FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA _MECANISMOS DE ACTIVACIÓNE INHIBICIÓN_IMPLICACIONES FUNCIONALES

FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA. MECANISMOS DE ACTIVACIÓN E INHIBICIÓN.IMPLICACIONES FUNCIONALES R. Montes Díaz, J. Hermida Santos, A. Pérez Ruiz y V. Hurtado Linares Unidad de Investigación en Trombosis y Hemostasia. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona. Introducción La hemostasia sanguínea comprende un conjunto de mecanismos que mantienen la integridad del sistema vascular para prevenir la pérdida de sangre tras una lesión, asegurando además que el tapón hemostático no perdure más tiempo del necesario para restablecer la continuidad del vaso. Del primer aspecto se encargan las plaquetas (hemostasia primaria) y la coagulación, y del segundo la fibrinólisis. Por otro lado, para prevenir la oclusión del árbol vascular por la propagación del coágulo, el sistema hemostático está regulado por diversos mecanismos anticoagulantes. Del funcionamiento coordinado de todos los componentes del sistema depende el mantenimiento de la fluidez circulatoria. La mayor parte de las moléculas que integran estos mecanismos se conoce desde hace tiempo, y se ha caracterizado bioquímicamente una gran parte de las reacciones en las que intervienen. No obstante, una serie de observaciones realizadas en los últimos años invita a realizar algunas precisiones sobre el papel desempeñado por algunas de ellas, aspectos que serán abordados en esta revisión una vez hayamos repasado las principales nociones del esquema hemostático tradicional. Hemostasia primaria, coagulación y fibrinólisis Ante una lesión vascular, el estímulo del vaso afectado provoca que su pared se contraiga, lo que reduce al instante la salida de sangre por la zona rota. Por otro Medicine 2001; 8(53): 2797-2802 lado, la pared vascular dañada o el tejido extravascular desencadenan un mecanismo de activación de un número creciente de plaquetas, que al entrar en contacto con las citadas superficies cambian sus características de manera drástica, acumulándose para formar un tapón. Para que las plaquetas contacten con el subendotelio se requiere la glucoproteína I (GP I) de la membrana plaquetar y el factor von Willebrand (FvW), presente en el plasma y en el subendotelio. La GP I está constituida por 2 subunidades (α y β). En la subunidad se encuentran los receptores para el FvW. Ésta es una glucoproteína de estructura multimérica y peso molecular muy elevado, constituida por una colección heterogénea de oligómeros cuyos pesos moleculares oscilan entre 500 y 20.000 daltons. Una vez que las plaquetas se activan por el contacto con el subendotelio, el complejo glucoproteico IIb-IIIa (GP IIb-IIIa) contribuye a su depósito, con lo que se extienden al máximo sobre la pared vascular lesionada. El FvW y otra proteína adhesiva (fibronectina) también intervienen en la interacción de la GP IIbIIIa con el subendotelio. Otro complejo glucoproteico (GP Ia-IIa) de la membrana plaquetar contacta directamente con el colágeno subendotelial, lo que contribuye también a la interacción de las plaquetas con la pared vascular. La unión de las plaquetas entre sí y sobre las ya fijadas al subendotelio determina la formación de agregados plaquetares. Para ello, las GP IIb-IIIa se enlazan con el fibrinógeno en presencia de calcio extracelular. Secundariamente, también el FvW y la fibronectina se enlazan con la GP IIb-IIIa. Estos mecanismos son necesarios para obturar, hasta que se recupere la continuidad vascular, las diminutas roturas que se producen centenares de veces al día1. La coagulación sanguínea es un proceso multifactorial y dinámico cuyas alteraciones pueden ocasionar fenómenos hemorrágicos o trombóticos. Existen unas moléculas llamadas procoagulantes que estimulan la coagulación, y otras anticoagulantes que la inhiben. Que la sangre coagule o no depende del equilibrio entre ambos tipos de sustancias. La reacción clave de la coagulación consiste en la transformación del fibrinógeno (soluble) en fibrina (insoluble) por acción de la trombina, una enzima proteolítica que se forma por la activación de la protrombina. El modelo clásico propone que este proceso se lleva a cabo mediante unas reacciones en cascada de los factores de la coagulación a través de 2 vías, la extrínseca y la intrínseca. En la tabla 1 se recogen las características de las principales moléculas que intervienen en estos procesos, los cuales a