Titlul cursului: HEMATOLOGIE CLINICA-NOTE DE CURS PENTRU STUDENŢIHEMATOPOIEZA (HP) DEFINIŢIE Hematopoieza este capacitatea organelor hematoformatoare ale organismului de a asigura regenerarea celulelor sanguine normale, ce formează conţinutul compartimentului celular al sângelui periferic luând naştere celulele sanguine mature, funcţionale. Are la bază celulele hematopoietice, respectiv celulele stem pluripotente, care dupa multiple diviziuni şi diferenţieri prin intermediul celulelor precursoare şi progenitoare, dau naştere celulelor seriilor sangvine. ETAPELE HP 1. HP embrio-fetală Începând cu ziua a 14/18-a de gestaţie, mezenchimul insulelor sanguine ale sacului vitelin începe să se diferenţieze în eritroblaşti primitivi cu morfologie asemanatoare megaloblastilor. Eritropoieza intravasculară de la nivelul sacului vitelin persistă aproximativ două luni, dar diminuează din saptamana a şasea. În momentul în care activitatea hematopoietica a sacului vitelin începe să scadă, celulele stem şi celulele progenitoare migrează către organele care preiau această activitate. Spre sfârşitul primului trimestru, ficatul devine sediul major al HPhematopoieza hepatica. După ce elementele stromale au realizat un mediu favorabil în ficat, celulele stem migrează aici; aşa se întămplă şi în etapele splenică şi medulară ale hematopoieei. Granulopoieza şi trombocitopoieza încep pe parcursul perioadei hepatice. Producţia de limfocite şi monocite este evidentă în luna a cincea, când s-au format ganglionii limfatici şi timusul. Hematopoieza, acest proces deosebit de complex care la adult se desfăşoară în întregime în măduva osoasă cu excepţia precursorilor limfoizi presupune existenţa unor populaţii celulare ierarhizate, de la cele primitive până la cele diferenţiate pe o anumită linie sangvină şi a micromediului hematopoietic, format din celulele stromale şi factori stimulatori. 1 Măduva osoasă reprezintă cel mai important situs de hematopoieza începând cu luna 6/7 şi devine organul principal al hematopoiezei începând cu ultimul trimestru de sarcină, deşi ficatul continuă să producă unele celule sanguine până la sfârşitul primei săptămâni de existenţă. In copilarie din săptămâna a 30-a, toate cavităţile medulare conţin ţesut hemato-formator hipercelular. În viaţa postnatală, activitatea hematopoietică se retrage din oasele lungi spre scheletul trunchiului, iar celularitatea medulară diminuează. Mecanismele care reglează HP la embrion şi la făt nu sunt pe deplin cunoscute. Ficatul este cea mai importantă sursă de reglare a eritropoiezei pe parcursul dezoltării fetale. Eritropoietina poate fi detectată încă din ultimul trimestru de gestaţie, eritropoieza fetală depinzând, în parte, de acest hormon. Splina devine organ hematopoietic din săptămâna 9-10 de viaţă prin atragerea de celule stem migrate din ficat (proces de tip mielopoietic care va fi înlocuit de limfopoieza splenică ulterior). Timusul devine limfopoietic din săptămâna 9, când este colonizat de celule stem din ficat, splină şi apoi din măduvă. Limfopoieza din ganglionii limfatici apare în săptămâna 12. Dezvoltarea sistemului granulocitic este întârziată faţă de dezvoltarea eritroidă, numărul de neutrofile stocate în măduvă fiind mult mai scăzut decât la adult, ceea ce contribuie la sensibilitatea neobişnuită a nou-născuţilor faţă de infecţiile bacteriene. Ca şi elemente figurate ale sângelui, factorii de coagulare sunt mai degrabă de origine fetală decât maternă. Deficienţele congenitale de factori I, VIII şi IX sunt diagnosticate la naştere, în ciuda nivelurilor materne normale ale procoagulantului. 2. HP la adult Principalul sediu al HP la adult este măduva osoasă, un organ complex şi înalt specializat. Structural, măduva este împărţită într-un spaţiu extravascular, care este sediul HP, şi un spaţiu intravascular, format dintr-o reţea de sinusuri. Un sistem format din adipocite, fibroblaşti, macrofage, vase sanguine şi reţeaua de sinusuri asigură proliferarea, diferenţierea şi maturarea celulelor sângelui şi are un rol important în producerea unor factori care modelează proliferarea şi diferenţierea celulelor hematopoetice primitive. 2 Eliberarea celulelor din maduvă are loc prin fenestraţiile din celulele endoteliale ce tapetează sinusoidele. Pentru a trece prin aceste fenestraţii, celulele trebuie să posede o anume deformabilitate, ce este specifică celulelor mature, cele imature, datorită rigidităţii lor, rămânând cantonate la nivelul spaţiului extravascular. În măduva osoasă se găsesc celule sanguine în stadii variate de dezvoltare, printre care şi celule primitive, care joacă un rol de precursori pentru diferite linii celulare mature. Aceste celule precursoare provin dintr-o celulă comună, celula stem pluripotentă,CSP, a cărei prezenţă a putut fi demonstrată prin faptul că, după transplantare, ea este capabilă a forma noduli de regenerare hematopoetică în splina şoarecilor iradiaţi letal. Nodulii de regenerare, denumiţi şi colonii, prezintă o diferenţiere multiliniară sau pluripotentă (eritroidă, mieloidă, megacariocitară), deci conţin celule care, ele însele, sunt capabile să constituie noi colonii multiliniare (autoreînnoire). S-a demonstrat că aceste colonii au origine clonală (adică derivă de la câte o singură celulă), denumite CFU-S (unităţi formatore de colonii în splină). Deşi puţine numeric, cea mai mare parte a CSP se găsesc în repaus mitotic pentru a fi mai puţin vulnerabile la acţiunea diverşilor agenţi nociviradiaţii ionizante, agenţi alkilanţi, virusuri - şi se activează secvenţial pentru a susţine hematopoieza. Prin urmare, celula stem pluripotentă este definită ca o celulă care are capacitatea de autoreînnoire şi potenţial de diferenţiere, dând naştere la descendenţi (precursori) din care rezultă apoi tipurile celulare mature, înalt specializate. Homeostazia procesului hematopoietic implică activarea elementelor celulare funcţionale, active în desfăşurarea procesului propriu-zis, care prin interacţiuni complexe, prin proliferare mitotică, diferenţiere şi citodiabază vor permite celulelor mature să pătrundă în circulaţia medulară şi apoi să se descarce în sângele periferic. Există de asemenea şi celule de rezervă, pregătite pentru a înlocui celulele distruse prin consum, migrare sau îmbătrânire. Hematopoieza presupune deci existenţa celulelor de origine care se vor transforma în celule mature şi a micromediului hematopoietic format din celule stromale şi factori stimulatori. Diferenţierea celulei stem pluripotente se face în: • Celulele progenitoare eritroide-o varietate de celule progenitoare unipotente care dezvoltă celule mature ale unei singure linii celulare cum ar fi CFU-E ,BFU-E 3 celule formatoare de colonii mixte (CFU-MIX). celule primitive multipotente. dar nu în limfocite.Hematopoieza normală pornind de la celula stem pluripotent Tabel 1-Factori de creştere hematopoietici Imagine scanată 4 . formatore de colonii granulocitare. REGLAREA HP Flexibilitatea funcţională a sistemului hematopoietic este realizată cu ajutorul unor factori reglatori. trebuie să existe mecanisme de reglare a celuleor stem. ce pot prolifera. Studii efectuate prin cultivarea celulelor mieloide în vitro. cele mai importante celule pentru HP. au permis descoperirea unor factori absolut esenţiali pentru menţinerea viabilităţii celulelor stem hematoformatoare. se pot diferenţia şi dezolta spre celulele mature ale diferitelor linii mieloide. denumiţi factori de creştere hematopoietică Fig nr 1. stimulatori sau inhibitori. Prin urmare. ce produc celule macrofage şi osteoclaste. eritroide. care să adapteze gradul lor de reînnoire în raport cu necesităţile periferice.• • • celule progenitoare tripotente cum ar fi celulele formatore de colonii granulomonocitare (CFUGM). macrofagice şi monocitare (CFU-GEMM). 7.medie: 22-30% -severă <22% > 95 μ:macrocitoza <85 μ: microcitoza >35 g/dl: hipercromie < 31 g/dl: hipocromie 31-35 g/dl 27-33 pg/E Rt Frotiul periferic (morfologia eritrocitară) Scade în -anemia feriprivă -aplazia medulară . incluzii E. E în 2.anemiile megaloblastice 0. sferocite. < 11 g la F): -uşoară: 8-11 g/dl -medie: 6-8 g/dl -severă: <6g/dl Anemie (< 40% la B. Grosime (1.anemiile hemolitice .5-1. Diametru (6. 7. < 35% la F): -uşoară : 30-40% .5% Nr crescut an hiperegenerativă Nr scăzut an hiporegenerativă Forma E Modificări: anizocite. celule ţintă. Modificări: macrocitoză.8. 5 .5 μ ) schizocite. policromazie. etc.EVALUARE FROTIU PERIFERIC TESTUL VALORI HEMATOLOGIC NORMALE Hb B: 13-15 g/dl F: 12-14 g/dl Ht B: 42-52% F: 36-46% VEM = Ht(%)x10 Nr E(mil/mmc) CHEM = Hb(g/dl)x10 Ht(%) HEM = Hb (g/dl)x10 Nr E (mil/mmc 85-94 μ OBSERVAŢIICOMENTARII Anemie (< 12 g la B. echinocite. eliptocite.stomatocite. microcitoză Modificări: sferocitoză.5 μ) picătură.megalocite. iar creşterea (sarcină.**** DEM-diametrul mediu al E Modificarile Hb şi Ht pot apărea uneori şi ca rezultat al fluctuaţiei volumului plasmatic: reducerea acestuia (policitemie. a hematocritului (Ht)sub 35% la femei şi 42% la bărbaţi şi a numărului de hematii (H) în sângele periferic.volum eritrocitar mediu.3 7. **HEM-cantitate medie de Hb/E. Tabelul nr 2 Parametrii eritrocitari normali Nr E Hb (g VEM HEM CHEM DEM (mil/mmc) %) * ** *** **** femei bărbaţi 3. care se definesc prin scăderea valorilor parametrilor eritrocitari respectiv din scăderea hemoglobinei (Hb) sub 12 g% la F. sub 13 g% la B (criteriul principal). 6 .concentraţie medie a Hb/E.8-5. de pildă). În tabelul nr 2 sunt prezentate valorile normale ale parametrilor eritrocitari.3 *VEM.4-6 14 ± 2 15±2 82101 82101 27-34 27-34 34±2 34±2 7. insuficienţă cardiacă) produce o falsă anemie.2 4.Test Coombs Haptoglobina negativ 60-140 mg/dl platicitoză Pozitiv: an hemolitică autoimună Scade în AH Creste în boli inflamatorii ANEMIILE DEFINIŢIA Anemiile (A) sunt boli ale eritrocitului (E). determină o falsă creştere a Ht. *** CHEM.5±0.5±0. dar şi cea mai des întâlnită anemie în practica medicală. poate fi uneori indusă şi de creşterea volumului plasmatic(hiperhidratare. ETIOPATOGENEZA Prezentăm o clasificare a A în funcţie de mecanismul patogenic • Anemii prin scăderea producţiei de eritrocite (anemii de natură centrală) -anemii prin insuficienţă medulară asociată cu hipoproliferare (anemie aplastică/hipoplastică) -anemii prin insuficienţă medulară asociată cu eritropoieză ineficientă: -afectarea sintezei de Hb: anemii hipocrome -afectarea sintezei ADN: anemii megaloblastice Anemii prin pierdere crescută de eritrocite (anemii de natură periferică) -anemii posthemoragice acute şi cronice -anemii hemolitice intraeritrocitare extraeritrocitare Anemii aplastice • • ANEMIA FERIPRIVĂ DEFINIŢIE Anemia feriprivă apare prin tulburarea hemoglobinsintezei consecutivă scăderii accentuate a rezervelor de fier din organism. unul dintre semnele patognomonice ale anemiei. Paloarea. 7 . splenomegalie). Este cea mai frecventă formă de anemie hipocromă. Fierul este un element indispensabil pentru activitatea celulară intrând în compoziţia enzimelor şi proteinelor care asigură transportul oxigenului către ţesuturi. anemia devine evidentă la un interval de câteva zile. sarcină.După hemoragii importante. atunci când volumul plasmatic se normalizează. Cauze pulmonare: hemoptizii în TBC. hipocromie accentuată până la anulocitoză. colită ulcero-hemoragică. vasculopatii. cancer. Cauze ginecologice: menoragii. în hemoliza microangiopatică Consum exagerat sau/şi aport insuficient de fier. Metabolismul fierului: 1. polipoza. parazitoze. tulburări hormonale) 3. în caz de donări repetate. metroragii. (inflamaţii. 1. Cauze urinare: tumori. litiază. Cauze digestive (gastrointestinale): ulcer. Perioadele de creştere din copilărie şi adolescenţă DIAGNOSTIC DE LABORATOR Examenul sângelui periferic: anemie cu scăderea Hb. Donatorii de sânge. coeficientul de saturaţie al transferinei scăzut sub 16% CST = Fe sericx100 CTLF 8 . microcitoză. sideremie scăzută sub 50 gamma% 2. poikilocitoză apoi hipocromie. tulburări ale coagulării şi fibrinolizei 7. hernii hiatale. diverticul Meckel (la copil) 2. cancer. anizocitoză. Reticulocite normale sau uşor scăzute. neoplasme 5. bronşiectazie. teleangiectazia ereditară. polipi 4. cu rezerve reduse 8. diverticuloza colonică. hemoroizi. Hemoliza intravasculară: în hemoglobinuria paroxistică nocturnă. fibroame. eritrocite cu caracter microcitar. Sindroame hemroragice: trombocitare. Epistaxis (abundent sau frecvent) repetitiv 6. CTLF crescută peste 360 μg/dl (N 300-350) 3.Alimentaţia obişnuită conţine aprox 15 mg de fier din care se absorb 5-10% şi mai puţin de 1 mg de fier este excretat zilnic. ETIOLOGIE Cauzele care duc la un deficit de fier pot fi grupate: Pierderi crescute de fier ( cronice sau repetate) 1. CHEM. 9 .celularitate . folaţi . Studiul fierului medular este testul cu cea mai mare valoare diagnostică în anemia feriprivă. CTLF .culturi de celule stem TESTE SERICE/PLASMATICE-Specifice: . sideroblaşti sub 10% (N 40-60%).vit B12.transferina.cariotip .sideremie .examinari citochimice . feritina serică scăzută sub 12 ng/ml 5. TESTE HEMATOLOGICE • • • • • • • Ht. în funcţie de simptomatologie. protoporfirina liberă eritrocitară (PLE) crescută peste 100 ug/dl de hematie Examenul măduvei osoase: frotiu celular bogat cu predominenţa eritroblaştilor bazofili şi policromatofili. HEM) Frotiul periferic cu morfologia eritrocitara Testul Coombs Haptoglobina Rezistenţa osmotică eritrocitară STUDIUL MĂDUVEI OSOASE: .fier medular . feritina. anamneza.Protoporfirina libera eritrocitară (PLE) La acestea se adaugă setul de analize uzuale. hemosiderina medulară (PERLS) absentă sau scăzută din macrofage în formele severe de anemie feriprivă.clinic general. ex. Hb Reticulocite (ret) Indici eritrocitari (VEM.4. Examenul tubului digestiv pune în evidenţă ragade comisurale. 10 • . modificări ale pielii şi fanerelor: păr friabil. atrofia epiteliului esofagian (sindrom Plummer-Vinson). sindrom deficienţe imunitare favorizând infecţiile. • Semnele secundare suferinţei tisulare generate de carenţa fierului: 1. Semnele bolii de bază.DIAGNOSTIC CLINIC Debutul este insidios. Apariţia sindromului anemic se face în luni. glosita hipertrofică. fatigabilitate. scădere a capacităţii intelectuale. uscat. parestezii (sindromul Plummer-Vinson). faringită sideroprivă.trebuie căutate întotdeauna (! anamneza). până la un anumit punct. acestea din urmă putând lua aspect de platonichie (unghii plate) sau koilonichie (unghii concave). tahicardie. să facă faţă carenţei. striate. tulburări de auz (acufene). astenie. unghii friabile. cu hipertrofia papilelor linguale ce induc modificări ale gustului. Indiferent de cauză. palpitaţii. gastrită atrofică. alte manifestări: ozenă prin atrofia mucoasei nazale.fatigabilitate. tulburări de vedere (fosfene). cefalee. limbă roşie. iar uneori. compartimentele metabolismului fierului se resimt. chiar ani până la observarea semnelor manifeste de boală. hipotensiune arteriala. enteropatie 2. mecanismele homeostatice ale organismului reuşesc. • Semnele anemiei. piele uscată şi cu descuamări. cu evoluţie secvenţială de la un stadiu de deficit latent de fier pînă la unul al anemiei feriprive manifeste. după care ele sunt depăşite şi apar primele simptome din partea organelor care suferă cel mai repede prin lipsa oxigenării: sistemul nervos central (SNC). organele de simţ şi cordul. etc Dacă sindromul anemic se instalează treptat. cu aspect de koilonichie sau platonichie 3. începând cu rezervele şi terminând cu utilizarea. la nivelul epiteliilor: ragade comisurale. paloarea tegumentelor şi mucoaselor. Examenul clinic remarcă o plaoare tegumentară şi mucoasă cu tentă albă şi multiple tulburări la nivelul fanerelor: păr şi unghii friabile. dureri de tip anginos. dispnee. Aceste semne sunt: cefalee matinală. cu tendinţă de albire precoce. palpitaţii. tulburări neurologice. 4. 11 . Dacă sideropenia este foarte gravă şi se prelungeşte în timp pot apărea fenomene semnificative din partea SNC. poikilocitoză. Bariu pasaj\Endoscopie digestivă superioară Rectoscopie/colonoscopie Imagistică-ecografie abdominală. 3. computer tomografie Infecţii de focar Examen ginecologic. EXPLORĂRILE PARACLINICE Alte investigaţii (orientativ) în vederea stabilirii etiologiei: 1. examenul frotiului de sânge periferic şi medular. tulburări intestinale de tipul unei enterocolopatii cronice. evaluarea fierului de depozit şi a sideremiei. a constantelor eritrocitare.gastrită atrofică cu hipoclorhidrie. 5. endocrinologic Examen ORL. Ht. examen fizic. Confirmarea anemiei: Hb (< 12 g% la F. etc. DIAGNOSTICUL POZITIV Parcurge mai multe etape (figura nr 2) Suspiciunea clinică: anamneză. hipocromie VEM CHEM frotiu de sânge periferic . La acestea se adaugă explorările ce vizează sediul hemoragiilor. 6. 2. stomatologic Sunt deosebit de sugestive: determinarea Hb. de tipul migrenelor şi a tulburărilor psihice diverse. < 13 g% la B) Evidenţierea caracterului de anemie hipocromă şi microcitară caracteristic: microcitoză. CTLF. talasemii. etc Figura nr 2 Etapele diagnosticului AF DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL AF ca anemie hipocromă şi microcitară trebuie diferenţiată de alte A de acest tip (tabelul 3): din inflamaţiile cronice. la) coloraţia Perls sideroblaşti sub 30% Stabilirea cauzei deficitului de fier sideremie scazută (<50 γ %) CTLF scazută (<300 γ%) Examen medular(serie roşie gastroscopie Ex radiologic baritat digestiv Urografie Examen ginecologic. neoplazii. hipocromă.Precizarea caracterului feripriv bogată. A sideroblastică. din talasemie. Tabelul nr 3: Diferenţierea anemiilor hipocrome Criterii AF Inflamaţii Talasemie A cronice sideroblastică Sideremia scazuta scazută normală crescuta CTLF crescuta scazută normală normală Hb A2 scazută normală crescută scazută Diferenţierea se face şi cu anemii din boli cronice. anemii sideroblastice. inflamaţii. anemii hemolitice în special după puseul hemolitic(tabel 4) Tabel 4: Normal Talasemie Anemie Anemie Boli 12 . infecţii. se pot indica cu precauţie preparatele injectabile. fie pe cale orală. impusă de astenia si fatigabilitatea produse de A. efectuat în colaborare cu diferiţi alţi specialişti (gastroenterolog.5 250-400 50-60 60-100 <100 - feriprivă abs >400 <16 <12 >100 - sideroblastică 250-400 20-60 >100 <100 - cronice <250 <20 >100 >100 N TRATAMENTUL 1. un aport de fier mai crescut: femei gravide. copii. rareori este necesar repausul la pat. când există cauze de malabsorbţie a fierului administrat per os sau de intoleranţă digestivă. fie parenterală. cu AF severă şi în situaţii speciale. repausul-constă mai ales în limitarea activităţii fizice. Profilactic. Calea orală este preferabilă pentru evitarea unor riscuri. refacerea capitalului de fier prin administrarea unor medicamente ce îl conţin. în anumite perioade. donatori universali (intervalul dintre două donări trebuie să fie mai mare de 2 luni). 13 . pe care le implică cea parenterală. etc) c.Masă E Rezerve Fe Sideremie CTLF CST Feritina PEL Hb A2 N N N 250-400 20-60 60-100 <100 <3. tratamentul cauzei A. chirurg. ce se datoreşte în special bolilor de bază sau agravării afecţiunilor cardiace b. În deficite grave. ginecolog. ce se adresează persoanelor care necesită. Curativ a. 2. bolnavi cu rezecţie gastrică sau alte boli digestive. regim alimentar bogat în proteine şi în fier (carne. ficat) d. b) rezecţie gastrică. În practică se utilizează Venofer (complex de Fe(OH)3-sucroză. către ziua a 6-a. De subliniat că dozele terapeutice necesare (100-200mg/zi de fier elementar) sunt semnificativ mai mari. Trebuie subliniat faptul că administrarea de fier injectabil este oricum riscantă prin reacţiile de intoleranţă (stare generală alterată. De aceea tratamentul trebuie început într-o unitate sanitară.Preparatele orale ce conţin fier sunt foarte numeroase şi se administrează de preferinţă cu aproximativ o oră înaintea meselor (dacă nu sunt tolerate a jeun si apar dureri epigastrice. ele pot fi luate şi în timpul meselor sau după ele). mai ales prin hemoragii severe recente. fiole a 2 ml cu 100 mg Fe şi Fier Hausmann (acelaşi conţinut). Aprecierea efectului terapiei marţiale se face prin dozarea Hb şi prin determinarea reticulocitelor. deoarece există riscul unor accidente alergice şi necrozante locale. Acestea se injectează intramuscular profund. f a 5 ml echivalentul a 100 mg Fe elemental. e) carenţe severe necompensate oral. sub supraveghere atentă şi cu doză de testare de ¼ fiolă. Absenţa crizei reticulocitare poate avea semnificaţii multiple: diagnostic greşit. dispnee. Înaintea administrării este indicată testarea. ce conţin 105 mg Fe elemental (feros). Preparatele cu injectare intravenoasă necesită o prudenţă şi mai mare. hipotensiune arterială şi uneori stare de şoc). în special alergice. vărsături. dg a 100 mg cu 22 mg Fe elemental. Doza de fier ce se administrează parenteral se calculează după diverse formule. durata tratamentului este în medie 6-12 luni sau chiar mai mult. dar ele nu sunt suportate digestiv şi nici absorbite în totalitate. În practică. fără a fi amestecate cu alte medicamente. deoarece creşte riscul complicaţiilor. în doză de 1 fiolă/zi. pirozis. Dintre preparatele utilizate amintim: Fier polimaltozat. d) intoleranţă digestivă. una dintre ele fiind: necesar Fe (mg) = (15-Hb reală) xGx3+1000 mg pentru completarea rezervelor (G = greutatea pacientului). aşa-zisa „criză reticulocitară”. în doză de 3x1 dj/24 ore. care în caz de răspuns favorabil vor avea o creştere bruscă. cu maxim în ziua a 10-a. c) ulcere gastroduodenale floride. necooperarea pacientului sau împiedicarea absorbţiei fierului. Deşi Hb se normalizează în 4-6 săptămîni după stoparea cauzei AF. cele mai folosite sunt: Ferrogradumet cp de 325 mg. Glubifer. în doză de 2 cp/24 ore. f) bolnav necooperant. prin 14 . Calea parenterală are următoarele indicaţii: a) AF severă (< 6 g%). timp necesar pentru refacerea depozitelor de fier. 1 f/zi în perfuzie endovenoasă cu ser fiziologic 100 ml. Sorbifer Durules dg 1/24 ore. greţuri. care determină eritropoieză ineficientă cu distrugerea intramedulară a precursorilor eritroizi şi asocierea ineficienţei hematopoiezei pe celelate două linii celulare. ataşată de o β-globulină (transcobalamina II). fiind suficiente pentru cel puţin 3 ani. Aportul zilnic variază între 1 şi 5 μg. vitamina B12 se combină cu factorul intrinsec (FI). În stomac. absorbţia sa având loc în ileon.administrarea a 1 ml Fe sucrozat. în absenţa oricărui aport. la un pH de 6. ETIOPATOGENIE Elemente de metabolism ale vitaminei B12 şi acidului folic Vitamina B12 (ciancobalamina) este sintetizată de microorganisme şi este prezentă numai în alimente de origine animală. absorbţia poliglutamaţilor find imposibilă fără o prealabilă deconjugare în tri-şi monoglutamaţi. Folaţii sunt prezenţi în aproape toate alimentele. cantitate suficientă pentru necesităţile organismului uman pe o perioadă de 3 luni în absenţa aportului. Stările de carenţă apar după 3-5 ani de la instalarea unei cauze de deficienţă. Ca mijloc suportiv. aportul zilnic fiind de 500-1000 μg. Cauza acestei perturbări este deficitul de ciancobalamină (vitamina B12) sau de acid folic. ANEMIILE MEGALOBLASTICE (AM) DEFINIŢIE Anemiile megaloblastice (AM) sunt afecţiuni celulare sistemice determinate de sinteza deficitară a ADN-ului şi caracterizate din punct de vedere hematologic prin prezenţa celulelor precursoare megaloblastice. transfuzia de sânge-concentrat eritrocitar este necesară extrem de rar pentru terapia AF şi anume atunci când se asociază cu manifestări grave de tipul hipoxiei cerebrale şi cardiace. Dacă în 15 min nu apar reacţii adverse. Ea apare în plasmă la 3-4 ore după prânz. ca marker morfologic. factori de maturare. Forma lor absorbabilă în jejun este monoglutamatul. se administrează restul. Rezervele hepatice normale sunt cuprinse între 1 şi 5 mg. Cauze şi mecanisme ale deficitului de vitamina B12 15 . în prezenţa ionilor de calciu. Rezervele hepatice variază între 5 şi 10 mg. rezecţie intestinală. hidroxiuree. triamteren etc). etc. Aport scăzut (la vegetarieni) 2. acyclovir. copilărie. fenomen numit asincronism de maturaţie nucleo-citoplasmatic. medicamente (fenitoin. prematuritate. maturarea citoplasmei precursorilor megaloblastici este mai rapidă decât cea a nucleului. Aport scăzut: dietă. Creştere a necesarului: sarcină. 2. anemie diseritropoetică congenitală. deficit de dihidrofolatreductază. producţia inadecvată de factor intrinsec -anemia pernicioasă -gastrectomie 2. Alte cauze ce pot induce AM: droguri care afectează metabolismul ADN antagonişti purinici (6-mercaptopurină. boală Crohn. azatioprină). ciroză hepatică. eritroleucemie (sindrom Di Guglielmo). boli ale ileonului terminal -sprue tropical şi nontropical 16 . procarbazină. În AM. neomicină Deficitul de acid folic 1. Malabsorbţie a) producţie redusă de factor intrinsec: anemie AddisonBiermer (AAB). barbiturice). vârdtă înaintată. hematopoieză accelerată (anemii hemolitice). neoplasme şi boli granulomatoase (TBC. Malabsorbţie: boală celiacă şi sprue tropical. CLASIFICAREA ANEMIILOR MEGALOBLASTICE I DEFICITUL DE COBALAMINĂ a) aport inadecvat: vegetarieni b) malabsorbţie 1. b) boli ale ileonului terminal: boală celiacă şi sprue tropical. dializă cronică. alcoolism. 3. 4. colchicină. boli maligne.1. Într-un număr de cazuri mecanismul rămâne necunoscut: anemie megaloblastică refractară. gastrectomie. pirimidinici (5 fluorouracil). Afectare a metabolismului: inhibitori ai dihidrofolatreductazei (metotrexat. alcool. sindrom de ansă oarbă d) medicamente: acid p-aminosalicilic. limfoame) c) competiţie ileală pentru cobalamină: infestaţie cu dipyllobothtrium latum. boli cutanate exfoliative cornice (psoriasis). hemodializă c) malabsorbţie -sprue tropical şi nontropical -medicamente: fenitoină. triamteren. Anemia diseritropoetică congenitală 17 . etc III. barbiturice d) afectarea metabolismului -inhibitori ai dihidrofolatreductazei-metotrexat. colchicină. Sindrom Di Guglielmo 3. boli maligne. antagonişti purinici-6-mercaptopurina. ALTE CAUZE a) droguri care afectează metabolismul ADN 1. competiţie pentru cobalamină -teniază -sindrom de ansă oarbă 4. azathioprina 2.