Fundamentos de Epidemiología de Ahlbom 1991

A.Ahlbom, S, Norell Anders Ahlbom Staffan Norell Fundamentos de epidem1iología ·- �� . ' J. · ))((1 Siglo veintiuno de España EditOres, sa A. Ahlbom, S, Norell Salud y Sociedad  A. Ahlbom, S, Norell Traducción de JESÚS DE PEDRO CUESTA Departamento de Medicina Social y de Neurología. Instituto Karolinska. Estocolmo Versión revisada por el personal docente de la Cátedra de Medicina Preventiva y Social. Facultad de Medicina. Universidad de Sevilla  A. Ahlbom, S, Norell FUNDAMENTOS DE EPIDEMIOLOGÍA POR Anders Ahlbom Staffan Norell  A. Ahlbom, S, Norell _____________________________________________ siglo veintiuno editores, Sa CERRO DEL AGUA, 248. 04310 MEXICO, D.F. _____________________________________________ siglo veintiuno de españa editores, sa c/ PLAZA, S. 28043 MADRID. ESPAÑA _____________________________________________ siglo veintiuno argentina editores, sa _____________________________________________ siglo veintiuno de colombia, ltda AV, 3a. 17-73. PRIMER PISO. BOGOTA. D,E. COLOMBIA _____________________________________________ Primera edición en español, enero de 1987 Segunda edición en español, noviembre de 1988 @ Siglo XXI de España Editores, S. A. Calle Plaza, 5. 28043 Madrid Primera edición en sueco: Student Litteratur, Lund, Suecia, 1981. Primera edición en inglés: Epidemiology Resources Inc. Chesnut Hill (Mass.) EELJU, 1984. Título: Introduction to modern epidemiology DERECHOS RESERVADOS CONFORME A LA LEY Impreso y hecho en España Printed and made in Spain Diseño de la cubierta: El Cubri ISBN: 84-323-0585-5 Depósito legal: M. 36.937-1988 Compuesto en EFCA, S. A. Avda. del Doctor Federico Rubio y Galí, 16. 28039 Madrid Impreso en Closas-Orcoyen, S. L. Polígono Igarsa Paracuellos del Jarama (Madrid)  A. Ahlbom, S, Norell INDICE NOTA DEL TRADUCTOR VII PROLOGO A LA EDICION ESPAÑOLA, Enrique Nájera IX PROLOGO A LA EDICION NORTEAMERICANA, Kenneth J Rothman XI PROLOGO A LA EDICION SUECA XIII 1. ¿QUÉ ES LA EPIDEMIOLOGÍA? 1 BIBLIOGRAFIA 4 2. MEDIDAS DE FRECUENCIA DE ENFERMEDAD 5 VALORES ABSOLUTOS Y VALORES RELATIVOS AL TAMAÑO DE LA POBLACION 5 INCIDENCIA Y PREVALENCIA 6 TRES MEDIDAS DE FRECUENCIA DE ENFERMEDAD 6 RELACIONES ENTRE LAS TRES MEDIDAS 10 MDIDAS CRUDAS Y ESPECIFICAS 11 BIBLIOGRAFIA 11 EJERCICIOS DEL CAPITULO 2 13 3. ENFERMEDAD Y DIAGNOSTICO 18 SINTOMAS, SIGNOS Y PRUEBAS CLINICAS 18 CRITERIOS DIAGNOSTICOS 24 CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES 25 PRECISION Y CERTEZA DEL DIAGNOSTICO 27 BIBLIOGRAFIA 29 4. SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD 31 DEFINICIONES 31 IMPLICACIONES EN LA ESTIMACION DE LA 33 PREVALENCIA IMPLICACIONES EN EL CRIBADO 34 BIBLIOGRAFIA 36 EJERCICIOS DE LOS CAPITULOS 3 Y 4 37 5. MEDIDAS DE FRECUENCIA COMPARADA DE 40 ENFERMEDAD 40 COMPARACIONES ABSOLUTAS Y RELATIVAS ESTANDARIZACION 41 FRACCION ETIOLOGICA 44 FRECUENCIA COMPARADA Y MEDIDAS DE FRECUENCIA DE ENFERMEDAD 45 BIBLIOGRAFIA 46  A. Ahlbom, S, Norell 6. INDICADORES DE RIESGO Y CAUSAS DE ENFERMEDAD 47 INDICADORES DE RIESGO 47 CAUSAS DE ENFERMEDAD 48 MODELO CAUSAL I 49 MODELO CAUSAL II 49 BIBLIOGRAFIA 53 EJERCICIOS DE LOS CAPITULOS 5 Y 6 54 7. LA CALIDAD DE LOS ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS 61 VALIDEZ Y FIABILIDAD 61 LA VALIDEZ DE LAS COMPARACIONES DE FRECUENCIA DE ENFERMEDAD 62 BIBLIOGRAFIA 65 8. TIPOS DE ESTUDIOS 67 ESTUDIOS DE CASOS Y TESTIGOS 68 VENTAJAS E INCONVENIENTES DE LOS DOS TIPOS DE ESTUDIOS 71 ESTUDIOS DE COHORTES RESTROSPECTIVOS 72 ESTUDIOS DE CASOS Y TESTIGOS EMPAREJADOS 73 ELECCION DEL GRUPO DE COMPARACION 74 TAMAÑO DEL ESTUDIO 76 BIBLIOGRAFIA 77 EJERCICIOS DE LOS CAPITULOS 7 Y 8 79 9. ANALISIS DE RESULTADOS 88 INTERVALOS DE CONFIANZA Y PRUEBAS DE SIGNIFICACION 88 Medidas de frecuencia de enfermedad, 88.- Medidas de frecuencia comparada de enfermedad, 91. ESTRATIFICACION 99 Estudios de cohortes, 99.- Estudio de casos y testigos, 101. BIBLIOGRAFIA 102 EJERCICIOS DEL CAPITULO 9 104 SOLUCIONES A LOS EJERCICIOS 107 INDICE ANALITICO 131  A. Ahlbom, S, Norell NOTA DEL TRADUCTOR Esta publicación ha sido causa y producto del esfuerzo Inicial de varias personas. La demanda de un manual práctico de metodología epidemiológica en castellano y la capacidad adquisitiva de los potenciales lectores, alcanzaron en los últimos años los extremos más opuestos. La elección de Siglo XXI y del texto de Ahlbom y Norell resultó de un proceso de cuidadosa selección del medio y del mensaje más adecuados. Pilar García Sagredo, entusiasta socióloga sanitaria, mecanografió los primeros manuscritos. La excelente y minuciosa revisión del texto por el personal de la citada cátedra de Sevilla, ha compensado con creces mi falta de hábito en la discusión de temas epidemiológicos en castellano. La ausencia de una terminología epidemiológica moderna homogénea*, el rechazo de la literalidad respecto al texto inglés y el deseo de los propios autores, han hecho que esta traducción conserve matices del original sueco y el vocablo confounding, o modifique adjetivos -como el de contributory cause- cargados de connotaciones por su empleo establecido en otro contexto médico o epidemiológico. A las personas arriba citadas, y a Siglo XXI por la esmerada edición, hago aquí presente el debido agradecimiento. * John M. Last (comp.), A Dictionary of Epidemiology, Oxford, 1983.  A. Ahlbom, S, Norell PROLOGO A LA EDICION ESPAÑOLA Desde que en 1598 Quinto Tiberio Angelerio publicara en Madrid en la Imprenta Real su «Epidemiología -segunda edición» (posiblemente la primera obra con título en el mundo y la primera vez que se acuña la palabra) hasta que Stallybrass en 1931 sistematizara el conocimiento y la metodología de esta ciencia, pocas obras fueron publicadas en este campo a pesar de que Hipócrates hubiera puesto los pilares para su desarrollo. A un tan largo período de casi silencio y olvido ha sucedido una etapa, en la que nos encontramos totalmente inmersos actualmente, en la que por el contrario, el interés por la epidemiología es general y el número de tratados, más o menos extensos se ha multiplicado ampliamente, de forma que muchas veces resulta difícil seleccionar cuál puede interesarnos. El libro de Ahlbom y Norell tiene en ese conjunto cualidades específicas que lo individualizan como verdaderamente interesante para quien desee de forma rápida y clara adentrarse en una ciencia como la epidemiología que es fundamental para entender los procesos y formas de deterioro de la salud o para iniciarse en la más ambiciosa aspiración actual de promoción de la salud a través de la identificación de los factores que pueden preservarla al máximo y por ello en cierta forma promocionarla. En el Seminario sobre Usos y Perspectivas de la Epidemiología celebrado en 1983 en Buenos Aires, Guerra Macedo, director de la Organización Panamericana de la Salud decía «... sino sobre todo, la epidemiología es esa dimensión mayor de la inteligencia para la comprensión de la salud como un todo (...)» y continuaba señalando las fundamentales funciones que la epidemiología tiene en la planificación, evaluación y conducción científica de los servicios de salud. Efectivamente el desarrollo conceptual de la actitud social frente a la salud y enfermedad está sufriendo actualmente un proceso de renovación casi total que exige para lograrla la utilización de métodos y herramientas nuevas o que no han sido ni son utilizadas en todas sus posibilidades. Sin duda la epidemiología es una de las más importantes de estas herramientas y el conocer su metodología comienza a hacerse imprescindible no ya para los especialistas sino para los trabajadores del sector de la salud y muy especialmente para los dedicados a la atención primaria si quieren que ésta sea realmente comunitaria. Creemos que el esfuerzo de Ahlbom y Norell para presentar los elementos esenciales de esta metodología en forma tan clara y concisa será muy apreciado por los lectores que verán, gracias a ellos, enormemente facilitado su trabajo. Sevilla agosto de 1985 ENRIQUE NÁJERA Profesor de Medicina Preventiva y Social. Facultad de Medicina. Universidad de Sevilla.  A. Ahlbom, S, Norell PROLOGO A LA EDICION NORTEAMERICANA - Se ha dicho, no muy en serio, que un epidemiólogo de los de antaño era un médico que sabía contar. Hoy, la epidemiología ha venido a ser una disciplina científica bien diferenciada que, como otras, exige un largo período de formación de alto nivel a los que desean conocerla en profundidad. Los fundamentos de la realización e interpretación de los estudios epidemiológicos han dejado de ser durante los últimos 15-20 años un conjunto de reglas de sentido común y significado poco concreto, para convertirse en un cuerpo de conceptos bien definidos y lógicamente relacionados, que proporciona una teoría coherente para la planificación e interpretación de los mismos. Anteriormente, el pensamiento epidemiológico estuvo dominado por la intuición y la normativa práctica tradicional. En la actualidad, este ha cristalizado en una serie de principios capaces de orientar al epidemiólogo en la intrincada problemática de la investigación de poblaciones. La experiencia y el sentido común son todavía recursos fiables de¡ investigador, pero el desarrollo científico requiere sin duda la comprensión estructurada de la realidad. En este sentido el progreso realizado por la epidemiología durante las dos últimas décadas ha sido notorio. A veces sucede que lo que un científico establecido acepta como evidente durante años, no es tan confiadamente percibido por los recién llegados a ese campo de investigación. Aquellos que se acercan a un campo del saber convencidos de la necesidad de formalizar los conceptos como primer paso en el proceso del aprendizaje, son capaces de desarrollar una comprensión de los mismos libre de los errores crónicos de enfoque. Desgraciadamente, muchos de los conceptos de la epidemiología moderna no se encuentran todavía vertidos en los textos de introducción a esta disciplina. Esta lúcida monografía de Anders Ahlbom y Staffan Norell las corrige este defecto. Aquí se encuentran, claramente expuestas, ideas que un no iniciado deberá enfrentar y asimilar. La presentación de los conceptos más recientes está sutilmente construida sobre el antiguo patrón «dogmático» suscitando una comprensión mas profunda de la tradicionalmente conseguida a este nivel básico. Por ejemplo, cuando inicié mis estudios de epidemiología en la Escuela de Salud Pública de Harvard en 1969 se nos hizo saber distinguir entre incidencia y prevalencia, pero nunca se nos mostró la fundamental diferencia entre los dos tipos de incidencias, la tasa de incidencia y la incidencia acumulada. La utilización de la estratificación en el análisis a efectos de controlar el confounding no nos fue presentada sino en un curso avanzado. En este pequeño manual, A. Ahlbom y S. Novell describen, clara y por vez primera en un texto introductorio, estos y otros conceptos similares. Saber contar sigue siendo importante en epidemiología, pero la comprensión e interpretación de los estudios epidemiológicos que actualmente se publican en revistas médicas y sanitarias requieren algo más. Esta Introducción a la Epidemiología se acompaña de una exposición concisa de las ideas y principios elementales subyacentes a todo trabajo de investigación. Este doble contenido constituye el trampolín y el marco de referencia necesarios para los que desean familiarizarse con la epidemiología de nuestro tiempo. KENNETH J. ROTHMAN. Profesor de Medicina de Familia y Comunidad. Facultad de Medicina. Universidad de Massachusetts. PROLOGO A LA EDICION SUECA  A. Ahlbom, S, Norell La epidemiología es la disciplina que estudia la frecuencia de las enfermedades en las poblaciones humanas. Durante los últimos años se ha desarrollado de manera considerable en nuestra sociedad el conocimiento de los efectos negativos de las condiciones ambientales y del modo de vida sobre la salud y la conciencia de la necesidad de prevenir las enfermedades. Como consecuencia directa de ello ha crecido el interés por la epidemiología. El objetivo de esta publicación es contribuir a satisfacer la creciente necesidad de material de enseñanza en esta materia. La epidemiología utiliza una serie de términos o expresiones para definir los conceptos que le son propios y clarificar sus relaciones internas. No es de esperar que se encuentren serias dificultades para comprender los aquí expuestos. Sin embargo es posible que el lector se vea obligado a dar por resueltos los problemas de validez que siempre deben plantearse en el diseño e interpretación de los estudios epidemiológicos y que son ineludibles a la hora de establecer conclusiones de tipo causal. En gran parte, la problemática que se refiere a la validez tiene su origen en el carácter predominantemente no experimental de la materia. De igual manera puede resultar relativamente oscuro para el lector el concepto de causa, en sí y en lo que se refiere a la conjunción de diversas causas en el proceso que desemboca en la aparición de la enfermedad. El tratamiento del material recogido en un estudio epidemiológico implica la utilización del análisis estadístico. El método estadístico no recibe apenas consideración en este manual a excepción de las referencias incluidas en el último capítulo. Es nuestra intención que este texto pueda ser estudiado por todos aquellos que no posean conocimientos previos de medicina y estadística y que sea de utilidad en los programas de educación de medicina y de ciencias sociales básicos así como en la introducción a los de posgraduados. ANDERS AHLBOM y STAFFAN NORELL. Huddinge. julio de 1981.  A. Ahlbom, S, Norell 1. ¿QUE ES LA EPIDEMIOLOGIA? La epidemiología es la ciencia que estudia la frecuencia de las enfermedades en las poblaciones humanas. Consiste en la medición de la frecuencia de enfermedad y en el análisis de sus relaciones con diversas características de los individuos o de su medio ambiente. (La palabra epidemiología proviene de los términos griegos, «epi» = sobre, encima, «demos» = pueblo y «logos» = estudio, y significa el estudio de lo que está sobre, o que afecta a las personas). La investigación de la frecuencia de enfermedad no es un fenómeno nuevo. Sin embargo, el desarrollo de la teoría y métodos epidemiológicos en las últimas décadas ha abierto nuevas perspectivas y despertado gran interés en múltiples campos de aplicación. (La lista de referencias bibliográficas incluye varios manuales de interés general en esta materia). Durante mucho tiempo el campo de mayor interés en epidemiología fueron las enfermedades infecciosas, especialmente las de mayor contagiosidad, ya que su frecuencia variaba de manera muy clara, a veces dramática, como durante las llamadas epidemias. Desde un principio, se observó que los individuos que estaban en contacto con personas enfermas frecuentemente enfermaban, y también, que aquellos que sanaban rara vez volvían a contraer la misma enfermedad. Observaciones epidemiológicas de este tipo indujeron la formulación de teorías acerca de la transmisibilidad e inmunidad y propiciaron la toma de medidas preventivas eficaces antes incluso del descubrimiento de los microorganismos y de los anticuerpos. Un ejemplo clásico es el estudio del cólera en Londres realizado por John Snow en 1854 (Snow, 1855). Las observaciones epidemiológicas antiguas no se limitaron al campo de la enfermedad infecciosa ya que existían otras enfermedades que también mostraban variaciones en su presentación. A principios de siglo se observó la desigual distribución de ciertas enfermedades carenciales lo que se atribuyó a variaciones en la composición de la dieta alimenticia. Estas observaciones permitieron elaborar teorías sobre las causas de estas enfermedades y tomar medidas preventivas eficaces antes de que llegaran a identificarse determinados nutrientes esenciales tales como las vitaminas. Un ejemplo de este fenómeno lo constituyen los estudios de Goldberger sobre la pelagra realizados entre 1915 y 1926 (Terris, 1964). En los últimos años se ha prestado mayor atención a la epidemiología de las enfermedades neoplásicas. Los estudios epidemiológicos han jugado un papel fundamental mostrando la relación entre el consumo de cigarrillos y la aparición de cáncer de pulmón. Otros estudios han señalado la asociación existente entre la exposición a radiaciones ionizantes y determinadas formas de cáncer. Las relaciones de diversas sustancias químicas con distintos tipos de tumores malignos han sido objeto de estudio en una gran cantidad de investigaciones epidemiológicas. A pesar de que el conocimiento de los mecanismos patogénicos de estas enfermedades todavía es muy incompleto, estos estudios han abierto en muchos casos el camino que conduce a la toma de medidas preventivas.  A. Ahlbom, S, Norell Actualmente las enfermedades cardiovasculares constituyen un área de gran interés. El infarto de miocardio ha llegado a ser una de las causas de fallecimiento más importante en los países industrializados. Las modificaciones del «modo» de vida han sido identificadas como posible explicación de este fenómeno. No obstante, permanece aún sin esclarecerse la importancia que debe atribuirse a factores particulares, tales como el estrés, la disminución de la actividad física, el consumo de tabaco, el aumento de la ingesta calórica y de grasas saturadas o el tipo de relación de estas características con otras como la hipertensión arterial y la elevación de los niveles séricos de colesterol y triglicéridos (grasas sanguíneas). En los últimos años se han realizado una serie de estudios epidemiológicos dirigidos a clarificar el papel que estas otras características juegan en la producción del infarto de miocardio y a determinar las posibilidades de prevención del mismo. Objetivos similares inspiraron la realización de estudios de otras enfermedades vasculares como la apoplejía. El interés que en principio fue dirigido fundamentalmente hacia las enfermedades de corta duración (por ejemplo enfermedades infecciosas agudas), está actualmente más centrado en las enfermedades crónicas. Estas enfermedades son de gran importancia a causa de su larga duración y de la sobrecarga que suponen para el sistema sanitario. Tal es el caso de la artritis reumatoide. Las diferencias que se observan en la frecuencia de artritis reumatoide en distintas poblaciones son muy evidentes, incluso después de corregir las debidas a las desigualdades de la composición de las mismas por edades o sexos. Estas diferencias hacen preguntarse a los epidemiólogos ¿qué características de los individuos (vg., genéticas) o de su medio (vg., exposición a agentes infecciosos) explican las variaciones de la morbilidad de la artritis reumatoide? Otro ejemplo lo constituyen ciertas enfermedades del aparato digestivo como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn: ¿Qué factores influyen en la frecuencia de estas enfermedades o determinan la probabilidad de aparición de complicaciones; por ejemplo, cáncer de colon? De igual manera se han estudiado las relaciones de la utilización de ciertos fármacos, del consumo de alcohol y tabaco, o de ciertas infecciones durante el período de gestación con las variaciones en la frecuencia de aparición de malformaciones congénitas. A veces el punto de partida de un estudio epidemiológico no es una enfermedad, sino una determinada característica o tipo de exposición a ciertos factores. En estudios de riesgo laboral estos factores suelen ser característicos del medio o del lugar de trabajo. El efecto de la exposición puede ser determinado evaluando el estado de salud y la frecuencia de aparición de la enfermedad en el grupo expuesto en comparación con un grupo de referencia. Por ejemplo: ¿Qué relación existe entre la exposición al amianto en ciertos trabajos y la frecuencia de aparición de asbestosis, mesotelioma o cáncer de pulmón? ¿Cuáles son las consecuencias del trabajo a destajo, del estrés y de los cambios de horarios laborales en la salud de los individuos? ¿Qué riesgo supone, para la salud de las poblaciones, la utilización de insecticidas en la agricultura o el vertido libre de desechos industriales que contienen sales de mercurio? En estudios de efectos secundarios de medicamentos, el punto de partida suele ser también, una determinada característica (exposición a fármacos) más que una enfermedad. Los ejemplos de áreas de aplicación aquí mencionados señalan la estrecha relación que existe entre la epidemiología y la medicina preventiva. Los programas de prevención pueden ser llevados a cabo de manera compatible con la realización de estudios de evaluación de su eficacia. Esta se realiza habitualmente comparando la frecuencia de enfermedad en el grupo protegido con la de un grupo de población testigo, ya que rara vez  A. Ahlbom, S, Norell las medidas preventivas afectan a la totalidad de la población. Es así como la llamada epidemiología experimental contribuye a la evaluación de las medidas, programas o campañas destinadas a la promoción de la salud. En los últimos años se ha hecho más evidente el valor que tiene el conocimiento de la frecuencia y distribución de las enfermedades en la planificación de la asistencia sanitaria. Las relaciones entre la frecuencia de enfermedad, la necesidad de asistencia, la demanda o la oferta asistencial han sido objeto de diversos estudios. Existe también un interés creciente por el estudio de la prestación de servicios sanitarios, del empleo de las distintas formas de tratamiento y de sus correspondientes efectos en el estado de salud. El estudio de la frecuencia de enfermedad y de sus relaciones con diversas características de los individuos o de su medio, constituye la base común de las diferentes aplicaciones de la epidemiología. BIBLIOGRAFIA Alderson, M., Ar. introduction to epidemiology, McMillan Press, 1976. Breslow, N. E., Day, N. E., «Statistical methods in cancer research», vol. 1 - The analysis of case- control studies. International Agency for Research on Cancer 1980, IARC Scientific Publications, nº 32. Friedman, G. D., Primer of epidemiology, McGraw-Hill, 1974. Kleinbaum, D. G.; Kupper, L. L. y Morgensten, H.; Epidemiologic Research. Principles and quantitative methods, Wadsworth, Inc., 1982. Lilienfeld, A. M. Lilienfeld, D. E., Foundations of epidemiology, 2.a ed., Oxford University Press, 1980. MacMahon, G., Pugh, T. F.; Epidemiology principles and methods, Little, Brown and Company, 1970. Monson, R. R., Occupational epidemiology, CRC Press, Inc. 1980. Morris, J. N., Uses of epidemiology, Churchill, Livingstone, Edimburgo, 1975. Roberts, C. J., Epidemiology for clinicians, Pitman medical publishing Co. Ltd., 1978. Schlesselman, J., Case- control studies, Oxford University Press, 1982. Snow, J., «On the mode of communication of cholera. Churchill 1855.» En Snow on Cholera, Commonwealth Fund 1936, reimpresión en Hafner Press, 1965. Terris, M., Goldberger on pellagra, Louisiana State University Press, 1964.  