G6PDDeficiencia: Distribución Global, variantes genéticas y Terapia primaquina Abstracto Deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (G6PD) es una anormalidad enzimática hereditaria potencialmente patógeno y, al igual que otros polimorfismos de glóbulos rojos humanos, es particularmente frecuente en países históricamente endémicas de malaria. La extensión espacial de la malaria por Plasmodium vivax se solapa ampliamente con la de la deficiencia de G6PD; por desgracia, el único fármaco autorizado para la cura y prevención de recaídas radical de P. vivax, primaquina, puede provocar anemia hemolítica severa en individuos con deficiencia de G6PD. Este capítulo repasa el pasado y los datos actuales de esta asociación farmacogenética único, que se está convirtiendo cada vez más importante como varias naciones consideran ahora las estrategias para eliminar la transmisión de la malaria en vez de controlar la carga de su clínica. Deficiencia de G6PD es un trastorno muy variable, en términos de la heterogeneidad espacial en la prevalencia y variantes moleculares, así como sus interacciones con P. vivax y primaquina. Consideración de factores que incluyen aspectos de la fisiología básica, diagnóstico y clínica Se requiere desencadenantes de hemólisis inducida primaquina a evaluar los riesgos y beneficios de la aplicación de la primaquina en diversos entornos geográficos y demográficos. Dado que las drogas anticaida hemoliticamente tóxicos serán probablemente las únicas opciones terapéuticas para la próxima década, es evidente que tenemos que entender en la deficiencia de G6PD profundidad y primaquina-hemólisis inducida para determinar las estrategias terapéuticas seguras y efectivas para superar este obstáculo y lograr la eliminación de la malaria 1. INTRODUCCIÓN Deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (G6PD) es una enzima expresada de forma ubicua que tiene un papel de limpieza en todas las células, y es particularmente crítico para la integridad y el funcionamiento de los glóbulos rojos (GR). El gen G6PD tiene muchos alelos mutantes que implican una disminución de la actividad de la enzima, que expresan el fenotipo deficiente en G6PD. Este rasgo se ha generalizado en muchas poblaciones humanas en los que varios de los mutantes subyacentes alelos están presentes en las frecuencias polimórficas variables. La deficiencia de G6PD afecta selectivamente los glóbulos rojos, por dos razones. En primer lugar, las mutaciones más conocidas causan una disminución de la estabilidad de la enzima, y ya que estas células no tienen la capacidad de sintetizar proteínas, el nivel de la enzima disminuye a medida que envejecen las células durante su vida útil 120 días en circulación. En segundo lugar, los glóbulos rojos son sumamente sensibles al estrés oxidativo de los agentes oxidantes exógenos en la sangre, así como los radicales de oxígeno generados continuamente a medida que los ciclos de hemoglobina entre sus formas desoxigenadas y oxigenados. Cuando la actividad de G6PD es deficiente, tienen una menor capacidad para soportar el estrés, y por lo tanto el riesgo destrucción (hemólisis). Afortunadamente, la gran mayoría de los sujetos deficientes de G6PD no tienen manifestaciones clínicas y la condición permanece asintomática hasta que se exponen a un factor desencadenante hemolítica. Durante siglos, el gatillo conocida más común de hemólisis ha sido habas y favismo sigue siendo un problema de salud pública en las zonas donde estos son un alimento común y la deficiencia de G6PD es prevalente. Sin embargo, un disparador hemolizante de gran importancia para la salud pública contemporánea es la primaquina antimalárico, un medicamento clave para el control de la malaria como el único tratamiento autorizado en contra (i) las etapas hepáticas recidivantes de Plasmodium vivax - hipnozoitos - que se convierten en estado latente en los hepatocitos infectados y posteriormente reactivan infecciones de la sangreetapa, y (ii) las etapas de sangre sexuales de todas las especies de Plasmodium. Desde su introducción, la primaquina se ha convertido en un importante desencadenante de hemólisis de drogas en individuos con deficiencia de G6PD, haciendo de este un paradigma de la farmacogenética. Este capítulo se centra en el uso de primaquina como hypnozoitocide en P. vivax. El complejo problema de Optimización de uso de primaquina implica la entrega de la droga de una manera tal como para mantener su actividad terapéutica contra los parásitos. mientras que la reducción del riesgo para los individuos con deficiencia de G6PD. el parásito y la droga). y consideremos las lagunas de conocimiento importantes que se mantienen a pesar . En este artículo examinamos la base de conocimientos y las interacciones entre los diferentes componentes de esta relación (el gen G6PD humano. a pesar de su gama única útil de propiedades terapéuticas. Examinamos estos factores en el contexto histórico de su desarrollo el descubrimiento de la deficiencia de G6PD haber sido atado a las primeras investigaciones en la primaquina. La prevalencia generalizada de la deficiencia de G6PD en las poblaciones en las zonas endémicas de malaria ha dificultado el uso de esta droga.su uso como gametocytocide de malaria por Plasmodium falciparum no se considera más aquí: revisiones detalladas de la eficacia y seguridad de una dosis única de primaquina bloquea la transmisión se ha realizado recientemente por el grupo de revisión de la evidencia de la OMS primaquina (Recht et al. Uno de los objetivos de estudiar defciencia G6PD es aumentar el acceso a la primaquina. Todos estos elementos deben tenerse en cuenta al sopesar los riesgos y beneficios de poner este valioso fármaco para trabajar. 2012) y en una revisión Cochrane.. de seis décadas de uso continuo de este medicamento. vivax. sus mutaciones y la genética de poblaciones. en particular contra su forma recurrente. vivax en pacientes individuales y cuando primaquina se puede utilizar en todo su potencial como una herramienta esencial para la eliminación de depósitos de P. Esto nos lleva a sugerir medidas que deben adoptarse para avanzar en una nueva era en la que la deficiencia de G6PD impide ya no en serio el tratamiento de la infección por P. Este capítulo comienza revisando esos primeros experimentos. Mucho trabajo se realizó en mediados del siglo XX para mejorar las opciones de quimioterapia para el tratamiento de P. Examinamos lo que se conoce acerca de G6PD . Luego consideramos cómo este problema está siendo o puede ser gestionado en el marco de los objetivos actuales para la eliminación de la malaria.la enzima. vivax. . afirmando por qué la deficiencia de G6PD parece ser un obstáculo importante en la terapéutica inevitablemente hypnozoitocidal. Las habas son únicos entre otros granos. son poderosos factores desencadenantes de estrés oxidativo que causa los ataques hemolíticas característicos 2. RESEÑA HISTÓRICA 2. El camino a la primaquina Aunque el azul de metileno fue el primer compuesto sintético utilizado con éxito para tratar la malaria aguda. 