GUÍA DE ESTUDIO No. 10: METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS.OBJETIVOS DE EVALUACION: 1. Comprender los Mecanismos de Transporte y Almacenamiento de Lípidos. 2. Explicar la Clasificación y Función de cada una de las Lipoproteínas del Plasma, así como su importancia clínica. 3. Analizar la Regulación Hormonal de la movilización de lípidos. 4. Comprender la Relación existente entre estilo de vida (dieta y ejercicio), dislipidemia y aterosclerosis. PREGUNTAS: 1) ¿Cuáles son los principales Lípidos Plasmáticos? ¿En qué proporción (en porcentaje) se encuentran? Los quilomicrones son las partículas lipoproteínas de menor densidad y mayor tamaño, y contienen el mayor porcentaje de lípidos y el menor porcentaje de proteínas. Las partículas VLDL y LDL son sucesivamente más densas, presentando mayores cocientes de proteínas a lípidos. Las partículas HDL son las más densas. 2) ¿Qué son las Lipoproteínas? ¿Cómo están constituidas y como se Clasifican? Las Lipoproteínas son complejos macromoleculares esféricos formados por lípidos y proteínas específicas. (apolipoproteínas o apoproteínas). Las lipoproteínas plasmáticas constituyen un conjunto continuo de tamaño y densidad. Las principales clases de lipoproteínas son los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las partículas remanentes (que incluyen las lipoproteínas de densidad intermedia, IDL), las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL). La función de las lipoproteínas es la de mantener sus componentes lipídicos solubles cuando los transportan por el plasma y la de proporcionar un mecanismo eficaz para transportar su contenido lipídico a (y desde) los tejidos. 3) ¿Qué son las Apoproteínas y como se Clasifican? ¿Existen funciones específicas para cada una de las Apoproteínas? Explique. Son los componentes proteicos de las partículas de lipoproteínas, desempeñan un cometido activo en su metabolismo. Además durante el ensamblaje de la partícula suele ocurrir que una apolipoproteína forma un andamiaje para la adición de lípidos (lípidación). por ejemplo apolipoproteína (apo) A-I y apo C-II. los ácidos grasos de cadena larga son transportados por la albúmina sérica hasta que se produzca su captación. Los quilomicrones se ensamblan en las células de la mucosa intestinal y transportan los Triacilgliceroles. La lipoproteína lipasa. Su síntesis comienza en el RE rugoso y se glucosila a medida que avanza por el RER y el aparato de Golgi. que carga la apo B-48 3. la partícula se modifica rápidamente recibiendo apolipoproteína E(que es reconocida por receptores hepáticos) y C. El hígado adulto no posee esta enzima. indicando su producción. 2. destino metabólico y degradación. pero preodominantemente a las del tejido adiposo y de los musculos cardiaco y esquelético. 5. 1. Si no son captados inmediatamente por una célula. Modificación de las particulas de quilomicrones nacientes: la partícula liberada por la célula de la mucosa intestinal sedenomina quilomicrón naciente pues es funcionalmente incompleta. función. el colesterol. Síntesis de las apolipoproteínas: la apolipoproteína B-48 es exclusiva de los quilomicrones. hidroliza el TAG contenido en estas partículas para proporcionar ácidos grasos y glicerol. Regulación de la actividad de la lipoproteína lipasa: la insulina estimula la síntesis de la lipoproteína lipasa y su transferencia a la superficie luminal del capilar. Degradación del triacilglicerol mediante lipoproteína lipasa: la lipoproteína lipasa es una enzima extracelular que se ancla a través del sulfato de heparán a las paredes capilares de la mayoría de los tejidos. Los ácidos grasos se almacenan (en el tejido adiposo) o se usan para la obtención de energía (en el músculo). activada por la apo C-II de las partículas lipoproteícas circulantes. Cuando llega al plasma. la mayoría de las cuales presentan subclases. 4. 