A. Ahlbom, S, Norell 2. MEDIDAS DE FRECUENCIA DE ENFERMEDAD En el capítulo anterior se indicaba que el objetivo inicial de los estudios epidemiológicos era la medición de la frecuencia de enfermedad. Las medidas de frecuencia de enfermedad juegan un papel fundamental en toda actividad relacionada con la epidemiología, pudiendo ser expresadas de distintas maneras. VALORES ABSOLUTOS Y VALORES RELATIVOS AL TAMAÑO DE LA POBLACIÓN En general, las medidas de frecuencia de enfermedad deberían ser independientes del tamaño de la población. Esto se consigue relacionando el número de casos de enfermedad que surgen en una población con el número de individuos de la misma. La información sobre el número absoluto de casos puede ser importante y suficiente para la realización de tareas administrativas; pero el análisis epidemiológico requiere la consideración del tamaño de la población. Ejemplo: Ciertos datos epidemiológicos se utilizaron en una campaña de promoción del uso de chalecos salvavidas. De entre 125 personas ahogadas por inmersión, solamente 11 vestían chaleco salvavidas frente a 114 que no lo llevaban. Estos datos parecían sugerir la existencia de una relación entre el uso del chaleco y el riesgo de muerte por ahogamiento. Sin embargo la comparación así establecida entre las cantidades absolutas de casos ignora la frecuencia de uso del chaleco, es decir, el tamaño de la población que lo utiliza y el de la que no lo usa. Por ello la diferencia anteriormente aludida podría reflejar únicamente el hecho de que el número de portadores de chaleco es habitualmente pequeño en comparación con el de los que no lo llevan. INCIDENCIA Y PREVALENCIA Las medidas de frecuencia de enfermedad pueden referirse a la situación en un momento determinado (prevalencia) o a lo acontecido durante un período de tiempo (incidencia). Las medidas de prevalencia describen la proporción de la población que padece la enfermedad en estudio en un momento determinado. Las medidas de incidencia se refieren al número de casos nuevos que aparecen en un período de tiempo. Si se considera que un individuo puede únicamente encontrarse sano o enfermo respecto a una determinada enfermedad, la prevalencia representaría la proporción de la población que, en un determinado momento, se halla en estado de enfermedad. Las medidas de incidencia reflejan el flujo del estado de salud al de enfermedad en la población. La prevalencia depende obviamente de la incidencia, pero también de la duración de la enfermedad. Esto significa que las modificaciones de la prevalencia pueden deberse a variaciones en la incidencia o bien a cambios en la duración de la enfermedad. Las variaciones en la duración de la enfermedad pueden a su vez depender de cambios en el período de recuperación o en la esperanza de vida de los pacientes. En los estudios epidemiológicos en los que el objetivo es la investigación causal o la evaluación de medidas preventivas, el interés está dirigido el mencionado flujo, es decir, hacia los casos nuevos. La medida de frecuencia de enfermedad que mejor expresaría el  A. Ahlbom, S, Norell cambio de estado, sería la incidencia. Las medidas de prevalencia de mayor utilidad en los estudios de planificación de servicios sanitarios o de estimación de las necesidades asistenciales. La elección entre incidencia y prevalencia a menudo se hace desde un punto de vista pragmático. En general en los estudios epidemiológicos de enfermedades crónicas, tales como diabetes o artritis reumatoide, se utilizan medidas de prevalencia mientras que en los referidos a otras enfermedades como infarto de miocardio o cáncer, se suelen emplear medidas de incidencia. TRES MEDIDAS DE FRECUENCIA DE ENFERMEDAD A continuación se describen tres medidas de frecuencia de enfermedad. La primera es una medida de prevalencia y las otras dos son medidas de incidencia. Prevalencia: La medida de prevalencia se denomina únicamente «prevalencia» (P) y se define como: no de individuos que tienen la enfermedad en un momento dado P= _____________________________________________________ no de individuos de la población en ese momento La prevalencia es la proporción de la población que padece la enfermedad en un momento dado. Como todas las proporciones, no tiene dimensiones y nunca puede tomar valores menores de 0 ó mayores de 1. Ejemplo: De entre la población de Estocolmo se seleccionó una muestra de 1038 mujeres de 70 a 74 años de edad (Allander 1970). Después de ser examinadas, 70 de ellas fueron diagnosticadas de artritis reumatoide. La prevalencia de artritis reumatoide en este grupo era de: 70 p = ________ = 0,07 1 038  A. Ahlbom, S, Norell Incidencia acumulada: La llamada «incidencia acumulada» (IA) se define como: no de individuos que presentan la enfermedad durante un período de tiempo determinado IA= ________________________________________________________ no de individuos de la población al comienzo de ese período En el numerador y en el denominador se incluyen sólo aquellos individuos que están libres de la enfermedad al comienzo del período en estudio y que, por tanto, están en riesgo de padecerla. La incidencia acumulada es la proporción de individuos en estado de salud al comienzo del período que pasan durante el mismo al estado de enfermedad. En resumen, la incidencia acumulada es la proporción de sanos que contraen la enfermedad a lo largo de un cierto período. El valor de esta medida puede considerarse como el riesgo medio de contraer la enfermedad durante este tiempo para los individuos de esa población. La incidencia acumulada es adimensional y sus valores numéricos sólo (A veces se define teóricamente incidencia acumulada utilizando un numerador ligera mente diferente; el número de individuos que, en teoría, hubieran desarrollado la enfermedad si ninguno hubiese fallecido a causa de otras enfermedades durante el período de observación). En algunos estudios ciertos grupos de individuos aparecen sometidos al riesgo de contraer la enfermedad durante diferentes períodos de tiempo. Este denominador cambiante puede ser debido al hecho de que algunos individuos se incorporan al grupo de estudio en diferentes momentos o a que algunos lo abandonan durante el período de observación. En tales situaciones la incidencia acumulada no puede calcularse directamente de los datos. La duración del período de observación influye directamente sobre la incidencia acumulada, que aumenta con la prolongación del mismo. La amplitud de este intervalo debe describirse siempre con la incidencia acumulada y ser tenida en cuenta al interpretar cualquier valor de ésta. Ejemplo: Según el censo de 1960, 3 076 varones de edad 20- 64 años trabajaban en Suecia en la industria del plástico. De acuerdo con el Registro de Cáncer y Medio Ambiente, 11 de aquellos trabajadores desarrollaron un tumor cerebral durante el período 1961- 1973 (Instituto Nacional de la Salud y Asuntos Sociales, 1980). Por tanto, la incidencia acumulada durante este período de 13 años sería: 11 IA = __________ 0,004 3076 Tasa de incidencia: La medida fundamental de frecuencia de enfermedad es la «tasa de incidencia» (1), que se define como: no de casos de la enfermedad que aparecen en una población durante un período de tiempo determinado  A. Ahlbom, S, Norell I =____________________________________________________ suma de los períodos de tiempo en riesgo de contraer la enfermedad correspondientes a cada individuo de la población La suma de los períodos de tiempo del denominador se mide frecuentemente en años y se conoce como «tiempo en riesgo». El tiempo en riesgo para cada individuo de la población es el tiempo durante el cual este individuo permanece en el grupo en estudio y se encuentra libre de la enfermedad, y por tanto en riesgo de contraerla. Finalmente se suman los períodos de tiempo en riesgo de todos los individuos. La razón es que el número total de individuos que pasan del estado sano al estado enfermo durante cualquier período es el producto de tres factores: el tamaño de la población, la amplitud del período de tiempo, y el «poder patógeno o fuerza de morbilidad» que actúa sobre la población. La tasa de incidencia mide esta fuerza o poder. Por ello, la tasa de incidencia se obtiene dividiendo el número de casos por el producto del tamaño de la población y la duración del período, lo cual es equivalente a la suma de los períodos de tiempo para cada individuo de la población. Al dividir el número de casos por el de tiempo en riesgo, la duración del período de observación tiene aquí en cuenta incluso el que los períodos de observación sean variables; lo que no es posible utilizando la incidencia acumulada. Esta medida corrige el efecto de la entrada y salida de individuos en la población en estudio durante el período de observación. A menudo, no es posible excluir los períodos en que algunos de los individuos no están en riesgo, porque han desarrollado la enfermedad. El valor total del tiempo en riesgo puede calcularse de manera aproximada y generalmente satisfactoria multiplicando el tamaño medio de la población por la duración del período de observación. La tasa de incidencia no es una proporción como las dos medidas anteriores, dado que el denominador se mide en unidades de tiempo. Su dimensión es por unidad de tiempo. La magnitud de la tasa de incidencia no puede ser inferior a cero pero no tiene límite superior. Ejemplo: En 1973 aparecieron 29 casos de infarto de miocardio en Estocolmo entre los hombres de 40-44 años de edad (Ahlbom, 1978). El número de años en riesgo para los hombres de este grupo de edad fue de 41 352. La tasa de incidencia resultó ser: 29 I= _________ = 0,0007 por año 41 352  A. Ahlbom, S, Norell RELACIONES ENTRE LAS TRES MEDIDAS Hemos dicho al comienzo de este capítulo que la prevalencia depende de la incidencia y de la duración de la enfermedad. En una situación estable esta asociación puede expresarse de la siguiente forma, (D indica la duración promedio de la enfermedad). P/(1 - P) = I x D El denominador en el lado izquierdo de la ecuación refleja la parte de la población que está libre de la enfermedad. Esta se incluye en la fórmula dado que solo aquellas personas que están libres de la enfermedad se encuentran en riesgo de padecerla. Para enfermedades raras, es decir las de baja prevalencia, puede utilizarse la siguiente aproximación: P=IxD La incidencia acumulada depende de la tasa de incidencia de la duración del período en riesgo, afectándose también por la mortalidad debida a enfermedades distintas a la estudiada. La razón es que algunos de aquellos que mueren a causa de otras enfermedades podrían haberse convertido en casos de la enfermedad en estudio si hubieran sobrevivido. Los valores de incidencia acumulada se obtienen, ignorando la mortalidad por otras enfermedades y considerando que la tasa de incidencia permanece constante durante el período en riesgo, por medio de la siguiente expresión: IA = 1 - exp (-I x t) donde «t» es la duración del período y «exp» indica que la constante matemática e = 2,72 debe elevarse al valor de expresión entre paréntesis. Para enfermedades de baja tasa de incidencia, o cuando el período es corto, puede utilizarse la siguiente aproximación: IA = I x t MEDIDAS CRUDAS Y ESPECÍFICAS Las medidas de frecuencia de enfermedad que hemos discutido pueden ser calculadas para una población o, por separado, para grupos de la misma. En el primer caso las medidas se denominan «crudas» y en el segundo «específicas». Por ejemplo, si las tasas de incidencia se calculan para diferentes grupos de edad de una población, serán denominadas tasas de incidencia específicas por edad. Cuando existe una razón para pensar que la frecuencia de la enfermedad puede variar de un grupo a otro se divide la población en subgrupos. Algunas veces estas variaciones tienen interés, pero podrían permanecer ocultas si solo se obtuviesen las medidas crudas. Otra razón, importante en las comparaciones entre poblaciones, es que la magnitud de una medida cruda no depende sólo de la magnitud de las medidas específicas que se aplican a los subgrupos sino también de la forma en que la población se distribuye en diferentes sub poblaciones. Ejemplo: Durante un determinado año la tasa cruda de mortalidad (n o de muertes dividido por el tamaño medio de población durante el año) en Suecia fue de 0,010 por año, mientras que en Costa Rica fue sólo de 0,008 por año. La explicación de esta diferencia no es que el  A. Ahlbom, S, Norell riesgo de muerte fuese mayor en Suecia que en Costa Rica. Todas las tasas de mortalidad específicas por edad, excepto aquellas de los grupos de edad más avanzada, fueron mayores en Costa Rica que en Suecia. La explicación es que grupos de edad avanzada, donde la mortalidad es más alta, constituyen una mayor proporción de la población en Suecia que en Costa Rica. BIBLIOGRAFÍA Ahlbom, A., «Acute myocardial infarction in Stockholm - A medical information system as an epidemiological tool», International Journal of Epidemiology, 1978; 7:271- 276. Allander, E., «A population survey of rheumatoid arthritis», Acta Rheumatologica Scandinavica, 1970, suplemento 15. Elandt-Johnson, R. C., «Definition of rates: Some remarks on their use and misuse», American journal of Epidemiology, 1980; 102.267- 271. Freeman, J. y Hutchinson, G. B., «Prevalence, incidence, and duration», American Journal of Epidemiology, 1980; 112:707- 723. 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Enumerar otras posibles explicaciones. 2. Cuando se estudia la relación entre dieta y enfermedad, la morbilidad puede ser expresada en cantidades absolutas (número de casos o individuos afectados) o relativas (al tamaño de la población). ¿Qué es preferible? ¿Por qué? 3. La frecuencia de enfermedad puede medirse corno prevalencia o como incidencia. ¿Qué medida es más apropiada para la evaluación de programas preventivos? ¿Por qué? 4. Explicar en propios términos el significado de las siguientes expresiones: a) La prevalencia de una enfermedad en una población es de 0,02. b) La tasa de incidencia de una enfermedad en una población es de 5 X 10-4 por año. 5. En una población con una distribución por edad estable ¿cómo se explicaría que la prevalencia de una enfermedad esté disminuyendo a pesar de que la tasa de incidencia permanezca constante? 6. ¿Cuál es la diferencia entre tasa de incidencia e incidencia acumulada? 7. Póngase un ejemplo numérico, con un período de observación de un año, en el que la tasa de incidencia anual sea mayor de 1. ¿Cuál será la incidencia acumulada? 8. Entre el personal de cierto laboratorio médico se registraron 532 casos de heridas debidas a accidentes en un período de cuatro años, El número de empleados de este laboratorio era de 520 al comienzo del período y de 680 al final ¿qué medida de frecuencia puede ser obtenida? Calcúlese. 9. En un examen de 1 000 hombres de 65 años, se encontró que 100 padecían una cierta enfermedad. Durante el siguiente período de lo años, 200 más contrajeron esta enfermedad. ¿Qué medida (s) de frecuencia de enfermedad puede(n) obtenerse? Realizar los cálculos. 10. Entre los internados en un centro de tratamiento psiquiátrico existían portadores de hepatitis B en algunas salas, aunque no en otras. Para investigar el grado en que este hecho pudiese condicionar la frecuencia de hepatitis B entre el personal, se le examinó determinando la presencia de marcadores serológicos. 14 individuos, de 67 personas que trabajaban en las salas en las que había portadores, presentaban positividad a marcadores de hepatitis B. De 72 personas que trabajaban en las otras salas, sólo 4 presentaron serología positiva. ¿Qué medida de frecuencia de enfermedad indicada por los marcadores se puede calcular? Obténgase para cada uno de los dos grupos de personal.  A. Ahlbom, S, Norell 11. Un cierto número de mujeres de edades entre 30 y 59 años fueron sometidas a exámenes ginecológicos periódicos a efectos de diagnóstico y tratamiento precoz del cáncer cervical. Aquellas mujeres en las que no se halló la enfermedad en el examen inicial, fueron objeto de un seguimiento que acumuló 238 294 años en riesgo, identificándose 123 casos nuevos de «carcinoma in situ». ¿Qué medida de frecuencia de enfermedad puede obtenerse? Realícense los cálculos. 12. En un cribado de 5 000 mujeres se encontró que 25 de ellas padecían cáncer de mama. En los 5 años siguientes 10 mujeres más de las examinadas presentaron esta enfermedad. ¿Qué medidas de frecuencia de enfermedad pueden ser obtenidas? Realizar los cálculos. 13. A lo largo de un período de 5 años se produjeron 270 casos de úlcera duodenal en la población masculina de una determinada ciudad. El número de varones de esta ciudad era de 18 500 al comienzo del período y de 21 500 al final. ¿Qué medidas de frecuencia de enfermedad pueden obtenerse? Realizar los cálculos. 14. En un estudio de la agudeza visual y de la frecuencia de ciertas enfermedades oftalmológicas en Framingham, se encontró que entre 2 477 personas de 52-85 años había 310 que padecían de cataratas, 156 de degeneración macular senil, 67 de retinopatía diabética, 64 de glaucoma de ángulo abierto y 22 de ceguera. ¿Qué medidas de frecuencia de enfermedad se pueden calcular? Obténganse las correspondientes a las distintas enfermedades oculares y a la ceguera 15. En un área geográfica cuya población media anual fue de 7 250 000 aparecieron 435 casos de meningitis bacteriana en el período comprendido entre el 1 de enero y el 31 de diciembre de 1975. ¿Qué medida de frecuencia de enfermedad puede ser obtenida? Realizar los cálculos. 16. Según el Registro Sueco de Tumores, aparecieron, respectivamente, en los años 1971, 1972 y 1973, 97, 121 y 212 casos de cáncer de páncreas, entre hombres de 70-74 años. Al comienzo de 1971 este grupo de edad comprendía 309 949 individuos y al final de 1973, 332 400. ¿Qué medida de frecuencia de enfermedad puede obtenerse? Realizar los cálculos. 17. En un área de Washington se intentó determinar la frecuencia de esclerosis múltiple (E.M.) en la población blanca nativa (679 478 individuos) y en la de origen japonés (16 122 individuos). En el momento de la investigación se encontró que en los grupos había respectivamente 395 y 0 casos de E.M. ¿Qué medida de frecuencia de enfermedad se puede calcular? Obténgase para cada grupo. 18. En una zona periférica de Estocolmo se registraron en un año 21 casos de lesiones debidas a accidentes de moto, mientras que en un distrito del centro de la ciudad con una población media del mismo tamaño (80 000 habitantes) sólo se produjeron 9 de estas lesiones (véase tabla). a) Calcular las tasas de incidencia en el área periférica y en la central, sin tener en cuenta la distribución por edad de ambas poblaciones.  A. Ahlbom, S, Norell b) Calcular la tasa de incidencia específica para cada grupo de edad en el área periférica y la del centro de la ciudad. N.º de lesiones y años en riesgo por edad y área Edad Nº de lesiones Nº de años en riesgo (años) área área área área periférica central periférica central 15-19 20 7 4000 1000 más de 20 1 2 76000 79000 Total 21 9 80000 80000 19. De 129 600 niños nacidos en Nueva York, 212 presentaron espina bífida al nacer. ¿Qué medida de frecuencia de espina bífida puede obtenerse? Calcúlese. 20. En un área de Londres nacieron durante los años 1970-1973, 832 niños cuyo peso al nacer era inferior a 2 000 g. 133 de éstos eran muertes fetales tardías. De los nacidos vivos, 210 murieron en el primer mes después del nacimiento. ¿Qué medidas de frecuencia de enfermedad pueden obtenerse referidas a: a) mortalidad fetal tardía y, b) mortalidad en niños nacidos vivos con peso al nacer inferior a los 2 000 g? Realizar los cálculos. 21. En un llamamiento al servicio militar en Holanda se realizó un cribado de varones de 19 años nacidos entre 1944 y 1947 utilizando test normalizados de inteligencia y otros métodos. De 405 548 hombres sometidos a la prueba, 23 360 mostraron R.M.L (Retraso mental leve, CI = 50-69). ¿Qué medida de frecuencia de R.M.L puede obtenerse? Realizar los cálculos. 22. En un cribado se determinaron las tasas de colesterol sérico y presión arterial sistólica de 1329 varones de edad comprendida entre 40-59 años. En el momento del examen ninguno presentaba cardiopatía isquémica (C1). A continuación se realizó un seguimiento de los mismos durante 6 años con vistas a detectar la presencia de esta enfermedad. (Véase tabla).  A. Ahlbom, S, Norell Presión sanguínea sistólica (mm Hg) < 147 147- 166 mayor o igual167 colesterol n.º de n.º de n.º de n.º de n.ºde n.º de sérico individuos casos individuos casos individuos casos (mg/100 ml) de CI de CI de CI < 220 431 10 93 3 49 7 220- 259 347 19 74 6 49 6 +=260 185 19 57 11 44 11 ¿Qué medida de frecuencia de enfermedad puede obtenerse? Calcularla para: a) Hombres con colesterol sérico inferior a 220 mg/100 MI y presión sanguínea sistólica inferior a 147 mm/Hg. b) Hombres con colesterol sérico igual o superior a 260 mg/100 ml y presión sanguínea sistólica inferior a 147 mm/Hg. c) Hombres con colesterol sérico inferior a 220 mg/100 mI y presión sanguínea sistólica igual o superior a 167 mm/Hg. d) Hombres con colesterol sérico igual o superior a 260 mg/100 mI y presión sanguínea sistólica igual o superior a 167 mm/ Hg.  A. Ahlbom, S, Norell 3. ENFERMEDAD Y DIAGNOSTICO Para describir la frecuencia de una determinada enfermedad es necesario determinar qué individuos la padecen. Esto se consigue mediante el examen de cada individuo en busca de síntomas y signos, o realizando pruebas complementarias y comparando posteriormente estas observaciones con los criterios diagnósticos. Las diferentes enfermedades se agrupan de acuerdo con un sistema de clasificación. SÍNTOMAS, SIGNOS Y PRUEBAS CLÍNICAS La mayoría de las observaciones sobre las que se basa el razonamiento diagnóstico pueden ser consideradas como mediciones de variables continuas. La distribución de estas variables difiere considerablemente entre los diversos grupos de individuos. Entre los pacientes de un centro de asistencia primaria o los de un departamento de medicina interna, hay, por ejemplo, quienes buscan asistencia por manifestaciones clínicas de diabetes (con elevación de azúcar en sangre) y quienes la solicitan por otras razones (habitualmente con niveles bajos o normales de azúcar en sangre). En un grupo de pacientes como este, la variable relacionada con la enfermedad (nivel de azúcar en sangre) tiende a adoptar una distribución bimodal. Sin embargo, la distribución de esta variable en la población general es unimodal. Esta distinción explica las diferencias existentes entre la investigación basada en muestras de la población general y la investigación basada en casos clínicos; especialmente, cuando se consideran problemas relacionados con la precisión o certeza del diagnóstico. Las variables que constituyen las bases para el diagnóstico pueden depender en principio de observaciones subjetivas del paciente (síntomas), de observaciones subjetivas del que examina (signos) o de observaciones objetivas (pruebas clínicas). Síntomas. Este término corresponde a las manifestaciones que sólo la persona examinada (paciente) puede observar, por ejemplo, dolor, náusea, fatiga. Naturalmente, los síntomas pueden ser percibidos y descritos de distinta forma por diferentes individuos y por el mismo individuo en diferentes situaciones. La exactitud en el registro de los síntomas depende del procedimiento utilizado en la recogida de datos; por ello se han desarrollado entrevistas normalizadas y protocolos de encuesta para mejorar su reproductibilidad. Por otra parte, la identificación de síntomas por medio de entrevista se detecta no sólo por la forma en que se formulan las cuestiones, sino también por las características del entrevistador y por la situación en que se produce la entrevista. Como ejemplo de esta afirmación podemos citar un estudio en el que los individuos fueron entrevistados por médicos y por personal del Instituto Nacional de Estadísticas de Suecia (Johansson et al., 1969). En ambos casos se formularon las mismas preguntas, buscando la presencia de ciertos síntomas, sin embargo, los resultados fueron diferentes (véase cuadro l). El lector puede obtener más información acerca de los problemas metodológicos de las entrevistas de salud en libros de texto y revistas de la literatura (US Department of Health; Education and We1fare 1977; Bennet & Ritchie, 1975). CUADRO 1. Comparación de entrevistas realizadas por médicos y por entrevistadores del Instituto Sueco de Estadísticas (ISE) dirigidas a identificar la presencia de ciertos síntomas.  A. Ahlbom, S, Norell Entrevistador médico Entrevistador del ISE Cefalea Vértigo Fatiga Nº leve intensa Nº leve intenso Nº leve intensa No 19 4 0 33 6 2 33 3 0 Leve 6 13 1 1 1 0 1 5 1 Intensa/o 0 3 0 0 3 0 2 0 1: Fuente: Johansson et al. (1969). Signos. Son las manifestaciones que pueden ser apreciadas por un observador (generalmente un médico), por ejemplo erupción o tumefacción. La identificación de los signos varía según el criterio de la (o las) personas que exploran al enfermo o le examinan con diversos métodos. Estas variaciones afectan a las observaciones obtenidas mediante auscultación (audición) cardiaca o pulmonar o por palpación (examen táctil) del abdomen, así como a los exámenes radiológicos que incluyen la interpretación de la imagen o a los exámenes de tejidos al microscopio. El valor de tales exámenes depende del grado de concordancia entre diferentes examinadores (variaciones interobservadores) y entre diferentes exámenes hechos por un mismo observador (variaciones intraobservador). Por ejemplo, dos radiólogos examinaron independientemente alrededor de 20 000 radiografías y las clasificaron según los signos de enfermedad (véase cuadro 2, Lilienfeld & Kordan 1966). La concordancia entre ambos observadores, expresada como la proporción de radiografías clasificada por ambos de la misma forma (números subrayados en el cuadro) fue del 65%. En una comparación similar realizada entre otros diez pares de observadores, todos ellos radiólogos cualificados, la concordancia varió entre el 32% y 76%. Otros estudios comparando observaciones hechas independientemente por el mismo examinador, vg. exámenes de tejidos al microscopio (Archer et al., 1966) han arrojado resultados similares. La reducción del número de categorías de los resultados implica un aumento de la proporción de los examinados incluidos en cada categoría. Por ejemplo, si nuestro interés (cuadro 2) se limitara a si existe o no cualquier signo de enfermedad pulmonar, incluyendo tumores, el grado de acuerdo entre dos examinadores sería del 89%. La proporción de exámenes que muestran un mismo signo determina también la proporción clasificada de igual forma. Por ejemplo, si cada uno de los examinadores encuentra el signo en el 50% de la población estudiada, el propio azar induce una concordancia entre ambos del 50%. Pero si cada uno de ellos encuentra e signo en el 10% (o en el 90%) de la población, esta podría llegar a ser del 82%. La fiabilidad de los exámenes puede mejorarse, reduciendo así la importancia de esta fuente de error, homogeneizando las condiciones en las que se realizan las observaciones. Las rutinas de examen se pueden detallar y estandarizar clasificando las observaciones según criterios unitarios. En algunas ocasiones los exámenes subjetivos pueden ser sustituidos por procedimientos susceptibles de repetición o más objetivos. Por ejemplo, el registro de sonidos cardiacos por el fonocardiograma. En muchos estudios las limitaciones de tiempo y de recursos requieren en la práctica la utilización de cuestionarios y entrevistas para conseguir información acerca de los signos de enfermedad (US Department of Health, Education and We1fare 1977).  