FARMACOS HIPOLIPEMIANTESI. INTRODUCCIÓN El colesterol forma parte de las membranas celulares y es el punto de partida para la síntesis de ácidos biliares y de hormonas esteroideas en las glándulas suprarrenales y en las gónadas, mientras que los triglicéridos son una de las principales fuentes de energía parar el organismo. Sin embargo, el colesterol y los triglicéridos son sustancias insolubles en medio acuoso que se transportan en un plasma unidos a fosfolípidos y proteínas especificas o apolipoproteinas, formando macrocomplejos hidrosolubles denominados lipoproteínas. Las lipoproteínas están formadas por un núcleo central de lípidos hidrófobos (triglicéridos, esteres de colesterol) revestidos por una cubierta de moléculas más hidrosolubles (fosfolípidos, colesterol no esterificado, apolipoproteinas). De acuerdo con su estructura, densidad, Movilidad electroforética y acción biológica se diferencian cinco tipos de lipoproteínas: los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad(VLDL), las lipoproteínas de baja densidad(LDL), lipoproteínas de densidad intermedia(IDL) y lipoproteínas de alta densidad(HDL). FISIOPATOLOGIA DE LA HIPERLIPOPROTEINAS Quilomicrones: se forman en el intestino, y portan triglicéridos provenientes de la dieta, colesterol no esterificado y esteres de colesterol. Se conducen atreves del conducto torácico hacia el torrente sanguíneo. Los triglicéridos son retirados de los quilomicrones en los tejidos extrahepaticos a través de una vía compartida con VLDL q implican la hidrolisis a través del sistema de la lipasa de lipoproteínas (LPL). Se presenta una disminución progresiva en el diámetro de las partículas a la par de la depleción de los triglicéridos en el centro de las partículas. Los lípidos de la superficie de las apoproteínas pequeñas se transforman en HDL. Los remanentes de quilomicrones que se originan son captados por un fenómeno de endocitosis mediada por los receptores en los hepatocitos. lipoproteína de muy baja densidad: se secretan en el hígado y exportan triglicéridos a los tejidos periféricos, estos son hidrolizados por LPL, dando origen a los ácidos grasos libres que se depositan en el tejido adiposo. La depleción de triglicéridos producen remanentes (IDL), algunas son endocitadas directamente por el hígado. El resto son convertidas a LDL por remoción adicional de triglicéridos mediado por la lipasa hepática. Lipoproteína de baja densidad: la producción de esta enzima y de los receptores de LDL está regulada por transcripción a través del contenido de colesterol en la célula. Normalmente, cerca del 70% de LDH se retira del plasma a través de los hepatocitos. Aún más el colesterol se libera al hígado a través de los remanentes de IDL y de los quilomicrones. A diferencia de otras células, los hepatocitos pueden eliminar colesterol mediante secreción de colesterol en la bilis y a través de conversión de colesterol a asidos biliares. Lipoproteínas de densidad intermedia: se forma a partir de LDL y de proteínas unidas a través de un puente di sulfuro. La proteína (Lp) es altamente homologa con el plasminogeno. Se encuentra en varias isoformas de diferentes pesos moleculares. II. Los trastornos metabólicos que incluyen las elevaciones de cualquier especie de lipoproteínas se denominan hiperlipoproteinemias. El control de los triglicéridos puede prevenir la aparición de ataques recurrentes de esta enfermedad peligrosa para la vida. El colesterol. Los pacientes sin factor de riesgo han de tratarse con medidas dietéticas y cambios el estilo de vida durante 3 – 6 meses antes de iniciar el tratamiento farmacológico Las medias dietéticas se inician primero y se debe evitar la necesidad de medicamentos. Los rangos de reducción de colesterol varían entre 10 a 20 % con este esquema de 2 . Las recomendaciones generales incluyen limitar la cantidad toral de calorías de grasa de 20 a 25% de la ingestión diaria. Los componentes celulares característicos de las placas aterosclerosas son las células espumosas. el primer paso en el tratamiento de las hiperlipoproteinemias es reducir la ingesta de grasas con una dieta hipocalórica y elevar el gasto energético mediante el incremento del ejercicio físico. Por lo tanto.Lipoproteínas de alta densidad: se secretan en el hígado e intestino. Muchos de los lípidos provienen de la superficie de la monocapa de los quilomicrones y VLDL durante la lipolisis. TRATAMIENTO CON DIETA Los estudios epidemiológicos han demostrado la relación entre el consumo excesivo de las grasas saturadas y el aumento en los niveles plasmáticos de LDL–C. Hasta el 20% del paciente puede controlar