su vez se muestran esquemáticamente en la figura 1. El mecanismo extrínseco se activa cuando la sangre entra en contacto con el factor tisular (FT), proteína de membrana no presente normalmente en la superficie endotelial, sino en tipos celulares sólo expuestos al torrente sanguíneo tras la ruptura del vaso. El FT se une a trazas de factor VII activo (FVIIa), lo cual hace posible que éste pueda ejercer su acción proteolítica; el complejo FT-FVIIa transforma al factor X (FX) en factor Xa (FXa). La vía intrínseca también consigue transformar al FX en FXa; esta ruta se activa con la exposición de la sangre a una serie de moléculas, como el colágeno, que la pared vascular expone tras la lesión, lo cual conduce a una serie de reacciones en cadena en las que están implicados los factores del sistema contacto (precalicreína, quininógeno de alto peso molecular, factor XII), cuyo resultado es la activación del factor XI (FXI); el FXIa activa al factor IX (FIX); el FIXa, junto con el factor VIIIa (FVIIIa), fosfolípidos (aportados en su mayor parte por las membranas de las plaquetas) y calcio, forma el complejo tenasa, que transformará al FX en FXa. A partir de este punto, las vías extrínseca e intrínseca confluyen en una ruta común: el FXa forma, con el factor Va (FVa) y fosfolípidos, en presencia de calcio, el complejo activador de protrombina o complejo protrombinasa, que activa la protrombina (FII) a trombina (FIIa); ésta, finalmente, transformará el fibrinógeno en fibrina. La importancia de la trombina en este proceso no radica únicamente en pro2797 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV) TABLA 1 Características de las principales moléculas implicadas en la coagulación y en la fibrinólisis PMx103 Factor tisular Factor VII Factor XII Factor XI Factor IX Factor VIII Factor X Factor V Protrombina Fibrinógeno Factor XIII Trombomodulina Proteína C Proteína S Antitrombina III TFPI 46 50 80 160 56 330 58 330 72 330 320 35 62 69 58 38 Forma activa Cofactor Serín-proteasa Serín-proteasa Serín-proteasa Serín-proteasa Cofactor Serín-proteasa Cofactor Serín-proteasa Glucoproteína adhesiva Transglutaminasa Cofactor Serín-proteasa Serín-proteasa Serpina Inhibidor tipo Kunitz Nivel plasmático (nmol/l) ——— 10 375 31 90 0,3 136 30 1.388 9.090 31 ——— 65 145 5.000 2,25 Vitamino-K dependiente Vitamino-K dependiente Vitamino-K dependiente Vitamino-K dependiente Vitamino-K dependiente Vitamino-K dependiente Otras características se dé actividad fibrinolítica en los lugares en los que no se ha alterado la integridad vascular3. La α2-antiplasmina, inhibidor de la plasmina, y el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), principal inhibidor del t-PA, también desempeñan un papel importante evitando la activación a destiempo de la fibrinólisis. El PAI-1 puede, no obstante, transformarse en un factor protrombótico ante diversos estímulos que hacen que sus niveles se incrementen anormalmente, por lo que hasta hoy se le ha venido considerando el principal responsable de la hipofibrinolisis patológica4. Una nueva visión de los mecanismos de activación e inhibición de la hemostasia En la figura 2 se representa un esquema de la hemostasia propuesto a la vista de una serie de hallazgos encontrados a lo largo de los últimos años tanto en el campo experimental como en el clínico, que han hecho que algunas moléculas cobren mayor protagonismo que el que antes se les atribuía. Vamos a tratar de justificar en este apartado las modificaciones que este modelo incorpora respecto a los tradicionales que se acaban de describir. tagonizar esta última reacción, sino que se encarga también de activar a los factores V, VIII y XIII. Este último es una transglutaminasa que se encarga de ligar covalentemente los monómeros de fibrina para dar lugar a una retícula insoluble y resistente a la degradación2. Para evitar que el equilibrio hemostático se desplace en sentido protrombótico, además de la existencia de un delicado equilibrio entre la coagulación y la fibrinólisis (sistema encargado de degradar los polímeros de fibrina), el propio mecanismo coagulante cuenta con mecanismos de control para evitar una formación excesiva de trombina: la proteína C activada (PCA), originada tras la activación de la proteína C (PC) por acción del complejo trombina-trombomodulina (molécula presente en la superficie de la célula endotelial) degrada, en presencia de su cofactor proteína S (PS), al FVa y al FVIIIa, y de este modo desempeña