A. Ahlbom, S, Norell CUADRO 2. Comparación de las interpretaciones de exámenes radiológicos hechos independientemente por dos radiólogos A y B. Interpretación, Interpretación, radiólogo A radiólogo B Sin Tumor Pulmón Corazón especificar Negativo Total Tumor 61 16 1 9 8 95 Pulmón 70 1320 63 861 367 2681 Corazón 19 151 1322 369 1 880 3 741 Sin especificar 25 407 43 1716 1 656 3 847 Negativo 28 157 91 680 8475 1 9431 Total 203 2051 1 520 3635 12386 19 795 Fuente: Lilienfeld y Kordan (1966). NOTA: Las interpretaciones de los resultados obtenidos de los exámenes fueron clasificadas de la siguiente forma: - Tumor. - Otras enfermedades pulmonares importantes. - Enfermedad cardiaca. - Cambios no significativos. - Examen radiológico negativo (normal). Pruebas clínicas: Es un término que aquí engloba aquellos exámenes cuyos resultados pueden ser leídos en un instrumento y por tanto son relativamente independientes del juicio subjetivo de la persona examinada o del examinador. Por ejemplo los análisis químicos de sangre. Su fiabilidad o replicabilidad puede ser examinada, por ejemplo, repitiendo en un laboratorio el análisis de una muestra de sangre (variaciones intralaboratorio) y procesando en diferentes laboratorios la misma muestra (variación interlaboratorios). La figura 1 muestra el nivel de glucosa sérica en una única muestra, según 10 laboratorios hospitalarios suecos, cada uno de los cuales realizó 16 análisis de la misma. La línea de trazos representa el nivel de glucosa sérica según el método de referencia (espectrometría de masas mediante dilución de isótopos), del que se acepta proporciona un valor más cierto.  A. Ahlbom, S, Norell Como se aprecia en la figura 1 la variación interlaboratorios es relativamente grande; este tipo de error puede afectar los resultados de estudios epidemiológicos cuando los análisis han sido hechos en diferentes laboratorios. Las diferencias en los resultados pueden producirse por diferencias en los instrumentos, en las técnicas o en el modo de realización. La importancia de estas desigualdades ha sido estimada en muchos estudios cuyos resultados pueden ser utilizados, en ocasiones, como base para el desarrollo de procedimientos dirigidos a disminuir las variaciones interlaboratorios (Stronmer & Eldjarn 1970; Aronson et al. 1978). Los laboratorios difieren no sólo con respecto a la fiabilidad de las mediciones (variación intralaboratorio), sino también con respecto a las desviaciones M verdadero valor. La figura 2 muestra los resultados de otros análisis químicos de sangre (creatinina sérica) apreciándose que la mayoría de los laboratorios proporcionan valores considerablemente más altos que los del método de referencia. Las correcciones deberían realizarse considerando el verdadero valor y no tomando como referencia el valor predominante en los diferentes laboratorios (Bjorkhem et al. 1981).  A. Ahlbom, S, Norell Las variaciones mostradas en las figuras 1 y 2 están causadas por diferencias en los análisis de una muestra de sangre. Otras fuentes de error que afectan la precisión de la medida son, por ejemplo, las condiciones en que se hace la extracción de la muestra (ayuno, medicación, estrés) y la técnica empleada para la obtención de la misma. En la práctica, es con frecuencia más fácil normalizar las técnicas que las condiciones en que se realiza la medición. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Las manifestaciones que caracterizan a las enfermedades, (síntomas, signos y resultados de pruebas clínicas) han sido utilizadas para formular criterios diagnósticos. Es decir, las condiciones que deben, cumplirse para que un determinado diagnóstico pueda ser establecido. La elección de un criterio diagnóstico determina si un individuo examinado va a ser clasificado como enfermo. Si se utilizan criterios estrictos o muy restringidos hay sólo una peguen probabilidad de que los individuos que no padecen la enfermedad sean clasificados como enfermos; sin embargo, la probabilidad de que alguien que padece la enfermedad sea clasificado como sano es relativamente grande. Por el contrario, si el criterio utilizado es más amplio o laxo tiende a caerse en el tipo opuesto de error de clasificación: la mayoría de los individuos que padecen la enfermedad serán correctamente clasificados como enfermos, pero existe una probabilidad relativamente grande de que algunos que no la presentan sean también clasificados como enfermos. Los criterios diagnósticos para el infarto de miocardio, por ejemplo, han sido formulados de la siguiente forma. Infarto de miocardio (Hennini & Lundrnan 1975): deberían cumplirse dos cualesquiera de las condiciones a, b, ó c ó la condición d:  A. Ahlbom, S, Norell a. Dolor precordial, edema pulmonar, síncope o shock. b. Aparición de una onda Q patológica y/o aparición o desaparición de una elevación local del segmento ST seguida por una T invertida, en dos o más de las doce derivaciones. c. Dos elevaciones en los valores de ASAT tras un máximo de 24 horas después del primer ataque o comienzo de los síntomas, en combinación con la aparición de un valor máximo de ALAT transcurridas unas 36 horas y menor del valor máximo de ASAT. d. Hallazgo de necrosis miocárdica en la autopsia (muerte del tejido muscular cardiaco) de antigüedad correspondiente al momento de presentación de los síntomas. El primer criterio (a) consiste en síntomas y signos que el médico encuentra en un examen inmediato. El segundo y tercer criterio (b) y (c) lo constituyen algunos datos del examen electrocardiográfico y análisis de las muestras de sangre respectivamente. Estos exámenes son realizados generalmente entre los pacientes que solicitan asistencia sanitaria cuando se sospecha un infarto de miocardio. El cuarto criterio (d) se basa en los hallazgos del examen post mortem. Los criterios diagnósticos para otras enfermedades han sido formulados de forma similar. Sin embargo, los criterios diagnósticos de la mayoría de las enfermedades no están bien definidos ni son generalmente aceptados. CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES Las clasificaciones generales de enfermedades incluyen normalmente definiciones amplias del concepto «enfermedad». Por ejemplo la lista de enfermedades puede incluir lesiones, intoxicaciones e incapacidades. La discusión del concepto de enfermedad excede los límites de este texto. La Organización Mundial de la Salud (OMS) desde 1948 ha publicado varias revisiones de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE). Esta clasificación contiene una lista sistemática de enfermedades conocidas y definidas. La mayoría de los países miembros de la OMS usan la CIE, en algunos casos con sus propias notas y suplementos. La CIE incluye 17 grupos principales de enfermedades (véase cuadro 3). Cada grupo incluye un gran número de diagnósticos de enfermedad a los que se les asigna un código numérico de 3 dígitos (véanse cuadros 4 y 5). Como se indica en los cuadros 3-5, las bases para la clasificación de enfermedades en la CIE incluyen causas de enfermedad (véase cuadro 3:1 y 3:XVII), su naturaleza (véanse cuadros 4:140-208 y 210-229), y localización (véanse cuadro 3:VI-X y cuadro 5). En cada nivel del sistema de clasificación existen rúbricas especiales para los casos poco claros y los no especificados (véanse cuadros 3: xvi, 4: 235-239 y 5: 145 y 149). Existen muchas ocasiones en las que dos o más diagnósticos pueden ser aplicados, lo cual conduce a posibles ambigüedades cuando se clasifica un caso individual. CUADRO 3. Grupos principales de enfermedades según la Clasificación Internacional de Enfermedades (9.0 revisión).  A. Ahlbom, S, Norell I. Enfermedades infecciosas y parasitarias. II. Tumores. Enfermedades de las glándulas endocrinas, de la nutrición, del metabolismo y trastornos de la inmunidad. III. Enfermedades de la sangre y de los órganos hematopoyéticos. IV. Trastornos mentales. V. Enfermedades del sistema nervioso y de los órganos de los sentidos. VI. Enfermedades del aparato circulatorio. VII. Enfermedades del aparato respiratorio. VIII. Enfermedades del aparato digestivo. IX. Enfermedades del aparato genitourinario. X. Complicaciones del embarazo, parto y puerperio. XI. Enfermedades de la piel y del tejido celular subcutáneo. XII. Enfermedades del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo. XIII. Anomalías congénitas. XIV. Ciertas afecciones originadas en el período perinatal. XV. Signos, síntomas y estados morbosos mal definidos. XVI. Traumatismos y envenenamientos. _________________________________________________________________________ CUADRO 4. Subdivisión del grupo principal II: tumores, según la Clasificación Internacional de Enfermedades. (9.a revisión). _________________________________________________________________________ 140-195 Tumores malignos que se declaran o presumen primarios, de localización especificada, excepto de los tejidos linfático y hematopoyético. 196-198 Tumores malignos que se declaran o presumen secundarios, de localización especificada. 199 Tumores malignos de localización no especificada. 200-208 Tumores malignos que se declaran o presumen primarios de los tejidos linfático y hematopoyético. 210-229 Tumores benignos. 230-234 Carcinoma in situ. 235-238 Tumores de evolución incierta. 239 Tumores de naturaleza no especificada. _________________________________________________________________________ CUADRO 5. Subdivisión de los tumores malignos de la boca y faringe. Código diagnóstico de tres dígitos según la Clasificación Internacional de Enfermedades. (9.ª revisión). ________________________________________________________________________ 140 Tumor maligno de labio. 141 Tumor maligno de lengua. 142 Tumor maligno de las glándulas salivares mayores. 143 Tumor maligno de la encía. 144 Tumor maligno del suelo de la boca.  A. Ahlbom, S, Norell 145 Tumor maligno de otras partes y de las no especificadas de la boca. 146 Tumor maligno de la buco-faringe. 147 Tumor maligno de la nasofaringe. 148 Tumor maligno de la laringefaringe. 149 Tumor maligno de otros sitios y de los mal definidos de los labios, de la cavidad bucal y de la faringe. PRECISIÓN Y CERTEZA DEL DIAGNÓSTICO Entre los individuos que han sido sometidos a un examen se encuentran los que realmente padecen una cierta enfermedad y los que han sido clasificados como enfermos, es decir, aquellos a los que se les ha asignado un determinado diagnóstico. Esta relación se ilustra en la figura 3. Los datos epidemiológicos se basan siempre en diagnósticos. Cuando se intenta juzgar o mejorar la veracidad de los diagnósticos, deben ser considerados los siguientes factores: 1. Síntomas, signos y pruebas clínicas: Los resultados dependen de la valoración subjetiva del paciente (síntomas) y del observador (signos), así como de la calidad de las técnicas de examen complementario. La fiabilidad puede mejorarse a menudo, mediante protocolos de examen normalizados y esquemas, de clasificación. 2. Criterios diagnósticos: La elección de criterios diagnósticos modifica la probabilidad de que un individuo que no padece enfermedad sea clasificado como enfermo y viceversa. Para muchas enfermedades no existen criterios diagnósticos bien definidos.  A. Ahlbom, S, Norell 3. Clasificación de enfermedades: En el sistema de clasificación se encuentran diagnósticos similares y rúbricas especiales para casos poco claros o no especificados en diferentes niveles. Inevitablemente, en algunos casos es difícil elegir entre las diversas posibilidades de clasificación. No existe un método completamente seguro para identificar a los individuos que tienen una cierta enfermedad, aunque algunas observaciones son consideradas más valiosas que otras a efectos de establecer un diagnóstico; por ejemplo, ciertos hallazgos de autopsia. A veces, cuando el enfermo fallece existe la oportunidad de comparar el diagnóstico clínico con un diagnóstico más seguro basado en las observaciones clínicas y en los resultados de la autopsia. Cuando se compararon las presuntas causas de muerte de 400 pacientes que fallecieron en un departamento de Medicina Interna en un Hospital Universitario con los resultados de las 383 autopsias realizadas (Britton 1974), el diagnóstico clínico fue confirmado, es decir, considerado correcto en el 57%. El diagnóstico fue modificado, es decir se consideró que había sido incierto, en el 30%. En el resto, un 13%, no se había establecido diagnóstico alguno antes de la autopsia. Naturalmente, la precisión del diagnóstico varía de una enfermedad a otra, pero también de un grupo de individuos a otro (véanse síntomas, signos y pruebas anteriormente y el capítulo 4). Esta seguridad también depende del tipo de exámenes realizados (por ejemplo autopsia) y de la interpretación de las observaciones (véanse 1-3 anteriormente El objetivo de la actividad epidemiológica es el estudio de la frecuencia de enfermedad; sin embargo los estudios epidemiológicos están basados realmente en la frecuencia de diagnósticos. La discordancia entre la frecuencia de diagnóstico y la de enfermedad es siempre una fuente potencial de error en la investigación epidemiológica. Esto no implica que los estudios epidemiológicos no sean factibles, sino más bien que el conocimiento de las diferentes fuentes de error es esencial en la evaluación y perfeccionamiento de los estudios epidemiológicos. 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Los términos sano y enfermo denotan en este contexto únicamente la ausencia o presencia de la enfermedad en cuestión. La figura 4 ilustra este fenómeno. La sensibilidad es la probabilidad de que un individuo enfermo sea clasificado como enfermo, y la especificidad la probabilidad de que un individuo sano sea clasificado como sano. nº de personas enfermas que son clasificadas como enfermas Sensibilidad = __________________________________________ nº total de personas enfermas. nº de personas sanas que son clasificadas  A. Ahlbom, S, Norell como sanas Especificidad = ________________________________________ nº total de personas sanas. La figura 5 representa esquemáticamente la interdependencia de los valores de la sensibilidad y de la especificidad. Aceptando que la base del diagnóstico realizado sobre la medida de una variable, la constituye el hecho de que sus valores se distribuyen de manera esencialmente diferente en la población sana y en la enferma se clasifican como enfermos aquellos individuos cuyos valores exceden un límite (k) previamente establecido. Considerando que el área limitada por cada una de las curvas equivaliese a un cien por cien, la zona izquierda del diagrama superior correspondería a la especificidad y la derecha del inferior a la sensibilidad. Si se aumentase el valor (k) de la variable requerido para que un individuo sea considerado como enfermo (criterio más estricto), es decir, se desplazase (k) hacia la derecha, disminuiría la sensibilidad y aumentaría la especificidad. Si el límite se desplaza en sentido contrario la sensibilidad aumentaría y decrecería la especificidad. Los errores de clasificación, de acuerdo con el diagrama, pueden ser de dos tipos. Una parte de los sanos puede ser erróneamente clasificada como enfermos (falsos positivos) y una parte de los enfermos considerada como individuos sanos (falsos negativos). A continuación se exponen las consecuencias de este tipo de error en dos situaciones diferentes.  A. Ahlbom, S, Norell IMPLICACIONES EN LA ESTIMACIÓN DE LA PREVALENCIA Los estudios encaminados a determinar la prevalencia de una enfermedad en una población definida se realizan, a menudo a través del examen y la posterior clasificación de un grupo representativo de dicha población, según se considere padezcan o no dicha enfermedad. La tasa de prevalencia puede en este caso ser razonablemente considerada como la porción de la muestra que presenta la enfermedad. La utilización de este procedimiento conlleva un riesgo de falsa apreciación. Si se denomina P- 1 a la proporción de individuos que han sido clasificados como enfermos en la muestra y, como anteriormente, P a la prevalencia, puede observarse que P- 1 tiene dos componentes: uno que procede de los individuos enfermos que han sido clasificados como enfermos (verdaderos positivos) y otro que corresponde a los individuos que no tienen la enfermedad, pero que han sido, erróneamente, clasificados como enfermos (falsos positivos). La proporción de individuos que es clasificada como enferma es entonces: P* = P X sensibilidad + (1 - P) X (1 - especificidad) y depende, por tanto, de la prevalencia, de la sensibilidad y de la especificidad. Por ejemplo, si P = 0,01 y sensibilidad = especificidad = 0,99, P* = 0,02. Esto significa que si la prevalencia fuera estimada por la proporción que es clasificada como enferma en la muestra, el valor estimado sería de 0,02, mientras que el verdadero valor es 0,01. El sesgo equivale a una sobreestimación del 100%. La sobreestimación será relativamente grande para pequeñas prevalencias. Despejando P en la ecuación anterior, podríamos obtener una estimación de la prevalencia corregida en aquellas situaciones donde la sensibilidad y la especificidad son conocidas o pueden ser estimadas siendo: P* + especificidad - 1 P = _____________________________ sensibilidad + especificidad - 1 Ejemplo: Un estudio de prevalencia de hipertensión arterial, definida como presión sanguínea diastólica por encima de 90 mm/Hg (Rogan & Gladen 1978), puede ser utilizado para ilustrar este procedimiento. En la población estudiada el 25% de los individuos tenía una presión sanguínea por encima de 90 mm/Hg. El método de medida de presión sanguínea que se había utilizado tenía una sensibilidad del 93% y una especificidad del 91% según datos previos. Corrigiendo el valor estimado de la prevalencia de la forma antes indicada se obtiene un nuevo valor del 19%. IMPLICACIONES EN EL CRIBADO Una de las situaciones en las que el problema planteado por la existencia de falsos positivos y negativos debe ser considerado es la utilización de métodos de screening o cribado. Estos exámenes pretenden identificar a los individuos enfermos en una etapa suficientemente inicial, previa a la demanda de asistencia sanitaria, con la expectativa de que el tratamiento precoz les beneficie. Los individuos cuyo examen de cribado resultó positivo son  A. Ahlbom, S, Norell generalmente sometidos a posteriores exploraciones para establecer un posible diagnóstico definitivo e iniciar el correspondiente tratamiento. La proporción de verdaderos positivos entre aquellos que han sido identificados como positivos por la prueba de cribado se denomina «valor de predicción» o «valor predictivo». Siendo, como se ha dicho anteriormente, P X sensibilidad + (1 - P) X (1 - especificidad) la proporción de individuos identificados como positivos y correspondiendo el producto (P X sensibilidad) a la fracción de este grupo que constituyen los verdaderamente positivos, puede deducirse que: P x sensibilidad Valor Predictivo = ______________________ P X sensibilidad + (1 - P) x (1 -especificidad) CUADRO 6. Valor predictivo de ciertos datos de prevalencia, sensibilidad y especificidad. Prevalencia (%) Sensibilidad (%) Especificidad (%) 99 95 90 80 99 95 90 80 _________________________________________________ 20 96,1 82,1 69,2 50,0 10 91,7 67,9 50,0 30,8 5 83,9 50,0 32,1 17,4 1 50,0 16,1 8,3 3,9 0,1 9,0 8,7 4,3 1 2,0 Como se puede observar en el cuadro 6, cuando la prevalencia es baja el valor predictivo es escaso a pesar de que los valores de sensibilidad y especificidad sean altos. Por ejemplo, el valor predictivo es sólo del 50% cuando la prevalencia es del 1 % y la sensibilidad y especificidad son del 99%. Esto significa que de los individuos clasificados como enfermos por la prueba de cribado sólo el 50% serían realmente enfermos. La utilidad de una prueba de cribado depende del coste y los trastornos que a los individuos y a la sociedad originan las exploraciones y terapéuticas adicionales y de los beneficios derivados del tratamiento precoz de los enfermos.  A. Ahlbom, S, Norell BIBLIOGRAFÍA Galen, R. S. y Gambino, S. R., Beyond normality - The predictive value and efficiency of medical diagnoses, john Wiley & Sons, 1975. Rogan, W. J. y Gladen B., «Estimating prevalence from the results of a screening test», American Journal of Epidemíology, 1978; 107:71- 76.  A. Ahlbom, S, Norell EJERCICIOS - CAPÍTULOS 3 Y 4 1. Con motivo de la realización de un estudio epidemiológico, dos grupos de mujeres fueron interrogadas acerca de la frecuencia de náuseas y dolor de estómago. Al comparar las respuestas de ambos grupos se encontraron importantes diferencias en la notificación de los síntomas. ¿Pueden ser explicables los resultados por posibles diferencias en el método de recogida de datos en ambos grupos? ¿Qué diferencias? 2. Para diagnosticar una cierta enfermedad se utiliza una técnica citológica analizando frotis al microscopio. La precisión de este método depende del grado de coincidencia existente entre diferentes observadores. Un número relativamente alto de muestras fue sometido a examen por dos personas independientemente, comparándose los resultados. Cada observador encontró determinados cambios celulares en el 10% de las muestras examinadas. El grado de coincidencia, expresado como la proporción de muestras que fueron clasificadas de igual manera, (con o sin cambios celulares) por ambos expertos, fue del 80%. ¿Puede considerarse este grado de concordancia como satisfactorio? ¿Por qué? 3. En un estudio epidemiológico de glaucoma el examen incluía la determinación de la razón de diámetros excavación/disco papilar por oftalmoscopía indirecta. Para valorar la precisión del método dos oftalmólogos examinaron de forma independiente 100 papilas ópticas. Los hallazgos fueron clasificados de acuerdo con los valores de los cocientes obtenidos. La concordancia fue expresada como la proporción de papilas ópticas clasificadas de forma similar por los dos examinadores. Mencionar tres circunstancias que afecten la estimación de la concordancia. 4. Compárense los problemas subyacentes al diagnóstico del cáncer cérvico-uterino utilizando exámenes microscópicos de frotis celulares, en pacientes que visitan las consultas externas de un servicio de ginecología y en mujeres que se someten a exámenes ginecológicos periódicos. 5. En un cribado periódico de la población masculina de mediana e dad se extrajeron muestras de sangre para determinar niveles de colesterol sérico. El 85% de estas muestras fueron analizadas en el laboratorio A, el 10% en el laboratorio B y el 5% en el laboratorio C. 10 años más tarde se planificó un estudio epidemiológico en el que se intentaba estudiar la relación existente entre la mortalidad por una enfermedad específica en esos varones y los anteriores niveles de colesterol sérico. ¿Cuál sería la forma más simple de tratar el problema de las variaciones interlaboratorio? 6. En varios países han sido examinadas muestras representativas de la población para valorar la frecuencia de diferentes enfermedades, por ejemplo, asma, glaucoma y esquizofrenia. Los hallazgos de los diferentes países muestran considerables diferencias. ¿Qué otras explicaciones aparte de la propia frecuencia de enfermedad podrían aducirse? 7. Citar un ejemplo de enfermedad (distinto al del infarto de miocardio) con criterios diagnósticos razonablemente bien definidos y generalmente aceptados. ¿Cuáles son esos criterios?  A. Ahlbom, S, Norell 8. La Organización Mundial de la Salud recomienda que los métodos de cribado usados en los chequeos cumplan ciertos requerimientos. Según estas recomendaciones el método debería ser seguro, no caro y tener una alta sensibilidad y especificidad. ¿Qué se entiende por (a) sensibilidad y (b) especificidad? 9. Con objeto de identificar a los individuos que padecen una cierta enfermedad a través de un chequeo se desarrolló un método de cribado simple y barato. Para estudiar la sensibilidad y la especificidad del mismo se probó éste en 200 personas que fueron sometidas simultáneamente a un cuidadoso examen clínico que se consideró proporcionaba un diagnóstico de certeza. Los resultados se muestran en la tabla. Calcular la sensibilidad y la especificidad del método de cribado. Enfermedad presente según el método de cribado SI No Total Enfermedad presenteSI 60 20 80 según el examen NO 40 80 120 clínico Total 100 100 10. El diagnóstico precoz de cierta enfermedad se pretendía hacer utilizando un método de cribado cuya sensibilidad y especificidad son del 99%. Suponiendo que el uno por mil de los examinados presentase la enfermedad. ¿Qué proporción de los individuos identifi- cados como positivos la padece? 