ocurrirá después a otra escala: las resistencias. Con la lisozima queda expedito el paso a posteriores estudios de otras sustancias. El “screening” de muestras, la definición de espectro, la caracterización de las propieda- des farmacocinéticas, incluso la resistencia, son prueba de ello. Fleming es consciente de su importancia, pero la divul- gación de su trabajo resaltando los problemas y las dudas sobre sus indicaciones y futuro lleva al escepticismo a los científicos de la época. Una situación idéntica le ocurrirá con la penicilina. En 1927, Fleming recibió el encargo de preparar un capí- tulo entero de los estafilococos para un libro de bacteriología. Como ocurría habitualmente, ante un compromiso de este tipo vuelca toda su actividad en trabajar con este microorganismo en el laboratorio para obtener experiencia, fotos, esquemas, etc., antes de irse de vacaciones. En julio de 1928, aparta una torre de placas de estafilococos para seguir trabajando des- pués del verano. A su vuelta, el 3 de septiembre, revisando las placas que había apartado, observa sus características como hacía siempre y encuentra el famoso hongo contaminante inhibidor de los estafilococos: no es, pues, una simple casua- lidad, ya que, con su experiencia en fenómenos de inhibición, se da cuenta de la importancia del hallazgo y toma las siguientes decisiones: – Toca con un asa el moho y lo envía a su colega La Touche para que identifique el hongo (el informe sobre P. rubrum no le llegaría hasta febrero del año siguiente). – Hace pases del hongo para cultivarlo y conservarlo. – Saca fotos y enseña la placa a todos sus compañeros y visi- tantes del laboratorio, aunque con tan poco entusiasmo que nadie le dio la mayor importancia (como con la lisozima). – Fija esa misma placa en formol (la muestra se conserva en el Museo Británico). – Hace una descripción por la que se conocen todos los pun- tos anteriores –en su diario con fecha 30 de Octubre de 1928– bajo el título de: “hongo inhibidor de estafilococos”, incluyendo ya varios experimentos, por lo que se deduce que debieron ser dos meses de actividad frenética. ALGUNAS FECHAS CLAVE EN EL DESCUBRIMIENTO DE LA PENICILINA Año 1927. Fleming acepta el encargo de preparar un capítulo acerca de Staplylococcus. Prepara fotos, esquemas, cultivos, etc. Julio 1928. Selecciona diversas placas de estafilococos para trabajar con ellas después de las vacaciones de verano. Septiembre 1928. Revisa los cultivos, observando el fenómeno y advirtiendo su importancia. Obtiene una réplica del cultivo y envía una muestra a La Touche. Exhibe la placa a sus cole- gas, la fotografía y la fija en formol. Octubre 1928. Hace la primera descripción del fenómeno y de varios experimentos más en su diario. Diseña experimentos de rastreo y estudia el espectro antibacteriano, observando que el jugo inhibe selectivamente Staphylococcus. Valora el grado de sensibilidad. Analiza la ausencia de acción sobre los fagocitos. Resalta la pérdida de actividad en presencia de suero y su lenta acción en relación con los antisépticos. Lo identifica de entrada con una enzima parecida a la lisozima. Febrero 1929. La Touche informa que se trata de Penicilium rubrum. Marzo 1929. Publica su trabajo sobre “la acción antibacteriana de cultivos de la penicilina con especial referencia a su uso en el aislamiento de B. influenzae” en el British Journal Experimental Pathology, Vol. X, n.º 3. Los trabajos con la penicilina siguen un modelo similar al de la lisozima. Fleming diseña experimentos de rastreo de hongos y estudia el espectro antibacteriano. Supera la difi- cultad de la diferente temperatura del crecimiento del hongo con la de las bacterias. Mide el grado de sensibilidad del estafilococo según la longitud de inhibición de las estrías. Estudia la ausencia de acción sobre fagocitos y, como es habitual en Fleming, resalta los efectos decepcionantes como la pérdida de actividad en presencia de suero y la lenta acción en relación con los antisépticos conocidos (lo define inicialmente como antiséptico de acción lenta). Sin embargo, le da especial importancia –por el interés que para él tiene en la elaboración de vacunas– a la falta de actividad frente al B. influenzae, aspecto que se recoge en el título del trabajo. Fleming identifica de entrada este jugo de hongo con una enzima parecida a la lisozima, mientras que le faltó tiempo a Wright para bautizarla como penicilima. Fleming, molesto por esta iniciativa, le comenta, para llevarle la contraria, que se parece más a la tripsina, por lo que procede denominarla penicilina. Es sorprendente que todas estas propiedades citadas las define en menos de un año de trabajo, por lo que se deduce fácilmente la intensidad y la pasión que debió poner en su investigación. En el número 3, vol X (1929), del British Journal Experi- mental Pathology, publica su trabajo sobre “la acción anti- bacteriana de cultivos de la penicilina con especial referen- cia a su utilidad en el aislamiento de B. influenzae” . Aunque alabada, la calidad de la publicación es discutible y actual- mente no resistiría la crítica de un comité de redacción, ya que se trata de un trabajo irreproducible debido a que el hongo esta mal identificado, no se describen las condiciones de trabajo y es original sólo en algunas aspectos, como vere- mos más adelante. Con la finalidad de disponer de suficiente cantidad de penicilina para sus propósitos en el campo de las vacunas, encarga a dos colaboradores, Riddley y Craddorck, la pro- ducción y purificación del “jugo”. Estos investigadores esta- blecen un programa modélico en diferentes etapas para la producción en grandes frascos, en el medio idóneo y la tem- peratura óptima, así como para la posterior filtración, con- centración, identificación y estudios de estabilidad. A pesar de ello, finalizan el proyecto superando enormes dificultades y el desinterés de Fleming en dotarles de medios y otros incentivos. Consiguen la caracterización aproximada de la sustancia pero –sin lograr estabilizar el jugo– abandonan la línea de investigación. Fleming, obsesionado con la utilización de penicilina en vacunas, no hace alusión en sus notas ni trabajos a la amplia bibliografía existente sobre antibiosis, efecto antibacteriano de hongos, etc., lo cual resulta sorprendente, ya que precisa- mente en su hospital habían tenido gran transcendencia las anotaciones de Burdon desde 1870 sobre hongos antibacte- rianos y en 1871 Líster había dado cuenta del tratamiento con Penicilinum glaucum de heridas infectadas. Una serie de tra- bajos se suceden hasta la publicación en 1928 de una amplí- sima revisión sobre hongos antibacterianos de Papacosta y Gaté que, disponible en la biblioteca del Sta. María hospital es muy consultado. Es poco probable probable que Fleming desconociera este tratado. Parece como si Fleming quisiera reservarse la penicilina para su uso en el laboratorio, porque no se explica muy bien cómo resalta los aspectos más decepcionantes. Refiere que no se conoce la acción frente a anaerobios y bacilos tuber- culosos, que, además, es inactiva en presencia de suero, no logra ninguna actividad en conejos por vía intravenosa y en 50 ratones por vía peritoneal. En órganos “ex vivo” de conejos demuestra que no penetra en el espesor de los tejidos y la única ventaja demostrada es que no es tóxica en animales. Como era de esperar, su divulgación, en conferencias sobre todo, no despertó el más mínimo interés. La presión de su propio grupo le llevó a valorar el uso de penicilina en cuatro enfermos. En el primero de ellos, afecto de gastroenteritis, intentó el tratamiento administrando una suspensión de hongos en leche tres veces al día; aunque fra- casó, lo más interesante fue la ausencia de toxicidad. El segundo caso correspondió al tratamiento de una sinusitis rebelde de su colaborador Craddorck que, en enero de 1929, inicio el uso tópico con extractos del hongo, fracasando a pesar de la insistencia. El tercer tratamiento consistió en la administración tópica del producto en un muñón infectado con sepsis anotando el fracaso terapéutico. El cuarto pacien- te fue tratado por una conjuntivitis neumocócica, que curó tras el lavado con penicilina. Este último caso sirvió para que los oftalmólogos de su hospital siguieran utilizando la penici- lina en otros pacientes, obteniéndose resultados. A pesar de las objeciones que puedan planteársele, Fle- ming consiguió “ mostrar al mundo cómo la inteligencia, la observación e incluso la modestia ante los hechos que son observados por un hombre de ciencia, pueden lograr lo que algunas veces no se consigue con grandes recursos técni- cos” (P. Laín). ¿UN PERIODO MUDO? Durante más de diez años (1929-1940) prácticamente no hay noticias, lo que no quiere decir que no siga preocupando la terapia por vía sistémica y el posible uso de la penicilina. Un estudioso de pigmentos y productos de hongos, Raistrick, se interesa por el hongo de Fleming y descubre que no es P. rubrum, sospechando que se trata de P. notatum. Le interesan los productos descritos e intenta purificar la penicilina. Sor- prendentemente tiene que partir de cero porque Fleming no le informa de los estudios de sus colaboradores y se fracasa en la purificación al utilizar éter en frío, en el que de forma incom- prensible desaparece la penicilina. Incapaz de explicar este misterio, abandona la investigación. ¿ANTIBIÓTICOS O QUIMIOTERÁPICOS? UN INCISO TRASCENDENTE Frente a la antibioterapia y siguiendo la estela de Ehrlich, emerge en 1935, también en Alemania, la quimioterapia, de la mano de Gerhard Domagk. Sin embargo, el principio de esta “pequeña gran historia” se inició bastantes años atrás. P. Gelmo había sintetizado la sulfanilamida un par de años antes de que Paul Ehrlich anunciara el descubrimiento del salvarsán, aunque durante más de dos décadas esta sustan- cia sólo se empleó en técnicas de tinción, sin conocer sus propiedades antibacterianas. Varios años después, se esta- bleció en Alemania un programa de detección de colorantes con esta aplicación, valorando la eficacia in vitro y poste- riormente in vivo. En el I. G. Farben Industrie de Wupperthal- Elberfeld se llevó a cabo una larga investigación, que se ini- ció en 1913 con la crisoidina. Luego, aparecieron una serie de derivados de la hidrocupreína, entre ellos la para-amino- 51 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a L a q u i m i o t e r a p i a a n t i m i c r o b i a n a y e l m i l a g r o d e l a p e n i c i l i n a . D e E h r l i c h a F l e m i n g benceno-sulfonamido-hidrocupreína. A G. Domagk, director de este Instituto, se le ocurrió modificar la crisoidina con diferentes radicales, entre otros la para-aminobenceno-sul- fonamida. A la vez, con este producto inició en 1932 un estu- dio en ratas, infectadas con un estreptococo hemolítico. Este fármaco fue ensayado por dos químicos del centro: F. Mietszche y J . Klarer y se patentó con el nombre de “pron- tosil”. Por aquellas fechas ocurrió un hecho insólito: la hija de Domagk enfermó gravemente, con una infección estrep- tocócica. Ante la desesperación, por la inutilidad de otros tratamientos, Domagk empleó el prontosil, consiguiendo una rápida recuperación. Un año más tarde, se publicaba el pri- mer trabajo (Foerster, 1933) sobre la eficacia clínica de este fármaco en un niño de 10 meses con una septicemia estafi- locócica grave. En 1935, Domagk presentó su famoso artícu- lo Ein Beitreg zur Chemotherapie der Bakterice Infectionen. El prontosil fue la primera sulfonamida. Domagk obtuvo en 1939 el Premio Nobel. No obstante, había algo que llamaba la atención de muchos investigadores. Su acción in vivo era muy potente, pero carecía de actividad in vitro. La preocupación llegó al Instituto Pasteur de París. Aquí, los esposos Tréfouël demos- traron (1935) que los seres vivos escindían el prontosil en dos componentes: uno activo, la paraamino-bencenosulfonamida (sulfanilamida); otro inactivo, la crisoidina. En 1936, los inves- tigadores franceses D.l Bovet, F. Nitti y E. Fourneau probaron, en infecciones experimentales, que la sulfanilamida era tan efectiva como el prontosil. Por las mismas fechas, un grupo de investigadores ingleses del Queen Charlotte’s Hospital, entre los que se encontraban L. Colebrook y M. Kenny, con- firmaron los hallazgos franceses en ensayos con animales. Sus estudios los ampliaron en embarazadas con fiebre puer- peral, pertenecientes a la maternidad de su hospital, redu- ciendo la mortalidad del 26 % al 8 %. En 1937, en los EE.UU., P. H. Long y E. A. Bliss publicaron su experiencia en el trata- miento de infecciones por estreptococos beta-hemolíticos, realizada un año antes. Pronto se obtuvieron una gran canti- dad de derivados. En 1938 se conoció la sulfapiridina, con un mayor espectro e indicaciones en neumonías, meningitis, gonococias e infecciones estafilocócicas, pero tuvo graves efectos adversos y fue rápidamente rechazada. Desde 1938 y hasta 1942 surgieron nuevos fármacos: sulfatiazol, sulfaceta- mida, sulfadiazina o sulfametazina. Muchos aparecieron ante la necesidad de salvar vidas durante la Segunda Guerra Mundial. La sulfadiazina, introducida en 1941, fue amplia- mente utilizada por su escasa toxicidad. La sulfaguanidina se empleó en las disenterías bacilares, durante las campañas del Oriente Medio y Lejano. En los años anteriores a la gene- ralización del uso de la penicilina, las sulfonamidas fueron los agentes fundamentales de la quimioterapia antibacteriana y evitaron millones de muertes. En 1949 se disponía de más de cincuenta formas orales y de uso tópico y aunque el adveni- miento de los antibióticos redujo considerablemente su campo de aplicación, las sulfamidas han seguido ocupando un lugar destacado en el arsenal terapéutico del médico para el tratamiento de algunas infecciones específicas. Además, la observación de otros efectos distintos al antimicrobiano ha permitido el desarrollo de compuestos sulfamídicos para su uso en otras áreas terapéuticas. En 1940, gracias a los trabajos de dos investigadores ingleses, Woods y Fildes, se conoció el mecanismo de acción. Entonces se supo que el PABA (ácido para-amino- benzoico) y la sulfonamida eran antagonistas competitivos. 52 La sulfonamida impedía la normal utilización del PABA por las bacterias. También se constató que el ácido fólico, esencial para el crecimiento bacteriano, contenía en su molécula al PABA. Las bacterias que no utilizan el ácido fólico ya forma- do y deben sintetizarlo de nuevo serían, por tanto, sensibles a las sulfamidas. Todos estos descubrimientos supusieron la culminación de la búsqueda de la famosa “bala mágica” ini- ciada por Ehrlich a finales del siglo XIX. Esta línea era tan conocida por los ingleses que, en 1936, Fleming trata a un colaborador (Hare), que se había infectado un dedo con estreptococos, con prontosil, logrado a través de amigos alemanes de Wright; el resultado fue tan espectacu- lar y el entusiasmo de Fleming de tal grado que éste trasladó sus experiencias con penicilina a ensayos con prontosil. Qui- zás lo lógico hubiera sido el inicio de líneas de investigación en torno a las sulfamidas cuya eficacia ya estaba reconocida y su investigación inicial relativamente resuelta. Sólo la competencia comercial, los celos de los investi- gadores ingleses con sus colegas alemanes y la situación política del momento pueden explicar el empeño en desarro- llar una línea de investigación propia con unas nuevas molé- culas. El desencadenamiento de la II Guerra Mundial confir- ma estos hechos. El liderazgo de los países anglosajones en antibióticos durante muchos años dan pie a curiosas compe- tencias conceptuales, terminológicas, comerciales... Pero volvamos con la penicilina. Aunque Fleming prácti- camente se ha desentendido de la penicilina coincidiendo con mudanzas en su Departamento, algún equipo, como el de Hold, sigue intentando en los años 1934-35 la purificación de la penicilina con un ingenioso método de recuperación en agitación con agua alcalina. LA CULMINACIÓN DEL ESFUERZOY EL INGENIODE MUCHOS El hecho crucial que abrió la nueva era de los antibióticos en medicina fue la decisión de H. Florey y E. Chain, en 1938, de investigar sistemáticamente la actividad antibacteriana de una serie de sustancias producidas por microorganismos, eligiendo en primer lugar la lisozima –obtenida por Chain el año anterior–, la piocianina y, afortunadamente, la penicilina. En un principio, el interés, era puramente científico, pero, una vez iniciada la guerra, se organiza en Oxford un equipo de trabajo en el que, además de Florey y Chain, intervienen N. Heatley y E. Abraham, y cuyo objetivo concreto es la obten- ción de un tratamiento clínicamente eficaz para las infeccio- nes bacterianas, seleccionándose casi al azar la penicilina como la molécula