1Delineamento de formas farmacêuticas Peter York CONTEÚDO Fundamentos do delineamento de formas farmacêuticas 17 Aspectos biofarmacêuticos no delineamento de formas farmacêuticas 18 Vias de administração de fármacos 20 Via oral 20 Via retal 21 Via parenteral 21 Via tópica 21 Via respiratória 22 Fatores relativos ao fármaco no delineamento de formas farmacêuticas 22 Tamanho de partícula e área de superfície 22 Solubilidade 23 Dissolução 24 Coeficiente de partição e pKa 24 Propriedades cristalinas: polimorfismo 25 Estabilidade 25 Propriedades organolépticas 26 Outras propriedades dos fármacos 27 Considerações terapêuticas no delineamento de formas farmacêuticas 27 Resumo 28 28 FUNDAMENTOS DO DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS Os fármacos são raramente administrados na forma de substâncias químicas puras, sendo mais freqüente a sua administração na forma de formulações ou medicamentos. Estes últimos podem variar desde soluções relativamente simples até sistemas de liberação complexos, dependendo do uso apropriado de adjuvantes de formulação ou excipientes. Os adjuvantes podem exercer funções farmacêuticas variadas e especializadas. Especificamente, são os adjuvantes de formulação que permitem, entre outras funções, solubilizar, suspender, espessar, conservar, emulsionar, modificar a dissolução, favorecer a compressibilidade e corrigir características organolépticas do fármaco, possibilitando a obtenção de diversas preparações ou formas farmacêuticas. O principal objetivo do delineamento de formas farmacêuticas é obter uma resposta terapêutica previsível em relação a um fármaco incorporado em uma formulação, passível de ser preparado em ampla escala, com qualidade reprodutível. Para assegurar a qualidade do produto, é necessário observar vários aspectos, como estabilidade química e física, conservação apropriada contra a contaminação microbiana, quando requerida, uniformidade de dose do fármaco e aceitação por parte dos usuários, incluindo médico e paciente, assim como embalagem e rotulagem adequadas. Idealmente, as formas farmacêuticas deveriam ter um caráter independente em relação à variabilidade entre pacientes, porém, isso é difícil de ser alcançado na prática. Nos últimos tempos, contudo, o tratamento baseado na atividade metabólica específica do paciente individual ou os implantes que respondem, por exemplo, a um estímulo sonoro ou magnético aplicados externamente, disparando um sinal para a liberação do fármaco, vêm-se constituindo em um modo de adequação a esses requisitos. Bibliografia Como conseqüência. emulsão e pó). assim como aplicadas sobre a pele ou inaladas. incluindo comprimidos. tais como as suas propriedades físicas e químicas. De modo amplo. considerações terapêuticas. comprimidos dispersíveis. em especial. Por exemplo.1. pós. soluções. enema e injeção endovenosa. suspensões. gases Soluções. Para o tratamento eficaz e conveniente de uma doença. pós. suspensões e emulsões injetáveis. comprimidos solúveis de uso pediátrico. Por outro lado. ungüentos. Fica evidente que a compreensão dos princípios relacionados a esse assunto é importante no delineamento Nasal Ocular Auricular . cremes Soluções. xaropes. cápsulas. e cada uma apresenta características farmacêuticas escolhidas para uma dada aplicação. assim como suspensão e supositórios com potência dupla. considerações biofarmacêuticas. incluindo comprimidos. essa seleção deve contemplar requisitos de solubilidade. solução oral de uso pediátrico. que. com o intuito de maximizar uma resposta terapêutica. As preparações podem ser tomadas oralmente ou injetadas. Este é o princípio subjacente ao delineamento de formas farmacêuticas. ungüentos. géis. suspensão. nebulizados. soluções de irrigação e de diálise Aerossóis (na forma de solução. cremes Retal Tópica Parenteral Respiratória ASPECTOS BIOFARMACÊUTICOS NO DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS O delineamento de formas farmacêuticas pode ser visto como o estudo das relações entre a física. é necessário associar o fármaco ao sintoma clínico a ser tratado antes de efetuar a combinação correta entre fármaco e forma farmacêu- tica. Como conseqüência disso. utilizado na forma de suspensão para o tratamento de processos inflamatórios e alérgicos. inalações. Medicamentos com elevada qualidade e eficazes podem ser formulados e preparados somente quando todos esses fatores são levados em consideração e relacionados entre si. ungüentos. vinculando-os com a seleção da(s) via(s) de administração e forma(s) farmacêutica(s) mais apropriada(s). a química e as ciências biológicas aplicadas aos fármacos. solução oral para diabéticos (sugar-free oral solution) e suspensão oral. Formas farmacêuticas Soluções. assim como os adjuvantes de formulação e de processo adequados. a forma de fosfato sódico solúvel permite que sejam preparados comprimidos solúveis. comprimidos com revestimento entérico. incluindo aquelas relativas à sintomatologia clínica a ser tratada e aos fatores vinculados ao paciente. É o caso do glicocorticóide prednisolona. pastas. as considerações a serem feitas podem ser agrupadas em três categorias: 1. comprimidos Supositórios. Ao delinear uma forma farmacêutica.1 Formas farmacêuticas existentes para as diferentes vias de administração Via de administração Oral 2. A solubilidade extremamente baixa em água da prednisolona base e da forma acetato faz com que ambas sejam utilizáveis na forma de comprimidos e de suspensão injetável de absorção intramuscular lenta. recentemente vem sendo dada uma atenção maior no sentido de eliminar a variabilidade entre as características de biodisponibilidade. incluindo os fatores que afetam a absorção de um fármaco a partir de diferentes vias de administração. cremes. Tabela 1. Para otimizar a biodisponibilidade dos fármacos. para os produtos quimicamente equivalentes. injetáveis. suspensões. Muitos fármacos são formulados em diferentes formas farmacêuticas em várias potências. existem várias formas farmacêuticas de incorporação de um fármaco. cremes. às formas farmacêuticas e à atividade de fármacos. emulsões.18 MICHAEL E. As formas farmacêuticas podem ser projetadas para a administração de fármacos por vias de liberação alternativas. loções. Também é exigido que os processos de produção e de embalagem ajustem-se a essa finalidade. O analgésico paracetamol também é encontrado sob diferentes formas farmacêuticas e potências. grânulos. géis. uma vez que cada doença ou indisposição freqüentemente exige um tipo específico de terapia. Contudo. a forma química do fármaco mais apropriada. AULTON Algumas considerações devem ser feitas com respeito às diferenças de biodisponibilidade entre formulações aparentemente similares e as possíveis causas dessas diferenças. 