35 capí Inmunosupresores, tolerógenos e inmunoestimulantes tulo En este capítulo se revisan los componentes de la respuesta inmunitaria y los fármacos que modulan la inmunidad en tres formas: inmunodepresión, tolerancia e inmunoestimulación. Se revisan cuatro clases principales de fármacos inmunodepresores: glucocorticoides (capítulo 42), inhibidores de la calcineurina, antiproliferativos y fármacos antimetabólicos (capítulo 61) y anticuerpos. El capítulo concluye con una breve revisión de caso de inmunoterapia para esclerosis múltiple. RESPUESTA INMUNITARIA El sistema inmunitario evolucionó para diferenciar lo propio de lo no propio. La inmunidad innata (inmunidad natural) es primitiva, no requiere preparación, tiene una afinidad relativamente baja pero reactividad amplia. La inmunidad adaptativa (inmunidad aprendida) es específica para un antígeno, depende de la exposición previa a un antígeno o preparación y puede tener una gran afinidad. Los dos tipos de inmunidad trabajan en conjunto, siendo más activa la respuesta inmunitaria innata en etapas iniciales de la respuesta inmunitaria, mientras que la inmunidad adaptativa se torna progresivamente dominante con el paso del tiempo. Los principales efectores de la inmunidad innata son el complemento, granulocitos, monocitos/macró fagos, linfocitos citolíticos, células cebadas y basófilos. Los principales efectores de la inmunidad adap- tativa son los linfocitos T y B. Los linfocitos B producen anticuerpos; los linfocitos T actúan como células auxiliadoras, citolíticas y reguladoras (supresores). Estas células son importantes en la respuesta inmunitaria anormal ante la infección y tumores, pero también median la reacción a tejidos trasplanta dos y en casos de autoinmunidad. Las inmunoglobulinas (anticuerpos) en la superficie de los linfocitos B son receptores de una gran varie dad de conformaciones estructurales específicas. Por el contrario, los linfocitos T identifican antígenos como fragmentos peptídicos en el contexto de los propios antígenos de histocompatibilidad mayor (MHC, major histocompatibility complex) (conocidos en los seres humanos como antígenos leucocíti cos humanos [HLA]) que se encuentran en la superficie de las células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas, macrófagos y otros tipos celulares que expresan antígenos MHC de clase I y II. Una vez activados por el reconocimiento antigénico específico, los linfocitos T y B son estimulados para diferenciarse y dividirse, ocasionando la liberación de mediadores solubles (citocinas, linfocinas) que actúan como efectores y reguladores de la respuesta inmunitaria. INMUNODEPRESIÓN Los fármacos inmunodepresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmunitaria en receptores de trasplantes de órganos y en enfermedades autoinmunitarias. En el trasplante, las principales clases de fár macos inmunodepresores utilizados hoy en día incluyen: • • • • Glucocorticoides. Inhibidores de la calcineurina. Fármacos antiproliferativos/antimetabólicos. Productos biológicos (anticuerpos). En el cuadro 351 se resumen los sitios de acción de los inmunodepresores representativos en la activa ción de los linfocitos T. Estos fármacos se utilizan en el tratamiento de enfermedades como el rechazo inmunitario agudo de órganos tras plantados y en enfermedades autoinmunitarias graves. Sin embargo, tales tratamientos requieren el uso de por vida y deprimen de manera inespecífica la totalidad del sistema inmunitario, lo que expone al paciente a riesgos considera bles de infección y cáncer. Los inhibidores de la calcineurina y los glucocorticoides, en particular, son nefrotóxicos y diabetógenos, respectivamente, lo que restringe su utilidad en diversas situaciones clínicas. Las preparaciones de 651 cuadro 35-1 Sitios de acción de inmunodepresores electos en la activación de los linfocitos T. Fármaco Sitio de acción Glucocorticoides Elemento de respuesta a los glucocorticoides en el DNA (regula la transcripción génica). MuromonabCD3 Complejo de receptores de linfocitos T (antagoniza el reconocimiento de antígenos). Ciclosporina Calcineurina (inhibe la actividad de fosfatasa). Tacrolimús Calcineurina (inhibe la actividad de fosfatasa). Azatioprina DNA (incorporación de nucleótido falso). Micofenolato mofetilo Deshidrogenasa de monofosfato de adenosina (inhibe su actividad). Daclizumab, basiliximab Receptor de IL2 (antagoniza la activación de linfocitos T mediada por IL- 2). Sirolimús su Proteínas cincinasas que participa en la progresión del ciclo celular (mTOR) (inhibe actividad). IL-, interleucina; mTOR, objetivo de la rapamicina en mamíferos. anticuerpos monoclonales y policlonales dirigidas contra los linfocitos T reactivos son un tratamiento auxiliar impor tante y proporcionan la