con la cual comenzar los ensayos. Por su parte, Fleming viaja a EE.UU. en agosto de 1939 con motivo del III Congreso Internacional de Microbiología e intenta, sin éxito, interesar en sus investigaciones a algunos de los científicos norteamericanos más relevantes. No obs- tante, el interés de Fleming estaba en la utilización de la peni- cilina como medio de aislamiento de ciertos organismos en cultivos mixtos, en virtud de su acción antibacteriana selecti- va, pero no valoraba la magnitud clínica de su descubrimien- to y, si bien la había utilizado como antiséptico local, pensaba que su utilidad no justificaba el trabajo de prepararla. Los trabajos del equipo de Oxford se inician en 1940 con un proyecto perfectamente elaborado –modélico incluso hoy día–, donde se fijan antecedentes, importancia, objeti- vos, material y métodos, etc., se plantea la financiación y se decide centrar toda la atención en la penicilina. Los estudios 53 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a previos exigen todo el ingenio de Heatley, quien, con un sis- tema de cilindros en placa, hace la primera valoración de la penicilina fijando la Unidad Oxford. Sin conocer los trabajos de Riddley y Craddorck, diseña la obtención de la penicilina por un método complejo pero ingenioso que radica en la retroextracción en agua alcalina. Parece que la obtención y purificación se convierte en el verdadero caballo de batalla de la carrera de la penicilina. En 1940 Chain había logrado almacenar un verdadero tesoro de 100 mg de penicilina estable y se inician los estudios de farmacocinética en ani- males tras la administración oral, intramuscular e intraveno- sa observándose que se destruye en el estómago cuando se usa la vía oral. El 25 de mayo, tras inocular ratones con neumococo, los investigadores observan que la penicilina sin purificar es tóxica para los ratones, al revés que la purificada (lo que demuestra que han logrado eliminar la fracción tóxica). Al día siguiente, Florey y Chain valoraron los resultados como “milagrosos o al menos como prometedores” . Este experi- mento, evaluado sin el conocimiento de Florey, causó un cierto distanciamiento entre Chain y Florey. Tan importantes, pero de mucha más trascendencia, fue- ron los siguientes experimentos de protección terapéutica. Se publica el trabajo de la penicilina como agente tera- péutico firmado en primer lugar por Chain en The Lancet el 24 de agosto de 1940. Esta publicación tiene una gran repercu- sión en el mundo científico, la cual aumentaría incluso cuan- do se publicaron posteriores resultados clínicos. UN INTENTOFALLIDO La publicación de The Lancet es un revulsivo para Fle- ming, que viaja a Oxford exigiendo explicaciones de lo que se ha hecho con su penicilina. Fleming recibe impasible, sin hacer apenas comentarios, una exhaustiva información de Florey, la cual anota en su diario, probablemente en el viaje de vuelta. Poco tiempo después, una empresa farmacéutica, que colaboraba estrechamente en el tema de las vacunas del departamento de inoculación, pide a Fleming que medie para obtener el hongo y los datos del equipo de Oxford. Fleming da satisfacción a los directivos de la empresa –sin conocimien- to de Florey– y se inicia la producción de penicilina; el inten- to fracasa, posiblemente por algún error en la purificación de la penicilina. ESTADODE EMERGENCIA La situación de Gran Bretaña en la guerra explica los inten- tos para producir industrialmente la penicilina. Florey termi- na convirtiendo su departamento en la llamada jocosamen- te lechería: usa lecheras refrigeradas, centrifugadoras de nata, etc., y no desprecia ningún recipiente esterilizable para su particular fábrica (latas de gasolina, cuñas de hos- pital, frascos, etc.). Mientras tanto, Heatley incorpora la cromatografía y se mejora el método de purificación y con- centración de la penicilina, y el equipo busca a un clínico, Ch. Fletcher, para iniciar los ensayos humanos. No obstan- te, las dificultades para obtener penicilina siguen siendo enormes, necesitándose 100 litros de caldo de cultivo del moho para extraer una dosis de penicilina necesaria para un solo día de tratamiento. 54 LA PRUEBA DEFINITIVA Fletcher inicia los estudios en voluntarios sanos, siendo la señora Akers quien, afectada de un cáncer terminal, acce- de a someterse al tratamiento con penicilina. La administra- ción intravenosa le provoca escalofríos, lo que hace pensar en la presencia de pirógenos, los cuales son eliminados por cromatografía selectiva. Asimismo, se observa una elimina- ción urinaria máxima y rápida, lo que no obstaculiza la indi- cación para el tratamiento en procesos graves. El 12 de febrero de 1941 se administra penicilina a un guar- dia que sufría una septicemia por estafilococos y, aunque en principio mejoró, la falta de penicilina le llevó a la muerte semanas después. En el ensayo con enfermos, publicado en The Lancet (agosto de 1941) se referían otros cinco casos gra- ves, además del mencionado, aunque con mejor fortuna, ya que en cuatro de los cinco se obtuvo la curación. En algunos de estos casos, en los que la penicilina se administraba por vía oral, se recuperaba de la orina y se volvía a utilizar de nuevo. Este hecho, repetido más veces, muestra la penuria de medios y a la vez el ingenio en el trabajo. Los resultados obte- nidos suponen el disparo de salida en la carrera de los anti- microbianos, pero provoca al tiempo una larga serie de gue- rras de celos, comunicados periodísticos, comerciales, etc. LA OTRA CARA DE LA INVESTIGACIÓN En Oxford, Florey, con un concepto ético muy de la época, se niega a recibir e informar a los periodistas, que se vuelven a Londres en busca de noticias y encuentran en Fleming todo tipo de facilidades. Este punto es fundamental para entender la popularidad que se desplegó en torno a Fleming, tratándosele en todo el mundo como un verdadero héroe, y provocando lógicamente el enfado de todo el equi- po de Florey. Simultáneamente, Chain propone patentar la penicilina desencadenando una interminable discusión deontológica y profundas enemistades entre algunos miem- bros del equipo de Florey. LA INDUSTRIALIZACIÓN Corre el año 1941, la producción industrial exige una inversión que Florey no encuentra en Inglaterra y dirige su interés a USA. Obtiene el apoyo industrial del gobierno nor- teamericano, siendo la empresa de Charles Pfizer –con gran experiencia en el campo de las fermentaciones–, quien acoge el proyecto con gran entusiasmo, incorporándose poco tiempo después otras compañías farmacéuticas a la producción de penicilina en gran escala. La cooperación del gobierno, la universidad y la industria da sus frutos y en 1942 pueden entregarse ya más de 120 millones de unidades de penicilina, realizándose los primeros ensayos terapéuti- cos en la Universidad de Yale y en la Clínica Mayo, tratán- dose en 1943 más de doscientos enfermos con resultados excelentes y demostrándose la eficacia y escasa toxicidad de la penicilina. En agosto de 1942 Fleming pide a Florey penicilina para tratar un paciente con meningitis estreptocócica. La noticia de la rápida curación obtenida trasciende a la prensa, apare- ciendo en el Times un editorial titulado Penicillium, en el que se pedía a las autoridades que se tomaran medidas para su obtención en forma cuantiosa. En el artículo no se menciona- ban ni a Fleming ni al equipo de Oxford, por lo que A. Wright, un tanto molesto, envió una carta al periódico en la que comentaba que el descubridor de la penicilina era Fleming. Ante el éxito, Fleming se “convierte” paradójicamente en un entusiasta seguidor de “su” penicilina logrando que las 55 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a L a q u i m i o t e r a p i a a n t i m i c r o b i a n a y e l m i l a g r o d e l a p e n i c i l i n a . D e E h r l i c h a F l e m i n g autoridades sanitarias, ahora sí, apoyen la producción indus- trial, que encargan a una empresa británica y posteriormen- te a otras varias compañías farmacéuticas europeas. La demostración de la utilidad clínica de la penicilina estimuló a plantear una intensa investigación angloameri- cana, protegida por ambos gobiernos. Los rápidos progre- sos alcanzados se debieron sobre todo a la gran contribu- ción americana, cifrada en la introducción de un nuevo medio de cultivo, la fermentación profunda en lugar de la superficial y el elevado rendimiento de las cepas mutantes de P. chrysogenum. Estos avances permitieron superar lo que parecía insalvable y ya en 1943 se disponían de canti- dades de penicilina suficientes para el abastecimiento del ejército aliado. EL RECONOCIMIENTO La sucesión de éxitos terapéuticos, ayudados por una cam- paña periodística sin igual hasta entonces, lleva a la conce- sión en 1945 del Premio Nobel a Fleming, Florey y Chain. Injustamente sólo se ha popularizado el nombre de Fleming y es improbable que la historia les reconozca ya superiores méritos a Florey y Chain. Lamentablemente, quedaron fuera del Nobel, Heatley, Fletcher y otros investigadores decisivos en el desarrollo de la antibioterapia. En 1942, Waksman propone el término antibiótico para definir aquellas sustancias químicas producidas por microor- ganismos que, a bajas concentraciones, inhiben el desarrollo o destruyen la vida de otros microorganismos. Había comen- zado la era antibiótica, que tendría su eclosión a partir del descubrimiento de la configuración molecular de la penicili- na, punto de partida para el desarrollo de numerosos antibió- ticos semisintéticos. LA PENICILINA EN ESPAÑA En España, las dos primeras aplicaciones de la penicili- na se realizaron curiosamente de forma casi simultánea el mismo día: el 10 de Marzo de 1944. En La Coruña, el doctor R. Fernández Obanza había recibido 400.000 unidades de penicilina, procedentes de las tropas norteamericanas que ocupaban el norte de África, para tratar a un ingeniero que padecía una endocarditis complicada con una lesión de vál- vula mitral. En Madrid, una niña de nueve años, afectada por una septicemia estreptocócica, esperaba impaciente con la ilusión de una recuperación milagrosa, las doce ampollas de penicilina que sus familiares habían consegui- do a través de la embajada brasileña. Desafortunadamente, ninguno de los dos pacientes logró sobrevivir y la penicilina iniciaba su singladura en España como lo había hecho en Gran Bretaña: sin la curación del primer paciente; no obs- tante, pronto llegaría su mitificación como consecuencia de los prodigiosos resultados obtenidos en los hospitales y clí- nicas españolas en los meses y años posteriores. El profesor J iménez Díaz, afectado de una neumonía neumocócica, fue una de las primeras personas en salvar la vida gracias a la penicilina (agosto de 1944) y el agradeci- miento de los toreros al preciado medicamento se tradujo en el monumento a Fleming que todavía hoy puede contem- plarse junto a la plaza de las Ventas. Son dos ejemplos –si se quiere anecdóticos– del anverso de la disponibilidad clí- nica de la penicilina; el reverso lo constituyó el comercio –en ocasiones poco lícito– que se desarrolló en torno a ella y que si, a nivel internacional, quedó plasmado en la novela de Graham Green El tercer hombrey en su no menos famo- sa versión cinematográfica (Orson Wells), en la España de los cuarenta originó un considerable mercado de estraper- lo en el que cada frasco se pagaba a precio de oro. A pesar de todas las dificultades, a finales de los años cuarenta la penicilina ya había demostrado jugar un papel decisivo en las condiciones y expectativas de vida de los españoles. Medio siglo después, puede afirmarse que los antibióticos han supuesto uno de los hechos de mayor repercusión en nuestra sociedad, hasta el punto que los españoles son los ciudadanos europeos que muestran una actitud más confiada en los mismos. Sin duda, los prodigios de la penicilina en aquellos primeros años de su introduc- ción clínica subyacen todavía en este comportamiento. 56 57 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a L a q u i m i o t e r a p i a a n t i m i c r o b i a n a y e l m i l a g r o d e l a p e n i c i l i n a . D e E h r l i c h a F l e m i n g 58 Historia de la antibioterapia El control de las enfermedades infecciosas. 60 años de terapéutica antimicrobiana EL COMIENZO DE LA ERA ANTIBIÓTICA H AN transcurrido setenta años desde el descubri- miento y más de cincuenta desde la introducción de la penicilina en la práctica clínica. Entre ambos acontecimientos había quedado establecida la utilidad tera- péutica de las sulfamidas. Por tanto, son muy pocos los médi- cos actuales que recuerdan la época en la que poco o nada podía hacerse para tratar enfermos con infecciones graves, como la neumonía neumocócica, la endocarditis bacteriana, la meningitis meningocócica o la tuberculosis, haciendo de las enfermedades infecciosas la primera causa de mortali- dad en los países desarrollados. Merced a su notable actividad frente a distintas bacterias patógenas y su casi nula toxicidad para el hombre, la penici- lina parecía poseer propiedades milagrosas y marcó un ver- dadero hito histórico en el desarrollo de la medicina. Después de los resultados obtenidos con la penicilina (“tan satisfactorios que, a veces, resultan increíbles”, afirmaría Florey), una vasta investigación de carácter internacional permitió el descubrimiento de un sin número de otras sustan- cias naturales con propiedades antibacterianas. Muchas de ellas resultaron tóxicas y se desecharon pronto; otras tuvie- ron una importancia clínica limitada; pero otras han dado lugar al desarrollo de distintas familias de antimicrobianos, que han permitido reducir drásticamente la mortalidad por enfermedades infecciosas. LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS CONTINÚA La penicilina fue el primer antibiótico de la historia para uso clínico, con un origen en los propios microorganismos, y también el que inició la gran familia de los antibióticos beta- lactámicos. La colaboración surgida entre los gobiernos y las indus- trias británica y norteamericana para producir penicilina también se extendió a la obtención de su síntesis química. La clave estaba en descifrar y establecer la estructura molecu- lar. En 1943, E. Chain y E. Abraham propusieron como estruc- tura de la penicilina un anillo betalactámico de cuatro átomos unido a otro de tiazolidina de cinco átomos (uno de azufre, uno de nitrógeno y tres de carbono). La configuración beta- lactámica recibiría más tarde un fuerte apoyo por parte de R. Woodward, pero no se aceptó definitivamente hasta 1945, cuando D. Hodgkin y B. Low establecieron las posiciones relativas de los átomos en la molécula mediante análisis cris- talográfico de rayos X. Los intentos de sintetizar la molécula de penicilina no fructificaron hasta 1958, cuando J . Sheehan y sus colabora- dores consiguieron cerrar el anillo betalactámico. Sin embar- go, la síntesis química no podía competir económicamente con la fermentación en la producción de penicilina. La semi- síntesis a partir de un producto de fermentación condujo a la obtención de sustancias de gran valor terapéutico. A partir de la penicilina natural se obtuvieron cuatro tipos, llamados en Inglaterra I, II, III y IV. Éstos se correspondían con los denominados por los americanos F, G, X y K. El estudio de estas penicilinas naturales demostró que tenían grandes semejanzas en sus propiedades biológicas, pero también notables diferencias en su potencia antibacteriana y en su capacidad de unión a las proteínas plasmáticas. Por ello, se eligió la penicilina G o bencilpenicilina como el compuesto más adecuado para uso clínico. Además, su producción a escala industrial fue facilitada al descubrirse que podía obte- nerse de forma exclusiva al añadir al medio de fermentación un extracto de cereal que contenía ácido fenilacético. LA PENICILINA G Y LAS PENICILINAS SEMISINTÉTICAS La penicilina G, por tanto, fue la primera que alcanzó un uso generalizado y aún hoy mantiene su valor terapéutico. Con el paso del tiempo, se obtuvieron distintas penicilinas con cadenas laterales químicamente relacio- nadas, pero ninguna resultó superior a la penicilina G. Sin embargo, la inestabilidad de esta molécula ante los ácidos gástricos llevó a investigar y lograr en 1954, a partir del hongo Peni ci l l um chr ysogenum, un producto de 61 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a E l c o n t r o l d e l a s e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s . 