-enterita regională -rezectie intestinală -neoplasme şi boli granulomatoase 3. zidovudina b)aciduria orotică ereditară c)anemie megaloblastică ca răspuns la tiamină ANEMII MEGALOBLASTICE DE ORIGINE NECUNOSCUTĂ 1. boli cutanate exfoliative cornice. medicamente: acid p-aminosalicilic. citozinarabinozid 3. antagonişti pirimidinici: 5-fluorouracil. acyclovir. hidroxiuree. copilărie. altele: procarbazina. neomicină II. Anemie megaloblastică refractară 2. pentamidină -alcool -deficite enzimatice: dihidrofolatreductaza. hematopoeză accelerată (anemie hemolitică cronică). DEFICITUL DE ACID FOLIC a) aport inadecvat: dietă. alcoolism b) nevoi crescute: graviditate. În perioada de stare sunt prezente: a) tulburări digestive-inapetenţă. c) semne cardiace: palpitaţii. vărsături. cefalee. glosita. dureri abdominale difuze. impotenţă sexuală şi chiar psihoză francă-“nebunia megaloblastică”) şi obiective (dispariţia sensibilităţii profunde vibratorii. iar refacerea terapeutică. la care se adaugă adesea parestezii la nivelul extremităţilor şi arsuri linguale. în mare parte. CHEM <36%). Sângele periferic a) anemie macrocitară (VEM >100. dispnee de efort. semnele Romberg şi Babinski pozitive) Patologia neurologică este rezultatul demielinizării fibrelor nervoase din cordoanele posterioare şi laterale şi al degenerescenţei nervilor periferici. gălbui-citrin. Deoarece anemia se dezvoltă lent. insuficienţă cardiacă Examenul clinic general evidenţiază paloarea. somnolenţă. subiective şi funcţionale (ameţeli. anizocitoză. tulburări vizuale şi auditive. iar reticulocitele sunt scăzute. b) manifestări nervoase (numai la AM prin deficit de ciancobalamină). apatie. HEM 27-31 pg. uneori vitiligo şi. splenomegalia moderată asociată cu discretă hepatomegalie şi semnele neurologice completează tabloul clinic.modificări EKG. dispnee de efort. În anemii severe cu hipoxie. Se evidenţiază paloarea. balonări. poikilocitoză. boala fiind. semne clinice comune.sufluri anemice. ataxie. poate fi incompletă sau absentă din cauza capacităţii reduse de regenerare a ţesutului nervos. glosită Hunter (limba roşie.edeme. Simptomele de debut sunt legate în special de anemie (oboseală. simptomatologia este discretă până la valori foarte scăzute ale hemoglobinei. 18 . deci. deşi posibilă.uneori subicter. diaree. parestezii la nivelul extremităţilor. bine tolerată. paloare. mers nesigur. diminuarea reflexelor osteotendinoase. lucioasă. a tegumentelor şi mucoaselor. E cu incluzii (corpi Jolly şi inele Cabot). EXPLORĂRILE PARACLINICE 1. În formele severe pot apărea megaloblaşti. depapilată). peteşii şi hemoragii retiniene. în formele severe. palpitaţii).TABLOUL CLINIC Toate formele de AM prezintă. alterarea metabolismului miocardic. c) precursori granulocitari cu caracter megaloblastic. când se administrează oral. dacă excreţia nu depăşeşte 7% se efectuează partea a doua a testului. de această dată neradioactivă. b) leucopenie cu prezenţă de neutrofile hipersegmentate (cu 510 lobi nucleari)ca semn precoce de megaloblastoză şi de mielocite cu metamielocite gigante c) trombocitopenie moderată. 5. împreună cu cinacobalamina redioactivă. Pacientului i se administrează oral 0. 60 mg FI.la fel şi bilirubinemia. megacariocitele fiind uşor reduse numeric şi cu nucleu polilobat („în exlozie”) Modificări biochimice: bilirubina indirectă crescută datorită asocierii unei componente hemolitice. coproporfirinei I şi sideremiei cu CTLF normală sau scăzută. cu frecvenţi promegaloblaşti în diviziune. intramuscular. ceea ce confirmă diagnosticul AAB.2. iar în cazurile severe. cu sideroblaşti în număr crescut. Aclorhidria histamino-refractară. 4. Testul Schilling este pozitiv doar în AAB. Subiecţii normali excretă 7-28% din substanţa radioactivă în următoarele 24 de ore. d) seria megacariocitară prezintă alterări discrete în fazele iniţiale ale AM.LDH seric Măduva hematogenă a) celularitate crescută. iar după 2 ore încă o cantitate de 1 mg. Acesta măsoară absorbţia de ciancobalamină prin determinarea radioactivităţii urinare.feritina serică pot prezenta valori crescute. Se colectează concomitent urina. predominând mielocitele şi metamielocitele gigante. creştere a urobilinogenului. 3.numai în AAB ANEMIA ADDISON-BIERMER (AAB) 19 . LDH1 şi LDH2 serice în concentraţii moderat mărite(proporţional cu severitatea anemiei şi excreţie urinară crescută de metil-malonat). cu macro sau megalotrombocitoză d) sideremia.5 μCi de vitamina B12 radioactivă. cu raport granulo-eritrocitar de 1/1 sau subunitar (normal: 3-4/1).asincronism de maturare nucleocitoplasmatic b) seria roşie transformată macromegaloblastic. B12 şi cu grupa sanguină A). semne clinice) Confirmarea anemiei (Hb scăzută) Evidenţierea caracterului macromegalocitar Megaloblastoza medulară prezentă Atrofia gastrică ( gastroscopie+biopsie) Aclorhidria histaminorezistentă Evidenţierea scăderii concentraţiei serice a vitaminei B12(sub 100 pg/ml) şi a creşterii excreţiei urinare de metil-malonat 20 . agammaglobulinemie dobândită. vitiligo. anamneză. AAB este o boală în care unele ţesuturi .există o predispoziţie înnăscută faţă de boală. diabet zaharat insulinodependent. Deficitul de FI pare să aibă o componentă genetică (boală asociindu-se frecvent cu HLA tip A2. o glicoproteină secretată de către celulele parietale gastrice. tiroidită Hashimoto. Această boală apare la vârste înaintate (în special vârsta a III-a). determinată de defectul de absorbţie al vitaminei B12. organe şi sisteme suferă mai mult: seria roşie. iar autoimunitatea este sprijinită de apariţia anticorpilor specifici anticelule parietale (la 60% din pacienţii cu atrofie gastrică şi la 90% din cei cu anemie). B7. stomacul (atrofie a mucoasei gastrice cu aclorhidrie histaminorezistentă) şi sistemul nervos. etc. hipoparatiroidism. fiind foarte rară sub 40 de ani . Diagnostic pozitiv AAB: Se desfăşoară pe etape: Suspiciunea clinică (vârstă. anti-FI (“tip I”)şi anti complex FI –ciancobalamină (“tipII”) şi pe asocierea cu boli autoimmune: tireotoxicoză.Denumită şi anemie pernicioasă înainte de era terapiei cu cincobalamină. a FI. rectocolită hemoragică. AAB este o boală autoimună. boala Addison. produs la rândul lui de reducerea (prin mecanism imunologic). A3. se manifestă prin : mucoasă bucală uscată.Testul terapeutic cu vitamina B12 Diagnostic clinic AAB: Apare pe fondul unui defect genetic. stari depresive. manifestându-se prin asocierea a trei sindroame: 1.apar tulburări psihice: agitaţie. Boala se instalează lent. diaree . la producerea căreia participă mecanisme autoimune (mediate celular) cu producerea de anticorpi anticelulă parietală şi antifactor intrinsec. tulburări afective. tahicardie. Babinski pozitiv) . limba lucioasă. Diagnosticul de laborator 21 . tabloul clinic este foarte asemănător. pe fondul căreia pot apărea: oboseală. degenerescenţa cordoanelor laterale (cu tulburări în coordonarea mişcărilor) şi apoi a fasciculelor piramidale (cu tulburări motorii.tegumente palide cu nuanţă subicterică . ameţeli.anemia este progresivă şi severă. dispnee de efort. Sindromul neurologic .se manifestă prin sindrom de cordon posterior.hepatosplenomegalie moderată 3. mai ales la femei . roşie. astenie. dureroasă. manifestată prin anorexie. cu susceptibilitate crescută pentru dezvoltarea unei atrofii a mucoasei gastrice. halucinaţii În anemiile megaloblastice cu deficit de folaţi. simetric şi aspect pseudotabetic). angină pectorală . atrofia mucoasei faringoesofagiene. cu tulburări de sensibilitate (parestezii ale extremităţilor. vărsături.apare după vârsta de 45-50 de ani. atrofia mucoasei gastrice şi intestinale. bine tolerată mult timp. somnolenţă. Sindromul digestiv . depapilată (glosita Hunter). amnezie. Sindromul anemic . cu excepţia sindromului neurologic care apare foarte rar.apar edeme declive 2. dispepsie.este produs prin demielinizarea fibrelor albe şi efectul toxic al acumulării de acid propionic şi al sintezei deficitare de metionină asupra nervilor periferici şi a cordoanelor medulare . greaţă. Evoluţia şi prognosticul sunt mai severe atunci când terapia cu vitamina B12 a fost tardiv instituită. insuficienţă renală. megacariocite gigante Diagnosticul diferenţial 1. leucemii. Se asociază frecvent cu cancerul gastric. etc 2. sindroame mielodisplazice. deaorece.1. etc 3. Examenul sângelui periferic -anemie severă cu Hb adesea sub 6 g% şi eritrocite sub 1 mil/mmc -macrocitoză (VEM peste 100 şi CHEM normală) -reticulocitopenie -anomalii eritrocitare: policromatofilie. semnele neurologice pot să nu retrocedeze (chiar la doze mari). AAB duce la deces în 1-3 ani. seria normoblastică fiind înlocuită de seria megaloblastică -modificări pe celelate linii: metamielocite gigante. supravieţuirea este comparabilă cu cea a persoanelor nornale de aceeaşi vârstă. erori înnăscute ale metabolismului (aciduria orotică ereditară). cum am mai spus. hipersegmentarea granulocitelor -trombocite cu valoare normală sau scăzută -frotiul arată o anemie macrocitară şi aregenerativă 2 Examenul măduvei osoase (efectuat înainte de administrarea vitaminei B12 sau a acidului folic) -măduvă bogată. TRATAMENTUL 22 . sindroame icterice hepatice. Paloarea cu tentă gălbuie este prezentă şi în hipotiroidism. cu aspect „albastru”. însă acestea nu se însoţesc de atrofia mucoasei gastrice EVOLUTIA SI PROGNOSTICUL Netratată. polinucleare hipersegmentate. La bolnavii trataţi corect. poikilocitoză. megaloblastoza medulară apare şi în alte anemii prin deficit de vitamina B12 şi folat. cancere. schizocite -leucopenie cu granulocitopenie. Macromegalocitoza este evidenţiată în carenţa de acid folic. Este specific şi constă din administrarea de vitamina B12. Testul terapeutic. Diagnosticul diferenţial se referă la AM prin deficit de vitamină B12. Vitamina B12 per os. cu apariţia reticulocitozei după administrarea acidului folic în doze mici (1-5 mg/24 ore) timp de 10 zile. Alteori se administrează 100 μg la 2 săptămâni timp de 6 luni. în doze zilnice de 50-1000 μg/zi. Administrarea concomitentă de acid folic se face în cazurile cu deficit concomitent de folaţi deoarece acesta administrat singur poate precipita instalarea sindromului neurologic prin scăderea B12.Administrarea de glucocorticoizi poate determina creşterea tranzitorie de B12. Dacă dispar semnele neurologice. iar în 5-8 săptămîni de tratament corect efectuat tabloul sanguin se normalizează. atunci diagnosticul acestui tip este foarte părobabil.Transfuziile de masă eritrocitară sunt necesare în cazurile cu hipoxie anemică severă concomitent cu tratamentul specific. tratamentul este mai susţinut (100 μg/săptămână sau 1000ug la 2-3 zile)şi apoi 100 μg la două săptămâni până când se obţine o ameliorare neurologică evidentă sau atâta timp cât se speră acest lucru. ce contraindică în mod absolut injecţia. Cura de atac începe cu o doză de 100 μg/24 ore intramuscular. ANEMIILE PRIN DEFICIT DE FOLAT Cauzele şi mecanismele responsabile de apariţia acestei stări patologice au fost descries mai sus. este indicată numai în cazuri excepţionale şi anume numai la pacienţii cu hipersensibilitate faţă de ea sau din cauza prezenţei unui sindrom hemoragic sever. apoi 100 μg de 3 ori/ săptămână până la normalizarea valorilor hematologice. Dacă la un bolnav cu tablou clinic şi hematologic de AM anamneza sugerează deficitul de folat. timp de 7 zile. terapia de întreţinere se efectuează cu 100 μg/lună. ating un maxim între a 5-a şi a 9-a zi (criza reticulocitară). În cazul unor tulburări neurologice importante. ceea ce în practică este imposibil. tot restul vieţii. poate fi un argument pentru diagnostic. Reticulocitele încep să crească în primele 48 de ore. Diagnosticul de certitidine este pus prin dozarea acidului folic în sânge. 23 . Schema cea mai întâlnită de tratament:vitamina B12100µg 1 dată/zi. ce depăşeşte capacitatea maximă de compensare a măduvei. Tratamentul substitutive adecvat corectează tulburările în cele mai multe cazuri.incomplet la terapie.LDH ca răspuns prompt la terapie. pe cale intramusculară. distinge deficitul de folat de cel al ciancobalaminei. durata terapiei trebuie să fie de minimum 2 ani. ANEMIILE HEMOLITICE (AH) Definitie AH sunt boli determinate de distrugerea (liza exagerată a E în organism (intravascular.i. dacă aceasta este mai mare. Se poate folosi şi un preparat parenteral conţinând 5 mg/ml. Este importantă şi tratarea afecţiunilor concomitente. 1 mg fiind de obicei suficient.Răspunsul hematologic complet. Supravegherea este importantă pentru aprecierea răspunsului prompt sau tardiv.. în care efectul apare numai la doze farmacologice de folat ( 5 mg/24 ore).Ht se normalizeaza treptat. dar în acest ultim caz manifestările neurologice progresează.apoi 1 dată/săptămână până la normalizare Ht şi 1 dată pe lună toată viaţa. dacă nu se asociază şi vitamina B12. Reticulocitoza apare în ziua 3/5 cu maxim în ziua 10. Pentru a preveni recăderea. este administrarea de acid folinic (leucovorin) în doze de 20-30 mg în primele ore. se instalează 24 . Evoluţia şi prognosticul anemiei prin deficit de acid folic depind de boala de bază.m.iar ale bilirubinei.2 săptămâni. În deficitul de utilizare din cursul tratamentului cu antifolice. Hemoliza zilnică fiziologică de 25-30 ml E/zi este compensată fără probleme. la doze fiziologice de folat (200 μg/24 de ore).sideremiei. ce corectează parţial macromegalocitoza din deficitul de ciancobalamină. singura măsură eficace (în caz de supradozare a acestora). Tratamentul este reprezentat de acidul folic administrat în doze de 15 mg/24 de ore.respectiv prin deversarea conţinutului lor în plasmă sau extravascular).Valorile Hb. deficienţe enzimatice.o hiperactivitate compensatorie a măduvei ce nu permite apariţia anemiei (stare denumită boală hemolitică) dacă şi aceasta este depăşită (eritropoieză de peste 8-10 ori mai mare faţă de normal şi durata medie de viaţă a eritrocitelor mai mică de 20 de zile). recunoscând atât cauze congenitale cât şi dobândite. apare anemia hemolitică.sferocitoza ereditară)sau intraeritrocitare(ex. cu sediu extracorpuscular (extraeritrocitar) şi intracorpuscular (intraeritrocitar). Etiopatogenie Este foarte variată.talasemii) Prin defecte extracorpusculare(splenomegalie.AH microangiopatice etc) extravascul ară câştigate Etapele investigării unei anemii hemolitice: 1. Liza intravasculară.AH AI.mai rară.poate fi determinată de factori mecanici sau toxine exogene care acţionează asupra eritrocitelor sau fixarea şi activarea complementului la nivelul membranei eritrocitare. Evidenţierea hemolizei a) direct: durata de viaţă eritrocitară scăzută 25 . Tipurile de hemoliză sunt următoarele:tabel 5 DUPĂ SEDIUL HEMOLIZ EI intravascula ră DUPĂ FACT CAUZAL DUPĂ PROVENIEN ŢĂ ereditare Prin defecte corpusculare prin anomalii de membrană(ex. Liza extravasculară se poate produce când eritrocitele sunt învelite de anticorpi pentru a căror regiune Fc monocitele au receptori de fagocitoză sau când membrana celulară prezintă anumite caracteristici fizice care alterează deformabilitatea eritrocitelor alterând abilitatea lor de a traversa sistemul filtrant al splinei. Suspiciunea clinică (anamneză. tulburări de creştere) 2. creşterea sideremiei. Stabilirea tipului de hemoliză: modificări de formă eritrocitară-sferocite. cu ser antiglobulinic şi ser anticomplement) -testul aglutininelor la rece -determinarea de anticorpi bifazici (DonathLandsteiner) DIAGNOSTICUL AH Parcurge mai multe etape: 1. urobilinogenurie. creşterea 26 .proteină de fază acută care transportă hemoglobina către sistemul monocito-macrofagic şi hemopexinei plasmatice care leagă specific hem-ul după care este rapid absorbită tisular. Reticulocitoză peste 100000/mmc. a LDH. hematii în ţintă. eritroblaşti în sângele periferic.b) indirect: -distrucţie eritrocitară excesivă: creşterea BI serice. febră. frotiu periferic) 4. numărului de eritrocite) 3. Confirmarea anemiei ( scăderea valorilor Hb. Evidenţierea caracterului regenerativ şi a unor eventuale modificări morfologice ale E. a UBG fecal şi urinar. incluzii eritrocitare (corpi Heinz) 3. Stabilirea diagnosticului cauzal: -rezistenţa osmotică a hematilor -testul de autohemoliză -teste de siclizare -electroforeza Hb -testul HAM -testul cu sucroză -determinarea enzimelor eritrocitare (G6_PDH) -testul Coombs (direct şi indirect. Hb-urie şi hemosiderinurie -regenerare medulară crescută: reticulocitoză. splenomegalie. hiperplazie eritroblastică medulară. hiperplazie eritroidă medulară cu bogăţie de eritroblaşti. Confirmarea hemolizei (bilirubina neconjugată crecută. paloare gălbuie. Ht. hemoglobinurie. drepanocite. 2. creşterea rezistenţei globulare osmotice. scăderea haptoglobinei. ovalocite. Cercetarea naturii imunologice (test Coombs) + investigaţii „ţintite” (electroforezaHb.. hexokinază. scăderea haptoglobinei serice 5. Clasificarea anemiilor hemolitice I. O. testul de siclizare la sucroză etc) Investigaţiile „ţintite” specifice vor fi prezentate in extenso în cadrul descrierii fiecărei forme de boală. Defecte ale globinei -Anomalii structurale hemoglobinopatiile S. S/C. E. etc -enzime ale şuntului pentozelor: glucozo-6-fosfat dehidrogenază -enzime ale metabolismului glutationului: glutationreductaza. glutation-peroxidaza.sechestrării splenice a eritrocitelor marcate cu Cr. Zurich) -sindroame talasemice -stari dublu heterozigote: S/Tal. Defecte de membrană -sferocitoza ereditară -eliptocitoza ereditară -poikilocitoză ereditară -stomatocitoza ereditară -acantocitoza ereditara -xerocitoza ereditară -deficienţa de lecitin-colesterol aciltransferază -hemoglobinuria paroxistică nocturnă 2. În continuare redăm câteva date succinte cu privire la principalele entităţi clinice. adenozintrifosfataza 3. C. AH intracorpusculare 1.. C/Tal II AH extracorpusculare 1. Defecte enzimatice (enzimopatii) -enzime ale glicolizei anaerobe: pivat kinază. S/D. aldolază. AH cu hemoglobine instabile (Koln. Prin anticorpi 27 . D. glutation-sintetaza -altele: adenilat-kinaza. Prin agenţi infecţioşi: malaria. coagulare intravsculară diseminată. Prin factori traumatici: proteze valvulare. cefalosporine 4. a elasticităţii proteinelor. determinând un efect citotoxic. bartnella. tiazide. izoniazidă. purpura trombotică trombocitopenică. alte neoplasme (ovar). scăderea raportului suprafaţă-volum eritrocitar: forma sferică cu plasticitate scăzută împiedică trecerea prin lumenul capilar şi eritrocitele vor fi reţinute de sistemul monocito-macrofagic splenic 2. viris Epstein-Barr. Hipersplenism - ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE (AHAI) AHAI sunt boli induse de ruperea toleranţei imunologice. Mecanismele intime ale distrucţiei premature eritrocitare sunt: 1. Prin agenţi chimici: Pb. cu liză intravasculară acută sau cu aglutinare şi distrugere a eritrocitelor în splină (hemoliză extravasculară). cu sau fără fixarea complementului (C'). boli limfoprolifertaive. clorpromazină. ce determină apariţia auto-Ac contra antigenelor (ag) eritrocitare şi hemoliză consecutivă. Zn. cytomegalvirus). la rece sau la cald. Cu. reacţionează cu Ag de pe suprafaţa eritrocitelor. produsă de aglutinarea şi sechestrarea E.alloanticorpi: AH autoimune )AHAI) cu anticorpi la cald şi la rece AHAI idiopatice AHAI secundare: infectii (Mycoplasma. arsenic. clostridium Welchii 3. colagenoze. Auto-Ac compleţi. fenacetină. dindrom hemolitic uremic. sulfonamide -mecanism „haptenic”: peniciline. prin fixarea de imunoglobuline (Ig) şi complement pe receptorii specifici de membrană 28 . hemoglobinuria de marş 7. HTA malignă. Prin medicamente: -mecanism prin complexe imune (mecanismul „spectatorului inocent”): chinidină. Modificări structurale ale membranei eritrocitare: alterarea permeabilităţii prin scăderea fluidităţii lipidelor dim membrană. Prin agenţi fizici: arsuri întinse. radiaţii ionizante 5. medicamente (alfametildopa) 2. apă 6. toxoplasma. leishmania. are loc în splină sau ficat . Icterul hemolytic -hemoliza importantă cu imposibilitatea conjugării cantităţii totale de bilirubină cu creşterea BI în ser -lipsa bilirubinei în urină 29 . dureri lombare. deshidratare celulară şi distrucţie mecanică a eritrocitelor Aspecte rezultate în funcţie de sediul hemolizei: A. precipitări de Hb. Hemoliza extravasculară: . neapărând icterul.apare hemoglobinuria şi hemosiderinuria -caracterizează hemoliza acută MANIFESTĂRI CLINICE ŞI DE LABORATOR ALE HEMOLIZEI 1. IRA B. aminoacizii . bilirubina. hiperregenerareamedulară nu poate echilibra hemoliza crescută.similară celei în care este interesat eritrocitul senescent . Anemie hemolitică A. febră. Creşterea vâscozităţii interne prin aggregate hemoglobinice.are loc in circulaţia sistemică în cazul compromiterii severe a viabilităţii eritrocitare . Hemoliza compensată -durata de viaţă scurtă a hematiilor -hiperregenerare medulară echilibrând hemoliza -uneori lipseşte anemia -reticulocite crescute 2. albumină sau hemopexină (nivelul lor scade) . Forme acute: Hb plasmatică scăzută pînă la stare de şoc. creştere moderată a BI neconjugate în sânge şi a UBG urinar 3. bilirubina formată este conjugată în ficat. hemoglobinurie.sunt eliberaţi: fierul.caracterizează hemoliza cronică Hemoliza intravasculară . frison. oligurie. Forme cornice: anemie moderată.Hb este eliberată în plasmă şi va fi legată de haptoglobină.3. factori mecanici în CID. Prin agresiune neimunologică 1. iradiere.secundare(asoc iate mai frecvent cu afecţiuni limfoproliferative. Prin agresiune imunologică (AHAI imună) 1.unele medicamente) 30 . agenţi fizici: arsuri . Clasificarea etiopatogenetică A. AH imunoalergică prin consum de droguri: tip haptenă (penicilina). agenţi chimici-solvenţi organici-cu acţiune de membrană şi efect dependent de doză: pesticide. După temperatura la care acţionează autoanticorpii cu eritrocitele. Tabel 6-imagine scanată ANEMIA HEMOLITICĂ AUTOIMUNĂ (AHAI) Consideraţii generale Peste 90% din AH sunt reprezentate de AHAI. simptomatică (colagenoze. neoplazii. fenacetină. reacţie prin complexe immune (chinidina).colagenoze. virusuri (mononucleoză. boli virale) 3. AH izoimună: reacţie de incompatibilitate transfuzională. După evoluţie se cunosc forme acute şi forme cronice ale AHAI. antimalarice. AHAI se împart în AHAI cu anticorpi la cald şi AHAI cu anticorpi la rece. care rezultă din distrugerea eritrocitelor proprii ca urmare a formării unor anticorpi ce interacţionează cu antigenele de grup sanguine de pe suprafaţa eritrocitelor (autoanticorpi).neoplazii. streptococci. boli angiopatice. boala hemolitică a nou-născutului 2. După tipul de anticorpi-AHA cu autoanticorpi reactivi la cald -AHA cu autoanticorpi reactivi la rece -AHA mixte După apariţie:primare(majoritatea) . limfoproliferări maligne. toxoplasmoză). venin 4. clostridium) 2. bacterii (stafilococi hemolitici. sulfonamide.inflamaţii cronice. agenţi infecţiosi: paraziţi (malarie. pneumonie). proteze valvulare. AH autoimună (AHAI) : idiopatică. anticorpi antieritrocitari (alfa-metildopa) B. ciroză hepatică. penicilină 3. agenţi vegetali şi animali: ciuperci otrăvitoare.-urini hipercrome şi scaune hipercolorate -modificari ale craniului şi scheletului datorită debutului în copilărie. urini hipercrome. 20 grade până la 4 grade C. în luesul terţiar) c) AHAI medicamentoase -indusă de penicilină. necroze ale degetelor când episoadele hemolitice sunt severe In hemoglobinuria paroxistica la rece. Sânge periferic: anemie normocromă. macro-megaloblastoză 3. a urobilinogenului. T Coombs direct evidenţiază Ac fixaţi de pe suprafaţa E. C'). hemoglobinemie şi hemoglobinurie. actionând ca o haptenă. cât şi cu seruri specifice anti IgG. cu tablou asemănător cu acela al AHAI cu anticorpi la cald EXPLORĂRILE PARACLINICE 1. G. hemoliza se remite la întreruperea tratamentului -provocată de chinidină. 31 . de la forme asimptomatice la altele cu crize hemolitice fulminante şi anemie severă.trombocite normale. la 37 grade şi. afectează mai frecvent femeile. M. uşoară leucocitoză. ce are ca mecanism formarea unor complexe circulante Ac-medicament -declanşată de alfa-metildopa. -b) teste biochimice: creşterea bilirubinei indirecte. Dacă se produce aglutinarea.splenomegalie b) AHAI cu Ac la rece În boala aglutininelor la rece pot apărea fenomene Raynaud. 2. boala având tablou polimorf.Tabloul clinic a) AHAI cu AC la cald (la temperatura corpului). dacă este negativ. dureri osoase.brana E. reticulocitoză crescută.LDH etc. icter. C' împotriva diverselor componente ale E. febră. Alte teste: -a) testul Coombs-este esenţial pentru diagnostic. testul este pozitiv. uneori cu sferocitoză. Măduvă osoasă: hipercelularitate cu reducerea raportului granulo-eritrocitar (normal 4/1) la 1-2/1. T Coombs indirect evidenţiază Ac din ser şi se efectuează astfel: E grup OI normale se incubează cu ser de bolnav. M. apoi se pun în contact cu seruri imune. la 25 grade. Acesta se efectuează atât cu ser antiglobulinic total (global). E spălate se pun în contact cu serul anti Ig (global. care se fixează pe mem. Apariţia aglutinării semnifică test indirect pozitiv. episoadele de hemoliză masivă cu hemoglobinurie apar după expunerea la frig (de pildă. este grefată de riscul recidivelor cu necesitatea reluării corticoterapiei şi de cel al infecţiilor postoperatorii severe .accidente trombotice sau complicaţii ale corticoterapiei. în şocul hemolitic Evoluţie.Tratamentul Obiectivele sale principale sunt ameliorarea anemiei. Efectul este favorabil în 80% din cazuri. Dă rezultate favorabile la 40% din cazuri.cu risc de hemolize severe.v.splenectomia se indică la cei care nu suportă sau nu răspund la corticoizi sau necesită o doză mare ca medicaţie de întreţinere (sub 300 mg/zi). în şocul hemolitic .glucocorticoizii: prednison 40-200 mg/zi. în leucopenie (sub 2000/mmc) şi trombocitopenie (sub 50000/mmc).Plasmafereza.cele primare au evoluţie cronică alternantă iar la cele secundare evoluţia depinde de cea a bolii de bază. iar după obţinerea acestuia doza de atac se reduce lent (săptămânal) . efectele sunt nesatisfăcătoare. în cazurile care nu răspund la corticoterapie şi splenectomie.Doze mari de imunoglobuline administrate i. cele mai bune fiind la pacienţii cu sechestrare splenica mare a E şi care au Ac tip IgG.imunosupresoarele: azathioprina.prognostic AHAI sunt foarte dificil de tratat şi în general prognosticul lor este rezervat. scaderea distrugerii eritrocitare. uneori hemisuccinat de hidrocortizon. de exemplu 50-100 mg/zi. 300-600 mg/zi iniţial. înlăturarea cauzei şi anularea producerii de Ac.transfuzia cu eritrocite spălate. . 