4) Explique el Metabolismo de los Quilomicrones. . colesterol y fosfolípidos están localizadas en quilomicrones requiere la proteína de transferencia de triacilglicerol de los microsomas. Ensamblaje de los quilomicrones: las enzimas que intervienen en la síntesis de triacilglicerol.Las apolipoproteínas o apoproteínas proporcionan sitios de reconocimiento para receptores de la superficie celular y sirven de activadores o coenzimas para las enzimas que intervienen en el metabolismo de las lipoproteínas. las vitaminas liposolubles y los esteres de colesterilo alimentarios (más otros lípidos producidos en estas células) a los tejidos periféricos. Las apolipoproteínas se clasifican según su estructura y función en cinco clases principales (A a E). destino metabólico y degradación. indicando su producción. Por último se transfieren algunos TAG desde las VLDL a las HDL mediante una reacción de intercambio que transfiere concomitantemente algunos esteres de colesterilo desde la HDL a la VLDL. que incluyen las apolipoproteínas C y E. a) Liberación de las VLDL: las VLDL son segregadas directamente a la sangre por el hígado en forma de partículas de VLDL nacientes que contienen apo B-100. vuelven a las HDL. colesterol libre y acidos grasos. Deben obtener apo C-II y apo E de las HDL circulantes. El receptor se recicla. TAG es degradado por la lipoproteína lipasa. denominada remanente. función. lo que reduce el tamaño de las VLDL y aumenta su densidad. La partícula que queda. b) Modificación de las VLDL circulantes: cuando las VLDL pasan a la circulación. indicando su producción. pero las partículas retienen apo B-100. los esteres de colesterilo y otros componentes del remanente se degradan por hidrolisis liberando aminoácidos. Formación de remanentes de quilomicrón: a medida qu el quilomicrón circula y más del 90% del TAG presente en su núcleo es degradado por la lipoproteína lipasa. las apoproteínas C(pero no la apo E( vuelven a la HDL. Este intercambio realiza mediante la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (PTEC) 6) Explique el Metabolismo de las Lipoproteínas de baja densidad (LDL). Los componentes superficiales. destino metabólico y degradación. Producción de LDL a partir de VLDL en el plasma: mediante estas modificaciones la VLDL se convierte en LDL en el plasma. 5) Explique el Metabolismo de las Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). a.6. Además. 60%) y su función es la de transportar este lípido desde el hígado (sitio de síntesis) hasta los tejidos periféricos. la partícula disminuye de tamaño y su densidad aumenta. las lipoproteínas de densidad intermedia también pueden ser captadas por las células a través de una endocitosis mediada por receptores que usa apo E como ligando. Durante esta transición se observan partículas de tamaño intermedio. los TAG son degradados por la lipoproteína lipasa. La vesícula endocitada se fusiona después con un lisosoma y las apolipoproteínas. La apo C-II es necesaria para la activación de la lipoproteína lipasa. función. Se componen predominantemente de tricilglicerol endógeno (aprox. Los remanentes de quilomicrón se unen a estos receptores y entran en los hepatocitos por endocitosis. Las VLDL se sintetizan en el hígado. es rápidamente retirada de la circulación por el hígado cuyas membranas celulares contienen receptores de lipoproteínas que reconocen la apo E. Una vez allí. . y presentan una alta concentración de colesterol y de ésteres de colesterilo. destino metabólico y degradación. el complejo LDL-receptor se internaliza por endocitosis. Endocitosis mediada por receptores: la función principal de las partículas de LDL es la de suministrar colesterol a los tejido periféricos (o de devolverle al hígado). A continuación. los receptores migran a un lado del endosoma. o El pH del endosoma disminuye (debido a la actividad de bombeo de los protones de la ATPasa endosómica). 7) Explique el Metabolismo de las Lipoproteínas de Alta densidad (HDL). formando vesículas más grandes denominadas endosomas. mietras que las LDL permanecen libres en la luz de la vesícula. o Tras la unión. mientras que los remanentes lipoproteicos en la vesicula se transfieren a lisosomas y son degradados por acción de hidrolasas acidas lisosomicas liberando colesterol libre.Las partículas de LDL contienen mucho menos TAG que sus antecesoras. una apolipoproteína producida en el hígado y en el intestino y de las apoproteínas de las HDL Las funciones: Las HDL contituyen una reserva de apolipoproteínas: las partículas de HDL son una reserva cirulante de apo C-II(la apolopoproteína que se transfiere a las VLDL y a los quilomicrones y que es un activador de la lipoproteína lipasa) y de apo E (la apolipoproteína necesaria para la endocitosis mediada . Estos compuestos pueden ser reutilizados por la célula. indicando su producción. aminoácidos. Las partículas de HDL se forman en la sangre mediante la adición de lípido a la apo A-1. acidos grasos y fosfolípidos. Desempeñan esta función uniéndose a receptores de LDL de la membrana de la superficie celular que reconocen la apo B100 (pero