6 0 a ñ o s d e t e r a p é u t i c a a n t i m i c r o b i a n a administración oral: la penicilina V (fenoximetilpenicilina), cinco veces más activa que la peni- cilina G. A finales de los años cincuenta, se consi- guió identificar, por medio de F.R. Batchelor, G.N. Rolinson y cols., la estruc- tura básica sobre la que trabajar: el ácido 6-amino- penicilínico (6-APA). Pronto surgiría la meticilina (1960), que fue seguida de un auténtico caudal de penicili- nas semisintéticas: unas esta- bles a las betalactamasas estafilo- cócicas (como la propia meticilina, nafcilina, penicilinas isoxazólicas), otras, orales y similares a la penicilina V (feneticilina, propicilina, fenbenicilina), y otras, en fin, con amplio espectro de actividad (ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, azlocili- na, mezlocilina, ticarcilina, mecilinam, piperacilina). Por otra parte, una curiosa línea de investigación galénica dio como resultado los profármacos: bacampicilina, talampicilina o piv- mecilinam, los cuales liberaban posteriormente su producto antimicrobiano, disponiendo de una mayor biodisponibilidad. Las penicilinas semisintéticas de amplio espectro, y en parti- cular amoxicilina, han sido los antibióticos más utilizados en los últimos 25 años. Al mismo tiempo, las investigaciones de J . Lederberg per- mitieron descifrar el mecanismo de acción básico de los compuestos penicilínicos: el bloqueo de la síntesis de la pared bacteriana. Ello venía a confirmar la inocuidad de las penicilinas, ya que las células humanas carecen de esta rígi- da estructura. El concepto de inhibición de la síntesis de la pared celu- lar es, quizás, demasiado simplista, puesto que la formación de dicha estructura requiere una serie de procesos enzimáti- cos que precisan la intervención de no menos de treinta enzimas. A comienzos de los años setenta, se puso de mani- fiesto la insuficiencia del concepto de “diana única”, encon- trándose que diversas proteínas fijadoras de penicilina –car- boxipeptidasas y transpeptidasas–, que intervienen en las últimas fases de la construcción de la pared celular bacteriana catali- zando algunas de las reaccio- nes terminales, son inactiva- das por los antibióticos beta- lactámicos y, como conse- cuencia de ello, se altera la estructura de la pared. El ácido clavulánico y otros inhibidores de betalactamasas En 1940, E. Abraham y E. Chain descubrieron una enzima de Escherichia coli que destruía la penicilina. Los autores sugirieron que tal enzima, a la que habían denominado penicilinasa, intervenía en la resis- tencia de las bacterias que la producían. Un poco más tarde, Kirby también explicó las resistencias de S. aureus por la capacidad de este microorganismo de sintetizar penicilinasa. En 1947, la mayoría de cepas aisladas de S. aureus eran resistentes a la penicilina y su progresiva presencia en los hospitales obligó a desarrollar las penicilinas estables a betalactamasas estafilocócicas. Desde 1940 y hasta el comienzo de los años 60, fue aumentando progresivamente la prevalencia de cepas productoras de estas enzimas en los hospitales. A su vez, los gramnegativos –también capaces de generar betalactamasas– adquirieron un alto protagonismo como causantes de las infecciones. Pronto se obtuvieron preparados semisintéticos de mayor espectro y potente acti- vidad al enlazar, por métodos químicos, distintas cadenas laterales al 6-APA. En 1961 apareció la ampicilina. Era un buen antibiótico, pero carecía de actividad frente a Pseudomonas y algún otro bacilo gramnegativo oportunista. Carbenicilina, surgida en 1967, resolvió alguno de estos problemas. Amoxicilina, des- cubierta por Nayler y Smith, registrada en 1964 y comerciali- zada en 1972, aportaba ventajas farmacocinéticas y pronto se convirtió en el antibiótico más popular. Por estas fechas el número de bacterias que producían enzimas capaces de 62 dañar a la ampicilina había aumentado notablemente y a las primeras penicilinasas se había unido una multiplicidad de betalactamasas procedentes de diversas bacterias. Por ello, se dirigió la investigación hacia la búsqueda de inhibidores de estas enzimas, aunque la idea de que un antibiótico beta- lactámico podía proteger a otro de la destrucción por beta- lactamasas partía de observaciones realizadas ya a media- dos de los cincuenta, cuando se demostró que la hidrólisis de la bencilpenicilina por una penicilinasa resultaba competiti- vamente inhibida por la cefalosporina C. Se probaron numerosas sustancias y se desarrollaron varias penicilinas semisintéticas antes de que en 1967 se ini- ciara una campaña de búsqueda exhaustiva. En 1973, G. Brown detectó un potente efecto inhibidor en un caldo de Streptomyces clavuligerus, aislando el ácido clavulánico. El registro de la molécula se hizo en 1975. A mediados de los ochenta se introdujo en clínica su asociación con amoxicili- na para su administración por vía intravenosa y por vía oral. Luego han venido otros antibióticos con extraordinaria acción y escasa inducción de betalactamasas. De los muchos compuestos investigados se dispone, además del ácido clavulánico, de sulbactam y tazobactam. La eficacia de ambos está probada: el primero se une a la ampicilina y puede ser administrado por vía parenteral y oral, mientras que el segundo se asocia a piperacilina, con la que forma un arma poderosa en la terapia antiinfecciosa. Los monobactámicos A principios de los 80 se descubrieron los monobactámicos (MONOcyclic BACterially producted betalacTAM). Su hallaz- go se debió a R. Sykes y cols. Este tipo de antibióticos deri- van de fermentaciones de eubacterias, aunque la obtención del ácido 3-aminobactámico (3-AMA) facilitó la preparación de un gran número de derivados. Sykes y colaboradores tra- bajaron con una cepa de Chromobacteri um vi ol aceum, encontrada en un parque de Nueva J ersey y elegida entre más de un millón. Estas cepas procedían de diferentes luga- res o ecosistemas de nuestro planeta. En su investigación obtuvieron un primer preparado: el SQ-26180. A la vez, Imada y cols. informaron de otros productos monocíclicos, produ- cidos por Pseudomonas acidophila. El monobactámico natu- ral más frecuentemente aislado fue la sulfazecina, conse- guida de cepas de Gluconobacter y de Pseudomonas aci- dophila. El aztreonam, obtenido por síntesis, es por el momento el mejor antimicrobiano del grupo, con una poten- te acción frente a bacilos gramnegativos, incluyendo Pseudomonas. Los carbapenémicos A partir de 1976 se abrió un nuevo capítulo en la historia de los antibióticos betalactámicos con el descubrimiento, en varios laboratorios farmacéuticos, de que ciertos Streptomyces producían sustancias con un anillo betalactá- mico diferente. A partir del Streptomyces cattleya, una especie denomi- nada así por la semejanza que poseía en cultivo con una 63 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a E l c o n t r o l d e l a s e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s . 6 0 a ñ o s d e t e r a p é u t i c a a n t i m i c r o b i a n a orquídea, se obtuvo por Kahan y cols., a finales de los años 70, un nuevo antimicrobiano: la tienamicina. Aunque se trata- ba de un fármaco con gran potencia y amplio espectro, care- cía de estabilidad. Por ello se trabajó con derivados amidina, hallando el mejor: la N-formimidoil tienamicina, a la que se asignó el nombre de imipenem. Este antibiótico es hoy en día el más potente de los conocidos, con un espectro que inclu- ye grampositivos, gramnegativos y anaerobios, y una alta estabilidad ante betalactamasas. Sin embargo, es hidrolizado por la dehidropeptidasa renal, por lo que debe asociarse a un inhibidor de ésta: la cilastatina. Un nuevo paso adelante en esta familia se ha producido con un fármaco que, conservan- do la acción antibacteriana, no es dañado por la enzima renal. Se trata de meropenem, carbapenémico surgido a fina- les de los años 80. Las cefalosporinas Del aire llegó el Penicillium y de la tierra se aisló el Strep- tomyces; sería del mar de donde surgiría el Cephalospo- rium. Estamos en 1945 y Giuseppe Brotzu rector de la Uni- versidad de Cagliari, en Cerdeña (Italia), ha identificado un hongo de las aguas próximas a la desembocadura de las alcantarillas. El hallazgo no se debe a la casualidad, sino a una estrategia de Brotzu basada en la hipótesis de que en las cloacas no sólo podrían encontrarse bacterias que cau- san infecciones gastrointestinales sino también sus “anta- gonistas”. Después de tres años de investigación, identificó el hongo como una cepa de Cephalosporium, lo aisló y preparó extrac- tos que, junto con el líquido de cultivo, formaban caldos, que presentaban in vitro una acción clara frente a microorganis- mos grampositivos y gramnegativos y, además, cuando los ensayó clínicamente en infecciones por algunos de estos gérmenes, incluyendo las producidas por estafilococos y estreptococos o en la fiebre tifoidea, obtuvo resultados cier- tamente interesantes, a pesar de la impureza de los filtrados inyectados. La experiencia la publicó en 1948 en una revista local: Lavori dell’Istituto di Igiene di Cagliari. Por medio de B. Brook, funcionario de salubridad inglés que se hallaba en Cerdeña, el grupo de Florey se interesa por el hallazgo. Tras recibir un cultivo del hongo de Brotzu, el equi- po de Oxford, entre cuyos miembros figuraban N. Heatley, H. Burton, G. Newton y E. Abraham, identificó rápidamente tres sustancias distintas con propiedades antimicrobianas: la cefalosporina P, así llamada por su única acción frente a grampositivos, y cuya estructura era un esteroide, la cefa- losporina N, que era una penicilina, con actividad sobre gramnegativos, aunque también sobre grampositivos y, final- mente, la cefalosporina C, con la misma actividad que la anterior, aunque menos potente, pero más estable a la acción de la penicilinasa. Será precisamente esta última la que despertaría un mayor interés clínico y de la que deriva- rían todas las restantes moléculas, al conocerse su estruc- tura básica, el ácido 7-amino-cefalosporínico (7-ACA). Al principio, el 7-ACA se produjo en grandes cantidades en Oxford mediante hidrólisis ácida suave de la cefalosporina C y, posteriormente, siguiendo una ingeniosa vía química para producir el anillo de la cefalosporina a partir de la penicilina, lo que permitió obtener ciertas cefalosporinas utilizando penicilinas como sustrato. Las dos primeras cefalosporinas 64 surgidas para uso clínico fueron la cefalotina y la cefaloridi- na, ambas en 1964, dos décadas después de la penicilina. En 1967, se conocieron dos nuevas cefalosporinas, ahora de administración oral: la cefaloglicina y la cefalexina. Al comienzo de los años 70 se fue ampliando la lista: cefapiri- na, cefazolina, cefacetrilo, cefamandol, cefradina, etc. Pau- latinamente se fue exigiendo a las nuevas moléculas venta- jas en la actividad, los parámetros farmacocinéticos y la capacidad de difundir al líquido cefalorraquídeo. Conforme se avanzaba, y coincidiendo casi con décadas, las cefalos- porinas se clasificaron en generaciones, desde la 1ª y hasta la 4ª. La cefuroxima y el cefonicid representan a la 2ª gene- ración. La ceftizoxima, la cefotaxima y la ceftriaxona se incluyen en la 3ª generación; ceftazidima también, aunque se distingue por su acción frente a Pseudomonas. Finalmen- te, aparece, prácticamente como fármacos de diseño, la 4ª generación: cefpiroma o cefepima, con actividad ante gram- positivos y gramnegativos. Y la historia de esta familia conti- núa con nuevos derivados, e incluso complejas moléculas mixtas de quinolona con cefalosporina. Las cefamicinas Las cefamicinas se distinguen de las cefalosporinas por su origen, ya que derivan de los cultivos de Streptomyces, aunque muchos autores las incluyen dentro de las cefalos- porinas por su estrecha relación química, pues su estructura básica sólo se diferencia por la presencia de un grupo meto- xi (-OCH3) en lugar del átomo de hidrógeno situado en la dia- gonal opuesta al nitrógeno. El grupo 3-carbamoil les concede una gran estabilidad ante las enzimas hidrolizantes, presen- tes en los tejidos. De ahí las prolongadas concentraciones que se obtienen tanto en sangre como en orina. A partir de S. lactamadurans se obtuvieron las primeras cefamicinas, que se denominaron A, B y C. Su hallazgo lo rea- lizó E. Staphley y cols. en 1972. La más potente y estable fue la C, por lo que sirvió de base para desarrollar las cefamici- nas semisintéticas, siendo la primera en utilizarse clínica- mente: la cefoxitina, de origen español, activa frente a gram- positivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios. Después vendrían nuevas cefamicinas, como el cefmetazol o el cefo- tetán, con escasas diferencias con la cefoxitina. Emparentados tanto con las cefalosporinas como con las cefamicinas se encuentran las oxacefeminas u oxacefalos- porinas, cuyo primer y único representante hasta ahora, el lamoxacef, se ha dado a conocer a finales de los setenta. LOS AMINOGLUCÓSIDOS: LA SALUD ESTÁ EN LA TIERRA Los microbiólogos más interesados por los microorganis- mos que habitan la tierra saben las dificultades que tienen los patógenos para convivir con aquéllos. Ésta fue la razón por la que S. Waksman y R. Dubos pensaron que debía exis- R3 S C C O N C CO O - R3 R4 N H R1 ESTRUCTURA BÁSICA DE LA PENICILINA C C S C C O N C R2 (* ) R1 - CO - N H ESTRUCTURA BÁSICA DE LAS CEFALOSPORINAS Y CEFAMICINAS C C CO O H (*) = H - Cefalosporinas (*) - OCH3-Cefamicinas C 65 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a E l c o n t r o l d e l a s e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s . 6 0 a ñ o s d e t e r a p é u t i c a a n t i m i c r o b i a n a tir algún antagonismo entre ambos, lo que favorecería una rápida destrucción del patógeno. El estudio de los microor- ganismos del suelo fue una línea de investigación permanen- te y principal en la vida de Waksman. Éste había nacido en Ucrania en 1888, emigrando a EE.UU. en 1910. Allí comenzó su carrera como microbiólogo agrícola y sus primeros trabajos se dirigieron al conocimiento de los hongos y las bacterias que intervienen en la fertilización de la tierra. Waksman iden- tificó muchos de estos microorganismos como actinomice- tos, aislando y estudiando un gran número de ellos, entre los que destaca el hallazgo en 1915 del Streptomyces griseus, del que en 1943 se obtendría la estreptomicina. Este microor- ganismo también había sido descrito en 1914 por A. Krainsky. El descubrimiento del antibiótico lo realizaron A. Schatz, E. Bugie y S. Waksman, a partir de una cepa aislada de la gar- ganta de un pollo, y se publicó en 1944. El cultivo original no producía estreptomicina y fue su irradiación y mutación lo que condujo a la elaboración de dicho antibiótico. La activi- dad de este antibiótico sobre Mycobacterium tuberculosis abrió una etapa extraordinaria en el control de esta enferme- dad y por ello Waksman recibió en 1952 el Premio Nobel de Medicina. En el camino hacia el descubrimiento de la estreptomici- na hay un acontecimiento importante. Éste fue la identifica- ción de la tirotricina, a partir del Bacillus brevis, por René Dubos, un discípulo de Waksman. Aunque este antibiótico era tóxico despertó grandes expectativas sobre los microor- ganismos del suelo y su aplicación en la terapéutica. Waksman pensó en los hongos y actinomicetos como los más efectivos. En 1939, una compañía farmacéutica ofreció al investigador un gran patrocinio, con medios químicos y de equipamiento y animales de experimentación, para continuar su estudio sobre antibióticos del suelo en la Rut ger s University (Nueva J ersey). Una de las primeras sustancias identificadas fue la actinomicina A, en 1940. Con ella se rela- cionó posteriormente la actinomicina D, de aplicación en la enfermedad de Hodgkin. Con la entrada de EE.UU. en la II Guerra Mundial, el ejér- cito americano planteó la necesidad de contar con una gran cantidad de medicamentos para tratar las infecciones de los soldados heridos. El grupo de Oxford había conseguido la penicilina con unos medios económicos y personales muy limitados. En contraste, Waksman dispuso de grandes posibilidades para su investigación. Si la penicilina repre- sentaba un buen fármaco para las infecciones por gérme- nes grampositivos, había que buscar una alternativa eficaz ante aquellos otros microorganismos, generalmente gram- negativos, que no cubría este antibiótico. En 1942, Waksman, en colaboración con H. Woodruff, aisló la estrep- totricina del Streptomyces levendulae. Era el primer com- puesto de la familia, aunque su toxicidad impidió la aplica- ción en humanos. El trabajo les llevó a probar miles de cul- tivos; de ellos, seleccionaron cien sustancias, más tarde tan sólo diez y, de ellas, únicamente una probó ser un excelen- te agente. Había sido descubierta la estreptomicina. Rápidamente se potenciaron los estudios a gran escala bajo la vigilancia del National Research Council . La estreptomi- cina fue el primer antibiótico en el mundo financiado con fondos privados. Con él se iniciaba la familia de los amino- glucósidos. La historia continuó y, en 1949, S. Waksman