2008). Su fuerte aversión a estos granos de consumo habitual debe significar que favismo ya había sido reconocida como una enfermedad peligrosa.1). nunca fue desarrollado o distribuido. con vicina y isouramil. ya que contienen altas concentraciones de dos glucósidos. Las primeras notificaciones de sospechas de la deficiencia de G6PD son de Pitágoras prohibiendo a sus estudiantes a comer habas (Vicia faba). fue el pamaquina 8aminoquinolina (Fig. 1998). 4. y sus respectivos agliconas. vicina y divicina. la condición hemolítica provocada por la ingestión de estos granos (Simoons. y ya que la deficiencia de G6PD es común en Grecia. es posible que él o alguno de sus seguidores puede haber sufrido de favismo. La primera de estas drogas. En tiempos más recientes ha habido una vasta literatura sobre favismo. estructuralmente derivados de azul de metileno. que llegó a ser .1. favismo La conciencia de los síntomas asociados con la deficiencia de G6PD estaba bien establecida mucho antes se entendían los mecanismos subyacentes (Beutler.2.2. la lengua y las uñas. la Sociedad de Naciones recomienda contra el uso de esta droga. La caída de las explotaciones a las fuerzas armadas imperiales japonesas a principios de 1942 obligó a los aliados a utilizar los pocos .ampliamente utilizado. ninguna droga sintética compitieron eficazmente con la quinina para el tratamiento de la malaria.). La holandesa operó un cartel global sobre el comercio de la quinina. Hardgrove y Applebaum. las encías. y la quinina no podía proteger contra la malaria recidivante. En 1941. En 1938. Al menos 250 informes de casos de reacciones tóxicas a pamaquina se publicaron posteriormente. Mientras Muelhens (1926) fue correcto al afirmar en 1926 que la producción de su laboratorio de pamaquina (comercializado como Plasmochin) era de "gran importancia" y que tendría "efecto incalculable sobre los países de la malaria" (trad. esto fue probablemente la cianosis causada por metahemoglobinemia). 1959. 1946). y rápidamente se temía. algunos con resultado de muerte (Beutler. Con los ensayos clínicos (realizada entre el paludismo individuos infectados de origen europeo) no apoyaron sus garantías sobre su seguridad. que él no consideraba prohibitivos al uso generalizado de la droga (en retrospectiva. Los únicos efectos secundarios reportados en su documento inicial había algunos casos de cianosis en los labios. estos fueron los casos de anemia hemolítica aguda (AHA). con un 95% de la producción proveniente de las plantaciones de árboles de quina en Java en las Indias Orientales Holandesas. . 2011). La Armada de Estados Unidos estima que el 79% de los 113. cerca de Manila (enero a abril 1942) sufrieron terriblemente por la malaria. Los norteamericanos sostienen asediados a cabo en la península de Bataan y Corregidor Island. vivax (Downs et al. Cifras similares se registraron entre las fuerzas australianas. Americal sufrió tasas de ataque de malaria de 1. en 1943 los EE. En la región de Nueva Guinea. sin embargo.UU.598 soldados estadounidenses murieron a causa de las heridas sufridas en la batalla. 1.7 / personaaño. CondonRall (1992) encapsula el significado de esto. principalmente atebrina (también llamados mepacrina o quinacrina) y pamaquina (Elyazar et al.774 casos registrados de la malaria eran las recaídas A pesar de la gran demanda de la terapia anti recaída.292 murieron con un diagnóstico de la malaria. mientras que 6.inferior drogas sintéticas disponibles. fue lo que le pasó a esta división cuando fueron evacuados a no maláricas Fiji para el descanso y la recuperación: la tasa de ataque de la malaria fue de 3. casi todos de la misma recaídas de P. 1947). Cirujano General retiró .3 / persona-año (a pesar atebrina profilaxis). que sufrieron 21. la división del Ejército de EE.600 bajas de malaria durante las mismas campañas. En Guadalcanal en las Islas Salomón en 1942.UU. Más revelador. indicando que el desastre médico que se desarrolló entre las tropas de Estados Unidos en Filipinas fue "un síntoma tanto como una causa de la derrota militar general americano". .. . Illinois especializados en la evaluación de las terapias contra la recaída (Confort. la Junta de Coordinación de Estudios Malaria supervisó la investigación básica y clínica en más de 14. 2011). 1947). debido a su toxicidad. Creada en 1943.pamaquina para la prevención de recaídas (Oficina de theSurgeon General. llamaron la cepa Chesson (Alving et al. 1948. que fue altamente significativa enalgunos individuos.000 compuestos para actividad antimalárica (CondonRall. 1948). A partir de 1944. Craige et al. Ataques hemolíticas agudas podrían ser provocados por el useof dosificación diaria pamaquina (30 mg1). Ellos apalancadas una cepa de P. 1948). whenused con atebrina. debilidad urineand oscuro debido a la anemia grave (Earle et al. Además.. 1943). vivax tomada de un soldado estadounidense infectados en Nueva Guinea en 1944. Esta interacción inesperada fármacofármaco elimina efectivamente la única opción terapéutica a la grave amenaza de recaída de la malaria. El gobierno de Estados Unidos respondió a este problema mediante el lanzamiento de uno de los mayores esfuerzos de investigación biomédica hasta ese momento.. 2009). sus niveles plasmáticos aumentaron 10 veces causando problemas de toxicidad graves (Baird. 1994). y de la penitenciaría en Stateville. los investigadores clínicos académicos y estadounidenses fuerzas armadas médicos establecieron la capacidad para estudiar la malaria inducida en voluntarios en una serie de prisiones de los Estados Unidos (Coatney et al. con ictericia asociada. 1950. El ambiente de la prisión muy moderno y controlada proporciona un entorno ideal para el funcionamiento de múltiples protocolos complejos que implican muchos compuestos diferentes. el mejor candidato. para la seguridad.. especialmente de 8-aminoquinolinas (Craige et al. 1948. Earle et al. una familia de fármacos cuya eficacia antirelapse había sido demostrada por pamaquina. 1948 (Alving et al. Elderfield et al. Posteriormente.. aunque también se requiere dosis de los fármacos más altas para lograr la curación radical del todo eficaz... 