11. ¿De qué depende el valor de predicción de una prueba? 12. Siendo P la tasa de prevalencia de una cierta enfermedad en una población y P-1 la porción de positivos en un cribado de la misma, calcúlese P*/P para distintos valores de P, considerando que tanto la sensibilidad como la especificidad del método son del 95%. Represéntese gráficamente.  A. Ahlbom, S, Norell 5. MEDIDAS DE FRECUENCIA COMPARADA DE ENFERMEDAD En los estudios epidemiológicos suele compararse la frecuencia de enfermedad en individuos que tienen una cierta característica con la frecuencia de enfermedad en los que no la poseen. Los grupos de individuos comparados son denominados generalmente «expuestos» y «no expuestos». Esta comparación constituye el procedimiento fundamental para estudiar la asociación entre exposición y frecuencia de enfermedad. En aquellas situaciones en las que una asociación puede ser interpretada como de tipo causal, la comparación refleja el efecto de la exposición sobre la frecuencia de enfermedad (véase capítulo 6). En este capítulo se describe la fuerza de la asociación entre exposición y frecuencia de enfermedad. COMPARACIONES ABSOLUTAS Y RELATIVAS En las comparaciones de frecuencias de enfermedad, éstas se miden con alguno de los parámetros descritos en el capítulo 2. La comparación puede realizarse en términos absolutos o relativos. Las comparaciones absolutas se establecen sustrayendo la frecuencia de enfermedad en los no expuestos de la frecuencia de enfermedad en los expuestos. Por ejemplo, si la incidencia acumulada de cáncer de pulmón durante un período de 15 años es de 0,0010 en fumadores y 0,0001 en no fumadores, la diferencia absoluta entre las incidencias acumuladas sería de 0,0009. Por el contrario, las comparaciones relativas suponen el cálculo del cociente entre las frecuencias de enfermedad en los individuos expuestos y en los no expuestos. En el ejemplo anterior, esta razón es: 0,0010/0,0001 = 10. El valor numérico de los dos tipos de medidas comparativas es bastante diferente. El hecho de que la medida absoluta del efecto en este ejemplo sea 0,0009, mientras que el de la razón o medida relativa sea 10, muestra el contraste entre los valores numéricos. Por diversas razones se considera que la utilización de comparaciones relativas es preferible cuando se trata de estudios de investigación científica. La más importante la constituye el hecho de que la diferencia entre las frecuencias de enfermedad de dos poblaciones resulta ser un concepto difícilmente aprehensible si no está referida a un nivel base de frecuencia de enfermedad. Por esto se utilizan más a menudo las comparaciones relativas. La medida de comparación relativa se denomina «riesgo relativo» (RR) o «razón de tasas» (RT). ESTANDARIZACIÓN El cuadro 7 muestra dos poblaciones cuyas frecuencias de enfermedad se intentan comparar. Esta comparación podría realizarse utilizando las dos tasas crudas de incidencia, 0,015 y 0,023 por año respectivamente. Sin embargo, este procedimiento no sería correcto debido a que la distribución por edad de las poblaciones es diferente. En efecto, la población de tasa cruda de incidencia más elevada tiene una mayor proporción de personas de edad más avanzada. En este caso, la distribución por edades, podría ser la explicación de que esta población tenga una tasa cruda de incidencia mayor. CUADRO 7. Número de casos de enfermedad y años en riesgo de una población expuesta y una población de referencia. Población expuesta Población de referencia  A. Ahlbom, S, Norell Años en tasas de años en tasas de riesgo casos incidencia riesgo casos incidencia Jóvenes 3000 30 0,010 1000 5 0,005 Ancianos 1000 30 0,030 9000 225 0,025 Total 4000 60 0,015 10000 230 0,023 El procedimiento denominado «estandarización» o «normalización» permite mejorar la validez de la comparación. Para comprenderlo es necesario recordar que una tasa cruda es una media ponderada de las tasas específicas por estratos o grupos (de edad u otros), con pesos proporcionales al número de individuos o años en riesgo de cada estrato o grupo. La población expuesta (cuadro 7) presenta una tasa cruda de incidencia de: (3 000/4 000) X 0,010 + (1000/4 000) X 0,030 = 0,015 La estandarización o normalización por edad consiste en calcular unas hipotéticas tasas crudas para ambas poblaciones, que corresponderían a las tasas crudas que éstas presentarían si sus distribuciones por edades fueran iguales a las de una población estándar arbitrariamente elegida. Supongamos que la población expuesta y la población de referencia se combinan para obtener la población estándar, que resultaría estar compuesta por un grupo de personas jóvenes 4 000/ 14 000, y un grupo de personas ancianas, 10 000/14 000. En este caso, las tasas de incidencia normalizada serían: (4 000/14 000) X 0,010 + (10 000/14 000) X 0,030 = 0,024 (4 000/14 000) X 0,005 + (10 000/14 000) X 0,025 = 0,019 La diferencia o la razón de estas tasas normalizadas de incidencia pueden ser respectivamente utilizadas como expresión de las comparaciones absoluta o relativa normalizadas por edad. La razón de tasas de incidencia normalizada es, por ejemplo: 0,024/0,019 = 1,26. El hecho de que la elección de la población estándar se realice de manera totalmente arbitraria supone un lastre conceptual de este procedimiento. Si en el ejemplo anterior se hubiera elegido otra población estándar la razón de tasas normalizadas obtenida hubiese sido distinta. Este método de estandarización se denomina a veces «estandarización directa». El cuadro 8 describe una situación bastante frecuente. La información acerca de las dos poblaciones que en ella se expone, es la misma que la del cuadro 7 a excepción de la correspondiente al número de casos específico para cada grupo de edad en la población expuesta, aquí ausente. Un motivo frecuente de la no disponibilidad de esta información es que el número de casos fuera tan pequeño que su reparto entre los grupos de edad pudiera ser inapropiado. CUADRO 8. Número de casos de enfermedad y años en riesgo de una población expuesta y una población de referencia. Población expuesta Población de referencia  A. Ahlbom, S, Norell años en tasas de años en tasas de riesgo casos incidencia riesgo casos incidencia Jóvenes 3000 ? ? 1 000 5 0,005 Ancianos 1000 ? ? 9000 225 0,025 Total 4000 60 0,015 10000 230 0,023 La comparación que se realiza en situaciones como la presente suele establecerse entre el número de casos observados en la población expuesta y el correspondiente número de casos «esperados». El número de casos observados en el ejemplo es de 60. El número de casos «esperados» es el de aquellos que hubiesen aparecido en la población expuesta si ambas poblaciones, expuestas y de referencia, hubieran presentado las mismas tasas de incidencia específica por edad. En este ejemplo el número de casos esperados sería: 3 000 X 0,005 + 1 000 X 0,025 = 40 Tanto el número de casos observados como el de esperados se obtienen de una población cuya composición por edades es la de la población expuesta. Sin embargo, las tasas de incidencia sobre las que se calcula el número de casos esperados son las de la población de referencia mientras que las subyacentes al de casos observados son las de la población expuesta. La razón del número de casos observados al de los esperados equivale al resultado de una comparación relativa estandarizada de las tasas de incidencia de las poblaciones expuesta y de referencia utilizando como población estándar la población expuesta. Este procedimiento de control de las diferencias en composición por edades se denomina «estandarización indirecta», pero debe ser considerado como un caso particular del método «directo» de estandarización anteriormente descrito. La razón del número de casos observados al de esperados se expresa a menudo como un porcentaje denominado «razón de morbilidad (o de mortalidad) normalizada» (RMN). Referido al ejemplo anterior tendríamos que: RMN = (60/40) x 100 = 150 FRACCIÓN ETIOLÓGICA La fracción etiológica (FE) es un concepto utilizado en aquellas situaciones en que se considera establecido que una asociación observada es de carácter causal. Siendo así, la fracción etiológica es la parte de la frecuencia de enfermedad que desaparecería en el grupo expuesto si en este descendiese la incidencia de la misma al nivel que presenta en el grupo no expuesto. La fracción etiológica se denomina también «porcentaje de riesgo atribuible» y «proporción atribuible». Estimaciones realizadas a este respecto permiten afirmar, por ejemplo, que el 80% de los casos de cáncer dependen del medio ambiente. Representando por RR la razón de tasas de incidencia entre expuestos y no expuestos y por f la proporción de expuestos entre todos los individuos que desarrollan la enfermedad, tendríamos que: RR - 1 FE =_______________ x f  A. Ahlbom, S, Norell RR La fracción etiológica se influye de esta manera por la frecuencia de la exposición en la población, lo que no ocurre con los resultados de las comparaciones absolutas y relativas anteriormente consideradas. Ejemplo: En un estudio sobre la asociación entre tabaco y cáncer de cavidad orofaríngea, la razón de tasas estimada fue de 4,1 (Rothman & Keller 1927). El 95% de los casos eran fumadores. Suponiendo que la asociación observada fuese causal, el valor de la fracción etiológica se obtendría de la siguiente forma: 4,1 - 1 FE = ________ x 0,95 = 0,72 4,1 Esto significa que el 72% de los casos de cáncer de cavidad orofaríngea que aparecen en la población estudiada pueden ser considerados corno originados por el hábito de fumar. Es importante recalcar aquí el hecho de que el resultado del ejemplo empleado es compatible con una fracción etiológica atribuida a consumo de alcohol de, por ejemplo, el 60%. Considerando aceptada la idea de que el hábito de fumar y el consumo de alcohol potencian mutuamente la capacidad de generación de esta enfermedad, es lógico pensar que algunos de los casos nunca hubiesen aparecido si los sujetos hubieran sido con anterioridad expuestos únicamente a alcohol o a tabaco. Por esta razón se estima que la mayor parte de los casos de cáncer de cavidad orofaríngea podrían haberse prevenido por la eliminación del hábito de fumar o del consumo de alcohol Independientemente. Este problema será tratado en el capítulo siguiente. FRECUENCIA COMPARADA Y MEDIDAS DE FRECUENCIA DE ENFERMEDAD Las comparaciones de frecuencias de enfermedad pueden arrojar resultados diferentes dependiendo del tipo de parámetros (tasas de incidencia, incidencia acumulada y prevalencia) utilizados en la medida de la frecuencia de enfermedad. Las relaciones entre sus valores, tratadas en el capítulo 2 donde se vio cómo podrían ser recíprocamente deducidos, pueden ser utilizadas para analizar el efecto de la elección de parámetro en los resultados de la comparación de las frecuencias de enfermedad. La razón de tasas de incidencia (o su diferencia) es el parámetro fundamental de comparación de frecuencias de enfermedad ya que la tasa de incidencia es considerada el parámetro de frecuencias de enfermedad más importante. Las comparaciones relativas de incidencias acumuladas proporcionan aproximadamente los mismos resultados que las comparaciones relativas de tasas de incidencia si el período de observación es corto. A medida que éste se prolonga, la razón de incidencias acumuladas tiende siempre a la unidad, mientras que la de las tasas de incidencia permanece estable.  A. Ahlbom, S, Norell Las comparaciones relativas de prevalencias proporcionan resultados similares a los de las correspondientes comparaciones de tasas de incidencia suponiendo que la prevalencia de la enfermedad sea baja y que la duración de la enfermedad en los individuos expuestos y no expuestos sea la misma. Sin embargo, cuando la prevalencia aumenta, la razón de prevalencias tiende a la unidad. Por ello, las comparaciones de prevalencias o de incidencias acumuladas, a diferencia de las establecidas entre tasas de incidencia, corren el riesgo de subestimar la fuerza de la asociación de la exposición y la frecuencia de enfermedad. El grado de error dependerá de la magnitud de la prevalencia o incidencia acumulada de que se trate, siendo escaso cuando estas son menores de 0,1. BIBLIOGRAFÍA Ahlbom, A., «Standardization - a method to improve comparability», Statistisk Tidskrift 1980; 4:302- 307. (Resumen en inglés). Cole, P. y MacMahon, B., «Attributable risk percent in case-control studies», British Journal of Preventive and Social Medicine, 1971; 25:242~244. Miettinen, 0. S., «Proportion of diseases caused or prevented by a given exposure, trait or intervention», American Journal of Epidemiology, 1974; 99:325- 332. Rothman, K. I. y KeIler, A. 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La edad, el sexo, el hábitat, la profesión, el consumo de tabaco, son por lo tanto índices de riesgo para muchas enfermedades. El conocimiento de los índices de riesgo puede ser utilizado para identificar poblaciones de alto riesgo que constituyan los grupos objeto de medidas preventivas o exámenes de salud dirigidos. CAUSAS DE ENFERMEDAD Ciertos fenómenos o acontecimientos se suceden en el tiempo de manera tan regular que se habla de causas y efectos. El concepto de causa se ha discutido mucho en filosofía, especialmente en teoría de la ciencia (Taylor, 1967). Las causas de enfermedad se estudian dentro de la epidemiología con el objeto de explicar y, si es posible, de prevenir la aparición de las enfermedades. Una asociación se considera de tipo causal cuando una disminución en la frecuencia de una característica específica de algunos individuos o de su medio ambiente se sigue de una reducción en la incidencia de la enfermedad. La asociación entre C y E puede surgir de tres modos distintos (figura 7):  A. Ahlbom, S, Norell En el caso de que C aparezca antes que E, solamente podrían ser reales las dos primeras alternativas (a) y (b) y en este caso C se denomina indicador de riesgo con respecto a E. Sin embargo, solamente en el caso de la alternativa (a) existe una relación causal entre C y E. (En la literatura se emplea indistintamente el término «factor de riesgo» para hacer referencia tanto a causas, alternativa (a), como a indicadores de riesgo, alternativas (a) y (b)]. En los estudios epidemiológicos, cuyo objetivo es mostrar posibles relaciones causales, es fundamental diferenciar entre las alternativas (a) y (b). Este problema se trata más extensamente en el capítulo 7 en el apartado dedicado al confounding. Cuando los resultados de un estudio indican la existencia de una asociación entre E y C, deben tenerse en cuenta, además de los fenómenos (a) (b) y (c), el posible efecto de la utilización de métodos inadecuados (d) (véase capítulo 7), y la presencia de variaciones aleatorias (e) (véase capítulo 9). MODELO CAUSAL I Por lo general una enfermedad tiene varias causas que, conjunta o independientemente, dan lugar a la aparición de la misma. De igual manera una sola causa puede contribuir a la aparición de varias enfermedades diferentes. Las causas de enfermedad pueden dar origen a éstas de forma indirecta, es decir, a través de la producción de otras causas de enfermedad, o directamente. En realidad casi siempre aparecen indicios de la existencia de causas intermediarias; esto hace que la relación de causalidad esté mejor caracterizada por el grado de proximidad que por el carácter, dígase,  A. Ahlbom, S, Norell l1l 1J J 1 11 Scloeaitin �rd Cl?t':liiMl 'Sax.edMI f""I' .i'ilapgt:ioo ee�. � 1111 in..;.:..;.,..... -»:ial ;.,,a....rial 1 1 -:I .. L 1 .[ ll 1 EllX"Cl'<I do:-� .a1u1¡14u. ('!,da.de- h;,orq. fl:n. VWl.11id..... y H.bi1... 4c- :tu,,,¡i.- hcr-..Ji l:lfTw;ri: 1 �llro-..JI. cale.ti•• ., .ul � Ulrft �ittn .. �rlllót. -eictc� tn la ot.lifu •1�i«i r • • 1 • L J • .. .. • • .. .. J. 1 -¡ L �tÜn lW.-i�., DÍMrSiF C:il�C°il'� tk WMT'Ull '"�...,q .... 1-ii�� Hipct"oen� -1.w.wfw olrt �M. .. .:.titvtmrro l.:,.;� .... 1 J 1 1 • �r">Klerfl� C'i H 1J11L: tÓ n oJMVll 3 ri3 �ibiliJa.J o:"4.Ju.e.-..a milX'�a s ir'i4 ic ¡.11 i � �ri.:.enl.t' 1 údusi6n � °"""" 3'fia . •nf..nu .te mi·1o.�""-· HCUFUi. B� Red ca�,,:z). .tkl mfmo � m-ioc�r-dio ----- -------  A. Ahlbom, S, Norell directo o indirecto de la misma. La llamada «red causal» es un modelo que ilustra la relación entre causa y enfermedad. La figura 8 muestra la red causal del infarto de miocardio. Las causas que ocupan en la red los niveles jerárquicos más altos, a menudo características sociales como hábitos alimenticios y estrés, son del máximo interés desde el punto de vista epidemiológico y preventivo. MODELO CAUSAL II Una causa suficiente es una causa que inevitablemente acarrea una determinada consecuencia. Las causas de enfermedad únicas son rara vez causas suficientes. La exposición a la microbacteria de la tuberculosis por ejemplo no conduce necesariamente a enfermar de tuberculosis. El riesgo de contraer la enfermedad se ve muy influido, entre otras cosas, por ciertas características anatómicas y fisiológicas de los individuos así como por la respuesta inmunológica específica del sujeto. Una causa que no es una causa suficiente, se denomina causa complementaría. La hiperlipidemia (elevación excesiva de los niveles séricos de grasas), la hipertensión (el aumento de presión sanguínea arterial), el consumo de cigarrillos y la diatesis trombótica (tendencia a la formación de coagulos sanguíneos) se consideran por ejemplo causas que contribuyen a la aparición del infarto de miocardio. La inmensa mayoría de las causas de enfermedad pueden ser consideradas como causas complementarias. Una causa necesaria es una causa que inevitablemente debe estar presente para que ocurra la enfermedad. Por lo tanto, la exposición al bacilo tuberculoso es una causa necesaria para la tuberculosis, pero no es una causa suficiente. El modelo gráfico de la figura 9 señala esquemáticamente como varias causas complementarias (sectores) dan lugar a una causa suficiente (círculo). La figura también muestra que una enfermedad puede tener varias causas suficientes y que estas pueden tener en común una o más causas complementarias. Una causa como la A, que es un elemento que forma parte de todas las causas suficientes, es una causa necesaria. De acuerdo con este modelo, no es necesario conocer todas las causas complementarias para prevenir la enfermedad. Así pues, eliminando uno de los elementos de la causa  A. Ahlbom, S, Norell suficiente, son prevenidos todos los casos de enfermedad que esta causa suficiente origina. En este sentido, se puede hablar de la fracción etiológica (FE) correspondiente a cada una de las causas de enfermedad. La fracción etiológica es la parte o la porción de los casos de enfermedad que acontecen en una determinada población a los que dio lugar esa causa. En otras palabras, la parte de los casos que no hubiese aparecido si se hubiese eliminado la causa en cuestión (véase capítulo 5). La suma de las fracciones etiológicas de todas las causas suficientes de una enfermedad es siempre el 100%. Sin embargo la fracción etiológica correspondiente a cada causa complementaria equivale a la suma de las fracciones etiológicas de la o las causas suficientes de las que forma parte. Es decir, si por ej. FE(I) 20% y FE(II) = 30% vendría lógicamente a ser FE(III) = 100% 20% - 30% = 50%. Las causas complementarlas D y E forman parte solamente de la causa suficiente I, por lo que FE(D) = FE(E) = FE(I) = 20%. Las causas B y A aparecen respectivamente en dos y en tres de las causas suficientes. FE(B) = FE(I) + FE(II) = 20% + 30% = 50% y FE(A) = FE(I) + FE(II) + FE(III) = 100%. En este ejemplo la suma de las fracciones etiológicas de todas las causas complementarias, de A a J, sería de 500%. Es decir que para cualquier enfermedad la suma de las fracciones etiológicas de las causas complementarias es al menos (por lo habitual mucho mayor) del 100%. Por ejemplo si el 60% de los casos de una enfermedad se originan por el consumo de tabaco, puede de igual manera estar el 70% originado por un factor presente en la dieta y el 80% por la exposición a otros factores. Esto implica que el 60% de la incidencia de la enfermedad podría eliminarse a través de la erradicación del consumo de tabaco o que hasta el 70% podría prevenirse a través de la modificación de los hábitos alimenticios, etcétera. La importancia del papel que una causa complementaria juega en la aparición de una enfermedad en una determinada población depende, según este modelo, de la frecuencia con la que las restantes causas complementarias, pertenecientes a la misma causa suficiente, se hallan presentes en dicha población. Si por ejemplo la causa complementaria E afecta al 50% de los individuos y la combinación A + B + C + D está presente en el 40%, la causa E determinaría la aparición de la enfermedad en el 20% de la población. 50 40 20 ___ x ____ = ____ 100 100 100 En el caso de que, por ejemplo, la característica estuviese presente en el 50% de la población pero la combinación A + B + C + D solamente en el 2%, la causa E sería determinante de enfermedad en el 1 % de la población. 50 2 1 ___ x ___ = ____ 100 100 100 (En este ejemplo se presupone que A + B + C + D y E se presentan de manera independiente). De manera similar puede demostrarse que el efecto del aumento de la frecuencia de dos o más causas complementarlas componentes de una misma causa suficiente, en la frecuencia de enfermedad resultante, es mayor que la suma de los efectos correspondientes al mismo aumento en el caso de que estas formasen parte de distintas causas suficientes.  A. Ahlbom, S, Norell BIBLIOGRAFÍA Friedman, G. D., Premier of epidemiology, McGraw-Hill, 1974. Rothman, K. J.,«Causes», Americanjournal of Epidemiology, 1976; 104:587- 592. Rothman, K. J., Greenland, S. y Walker, A. M., «Concepts of interaction», American Journal of Epidemiology, 1980; 112:465~466. Saracci, R., «Interaction and synergism», American Journal of Epidemiology, 1980; 112:465-466. Susser, M., Causal thinking in the health sciences. Concepts and strategies of epidemiology, Oxford University Press, 1973. Taylor, R., «Causation», pp. 56-66 en The Encyclopedia of Philosophy, vol. 2 (comp. Edwards P.). McMillan Press, 1967.  A. Ahlbom, S, Norell EJERCICIOS - CAPITULOS 5 y 6 1. En un estudio epidemiológico se determinó la frecuencia de cáncer de vías respiratorias en la población masculina de dos áreas, urbana y rural respectivamente (véase a continuación). Realícense las comparaciones absolutas y relativas en base a las tres medidas de frecuencia de enfermedad. Urbana Rural Tasa de incidencia expresada por 100 000 años en riesgo. 60 15 Incidencia acumulada durante un período de 5 años, por 100 000 habitantes. 315 80 Prevalencia por 100 000 habitantes. 275 70 2. En un estudio se comparó la mortalidad observada en enfermos diabéticos con la esperada en base a datos de la población general. El número de defunciones por infarto de miocardio observadas entre los diabéticos fue de 1 107 siendo 531 el número esperado. Calcular la Razón de Mortalidad Normalizada (RMN). Comentar el resultado. 3. En una población de 2 872 individuos que habían recibido tratamiento con radiaciones durante su infancia por aumento de tamaño del timo, fueron detectados 24 casos de cáncer de tiroides y 52 de tumores benignos tiroideos. El grupo de comparación lo constituyeron 5 055 niños que no habían recibido dicho tratamiento (hermanos y hermanas de los niños irradiados). Durante el período de seguimiento, ninguno de los niños del grupo de comparación desarrolló cáncer tiroideo pero 6 presentaron tumores tiroideos benignos. Calcular el riesgo relativo de: a) Cáncer de tiroides b) Tumores tiroides benignos. c) Comentar los resultados. 4. De 725 mujeres, empleadas en la industria y expuestas a radio por razones laborales entre 1915-1929 en Estados Unidos, fallecieron 22 a causa de tumores óseos malignos. El número esperado era de 0,27. Calcular la RMN. 5. Véanse los datos del ejercicio nº 22 del capítulo 2. Calcular el riesgo relativo de insuficiencia coronaria de cada uno de los grupos (b), (c) y (d) en relación al grupo (a). 6. Se considera que los medicamentos utilizados en el tratamiento de ciertos cánceres pueden favorecer la aparición de otras enfermedades. Para estudiar este problema fueron observadas 913 mujeres que habían sido tratadas de cáncer de ovario con ciertos agentes alquilantes. Durante el período de seguimiento, 11 de ellas desarrollaron leucemia aguda no linfática, siendo 0,1 el número esperado. Calcular la RMN. 7. En un grupo de voluntarias, jóvenes estudiantes de enfermería se probó una vacuna contra la gripe. 3 de las 95 personas que habían recibido la vacuna y 8 de las 48 que habían recibido un placebo, padecieron cuadros gripales durante el período de seguimiento. El 27% de las  A. Ahlbom, S, Norell que fueron vacunadas y el 24% de las que recibieron el placebo presentaron un malestar moderado o intenso después de la «vacunación». Calcular el riesgo relativo de presentar a) Cuadro gripal. b) Molestias «post-vacunación». c) Comentar los resultados. 