y H. Lechevalier aislaron la neomicina a partir de una cepa de Streptomyces fradiae. El material crudo obtenido se compo- nía de un antifúngico, al que llamaron fracidina, y un grupo de 66 tres sustancias muy relacionadas, que se conocieron como neomicinas A, B y C. De ellas, la A era un producto de degra- dación de las otras dos. La neomicina era similar a la estrep- tomicina, pero carecía de actividad frente al bacilo de la tuberculosis. Posteriormente perdió popularidad por su toxi- cidad, quedando reducida a uso tópico o por vía oral en la limpieza intestinal. En 1953, se produjo, a partir del Streptomyces levendulae, un análogo de la neomicina B: la framicetina. Este hallazgo, aunque publicado en la fecha señalada, se había realizado en 1947 y su descubridor fue un científico francés, llamado Decaris, quien obtuvo el microor- ganismo de la pared de su casa. La línea de investigación en aminoglucósidos tuvo otra gran figura en H. Umezawa. Este autor y sus colaboradores aislaron la kanamicina en 1957, en J apón, a partir de Streptomyces kanamyceticus. En 1959, se aislaba paromomicina, un antibiótico con acción frente a Entamoeba histolytica. Y algo más tarde se identifican la aminosidina y la espectinomicina. En 1967, se describió el complejo nebramicina, de una especie de Streptomyces tenebrarius; de sus componentes, el llamado factor 6 se purificó más tarde como tobramicina. Poco des- pués, Umezawa y sus colaboradores, preocupados por la inactivación de la kanamicina A por una enzima (fosfotrans- ferasa), buscaron derivados de la misma que les llevaron a crear la dibekacina y la amikacina (1972). Las micromonosporas fueron la fuente para la obtención de nuevos antibióticos, el primero de los cuales, la gentami- cina, fue aislada por W. Weinstein y cols. en 1963. La genta- micina era un complejo de cinco productos: A, B, C 1 , C 1a y C 2 , que aportaba un perfil farmacológico más idóneo que los anteriores. Posteriormente se identificó la sisomicina (1970) y de ella derivó la netilmicina (1975). Hoy, al final de los años 90 y en los albores del 2000, los aminoglucósidos todavía figuran entre los antibióticos más utilizados en el medio hospitalario, destacando, sobre todo, el papel terapéutico de gentamicina, tobramicina, netilmicina o amikacina. LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICOA LA NATURALEZA La investigación de los microorganismos del suelo conti- nuaba. Pronto una gran variedad de antibióticos iba a surgir a partir de los habitantes de la tierra. El mundo de la terapia antiinfecciosa se enriquecería con substancias como el clo- ranfenicol, las tetraciclinas, los macrólidos, la fosfomicina, la rifampicina, la novobiocina, etc. CARACTERÍSTICAS COMUNES DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS – Carácter básico, con presencia en su molécula de dos o más azúcares. – Especialmente activos frente a Gram (–). – Mecanismo de acción por unión irreversible a la fracción 30S del ribo- soma bacteriano. – Escasa o nula absorción intestinal. Administración parenteral. – Eliminación por filtración glomerular. – Posibilidad de presentación de efectos tóxicos a nivel del oído (ototo- xicidad) y del riñón (nefrotoxicidad). 67 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a E l c o n t r o l d e l a s e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s . 6 0 a ñ o s d e t e r a p é u t i c a a n t i m i c r o b i a n a El cloranfenicol La penicilina y la estreptomicina fueron los dos grandes hallazgos de la antibioticoterapia de los años 40. Sin embar- go, con ellos no se cubría todo el espectro de microorganis- mos patógenos. Entre los que más preocupaban a los cientí- ficos a mediados del siglo actual estaban las especies perte- necientes al orden Rickettsiaceae. De nuevo una profunda búsqueda de muestras obtenidas de la tierra llevó en 1947 al descubrimiento del cloranfenicol. En esta ocasión fueron dos grupos de investigadores norteamericanos. Uno, dirigido por J . Ehrlich y P. Burkholder; el otro, por D. Gottlieb. La obtención de este antibiótico se llevó a cabo a partir de un actinomice- to: el Streptomyces venezuelae. Su origen estaba en las tie- rras venezolanas, aunque un año más tarde el grupo de H. Carter lo identificó en muestras procedentes de Illinois. Hasta esa fecha no se había logrado un fármaco con tanta actividad. El cloranfenicol era el antibiótico con mayor espectro conocido. Desde los caldos de cultivo del Streptomyces venezue- lae, poseedores de acción frente a grampositivos, gramne- gativos y rickettsias, se aisló una sustancia a la que prime- ramente denominaron cloromicetina, para indicar la presen- cia en su molécula de un átomo de cloro. Cuando se conoció su sencilla estructura pudo ser producida por síntesis quími- ca. Pronto se desarrolló una amplia experiencia. Entre las primeras oportunidades para su uso destacaron las epide- mias de tifus habidas en Bolivia y en la península de Malay. En 1948, se conocía su eficacia en las brucelosis y en las meningitis por Haemophilus. Era el antibiótico ideal y podía ser obtenido industrialmente en el laboratorio. Pero en 1950 se produjo la alarma, al describirse casos de anemia aplási- ca y aparecer otros efectos adversos sanguíneos de marca- da gravedad. Poco después, esta complicación estaba bien definida y constituía un inconveniente para su utilización indiscriminada, tal como advirtió la Food and Dr ug Administration. Sin embargo, la investigación continuó y R. Cutler sintetizó en 1952 un derivado al que denominaron tian- fenicol, en el que un grupo nitro era sustituido por un sulfo- metil. Parece que este antibiótico se relacionó menos con la anemia aplásica y la mayoría de las manifestaciones tóxicas fueron reversibles. Las tetraciclinas Por las mismas fechas en que se descubría el cloranfeni- col se desarrollaron programas de investigación meticulosos que permitieron el desarrollo de nuevas premisas de ampli- tud de espectro, en el que se incorporaran las rickettsias. La primera de las tetraciclinas descrita fue la clorotetraciclina (aureomicina). B. M. Duggar, con más de 70 años de edad, la obtuvo en el año 1945, después de analizar más de 7.500 cepas de actinomicetos a partir de una especie de Streptomyces no conocida hasta entonces, y, dado que pro- ducía un pigmento dorado, la llamó Streptomyces aureofa- ciens. La muestra provenía de una gota de fango de Missouri. J unto al cloranfenicol constituyeron los dos primeros anti- bióticos de espectro “universal” y de administración oral. Los efectos adversos del cloranfenicol aún aumentaron más la popularidad de las tetraciclinas. En 1950, A.C. Finlay y colaboradores encontraron la oxite- traciclina (terramicina), a partir de una cepa de Streptomyces rimosus. Parece ser que para conseguir este antibiótico probaron más de cien mil muestras de suelo. Oxitetraciclina y clorotetraciclina tenían una estructura quí- mica pareja, por lo que fue fácil producir de manera semisin- 68 tética un tercer agente: la tetraciclina. Ésta también se obtu- vo en 1953 de un Streptomyces, pero su preparación comer- cial siempre fue derivada de la clorotetraciclina. Asimismo, la desmetilclorotetraciclina (demeclociclina), introducida en 1957, se producía partiendo de un Streptomyces mutado, aunque su elaboración más importante se realizó mediante por desmetilación de la clorotetraciclina. El resto de tetraci- clinas, ideadas posteriormente, como la rolitetracicina, meta- ciclina, doxiciclina y minociclina, fueron desarrolladas para mejorar las propiedades farmacocinéticas. La doxiciclina, introducida en 1966, estaba dotada de unas excelentes con- diciones farmacocinéticas, que favorecieron su cómoda uti- lización (una o dos veces al día), por lo que fue ampliamente utilizada durante los años 70 y 80, especialmente antes del desarrollo de los modernos betalactámicos y macrólidos. Minociclina, surgida en 1972, es bien absorbida y posee una vida media larga; además, es activa frente a microorganis- mos resistentes a otras tetraciclinas previas, aunque tiene una mayor toxicidad vestibular. Entre las indicaciones de las tetraciclinas destacan la brucelosis, el cólera y la tularemia, así como las infecciones por patógenos atípicos de supervi- vencia intracelular: fiebre Q, neumonía por Mycoplasma o uretritis postgonocócica. El uso de la tetraciclina tópica se ha limitado a Oftalmología. Los efectos adversos más graves se han relacionado con el daño del tejido óseo en crecimiento, por lo que en 1979 la Food and Drug Administration prohibió su utilización en pediatría. Las tetraciclinas constituyen el mejor ejemplo del princi- pio de que “amplio espectro no significa amplias indicacio- nes”. El gran desarrollo de los antibióticos betalactámicos ha centrado las verdaderas indicaciones clínicas de las tetraci- clinas, que, hoy día, resultan armas muy útiles en determina- das situaciones. Los macrólidos y los azálidos En 1942, A. Gardner y E. Chain describen la picromicina, el primero de un grupo de antibióticos caracterizados por pose- er una estructura macrolactónica, a la que se unen uno o más azúcares. La eritromicina, considerada como el prototi- po de esta familia, fue descubierta por J .M. McGuire y cols. en 1952, a partir un cultivo de Streptomyces erythreus, pro- cedente de las islas Filipinas. Pronto se pudo disponer de formas parenterales (succinato, lactobihato, glucoheptonato) y orales (estearato, estolato). Antibiótico que puede compor- tarse como bacteriostático o bactericida según el microor- ganismo estudiado y la dosis utilizada, la importancia de la eritromicina en terapéutica se debió fundamentalmente a la semejanza de su espectro con el de la penicilina, que hizo que la eritromicina fuera el fármaco de elección en pacientes alérgicos a la penicilina; además, la eritromicina resultó ser activa frente a algunos microorganismos gramnegativos, actinomicetos y bacterias atípicas como treponemas, mico- plasmas, clamidias y algunas especies de bacteroides, resul- tando de gran utilidad en numerosos procesos causados por estos gérmenes. Sin embargo, la utilidad de eritromicina estaba muy limitada en infecciones por S. aureus, por la rápi- da aparición de resistencias, y en aquellos producidos por H. influenzae, debido a su falta de actividad. 69 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a E l c o n t r o l d e l a s e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s . 6 0 a ñ o s d e t e r a p é u t i c a a n t i m i c r o b i a n a En 1953, se descubrió la kitasamicina o leucomicina en J apón. En 1954, se obtuvo la oleandomicina del Streptomyces antibioticus y la espiramicina del Streptomyces ambofaciens. La triacetiloleandomicina era mejor absorbida pero con más toxicidad hepática. Más tarde se conocieron la josamicina, del Streptomyces narbonensis, variedad josamyceticus, y la midecamicina, del Streptomyces mycarofaciens. Luego vinieron otros fármacos, con mayor absorción y más larga semivida, como la roxitromicina o la diritromicina, un profármaco de la diritromicilamina, ambos derivados semi- sintéticos de la eritromicina. Claritromicina, con su metaboli- to 14-hidroxi-claritromicina, es efectiva en infecciones por Haemophilus. Rokitamicina es el más activo de los macróli- dos de 16 átomos en desarrollo clínico y tiene como excep- ción una acción bactericida frente a Staphylococcus aureus. Azitromicina es el único poseedor de una lactona con 15 áto- mos, a expensas de incorporar un nitrógeno a una estructu- ra de 14, con lo que inaugura un nuevo subgrupo: los azáli- dos. Su acción directa frente a Haemophilus influenzae y sus propiedades farmacocinéticas le confieren un gran interés. La cobertura antibiótica que proporciona una única adminis- tración diaria de azitromicina durante sólo 3 días de trata- miento para la mayoría de las infecciones comunes permite resolver en gran parte uno de los principales problemas con los que se encuentra la antibioterapia en la actualidad, el del incumplimiento y abandono terapéutico. Con la llegada de los nuevos antibióticos de la familia, los macrólidos han ido ganando terreno en el tratamiento de las infecciones respiratorias comunitarias, incluyendo las pro- ducidas por Legionella pneumophila, algunas de la piel y de los tejidos blandos y las de transmisión sexual. También son útiles frente a Campylobacter, Chlamydia y en algunos casos (azitromicina) Haemophi l us i nf l uenzae. Un camino muy importante se ha abierto con el empleo de los más modernos macrólidos en los pacientes inmunodeprimidos afectos por micobacterias, Pneumocystis carinii o Toxoplasma gondii. Las lincosamidas La lincomicina se aisló en 1962, por D. Mason y cols., de una cepa de Streptomyces lincolnensis, procedente de una muestra de tierras cercanas a Lincoln, en Nebraska. En el año 1966, Magerlein y cols. modificaron la estructura y obtu- vieron la clindamicina, con mejor absorción oral y mayor espectro que su predecesor. Hoy en día, este último antibió- tico es muy popular por su acción frente a cocos grampositi- vos y anaerobios y por un efecto antiadherente que abre nue- vas perspectivas en la terapéutica. Aunque su estructura química difiere de la de los macró- lidos, su mecanismo de acción y espectro son muy similares. Las sinergistinas Entre los fármacos incluidos en este grupo destacan la pristinamicina y la virginiamicina o estafilomicina. Ambas proceden de actinomicetos, la primera de S. pristinaespiralis (1955) y la segunda de una cepa de S. virginiae, descubierta en Bélgica en 1957. En un futuro próximo la asociación de quinupristina y dalfopristina, en administración parenteral, puede aportar algunas ventajas en el tratamiento de infec- ciones por cocos grampositivos y algunos gramnegativos como Haemophilus influenzae y reactivar a este grupo de antibióticos, muy próximos a los macrólidos por estructura y espectro. Las rifamicinas En 1957, P. Sensi y cols. comprobaron que los caldos del cultivo de Streptomyces mediterranei, procedentes de una muestra de tierra del sur de Francia, poseían una actividad antimicrobiana. Las sustancias que se obtuvieron se denomi- naron rifamicinas y se clasificaron como A, B, C, D y E, sien- do la B la más potente y pudiendo aislarse en forma pura. De esta sustancia, y por la incorporación de diversos radicales, se consiguieron las rifamicinas semisintéticas, como la rifa- micina SV, la rifampicina y la rifamida. La existencia de una larga cadena, en forma de puente o de asa, hizo que también se llamaran ansamicinas. Sus principales indicaciones son las micobacteriosis y las infecciones estafilocócicas, siem- pre en asociación con otros fármacos, para evitar la selec- ción de cepas resistentes. También se emplea la rifampicina en la brucelosis, en la profilaxis de la meningitis, al resolver el estado de portador, y como tuberculostático. 70 La novobiocina En un principio llamada catomicina, fue aislada en 1952 por H. Wallick y cols., del Streptomyces spheroides, pero no se dispuso de ella para su utilización clínica hasta 1956. En 1955, L. Smith y colaboradores describieron un antibiótico al que llamaron estreptonivicina o albamicina, obtenido del Streptomyces niveus. Cuando se supo que ambos eran el mismo preparado (M. Finland, 1956) se eligió el nombre común de novobiocina. De ella se puede decir que posee un espec- tro limitado, pero su acción frente a Staphylococcus aureus le concedió un papel interesante en la terapia antiinfecciosa, aunque siempre de reserva y limitado por su toxicidad. La fosfomicina Es un antibiótico natural obtenido en 1966 en U.S.A. de una cepa de Streptomyces fradiae, procedente de una mues- tra del suelo de Alicante. Posteriormente, se ha aislado de S. viridochromogenes y de S. wedmorensis. Posee una estruc- tura química muy singular, que le hace diferente al resto de antibióticos. Su actividad bactericida, con un mecanismo inhibitorio de la síntesis de la pared, y el amplio espectro anti- bacteriano, le concedieron una alta seguridad de empleo, a la cual también contribuyó decisivamente su escasa toxici- dad y adecuada difusión. Ello explica la amplia experiencia desarrollada con el producto, especialmente en J apón y España. El metronidazol y otros nitroimidazoles La historia del metronidazol es muy interesante. Comienza a finales de la década de los cincuenta. Durante una investigación francesa dirigida a encontrar algún anti- biótico eficaz frente a Trichomonas vaginalis se aisló, a par- tir de un Streptomyces, un caldo con actividad antiparasita- ria. De aquí se identificaron dos substancias, una de ellas era un nitroimidazol, que se denominó azomicina y de la que, tras una modificación química, se produjo el metronidazol. En 1962 ocurrió un hecho insólito, cuando un cirujano maxi- lofacial, D. Shinn, comprobó como una paciente suya con una angina de Paul-Vincent mejoraba de sus lesiones. A este médico le llamó la atención el que la enferma estuviera en tratamiento con metronidazol por una vaginitis por Trichomonas, lo que le orientó a estudiar si este fármaco podía tener una acción frente a anaerobios, lo que se com- probó en fechas inmediatas. Hoy en día, el metronidazol es el mejor de los antibióticos para tratar la casi totalidad de las infecciones en que participan estos microorganismos, muy en especial cuando se encuentran Bacteroides del grupo fragilis. Otros antibióticos del grupo, como ornidazol o tini- dazol, han ganado posteriormente prestigio y confianza, pero no han conseguido desplazar a metronidazol en su uso clínico. OTROS ANTIBIÓTICOS EN ESTA HISTORIA El ácido fusídico El fusidato sódico, desarrollado a partir del ácido fusídi- co, que a su vez se había obtenido, en 1962, de una cepa de Fusidium coccineum, es uno de los pocos antibióticos deri- vados del ciclopentanoperhidrofenantreno. Tiene una estruc- tura química próxima a la cefalosporina P, hallada en los cal- dos del Cephalosporium acremonium. El ácido fusídico es un antibiótico con un espectro corto, efectivo frente a estafilo- cocos resistentes a la penicilina. El mecanismo de su acción es sobre la síntesis proteica. Puede administrarse por vía oral y alcanza una rápida difusión, concentrándose mucho en hueso, articulaciones o bilis, por donde se elimina. Las polimixinas y otros polipéptidos En 1939, R. Dubos aisló de un Bacillus brevis una subs- tancia con acción antibacteriana a la que denominó tirotri- CH3 ESTRUCTURA QUÍMICA DE LA FOSFOMICINA C C O H H PO 3 H2 71 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a E l c o n t r o l d e l a s e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s . 