COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS 1)Nomenclatura e exemplos Compostos heterocíclicos são compostos cíclicos contendo, no anel, um ou mais átomos diferentes do carbono. Normalmente, os heteroátomos mais comuns são o nitrogênio, o oxigênio e o enxofre. Na verdade, só consideramos como verdadeiros compostos heterocíclicos aqueles que possuem anéis estáveis. Deste modo, excluímos compostos como, por exemplo, epóxidos e anidridos cíclicos, pois estes compostos sofrem facilmente a ruptura do anel, dando reações que mais se assemelham às reações dos compostos acíclicos. Não há nenhuma regra rigorosa para a nomenclatura dos heterocíclicos. A maioria deles tem nomes particulares. Alguns exemplos importantes: 69 2)A estabilidade dos compostos heterocíclicos Os heterocíclicos mais interessantes e mais importantes são os que possuem caráter aromático. Os heterocíclicos aromáticos mais simples são o pirrol, o furano e o tiofeno (veja acima), de anéis pentagonais. A estabilidade destes compostos é explicada da mesma forma que no anel benzênico, através das suas estruturas de ressonância, que conferem grande estabilidade química ao composto. Em geral, os heterocíclicos aromáticos dão preferência a reações de substituição eletrofílica: nitração, sulfonação, halogenação, adições de Friedel-Crafts etc, que mantêm a integridade do anel aromático. Os calores de combustão destes compostos indicam uma energia de estabilização de ressonância de 22-28 kcal/mol, um pouco menor do que a do benzeno (36 kcal/mol), porém, muito maior do que a maioria dos dienos conjugados (3 kcal/mol). A representação dos anéis heterocíclicos aromáticos devem ser representadas, como no benzeno, por um círculo inscrito no anel, indicando a ressonância. Comparativamente, quanto à estabilidade do anel a ao caráter aromático, podemos dizer que: tiofeno >> pirrol >> furano. 3)Principais ocorrências dos compostos heterocíclicos Os anéis heterocíclicos são importantes, pois aparecem frequentemente em produtos naturais, como açúcares, hemoglobina, clorofila, vitaminas e alcalóides (cafeína, cocaína, estriquinina etc). Anéis heterocíclicos existem também em medicamentos sintéticos, como os antibióticos (penicilina, amicetina, eritromicina etc) • O furano aparece na no alcatrão de madeira (pinheiro); o tiofeno e o pirrol existem no alcatrão de hulha O anel da pirrolidina aparece na cocaína e na atropina O anel do indol é o núcleo central do triptofano, um aminoácido essencial, e em certos hormônios A estrutura da purina aparece na cafeína, no ácido úrico e na adenosina (uma base nitrogenada existente nos ácidos nucléicos) A piridina aparece no alcatrão de hulha e na fumaça de cigarro, em decorrência da decomposição da nicotina A piridina, quando reduzida, origina a piperidina, cujo núcleo encontra-se na cocaína e na piperina (alcalóide de pimenta branca) O núcleo da pirimidina aparece em bases nitrogenadas existentes nos ácidos nucléicos O núcleo do benzopirano aparece em corantes de folhas, flores e frutos A quinolina existe no alcatrão de hulha e seu núcleo aparece também na quinina. • • • • • • • • 70 A piridina tem um baixo caráter básico (devido ao efeito de ressonância do anel. Nicotina . heterocíclicos. um corante azul. de sabor amargo. Quase todos os alcalóides são substâncias sólidas. utilizado no tingimento de tecidos. que é uma das vitaminas do complexo B. mas sua grande importância reside no fato de servir como matéria-prima para a fabricação do índigo blue. e é utilizada como catalisador básico em sínteses orgânicas e para desnaturar o álcool etílico (tornar o etanol industrial impróprio para a fabricação de bebidas) A pirimidina é usada na fabricação de certos barbituratos (medicamentos usados em sedativos e soporíficos) e certas sulfas Alcalóides são compostos nitrogenados. usado na fabricação de plásticos e também como solvente para remover impurezas de óleos lubrificantes. Os principais grupos de alcalóides são: • • • • • Coniina . produz o tetrahidrofurano. Piperina . Por oxidação pelo dicromato de potássio.Encontrada na cicuta. podendo alcançar 4 a 5% da folha seca.Principal alcalóide da pimenta negra.