1948). 1948) a pesar de una reciente revisión de la totalidad del proyecto sugiere que miles de presos fueron inoculados en última instancia y se incluyen en los experimentos (Confort. la observación clínica cuidadosa de la AHA inducida por esta clase de compuestos. primaquina (Edgcomb et al. esta cepa ofrecía la ventaja de recaídas relativamente frecuentes.En el contexto de los ensayos clínicos.. Un protocolo de estudio Stateville Penitenciario de 1948 los estados que participaron aproximadamente 500 voluntarios (Alving et al. fue ampliamente utilizado en los soldados estadounidenses en la guerra de Corea (1950-1953). La investigación de antecedentes de los 24 candidatos 8-aminoquinolinas. y múltiples en comparación con cepas de Corea o de América del Norte. tolerabilidad y eficacia en sujetos no sensibles a la hemólisis se había completado en alrededor de 1949. rápidos.. 1948). Jones et al. 1955). .. El escenario estaba listo para tanto. 2009). . Ellos también encontraron que la hemólisis era poco probable que se asocia con los niveles pamaquina plasma. . Los estudios se llevaron a cabo con pamaquina para investigar las condiciones predisponentes que hicieron algunas personas particularmente vulnerables a la hemólisis. se buscaba una droga antimalarica. 1948). provocada por la actuación de drogas como un "factor desencadenante" (Earle et al. que trabaja en el Stateville Penitenciario. después se esforzó para evaluar la seguridad de la primaquina sola en sujetos vulnerables. es importante entender que los 8aminoquinolinas no fueron evaluados para una seguridad óptima en los sujetos con deficiencia de G6PD. 1948. (1956).Por tanto. Carson et al. siendo más frecuente en sujetos de origen africano (6 de 76) que los caucásicos (1 de 87) (Earle et al. el programa del Ejército de EE.UU. De hecho. se requiere 10 años más de investigación para concentrarse en esa causa. En lugar de ello. se describe la deficiencia de G6PD como la base de la "sensibilidad primaquina" en 1956.. Estos sugieren que la sensibilidad pamaquina se correlacionó racial. aunque encontraron carrera para ser el predictor más significativo de hemólisis cuando se considera junto con una serie de factores hematológicos y exógenos.). su base genética permaneció sólo una posibilidad. Estas observaciones llevaron a los investigadores a sospechar de un "factor de predisposición" en ciertos individuos. 3. En la siguiente sección. A la Universidad de Chicago archivos de base de datos de aproximadamente 150 publicaciones derivadas de los ensayos Stateville Penitenciario tratamiento de la malaria (http://www.. 2. La primaquina tolerabilidad y seguridad Los estudios clínicos experimentales tempranos en individuos NO deficientes establecieron que era necesaria una dosis total de primaquina aproximadamente 200 mg para lograr P.El médico recién titulado. Coatney et al. La mayoría et al.uchicago. Ernest Beutler (19282008). vivax cura radical hoy.html).lib. 1953. El resto de su vida profesional prolífico y distinguido avanzó sustancialmente la comprensión de este importante trastorno (Beutler.. (1946) describe un régimen de 14 . Edgcomb et al. vivax cura radical (Alving et al. 2011). 1953. se revisan los estudios relacionados con la deficiencia de G6PD y la tolerancia a la dosificación de primaquina eficaz. El siguiente paso fue el establecimiento de un régimen de dosificación eficaz con perfiles de seguridad aceptables. 1950). su legado sigue siendo la base de P. Si bien estos estudios se han celebrado como un excelente ejemplo de la experimentación humana no ético (Harcourt.edu/e/collections/sci/malari a. 2009).. fue a Stateville y participó en el trabajo innovador que caracteriza a la deficiencia de G6PD. De hecho. el compromiso incluye efectivamente pacientes defcient G6PD apantallados. los regímenes de dosificación recomendados no amenazaba. Así. con el inicio de los síntomas después de la tercera dosis.días de la quinina y pamaquina muy temprano en el programa de desarrollo clínico de 8-aminoquinolina. El régimen de 14 días surgió antes de la deficiencia de G6PD se conoce como la base de la toxicidad más grave los 8-aminoquinolinas. A su juicio. que consideraban ser el compromiso óptimo entre la seguridad (de 3 a 7 días de dosificación vino con alto riesgo de intolerancia o toxicidad ) y funcionalidad (dosificación hasta 21 días arriesgó mal cumplimiento). Dosis diarias más altas más de una duración más corta. aunque igualmente eficaz. . por la sencilla razón de que sus índices terapéuticos eran esencialmente similares a pamaquina. se consideraron demasiado arriesgado para su uso en pacientes no controlados. Los 14 días de diario 15 mg de dosis se aplicó posteriormente a todos los candidatos 8-aminoquinolinas. el Ejército de Estados Unidos no defender sus tropas para la deficiencia de G6PD hasta 2005. permite la retirada del tratamiento después de relativamente poca exposición a la droga. en gran parte debido a la retirada de la terapia después de la exposición a bajas droga era al menos posible. y hasta 14 días de tratamiento no parece seriamente perjudicial entre las tropas afroamericanas expuestos a esa dosis. El curso de la hemólisis en los sujetos con deficiencia de G6PD. La reducción del horario de dosis diarias de 15 mg no provocar ningún caso de anemia severa. y evaluar la influencia de la coadministración con la quinina. Seguimiento de los experimentos se llevaron a cabo en individuos sensibles que se habían sometido hemólisis para investigar la gravedad y la toxicidad de los tratamientos a múltiples fármacos y regímenes en los mismos individuos.. Aunque todos los casos de hemólisis severa recuperados sin transfusión después de la interrupción del tratamiento. sin embargo. sin embargo. La dosis de 15 mg .. 1952. por lo que este se considera una dosis diaria segura.Sensibilidad primaquina fue. la comparación de la toxicidad de la primaquina con pamaquina. 1952) y Europeo-Americana (Clayman et al. la dosis más alta de 30 mg de primaquina diaria fue considerado demasiado peligroso para la administración sin la supervisión: de 110 voluntarios afroamericanos dado 30 mg de primaquina diariamente durante 14 días. 1955) (aunque no impedía su licenciamiento por la Food and Drug Asociación de Estados Unidos [FDA] en 1952) y extensos estudios se llevaron a cabo en Stateville de entender este problema. un problema importante durante el desarrollo de la primaquina (Editorial. 