no la apo B-48). o Los receptores pueden reciclarse. o La vesicula que contiene LDL pierde su recubrimiento de clatrina y se fuciona con otras vesículas similares. se conocen con el nombre de receptores de apo B-100/apo E o Los receptores de LDL son glucoproteínas con carga negativa que están agrupadas en cavidades de las membranas celulares. Puesto que estos receptores de LDL también pueden unirse a la apo E. las VLDL. lo que permite separar la LDL de su receptor. función. Las HDL contituyen una familia heterogénea de lipoproteína con un metabolismo complejo que aún no se comprende del todo. El hígado capta los ácidos grasos. los transporta al interior de la mitocondria donde son oxidados. Acil-CoA: colesterol aciltransferasa (ACAT).por receptores de la lipoproteína de densidad intermedia y de los remanentes de quilomicrón). 10) Explique que es la ACAT. en la que “F” se refiere a fosfatidilcolina). que se une a la albúmina. Esta enzima se sintetiza en el hígado. Esterificación del colesterol una vez captado por las HDL. Y el resultado es un éster de colesterilo hidrófobo. Es una enzima plasmatica que esterifica el colesterol. La movilización de los triglicéridos de los adipocitos resulta en la salida a sangre de acidos grasos (que viajan unidos a la albúmina) y glicerol. cuál es su función y dónde se encuentra. la base de la relación inversa observada entre la concentración plasmática de HDL y la aterosclerosis. Ésta es en parte. EL resultado es un éster de colesterilo hidrófobo. C y E. Esta enzima se sintetiza en el hígado. . 8) ¿En qué consiste el llamado Transporte Inverso del Colesterol? ¿Cuál es su importancia clínica y que Lipoproteínas participan en él? La transferencia selectiva de colesterol desde las células periféricas a las HDL y desde las HDL al hígado para la síntesis de ácidos biliares o su eliminación a través de la bilis y a las células esteroidógenas para la síntesis de hormonas es un componente clave de la homeostasis del colesterol. y lisofosfatidilcolina. y lisofosfatidilcolina. que es secuestrado en el núcleo de la HDL naciente. La LCAT tranfiere el ácido graso del carbono 2 de la fosfatidilcolina al colesterol. Captan colesterol de tejidos no hepáticos (periféricos) y lo devuelven al hígado como ésteres de colesterilo. el colesterol es inmediatamente esterificado por acción de la enzima plásmatica lecitina: colesterol aciltransferasa (LCAT. La LCAT se une a la HDL naciente y es activada por apo A-I. La ACAT transfiere un ácido graso desde un derivado de acil-CoA graso al colesterol y se genera un éster de colesterilo que puede almacenarse en la célula. cuál es su función y dónde se encuentra. Las HDL captan colesterol no esterificado: las lipoproteínas de alta densidad nacientes son partículas discoidales que contienen principalmente fosfolípidos (sobre todo fosfatidilcolina) y las apolipoproteínas A. conocida también FCAT. y la razón por la que a las HDL se las denomina transportadoras de colesterol “bueno”. 11) ¿Por qué se dice que el hígado tiene una función central en el Metabolismo de los Lípidos? Explique. que es secuestrado en el núcleo de la HDL. 9) Explique que es LCAT. Lecitina: colesterol aciltranferasa (LCAT). que se une a la albúmina. aldosterona y andrógenos). los ovarios y la placenta (estrógenos y progestágenos). El colesterol y metabolitos reprimen la transcripción de la HMG-CoA reductasa mediante la activación de un factor transcriptor de una proteína fijadora de elementos reguladores de esterol (PFERE). Las hormonas esteroideas son transportadas por la sangre desde sus lugares de síntesis hasta sus órganos de acción. de esta manera acelera la eliminación de triglicéridos del plasma y regula la proporción entre colesterol libre y esterificado. Los TAG proporcionan almacenes concentrados de energía metabólica puesto que son muy reducidos y prácticamente anhidros. Su sintesís y su secreción se producen en la corteza suprarrenal (cortisol. La regulación de la síntesis del colesterol se ejerce cerca del inicio de la vía. 15) ¿Qué son y cómo funcionan las CETP? Proteína de transferencia de esteres de colesterol (CETP) que intercambia los esteres de colesterilo que contienen las HDL con TAG de los quilomicrones y las VLDL. 13) ¿Cómo regulan las Hormonas la movilización de los Lípidos corporales? Explique. 