3. soluções Ungüentos. de maneira cuidadosa. implantes. estão listados os grupos de formas farmacêuticas que podem ser utilizados para a liberação de fármacos por várias vias de administração. inalações Soluções. fatores vinculados ao fármaco. que afetam a absorção do fármaco. gotas oftálmicas e enemas. fica evidente que é preciso considerar vários fatores antes de incorporar um fármaco com êxito em uma forma farmacêutica. com o propósito de preencher necessidades específicas por parte do usuário. freqüentemente é necessário selecionar. mediante o uso de diferentes formas químicas e adjuvantes de formulação apropriados. aerossóis de uso tópico Soluções. uma vez que se reconhece que fatores de formulação podem influenciar o desempenho terapêutico desses produtos. também está disponível sob uma ampla variedade de produtos antiinflamatórios. Na Tabela 1. tamanho de partícula e forma física. deve-se também considerar os fatores que controlam a escolha da via de administração e as exigências específicas pertinentes a essa rota. gotas oftálmicas. Po- Tabela 1. Fármaco e metabólitos nos tecidos. aerossóis. Injeção i. Estômago Intestino delgado Intestino grosso Preparações retais Sistema circulatório (fármaco e metabólitos) Trato respiratório Sistema vascular Aerossóis Gases Injeção i. ao processo de absorção e às características de circulação sangüínea hepatoentérica. Eliminação Figura 1. De modo geral. Quando o fármaco é administrado pela via oral. A solubilidade em lipídeos e o grau de ionização do fármaco no sítio de absorção influenciam a velocidade de difusão.v. implantes Preparações tópicas Minutos a horas Várias horas Dias Variado Trato gastrintestinal Preparações orais Boca Sistema vascular Sistema vascular Bucal Direta ou hepatoentérica Pele Tópica Injeção s.1).c. que.2 Variação no tempo de início da ação de diferentes formas farmacêuticas Tempo de início da ação Segundos Minutos Formas farmacêuticas Injeções pela via i. A forma física da forma farmacêutica oral pode. em geral.2).c. Nesse último caso. assim como à distribuição. o transporte ativo e o transporte facilitado. atuam. via membranas absorventes. ele passa do tecido de absorção diretamente para a corrente sangüínea. grânulos. cápsulas. entre outros. o fármaco pode exercer um efeito terapêutico local ou em um sítio de ação – distante do sítio de administração. fluidos extracelulares e linfáticos Retal Reto Fármaco nas fezes Rins Fármaco na urina Excreção Fármaco na saliva. as formas farmacêuticas podem ser ordenadas segundo o tempo de início do efeito terapêutico (Tabela 1.v. o início do efeito pode ser retardado. o fármaco deve estar dissolvido antes de ser absorvido para os fluidos do organismo. utilizando-se uma forma farmacêutica destinada à liberação bucal. Comprimidos. devido ao tempo de trânsito gastrintestinal necessário. Os fármacos são absorvidos por dois modos distintos: por difusão passiva e por meio de mecanismos de transporte especializado. e s. suspensões. ocorrendo a passagem de moléculas da região de maior concentração para a de menor. o processo é determinado pelo gradiente de concentração que existe ao longo da barreira celular. Alguns mecanismos de transporte especializado têm sido propostos como. a qual se acredita controlar a absorção da maioria dos fármacos. por sua vez. sendo que as soluções atuam mais rapidamente que as suspensões.1 Percursos que um fármaco pode seguir após a administração de uma forma farmacêutica por diferentes vias. epitélio da pele. intramuscular ou subcutânea.m. . etc. trato gastrintestinal e pulmões. ao metabolismo e à eliminação deste. Na absorção passiva. Assim. soluções. Injeções pelas vias i.DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 19 de formas farmacêuticas. respiratória.m. influir na velocidade de absorção e no início da atividade. Quando um fármaco é administrado. retal. particularmente no que se refere à absorção do fármaco. gases Injeções depot de curto prazo. mas a via intravenosa é a mais direta de todas.. Uma vez absorvido. comprimidos de liberação modificada Formulações com revestimento entérico Injeções depot. ar exalado. pós. comprimidos bucais. também. mais rápido que as cápsulas e os comprimidos. o fármaco terá que ser transportado pelos fluidos do organismo (Figura 1. alguns aspectos específicos relativos à absorção de fármacos no trato gastrintestinal podem ser destacados. da saliva. soluções e emulsões. No contexto das vias de administração. seriam dificilmente administráveis na forma de comprimido ou cápsula. por exemplo. visando a absorção rápida ou um efeito local no trato gastrintestinal. a absorção de tetraciclinas é afetada pela formação de complexos insolúveis com cálcio. A utilização de comprimidos de liberação modificada. a dissolução e a posterior absorção do fármaco. tais como os sistemas de dissolução acelerada ou formulações de liberação controlada. independentemente da via de liberação. Contudo. por exemplo. adjuvantes de enchimento apropriados. a via oral apresenta como desvantagens o início relativamente lento do efeito. Uma vez que o pH do meio pode influir sobre o grau de ionização e a solubilidade lipídica do fármaco. As formas farmacêuticas orais mais amplamente utilizadas são comprimidos. a uniformidade da dose pode ser facilmente obtida. O tempo de esvaziamento gástrico é um fator importante para a absorção efetiva de fármacos em nível intestinal.20 MICHAEL E. normalmente. é um fator importante tanto para o grau de absorção do fármaco como para o sítio em que a variedade ocorre. uma vez que tais formas serão tratadas em detalhe em outras partes deste livro. promovem a desagregação dos comprimidos em grânulos e partículas pulvéreas no trato gastrintestinal. uma vez que a maioria dos fármacos consiste em ácidos ou bases fracos. até que sejam eliminados do corpo por meio da urina. o fármaco é liberado de forma mais rápida. representam um meio útil de administração de grandes quantidades de fármaco. Nos últimos anos. suspensões. A discussão seguinte considera as vias de administração de modo amplo e. são substâncias estranhas ao corpo humano. de níveis plasmáticos constantes. Do mesmo modo que os comprimidos. por exemplo. formas farmacêuticas caracterizadas por conter fármacos finamente divididos e suspensos em um veículo apropriado. No intestino delgado (pH próximo de 6. objetivando formas farmacêuticas rapidamente dispersíveis. as possibilidades de absorção irregular e a degradação de certos fármacos pelas enzimas e secreções do trato gastrintestinal. metabolização e eliminação começam imediatamente após a sua absorção. Os desintegrantes. As membranas são mais permeáveis à substância na forma não-ionizada que na ionizada.5). por exemplo. facilitando. como nos tratamentos de angina e hipertensão. Entre os benefícios derivados do uso de formulações de liberação controlada obtidas. Formas farmacêuticas orais são normalmente planejadas para obter um efeito sistêmico decorrente da absorção do fármaco por vários epitélios e mucosas do trato gastrintestinal. da pele ou dos pulmões. e. A solubilidade do fármaco pode ser alterada por reações com outras substâncias presentes no trato gastrintestinal como. são poucos os fármacos destinados a sofrer dissolução na boca. que varia de pH 1 no estômago até aproximadamente pH 7 ou 8 no intestino. retardada ou sustentada. assim como entre diferentes vias de administração. Via oral A via oral é a mais freqüentemente utilizada na administração de fármacos. tem-se renovado o interesse na veiculação de formulações semi-sólidas e microemulsões na forma de cápsulas duras de gelatina. acondicionados dentro de um invólucro de