6 0 a ñ o s d e t e r a p é u t i c a a n t i m i c r o b i a n a cina. En 1941, el propio R. Dubos y R. D. Hotchkiss indicaron que la tirotricina era una mezcla de dos polipéptidos: la gra- micidina y la tirocidina. El primero poseía una mayor acción que el segundo, pero era más tóxico para el hígado y el riñón. La gramicidina se incorporó desde entonces a prepa- rados tópicos. En 1943, a partir de una cepa de Bacillus subtilis, inves- tigadores del Columbian Presbyterian Hospital en Nueva York, identificaron un nuevo producto: la bacitracina. El nombre derivó del aislamiento del germen del desbrida- miento de tejidos de una niña llamada Tracy. La bacitracina es un antibiótico con gran actividad frente a cocos grampo- sitivos. Hoy en día su utilización es tópica, en ocasiones asociada a la neomicina. En 1947, un grupo de investigadores británicos obtuvo de un Bacillus aerosporus una substancia a la que llamaron aerosporina. En el mismo año también lo hicieron dos grupos de investigadores norteamericanos a partir del mismo micro- organismo, aunque llamado Bacillus polymyxa. Cuando se comprobó que los dos eran coincidentes se aceptó la deno- minación de polimixina. En realidad se trataba de un conjun- to de polipéptidos: A, B, C, D y E, de los que el A, el C y el D se desecharon por tóxicos. En 1950, Y. Koyama y colaboradores aislaron del Bacillus colistinus, la colistina que era equiva- lente a la polimixina E. Por tanto, de los cinco tipos de polimixinas existentes sólo la Polimixina B y la Polimixina E han tenido un amplio uso clínico. LOS GLUCOPÉPTIDOS VINIERON A SALVARNOS: SU VICTORIA ERA SEGURA En los años cincuenta se observó, que aun contando con la penicilina, las infecciones estafilocócicas volvían a tener un gran predominio. Las cepas que antes habían sido sensi- bles desarrollaron rápidamente una enzima hidrolizante: la penicilinasa. La alarma fue considerable al no disponerse de ningún antimicrobiano eficaz. Como primeras medidas se contó con lo existente: eritromicina y tetraciclina. Muy pron- to también dejaron de ser útiles, al generarse unas altas resistencias. Los investigadores buscaron desesperadamen- te un nuevo antimicrobiano y pronto se inició una campaña de identificación de muestras. En una de ellas, procedente de tierras del interior de Borneo, M.H. McLormick y cols. consi- guieron aislar el Streptomyces orientalis (ahora Nocardia orientalis). En los caldos del cultivo de estos microorganis- mos, se comprobó una actividad bactericida frente a todas las cepas de estafilococos, así como de otros grampositivos. La sustancia hallada se llamó vancomicina. Se eligió este nombre como derivado de la palabra inglesa vanquish que significa vencer. Tanta fue la necesidad de este fármaco que se empleó inmediatamente, aunque la estructura química completa no se conoció hasta 1978. En la actualidad, vanco- micina es uno de los antimicrobianos claves en la terapia antiinfecciosa. Dentro de esta familia surgió a finales de los años 70 un nuevo miembro: la teicoplanina. En esta ocasión, se trataba de un complejo de cinco antibióticos glucopeptídicos produ- cidos por un actinomiceto, el Actinoplanes teichomyceticus. Su estructura es parecida a la vancomicina, como también ocurre con su actividad. Las diferencias están en una mayor semivida, la posibilidad de administrarse más rápidamente o el poder emplearse por vía intramuscular o intravenosa. 72 ¿LAS QUINOLONAS TAMBIÉN SON ANTIBIÓTICOS? Las quinolonas no se obtuvieron a partir de bacterias o de hongos, sino que se lograron mediante síntesis química, situación ésta que nos hace recordar la aparición del salvar- sán o de las sulfamidas. En el año 1949, Price y colaborado- res obtenían de la degradación de alcaloides una molécula sin actividad biológica llamada quinolona. En los años siguientes se fueron descubriendo otras nuevas, algunas con acción antimicrobiana, y así en 1960 Barton llegó a recopilar 80 distintas, pero ninguna con aplicación clínica. La primera de las moléculas en utilizarse fue el ácido nalidíxico. Su obtención se llevó a cabo en 1962 por G. Lesher, quien, puri- ficando la cloroquina a partir de la lejía madre, encontró la 7- cloroquinolina, una substancia con poderes antimicrobianos. El hallazgo se reflejó en la revista Journal of Medical Chemistry. Este fármaco tenía mayor actividad sobre bacilos gramnegativos que sobre grampositivos, era bien tolerado y alcanzaba buenas concentraciones en orina, por lo que su principal indicación fue la infección urinaria. También se constató una buena acción sobre patógenos intestinales, entre los que se incluía Shigella sonnei. Más tarde se cono- cería el plegamiento del cromosoma bacteriano y el efecto de una enzima: la ADN girasa. Sobre esta enzima es donde ejercen su actividad las quinolonas. Con el devenir de los años se han ido incorporando moléculas, con algunas venta- jas dignas de mención, aunque dos hallazgos marcaron una nueva dirección. Uno fue el disponer de un átomo de fluor en el número 6 de la molécula base y otro el incorporar un anillo piperazínico en el 7. Con ambos se consiguieron un mayor espectro y unas excelentes propiedades farmacocinéticas. A ello añadiremos un profundo conocimiento en la relación de la estructura con la actividad, que ha permitido diseñar mul- titud de moléculas. Las modernas quinolonas han venido a ofrecer unos antimicrobianos capaces de usarse en el trata- miento de gran cantidad de infecciones graves administra- das por vía oral. En la historia de las quinolonas se pueden establecer varias etapas. Una va desde 1962 a 1969, en la que se cono- cen el ácido nalidíxico, el oxolínico y el piromídico, siendo contemporáneos de la ampicilina, la gentamicina o la cefa- lotina. La siguiente se extiende desde 1970 a 1977 y corres- ponde al cinoxacino, al rosoxacino, al flumequino y al ácido pipemídico, en relación con la cefazolina o la piperacilina. A continuación, entre 1978 y 1985 aparecen las quinolonas fluoradas, como norfloxacino, enoxacino, ofloxacino, peflo- xacino, ciprofloxacino o lomefloxacino, junto a la cefotaxi- ma, el imipenem, el aztreonam o la claritromicina. Desde 1986 y hasta el presente se han desarrollado fármacos como fleroxacino, con mejor farmacocinética y mayor amplitud de espectro, algunos desechados totalmente como temafloxa- cino, otros con algunos problemas de tolerancia como tosu- floxacino o esparfloxacino y los más recientes, como trova- floxacino o clinafloxacino, con un futuro de extraordinarias esperanzas. 73 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a E l c o n t r o l d e l a s e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s . 6 0 a ñ o s d e t e r a p é u t i c a a n t i m i c r o b i a n a 74 Historia de la antibioterapia La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio DE LA EXPLOSIÓN ANTIBIÓTICA AL APOCALIPSIS DE LAS RESISTENCIAS D URANTE el periodo de los años 40-70 se vivió una auténtica “época dorada” de los antimicrobianos en la que se desarrollaron un gran número de compues- tos altamente eficaces frente a los patógenos habituales. La elección de un antimicrobiano era relativamente sen- cilla: los microorganismos patógenos estaban totalmente definidos y delimitados, la etiología de la infección era “clara”, el número de antimicrobianos era restringido y las resistencias adquiridas eran “raras”. Sin embargo, en el momento actual la situación es muy diferente debido a: – las mayores tasas de resistencia en los “patógenos clási- cos”, hasta el punto de encontrarnos sin recursos en el tratamiento de algunos cuadros (Staphylococcus aureus resistentes a meticilina, vancomicina y otros antimicrobia- nos, Enterococcus spp. multirresistentes, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Mycobacterium tubercu- losis, etc.); – la aparición de un gran número de infecciones oportunistas debidas al aumento de pacientes proclives a ellas tanto por su situación de base (envejecimiento, inmunosupresión, cán- cer, politraumatizados graves, prematuros, etc.) como por los propios avances de la medicina (tratamientos inmunosupre- sores, catéteres, sondas, ventiladores mecánicos, etc.); – el cambio en el espectro de la infección con un aumento progresivo y significativo de infecciones por grampositi- vos, hasta el punto de igualar e incluso superar a los gram- negativos, preponderantes en los años 60-70, debido fun- damentalmente a la presión selectiva ejercida por la amplia utilización, con fines profilácticos y terapéuticos, de antibióticos con actividad frente a gramnegativos pero escasa frente a grampositivos (cefalosporinas de 3ª gene- ración, fluoroquinolonas); – el descubrimiento de nuevos patógenos emergentes con resistencias intrínsecas a muchos antimicrobianos; – diversos factores económicos, sociales, ambientales y humanos que favorecen la difusión de patógenos y de resistencias; – la falta de alternativas debido a la existencia de carencias en la previsión, tanto de la evolución de la resistencia como de la emergencia de nuevas enfermedades y ree- mergencia de enfermedades clásicas en la era preantibió- tica, condicionada por el optimismo reinante en la pobla- ción y en el ámbito sanitario, consecuencia de la creencia de que las enfermedades infecciosas estaban dominadas y en vías de erradicación. No obstante, estos problemas eran previsibles, ya quelos microorganismos poseen una gran plasticidad genética (mutación, intercambio genético), que condiciona una enor- me capacidad de adaptación y lleva a la evolución y a la diversificación. Esta cualidad se manifiesta no sólo en la apa- rición de cambios en la sensibilidad a los antimicrobianos sino también en la capacidad de infectar a nuevos huéspe- des y en la aparición de modificaciones en la patogenicidad, hechos que complican más la situación. Por tanto, incluso en el mejor de los casos es muy difícil predecir qué va a ocurrir en el futuro. ¿La investigación estará al mismo nivel que la capacidad de los microorganismos para burlar las alternati- vas que se vayan desarrollando? ¿Dispondremos de trata- mientos adecuados en el momento adecuado? ¿Es posible prever y mejorar nuestra situación en la contienda con los microorganismos? ¿Es posible romper el ciclo natural de los antibióticos (introducción-utilidad-resistencia)?... Los antimicrobianos actuales pueden quedar obsoletos y ser insuficientes para hacer frente a esta nueva situación si no se “toman cartas en el asunto” y se potencia la búsqueda de pautas terapéuticas válidas y adecuadas a la nueva orien- tación de la patología infecciosa. Además, es necesaria una intervención encaminada a reducir o estabilizar las tasas de resistencia actuales, minimizar la difusión de cepas resisten- tes y, lógicamente, prevenir la infección. En los últimos años ha cundido la alarma en el mundo científico hasta el punto de que en algunos círculos se habla de la resistencia como un nuevo Apocalipsis. La consiguien- te necesidad de alternativas terapéuticas ha tenido como consecuencia que muchas compañías farmacéuticas hayan incrementado los recursos destinados a la investigación de antiinfecciosos. El impacto social del SIDA ha potenciado no sólo la búsqueda de soluciones a la propia enfermedad sino 77 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a L a i n v e s t i g a c i ó n d e h o y , p a r a l a t e r a p é u t i c a d e l f u t u r o . A n t i m i c r o b i a n o s p a r a u n n u e v o m i l e n i o que ha puesto de manifiesto la potencia devastadora de una enfermedad infecciosa. El desarrollo de un nuevo antimicrobiano o estrategia terapéutica es un proceso largo que se inicia con una fase O de evaluación preclínica en la que se valora la actividad in vitro y se realizan estudios de toxicidad, carcinogénesis, mutagénesis y teratogénesis y características farmacociné- ticas. Los datos obtenidos en esta fase, en ocasiones, son difíciles de extrapolar a su eficacia real en humanos por la dificultad de encontrar modelos animales ajustados. Se con- tinúa con las fases I, II y III de evaluación clínica precomer- cial y la fase IV de evaluación clínica postcomercialización. Sólo un pequeño porcentaje de los compuestos evaluados en la fase preclínica pasan a la fase clínica precomercialización y de éstos, sólo un reducido tanto por ciento llegan a comer- cializarse. En la introducción clínica de una nueva molécula se invierten aproximadamente 10-12 años. Si tenemos en cuen- ta que la necesidad de un nuevo antimicrobiano surge des- pués del problema y que la “insuficiencia” de los antimicro- bianos la estamos viviendo en el momento actual, para que las nuevas moléculas estén disponibles en el horizonte del año 2000, deberían haber pasado ya la fase I de los ensayos clínicos. ¿QUÉ ES LA RESISTENCIA? Por resistencia se entiende la sensibilidad disminuida o nula de una bacteria a un antimicrobiano. Médicamente y de una forma práctica también se considera resistente a una bacteria cuando no es inhibida por las concentraciones de antibiótico que se alcanzan en el lugar donde la bacteria está produciendo una infección. Existen bacterias con resistencia natural, que aparecede forma preestablecida al carecer de la diana adecuada (mico- plasmas y betalactámicos) y que no plantea problemas clíni- cos. La más importante y trascendente es la resistencia adquirida, aquella que aparece en bacterias que previamen- te eran sensibles. Probablemente este fenómeno es muy antiguo y se remonta al momento de la aparición de los pri- meros procariotas, cuando alguno de ellos comenzó a produ- cir sustancias antibióticas y adquirió mecanismos de “auto- protección”. Por otra parte, las bacterias “agredidas” del entorno se adaptaron por mutación o por adquisición de áci- dos nucleicos extraños que les conferían protección frente a los antibióticos producidos por otros microorganismos. Así, y ya desde los comienzos, la existencia de un antibiótico crea la necesidad de resistencia como medida de protección. La causa última es la aparición de modificaciones en el genoma bacteriano por mutación o por transferencia genética media- da por plásmidos, transposones o integrones de unas bacte- rias a otras. Por tanto, la resistencia (los genes de resisten- cia) no aparecen de novo sino que muchos de ellos están 78 presentes en la naturaleza y posteriormente hay una selec- ción condicionada por la presión selectiva ejercida por el uso masivo de antimicrobianos. Probablemente, la primera detección de resistencia rela- cionada con la utilización de sustancias antibióticas se pro- dujo a comienzos del siglo XX durante los ensayos clínicos realizados para valorar la utilidad de la optoquina en el trata- miento de la neumonía neumocócica (1917). Posteriormente, la introducción de cada nuevo agente o clase de antimicrobiano ha sido seguida por la aparición de microorganismos resistentes, no habiendo excepciones en este círculo. Así, el primer antibiótico utilizado en el trata- miento de las infecciones por S. aureus fue la penicilina, pero ya en la década de