Fármacos moduladores deHistamina • La histamina se biosintetiza a partir del aminoácido histidina • En 1966 Ash y Shild definieron que los receptores H1 de la histamina como aquellos que resultan bloqueados por la mepiramina. • La ausencia de efectos antagónicos de dicho fármaco sobre otras acciones fisiológicas dela histamina, como la secreción gástrica o la contracción uterina en la rata, se asocio a otro tipo de receptores denominados H2 • Búsqueda de antagonistas selectivos para el diseño de nuevos fármacos antiulcerosos. • Se hicieron modificaciones moleculares de la propia histamina, se modifico la naturaleza del grupo amino terminal, se obtuvo la guanilhistamina, un agonista parcial H2 La guanil histamina, un agonista parcial H2 N H N NH 2 N H N NH NH 2 NH hi stami na guani lhi stami na agoni s ta H 1 y H 2 puro agoni s ta parcial H 2 • La farmacomodulación de la guanilhistamina Condujo a análogos resultantes de la sustitución de la función guanidina terminal por isotiourea o por sustitución de los grupos amino de la guanidina por grupos metilo o metiltio. Análogo A N H N NH NH 2 NH S Análogo B CH3 Análogo C S-CH3 • Aunque el análogo de la isotiourea mostro mayor actividad como antagonista en comparación con la guanilhistamina, aun su carácter agonista es notable. • Los análogos B y C resultaron ser agonistas parciales con escasa actividad antagonista. • Se propuso por lo tanto la siguiente hipótesis acerca del mecanismo de interacción de estos compuestos con el receptor H2. • Se propuso que el grupo guanidino (guanilhistamina) como la isotiourea serian capaces de interaccionar con el grupo carboxilato en una zona accesoria del receptor mediante la formación de un enlace iónico reforzado. • Esta interacción , es la responsable del cambio conformacional del receptor H2 ha un estado «inactivo» (antagonismo) es menos eficaz en los otro análogos, en los que uno de los grupos amino forma parte de la cadena N H N X N N H H H H O C O + - X=NH,guanil hi stami na X=S,análogo A N H N NH X N H H O C O - X=CH 3 ,análogo B X=SCH 3 ,análogo C + • El cambio en la longitud de las cadena lateral sirvieron para reforzar la anterior hipótesis. • El alargamiento en las cadenas de los análogos B y C condujo a compuestos mas activos como antagonistas, debido a que los dos átomos de nitrógeno de la función terminal puede alcanzar la zona accesoria del receptor y participar en el refuerzo del enlace iónico con el grupo carboxilato. • Pero de todas manera resultaron agonistas parciales, lo que obliga a replantear la estrategia de diseño • La obtención de antagonistas H2 puros implica el diseño de compuestos capaces de unirse selectivamente sobre las zonas accesorias determinantes del bloqueo del receptor H2. • Se busco un grupo funcional de características fisicoquímicas diferentes, pero capaces de bloquear el receptor H2. • Se sustituyo el grupo guanidino, fuertemente básico , por otro de naturaleza neutra, pero capaz de formar enlaces por puentes de hidrogeno con la diana biológica y mantuviera una cierta semejanza con el grupo guanidino en cuanto tamaño forma e hidrofobocidad. • El derivado de tiourea resulto el primer compuesto desprovisto de actividad agonista aunque con una actividad antagonista H2 muy débil. • Lo que indica que la activación del receptor H2 esta ligado a la formación de un enlace iónico con el sustituyente dela cadena lateral, mientras que el bloqueo seria debido al establecimiento de enlaces de hidrogeno. • La farmacomodulación de este derivado de la tiourea consistente en el alargamiento de la cadena lateral y metilación del átomo de nitrógeno terminal de la tiourea, condujo a la burimamida, el primer antagonista H2 sin agonismo y 100 veces mas potente que la guanilhistamina. Antagonistas H2 selectivos N NH NH NH 2 S N NH N H N S H CH 3 SKF 91581 buri mamida Modificaciones de la burimamida: desarrollo de la metiamida • A pesar de su selectividad, tenia moderada actividad, L a farmacomodulación se centro en la protonación del grupo imidazol Como puede