un papel clave en la anticoagulación natural; la antitrombina III (AT III) es una serpina capaz de neutralizar la actividad de la trombina y de otras serín-proteasas del mecanismo de la coagulación (FXIIa, FXIa, FIXa y FXa), para lo cual requiere como cofactor al heparán sulfato de la membrana de la célula endotelial; finalmente, el inhibidor de la vía extrínseca de la coagulación (TFPI) tissue factor pathway inhibitor, que inhibe al FT en presencia de FVIIa y FXa, evitaría la activa2798 ción no deseada de la coagulación por exposición de la sangre a las pequeñas cantidades de FT que se liberan durante la actividad diaria2. La fibrinólisis es un mecanismo esencial para el mantenimiento de la hemostasia fisiológica, al evitar tanto la formación de coágulos en los lugares donde no se ha producido daño endotelial, como su persistencia una vez restablecida la integridad vascular. La figura 1 recoge los principales acontecimientos del mecanismo fibrinolítico. La molécula encargada de la lisis de la fibrina es la plasmina, serínproteasa originada a partir del plasminógeno, a consecuencia de la acción de los activadores uroquinasa (u-PA) y activador tisular del plasminógeno (t-PA), siendo éste el que desempeña un papel más relevante en el árbol vascular. La propia fibrina, exponiendo numerosos residuos de lisina en su superficie, cataliza la activación del plasminógeno por el t-PA, ya que ambas moléculas poseen dominios de unión (LBS) lysine binding sites a las citadas regiones ricas en lisinas, por los que se unen a los polímeros emergentes. El acoplamiento del plasminógeno y el tPA sobre la superficie de la fibrina acelera exponencialmente el potencial activador del segundo, lo cual permite que se genere plasmina en cantidad suficiente para lisar el coágulo. La fibrín-dependencia de la activación del plasminógeno a plasmina es esencial para evitar que Papel del factor XI en la vía intrínseca de la coagulación Hemos visto que los conceptos del mecanismo de trabajo de la coagulación se basan en el modelo de cascada, que ve la coagulación como una serie de reacciones proteolíticas relacionadas, en las que zimógenos se convierten en serín-proteasas, llegándose en último término a la formación de trombina. Ésta podría originarse a través de 2 vías, la extrínseca y la intrínseca. La activación de la primera ocurriría tras la exposición al FT en el lugar de la lesión, mientras que la segunda se pondría en marcha tras la exposición del plasma a determinadas superficies que activarían el sistema contacto. Sin embargo, así como la trascendencia de la vía extrínseca dentro del mecanismo coagulante nunca se ha cuestionado, no está clara, sin embargo, la relevancia fisiológica del sistema contacto, ya que déficits de FXII, precalicreína o quininógeno de alto peso FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA. MECANISMOS DE ACTIVACIÓN E INHIBICIÓN. IMPLICACIONES FUNCIONALES Vía intrínseca Colágeno Calicreína Quininógeno XII XIIa XI IX VIIIa XIa IXa Precalicreína Vía extrínseca Factor tisular (FT) Xa VII Quininógeno TFPI FT-VIIa X PCA II Va Xa IIa XIIIa AT III Fibrinógeno Fibrina Fibrina insoluble Plasmina t-PA, u-PA PDF Plasminógeno PAI-1 α 2-antiplasmina Fig. 1. Modelo tradicional de la coagulación y fibrinólisis sanguíneas. Las flechas discontinuas marcan los fenómenos que desencadenan ambas rutas de activación. Las flechas punteadas indican mecanismos de anticoagulación o de inhibición de la fibrinólisis. PDF: productos solubles de degradación. FT: factor tisular; PCA: proteína C activada; TFPI: tissue factor pathway inhibitor; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno-1; ATIII: antitrombina III; u-PA: activadores uriquinasa; t-PA: activador tisular del plasminógeno. expuesta a escasos niveles de FT, la vía extrínseca constituiría el estímulo desencadenante de la coagulación; la trombina generada a través de dicha ruta pondría en marcha un mecanismo amplificador, incrementando, gracias a su acción directa sobre el FXI, la actividad de la vía intrínseca. La vía extrínseca, a no ser que el grado de exposición al FT alcanzara niveles patológicos (como es el caso, por ejemplo, de la sepsis endotóxica), sería rápidamente inhibida por el TFPI7. Volviendo al circuito de “realimentación positiva” procoagulante que la propia trombina desencadenaría, conviene reseñar que dicho fenómeno se produciría en el interior del coágulo: según este modelo, en el escaso tiempo en el que ha existido actividad