su hiperlipoproteinemia con una dieta adecuada. adquirido por una pequeña partícula denominada prebete-1 HDL. ocasionando la activación plaquetaria y la formación de tombosoclusivos. por lo que esta debe ser el primer paso en el tratamiento del paciente. que son macrófagos transformados y células de musculo liso llenas con esteres de colesterol. La modificación química de las lipoproteínas a través de radicales libres crea ligando para los receptores de limpiadores. También adquieren colesterol de los tejidos periféricos en una vía que protege la homeostasia del colesterol en las células. colágena. Las dos secuelas clínicas principales de las hiperlipoproteinemias son la pancreatitis aguda y la ateroesclerosis. En este proceso. las grasas saturadas y las grasas trans son los factores principales que influyen en los incrementos de las concentraciones de LDL. Mientras que las lesiones pueden obstruir lentamente los vasos coronarios. ABCA1. los síntomas clínicos son precipitados más frecuentemente por ruptura de placas aterosclerosas inestables. fibrina y frecuentemente calcio. mientras que las grasas totales. El ateroma crece con la acumulación de células espumosas. el colesterol libre se transporta desde la membrana celular a través de un transportador proteínico. Los pacientes con hipercolesterolemia familiar o hiperlipidemia combinada familiar siempre requieren tratamientos con medicamentos. La primera ocurre en pacientes con hiperlipemia marcada. El termino hiperlipemia denota aumento de las concentraciones de triglicéridos. grasas saturadas a menos de 8 % y colesterol a menos de 200 mg/día. y posteriormente es esterificado por la aciltransferasa de lecitina. al alcohol y el exceso calórico aumentan los TG. Estas alteraciones celulares se deben a endocitosis de lipoproteínas modificadas a través de al menos cuatro especies de receptores limpiadores. de los cuales 5 gramos debe ser aceites de origen vegetal ricos en ácidos grasos esenciales. Este efecto se debe a que las estatinas inhiben la síntesis de geranilpirofosfato y la prenilacion y translocacion de la Rho-GTPasa a la membrana..CoA ( 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A. la restricción calórica y evitar el consumo de alcohol son especialmente importantes para paciente con incremento de VLDL y IDL.aumentan la expresión de la eNOS y la liberación de oxido nítrico por las células endoteliales.Disminuyen la formación de LDLox. debe haber predominio de grasas cis. 2. Las formas activas de los inhibidores de reductasa son análogos estructurales de la HMG-CoA intermedia que se forma por la HMG-CoA reductasa en la síntesis de mevalonato. Los inhibidores de la reductasa inducen claramente un incremento en los receptores LDL de alta afinidad. TRATAMIENTO CON FÁRMACOS A. son los fármacos de elección en los casos de hipercolesterolemia familiar heterocigota(nohomocigota). Se recomienda el uso de carbohidratos complejos y de fibra. fluvastina. La actividad preferencial en el hígado de algunos congéneres parece ser atribuible a diferencias específicas de tejido en la captación.CoA reductasa es el mediador del primer paso de la biosíntesis de esteroles. INHIBIDORES DE HMG-COA REDUCTASA Estos compuestos son analogos estructurales de la HMG. Debe proporcionarse complemento con vitaminas liposolubles III. MECANISMO DE ACCION La HMG. Son mas eficaces para reducir las LDL. Ha sido una practica estándar iniciar el tratamiento con un inhibidor de la reductasa inmediatamente después del infarto de miocardio.tratamiento. provastina. la actividad de la NADPH-oxidasa y la formación de radical superoxidado. donde regulan negativamente la actividad de la eNOS. Las estatinas restauran rápidamente la función endotelial y aumentan la perfusión de los segmentos isquémicos coronarios debido a que: 1. Estos análogos causan inhibición parcial de la enzima y de esta forma pueden desacoplar la síntesis de isoprenoides como ubiquinona y dolicol y la prenilacion de proteínas. mono insaturadas dentro del margen permitido de estas. reduciendo de esta forma la concentración de LDL plasmática. La reducción del peso. Debida a la marcada extracción hepática de primer paso. Las Estatinas como Lovastina. lo que incrementa la disponibilidad de oxido nítrico 3 .. el efecto mayor se da en el hígado. Otros efectos incluyen reducción del estrés oxidativo y de la inflamación vascular con incremento de la estabilidad de las lesiones ateroescleróticas. Los paciente quilomicronemia primaria y algunos con lipemia mixta deben consumir una dieta severamente restringida con una cantidad total de grasa de 10 a 15 