oportunidad singular para afectar las células específicas que presentan reacción inmunitaria. Por último, las nuevas moléculas pequeñas y los anticuerpos han ampliado los inmunodepresores disponibles. En particular, los inhibidores de la rapamicina de mamíferos (en vector) (sirolimús, everolimo) y los anticuerpos contra CD25 (receptor de interleucina2 [IL2R]) (basiliximab, daclizumab) dirigidos a las vías del factor de crecimiento, limitan de manera sustancial la expansión clonal y, por tanto, potencialmente favorecen la tolerancia. MéTODO gENERAl PARA El TRATAMIENTO EN TRASPlANTE DE ÓRgANOS. El tratamiento para trasplantes de órganos se organiza con base en cinco principios generales. • • • • • Preparación cuidadosa del paciente y selección del mejor órgano para donación que sea compatible en cuanto al tipo de sangre ABO y HLA. Utilizar tratamiento inmunodepresor que actúe en diferentes sitios; utilizar de manera simultánea varios fár macos, cada uno dirigido a efectores moleculares diferentes en la respuesta contra el aloinjerto. El efecto sinérgico permite utilizar varios fármacos a dosis relativamente bajas, con lo que se limitan sus efectos tóxi cos específicos al tiempo que se incrementa el efecto inmunodepresor. Emplear inducción intensiva y protocolos de mantenimiento farmacológico con dosis bajas; se necesita una mayor inmunodepresión para lograr la aceptación inicial del injerto, para el tratamiento de rechazo estable cido o ambos que para conservar la inmunodepresión a largo plazo. Es necesario el estudio de cada episodio de disfunción del trasplante, lo que incluye la valoración para rechazo, toxicidad farmacológica e infección. Reducir la dosificación o suspender el fármaco si los efectos tóxicos exceden los beneficios recibidos. El tratamiento de inducción con anticuerpos policlonales y monoclonales (mAB) ha sido un componente importante de la inmunodepresión desde el decenio de 1960, cuando Starzl et al. demostraron los efectos beneficiosos de la globulina antilinfocítica (ALG, antilymphocyte globulin) en la profilaxis del rechazo. La FDA aprobó el uso de dos preparaciones para casos de trasplante: inmunoglobulina A contra linfocitos y globulina contra timocitos ((ATG; timoglobu lina). La ATG se utiliza más a menudo como fármaco para reducir el número de células. Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra CD52 que produce reducción prolongada en el número de linfocitos y se aprobó para su uso en la leucemia linfocítica crónica, pero que cada vez más a menudo se utiliza, sin aprobación por la FDA, como tratamiento de inducción en casos de trasplante. TRATAMIENTO DE INDUccIÓN bIOlÓgIcA. CA PÍT UL O 35 In m Un Os UP re sO re s, TO Le ró ge nO se In m Un Oe sTI mU LA nT es En muchos centros especializados en trasplante, el tratamiento de inducción con fármacos biológicos se utiliza para retrasar la administración de inhibidores de la calcineurina, que son nefrotóxicos, o bien, para intensificar el trata miento inmunodepresor inicial en pacientes con alto riesgo de rechazo (p. ej., individuos con antecedentes de tras plante, pacientes con sensibilización previa amplia, estadounidenses de raza negra o población pediátrica). La mayor parte de las limitaciones de los anticuerpos monoclonales de origen murino (de ratón) en términos generales fueron superados por la introducción de anticuerpos monoclonales quiméricos o humanizados, los cuales carecían de anti genicidad y tenían una semivida sérica prolongada. Los anticuerpos derivados de ratones transgénicos que portan genes de anticuerpos humanos se denominan “humanizados” (90 a 95% de la molécula es idéntica a las moléculas humanas) o “completamente humano” (100% de la molécula es idéntica a las moléculas humanas); los anticuerpos derivados de células humanas se etiquetan como “humanas”. Sin embargo, los tres tipos de anticuerpos probable mente tengan la misma eficacia y seguridad. Los anticuerpos quiméricos por lo general contienen casi 33% de 652 SE cc IÓ N IV IN fl AM AcI ÓN , IN MU NO MO DU lA cI ÓN y hE MA TO PO yE SIS proteínas de ratón y 67% de proteínas humanas y aún pueden producir una respuesta inmunitaria, lo que resulta en menor eficacia y semivida más corta en comparación con los anticuerpos humanizados. Los fármacos biológicos para tratamiento de inducción en la profilaxis del rechazo se utilizan a la fecha en 70% de los pacientes sometidos a trasplante de novo. Los fármacos biológicos para inducción pueden dividirse en dos grupos: fármacos que reducen el número de células y moduladores inmunitarios. Los fármacos que reducen el núme ro de células consisten en inmunoglobulina contra linfocitos, ATG y el anticuerpo monoclonal muromonabCD3; su eficacia deriva de su capacidad para reducir el número de