12 pacientes todavía desarrollan anemia leve. y hubo 17 casos de anemia leve. Toxicidad La primaquina se investigó entre ambos Americana voluntarios prisioneros Africana (Hockwald et al. cinco desarrollaron anemia severa con la gravedad comparable con la siguiente dosis equivalente de pamaquina. 1952). también se reportaron quejas abdominales entre otros para los regímenes de dosis altas (60. no hay síntomas se reportaron con 15 mg diarios regímenes (n = 699 voluntarios caucásicos en Stateville Penitenciario).. y sólo efectos secundarios leves observaron con la dosis de 30 mg. 120. Etiquetado Radiochromium (51Cr) utilizado para marcar los eritrocitos sensibles y no sensibles mostró que las células mantienen la misma predisposición hemolítica a arriesgar. incluso a dosis de hasta 240 mg diaria . Hemólisis severa no era encontrado en este grupo de pacientes. 1952. La hemólisis en los sujetos afroamericanos sensibles primaquina se observó a ser autolimitada (Dern et al. independientemente del estado de la hostia que se transfunden en (Dern et al. una recuperación marcada y luego re- . Series cronológicas de datos a continuación caracterizan el curso de la hemólisis y encontraron un autolimitada patrón: a pesar de la continua administración de drogas en todo el hemólisis aguda inicial (que duró alrededor de una semana.relativamente seguro en esta población fue corroborado por otros estudios de gran escala (Alving et al.. Como era de esperar.esto contrasta claramente con el umbral de la susceptibilidad hemolítica en los voluntarios afroamericanos. 240 mg al día). Hockwald et al.. Se llevaron a cabo estudios de toxicidad en paralelo entre los voluntarios caucásicos.. 1954a). momento en el que hasta la mitad de la población de células originales habían hemolizadas con Se observó la 30 mg / día de dosificación). 1954b). 1952). no se puede generalizar a todos los pacientes con deficiencia de G6PD globalmente. la muerte si no interrumpido.establecimiento del equilibrio de las concentraciones de hemoglobina. 1968). En otras palabras. 1961).... No se observaron diferencias entre individuos procedentes de diferentes zonas. La naturaleza autolimitante de hemólisis inducida primaquina en voluntarios americanos africanos. los sujetos con deficiencia de G6PD se les dio 30 mg de primaquina día durante 4 meses (Kellermeyer et al. la dosificación diaria continua daría lugar a pérdidas progresivamente más pronunciadas de RBC y. 1954a). 1954). 8-21 días de edad) fueron susceptibles este fenómeno dependiente de la edad condujo a los investigadores conjeturar astutamente la participación de una deficiencia de enzima (Beutler et al. Estudios 59Feetiquetado de los glóbulos rojos demostraron que los glóbulos rojos única de más edad (63 a 76 días de edad vs. La .. Este ciclo de los niveles de hemoglobina refleja el porcentaje de reticulocitos en la sangre (Dern et al. presumiblemente. Siguiendo hematocrito mínimas alrededor de 7-10 días. Los estudios de una variante de G6PD grave (variante mediterránea) en la década de 1960 mostraron incluso los reticulocitos más jóvenes a ser vulnerables a la primaquina (Piomelli et al. estos niveles volvieron a la normalidad en una semana o así que a pesar de dosificación diaria continua con primaquina. En un experimento. sin embargo. que. La seguridad de la primaquina depende de tu estado de G6PD y el fenotipo de sensibilidad primaquina de la variante en cuestión. Los impedimentos impuestos por la deficiencia de G6PD y la toxicidad primaquina en estos pacientes siguen limitando gravemente la eficacia de este singular importancia drogas. La búsqueda decepcionante para medicamentos alternativos superiores. recientemente ha activado los esfuerzos de investigación en este viejo y persistente problema. en contraste con el tipo africano relativamente no amenazante (variante A-). básicamente. 2001). tanto en su alcance y el resultado. Sólo existe un sucesor plausible primaquina hoy. tafenoquina (Figura 4.). Una de GlaxoSmithKline (GSK) .1.Medicines for Malaria Venture drogas (MMV) la asociación actualmente en Fase IIb / III de los ensayos originalmente descubiertos y desarrollados por el Ejército de los Estados Unidos (Crockett y Kain . terminó alrededor de 1980 se detalla en el Capítulo 4 del Volumen 80. La creciente reconocimiento de este problema hoy en día.. siendo también un 8-aminoquinolina. Sin embargo. impone riesgo de resultados fatales con la aplicación desenfrenada de primaquina en las poblaciones donde las variantes no se conoce el carácter de G6PD localmente frecuente. tafenoquina presenta desafíos hemolíticas similares a la primaquina a las . especialmente en el contexto de las estrategias de eliminación de la malaria emergente. Shanks et al.existencia de estas variantes altamente vulnerables. 2007. la .personas con deficiencia de G6PD. DEFICIENCIA glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: la enzima y su gen La enzima G6PD juega un papel crítico en el mantenimiento de la integridad de RBC a través de catalizar una etapa clave en la producción metabólica de la célula de equivalentes reductores que mantienen reducción-oxidación (redox) de equilibrio de la citoplasma. El resto de este capítulo se detalla el apuntalamiento de ciencia y tecnologíatodos estos esfuerzos importantes. A pesar de su función vital. La exclusión de seguridad de los pacientes de los daños causados por esta droga por el diagnóstico de deficiencia de G6PD actualmente requiere capacidades técnicas casi totalmente ausentes donde viven la mayoría de pacientes de malaria. Esto protege a la célula de ataque oxidativo por radicales derivados de oxígeno y compuestos orgánicos tales como drogas y sus metabolitos. 3. Volumen 80 también establece alternativas y enfoques inexploradas para mitigar la toxicidad 8-aminoquinolina. aunque se está trabajando para desarrollar una práctica kit de punto de cuidado. Una mayor comprensión de la distribución geográfica de la deficiencia de G6PD en relación con la malaria endémica informará a las decisiones sobre la política y la práctica terapéutica primaquina. y esto complica el camino a la concesión de licencias: tafenoquina ya ha estado en desarrollo desde la década de 1980. Capítulo 4. 2005)) que conducen a sustituciones de aminoácidos. Takizawa et al.5 kb. Martini et al. 1986. y la clonación del gen y la secuencia en 1986 (Persico et al. ) empezado a descubrir la base genética a gran variabilidad de la enzima (Vulliamy et al. 4. la bioquímica y G6PD características clínicas han sido publicados anteriormente 3..1. G6PD Genética y Herencia (. La ausencia de mutaciones más severas refleja la función de limpieza de la enzima que requiere alguna actividad residual para la supervivencia celular. Estudios en ratones knockout encontraron mutaciones-G6PD . 