gelatina dura ou mole. o propósito é apenas introdutório. a via oral representa o meio mais simples. Um esvaziamento lento pode ter efeitos negativos sobre fármacos suscetíveis à inativação pelo suco gástrico ou retardar a absorção de fármacos com absorção intestinal predominante. que possui uma ampla superfície de absorção. As suspensões. presentes nos alimentos ou em adjuvantes de formulação. tanto ácidos fracos como as bases fracas são bem absorvidos. protegendo-o de fatores ambientais. As formas farmacêuticas são projetadas para ceder o fármaco em uma forma que se ajuste à absorção. Contudo. Esses fatores são importantes quando o medicamento é prescrito para o tratamento de doenças crônicas ou quando a condição de níveis plasmáticos constantes é necessária para alcançar uma eficácia terapêutica ideal. por longos períodos de tempo. pode ser demonstrado que ácidos fracos. quando predominantemente não-ionizados. os fármacos. As preparações que contêm insulina são inativadas pela ação dos fluidos gástricos. que. que contêm fármacos escassamente solúveis. a variação de pH ao longo do trato gastrintestinal. pelo uso de núcleos à base de polímeros ou de películas de revestimento. que são incorporados visando funções específicas. em muitos casos. das fezes. são bem absorvidos a partir do estômago. Em comparação com outras vias de administração. cabe incluir a redução na freqüência dos efeitos colaterais do fármaco e a manutenção. os comprimidos são revestidos com o propósito de garantir a estabilidade do fármaco. se comparado aos comprimidos. Também se apresentam como uma forma farmacêutica van- . havendo no comércio diversos tipos de invólucros com respeito a tamanho. o invólucro de gelatina rompe-se e dissolve-se com facilidade e. conveniente e seguro de administrar um fármaco. e os processos de distribuição. forma e cor. desse modo. Os comprimidos são obtidos por compressão e contêm fármacos e adjuvantes de formulação. tem sido cada vez maior. Vias de administração de fármacos O padrão de absorção de fármacos varia consideravelmente de substância para substância. AULTON rém. ou para mascarar sabores desagradáveis ou torná-los resistentes ao meio ácido do estômago (revestimento entérico). Freqüentemente. a partir de cada via de administração selecionada. Após ser administrado oralmente. Cápsulas são formas farmacêuticas sólidas que contêm fármacos e. devido tanto à escassa absorção por esta via de administração como à sua baixa solubilidade em água. de outro modo. embora sejam mencionadas determinadas formas farmacêuticas. cápsulas. tanto na forma inalterada como na metabolizada. o que representa uma vantagem quando são inativados acentuadamente no fígado após terem sido administrados pela via oral. supositório ou emulsão são geralmente administrados para obter um efeito local e não um efeito sistêmico. é possível formular preparações contendo fármacos suspensos em veículos oleosos. conseqüentemente. Contudo. no caso de pacientes com dificuldade de deglutir comprimidos ou cápsulas e no uso pediátrico. que contêm proteínas ou peptídeos (como o hormônio de crescimento humano e leuprolida). para designar suspensões adicionadas de edulcorantes e flavorizantes. a via retal é pouco prática. Os fármacos.) e a intravenosa (i. são indicadas para um efeito local no trato gastrintestinal.. alguns injetáveis contendo penicilina).. previsíveis que aqueles obtidos com formas farmacêuticas de uso oral. Vistas de um modo mais geral. quando um fármaco é administrado. A escolha da base de supositório ou carreador do fármaco pode influenciar fortemente o grau e a velocidade de liberação do fármaco. Considerando-se que. Esses sistemas incluem microsferas sólidas.). Os supositórios são formas farmacêuticas sólidas. quando administrados oralmente. obtidos por moldagem ou compressão. inativado ou escassamente absorvido pela via oral. nem todas as suspensões são destinadas a obter efeitos sistêmicos. Por outro lado. A incorporação de vasoconstritores ou vasodilatadores em injetáveis subcutâneos pode. as suspensões injetáveis atuam de modo mais lento. Os produtos injetáveis são. que apresentam características de absorção mais lenta. obviamente. que retarda a absorção do fármaco. De forma alternativa. sobre a pele. mas também a vaginal e uretral). Porém. a partir da qual o fármaco é cedido lentamente para a circulação sistêmica. Outras vias. tais como a intracardíaca e a intratecal. incluindo formulações como xaropes e linctuses. os quais são colocados no tecido subcutâneo frouxo. obtendo-se preparações depot. ou quando a via oral é desaconselhada. às vezes. As três principais vias parenterais são a subcutânea (s. Como antes mencionado.* são absorvidas mais rapidamente que as formas farmacêuticas sólidas ou que as suspensões. até quantidades da ordem de L. e a absorção dos fármacos é muitas vezes irregular e de difícil previsão. em geral.). em geral. uma vez que não é requerida a dissolução do fármaco. entram na circulação sistêmica sem passar pelo fígado. Esse princípio é muitas vezes utilizado na administração de anestésicos locais junto ao vasoconstritor adrenalina. preparações depot podem ser implantes subcutâneos ou pellets. pode resultar em um aumento na absorção do fármaco. O caso contrário. capazes de impelir em alta velocidade e diretamente pelas camadas externas da pele fármacos em solução aquosa ou na forma pulverulenta. Via retal Os fármacos aplicados via retal na forma de solução. a dissolução deste é um requisito prévio à absorção. influenciar o fluxo sangüíneo nos capilares e. a absorção é rápida e. os desenvolvimentos mais recentes têm tido como foco os denominados sistemas de injeção needle-free.DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 21 tajosa. Essa via de administração é indicada para fármacos que são inativados pelos fluidos gastrintestinais. modificar a capacidade de absorção. destinadas ao tratamento das afecções das vias respiratórias. soluções ou suspensões estéreis de fármacos em água ou em outros veículos considerados fisiologicamente apropriados. por exemplo. desse modo. Essas preparações são administradas por meio de injeção intramuscular profunda no músculo esquelético (p. Considerando que a aceitabilidade desta importante via de liberação é geralmente negativa por parte do paciente.m. o fármaco difunde para o interior destes. como a suspensão de caulim e morfina.v. a sua absorção e. similares aos xaropes expectorantes. liberando o fármaco. nas quais fundem. e quando o fármaco pode ser destruído. ainda que . os níveis plasmáticos obtidos são mais * N. que a associa à dor e ao fato de ser pouco prática. O volume injetado pode variar de alguns poucos mL. o fato de as partículas finas apresentarem uma elevada superfície de contato frente a líquidos de dissolução favorece a dissolução no trato gastrintestinal. a absorção percutânea é escassa e errática com freqüência. Após a administração parenteral de um fármaco. ex.c. Via parenteral O fármaco administrado pela via parenteral é injetado dentro do organismo com o auxílio de uma agulha oca. como em situações de emergência ou quando o paciente está inconsciente ou inabilitado para aceitar uma medicação oral. visando