32 . dacă Ac sunt de tip IgM (ce induc sechestrare hepatică). pe perioade scurte . Mijloace: . Prognostiul este imprevizibil. prezenţa de eritroblaşti.prin distrucţie continuă a elementelor figurate. În sângele periferic. acid folic. Tratamentul este simptomatic: transfuzii cu eritrocite spălate. macrocitară. trombozele venoase. fier administrat cu prudenţă. cu hemoliză nocturnă. Hb-urie. alteori cu tablou de abdomen acut şi urini hipercrome. Hb-emie crescută.febră. portale.mialgii. cerebrale şi infecţiile sunt cauze frecvente de deces. paloare gălbuie. anabolizante. HPN este o AH câştigată. hemosiderinurie (până la 10 mg/zi) şi în cele din urmă sideropenie şi anemie feriprivă.Clasic.uneori hipocelularitate globală.cefalee.constantă este şi scăderea acetilcolinesterazei eritrocitare ACE fără stabilirea exactă a legăturii dintre scăderea acesteia pe suprafaţa eritrocitară şi interacţiunea eritrocite-complement. corticoizi în pancitopenia severă. responsabil de această sensibilitate este deficitul de acetilcolinesterază.lombalgii. determinată de o anomalie la nivelul celulei stem pluripotente.frison.elementele sangvine circulante vor prezenta o rezistenţă scăzută faţă de acţiunea complementului activat din plasmă şi se vor liza rapid în circulaţie.Lipsite de protecţie.II HEMOGLOBINURIA PAROXISTICĂ NOCTURNĂ (HPN) Cunoscută şi sub denumirea de boala Marchiafava-Micheli. Splenectomia este controversată. leucopenie.4 şi 37 grade). Pentru diagnostic se practică teste serologice specifice precum:testul la sucroză. trombocitopenie.afecţiune clonală dobândită ce duce la creşterea sensibilităţii membranei eritrocitare faţă de fracţiunea C'3 a complementului.hemoglob inuria se asocia somnului de noapte cu urina de dimineaţă de culoare închisă.Măduva osoasă cu hiperplazia seriei roşii. mezenterice. Evoluţia HPN este severă. splenomegalie.vărsături.deoarece prin stimularea formării reticulocitelor se pot declanşa accese hemolitice. anticoagulante în complicaţii trombotice. reticulocitoză. anemie hemolitică cronică. supravieţuirea fiind în general mai mică de 10 ani. testul HAM (liză acidă la pH 6. Simptomatologia se instalează de obicei după vârsta de 30-40 de ani.Sindromul trombotic poate constitui manifestarea majoră a bolii. 33 . întârziere în creştere. sechestrare splenică crescută (detectată cu E marcate cu Cr 51). uneori icter. Scăderea sub 25% a activităţii enzimatice a G-6PD determină o hemoliză severă. Paraclinic:anemie. reticulocitoză crescută.icter. Semnele cele mai frecvent întâlnite sunt: paloare cu tentă gălbuie. Tabloul clinic este variabil. cu sferocitoză. cloramfenicol. fenomen corectat de adaosul de glucoză 5 mg/ml). (normal între 0. alţii prezentând o formă cronică. Microsferocitoza ereditară (boala Minkovski Chauffard) Este o AH a copilului. deformări osoase. ameliorează sindromul anemic. nu poate fi redus şi formează o legătură disulfurică cu o grupare SH din poziţia 93 a lanţului ß al Hb. subfebrilităţi. 2. În absenţa glutationului redus se produc oxidarea şi precipitarea Hb cu acumularea de peroxizi intraeritrocitari. Aceste precipitate poartă numele de corpi Heinz. Ca urmare. cu transmitere autosomal-dominantă. unii pacienţi fiind asimptomatici. Defecte membranare 1. etc) şi de regulă sunt asimptomatice (90%) sau prezintă tabloul asemănător cu acela al microsferocitozei ereditare. cu crize acute de deglobulizare. Tabloul clinic este acela al unei AH cronice cu episoade periodice de acutizare. litiază biliară. splenectomia se recomandă ca metodă importantă. Din punct de vedere terapeutic. se administrează acid folic. poli sau bradidactilie. fava.32% soluţie NaCl). spectrina. virusuri). exoftalmie. microsferocitoză . II. în special şi mai rar ankirina).40-0. nitrofurantoin. 34 . splenomegalie moderată. Restul anomaliilor de membrană eritrocitară se caracterizează prin diverse alte modificări de formă ale acestora (eliptice. Deficitul de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază (G-6-P-D) Această anomalie creşte vulnerabilitatea E faţă de agenţii oxidanţi.ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFERCTE INTRAERITROCITARE I. În rest. Anomalii enzimatice 1. apărut sub acţiunea unor factori diverşi (antimalarice. caracterizată printr-un defect intrinsec al eritrocitelor (anomalia interesând proteine ale citoscheletului stromal. rezistenţa osmotică scăzută. craniu “în turn”. sulffonamide.bilirubina serică uşor crescută. Tratamentul lor este acelaşi. glutationul oxidat. testul Coombs negativ. sechestrare splenică consecutivă şi liză. se practică colecistectomie în cazul litiazei biliare şi transfuzii în crizele acute severe de deglobulizare. exacerbarea autohemolizei in vitro (sub 20% din eritrocite suferă liză după o incubaţie de 48 de ore. congenitale: anemia Fanconi 2. prezenţa punctaţiilor bazofile şi a eritrocitelor “în ţintă”. ANEMIA APLASTICĂ Definiţie: stare patologică produsă prin afectarea celulei stem pluripotente (CSP) caracterizată prin: -hipocelularitate sub 25% din normal şi înlocuirea măduvei hematogene prin ţesut grăsos -pancitopenie cu nr.absolut de neutrofile sub 500 elemente/mmc -clearence întârziat al fierului plasmatic cu hipersideremie Este o afecţiune rară cu o incidenţă de3. Tratamentul este simptomatic.5 cazuri la un milion de locuitori pe an. Există o predispoziţie genetică şi are o incidenţă mai mare la tineri. În general trebuie evitaţi factorii declanşatori. congenitale (anemia DiamondBlackfan) 35 . Anemii aplastice parţiale a. impunându-se uneori transsfuzia şi splenectomia.000/mmc şi nr. Anemii aplastice globale (pancitopenice) a. Se cunosc două entităţi: -anemie aplastică pură (numai pe seria roşie) care este rară -aplazie medulară. dobândite: secundare şi idiopatice b. Diagnosticul se bazează pe efectuarea testelor enzimatice. Deficitul de piruvat-kinază Produce o AH cu mare variabilitate a tabloului clinic şi cu modificarea morfologiei eritrocitare în sensul prezenţei anizo şi poikilocitozei.de trombocite sub 20. care interesează toate seriile Clasificarea anemiilor aplastice recunoaşte: 1. iar tratamentul este de obicei simptomatic. 2. Testul Brewer pozitiv (test de reducere a Hb) este destul de orientativ pentru acest deficit enzimatic. eritrocitare: dobândite.Diagnosticul este confirmat prin teste speciale de dozare a enzimei deficiente. uneori impunându-se splenectomia. imposibil de efectuat în practică. factorii etiologici afectează proliferarea celulei stem pluripotente (CSP) 36 . bruceloză 4. megacariocitară: dobândite. Agenţi fizici -radiaţiile cu penetrabilitate tisulară crescută(razele X. iar aplazia medulară este. ireversibilă. 3. Factori imunologici: efectul inhibitor al limfocitului T supresor asupra CSP şi a factorilor hematopoetici de creştere (CFU-GM). Reacţia grefă contra gazdei (GVHD) PATOGENIE Pe un fond genetic predispus. toluen. neutronii) -uraniu (minele de uraniu) Efectul este în relaţie directă cu doza de iradiere. Hemoglobinuria paroxistică nocturnă 6. DDT -cloramfenicol -sulfonamide -antireumatice -anticonvulsivante -citostatice -antitiroidiene -săruri de aur -solvenţi organici 2. Agenţi infecţioşi -virali: hepatită B. Agenţi chimici (medicamentoşi sau nemedicamentoşi) faţă de care există o susceptibilitate individulă condiţionată imunologic: -benzen. micobacteriile. razele gamma. granulocitare: dobândite (agranulocitoza). HIV. de regulă. citomegalvirusuri. C (aplazie ireversibilă) -virusuri gripale. (disgenezia reticulară) c. anticorpi anticelule stem sau antifactori reglatori 5. -bacterieni: tbc miliara.b. trinitrotoluen. congenitale ETIOPATOGENIE congenitale Factori etiologici 1. menoragii. hemoragii retiniene. sindrom febril prelungit NU apare splenomegalia Forme clinice: -acute –instalate în scurt timp. limfocitele rămân numeric şi funcţional normale. echimoze. hemoragii). etc semne secundare trombocitopeniei: purpură. de obicei. ulceraţii bucale. este posibil ca leziunea să fie cantonată la nivelul celulelor progenitoare mieloide. Iniţierea şi menţinerea procesului de aplazie medulară se produce prin mecanisme de supresie imunologică. gingivoragii. normocitară. lăsâdu-le intacte pe cele limfoide. peteşii. Deoarece. fatigabilitate. sângerări digestive. adesea sub 30000 -reticulocitele scăzute Examenul măduvei osoase: rar 37 . dispnee. etc semne secundare neutropeniei: infecţii recurente.în care pe prim plan este anemia. cel puţin la începutul bolii. uneori letale -cronice.Apar anomalii ale micromediului medular (infiltrate limfoide. hemoragii cerebrale. DIAGNOSTIC CLINIC Simptome funcţionale şi semne fizice: semne secundare anemiei: paloare. macrocitară -leucopenie pe seama neutropeniei (sub 2000/mmc) -trombopenie sub 100000/mmc. ulterior apărând şi celelalte sindroame După gradul severităţii:-forme severe -forme medii -forme uşoare DIAGNOSTIC DE LABORATOR Examenul sângelui periferic -pancitopenie-anemie normocromă. epistaxis. astenie. exudate fibrinoase. pancitopenie periferică dar cu MO bogată. pancitopenia este însoţită de apariţia pe frotiu de modificări importante ale eritrocitelor (E în picătură).splenomegalie gigantă. Leucemii acute.evitarea infecţiilor cutanate şi respiratorii . Hipersplenismul. intensivă ca dozaj şi durată de administrare. MO cu fibroză fără ţesut gras 5. adecvată antibiogramei 38 . MMM.antibioterapie precoce. micoză sistemică. hepatomegalie.testul Ham -infiltrarea MO din tezaurismoze TRATAMENT Măsuri generale .apare splenomegalia şi MO este hiperactivă 4.evitarea traumelor fizice (injecţii intramusculare) Tratament simptomatic: . la nevoie masă trombocitară sau concentrate leucocitare . Alte cauze de pancitopenie: -prin infiltrarea MO cu elemente maligne -infecţii majore: TBC miliară. Sindroame mielodisplazice. cu aspect de dismielopoeză. septicemie fulminantă -HPN-testul cu sucroză.izolarea bolnavului în camere curate .transfuzii de sânge integral sau masă eritrocitară.anomalii citogenetice 3. în asociere.apar cele 3 sindroame dar cu prezenţă de celule blastice 2.-aspect macroscopic gras “în floare de soc” -hipocelularitate sub 20-30% -arhitectonica medulară afectată -NU apar celule patologice sideremie crescuta PBO-obligatorie Alte investigaţii: -teste inflamatorii -teste de coagulare -Rx toracic -teste urinare DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL 1. 80% din pacienţii care nu au primit anterior transfuzii. 3-6 luni sau metiltestosteron în doză de 500-1000 mg/zi (mai ales la vârstnici)eficienţă controversată - Tratament imunosupresiv -ciclofosfamidă în doză de 100-200 mg/zi timp de 1-2 luni -globulină antitimocitară GATşi ser antilimfocitar. pentru evitarea imunizării se poate face transplant medular mai ales la copil şi adultul tânăr.vindecarea se produce la aprox. Eficienţa este limitată de condiţiile deosebite de aplicare. de complicaţiile infecţioase frecvente. 39 . în formele imunologice cu hemoliză asociată sau cu sindrom hemoragipar sever -androgeni de sinteză: oximetolon(anapolon) în doză de 150 mg/zi. Splenectomia Se practică doar în cazul de aplazie medulară asociată cu hemoliză sau după obţinerea unei remisiuni pentru înlăturarea limfocitelor T supresoare splenice. de apariţia reacţiei grefă contra gazdă şi mai ales de lipsa donatorilor de măduvă compatibilă în sistemul HLA. la începutul tratamentului substitutive. 10-12 zile Transplant medular În formele severe.în cazul donatorului compatibil. care sunt mijloace eficiente cu remisiuni în peste 50% din cazuri -ciclosporină A (Sandimun) în doza de 300-400 mg/zi.sindromul hemoragipar va fi influenţat prin tratamentul substitutive (masă trombocitară) şi corticoterapie parenterală Tratament mielostimulator: -corticosteroizi (prednison sau echivalent 1-2 mg/kg/zi) timp de 4-6 săptămâni. Recunoaşterea unor noi subtipuri de SMD. supresând hematopoeza normală şi blocând maturarea celulară. în care se recunoaşte rolul agenţilor alchilanţi şi al radiaţiilor. în condiţiile în care măduva osoasă rămâne normo sau chiar hipercelulară. . Diagnosticul SMD se bazerază pe prezenţa displaziei la nivelul sângelui periferic şi măduvei osoase. sub 5% blaşti la nivelul măduvei osoase (MO) şi sub 15% sideroblaşti inelari. apariţia SMD la copii şui adulţii tineri. Clasificarea FAB (Grupul de Studiu Franco-AmericanoBritanic) actuală: Anemie refractară (AR) o cu <1% blaşti la nivelul sângelui periferic (SP). Sindroamele mielodisplazice (SMD). monosomia 7. o asociate de multe ori cu neutropenie şi/sau trombocitopenie („citopenie refractară”).SINDROAMELE MIELODISPLAZICE Sindroamele mielodisplazice reprezintă un grup de afecţiuni datorate proliferării clonale a unei celule stem pluripotente anormale. apar în jurul vârstei de 50 de ani şi au cunoscut în ultimii ani o incidenţă crescută. Evoluţia indolentă a cestei afecţiuni este dată de coexistenţa hematopoezei normale cu cea anornmală. SMD cu mielofibroză.au fost recunoscute ca noi subtipuri FAB: SMD cu MO hipocelulară. au făcut necesară reevaluarea clasificării FAB. cu citopenie pe una sau mai multe linii celulare la nivelul sângelui periferic. 40 . Din punct de vedere patogenetic.anomaliile citogenetice asociate cu trăsături clinico-morfologice caracteristice (sindromul 5q. De exemplu: . sindromul 17p) ar trebui de asemenea să constituie noi entităţi SMD. neoplazice. în care rolul mutaţiilor genetice este tot mai mult studiat şi etiologia secundară. Din punct de vedere etiologic. SMD post-terapie (clasificate în funcţie de agentul cauzal). este vorba despre selecţia unei clone anormale. rezultând anomalii hematopoetice calitative şi cantitative. SMD recunosc etiologia primară. clona malignă determinând înlocuirea treptată a hematopoezei normale. evoluţia se face definitoriu spre leucemia acută. situate la graniţa dintre anemie refractară şi leucemie. când blocarea în maturaţie este completă. dismegakariopoieză. ocazional mielofibroză) pare să aparţină în mai mare măsură bolilor mieloproliferative. disgranulopoieză şi/sau dismegacariopoieză. leucocitoză. macrocitoză. o o Anemie refractară cu sideroblaşti inelari (ARSI) prezenţa sub 1% blaşti la nivelul SP. aparteneţa sa la SMD fiind discutabilă. sub 5% blaşti la nivelul MO şi peste 15% sideroblaşti inelari (caracteristica acestui grup subtip). ovalocitoză. Caracteristici morfologice Diseritropoieza caracterizată prin: La nivelul sângelui periferic: aniozocitoză.o la nivelul MO: diseritropoieză. Poate fi împărţită în: -anemia sideroblastică „pură”caracterizată prin diseritropoieză la nivelul MO. definitorie acestei entităţi) Prezenţi precursori imaturi mieloizi şi eritroizi Prin caracteristici (hepato-splenomegalie. acantocitoză. însoţite sau nu de disgranulopoieză. eliptocitoză MO: asincronism de maturare N/C. poikilocitoză. prezenţa sideroblaştilor inelari. anomalii nucleare. procent crescut de transformare leucemică Anemie refractară cu exces de blaşti (AREB) Prezenţa sub 5% blaşti la nivelul SP şi între 5-20% blaşti la nivelul MO şi poate prezenta un procent variabil de sideroblaşti inelari Caracteristica dominantă este disgranulopoieza Procentaj crescut de transformare leucemică Anemie refractară cu exces de blaşti în transformare (AREBt) Forma de tranziţie între AREB şi LA Procent sub 5% blaşti la nivelul SP şi între 20-30% blaşti la nivelul MO Pot fi prezenţi corpii Auer Leucemia mielomonocitaă cronică (LMMC) Procent sub 5 % blaşti la nivelul SP şi peste 1000/mmc monocite (monocitoză absolută asociată cu număr crescut de leucocite. anomalii citoplasmatice 41 o o o o o o o o o . procent scăzut de evoluţie spre LA -ARSI-caracterizată prin diseritropoieză. detecteaă anomaliile cromozomiale la nivel de interfaza nucleară. imaturi. .tehnica hibridizării fluorescente „in situ” (FISH).prezenţa precursorilor ALIP. diagnostice şi prognostice. foloseşte probe AN specifice. originea markerilor cromozomiali. în special în subtipurile mai deosebite de SMD (SMD hipocelular) şi a prognosticului (celularitate crescută înseamnă prognostic sever). Anomalii cromozomiale în SMD primare Cele mai frecvente anomalii sunt depistate la subtipurile AREB şi AREBt. bazofilie. localizaţi central în ţesutul medular indică risc crescut de transformare leucemică.Disgranulopoieza caracterizată prin: La nivelul sângelui periferic: hipogranulaţie. Citogenetica SMD Citogenetica SMD are vaste implicaţii patogenetice. megacariocite cu nuclei mici. Important: .tehnica combinată (FISH+ imunofenotipare) determină natura celulelor care prezintă anomalii cromozomiale şi numărul de linii celulare cu anomalii cromozomiale. apare în special la forma LMMC. „fără mieloblaşti”.tehnica uzuală („G-BANDING”) este limitată calitativ (la nivelul metafazelor) şi cantitativ (ca număr de celule). celule hibride între linia mieloidă şi monocitară. evoluţie rapidă spre LA. hiposegmentaţie (anomalie Pelger-Huet-like) La nivelul MO: hiperplazie granulocitară. boala reziduală . determină numărul de celule cu anomalii cromozomiale specifice. Metode: . produsă prin îngroşarea reţelei de reticulină. granulaţii azurofile. Sindromul 5q42 - . mai ales dacă există monocitoză absolută Dismegacariopoieza caracterizată prin Micro-megacariocite.mielofibroza. multipli Caracteristicile biopsiei medulare Puncţia medulară este necesară pentru aprecierea celularităţii medulare. nu identifică originea markerilor cromozomiali . prognostic sever. Protooncogenele din familia RAS (H-ras.cea mai întâlnită anomalie cromozomială singulară .alte: . număr normal sau crescut de trombocite . progresia spre LA mai puţin frecventă. Biologie moleculară Demonstrează rolul crucial deţinut de diferite gene care.„sindromul 17p” reprezentativ pentru o forma tipică de disgranulopoieză Anomaliile cromozomiale sunt markeri de evoluţie şi prognostic.translocaţia 1 1q23 (prognostic sever) .frecvenţa la vârste tinere.translocaţia t (8.asociată liniei mieloide . efectuate folosind izoenzima G 6-PD ca marker celular. controlează hematopoieza clonală prin: • desemnarea naturii şi a clonalităţii celulelor progenitaore afectate în SMD • desemnarea anomaliilor moleculare care cauzează invariabil evoluţia SMD spre LA(M) • desemnarea nomaliilor care determină creşterea selectivă (în SMD) a unei clone în leucemogeneză Studiile de clonalitate. asociată obişnuit bolilor congenitale . prin rolul lor (activator sau supresor).expresie a liniei mieloide . N-ras): • contribuie la controlul proliferării şi diferenţierii celulare • frecvente în special în AREB şi AREBt 43 .. rată crescută de transformare în LA . etc . .este reprezentat de deleţia braţului lung al cromozomului 5.Monosomia 7 şi deleţia 7q.Trisomia 8 . chimice.deleţia 12p-(LMMC) .se asociază frecvent cu anemie macrocitară. susţin tot mai puternic ipoteza conform căreia originea hematopoiezei clonale este într-o celulă stem comună.asociată frecvent cu expunerea la radiaţii toxice. mieloidă şi limfoidă.21).evoluţie clinică bună. . • mutaţiile N-ras se asociază frecvent trecerii spre LA Genele Fms stimulează activitatea tirozin-kinazei, determinând creşterea şi proliferarea celulară. Gena p53-mutaţiile ei sunt frecvent decelate la pacienţii cu SMD Tratament Varietatea măsurilor terapeutice cunoscute pentru SMD arată largul interes de care se bucură aceste afecţiuni dar şi lipsa unui tratament eficient şi standardizat. Tratamentul suportiv cuprinde: - transfuzii de sânge, masă trombocitară - antibioterapie- prevenirea infecţiilor şi a altor complicaţii Corticosteroizii şi modulatorii imuni - corticosteroizii- nu sunt recomandaţi în terapia SMD - ciclosporina- rezultate favorabile în SMD cu MO hipocelulară Androgenii şi danazolul - Androgenii nu şi-au dovedit eficacitatea în SMD Danazolul, un adrogen semisintetic cu activitate cunoscută în trombocitopenia imună, poate determina o uşoară creştere a num,ărului de trombocite. Agenţii diferenţiatori - acidul 13-cis-retinoic, 20-100 mg/mp/zi nu influenţează semnificativ evoluţia - acidul all-trans-retinoic (ATRA) 20-100 mg/mp/zi, rezultat pozitiv în LAM - hexametilen-bisacetamida (HMBA) induce „in vitro” diferenţierea celuleor leucemice, dar şi neurotoxicitate - Hem-arginatul- induce diferenţiere eritroidă - Interferonii- (diferenţiatori ai creşterii celulare)- rol minor în SMD Factori de creştere- stimulează celulele eziduale normal progenitaore - eritropoetina (EPO) îmbunătăţeşte maturarea eritroidă - factorul de creştere al coloniilor granulo-monocitare (GM-CSF)creşte numărul de neutrofile, scade infecţiozitatea - factorul de creştere granulocitar (G-CSF)- acţionează similar Chimioterapuia citotoxică Agenţi unici: 44 citarabina (ARA-C): 6-20 mg/mp/zi- agent diferenţiator cu minim de citoreducţie şi mielotoxicitate, eficient în doze mici, reversoare, în special la subtipul AREB - idarubicina- doze mici, oral - 5 azacytidina- antimetabolit, produce „in vitro” diferenţiere celulară prin hipometilarea ADN - homoharringtonina- activ mai ales în LA - etoposid- doze mici, efect redus Chimioterapia combinată- efecte limitate în SMD, terapie standard în LA Transplantul medular - transplantul allogenic are potenţial curativ în SMD - evoluţia posttranspălant este influentată de subtipul FAB, vârstă, cariotip, durata bolii înainte de transplant rata de recădere: aproximativ 3 ani Evoluţia- de obicei variabilă, în funcţie de subtipul FAB, anomaliile cromozomiale, modificările oncogenetice, imunofenotip, vârstă, complicaţii Pentru aprecierea evoluţiei, s-au descris mai multe sisteme de scor (Bornemouth, Sanz, Guasguen, Varela, Aul, Morel, etc) cu diferite principii de bază; valoarea lor este absolut predictivă. PATOLOGIA ONCO-HEMATOLOGICĂ LEUCEMIILE LIMFOIDE CRONICE LEUCEMIA LIMFATICĂ CRONICĂ (LLC) Consideraţii generale Leucemiile limfatice cronice cuprind: 1. Leucemia limfocitară cronică (LLC)- limfoproliferare cronică, apărută prin proliferarea malignă şi acumularea unei clone de limfocite mici, aparent mature, incompetente imunologic; în 95% din cazuri proliferează limfocite B (LyB), proliferarea LyT fiind întâlnită în 5% din cazuri. 2. Leucemia prolimfocitară cronică (LPC)- în care proliferează limfocite (cel mai adesea B) aflate într-un stadiu intermediar de maturaţie, limfoproliferarea având un caracter mai agresiv. 45 - 3. Leucemia cu celule păroase (hairry cell leukemia”, HCL)- în care proliferează un subset limfocitar B, preplasmocitar, de origine splenică, celulele având prelungiri citoplasmatice caracteristice. LLC LPC HCL MORFOLOGIE OBSERVA Limfocite mici, aparent mature, cu citoplasmă Predomină la vârst redusă şi nuclei rotunzi, cu cromatină condensată; înaintată; boală genera nr prolimfocite sub 15% simptomatologie blâ progresa în LPC limfom NH cu celule m Prolimfocitele prezintă citoplasma mai abundentă, Evoluează cu nr leuc cu nuclei rotunzi, cu nucleoli centrali abundenţi crescut şi s pronunţată Celulele au citoplasma moderată sau abundentă, cu MO fibrozată prelungiri „ca firele de păr” (hairy); nuclei ovalari imposibilitatea aspiră sau incizaţi cu cromatina condensată şi nucleoli medular la puncţie slab evidenţi LLC este cea mai frecventă formă de leucemie, cu maxim de frecvenţă între 50-70 ani, excepţională sub 40 de ani (când limfoproliferările apar, de regulă, ca limfoame maligne). Există tendinţa ca şi LLC să fie încadrată în grupul limfoamelor maligne nehodgkiniene (LMNH) cu grad redus de malignitate. Proliferarea clonei limfocitare va produce creşterea masei limfocitare totale cu infiltrarea progresivă a ţesuturilor şi organelor (îndeosebi a ganglionilor şi a splinei) şi creşterea numărului limfocitar prin limfocitoză absolută. Populaţia de celule care proliferează, aparent mature, este incompetentă imunologic, nu se mai transformă în plasmocite cu producere de anticorpi (Ig) şi ca atare apar: -alterarea imunităţii umorale (prin scăderea producerii de anticorpi) -alterarea imunităţii celulare (reducerea LyT helper, creşterea LyT supresoare) -modificări ale celulelor NK („natural killer”) ce pot contribui la disfuncţia populaţiei de LyB reziduale -numeroase fenomene de tip autoimun. DIAGNOSTIC CLINIC 46 abdominale) cu posibile sindroame de compresiune 3. depistarea unei hiperleucocitoze cu ocazia unor investigaţii de rutină sau pentru infecţii intercurente repetate 2. sunt descrise forme cu evoluţie „benignă” (evoluţie foarte lentă) precum şi forme foarte agresive (cu evoluţie mult mai rapidă. splenomegalie moderată sau voluminoasă. DIAGNOSTIC DE LABORATOR Examenul sângelui periferic: -hiperleucocitoza (20000-300000/mmc). nedureroşi 2. inapetenţă. cu tendinţă la progresiune şi la producerea unor fenomene compresive 4. neaderenţi. hipertrofie amigdaliană şi a pachetelor ganglionare interne (mediastinale. uneori leziuni leucemice cutanate (placarde roşii. pierdere în greutate. Examenul obiectiv evidenţiază: 1. infiltraţii ale glandelor salivare şi lacrimale (sindrom Mikulitz) LLC cu limfocite T au evoluţie mai severă (ca un limfom de înaltă malignitate). papule diseminate) 6. cu procent al limfocitelor proliferante peste 40% 47 . tuberozităţi. 60-98%) şi frecvente umbre celulare Gumprecht (fragilitate limfocitară crescută) -mai pot fi prezente anemia (îndeosebi cu caracter hemolitic) şi trombocitopenia Examenul măduvei osoase: -hipercelulară. în forma comună boala evoluând 10-20 de ani. ganglioni cu consistenţă „de organ”. poliadenopatie generalizată. Circumstanţele de depistare a bolii: 1. constatarea unei poliadenopatii generalizate 3. cu localizări extraganglionare (meningiene şi. excepţional izolată) 4. hepatomegalie moderată în 50% din cazuri 5.Debut insidios. cutanate). prezenţa unor simptome generale nespecifice (astenie. simetrică. evoluţie mult timp asimptomatică. asemănătoare LMNH de malignitate crescută). constatarea unei splenomegalii (în general asociată adenopatiilor. mobili. mai ales. transpiraţii profuze nocturne) Simptomatologia se accentuează progresiv. cu hiperlimfocitoză absolută (peste 4000/mmc. Teste inflamatorii: VSH crescut. nodulară. purpura trombocitopenică imunologică (PTI). Bilirubina totală crescută moderat pe seama celei indirecte (în LLC cu AHAI) Electroforeza: scăderea gammaglobulinelor Teste de coagulare modificate (mai ales în LLC st C) Radiografie toracică: posibila adenopatie hilară Echografie abdominală: hepatosplenomegalie DIAGNOSTIC POZITIV Criteriile de diagnostic ale LLC sunt: CLINICE 1.splenic cu limfocite viloase şi boala Hodgkin (lipseşte infiltraţia limfocitară medulară (nu atinge niciodată 30%). diverşi autoanticorpi.