los años 50 la mayoría de las cepas pro- ducían una penicilinasa y la penicilina comenzó a ser inefi- caz. Con la introducción de la meticilina en 1957 se solucionó el problema, pero la situación se volvió a complicar. En 1961, se detectó por primera vez la aparición de cepas de S. aureus resistentes a la meticilina. A partir de ese momento, se han descrito múltiples brotes epidémicos por S. aureus resisten- tes a meticilina en diversas partes del mundo. Además, este fenómeno se acompaña de multirresistencia, por lo que es imprescindible hallar alternativas y esperar que el círculo no vuelva a cerrarse. Las poblaciones bacterianas con resistencias adquiridas son más prevalentes en zonas con gran consumo de antimi- crobianos. En la mayoría de los casos se debe al uso indis- criminado (en humanos y animales) que favorece la “adapta- ción” de las bacterias y crea una presión ambiental que hace que las poblaciones sensibles desaparezcan, predominando las resistentes. Por otra parte, la utilización de nuevos anti- microbianos implica la creación de nuevos mecanismos de resistencia y tiene como consecuencia la aparición de microorganismos con resistencias múltiples, también en ambientes con “altas concentraciones” de antibióticos, como en el caso del medio hospitalario. PROBLEMAS ACTUALES CON LA RESISTENCIA En el momento actual la multirresistencia de los “nuevos patógenos”, la resistencia a meticilina y vancomicina de S. aureus, S. epidermidis y otros estafilococos coagulasa nega- tivos, la resistencia a glucopéptidos en enterococos y la resistencia a penicilina en S. pneumoniae constituyen el prin- cipal problema terapéutico en microorganismos grampositi- vos y fundamentalmente en pacientes comprometidos, en los que la presencia de infección está asociada a elevadas tasas de mortalidad. La resistencia a meticilina de S. aureus tiene un elevado impacto sobre la morbilidad y fundamentalmente sobre la mortalidad, pudiendo cifrarse la mortalidad asociada en un 30-40% en el caso de S. aureus resistentes a meticilina (SARM) –en comparación con el 10% en S. aureus sensibles a meticilina (SASM)–. Además, se acompaña de multirresis- tencia (macrólidos, lincosaminas, aminoglucósidos y quino- lonas). Hasta ahora, la vancomicina era el antibiótico de elección en estos casos, y con frecuencia el único posible. Sin embargo, recientemente se ha comunicado un hecho trascendental: la detección de cepas resistentes a vancomi- cina en J apón y EE.UU. Hasta el momento sólo se había demostrado la posibilidad de transferencia de la resistencia por conjugación desde E. faecalis a S. aureus en el laborato- rio. La resistencia a meticilina de los estafilococos coagula- sa negativos (SCN) es significativamente mayor que la de S. aureus, con porcentajes en torno al 25-30% en 1986, 33% en 1991 y 35% en 1994. Con frecuencia son también resistentes a aminoglucósidos, quinolonas y otros antimicrobianos. Un hecho de gran importancia, es el incremento en el número de S. epidermidis y S. haemolyticus resistentes a glucopéptidos, especialmente a teicoplanina que obliga a la búsqueda de alternativas terapéuticas. La resistencia a vancomicina en enterococos fue detec- tada en Europa en 1986, habiéndose asociado, la mayoría de los aislamientos, con infecciones nosocomiales en pacientes previamente tratados con glucopéptidos. En 1989, se empezó a documentar la aparición de aislados clínicos de enteroco- cos resistentes a la vancomicina, aunque se trataba de casos raros o que afectaban a un pequeño número de pacientes. Sin embargo, más recientemente, en 1992, se han publicado varios trabajos en los que se comunicaban brotes nosoco- miales por enterococos resistentes a vancomicina. 79 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a L a i n v e s t i g a c i ó n d e h o y , p a r a l a t e r a p é u t i c a d e l f u t u r o . A n t i m i c r o b i a n o s p a r a u n n u e v o m i l e n i o S. pneumoni ae ha conservado una adecuada sensibili- dad a la penicilina hasta hace 20 años, cuando empezaron a aparecer cepas resistentes a este antibiótico. Las prime- ras comunicaciones de resistencia se deben a Appelbaum (1977) y J acobs (1978) que notificaron el aislamiento de cepas multirresistentes, con resistencia de alto nivel a penicilina, en Sudáfrica, país que ha mantenido altos nive- les de resistencia. Desde entonces, los aislamientos son cada vez más frecuentes y más extendidos geográficamen- te hasta el punto de poder hablar de una distribución mun- dial y de una tendencia creciente. Las zonas con tasas más elevadas de resistencia a penicilina son: España, Hungría, Sudáfrica, Corea, Hong Kong y J apón, Turquía, Israel, Rumanía, Bulgaria y Papua-Nueva Guinea. En España, la resistencia de S. pneumoni ae a penicilina se comenzó a registrar en 1979, cifrándose en el momento actual en torno al 40%. Por otra parte, la resistencia a penicilina se ha complica- do con la aparición de resistencia a otros antimicrobianos: sulfamidas (1939), tetraciclinas (1963), eritromicina (1964), cloranfenicol (1970) o cotrimoxazol (1972). La resistencia a eritromicina es cruzada con otros macrólidos de 14 ó 15 áto- mos y puede serlo a clindamicina. Las cepas resistentes a penicilina muestran una sensibilidad disminuida a otros beta- lactámicos, aunque la actividad varía de forma individual. En este momento, se puede considerar que los únicos antimi- crobianos que conservan el 100% de su actividad son los glu- copéptidos. En relación a los microorganismos gramnegativos, son preocupantes las resistencias a H. influenzae –con una tasa que en España llega a ser superior al 25%–, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobac- ter spp., P. aeruginosa, Acinetobacter spp, Stenotrophomo- nas maltophilia y Burkholderia cepacia entre otros. Otro microorganismo que en los últimos años ha cobrado interés por la aparición de brotes y cepas multirresistentes es M. tuberculosis. Estos hechos asociados a la emergencia y reemergencia de múltiples enfermedades infecciosas justifican un desplie- gue de medios en un intento de, si no vencer, por lo menos contener el avance de los microorganismos. ¿QUÉ SE PUEDE HACER? Los frentes de actuación son múltiples y a diferentes niveles. En primer lugar es necesario promover la educación, tanto de los sanitarios como de la población general, en un intento de favorecer el uso racional y responsable de los antimicrobianos y vigilar de forma constante, a nivel local, nacional y global, la evolución de la resistencia tanto de patógenos humanos como animales. También es imprescindible la intervención sobre los reservorios de resistencia: el medio hospitalario –a través de un control exhaustivo de los tratamientos con antimicrobia- nos–, la flora habitual y los animales de granja –limitando el consumo de antibióticos en animales, sobre todo si existe resistencia cruzada con agentes utilizados en medicina humana (apramicina)–. 80 Por otra parte, es necesario desarrollar técnicas diag- nósticas rápidas, sensibles y específicas con dos finalidades fundamentales: impedir, o por lo menos dificultar, la difusión y permitir el uso de antimicrobianos de espectro reducido. Asimismo, son necesarios la creación y el desarrollo de una política de antibióticos a nivel de la atención primaria de salud y la intervención positiva sobre dos fenómenos fre- cuentes en la antibioticoterapia actual: el incumplimiento terapéutico y la automedicación. Además, es imprescindible impulsar la búsqueda de agentes antiinfecciosos que puedan solventar los problemas de resistencia existentes. Para ello es necesario promover la síntesis de nuevas moléculas antimicrobianas pertenecien- tes a familias de antimicrobianos conocidas, reevaluar molé- culas descubiertas en los años 60 y que no se desarrollaron por el auge de los considerados antimicrobianos “mayores”, rastrear otras nuevas moléculas y adoptar un cambio en la mentalidad terapéutica basada en los más amplios y acerta- dos conocimientos de la patogenia de la enfermedad, que permitirán la acción a tres niveles: microorganismo, huésped y proceso infeccioso. ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS Los “nuevos” antimicrobianos de familias conocidas son análogos estructurales de los antimicrobianos existentes, en general, de mayor espectro o más adaptados a las necesida- des de la etiología imperante y que soslayan los mecanismos de resistencia habituales, obviamente con características farmacocinéticas y de tolerancia adecuadas. El método clá- sico de obtención, y que mejores resultados ha dado hasta la fecha, es la modificación química de la estructura básica y la definición de las relaciones estructura-función. La resistencia bacteriana aparece fundamentalmente por cuatro mecanismos: – síntesis de diversos enzimas que hidrolizan o modifican los antibióticos (betalactámicos, aminoglucósidos, macróli- dos, clindamicina y cloranfenicol); – alteraciones en la permeabilidad de la bacteria, de forma que el antibiótico no penetra y no puede actuar sobre su lugar de acción (betalactámicos, aminoglucósidos, quino- lonas, macrólidos, clindamicina, cloranfenicol, glucopépti- dos, rifamicinas y tetraciclinas); – expulsión activa (eflujo), que implica la salida del antimi- crobiano de la célula tras haber penetrado y, por tanto, impide la acumulación y acción sobre sus dianas (quinolo- nas, macrólidos y tetraciclinas); – modificaciones en el lugar de acción de las antibióticos (betalactámicos, aminoglucósidos, quinolonas, macróli- dos, clindamicina, glucopéptidos y rifamicinas). El mayor conocimiento de estos mecanismos de resisten- cia, a nivel genético y molecular, ha permitido y permitirá el diseño de estrategias encaminadas a neutralizarlos y contra- rrestarlos de forma que los propios mecanismos de resisten- cia se conviertan en dianas adecuadas para la síntesis de nuevas moléculas. Las principales estrategias actuales son: – La síntesis de análogos estables a la degradación enzimá- tica es un tema clásico en la investigación. Esta vía ha sido y es ampliamente explotada en los betalactámicos desde la introducción de las isoxazolpenicilinas hasta los moder- nos carbapenémicos. La aparición y difusión de las carba- penemasas ha demostrado la capacidad de “defensa” de los microorganismos pero también deja una puerta abierta a la investigación. Esta estrategia también se ha ensayado en otros grupos de antimicrobianos con resultados desiguales. Se han obte- nido análogos del cloranfenicol (3-fluoro 3-deoxi derivados del cloranfenicol) con buenos resultados in vitro, pero se han abandonado debido a la existencia de problemas de toxici- dad y malas características farmacocinéticas. – Las enzimas degradantes de antibióticos constituyen en sí mismas dianas sobre las que actuar mediante la síntesis de moléculas inhibidoras –sin acción antibacteriana per se– que se asocian con los “auténticos antimicrobianos” a los que protegen de la inactivación enzimática. El ácido clavu- lánico fue el prototipo de molécula con esta función y de alguna forma “validó” la eficacia de esta estrategia. 81 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a L a i n v e s t i g a c i ó n d e h o y , p a r a l a t e r a p é u t i c a d e l f u t u r o . A n t i m i c r o b i a n o s p a r a u n n u e v o m i l e n i o Actualmente se encuentran en fase avanzada de experi- mentación nuevos inhibidores de betalactamasas, con una capacidad inhibitoria frente a las betalactamasas plasmídicas y cromosómicas de tipo I superior a la del ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam y recientemente se han descrito dos productos naturales que inhiben metaloenzimas hidrolizantes de carbapenémicos y cefamicinas (betalactamasas de clase B) Esta estrategia ha sido útil en betalactámicos pero no se han encontrado candidatos para su asociación con otros antimicrobianos. La síntesis de potenciadores “globales” de diversos anti- microbianos obtenidos mediante la inhibición “multivalente” de las bombas de eflujo (se han descrito bombas de eflujo multivalentes, con actividad para muchos antimicrobianos en S. aureus y P. aeruginosa) es otra de las estrategias ensaya- das. El compuesto final debería estar formado por un antimi- crobiano y un inhibidor de la bomba de eflujo. Existen en investigación compuestos de este tipo, pero los estudios realizados hasta la fecha no los hacen lo sufi- cientemente atractivos como para justificar y autorizar su desarrollo y aunque, debido a la emergencia de la resistencia basada en el eflujo, es un camino que no debe olvidarse. Últimamente se han sintetizado moléculas análogas a las de los antimicrobianos existentes con capacidad de actuar sobre las dianas modificadas por la aparición de resistencias o que muestran una mayor afinidad por ellas. Destacan las glicilciclinas, que, aparte de inhibir las bom- bas de eflujo, inhiben la síntesis de proteínas en los riboso- mas que expresan resistencia a las viejas tetraciclinas por protección ribosómica, así como los nuevos glucopéptidos (N-alquil-glucopéptidos), con actividad frente a cepas resis- tentes a vancomicina y teicoplanina debido a la capacidad de reconocer y unirse a las estructuras modificadas del pepti- doglicano. Otras moléculas, como los nuevos carbapenémi- cos y diversos análogos de la eritromicina, muestran una mayor afinidad por sus dianas. ¿Qué nuevas moléculas de estos grupos han sido desarrolladas? Los avances se han producido principalmente en los gru- pos de betalactámicos, macrólidos, quinolonas, tetraciclinas y antimicrobianos polipeptídicos. Dentro del grupo de las tetraciclinas cabe destacar las glicilciclinas, que proceden de la modificación de la minoci- clina y deoxitetraciclina, hecho que les confiere refractarie- dad a dos mecanismos de resistencia: protección ribosómica y eflujo. Son activas frente a aerobios y anaerobios grampositivos y gramnegativos. Es importante su actividad frente a S. aureus resistentes a meticilina, Enterococcus spp. resisten- tes a vancomicina y S. pneumoniae resistentes a penicilina, Moraxella catarrhalis y H. influenzae betalactamasa positi- vos y negativos y enterobacterias. Además son activas fren- te a Mycoplasma spp., Ureaplasma spp. y Chlamydia spp.. Los estudios preclínicos han demostrado unos perfiles de seguridad semejantes a los de minociclina y tetraciclina. Los motivos del auge actual de los macrólidos hay que buscarlos en su buena penetración intracelular y gran activi- 82 dad sobre nuevos patógenos que permiten su utilización en cuadros por Legionella pneumophila, Chlamydia spp., Urea- plasma spp. Sin embargo, todos los macrólidos actuales pre- sentan algunos inconvenientes derivados fundamentalmente de la inactividad cruzada frente a S. pneumoniae del grupo MLSB y actividad “bordeline” frente a Haemophilus influen- zae (con excepción de azitromicina) La difusión de cepas, fundamentalmente de S. pneumo- niae, resistentes a macrólidos (asociada al problema de la resistencia a penicilina) ha propiciado la búsqueda de nue- vas moléculas activas frente a estas cepas resistentes y que conserven unas buenas propiedades farmacocinéticas y de tolerancia. Como consecuencia de ello, se han desarrollado los ketólidos, un nuevo grupo de macrólidos de 14 átomos de carbono. Se encuentran en estudio varias moléculas, cuyo mecanismo de acción es similar al de los macrólidos clási- cos, pero muestran una mayor afinidad por el ribosoma al unirse además a un receptor específico para ellos. Farmaco- cinéticamente también poseen unas características muy pro- metedoras: semivida de eliminación más larga, mejor difu- sión al pulmón, acumulación en el interior de los macrófagos y falta de actuación sobre el citocromo P450, evitando la apa- rición de interacciones medicamentosas. Muestran una alta estabilidad en medio ácido con pequeñas variaciones de actividad a pHs bajos. No inducen resistencia fenotípica MLSB en cocos grampositivos. Las cepas sensibles a los macrólidos actuales también lo son a los ketólidos y con niveles de actividad semejantes. S. pneumoniae con resistencia inducible al grupo MLSB son muy sensibles a los ketólidos, que además muestran buena actividad frente a cocos grampositivos con resistencia cons- titutiva a MLSB. También poseen una buena actividad frente a H. influenzae y otros patógenos respiratorios, incluyendo las bacterias atípicas. Estos resultados, asociados a los estudios realizados in vivo, sugieren que los ketólidos pueden ser una alternativa válida para el tratamiento de infecciones respiratorias por neumococos resistentes a penicilina, eritromicina y otros antimicrobianos, siempre que los estudios de toxicidad y pro- piedades farmacocinéticas permitan su comercialización. Entre los glucopéptidos, se encuentran en estudio varios análogos estructurales de