coagulante a través de la vía extrínseca, se habrían generado cantidades de trombina suficientes para inducir la formación de fibrina, y sería el interior de la retícula formada por ésta el lugar donde continuaría la generación de trombina mediante el mecanismo que se ha descrito en el párrafo anterior; de hecho, la mayor parte de la trombina se originaría de este modo8. La continua activación del FXI por la trombina y el poder amplificador de los complejos tenasa y protrombinasa serían por tanto necesarios para obtener una respuesta hemostática apropiada y también, como veremos a continuación, para reprimir la activación del sistema fibrinolítico. molecular no originan problemas hemorrágicos. No obstante, esta observación no resta relevancia al resto de la vía intrínseca ya que, contrariamente a lo que ocurre con las moléculas que acabamos de mencionar, los pacientes con un déficit de FXI experimentan una serie de trastornos hemorrágicos, localizados especialmente en tejidos sometidos a una actividad fibrinolítica local alta (tracto urinario, cavidad oral, nariz, etc.)5. Este hecho confirma la importancia del papel que desempeña la vía intrínseca en el mecanismo de la coagulación, y sugiere la existencia de una ruta alternativa para la activación del FXI. Pues bien, recientemente se ha caracterizado dicha ruta: se encontró que la trombina era capaz de activar al FXI, incluso en ausencia de una superficie cargada negativamente, y se vio además que este factor protegía al coágulo de fibrina frente a la lisis6. Cómo se activa la vía intrínseca de la coagulación A la vista de los hechos que acabamos de mencionar, se podría proponer un nuevo modelo para el mecanismo de la coagulación de la sangre, en cierto modo más simple que el tradicional de las cascadas, y en el cual no se hace distinción entre las vías extrínseca e intrínseca. La coagulación se iniciaría mediante la exposición al FT, que se uniría al FVIIa para activar a los factores IX y X: a concentraciones altas de FT, el FX sería activado principalmente por el complejo FT-FVIIa; sin embargo, a concentraciones inferiores de FT iría adquiriendo importancia la activación del FX por el complejo tenasa, originado gracias a la capacidad de la trombina de activar directamente al FXI, que a su vez activaría al FIX. Dicho de otro modo, aun estando la sangre El TAFI, un nuevo inhibidor de la fibrinólisis Aunque ya se conocía la capacidad de la trombina para activar al FXIII y para inactivar al precursor de cadena simple de la uroquinasa (scu-PA), acciones ambas que contribuyen a la persistencia del coágulo, se ha descrito recientemente un nuevo mecanismo por el que la trombina atenúa la respuesta fibrinolítica: la trombina, en presencia de trombomodulina, es capaz no sólo de activar la proteína C a PCA, sino también de promover la activación de un inhibidor de la fibrinólisis, al que se ha llamado inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI). El TAFI en su forma activa es capaz de inhibir la activación del plasminógeno, eliminando los residuos de lisina presentes en la superficie de la fibrina en posición carboxiterminal9. Ya hemos aludido en un apartado anterior al pa2799 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV) XI IX XIa IXa VIIIa FT-VIIa X Xa Va PCA PC II IIa IIa-TM TAFIa Fibrinógeno Fibrina PNA TAFI PDF puede desempeñar un papel profibrinolítico. La PCA, inactivando a los factores Va y VIIIa, hace que disminuya la generación de trombina, y de este modo impediría la activación del TAFI12. Además, la proteína C competiría con el propio TAFI por el complejo trombina-trombomodulina. Este papel adicional profibrinolítico de la proteína C contribuiría a justificar la trascendencia clínica de la mutación R506Q del FV (FV Leiden): esta mutación elimina de la molécula del FV uno de los lugares que sufren el ataque proteolítico de la PCA, por lo que la tasa de inactivación del FVa está disminuida en los portadores de dicho polimorfismo, y en consecuencia se genera más trombina, lo cual, además de incrementar el potencial procoagulante, estimula la activación del TAFI, disminuyendo en último término la actividad fibrinolítica13. Fig. 2. Un modelo alternativo al tradicionalmente propuesto para la hemostasia sanguínea. Las flechas punteadas (…) señalan mecanismos de inhibición. En aras de una mayor claridad no se incluyen en el esquema moléculas como la antitrombina II (AT III), el tissue factor pathway inhibitor (TFPI), el