• • A isoquinolina ocorre no alcatrão de hulha e seu núcleo aparece na morfina e na papaverina O núcleo do imidazol aparece na histamina (substância responsável por muitas reações alérgicas) 4. em geral. mais fraco que o das aminas terciárias. que são normalmente produzidos por vegetais e têm ação enérgica sobre os animais . usado como solvente. de caráter básico.em pequenas quantidades podem servir como medicamentos. dá origem ao ácido nicotínico.Principal alcalóide do tabaco. A toxidez dessa substância é relativamente baixa em relação à dos demais alcalóides.Algumas aplicações dos compostos heterocíclicos • • O furano. É um veneno muito violento. O pirrol é utilizado para fabricação de polímeros de cor vermelha O indol tem odor agradável e serve à fabricação de perfumes. A hidrólise do furano produz o furfural (um aldeído). e em doses maiores são tóxicos. 71 . que deslocaliza o par eletrônico do nitrogênio). É um veneno fortíssimo. é um dos poucos alcalóides que se apresenta sob a forma líquida. A classificação mais aceita para os alcalóides é aquela que os agrupa de acordo com o núcleo da qual derivam. por hidrogenação. O produto puro é um líquido incolor. Em doses elevadas. Codeína e Heroína . a estricnina é utilizada como tônico.• Alcalóides relacionados com a quinolina: Quinina . porém.Em pequenas doses. em lugar de um grupamento OCH3. Estricnina . • Alcalóides relacionados com a isoquinolina: Morfina . Diferencia-se dela porque. mas forma sais solúveis.São também utilizados como narcóticos analgésicos. 72 . Cinconina . apresenta um átomo de hidrogênio. pode causar a morte. sendo utilizada sob esta forma. Por causar dependência.É um pó branco pouco solúvel em água.É muito semelhante à quinina em sua estrutura química. seu emprego é extremamente controlado.É um sedativo de grande potência e largamente empregado como tal. 4)Nomenclatura 73 . Seu caráter aromático deriva da participação do par de elétrons não 74 .Heterociclos de cinco átomos Os compostos heterocíclicos de 5 membros como o pirrol. acidez) Comparação com homociclos aromáticos As estruturas de ressonância: Devido a maior densidade eletrônica no anel. 6. que parece ter somente 4 elétrons π. A aromaticidade será discutida a seguir de forma mais detalhada para anéis de cinco e seis membros.5)Classificação Os compostos heterocíclicos podem ser classificados como aromáticos e não aromáticos. Comparação com homociclos aromáticos • • • Pela aromaticidade: química do benzeno Pela eletronegatividade: química do benzeno substituído por um doador de elétrons (N. Para os compostos aromáticos devemos nos lembrar da Regra de Hückel: a aromaticidade é observada em sistemas cíclicos conjugados contendo 4n+2 elétrons π. são problemáticos quando se pensa na regra de Hückel.a. O. os mais comuns para os compostos heterocíclicos. este tipo de heterocíclico é chamado de rico em elétrons ou π-excessivo. S) Pela presença do heteroátomo: reações próprias (basicidade. Orbitais.ao ataque de uma espécie nucleofílica 75 . elétrons e posições reativas: Influência do tipo de heteroátomo no caráter aromático dos heterociclos de 5 membros Decréscimo da energia de estabilização aromática As posições reativas: As posições reativas e os respectivos ataques de espécies eletrofílicas ou nucleofílicas: Lembrando que E+ refere-se a um ataque de uma espécie eletrofílica e Nu. O sexteto aromático fica completo como podemos ver nos orbitais mostrados a seguir.compartilhado do heteroátomo. 