Avances recientes en el conocimiento de la fisiopatología de la osteoporosisDr. José R. Weisinger Profesor Titular de Medicina, Escuela de Medicina uis Ra!etti "niversidad #entral de $ene!uela Jefe, %ervicio de &efrología ' Trasplante Renal. (ospital "niversitario de #aracas. Resumen Pala)ras claves A)stract *e's +ords ,ntroducci-n La osteoporosis es un trastorno esquelético que se caracteriza por la disminución de masa y alteración de la microarquitectura del hueso, consistente en trabéculas óseas más delgadas y con discontinuidad en su extensión. Esto afecta la integridad del hueso, incrementando su fragilidad y riesgo de fractura (!. Los mecanismos de dicha alteración de la microarquitectura están relacionados con un incremento del proceso de remodelación ósea, la presencia de microfracturas, el desarrollo de perforaciones y discontinuidad de las trabéculas. "ientras que la disminución de la masa puede deberse a un pico ba#o, a un incremento en la resorción o a una disminución de la formación durante el proceso de remodelamiento óseo. El papel por separado de cada uno de estos factores es dif$cil de precisar, aunque se sabe que el incremento de la resorción con perdida de la estructura ósea, es la de mayor impacto. Determinantes del pico de masa -sea En estudios efectuados en gemelos uni%itelinos se ha demostrado que los factores genéticos determinan entre el &' y (' ) de la masa ósea. *simismo, la estructura y el remodelado óseo también pueden ser genéticamente determinados (+!. ,in embargo, factores nutricionales - especialmente relacionados con la ingesta de calcio-, factores ambientales y el e#ercicio, tienen un efecto importante sobre este pico de masa ósea. *s$, se ha demostrado que el incremento en la ingesta de calcio y la acti%idad f$sica durante la infancia y adolescencia tienen un efecto positi%o sobre la masa ósea. *l mismo tiempo, aunque con resultados contradictorios entre diferentes grupos de in%estigadores, se ha demostrado el importante papel de distintos genes en la fisiopatolog$a de la osteoporosis. .iferentes alelos del gen que codifica el receptor de la %itamina ., están asociados con diferencias en la masa ósea (/!. ,e ha demostrado aumento de osteoporosis en pacientes con polimorfismo del primer intrón del gen del colágeno. 0ambién se conoce que otros genes relacionados al receptor estrogénico, el 012- y la apolipoproteina E, estar$an implicados en la fisiopatolog$a de la osteoporosis. ,in embargo, muchos de estos estudios son contro%ersiales y la osteoporosis es una enfermedad multigénica (&-3! Mecanismos de la pérdida de .ueso en osteoporosis La pérdida de hueso puede ocurrir por incremento de la resorción ósea o disminución de la formación osteoblástica. 4iopsias obtenidas en pacientes con osteoporosis demuestran incremento en los sitios de resorción, sin que exista un aumento compensatorio en la formación, por lo que el resultado final es una disminución de la masa ósea. El término de osteoporosis de alto recambio se utiliza en aquellos pacientes en los que existe un incremento importante de la resorción ósea5 mientras que usamos el término ba#o recambio para aquellos con disminución de la formación. La forma de in%estigar cuál de estos mecanismos está ocurriendo, es midiendo marcadores de formación y resorción ósea discutidos en otro cap$tulo. Papel de las .ormonas ' mediadores )io/uímicos en la osteoporosis La edad y la menopausia ocasionan una serie de cambios en la producción de distintas hormonas, entre las que están aquellas que regulan el metabolismo del calcio, las hormonas sexuales y los factores de crecimiento. . 