8. En un estudio finlandés sobre morbilidad y mortalidad por infarto de miocardio se hizo una comparación entre hombres casados y no casados. Los resultados fueron: Infarto de miocardio en hombres de 40- 64 años (tasas normalizadas por edad) Incidencia/100 000 Mortalidad/100 000 años en riesgo años en riesgo Casados 1 371 498 No casados 1228 683 Calcular, comparando hombres casados con no casados, el riesgo relativo de: a) Infarto de miocardio. b) Fallecimiento por infarto de miocardio. c) ¿Cómo pueden interpretarse los resultados? 9. Una población (A) de 6 000 personas fue objeto de un programa de prevención de una cierta enfermedad. Otra población (B) de 5 000 personas, no participó en ese programa y se utilizó como grupo testigo. Durante un año aparecieron 36 casos de la enfermedad en la población (A) y 35 en la población (B). Los resultados correspondientes a dos grupos de edad se muestran en la tabla. Calcúlese la tasa de incidencia en cada uno de los grupos de edad de las dos poblaciones. Estandarizar por edades con pesos iguales en los dos grupos de edad. Hacer una comparación relativa de las tasas de incidencia estandarizadas.  A. Ahlbom, S, Norell Población A Población B nº de años nº de nº de años nº de en riesgo casos en riesgo casos jóvenes 2000 4 4000 20 Ancianos 4000 32 1000 15 Total 6000 36 5000 35 10. Entre los empleados varones pertenecientes a un determinado grupo laboral acontecieron durante un año 40 casos de infarto de miocardio. La tabla muestra la distribución por grupos de edad del número de empleados y las tasas de incidencia específicas para edades correspondientes a la población masculina del país. Hágase la comparación relativa entre la tasa de incidencia de infarto de miocardio en los empleados de ese sector profesional y la de la población del país calculando la razón de mortalidad normalizada (RMN). Nº de empleados Tasa de incidencia en el país Edad durante el año (por 1000 años- riesgo) 35-44 8000 0,5 45-54 2000 4 55-64 2000 9 11. En un estudio se compararon las incidencias acumuladas de cáncer de esófago durante un período de 13 años correspondientes a varones trabajadores de la industria del caucho y a la población total masculina activa. Los resultados se muestran en la tabla expuesta a continuación. Realícese una estandarización indirecta por edades calculando la razón de mortalidad normalizada.  A. Ahlbom, S, Norell Trabajadores (industria del caucho) Grupo de comparación Nº de Nº de Nº de Nº de Edad enfermos individuos enfermos individuos (millares) 15-24 ? 651 0 337 25-34 ? 518 6 431 35-44 ? 500 90 522 45-54 ? 465 381 507 55-64 ? 211 626 367 Total 8 2345 1 103 2 164 12. De las zonas de captación correspondientes a dos clínicas locales se obtuvieron dos muestras aleatorias de población masculina de 30 a 69 años de edad. Utilizando un cuestionario, previamente validado, referido a síntomas actuales se estudió la frecuencia de bronquitis crónica. Los resultados se muestran en las tablas siguientes. Hágase una comparación de las frecuencias de enfermedad en las dos poblaciones utilizando pesos iguales para los diferentes grupos de edad al realizar la estandarización. Población I Nº de individuos Nº' de individuos Edad en la muestra con bronquitis crónica 30-39 1000 5 40-49 2000 20 50-59 4000 50 60-69 3000 50 Total 10000 125 Población II N.º de individuos N.º de individuos Edad en la muestra con bronquitis crónica 30-39 5000 25 40-49 3000 40 50-59 1 000 20 60~69 1 000 20 Total 10000 105 13. En un área periférica de la ciudad de Sidney (Australia), se estudió la frecuencia de aparición de trastornos psíquicos (TP) y enfermedades orgánicas crónicas (EOC) en una muestra representativa de la población adulta de 20- 69 años de edad. De los 863 individuos examinados, el 8% padecían TP, el 29% EOC y el 14% los dos tipos de trastornos, TP y  A. Ahlbom, S, Norell EOC. ¿Existe una asociación entre trastornos psíquicos y enfermedad crónica somática? ¿Por qué? 14. a) Describir brevemente las diferencias entre indicadores de riesgo y causas complementarlas de enfermedad. b) ¿Cómo puede ser utilizado en la prevención de la enfermedad el conocimiento de los indicadores de riesgo y causas complementarias de enfermedad? 15. a) Póngase un ejemplo de causa complementarla cuya eliminación diera lugar a la erradicación de la enfermedad, b) ¿Qué nombre recibe una causa complementarla de este tipo? 16. ¿Cuál es el significado epidemiológico del término «causa de enfermedad»? 17. Supóngase que suprimiendo el consumo de tabaco, la incidencia de cierta enfermedad pudiera reducirse en un 60%. Esto significaría que el tabaco era causa del 60% de los casos de esta enfermedad. a) ¿Qué porción del total de casos de enfermedad son originados por otros factores distintos del tabaco? Es decir: ¿qué porción de los mismos podrían ser prevenida eliminando otras causas de enfermedad? b) ¿Qué podría decirse acerca del riesgo (relativo) de enfermedad de los individuos expuestos (fumadores) en comparación con los no expuestos? 18. ¿Qué significa el término fracción etiológica (FE)? 19. ¿Por qué la suma de las fracciones etiológicas correspondientes a las diversas causas de una enfermedad es, por lo habitual, considerablemente mayor que el 100%? Razónese. 20. Supóngase que una enfermedad tiene tres causas complementarias A, B, y C, que conjuntamente constituyen la única causa suficiente de la enfermedad, siendo las distribuciones de A, B y C en la población independientes entre sí. A está presente en el 10%, B en el 20% y C en el 30% de los individuos de la población. Estímese la proporción de la población que padece la enfermedad. 21. Tomando como punto de partida la situación descrita en el ejercicio anterior, calcular la proporción de la población que desarrolla la enfermedad en las siguientes circunstancias:  A. Ahlbom, S, Norell Frecuencia(%) de: Frecuencia de Situación A B C enfermedad 0 (= ejercicio anterior) 10 20 30 1 10 28 30 2 10 20 90 3 10 80 90 Hacer las comparaciones: a) absoluta y b) relativa Compárese la frecuencia de enfermedad en las situaciones 1, 2 y 3 respectivamente, con la frecuencia inicial (situación 0). c) Comentar los resultados. 22. ¿Qué circunstancias determinan la importancia de una causa complementaria condicionando la frecuencia de enfermedad en una población? Razónese.  A. Ahlbom, S, Norell 7. LA CALIDAD DE LOS ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS VALIDEZ Y FIABILIDAD Un estudio epidemiológico puede ser considerado como un ejercicio de medida de la frecuencia de una enfermedad o una estimación del efecto de una exposición en la variación de la misma. Como toda medición su calidad depende de la «fiabilidad» y «validez» de la misma. Se denomina fiabilidad a la posibilidad de replicación o reproducción de un estudio, es decir, al grado de similitud que presentarían los resultados que se obtendrían en las diversas ocasiones en que el estudio se repitiese bajo las mismas circunstancias. La validez corresponde al grado en que el estudio mide el objetivo que se propone. Su defecto determina desviaciones denominadas «sesgo» o «error sistemático». Los conceptos de fiabilidad y validez suelen representarse gráficamente con ayuda de una diana (véase la figura l0). Una buena fiabilidad correspondería a una figura en la que los impactos aparecen apiñados. Una excelente validez se representaría por una distribución centrada de los mismos. La fiabilidad de un estudio de un número demasiado pequeño de individuos será escasa. Si un estudio de prevalencia de una enfermedad que rara vez conduce a la hospitalización, se realiza a partir de información correspondiente a población hospitalizada, la validez será baja. La combinación «excelente fiabilidad, escasa validez» merece comentario aparte. Es frecuente considerar que la veracidad de los resultados de un estudio se refuerza por la aparición de estudios que arrojan resultados similares. Realmente, esta concordancia puede reflejar únicamente una buena fiabilidad pero no un defecto de validez común a los mismos. Puestos en el terreno de la evaluación es necesario reconocer que nunca existirá el estudio de validez y fiabilidad inmejorables. La cuestión clave es determinar el grado de certeza de los resultados y la dirección más probable del sesgo. Los resultados deben ser presentados de manera que el lector pueda hacerse una idea clara acerca de la veracidad de los mismos.  A. Ahlbom, S, Norell LA VALIDEZ DE LAS COMPARACIONES DE FRECUENCIAS DE ENFERMEDAD El objetivo habitual de los estudios epidemiológicos es la estimación del efecto de la exposición a un cierto factor en la frecuencia de una determinada enfermedad. Esta estimación consiste en la medida de la desigualdad entre frecuencias de enfermedad en grupos expuestos y no expuestos utilizando los parámetros descritos en el capítulo 5. Una comparación de escasa validez muestra una desigualdad (o una falta de ella) que no refleja el efecto originado (o su ausencia) por la exposición en cuestión en la frecuencia de enfermedad. Las posibles fuentes de error son varias. En el capítulo anterior se mostraron los tres mecanismos subyacentes al hallazgo de una asociación entre exposición y enfermedad; sólo uno de ellos reflejaba la existencia de una relación causal entre las mismas. Cuando la relación subyacente a los datos en estudio es del tipo de las otras dos antes mencionadas, los estudios epidemiológicos mostrarán también la asociación entre exposición y enfermedad. A no ser que estos condicionantes hayan sido tenidos en cuenta al diseñar el estudio, la validez del mismo como instrumento de medida de la relación causal  A. Ahlbom, S, Norell exposición-enfermedad será cuestionable. El error sistemático que lastra algunos estudios puede introducirse también en el diseño del estudio, incluso cuando en la población estudiada no exista ningún tipo de asociación entre exposición y enfermedad. a. Sesgo de selección La validez de un estudio estará comprometida si la adscripción de los individuos a uno u otro de los grupos a comparar está afectada por la característica en estudio. Ejemplo: A efectos de determinar si la actividad física tiene algún efecto sobre la frecuencia de insuficiencia coronarla se compara un grupo de personas físicamente activas con un grupo de personas sedentarias, atendiendo a la prevalencia de insuficiencia coronaria en cada uno de los grupos. Es evidente que existe el riesgo de que la inactividad física sea, en algunos casos, precisamente una consecuencia de padecer la enfermedad cardiaca que se investiga. Si esto es así, los resultados del estudio se hallarán distorsionados presentando un sesgo o error sistemático denominado «de selección». b. Sesgo de información La validez de un estudio estará afectada si la información que se obtiene acerca de los distintos individuos depende de su pertenencia a uno u otro de los grupos de comparación. Ejemplo: Con objeto de establecer el efecto del consumo del tabaco en la aparición de la bronquitis crónica se comparan un grupo de fumadores y otro de no fumadores. Existe evidentemente la posibilidad de que los fumadores sean con más facilidad diagnosticados de bronquitis crónica que los no fumadores, simplemente porque el hecho de fumar se considera, en general, que está asociado a la bronquitis crónica. El error en los resultados así inducido se denomina «de información». Otra fuente de error es que los individuos en estudio sean indistinta y erróneamente clasificados como expuestos o no expuestos. En este caso un cierto número de individuos expuestos serán considerados como no expuestos y viceversa. Esto conduce a una dilución del efecto y a una disminución de la diferencia observada en la frecuencia de enfermedad entre expuestos y no expuestos, si ésta existe. Los resultados del estudio estarán sesgados y subestimarán el efecto de la exposición. El mismo razonamiento se aplica si la clasificación errónea tiene lugar al asignar los diagnósticos a los individuos en estudio. Esta fuente de error de información se denomina «clasificación errónea aleatoria». c. «Confounding» Cualquier causa de enfermedad aparte de la exposición estudiada, que esté desigualmente distribuida en los dos grupos comparados dará lugar por sí misma a la aparición de una diferencia entre las frecuencias de enfermedad de estos grupos. Esta distorsión, que se denomina confounding, invalida la comparación. La variable en cuestión, que distorsiona la comparación, se denomina confounder. Expresado en otros términos, el confounding no es sino la mezcla de efectos, si es que los hay, de la exposición en estudio y de una variable extraña, el confounder. Es esencial tener en cuenta que para que una variable sea un confounder debe estar asociada tanto a la enfermedad como a la exposición estudiadas. El concepto de confounding es más sutil de lo que puede parecer a partir de esta descripción. Para una discusión más amplia y una definición más apropiada con vistas al papel que juega  A. Ahlbom, S, Norell en los estudios de «casos y testigos» (véase capítulo 8) véanse algunas de las referencias bibliográficas, por ejemplo Miettinen (1974). Ejemplo: Un ejemplo clásico de confounding es la asociación entre cáncer broncopulmonar y pigmentación amarillenta del dedo índice. La excelente correlación de las dos variables es fácilmente demostrable, aunque naturalmente la presencia de este pigmento no es causa de cáncer broncopulmonar. La explicación consiste en que el hábito de fumar es causa de ambos, cáncer broncopulmonar y pigmentación amarilla del dedo índice, y por lo tanto un confounder en el estudio de la relación entre estos. El hábito de fumar es más frecuente entre los individuos cuyo dedo índice aparece pigmentado de amarillo. La incidencia de cáncer broncopulmonar entre estos últimos será superior porque el hábito de fumar incrementa el riesgo de padecer cáncer broncopulmonar. Véase aquí la figura 11 y la figura 7 en el capítulo anterior. Hábito de fumar «Pigmentación amarilla del Cáncer de pulmón dedo índice» FIGURA 11. Asociación entre pigmentación amarilla del dedo índice y cáncer de pulmón; un ejemplo de «confounding». El confounding y en cierta medida la clasificación errónea aleatoria pueden ser controlados, en principio, en el diseño del estudio o en el análisis de los datos recogidos. Por el contrario, la mayoría de las otras fuentes de error no pueden ser controladas después de haberse llevado a término el proceso de recogida de la información.  A. Ahlbom, S, Norell BIBLIOGRAFÍA Copeland, K. T.; Chekoway, H.; McMichael, A. J. y Ho1brok, R. H., «Bias due to misclassification in the estimation of relative risk», American Journal of Epidemiology 1977; 105:488-95. Miettinen, 0. S., «Confounding and effect-modification». American Journal of Epidemiology, 1974; 100:350- 353. Miettinen, 0. S. y Cook, F., «Confounding - essence and control American Journal of Epidemiology, 1981; 114:593- 603. Rothman, K. J., «A pictorial representation of confounding in epidemiological studies», Journal of Chronic Diseases, 1975; 32:101- 108.  A. Ahlbom, S, Norell 8. TIPOS DE ESTUDIO Generalmente la comparación de frecuencias de enfermedad en individuos expuestos y no expuestos a un determinado factor se establece procediendo de dos formas distintas. Estas corresponden a los estudios «de cohortes» y a los estudios de «casos y testigos». ESTUDIOS DE COHORTES El punto de partida de los estudios de cohortes es la identificación de los individuos expuestos y no expuestos. La frecuencia de enfermedad en los mismos, medida según se señaló previamente, es el elemento de comparación. Por ello, en los estudios de cohortes se determina en primer lugar la frecuencia de la enfermedad en cada uno de los grupos expuesto y no expuesto. La comparación de estas frecuencias puede ser absoluta o relativa. En la figura 12 se expone gráficamente el principio de los estudios de cohortes. Con la característica (expuestos) Enfermos Sin la característica (no expuestos) No enfermos FIGURA 12. Fundamento de los estudios de cohortes. Ejemplo: La asociación entre el consumo de cigarrillos y la mortalidad por enfermedad coronarla fue estudiada en una población de médicos británicos (Doll y Hill, 1966). Las tasas de incidencia específicas por edad se obtuvieron dividiendo el número de casos de fallecimiento por cardiopatía isquémica por el número de millares de años en riesgo. El cuadro 9, que muestra datos del estudio en cuestión, presenta las comparaciones absoluta y relativa para cada grupo de edad.  A. Ahlbom, S, Norell CUADRO 9. Mortalidad por cardiopatía isquémica en fumadores y no fumadores. Nº de muertes por mil años en riesgo Edad Fumadores No fumadores I1 –I0 I1/I0 (I1) (I0) 35-44 0,6 0,1 0,5 6,0 45-54 2,4 1,1 1,3 2,2 55-64 7,2 4,9 2,3 1,5 65-74 14,7 10,8 3,9 1,4 75-84 19,2 21,8 -2,6 0,9 Todas las edades 4,4 2,6 1,8 1,7 ESTUDIOS DE CASOS Y TESTIGOS En los estudios de casos y testigos se compara un grupo de individuos que padecen la enfermedad (casos) con un grupo de individuos que no la padecen (testigos). De cada uno de los individuos de ambos grupos se recoge información sobre antecedentes de exposición al factor en estudio. En un estudio de casos y testigos el análisis de los datos consiste en la comparación de las proporciones de individuos expuestos en el grupo de los casos y en el grupo testigo. En la figura 13 se expone gráficamente el fundamento de los estudios de casos y testigos. Con la característica (expuestos) Enfermos (Casos) Sin la característica No enfermos (Testigos) (no expuestos) FIGURA 13. Fundamento de los estudios de casos y testigos. La información que puede ser obtenida a partir de un estudio de casos y testigos es más limitada que la que se obtiene de un estudio de cohortes, aunque puede ser suficiente en la mayoría de las ocasiones. Para analizar los datos de un estudio de casos y testigos es conveniente ordenar la información en una tabla de 2 X 2, como la que se presenta a  A. Ahlbom, S, Norell continuación, donde N1 y N0 son el número de casos y de testigos respectivamente (figura 14). La posible asociación entre la exposición y la aparición de la enfermedad estudiada puede determinarse dividiendo las razones del número de expuestos entre el de no expuestos en casos y testigos (es decir, comparando a/b con c/d). Si, por ejemplo, la frecuencia de exposición entre los casos es más alta que entre los testigos, es decir si a/b es mayor que c/d, existe una asociación positiva entre la exposición y la enfermedad. FIGURA 14. Disposición de los datos de un estudio de casos y testigos. Exposición Si No Total Casos a b N1 Testigos c d N0 Puede también demostrarse que el cociente (a/b)/(c/d) equivale a la razón de las tasas de incidencia en expuestos y no expuestos. Por este motivo en los estudios basados en casos nuevos, incidentes, el cociente I1/I0 puede ser estimado por (a/b)/(c/d), donde I1 e I0 son las tasas de incidencia en expuestos y no expuestos. Para comprenderlo mejor, la razón de las dos tasas de incidencia se expresaría así: I1 Al/R1 ___ = _______ I0 A0/R0 donde Al y A0 son los números de casos que aparecen entre los expuestos y los no expuestos respectivamente, e igualmente R1 y R0 son el número de años en riesgo de expuestos y no expuestos. La expresión anterior equivale a: I1 A1/A0 __ = _____ I0 R1/R0 donde A1/A0 es el cociente entre el número de casos expuestos y de casos no expuestos. Este cociente puede ser estimado a partir de a/b, que es el cociente equivalente en el estudio. R1/R0 es la razón de las cantidades de años en riesgo de los grupos expuestos y no expuestos. Esta razón puede ser estimada a través de c/d, que es el cociente entre el número de testigos expuestos y el número de testigos no expuestos. Ejemplo: Un estudio de casos y testigos que contemplaba la asociación entre el consumo de cigarrillos y el cáncer de bucofaringe arrojó los siguientes resultados: CUADRO 10. Consumo de cigarrillos en casos y testigos. Fumadores Si No Total  A. Ahlbom, S, Norell Casos 457 26 483 Testigos 362 85 447 El hecho de que la frecuencia de fumadores entre los casos sea mayor que entre los testigos indica la existencia de una asociación positiva (457/26 es mayor que 362/86). La razón de tasas de incidencia en fumadores y no fumadores puede calcularse de manera que: I1 457/26 475 x 85 RR = __ = ______ = ________ = 4,1 I0 362/85 26 X 362 Esto significa que la tasa de incidencia en fumadores es cuatro veces mayor que en no fumadores. VENTAJAS E INCONVENIENTES DE LOS DOS TIPOS DE ESTUDIOS El diseño de los estudios de cohortes puede parecer una alternativa atractiva en comparación con el de los estudios de casos y testigos. Además, por su estructura más directa y lógica, los estudios de cohortes pueden suministrar más información. Hay, no obstante, algunas razones por las que es preferible en ciertas situaciones elegir un estudio de casos y testigos. La primera razón se refiere a las enfermedades raras. Si estas enfermedades son estudiadas en un estudio de cohortes, el tamaño del estudio tiene que ser muy grande, o el período de observación muy largo, para llegar a obtener un número suficiente de casos; los estudios de casos y testigos no tienen estas limitaciones. La otra razón se refiere a los estudios de asociaciones entre exposición y enfermedad cuando se presume que el período de inducción (tiempo entre exposición y aparición de la enfermedad) es largo. En un estudio de cohortes que no es retrospectivo, el investigador debe esperar a que transcurra todo el período de inducción para observar el resultado. De hecho, los estudios de casos y testigos se hicieron populares cuando los epidemiólogos comenzaron a tener problemas con los largos períodos de inducción, como el correspondiente a la relación sospechada entre el consumo de cigarrillos y el cáncer de pulmón. Hay también razones éticas en favor de los estudios de casos y testigos. Esto ocurre cuando hay fuertes sospechas de que una exposición es una causa de enfermedad y cuando esta exposición puede ser eliminada inmediatamente, como puede ser el caso de tratamientos médicos con alternativas aceptables. En estas situaciones es muy ventajoso el que una exposición anteriormente efectuada pueda ser estudiada retrospectivamente por medio de un estudio de casos y testigos o de un estudio de cohortes retrospectivo (véase más adelante). Se dice a veces que un serio inconveniente de los estudios de casos y testigos es la dificultad de encontrar un grupo testigo apropiado, es decir, un grupo que nos proporcione una correcta descripción de la frecuencia de exposición en la población de la cual se extraen los  A. Ahlbom, S, Norell casos. La elección del grupo testigo es, en efecto, una tarea importante y difícil en este tipo de estudios. No obstante, la elección equivalente en un estudio de cohortes es igualmente crucial y presumiblemente no menos difícil (véase capítulo 7 y, más adelante la sección sobre elección de grupo testigo). Sin embargo, la medición de la exposición en los estudios de casos y testigos puede ofrecer más dificultades debido a que dicha medición es realizada después de la aparición de la enfermedad. Existe la posibilidad de que los casos conozcan la hipótesis en estudio y por ello estén más predispuestos que los testigos a declararse expuestos. Siendo así, el error de información del estudio inducirá una sobreestimación de la frecuencia de exposición entre los casos y del efecto de la exposición en la enfermedad. El error de información puede darse igualmente en situaciones en las que su efecto actúa en sentido opuesto. ESTUDIOS DE COHORTES RETROSPECTIVOS Los llamados «estudios de cohortes retrospectivos» ofrecen la posibilidad de solventar el problema de los períodos de inducción largos y evitar las implicaciones éticas anteriormente mencionadas. Estos estudios se llevan a cabo después de que la enfermedad ha ocurrido y por tanto pasado el período de inducción. La realización de este tipo de estudios requiere la existencia previa de información sobre la exposición. Los estudios de cohortes retrospectivos son muy frecuentes en epidemiología laboral donde a menudo se practican seguimientos de empleados de una fábrica o industria utilizando registros de morbilidad o de causas de muerte. En los estudios de cohortes retrospectivos puede ser difícil encontrar un grupo de comparación adecuado constituido por individuos no expuestos, por lo que se usa a menudo la población total del país o de la región. En estos estudios puede emplearse la RMN (véase capítulo 5) como medida de la frecuencia de enfermedad en la cohorte estudiada comparada con la del grupo no expuesto. Ejemplo: Para probar la hipótesis de que la exposición laboral a productos químicos incrementa el riesgo de cáncer, se identificó a los ingenieros químicos graduados durante el período 1931- 1959 en el Real Instituto de Tecnología de Estocolmo (Olin y Ahlbom 1980). Esta cohorte fue seguida en el registro sueco de causas de muerte. El número de muertes por cáncer observado en la cohorte fue de 32. Si los químicos en cada grupo de edad hubieran tenido la misma tasa de mortalidad (equivalente a tasa de incidencia) que la población trabajadora del país, se hubieran esperado 24,2 muertes por cáncer. Por tanto la RMN = 32/24,2 X 100 = 132 ESTUDIOS DE CASOS Y TESTIGOS EMPAREJADOS En algunos estudios de casos y testigos los testigos se emparejan a los casos. Para cada caso se seleccionan uno o varios testigos, que sean, si es posible, similares a los casos en ciertas características. El emparejamiento de variables como la edad, el sexo y la residencia se utiliza con mucha frecuencia. El objetivo del emparejamiento es aumentar la validez de la comparación de las series de casos y testigos pero la problemática que plantea es compleja y no será aquí discutida en mayor profundidad. Sin embargo debemos decir que el emparejamiento por edad no es necesario para evitar confounding debido a edad y que existen otros métodos para controlar el confounding en la fase del análisis de datos.  