6)Síntese de pirrol. furano e tiofeno Síntese de Knorr (Pirrol) Síntese de Paal-Knorr 76 . A protonação ocorre no carbono alfa! Por que a protonação ocorre no carbono alfa? Polimerização do pirrol 2. conforme pode ser visto no ataque de um eletrófilo nas respectivas posições α e β.7)Reações de Pirrol.Caráter ácido Reações frente a eletrófilos (Substituição Eletrofílica Heteroaromática) – Ataque preferencial na posição 2 ou alfa. 77 . Furano e Tiofeno Caráter básico e ácido Pirrol é muito pouco básico. este polimeriza facilmente nas condições mostradas a seguir: 78 .Substituição Eletrofílica Heteroaromática: Posição α preferencialmente à posição β Ordem de reatividade frente a eletrófilos: Pirrol > furano > tiofeno > Benzeno Exemplos de reações de SEHetAr. Como o pirrol é muito reativo em meio ácido. 1)Halogenações Pirrol: Sofre halogenação tão facilmente que se não forem usadas condições controladas.Para que o pirrol não polimerize. Cl S O2 C l 2 N H Cl Et 2O 0oC N H S O2 C l 2 Et 2O Cl N H Cl Cl • 79 . Ocorre a formação de uma mistura de 2-nitropirrol e 3-nitropirrol na proporção de 4:1. numa proporção de 6:1 do derivado substituído na posição 2 em relação à substituição na posição 3.5 C AcO piridi na O NO2 O NO2 Os tiofenos também apresentam resultados satisfatórios na reação com nitrato de acetila. O agente nitrante (nitrato de acetila) é preparado a partir de uma mistura de ácido nítrico fumegante e anidrido acético: HNO3 + Ac2O AcONO2 + AcOH Quebra do furano em condições fortemente ácidas também ocorre: E aqui também ocorre a preparação a partir do nitrato de acetila. ele deve sofrer reação com nitrato de acetila. com temperatura de -5oC e tratamento posterior com piridina: O AcO NO2 o . 7. somente são isolados Tetra-halo-pirróis. Br2. Sob condições controladas é possível obter o 2-bromo-furano.• Tiofeno: reage fortemente com Cl2 e Br2.2) Reação de Diels-Alder Caráter dieno relacionado com a aromaticidade 80 . HBr 48% o -25 C o -5 C S Br + S 43% Cl Cl S Cl 10% • Furano: reage fortemente com Cl2 e Br2 à temperatura ambiente. dando produtos polihalogenados. HNO 3 S I S S O2C l 2 ∆ Br2. sendo difícil a preparação de monossubstituídos I2. 0o C O O O + H O Br + Br - H Br O H Br -HBr O Br 7. 4 (térmico) Pirrol e a reação de Diels-Alder.Furano e a reação de Diels-Alder Cicloadição 1. Exemplo da reação do benzino com o N-metil-pirrol 81 . fungicidas e agentes quimioterápicos. Um anel piridínico pode ser considerado como tendo dois tipos de grupos funcionais: i) um anel aromático e ii) uma imina. Diferenças principais: 82 . A piridina pode ser considerada formalmente como derivada do benzeno pela troca de um CH por N.8) Heterociclos de seis membros 8. ele retira elétrons do anel tanto por efeito indutivo quanto por ressonância. Como o nitrogênio é mais eletronegativo do que o carbono.1) Piridina Derivados da piridina em processos biológicos Herbicidas. 