6ormonas reguladoras de calcio Ele%aciones discretas de la hormona paratiroidea (706! o alteraciones de la función de la %itamina ., pueden contribuir en la patogénesis de la osteoporosis. .isminución de la ingesta de calcio o %itamina ., as$ como la disminución de la exposición solar, pueden ocasionar cierto grado de hiperparatiroidismo secundario, que puede tener importancia en la pérdida de hueso relacionada a la %e#ez y las fracturas de cadera. *lgunos estudios en mu#eres con fractura de cadera han demostrado disminución de los %alores de +3-hidroxi%itamina ., cuando se comparan con mu#eres similares sin fracturas (8!. La calcitonina inhibe la resorción ósea y su disminución puede contribuir a la fisiopatolog$a de la osteoporosis. ,in embargo, estudios recientes han apoyado poco la contribución de esta hormona en la fisiopatolog$a de esta entidad. +. 6ormonas ,exuales a. Estr-genos El papel de los estrógenos es crucial en la fisiopatolog$a de la osteoporosis en mu#eres posmenopáusicas (9!. Los estrógenos incrementan la resorción ósea y la disminución de la acti%idad estrogénica genera una ca$da rápida de masa ósea. Esta pérdida de masa ósea tiene inicialmente una fase rápida que con el tiempo se hace más lenta. ,in embargo, se sabe que aquellas mu#eres mayores de 9' a:os, que contin;an produciendo cantidades peque:as de estrógenos, tienen menos riesgo de fracturas, que aquellas que no producen ninguna cantidad de estrógenos. *simismo, la administración de estrógenos disminuye el proceso de resorción ósea, aun +3 a /' a:os después de la menopausia. Existen m;ltiples e%idencias que se:alan el papel de di%ersas <itoquinas y factores de crecimiento en la fisiopatolog$a de la osteoporosis asociada a deficiencia de estrógenos. Estas e%idencias incluyen= . .emostración del efecto de los estrógenos sobre la apoptosis o muerte celular programada de los osteoclastos y sobre la producción del 012- en osteoblastos mediada por estrógenos ((!. +. El 0>2- incrementa el reclutamiento de osteoclastos y su producción se incrementa después de la o%ariectom$a en animales de experimentación (?!. /. La deficiencia estrogénica estimula la resorción ósea por incremento en la producción de prostaglandinas, incremento en la producción de interleuquina (@L!-8 e @L-. La deficiencia estrogénica tiene importancia crucial no solo en las mu#eres, pues recientemente se ha demostrado que en la perdida de masa ósea obser%ada en los hombres tiene más importancia que la misma testosterona en la perdida de masa ósea ('!. *l mismo tiempo, se ha demostrado osteoporosis en hombres con defectos en el gen que codifica el receptor estrogénico o en casos de deficiencia de aromatasa, que con%ierte la testosterona en estrógeno. 0ambién se ha demostrado que existe una correlación entre las concentraciones de estrógenos y la masa ósea en hombres %ie#os. ). Andr-genos La deficiencia androgénica produce perdida de masa ósea con incremento del recambio óseo. @gualmente, los andrógenos estimulan la formación ósea. Esta es la razón por la cual en el hombre la deficiencia de esta hormona representa una de las principales causas de osteoporosis (!. c. Progesterona Las células óseas poseen receptores para progesterona, pero existe poca e%idencia de que esta hormona afecte el proceso de remodelado óseo in %i%o. /. 6ormonas tiroideas Las hormonas tiroideas incrementan tanto la formación como la resorción ósea. <omo resultado de esto los pacientes con hipertiroidismo o aquellos tratados con exceso de hormona tiroidea, pueden desarrollar un cuadro de alto recambio óseo. ,in embargo, no existe ninguna e%idencia de que la hormona tiroidea este in%olucrada en la fisiopatolog$a de la osteoporosis primaria (+! &. 1lucocorticoides El exceso de glucocorticoides como el obser%ado en el ,$ndrome de <ushing, es una causa importante de osteoporosis (/!. >o obstante, difiere de la osteoporosis primaria en que la anormalidad más importante es una inhibición de la formación ósea, debida a una disminución de la acti%idad e incremento de la apoptosis de los osteoblastos (&!. La existencia de aumento de la resorción ósea también ocurre básicamente por una disminución de la absorción intestinal de calcio y desarrollo de hiperparatiroidismo secundario. El exceso de glucocorticoides también puede estar in%olucrado en la osteoporosis