A. Ahlbom, S, Norell Además, el emparejamiento puede acarrear complicaciones ya que en el análisis de datos de los estudios de casos y testigos emparejados es importante que los casos y sus correspondientes testigos se mantengan emparejados (véase Miettinen, 1968 y 1970). ELECCIÓN DEL GRUPO DE COMPARACIÓN a. Estudios de cohortes. En los estudios de cohortes, debe seleccionarse el grupo de comparación de tal forma que este sea similar al grupo expuesto con respecto a los indicadores de riesgo pertinentes, excepto la exposición estudiada. Generalmente, es posible elegir un grupo de comparación de una de las siguientes formas: 1. Comparaciones internas: Se sigue una cohorte que contiene individuos expuestos y no expuestos. 2. Comparaciones externas: Se sigue la cohorte expuesta y se intenta encontrar un grupo de comparación no sometido a la exposición pero que, por lo demás, sea similar a la cohorte expuesta. 3. Comparaciones con la población «general»: Se realiza el seguimiento de la cohorte expuesta y se compara con la población general. En la etapa del análisis de datos pueden controlarse ciertas diferencias entre los grupos, por ejemplo las relativas a la distribución por edad o sexo (véanse capítulos 5 y 9). Sin embargo hay otros problemas que deben ser considerados ya en la etapa de selección del grupo de comparación. En ciertas ocasiones la frecuencia de la enfermedad puede diferir considerablemente en el tiempo (año, estación, etc.) y de un lugar a otro (urbano-rural, áreas geográficas, etcétera). Para que esta variación no afecte a los resultados, es conveniente usar un grupo testigo que sea similar al grupo expuesto con respecto al tiempo de observación y de la distribución geográfica. La frecuencia de enfermedad puede variar también notablemente entre ciertos grupos de la población (nativos-inmigrantes, grupos sociales, etc.); por ello, es aconsejable seleccionar un grupo testigo que sea similar al grupo expuesto en estas características. El llamado «efecto del trabajador sano» se refiere a la presunción de que quién trabaja en una cierta ocupación tiene un menor riesgo de enfermar que la población general (otros grupos laborales, y en particular la parte desempleada de la población general, tendrían entonces supuestamente, un mayor riesgo de enfermar). En consecuencia, el exceso de riesgo asociado a la ocupación laboral resultaría subestimado en los estudios donde se confronte la experiencia de un grupo laboral con la población general como grupo de comparación. Por otra parte, la utilización de la población general como grupo de comparación implica también que el grupo de comparación incluye algunos individuos expuestos. Este error de clasificación mente una subestimación del efecto. El procedimiento para identificar los individuos que desarrollan la enfermedad tiene que ser el mismo en los dos grupos. Por ejemplo si el grupo expuesto, y no el grupo de comparación, ha sido sometido a exámenes médicos periódicos, la proporción de casos  A. Ahlbom, S, Norell diagnosticados entre los expuestos podría ser mayor. (Compárese con la sección acerca de error de información del capítulo anterior). Para valorar cómo influye la elección del grupo de referencia en el resultado del estudio puede utilizarse más de un tipo de grupo de comparación, (véanse ejemplos 2 y 3 anteriores). Si las comparaciones basadas en diferentes grupos de comparación proporcionan resultados similares, puede deducirse razonablemente que la elección de grupos de referencia no afectó los resultados del estudio. Otra forma de comprobarlo es comparar los grupos expuestos y de referencia con respecto a enfermedades que se cree no están ase exposición estudiada. b. Estudios de casos y testigos. En los estudios de casos y testigos el grupo testigo debe seleccionarse de forma que refleje la frecuencia de exposición en la población de la que se han seleccionado los casos. Trataremos aquí dos formas básicas de elegir el grupo testigo: 1. Individuos residentes en una determinada área geográfica. Si los casos representan a todos los casos de un área geográfica se puede elegir como grupo testigo una muestra de la población de dicha área. Hay que considerar, sin embargo, la posibilidad de que existan algunos problemas: a) Cuando el grupo testigo es de este tipo la frecuencia con que ciertos individuos rehúsan participar en el estudio puede ser alta ya que la motivación para ello suele ser menor en la población sana que entre aquellos que tienen la enfermedad. b) Heterogeneidad en la calidad de la información obtenida de los casos y de los testigos. A veces, las personas que padecen la enfermedad pueden estar más predispuestas a recordar la exposición. (Véase la sección de error de información). 2. Pacientes de un hospital: Si los casos identificados son pacientes de un hospital, los testigos se eligen a menudo entre los pacientes del mismo hospital con otros diagnósticos. Incluso si los casos incluidos en el estudio representan a la totalidad de los casos del área puede ser razonable seleccionar los testigos entre pacientes con otras enfermedades, ya que: a) La frecuencia de aquellos que rehúsan participar será a menudo inferior (compárese con 1 (a) más arriba). b) La calidad de la información proveniente de casos y de testigos será en general similar (compárese con 1 (b) más arriba). La extracción del grupo de testigos de la población del área geográfica es preferible a su elección de entre pacientes hospitalizados si, por distintas razones, estos últimos pudieran haber sido seleccionados de manera que la frecuencia de la exposición entre los mismos no sea representativa de la frecuencia de la exposición en la población de la que provienen los casos.  A. Ahlbom, S, Norell Cuando se elige un grupo de comparación compuesto por enfermos, pueden éstos pertenecer a un mismo grupo diagnóstico en el caso de que se sepa con seguridad que este diagnóstico no está asociado con la exposición en estudio. De otra manera, se debería por regla general elegir un grupo de comparación compuesto por diversos grupos diagnósticos. TAMAÑO DEL ESTUDIO En los estudios epidemiológicos basados en muy pocos sujetos, la influencia del azar será muy importante siendo la fiabilidad de los resultados insuficiente. El tamaño del estudio requerido en diferentes circunstancias puede determinarse por métodos estadísticos. El trabajo de Schlesselman (1974) acerca de los distintos métodos de establecer el número de individuos a incluir en estudios de cohortes y de casos y testigos, proporciona tablas que señalan la cantidad de material requerida en diversas situaciones. Rothman y Boice (1982) han escrito un programa para calculadoras de bolsillo destinado a estimar el tamaño necesario del estudio a realizar en las condiciones habituales de investigación epidemiológica. La cantidad de información que se precisa está determinada por diversos factores. En los estudios de cohortes la incidencia de la enfermedad es fundamental. Las enfermedades raras o infrecuentes requieren estudios muy amplios. Sin embargo, en los estudios de casos y testigos es la frecuencia de la exposición la que tiene gran importancia. Las exposiciones poco habituales exigen mayor volumen del material de estudio. Por lo general la elección del tamaño del estudio está condicionada por límites de tiempo, los costes, o la disponibilidad de casos. En ciertas ocasiones los planteamientos descritos anteriormente pueden no ser realistas. En lugar de ello se intenta prever los resultados de un estudio factible, una vez que se han tenido en cuenta todas las restricciones prácticas, eligiendo como punto de partida para la planificación del mismo el tamaño del estudio que parece más conveniente. El número de casos (o de expuestos) que posiblemente surgirán en los grupos a comparar se estima a partir de hipótesis e informaciones previas. Las estimaciones así obtenidas pueden ser «analizadas» de acuerdo a los principios discutidos en el próximo capítulo. Si los cálculos revelan que probablemente el resultado del estudio será cuestionable, el plan de investigación deber ser reconsiderado para determinar si es posible aumentar el tamaño del estudio. BIBLIOGRAFÍA Cole, P., «The evolving case-control study», Journal of Chronic Diseases, 1979; 32:15- 27. Doll, R. y Hill, B., «Mortality of British doctors in relation to smoking: observations on coronary thrombosis», p. 205 en Haenszel W (comp.): Epidemiological approaches to the study of cancer and other chronic diseases, National Cancer Institute, monografia 19; us Department of Health, Education, and We1fare, Public Health Service, 1966. Greenland, S. y Thomas, D. C., «On the need for the rare disease assumption in case-control studies», American Journal of Epidemiology, 1982; 116:547-553.  A. Ahlbom, S, Norell Mantel, N. y Haenszel, W., «Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease»journal of the National Cancer Institute 1959; 22:719-748. McMichael, A. J.; Spirtas, R.; Kupper, L. L. y Gamble, J. F., «Solvent exposure and leukemia among rubber workers: an epidemiologic study», Journal of the Society of Occupational Medicine, 1975; 17:234-239. Miettinen, 0. 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Describir brevemente los fundamentos de los: a) Estudios de cohortes. b) Estudios de casos y testigos. 2. Poner algunos ejemplos de situaciones en donde se debería realizar preferentemente un estudio de casos y testigos, en lugar de un estudio de cohortes. 3. Un estudio de casos y testigos arrojó los siguientes resultados: Expuestos No expuestos Casos 200 100 Testigos 80 250 Calcular el riesgo relativo. 4. Un estudio de casos y testigos sobre la asociación entre consumo de tabaco e infarto de miocardio proporcionó los siguientes resultados: No fumadores Fumadores (Expuestos) (No expuestos) (Nº de paquetes/día) 1/2 1 2 Casos 31 9 39 18 Testigos 2706 710 1 825 605 Tomando como grupo de referencia los no fumadores, calcular el riesgo de infarto de miocardio para fumadores que consumen: a) 112 paquetes por día. b) 1 paquete por día. c) 2 paquetes por día. 5. Durante dos años y medio se siguió a 595 pacientes que habían recibido transfusiones de sangre y a 712 pacientes no transfundidos previamente. Al final del período habían presentado hepatitis 75 individuos del grupo de los transfundidos y 16 del de los no transfundidos. a) ¿A qué tipo de estudio corresponde el diseño aquí expuesto? b) Calcúlese el riesgo relativo. 6. La incidencia de infarto de miocardio es más alta en Finlandia que en Suecia. En la zona periférica del sur de Estocolmo se realizó un estudio de varones de mediana edad que habían padecido infarto de miocardio en los años 1 974- 1 976 tomando como testigos varones de la  A. Ahlbom, S, Norell población general. Por la información recogida se identificó el país de origen y la duración del período de su estancia en Suecia. Inmigrantes finlandeses Ciudadanos (nº de años en Suecia) suecos 0- 19 20+ Casos 22 10 324 Testigos 31 24 832 Tomando como grupo de comparación los ciudadanos suecos, calcular el riesgo relativo de infarto de miocardio de los inmigrantes finlandeses que han vivido en Suecia: a) De 0 a 19 años. b) Durante 20 años o más. 7. En un estudio de casos y testigos se entrevistaron 110 mujeres casadas que habían presentado infarto de miocardio y 220 testigos con objeto de identificar la presencia de hipertensión, angina de pecho y diabetes, así corno las diferencias en el nivel de educación alcanzado por ambos cónyuges según una determinada escala. Los resultados se muestran en el cuadro adjunto. Calcular el riesgo relativo para infarto de miocardio en las mujeres con: a) Hipertensión. b) Angina de Pecho. c) Diabetes. d) Nivel educativo que difiere del de su esposo en más de un grado.  A. Ahlbom, S, Norell Casos Testigos Expuestos no expuestos expuestos no expuestos Hipertensión 5l 59 66 154 Angina de pecho 11 99 6 214 Diabetes 26 84 26 194 Nivel de educación superior al del esposo en más de 1 grado 19 91 14 206 8. Para determinar si la utilización de anovulatorios modifica el riesgo de presentación de infarto de miocardio, se realizó un estudio de casos y testigos entre enfermeras estadounidenses casadas. En el mismo, se comparaban 159 casos hospitalizados a causa de infarto de miocardio con 3 180 testigos. El resultado mostró que 21 de los casos y 273 de los testigos habían utilizado anovulatorios. a) Calcúlese el riesgo relativo. b) ¿Cuáles podrían ser los posibles confounders que deberían considerarse? 9. En un estudio de la relación entre leucemia aguda no linfática (LANL) y exposición a derivados de petróleo durante la jornada laboral, se procedió de la siguiente forma: 50 casos de la enfermedad consecutivamente atendidos en departamentos hospitalarios fueron identificados y la posible exposición a dichos productos se determinó a partir de información acerca del ejercicio profesional. De la misma manera se seleccionaron y estudiaron 100 pacientes hospitalizados a causa de trastornos benignos. El resultado se expone a continuación: LANL Trastornos benignos Expuestos 18 10 No expuestos 32 90 Total 80 100 a) ¿Cómo se denomina un estudio de este tipo? b) ¿Existe alguna asociación entre la exposición estudiada y la enfermedad? c) Llévese a cabo una comparación cuantitativa de las frecuencias de enfermedad en el grupo expuesto y en el no expuesto. d) En ausencia de más información: ¿Puede la posible asociación ser considerada como de naturaleza causal? ¿Por qué? o ¿Por qué no?  A. Ahlbom, S, Norell 10. En un estudio de casos y testigos se realizaron entrevistas acerca de hábitos alimenticios y de consumo de tabaco y alcohol, ya que existían sospechas de su relación con el desarrollo de cierta enfermedad. Los casos consistían en todos los individuos de una población bien definida que a lo largo de un año habían presentado una determinada forma de cáncer. ¿Existe alguna ventaja o inconveniente en elegir los testigos de entre los individuos que durante ese año desarrollaron alguna otra enfermedad importante en lugar de elegirlos entre miembros sanos de la población? 11. Durante la planificación de un estudio de casos y testigos sobre la relación entre consumo de alcohol e infarto de miocardio donde se admitieron como casos a pacientes del departamento de cardiología de un hospital universitario, se planteó la elección entre dos grupos de testigos. Uno de ellos estaba constituido por enfermos con patología traumática a causa de accidentes que habían acudido a la unidad de urgencias de dicho hospital. El otro grupo de testigos estaba compuesto por una muestra representativa de la población del área de atención de dicho hospital. a) ¿Qué grupo de testigos proporcionaría el riesgo relativo más alto? b) ¿Qué requerimiento fundamental debería cumplir la elección del grupo de comparación en este tipo de estudio? c) Propóngase un grupo testigo adecuado de acuerdo con el requerimiento aducido en (b) y con los problemas originados por las pérdidas en el seguimiento y otros relativos al error de información. 12. ¿Qué significa?: a) Fiabilidad. b) Validez. 13. Póngase un ejemplo propio de escasa validez por la existencia de: a) Sesgo de selección. b) Sesgo de información. c) Confounding. 14. En una muestra elegida al azar en una determinada población, se determinó el consumo de alcohol de cada individuo. Estos se clasificaron en 2 grupos: consumidores y no consumidores de alcohol. Su seguimiento mostró una diferencia por exceso en la incidencia de cáncer broncopulmonar en el grupo de los consumidores de alcohol. Discutir la validez. 15. En un estudio de casos y testigos, se interrogó a individuos que habían presentado cáncer de pulmón y a testigos sanos acerca de la aparición de casos de cáncer pulmonar en familiares consanguíneos. La finalidad del estudio era analizar el rol causal de la herencia en la aparición del cáncer de pulmón. a) Discútase el posible error de información.  A. Ahlbom, S, Norell b) Mencionar algunas posibles causas de confounding. 16. a) ¿Qué posibles confounders (aparte de la edad) deberían ser considerados en un estudio de las relaciones entre trabajo en minería e incidencia en varones de cáncer de pulmón y de cavidad orofaríngea? b) ¿Qué requerimiento deberían satisfacer estos factores para que fueran considerados corno confounders en un estudio de cohortes? 17. El riesgo de presentación del síndrome de Down aumenta con la edad de la madre. Supóngase que se desea estudiar si la edad del padre influye de igual manera en el riesgo. a) Menciónese un confounder que debiera ser tenido en cuenta en este estudio. b) ¿Por qué este factor es un confounder? 18. Un estudio mostró que las mujeres que toman al menos 5 tazas de café al día corren un riesgo (RR estandarizado por edad) de padecer infarto de miocardio dos veces superior al de otras mujeres. Un análisis más detallado mostró que este exceso de riesgo podía ser casi totalmente atribuido a la presencia de un confounder ¿De qué factor se trata? 19. En un estudio de cohortes se desea estudiar la relación entre el consumo de alcohol de las madres durante el período de embarazo y el denominado síndrome alcohólico fetal del recién nacido. Discutir el posible error de información. 20. Un estudio del tipo casos y testigos sobre leucemia linfática crónica (LLC) mostró que esta enfermedad aparecía con una frecuencia considerablemente mayor de la esperada entre los parientes cercanos de los casos. Esto podría ser interpretado como expresión del papel desempeñado por los factores hereditarios en la aparición de la LLC. Propóngase una interpretación diferente de los hechos. 21. Durante el período 1949- 60 miles de niños israelíes fueron tratados con radiaciones (un equivalente a 120- 140 rads sobre la superficie craneal) a causa de la tiña Para estudiar el posible influjo de esta irradiación en el desarrollo psíquico de los niños se siguió a 11 000 de entre los expuestos. Finalmente se demostró que dichos niños poseían un cociente intelectual inferior, habían obtenido peores calificaciones escolares, y habían realizado su escolarización durante un período de tiempo más corto que los niños de un grupo de comparación. a) ¿Qué posibles confounders deberían ser considerados si el grupo de comparación fuera una muestra representativa (en edad y sexo) de la población? b) Propónganse otros grupos de comparación susceptibles de ser elegidos. 22. Los individuos expuestos al amianto por razones laborales se someten a exámenes de salud que incluyen radiografías torácicas. En caso de hallazgos positivos se remiten los pacientes al medio hospitalario para ser sometidos a exámenes más precisos. En una policlínica hospitalaria se desea realizar un estudio, del tipo casos y testigos, sobre la relación entre placas pleurales (PP) identificadas por rayos X y exposición al amianto en lugares de trabajo. Los casos con (PP) y los testigos (sin PP) fueron todos los pacientes de  A. Ahlbom, S, Norell la policlínica que durante un año estuvieron sometidos a estudio radiológico de tórax. Discutir la validez. 23. La determinación del nivel de colesterol sérico formaba parte del cribado a que se sometió un elevado número de varones de mediana edad. El seguimiento de causas de muerte a los tres años mostró que las tasas de mortalidad por cáncer eran significativamente más altas entre aquellos que habían presentado niveles de colesterol sérico bajos (menor de 170 mg/100 m1) que entre los restantes. Discútase la validez. 24. En un estudio realizado en Boston se comparó la mortalidad específica de 5656 bomberos con la correspondiente a la población masculina blanca de Massachusetts y a la de la población total de USA. El objetivo del estudio era determinar si el medio ambiente y las condiciones laborales del cuerpo de bomberos influyen en el riesgo de fallecer a causa de ciertas enfermedades. Los resultados mostraron la existencia de unas RMN menores del 50% para enfermedades infecciosas, diabetes, cardiopatías reumáticas, nefritis crónica, enfermedades hematológicas y suicidio. Coméntese la validez de este estudio. 25. En un estudio de poblaciones se encontró que el consumo de alcohol presentaba una asociación negativa con actividad física y positiva con el consumo de tabaco y obesidad. Discútase la validez de un estudio de cohortes realizado en este contexto, que mostrase que los consumidores de alcohol presentaban un riesgo más alto de padecer infarto de miocardio. 26. Un estudio mostró que las madres que ingieren cantidades importantes de alcohol durante el embarazo dan a luz niños de talla, peso y perímetro craneal menores, y que presentan malformaciones con mayor frecuencia que otros niños. ¿Qué posibles confounders deben tenerse en cuenta, si se desea obtener conclusiones acerca del efecto de la exposición al alcohol en la talla, peso, perímetro craneal y riesgo de malformaciones de los niños? 27. En la tabla siguiente se exponen los resultados de un estudio sobre dicta y hábitos de consumo de alcohol y tabaco de enfermos de cáncer de laringe y de un grupo de testigos varones. Consumo de cigarrillos (paquetes/día) Casos Testigos 0 43 163 < 1/2 25 41 112- 1 171 126 >1 135 51 Total 374 381 Consumo de alcohol (unidades/mes) Casos Testigos 0 38 87 <3 41 51 3- 30 111 104 > 30 179 116 Total 369 358  A. Ahlbom, S, Norell Vitamina A (UI/mes) Casos Testigos < 50 500 98 78 50 500- 150 500 201 216 > 150 500 39 65 Total 338 359 Calcúlese el riesgo relativo de cáncer de laringe: a) Para cada uno de los niveles de consumo de tabaco en comparación con los fumadores. b) Para cada nivel de consumo de alcohol en comparación con los no consumidores. c) Para cada nivel de consumo de vitamina A en comparación con los de mayor consumo. d) ¿Cómo pueden interpretarse los resultados? e) ¿Qué posibles confounders deben ser considerados en un estudio de la relación entre consumo de alcohol y cáncer de laringe. f) ¿Qué debe considerarse en la elección del grupo testigo en un estudio como éste? 28. Diseñar esquemáticamente un estudio epidemiológico cuya finalidad fuese determinar el efecto de la exposición repetida a rayos-X en el riesgo de padecer cáncer de mama. Discútase la validez. 29. Diseñar esquemáticamente un proyecto de estudio epidemiológico cuyo objeto fuera determinar el posible efecto de la exposición al polvo de madera en condiciones laborales en el riesgo de padecer cáncer de cavidad nasofaríngea. Discutir la validez.  A. Ahlbom, S, Norell 9. ANALISIS DE RESULTADOS INTERVALOS DE CONFIANZA Y PRUEBAS DE SIGNIFICACIÓN Medidas de frecuencia de enfermedad Los estudios epidemiológicos se diferencian en dos grupos según sus objetivos. El primero reúne aquellos dirigidos a determinar la frecuencia de enfermedad en una población. El otro grupo está compuesto por los que tienen como finalidad evaluar la asociación entre exposición (o característica) y frecuencia de enfermedad. Los estudios que describen frecuencias de enfermedad se sirven de medidas de la misma como la prevalencia, la incidencia acumulada o la tasa de incidencia. Los valores obtenidos deben expresarse con un «intervalo de confianza» que proporciona información acerca de su fiabilidad. Un intervalo de confianza del 95% es realmente un rango de valores, que corresponde a las posibilidades de variación aleatoria, y que incluye el verdadero valor o valor real con una probabilidad del 95%. Esto significa que, en promedio, el 95% de los intervalos contienen el verdadero valor del parámetro estimado y el 5% no. La estimación del intervalo de confianza proporciona una cierta información acerca de la fiabilidad del estudio. Esto es de gran importancia en investigaciones epidemiológicas en las que las variaciones aleatorias condicionadas por el reducido número de enfermos estudiados juegan un papel significativo en la interpretación de los resultados. Para una discusión detallada sobre el cálculo y la interpretación de un intervalo de confianza, el lector puede dirigirse a un texto de estadística, vg. Armitage (1971). En general, cuando el tamaño del estudio es suficientemente grande, los intervalos de confianza para medidas de frecuencia de enfermedad pueden obtenerse utilizando los siguientes procedimientos: a) Prevalencia Denominamos B al número de individuos que presentan la enfermedad y N al número de individuos en total de la población; según la definición antes enunciada, la prevalencia sería: B P = ----------- N El intervalo de confianza del 95% se obtendría como: P ± 1,96 √((P(1- P) ) N donde operando con los signos + y - se obtienen respectivamente los límites superior e inferior del intervalo. La constante 1,96 corresponde al nivel de confianza deseado del 95%. Ejemplo: En un ejemplo del capítulo 2 se hizo referencia a un estudio de prevalencia de artritis reumatoide, siendo entonces B = 70 y N = 1 038. Resultando, P = 0,07. El intervalo de confianza del 95% sería:  A. Ahlbom, S, Norell 0,07 ± 11,96 √( 0,07 x 0,93) o sea 0,05-0,09. 