g/día. artostatina. Este efecto incrementa el índice de fracción catabólica de LDL (remanentes de VLDL). También puede haber descensos moderados de los triglicéridos en el plasma y pequeños incrementos en las cifras de HDL. simvastatina y rosuvastina pertenecen a esta clase. que se absorbe casi completamente. excepto la atorvastatina. que tiene vida media de 14h. USOS TERAPEUTICOS Y DOSIS 4 . y la rosuvastatina de 19h.QUIMICA Y FARMACINETICA La lovastatina y simvastatina son prodrogas inactivas tipo lactona que son hidrolizadas en el aparato gastrointestinal a los derivados β hidroxilo activos. fluvastatina y rosusvastatina son congéneres que contiene fluor y que son activos al momento de su administración. con excepción de la fluvastatina. Todos tienen una alta extracción de primer paso hepático: la mayoría de la dosis que se absorbe se excreta en la orina. La absorción de las dosis ingeridad de los inhibidores de reductasa varia de 40 a 75%. mientras que la pravastatina tiene un anillo activo de lactona abierto. La atorvastatina. Las vidas medias en plasma de estos medicamentos varian de 1 a 3h. Interacciones: 5 . cuando ha sido insuficiente la respuesta a la dieta. dolor abdominal. los inhibidores de la reductasa excepto atorvastatina y rosuvastatina se deben administrar por la tarde si se emplea una dosis única. en periodo de lactancia o con posibilidad de quedar embarazadas. neuropatía periférica. tabletas de 10. Las curvas de lovastatina. Hepaticos: pruebas de función hepática anormales. por lo general. Ateroesclerosis. flatulencia. indicaciones y dosis: Oral. aumento de transamniasas. niacina o ezetimibe en reducir los valores de LDL. Dislipidemia diabética. Reducción de LDL. Debido a que la biosíntesis de colesterol se lleva a cabo por las noches. pruruito. Lovastatina Nombre comercial: Mecavor. mialgis.Los inhibidores de la reductasa son útiles solos o con resinas. Las dosis diarias de lovastina varian entre 10 a 80 mg. ME: calambre. 80 mg. La simpavastina es dos veces tan potente y se da en dosis de 5 a 80 mg/dia. Otros: fotosensibilidad. Las curvas de dosis-respuesta de pravastina y especialmente de fluvastatina. insomnio. y colesterol total en hipercolesterolemia primaria ( tipos IIa y IIb). Las mujeres embarazadas. La absorción ( con la excepción de la pravastina). Efectos adversos: SNC: cefalea. OS: visión borrosa GI: nausea. miositis. tienden a nivelarse en la parte superior del rango de dosis en pacientes con hipercolesterolemia moderada a severa. diarrea. no deben tratarse con estos medicamentos. Piel: exantema. El uso. simvastatina y atorvastatina son más cercanas a lo lineal. en niños esta restringido con hipercolesterolemia familiar homocigota. vomito. Hiperlipidemia familiar. La atorvastina se da en dosis de ea 40 mg/dia. Via de administración. mareos. rabdomiolisis. es aumentada por la comida. estreñimiento. dispepsia. 20 y 40 mg. alopecia. y en pacientes seleccionados con hipercolesterolemia familiar heterocigota. La pravastina es casi tan potente sobre la basa de su masa como la lovastatina hasta la dosis máxima recomendada. CV: dolor precordial. Vigilese al paciente. Cruza la barrera hematoencefálica. mientras que la administración conjunta con fenofibrato no produjo modificaciones en los mismos. Su importancia es grande. Alcohol: aumenta el riesgo de hepatoxicidad. sus niveles plasmáticos pueden verse modificados por otros fármacos sustrato del CYP3A4. desconociéndose si aparece en la leche de madres lactantes que tomen el fármaco. así como la placentaria. eritromicina. y 6'-exometileno derivados. 6 . Simvastatina Es un fármaco de la familia de las estatinas utilizado para disminuir los niveles de colesterol en sangre.Colestiramina. Los principales metabolitos activos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el β-hidroxiácido de simvastatina y su 6'-hidroxi. dada la trascendencia del colesterol como factor de riesgo cardiovascular. La simvastatina sufre un intenso efecto de primer paso hepático. La inhibición de la enzima se realiza de forma competitiva. Mecanismo de acción El β-hidroxiácido de simvastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) reductasa. Warfarina: aumenta el efecto anticoagulante de esta. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato. Isradapina: aumenta la depuración de lovastatina y sus metabolitos. genfibrocilo. que es un metabolito clave en la biosíntesis de colesterol. Evitese su uso simultaneo. colestirol: aumentan los efectos hipolipemiantes pero disminuyen la biodisponibilidad de la lovastatina. La administración conjunta con gemfibrozilo aumenta los niveles máximos plasmáticos de simvastatina hasta en un 185%. aunque parece que no actúa como inhibidor del mismo. Esto es muy interesante a la hora de comprender algunas de sus interacciones. La reacción concreta sería En la que una molécula de HMG-CoA se reduce mediante la actuación de la HMG-CoA reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado mevalonato y CoA. Adminístrense con una separación de por lo menos 4 horas. Ciclosporina. 6'-hidroximetil. En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de otras sustancias en la biosíntesis del colesterol. parcial y reversible. mientras que el efecto no va en sentido inverso. La simvastatina es un sustrato de CYP3A4. Tanto la simvastatina como su metabolito β-hidroxiácido se unen intensamente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente el 95%). Así pues. niacina: aumentan el riesgo de miopatía grave y rabdomiolisis. por lo que la biodisponibilidad es baja (<5%). Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (itraconazol.El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins). telitromicina y nefazodona). claritromicina. inhibidores de la proteasa del HIV. una enzima encontrada en el tejido del hígado que juega un rol importante en la producción de colesterol en el cuerpo. por tanto. la Atorvastatina inhibe HMG-CoA reductasa. pero a diferencia de otras estatinas como la simvastatina y 7 . Administración concomitante de inhibidores débiles de la CYP3A4. Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato. Su importancia es grande. Atorvastatina Es un fármaco de la familia de las estatinas utilizado para disminuir los niveles de colesterol en sangre y en la prevención de enfermedades cardiovasculares. Embarazo y lactancia. Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas. producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito. Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios. También estabiliza las plaqueteas y previene la embolia mediante el mecanismo antiinflamatorio. Hipotiroidismo. Alcoholismo. que activan la transcripción de proteínas y. Serán contraindicaciones relativas (se puede tomar pero será necesario un especial control médico): Ancianos (edad > 70 años). dada la trascendencia del colesterol como factor de riesgo cardiovascular. Como todas las estatinas. Contraindicaciones Serán contraindicaciones absolutas: Hipersensibilidad a simvastatina o a cualquiera de los excipientes. Insuficiencia renal. eritromicina. ketoconazol. Esta interacción fue probada in vitro con la administración de eritromicina. El metabolito Orto hidroxi lleva a cabo el siguiente metabolismo mediante glucoronidación. Actúa al disminuir la producción de colesterol en el organismo. aunque no parece estar afectada por mecanismos de recirculación enterohepática. probablemente debido a la actividad de los metabolitos Pravastatina La pravastatina se combina con cambios en el estilo de vida (dieta. Además de tomar un medicamento para reducir el colesterol. accidentes cerebrovasculares y ataques al corazón. La atorvastatina y sus metabolitos se eliminan de forma preferente a través de la bilis. la Atorvastatina es también un inhibidor de citocromo 3A4. La acumulación de colesterol y otras grasas en las paredes de los vasos sanguíneos (un proceso denominado aterosclerosis) disminuye el flujo sanguíneo y. lo cual resulto en incrementos de la concentración plásmica de Atorvastatina. aunque la semivida de la actividad se mantiene hasta casi 30 horas. Debe seguir una dieta baja en grasas 8 . La disminución de los niveles de colesterol y otras grasas en la sangre podría reducir sus probabilidades de padecer enfermedad cardíaca. Un mínimo 2% puede encontrarse en orina. angina (dolor en el pecho). hacer ciertos cambios en sus hábitos cotidianos también puede disminuir los niveles de colesterol en la sangre. ejercicio) para reducir la cantidad de colesterol (una sustancia grasa) y otras grasas presentes en la sangre. la atorvastatina es un compuesto completamente sintético. adelgazamiento. Como sustrato para la isozima CYP3A4.pravastatina. La pravastatina pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores de la hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA). fue sintetizada por primera vez en 1985 por Bruce Roth . por lo tanto. La vida media de eliminación es de unas 14 horas. El mecanismo primario propuesto del metabolisto de la Atorvastatina es mediante Citocromo P450 3A4 hidroxilación para formar los metabolitos activos orto y parahidroxilados. ha mostrado suseptibilidad a inibidores e inductores de CYP3A4 para incrementar o deprimir la concentración