în context infecţios.de obicei tranzitorii LMNH tip limfocitar difuz.limfoplasmocitar. ex histopatologic ganglionar tranşează diagnosticul(prezente adenopatii) 48 .viral. ca rezultat al producerii unor citokine anormale de către LyT alterate -scăderea raportului T helper/supresor .Sub 10% limfoblaşti în sângele periferic şi în MO DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL Limfocitoze benigne sau reactive-mai ales la tineri.Splenomegalie 3. Teste renale: acid uric.modificări autoimune: anemia hemolitică autoimună (AHAI).folicular.Sânge periferic peste Ly/mmc. cu infecţii repetate CITOLOGICE 1. proteina C reactivă pozitivă. hiperleucocitoză şi limfocitoză absolută.Subiect peste 50-60 de ani. Modificări imunologice: -hipogammaglobulinemie cu deficit selectiv al unor subclase de Ig (IgG3 şi IgG-4). mixtă (nodulară+infiltrarea interstiţială) sau difuză. uree. creatinina crescute (inconstant).Poliadenopatie generalizată(superficială şi/sau profundă) 2.-infiltrarea poate fi (histologic): interstiţială. crioglobuline.Măduva osoasă: peste 40% Ly 3. umbre celulare 15000 2. proliferare celulară limfo-plasmocitară. -2. responsabilă de apariţia infecţiilor şi hemoragiilor -3. septicemii cu enterobacterii. anemiei şi trombocitopeniei. insuficienţa medulară. aspect caracteristic cu prelungiri „hairy” ale citoplasmei celulelor proliferante. apar pe fondul deficitului imunitar şi al insuficienţei medulare postcitostatice. lipsesc adenopatiile periferice. alteori cu prezenţa aglutininelor la rece (de tip IgM) -4. a splinei. trombocitopenie autoimună cu durata de viaţă plachetară redusă. bacteriene (pneumococii. cel mai adesea cu anticorpi la cald de tip IgG+complement sau numai complement. devierea la stânga şi bazofilia prezente în frotiul periferic. LGC: splenomegalie mai pronunţată.Boala Waldenstròm: leucocitoza mai puţin pronunţată. EVOLUŢIE ŞI COMPLICAŢII LLC are evoluţia cea mai lungă dintre toate leucemiile. prezenţa hipergammaglobulinemiei cu valori crescute ale IgM monoclonale Leucemia cu celule păroase (HCL): asociază splenomegalia cu pancitopenie. Asociată cu AHAI constituie sindromul Evans 49 . AHAI (10% din cazuri). infecţiile: virale (zona zoster. prezenţa sau absenţa adenopatiilor. dar uneori şi TBC) sau micotice. STADIALIZAREA LLC CLASIFICAREA GR INTERNAŢIONAL SUPRAVIEŢUIREA (LUNI) >120 St A: limfocitoză+ < 3 grupe ggl+fără anemie şi trombopenie St B > 3 grupe ggl+fara anemie si trombopenie 72 St C > indiferent de nr 20 ggl+anemie+trombopenie _Clasificarea BINET Clasificarea RAI presupune cinci stadii (modificat ulterior în trei) care tin cont de limfocitoză. Principalele complicaţii (cauze de deces) sunt: -1. varicela). care se reduc treptat la fiecare înjumătăţire a numărului de leucocite. 0. anticorp antiCD 52. care poate induce citotoxicitate celulară mediată de complement şi dependentă de anticorpi. fenomene compresive abdominale . granulocitopenie sau anemie hemolitică 4. oprindu-se administrarea la o valoare de 15000 leuc/mmc • Ciclofosfamida în doze de 100-150 mg/zi. transpiraţii nocturne.asociată sau nu cu Prednison • Vincristin asociat cu Prednison • Corticoizii-mai ales pentru anemie şi trombocitopenie autoimuna • Polichimioterapie:CVP. trombocitopenie. trombocitopenie) 3. cu adenoaptii izolate.8.leziuni cutanate TRATAMENT Tratamentul LLC trebuie adaptat stadiului bolii: În stadiul A. 4-6 luni Mabcampath.CAP etc Terapia modernă cuprinde: Fludarabina 25-30 mg/mp/zi 5 zile la interval de 3-4 săptămâni.-5. lunar.1 mg/kg/zi. excepţional poate apare un tablou similar unei LA -6. virale şi micotice Chimioterapia: • Leukeran (Clorambucil) în monochimioterapie în doze de atac de 46 mg/zi. în formele benigne. nu se recurge la tratament activ ci se supraveghează bolnavul Indicaţiile de începere a tratamentului sunt: 1. insuficienţa medulară progresivă (anemie. 50 . dezvoltate rapid. Apariţia unei a doua neoplazii. Sindromul Richter: apariţia unui limfom imunoblastic (de malignitate crescută). pierdere în greutate) 2. Cladribina. în urma evoluţiei prelungite şi a tratamentului citostatic -7. iv. splenomegalie tumorală 5. cu evoluţie clinică lentă şi leucocitoză sub 50000/mmc.analog nucleozidic de adenină cu administrare minim de 6 luni şi ameliorare evidentă a supravieţuirii globale. alterarea stării generale. pev timp de 7 zile. frecvenţa crescută a infecţiilor bacteriene. masa tumoarală mare sau forme agresive 6. prezenţa simptomatologiei generale (febră. Alte mijloace terapeutice: -radioterapie-pe spline gigante. pancitopenie şi prezenţa în sânge.mai mult pentru menţinerea remisiunii. compresive sau pe mase ganglionare voluminoase -splenectomie-în forme de LLC asociate cu crize repetate de AHAI sau PTI -mijloacele moderne utilizează interferonul şi interleukina-2. rezultate scăzute -allotransplant medular la pacienţi sub 50 de ani. Este o boala primară a celulei stem pluripotente. transplantul de celule stem poate constitui o opţiune terapeutică -tratament adjuvant: -combaterea hiperuricemiei cu Allopurinol -hidratare şi alcalinizarea urinii -antibiotice -gammaglobuline i. HCL) este o boală limfoproliferativă rară. între 30-50 ani Proliferează o celulă limfocitară preplasmocitară.v în formele cu hipogammaglobulinemie şi infecţii repetate LEUCEMIA CU CELULE PĂROASE HAIRY CELL LEUKEMIA-HCL Consideraţii generale Leucemia cu celule păroase (hairy cell leukemia.Corticoterapia se utilizează ca tratament iniţial în caz de infiltrare masivă medulară sau asociată cu Leukeranul. Are indicaţie fermă în formele cu manifestări autoimune. Doza este de 30-40 mg/zi. riscul bolii grefă contra gazdă. celula „hairy” estre de fapt un limfocit B cauzator la LLC dar activat (activated B-CLL lymfocyte). MO şi alte organe de celule mononucleare cu prelungiri citoplasmatice. procedură limitată de găsirea donatorului compatibil. În cursul bolii se produce o infiltrare 51 . de origine splenică. Frecvenţa mai mare la bărbaţi (B/F=4/1). caracterizată prin splenomegalie. la debut) 52 . transpiraţii nocturne şi evoluţie cronică Manifestări infecţioase repetate (îndeosebi bronho-pulmonare) Splenomegalie marcată Limfadenopatii inconstante Paloare sclero-tegumentară (în funcţie de gradul anemiei) DIAGNOSTIC DE LABORATOR Sângele periferic: 1. producţia căzută de factori hematopoietici de creştere. funcţiile granulocitelor şi monocitelor sunt scăzute.masivă a MO (care stă la baza producerii pancitopeniei) şi a zonelor interfoliculare ganglionare. trombocitopenie moderată 2. leucopenie prin neutropenie şi limfocitoză relativă. Examenul citochimic: reacţie pozitivă pentru fosfataza acidă tartratrezistentă (TRAP) (izoenzima 5 a fosfatazei acide). nivelul crescut de factori inhibitori ai mielopoezei prin acţiunea sinergică a celuleor „hairy” şi a limfocitelor T. pancitopenie-rezultatul sechestrării splenice şi a insuficienţei medulare. DIAGNOSTIC CLINIC Debut cu fatigabilitate. anemie normocitară-normocromă. la producerea pancitopeniei participă factori inhibitori secretaţi de celulele „hairy”. astenie. Funcţia celulelor NK (natural killer) este deficitară. densificarea reţelei de reticulină cu constituirea mielofibrozei. există frecvente tulburări imunologice care explică susceptibilitatea crescută a bolnavilor cu HCL la infecţii Pe lângă infiltrarea MO. examenul în contrast de fază evidenţiază celule „hairy” din concentratul leucocitar Studiul MO prin biopsie medulară: proliferare difuză de celule mononucleare. cum ar fi factorul de necroză tumorală alfa. Scor FAL crescut. DIAGNOSTIC POZITIV Clinic: splenomegalie+infecţii (în antecedente. DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL Afecţiuni evoluând cu splenomegalie şi pancitopenie: .sensibilitatea specifică pentru factorii de creştere endogeni („stimulare paracrină”) . Histologic: celule atipice+mielofibroză în MO şi splină.imortalitatea culturii in vitro 53 . SNC. etc şi constituie substratul tabloului clinic al bolii .Leucemia prolimfocitară cronică .în absenţa difernţierii. splinei.caracter clonal .Hematologic: pancitopenie+prezenţa de celule mononucleare atipice „hairy” în frotiul periferic. Caracteristici: .pierderea capacităţii de diferenţiere şi maturare . în concentratul leucocitar şi la examenul microscopic în contrast de fază.limfoame maligne .independenţa faţă de factorii de mediu extern prin dobândirea proprietăţii de autosintetizare a factorilor de creştere („stimulare autocrină”) . acumularea acestor celule duce treptat la ocuparea MO şi invadarea ficatului.leucemiile acute (îndeosebi cele mielo-monocitare) .Boala Waldenstrom. ganglionilor limfatici.LLC . asociată sau nu cu trecerea lor în sângele periferic. organe reproducătoare. LEUCEMIILE ACUTE Definiţie Leucemiile acute (LA) sunt boli neoplazice ale celulelor stem nediferenţiate sau parţial diferenţiate.Aplaziile medulare . caracterizate prin oprirea diferenţierii şi maturaţiei acestor celule.Mielofibroza cu metaplazie mieloidă .splenomegalii de altă etiologie Pe diverse criterii hematologice trebuie excluse: .Descărcările periferice din LMNH .Sindromul Sezary . cu blocarea totala a maturaţieişi diferenţierii. II LA limfoblastice (LAL). Tu pelvine) -expunere la radiologi - - substanţele chimice . forme ale sindromului mieloproliferativ acut. cu particularităţi şi diferenţieri clinice îndeosebi în ceea ce priveşte simptomele de localizare.predispoziţia familială. LA se împart în: I LA non-limfoblastice (mieloblastice) (LAM). Bloom) . dar rapid progresiv.tendinţa la aglomerare familială a unor cazuri de LA . forme ale sindromului limfoproliferativ acut. sunt mai frecvente la copii (80-85%) Etiologia .asocierea LA cu diverse boli genetice (sd Down.virală . având ca urmare invadarea cu blaşti a măduvei osoase şi ducând la insuficienţă medulară. factori de mediu .citostaticele (alkilantele) ereditatea – frecvenţa LA familială . cu agravarea simptomatologiei. monoclonale a celuleor mieloide sau limfoide tinere. De regulă diagnosticul este clarificat la 3-4 săptămâni de 54 . fiind mai frecvente la persoanele în vârstă. Debutul este adesea insidios.LA apar ca urmare a proliferării maligne.factori leucemogeniatomice radiaţii ionizante-bombardamente -expunere medicală (spondilita ankilopoetică.factori etnici (populaţia albă) Diagnostic clinic Tabloul clinic este asemănător în cele două grupe de LA.solvenţi organici .fenilbutazona .cloramfenicolul . pot apare la orice vârstă. ameţeli. tahicardie. prin infiltrarea cavităţii osoase şi a periostului. Sindromul infecţios (granulocite sub 500/mmc) . apar aproape exclusiv în formele LAL şi forte rar în LAM. axilare) mai rar determinări mediastinale. hematoame .hemoragii cerebrale. meningiene şi retroorbitale 4.adenopatii nedureroase periferice (cervicale.febră de infecţie. procesul leucemic este latent clinic şi hematologic. leziuni ulceronecrotice bucale. Aceste manifestări apar aproape întotdeauna în formele limfoblastice şi mai rar în LAM4 şi în LAM5. metafize) sau pseudoarticulre.angine. adesea migratoare. pulmonare.dispnee de efort sau de reapus . amigdalite acute supurate. Uneori pot reprezenta o modalitate de debut în lAL. echimoze. 55 .hemoragii cutanate: purpură.palpitaţii. semne de HIC. în formele de LAL . uneori pot apare adenopatii reactive secundare infecţiilor în ambele forme de LA .la apariţia primelor manifestări clinice. ulceraţii faringiene şi pe vălul palatin . adesea cu caracter ulceronecrotic.hemoragii mucoase: epistaxis. pareze de tip central. urinare.sufluri sistolice pluriorificiale 3. lipotimie .suprainfecţii recidivante: renale. leucemide (infiltraţii deroepidermice. uneori fără focar infecţios evident („febra leucemică” de natură metabolică) 2. Sindromul hemoragic . acufene . hematurie . violacee) . sângerână. peteşii. gingivoragii. gingivite necrotice.manifestări meningo-cerebrale: sindrom meningian.manifestări cutanate şi mucoase apar mai ales în formele de LAM: hipertrofie gingivală dureroasă. sub un număr de 106 blaşti.paloare .dureri osoase (stern. cutanate . Semne sau complicaţii date de insuficienţa medulară 1.splenomegalia moderată poate apare în LAL şi rar în LAM . Manifestări prin proliferare tumorală infiltrativă: . Sindromul anemic: . metroragii. Simptomatologia este completă când numărul blaştilor leucemici depăşeşte 1012. mai frecvente la copil. Determinările în SNC. Diagnosticul pozitiv de LA Sugerat de 1.Reacţiile leucemoide din stări infecţioase septice sau paraneoplazice. 56 .- fiind determinate de infiltraţia leucemică sau de hemoragia meningo-cerebrală. semnele proliferării şi infiltraţiei blsastice în organele limfatice sau nelimfatice Confirmat de: examenul MO şi al sângelui periferic. determinări mamare. trombocitopenia). ovariene. Criteriile de diagnostic ale CID în cursul LA (după Comitetul japonez de cercetare): Scor punctat 0 leucemie nu Disfuncţie organică datorită nu CID T protrombină (sec) <15 Fbg (mg%) >150 PDF ser (μg/ml) <10 1 da da ≥ 15/20 ≤150/100 ≥ 10/20 2 ≥20 ≤ 100 ≥20/40 3 ≥ 40 CID = Scor ≥ 4 puncte Diagnostic diferenţial . pulmonare. infecţii. sindrom hemoragipar) 2. citogenetice şi imunofenotipice specifice. cu caractere morfologice. niciodată nu apar blaşti. deşi există devierea la stânga. lipseşte hiatusul leucemic şi afectarea hematopoezei generale (anemia. prezenţa blaştilor atipici. orbitale. semnele hematopoezei ineficiente (anemie. citochimice. testicule şi rinichi reprezintă sanctuarele în care se pot refugia limfoblaştii şi pot scăpa de efectul tratamentului ducând la recăderea bolii Alte determinări: tumefacţia glandelor salivare şi lacrimale. . anemie secundară progresivă. cancer bronşic anaplazic) cu celule asemănătoare limfoblaştilor. inel Waldeyer) sau în formaţiuni limfoide din structura altor organe şi ţesuturi (tub digestiv. splenomegalia. etc). lipsa celulelor de vârstă intermediară. aspectul “deşertic” al MO .Mononucleoza infecţioasă şi limfocitozele virale: deşi angina.Metastazele medulare (simpatoblastom.Sindroamele mielodisplazice: MO bogată. mai ales în formele aleucemice. aspectul normal al MO şi testul Paul-Bunnel-Hăngănuţiu tranşează diagnosticul. uneori poate apare număr normal de leucocite sau chiar leucopenie. micropoliadenopatia pot preta la o confuzie cu LAL. cu aspecte morfologice specifice. biopsia medulară cu aprecierea corectă a celulelor tumorale poate face diferenţierea. LIMFOAMELE MALIGNE NEHODGKINIENE (LMNH) Consideraţii generale LMNH sunt neoplasme ale componentelor celulare ale sistemului imun şi ale precursorilor acestora.Examenul sângelui periferic 1. formula leucocitară: confirmă prezenţa de celule blastice atipice. “hiatusul leucemic”. splină. în urma infiltrării cu celule tumorale 3. număr crescut de leucocite (frecvent peste 40000/mmc). Diagnostic de laborator . absenţa anemiei. blaştii sunt întotdeauna sub 30% . în prezenţa pancitopeniei diagnosticul va fi precizat pe baza mielogramei 2. măduva fiind bogată dar compusă îndeosebi din blaşti leucemici (cel puţin 30%).-Anemia aplastică: lipsa blaştilor din sânge şi MO. neutropeniei şi trombocitopeniei. componente aflate în structura organelor limfoide (ganglioni. piele. cu semne de dismielopoeză. 57 . trombocitopenie progresivă severă 4. este aproape întotdeauna prezent -Examenul măduvei osoase Este indispensabil pentru diagnostic. t(11. incidenţa lor creşte odată cu vârsta. fiecare cu neajunsurile ei. Etiopatogenie În producerea LMNH sunt incriminaţi: 1. cunosc o heterogenitate pronunţată sub aspect imunofenotipic.t(8. Lukes. diverse substanţe chimice (benzen şi derivaţii lui sau medicamentoase (polichimioterapia citostatică pentru alte neoplasme. Collins. diluanţi. cu celule mici clivate şi celule mari 2. stimulările antigenice cronice (în bolile inflamatorii cronice. adezivi. oncogena formată (bc12.anticorpi anti virusul hepatitei C 3. cicline) determină cancerizarea celulei. LMNH cu malignitate scăzută (prognostic favorabil): a) limfom malign (LM) cu limfocite mici b) LM folicular. predominant cu celule mici clivate (diferenţiate) c) LM folicular mixt. radiaţiile 4. lacuri. predominent cu celule mari e) LM difuz. t(14. bc11. LMNH cu malignitate medie (prognostic intermediar) d) LM folicular.14). HIV (virusul imunodeficienţei umane). Clasificarea LMNH De-a lungul anilor au fost încercate variate clasificări ale LMNH (Rappaport. cu celule mici şi mari 58 . fenitoina) 5. de regulă translocaţii. cu celule mici clivate (diferenţiate) f) LM difuz mixt. chiar soare Proliferarea monoclonală din LMNH este însoţită de anomalii cromozomiale neîntâmplătoare. HTLV-1 (virusul leucemiei/limfomului uman cu celule T) şi 2. histologic. colagenoze) 6. Helycobacter pylori (pentru limfoame cu debut gastric) 7. Kiel). Schema de lucru “Working Formulation” a permis în ultimii ani o mai facilă sistematizare cu utilitate practică (diagnostică şi terapeutică): 1.14). virusuri: Epstein-Barr. Expunere la ierbicide.Reprezintă 60-70% din totalul limfoamelor maligne. c) prin produse proteice (oncoproteine. clinic şi prognostic. frecvente aberaţii ale sistemului imunitar (imunodeficienţe dobândite sau congenitale) pe fondul cărora acţionează posibilii agenţi patogeni oncogeni 2.18)-având în prim-plan cromozomul 14 pe care se află fragmentul de genă pentru receptorul antigenic. Manifestările clinice. asemănătoare cu cele din BH. imunoblastic i) LM limfoblastic j) LM cu celule mici neclivate (nediferenţiate). frecvent LMNH sunt într-un stadiu generalizat (III-IV). Starea generală.debut extraganglionar în 1/3 a cazurilor.alte forme neclasificabile Mai recent (1993).limfomul compus . subdiafragmatice). Tabel-scan Diagnostic clinic Debutul este insidios.mycosis fungoides . LMNH cu malignitate înaltă (prognostic rezervat) h) LM cu celule mari. debutul poate avea loc în splină. prezintă faţă de aceasta diferenţe clinico-biologice: . cu apariţia unei adenopatii sau a poliadenopatioei superficilae sau profunde (mediastinale.plasmocitomul extramedular . cutanat (în limfoame cu celule T.în momentul diagnosticării. iniţial nealterată. Diverse: . retroperitoneali) sau coafectarea amigdaliană (adesea asociată cu determinări gastrice) .g) LM difuz cu celule mari 3.prezenţa sindromului anemic şi a semnelor generale trădează existenţa unei boli generalizate mai severe decât BH . hilară. Grupul Internaţional de Studiu al limfoamelor a propus o clasificare a neoplaziilor limfoide pe baza căreia s-a elaborat (provizoriu) clasificarea europeano-americană a limfoamelor.tip Burkitt şi non-Burkitt 4.interesarea frecventă a ganglionilor profunzi (mezenterici. frecvent T helper ca în mycosis 59 . pulmonară) este mai puţin frecventă decât în BH.afectarea intratoracică (mediastinală. prezenţa în circulaţie a limfocitelor proliferante încă de la debutul bolii determină debutul multicentric al LMNH . localizarea se face întotdeauna în mediastinul anterior sau mijlociu . cel mai adesea este vorba despre debut digestiv (gastric sau intestinal). transpiraţii nocturne). se agravează treptat cu apariţia simptomelor generale (febră.limfomul histiocitic . scădere ponderală. cu generalizarea ulterioară a bolii. sindrom Sezary (eritrodermie generalizată cu invadare leucemică: peste 15% celule atipice în sângele periferic) Diagnostic prin biopsie cutanată: infiltrat limfocitar epidermic. apariţia de proteine anormale: crioglobuline. pancreas. în cazurile cu splenomegalie voluminoasă şi hipersplenism poate apare leucopenia hemograma este mult mai frecvent modificată (anemie prin hemoliza autoimună. testicul) interesarea mai frecventă a măduvei osoase (infiltrarea limfocitară peste 10%) cu încadrarea bolii în stadiul IV descărcarea subleucemică sau leucemică. sistem osos. FORME PARTICULARE DE LMNH 1. tiroidă. trombocitopenie) frecvenţa crescută a tulburărilor imunitare (hipogammaglobulinemie. microabcese 60 . placarde. prin insuficienţă medulară sau prin sângerări oculte în cazul determinărilor digestive. factor reumatoid) cu manifestări clinice de sindrom Raynaud sau purpură vasculară paraproteinemică. papule.factori de risc incriminaţi: stimulare antigenică cronică. noduli fermi. creşteri monoclonale de IgG. infecţii fungice şi virale ale pielii Clinic evoluează în trei etape: 1.limfom primar cutanat produs de proliferarea celulelor T helper cu epidermotropism foarte pronunţat . în SNC (îndeosebi în SIDA) sau în orice alt organ (plămân. afectare sistemică (eritrodermie generalizată) 3. cu leucocitoză prin limfocitoză absolută şi prezenţa de celule atipice (uneori sugestive pentru orientarea diagnostică). expunerea la substanţe chimice sau la soare. zone infiltrate cu caracter ulcerat) 2. Micosis fungoides . localizări cutanate (pete eritematoase. afectarea subseturilor Ts şi Th.- - - fungoides). factor lupic. doze mici. hepatosplenomegalie şi afectarea MO 5. diseminare redusă şi limitată de regulă la teritoriile MALT. limfocite infiltrante cu nucleu incizat. forma CD 30 este mult mai severă . săptămânale de Metotrexat. Limfoame MALT (prin proliferarea celulelor din sistemul limfoid al mucoaselor): -proliferarea de celule B. cerebriform.poliadenopatie+manifestări extranodale (îndeosebi cutanate) . Stadializarea bolii se face similar cu cea atumorilor solide (sistemul TNM) Tratament: aplicarea locală de corticoizi în pomezi. cu caracter agresiv. badijonarea tegumentelor cu azot-iperită sau Carmustin.prognostic nefavorabil. recăderi frecvente 4. cu localizări preferenţiale în mucoasa şi submucoasa tubului digestiv. iradierea superficială cu flux de electroni. CD 3) -predomină la bărbaţi tineri: evoluează cu limfadenopatie. aplicarea de Psoralen (tehnica PUVA).Poitrier epidermice. Limfomul splenic cu celule viloase 61 . Limfomul cu celule NK (CD56+.proliferarea de celule T (CD30+) la nivelul tegumentelor (peste 75% la biopsia cutanată). polichimioterapie (CHOP) în caz de boală generalizată sau sindrom Sezary. arborelui bronşic. 2. glandele salivare sau lacrimale. -simptomatologie identică cu cea a tumorilor nelimfoide cu punct de plecare similar -tratament: exereză chirurgicală+radioterapie (sau chimioterapie) Stadializarea LMNH gastric St IE limfom limitat la stomac St II 1E afectarea stomacului şi a ganglionilor de contiguitate St II 2E afectarea stomacului şi a ganglionilor subdiafragmatici St III afectarea stomacului şi a ganglionilor de ambele părţi ale diafragmului St IV diseminarea hematologică (afectarea stomacului şi a unuia sau mai multor organe sau ţesuturi extralimfatice 3. Limfomul anaplastic (CD30+) .mai frecvent la adolescenţi şi vârstnici (B/F-3/2) . -splenomegalie pronunţată. cu visceralizarea bolii. limfocitoză fără leucopenie -afectare medulară în peste 50% din cazuri -evoluţie blândă („low-grade”) -trebuie diferenţiat de leucemie cu celule „hairy” (pancitopenie în sângele periferic) 6. Evoluţie şi prognostic Evoluţia este progresivă cu remisiuni şi recăderi. În LMNH cu risc scăzut se utilizează schema CVP (la persoanele în vârstă. Limfoamele asociate cu SIDA -evoluează cu poliadenopatie şi frecvente determinări extraganglionare (îndeosebi în SNC. cu prezenţa semnelor generale -tip histologic de înaltă malignitate (celule imunoblastice sau cu celule mici neclivate). în formele de malignitate înaltă. este necesară frecvent profilaxia determinărilor în SNC. MO. în forma izomorfă cu LLC se poate recurge doar la monochinmioterapie cu Leukeran). evoluţia este afresivă şi supravieţuirea 1-3 ani. limfadenopatie absentă sau nesemnificativă -prezenţa de limfocite circulante cu vilozităţi. în formele cu malignitate scăzută evoluţia este lentă. radioterapia şi exereza chirugicală pot duce la o remisiune completă prelungită a bolii -în stadiile III-IV (în care sunt diagnosticaţi de fapt cei mai mulţi bolnai) se recurge la polichimioterapie citostatică: 1.Bleo. pan B . diseminarea în SNC comportă un prognostic grav (supravieţuirea 2-3 luni). 60-80% din cazuri supravieţuind 5 ani de zile. 62 . CD5-) şi citochimic reacţie pozitivă pentru fosfataza acidă. tub digestiv) -evoluţie severă. Prognosticul depinde de tipul histologic şi stadiul bolii. Tratament Tratamentul LNMH trebuie să ţină cont de tipul histologic şi de stadiul evolutiv al bolii: -în cazurile localizate. în formele de malignitate crescută se utilizează schema CHOP +/. fenotip specific + + (sIg . Scheme de citostatice folosite în tratamentul LMNH schema CVP Ciclofosfamidă Vincristin Prednison CHOP+Bleo Ciclofosfamidă Adriamicin (doxorubicin) Oncovin (vincristin) Prednison Bleomicină BOALA HODGKIN Consideraţii generale Boala Hodgkin este o afecţiune caracterizată prin proliferarea malignă a celulelor sistemului limfo-histiocitar (imun) la care se adaugă o reacţie inflamatorie granulomatoasă (limfogranulomatoză malignă). Încercări moderne de tratament: transplant de MO. anticorpi monoclonali antiCD20 –Rituximab. În formele agresive sau rezistente la tratament pot fi încercate scheme mai agresive (BACOP./zi .4 mg/mp iv 100 mg/mp po 750 mg/mp iv 50 mg/mp iv 1. apare 63 Doza şi calea de administrare 400 mg/mp iv 1. COMLA.cuplaţi cu citokine sau cu izotopi radioactivi ca factori toxici pentru celulele tumorale. Neupogen) sau granulomonocitară (GM-CSF)cu efect de limitare a mielosupresiei şi de permitere a aplicării schemelor agresive de polichimioterapie.375 mg/m2 i. iar în formele limfoblastice se recomandă tratament similar celui din LA limfoblastică 3. m-BACOD). utilizarea factorilor stimulatori de creştere pentru seria granulocitară (G-CSF: Filgastrin.2. transplant de celule stem pluripotente circulante.v.4 mg/mp iv 100 mg/mp po 15 mg/zi iv Zilele de administrare 1-5 1 1-5 1 1 1 1-5 1 şi 5 21 zile Perioada de repetare a curei 21 zile . sub acţiunea unui virus (Epstein-Barr) sau a unor factori de mediu (toxice. Formă cu scleroză nodulară: nodulii limfoizi sunt separaţi prin benzi de colagen. cu creşterea masei cromozomiale. Formă cu depleţie limfocitară: limfocite puţine. fără diviziune. apar celule Hodgkin (intermediare în procesul de formare a celulelor RS) “vacuolate”. Celula malignă proliferantă este reprezentată de celula ReedSternberg a cărei origine pare a fi în seri alimfocitară (B sau T) sau monocitară. celulele RS sunt rare. numeroase celule RS prognostic rezervat. Prezenţa anomaliilor cromozomiale neîntâmplătoare (peste 50% din cazuri) pledează pentru natura neoplazică a celulei Reed-Sternberg (RS). afectarea imunităţii celulare (LyT) printr-un factor glicoproteicseric. 