1 038 b) Incidencia acumulada Denominando A al número de individuos que enferman durante el período de observación y N al número de individuos en riesgo al comienzo de dicho período, tendríamos que: I= A N El intervalo de confianza del 95% se obtiene de acuerdo con los mismos principios antes expresados, ya que tanto la prevalencia como la incidencia acumulada son proporciones: IA ± 1,96 √( IA(1- IA) ) N Ejemplo: En otro ejemplo en el capítulo 2, se mencionó que durante un cierto período de tiempo 11 individuos de un total de 3 076 desarrollaron tumores cerebrales. Siendo A = 11, N = 3 076 e IA = 0,04, el intervalo de confianza sería: 0,004 ± 1,96 √( (0,004 x 0,996)) o sea 0,002-0,006. 3076 c) Tasa de incidencia Si denominarnos A al número de casos que aparecen durante el período de observación y R al número de años en riesgo, la tasa de incidencia sería: I=A R El intervalo de confianza correspondiente vendría dado por: I ± 1,96 √I/R Ejemplo: En un tercer ejemplo en el capítulo 2 se calculaba la tasa de incidencia del infarto de miocardio. Con la notación empleada aquí tendríamos que A = 29, R = 41 532 y en consecuencia 1 = 0,0007. El intervalo de confianza sería: 0,0007 ± 1,96 √(0,0007 ) o sea 0,0005-0,0010. 41 532 Medidas de frecuencia comparada de enfermedad  A. Ahlbom, S, Norell El objetivo del estudio de la asociación entre exposición y enfermedad es la medición de la desigualdad de las frecuencias de la enfermedad estudiada en las poblaciones expuestas y no expuestas. Tradicionalmente, el análisis de los resultados de tales estudios se realiza en dos etapas. En la primera, se comprueba si existe una asociación, una vez tenidas en cuenta las variaciones debidas al azar. Para esto se lleva a cabo una «prueba de hipótesis estadística» o «prueba de significación». En la etapa siguiente se cuantifica la asociación entre exposición y frecuencia de enfermedad empleando alguna de las medidas de frecuencia comparada de enfermedad discutidas en el capítulo 5. Esta medida se expresará con un intervalo de confianza que proporcione información sobre la fiabilidad. La realización de las pruebas de hipótesis y la obtención de intervalos de confianza son dos métodos de presentación resumida de una propiedad de la información. Sin embargo, el uso de los intervalos de confianza es preferible al de los test de significación. Estos últimos fueron desarrollados dentro de la teoría de decisión con finalidades prácticas, siendo este tipo de problemática absolutamente diferente del que se plantea en la investigación epidemiológica. La utilidad de las pruebas de hipótesis en este terreno ha sido seriamente puesta en duda por algunos (Rothman, 1978). El libro Rothman y Boice (1982) previamente citado, contiene programas a utilizar en la mayor parte de los análisis necesarios en este campo. A continuación se presentan algunos métodos básicos de análisis de datos. a. Prueba de hipótesis Los estudios de pequeño volumen requieren el empleo de los métodos denominados «exactos». Los métodos de prueba de hipótesis que aquí se describen pueden ser aplicados con la condición de que el número de individuos no sea demasiado pequeño. Estos métodos pueden ser también fácilmente desarrollados para su aplicación en situaciones más complejas, por ejemplo cuando el material está estratificado (véase la segunda parte de este capítulo). La cantidad de casos observados (0) se compara con la correspondiente cantidad esperada (E) teniendo en cuenta la varianza (V). La prueba estadística aquí empleada es: X= 0-E √y El nivel de significación correspondiente a la cifra-chi obtenida, se determina extrayendo el valor de la denominación «p» de la tabla de la distribución normal. El valor de «p» es la probabilidad de que una desigualdad tan grande como la observada entre los grupos comparados pudiera ser debida al azar. Dicho de otra manera: la probabilidad de obtener un valor de «p», por ejemplo, igual o menor que 5% sería del 5% en el caso de que no existiese asociación entre exposición y enfermedad y mayor que el 5% si ocurriese lo contrario. Es importante reconocer que el valor de «p» no es la probabilidad de que la hipótesis de asociación sometida a prueba sea cierta. Si se desea, puede también utilizarse X 2 en lugar de X. En este caso, el valor de «p» se obtiene de la tabla de distribución de X 2 para un grado de libertad. Los resultados de pruebas de hipótesis que se publican suelen ser aquellos para los que se obtuvieron valores de «p» menores de 5%, 1 % ó 0,1 %. A veces se utiliza una notación  A. Ahlbom, S, Norell simple a base de uno, dos o tres asteriscos respectivamente. Estos límites para los niveles de significación no son en sí más útiles que otros y tampoco es que el valor del 5% esté asociado con un significado o hecho especial. En realidad no hay ninguna razón para no publicar el valor exacto de la «p» que se obtuvo en la prueba de hipótesis. Estudios de cohortes - incidencia acumulada: En los estudios de cohortes en los que se trabaja con incidencias acumuladas los datos pueden ordenarse en una tabla de cuatro campos (véase figura 15). El número observado de casos entre los expuestos es Al. El número correspondiente de casos esperados y la varianza se calculan en base al modelo estadístico de distribución «hipergeométrica» de la manera siguiente: O = A1, E = Nl A y V= N1N0A (N-A) N N 2 (N-1) Expuestos SI No Total Enfermos SI A1 A0 A No N1-A1 N0-A0 N-A Total N1 N0 N FIGURA 15. Disposición de los datos de un estudio de incidencia acumulada en cohortes. Ejemplo: Supongamos que de un total de cien individuos expuestos 20 desarrollan una enfermedad. En un grupo de comparación integrado por 200 individuos no expuestos, 25 desarrollan la enfermedad. Estos datos pueden ordenarse en una tabla de 2 X 2 (Véase el cuadro 1l), CUADRO 11. Número de individuos y de casos en un estudio de cohortes según su grado de exposición. Expuestos SI No Total Enfermos SI 20 25 45 No 80 175 255 Total 100 1 200 300 En este ejemplo tendríamos que: 0=20, E= 45 x 100 = 15 300 y V= 45 x 255 x 100 x 200 = 8,53 3002 x (300-1)  A. Ahlbom, S, Norell y por tanto X = 20 - 15 = 1,71 √8,53 En la tabla de distribución normal se puede leer que a un valor de chi de 1,71 corresponde un valor de p = 0,08. El correspondiente valor de X2 sería: (20- 15)2 X 2 = 8,53 =2,93 La mayoría de las tablas de distribución de X2 son de baja precisión. Generalmente sólo muestran que al resultado obtenido le corresponde un valor de «p» entre 5% y 10% o algún otro rango amplio. Estudios de cohortes - tasas de incidencia: En estudios de cohortes que utilizan tasas de incidencia, es preciso tener en cuenta la distribución de los valores que expresan los años en riesgo de los grupos expuestos y no expuestos. Los datos pueden ordenarse en una tabla como la que se muestra en la figura 16. Expuestos SI No Total Casos A1 A0 A Años en riesgo R1 R0 R FIGURA 16. Disposición de los datos de un estudio de tasas de incidencia en cohortes. El número observado de casos entre los expuestos es Al. Calculando en base a una distribución binomial, el número esperado de casos y la varianza vendrían dados por: E = AR1 y V = AR1Ro R R2 Ejemplo: En el estudio de la relación entre hábito de fumar y mortalidad por cardiopatía isquémica citado previamente se obtuvieron los siguientes datos: CUADRO 12. Número de casos y de años en riesgo según el grado de exposición en un estudio de cohortes.  A. Ahlbom, S, Norell Fumadores SI No Total Casos 206 28 234 Personas-año 28612 5710 34322 0 = 206, E = 234 x 28 612 = 195,07 34322 234 x 28 612 x 5 710 y V = 343222 = 32,45 Por tanto, X = 206-195,07 = 1,92 √32,45 cifra a la que corresponde un valor de «p» de 0,06. Estudios de cohortes - razón de mortalidad normalizada: La razón de mortalidad normalizada (RMN) se definió en el capítulo 5 como la razón del número de casos observados en una población al correspondiente número de casos esperados. Para la prueba de hipótesis tendríamos que 0 = Número observado y E = V = Número esperado. Ejemplo: Anteriormente vimos un ejemplo de estudio retrospectivo, referido a una cohorte compuesta por ingenieros químicos, dónde se mostraba el cálculo de la razón de mortalidad normalizada, siendo A = 32, E = 24,2 y consecuentemente V = 24,2. Aplicando a estos datos el test antes mencionado tendríamos que: X = 32 - 24,2 = 1 ,59 √24,2 a este valor de y, corresponde un valor de p = 0,11. Estudios de casos y testigos: Según se vio anteriormente, los datos de un estudio de casos y testigos pueden ordenarse en una tabla de 2 X 2 de igual forma que los datos de un estudio de cohortes para incidencias acumuladas (véase figura 17). En este caso puede utilizarse con plena validez el mismo procedimiento de prueba de hipótesis. Expuestos Si No Total  A. Ahlbom, S, Norell Casos a b N1 Testigos c d N0 Total a+c b+d N FIGURA 17. Disposición de los datos de un estudio de casos y testigos.  A. Ahlbom, S, Norell CUADRO 13. Número de individuos expuestos y no expuestos según su condición de casos o de testigos en un estudio de este tipo. Fumadores Si No Total Casos 457 26 483 Testigos 362 85 447 Total 819 111 930 Ejemplo: En un ejemplo anterior se mostraron datos de un estudio de casos y testigos sobre hábito de fumar y cáncer de orofaringe. Estos datos se muestran en el cuadro 13. El número observado de casos expuestos es 475. Por lo tanto tendríamos que: 0 = 457, E = 819 x 483 = 4 25,35 930 V = 819 x 111 x 483 x 447 = 24,43 9302 x (930- 1) y = 457 - 425,35_ = 6,40 √ 24,43 a la que corresponde un valor de p muy cercano a 0. Esto significa que la diferencia en frecuencia de exposición entre casos y testigos aquí constatada, puede sólo muy improbablemente ser debida al azar. b. Intervalos de confianza Miettinen (1976) propuso un método para calcular intervalos de confianza aproximados, que se basa en los valores obtenidos en la prueba de hipótesis. Este método que aquí se describe aplicado a dos situaciones sencillas puede utilizarse también sin modificación alguna, en situaciones más complejas, como por ejemplo con información estratificada. Diferencia entre medidas de frecuencia de enfermedad. En el capítulo dedicado a la comparación de frecuencias de enfermedad se distinguía entre comparaciones por sustracción y comparaciones por cociente. Si se denomina D a la diferencia entre frecuencias de enfermedad en expuestos y en no expuestos, utilizando cualquiera de las tres medidas de frecuencia de enfermedad anteriormente mencionadas, el intervalo de confianza del 95% basado en la prueba de hipótesis se calcula aplicando la siguiente expresión: D (1 ± 1,96/X) donde 1,96 corresponde al nivel de confianza deseado, tomando y el valor obtenido en la prueba de hipótesis.  A. Ahlbom, S, Norell Ejemplo: Considerando de nuevo el estudio de Doll y Hill sobre hábito de fumar y cardiopatía isquémica, las tasas de incidencia en fumadores y no fumadores fueron respectivamente, I1 = 0,007 e I0 = 0,005. De la prueba de hipótesis resultó X = 1,92. El intervalo de confianza de la diferencia de tasas de incidencia sería: (0,007 - 0,005) X (1 ± 1,96/1,92) siendo 0,000 y 0,004 respectivamente los limites superior e inferior del intervalo. Cociente de medidas de frecuencia de enfermedad. El intervalo de confianza de las diferencias entre medidas de frecuencia de la enfermedad es simétrico, con centro en el valor estimado de la diferencia. Los cocientes o razones de medidas de frecuencia de la enfermedad son en sí asimétricos; nunca son inferiores a 0 y no tienen límite superior. Esta asimetría debe ser tenida en cuenta cuando se construyen sus intervalos de confianza. Si denominamos riesgo relativo (RR) a la razón de frecuencias de enfermedad en expuestos y no expuestos, se obtiene un intervalo de confianza del 95%, basado en la prueba de hipótesis, RR(1 ± 1,96/X) Ejemplo: En el estudio sobre hábito de fumar y cáncer de orofaringe resultaron ser RR = 4,1 y X = 6,40. El intervalo de confianza del 95% sería: 4,1(1 ±1,96/6,40) cuyos límites inferior y superior son respectivamente 2,7 y 6,3. ESTRATIFICACIÓN En el capítulo 7 se discutió la calidad de los estudios epidemiológicos. Allí se consideraba que el confounding era una fuente de error que hasta cierto punto podía ser controlada en la etapa de análisis de los datos. Esto puede lograrse utilizando métodos estadísticos de análisis de variables múltiples o también, como se describe a continuación, estratificando el material. La estratificación consiste en la separación de los datos en subgrupos o estratos. El principio básico para el uso de la estratificación en el control del confounding se ilustra mediante dos ejemplos, un estudio de cohortes y un estudio de casos y testigos. Estudio de cohortes El cuadro 14 presenta el material de un estudio epidemiológico de cohortes. El propósito del mismo era investigar la relación del consumo de alcohol con una cierta enfermedad. Por una parte existía la sospecha, de que el hábito de fumar podía estar asociado con la ingesta de alcohol; por otra parte, no podía descartarse que el tabaco no fuera una causa complementarla de la enfermedad. En otras palabras, se consideraba al tabaco como un potencial confounder. Por esta razón se obtuvo información no sólo sobre el consumo de alcohol sino también sobre el consumo de tabaco. CUADRO 14. Número de años en riesgo y de casos según los consumos de alcohol y de tabaco.  A. Ahlbom, S, Norell Alcohol Tabaco Años en riesgo Casos I No No 75000 75 0,001 No Si 25000 50 0,002 Si No 25000 50 0,002 Si Si 75000 300 0,004 Prescindiendo de la información relativa al consumo de tabaco, los datos podrían haberse ordenado como muestra el cuadro 15. CUADRO 15. Tasas de incidencia según consumo de alcohol. Alcohol I RR Si 0,00350 2,8 No 0,00125 El riesgo relativo (RR), obtenido como cociente de las tasas de incidencia en expuestos y en no expuestos, indica la existencia de una asociación importante entre consumo de alcohol y aparición de la enfermedad. Sin embargo, si el hábito de fumar fuese más común entre aquellos que consumen alcohol que entre los que no lo consumen, y si, además, el consumo de tabaco fuese una causa de la enfermedad, los resultados observados podrían aparecer sin que el consumo de alcohol estuviera implicado en el proceso causal de la enfermedad (recuérdese el ejemplo de los dedos pigmentados y el cáncer de pulmón). Para analizar este problema se estratifica el material de acuerdo con el consumo de tabaco. Ello implica que los datos se dividen, en este ejemplo, en dos estratos, uno que agrupa a los fumadores y otro a los no fumadores. El cuadro 16 contiene esta información estratificada y muestra que en ambos estratos, fumadores y no fumadores, la tasa de incidencia es dos veces más alta entre las personas que consumen alcohol que entre las que no lo consumen. CUADRO 16. Tasas de incidencia según consumos de alcohol y tabaco. Tabaco Alcohol I RR Si Si 0,004 2 Si No 0,002 No Si 0,002 2 No No 0,001 La razón de tasas disminuye de 2,8 a 2 sí se «controla» el hábito de fumar. Podría así interpretarse que la estimación de 2,8 observada antes de controlar el hábito de fumar refleja el efecto conjunto del consumo de alcohol y del consumo de tabaco. Un análisis posterior del ejemplo muestra que el consumo de tabaco cumple los dos criterios para ser considerado un confounder. En la columna del cuadro 14 que presenta el número de años en riesgo se puede observar que existe una asociación entre consumo de alcohol y hábito de fumar. El cuadro revela igualmente que el tabaco por sí mismo está asociado con un incremento de la tasa de incidencia, es decir, tras controlar el consumo de alcohol.  A. Ahlbom, S, Norell Estudio de casos y testigos Si de la población base del ejemplo anterior se hubieran seleccionado todos los casos y 200 testigos, se habrían obtenido los siguientes datos: CUADRO 17. Número de casos y de testigos según consumo de alcohol y de tabaco. Alcohol Si No Tabaco Tabaco Si No Si No Total Casos 300 50 50 75 475 Testigos 75 25 25 75 200 Ignorando la información sobre el hábito de fumar y reagrupando estos datos en una tabla de 2 X 2 tendríamos que CUADRO 18. Número de casos y testigos según el consumo de alcohol. Alcohol Si No Total Casos 350 125 475 Testigos 100 100 200  A. Ahlbom, S, Norell El riesgo relativo estimado a partir de estos datos sería: RR =350 x 100 = 2,8 125 x 100 Estratificando según el consumo de tabaco obtenemos los datos del cuadro 19. CUADRO 19. Riesgos relativos correspondientes al consumo de alcohol según el hábito de fumar. Tabaco Si No Alcohol Alcohol Si No Si No Total Casos 300 50 50 75 475 Testigos 75 25 25 75 200 RR 2 2 El riesgo relativo estimado en los dos estratos de consumo de tabaco es de 2,0. Es decir, el efecto del confounding se observa de igual manera en el diseño del tipo casos y testigos cuando el consumo de tabaco no ha sido debidamente controlado. BIBLIOGRAFÍA Armitage, P., Statistical methods in medical research, BlackweIl Scientific Publishers; 1971. Mantel, N. y Haenszel, W., «Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease», Journal of the National Cancer Institute, 1959; 22:719-748. Miettinen, 0. S., «Estimability and estimation in case-referent studies», American Journal of Epidemiology, 1976; 100:226- 235. Miettinen, 0. S., «Stratification by a multivariate confounder score», American Journal of Epidemiology, 1976; 104:609- 620. Rothman, K. J., «A show of confidence» (editorial), New Englandjournal of Medicine, 1978; 299:1362- 1363. Rothman, K. J. y Boice, J. D. jr., <Epidemiologic analysis with a programmable calculator», Epidemiology Resources Inc., Boston, MA 1982.  A. Ahlbom, S, Norell EJERCICIOS - CAPITULO 9 1. Calcular el intervalo de confianza del 95% de la frecuencia de marcadores de hepatitis B en cada una de las dos categorías de personal en el ejercicio nº 10 del capítulo 2. Comentar los resultados. 2. Calcular el intervalo de confianza del 95% de la frecuencia de carcinoma in situ del ejercicio nº 11 del capítulo 2. 3. Calcular el intervalo de confianza del 95% de la frecuencia de glaucoma de ángulo abierto del ejercicio nº 14 del capítulo 2. 4. Calcular el intervalo de confianza del 95% de la frecuencia de meningitis bacteriana del ejercicio nº 15 del capítulo 2. 5. En el ejercicio nº 20 del capítulo 2 se estimaba, para los niños con bajo peso al nacer, los valores de (a) mortinatalidad y (b) mortalidad en nacidos vivos. Calcular el intervalo de confianza del 95% para (a) y (b), respectivamente. 6. Calcular el intervalo de confianza del 95% de la frecuencia de cardiopatía isquémica en el grupo (a) y el grupo (b) del ejercicio nº 22 del capítulo 2. 7. Calcular, con los datos del ejercicio nº 22 del capítulo 2, el riesgo relativo de cardiopatía isquémica en varones con colesterol sérico igual o superior a 260 mg/100 ml y presión sistólica superior o igual a 167 mm/Hg (grupo d) en relación a los varones con colesterol sérico inferior a 220 mg/100 ml y presión sistólica inferior a 147 mm/Hg (grupo a). Calcular el intervalo de confianza del 95% del riesgo relativo. Comentar los resultados. 8. En el ejercicio nº 5 del capítulo 8 se comparan los riesgos de contraer hepatitis en pacientes que han recibido transfusiones sanguíneas y en los que no las han recibido. Calcular el intervalo de confianza del 95% del riesgo relativo. 9. En el ejercicio nº 18 del capítulo 2 se compara la frecuencia de lesiones por accidentes de motocicleta en habitantes del centro y de los alrededores urbanos. Estimar el riesgo relativo (zona centro/ alrededores) para el grupo de edad de 15 a 19 años. Calcular el intervalo de confianza del 95% del riesgo relativo. 10. En el ejercicio nº 2 del capítulo 6 se obtenía la razón de mortalidad normalizada por infarto de miocardio en diabéticos. Calcular el intervalo de confianza del 95%. 11. En el ejercicio nº 4 del capítulo 6 se obtenía la RMN por tumores óseos malignos en trabajadores industriales expuestos a radio. Calcular el intervalo de confianza del 95%. 12. Calcular el riesgo relativo de infarto de miocardio del total de los fumadores (1/2 - 2 paquetes de cigarrillos diarios) comparándolos con los no fumadores, según los datos del ejercicio nº 4 del capítulo 8. Estimar los límites del intervalo de confianza del 95%. 13. En el ejercicio nº 6 del capítulo 8 se estimó el riesgo relativo del infarto de miocardio de inmigrantes finlandeses comparándolos con suecos nativos. Calcular el intervalo de  A. Ahlbom, S, Norell confianza del 95% para los inmigrantes finlandeses residentes en Suecia durante (a) 0- 19 años (b) 20 años o más. 14. Con el objeto de estudiar el efecto del consumo de tabaco y el trabajo al aire libre (exposición a radiaciones solares) en el riesgo de padecer cáncer labial, se realizó un estudio comparativo de enfermos varones de edad 50- 59 años que padecían de cáncer labial o de la piel. Los resultados se exponen en la tabla siguiente: Cáncer de Labio Piel Fumadores, trabajo al aire libre 51 6 Fumadores, trabajo a cubierto 24 10 No fumadores, trabajo al aire libre 15 8 No fumadores, trabajo a cubierto 3 5 a) ¿Cuál es el diseño de este estudio? b) Discutir la elección del grupo de referencia. c) Calcular el riesgo relativo de cáncer de labio para trabajo en el exterior comparado con trabajo a cubierto. d) Calcular el riesgo relativo de cáncer de labio para trabajo en el exterior comparado con trabajo a cubierto después de estratificar para hábito de fumar. e) Calcular el riesgo relativo de cáncer de labio para fumadores comparados con no fumadores. f) Calcular el riesgo relativo de cáncer de labio para fumadores comparados con no fumadores estratificando para trabajo en el exterior y trabajo a cubierto respectivamente. g) Calcular el riesgo relativo de cáncer de labio para fumadores con trabajo en el exterior comparado con fumadores con trabajo a cubierto. h) ¿Cómo podrían interpretarse los resultados? ¿Cómo puede haber afectado la elección del grupo de referencia a los resultados obtenidos?  A. Ahlbom, S, Norell SOLUCIONES EJERCICIOS - CAPITULO 2 1. La población de Estados Unidos aumentó durante el período 1930-1970 de 117 a 230 millones de habitantes. La tasa de mortalidad por cáncer (nº de muertes por cáncer en un año/100 000 habitantes) aumentó en 61,5% en el mismo período. La distribución por edad de la población cambió al aumentar la proporción de personas de más edad. La mortalidad estandarizada por edad debida a cáncer se incrementó en un 9,5% de 1930 a 1970. El perfeccionamiento de los procedimientos diagnósticos puede haber contribuido a que se haya registrado un mayor número de muertes por cáncer, pero también los avances terapéuticos pueden haber contribuido a una disminución de la mortalidad por cáncer. 2. Cantidades relativas. En las comparaciones de frecuencia de enfermedad es necesario usar medidas que sean independientes del tamaño de la población observada. 3. Medidas de incidencia. Estas describen el flujo entre la parte de población en estado de salud y la que padece la enfermedad. Este flujo es lo que se desea reducir mediante las medidas preventivas. 4. a) 2% de la población padece la enfermedad en un momento determinado. b) Se producen 5 casos de enfermedad por 10 000 años en riesgo. 5. La duración media de la enfermedad disminuye. 6. La tasa de incidencia es el número de casos nuevos de la enfermedad relativo al período en riesgo (años vividos sin padecer la enfermedad). La incidencia acumulada es el número de individuos que contraen la enfermedad en un período, en relación al número de individuos (libres de la enfermedad) al comienzo del período. La tasa de incidencia, pero no la incidencia acumulada, es independiente de la duración del período de observación. La incidencia acumulada no tiene dimensión y puede tomar valores sólo de 0 a 1, mientras que la tasa de incidencia tiene la dimensión «por unidad de tiempo» y puede tomar valores desde 0 sin límite superior. 7. Ejemplo 1: De 100 individuos libres de la enfermedad al principio del año, la presentaron 90 de ellos, siendo un proceso de muy corta duración (insignificante). 