plásmica respectivamente. Los metabolitos orto y parahidroxilados son responsables del 70% de la actividad sistémica HMG-CoA reductasa. una isozima CPY3A4 inhibidora. la oxigenación del corazón. del cerebro y de otras partes del cuerpo. saturadas y colesterol. que es un metabolito clave en la en la biosíntesis de colesterol. ω-1 oxidación de la cadena lateral éster. Mecanismo de acción La pravastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa.2 Al parecer. existen diferencias en la metabolización respecto al sexo y la edad. Igualmente. con efecto de primer paso metabólico. Enfermedad hepática activa. y Conjugación. El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins). Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato. β-oxidación de la cadena lateral carboxi. pero no las suficientes como para modificar las dosis en ausencia de otras patologías. No está clara su relación con el citocromo P450. El principal producto de degradación es el isómero 3α-hidroxi. por lo que se aconseja la toma matutina en ayunas. el metabolismo hepático es más intenso durante la noche. La inhibición de la enzima se realiza de forma competitiva. Hidroxilación del anillo bencénico. hacer a diario o casi todos los días 30 minutos de ejercicio y adelgazar si tiene sobrepeso. producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Hepático. que activan la transcripción de proteínas y. TOXICIDAD 9 . En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de otras sustancias en la biosíntesis del colesterol. pero sí que parece claro que es independiente del CYP3A4. por tanto. Aromatization del anillo de oxidación. La oxidación de un grupo hidroxilo a un grupo ceto. Se elimina en un 70% en heces y un 20% por orina. que tiene una mínima actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa. Embarazo y lactancia. Los procesos enzimáticos que sufre incluyen: Isomerización a 6-epi pravastatina y a la 3α-hidroxiisomerasa de la pravastatina. parcial y reversible. aunque no se ha observado acúmulo de la sustancia o sus metabolitos en dosis múltiples. Excreción La semivida media de eliminación es de 77 horas. incluyendo elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas cuando su límite se encuentre tres veces por encima del límite superior de la normalidad. metronidazol. En general. simvastatina y atorvastatina pueden estar incrementadas en pacientes que ingieren mas de 1L de jugo de toronja al dia. Por el contrario.indican daño hepático mas severo . Esto tal vez tengan alguna enfermedad hepática subyacente o historia de abusi de alcohol. Se observan incrementos menores de la actividad de creatina cinas (CK) en algunos pacientes que reciben inhibidores de reductasa. de origen asiático y ancianos. sulfinpirazona. Estos medicamentos deben usarse con cuidado y en dosis reducidas en pacientes con enfermedades del parénquima hepático. con frecuencia asociados con la realización de gran actividad física. grisefulvina. anorexia y disminución abrupta de LDL. La miopatía se puede presentar con la monoterapia. simvastatina y atorvastatina se lleva a cabo principalmente a través del citocromo CYP3A4. En caso de aparición de dolor muscular significativo o debilidad. Estos pacientes pueden presentar malestar general. medicamentos como fenitoina. a menudo acompañadas de dolor generalizado o debilidad en los músculos esqueléticos. el grupo de antimicóticos de ketoconazol. incluyendo sulfacion. El uso conjunto de inhibidores de reductasa con amiodarona o veapamil también incrementa el riesgo de aparicon de miopatía. incrementan la expresión de CYP3A4 y pueden reducir las concentraciones plasmáticas de los enhibidores CYP2C9 como ketoconazol y sus congéneres. Los medicamentos deben suspenderse inmediatamente en estos pacientes y en los que las concentraciones de la actividad de aminotransferasa se mantiene persistentemente elevada por más de tres veces del valor superior de lo normal. amiodarona y cimetidina. Las cifras plasmáticas de lovastatina. Si no se suspende de la administración del medicamento. El catabolismo de la lovastatina. deben realizarse de inmediato determinaciones de niveles de CK y suspender elmedicamento si esta se encuentra por arriba de su nivel basal. pero existe incremento de la incidencia en los pacientes tratados con ciertos medicamentos. ACIDO NICOTÍNICO 10 . B. la actividad de aminotransferasa debe medirse al inicio del tratamiento. en el mes 1 a 2 y luego cada 6 a 12 meses. rifampicina y las tiazolidimedionas.Se presentan elevaciones de la actividad de la aminotranferasa serica ( hasta tres veces su nivel normal ) en algunos