sobretudo uma ação local. como no caso de tratamentos de emergência ou para sedativos hipnóticos. em vários lugares e a diferentes profundidades. Via tópica Os fármacos são aplicados topicamente. destinadas a serem introduzidas em cavidades do corpo (normalmente a retal. A via parenteral é preferida quando a absorção rápida é essencial. isto é. quando o paciente vomita ou está inconsciente. O termo xarope é utilizado pelo autor tanto stricto sensu como. as injeções subcutâneas são soluções aquosas ou suspensões que permitem que o fármaco possa ser depositado nas adjacências dos capilares. e algumas. microsferas à base de polímeros biodegradáveis (p. capazes de funcionar como um reservatório de fármaco. Uma vez que os fluidos do corpo são aquosos. Embora essa via também possa ser utilizada para a liberação sistêmica de fármacos. que são discos contendo o fármaco. como nos tratamentos de reposição de fluidos ou de nutrição parenteral. Como conseqüência. os fármacos em solução são rapidamente absorvidos e. de T. por isso. quando um vasodilatador é incluído na formulação. a intramuscular (i. são de uso menos freqüente. Consistem em formulações xaroposas. homo e copolímeros dos ácidos polilático e co-glicólico). ex. as soluções. o início do efeito do fármaco. sob as camadas da pele mais externas. A administração endovenosa envolve a injeção de soluções aquosas estéreis diretamente na veia a uma velocidade adequada. quando administrados pela via retal. tais como peptídeos e proteínas. utilizados ungüentos. aplicadas como gotas ou como aerossol. devem ser estéreis. apresentam consistência firme. a moagem fina de fármacos escassamente solúveis pode modificar a molhabilidade e as características de dissolução. podem ter um efeito profundo sobre a disponibilidade fisiológica e a estabilidade física e química do fármaco. Recentemente. As bases desempenham um papel importante na definição do tipo de liberação do fármaco a partir da formulação.5 a 1 μm de diâmetro atingem o saco alveolar. Substâncias finamente divididas. tenham uma biodisponibilidade melhor se forem administrados na forma de partículas finamente subdivididas. que pode ter caráter hidrofóbico ou hidrofílico. cremes. Quando o fármaco é administrado na forma de aerossol ou sólida.. ex. que é a zona de absorção rápida. as quais têm uma superfície de contato maior que as partículas mais grosseiras. Entre os exemplos existentes. A redução do tamanho de partícula conduz a um aumento da superfície específica do pó. As formulações auriculares são geralmente viscosas. Essa via vem sendo particularmente útil no tratamento de problemas de asma por meio do uso tanto de aerossóis pulvéreos (p. algumas destas são reconhecidamente as mais importantes no delineamento e na fabricação de formas farmacêuticas. As pastas contêm uma maior proporção de sólidos que os ungüentos e. é necessário reduzir o tamanho das partículas. como a ocular. Embora a avaliação extensiva dessas propriedades nem sempre seja necessária para todos os tipos de formulação. estabilidade no estado sólido e interações entre fármaco e adjuvantes. respectivamente. aerossol de sulfato de salbutamol). Uma relação das propriedades mais importantes. Mediante a combinação desses dados e de outros procedentes de estudos farmacológicos e biológicos. os adesivos de trinitrato de glicerila para a profilaxia e tratamento da angina). Em muitos casos. formas polimórficas. Nesse caso. cremes e pastas – compõe-se de um fármaco incorporado em uma base semi-sólida apropriada. suspensões e soluções. indometacina. tanto do fármaco como de adjuvantes. Hoje. podem ser selecionados o fármaco e os adjuvantes que melhor se ajustem à formulação da forma farmacêutica escolhida. à base de substâncias oleosas. AULTON atualmente estejam disponíveis diversos adesivos (patches) transdérmicos. aceita-se que os fármacos escassamente solúveis em água. enquanto as partículas fora dessa faixa são exaladas ou se depositam nas vias bronquiais maiores. capazes de liberar o fármaco para distribuição sistêmica (p. são usadas loções (suspensões de sólidos em meio aquoso) ou emulsões. ex. são incluídas griseofulvina. mantido pela pele. As preparações oftálmicas. da relação área de superfície por unidade de peso. Tamanho de partícula e área de superfície Via respiratória Os pulmões constituem uma excelente superfície para a absorção. As formas farmacêuticas nasais incluem soluções ou suspensões. Tanto as velocidades de dissolução e de absorção do fármaco como a uniformidade de conteúdo e estabilidade da forma farmacêutica são dependentes do grau de variação do tamanho de partícula. ex. junto com as condições às quais a formulação é exposta durante o processamento e a manipulação. por esse motivo. Por exemplo. ou seja. que apresentam uma etapa de velocidade de dissolução limitante do processo de absorção. o tamanho de partícula é um fator extremamente determinante do grau de penetração na região alveolar. A aplicação de fármacos sobre outras superfícies tópicas. com o intuito de prolongar o tempo de contato com as áreas afetadas. Partículas na faixa de 0. Para a aplicação tópica na forma líquida. para isso. a avaliação cuidadosa dessas propriedades e a compreensão dos efeitos dessas condições adversas sobre esses parâmetros são importantes no delineamento e na preparação da forma farmacêutica. como solubilidade. a importância do fato dessa via de liberação ser cada vez mais reconhecida como um meio de administrar substâncias terapêuticas de origem biotecnológica. cada tipo de forma farmacêutica exige um estudo cuidadoso das propriedades físicas e químicas do fármaco. Cabe destacar. assim como os procedimentos envolvidos. o transporte de fármaco é aumentado mediante a aplicação de um potencial elétrico baixo. que são propriedades importantes para a granulação e a eficiência do medicamento. quando o fármaco é liberado na forma de gás. aerossol ou de partículas sólidas ultrafinas. procurando obter as características físicoquímicas desejadas. assim como emolientes da pele para fins de proteção. muitas vezes com dimensões micrométricas ou submicrométricas (nanométricas). espironolactona e nifedipina. assim como para o desempenho do produto.. entre outros requisitos exigidos. apresentam uma superfície especí- . Os ungüentos são formas farmacêuticas hidrofóbicas. tem crescido o interesse por sistemas transdérmicos de eletrotransporte. também é comum. FATORES RELATIVOS AO FÁRMACO NO DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS Para obter um medicamento estável e eficaz.3. As formulações farmacêuticas de uso tópico – ungüentos. a auricular e a nasal. desde que não sejam soluções. antifúngicos e antiinflamatórios. da distribuição de tamanho e das interações entre as superfícies sólidas. enquanto os cremes são emulsões semi-sólidas. Essas propriedades. utilizando-se um spray. Por causa disso.22 MICHAEL E. Os fármacos aplicados na pele para efeito local incluem agentes anti-sépticos.. tamanho de cristal. cromoglicolato sódico) como de aerossóis com dispositivo doseador que contêm o fármaco incorporado em um gás propelente liqüefeito e inerte (p. estão listados na Tabela 1. sendo. tolbutamida. o sal hidrolisa em uma