50, de estos 90, enfermaron una vez y 40 dos veces durante el año. I = (50 x 1) + (40 x 2) = 1,3 por año 100 IA = 90/100 = 0,9 El 90% de los individuos enfermaron durante el año; el número de casos de la enfermedad por año en riesgo es de 1,3. Ejemplo 2: De cien individuos sin la enfermedad al comienzo del año, enfermaron 80 de ellos al cabo de un promedio de seis meses. La enfermedad consistía en un proceso de larga  A. Ahlbom, S, Norell duración (mayor de medio año). Tiempo de riesgo = (20 x 1) + (80 x 1/2) = 60 años 1 = 80/60 = 1,3 por año en riesgo IA = 80/100 = 0,8 en un año 8. Número de casos = 532 Tamaño medio de la población = 520 + 680 = 600 2 Período de observación = 4 años Tiempo en riesgo = 600 x 4 = 2400 años 1 = 532/2 400 = 0,22 por año 9. P = 100/1000 = 0,10 IA = 200 = 0,22 en un período de 10 años 1 000- 100 La incidencia no puede calcularse ya que se desconoce la distribución de los períodos de tiempo en riesgo. 10. P1 = 14/67 = 0,21 P0 = 4/72 = 0,06 11. I = 123/338 294 = 0,00036 por año 12. P = 25/5 000 = 0,005 IA = 10 = 0,002 en un período de 5 años 5000-25 13. Número de casos = 270 Tamaño medio de la población = 18 500 + 21 500 = 20000 2 Período de observación 5 años Tiempo total en riesgo 20 000 x 5 = 100 000 años I = 2701100 000 = 0,0027 por año 14. P (catarata) = 310/2 477 = 0,125 P (degeneración macular senil) = 156/2 477 = 0,063 P (retinopatía diabética) = 67/2 477 = 0,027 P (glaucoma de ángulo abierto) = 64/2 477 = 0,026 P (ceguera) = 22/2 477 = 0,009 15. I = 435/7 250 000 = 6,0 x 10-5 por año 16. Número de casos = 97 + 121 + 112 = 330 Tamaño medio de la población = 309 949 + 332 400 = 321 174,5 2  A. Ahlbom, S, Norell Período de observación = 3 años Tiempo en riesgo 321 174,5 x 3 = 963 523,5 años I = 330/963 523,5 0,00034 por año 17. P1 = 395/679 478 = 58 x 10-5 P2 = 0 18. a) I1 = 21/80 000 = 26 x 10-5 por año (área periférica) I2 = 9/80 000 = 11 X 10-5 por año (área central) b) Edad = 15-19 años: I1 = 20/4 000 = 500 x 10-5 por año (área periférica) I2= 711 000 = 700 x 10-5 por año (área central) Edad 20 ó más años: I1 = 1/76 000 = 1,3 x 10-5 por año (área periférica) I2= 2/79 000 = 2,5 x 10-5 por año (área central) 19. P = 212/129 600 = 0,0016 20. a) P = 133/832 = 0,16 (mortinatalidad) b) IA = 210 = 0,030 (mortalidad durante el primer mes de vida) 832 - 133 21. P = 23 360/405 548 0,058 22. a) IA = 10/431 = 0,023 en seis años b) IA = 19/185 = 0,103 en seis años c) IA = 7/49 = 0,143 en seis años d) IA = 11/44 = 0,250 en seis años  A. Ahlbom, S, Norell SOLUCIONES EJERCICIOS - CAPITULOS 3 Y 4 1. Sí, por posibles diferencias entre los grupos, en lo que concierne a la formulación de las preguntas, a las características del entrevistador o a la situación en la que se realiza la entrevista. 2. No, la concordancia no es mejor que la que se podría haber esperado por efecto del azar únicamente. Observador A Pos. Neg. 0,1 0,9 Pos. 0,1 0,01 Observador B Neg. 0,9 0,81 3. 1. La tendencia de los oftalmólogos a valorar los hallazgos con criterios similares. 3.2. El número de categorías de cocientes de diámetros excavación/ disco papilar utilizadas para clasificar los hallazgos. 3.3. La distribución de las 100 papilas ópticas examinadas entre las diferentes categorías. 4. En el material obtenido del cribado (exámenes de salud) se espera encontrar una pequeña proporción de casos de cáncer cérvico-uterino. Esto plantea la necesidad de mejorar la sensibilidad y especificidad del método a efecto de evitar que la porción constituida por los verdaderamente positivos de entre los positivos detectados sea muy reducida (valor de predicción. Véase la última parte del capítulo 4). 5. Excluir los individuos cuyos análisis fueron realizados en los laboratorios B y C (Como alternativa estratificar por laboratorio). 6. Diferencias en los métodos de examen empleados, en los criterios diagnósticos y en la clasificación de las enfermedades. 7. (Los posibles ejemplos son numerosos. Sin embargo, existen a menudo variaciones, distintas para los diferentes países, hospitales y médicos, que pueden tener consecuencias significativas cuando se miden y comparan frecuencias de enfermedad). 8. a. La proporción de enfermos clasificada como «enfermos». b. La proporción de sanos clasificada como «sanos». 9. Sensibilidad = 60/80 = 0,75 Especificidad = 80/120 = 0,67 10. Valor de predicción = = 0,0001 x 0,99 = 0109 (9%)  A. Ahlbom, S, Norell (0,001 x 0,99) + (1 - 0,001) x (1 - 0,99) 11. De la sensibilidad y especificidad de la prueba y de la prevalencia de la enfermedad. 12.  A. Ahlbom, S, Norell SOLUCIONES EJERCICIOS - CAPITULOS 5 Y 6 1. Absoluta I 60 - 15 = 45 X 10-5 por año IA 315 - 80 = 235 X 10-5 durante 5 años P 275 - 70 = 205 X 10-5 Relativa I 60/15 = 4 IA 315/80 = 3,9 P 275/70 = 3,9 2. RMN = 1 107 x 100 = 208% 531 Después de normalizar por edad, la mortalidad en los diabéticos debida al infarto de miocardio es el 208% -aproximadamente el doble- que la de la población general. 3. a) IA1 = 24/2 872 = 836 X 10-5 IA0 = 0 RR = IA1 = ∞ IA0 b) IA1 = 52/2 872 = 1811 X 10-5 IA0 = 6/5 055 = 119 x 10-5 RR = IA1 = 15 IA0 c) El riesgo relativo para cáncer de tiroides no puede ser estimado correctamente ya que el grupo de comparación es demasiado pequeño y/o el tiempo de seguimiento demasiado corto para que apareciese algún caso de enfermedad. Sin embargo, hay una apreciable diferencia entre los grupos (24 casos de 2 832 es considerablemente mayor que 0 casos de 5 055). La frecuencia de tumores benignos de tiroides fue aproximadamente 15 veces mayor en el grupo expuesto. 4. RMN = 22 x 100 = 8 148% 0,27 (Es decir, la mortalidad por tumores óseos fue aproximadamente 80 veces mayor que la de la población general). 5. RR(b) = IA(b) = 19/185 = 4,4 IA(a) 10/431 RR(c) = IA(c) = 7/49 = 6,2  A. Ahlbom, S, Norell IA(a) 0/431 RR(d) = IA(d) = 11/44 = 10,8 IA(a) 10/431 6. RMN = 11 x 100 = 11 000% 0,1 (La enfermedad fue aproximadamente 110 veces más frecuente de lo esperado) 7. a) IA1 = 3/95 = 316 X 10-4 IA0 = 8/48 = 1 667 x 10-4 RR = IA1 = 0,19 IA0 b) RR = 0,27 = 1,1 0,24 c) La frecuencia de gripe entre los vacunados fue alrededor del 20% de la del grupo placebo (es decir, un descenso del 80%). La frecuencia de molestias «post-vacunación» fue aproximadamente un 10% mayor entre los que habían recibido la vacuna. 8. a) 1 371 RR = 1228 = 1,1 b) RR = 498 = 0,7 683 c) La mortalidad, pero no la morbilidad, por infarto de miocardio es más baja entre los casados que entre los no casados. Una posible interpretación es que los infartos en hombres casados sean más leves o reciban mejor asistencia. 9. Tasas de incidencia específicas para grupos de edad: Población A Población B Jóvenes 4/2 000 = 0,002 20/4 000 = 0,005 Ancianos 32/4 000 = 0,008 15/1 000 = 0,015 Tasas de incidencia normalizadas por edad (pesos iguales): Población A: I1 = (1/2) X (0,002 + 0,008) = 0,005 Población B: I0 = (112) X (0,005 + 0,015) = 0,010 RR = I1 = 0,5  A. Ahlbom, S, Norell I0 10. O = 40 8 000 X 0,5 + 2 000 x 4 + 2 000 x 9 E= 103 103 103 = 30 RMN = 40 x 100 = 133% 30 11. O=8 E = ( 651 x 0 + 518 x 6 + 500 x 90 + 465x 381 + 211 x 626 ) ( 337 431 522 507 367 ) x 10- 3 = 0,8 RMN = 8 x 100 = 1000% 0,80 12. Prevalencia normalizada por edad (pesos iguales): P (I) = 1 x ( 5 + 20 + 50 + 50 ) = 0,011 4 ( 1000 2000 4000 3 000) P (II) = 1 x ( 25 + 40 + 20 + 20 = 0,015 4 ( 5000 3000 1 000 1000 RR = P(I) = 0, 7 P (II) 13. Si existe. TP = 8 + 14 = 22% EOC = 29 + 14 = 43% En caso de no estar asociados TP y EOC, el 9% presentaría los dos procesos, ya que 0,22 x 0,43 = 0,09. Una posible explicación es que las EOC originen TP; otra, es que las EOC y los TP tengan en ciertos casos las mismas causas. 14. a) (Véanse los dos primeros apartados del capítulo 6, páginas 47- 49). b) El conocimiento de los indicadores de riesgo puede ser utilizado para identificar grupos de alto riesgo, mientras que el conocimiento de las causas complementarias proporciona información acerca de los factores que deben modificarse a efectos de prevenir la enfermedad. 15. a) Bacilo tuberculoso. b) Causa necesaria.  A. Ahlbom, S, Norell 16. (Véase el segundo apartado del capítulo 6, pp. 48-49). 17. a) 40% - 100% b) RR mayor que 1 18. (Véase el tercer apartado del capítulo 5, pp. 44-45 y el último del capítulo 6, pp. 49-53). 19. (Véase el último apartado del capítulo 6, pp. 49-53). 20. 0,1 x 0,2 x 0,3 = 0,006. 21. a) 0,018 0,012 0,066 b)4 5 12 c) El efecto de aumentar simultáneamente la frecuencia de B y C, es mayor que la suma de los efectos obtenidos si la frecuencia de B y C se incrementa por separado (véase la última parte del último apartado del capítulo 6, pp. 52-53). 22. La frecuencia de la causa complementaria entre la población. La frecuencia de las demás causas complementarias pertenecientes a la misma causa suficiente (véase el último apartado del capítulo 6, pp. 52-53).  A. Ahlbom, S, Norell SOLUCIONES EJERCICIOS - CAPÍTULOS 7 Y 8 1. (Véanse los dos primeros apartados del capítulo 8, pp. 67-70). 2. Por ejemplo, en el caso de enfermedades poco frecuentes o con períodos de inducción muy prolongados. (Véase tercer apartado del capítulo 8, pp. 71-73). 3. RR = 200 x 250 = 10 100 x 50 4. a) RR = 9 x 2 706 = 1,1 31 x 710 b) RR = 39 x 2 706 = 1,9 31 x 1 825 c) RR = 18 x 2 706 = 2,6 31 x 605 5. a) Estudio de cohortes b) RR = 75/595 = 5,6 16/712 6. a) RR = 22 x 832 = 1,8 31 x 324 b) RR = 10 x 832 = 1,1 24 x 324 7. a) RR = 51 x 154 = 2,0 59 x 66 b) RR = 11 x 214 = 4,0 99 x 6 c) RR = 26 x 194 =2,3 84 X 26  A. Ahlbom, S, Norell d) RR = 19 x 206 = 3,1 91 X 14 8. a) RR = 21 x 2 907 =1,6 138 x 273 b) Edad, tabaco, exceso de peso, antecedentes de hipertensión y otros factores que puedan estar asociados a la toma de anovulatorios y puedan modificar el riesgo de miocardio. 9. a) Estudio de casos y testigos b) Si c) RR = 18 X 90 = 5,1 32 X 10 d) No; porque deben ser tenidos en cuenta los posibles problemas de validez. 10. Ventajas: Probables menor nivel de absentismo en la respuesta y menor diferencia entre los grupos en la calidad de los datos (véase el penúltimo apartado del capítulo 8, pp. 75- 76). Inconvenientes: La posibilidad de que la enfermedad del grupo testigo esté relacionada con la exposición, es decir, que el grupo testigo no refleje la frecuencia de la exposición en la población de la que fueron extraídos los casos. 11. a) La muestra de la población. b) El grupo testigo debería seleccionarse de manera que refleje la frecuencia de la exposición en la población de la que se extraen los casos. c) Un grupo de pacientes cuya enfermedad (a diferencia de las lesiones causadas por accidentes) no este relacionada con el consumo de alcohol. 12. (Véase primer apartado del capítulo 7, pp. 61- 62). 13. (Consultar los ejemplos del capítulo 7). 14. El consumo de cigarrillos es probablemente un confounder. 15. a) Una persona que padece cáncer de pulmón tiene posiblemente mejor conocimiento de los casos de cáncer de pulmón que han ocurrido en su familia que una persona sana utilizada como testigo. Esta fuente de error tiene probablemente menor importancia en el caso de parientes próximos (padre, hermanos y hermanas) que en el de familiares más lejanos. b) El consumo de cigarrillos, la radiactividad en la vivienda debida a radio y otros factores, pueden estar asociados a la «exposición» (consanguinidad respecto a  A. Ahlbom, S, Norell alguien que ha padecido cáncer de pulmón) y modificar el riesgo de padecer esta enfermedad. 16. a) Consumo de alcohol (cáncer de bucofaringe), radiactividad doméstica por radon (cáncer de pulmón), consumo de cigarrillos (ambos) y otros factores que puedan estar asociados a la exposición (trabajo en minería) y modificar el riesgo de padecer el correspondiente tipo de cáncer. b) Que estén desigualmente distribuidos en los grupos (expuestos y no expuestos) y que modifiquen el riesgo de desarrollar el correspondiente tipo de cáncer. 17. a) La edad de la madre. b) Porque la edad de la madre varía según la «exposición» estudiada (= edad del padre) y está asociada al riesgo de padecer síndrome de Down. 18. Consumo de cigarrillos. 19. El diagnóstico de «Síndrome Alcohólico Fetal» se establece de manera probablemente condicionada al conocimiento previo de la exposición, es decir el consumo de alcohol durante el embarazo. 20. Los parientes cercanos pueden estar «expuestos» a factores ambientales o hábitos similares. Estos pueden modificar el riesgo de desarrollar LLC. 21. a) El origen social, la herencia y otros factores pueden variar en relación con la exposición (tratamiento radiactivo de la tiña) y a su vez condicionar las calificaciones escolares, etc. b) Los hermanos y hermanas de los niños expuestos, o posiblemente el mismo grupo que en (a), pero de origen étnico y social similar. 22. Error de selección: La práctica de los exámenes de salud o chequeos implica que la relación de exámenes radiológicos de tórax y el hallazgo de placas pleurales son más frecuentes entre los individuos expuestos al amianto que entre los no expuestos a este material. 23. Confounding. Un cáncer -detectado o no detectado- puede hacer descender la tasa de colesterol sérico a niveles bajos y ser causa de fallecimiento en un período de 3 años. 24. Probable relación con el denominado «healthy worker effect» (véase sexto apartado, capítulo 8, pp. 74-75). 25. Confounding. 26. Consumo de tabaco, de medicamentos y presencia de infecciones durante el embarazo, nutrición (hábitos dietéticos de la madre), origen social, herencia y posiblemente otros factores que pueden variar en relación con la exposición (consumo de alcohol durante el embarazo) y modificar el riesgo de presentar peso, talla, etc., escasos y malformaciones. 27. a) 0 paquetes/día RR = 1,0  A. Ahlbom, S, Norell < 1/2 paquete/día RR = 25 X 163 = 2,3 43 x 41 1/2 - 1 paquete/día RR = 171 X 163 = 5,1 43 X 126 > 1 paquete/día RR = 135 X 163 = 10,0 43 X 51 b) 0 unidades/mes RR = 1,0 < 3 unidades/mes RR = 41 X 87 = 1,8 38 x 51 3 - 30 unidades/mes RR = 111 X 87 = 2,4 38 x 104 > 30 unidades/mes RR = 179 X 87 = 3,5 38 X 116 c) > 150 500 UI/mes RR = 1,0 201 x 65 50 500 - 150 500 UI/mes RR = 39 x 216 = 1,6 < 50 000 UI/mes RR = 98 x 65 = 2,1 39 X 78 d) Se observa una asociación (con una relación del tipo denominado «dosis-respuesta») entre cáncer de laringe y consumo de tabaco, alcohol y vitamina A, respectivamente. Sin embargo, los datos no proporcionan información acerca de la relación de estos hábitos de consumo, entre sí o con otras posibles «exposiciones» (¿Confounding?) ni sobre los métodos de selección de los grupos o de medición de la exposición (¿errores de selección o información?). e) El consumo de tabaco, vitamina A y otros factores que pudieran variar en relación con el consumo de alcohol y el riesgo de padecer cáncer de laringe. f) Que el grupo testigo refleje el consumo de tabaco, alcohol y vitamina A de la población de la que surgen los casos. Que exista un bajo nivel de abstención en la respuesta y que la calidad de la información acerca de la medición de la exposición para los casos y los testigos sea similar. 28. Ejemplo de un estudio: Una parte (n1 = 1042) de las enfermas de tuberculosis que durante un cierto tiempo (período 1930- 54) fueron dadas de alta en dos sanatorios, habían recibido un tratamiento que suponía la realización de una gran cantidad de placas de tórax (un promedio de 100 placas por persona) mientras que el resto (n 2= 722) había sido sometido a un tratamiento de otro tipo. El nº de casos de cáncer de mama observado en cada uno de los grupos después de la fecha de alta, se comparó con el número esperado de casos de la enfermedad, vista su frecuencia en la población femenina, (estandarización indirecta por edades). Los resultados se muestran en la tabla siguiente: Nº de casos Nº de casos observados esperados (0) (E)  A. Ahlbom, S, Norell Grupo expuesto (n1 = 1042) 41 23,3 Grupo no expuesto (n2 = 722) 15 14,1 Un posible problema de validez en los estudios en que la exposición es un tratamiento médico o examen clínico (v. g. examen radiológico de tórax), es que la enfermedad que se trata o se examina (v. g. tuberculosis) pueda ser un indicador de riesgo de la enfermedad estudiada (v. g. cáncer de mama). En este ejemplo se identificaron 2 grupos de mujeres con tuberculosis, de los cuales uno había sido expuesto a una gran cantidad de exámenes radiológicos de tórax. 29. Existen diferencias alternativas. Los problemas de validez dependen del diseño de los estudios.  A. Ahlbom, S, Norell SOLUCIONES EJERCICIOS - CAPITULO 9 1. P1 = 0,21 ± 1,96 √( 0,21(1 - 0,21) ) = 0,21 ± 0,10. 67 Entre el personal que trabaja con portadores la proporción con marcadores de hepatitis B es del 11-31% (nivel de confianza del 95%). Po = 0,06 ± 1,96 √(0,06(1 - 0,06) ) = 0,06 ± 0,05. 72 En el resto del personal, la proporción con marcadores de hepatitis B es del 1-11% (nivel de confianza del 95%). 2. I = 0,00036 1,96 √( 0,00036) = 0,00036± 0,00006 p/año 338294 3. P = 0,026 ± 1,96 √( 0,026(1 - 0,026) ) = 0,0026 ± 0,006 2477 4. I = 6,0 x 10-5 ± 1,96 √( 0,00006 ) = (6,0±0,6) x 10-5 7250000 por año. 5. a) P = 0,16 ± 1,96 √( (0,16(1 - 0,16) ) = 0,16 ± 0,02 832 b) IA = 0,30 ± 1,96 √( 0,30(1 - 0,30) ) = 0,30 ± 0,03 699 durante el primer mes. 6. IA(a) = 0,023 ± 1,96 √(0,023(1 - 0,23) ) 431 = 0,023 ± 0,014 durante seis años. IA(d) = 0,250 ± 1,96 √(0,250(1 - 0,250) )= 0,250 ± 0,128 44 durante seis años. 7. RR = 11/44 = 10,8. 10/431  A. Ahlbom, S, Norell O = 11. E = 44(11 + 10) = 1,95. 44+431 V = 44 x 431 x 21(475 - 21) = 1,69. 4752 (475 - 1) X = 11 - 1,95 = 6,96. √1,69 Límites del intervalo de confianza del 95 % para el RR = 10,8 (1±1,96/ 6,96) Límite superior = 21,0; límite inferior = 5,6; es decir, teniendo en cuenta las variaciones debidas al azar, el RR toma valores entre 5,6 y 21,0 (nivel de confianza del 95%). 8. RR = 5,6. O= 75. E= 595 (75 + 16) = 41,4. 595 + 712 V = 595 x 712 x 91(1307 - 91) = 21,0. 13072(1307 - 1) X = 75 - 41,4 √21 = 7,34. Límites del intervalo de confianza del 95% para el RR = 5,6(1 ±1,9617,34) Límite superior = 8,9; límite inferior = -3,5. 9. RR = 7/1 000 = 1,4. 20/4000 O = 7. E = 27 x 1 000= 5,4. 1000+4000 V = 27 x 1 000 x 4 000 = 4,3. 5 0002 X = 7- 5,4 = 0,77. √4,3 Límites del intervalo de confianza del 95% para el RR = 1,4 (1±1,96/0,77) Límite superior = 3,3; límite inferior = 0,6. 10. O = 1 107. E = 531.  A. Ahlbom, S, Norell V = 531. RMN = O x 100 = 208% ó 2,08. E X = 1 107 - 531 = 25. √531 Límites del intervalo de confianza del 95% para la RMN = 2,08 (1 ±1,96125). Límite superior = 2,2; límite inferior = 2,0. 11. O = 22. E = 0,27. V = 0,27. RMN = 22 x 100 = 8 148% ó 81,48. 0,27 X = 22 - 0,27 = 41,79. √0,27 Límites del intervalo de confianza del 95% para la RMN = 81,48 (1 ±1,96/41,79) Límite superior = 100,2; límite inferior = 66,3. 12. RR = (9 + 39 + 18) x 2 706 = 66 x 2 706 = 1,8. 31(710 + 1 825 + 605) 31 x 3 140 O = 9 + 39 + 18 = 66. E = (66 + 3 140) x (31 + 66) = 3 206 x 97 = 52,3. 31 + 2 706 + 66 + 3 140 5943 V = 3 206 x (31 + 2 706) x 97 x 5846 = 23,7. 5 9432 (5 943 - 1) X = 66 - 52,3 = 2,84. √23,7 Límites del intervalo de confianza del 95 % para el RR = 1,8(1±1,96/2,81) Límite superior = 2,8; límite inferior = 1,2. 13. a) RR = 1,8. O = 22. E = (22 + 31) x (22 + 324) = 53 x 346 = 15,2. 22 + 31 + 324 + 832 1209 V = 53 x (324 + 832) x 346 x (31 + 832) = 10,4. 12092 x (1209- 1) X = 22 - 15,2 = 2,11.  A. Ahlbom, S, Norell √10,4 Límites del intervalo de confianza del 95% para el RR = 1,8 (1±1,96/2,11) Límite superior = 3,11; límite inferior = 1,04. b) RR = l,1. O = 10. E = (10 + 24) x (10 + 324) = 34 x 334 = 9,5. 10 + 24 + 324 + 832 1 190 V = 34(324 + 832) x 334(24 + 832) = 6,7. 1 1902(1 190 - 1) X= 10 - 9,5 = 0,19. √6,7  A. Ahlbom, S, Norell Límites del intervalo de confianza del 95% para el RR= 1,1(1±1,96/0,19) Límite superior = 2,9; límite inferior = 0,4. 14. a) Estudio de casos y testigos. b) El grupo de referencia debe reflejar la frecuencia de la exposición en la población. Esta condición no se cumple si, por ejemplo, el cáncer de piel es más frecuente en individuos que trabajan al aire libre. c) Trabajo Al aire libre A cubierto Casos (cáncer de labio) 51 + 15 24+ 3 Testigos 6+ 8 10 + 5 RR = (51 + 15) (10 + 5) = 2,6 (24 + 3) (6 + 8) d) Hábito de fumar Si No Trabajo Trabajo al aire libre a cubierto Si No Si No Casos (cáncer de labio) 51 24 15 3 Testigos 6 10 8 5 RR 3,5 3,1 e) Hábito de fumar Si No Casos (cáncer de labio) 51 +24 15 + 3 Testigos 6 + 10 8+5 RR = (51 + 24) (8 + 5) 3,4 (15 + 3) (6 + 10) f) Trabajo al aire libre Si No Hábito de fumar Hábito de fumar  A. Ahlbom, S, Norell Si No Si No Casos (cáncer de labio) 51 15 24 3 Testigos 6 8 10 5 RR 4,5 4,0 g) Expuestos No expuestos Casos 51 3 Testigos 6 5 RR = 14,2 h) Los resultados (d y indican que el riesgo de cáncer de labio aumenta con el trabajo al aire libre (3 - 31/2 veces) y con el hábito de fumar (4 - 41/2 veces). Si la estratificación no se lleva a cabo (c y e), los riesgos relativos son discretamente subestimados. Esto es debido a una asociación del hábito de fumar con el trabajo a cubierto. El efecto combinado de fumar y trabajar al aire libre (g) parece ser más que aditivo. En caso de que el trabajo exterior incrementase el riesgo de cáncer de piel (grupo de referencia), el riesgo relativo del cáncer de labio en las personas que tienen trabajos al aire libre resultaría subestimado.  A. Ahlbom, S, Norell INDICE ANALITICO casos y testigos, estudios de, 68- 76, medidas crudas, 11 96- 97, 101- 102 causa complementaria, 51- 53 normalización, véase estandarización causa necesaria, 51 causa suficiente, 49- 51 causalidad, 44, 48- 53, 63 «p», valor de, 92 cohortes, estudios de, 67- 68, 71, 73- prevalencia (definición), 6-7 76, 92- 95, 99- 101 prevalencia, medida de, 7, 10, 33- 34, - retrospectivos, 72- 73 45, 89- 90 Confounding, 49, 64- 65, 99- 102 proporción atribuible, véase fracción cribado, 34- 35 etiológica diagnóstico de la enfermedad razón de morbilidad (o de mortalidad) - criterios diagnósticos, 24- 25, normalizada (RMN), 44, 95-97 27- 28 - pruebas clínicas, 21- 24, 27 red causal, 49 - signos, 19- 21, 27 riesgo, factor de, 48- 49 - síntomas, 19, 27 riesgo, indicador de, 47 riesgo relativo (RR), 41, 44, 98- 102 emparejamiento, 73 riesgo, tiempo en, véase riesgo relativo (RR) enfermedades, clasificación de, 25-27 especificidad, 31- 35 estandarización, 41- 44 sensibilidad, 31- 35 estratificación, 99- 102 sesgo, 34, 61- 65 fiabilidad, 61- 63, 76, 88, 91 - de información, 63- 64 fracción etiológica (FE), 44- 45, 52 - de selección, 63 véase también, confounding hipótesis, prueba de, 91- 97 significación estadística, pruebas de, véase hipótesis, prueba de incidencia (definición), 6 sistemático, error, véase sesgo incidencia acumulada (IA), 7- 8, 45 46, 89- 90, 92- 93 trabajador sano, efecto del, 74- 75 incidencia, tasa de, 8- 9, 41- 42, 45, 71, 90, 94- 95 validez, 61- 65 intervalos de confianza, 88- 90, 97- 98 valor predictivo, 35  A. Ahlbom, S, Norell SALUD Y SOCIEDAD AHLBOM, A., y NORELL, S.-Fundamentos de epidemiología. ALARCON, D- Reumatisino, artritis y otros males. ARAUJO BERNAL, L., y LLORENS FIGUEROA, J.-La lucha por la salud en Cuba. BASTIDE, R.-Sociología de las enfermedades mentales. BENSAID, N-La consulta médica. BERMAN, D. M.- Muerte en el trabajo. BRUDON, P.- ¿Medicamentos para todos en el año 2000? CANGUILHEM, G.-Lo normal y lo patológico. DHAN, J-La medicina contemporánea. FOUCAULT, M.-El nacimiento de la clínica. KNOX, E. G.-La epidemiología en la planificación de la atención de la salud. LISKER, R., y ARMENDARES, S.-La genética y usted. LOPEZ ACUÑA, D.-La salud desigual en México. McKEOWN, T.-El papel de la medicina. McKEOWN, T., y LOWE, C. R-Introducción a la medicina social. MENDES GONCALVEZ, R. B-Medicina e historia. NAVARRO, V. (comp.).- Salud e imperialismo. PEREZ TAMAYO, R- Enfermedades viejas y enfermedades nuevas. PEREZ TAMAYO, R.- Serendipia. Ensayo sobre ciencia, medicina y otros sueños. ROEMER, M. 1.- Perspectiva mundial de los sistemas de salud. ROSEN, G.- De la policía médica a la medicina social. SIGERIST, H.-Hitos en la historia de la salud pública. SILVERMAN, M., y LEE, P. R.-Píldoras, ganancias y política. STELLMAN, J. M., y DAUM, S.- El trabajo es peligroso para la salud.  A. Ahlbom, S, Norell TERRIS, M.-La revolución epidemiológica y la medicina social. TORRE, J. DE LA.- Pediatría accesible: Guía para el cuidado del niño.  A. Ahlbom, S, Norell Este libro tiene cualidades específicas que lo individualizan como verdaderamente interesante para quien desee de forma rápida y clara adentrarse en una ciencia como la epidemiología, que es fundamental para entender los procesos y formas de deterioro de la salud o para iniciarse en la más ambiciosa aspiración actual de promoción de la salud a través de la identificación de los factores que pueden preservarla. Creemos que el esfuerzo de los autores para presentar los elementos esenciales de esta metodología en forma tan clara y concisa será muy apreciado por los lectores, que verán, gracias a ellos, enormemente facilitado su trabajo. Anders Ahlbom y Staffan Norell son profesores, titular y adjunto respectivamente, de¡ Departamento de Epidemiología del Instituto Nacional de Medicina Ambiental, en el Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia. Prólogo a la edición española: Enrique Nájera.