UNIVERSIDAD AUTONOMA DE ZACATECAS.Genética Hemofilia Dr. Jorge Manuel Santoyo Vázquez Eduardo Octavio Díaz Pereyda. 6º H 10 Complicaciones………………………………………… …………………….1 Herencia…………………………………………………… ………………………. 3 Diagnóstico……………………………………………… ………………………...12 .2 Fisiopatología…………………………………………… ………………………..18 de Abril de 2016 Índice Introducción……………………………………………… ………………………1 Incidencia………………………………………………… ……………………….7 Tratamiento……………………………………………… …………………….11 Bibliografía……………………………………………… ……………………….3 Manifestaciones clínicas…………………………………………………….. . 1 . por lo que constituye una enfermedad que se origina por genes recesivos ligados al cromosoma X y qué clínicamente se manifiesta por la presencia de hemorragias principalmente en músculos y articulaciones de intensidad variable. los hombre son los principales afectados y las mujeres son quienes portan y transmiten la enfermedad. Alteración Genética Las alteraciones que afectan el factor VIII de la coagulación (VIII:C) producen hemofilia A o clásica. sin embargo. la deficiencia del factor IX de la coagulación (IX:C) determina la hemofilia B o enfermedad de Christmas. En México se informa del registro actual de 3805 hemofílicos.Introducción La hemofilia A y B son coagulopatías hereditarias caracterizadas por las deficiencia funcional cuantitativa del factor VII (hemofilia A) o del factor IX (hemofilia B) de la coagulación. La hemofilia A se presenta en el 80% de todos los casos contra el 20 al 25% de casos de hemofilia B. El gen que codifica al factor VIII se localiza en el extremo del brazo largo del cromosoma X (q28) y tiene una longitud de 186 Kb. y su ARNm es de 9 Kb.1 % de la longitud total del cromosoma X y la información para el factor VII se localiza en 26 exones. se estima que deben existir 400 000 hemofílicos en todo el mundo. esto debido a un defecto de los genes que se encuentran localizados en el brazo largo del cromosoma X. en casos raros se presenta en mujeres. El gen que codifica para ambos defectos se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma X en regiones cercanas pero totalmente diferentes. De acuerdo a la Federación Mundial de Hemofilia actualmente existen registrados más de 100 000 pacientes hemofílicos en 77 países. representa el 0. Incidencia La incidencia mundial de la hemofilia A se ha estimado en 1:10 000 habitantes hombres y en el caso de la hemofilia B 1:40 000 habitantes hombres. En la hemofilia A o B. sin embargo. El estudio de ambas cadenas de ADN así como la secuencia de aminoácidos de esta proteína. bazo.-Todos los hijos de un hemofílico son normales 3. indican que el factor VIII es expresado en células de mamífero como un precursor de 2351 aminoácidos.-Aproximadamente la mitad de los hijos de una portadora serán hemofílicos 5. Se han identificado en el gen del factor IX diez polimorfismos. Aproximadamente entre el 70 al 75% de los hemofílicos tienen antecedentes familiares de la enfermedad. Eso significa que los hijos de una mujer portadora tienen un 50% de probabilidades de tener el gen anormal. es decir que las mujeres portan la enfermedad y los hombres la manifiestan.8 Kb.-Todas las hijas de un hemofílico son portadoras obligadas 2.El ARNm para el factor VII se ha detectado en hepatocitos. Herencia Debido a la codificación genética de la molécula del factor VIII y factor IX la enfermedad tiene una herencia ligada al cromosoma X. nodos linfáticos y riñón. dando lugar a proteínas acabadas prematuramente y que son inactivas. Las deleciones pequeñas puede producir desplazamientos en las lecturas.-Aproximadamente la mitad de las hijas de una portadora serán portadoras 2 . Tiene un domingo gla en su molécula que contiene 12 residuos de ácido ϒ-carboxiglutámico y un residuo de ácido βhidroxiaspártico en la región aminoterminal de la proteína.-Aproximadamente la mitad de las hermanas de un hemofílico son portadoras 4. de los cuales los primero 19 aminoácidos de la secuencia constituyen un péptido de señal para la secuencia del factor VIII que sufren ruptura durante su translación. esto significa que aproximadamente el 25% y 30% de los casos presentan una mutación de novo De acuerdo a su forma de herencia se puede concluir qué: 1. inserciones o reagrupamiento. Aproximadamente el 4% de las mutaciones del gen son debidas a defectos gruesos como deleciones. De manera específica los primeros 12 aminoácidos guían la secuencia del factor VIII Por otra parte el gen del factor IX está localizado en la región distal del brazo largo del cromosoma X y tiene una longitud de 34 Kb y ARNm de 2. siete intragénicos y tres extragénicos. concentraciones Fisiopatología La deficiencia cuantitativa o cualitativa de los factores se traduce como un defecto en los mecanismo de activación de la coagulación. La deficiencia de estos dos factores se traduce en un retardo en la formación del coagulo.