magnitude que é dependente do pH e do pKa. por exemplo. sólidos na forma de pó fino podem aumentar a adsorção de ar ou a formação de cargas estáticas. especialmente. Nesse último caso. Da mesma maneira. entre as quais as suspensões (no controle das características de fluxo e das interações entre as partículas). substâncias relativamente insolúveis em água podem apresentar uma absorção incompleta ou errática. cada qual com diferentes solubilidades em seu ponto de equilíbrio. A solubilidade e. podem tornar a formulação hidrofóbica. é importante ter o máximo possível de partículas por dose. o que traz problemas de molhabilidade ou de aglomeração. mesmo que limitada. quando o pH é baixo. complexação ou técnicas de dispersão sólida. o grau de saturação no veículo também podem ser importantes na absorção do fármaco já dissolvido em uma forma farmacêutica.DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 23 Tabela 1. Os lubrificantes sólidos para comprimidos. Outras alternativas que podem ser utilizadas são a micronização. deve ter uma solubilidade em água. Outras formas farmacêuticas também são afetadas pelo tamanho de partícula. O tamanho de partícula do fármaco também influencia a uniformidade de conteúdo em formas farmacêuticas sólidas. área de superfície Solubilidade Dissolução Coeficiente de partição Constante de ionização Propriedades da forma cristalina. mesmo quando forem utilizados sólidos com tamanho de partícula apropriado. resultando em uma diminuição da solubilidade. Solubilidade Para se ter um efeito terapêutico eficaz. impedindo a dissolução do fármaco. a solubilidade de sais de ácidos fortes é menos afetada pelas alterações de pH que a solubilidade de sais de ácidos fracos. Nesses casos.3 Propriedades de fármacos importantes para o delineamento de formas farmacêuticas e estresses potenciais que ocorrem durante o processo de produção. Por isso. formuladas de modo a ter um tamanho de partícula ideal de 150 µm. Porém. comprometendo a sua estabilidade química. polimorfismo Estabilidade Organolépticas (Outras propriedades) Efeitos de processo Pressão Mecânico Radiação Exposição a líquidos Exposição a gases e a vapores de líquidos Temperatura Procedimento de fabricação Precipitação Filtração Emulsificação Moagem Mistura Granulação Secagem Compressão Autoclavagem Cristalização Manipulação Armazenagem Transporte fica elevada e dissolvem com maior velocidade. o que pode levar a um aumento na absorção do fármaco por difusão passiva. Essa propriedade tam- . alterando a sua biodisponibilidade. provocar alterações polimórficas e de energia de superfície. segundo o procedimento de fabricação Propriedades Tamanho de partícula. de modo a minimizar as variações de potência entre doses unitárias. estas poderão ser transformadas em seus sais respectivos. tornando recomendável o uso de sais solúveis ou de outros derivados químicos. Os fármacos na forma micronizada podem. reduzem o desconforto gastrintestinal e permitem que a excreção urinária desse agente antibacteriano urinário permaneça ainda satisfatória. De modo contrário. as preparações de nitrofurantoína. os aerossóis de inalação (na otimização da penetração das partículas do fármaco até a mucosa de absorção) e diversas formulações de uso tópico (para evitar a sensação arenosa). Contudo. também. todo fármaco. independentemente da via de administração. a velocidade de dissolução do fármaco pode ser afetada de forma negativa caso a escolha dos adjuvantes de formulação seja inadequada. uma vez que pode ocorrer a precipitação do fármaco no trato gastrintestinal. particularmente em formulações de dose baixa. A solubilidade de substâncias ácidas ou alcalinas é dependente do pH do meio e. conseqüentemente. a dissolução pode constituir-se na etapa limitante na velocidade de absorção. O termo dissolução descreve o processo pelo qual as partículas do fármaco se dissolvem. C * a concentração de fármaco no meio de dissolução no tempo t e CS a concentração de saturação desse fármaco. As membranas de mucosas absorventes são mais permeáveis às formas não-ionizadas dos fármacos que às ionizadas. as moléculas do fármaco dissolvidas passam pelo fluido de dissolução e entram em contato com a mucosa. e. Dissolução Como foi mencionado anteriormente. influindo na biodisponibilidade desse fármaco. originando uma solução saturada ao redor das partículas. fatores que podem ser alterados por meio de modificações na molécula. De um modo simplificado. o que leva à repulsão ou ligação do fármaco ionizado e. a princípio. a um determinado valor de pH. a qual se constitui em uma camada de difusão. permitem ao formulador inferir antecipadamente aspectos sobre as potenciais características de absorção in vivo do fármaco. utilizando procedimentos de teste padronizados relativos a uma ampla variedade de medicamentos. na qual são absorvidas. os testes in vitro somente têm significado se forem relacionados com resultados de testes in vivo.24 MICHAEL E. então. os testes de dissolução in vitro podem. dadas a maior solubilidade das formas não-ionizadas em meio lipofílico e a natureza fortemente carregada da membrana celular. devido às características físico-químicas deste ou a fatores de formulação. entre água e óleo. em um solvente determinado e sob condições hidrodinâmicas definidas. das solubilidades relativas em meio aquoso e lipofílico e da carga iônica das moléculas do fármaco. quer seja da área superficial do fármaco (por redução do tamanho de partícula). Na seqüência. a velocidade de dissolução é. k a constante de velocidade de dissolução. juntamente com a equação de Henderson-Hasselbalch de cálculo da proporção entre espécies ionizadas e não-ionizadas. A reposição das moléculas que difundem pela camada de difusão é feita pela ulterior dissolução de mais fármaco. Atualmente. O coeficiente de partição. A dissolução de substâncias particuladas também pode ser investigada sob condições controladas de A. dm/dt é a velocidade de dissolução. mediante a inclusão de especificações sobre dissolução. A maioria dos fármacos consiste em ácidos ou bases fracos e. na forma de comprimido. A a área superficial do sólido que dissolve. Se. a velocidade de permeação é dependente do tamanho. para substâncias solúveis. Esses fatores. dependendo do pH do meio. assim como por organismos de registro de medicamentos. por exemplo. o produto de solubilidade pode ser sobrepujado. o que permite que os efeitos de formulação também possam ser estudados. constituem a teoria da ab- onde. Se um dos íons presentes na solução é adicionado na forma de um sal mais solúvel em água. da capacidade do fármaco em atravessar a membrana absorvente. se a área superficial e as condições experimentais são mantidas constantes. os principais fatores que influem na absorção de ácidos e bases fracas são o pH do local de absorção e a solubilidade em meio lipofílico da forma não-ionizada. Porém. AULTON bém pode ser reduzida no caso de sais pouco solúveis de fármacos. dependendo do perfil de solubilidade desse fármaco no pH do meio. da solubilidade deste na camada de difusão ou da constante k.1 mg–1 cm–2 normalmente apresentam uma absorção dependente da dissolução. a dissolução de um fármaco é descrita pela equação