14) ¿Qué son y cómo funcionan las proteínas fijadoras del elemento regulador del esterol? La síntesis de colesterol se controla mediante la regulación de la HMG-CoA reductasa. como asimismo con la inflamación.12) ¿Cuál es la principal reserva orgánica de Triacilglicerol? ¿Cuál es su importancia metabólica? Explique. El mavelonato y el colesterol inhiben a la HMG-CoA reductasa en el hígado. las proteínas plasmáticas transportadoras específicas de esteroides se unen a las hormnonas con más fuerza que la albúmina. . más recientemente. Los PPAR pueden ser activados por los ácidos grasos. y en los testículos (testosterona). Inicialmente se los asoció con genes reguladores del metabolismo de los lípidos y la glucosa pero. El colesterol es el precursor de todas las clases de hormonas esteroideas: glucocorticoides. beta/delta y gamma. El colesterol de la dieta solo inhibe la sitesis hepática. 16) ¿Cuál es la importancia de los Receptores Activadores de la Proliferación de Peroxisomas (PPAR)? Los receptores activadores del proliferador de peroxisomas (PPAR) son factores nucleares descubiertos por su capacidad de responder a los xenobioticos con proliferación de peroxisomas en el hígado de los roedores. el papel de los PPARs se ha extendido. estrógenos y progestágenos). en el paso de la HMG-CoA reductasa. Los mismo están codificados por tres genes distintos. Los TAG sintetizados en el hígado son transportados por las VLDL. No obstante. alfa. mineralocorticoides y hormonas sexuales (andrógenos. ligados también con la regulación del crecimiento y la migración celular. obesidad.17) En el metabolismo de las lipoproteínas del plasma. es una gran ventaja evolutiva. tabaquismo. 18) ¿Cuál es la importancia metabólica del llamado Tejido Adiposo Pardo? Explique. especialmente en recién nacidos. Tambien se relaciona inversamente con la concentración de colesterol HDL. HTA. Lo que parece un sin-sentido energético. sexo. Así. ¿a qué se le llama Vía del transporte del combustible y a qué se le llama Vía del rebosamiento? Las LDL son captadas por las células por la misma ruta que las partículas remanentes. Consumirse preferentemente frutas y vegetales frescos Una dieta equilibrada Las grasas ingeridas deben ser insaturadas La leche y sus derivados se deben consumir sobre todo desnatados Actividad física Factores de riesgo: DBT. este tejido permite mantener la temperatura corporal en un rango confortable para el humano. Esto impone un desafío energético. herencia. Permanecen en la circulación mucho más tiempo que los remanentes y son captadas a través del receptor apoB/E (aunque tienen una afinidad más baja por el receptor que los remanentes que contienen apoE( ya sea por el hígado (-80% de las partículas) o por las células periféricas. 20) ¿Cómo podría identificar si una persona posee algún riesgo cardiovascular para indicar su tratamiento? Los estudios epidemiológicos demuestran que el riesgo de enfermedad cardiovascular está relacionado principalmente con las concentraciones plasmáticas de colesterol total y de colesterol LDL. dislipidemia. sedentarismo. El tejido adiposo pardo está altamente enriquecido en mitocondrias “desacopladas”. dado que al existir mayor superficie expuesta. 19) ¿Qué relación existe entre el estilo de vida (hábitos de dieta y ejercicio) con la dislipidemia? Las dislipidemias se tratan con modificaciones en los estilos de vida y medicamentos. Las LDL son unas lipoproteínas pequeñas generadas a partir de remanentes por la TAG lipasa hepática. las cuales tienen una generación de calor respecto a la producción de ATP mucho mayor que la de una mitocondria normal. . Son el principal transportador de colesterol en el plasma. Las LDL son ricas en colesterol y contienen una sola apolipoproteína: la apoB100. quienes poseen mayor superficie corporal relativa a su volumen corporal. se requiere oxidar más combustible (grasa y glucosa) para producir el calor necesario. si es riesgo por cada adecuado.Factor de riesgo Consumo de tabaco Colesterol elevado en plasma (colesterol. ejercicio regular.LDL elevado) Comentario HDL en plasma bajo Hipertensión Solución Cesar el consumo de tabaco 2-3% de Dieta baja en grasas disminución del saturadas y. Obesidad Estilo de vida sedentario Diabetes . Factor de Control de la tensión riesgo mayo de arterial: dieta y fármacos accidente cerebrovascular y factor de riesgo de ICC Reducción de peso Ejercicio regular La enfermedad Dieta y fármacos(insulina cardiovascular en la diabetes de tipo 1) es la principal causa de muerte en la diabetes. 1% del colesterol plasmático total Abandonar el consumo de tabaco. fármacos que descenso del reducen el colesterol.