-Lionizaciónextrema al azar 2. después que el complejo VIII/Factor tisular inicia la activación del factor X y IX.-Asociación de la enfermedad con síndrome de Turner Es común observar en portadoras de hemofilia plasmáticas del factor VII o del factor IX <50 UI/dl.Por otro lado la presencia de hemofilia en las mujeres sólo se presenta en los siguiente casos: 1. denominado complejo Xasa.Hija de padre hemofílico y madre portadora 3. Manifestaciones clínicas 3 . Normalmente el IX y el VIII participan de manera conjunta integrando un poderoso complejo de activación del factor X. considerando que la fase inicial de activación dependiente del complejo VII/ factor tisular. estos dos factores participan en una fase de sostén o mantenimiento de la coagulación.. se encuentra bloqueada por el inhibidor de la vía del factor tisular (IVFT) esto provoca que la formación de la fibrina se efectúe de manera tardía y clínicamente predisponga al enfermo a hemorragias. Las hemofilias A y B por ser defectos primarios que involucran a la hemostasia secundaria. aunque suele haber excepciones. hemorragias gastrointestinales. hemorragia bucal. Este círculo vicioso promueve la hipertrofia sinovial y predispone a las hemartrosis repetitivas en la misma articulación (articulación blanco). La hemorragia reiterativa a partir de los vasos sinoviales hacia el espacio intraarticular propicia el depósito de hierro. pulmonar. traqueal) Hemartrosis La hemorragia intraarticular es la manifestación clínica más frecuente y característica de la enfermedad y en las formas graves representa el principal problema del tratamiento. las hemartrosis inician generalmente en los primeros 2 años de vida como efecto del aumento de la movilidad y estrés articular. traumatismos. La mayor parte de la sintomatología es en su mayoría debido a secuela y complicaciones del síndrome hemorrágico. clínicamente se manifiestan por hemorragias profundas que pueden ser: hemartrosis. dolorosa y el paciente asume la posición antiálgica que permite la máxima capacidad y la menor distensión de la cápsula intraarticular. tipo de actividad física y deportiva por mencionar algunos factores. caliente. hemorragias en sitos poco usuales (intra-abdominal. moderada (entre 1-5%) y leve (entre 5-40%). El nivel funcional del factor deficiente permite clasificar la enfermedad en: grave (< 1% de la actividad). En la hemofilia grave. hemorragia en SNC. que dispara una reacción inflamatoria y oxidativa mediada por citocinas. tobillos y codos. la hemorragia suele ocurrir en forma espontánea y reiterativa (sobre todo articular). Las hemofilias se caracterizan clínicamente por una tendencia hemorrágica proporcional al grado de deficiencia del factor hemostático. En los casos graves. 4 . la cual resulta en proliferación vascular. Durante la hemartrosis la articulación afectada está aumentada de tamaño. retroperitoneal.Los datos clínicos de los dos tipos de hemofilia son idénticos y varían sólo en relación al grado de la deficiencia. hematomas. que finalmente lleva a la incapacidad locomotora del paciente conocida como artropatía hemofílica. El síntoma por excelencia de la hemofilia es la hemorragia y la intensidad de ésta va a depender de diversos factores como: nivel circulante del factor deficiente. hematuria. pericárdica. Las articulaciones más afectadas son rodillas. presencia de inhibidores. que puede ocasionar serias consecuencias según el sitio de localización como isquemias distales por compromiso circulatorio (síndrome compartamental). se presentan después de traumatismos.Hematomas musculares Los músculos más frecuentes afectados son: psoas ilíaco. glúteos. 5 . Generalmente las hemorragias se manifiestan por tumefacción dolorosa. bíceps y grandes dorsales. cuádriceps. contracturas y trastornos neurotróficos debido a la compresión que ejerce el hematoma. El riesgo de episodios traumáticos afecta a todo el espectro de fenotipos de hemofilia. La hemorragia espontánea en el SNC en personas con hemofilia es poco común excepto cuando existe un antecedente reciente de hemorragia en el SNC o cuando existe una lesión anatómica relacionada que predispone a la hemorragia aguda. y una edad menor a los cinco años o mayor a los cincuenta y uno. el riesgo de hemorragia intracraneal es por lo menos 50% que el que corren las personas con hemofilia severa. Para las personas con hemofilia leve. presencia de inhibidores. los factores de riesgo que predisponen a una hemorragia intracraneal incluyen infección por VIH. gastritis. en los que se presenta una hemorragia dentro del cráneo o el canal espinal. podría resultar difícil documentar el historial de traumatismo en la cabeza. 