de Noyes–Whitney: dm = kA(CS − C ) dt contenham apenas fármaco. um fármaco administrado pela via oral. em primeiro lugar. para que um fármaco venha a ser absorvido é necessário. Por exemplo. Coeficiente de partição e pKa Como foi comentado anteriormente. de T. Por esse motivo. é a medida do caráter lipofílico da substância. CS > C. pelo contrário. além de ser um valor característico para cada fármaco sólido. coeficiente de partição e de pKa. Os fármacos que apresentam valores de k abaixo de 0. a etapa limitante do processo total de absorção de substâncias relativamente insolúveis. a velocidade de absorção depende. quando combinados com dados de solubilidade. Nas primeiras etapas da dissolução. como conseqüência. que inclui o coeficiente de difusão do fármaco e a espessura da camada de difusão. Os dados de velocidade de dissolução. precipitando uma parte do fármaco. só será absorvido até que as partículas do fármaco sejam dissolvidas ou solubilizadas pelos fluidos. que esteja dissolvido no fluido do local de absorção. a etapa determinante da velocidade de absorção é a velocidade de permeação pela membrana biológica. as moléculas do fármaco se dissolvem na camada superficial. ocorre na forma ionizada ou não-ionizada. permanecendo na forma dissolvida. Por outro lado. A importância dos testes de dissolução tem sido amplamente reconhecida pelos códigos oficiais. Durante a dissolução. em algum ponto localizado ao longo do trato gastrintestinal. então k pode ser determinada para compactos que * N. Uma vez que uma relação dessa natureza é estabelecida. . ser utilizados para prognosticar o comportamento in vivo. com freqüência. pelo efeito do íon comum. a uma diminuição da penetração deste. A equação mostra que a velocidade de dissolução pode ser aumentada mediante incremento. a constante k é denominada constante de velocidade de dissolução intrínseca. Enquanto a velocidade de dissolução pode ser alterada por meio modificações físico-químicas do fármaco e/ou da composição da fórmula. Quando a dissolução é rápida ou o fármaco é cedido. dando continuidade ao processo de absorção. a dissolução do fármaco é lenta. Ampliou-se o conceito de C para melhor compreensão do texto. com diferentes arranjos de empacotamento molecular no retículo cristalino. razão pela qual deve ser parte constitutiva dos programas de testes de estabilidade. contribuindo para a estabilidade do produto. em alguns casos. A insulina. pode-se enfatizar que o acondicionamento da forma farmacêutica é um fator importante. Além disso. aspirina). velocidades de dissolução mais elevadas são observadas para formas polimórficas metastáveis. 2. Esse complexo. Contudo. Face a isso. Essa propriedade é denominada polimorfismo. luz e umidade. Sob condições de temperatura e pressão definidas. como é o caso da forma metastável do cloridrato de clortetraciclina. os fármacos sofrem decomposição como resultado de vários efeitos. de modo a otimizar a estabilidade da formulação. É bem conhecido que os fármacos podem ocorrer nas formas amorfa (ou seja.c. Em alguns casos. prevenidas mediante a incorporação de certos adjuvantes. tais como solvente. moderadamente estáveis. que apresenta partículas de tamanho não-uniforme e menor que 2 µm. Essas alterações podem ser... um dos princípios do delineamento de formas farmacêuticas é o de assegurar que a integridade química do fármaco seja mantida durante o tempo de vida útil do medicamento. como o demonstra o fato de certas substâncias apresentarem uma boa biodisponibilidade. que podem resultar em uma modificação não-desejada do desempenho do produto. o zinco combina-se com a insulina. apenas uma das possíveis formas polimórficas de uma substância pura é estável. sem um arranjo reticular regular das moléculas). tendo uma ação de curta duração. A granulação pode levar à formação de solvatos.m. A reversão de formas mestastáveis. sendo as outras formas denominadas metastáveis. Os fármacos podem ser classificados com respeito à sua sensibilidade à degradação química em: 1. o produto cristalino. ex. um hormônio polipeptídico. pode ser amorfo ou cristalino. ex. anidra. vitaminas). oxigênio. De modo geral. ainda que sob manejo especial (p. Como já foi mencionado. granulação. Diversos polimorfos podem ser preparados mediante manipulação das condições de formação da partícula durante a cristalização.. lipídeos e proteínas. em alguma etapa da formulação de uma forma farmacêutica. ou s. De modo inverso. que apresenta melhores velocidade e extensão de biodisponibilidade. Ao mesmo tempo. esses fatores não descrevem completamente o processo de absorção. Essas formas cristalinas diferentes podem ser de considerável importância em relação à facilidade ou dificuldade de formulação. demonstrando. ex. Propriedades cristalinas: polimorfismo Praticamente todos os fármacos. na forma estável. cristalina. ex. devem ser cuidadosamente monitoradas. .DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 25 sorção de fármacos em função do coeficiente de partição e do pH. são manipulados na forma de pó. A forma amorfa. Estabilidade Os aspectos químicos da formulação referem-se normalmente à estabilidade química do fármaco e à sua compatibilidade com os outros componentes da formulação. Porém. assim como quanto ao seu comportamento tecnológico no que diz respeito. determinados antibióticos na forma de solução). as propriedades cristalinas e do estado sólido do fármaco devem ser cuidadosamente consideradas para aquelas substâncias compostas de pós ou produtos finais que contêm pós ou pós compactados. Como é de se esperar. estáveis. Apenas um breve resumo é fornecido a esse respeito. apesar de terem um baixo coeficiente de partição e/ou serem fortemente ionizadas em toda a faixa de valores de pH fisiológicos. formando um complexo extremamente insolúvel. é absorvido de modo mais lento e tem uma ação de duração mais longa. muitas vezes. também é um exemplo de como diferentes graus de atividades podem resultar a partir do uso de diferentes formas cristalinas de um mesmo fármaco. secagem e compressão (p. bem como qualquer modificação física do produto. a diferentes velocidades. Em meio tamponado com acetato. temperatura e velocidade de resfriamento. Adicionalmente. ex. se manuseados corretamente (p. caulim). na secagem. dependendo do pH do meio. transições durante a moagem de digoxina e espironolactona). com vários graus de hidratação ou solvatados com moléculas de outro solvente. 