pacientes. pueden incrementar los valores plasmáticos de fluvastatina y rosuvastatina. mientras que el de la fluvastatina y rosuvastatina es mediado por CYP2C9. La provastatina se cataboliza a través de otras vías. Parece ser que pravastatina es el medicamento de elección para usarse con el verapamil. la rabdomiolisis puede causar mioglobinuria e insuficinecia renal. las cifras de aminotranferasas . barbitúricos. En raras ocasiones los pacientes pueden tener elevaciones marcadas de la actividad de CK. macrolidos y ciclosporina. están indicadas en algunos casos de nefrosis. que presenta una alta incidencia de efectos adversos. La niacina reduce los valores de Lp en muchos pacientes. estimula la LPL. C. por inhibir tanto la síntesis de ácidos grasos como su esterificación. mientras que las de las LDL tarda unas 3-6 se manas en aparecer. en el hígado. Además. y reduce la incorporación de aminoácidos en las apolipoproteinas de la VLDL . en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterecigota y en otras formas de hipercolesterolemia. en dosis superiores a las necesidades nutricionales diarias. un éster etílico del ácido p-clorofenoxibutirico. que es el mejor tolerado. un efecto que se incrementa por los ácidos grasos omega 3 de origen marino. por lo que en la actualidad ha sido desplazado por el gemfibrocilo.5 a 3. Para el tratamiento de otros tipos de hipercolesterolemia y para la hipertrigliceridemia. no se debe dar más de esta dosis. disminuye los niveles plasmáticos de VLDL (25-40%). LDL (15-30%) y Lp (a)( 40%). incrementa los niveles plasmáticos de HDL-C (1530%) y el transporte inverso del colesterol. la mayoría de los pacientes requiere de dos a seis gramos por día de niacina. La niacina cristalizada debe darse en dosis divididas con los alimentos. es el agente más eficaz para incrementar las cifras de HDL. FIBRATOS Este grupo comprende diversos derivados del acido clorfenoxibutirico. bezafibrato. Mecanismo De Acción: El mecanismo de acción hipolipemiante del acido nicotínico no es bien conocido. Es útil en pacientes con hiperlipoproteinemia combinada y en aquellos con disbetalipoproteinemia. la niacina a menudo produce reducciones marcadas de los triglicéridos. Por otro lado. la dosis de 1. tiene efectos antihiperlipidemicos. aumentando el aclaramiento de los triglicéridos de los quilomicrones y de las VLDL. Para el tratamiento de la hipocolesterolemia familiar heterocigota. Usos Terapéuticos y Dosis: En combinación con una resina o con un inhibidor de reductasa. y por varios derivados del ácido fibrico: fenofibrato. se biotransforma en nicotinamida y que. 11 . la niacina normaliza las concentraciones de LDL.Como consecuencia. El primer fármaco fue el clofibrato. En casos de lipemia mixta severa que no responde a la dieta. unido a que disminuye el catabolismo hepático de la apo-AI.binifibrato. La reducción de los niveles de triglicéridos es casi inmediata. Estas combinaciones también. reduce la síntesis de triglicéridos (25-35%). En el tejido adiposo disminuye los niveles de . lo que.5 gramos por día es suficiente.El acido nicotínico (acido piridin-3 carboxílico) es una vitamina que en dosis fisiológicas. iniciando con 100 mg 2 o 3 veces al día y con incrementos graduales. ciclofibrato y etofibrato. el descenso de las VLDL disminuye el intercambio de colesterol entre la HDL y las VLDL. la lipólisis de los triglicéridos y el transporte de estos hacia el hígado. Todos estos cambios aumentan el catabolismo de los triglicéridos. cuyos niveles plasmáticos pueden aumentar. 12 . El gemfibrocilo podría. los fibratos aumentan la expresión de la LPL en el endotelio vascular y de la apo-AI. además. Los PPAR. a la vez que disminuyen la de la apo-CIII. lo que también contribuiría a reducir las VLDL. El receptor PPAR α activado forma heterodímeros con el receptor del ácido 9-cis-retinoico (PPAR/RXR). La unión de los fibratos a los PPAR α aumentan la actividad de las enzimas implicadas en la β-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos en el hígado y en el músculo esquelético. son factores de transcripción activados por ligandos que se unen a regiones específicas del ADN. disminuyen el contenido en triglicéridos de los quilomicrones y VLDL y facilitan que las VLDL se transformen en LDL. inhibir la lipólisis de los triglicéridos en el tejido adiposo y disminuir la captación de ácidos grasos por el hígado.Mecanismo De Acción: Los fibratos son agonistas de los receptores nucleares activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR). que se une a los elementos de respuesta al proliferador de peroxisomas modulando la