2. c) Existência de forte dipolo permanente Podemos escrever para a piridina as seguintes estruturas de ressonância: Na piridina os efeitos indutivo e mesomérico atuam no mesmo sentido: há um dipolo permanente no sentido do nitrogênio. A piridina e heterociclos semelhantes são chamados pobres em elétrons ou deficientes.a) Não tem mais a geometria hexagonal regular perfeita devido à presença do heteroátomo.2 D N N H 1.2 D As posições relativas. b) Troca de um H no plano do anel por um par de elétrons não comparilhado. referentes a ataques de espécies nucleofílicas e eletrofílicas: Caráter básico 83 . tendo um comportamento parecido com um anel benzênico contendo grupos retiradores de elétrons. N-óxido de piridina e as estruturas de ressonância: 84 . Assim. reações de acilação de Friedel-Crafts não ocorrem com piridinas. Piridina é pobre em elétrons. Reação de halogenação: Os N-óxidos de piridina são uma alternativa para reações de Substituição Eletrofílica Heteroaromática em anés piridínicos.8.2)Reações da piridina a) Substituição Eletrofílica Hetroaromática Piridina sofre reações de substituição eletrofílica hetroaromática somente em condições extremas. é possível introduzir um eletrófilo no anel piridínico nas posições 2 ou 4 através de um Nóxido piridina e posteriormente remover o oxigênio utilizando PCl3 85 .N-óxido de piridina: as posições reativas frente à eletrófilos (alternativa para reação de SEAr para piridinas) Remoção do óxido com PCl3: Aplicações de reações de N-óxido piridina: reações com eletrófilos Mais dois exemplos: Desta forma. 86 . nas posições indicadas a seguir. Reage também com eletrófilos. como no exemplo da alquilação de aminas Reação com eletrófilos: Piridina como transportador de eletrófilos: c) Reações com Reagentes Nucleofílicos Piridinas sofrem reações frente à nucleófilos (reações de substituição nucleofílica) mais facilmente que os benzenos derivados.b)Reação pelo Nitrogênio do anel Piridinas devido ao seu caráter básico reagem com ácidos formando sais de piridínio. Um bom exemplo é a aminação da piridina com amideto de sódio em amônia que forma o 2-aminopiridina num rendimento de aproximadamente 70% (Reação de Chichibabin). conforme detalhado a seguir. Mecanismo (Adição/Eliminação): Sofre também reação de alquilação com alquil ou aril lítio: 87 . Halogênios como substituintes nas posições 2 e 4 (α e γ respectivamente) são deslocados de maneira relativamente fácil por vários nucleófilos via mecanismo de adição-eliminação. Este mesmo processo oxidativo também pode ser feito utilizando-se permanganato de potássio. As piridinas são muito mais facilmente reduzidas do que os benzenos. Como por exemplo. d) Reação com agentes oxidantes Reação de oxidação das alquilpiridinas. e) Reação com agentes redutores Reações com agentes redutores.Piridinas sofrem reações de substituição nucleofílica Heteroaromática. a redução com catalisadores como platina ou níquel de Raney Ou com hidretos metálicos: 88 . e posterior acidificação do meio. principalmente as halopiridinas. 9)Resumo das principais estruturas dos compostos heterocíclicos 89 . 3 x 10-9) ? 10.2)Por que a anilina (PhNH2 .3)Quais os produtos das seguintes reações? a) N + HCl c) N H + CH 3I N + CH 3I b) 10. Kb = 4.2 x 10-10) é menos básica do que a piridina (Kb = 2.4)Mostre o produto principal das reações abaixo: CH 3CONO 2 O a) b) O Ac 2O/BF 3 c) N H + _ PhN 2 Cl d) S Br 2 PhH 90 .1)Qual é o nome dos seguintes compostos? Me a) Me O b) Br N CO2H c) N CH2CH2CH3 CH 2CH3 CH3 e) N CH2CH3 g) h) N H CO2H O CH3 CONH2 d) Br f) Br N N CH3 10.10)Exercícios sobre Compostos Heterocíclicos 10. 7) Qual é o produto das seguintes reações? _ a) N Cl OEt _ b) N NH 2 10.10.6) Mostre os produtos das reações da piridina com os seguintes reagentes: a) b) c) d) Br2/300°C 1)KNO3/H2SO4 2)KOH H2SO4 (350°C) MeCOCl/AlCl3 10.5) Mostre os produtos de mononitração dos seguintes compostos: NO2 a) N H b) S OMe c) N H OMe d) CH3 S OMe 10.8) Complete a seqüência reacional: + N H K ? PhCH 2Cl ? 91 .