3. No caso de suspensões.. estáveis em todas as condições (p. Por exemplo. ao fluxo do pó e à compactabilidade durante a compressão.. é absorvida quando injetada pelas vias i. o formulador deve estar atento a essas potenciais transformações. na forma e no tamanho do cristal. constituído por cristais romboédricos e de tamanho entre 10 e 40 µm. afetando o prazo de validade e a estabilidade desta.. como calor. ésteres como aspirina e procaína são suscetíveis à cisão solvolítica. se utilizadas. e muito instáveis (p. ainda que as análises químicas de rotina não revelem qualquer alteração. Polimorfos diferentes variam quanto às suas propriedades físicas. claramente. enquanto a degradação por oxidação ocorre em substâncias como ácido ascórbico. enquanto. alterações químicas que envolvam outros adjuvantes. moléculas solvatadas ou hidratadas podem ser deslocadas. como a dissolução e a estabilidade do estado sólido. amplamente utilizado na regulação do metabolismo de carboidratos. obtendo-se um material anidro. esse evento pode vir acompanhado por alterações na consistência da preparação. muitos fármacos podem existir em mais de uma forma. As preparações de insulina com duração de ação intermediária são obtidas mediante mistura física dos produtos amorfo e cristalino. porém. com variabilidade na dureza. assim como quando consideradas a estabilidade e a atividade biológicas. o envolvimento de outros fatores. formas que se transformam. As transições polimórficas podem ocorrer durante as operações de moagem. como hidrocolóides e tensoativos. para a forma estável pode ocorrer durante o tempo de existência do produto. formas amorfas são mais ativas que as cristalinas. os fármacos de sabor desagradável podem ser administrados em cápsulas ou preparados na forma de partículas revestidas ou em comprimidos. No caso de fármacos sensíveis ao oxigênio. Propriedades organolépticas Os medicamentos modernos exigem que haja aceitabilidade das formas farmacêuticas por parte do paciente. interage com aspirina. soluções. é associada ao odor de limão). Para controlar o pH de uma solução. o estabelecimento de especificações de baixo teor de umidade no produto final e a utilização de materiais de embalagem resistentes à umidade. AULTON Embora os mecanismos da degradação no estado sólido sejam complexos e. por sua vez. muitas vezes. pode ser necessário o emprego de substâncias tamponantes. o que deverá ser verificado durante a fase de formulação do medicamento. como a exposição mínima à umidade durante o processo de preparação. evitando as papilas gustativas. têm demonstrado ser de grande utilidade na exploração rápida de possíveis interações entre fármaco e adjuvantes. como é o caso de uma preparação multivitamínica. com o objetivo de melhorar a estabilidade. de modo similar aos fármacos sensíveis à luz. sudão IV) ou insolúveis em ambos solventes (laca de alumínio). Differential Scanning Calorimetry). que são de fácil ingestão. Quando um derivado insolúvel não se encontra disponível ou não pode ser utilizado. a compreensão completa destes não é um pré-requisito no delineamento de formulações apropriadas que contenham substâncias sólidas. Nesse tipo de abordagem. é muito importante ter certeza de que os componentes da formulação. As interações entre o(s) fármaco(s) propriamente ditos e com os adjuvantes incorporados na formulação. Embora as cores sejam obtidas de substâncias tanto de origem natural (p. que podem incluir fármacos adicionais. Embora a sacarose continue sendo empregada com essa finalidade. A escolha do agente flavorizante depende de vários fatores. adsorvatos sobre pós ou microencapsulados. quando examinados criteriosamente. sem esquecer o elo psicológico entre cor e agente flavorizante (a cor amarela. determinadas precauções devem ser tomadas. A idade do paciente ao qual se destina a formulação também deve ser levada em conta. dependendo da concentração de uso. bem como para mascarar uma mudança de cor ou complementar o flavour. flavorizantes cítricos são empregados com freqüência para mascarar o sabor azedo ou ácido de fármacos. ex. sobretudo. uma vez que as crianças. a maioria dos corantes empregados é produzida sinteticamente. são particularmente úteis em comprimidos e comprimidos revestidos. devendo ser evitado nas formulações que contenham esse fármaco. e o sorbitol. outros fatores. foi demonstrado que o estearato de magnésio. o sabor desagradável pode ser corrigido utilizando-se derivados do fármaco insolúveis em água. os carotenóides) como sintética (p. têm estabilidade variável em re- . as formas farmacêuticas líquidas destinadas à administração oral. Esses corantes podem ser aquo-solúveis (p. os quais têm pouco ou nenhum sabor. Assim. Mediante aplicação de DSC. salino ou ácido do flavorizante. devem permanecer inalterados. o emprego de materiais de embalagem adequados podem reduzir ou eliminar o problema. conservantes. os quais.. Infelizmente. Nessas formulações e. Certos flavorizantes são mais eficientes para mascarar determinados tipos de sabor. de difícil análise. ex. que é 200 a 700 vezes mais doce que a sacarose. em função de sua maior estabilidade perante à luz. O uso de agentes flavorizantes objetiva. não apresentem interações químicas entre eles mesmos. corantes lubrificantes e materiais de acondicionamento. Os corantes insolúveis são denominados pigmentos. as quais normalmente são complexos de cálcio ou alumínio insolúveis em água com corantes aquo-solúveis. em todas as formas farmacêuticas que contenham adjuvantes. a alternativa é usar um agente flavorizante ou uma essência. podem ser adicionados antioxidantes na formulação e. mas. solúveis em óleos (p. como antioxidantes. Para fármacos administrados na forma líquida. agentes suspensionantes. Os corantes são empregados com o intuito de padronizar ou melhorar a própria cor do fármaco. ex. A solubilidade e a estabilidade do flavorizante em um veículo também é um fator importante. os agentes adoçantes podem ser utilizados para mascarar sabores amargos. bem como entre fármaco e fármaco. de fato. amaranto). por exemplo. cujo uso é recomendado em preparações para pacientes diabéticos. Por exemplo. estes são constituídos de misturas de substâncias de origem natural ou sintética. as formas farmacêuticas que contêm esses tipos de fármaco. Por sua vez. por exemplo. As lacas.. os dados obtidos por meio das técnicas de análise térmica. bem como os efeitos do pH na faixa de pH gastrintestinal (de 1 a 8) devem ser bem compreendidos. como a sacarina sódica. podem exigir a adição de flavorizantes e/ou corantes. adjuvante amplamente utilizado como lubrificante na obtenção de comprimidos. ex. se comparadas com os respectivos corantes aquosolúveis. como a biodisponibilidade. As papilas gustativas da língua respondem rapidamente ao sabor amargo. sobretudo. Um exemplo disso é o emprego do pamoato de amitriptalina.. Por esse motivo. em particular as preparações de uso oral. por exemplo. nos casos em que os fármacos são sensíveis à hidrólise. Ao longo dos últimos anos. Normalmente. em especial calorimetria diferencial de varredura (DSC. do sabor do próprio fármaco. doce. amaranto). a estabilidade na forma de solução. Por outro lado. assim como é necessário o uso de conservantes nas formas farmacêuticas líquidas sucetíveis a um ataque microbiano. por exemplo. existem outras alternativas em termos de adjuvantes. muitos fármacos utilizados nos dias de hoje são desagradáveis ao paladar e nada atrativos em sua forma natural. preferem sabores adocicados. sendo encontrados como extratos concentrados.. De modo alternativo. podem perfeitamente ocorrer.26 MICHAEL E. bem como prever a existência de problemas potenciais durante a compactação. também é essencial constatar que a formulação escolhida possa ser fabricada de modo eficiente e. em larga escala.DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 27 lação ao pH e a agentes redutores. Fatores como a necessidade de terapia sistêmica ou local. As formulações