3. întâlnite mai ales la femei tinere cu adenopatie mediastinală. afectarea funcţiilor LyT helper şi inversarea raportului Th/Ts. proliferarea este nodulară sau difuză. cu rol în patogeneza bolii: 1. aspectul este conferit în urma fenomenului de endomitoză. structura ganglionară aproape complet înlocuită de celule RS. bine vizibili. nefiind exclusă apariţia ei ca urmare a fuziunii între limfocitul B şi monocit. nucleul este multilobat.mai frecvent la vârtele tinere (vârfuri de incidenţă: 18-25 şi 40-50 de ani) şi reprezintă 30-40% din limfoamele maligne. Celula Reed-Sternberg este de talie mare (25-45 μ) cu citoplasma abundentă. afectarea factorilor de creştere celulară TIPURILE HISTOLOGICE DE BH Forma cu predominanţă limfocitară: predomină limfocite cu aspect morfologic normal. Formă cu celuraritate mixtă: polimorfism celular (limfocite. prognostic foarte bun. prognosticul este bun fiind o formă sensibilă la tratament. afectarea celulelor NK cu rol în supravegherea anticanceroasă 2. cu cromatină laxă. cu creşterea numărului de celule supresoare. polipoidă. substanţe chimice) sau a altor agenţi microbieni. testul la tuberculină este negativ şi răspunsul la fitohemaglutinină absent. plasmocite). reţea îngroşată de 64 . În boala Hodgkin există pronunţate modificări imunologice. cu mai mulţi nucleoli bazofili. eozinofile. perturbarea funcţiilor LyB şi afectarea imunităţii umorale (secundară colaborării deficitare cu LyT) 4. numărul celulelor RS este variabil. Adenopatia mediastinală este localizată în mediastinul anterior şi mijlociu. Foarte rar. prognostic sever. Splenomegalia este constantă într-un stadiu mai avansat al bolii şi precede afectarea hepatică (foarte severă. icter) În evoluţie sunt interesate şi alte organe (plămân. Studii mai recente au încercat stabilirea unor posibile corelaţii dintre fenotipul celulei RS şi subtipul histopatologic (antigenul CD45 ar caracteriza forma cu predominanţă limfocitară. iar afectarea ganglionilor inghinali este corelată cu cea a ganglionilor limfatici iliaci şi lomboaortici. pruriot cutanat). nu produce fistule.reticulină. hilar. scădere ponderală. inapetenţă. pleură. Afectarea splenică precede întotdeauna afectarea hepatică. Adenopatia este nedureroasă. nu supurează. cu caracter simetric. În cursul evoluţiei. etc) Diseminarea bolii se face în mod ordonat. variantele histologice cu prognostic mai favorabil pot trece în formele mai grave. pericard. BH poate debuta extraganglionar (splină. fermă. uneori se pot forma conglomerate neaderente de piele sau de planurile subiacente. este unilaterală şi radiologic prezintă aspect policiclic. durere. ficat. întâlnită frecvent la vârstnici cu aspect de boală diseminată. Tipul histologic este acelaşi în toate organele interesate. mai rar inghinal sau în ganglionii profunzi (mediastinal. cel mai adesea latero-cervical. tractul gastrointestinal. Adenopatia supraclaviculară stângă este asociată cu cea abdominală (metastaze prin canalul toracic). Diagnostic clinic Debut de regulă ganglionar. în general aceste manifestări apar însă la un interval de timp după constituirea limfadenopatiei. cu hepatomegalie fermă. de la o arie ganglionară la alta (pe cale limfatică). piele. sistem nervos). febră uneori ondulantă PelEbstein. ulterior boala se extinde în afara sistemului limfatic (pe cale hematogenă sau prin contiguitate). Uneori debutul se face prin simptome generale de evoluţie a bolii (fsatigabilitate. retroperitoneal) putând produce fenomene compresive. 65 . iar CD15 celelalte trei forme). 4 mg/l) ale β2 microglobulinei. se corelează pozitiv cu stadiile avansate de BH.teste hepatice . Numărul de 66 . Alte modificări: . MO: deviaţia la stânga a seriei granulocitare cu eozinofilie moderată. Radiogarfii osoase în vederea determinărilor osoase. cu substadiul clinic B şi cu masa tumorală crescută STADIALIZAREA BH (COT SWOLDS) STADIUL I II CARACTERISTICI Afectarea unui singur ganglion sau a unei singure structuri limfoide Afectarea a doi sau mai mulţi ganglioni de aceeaşi parte a diafragmului (mediastinul este considerat o singură localizare.valori serice crescute (peste limita superioară de 2.prezenţa proteinei C reactive . Radiografia toracică în vederea depistării adenopatiilor mediastinale sau a determinărilor pulmonare. Biopsia ganglionară este obligatorie în vederea diagnosticului. ganglionii hilari bilaterali sunt consideraţi două localizări.sideremie scăzută . în fazele avansate apare anemie normo sau hipocromă prin invazia măduvei sau postterapeutic.Diagnostic de laborator Hemograma poate fi normală. apariţia de celule RS în stadiul IV.creşterea fracţiunii α2 a proteinelor serice . TAC necesară pentru evidenţierea adenopatiilor mici retroperitoneale care nu se pot evidenţia prin echografie.teste renale .accelerarea VSH-ului . Numărul leucocitelor este normal sau uşor crescut. Echografie abdominală care păune în evidenţă hepatosplenomegalia şi adenopatiile abdominale retroperitoneale. cu eozinofilie şi limfopenie absolută. Numărul trombocitelor este normal sau scăzut în fazele avansate.valori crescute ale LDH (criteriu de urmărire al evoluţiei) .creşterea fibrinogenului . 2. pleură. limfoamele nehodgkiniene: afectarea mai frecventă a stării generale încă din stadiile incipiente. limfadenite acute regionale: evidenţierea porţii de intrare. Localizarea extraganglionară a bolii. adenopatie dureroasă. cifre leucemice ale leucocitelor. poliadenopatie generalizată 3.III III 1 III 2 IV localizări anatomice poate fi indicat printr-o subscripţie numerică (ex II3) Afectarea ganglionilor sau astructurilor limfoide de ambele părţi ale diafragmului Cu sau fără afectare splenică. leucemiile (îndeosebi LLC): aspectul MO şi al frotiului periferic. iliaci. febră. încă din momentul diagnosticului. multiple metastaze pulmonare). hepatosplenomegalie. ficat. leucocitoză (cu prezenţa celulelor mononucleare tipice în frotiul periferic). a transpiraţiilor profuze. prin contiguitate. se desemnează cu litera E. reacţia Paul-Bunnel-Hăngănuţiu pozitivă 67 . mezenterici Afectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de ambele părţi ale diafragmului cu determinare obligatorie şi extraganglionară (MO. dispare odată cu stingerea procesului piogen primar 4. hilară. pericard. Fiecare stadiu poate fi împărţit într-un substadiu A (absenţa semnelor generale de boală) sau substadiu B (prezenţa febrei. prezenţa limfangitei. poliadenopatie adesea generalizată. mononucleoza infecţioasă: limfadenopatie laterocervicală. a scăderii ponderale peste 10% în ultimele 6 luni). MO. celiacă sau a ganglionilor portali Cu afectarea ganglionilor paraaortici. Afectarea unuia sau a două organe nelimfoide: ficat. Diagnostic diferenţial 1. în 10 şedinţe) „în manta” (pentru localizările supradiafragmatice sau „în Y inversat” (pentru teritoriul subdiafragmatic) 68 . icter mecanic. epitrohlear. eritem nodos.localizarea mediastinală . bacteriene. apariţia unei a doua neoplazii (după 5-10 ani de tratament): limfom non Hodgkin (2-4%). sunt aderenţi de piele. ocluzie intestinală. radioterapia în stadiile I şi II: cobaltoterapia (3500-4000 rads/câmp. limfadenopatie mediastino-hilară bilaterală.vârsta (înaintată) . fungice. simetrică şi policiclică. consistenţă iniţial fermă. cancer glande salivare). preauricular. insuficienţă medulară: provocate de boală. LA (1-2%). secundare tratamentului 4. gastric. nedureroasă. cartilaginoasă. occipital. afectarea parotidei şi a glandei lacrimale. test Kveim pozitiv. metastaze ganglionare ale altor tumori maligne: consistenţă dură. edeme limfatice 3. dar ulterior cazeificare şi fistulizare (lasă cicatrici stelate).localizările viscerale .prezenţa simptomatologie generale .5. Prognostic Factori de prognostic: . fermi. dozarea angiotensinconvertazei serice şi a lavajului bronho-alveolar ajută diagnosticul 7. prezenţa şi a altor semne de impregnare bacilară 6. laterocervical. submandibular. fenomene compresive: mediastinale.extinderea bolii .sexul (masculin) Tratament Mijloace terapeutice: 1. infecţii severe: virale.tipul histologic . formează conglomerate. melanoame. alt cancer visceral (pulmonar. mobili. mamar. insuficienţă hepatică. aderente de planurile profunde Complicaţii 1. tbc pulmonar 2. laringian. modificări chistice ale oaselor mici (mână). adenopatia tuberculoasă: ganglioni sensibili. sarcoidoza: limfoganglioni mici. polichimioterapia poate fi aplicată după radioterapie )pentru întreţinerea remisiunii 3.2. în stadiile localizate sau a unei adenopatii refractare la tratament. Cariolysine) 6 mg/mp iv zilele 1 şi 8 Oncovin (Vincristin) 1. administrare de factori de creştere şi doze mari de citostatice Ca urmare a tratamentului în stadiile I-II se obţin RC la 90-10%% din cazuri cu supravieţuire de peste 80% la 5 ani. iar în stadiile III-IV totalul RC şi RP este de 70%. SCHEME DE PCT UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL BH MOPP: Mecloretamină (Mustin. SINDROMUL MIELOROLIFERATIV CRONIC SMC Consideraţii generale SMC reprezintă un grup de afecţiuni caracterizate prin proliferarea patologică autoimună a unor clone neoplazice derivate dintr-o celulă stem 69 . chirugicale.extirparea de pachete ganglionare în scop diagnostic sau de îndepărtare a unei mase tumorale.4 mg/mp iv zileler 1 şi 8 Procarbazin (Natulan) 100 mg/mp po zilele 1-14 Prednison 40 mg/mp po zilele 1-14 Perioada de repetare a curei: 28 zile ABVD Adriamicină 25 mg/mp iv zilele 1 şi 15 Bleomicina 10 mg/mp iv 1 şi 15 Vinblastin 6 mg/mp iv 1 şi 15 Dacarbazin 375 mg/mp iv 1 şi 15 Metode moderne de tratament -autotransplant de măduvă osoasă combinat cu polichimioterapie agresivă -transplant de celule stem hematopoietice. splenectomia în scop diagnostic (debut splenic) sau de prevenire a diseminării heaptice (în staiile I-II după obţinerea remisiunii). scădere ponderală sau jenă în hipocondrul stâng 70 . în care mieloproliferarea este bine controlată terapeutic. ficat).22) care duce la apariţia cromozomului Philadelphia (Ph1) prezent în toate celulele mieloide precum şi în eritroblaşti. În SMC sunt incluse următoarele afecţiuni: . rezultă o proliferare a ţesutului mieloid din teritoriile intra şi extramedulare (metaplazie mieloidă cu hematopoieză extramedulară în splină.policitemia vera (PV) .metaplazia mieloidă cu mieloscleroză (MMM) SMC sunt boli clonale care se pot transforma una în alta. aceste sufernţe sunt progresive şi adesea evoluţia se face spre o LAM sau spre o insuficienţă medulară. refractară la orice tratament. pe un fond de fatigabilitate.trombocitemia hemoragică (TH) . mai ales a splinei şi ficatului. 210) cu activitate tirozinkinazică şi care va determina proliferarea necontrolată a seriei granulocitare cu creşterea masei granulocitare totale. deşi iniţial maturaţia şi funcţiilşe celulare sunt relativ normale. LGC Consideraţii generale Definiţie: reprezintă o proliferare mieloidă monoclonală caracterizată printr-o creştere autonomă foarte pronunţată a producţiei de granulocite (adesea peste 100000/mm3).insidios. LGC este o afecţiune a CSP în care se produc mutaţii sub acţiunea unor factori virali .dezvoltându-se o clonă anormală de celule stem caracterizată prin: translocaţia reciprocă şi inegală între cromozomii 9 şi 22-t (9.leucemia granulocitară cronică (LGC) . prin splenomegalie tumorală nedureroasă şi o evoluţie în două faze succesive: una cronică. în care mieloproliferarea este bine controlată terapeutic şli alta de transformareîntr-o LA terminală. agenţi fizici sau chimici. hiperleucocitoza şi infiltrarea ţesuturilor. în evoluţie putând apărea mielofibroza extensivă. astenie. răspunzător de producerea unei proteine anormale (p. iradiere. Diagnostic clinic Forme de debut: . derepresia oncogenică produsă duce la sinteza unui ARNm modificat.pluripotentă. tulburare care poate să intereseze simultan sau succesiv diverse serii celulare. megacriocite şi chiar limfocitele B. creatinină. Clinic: . splenomegalie+/. nedureroasă în absenţa infarctelor.Hb normală sau uşor scăzută -trombocite moderat crescute -fosfataza alcalină leucocitară FAL scăzută sau 0 2. dureri osoase. alte examene: -acid uric.aparent brusc dar de fapt cu o complicaţie: infarct splenic. tulburări neurologice prin leucostază . FL deviată până la mbl Criterii actuale Leucocitoză cu formulă tipică Bazofilie absolută Monocitopenie 71 - .rar diagnosticul se pune în momentul transformării blastice În perioada de stare apar: transpiraţii. uree. priapism. colică renală. regulată.splenomegalie voluminoasă.hepatomegalie 2. teste de coagulare modificate Diagnostic pozitiv Criterii clasice 1. hiperleucocitoză 3. eozinofile. manifestări hemoragice. frecvent apare hiperaciditatea gastrică cu semne directe de ulcer. în cae mieloblaştii şi promielocitele nu depăşesc 10% -prezenţa cromozomului Ph. examenul MO: -hipercelulară cu raport G/E mult crescut.hepatomegalie moderată care se accentuează în timp Diagnostic de laborator 1.1 în peste 90% din cazuri în toate seriile hematopoietice. în caz de absenţă a acestui marker diagbnosticul trebuie să fie completat cu examen de genetică moleculară 3. examenul sângelui periferic: -hiperleucocitoză (peste 100000/mmc) -formula deviată la stânga până la mieloblast sub 5% -predomină mielocite şi metamielocite.paloare . mobilă cu respiraţia. bazofilie .crescute moderat -LDH crescut -histaminemie crescută asociată cu diferite manifestări. hemoragii retiniene. cu fenomene de compresiune . reacţia dispărând odată cu cauza -alte boli mieloproliferative cronice: . în care evoluţia clinică este paralelă cu modificările hematologice (creştere lentă.1 7.Leucemia mielo-monocitară cronică. în sângele periferic apar semne de hematopoieză extramedulară (eritrocite în picătură. sfera ORL) secundare unor tumori maligne. apare cu splenomegalie moderată. eritroblaşti. leucocitotă moderată cu predominanţa monocitozei. persistenţă bazofiliei. dură FAL este normală. formă de SMD. cu neutropenie şi chiar trombopenie . în cae LGC se poate transforma în LA. respectiv plachetare . scăderea splenomegaliei. prezenţa cromozomului Ph. faza de metamorfoză blastică. sub tratament evoluţia este favorabilă. FAL scăzută 6. bazofilie crecută (5-15%) 5. de obicei LAM1. LAM4.leucocitoza este mai puţin pronunţată şi predomină creşterea masei eritrocitare. în aceste cazuri. progresivă a leucocitelor. Vârsta 25-45 ani Trombocite peste 400 000/mmc Displazii ale granuleleor minime Cromozom Ph.Leucemia acută. după 1-2 ani reapare hiperleucocitoza şi splenomegalia nu mai răspunde la tratament 2. cu scăderea numărului de leucocite. abcese subfrenice. leucocitoza este moderată.4.PV şi TH.în care apare hiatusul leucemic. splina creşte progresiv. MO hipercelulară şi absenţa mielofibrozei 8. procentul de blaşti se menţine în jur de 30% 3.1 (90-95%) Gena de fuziune BCR/ABL (peste 99%) Diagnostic diferenţial -Reacţiile leucemoide din infecţiile severe (TBC. mai dificil este când pacientul vine în puseu blastic în evoluţia LLC Evoluţie LGC evoluează progresiv în 3 faze: 1. etc) . cu accentuarea anemiei şi apariţia de blaşti în periferie. cu scor FAL normal sau crescut. intoxiicaţii. faza accelerată (nu este obligatorie)-apare o rezistenţă la tratament. sau chiar LAL Fenomenele care anunţă acutizarea LGC: 72 . faza cronică.MMM-splenomegalie gigantă. instalarea rezistenţei la mijloacele de tratament specifice fazei cronice Factorii de prognostic .1 Tratamentul LGC Obiective: . apariţia de anomalii cromozomiale suplimentare (Ph.Cariotip anormal adăugat la Ph.Procentul de mieloblaşti circulanţi . apariţia semnelor de insuficienţă medulară (anemie.Blaşti MO peste 5% . accentuarea splenomegaliei 7.Bazofilie şi eozinofilie marcate .Valori crescute ale LDH . trombocitopenie) 2.dorinţa de curabilitate a bolii În faza de evoluţie cronică: Se începe tratamentul în cazul unei simptomatologii evidente şi a unuio număr de leucocite de peste 30 000-40 000/mmc 73 .Gradul splenomegaliei Prognostic nefavorabil: . creşterea procentuală a mieloblaştilor şi a promielocitelor cu asincronism de maturare nucleocitoplasmatică (peste 30% blaşti+promielo în MO şi/sau sângele periferic) 3.Ba+Eo peste 15% .1+ .menţinerea stării de remisiune .Anomalii majore ale producţiei de eritrocite şi trombocite . deleţii. creşterea bazofiliei 5.scăderea masei granulocitare şi absenţa semnelor de boală .1. creşterea FAL 6. apariţia de complicaţii infecţioase şi hemoragice 8.întârzierea metamorfozei bolii .Ph. trisomia 8) 4.1 dublu.Tumori leucemice extramedulare . de eradicare a clonei Ph.1 pozitive. în faza accelerată pentru a preveni criza blastică h) Imatinib.inhibitor de tirozin-kinază BCR-ABL.utilizată în cazul splenomegaliilor voluminoase cu fenomene de compresiune g) splenectomia de necesitate este indicată în splenomegalii gigante cu fenomene mecanice. recent s-a introdus combinaţia între tratament cu Interferon şi transplant medular d) utilizarea oligonucleotidelor antisens.1. cu supravieţuire de 2-3 luni. rezistenţă la alte tratamente.Hidroxiuree 1500-3000 mg/zi b) tratament biologic.prevenirea efectelor hiperuricemiei (Allopurinol+alcalinizarea urinii+hiperhidratare) .alfa-interferon –utilizat în doze de 3-9 milioane ui/zi timp de 6-12 luni până la obţinerea remisiunii complete şi dispariţia cromozomului Ph. Rezultatele tratamentului sunt minore.a) tratament citostatic: .este în experiment f) iradierea splinei.400mg/zi Adjuvant: . Tratamentul citostatic constă în utilizarea de VCR+6-MP+HzU+PDN repetat lunar În faza blastică se aplică tratamentul din LA.singur sau asociat cu hidroxiuree c) transplantul medular cu măduvă alogenică sau autologă. hipersplenism accentuat.leucafereze repetate la cazurile cu leucocitoză peste 300 000 pentru prevenirea leucostazei şi în prezenţa semnelor neurologice În faza accelerată se recurge la polichimioterapie sau combinaţia de citostatice+IFN+grefă de măduvă osoasă.stimulează distrugerea acestora de către ribonucleaze cu lipsa sinteizării p 210 (proteinkinază).1: .se face la pacienţii tineri sub 45 de ani. POLICITEMIA VERA 74 . prezenţa în celule a oligopeptidelor antisens poate duce la distrugerea celulei cu limitarea evoluţiei LGC şi oferă speranţe pentru o posibilă vindecare a bolii e) cuplarea unui agent citostatic cu un anticorp monoclonal în scopul distrugerii celulelor Ph. curativ.Citosulfan sau Myleran sau Busulfan 4-6 mg/zi până la scăderea leucocitelor sub 20 000/mmc . hemoragice: epistaxis. tulburări vizuale 2. hipervâscozitate şi hipervolemie. prurit după baie caldă . dureri de tip claudicaţie intermitentă 3. tromboflebita membrelor) Simptome: 1. mialgii Examen clinic • cianoză roşie a tegumentelor şi mucoaselor. facies pletoric. în grade variate. astenie. crize de angină pectorală. proliferarea seriilor granulocitare şi megacariocitara (pancitoză) precum şi un proces variabil de mieloscleroză cu metaplazie mieloidă ectopică. insomnii. dureri osoase. Se asociază. cu repercusiuni hemodinamice importante. vertij. abdominale: epigastralgii cauzate de coexistenţa unui ulcer gastroduodenal 5. gingivoragii. halucinaţii). semne de grataj • splenomegalie moderată prin hematopoieză extramedulară şi proliferarea sistemului reticular • hepatomegalie moderată • HTA secundară hipervolemiei Diagnostic de laborator .insidios: cefalee.creşterea volumului sanguin (până la 8-10 litri) cu valori ale Ht de peste 50% 75 . hemoragii digestive. în vârstă de peste 40 de ani. confuzie. tulburări vizuale. Apare mai frecvent la bărbaţi.creşterea masei eritrocitare totale . Diagnostic clinic Debut: . neurologice (datorate hipervâscozităţii): cefalee. astenie. priapism 4. embolie pulmonară. parestezii. cardiovasculare: dispnee. având drept urmare creşterea masei eritrocitare totale.brusc (mai rar): episod trombotic acut (infarct miocardic.Consideraţii generale PV apare în urma proliferării predominante şi necontrolate (independentă de nivelul eritropoietinei) a eritrocitelor. poliglobulie. vertij ameţeli. artralgii (cauzate de hiperuricemie). altele: manifestări psiohice (depresie. palpitaţii. Poliglobulii secundare Prin supraproducţie de eritropoetină apar în: . cu mai multe faze succesive: 76 . TH) Evoluţie PV are o evoluţie lentă (15-20 de ani). hipernefron. anilină. afecţiuni ale SNC (tumori hipofizare) 3. cu bazofilie şi trombocitoză până la 1 milion FAL crescută Saturaţia cu oxigen a sângelui arterial normală (peste 92%) Hiperuricemie (peste 8 mg%) Vâscozitate sanguină crescută Nivel seric crescut al vit B12 (peste 900 pg/ml) ca urmare a creşterii transcobalaminei 1 MO hipercelulară cu absenţa hemosiderinei medulare datorită necesarului de fier pentru producerea unei mase eritrocitare crescute Dozarea eritropoietinei din ser şi urină arată valori scăzute în PV şi crescute în poliglobuliile secundare Diagnostic diferenţial 1. diaree.pierderi excesive de: plasmă: arsuri.hipoxie renală localizată: rinichi polichistic. afecţiuni pulmonare cronice. Hg.hipoxie tisulară generalizată: hipoxia de altitudine.- VSH foarte scăzut.prin distribuţie particulară a sângelui în marile vase (poliglobulia de stress) 2. Pb) urmat de eritrocitoză compensatorie . Forme cu debut poliglobulic al celorlalte boli mieloproliferative (LLC. până la 1 mm/oră Leucocitoză moderată în jur de 30 000/mmc. efect mielotoxic al unor substanţe chimice (benzen. stenoza arterei renale Prin producţia autonomă de eritropoetină: feocromocitom. şoc traumatic. MMM. fibrom uterin. şunt arteriovenos. de apă şi electroliţi: vărsături. hidronefroză. Poliglobulia falsă (relativă) cu Ht crescut şi masă eritrocitară noramlă apare în: . boala Cushing. acidoză diabetică . cardioaptii congenitale cu şunt dreapta-stânga. La bolnavii în vârstă şi la cei cu suferinţe cardiace se scot cel mult 200 ml şi se recurge la flebotomia izovolumetrică (administrarea concomitentă de Dextran sau Ser fiziologic) 2. cu pancitopenie şi tablou de hematopieză extramedulară Faza de metamorfozare blastică: instalarea unei LA terminale (1015% din cazuri) Complicaţii Vasculare: -manifestări hemoragice: epistaxis. cerebrale . litiază renală. hemoragii conjunctivale. corticoterapie 77 . Există ris crescut de instalare a hipoplaziei medulare. chimioterapia: Hidroxiuree (15-20 mg/kg. gastrointestinale. nefropatie urică anemia hipocromă feriprivă aplazia medulară iatrogenă Tratament În faza de eritrocitoză: are ca scop scăderea masei eritrocitare totale şi inhibiţia proliferării medulare. tratament substitutiv (hematii spălate) 2. mai pot fi utilizate Busulfan (2-4 mg/zi) sau Alkeran (2 mg/zi). tromboză mezenterică ulcer gastric sau duodenal hiperuricemia: artrită gutoasă.fenomene trombotice: accidente vasculare cerebrale. Clorambucilul (Leukeran) este mai leucemogen. Faza de eritrocitoză (5-20 ani): predomină creşterea producţiei de eritrocite şi a masei eritrocitare Faza de epuizare compensată: valorile eritrocitare se stabilizeazăîn limiote normale (luni-ani de zile) Faza de epuizare: apare MMM. 3. Favorizează instalarea LA terminale. până la scăderea Ht sub 45%. uro-genitale. În faza de MMM sau de metamorfozare în LA se recurge la: 1. ritmul sângerărilor de întreţinere fiind dictat de ritmul de refacere al poliglobuliei. infarct miocardic. flebotomia: 300-500 ml sânge la interval de 2-3 zile. androgeni. 2-3 capsule a 500 mg/zi). 1. tratamentul cu fosfor radioactiv este rezervat doar pentru bolnavii în vârstă şi la cazurile refractare la chimioterapie. peste 32 ml/kg la femei) sau Ht ≥ 60% A2. hiperplazie megacariocitară. tratamentul LA CRITERIILE DE DIAGNOSTIC ALE PV CATEGORIA A A1.splenomegalie CATEGORIA B B1.creşterea vit B12 în ser (peste 900 pg/ml) sau a capacităţii serului de legare a vit B12 (peste 2000 pg/ml) PV= A1+A2+A3 sau A1+A2+2B Mai recent aceste criterii au fost modificate în sensul că s-au mai adăgat trei aspecte: 1.leucocitoză (peste 12 000/mmc )(în absenţa febrei sau infecţiei) B3. absenţa Fe 2.saturaţia normală în oxigen a sângelui arterial (≥ 92%) A3. eritropoetină serică scăzută 3. colonii eritroide în absenţa eritropoetinei exogene TROMBOCITEMIA HEMORAGICĂ TH Consideraţii generale 78 .creşterea masei eritrocitare (peste 36 ml/kg la bărbaţi.creşterea FAL peste 100 B4. aspectul măduvei osoase: hipercelularaă.trombocitoză (peste 400 000/mmc) B2.3. gingivoragii. stimulul acţionând pe CSP cu orientare spre seria megacariocitară: Pe plan clinic predomină sindromul hemoragic. infarcte miocardice.leucocitoză moderată în fazele iniţiale . metroragii.în care apare frecvent trombopenia Complicaţii 1. embolii pulmonare Diagnostic de laborator 1) hemoleucograma .trombocitoză importantă peste 1 milion /mmc 2) MO: măduva hipercelulară cu prezenţă de megacariocite hiperploide 3) Teste de coagulare modificate în sensul creşterii hipocoagulării datorită trombocitelor nefuncţionale 4) Hiperuricemie Diagnostic pozitiv Splenomegalie +sindrom hemoragic sau trombotic+trombocitoză importantă Diagnostic diferenţial 1. MMM 2. LGC. Diagnostic clinic • • • splenomegalie tumorală hemoragii spontane cutanate şi mucoase tromboze arteriale şi venoase manifestate prin atacuri ischemice tranzitorii. Cu celelalte boli ale SMC: PV. 79 . care nu depăşesc 1 milion/mmc 3. HDS epistaxis. leucemii acute.anemie moderată . congestii cerebrale. frecvent posthemoragice. hemoragice: -mucoase hematurie. trombocitoze reactive. este o boală clonală.TH este o boală mieloproliferativă în care măduva are tendinţa de a produce şi elibera un număr anormal de trombocite. Aspirină. Ticlid. ganglioni). Tratament • patogenic: cu agenţi alkilanţi gen Clorambucil sau Hidroxiuree în cure prelungite care pot întârzia proliferarea trombocitelor dar în acelaşi timp pot determina transformarea leucemică a bolii simptomatic şi substitutiv: vasotrofe. Mieloproliferarea (răspunzătoare de apariţia panmielozei) se desfăşoară paralel cu metaplazia mieloidă (în splină. 3-5MUI de 3-5 ori pe săptămână. peteşii. 80 . afectând producţia plachetară • • • METAPLAZIA MIELOIDĂ CU MIELOSCLEROZĂ (MMM) Consideraţii generale MMM este o boală mieloproliferativă cronică. Durata de supravieţuire este în jur de 6-10 luni. sufuziuni hemoragice 2.