expresión de diversos genes involucrados en el metabolismo lipídico. Los fibratos son ligandos selectivos de la isoforma α (PPAR α). conocidas como elementos de respuesta al proliferador de peroxisomas que están localizados en las regiones promotoras de determinados genes. disminuyendo la síntesis de triglicéridos y la secreción hepática de VLDL. miembros de la superfamilia de receptores nucleares. Además. visión 13 . dolor abdominal. presenta. hematológicas (anemia. los fibratos aumentan la expresión de las lipoproteínas apo-AI y apo-AII y activan la LPL. produce numerosos efectos adversos que limitan su utilización clínica. en general. aunque durante el tratamiento pueden aparecer reacciones adversas digestivas (náuseas. acciones uricosúricas. leucopenia) y neurológicas (cefaleas. urticaria. diarrea. que pueden ser importantes en pacientes con hiperlipidemia e hiperuricemia. Así pues. cutáneas (prurito. El clofibrato aumenta la discreción biliar de colesterol. por lo que el contenido en colesterol de las HDL aumenta. no modificarse o disminuir (10%). Efectos adversos: El clofibrato. alopecia). Sin embargo. lo que explicaría el aumento en la incidencia de litiasis biliar que aparece en tratamientos crónicos de este fármaco. los esteres de colesterol de las HDL se transfieren a las VLDL. El fenofibrato.Los fibratos también aumentan los niveles de HDL-C por un doble mecanismo. vómitos. inestabilidad. además. los fibratos reducen los niveles plasmáticos de VLDL y triglicéridos (de 20 a 50%) y aumenta los de HDL-C (de 10 a 20%). El efecto hipolipemiante máximo el gemfibrosilo se alcanza al cabo de 2-4 semanas. exantemas. En condiciones normales. mejor tolerados. Por otro lado. lo que aumenta la producción de HDL nacientes. La disminución se asocia a un aumento de la producción hepática de SREBP y de la expresión de los receptores hepáticos para las LDL. Los restantes fibratos son. pero este intercambio disminuye cuando los fibratos reducen las VLDL. los niveles de LDL-C pueden aumentar. flatulencia y colelitiasis). Las resinas reducen los niveles plasmáticos de LDL-C (20-40%). Ambos mecanismos aumentan el aporte de colesterol al hígado. en particular en pacientes con nefropatías. que convierte el colesterol en ácidos biliares. hipoglucemiantes orales. rigidez. donde se convierte en ácidos biliares. su incidencia y l riesgo de aparición de rabdomiólisis aumentan si se asocian a estatinas. sin embargo. esta es la razón de que las resinas sean poco efectivas en pacientes con hipercolesterinemia familiar homocigota. por consiguiente potenciar sus efectos. que cursan con mialgias. anticoagulantes. Los ácidos biliares inhiben la hidroxilasa mitocondrial hepática. Los fibratos están contraindicados en enfermos con insuficiencia hepática o renal. Las resinas disminuyen los ácidos biliares y estimulan la conversión del colesterol endógeno en ácidos biliares que se eliminan por vía biliar. apenas modifican los de HDL-C. particularmente en mujeres y en pacientes obesos. D.(1) E. disminuyendo así los niveles plasmáticos y tisulares de colesterol. esta reducción: a) aumenta el número de receptores celulares para el LDL–C y su captación hepática. INHIBIDORES DE ABSORCIÓN ESTEROIDE EZETIMIBE: 14 . También pueden elevar las transaminasas y. En ocasiones provoca miopatías. Como consecuencia. RESINA DE INTERCAMBIO IONICA Las resinas no se absorben ni son degradadas por las enzimas digestivas y están cargadas positivamente. A su vez. diabéticos o con enfermedad de la vesícula biliar. cuya eliminación por vía fecal aumenta unas 15 veces. y su efecto es máximo al cabo de 2 semanas se tratamiento. inhiben la circulación entero hepática de los ácidos biliares y la absorción digestiva de colesterol. y b) aumenta la actividad de la HMG-CoA – Reductasa. en niños y en mujeres durante el embarazo y la lactancia. aumento del apetito. alcoholismo crónico o hipoalbuminemia.borrosa y fatiga). lo que constituye la base para asociar resinas y estatinas en pacientes con hipocolesterolemia. debilidad muscular y aumento de CK. en los que la hipoalbuminemia aumenta la fracción libre de fármaco. En el intestino delgado se unen a los ácidos biliares cargados negativamente. por lo que disminuyen sus niveles plasmáticos (20-40%). formándose complejos resinas – ácidos biliares que no se absorben. Los fibratos pueden desplazar a otros fármacos de su unión a la albumina (tiroxina. difenilhidantoina) y. impotencia y disminución de la libido en el varón. incrementar la incidencia de colelitiasis. al aumentar la excreción biliar de colesterol. un efecto que disminuye el contenido hepático