com escassas propriedades de fluxo podem necessitar da adição de agentes promotores de fluxo. bem como formulações sofisticadas. CONSIDERAÇÕES TERAPÊUTICAS NO DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS A natureza da sintomatologia clínica. do desenho e da fabricação de partículas cristalinas. (Um resumo bastante útil sobre corantes é encontrado em Martindale. O processo com líquidos supercríticos consiste em um desses métodos que utiliza dióxido de carbono como solvente ou anti-solvente. um único fármaco é preparado em formas farmacêuticas diferentes. Sem dúvida esta e outras novas tecnologias. procurando-se avaliar a potencialidade de um material ser submetido à compressão. Alguns fármacos podem ser bem absorvidos por uma via determinada. A idade do paciente também desempenha um papel importante na definição do tipo de forma farmacêutica disponível. como sílica coloidal. nos olhos e na garganta. a inclusão de corantes nas formulações tem tornado-se bastante problemática. contudo. como laminação e aderência a punções (sticking). Tecnologias alternativas para a preparação de partículas com propriedades definidas – engenharia de cristais – têm proporcionando novas perspectivas. visando satisfazer tanto as preferências particulares do paciente ou do médico como as necessidades específicas de uma dada situação clínica. assim como de suprir fármacos durante longos períodos de tempo. tais como idade. dada a proibição. preparações líquidas alternativas também estão disponíveis. por essa razão. os estudos da compressibilidade de fármacos normalmente são levados a cabo em máquinas de comprimir instrumentalizadas. de muitos dos corantes tradicionalmente mais utilizados.. ex. em primeiro lugar por motivos de conveniência. Na grande maioria dos casos. há também outras características particularmente valiosas a serem consideradas na formulação de formas farmacêuticas sólidas nas quais o fármaco representa um percentual expressivo do total da formulação. nos ouvidos. o fármaco é rapidamente absorvido para a circulação sistê- mica. lipossomas e nanopartículas). a idade e as condições de saúde desse. Porém. que podem exigir modificações na formulação ou nas condições de processo. da doença ou do mal-estar que motivou a indicação do fármaco é um fator importante no momento de selecionar as formas farmacêuticas a serem preparadas. As crianças nos primeiros anos de vida em geral preferem formas farmacêuticas líquidas. peso e fatores fisiológicos e metabólicos. serão necessárias para o manejo de fármacos peptídicos e protéicos com o advento da terapia gênica e com a necessidade de ceder tais macromoléculas lábeis dentro de células específicas do corpo. higroscopicidade. Além disso. com velocidade controlada. aspectos capazes de afetar a absorção do fármaco e a sua biodisponibilidade. a quantidade de fármaco administrada pode ser facilmente ajustada mediante diluição. após inalação profunda objetivando o alívio rápido de uma emergência. restritos a formas farmacêuticas de aplicação direta. muitos pacientes asmáticos utilizam aerossóis de inalação. em muitos casos. assim. considerando o peso. essa atenção também deve ser dirigida às necessidade individuais do paciente. Os adultos normalmente preferem as formas farmacêuticas sólidas. para a terapia crônica da asma. como as aplicadas sobre a pele. The Extra Pharmacopoeia). mas não por outra. Outras propriedades dos fármacos Concomitantemente à garantia de que as formas farmacêuticas são estáveis do ponto de vista químico e físico e de que são terapeuticamente eficazes. a duração do efeito requerido e a emergência do uso do fármaco devem ser considerados. obtendo-se. a partir dos quais. o que. De modo adequado. obriga a considerá-los de forma individual. Crianças na idade infantil podem ter dificuldade de deglutir formas farmacêuticas sólidas e. Recentemente. Isso significa que. permitindo um ajuste fino das propriedades. para aqueles que não podem deglutir comprimidos ou cápsulas. Fármacos higroscópicos podem exigir ambientes de produção de baixa umidade. a dose requerida para um paciente em particular. como tamanho de partícula e forma cristalina. Além das propriedades já discutidas. tais como. produtos de administração oral são utilizados. de modo a torná-las agradáveis. de modo geral. enquanto. Recentemente tem aumentado o interesse pelo delineamento de formulações capazes de liberar fármacos em sítiosalvo específicos dentro do organismo (p. outras vias podem ser empregadas. fluxibilidade e compressibilidade. muitas das preparações de uso oral são preparadas na forma de xaropes e poções flavorizados. apesar de os efeitos sistêmicos serem geralmente alcançados após a administração do fármaco pelas vias oral ou parenteral. conseqüentemente. sobretudo soluções e poções de administração oral. Nos laboratórios de formulação. Os efeitos locais são. um problema da circulação coronária. Pacientes que precisam de um alívio urgente de uma crise de angina pectoris. bem como a ausência de água durante a sua preparação. em muitos países. Por exemplo. . no caso de uma preparação líquida. de acordo com a situação e o fármaco. costumam consumir comprimidos sublinguais de nitroglicerina para obter uma absorção rápida a partir da cavidade bucal. bem como o exame.. London.G. L. H. Lennernas. Stowell. Solid State Chemistry of Drugs. B.. AULTON RESUMO Este capítulo demonstrou que a formulação de fármacos em formas farmacêuticas exige a interpretação e aplicação de uma ampla variedade de informações oriundas de várias áreas de estudo. (1999) Byrn. 413-420. V.C. (1993) Martin A. West Lafayette.) Marcel Dekker. Shah..P.. N. a análise e a avaliação das mais diversas informações devem ser realizados cuidadosamente por parte dos cientistas farmacêuticos. Shekunov.. Physical Pharmacy: Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences..R. (1999) The Extra Pharmacopoeia. (1998) Florence. Embora as propriedades físicas e químicas dos fármacos e dos adjuvantes necessitem ser compreendidas. Popovitch. York. Macmillan. os fatores que influenciam a absorção do fármaco e as condições inerentes à doença a ser tratada também devem ser considerados. BIBLIOGRAFIA Amidon. Philadelphia.R. (1999) (Eds. A. 12.T.. Bustamanta. Pfeiffer.. Philadelphia. Journal of Crystal Growth. W. C. G.V. Pharmaceutical Research. G. . 4th edn.N. Basingstoke. A theoretical basis for a biopharmaceutical drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and bioavailability.. 2nd edn.R. (1999) (Eds. J. quando identificamos potenciais vias de liberação. Martindale. 3rd edn. SSCI Inc.L. R.S. Crison.28 MICHAEL E. D. S. P. 122-136. H. Modern Pharmaceutics. Para produzir formas farmacêuticas eficazes e de elevada qualidade. Lea & Febiger. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. J. Physicochemical Principles of Pharmacy.. Ansel. (2000) Crystallization processes in pharmaceutical technology and drug delivery design. P. 7th edn. 211.) Lippincott Williams & Wilkins.. Royal Pharmaceutical Society of Great Britain.G. Rhodes. 3rd edn... (1995). Banker. é necessário que os critérios incidentes sobre a formulação e a forma farmacêutica sejam os mais rigorosos.T. Allen. Attwood. Yu.