6 . Según su intensidad puede provocar datos focales o de mayor extensión.Hemorragias gastrointestinales Son poco frecuentes y casi siempre ligadas a alteraciones orgánicas del tubo digestivo (síndrome de Mallory-Weiss. La mayoría de estos episodios. angiodisplasia intestinal. particularmente en niños. hemorroides) Hemorragia del SNC Constituye una de las más graves manifestaciones de la enfermedad. son causados por traumatismos. dado que los pacientes con hemofilia pueden presentar hemorragias aun semanas después de una lesión menor en la cabeza. úlceras pépticas. Sin embargo. algunas veces mortal. -Presencia de inhibidores (más adelante se mencionan detalladamente) Hemorragias bucales La buena higiene bucal es particularmente importante para los paciente con hemofilia.Hemorragia postoperatoria Se presenta cuando el paciente ha sido intervenido quirúrgicamente sin la adecuada preparación con terapia sustitutiva. sobre todo para prevenir la necesidad de extracciones dentales. En caso de extracciones dentales u otro tipo de procedimientos. tradicionalmente se emplea terapia sustitutiva y la aplicación local de antifibrinolíticos (ácido aminocapróio o tranexámico) 7 . esto debido a: 1.-Paciente hemofílico leve sin diagnóstico previo 3.-Desconocimiento médico de la enfermedad 2. en situaciones de urgencia. Para los caso moderados y leves. hasta la vida adulta al presentarse hemorragia posterior a una agresión externa (trauma. Pruebas de escrutinio La hemofilia A y B van a diferenciarse una de otra sólo con la cuantificación de los factores involucrados. a veces. se aconseja tomar la muestra de sangre del cordón umbilical. el diagnóstico del afectado se realiza para los casos graves aproximadamente al año de vida. se procede a realizar correcciones a este TTPa prolongado. De no existir historia familiar.Diagnóstico Se sospechará en hijos de mujeres portadoras conocidas (historia familiar de hemofilia). Si el alargamiento es significativo se puede inferir que existe un nivel de FVIII:C o FIX:C menor al 50% con sospecha de hemofilia. Para determinar que se trata de la deficiencia de factores de la coagulación. mediante la mezcla de plasma normal obtenido de individuos sanos en una cantidad 8 . extracción dental). En cuanto a los estudios que evalúan la hemostasia primaria se encuentran en valores normales sin embargo el tiempo de tromboplastina parcial activada se encuentra alargado. el diagnóstico se retrasa. cirugía. El estudio a los RN debe efectuarse tempranamente. cuando existe mayor movilidad y se evidencia por hemorragias en sitios de presión y apoyo. indica que el plasma normal adicionado aportó el factor deficiente y este efecto corrector constituye la base de muchos estudios presuntivos utilizados en la hemofilia Pruebas de hemostasia Pruebas Hemostasia Cuenta de plaquetas Tiempo de hemorragia TP TTPa TT Fibrinógeno FVIII:C FIX:C Hemofilia A Normal Normal Hemofilia B Normal Normal Normal Prolongado Normal Normal Bajo Normal Normal Prolongado Normal Normal Normal Bajo Métodos de cuantificación de factores Los métodos que miden la actividad del factor deficiente. Inhibidores en Hemofilia Es indispensable realizar también la búsqueda de inhibidores contra el factor afectado que se lleva a cabo por el método de las unidades Bethesda descrito por Kasper. se clasifican en coagulométricos y cromogénicos. Tienen la capacidad de detectar moléculas normales o anormales del factor afectado. La proteina del FVIII:C y FIX:C se determina por ensayos inmunológicos del antígeno del factor VIII y IX (ELISA).-Pacientes con diagnóstico de hemofilia quienes no responden al tratamiento sustitutivo con una dosis adecuada 2. Los primero consisten en medir el tiempo que tarde en formarse un coagulo a través de un sensor que capta cambios en la luz del plasma y el segundo mide la reacción producida por la liberación de una compuesto colorido mediante fotometría.1:1.-Pacientes sin historia clínica previa de hemorragia y que presentan de manera súbita hemorragias graves 9 . La investigación generalmente se sospecha con la prolongación del TTPa y en ciertas condiciones clínicas: 1. Si el TTPa se corrige a su valor normal. La presencia del inhibidor debe ser cuantificada. La Sociedad internacional de Hemostasia y Trombosis define dos tipos de inhibidor de acuerdo a la respuesta inmune: inhibidor de alta respuesta >5 UB y de baja respuesta <5UB 10 .