vancomicina y teicoplanina. Los N-alquil-glucopéptidos muestran una actividad superior sobre Enterococcus spp. resistentes a vancomicina (VanA y VanB), E. gallinarum y E. casseliflavus (VanC), S. aureus y S. epidermidis resistentes a meticilina y S. pneumoniae resis- tentes a penicilina. Otros glucopéptidos semisintéticos, estructuralmente muy relacionados con la teicoplanina, muestran buena actividad frente a S. aureus y estafilococos coagulasa negativos, incluyendo cepas con reducida sensi- bilidad a teicoplanina. Su principal problema es la modesta actividad frente a Enterococcus spp. con fenotipo de resis- tencia Van-A. Las quinolonas constituyen un grupo relativamente nuevo de antimicrobianos que, en la actualidad, se encuentra en pleno desarrollo. Hasta el momento se han sintetizado más de 100.000 moléculas de las que sólo una mínima parte se han comercializado. La investigación está centrada en la mejora de las características farmacocinéticas (mejor biodisponibi- lidad y vida media más larga) y de la actividad frente a deter- minados grupos de microorganismos (grampositivos y anae- robios). Recientemente se está desarrollando un nuevo grupo, las 2-piridonas que, atendiendo a los resultados obtenidos en los ensayos realizados, tanto in vitro como in vivo, pueden ser una alternativa a las quinolonas. Químicamente proceden de la sustitución del anillo quinoleína por un anillo 2-piridona y actúan a nivel de la ADN girasa y de la topoisomerasa IV. La molécula más estudiada de este nuevo grupo es la ABT 719. Posee una buena actividad (in vitro e in vivo) frente a grampositivos y anaerobios y mayor actividad que ciproflo- xacino frente a Enterobacteriaceae y Pseudomonas spp. Por otra parte, parece vislumbrarse que el futuro de las quinolonas no estará restringido al tratamiento de enferme- dades infecciosas de etiología bacteriana ya que, en el momento actual, parte de la investigación está dirigida a la evaluación de su actividad antifúngica, antivírica y antipara- sitaria y a su aplicación en otros campos de la terapéutica, siendo la más representativa el tratamiento del cáncer. Los betalactámicos continúan siendo el grupo más impor- tante aunque se ven afectados con relativa facilidad por la 83 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a L a i n v e s t i g a c i ó n d e h o y , p a r a l a t e r a p é u t i c a d e l f u t u r o . A n t i m i c r o b i a n o s p a r a u n n u e v o m i l e n i o resistencia. Las innovaciones más importantes se han produ- cido y están produciéndose en el campo de las cefalospori- nas (cefalosporinas de 4ª generación, catecol-cefalospori- nas), carbapenémicos (tiopenems, oxipenems, amimope- nems, alquilpenems), monobactamicos (derivados de la aze- tidinona, J P 94172354) y tribactámicos (sanfetrinem). Los “quinalactámicos” son antimicrobianos resultantes de la fusión química de un betalactámico y una fluoroquino- lona (cefotaxima-fleroxacino, varios “quinolilpenems”). Dependiendo de la naturaleza de la unión pueden comportar- se como betalactámicos hasta que se produce la hidrólisis del anillo y se libera la quinolona en forma activa o expresar las dos naturalezas en la misma molécula. Aparte de las ven- tajas microbiológicas derivadas de su espectro y actividad, pueden tener otras, como permitir la administración de dosis elevadas de quinolonas, que de otra forma resultarían tóxi- cas, o diversas ventajas farmacocinéticas. NUEVAS ESTRATEGIAS DE BÚSQUEDA DE ANTIBIÓTICOS La posibilidad de que los microorganismos desarrollen resistencias por modulación de los mecanismos de resisten- cia conocidos motiva la tendencia a desarrollar nuevas cla- ses de antimicrobianos que, por sus características, posean unas mínimas probabilidades de resistencias cruzadas con los ya conocidos. Desde el punto de vista del investigador es un campo más estimulante, aunque la probabilidad de encon- trar el agente adecuado sea menor y la inversión mayor. Las estrategias para buscar nuevas moléculas son muy variadas: Rastreo de sustancias naturales Aunque desde los años 80 se han descubierto muy pocas sustancias por esta vía no debe olvidarse, pues, en muchas ocasiones, proporciona una “base” para la manipulación y “optimización”, con la pretensión de mejorar las propiedades tanto microbiológicas como farmacocinéticas y toxicológi- cas del compuesto primigenio. Cada año se investigan más de un millón de microorganismos con la finalidad de obtener nuevos antimicrobianos, pero hay que tener en cuenta que muchas de las sustancias que se detectan ya son conocidas o pertenecen a grupos conocidos (en la literatura científica están descritos más de 10.000 antibióticos), sin aportar nin- gún tipo de mejora. Por otra parte, a veces la sustancia natu- ral es demasiado tóxica para realizar modificaciones quími- cas sin alterar la actividad, anulando la posibilidad de uso terapéutico. Aunque muchos seres vivos son potenciales productores de sustancias con acciones antimicrobianas, la gran mayoría son sintetizadas por bacterias y hongos inferiores. Los acti- nomicetos son los “productores” más importantes y dentro de éstos, el género Streptomyces. Les siguen las eubacte- rias, fundamentalmente bacilos esporulados y Pseudomonas spp. y hongos filamentosos (Cephalosporium spp., Penicillium spp.). Las mixobacterias, aunque menos estudiadas, también constituyen un grupo nada despreciable de microorganismos productores de antibióticos. 84 Probablemente uno de los mayores problemas sea la detección de productores debido a que la elaboración de antibióticos no es necesariamente especie-específica. Así, cepas de la misma especie pueden producir distintos tipos de antibióticos (diferentes cepas de Streptomyces griseus pue- den producir estreptomicina, novobiocina, cicloheximida, viredogriseína, griseoviridina, candicidina y griseína) y la misma molécula puede ser producida por diferentes microor- ganismos, incluso muy distantes taxonómicamente (la ciclo- serina es producida por cepas de Streptomyces y Pseudomo- nas). Por ello, la investigación también debe dirigirse hacia el establecimiento de una relación entre la posición taxonómica de una cepa productora y las características químicas, de espectro, mecanismo de acción, etc. de una determinada sus- tancia antibiótica y la dilucidación de las relaciones entre la biosíntesis de antibióticos y las características metabólicas específicas del microorganismo productor. Los métodos genéticos de desarrollo de antibióticos se han beneficiado de los avances de la biología molecular y de la genética que han permitido la “fabricación” de cepas mutantes que sean defectivas o superproductoras de una determinada molécula. En la actualidad están siendo investi- gadas varias moléculas identificadas y obtenidas por estos métodos y procedentes de diversos medios naturales. La observación de la carencia de infecciones en los tibu- rones estimuló la búsqueda de respuestas a esta condición, llegándose a la conclusión que se debe a la presencia en los tejidos de una sustancia antibiótica de amplio espectro que en “honor” a su origen se denominó “escualamina” y cuya acción es la formación de poros en la membrana de los microorganismos. Actualmente ha sido sintetizada en el laboratorio y está en periodo de investigación para uso humano. El ácido 6 fluoro-sikímico se ha obtenido a partir de una planta (Illicium religiosum) y presenta acción selectiva sobre bacterias al actuar sobre la vía biosintética aromática, ausente en las células eucariotas. En los estudios prelimina- res realizados, se muestra activo sobre grampositivos y gramnegativos. Las bioxalomicinas son un nuevo tipo de glucopéptidos aislados a partir de Streptomyces sp. activos frente a gram- positivos y gramnegativos. Los estudios realizados hasta el momento sugieren un mecanismo de acción basado en la inhibición de la síntesis de ADN. Las pirroindolmicinas producidas por Ki t asat ospori a spp. y con excelente acción en los primeros estudios in vitro realizados frente a grampositivos, incluyendo S. aureus resistentes a meticilina y Enterococcus spp. resistentes a vancomicina. La socorromicina es un nuevo macrolactámico, obtenido de Streptomyces umbrinus subsp. rubrofuscus y activo fren- te a S. aureus resistentes a meticilina, S. pyogenes y con efecto antifúngico. Inhibe la incorporación de glicerol en la membrana celular sin ningún efecto sobre la síntesis de ADN, ARN o proteínas. Los péptidos catiónicos son moléculas producidas por diferentes organismos que actúan como defensas no especí- ficas contra la infección y cuya función común es la destruc- 85 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a L a i n v e s t i g a c i ó n d e h o y , p a r a l a t e r a p é u t i c a d e l f u t u r o . A n t i m i c r o b i a n o s p a r a u n n u e v o m i l e n i o ción de los microorganismos. En el momento actual se han identificado más de 140 péptidos catiónicos de origen natural y se están realizando síntesis de múltiples variantes de estos péptidos naturales El mecanismo de acción parece ser la formación de poros en las membranas citoplasmáticas tanto en gramposi- tivos como en gramnegativos. En relación con el espectro de actividad pueden ser de amplio espectro o presentar una selectividad de acción frente a grampositivos, gramnegativos (B. cepacia y Serratia marcescens son naturalmente resis- tentes a los péptidos catiónicos) u hongos. Las megaininas actualmente se encuentran en fase III como antimicrobianos tópicos. El BPI (Bactericidal Permea- bility Increasing) es una proteína que se encuentra en los granulocitos humanos, siendo especialmente interesante porque tiene capacidad de incrementar la permeabilidad de gramnegativos y posee actividad neutralizante de la endoto- xina. Además muestra sinergismo con antimicrobianos acti- vos frente a grampositivos y parece revertir la resistencia a algunos antibióticos. Los problemas más importantes de estas moléculas dependen de la toxicidad, estabilidad, inmunogenicidad, vía de aplicación, formulación y síntesis. Rastreo de bancos de datos químicos Tiene la la finalidad de detectar sustancias no antibióti- cas, pero que pueden poseer acción antimicrobiana o actuar como coadyuvantes de los antimicrobianos actuales. Reevaluación y desarrollo de antibióticos “menores” Muchos de ellos no han sido todavía utilizados en el hom- bre y tienen mecanismos de acción diferentes a los antimi- crobianos “mayores”. Fosfomicina, ácido fusídico, cicloseri- na, viomicina, fumagilina, albomicina, novobiocina, cumermi- cina, daptomicina, capreomicina, etc. son candidatos ade- cuados para esta optimización. Existe un gran stock de estas sustancias, ya que de los aproximadamente 10.000 metabolitos descritos, aproximada- mente 4.000 son antibióticos y no más del 1% son utilizados en humanos. Muchos requieren una gran modificación quí- mica para poder ser utilizados hasta el punto de perder su utilidad pero es indudable que otros muchos pueden ser mejorados. Los requisitos imprescindibles que deben cumplir para su desarrollo son la inexistencia de resistencias cruza- das con los antibióticos disponibles en la actualidad, resulta- dos de toxicidad favorables y requerir modificaciones quími- cas razonables. “Redescubrimiento” de antibióticos Se trata de moléculas descubiertas en los años 60 y 70 con acción selectiva frente a grampositivos o con un espec- tro de actividad reducidísimo. La aparición de estafilococos resistentes a penicilina trajo como consecuencia la búsqueda de sustancias activas. Se libró entonces una batalla entre las penicilinas semisinté- ticas y los nuevos compuestos, en la que claramente salieron victoriosas las primeras, abandonándose el desarrollo de los otros. Entre éstos están las everninomicinas, avilamicinas, curamicinas, flanbamicina, lankacidinas, sideromicinas (ferrimicina, succinimicina, danomicina), pleuromutilina, indolmicina, etc., con estructuras y modos de acción diferen- tes que sugieren unas mínimas probabilidades de resisten- cias con los antimicrobianos en uso. Ninguna de estas moléculas presenta resistencia cruzada con los antimicrobianos utilizados en la actualidad y muestran una relación efecto/toxicidad muy favorable. Algunas (avila- micinas, pleuromutilina) han sido utilizadas en alimentación animal como inductoras del crecimiento y engorde, pero no hay un motivo claro para desaconsejar su desarrollo. Probablemente, las más avanzadas son las everninomici- nas, de naturaleza oligosacárida y producidas por Micromo- nospora carbonacea que se muestran muy activas frente a grampositivos resistentes a vancomicina y meticilina (estrep- tococos, estafilococos, enterococos y Clostridium difficile). Otro grupo de moléculas estudiadas fueron olvidadas por tener un espectro tan reducido que no abarca a los patógenos primarios. En muchos casos, aunque la diana sea adecuada, 86 la resistencia se debe a la falta de penetración del antimicro- biano. Si fuera posible vencer la barrera de permeabilidad por diferentes estrategias, se abrirían nuevos horizontes. Dos bacteriocinas, lisostafina y nisina, están siendo últi- mamente evaluadas y desarrolladas. La lisostafina es una endopeptidasa especifica frente al pentapéptido de glicina. Su potencial como agente antiestafilocócico fue reconocido poco tiempo después de su identificación (años 60), pero los estudios se paralizaron poco después por diversos motivos. Actualmente se han obtenido resultados alentadores en dife- rentes modelos animales. La nisina es un antibiótico producido por un gran número de gérmenes grampositivos, activo frente a un amplio espec- tro de grampositivos multirresistentes a través de una acción membranolítica. Otras nuevas moléculas sintetizadas han sido: las estrep- tograminas y las oxazolidinonas. La pristinamicina (derivado de Streptomyces pristinaes- piralis) pertenece al primer grupo y ha sido utilizada en Euro- pa desde los años 70 en el tratamiento de infecciones por grampositivos. Recientemente se ha comercializado un aná- logo de la pristinamicina, la quinupristina/dalfopristina, que muestra buena actividad frente a Staphylococcus spp. y Enterococcus resistentes a vancomicina. Las oxazolidinonas fueron sintetizadas en 1987. En un principio el compuesto más prometedor fue el DuP 721, acti- vo en infecciones experimentales tanto en administración oral como intravenosa y subcutánea, con niveles plasmáti- cos que exceden la concentración mínima inhibitoria (CMI). Esta característica permite la utilización en terapias secuen- ciales, lo que supone una gran ventaja y además permite su uso comunitario. Son inhibidores de la síntesis de proteínas en un paso previo a la formación del complejo de iniciación. Se ha demostrado que microorganismos mutantes resistentes a antibióticos conocidos que inhiben la síntesis de proteínas se mantienen sensibles al DuP 721. Tras este compuesto se han sintetizado otros actualmente en fase en ensayo clínico. NUEVAS DIANAS Los antimicrobianos disponibles en la actualidad ejercen su acción sobre un número muy limitado de dianas bacteria- nas: la síntesis de la pared celular, la membrana citoplasmá- tica (alterando la permeabilidad), la inhibición de la síntesis de proteínas, el bloqueo de la síntesis de ácidos nucleicos y mediante la producción de antimetabolitos por interferencia de las vías metabólicas. Sin embargo, estos procesos son muy complejos y en ellos participan un gran número de enzi- mas (muchos de ellos todavía desconocidos) siendo, por tanto, posible su “manipulación” a múltiples niveles, tanto de inhibición directa como de actuación a nivel del ADN impli- cado en la síntesis de estos enzimas “vitales”. Posiblemente los enzimas, más que las proteínas estructurales, serán las dianas del futuro. En último término, la pretensión de la investigación es encontrar antibióticos estructuralmente diferentes que actú- en sobre distintas dianas bacterianas, ya que, por estos dos motivos (diferencias estructurales y mecanismo de acción diverso), es poco probable que sean afectadas por los meca- nismos de resistencia conocidos actualmente. ¿Qué nuevas dianas pueden utilizarse? 