2002. pero muchos en su lugar aparecerá sólo esporádicamente dentro de las poblaciones: casi la mitad (66 de 140 mutaciones revisados en 2005 por Mason y Vulliamy) se asocian con los fenotipos clínicos más graves y son muy raros La mayoría de las mutaciones son sustituciones de un solo punto (121 de 140 (Beutler y Vulliamy..enzima G6PD es muy variable. Mason y Vulliamy. Dicho esto. no todas las mutaciones son polimórficos y de importancia para la salud pública. Los detallados de la genética.2). 1988) (Fig. Este gen ligado al cromosoma X mendeliana es uno de los más altamente polimórficas del genoma humano con habiéndose descrito al menos 186 mutaciones (Minucci et al.. 2012). 1986. 1986) El advenimiento de diagnóstico molecular después de la cartografía exitosa de 13 exones del gen de la G6PD que abarcan 18. tanto bioquímica y genéticamente. en lugar de deficiencias en el gen expresión. Lo que sugiere que los niveles de actividad de la enzima reducidas están asociados con la inestabilidad de la enzima. 2002) y un alto grado de conservación evolutiva de ciertas regiones del gen se identificó mediante la comparación de la posición de las mutaciones a través de 42 organismos diferentes.nula a ser letal (Longo et al. Si las hembras heredan dos alelos idénticos (ya sea tanto normales o deficientes).). La posición del gen G6PD en el cromosoma X tiene implicaciones importantes para la genética de poblaciones. para quienes el fenotipo G6PD era temprano-en observado que es binario con los individuos ser deficientes o nondeficient dependiendo de cual fue heredado alelo (Beutler et al.2.. Las hembras heredan dos copias del cromosoma X y por lo tanto tienen dos poblaciones de glóbulos rojos. la herencia ligada al cromosoma X del gen significa que la deficiencia en las mujeres es más compleja. A diferencia de en los hombres. 2002. y por lo tanto esencial para la función de la enzima y la supervivencia celular (Notaro et al. la localización de ciertas regiones de como el gen altamente conservado. Se han encontrado Todas las mutaciones que se sabe afectan las regiones codificantes del gen y ninguno se describe en las regiones reguladoras (Beutler y Vulliamy. heredan uno de tipo . 2000). Las mujeres heterocigotas... sin embargo. cada uno expresando uno de los dos alelos de G6PD que llevan. 1955). su fenotipo y los síntomas clínicos serán idénticos a los de los hombres hemicigotos. Fig 4. hacer diagnósticos apropiados con métodos binarios estándar mucho más difícil que para los varones deficientes. y la prevalencia de heterocigotos afectados también puede ser de preocupación para la salud pública. 1961). La enzima G6PD . la deficiencia de G6PD se expresa con mayor frecuencia en los hombres. La proporción de células normales a células deficientes es variable.salvaje y un alelo deficiente pero muestran un efecto de mosaico de expresión como un único cromosoma X se expresa en cada celda. A nivel de la población.. Lyonización es un proceso aleatorio y las proporciones resultantes de las células normales y deficientes puede desviarse significativamente de la relación de 50:50 esperado (Beutler. Más detalles acerca de la genética de poblaciones del gen G6PD son discutidos por Hedrick (2011) 3.2. como muchos heterocigotos será fenotípicamente normal. enteramente deficiente). los heterocigotos pueden expresar un espectro de fenotipos. 1962). Una población de células expresará el alelo normal y la otra población la deficiencia (Beutler et al. la herencia homocigótica puede ser común. Por lo tanto. debido al fenómeno de lyonización (Lyon. aunque en poblaciones con altas frecuencias de la deficiencia. 1994). llevando a algunos heterocigotos para tener expresión prácticamente normal y otros con los niveles de expresión comparables con los homocigotos hembra (es decir. por ejemplo (Gómez-Gallego et al .La enzima G6PD consiste de dímero o tetrámero formas de una subunidad de la proteína que consiste en 514 aminoácidos. 2000). y se han encontrado para reducir la eficacia de plegamiento de proteínas. que están situados cerca de la interfaz donde las dos subunidades de dímero se unen cada uno (Au et al. Las mutaciones que no causan tales reducciones severas en la actividad enzimática están ampliamente distribuidos en toda la región de codificación del gen y en toda la estructura de la enzima (Fig. La actividad enzimática residual de G6PD variantes de rangos de <1% a 100% . como tal. Cada subunidad se une a una molécula de NADP + por su estabilidad estructural. Fig. muchas de las mutaciones más graves mapa para el exón 10 (Mehta et al. que codifica la interfaz de unión de las subunidades y por lo tanto alterar su estructura cuaternaria y la estabilidad. no alcanzan frecuencias polimórficas. 4. 2000). Por ejemplo. 2000. Estas mutaciones causan los síntomas clínicos más graves y. reticulocitos tienen alrededor de cinco veces más altos niveles . La mayoría de las mutaciones alteran la estabilidad estructural de la enzima y por lo tanto reducir su actividad general.Como con todas las enzimas. la actividad G6PD disminuye con la edad de la célula: se estima que en la sangre normal..2).. (1996)). 4.. sino que generalmente resultan de mutaciones espontáneas independientes (Fiorelli et al.2). El efecto de cada mutación en la estructura y función de la enzima depende de la localización del aminoácido sustituido. 2011). el proceso de envejecimiento se acelera sea eficaz. Directrices de la OMS (Grupo de Trabajo de la OMS. 1990). Pocas variantes se han caracterizado completamente. estabilidad térmica y cinética de la enzima. 2006). estos deben ser inversamente correlacionados. pero un puñado de los que son bastante comunes a ser de gran importancia para la salud pública han sido bien investigado. propiedades electroforéticas. con una mayor proporción de células que tienen niveles más bajos de la enzima y estar en mayor riesgo de daño oxidativo. La actividad enzimática residual de estas variantes afecta a la susceptibilidad celular primaquina. En los individuos con intrínsecamente reducida actividad de la enzima G6PD debido a mutaciones genéticas. 