-cutanate: purpură. legată de complicaţiile trombotice sau hemoragice care pot fi fatale. Anagrelid-interferază cu diferenţerea terminală a megacariocitelor. embolie pulmonară. caracterizată prin coexistenţa a două procese: proliferare clonală crescută a celulelor hematopoetice provenite din CSP şi proliferarea elementelor stromale (fibroblaşti. ficat. sub acţiunea unor factori stimulatori eliberaţi de megacariocitele anormale. osteoblaşti) neparţinând clonei maligne. mielosupresiv. accidente trombotice cerebrale. posibilă evoluţie spre MMM sau LA Evoluţia TH are o avoluţie cronică. cu constituirea fibrozei medulare. Interferon alfa. CSP cantonându-se de la început în splină (apar splenomegalie şi hematopoieză extramedulară caracteristice bolii). trombotice: infarct miocardic. tromboflebite 3. echimoze. MO: puncţie medulară „albă”sau cu suc medular foarte redus. mai severă în stadii avansate . macrotrombocite.trombocitele pot fi crescute iniţial. în fazele avansate limfocitele pot fi chiar scăzute . cu pancitopenie în stadiile avansate de boală) apare preponderent în MO încă de la debutul afecţiunii şi este datorată unei displazii megacariocitare.tablou de hematopoieză extramedulară . hematopoieză splemică insuficientă şi ineficientă. hemoragie şi deficit de folaţi Diagnostic de laborator .număr de leucocite crescut prin granulocitoză absolută.FAL crescută Diagnostic pozitiv . forme tinere din seria granulocitară. discordantă faţă de leucocitoza moderată . Diagnostic clinic debut insidios: oboseală. ocazional dureri osoase hepatomegalie moderatăsau gigantă (uneori cu aspect tumoral). disconfort abdominal. pierdere ponderală.splenomegalie gigantă.frotiul de sânge periferic este caracteristic prin prezenţa hematopoiezei extramedulare. poikilocitoză marcată (hematii „în lacrimă” sau „în picătură”. de aceea este obligatorie PBO.Hiperuricemie . benzi scleroase între care sunt prezente insule de hematopieză activă .Fibroza medulară (cauzatoare a insuficienţei medulare.fibroză medulară la biopsia MO . aceasta arată creşterea ţesutului fibros. dură.hemoleucograma arată anemie de grade variate. netedă. dar niciodată peste 50 000/mmc. nedureroasă paloare muco-tegumentară ca expresie a anemiei produse prin dislocarea hematopoiezei. pentru ca în fazele terminale să evolueze cu trombopenie .scor FAL normal sau crescut 81 . inapetenţă. fragmente de megacariocite . eritroblaşti. compresii de vecinătate . osteopetroză În mielofibrozele secundare există hidroxiprlinurie crescută. neoplazii . leucemia cu celule „hairy” 2. rară poate avea o evoluţie de câteva luni Complicaţiile sunt relativ frecvente şi întunecă prognosticul: 1. infecţii: tbc. evoluează lent (5-15 ani). hemoragii 3. complicaţii forma cronică.ileocecal 4. TH) . faza de mieloproliferare 82 - .Anemie prin sechestrare eritrocitară 2. complicaţii legate de apariţia focarelor de metaplazie . complicaţii legate de insuficienţa medulară: anemie severă. PV.mezenteric . limfoame maligne nehodgkiniene. boala Hodgkin. IRA Tratament Este în general simptomatic şi adaptat fazei evolutive a bolii.mielofibroza ca etapă finală în evoluţia altei boli mieloproliferative cronice (LGC.mielofibroza secundară 1. arsenic. estrogeni. infecţii repetate. 1.retroperitoneal . complicaţiile legate de splenomegalie: .forma acută. sân. alte boli: Gaucher. stomac . se ajunge la insuficienţă medulară sau la transformarea într-o LA mieloblastică (15-20% din cazuri) .mielom multiplu. artrită gutoasă. agenţi chimici şi fizici: benzen. cea mai frecventă. plămân. lues 3.HT portală .infarcte splenice . Evoluţie. compălicaţii legate de tulburări de metabolism: hiperuricemie.carcinom de prostată. litiază renală.Diagnostic diferenţial . iradiere 4. Ig sintetizată este identică (imunochimic) în toate celulele mielomatoase şi este formată dintr-un singur tip de lanţ greu (H) şi un singur tip de lanţ uşor (L). k sau l. cu aspect de mură (celule Mott) sau cristale azurofile.transfuzii . La pacienţii cu pronostic rezervat se impune transplant precoce. citoplasma este intens bazofilă (albastră) sau roşie-violacee (aspect de „celulă în flacără”) şi poate conţine vacuole cu material hialin (corpi Russel). administrare de acid folic) . caracterizată printr-o proliferare monoclonală de plasmocite mielomatoase: celule tinere. rotunde sau ovale. pot fi evidenţiaţi unul sau mai mulţi nucleoili.iradierea cu doze mici a splinei (în caz de splenomegalie gigantă) . anormali.Interferon alfa.androgeni de sinteză (Anapolon 100 mg/zi) 6-12 luni (pentru stimularea focarelor de hematopoieză . cu nucleu excentric cu structură fină.corectarea anemiei severe (transfuzii. 5 MUI. 3-5 ori/săptămînă 2. 83 . Busulfan 2 mg/zi) pentru oprirea proliferării megacariocitare . - MIELOMUL MULTIPLU Consideraţii generale Mielomul multiplu (MM) face perte din gamapatiile monoclonale. cu diametrul de 1530 microni. hipertrofiaţi. ca o substanţă omogenă formată din molecule identice (monoclonală). grup de afecţiuni caracterizate prin proliferarea necontrolată a unei singure clone celulare ce sintetizează o singură clasă de Ig detectabilăîn ser şi/sau urină.chimioterapie (Hidroxiuree 1 g/zi. Este o afecţiune malignă. uneori numeroase.corticosteroizi în prezenţa hemolizei sau a manifestărilor hemoragice. faza de insuficienţă medulară . iradierea. boala lanţurilor μ 4. ca factori declanşatori ai bolii sunt incriminaţi. boala lanţurilor γ b. benzen sau alte substanţe chimice toxice. colagenoze. component M. expunerea la azbest. macroglobulinemia Waldenstrom (MW) 3.Proliferarea monoclonală de plasmocite mielomatoase (produsă de regulă în MO. iar IL-1 ca factor activator osteoclastic şi de creştere a exprimării moleculelor adezive. În apariţia clonei maligne din MM au un rol important: 1. endocrinopatie. gamapatii monoclonale cu semnificaţie nedeterminată (GMSN) şi component M asociat altor afecţiuni: LLC. oncogenele: c-myc (stimulează sinteza Ig monoclonale). Gamapatii monoclonale (maligne) 1. interleukinele (IL-1. 2. organomegalie. ras (stimulează proliferarea plasmoblastică). diverse infecţii bacteriene. afecţiuni dermatologice Diagnostic clinic 84 . bcl-2 (inhibă apoptosisul). limfoame. precursorii plasmocitari Clasificarea gamapatiilor a. Gamapatii policlonale b. boala lanţurilor uşoare c. boala lanţurilor grele a. boala lanţurilor α c. În producerea MM sunt incriminate stimulări antigenice cronice pe fondul unei predispoziţii genetice. mai rar extramedular) va avea consecinţe locale şi consecinţe la distanţă care explică manifestările clinice ale bolii. modificări cutanate-“skin”). afecţiuni neurologice din cadrul sindromului POEMS (polineuropatie. genele supresoare p-53 şi RB 3. IL-1 este responsabilă de prrogresia GMSN în MM. IL-6): IL-6 ca factor de creştere pentru celulele mielomatoase. virusurile. Mielomul multiplu (MM) 2. boala aglutininelor la rece. manifestări hemoragipare (echimoze. hiperuricemia. epistaxis. hipercalcemia. coaste. infecţia urinară. afectarea funcţiilor plachetare şi interferarea Ig anormale cu factori ai 85 . vertij. utilizarea de substanţe de contrast) amiloidoza (complicând 10-15% din cazuri) este responsabilă de apariţia neuropatiilor periferice senzitivo-motorii. insuficienţă renală (produsă sub acţiunea mai multor factori: proteinuria Bence-Jones. nevralgii intercostale) .astenie. obnubilare. peteşii. bazin. a sindromului de canal carpian.prăbuşirii vertebrelor lezate (sciatalgii. cu exacerbări şi remisiuni spontane. deshidratarea. Manifestările neurologice sunt consecinţa: . uneori fracturi spontane. uneori reumatoid. prin evidenţierea unei proteinurii neexplicabile sau a unei insuficienţe renale neînsoţite de HTA Simptomatologia cuprinde ca principale manifestări: durerile osoase cu caracter surd. cefalee. ameţeli. tulburări de vedere) manifestări renale: colici nefretice. dezorientare temporo-spaţială. hipervâscozitatea.• • • • • Modalităţi de debut: dureri osoase sau fracturi spontane (bolnavi trataţi pentru „manifestări reumatismale”) febră. alterarea stării de nutriţie. paraplegii) . pareze. gingivoragii) prin trombocitopenie. amiloidoza. pot fi prezente tumefacţii. hipoacuzie. accentuate de mişcare.infiltraţiei „amiloidice” a rădăcinilor nervilor periferici (radiculite. litiază renală. infecţii recurente simptomatologie neurologică: dureri de tip nevralgic sau nevritic. localizate mai frecvent la coloana vertebrală. parapareză sau manifestări ale sindromului de hipervâscozitate depistarea întâmplătoare prin descoperirea unei VSH accelerate. deformări osoase. centura scapulară. scădere ponderală.anemie. nistagmus. prin efectuarea unei electroforeze. fatigabilitate .hipervâscozităţii (somnolenţă. Sunt consecinţa osteolizei şi osteoporozei pronunţate. a modificărilor articulare inflamatorii simulând o poliartrită reumatoidă manifestări generale: . diplopie) .infiltrării nervilor cranieni (modificări de vedere. Hb sub 10. IgA peste 5 g/dl. fie ca variantă a MM cu plasmocite mielomatoase în circulaţie. tiroidă. Clasificarea stadială a MM Stadiul I: toate criteriile de mai jos: 1. producţie ridicată de component M: IgG peste 7 g/dl. testicul). PBJ peste 12g/24 ore 5. calcemie peste 11. splină. ele pot avea localizare osoasă sau extramedulară (căi respiratorii superioare. producţie unică de component M: IgG sub 5 g/dl. plămân. simptomatologia este mai zgomotoasă.coagulării. ganglion. tract gastrointestinal.5 g/dl 2.IgM monoclonală 86 . (în metastaze focarele de osteoliză sunt înconjurate de condensăare osoasă) 2. bronhii. calcemie peste 11 mg/dl 3. fie ca stadiu terminal al MM). diminuarea capacităţii de migrare şi fagocitoză a granulocitelor. IgA sub 3 g/dl. infecţii recurente (prin leucopenie. Mieloamele indolente sunt asimptomatice.adenopatii periferice şi splenomegalie . cu manifestări generale pronunţate. În leucemia cu plasmocite (extrem de rară. leziuni osoase multiple 4. beta-2-microglobulina serică peste 5. Afecţiuni evoluând cu leziuni osoase: a) osteoporoza senilă: lipsesc plasmocitoza medulară şi modificările proteice în sânge şi urină b) metastazele osoase carcinomatoase (prostată.5 mg/dl 3. piele.5 mg/l Substadii: A creatinemie sub 2 mg/dl B creatinemie peste 2 mg/dl Diagnostic diferenţial 1.5 g/dl 2. leziuni osoase absente sau leziune unică 4. Afecţiuni însoţite de disproteinemie: a) boala Waldenstrom:. PBJ sub 4 g/24 h Stadiul II: Valori între I şi III 1. Mieloamele localizate (plasmocitom solitar) sunt oligosimptomatice. tiroidă). afectarea răspunsului imun). Hb sub 8. ţesut subcutanat. fiind prezente doar modificările paraclinice. caracterul policlonal al plasmocitelor (la examinarea prin imunofluorescenţă).15-20% din cazuri evoluează spre MM. leucocitoza şi limfocitoză (similar LLC) cu limfocite şi plasmocite vacuolizate (miu) d) gamapatiile policlonale din infecţii crnice (TBC. edem uveal (gama). boli ale ţesutului conjunctiv. hepatopatii cronice.. miu) . malnutriţie.plasmocitoză medulară disretă . osteomielită.titrul componentului M rămâne constant pe perioade lungi de timp .absenţa anomaliilor morfologice pklasmocitare .proliferări plasmocitare cu sinteză incompletă de lanţuri H şi lipsa de sinteză a lanţurilor L .grupare perivasculară (şi nu nodulară ca în MM) a plasmocitelor . Diagnosticul de laborator 87 .lipsa leziunilor osoase şi a PBJ .evoluează cu adenopatii.proliferare limfoplasmocitară în MO şi organele limfoide . hemoragipar frecvent . infecţii. Afecţiuni cu prezenţa plasmocitozei medulare reactive: cancere. BW sau un c) Boala lanţurilor grele (gama. alfa. colagenoze): o aspectul policlonal al gamapatiei o manifestări ale bolii de bază 3.precipitare intravasculară de crioglobuline (acrocianoză. caşexie şi dezvoltarea unui limfom abdominal (alfa). accidente vasculare) b) gamapatia monoclonală cu semnificaţie nedeterminată: . febră.sd. fenomene Raynaud. stări de hipersensibilitate: . se evidenţiază prin precipitarea la încălzirea urinii la 50-600 C şi redizolvare la temperatuiri mai joase sau mai înalte. oasele lungi 2. focare osteolitice de diferite mărimi. fără semne de condensare în jur. Pe lângă infiltrarea MO. proteinurie Bence-Jones (PBJ) prin eliminarea unui singur tip de lanţ kappa sau lambda identic cu cel al Ig mielomatoase. granulocitopenia. bazin. în mielomul nesecretor testele sanguine şi urinare sunt negative. apar pe calotă. în producerea anemiei intervine supresia eritropoiezei prin medierea citokinelor. cu dislocarea în timp a celorlalte serii celulare. Examenul sângelui periferic: anemie (cu tendinţa erirocitelor de dispunere în „fişicuri de bani”). rotunde sau ovalare. gradient M cu creşterea monoclonală a unei Ig (cel mai frecvent IgG. Examinări radiologice osoase: 1. cu margini bine delimitate. fracturi. în sânge constatându-se hipoproteinemie. Medulograma: proliferarea tumorală (peste 30% din celulele medulare) de plasmocite atipice. trombocitopenie. modificări de formă ale vertebrelor(tasări. vertebre. hiperproteinemia (8-13 g/dl). fracturi patologice) 88 . hipergamaglobulinemie cu hipoalbuminemie 3. grilajul sterno-costal. în mielomul micromolecular există numai modificări urinare. prăbuşiri) sau ale coastelor (fusiforme.Perturbarea metabolismului proteic 1. foarte rar IgD sau IgE) 4. numai imunofluorescenţa poate demonstra prezenţa Ig monoclonale în plasmocitele medulare. osteoporoză difuză (demineralizare scheletică) 3. accelerarea VSH 2. poate fi evidenţiată (şi dozată) electroforetic 5. hipoglobulinemie şi VSH normal 6. mai rar IgA. neurologice. valori peste 3 mg/l ale beta-2-microglobulinei serice 6. cu laterarea progresivă a stării generale şi apariţia în timp a complicaţiilor (infecţioase. creşterea creatininei serice 3. Prezenţa de Ig monoclonală: IgG peste 3. hemoragice. hipercalcemie 2. Minore: a. II+c. IgA peste 2 g%. Plasmocitoză în biopsia tisulară II. . fracturi osoase.5 g%. Evoluţie. prezenţa Ig monoclonale IgG sub 3. renale. a+b+d. azotemie. Alte examinări: 1.faza cronică evoluează cu perioade de recrudescenţă şi remisiuni.5g%. Plasmocitoză în frotiul de MO peste 30% III. Excreţie de lanţuri uşoare peste 1g/zi la electroforeza urinii în absenţa amiloidozei.uneori pot apare tumori osoase care erodând periostul să invadeze ţesuturile moi. alterări ale testelor de coagulare 5. I+b. I+d 2. cilindri în sedimentul urinar 4.IgA sub 100 mg%. I+c. hiperuricemie şi hiperuricurie. uneori prezenţa crioglobulinelor Diagnostic pozitiv Criteriile de diagnostic ale MM Majore: I. prognostic. leziuni litice osoase d. a+b+c. caşexie) 89 4. IgG sub 600 mg% Confirmarea diagnosticului (oricare din combinaţiile): 1. III 4. II+d 3. II+b. IgA sub 2 g% c. complicaţii Evoluţie subclinică prelungită: . plasmocitoză pe frotiurile de MO (10-30%) b. scăderea Ig normale: IgM sub 50 mg%. Volumul masei tumorale . utilizată în formele cu evoluţie blândă: Melphalan 10 mg/mp/zi 4 zile la fiecare 4-6 săptămâni. . refractară la orice tratament. PDN 40-60 mg/zi 4 zile.5 mg/mp/zi 2-3 luni.Hipervâscozitatea .insuficienţa renală . 2 luni .Chimioterapia combinată (VBMCP.Extinderea leziunilor osoase .Titrul Ig serice . fie în schemă intermitentă cu doze mari. terminală: infiltraţia plasmocitară masivă a MO duce la o pancitopenie severă. Factori de prognostic nefavorabil: .anemia .Creatinemia peste 2 mg/dl . VMCP/VBAP. TRATAMENT Chimioterapia în doze convenţionale: Melphalan+PDN.Valori peste 5 mg/l ale beta-2-microglobulinemiei. apoi 1-1.fie în schemă continuă cu doze mici: Melphalan 3 mg/mp/zi 10 zile.PBJ (îndeosebi ca lanţuri lambda) . apoi 10-20 mg/zi.hipercalcemia . PDN 40-60 mg/zi 10 zile.faza acută. ABCM) VMCP Doza şi calea de administrare Zile de trat Interval de repetare al curei Vincristin Melphalan Ciclofosfamidă Prednison VBAP Vincristin BCNU Adriamicin PDN 1 mg/zi iv 6 mg/mp/zi iv 200 mg/zi po 60 mg/mp/zi po 1 mg/zi iv 30 mg/mp/zi iv 30 mg/mp/zi iv 100 mg/zi po 1 1-4 1-4 1-4 1 1 1 1-4 - - 21 zile 21 zile 90 . aflate în echilibru dinamic. HEMOSTAZA FIZIOLOGIA SI BIOCHIMIA HEMOSTAZEI Coagularea sângelui este procesul care menţine integritatea structurală şi funcţională a sistemului circulator. 91 . pentru a reduce recăderile. Hemostaza secundară conduce la consolidarea dopului primar prin formarea cheagului de fibrină. 9-12. -secundară. prevenind recurenţa sângerării în zilele consecutive lezării vasculare. trombocite şi celule endoteliale ce iniţiază reacţii complexe ce duc la formarea unei reţele tridimensionale de polimeri de fibrină. dar cu toxicitate foarte crescută) Transplant de MO alogenică sau de MO autologă sau de celule stem din sângele periferic: administrarea de GM-CSF şi G-CSF poate mări numărul de celule stem din sângele periferic. venule). arteriole. ulterior se poate recurge la administrarea de inteferon alfa. La realizarea hemostazei contribuie 2 sisteme enzimatice: sistemul coagulant şi cel fibrinolitic cu acţiune antagonistă.În recăderi se recurge la schema VAD: Vincristin 0. Sistemul hemostatic cuprinde proteine plasmatice. Hemostaza primară contribuie la formarea dopului plachetar. Survine în decurs de secunde de la momentul agresiunii şi stopează pierderea de sânge din vasele mici (capilare. 17-20 Chimioterapia în doze mari: Melphalan 140 mg/mp cu doză unică (rezultate similare curei VAD.4 mg/mp/zi iv continuu 1-4 Adriamicin 9 mg/mp/zi iv continuu 1-4 28 zile Dexamethazone 40 mg/zi po 1-4. SISTEMUL COAGULANT Teoretic şi fiziopatologic hemostaza decurge în 2 faze consecutive: -primară. controlată de sistemul nervos simpatic şi amine vasoactive. urinar) purpură. 92 . mai rar cea vasculară. permite acumularea factorilor de coagulare activaţi la locul injuriei vasculare şi reduce rata de inactivare hepatică a acestora. iar cauza cea mai frecventă este afectarea cantitativă şi calitativă a trombocitelor. hema necesită terapi susţinută HEMOSTAZA PRIMARĂ Rolul peretelui vascular Intervenţia peretelui vascular se traduce prin vasoconstricţie locală. Peretele vascular participă la hemostază prin eliberare de tromboplastină tisulară ce activează calea extrinsecă a coagulării. echimoze etc). ADP care mediază agregarea plachetară şi bradikinină. peteşii. iar numărul mediu de elemente care asigură o hemostază normală este de 150.000/µl. In cazul afectării hemostazei secundare. Celulele endoteliale sintetizează factorul von Willebrand. digestiv. echimoze imediat: măsuri locale eficiente Hemostaza s (defect al pr plasma întârziat (ore.Sângerările prin tulburările hemostazei primare au tabloul clinic dominat de leziuni cutaneo-mucoase (purpură. hemartroze) prin deficite ale cascadei coagulării. activatori ai plasminogenului.000 – 400. Principalele deosebiri ale defectelor în hemostaza primară şi secundară pot fi sistematizate astfel: Hemostaza primară (defect vascular. Rolul trombocitelor Trombocitul are normal aspectul unui disc cu diametru de 3-4 µm. Reducerea calibrului vascular facilitează contactul trombocitelor cu structurile subendoteliale. peteşii. volum mediu de 8 µm3. sufuziuni. mucoase (tract respirator. tabloul clinic cuprinde hemoragii profunde (hematoame. zile) profund: muşch retroperitoneu hematoame. trombomodulina. prostaciclina. trombocitar) Debutul sângerării traumatism Sediul sângerării Semne fizice Răspuns la terapie după imediat superficial: piele. factorul de creştere derivat din trombocite. Granulele electron – dense conţin concentraţii mari de ADP. Membrana celulară conţine numeroase glicoproteine ce functionează ca receptori de suprafaţă. Reprezintă şi sediul ciclooxigenazei trombocitare şi sintezei prostaglandinelor. granule variate şi un sistem canalicular deschis de comunicare cu mediul exterior. Canaliculii formează o reţea de invaginaţii cu aspect pseudovacuolar ce cresc suprafaţa internă a trombocitului. factor von Willebrand şi glicoproteine cu rol în adeziune: trombospondina şi fibronectina. inclusiv factor 4 plachetar. alfa granulele depozitează proteine secretate de trombocitele stimulate. sistemul tubular dens. Glicoproteina IIb(GP IIb-IIIa) leagă fibrinogenul şi mediază interacţiunea trombocit-trombocit. Microtubulii şi microfilamentele Microtubulii sunt compuşi din tubulină. Receptorii trombinici şi ADP-azici prezintă importanţă pentru stimularea de către ADP şi asigură legătura cu calea acidului arahidonic (AA) cu eliberarea de tromboxan A2 (TXA2) care stimulează ulterior agregarea plachetară. Granulele depozitează diverse substanţe ce se secretă în timpul agregării plachetare 1. beta tromboglobulina. 93 . fibrinogen. Glicoproteina Ib (GPIb) se leagă de factorul von Willebrand (vWF) şi mediază aderarea la structurile subendoteliale ale vasului lezat. Sistemul tubular dens leagă selectiv cationi divalenţi şi serveşte ca rezervor plachetar de calciu. sistemul microtubular. serotonină ce potenţează agregarea 2. calciu.Principalele componente structurale ale trombocitului sunt membrana celulară. reprezentând prima intervenţie a celulei în procesul coagulării. Funcţiile trombocitelor în hemostaza primară Aderarea trombocitului la fibrele din subendoteliul vascular se face prin intermediul unui receptor specific pentru colagen reprezentat de GP Ia şi IIa. factor V. Factorul Va membranar leagă factorul Xa. participă la formarea citoscheletului în asociere cu microfilamentele ce conţin actină şi contribuie la formarea pseudopodelor plachetare. Conţinutul granulelor este expulzat prin intermediul acestui sistem. Interacţiunea trombocit – perete este stabilizată de factorul von Willebrand ce realizează legătura între un receptor plachetar situat pe GP I b şi fibrele de colagen subendotelial. colagenului sau trombinei de receptorii de suprafaţă activează fosfolipaza A şi C care catalizează eliberarea acidului arahidonic din fosfatidilinozitol şi fosfatidilcolină. procesul devine ireversibil. influxului de Ca. 94 . determinând retracţia cheagului. O mică parte din trombocitele agregate rămân nedistruse şi au rol în orientarea filamentelor de fibrină pentru care reprezintă puncte de ancorare. PGH2) Tromboxansintetaza TXA2 Prostaciclin sintetaza PGI2 TXB2 (trombocit) 6KETO-PGF1alfa (celule endoteliale) Procesul de agregare este iniţial reversibil. Din precursorii endoperoxidici se sintetizează şi prostaciclina (PGI2) ce inhibă fosfolipaza C prin creşterea AMPc intracelular (PGI2) Generarea TXA2 în trombocit şi postaciclinei în celulele endoteliale are loc astfel: ACID ARAHIDONIC Ciclooxigenaza ENDOPEROXIZI (PGG2 . O parte din acidul arahidonic este convertită în tromboxan A2 (TXA2) care activează la rândul sau fosfolipaza C. Formarea TXA2 este catalizată de enzima ciclooxigenază. In urma eliberării conţinutului granulelor se modifică suprafaţa plachetei astfel încât fibrinogenul să se poată ataşa la un complex format din GP II b şi III a membranare. dar pe măsură ce au loc modificări structurale şi funcţionale ale trombocitelor. hidrolizei fosfolipidelor membranare şi fosforilării proteinelor intracelulare. Legarea epinefrinei. Agregarea plachetară este reglată prin modificarea nivelului nucleotidelor ciclice. VIII.E. V. Ei pot fi grupaţi în 3 tipuri: a) factori ai fazei de contact (XI. XII). aceştia sunt transformaţi prin proteoliză limitată în cursul procesului de coagulare.C I I I T 1/2 95 . IX. Factorii plasmatici ai coagulării Factor (ore) I 90-120 II* 48-120 III V 12-24 VII* 2-6 VIII 10-12 IX* 18-20 X* 24-60 XI 45-80 XII 40-70 XIII 72-200 Denumire Fibrinogen Protrombina Factor tisular Proaccelerina Proconvertina Factorul antihemofilic A Factor Christmas Factor Stuart-Prower Plasma tromboplastin-antecedent Factor Hageman Factor stabilizator al fibrinei Cale C C I C E I I I. VII.HEMOSTAZA SECUNDARĂ (sistemul plasmatic al coagularii) Factorii plasmatici ai coagulării (în general enzime de tip serin – protează) circulă în plasmă sub formă inactivă (de zimogen). X). b) factori dependenţi de vitamina K (II. c) factori trombinosensibili (I. In urma activării. XIII). fosfolipide) pe cale intrinsecă . V.I=calea intrinsecă.KMM Factor Fitzgerald I I 150 Prekalicreina Factor Fletcher 48-52 C = calea comună . Calea intrinsecă Calea extrinsecă KMM VII XII XIIa Kalicreina XI IX Ca 2+ XIa IXa + VIII Ca2+ FL X Xa + V Ca2+ 96 Ca2+ Factor tisular .transformarea fibrinogenului în fibrină. KMM = kininogen cu masă moleculară mare. E = calea extrinsecă. *= factori dependenţi de vitamina K. După formarea agregatului trombocitar.generarea protrombinazei pe cale extrinsecă . proteinele plasmatice ale coagulării sunt activate şi iniţiază hemostaza secundară.generarea protrombinazei (Xa. Figura 2 sintetizează succesiunea reacţiilor de coagulare. Procesul de coagulare poate fi subâmpărţit teoretic în 3 faze: . Ca2+. -inhibitorii heparinei şi antiplasminelor aflaţi în trombocit.FL Protrombina Fibrina XIII Cheag Ca2 insolubil de fibrină CONTROLUL COAGULĂRII Necesitatea autocontrolului reacţiilor de coagulare este dictată de faptul că formarea cheagului este un proces limitat în spaţiu şi timp în condiţiile în care factorii de coagulare sunt ubicuitar prezenţi în organism. Rata formării complexelor e accelerată de heparină şi de molecule heparin-like pe suprafaţa celulelor endoteliale. Funcţia inhibitorie a proteinei C necesită prezenţa proteinei S. activează factorii V şi VIII şi autocatalizează transformarea protrombinei în trombină. 97 XIIIa Trombina Fibrinogen . -eliberarea de fosfolipide trombocitare creşte concentraţia locală a reactanţilor din sistem. Proteinele C şi S Proteina C este vitamina K-dependentă. Inhibitori fiziologici ai coagulării Antitrombina III (cofactorul heparinic 1) formează complexe cu toate serin –proteazele factorilor coagularii cu excepţia F VII. Cofactorul II al heparinei e o proteină plasmatică ce inhibă numai trombina în prezenţa heparinei. Acceleratori fiziologici ai coagulării -formarea trombinei accelerează agregarea trombocitelor. Această proprietate a heparinei de a accelera activitatea antitrombinei stă la baza acţiunii anticoagulante a heparinei. se activează sub acţiunea trombinei ce o transformă în serin-protează. fosfolipidelor trombocitare şi calciului. Activarea proteinei C este accelerată prin legarea de o proteină prezentă pe celulele endotelialetrombomodulina. Proteina C activată are acţiune proteolitică selectivă asupra F V şi F VIII. F VIII. Alţi constituienţi ai sistemului fibrinolitic sunt activatorii fiziologici ai plasminogenului care iniţiază fibrinoliza prin transformarea plasminogenului în plasmină şi inhibitorii naturali ai fibrinolizei cu rol de autocontrol al acestui proces. Activarea plasminogenului Activatori tisulari In numeroase ţesuturi există o proteină ce poate induce transformarea plasminogenului în plasmină. t-PA este prezent în cantitate mare şi la nivelul celulelor endoteliale de unde este eliberat. SISTEMUL FIBRINOLITIC Sistemul fibrinolitic cuprinde în primul rând enzima cu acţiune proteolitică asupra fibrinei insolubile: plasmina care se formează prin modificarea structurală a unei proenzime inactive – plasminogenul. putând fi consideraţi activatori intrinseci.Scăderea nivelului de antitrombină sau proteină C şi S (sau existenţa unor forme moleculare disfuncţionale) este responsabilă de aşa-numitele stări pretrombotice sau de hipercoagulare. Activatori plasmatici Factorul XIIa activează F XI şi prekalicreina cu formarea F XIa şi kalicreinei care au capacitatea de a activa direct plasminogenul. 