plasminógeno, la α 2-antiplasmina o el inhibidor del activador del plasminógeno1 (PAI-1). Se enmarca dentro de un círculo el estímulo desencadenante del proceso (FT-VIIa); asimismo, se describe el papel del inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI) como nexo entre la coagulación y la fibrinólisis. PNA: plasmina; PDF: productos solubles de degradación; PC: proteína C; PCA: proteína C activada; FT-VIIa: factor tisular-VII activo. La trombina: ¿procoagulante, anticoagulante, profibrinolítica o antifibrinolítica? Acabamos de ver que la trombina puede verse involucrada en actividades coagulantes, antifibrinolíticas, anticoagulantes o profibrinolíticas. ¿Cómo pueden casar todas estas acciones, aparentemente contrapuestas, en un modelo de hemostasia fisiológica? La explicación más admisible se fundamenta en la observación de que el mecanismo de acción de la trombina es dependiente de su concentración14. Los niveles bajos de trombina favorecerían la generación de PCA, siendo ésta la situación habitual en condiciones normales in vivo, en la que existe una ligerísima, “basal” activación de la coagulación que origina los citados bajos niveles de trombina, primándose de este modo las acciones anticoagulante y profibrinolítica de la PCA15; sin embargo, tras una lesión, el incremento de la exposición al FT promovería un aumento en la concentración de trombina que anularía el efecto anticoagulante de la proteína C, motivando la aparición del coágulo, dentro del cual se pondría en marcha a su vez el mecanismo de generación de nueva trombina a través de la amplificación por la vía intrínseca, favoreciendo de este modo la activación del TAFI7. Puede concluirse que la trombina a altas concentraciones se comportaría como una molécula procoagulante y antifibrinolítica. Esta dualidad pel catalítico primordial que dichos residuos desempeñan en la activación de la fibrinólisis, anclando al plasminógeno y al t-PA a la superficie de la fibrina de tal modo que la acción del t-PA es mucho más eficaz. Por lo tanto, la identificación de un inhibidor de la fibrinólisis activable por el propio mecanismo de la coagulación confirma la existencia de un nexo directo entre ambos sistemas, cuya trascendencia parece notable si tenemos en cuenta que se ha detectado actividad del TAFI in vivo durante episodios de trombosis y en terapia trombolítica10. Por otra parte, existen experimentos que prueban que el FXI es capaz de inhibir la actividad fibrinolítica in vitro, y se ha podido demostrar que el TAFI es la molécula responsable de dicho fenómeno11. De este modo, un modelo del sistema hemostático que tuviera en cuenta este fenómeno podría proporcionar una explicación para los problemas de sangrado que experimentan los pacientes con déficit de FXI en tejidos con actividad fibrinolítica local alta. La ausencia de FXI tendría como consecuencia que esos lugares carecerían del necesario potencial antifibrinolítico suministrado por la vía intrínseca. En estos pacientes, la activación de la coagulación 2800 inducida por el FT evolucionaría hacia la formación de fibrina de modo natural. Sin embargo, la ausencia de FXI impediría la puesta en marcha de la vía intrínseca. De este modo, disminuiría la generación de trombina que debería tener lugar tras la formación del coágulo. Como consecuencia, se reduciría la activación del TAFI, lo cual impediría una adecuada represión de la activación de la fibrinólisis que explicaría la tendencia al sangrado en los tejidos con actividad fibrinolítica alta. Este modelo también proporciona una explicación al hecho de que, mientras los individuos con déficit de factor XI pueden presentar problemas de sangrado, éstos no aparecen si la deficiencia afecta a cualquiera de las proteínas del sistema contacto (precalicreína, quininógeno de alto peso molecular, FXII). Éste, por tanto, no desempeñaría un papel trascendente en la hemostasia, al menos en situación normal7. TAFI-dependencia de las propiedades profibrinolíticas de la proteína C Este modelo también proporcionaría una explicación a la observación de que la PCA FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA. MECANISMOS DE ACTIVACIÓN E INHIBICIÓN. IMPLICACIONES FUNCIONALES en la acción de la trombina desempeña posiblemente un papel esencial en el mantenimiento del delicado equilibrio que debe existir entre la coagulación y la fibrinólisis en situación normal, es decir, en ausencia de trastornos hemostáticos, donde este sistema debe