1989) para la caracterización bioquímica estandarizada de la enzima llevaron a 387 variantes de G6PD ser descritos por 1990 (Beutler. Aunque es ampliamente aceptado. Este tiene implicaciones para la gravedad clínica de las mutaciones. Las propiedades de estas variantes de la enzima corresponden a un amplio espectro de fenotipos bioquímicos de la enzima. como veremos a continuación. poca evidencia informa que la presunción (Baird y Surjadjaja. Tres de estas variantes han servido de base a las . aunque muchos de estos sería más tarde llegar a ser duplicados genéticos. Las células más viejas son por lo tanto más vulnerables al estrés oxidativo. es decir.de actividad que el 10% más antigua de Los glóbulos rojos (Luzzatto. Fue estudios con esta variante que condujo al descubrimiento de la deficiencia de G6PD (Carson et al. La actividad enzimática se reduce a 5-32% de los niveles normales (Louicharoen et al. que se discuten en la Sección 8. 2007). 4.recomendaciones actuales de la droga. La variante de Mahidol (G487A) es el alelo predominante entre muchas poblaciones con deficiencia de G6PD de Myanmar y también es común entre los tailandeses (Sección 5. los . 2009). pág. A pesar de expresar esos bajos niveles de actividad de la enzima. Aunque es raro que una variante genética para tener una mutación de doble punto. Toda la evidencia más temprana sobre el riesgo hemolítica de la deficiencia de G6PD se refería a la variante A. 136 ). debido al origen racial de los pacientes "primaquina sensibles" estudiado en la década de 1950 los experimentos Stateville primaquina (Sección 2.. Esta variante generalmente expresa <actividad de la enzima 1%. p. Finalmente. 179).3. y hace que algunos de los fenotipos más gravemente deficiente (Beutler y Duparc. este tipo de deficiencia es muy común entre las personas de origen africano al sur del Sahara. 163 y Fig...6A). 1991). 1968). 1956). El A-variante expresa característicamente la actividad enzimática residual alrededor del 10% de los niveles normales (Beutler.2 (pág. con los niveles de enzimas indetectables en los eritrocitos de mayor edad (Piomelli et al. la variante del Mediterráneo (C563T) era originalmente conocido por su asociación con la patología clínica de favismo.Africana (G202A / A376G). portadores de esta mutación son sin embargo asintomática hasta que se exponen a desencadenantes hemolíticas . Monómeros de glutatión reducido (GSH) representan la principal defensa contra peróxidos de hidrógeno. reducción química. la primera y limitante de la velocidad de paso que es catalizada por la enzima G6PD: la oxidación de la glucosa-6-fosfato en 6-phosphoglucono-δ-lactona. la glutatión reductasa. mantener un equilibrio NADP-NADPH que favorece fuertemente NADPH. 1995). La reducción de potencia. ya que cataliza la única vía metabólica capaz de generar poder reductor a estas células que carecen de mitocondrias (Pandolfi et al. . Cuando las funciones de G6PD normalmente.3. para desintoxicar desafíos oxidativo a las células. lo que reduce simultáneamente NADP a NADPH. El electrón de NADPH pasa a la abundancia de dímeros de glutatión (GSSG) a través de otra enzima. que es necesario como un donador de electrones. La pentosa fosfato Camino como un antioxidante Defensa Actividad de la enzima G6PD es necesario para la supervivencia de RBC. y radicales libres. también llamado el shunt hexosa monofosfato). es decir. Las reacciones metabólicas en cuestión son parte de la vía de la pentosa fosfato (PPP.3. suministrada en forma de NADPH. es decir. la fuga de electrones desde la piscina NADPH causado por desafío oxidativo dentro de la célula solicita al PPP para acelerar según las necesidades.. peroxidises orgánicos. Cuando se produce desafío oxidativo y el equilibrio de NADP a NADPH se desplaza a la dirección oxidado. 175). 1993). 1: 500 en el estado estacionario (Greene. es decir. Sin embargo. y que el equilibrio se desplaza a favor de GSSG. dependiendo de la extensión del defecto actividad de la enzima. 1993). el PPP puede. El mecanismo de hemólisis inducida primaquina-sigue siendo incierto. . y por lo tanto disminuir la duración de la vida de las células. el PPP es intrínsecamente incapaz de acelerar la rapidez suficiente para forzar el equilibrio en favor de NADPH. Los oxidantes que consumen estos equivalentes reductores. p.1. a su vez. Cuerpos de Heinz causan la membrana para ser rígida. la función a la tasa próxima al máximo incluso en el equilibrio redox en estado estacionario.Esto a su vez mantiene el glutatión reducido oxidado (GSSG-2GSH) de equilibrio fuertemente en la dirección de el estado reducido. Evidencia visible de tal se produce en forma de cuerpos de Heinz en la membrana de glóbulos rojos que asisten a la anemia hemolítica inducida primaquina-aguda (Greene. Esto obstaculiza de manera efectiva el flujo de electrones a GSH. pero se discutirá con más detalle más adelante en este capítulo (Sección 8. en las células que tienen un gen G6PD mutante y defectuoso. abruman la capacidad de la célula para proporcionar ellos y pueden entonces producirse daños. La contribución relativa de cada uno para determinar la gravedad de la la respuesta no se conoce totalmente. 2008).2. Manifestaciones clínicas de la deficiencia de G6PD En la discusión de las manifestaciones clínicas.. 2012). 2008). la concentración de hemoglobina y la infección concurrente (Cappellini y Fiorelli. El síntoma más clínicamente grave de deficiencia de G6PD es la ictericia neonatal (NNJ). el curso de tiempo de exposición. o 350 millones de dólares dentro de los países endémicos de malaria (Howes et al. la naturaleza y la dosis total del agente oxidante.3.4. pero se discute en la Sección 8. Los síntomas son inducidas cuando las células están expuestas a estrés oxidativo exógenos contra el que no pueden defenderse. La gravedad de los síntomas clínicos y la posterior tratamiento requerido depende del grado de deficiencia de la enzima (que es dependiente de la variante). que alcanza su máximo de 2 a 3 días después del nacimiento . existente como la edad. La importancia para la salud pública de esta condición proviene de la enorme cantidad afectadas y en riesgo potencial de desarrollar síntomas clínicos: 400 millones a nivel mundial (Cappellini y Fiorelli. la presencia de estrés oxidativo adicionales y pre factores. p. es importante tener en cuenta que la mayoría de los individuos con deficiencia de G6PD son asintomáticos mayor parte del tiempo. 179). pero puede dar lugar a kernicterus (Beutler. AHA es la manifestación más común de la deficiencia. La infección es otro factor desencadenante importante de la AHA (Burka et al. y en algunos países es la causa más común de NNJ (Luzzatto. 2008). Luisada. El más conocido de estos factores desencadenantes son habas: "favismo" puede ser muy grave o incluso mortal si no se trata. No todos los recién nacidos con NNJ son G6PD deficiente. 2008. Por último. 