98 . cu concentraţie serică în jur de 10-12 mg%. fibrinogen). Plămânul. In condiţii normale degradează numai fibrina. Plasmina este o endopeptidază cu acţiune hidrolitică la nivelul legăturii peptidice arginină-lizină. Urokinaza activează numai plasminogenul liber circulant şi nu şi pe cel legat de reţeaua de fibrină. Prin pierderea patologică a specificităţii de acţiune poate degrada şi alte proteine plasmatice (F V. denumită activator tisular al plasminogenului (t-PA). Plasminogenul este o glicoproteină cu structură monocatenară. uterul şi prostata au conţinut crescut de t-PA explicând hemoragiile masive după intervenţiile pe aceste organe ca urmare a declanşării fibrinolizei. Streptokinaza e o proteină izolată din culturi de streptococi beta hemolitici. Inhibitorii plasminei Prezenţi în sânge şi urină sunt proteine ce scad activitatea sistemului fibrinolitic in vivo. Mai importante sunt alfa-2-antiplasmina cu acţiune rapidă şi alfa-2-macroglobulina care acţionează lent după ce întreaga cantitate de alfa-2-antiplasmină este cuplată cu plasmina. Alfa-2-antiplasmina (alfa 2-PI) inhibă rapid plasmina, intervine în formarea fibrinei stabile în prezenţa XIIIa şi în procesul de absorbţie a plasminogenului pe reţeaua de fibrină. Alfa-2-macroglobulina (alfa 2 M) are acţiune nespecifică inhibând în afara plasminei şi trombina sau kalicreina. Succesiunea reacţiilor de fibrinoliză cuprinde cele 3 etape consecutive: - activarea plasminogenului; - degradarea fibrinei; - inactivarea plasminei. I. Activarea plasminogenului. Obişnuit acest proces are loc aproape exclusiv sub acţiunea activatorului tisular (t-PA) eliberat în condiţii de stază venoasă din endoteliul vascular. t-PA se fixează pe cheagul de fibrină în paralel cu fixarea plasminogenului, ambele suferind modificări ce duc la formarea plasminei active. După degradarea fibrinei, plasmina se desprinde de pe fragmentele proteice rezultate din proteoliză şi este inactivată de inhibitorii plasmatici. Sistemul intrinsec de activare este iniţiat de activarea factorului XII prin contact cu suprafeţe străine. F XII Suprafeţe străine PLASMINOGEN F XIIa PREKALICREINĂ KALICREINĂ PLASMINĂ 99 II. Degradarea fibrinei Sub acţiunea proteolitică a plasminei asupra fibrinei sau fibrinogenului, se scindează iniţial unele polipeptide din lanţurile alfa şi beta rezultând fragmentul X. Acesta este degradat în fragmentul Y şi în continuare în produşi finali D şi E cu masă moleculară mică: FIBRINOGEN sau FIBRINĂ FRAGMENT X + PEPTIDE FRAGMENT Y + FRAGMENT D FRAGMENT E + FRAGMENT D III. Inactivarea plasminei Limitarea procesului de fibrinoliză este realizată prin intervenţia alfa-2-antiplasminei şi alfa-2-macroglobulinei. Antiplasmina inactivează aproape instantaneu plasmina desprinsă de pe fibrină (circulantă), intervine în cuplarea plasminogen-fibrină şi în reacţia de transformare a fibrinei solubile în fibrină insolubilă. Cuplarea plasminei cu antiplasmina este inhibată de acidul aminocaproic şi acidul tranexamic. După ce toată antiplasmina circulantă se cuplează cu plasmina intervine alfa-2-macroglobulina care inhibă lent enzima. 100 Cuprins Hematopoieza Definitie Etapele hematopoiezei Reglarea hematopoiezei Anemiile Consideratii generale Anemia feripriva Anemiile megaloblastice Anemiile hemolitice Anemia aplastica Patologia oncohematologica Sindroamele mielodisplazice Leucemiile limfoide cronice Leucemiile acute Limfoame maligne nonhodgkiniene Boala Hodgkin Sindroamele mieloproliferative cronice Mielomul multiplu Hemostaza BIBLIOGRAFIE 1. Rinsky RA, Young RJ, Smith AB: Leukemia in benzene workers. Am J Ind Med 2:217-245, 1981 101 Tobler A. Miyayra C. et al: Low-dose cytosine arabinoside (Ara-C) therapy in the myelodysplaslic syndromes and acute leukemia. Blut 48:239-242. Hematol Oncol 3:55-63. Variakojis D.Cancer 56:443—449. Weh HJ. 1982 4. J Clin Invest.1984 11. el al: Chronic myelomonocytic leukemia according to FAB classification: Analysis of 35 cases. et al: Modifications in the classification of primary myelodysplaslic syndromes: The addition of a scoring system. Solal-Celingy P. Torrabadella M. Varela BL. Woll JE. ct al: Absence of treatment-induced second neoplasms after ABVD in Hodgkin's disease. et al: I alpha. Dawson M. 1982 8. Picne R: Preleukemia: A long term prospective study of 326 patients-Blood 62:314-318. Hen-era A. Kocfflcr HP: Retinoids: Structure-function relationship in a normal and leukemic hematopoiesis in vitro.2. Blood 59:488-494. Br J Haematol 61:83-92. Ionizing radiation—levels and effects. Santoro A. 1986 (in press) 5. 1984 3. Valagassa P. Chuang C. Winter JN. 25-dihydroxycholecalciferol and a human myeloid leukaemia cell line (HL-60). 1985 9. Abe E. Zshaber R. 1985 10. New York. United Nations. Hossfeld DK: Low-dose cytosine arabinoside in the treatment of acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndrome. Gaynor ER. Todd W. et al: Myelodysplastic syndromes: A study of 101 cases according to the FAB classification. 1972 7. A report of the United Nations Scientific Committee on the effects of atomic radiation. Julia A. Biochem J 204:713-719. Blood 63:634-638. Bcllani F. Valiespi T. Tanaka H. 1985 102 . Desaint B. 1984(abstr) 6. Lowenherg B: Cytogenetic clonality analysis in myelodysplastie syndrome: 103 . 1992 16. Leukemia 8:1012.3) translocation in myelodysplastic syndrome fuses the MLL gene to the CBP gene. Blood 90:535. Groeneveld K. 1997 14. Tsuchida M. Frickson P. Hahlen K. Wisch JS. 1996 17. I'ariier V. Rowley JD: The 3:21 translocation in myelodysplasia results in afusion transcript between the AML1 gene and the gene for EAO. Muhlematter D. Blood 89:3945. Preudhomme C. Jotterand BM. Tomasson M. Barker GF. Forman SJ: Clona! karyotypic hcmatopoietic cell abnormalities occurring after autologous bone marrow transplantation for Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphoma. Sako M. 1993 15. Lai JL. Blood 84:957. Brynes RK. Flactif M. Niland RK. in chronic myelomonocytic leukemia with t(5. Fenaux P: Fluorescence in situ hybridization improves the detection of monosomy 7 in myelodysplastic syndrome. Golub TR. Goluh TR: The TEL/plateletderived growth factor p receptor (PDGFpR) fusion in chronic myelomonocytic leukemias a transforming protein that self-associates and activates PDGFpR kinase-dependent signaling pathways. Slovak MI-. Smit FME. Cell 77:307. Traweek ST. a highly conserved protein associated with the Epstein-Barr virus small RNA EBER Hemat Natl Acad Sci USA 90:7784. N Engi J Med 309:1599-1602. Nademanee AP.12. Proc Nail Acad Sci USA 93:14845. Taki T. Giltiland DG: Fusion of PDGF receptor beta to a novel els-like gene. 1994 19. Groh JP.12) chromosomal translocation. 1994 20. 1983 and CBPhavc treatment-related hematologic disorders. Barker GF. Lovett M. Hayashi Y: The t( 11:16)(q23. tel. Hagemeijer A. Beris P: Three new cases of chromosome 3 rearrangement in hands q21 and q26 with abnormal thrombopoiesis.pl3. Griffin JD. von Ikim K. 1994 18. Cancer Genet Cytogenet 59:138. Nucifora G. Kufe DW: Response of preleukemic syndromes to continuous infusion of low-dose cytarabine. Begy CR. 1997 13. Drabkin HA. Carroll M. Monosomy 7 can he demonstrated in the myeloid and in the lymphoid lineage. Dehart D. Kohler S. Phelan J. et a!: An expression based clonality assay at the human androgen receptor locus (HUMARA) on chromosome X. Belickova M. Legacy RD. Busque I. Prchal JT: A novel clonality assay based on transcriptional polymorphism of X chromosome gene p55. Zhu J. Maragh M. Leukemia 9:1818. et al: Evidence for nonclonal hematopoietic progenitor cell populations in hone marrow of patients with myelodysplastic syndromes. 1993 26. Gilliland DG: Prediction of therapy-related acute myelogcnous 104 . Leukemia 11:519. 1993 (ahstr) 30. Bio Blood Marrow Transplant 1:81. et al: High incidence of polyelonal granulocytopoiesis in myelodysplastic syndromes. Blood 84:588. et al: Iduronate-2-sulfatase gene mutations in 16 patients with mucopolysacchari. Hum Mol Genet 2:1871. Hetet G. Ohasi H. Blood 89:128. Steglich C.. Liu Y. Gibtea JG. KroefMJ. Asano H. Liu Y. Stem Cells il:62.dosis type IT (Hunter syndrome). 1997 24. 1995 21. Ichihara M. 1993 23. Bunge S. 1994 28. Dcllart D. J Chn Invest 99:3984. Bolk MJ. Prchal JF. Zuther C. Nucleic Acids Res 22:697. Busque I. 1994 29. 1997 27. etal: Mosaicism of the 5q deletion as assessed by interphased FISH is a common phenomenon in MDS and restricted to myeloid cells.. Muus P. Guan YL: A novel clonality assay based on transcriptional analysis of the active X chromosome. 1997 22. Briere J. Blood 82 (suppi 1):196a. FI-Kassar N. Luhovy M. Prchal JT: Rapid determination of clonality by detection of two closely linked X-chromosome exonic polymorphisms using allele-specific PCR. Nadler LM. 1995 25. Go RC. Nermunawki Vosatka A. Grandchamps B: Clonality analysis ofhematopoiesis in essential thrombocytyemia: Advantage of studying T lymphocytes and platelets. Prohal JT. 1994 37.leukemia (AML) and myelodysplastic syndrome (MDS) after autologous bone marrow transplant ABMT for lymphoma. Busque T. Harrison CN. Mattiolo J. Fielding A. Catlin SN. Proc Nail Acad Sci 95:3862. Busque L: X-inactivation patterns in ABMT patients: Evidence for clonal evolution. Blood 91:4496. Bunch C. Linch D: Tissue specificity of Xchromsome inactivation patterns. Pattcrson KG. Busque I. Blood 83:2899.1998 36. 1998 34. Leukemia12:128. 1996 32. ct al: Predictive value of clonality assays in patients with non-Hodkin's lymphoma undergoing autologous bone marrow transplant: A single institution study. Gale RE. Br J Haematol 88:512. Am J Hematolin press.1997 39. Lu D. Abkowitz J. I^egare RD. Vose J. Mio R. BrJ Hacmatol 93:53. Mach-Pascual S. Tahoada M. 1994 35. Provost S. Linch DC: Acquired skewing ofXchromosomc inactivaiton patterns in myeloid cells of the elderly suggest stochastic clonal loss with age.. Blood 83:3437. Stone R: Myelodysplastic syndrome after autologous transplantation for lymphoma: The price of progress. 1995(abstr) 33. Novel Therapeutic Strategies for Myelodysplastic Syndrome 105 . Mattioli J. Guertin MJ. Gale R. 1997 II..Goldstone AH. Boulos P. in press. et al: Non-random X-inactivation patters in normal females: Lyem/ationratios vary with age. 1998 38.1996 31. Moir DJ. Wheadon H. Blood 88 (suppi 1): 113a. Blood. Kikievich JV: An X chromosome gene regulates stem cell kinetics. Gutter? P. Gale RE. Gilliland DG: X-inactivation analysis in the 1990s: Promise and potential problems. Shelton GI I. Linch DC: Demonstration of developing myelodysplasia/acute myeloid leukemia in haematologically normal patients after high dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation using X chromosome inactivation pattern. Viguier F. Mundle S. Dar S. Catovsky D. Bouscary D. Hirokawa K. Bennett J: International scoring system tor evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Takahashi M. Leukemia 10:466. Gallon DAG. Hoefsloot LH. Jondeau K. Span I. Ra/a A. Kitagawa M. Blood 89: 2079. Mufti G. Vantom K.I^owenherg B: Erythropoietioinduced activation of STAT5 is impaired in the myelodysplastic syndrome. Vanameisvoort MP. 1982 41. Hamhlin T. Tanii'awa T. Deeg HJ: Fas (CD95) receptor and Fas-ligand expression in hone marrow cells from patients with myelodysplastic syndrome. Vos JD. Leukemia 12:486. Beckham CA. Toyama K. Int J Hematol 63:265. Backx B. Chopra H. 1997 44. Guesnu M. 1998 47. Loew J. Aul C. Lowenberg B: Erythropoiesis in myelodysplastic syndrome: Expression of receptors for erythropoietin and kit ligand. Gralnick HR. Robin S: Novel insights into the hiology of myelodysplastic syndromes: Excessive apoptosis and the role of cytokines. 1996 106 . Morel I' San. Anderson J. Showel J. Borok R. BrJ Haematol 89:67.' G. 1997 48. Dreyfus F. Flandrin G.. LeBeau MM. Breeders I-. Parcharidou A. Alvi S. Hellstrom-Lindberg R: Efficacy of erythropoietin in the myelodysplastic syndromes: A meta-analysis of 205 patients from 17 studies. 1995 45. Vallespi T. Picard F. Hoefsloot LIL Wognum B. Breeders LCAM. Sultan C: Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Lee JW. Br J Haematol 51:189. 1996 46. Blood 89:1690. Meilc J. Ohyashiki K. Kamiyama R: Localisation of fas and fas ligand in hone marrow ceils demonstrating myelodysplasia. Hoogerhrugge H. Leukemia 11:839. Gersuk Gm.40. Blood 88:1122. Ge/er S. Yamaguchi S. Vanderplas DC. Oscier D. Touw rP. Bennett JM. 1997 42. 1996 43. Venugopal P. Fenaux I'. Grecnherg I' Cox C. Daniel MT. Shctty V. Sanz M. Fontenay-Roupie M: Fas/ Apo-1 tCD95) expression and apoptosis in patients with myelodysplastic syndromes. 49. Kitagawa M, Saito L Kuwata T, Yoshida S. Yamaguchi S. Takahashi M, Tani^awa T, Kamiyama R, Hirokawa K: Overexpression of tumor necrosis factor (TNF) and interferon (INF)-gamma by hone marrow cells from patients with myelodysplastic syndromes. leukemia 11:2049, 1997 50. Rala A, Geler S, Mundle S. Gao XZ. Alvi S, Borok R, Rifkin S, Shetfy V. Parcharidou A, Loew J, Marcus B, Khan Z. Chancy C. Showei J. Gregory S. Preisler H: Apoptosis in hone marrow hiopsy samples involving stromal and hematopoietic cells in 50 patients with myelodysplastic syndromes. Blood 86:268- 1995 51. Maciejewski J, Seller! C. Anderson S, Young NS: Fas antigen expression on CD34+human marrow cells is induced hy interferon gamma and tumor necrosis factor alpha and potentiates cytokine-mediated hematopoietic suppression in vitro. Blood 85:3183, 1995 52. Dai C, Price JO, Brunner T, Krant7 S: Fas ligand is present in human erthroid colony-forming cells and interacts with fas induced by interferon to produce erythroid cell apoptosis. Blood 91:1235. 1998 53. Peddie CM, WolfCR. McLellan I.I. Collins AR, Bowen DT: Oxidative DNA damage in CD34+ myelodysplastic cells is associated with intraceilular rcdox changes and elevated plasma tumor necrosis factor-oc concentration. Br J IIaematol 99:625, 1997 54. List AF, Glinsmann-Gibson B. Spier C. Taetle R: In vitro and in vivo response to cyclosporin-A in myelodysplastic syndromes: Identification of a hypocellular subset responsive to immune suppression. Blood 80 (Suppi 1):28a. 1992 (abstr) 55. List AF, Heaton R. Glinsmann-Gihson B, Capi/i'i R: Amifostine stimulates formation of multipotent progenitors and generates macroscopic colonies in normal and myelodysplastic bone marrow. Proc Am Soc Clin Oncol 15:449, 1996 (abstr) 56. Klimecki W. Heaton R, Glinsmann-Gihson B, List A: Amifostme suppresses apoptosis in myelodysplastic CD34+ cells and promotes 107 progenitor growth via polyamine-like effects. Blood 80 (Suppi 1):520a, 1997 (abstr) 57. List AF, Brasfield F, Heaton R, Glinsmann-Gihson B, Crook I- Taetle R, Capi^zi R: Stimulation of hematopoiesis hy iimifostine in patients with myelodysplastic syndrome. Blood, 90:3364, 1997 58. Brasfield FM. Heaton R. Glinsmann-Gibson B. Ohregon Y. Talley M, Taetle R, Stugniew M, Schein P. List AF: Phase I/II trial of subcutaneous amifostine in patients with myclodysplastic syndrome (MDS). Proc Amer Soc Clin Oncol 17:4a, 1998 (abstr) 59. Rowinsky F.K. Donehower RC. Spivak JL, et al: Effects of the differentiating agent hexamethylene bisacetainide on normal and myelodysplastic hematopoietic progenitors. J Nati Cancer Inst 82:1926, 1990 60. Gore SD, Sam id D, Weng LP: Impact of the putative differentiating agents sodium phenylbutyrate and sodium phenylacetate on proliferation, differentiation and apoptosis of primary neoplastic myeloid cells. Clin Cancer Res 3:1755, 1994 61. Takayuki Y, Wakao H, Miyajima A. Asano S: Differentiation inducers modulate cytokine signaling pathways in a murine erythro leukemia cell line.Cancer Res 58:556. 1998 62. Rowinsky EK, Conley BA, Jones RJ, ct al: Hexamethylene bisacetamide in myelodysplastic syndrome: Effect of five-day exposure to maximal therapeutic concentrations. Leuk 6:526, 1992 63. Gore SD. Miller CB. Weng LJ. Burks K. Griffin CA. Chen TL, Smith V. Birke PJ, Grever M, Rowinsky FK: Clinical development of sodium phenylbutyrate as a putative differentiating agent in myeloid malignancies. Anticancer Res 17:3938a. 1997 (abstr) 64. Christman JK. Medelshon N. Herxog D. et al: Effect of 5-asacytidinc on differentiation and DNA methylation in human promyelocytic leukemic cells (HL-60). Cancer Res 43:763, 1983 108 65. Silverman LR, Holland JF. Weinherg RS, et al: Effects of treatment with 5-a7acytidine on the in vivo and in vitro hematopoiesis in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia 7 (Suppi 1):2L 1993 66. Silverman LR. Holland JF. Nelson D. et al: Trilineage response of myelodysplastic syndromes to subcutaneous azacytidine. Proc Am Soc Clin Oncol 10:222a. 1991 (abstr) 67. Silverman LR, Demakos EP, Peterson B, Odchimar-Reissig R, Nelson D, Kornblith AB, Stone R, Holland JC, Powell BL, DeCastro C. Ellerton J, Larson RA, Schiffer CA, Holland JF: A randomized controlled trial of subcutaneous azacitidine (aza c) in patients with the myelodysplastic syndrome (MDS): A study of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB). Proc Amer Soc dm Oncol 17:14a. 1998 (abstr) 68. Komhlith AB. Herndon li JE. Silverman LR, Demakos EP, Reissig R, Holland JF, Powell BL, DeCastro C, Fllerton J, Larson RA. Schiffer C, Holland JC: The impact of 5-azacytidine on the quality of life of patients with the myelodysplastic syndrome (MDS) treated in a randomised phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB). Proc Amer Soc Clin Onco! 17:49a (abstract), 1998 69. Miller KB. Kirn K. Morrison FS, Winter JN, Bennett JM, Neiman RS, Head DR. Cassileth PA. O'Connell MJO: The evaluation of low-dose cytarabine in the treatment ofmyelodysplastic syndromes: A phase III intergroup study (published erratum appears in Ann Hematol 1993]. Ann Hematol 65:162, 1992 Group Francais des Myelodysplasias and European CMML Group. 70. Wattel E, Fuerci A, Hccquct B, Economopoulos T, Cohhlestone A, Mahe B. Couteaux ME, Resegoiti I- Voglova V, Poussard M, Mugti G, Oscier D, Fenaux P: A randomised trial of hydroxyurea versus VP 16 in adult chronic myelomonocytic leukemia. Blood 88:2481, 1996 71. Doll DC, Kasper LM. Taetle R, List AF: Treatment with low-dose oral etoposide in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res 22:7. 1998 72. Beran M. Kantarjian H, O'Brien S. Koller C, AI-Bitar M, Arhuk S. Pierce S, Moore M, Ahhrullese JL, AndreeffM, Keating M, Fstey F: Topotecan, a topoisomerase I inhihitor, is active in the treatment of 109 Hochova I: Promising cyclospoTin A therapy for myelodysplastic syndrome. Bohle B. Selleslag D. Geissler K. Cortes J.3a. Young NS. Annotation. O'Brien S. Leuk Res 21 (suppl):842. Mocikova K. Zittoun R. Siskova M. Blood 90 (Suppi 1):85a. Peetermans M. 1995 79.Neuwirtova R. Jonasova A. Raptis A. Virgolini I. Vosobulova V.Barrett AJ: Antithymocyte globulin for patients with myelodysplastic syndrome. Zwierzina H. Suciu S. Kollars M. Gratwohl A: Bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome and secondary leukaemias. Kornblau S. Cermak J. Mavroudis D. Muus P: Intensive chemotherapy for poor prognosis myelodysplasia (MDS) and secondary acute myelogenous leukemia following MDS of more than 6 months duration. Mavroudis D. Caples M. Hayat M. Leukemia 9:1805. Skoupy S. Estey E: Results of combination chemotherapy with topotecan and high-dose cytosine arabinoside (ara-C) in previously untreated patients with high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) and chronic myelomonocytic leukemia (CMML). Barrett A: Hematololgic response of patients with myeodysplastic syndrome (MDS) to antithymocyte globulin (ATG) treatment is associated with a loss of CD8+ T-cell mediated CFU-GM inhibition. 1997 75. Lechner K: Interleukin 10 inhibits growth and granulo-cyte/macrophage colony-stimulating factor production in chronic myelomonocytic leukemia cells. Fodinger M. 1997(ahstr) 74. Rogy M. BrJ Haematol 84:361. Koller C. Kabrna E. Strijckmans P. Molldrem J. BrJ Haematol 99:699. DC Wtttc T. 1996 73. 1997 76. Kantarjian H. Jaksic B. A pilot study by the Leukemia Cooperative Group of the European Organisation for Research and Treatment in Cancer (EORTCLCG). I-eimer M. Ohier L. Dardenne M. Andreeff M. Blood 88:2473. J Exp Med 184:1377. 1993 110 . Hensel N. Solhu G. Keating M. 1996 77. Fenaux T. Molldrem JJ. Jiang Y. Beran M.myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. 1997 (abstr) 78. Pierce S. De Witte T. Plante M. Blood 90 (Suppi 1):58. Chao N. J Clin Oncol 13:2973. 1990 84. Sullivan KM. Negrin RS. Long C. Thall P. Parker PM. Gnbben JG. Schmidt GM. or acute myeloid leukemia [AML| on outcome of AML-type chemotherapy. Milligan DW. Franklin I. Najman A. Estey F. Cancer 66:83 1. llaancn C: Intensive antileukemic treatment of patients younger than 65 years with myelodysplaslic syndromes and secondary acute myetogenous leukemia. 1993 81. Anasetti C. Slovak MI. Martin PJ. refractory anemia with excess of blasts in transformation. Leukemia 7:2030. Beran M. Douay L. Stacowiak J. Storb R: Allogeneic hone marrow transplantation for 93 patients with myelodysplastic syndrome. Brunette VI. Pierce S.. Witherspoon RP. Nademaner A. Bloomfield CD: Acute myeloid leukemia-type chemotherapy for newly diagnosed patients without antecedent cytopenias 111 . Hutchison RM. Schiffer CA. Buckner CD. De Pauw. Fisher LD. Keating M: Effect of diagnosis (refractory anemia with excess blasts. Ncwland AC: High dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation in acute myeloid leukemia. Wurster-Hill D. Stone RM. Kantarjian H. Schoch G. Thomas ED. Shulman H. 1997 86. Bryant E. Davey FR. Bernstein SI1. Appelhaum FR. Lopey M. Me Millan AK. 1995 82. Amylan M.D. Andersen JE. Muus P. Richards JDM. DC Witfe T. Patterson KG.80. Sanders JE. Smith RP. Gorin NC: Autologous bone marrow transplantation with marrow purged by Mafosfamide in seven patients with myelodysplastic syndromes in transformation (AML-MDS): A pilot study. Goldstonc AH. Snyder DS. 1-inch DC. Traweek T. Lesage S. Bensingcr Wl. O'Donnell MR. Leyland M. Fenaux P. Hansen JA. Blume KGForman SJ: Busulphan/cyclophosphamide as conditioning regimen for hone marrow transplantation tor myelodysplasia. 1990 83. 1993 85. Boughton BJ. Doncy K.. Mayer RJ. Blood 76:480. Blood 82:677. Stein AS. Laporte JP. Blood 90:2969. Niland J. Isnard F. Boogaerts MA: Feasibility of peripheral blood progenitor cell harvest and transplantation in patients with poor-risk myelodysplastic syndromes. 1996 87. Meloni G. Or R.having myelodysplastic syndrome as defined French-American. Van den Berghc H. A joint study of the EORTC. Schauer P. Amadori S. Mauri SB. Apperley J: 112 . Muus P. Mandelli F. Demuynck H. Archimbaud E.'ed peripheral hiood from patients with high-risk myelodysplastie syndromes. Thaler HT. Amadori S. Aul C. Lai" JL. De Witte T.. Willem/e R. EBMT. Dardenne M. Delforge G. Gratwohl A. BrJ Haematot 92:351. Van Bicien A. 1995 92. 1997 (abstr) 90. Jehn I). Bauters F: Prognostic factors in adult de novo myelodysplastic syndromes treated by intensive chemotherapy. De Witte T. Zittoun R. Arlin Z. Delforge M. Vandenberghe P. response to therapy. SAKK and GIMEMA leukemia groups (#2594). Wljermans P. Mertelsmann R. Appericy J: Autologous stem cell transplantation for patients with poor risk MDS and secondary AMI. Verhoef P. Blood 90:3853. Demuynck H. Cirrincione C. Blood 56:773. Ferrant. Blood 86:3660. 1990 89. Gratwohl A. Archimhaud E. Boogaerts MA: Polyclonal primitive hematopoietic rogenitors can he detected in mobili. Demuynck H. Fenaux P. Hermans J. (sAML). Weijermans P.Clarkson B: Morphological classification. Lahar B. Gee TS. Aul CSelleslag D. Blood 90 (Suppl 1):583a. Boogaerts M. 1991 88. To I. Verhoef G. Jouet JP. Laporte J-P: Autologous hone marrow transplantation for patients with myeiodysplastic syndrome (MDSt or acute myeloid leukemia following MDS. Morel P. 1997 91. McKenzie S. Mandelli F. Jehn UMuus P.British criteria: A Cancer Leukemia Group B study. Lahar B. DC Witte T. Ferrant A. Apperley J. Zachee P. Gratwohl A. Rose C. Suciu S. Van Duppen V. Willem/e R. DeMuynck H. Suciu S. J dm Oncol 14:2486. Labopin M. Vandenherghe P. Van den Bcrghe H. Marijnen P. Zachee P. and survival in 263 adult patients with acute nonlymphohlastic leukemia. Br J Haematol 77:497. Rundc V. Selleslag D. Carella A. Verhoef G. 1996 93. Dardenne M. Canellos G. Greenberg B. Benvenuto F. Parodi C.The influence ofcytogenetic abnormalities on treatment outcome after intensive antileukemic therapy for patients with high risk MDS and AML following MDS. 1985 96. secondary or therapy-related acute myelogenous leukaemia. Laksma C. 1984 98. 1996 (ahstr) 94. Hogemeizer A. in Wiernik PH. Delana A. EBMT. 1983 101. SAKK. Podesta M. Sessarego M. 1996 95. Slovens JR.25 dihydroxyvitamin D inhibits proliferation of human promyelocytic leukemia (HL-60) cells and induces monocyte-macrophage differentiation in HL-60 and normal human bone marrow Leuk Res 7 51-55. smoldering leukemia and hypoplastic leukemia Recent Results Cancer Res 93 69-101. 1985 113 . Oscicr D. Heimpel H "Atypical" leukemias preleukemia. Rowley J Therapy-related leukemia. 1983 97. McCarthy DM. GIMEMA Leukemia Groups (#1806). Mufti G. p357-381 100. Barnetl T. 1985. BrJ Haematol 95:127. el al Myelodysplastic syndromes A scoring system with prognostic significance Br 3 Haematol 59 425-433. Kyle RA. Freakc HC. Chimirri F. et al (eds) Neoplastic Disease of the Blood vol 1 New York. et al The 5q-chromosomc abnormality in haematological disorders A collaborative study of 34 cases from the Netherlands Br J aematol 52 365-381. Carella AM. Kcrkhofs H. Prencipe E. Blood 88 (suppi 1):454a. Hoelzcr D. Lerma E. San Miguel JF. Churchill Livingstone. et al Phase I-II study of 13 as retinoic acid in myelodysplastic syndrome Cancer Treat Rep 69 1369-1374. Greenberg PL The smoldering myeloid leukemic states clinical and biologic features Blood 61 1035-1044. Dune B. A joint study of the EORTC. Frassoni P: In vivo mobilization of karyotypically normal peripheral blood progenitor cells in high-risk MDS. et al 1. Ganser A. Koemer HP. 1982 99. Martin Dunitz. Edit.102. 1997 109.Anemie sideroblastica114 .eritropoieza extramedulara (hepatica) Figura 4. third edition.Eritropoieza. Hoffbrand. Andrei Cucuianu. Catalin Danaila. pg. Laurent Degos. Anca Roxana Lupu Planse color Figura 1. Nilsson BO Probably in vivo inductions of iifferentitiation by retinoic acid of promyelocytes in acute promyelocytic leukemia Br J Haematol 57 365 371. Bazele hematologiei clinice. 