87 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a L a i n v e s t i g a c i ó n d e h o y , p a r a l a t e r a p é u t i c a d e l f u t u r o . A n t i m i c r o b i a n o s p a r a u n n u e v o m i l e n i o Dianas implicadas en el metabolismo y crecimiento bacteriano La síntesis proteica es un proceso muy complejo que comienza con la transcripción de la información contenida en el ADN hacia el ARNm, que es el codificador de la proteí- na a sintetizar. Actúan a este nivel los aminoglucósidos (se unen irreversiblemente al lugar de reconocimiento (lugar A) de la subunidad 30S del ribosoma, distorsionando el codón y dando lugar a la detección de la síntesis y a la producción de proteínas anómalas), macrólidos (bloquean la translocación), lincosamidas y cloranfenicol (bloquean la fase de transferen- cia) y tetraciclinas entre otros. La mupirocina actúa a un nivel diferente pues inhibe la isoleucil-tARN sintetasa, la cual presenta una mayor afinidad por la mupirocina que por la isoleucina, conduciendo a la depleción de tARNIle que conlleva la interrupción de la sín- tesis proteica bacteriana. Este efecto es importante, ya que, aparte de la isoleucil-tARN sintetasa, las bacterias contienen otras aminoacil-tARN sintetasas fundamentales en la síntesis de proteínas, por lo que estos enzimas esenciales son dianas atractivas para la síntesis de nuevos antimicrobianos y la diferencia estructural entre las aminoacil-tARN sintetasas de procariotas y eucariotas apoyan la idoneidad para el desa- rrollo de estos agentes. Otras sustancias –aunque de momento no tienen aplicaciones clínicas– con un mecanis- mo de acción similar son la borrelidina (treonina) y la indol- micina (triptófano). El ácido fusídico inhibe la síntesis de proteínas actuando sobre la translocación del peptidil-tARN impidiendo la poli- merización Las oxazolidinonas inhiben la síntesis de proteínas en un paso previo antes de la formación del complejo de iniciación. Una nueva molécula, el MDL 62.879, inhibe la síntesis de proteínas al inducir un cambio conformacional en el factor de elongación Tu (EF-Tu) e inhibe la unión aminoácido-tARN. La síntesis de la pared celular es una diana muy intere- sante ya que esta estructura no se encuentra en las células eucariotas. A este nivel, pero en diferentes dianas, actúan los betalactámicos, fosfomicina, glucopéptidos y bacitracina. Sin embargo, muchos pasos y muchos enzimas no han sido explotados y, por tanto, constituyen un punto de acción importante en la síntesis de nuevas moléculas. La ramoplanina inhibe la síntesis de la pared celular en los pasos iniciales (reacción traslocasa-transferasa) pero por su toxicidad sólo puede administrarse por vía tópica. La mersacidina (péptido) ha demostrado actividad in vivo e in vitro frente a S. aureus resistentes a meticilina por inhi- bición de la reacción de transglucosilación de forma diferen- te a los glucopéptidos. El bloqueo de la síntesis de ácidos nucleicos, interfirien- do la replicación o la transcripción es uno de los “puntos de mira” de la investigación. Ya han sido descritas algunas moléculas que inhiben la iniciación de la síntesis, la elonga- ción y varios inhibidores generales. En este campo se están evaluando diferentes compuestos que actúan a nivel de la girasa del ADN. Otras posibles dianas “metabólicas” son la síntesis de lipoproteína o LPS en gramnegativos, la biosíntesis de ácidos teicoicos en grampositivos, el transporte de metabolitos, 88 diferentes genes de “supervivencia” que no se expresan durante la fase de crecimiento logarítmico, etc. Muchas de estas vías han sido validadas como posibles dianas a través de la demostración de que mutaciones en los genes que las codifican son letales. Sin embargo, y desafor- tunadamente, no se ha progresado mucho en este campo debido probablemente a la dificultad técnica que entrañan. Dianas implicadas en la propia infección Se puede afirmar que, de alguna forma, nos encontramos al final de la era de la quimioterapia antimicrobiana clásica. El futuro posiblemente está en el conocimiento profundo de la fisiopatología, de las complejas interacciones que rigen la relación huésped-microorganismo, actuando en los dos fren- tes. En ocasiones, no basta con eliminar los microorganismos sino que también es necesario actuar a nivel del huésped modulando sus respuestas ya que, en último término, la apa- rición de respuestas biológicas pobres o exageradas es la causante de muchos fallos terapéuticos a pesar de contar con un arsenal considerable y microbiológicamente adecua- do. Incluso podría ampliarse el nuevo campo de actuación a la propia infección, el nexo de unión hospedador-parásito. El primer paso en el establecimiento de un cuadro infec- cioso es la adherencia. La inhibición de la adherencia puede lograrse bloqueando los receptores de las células eucariotas generalmente con proteínas similares a las adhesinas bacte- rianas o utilizando formas solubles de oligosacáridos huma- nos con menor capacidad inmunógena y de menor tamaño. Al ser “idénticos” a los oligosacáridos de las células no exis- ten problemas de toxicidad. Estas moléculas poseen un gran potencial tanto en la profilaxis como en tratamiento de cuadros a diferentes nive- les, pues actúan como receptores “homólogos”. Posibles aplicaciones que están siendo evaluadas son la inhibición de la colonización de la nasofaringe por S. pneumoniae en la prevención de la otitis media y neumonía. Sin embargo, lo ideal sería lograr un oligosacárido reconocido por un amplio abanico de patógenos respiratorios. A nivel gastrointestinal se está trabajando en la elabora- ción de formas solubles oligosacáridas reconocidas por varios enteropatógenos. Actualmente se encuentra en fase I un ensayo clínico con un oligosacárido para promover la eli- minación de Helicobacter pylori de la mucosa gástrica. También se están estudiando posibles aplicaciones en infecciones del tracto urinario (incluso aplicados tópicamen- te) y en cuadros por Chlamydia spp. y N. gonorrhoeae. Otra posible utilidad es como coadyuvantes de los anti- microbianos clásicos, ya que cuando los microorganismos están adheridos a los tejidos o a materiales inertes y protegi- dos por un slime son menos sensibles a los antimicrobianos que en suspensión. Los efectos protectores de la lactancia materna por meca- nismos diferentes a las inmunoglobulinas sobre las infeccio- nes gastrointestinales, respiratorias y urinarias durante el pri- mer año de vida han sido atribuidos a la actividad “antiadhe- rencia” de los oligosacáridos de la leche materna. 89 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a L a i n v e s t i g a c i ó n d e h o y , p a r a l a t e r a p é u t i c a d e l f u t u r o . A n t i m i c r o b i a n o s p a r a u n n u e v o m i l e n i o TERAPIAS GÉNICAS Existen dos posibilidades de actuación: inactivar genes vitales para la bacteria o bien inactivar genes implicados en la síntesis de toxinas y diferentes factores de virulencia. Las más estudiadas se basan en el bloqueo genético de los factores de virulencia a través de agentes que actúen a nivel de los genes microbianos que se expresan únicamente durante la infección in vivo. Hasta el momento actual esta vía estaba impedida por la carencia de la tecnología necesaria para su desarrollo, ya que era prácticamente imposible detectar estos genes. Actualmente es posible gracias a la puesta a punto de nuevas técnicas como la denominada IVET [In Vivo (Gene) Expresión Technology]. La descripción de los mapas genéticos completos de los microorganismos ayuda- rá también a la identificación de estos genes. Las estrategias pioneras en este campo se basan en: – la utilización de “ribozimas” (segmentos pequeños de ARN que producen rupturas en lugares específicos de la secuencia del ARN bacteriano) que actúan como unas tije- ras microscópicas que eliminan parte del código genético de la bacteria. Partiendo de esta premisa pueden diseñar- se “ribozimas” dirigidos contra las secuencias que codifi- can la formación de los pili, la resistencia o alguna vía metabólica esencial para la bacteria; – la inserción de oligonucleótidos (“genes sin sentido”) que dan lugar a errores de lectura y en último término a prote- ínas anormales incompatibles con la viabilidad de la bac- teria; – la formación de ADN de triple cadena mediante la “admi- nistración” de una “tercera cadena” preparada química- mente que se introducirá entre las dos cadenas normales del ADN en un lugar específico del cromosoma y dará lugar a una triple cadena, causando la interrupción de la síntesis de ARN mensajero, imprescindible para la produc- ción de proteínas. Hasta el momento, el mayor problema para su puesta en práctica es la forma de introducir estos compuestos en con- centraciones elevadas. Una alternativa son los bacteriófagos que fueron descubiertos en 1915 por Twort y d´Herelle. Su uti- lización como agentes terapéuticos (“curar humanos enfer- mando bacterias”) es un concepto terapéutico “viejo” que no ha sido desarrollado a pesar de haberse mostrado eficaz en varias infecciones experimentales. La interrupción de su investigación puede explicase por su antigenicidad poten- cial, su reducido espectro de actividad y el fácil desarrollo de resistencia por pérdida de los receptores. ACCIÓN SOBRE EL HUÉSPED Hace 25 años L. Thomas postuló que una respuesta defensiva desmedida del huésped era la causante de los daños: “nuestras armas para no sucumbir ante el ataque de las bacterias son tan poderosas e implican tantos frentes de acción diferentes que corremos peligro más por ellos que por la acción de los invasores”. Como consecuencia, se abrió un nuevo frente de actuación en el tratamiento de la sepsis: modular la respuesta inmunológica del huésped. Además, el mayor conocimiento de la fisiopatología de la sepsis provocó un clima de optimismo ya que se pensó que la modulación de la respuesta inflamatoria con antagonistas de los mediadores conduciría a un bloqueo de la cascada y como consecuencia a una disminución espectacular de la mortalidad. Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos rea- lizados han sido desalentadores y han motivado reflexiones acerca de la razones de este fracaso: desconocimiento de la farmacología, utilización de poblaciones muy heterogé- neas (es muy difícil predecir cuándo está ocurriendo qué cosa, cuándo se está liberando qué mediador), etc. Ade- más, hay que tener en cuenta que los mediadores no sólo son responsables del daño, sino que también tienen una acción protectora por lo que hay que buscar el equilibrio, antes que eliminar toda respuesta. Las nuevas estrategias terapéuticas basadas en la fisiopatología están encamina- das a atenuar el efecto del LPS ya que es el responsable pri- mario de la respuesta inflamatoria masiva y generalizada. Dependiendo del lugar y momento de actuación pueden dividirse en: – Estrategias dirigidas a neutralizar el LPS mediante anti- cuerpos monoclonales, diferentes lipoproteínas séricas y otras sustancias que se unan a él. 90 – Síntesis de antagonistas del LPS, químicamente similares al lípido A pero sin endotoxicidad. – Inhibición de la producción de mediadores inducida por el LPS: antiinflamatorios, anticuerpos dirigidos frente al mediador o inhibidores competitivos que actúan mediante el bloqueo del receptor específico de cada mediador. – Inhibición de la señal de transducción mediada por el LPS mediante anticuerpos frente a los receptores CD14, anclados en la membrana de monocitos y macrófagos o solubles. Otras estrategias terapéuticas ensayadas incluyen la asociación de antibióticos y chaperoninas y la administra- ción de lactoferrina, que impide el crecimiento bacteriano por secuestro del hierro, rompe la capa de LPS y regula la liberación de citocinas. Quizá merece una especial atención, por su accesibili- dad, la utilización de bacterias “probióticas”. El empleo de microorganismos (Lactobacillus acidófilus, Lactobacillus bul- garicus, Bifidobacterium spp., Streptococcus thermophilus, Sacchar omyces boul ar di i ) aportados exógenamente o mediante estimulación de los endógenos para ocupar deter- minados nichos ecológicos no es un concepto nuevo. Metch- nikoff hace 100 años postuló que la ingestión de leche fer- mentada y productos lácteos que contenían lactobacilos pro- vocaba un “desplazamiento” de microorganismos “produc- tores de toxinas” y suponía un beneficio para la salud y pro- longaba la vida. Posteriormente, en los años 70, Sperti y Parker utilizaron el término probiótico para definir a aquellos microorganis- mos o sustancias que contribuían a mantener el equilibrio biológico de la flora intestinal. Por otra parte, Parker preconi- zó el uso de estas sustancias en lugar de antibióticos en ali- mentación animal como medida de salud y factor favorece- dor del crecimiento y engorde. Fuller utilizó por primera vez el término referido a humanos. McFarland y colaboradores matizaron el término para definir la utilización en la preven- ción de una enfermedad específica y/o propiedades terapéu- ticas en humanos. En el momento actual existen una amplia variedad de estos productos y hay un incremento de la evidencia cien- tífica acerca de su impacto positivo en la prevención y modulación de cuadros infecciosos y otros procesos (reducción de los niveles séricos de colesterol, potencia- ción del sistema inmune, detoxificación de carcinógenos, actividad antitumoral). En el campo de las enfermedades infecciosas, previenen y modulan un gran número de infec- ciones gastrointestinales, incluyendo cuadros por E. col i entero-toxigénico, colitis pseudomembranosa (C. di f f i ci l e) y gastroenteritis por rotavirus. También se ha descrito que mujeres con vaginitis recurrentes por Candida presentan menos recurrencias si realizan instilaciones vaginales o consumen yogur con L. aci dophi l us. Asimismo, se ha obser- vado un descenso en la recurrencia de infecciones del tracto urinario. El mecanismo de acción no está totalmente dilucidado aunque ha sido achacado a la existencia de una “interfe- rencia bacteriana”, tanto por inhibición o modulación de la colonización como por producción de bacteriocinas (prote- ínas biológicamente activas con acción inhibidora) o sus- tancias funcionalmente similares, amonio, ácidos grasos, iones hidroxil, etc., que actúan por un mecanismo específi- co o a través de la creación de un microambiente (peróxi- do de hidrógeno). Una bacteriocina bien estudiada es la reuterina, producida por Lact obaci l l us reut eri y con un amplio espectro de acción. La actualidad radica en la aplicación rigurosa de un método científico. A pesar de que para algunos sean estrategias más propias de paramedicina, no hay duda de las enormes posibilidades en este campo para la utiliza- ción en grupos determinados: niños, ancianos, inmunode- primidos. Por otra parte, aunque aún está en el ámbito de las hipótesis, es posible conseguir por ingeniería genética la expresión de antígenos de especies patógenas, de forma que la colonización pueda propiciar una respuesta local a base de IgA y una respuesta sistémica humoral y celular. Es necesario realizar muchos más estudios encaminados a establecer la seguridad, tolerancia y eficacia de estas dife- rentes alternativas. 91 H i s t o r i a d e l a a n t i b i o t e r a p i a L a i n v e s t i g a c i ó n d e h o y , p a r a l a t e r a p é u t i c a d e l f u t u r o . A n t i m i c r o b i a n o s p a r a u n n u e v o m i l e n i o ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO La historia y la ciencia nos enseñan que una situación sólo es verdaderamente importante cuando está preñada de porvenir y ese porvenir va a ser mejor que el presente, pero también hemos aprendido de la filosofía que el futuro es siempre una incógnita tendida al azar y a la esperanza. Ambas situaciones se dan en el vestíbulo del nuevo mile- nio. En las líneas precedentes hemos podido observar que la imaginación sin límite y el esfuerzo de superación constante del hombre están abriendo nuevas e importantísimas vías terapéuticas y tratando de resolver los problemas más impor- tantes de la antibioterapia actual, una vez tomada conciencia de que no se puede menospreciar la inteligencia de los microorganismos patógenos, y pasado ya el triunfalismo que siguió a la llamada eclosión antibiótica. Pero aún queda un largo camino por hacer. La aparición de patógenos emergentes, el descubrimiento de la involucra- ción de determinadas bacterias en enfermedades tenidas hasta ahora por crónicas, el desciframiento del genoma de bacterias y microorganismos, que pueden ser aprovechados como fuente productora de antibióticos, nos dejan por delan- te un futuro tan fascinante, o más aún si cabe, que el que acabamos de describir. Por otra parte, es necesario impulsar de forma enérgica programas de educación sanitaria para la población, con el fin de resolver tres importantes problemas con los que se encuentra habitualmente el tratamiento antibiótico en la práctica diaria: el incumplimiento terapéutico, la automedi- cación y el almacenamiento de antibióticos en los hogares. 92 BIBLIOGRAFÍA AbrahamEP, Chain E. An enzyme from bacteria able to destroy penicillin. Nature 1940; 146:837. Abraham EP, Chain E, Fletcher CM, Gardner AD, Heatley NG, J ennings MA, Florey HW. Further observations on penicillin. 1941. Lancet 2: 188-189. 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En la medida que ello sea posible nos daremos por satisfechos. LOS AUTORES