hacer frente únicamente a las lesiones mecánicas a las que los vasos se exponen en el día a día. Es obvio que cualquier situación que, en ausencia de lesión, altere el equilibrio que siempre debe existir entre estos procesos (por ejemplo, la exagerada exposición al FT en la sepsis) conduciría al individuo afectado a un estado hipercoagulable o lo predispondría a experimentar problemas de sangrado, según la patología hiciera aumentar o disminuir, respectivamente, de un modo anormal, los niveles de trombina. Un nuevo argumento para justificar el sangrado en el paciente hemofílico La adición del TAFI al modelo de hemostasia fisiológica abre la puerta a un argumento adicional para explicar los problemas de sangrado a los que se ven expuestos los pacientes hemofílicos. Acabamos de ver que cualquier trastorno de la vía intrínseca podría tener como consecuencia un incremento en la tasa de lisis del coágulo. Este hecho sería especialmente importante en los déficits de FVIII y FIX (hemofilia A y B). El grave trastorno hemorrágico que estos pacientes padecen podría deberse, por un lado, a la anormalmente reducida formación de trombina a través de la vía extrínseca a bajas concentraciones de FT (no hay que olvidar que el FT no sólo activa al FX, sino también al FIX); a este fenómeno se sumaría la también reducida generación secundaria de trombina a través de la vía intrínseca; finalmente, a consecuencia de los 2 hechos anteriores, estaríamos ante una defectuosa represión de la activación de la fibrinólisis debida a la baja tasa de activación del TAFI. Todo esto hace que se produzca no sólo una insuficiente respuesta coagulante, sino también una mayor susceptibilidad a la lisis del tapón hemostático, ya que la hiperactividad fibrinolítica haría que éste se disolviera más rápidamente. La presencia de un sistema antifibrinolítico defectuoso explicaría por qué los hemofílicos sangran a pe- sar de tener niveles normales de factores VII y X, y por qué el sangrado ocurre horas o días después de la lesión16. Apoya esta hipótesis el hecho de que el sangrado espontáneo en estos sujetos acontezca principalmente en lugares como las articulaciones, en los que existen niveles de expresión muy bajos o indetectables de FT 17. Más pruebas sobre la implicación de un sistema fibrinolítico anormalmente activo en las complicaciones hemorrágicas que experimentan los sujetos hemofílicos provienen de un estudio en este tipo de pacientes sometidos a extracciones dentales18. Los que recibían terapia sustitutiva sangraban de los alvéolos dentales de 3 a 5 días después de la extracción, mientras que el sangrado no aparecía, o lo hacía de modo mucho más reducido, en los pacientes que recibían ácido ε-aminocaproico, que es un agente antifibrinolítico (su homología con la lisina desplaza al plasminógeno y al t-PA de la superficie de la fibrina, ralentizándose muy notablemente la formación de plasmina). Debe finalmente hacerse mención al papel que puede desempeñar la trombomodulina en esta situación: esta molécula, que incrementa la eficacia de la activación de la proteína C y del TAFI por acción de la trombina, es capaz de evitar in vitro la lisis prematura de los coágulos de plasmas deficientes en los factores XI, IX, VIII o X. Así pues, probablemente en los lugares en los que exista una alta expresión de trombomodulina, la activación del TAFI podría ser algo más eficaz aun en presencia de bajos niveles de trombina19. TAFI. La coagulación y la fibrinólisis, por tanto, funcionarían de modo coordinado, y cualquier alteración de este equilibrio desplazaría la hemostasia fisiológica hacia estados patológicos, hipercoagulables (ante un exceso de factor tisular y PAI-1 en una situación de sepsis, o de FVa en individuos portadores de la mutación FV Leiden, etc.) o hemorrágicos (déficits de FXI, FVIII, FIX, etc.). BIBLIOGRAFÍA 1. George JN. Platelets. Lancet 2000; 355: 1.531-1.539. 2. Mann KG. Biochemistry and physiology of blood coagulation. Thromb Haemost 1999; 82: 165-174. 3. Tran-Thang C, Kruithof EK, Bachmann F. Tissue-type plasminogen activator increases the binding of glu-plasminogen to clots. J Clin Invest 1984; 74: 2.009-2.016. 4. Robbie LA, Booth NA, Croll AM, Bennett B. The roles of alpha 2-antiplasmin and plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) in the inhibition of clot lysis. Thromb Haemost 1993; 70: 301-306. 5. Asakai R, Chung DW, Davie EW, Seligsohn U. 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