obser%ada en la depresión, el alcoholismo y la anorexia ner%iosa. 3. <itoquinas locales y prostaglandinas en la fisiopatolog$a de la osteoporosis La estructura y el remodelado óseo están determinados por fuerzas locales inducidas por elementos adyacentes o por las mismas células óseas. Estas incluyen las citoquinas, los prostanoides y factores de crecimiento (3!. "uchas citoquinas influyen en la función ósea, como ya se mencionó en el papel de los estrógenos en la fisiopatolog$a de la osteoporosis. La mayor parte de los datos se han obtenido de animales de experimentación sometidos a o%ariectom$a, aunque existen algunos datos limitados en humanos. *s$ se ha demostrado el papel de la @L-, @L-8, @L-9, @L-&, @L-/ y 0>2- . .e igual forma, las prostaglandinas pueden tener un papel importante, pues durante situaciones de excesi%a producción de estas substancias existe un incremento en la resorción ósea. 8. Atros factores locales in%olucrados en la fisiopatolog$a de la osteoporosis Existen otros factores locales pudieran estar in%olucrados en la fisiopatolog$a de la osteoporosis como el factor de crecimiento dependiente de la insulina (@12! y la 012-B Cprote$na morfogenética del hueso. *simismo, el péptido relacionado a la 706 (706r7! tiene importancia en la regulación del desarrollo tanto del hueso como del cart$lago. &uevos avances en el conocimiento de la interacci-n osteo)l0stica1osteocl0stica 0odo el proceso de remodelación ósea se inicia con la acti%ación de células de la l$nea osteoblastica. La acti%ación también parece depender de los osteocitos, los osteoblastos en reposo y preosteoblastos ubicados en la medula ósea. La manera como esta acti%ación ocurre se esta comenzando a reconocer. *parentemente, estas células expresan un factor denominado 2actor .iferenciador del Asteoclasto, idéntico a los factores que producen las células dendr$ticas del sistema ner%ioso central para ponerse de acuerdo entre ellas, denominado 0rance (factor de necrosis tumoral relacionado a la acti%ación inducida por citoquinas!. El 0rance interact;a con un receptor ubicado en los precursores de los osteoclastos denominado DanE (receptor acti%ador de la >2-Fappa-b!. La interacción 0ranceCDanE resulta en la acti%ación, migración, diferenciación y fusión de las células hematopoieticas de la l$nea osteoclastica para iniciar la acti%ación del osteoclasto. En casos donde se requiere una inhibición de la acti%idad osteoclastica se produce otra sustancia denominada Asteoprotegerina que compite por el mismo receptor del 0rance en las células precursoras de osteoclastos (8-(!. #onclusi-n Este trastorno comple#o, denominado osteoporosis, tiene diferentes subtipos con distintos factores patogenéticos. *demás, estos factores pueden ser cambiantes en el tiempo, modificando a su %ez la fisiopatolog$a del proceso. *s$, un incremento inicial de la resorción ósea puede ser seguido por una falla en el proceso de formación ósea. El estudio genético y la e%aluación de factores locales por hibridización in situ, as$ como por inmunohistoqu$mica, y la incorporación de nue%os métodos que permitan e%aluar la estructura ósea nos ayudaran en el futuro a entender me#or esta patolog$a. 2i)liografía . &ational ,nstitute of (ealt.. <onsensus .e%elopment <onference ,tatement= Asteoporosis 7re%ention, .iagnosis and 0herapy. 4ethesda, "d, >ational @nstitute of 6ealth5 +'''=-+?. +. Ralston %(. 0he genetics of osteoporosis. GH"5 ?'= +&9, ??9. /. *iel DP, M'ers R(, #upples A. 0he 4sm@ %itamin . receptor restriction fragment lenght polymorphism (bb! influences the effect of calcium intaEe on bone mineral density. H 4one "iner Des5 += '&?, ??9. &. Mc3uidan 4EA, Reid DM, Ralston %(. ,usceptibility to osteoporotic fracture is determined by allelic %ariation at the ,p site, rather than other polymorphic sites at the <AL* locus. Asteoporos @nt =//(-/&+, +'''. 3. (eegaard A, Jorgensen (, $estergaard AW, (assager #, Ralston %(. 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