células positivas para CD3 al momento del trasplante y de la presentación del antígeno. El segundo grupo de fármacos biológicos, los anticuerpos monoclonales contra IL2R no reducen el número de linfocitos T, con la posible excepción de los linfocitos T reguladores, sino que antagonizan la activación de los linfocitos T mediada por IL-2, al unirse a la cadena α de IL2R. Para pacientes con altas concen traciones de anticuerpos contra HLA y rechazo humoral, tratamientos más intensivos incluyen plasmaféresis, inmu noglobulina intravenosa y rituximab, un anticuerpo monoclonal quimérico contra CD20. El tratamiento inmunodepresor básico utiliza varios fármacos de manera simultánea, por lo general inhibidores de la calcineurina, glucocorticoides y micofenolato (un inhibidor del metabolismo de purina), cada uno dirigido a un sitio de activación aislado en los linfocitos T. Los glucocorticoides, azatioprina, ciclosporina, tacrolimús, micofenolato, sirolimús y varios anticuer pos monoclonales y policlonales han sido probados para su uso en casos de trasplante. INMUNOTERAPIA DE MANTENIMIENTO. Dosis bajas de prednisona, inhibidores de la calcineu rina, inhibidores del metabolismo de las purinas o sirolimús son eficaces en la prevención del rechazo celular agudo; es menos eficaz en el antagonismo de los linfocitos T activados y por tanto, no es muy eficaz contra el rechazo agudo establecido ni para la prevención total del rechazo crónico. Por tanto, el tratamiento de rechazo establecido requiere uso de fármacos dirigidos contra los linfocitos T activados. Éstos incluyen glucocorticoides en dosis elevadas (tratamiento en pulsos), anticuerpos antilinfocíticos policlonales o muromonabCD3. TRATAMIENTO PARA El REchAzO ESTAblEcIDO. glUcOcORTIcOIDES Los glucocorticoides se describen en el capítulo 42. La prednisona, prednisolona y otros glucocorticoides se utilizan solos o en combinación con otros inmunodepresores para el tratamiento del rechazo de tras plante y los trastornos autoinmunitarios. Mecanismo de acción. Los glucocorticoides tienen efectos antiinflamatorios amplios en varios componentes de la inmunidad celular, pero tienen relativamente poco efecto en la inmunidad humoral. Los glucocorticoides se unen a receptores en el interior de las células y regulan la transcripción de numerosos genes (capítulo 42). Los glucocor ticoides también impiden la activación de NFκB, suprimen la formación de citocinas proinflamatorias como IL-1 e IL6, inhiben la producción de IL2 por los linfocitos T y la proliferación de dichas células e inhiben la activación de los linfocitos T citotóxicos. Además, los neutrófilos y monocitos presentan mala quimiotaxis y disminuyen la liberación de enzimas lisosómicas. Usos terapéuticos. A menudo se combinan los glucocorticoides con otros inmunodepresores para evitar o tratar el rechazo del trasplante. Los glucocorticoides son eficaces para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra hos pedador en el trasplante de médula ósea. Los glucocorticoides se utilizan de manera sistemática para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios como artritis reumatoide y de otros tipos, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis generalizada, psoriasis y otras enfermedades, trastornos hematológicos autoinmunitarios y exacerbaciones agudas de esclerosis múltiple (véase la sección “Esclerosis múltiple” más adelante). Además, los glucocorticoides limitan las reacciones alérgicas que ocurren con otros inmunodepresores y que se utilizan en receptores de trasplante para antagonizar la tormenta de citocinas de primera dosis de muromonabCD3 y en menor grado para ATG (véase la sección “Globulina contra timocitos”). Toxicidad. El uso amplio de esteroides a menudo ocasiona efectos secundarios incapacitantes y que ponen en riesgo la vida, como se describe en el capítulo 42. El advenimiento de regímenes terapéuticos con combinaciones de glucocor ticoides/inhibidores de calcineurina permitió la reducción de las dosis o la interrupción rápida de la administración de esteroides, lo que ocasiona menor morbilidad inducida por los esteroides. INhIbIDORES DE lA cAlcINEURINA Los fármacos inmunodepresores más eficaces en el uso común son los inhibidores de la calcineurina, ciclosporina y tacrolimús, los cuales actúan en las vías de señalización intracelular inducidas como con secuencia de la activación de los receptores de los linfocitos T (figura 35-1). La ciclosporina E tacrolimús se unen a una inmunofilina (ciclofilina para la ciclosporina o FKBP-12 para el tacrolimús) ocasio nando una interacción subsiguiente con la calcineurina para antagonizar su actividad de fosfatasa. La desfosforilación catalizada por la calcineurina es necesaria para el movimiento de un componente del