1964. vivax. y puede incluir hemoglobinuria (orina oscura) (Luzzatto. Esto es muy variable en severidad. sin transfusión (Beutler.. El resultado más grave de la AHA es la insuficiencia renal aguda (Cappellini y Fiorelli. 2008) y daño neurológico permanente o la muerte si no se trata (Doxiadis y Valaes. una serie de medicamentos que inducen hemólisis también han sido identificados como factores desencadenantes de la AHA (Joven et al. con patología severa de haber sido atribuido previamente a los virus de la hepatitis A y B. 2008). el citomegalovirus. neumonía y fiebre tifoidea (Cappellini y Fiorelli. 2009). Las excepciones a la deficiencia de G6PD ser asintomática hasta provocados por ciertos factores desencadenantes exógenos son aquellos . 1966). en el contexto actual de la malaria por P. pero esta condición congénita aumenta en gran medida los riesgos. favismo es más común en los niños. y puede ser desencadenada por una serie de agentes exógenos que causan hemólisis intravascular y la ictericia. 1941). Luzzatto.. 2006). la más pertinente es la primaquina. 2010). 2010).(Luzzatto. 2010). (2) tipos polimórficos que son típicamente asintomática. Yoshida et al.. CNSHA es una condición de por vida. Sin embargo. 1989. Clasificaciones anteriores han incluido subdivisiones adicionales de las variantes polimórficas en "leve" y los tipos "graves" (Grupo de Trabajo de la OMS. con hemólisis en curso. y (3) aquellos con la actividad normal (Tabla 4. que se caracteriza por anemia hemolítica crónica no esferocítica (CNSHA). variantes altamente inestables expresando muy baja actividad enzimática residual. 1971). los muy bajos niveles de enzimas residuales significan que las células no pueden ni siquiera protegerse contra los radicales de oxígeno generados continuamente por el proceso en curso de la hemoglobina de-oxigenación. Mientras que los individuos con estas mutaciones representan sólo una pequeña minoría de la población afectada por la deficiencia de G6PD (casi siempre varones). las .esporádicamente emergentes. incluso en estado estacionario. 2010). según lo sugerido por Luzzatto. Por lo tanto. Además de la susceptibilidad a todos los desencadenantes mencionados anteriormente de AHA. los alelos de G6PD se pueden clasificar en tres tipos: (1) aquellas variantes graves esporádicos asociados con síntomas crónicos.1). Sobre la base de estas patologías. Estas variantes polimórficas nunca alcanzan frecuencias debido a su patología grave. que son los más clínicamente grave y puede ser dependiente de transfusiones (Luzzatto. pero susceptible de desencadenar inducida por episodios hemolíticas agudas. 4. Hay dos tipos de pruebas para el diagnóstico de deficiencia de G6PD: ensayos de actividad de la enzima bioquímica y . se distinguen tres tipos de variantes (Cuadro 4.. La identificación de este riesgo es. vivax. DIAGNÓSTICO G6PD DEFICIENCIA Dada la ausencia de un fármaco universalmente seguro y la posible gravedad de AHA inducida primaquina. por tanto. 2009). vivax está sujeto a un diagnóstico fiable de la deficiencia de G6PD. pero puede requerir transfusión incluso después de dosis relativamente bajas (Shekalaghe et al. Como tal. el tratamiento radical seguro generalizado de P.distinciones entre estas clases adicionales son borrosas y que ya no son útiles (Luzzatto.1) En el contexto actual de la terapia de P. p. 2010). esencial. 175).1. La primaquina inducida por hemólisis se discute más adelante en este capítulo (Sección 8. las variantes polimórficas generalmente asintomáticos vulnerables a la AHA (tipo 2 variantes) son la principal amenaza para terapia segura. Estas variantes son el tema de esta revisión. We discutir aquí las actualmente disponibles y considerar sus limitaciones con respecto a la heterogeneidad de esta condición. Estos son adecuados para diferentes situaciones.1. las pruebas whilequantitative emplean espectrofotometría para determinar las medidas exactas de la actividad enzimática. Estos tienden a usar tintes o marcadores fluorescentes que sirven como indicadores directos o de proxy de la actividad enzimática que representan la tasa de reducción de NADP a NADPH (Beutler. Uno de los métodos de detección tempranas han desarrollado la Motulsky y CampbellKraut. intermedia.medidas cualitativas o cuantitativas de la actividad enzimática residual. dependiendo del tipo de diagnóstico requerido y las capacidades de laboratorio available. y luego examinar la evolución en curso hacia la mejora de estos métodos. la muestra se consideró deficiente G6PD.métodos basados en el ADN molecular. utilizando el tipo de cresilo brillante azul decoloración: si decoloración no se hubiera producido dentro de un marco de tiempo predeterminado (comúnmente 180 min). o deficiente. Desarrollos a este método han incluido metahemoglobina de Brewer (metahemoglobina) prueba de reducción (Brewer et . 4. evaluaciones cualitativas generalmente permiten la clasificación como normal. 1994). Pruebas de diagnóstico fenotípico La mayoría de las pruebas de detección de la deficiencia de G6PD consideran el fenotipo bioquímico . el método de DPIP de Bernstein (2. requiere almacenamiento en frío de reactivos. que también están influidos por la temperatura ambiente y la humedad . Sin embargo. La aplicación de estas pruebas de diagnóstico en el cribado de la población a gran escala suele ser factible en el contexto de los esfuerzos de investigación. micropipetters. (. 1968. creado para facilitar el uso en el campo del diagnóstico.al. la prueba de Beutler mancha fluorescente (FST) (Beutler y Mitchell. un baño de agua y una fuente de luz UV. 1962).6dicholorophenol prueba de tinte indofenol (Bernstein. Incluso el FST. este ensayo no es muy a menudo impracticable para la atención de rutina en aquellos entornos en los que viven la mayoría de los pacientes con malaria. Otras limitaciones prácticas incluyen el tiempo de retardo en la obtención de los resultados. 1962)). . La mayoría de los métodos todavía dependen de una cadena de frío y equipo especializado de laboratorio. quizás la prueba más utilizada. Beutler et al. y de las dificultades de lectura Se han encontrado juicios simple vista ser subjetiva.. y más recientemente el WST-8/1metoxi metosulfato de fenazina (PMS) método (Tantular y Kawamoto.los resultados. aunque los protocolos estandarizados para el uso de los métodos más comunes fueron publicados en 1979. que pueden tardar varias horas. Además. que es el método recomendado por la OMS). 1979). 