-Paciente con hemofilia B que presentan anafilaxia al concentrado de factor transfundido La prueba confirmatoria para la detección del inhibidor se realiza en el laboratorio. Entre los métodos para la detección del inhibidor se encuentran: Determinación por unidades Oxford.3. determinación de Nijmegen y la técnica de ELISA. prueba clásica de Bethesda. La detección se realiza en unidades Bethesda (UB). Una UB se define como la cantidad del anticuerpo que neutraliza el 50% de la actividad del factor VIII o IX encontrado en el plasma normal. el sitio de la hemorragia y la presencia de inhibidores. Toda hemorragia en el paciente con hemofilia es considerada una urgencia y el tratamiento debe iniciarse de inmediato.Tratamiento El objetivo del tratamiento en pacientes con hemofilia es incrementa el nivel plasmático del factor deficiente mediante la administración de concentrados crudos o purificados que contengan el factor que se encuentre disminuido. tipo de hemofilia. nivel de actividad y la presencia de inhibidores. El tratamiento requiere de la integración multidisciplinaria del personal médico. Como regla general. la infusión de 1 UI de FVIII/Kg de peso corporal incrementa la concentración de FVIII en plasma a 2 UI/dl con una vida media de 8-12 horas mientras que la infusión de 1 UI de FIX/Kg de peso corporal incrementa la concentración de FIX a 1UI/dl con una vida media de 18-24 horas. El tipo de tratamiento que debe de recibir el paciente está en relación con el tipo de hemofilia. disminuyendo o evitando las complicaciones de la enfermedad. el objetivo del tratamiento en conjunto es proporcionar al paciente y sus familiares educación y ayuda para tomar medidas preventivas y terapéuticas. Para un adecuado tratamiento es necesario el diagnostico biológico correcto del paciente. 11 . por lo tanto. Las dosis es de 0. previenen la lisis del coagulo. Complicaciones Inhibidores 12 . Es un análogo sintético de la hormona antidiurética sua ccion consiste en liberar FVIII:C de los sitios donde se almacenan. permitiendo su liberación a la circulación.3 mg/Kg/dosis via IV diluido en 50 cc de solución fisiológica. se usan con frecuencia en hemorragias de mucosas. la vida media es de 8-12 horas.Dosis terapéuticas en hemofilia Sitio de la hemorragia Hemartrosis Hematomas musculares Hematomas de Psoas Hematuria Hemorragia en SNC Cirugía menor Cirugía mayor Nivel del factor deficiente U/dl 20-30 40 Dosis del FVIII:C U/Kg/dosis Dosis del FIX:C U/Kg/dosis Duración del tratamiento 10-15 20 20-30 40 1 dosis 1-3 dosis 40-50 20-25 40-50 40-50 100 20-25 50 40-45 100 40-50 80-100 20-25 40-50 40-50 80-100 Hasta resolución 5 días 7-14 días o hasta resolución Variable 7-14 días Tratamiento farmcologico: Desmopresina Es el medicamento de elección. Antifibrinoliticos Inhiben la activación del plasminógeno y la actividad de la plasmina. orales y dentales sitios en donde existen grandes cantidades de t-PA. Uno de los más implementados es el ácido aminocaporico el cual se indica a dosis de 75 mg/kg/ c/ 6 horas. iones Ca. el factor X. En los pacientes con inhibidores de baja respuesta (<5 UB) la hemostasia se puede alcanzar saturando de manera adecuada al inhibidor con dosis altas del factor deficiente pero en los pacientes con inhibidores de alta respuesta (>5 UB) otras estrategias deben ser adoptadas. por su capacidad de promover hemostasia a través de mecanismos que sons distintos del complejo Xasa fisiológico. Son de tipo IgG principalmente IgG4 de tipo K. Pueden ocurrir en el 30% de los pacientes con hemofilia A y es menos frecuente en hemofilia B de 1-3%.Una de las secuelas del tratamiento es el desarrollo de anticuerpos (inhibidores) que evitan que el tratamiento de reemplazo con el factor deficiente actúe de manera adecuada. Las dos preparaciones empleadas son: el factor VII activado recombinante (rFVIIIa) y el complejo protrombínico activado (CCPa) 13 . La piedra angular del tratamiento en estos pacientes es la erradicación del inhibidor en los programas de inducción a la toleración inune (ITI) el cual consiste en la administración frecuente del factor deficiente a dosis altas con o sin inmunosupresores. Los productos utilizados son conocidos como productos de bypass. factor IXa (enzima) y factor VIIIa (cofactor) que actúan sobre su sustrato. el cual promueve la explosión de trombina y es un complejo dependiente de fosfolípido. anmm..org/publication/files/pdf-1197. México: Editorial El Manual Moderno 2001 2.-Genética Clínica “Diagnóstico y manejo de las enfermedades hereditarias”/ ed J. 2009 3.http://www. 3ª ed. Jesús Guizar Vázquez. México: Editorial Médica Panamericana.http://www1.org.mx/GMM/2013/n3/GMM_149_2013_3_308321.Bibliografía 1. 4ª ed.pdf 14 .wfh.-Fundamento de hemtología/ Guillermo J. Ruiz Arguelles.pdf 4.