787-815. Kitagawa M. Kipps. Kamiyama R. Essential Haematology. 1993 105. Lubomir Petrov. Eur J Hematol 51:56. Turner P. Beutler. et al Expression of the human c-fms proto-oncogene in hematopietic cells and its deletion in the 5q.1984 104. Pettit. Bucureşti . 1999 107. pg 232-251. fifth edition. Kasuga T: Increase in number of hone marrow macrophages in patients withmyelodysplastic syndromes. 257-272 108.93-101. David Linch. Hematology – Williams. Manual de hematologie clinică. b.sectiune prin placenta.Eritropoieza-eritroblasti bazofili policromatofili si picnotici Figura 2. Note de curs.eritroblasti policromatofili si picnotici Figura 3. pg. Bunn HF.Eritropoieza fetala a. Radu Păun. Nienbuis A. Lichtman. 2005 112. Textbook of Malignant Haematology. Casa Cărţii de Stiinţă 106. Coller. 1985 103. Hortensia Ioniţă 111. Tratat de medicină internă. Black Scientific Publications 110. Bob Lowenberg. Hematologie oncologica.syndrome Cell 42 421—428. pg. Anca Ghiurtz. Limfom nonhodgkin Figura 18.Leucemie acuta mieloblastica M7 BIBLIOGRAFIE 1. Blood 63:634-638. Smith AB: Leukemia in benzene workers.Leucemie acuta mieloblastica M6 Figura 22. Solal-Celingy P.Limfom limfoplasmocitic-sange periferic Figura 17.Anemie megaloblastica (deficit de folat) Figura 7 Anemie megaloblastica. Young RJ. el al: Chronic myelomonocytic leukemia according to FAB classification: Analysis of 35 cases.Leucemie acuta mieloblastica M7 Figura 25.Leucemie acuta mieloblastica M6 Figura 26. acantocite) Figura 13. 1984 115 .Anemie hemolitica (celule in tinta.Leucemie acuta limfoblastica L2 Figura 28.Anemie hemolitica (microsferocite) Figura 14.Leucemie limfoplasmocitara Figura 21. Hen-era A.Anemie hemolitica (hiperplazie eritroida si eritroblasti) Figura 12.Anemie hemolitica autoimuna (frotiu de sange periferic cu eritroblasti si sferocitoza) Figura 11. Desaint B.Leucemie acuta mieloblastica M4-M5 Figura 23.Leucemie acuta mieloblastica M0 Figura 24.Leucemie acuta limfoblastica Figura 29.Leucemie cu celule paroase (hairy) Figura 20.Leucemie limfatica cronica Figura 19.Leucemie acuta limfoblastica L3 Figura 27. 1981 2.Anemie hemolitica indusa medicamentos Figura 15.biopsie creasta iliaca Figura 8-Anemie megaloblastica (asincronism de maturare nucleocitoplasmatic) Figura 9. Am J Ind Med 2:217-245. faza leucemica Figura 16.Anemie megaloblastica cu deficit mixt Figura 10.Limfom folicular.Leucemia acuta limfoblastica L1 Figura 30.Figura 5-anemie feripriva (aspirat medular) Figura 6. Rinsky RA. Kocfflcr HP: Retinoids: Structure-function relationship in a normal and leukemic hematopoiesis in vitro. United Nations. N Engi J Med 309:1599-1602. Biochem J 204:713-719. 1982 8. Julia A. Torrabadella M. et al: Low-dose cytosine arabinoside (Ara-C) therapy in the myelodysplaslic syndromes and acute leukemia. Kufe DW: Response of preleukemic syndromes to continuous infusion of low-dose cytarabine. Ionizing radiation—levels and effects. Bcllani F. A report of the United Nations Scientific Committee on the effects of atomic radiation.1984 11. Zshaber R. Variakojis D. J Clin Invest. Blut 48:239-242. ct al: Absence of treatment-induced second neoplasms after ABVD in Hodgkin's disease. Todd W. 1986 (in press) 5. Santoro A. Wisch JS. 1985 12.3. Gaynor ER. Miyayra C. Blood 90:535. et al: I alpha. Tobler A. et al: Modifications in the classification of primary myelodysplaslic syndromes: The addition of a scoring system. Picne R: Preleukemia: A long term prospective study of 326 patients-Blood 62:314-318.Cancer 56:443—449. et al: Myelodysplastic syndromes: A study of 101 cases according to the FAB classification. 25-dihydroxycholecalciferol and a human myeloid leukaemia cell line (HL-60). New York. 1984(abstr) 6. 1997 116 . Br J Haematol 61:83-92. Varela BL. Tanaka H. Hossfeld DK: Low-dose cytosine arabinoside in the treatment of acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndrome. Chuang C. Weh HJ. Valiespi T. Woll JE. 1972 7. Abe E. Winter JN. 1983 and CBPhavc treatment-related hematologic disorders. 1985 10. 1982 4. Griffin JD. Blood 59:488-494. Hematol Oncol 3:55-63. Dawson M. 1985 9. Valagassa P. 12) chromosomal translocation. Carroll M. Cell 77:307. in chronic myelomonocytic leukemia with t(5. Barker GF. Taki T. Leukemia 9:1818. Goluh TR: The TEL/plateletderived growth factor p receptor (PDGFpR) fusion in chronic myelomonocytic leukemias a transforming protein that self-associates and activates PDGFpR kinase-dependent signaling pathways. Hayashi Y: The t( 11:16)(q23. 1996 17. 1993 15. Proc Nail Acad Sci USA 93:14845. Flactif M. I'ariier V.pl3. Smit FME. Lowenherg B: Cytogenetic clonality analysis in myelodysplastie syndrome: Monosomy 7 can he demonstrated in the myeloid and in the lymphoid lineage. tel. Blood 89:3945. Groh JP. Barker GF. 1995 117 . Groeneveld K. 1994 18. Lai JL. Tomasson M. Blood 84:957. von Ikim K. Nademanee AP.3) translocation in myelodysplastic syndrome fuses the MLL gene to the CBP gene. Giltiland DG: Fusion of PDGF receptor beta to a novel els-like gene. 1994 19. Slovak MI-. Lovett M. Hahlen K. Sako M. Muhlematter D. Drabkin HA.13. Frickson P. Cancer Genet Cytogenet 59:138. Niland RK. 1994 20. Rowley JD: The 3:21 translocation in myelodysplasia results in afusion transcript between the AML1 gene and the gene for EAO. Fenaux P: Fluorescence in situ hybridization improves the detection of monosomy 7 in myelodysplastic syndrome. Leukemia 8:1012. Brynes RK. Beris P: Three new cases of chromosome 3 rearrangement in hands q21 and q26 with abnormal thrombopoiesis. Tsuchida M. 1992 16. a highly conserved protein associated with the Epstein-Barr virus small RNA EBER Hemat Natl Acad Sci USA 90:7784. 1997 14. Jotterand BM. Preudhomme C. Golub TR. Traweek ST. Hagemeijer A. Begy CR. Nucifora G. Forman SJ: Clona! karyotypic hcmatopoietic cell abnormalities occurring after autologous bone marrow transplantation for Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphoma. 1995 25. Maragh M. et al: Iduronate-2-sulfatase gene mutations in 16 patients with mucopolysacchari. Bunge S. 1994 29. et al: High incidence of polyelonal granulocytopoiesis in myelodysplastic syndromes. Asano H. Prohal JT. Busque I. Kohler S. Ohasi H. Stem Cells il:62. Blood 84:588. Nucleic Acids Res 22:697. Am J Hematolin press. etal: Mosaicism of the 5q deletion as assessed by interphased FISH is a common phenomenon in MDS and restricted to myeloid cells. Leukemia 11:519. Busque I. Hum Mol Genet 2:1871. Muus P.21.. Gilliland DG: Prediction of therapy-related acute myelogcnous leukemia (AML) and myelodysplastic syndrome (MDS) after autologous bone marrow transplant ABMT for lymphoma. Phelan J. Blood 89:128. Prchal JT: Rapid determination of clonality by detection of two closely linked X-chromosome exonic polymorphisms using allele-specific PCR. Steglich C. et al: Evidence for nonclonal hematopoietic progenitor cell populations in hone marrow of patients with myelodysplastic syndromes. Bolk MJ. Ichihara M. Nermunawki Vosatka A. Liu Y. Zhu J. 1997 24. Bio Blood Marrow Transplant 1:81.1996 118 . Belickova M. Gibtea JG. Briere J. Grandchamps B: Clonality analysis ofhematopoiesis in essential thrombocytyemia: Advantage of studying T lymphocytes and platelets. Dcllart D. J Chn Invest 99:3984. Zuther C. Go RC. FI-Kassar N. 1993 23. 1994 28. 1993 26. 1993 (ahstr) 30.dosis type IT (Hunter syndrome). 1997 22. 1997 27.. Prchal JT: A novel clonality assay based on transcriptional polymorphism of X chromosome gene p55. et a!: An expression based clonality assay at the human androgen receptor locus (HUMARA) on chromosome X. Blood 82 (suppi 1):196a. Prchal JF. Legacy RD. Luhovy M. Hetet G. Liu Y. Nadler LM. Dehart D. KroefMJ. Guan YL: A novel clonality assay based on transcriptional analysis of the active X chromosome. 1998 36. Guertin MJ. Gale RE. Bunch C. 1994 37. Wheadon H. Pattcrson KG. Tahoada M. Provost S. Sultan C: Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Linch DC: Demonstration of developing myelodysplasia/acute myeloid leukemia in haematologically normal patients after high dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation using X chromosome inactivation pattern.. BrJ Hacmatol 93:53. Br J Haematol 51:189. Fielding A. Gralnick HR. Proc Nail Acad Sci 95:3862. Leukemia12:128.. Bennett JM. 1996 32. 1997 II. et al: Non-random X-inactivation patters in normal females: Lyem/ationratios vary with age.Goldstone AH. Novel Therapeutic Strategies for Myelodysplastic Syndrome 40. Mio R. Abkowitz J. Catovsky D. Daniel MT. Linch DC: Acquired skewing ofXchromosomc inactivaiton patterns in myeloid cells of the elderly suggest stochastic clonal loss with age. Blood 88 (suppi 1): 113a. in press. 1998 34. Busque L: X-inactivation patterns in ABMT patients: Evidence for clonal evolution. Gilliland DG: X-inactivation analysis in the 1990s: Promise and potential problems. Gutter? P. Mattioli J. Catlin SN. Linch D: Tissue specificity of Xchromsome inactivation patterns. Kikievich JV: An X chromosome gene regulates stem cell kinetics. Moir DJ. 1982 119 . 1995(abstr) 33. Busque I. Blood. Mach-Pascual S.31. Flandrin G. I^egare RD.1997 39. Shelton GI I. Vose J. Stone R: Myelodysplastic syndrome after autologous transplantation for lymphoma: The price of progress. Busque T. 1994 35. Blood 91:4496. Gale R. 1998 38. ct al: Predictive value of clonality assays in patients with non-Hodkin's lymphoma undergoing autologous bone marrow transplant: A single institution study. Lu D. Blood 83:2899. Gallon DAG. Br J Haematol 88:512. Blood 83:3437. Harrison CN. Gale RE. Mattiolo J. Boulos P. Shctty V. Vallespi T. Yamaguchi S. Guesnu M. Toyama K. Jondeau K. Showel J. Kamiyama R: Localisation of fas and fas ligand in hone marrow ceils demonstrating myelodysplasia. Blood 89: 2079. Oscier D. Yamaguchi S. Venugopal P. Hirokawa K: Overexpression of tumor necrosis 120 . Fontenay-Roupie M: Fas/ Apo-1 tCD95) expression and apoptosis in patients with myelodysplastic syndromes. 1996 43. Deeg HJ: Fas (CD95) receptor and Fas-ligand expression in hone marrow cells from patients with myelodysplastic syndrome. LeBeau MM. BrJ Haematol 89:67. Picard F. 1998 47. Vos JD. 1997 42.' G. Ohyashiki K. Borok R.. Bennett J: International scoring system tor evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Hoefsloot LIL Wognum B. Kitagawa M. 1997 44. Span I. Hirokawa K. Kamiyama R. Gersuk Gm. Ra/a A. Bouscary D. Grecnherg I' Cox C. Beckham CA. Chopra H. Kitagawa M. Leukemia 12:486. Takahashi M. Hamhlin T.41. Tanii'awa T. Vantom K. Int J Hematol 63:265. Vanderplas DC. Breeders I-. Dreyfus F. Viguier F. Hoogerhrugge H. Anderson J. Leukemia 11:839. Touw rP. Blood 89:1690. Blood 88:1122. Yoshida S. Leukemia 10:466. Takahashi M. Meilc J. Backx B. Lee JW. Lowenberg B: Erythropoiesis in myelodysplastic syndrome: Expression of receptors for erythropoietin and kit ligand. Dar S. Sanz M. Hellstrom-Lindberg R: Efficacy of erythropoietin in the myelodysplastic syndromes: A meta-analysis of 205 patients from 17 studies. Robin S: Novel insights into the hiology of myelodysplastic syndromes: Excessive apoptosis and the role of cytokines. Alvi S. 1996 49. Mundle S. Mufti G. Aul C. 1995 45. Morel I' San. Fenaux I'. Hoefsloot LH. Saito L Kuwata T. Tani^awa T. 1997 48. Breeders LCAM.I^owenherg B: Erythropoietioinduced activation of STAT5 is impaired in the myelodysplastic syndrome. Loew J. 1996 46. Ge/er S. Parcharidou A. Vanameisvoort MP. 1997 50. leukemia 11:2049. Spier C. Price JO.1995 51. WolfCR. Capi/i'i R: Amifostine stimulates formation of multipotent progenitors and generates macroscopic colonies in normal and myelodysplastic bone marrow. Mundle S. Heaton R. Maciejewski J. Blood 80 (Suppi 1):520a. Blood 85:3183. Young NS: Fas antigen expression on CD34+human marrow cells is induced hy interferon gamma and tumor necrosis factor alpha and potentiates cytokine-mediated hematopoietic suppression in vitro. Peddie CM. Preisler H: Apoptosis in hone marrow hiopsy samples involving stromal and hematopoietic cells in 50 patients with myelodysplastic syndromes. Marcus B. Rala A. Alvi S. 1997 54. Geler S. 1995 52. Blood 80 (Suppi 1):28a. List A: Amifostme suppresses apoptosis in myelodysplastic CD34+ cells and promotes progenitor growth via polyamine-like effects.factor (TNF) and interferon (INF)-gamma by hone marrow cells from patients with myelodysplastic syndromes. Shetfy V. 1997 (abstr) 121 . Khan Z. 1996 (abstr) 56. Blood 91:1235. Krant7 S: Fas ligand is present in human erthroid colony-forming cells and interacts with fas induced by interferon to produce erythroid cell apoptosis. Blood 86:268. List AF. Gregory S.I. Rifkin S. Glinsmann-Gihson B. Showei J. Bowen DT: Oxidative DNA damage in CD34+ myelodysplastic cells is associated with intraceilular rcdox changes and elevated plasma tumor necrosis factor-oc concentration. 1998 53. Seller! C. Loew J. Parcharidou A. Chancy C. McLellan I. Gao XZ. Collins AR. Glinsmann-Gibson B. Proc Am Soc Clin Oncol 15:449. Glinsmann-Gihson B. Dai C. Taetle R: In vitro and in vivo response to cyclosporin-A in myelodysplastic syndromes: Identification of a hypocellular subset responsive to immune suppression. Br J IIaematol 99:625. List AF. Borok R. 1992 (abstr) 55. Anderson S. Brunner T. Heaton R. Klimecki W. Glinsmann-Gihson B. Miyajima A. Burks K. Anticancer Res 17:3938a. et al: Effect of 5-asacytidinc on differentiation and DNA methylation in human promyelocytic leukemic cells (HL-60).K. Rowinsky EK.Cancer Res 58:556. Blood. Rowinsky F. 1983 65. Heaton R. Taetle R. Spivak JL. Donehower RC. 1992 63. Leukemia 7 (Suppi 1):2L 1993 122 . Schein P. List AF: Phase I/II trial of subcutaneous amifostine in patients with myclodysplastic syndrome (MDS).Taetle R. Glinsmann-Gibson B. Talley M. Takayuki Y. Stugniew M. Ohregon Y. ct al: Hexamethylene bisacetamide in myelodysplastic syndrome: Effect of five-day exposure to maximal therapeutic concentrations. Herxog D. Smith V. 1998 62. Christman JK. Wakao H. List AF. Conley BA. Asano S: Differentiation inducers modulate cytokine signaling pathways in a murine erythro leukemia cell line. 1994 61. Gore SD. Leuk 6:526. Rowinsky FK: Clinical development of sodium phenylbutyrate as a putative differentiating agent in myeloid malignancies. et al: Effects of the differentiating agent hexamethylene bisacetainide on normal and myelodysplastic hematopoietic progenitors. Weinherg RS. Birke PJ. Weng LJ. Jones RJ. Brasfield F. Miller CB. Crook I. Capi^zi R: Stimulation of hematopoiesis hy iimifostine in patients with myelodysplastic syndrome. Brasfield FM. Chen TL. Sam id D. Grever M. 1990 60. 1997 (abstr) 64. J Nati Cancer Inst 82:1926. Holland JF. et al: Effects of treatment with 5-a7acytidine on the in vivo and in vitro hematopoiesis in patients with myelodysplastic syndromes. Weng LP: Impact of the putative differentiating agents sodium phenylbutyrate and sodium phenylacetate on proliferation. differentiation and apoptosis of primary neoplastic myeloid cells. Heaton R. Silverman LR. Gore SD. Griffin CA. 1997 58. 90:3364.57. Clin Cancer Res 3:1755. 1998 (abstr) 59. Cancer Res 43:763. Proc Amer Soc Clin Oncol 17:4a. Medelshon N. Kasper LM. List AF: Treatment with low-dose oral etoposide in patients with myelodysplastic syndromes. Couteaux ME. Leuk Res 22:7. Powell BL. Silverman LR. DeCastro C. Holland JF. 1992 Group Francais des Myelodysplasias and European CMML Group. Pierce S. Silverman LR. Holland JF: A randomized controlled trial of subcutaneous azacitidine (aza c) in patients with the myelodysplastic syndrome (MDS): A study of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB). Silverman LR. Morrison FS. Peterson B. Beran M. Nelson D. Economopoulos T.66. Keating M. Cohhlestone A. Doll DC. Taetle R. Holland JF. a topoisomerase I inhihitor.Voglova V. Ahhrullese JL. 1998 (abstr) 68. AI-Bitar M. Stone R. Odchimar-Reissig R. O'Brien S. Demakos EP. Poussard M. Reissig R. Head DR. Ann Hematol 65:162. Arhuk S. Oscier D. Bennett JM. Demakos EP. Neiman RS. Fllerton J. Kirn K. Mahe B. Mugti G. O'Connell MJO: The evaluation of low-dose cytarabine in the treatment ofmyelodysplastic syndromes: A phase III intergroup study (published erratum appears in Ann Hematol 1993]. Hccquct B. Ellerton J. Winter JN. Koller C. Larson RA. Proc Amer Soc dm Oncol 17:14a. 1998 72. Miller KB. Proc Am Soc Clin Oncol 10:222a. Komhlith AB. Holland JC: The impact of 5-azacytidine on the quality of life of patients with the myelodysplastic syndrome (MDS) treated in a randomised phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB). Herndon li JE. Cassileth PA. Fenaux P: A randomised trial of hydroxyurea versus VP 16 in adult chronic myelomonocytic leukemia. DeCastro C. 1996 71. Resegoiti I. Moore M. Fuerci A. AndreeffM. Kornblith AB. is active in the treatment of myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. et al: Trilineage response of myelodysplastic syndromes to subcutaneous azacytidine. 70. Schiffer C. Kantarjian H. Fstey F: Topotecan. Wattel E. Nelson D. Powell BL. Holland JC. Blood 88:2473. 1996 123 . Proc Amer Soc Clin Onco! 17:49a (abstract). Schiffer CA. 1998 69. Larson RA. Blood 88:2481. 1991 (abstr) 67. Kollars M. J Exp Med 184:1377. Andersen JE.Barrett AJ: Antithymocyte globulin for patients with myelodysplastic syndrome. 1996 77. Strijckmans P. I-eimer M. Cortes J. Kabrna E. 1995 79. Blood 90 (Suppi 1):85a. Geissler K. Leukemia 9:1805. Molldrem J. Shulman H. Zwierzina H. Hayat M. Annotation. Gratwohl A: Bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome and secondary leukaemias. Jaksic B. Doncy K. O'Brien S.Neuwirtova R. 1997 76. Kantarjian H. Hochova I: Promising cyclospoTin A therapy for myelodysplastic syndrome. Bryant E. Anasetti C. Andreeff M. Witherspoon RP. BrJ Haematol 84:361. Muus P: Intensive chemotherapy for poor prognosis myelodysplasia (MDS) and secondary acute myelogenous leukemia following MDS of more than 6 months duration. Fodinger M. Peetermans M. Mocikova K. Vosobulova V. Suciu S. 1997(ahstr) 74. Kornblau S. Hansen JA. Virgolini I. Barrett A: Hematololgic response of patients with myeodysplastic syndrome (MDS) to antithymocyte globulin (ATG) treatment is associated with a loss of CD8+ T-cell mediated CFU-GM inhibition. Solhu G. Hensel N. De Witte T. Appelhaum FR. Martin PJ. Blood 90 (Suppi 1):58. Siskova M. Plante M. Zittoun R. Jiang Y. Buckner CD. Sullivan KM. Fenaux T. Estey E: Results of combination chemotherapy with topotecan and high-dose cytosine arabinoside (ara-C) in previously untreated patients with high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) and chronic myelomonocytic leukemia (CMML). Thomas ED. Pierce S. 1997 (abstr) 78. 1993 80. Ohier L. Raptis A. Fisher LD. Molldrem JJ. Koller C. Keating M. Skoupy S. Sanders JE. Leuk Res 21 (suppl):842. A pilot study by the Leukemia Cooperative Group of the European Organisation for Research and Treatment in Cancer (EORTCLCG). Mavroudis D. Storb 124 . Bensingcr Wl. Young NS. Caples M. BrJ Haematol 99:699. Cermak J. DC Wtttc T.73. Schoch G. Jonasova A. Beran M. 1997 75.3a. Mavroudis D. Lechner K: Interleukin 10 inhibits growth and granulo-cyte/macrophage colony-stimulating factor production in chronic myelomonocytic leukemia cells. Bohle B. Selleslag D. Dardenne M. Rogy M. Richards JDM. Lesage S. Leukemia 7:2030. Goldstonc AH. 1993 81. Ncwland AC: High dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation in acute myeloid leukemia. or acute myeloid leukemia [AML| on outcome of AML-type chemotherapy. Schmidt GM. Parker PM. Schiffer CA. Stein AS. refractory anemia with excess of blasts in transformation. Muus P. 1990 83. Leyland M. Lopey M. Bernstein SI1. Davey FR. Slovak MI. Kantarjian H. 1993 85. 1996 125 . Pierce S. Beran M. Stacowiak J. Najman A.R: Allogeneic hone marrow transplantation for 93 patients with myelodysplastic syndrome. Wurster-Hill D. Blood 82:677. Thall P. Traweek T. Fenaux P. Milligan DW. llaancn C: Intensive antileukemic treatment of patients younger than 65 years with myelodysplaslic syndromes and secondary acute myetogenous leukemia. Cancer 66:83 1. Me Millan AK. J dm Oncol 14:2486. 1-inch DC. DC Witfe T.. Patterson KG.Chao N. Estey F. Gnbben JG. Gorin NC: Autologous bone marrow transplantation with marrow purged by Mafosfamide in seven patients with myelodysplastic syndromes in transformation (AML-MDS): A pilot study. 1990 84. 1995 82. Nademaner A. Long C.. Hutchison RM. Smith RP.British criteria: A Cancer Leukemia Group B study. Franklin I. Mayer RJ. Niland J. Blood 90:2969. Bloomfield CD: Acute myeloid leukemia-type chemotherapy for newly diagnosed patients without antecedent cytopenias having myelodysplastic syndrome as defined French-American. Isnard F. De Pauw. 1997 86. Douay L. Brunette VI. Snyder DS. Boughton BJ.D. Negrin RS. Laporte JP. Stone RM. J Clin Oncol 13:2973. Blood 76:480. O'Donnell MR. Blume KGForman SJ: Busulphan/cyclophosphamide as conditioning regimen for hone marrow transplantation tor myelodysplasia. Amylan M. Keating M: Effect of diagnosis (refractory anemia with excess blasts. DeMuynck H. Mertelsmann R. Delforge M. EBMT. Jehn I). Van Duppen V. Lahar B.'ed peripheral hiood from patients with high-risk myelodysplastie syndromes. and survival in 263 adult patients with acute nonlymphohlastic leukemia. Gratwohl A. 1997 91. Vandenberghe P. Van Bicien A. Cirrincione C. Laporte J-P: Autologous hone marrow transplantation for patients with myeiodysplastic syndrome (MDSt or acute myeloid leukemia following MDS. De Witte T. A joint study of the EORTC. Demuynck H. Or R. Boogaerts M. Suciu S. Weijermans P. Verhoef P. 1997 (abstr) 90. Amadori S. Dardenne M. Delforge G. DC Witte T. Morel P. EBMT. GIMEMA Leukemia Groups (#1806). Boogaerts MA: Feasibility of peripheral blood progenitor cell harvest and transplantation in patients with poor-risk myelodysplastic syndromes. Verhoef G. response to therapy. 1991 88. Willem/e R. Mauri SB. Ferrant A. Archimbaud E. McKenzie S. Lai" JL. Rose C. Zachee P. Appericy J: Autologous stem cell transplantation for patients with poor risk MDS and secondary AMI. To I. Archimhaud E. Mandelli F. Aul CSelleslag D.Clarkson B: Morphological classification. Gee TS. Blood 86:3660. Labopin M. 1990 89. Carella A. Rundc V. Mandelli F. Br J Haematol 77:497. Ferrant. Schauer P. 1995 92. Dardenne M. Lahar B. SAKK. Apperley J: The influence ofcytogenetic abnormalities on treatment outcome after intensive antileukemic therapy for patients with high risk MDS and AML following MDS. BrJ Haematot 92:351. Apperley J. Boogaerts MA: Polyclonal primitive hematopoietic rogenitors can he detected in mobili. Zachee P. Thaler HT.. Blood 88 (suppi 1):454a. Hermans J. Aul C. Muus P. Blood 90:3853. Selleslag D. Van den Berghc H. Amadori S. Blood 56:773. Demuynck H. Fenaux P. Verhoef G. Blood 90 (Suppl 1):583a. Jehn UMuus P. Vandenherghe P. A joint study of the EORTC.87. SAKK and GIMEMA leukemia groups (#2594). Wljermans P. (sAML). 1996 (ahstr) 126 . Bauters F: Prognostic factors in adult de novo myelodysplastic syndromes treated by intensive chemotherapy. Suciu S. Marijnen P. De Witte T. Zittoun R. Jouet JP. Arlin Z. Meloni G. Van den Bcrghe H. Demuynck H. Gratwohl A. Willem/e R. Gratwohl A. 1996 93. Mufti G. Frassoni P: In vivo mobilization of karyotypically normal peripheral blood progenitor cells in high-risk MDS. Ganser A. et al Phase I-II study of 13 as retinoic acid in myelodysplastic syndrome Cancer Treat Rep 69 1369-1374. Kyle RA. Sessarego M. Bunn HF. Delana A. San Miguel JF. 1996 95. Chimirri F. et al Expression of the human c-fms proto-oncogene in hematopietic cells and its deletion in the 5q. Canellos G. Lerma E. p357-381 100.syndrome Cell 42 421—428. Koemer HP. et al The 5q-chromosomc abnormality in haematological disorders A collaborative study of 34 cases from the Netherlands Br J aematol 52 365-381. in Wiernik PH. Greenberg B. Carella AM. Freakc HC. Heimpel H "Atypical" leukemias preleukemia. Turner P. Hoelzcr D. Churchill Livingstone. 1983 97. Podesta M. McCarthy DM. 1983 101. 1985 96. Oscicr D. Greenberg PL The smoldering myeloid leukemic states clinical and biologic features Blood 61 1035-1044. Laksma C. Prencipe E.94. et al (eds) Neoplastic Disease of the Blood vol 1 New York. 1984 98. Parodi C. Nienbuis A. Benvenuto F. BrJ Haematol 95:127. secondary or therapy-related acute myelogenous leukaemia.25 dihydroxyvitamin D inhibits proliferation of human promyelocytic leukemia (HL-60) cells and induces monocyte-macrophage differentiation in HL-60 and normal human bone marrow Leuk Res 7 51-55. Kcrkhofs H. Slovens JR. Dune B. Barnetl T. 1985 102. Rowley J Therapy-related leukemia. 1985 127 . 1985. et al 1. el al Myelodysplastic syndromes A scoring system with prognostic significance Br 3 Haematol 59 425-433. Hogemeizer A. 1982 99. smoldering leukemia and hypoplastic leukemia Recent Results Cancer Res 93 69-101. Casa Cărţii de Stiinţă Textbook of Malignant Haematology. fifth edition. Tratat de medicină internă. Bob Lowenberg. Anca Ghiurtz. David Linch. pg. Textbook of Malignant Haematology. pg.93-101. 1997 109. Hoffbrand. Martin Dunitz. Lichtman. pg. third edition. Hematology – Williams. Andrei Cucuianu. Beutler. Note de curs. Bucureşti . 1999 Hematology – Williams. Lichtman. Casa Cărţii de Stiinţă 106. 257-272 108. David Linch. pg. 787-815. Eur J Hematol 51:56. 787-815. Radu Păun.103. Nilsson BO Probably in vivo inductions of iifferentitiation by retinoic acid of promyelocytes in acute promyelocytic leukemia Br J Haematol 57 365 371. Black Scientific Publications 128 . pg 232-251. Radu Păun. 1999 107. Kipps.93-101. Essential Haematology. pg. pg. Bob Lowenberg. Lubomir Petrov. Pettit. Hoffbrand. 257-272 Tratade medicină internă. Anca Ghiurtz. Edit. Coller. Hortensia Ioniţă. Kasuga T: Increase in number of hone marrow macrophages in patients withmyelodysplastic syndromes. third edition. Bucureţti . fifth edition. Kipps. Coller. Kamiyama R. Black Scientific Publications 110. Andrei Cucuianu. 1993 105. Martin Dunitz.1984 104. Beutler. ljubomir Petrov. pg 232-251. Laurent Degos. Laurent Degos. pg. Manual de hematologie clinică. 1997 Essential Haematology. Kitagawa M. 45-70 Manual de hematologie clinică. Pettit. Edit. 129 .
Report "Hematologie Clinica Curs Dat La Farmacie an II"