2003). con algunos de los cambios de color. las pruebas son. Resultado de diagnóstico heterocigoto es dependiente de: (i) el umbral de la prueba de . dificulta los análisis comparativos entre las encuestas mediante la adición de un nivel de incertidumbre en los resultados. y por lo tanto el nivel de enzima G6PD por volumen de sangre. La limitación más importante para estos ensayos cualitativos. Además.2. por lo tanto. invariablemente. en cuanto a los horarios de cierre impuestas) y adaptada a las condiciones locales y las limitaciones de la encuesta. p 146). Por el contrario. Las células deficientes llevan exactamente el mismo riesgo hemolítica como los de los individuos homo o hemizygotic. Esta condición reduce el número total de glóbulos rojos. Como se ha explicado anteriormente (. es su relativamente pobre capacidad de diagnosticar G6PD hembra heterocigotos deficientes. Esta variación de diagnóstico. heterocigotos expresan un mosaico de dos poblaciones de glóbulos rojos: células que expresan el gen de la G6PD normal y las células con la deficiencia. sin embargo. La influencia de los parásitos de la malaria en las pruebas cualitativas no ha sido evaluada. la proporción de reticulocitos después de la infección de la malaria puede conducir a falsos negativos aumentado a medida que los reticulocitos tienen los más altos niveles de actividad de G6PD. Sección 3. modificados por los usuarios (por ejemplo. la anemia es un importante potencialmente de confusión factor que aumenta la probabilidad de diagnósticos falsos positivos. 2009. las encuestas de población sobre el terreno. y rara vez se utiliza. Un ensayo de citometría de flujo descrito recientemente (Shah et al. y (iii) la proporción de células normales a células deficientes . Estas cuestiones presentan serios problemas para el diagnóstico heterocigoto. mayor es la proporción de muestras que van a aparecer "normal").determinado por lyonización.. y el ensayo de G6PD citoquímico esfuerzo (Minucci et al.Aunque se han encontrado algunas pruebas bioquímicas para ser más adecuados para la detección de heterocigosidad. (Ii) la mutación y el nivel de actividad de la enzima residual expresaron. y por lo tanto muy sensibles a la primaquina y vulnerable a daño. por otro lado.. proporcionan un diagnóstico inequívoco de heterocigotos genéticos. estos técnicamente difícil y por lo tanto son altamente impracticable a gran escala. 2012) aparece mucho más práctico. Peters y Van Noorden. 2009). como se describió previamente.diagnóstico para determinar la deficiencia (el más largo es el retraso. aunque todavía . como la expresión normal de la enzima en una población de células pueden enmascarar la deficiencia grave en otros. pero ella puede probar como "normal" . incluyendo G6PD / 6-fosfogluconato deshidrogenasa (6PDG) y G6PD / piruvato quinasa (PK) análisis de la relación. Los métodos moleculares. por ejemplo. Un heterocigoto puede tener. el 70% de sus glóbulos rojos que expresan muy baja actividad de la enzima. Un balance de sensibilidad / especificidad clínicamente apropiado debe ser incorporado en los diagnósticos. Pruebas de Diagnóstico Molecular Un enfoque diagnóstico aparentemente más claraexamina el propio gen. Diagnósticos moleculares permiten penetración en la severidad de la condición para aquellas . y no esta realmente excluye todo riesgo de daño? Este es el tema de la sensibilidad. Los métodos moleculares utilizan cebadores variante específica para identificar la presencia o ausencia de mutaciones específicas. en qué nivel de actividad residual no cada prueba clasificar a los pacientes de forma normal. Por desgracia. 4. Especificidad plantea el problema inverso al excluir a los pacientes que podrían recibir de forma segura el tratamiento eficaz de la infección. muy poca evidencia sobre los fenotipos de sensibilidad primaquina informa esta decisión todo el amplio espectro de las enzimas mutantes. ruptura de reactivos y clasificaciones subjetivas. En otras palabras. Estos métodos directos superar las incertidumbres asociadas con la actividad enzimática variable de corte-offs. Haunting todos estos métodos es la pregunta importante de lo que representa un nivel aceptable de actividad de la enzima con respecto al riesgo de hemólisis inducida primaquina.2.limitada a la configuración de los laboratorios relativamente sofisticados. anemia. un estudio en Tanzania informó de un caso de hemólisis grave (definido como <5 g / dl) en un heterocigoto A. Además. y por lo tanto el fenotipo sigue siendo incierto. Incluso en el genotipo A. A-.mutaciones para los que se conocen fenotipos nivel de la enzima residual y fenotipos de sensibilidad primaquina. los requisitos de laboratorio de alta gama y desfases de resultados dejan estos métodos impracticables para el cribado de la población o la atención de rutina en su forma actual. ensayos de actividad enzimática en Uganda identificaron variación sorprendente entre individuos de la misma .. Por ejemplo. en estos casos. 2011)). Heterocigotos hembras no serán peligrosamente mal clasificados como G6PD normal. limitaciones más profundas permanecen. 2010).bien estudiado. el carácter clínico de la gran mayoría siguen siendo desconocidos. aunque la actividad enzimática de los tres principales variantes se ha caracterizado (Mediterráneo. Mahidol (Baird y Surjadjaja. Incluso si estas limitaciones podrían superarse. Independientemente de estos beneficios. Aunque heterocigosidad puede ser diagnosticado. lo que podría poner individuos con estos genotipos intermedios en riesgo. los diagnósticos moleculares no pueden informar a la gravedad clínica.niño femenino variante después de una dosis única de primaquina (mg dosis 45) (Shekalaghe et al. el estado de lyonización. . el estudio de Tanzania se refirió anteriormente al cebadores usados para identificar el común A (A376G) y las mutaciones A. Parece plausible dado mayor heterogeneidad. 2010). 2009) y Senegal (De Araujo et al. en la piscina de G6PD variantes deficientes reportados de personas en Gambia (Clark et al.. Por ejemplo.Finalmente. y por lo tanto no se puede diagnosticar de forma fiable todos los casos de deficiencia potencialmente clínicamente significativa. pero luego informó casos de hemólisis en aparentes individuos de tipo salvaje B (Shekalaghe et al. que es por lo general sólo un subconjunto de todas las mutaciones descritas.(G202A). los métodos moleculares buscar mutaciones específicas. .. 2006). pero que los cebadores empleados no eran lo suficientemente amplio como para identificar todos los casos de deficiencia de fenotípica. que la diversidad en otras poblaciones de África subsahariana también ha sido subestimado y que algunos de los individuos de tipo salvaje de Tanzania que hemolizadas eran en realidad deficiente.