observarse en la anterior figura , de la tres estructuras posibles dos son neutras (tautómeros NԎ-H(tau) y Nπ-H(pi) y una es catiónica. En función del pKa del derivado imidazólico, el equilibrio tautomérico a pH fisiológico (7,4) será distinto en cada caso . • La histamina (pKa=5.7) el anillo de imidazol se encuentra en su forma neutra, mientras la burimamida (pKa=7.25) la proporción de tautómero ionizado será mayor. • Esto se debe a la influencia de los efectos electrónicos de la cadena lateral sobre la basicidad del anillo imidazol. • En vista de esto, las modificaciones moleculares sobre la burimamida se orientaron en la introducción de grupos capaces de aumentar la electronegatividad de la cadena lateral, de modo que el pKa del núcleo heterocíclico como el equilibrio tautomérico en el anillo imidazol se acercase lo máximo posible al de la histamina. • La metiamida (pKa=6.8) sintetizada ,fue 10 veces mas potente que la burimamida y un antiulceroso eficaz. Este valor de pKa indica que a pH fisiológico, el porcentaje en forma ionizada en el núcleo de imidazol en la metiamida es de 20 %, sensiblemente inferior al de burimamida, que es próximo al 40 %. metiamida ¿las modificaciones en la metiamida que efecto tiene con respecto a la burimamida? • Tiende a incrementar la población del tautómero Nτ-H. Así , el átomo de azufre refuerza el efecto atrayente de electrones de la cadena lateral, disminuyendo la basicidad del Nπ. Por otra parte, el grupo metilo de la posición 5, dado su carácter dador de electrones, aumenta la basicidad del átomo del nitrógeno vecino (Nτ ) favoreciendo su protonación. • La toxicidad mostrada por la metiamida (agranulocitopenia y daño renal agudo) impidió su ulterior desarrollo pero sentó las bases para el diseño del primer antagonista H2 eficaz. De la metiamida a la cimetidina. Primera generación de antihistamínicos H2 • La toxicidad de la metiamida se atribuyo a la tiourea. Los estudios de farmacomodulación se dirigieron a los correspondientes análogos derivados de la urea y de la guanidina Análogo de la urea Análogo de la guanidina • La disminución de la basicidad de la guanidina por sustitución con grupos fuertemente atrayente de electrones tales como el nitro o el ciano, condujo al cimetidina. El primer antihistamínico con actividad terapéutica. Cimetidina Antagonistas H2 de segunda generación: derivados no imidazólicos • Estudios posteriores a partir de la cimetidina, demostró que el anillo imidazol no es imprescindible para el bloqueo del receptor H2.Asi la ranitidina , la famotidina y la nizatidina son algunos ejemplos ranitidina famotidina Nizatidina ¿Cuales son los principales cambios que observan con respecto a la cimetidina? • El anillo de imidazol ha sido cambiado por el furano o el tiazol sustituidos por grupos básicos como el dimetilaminometil o el guanidino. • La famotidina , son mas potentes que la cimetidina y presentan menor incidencias de efectos secundarios. Las relaciones estructura actividad en estos antihistamínicos indica que la interacción con el receptor H2 es diferente al de la cimetidina, Pero comparten la zona de unión correspondiente a la porción básica terminal de la cadena lateral. • La ultima tendencia es de hacer derivados con mayor duración de acción para reducir la dosificación. Por ejemplo la lamitidina, la loxtidina y la roxatidina. Lamitidina y loxtidina roxatidina Comparación entre los antagonistas H1 y H2 • A nivel estructural las diferencias son no tables • En general, los antagonistas H1 son compuestos con elevada lipofilia como consecuencia de los grupos arilo terminales. • Los antagonistas H2 son moléculas polares e hidrófilas, debido al elevado momento dipolar de los sustituyentes de la porción terminal de la cadena terminal. • Dichos sustituyentes presentan sistemas π deslocalizados y escasamente ionizado a pH fisiológico. Por ultimo, el mayor carácter hidrófilo de los antagonistas H2 explica su menor penetración en el sistema nervioso central y la practica ausencia de efectos a nivel central.