de colesterol. A su vez la reducción de LDL se atempera por el aumento compensatorio de la síntesis hepática b) la administración concominante de estatinas y ezetimibe bloquea este aumento. alcanza concentraciones máximas de 12 a 14 horas. Cuando se inhibe la absorción llega menos colesterol exógeno al hígado. NPC1L1. Aproximadamente el 80% del este se excreta en las heces. es eficaz aun en ausencia de colesterol proveniente de la dieta debido a que inhibe la reabsorción de colesterol excretado en la bilis. figura 1: Ezetimibe Mecanismo de acción: El ezetimibe es un inhibidor selectivo de la absorción intestinal de colesterol y fitoesteroles. baja su concentración intracelular y aumenta la expresión de receptores de LDL. tiene circulación enterohepática. Una proteína trasportadora.Química y farmacocinética: El ezetimibe se absorbe y conjuga en el intestino en un glucorónido activo. Las concentraciones plasmáticas del ezetimibe se incrementan de modo sustancial cuando se administra con fibratos y se reducen cuando se administran con colestiramina. su vida media es de 22 horas. parece ser el blanco del medicamento. 15 . F. Las cifras de LDL y de VLDL no se normalizan con el tratamiento con un solo medicamento o Los valores elevados de Lp (a) o los casos de deficiencia de HDL coexisten con otras hiperlipidemias.Usos terapéuticos y dosis: Su principal efecto clínico es la reducción de las concentraciones de LDL. Pero puede incrementarse el riesgo de coletiliasis. La reducción promedio del colesterol LDL con ezetimibe como monoterapia en pacientes con hipercolesterolemia primaria es cercana a 18%. Este efecto se mantiene constante en el rango de dosis de 5 a 20 mg/día. con incrementos mínimos del colesterol HDL. 16 . COMBINACIONES DE FÁRMACOS El tratamiento combinado es útil cuando: Las concentraciones de VLDL se incrementan significativamente durante el tratamiento de la hipercolesterolemia con una resina. DERIVADOS DEL ACIDO FÍBRICO Y RESINAS QUE CAPTAN ÁCIDOS BILIARES A veces esta combinación es útil para el tratamiento de pacientes con hiperlipemia combinada familiar que son intolerantes a la niacina o a las estatinas. Desde el inicio se encuentran elevados los valores de LDL y VLDL. Toxicidad: La experiencia a la fecha revela una baja incidencia de disfunción hepática reversible con un pequeño incremento en la incidencia cuando se administra con un inhibidor de reductasa. NIACINA E INHIBIDORES DE REDUCTASA La experiencia indica que constituye la combinación más eficaz y practica para el tratamiento de hiperlipoproteinemia combinada familiar. 17 . que generalmente requieren de dosis de 6 g de niacina con 24 a 30 g de resina. Las estatinas se deben administran al menos 1 hora antes o 4 horas después de la resina para asegurar su absorción. La combinación es efectiva para la hipercolesterolemia familiar heterocigoto. INHIBIDORES DE REDUCTASA Y FIBRATOS El fenofibrato con rosuvastatina o pravastatina parecen ser complementarios en el tratamiento de la hiperlipoproteinemia combinada familiar y otras condiciones que incluyen elevaciones de LDL y VLDL. EZEIMIBE. Las dosis efectivas de los fármacos individuales puede ser menor que cuando se utilizan cada uno por separado. pero puede no controlar las concentraciones de VLDL en algunos pacientes con hiperlipoproteinemia combinada familiar. NIACINA Y RESINAS FIJADORAS DE ÁCIDOS BILIARES Esta combinación controla eficazmente los valores de VLDL durante el cursos del tratamiento con resinas para la hiperlipoproteinemia combinada familiar u otros trastornos que impliquen incrementos tanto de VLDL como de LDL. COMBINACIONES TERNARIAS DE RESINAS.INHIBIDORES DE HMG-CoA REDUCTASA Y RESINAS QUE CAPTAN ÁCIDOS BILIARES Es útil para la hipercolesterolemia familiar. Cuando las concentraciones de VLDL y de LDL están incrementadas desde el inicio. dosis tan bajas de niacina como 1 a 3 g/día pueden ser suficientes combinaciones con una resina. NIACINA E INHIBIDORES DE REDUCTASA Es útil para pacientes con trastornos severos que comprenden elevaciones de LDL. INHIBIDORES DE LA REDUCTASA Y EZETIMIBE Tiene poco empleo en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota que tiene un poco de función de receptor. Velazquez.pdf 18 . ed) Mexico: Manual moderno. Pp 2. (2007). Panamericana. http://www.REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. farmacologica básica y clínica: (10. (2005) Farmacologia básica y clinics(17. KATZUNG. ed) España: Edd. M. Pp: 3.uba.ar/depto/farmaco1/Ezetimibe. INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN INTESTINAL DEL COLESTEROL. BERTRAM.fmed. pdf 19 . EZEIMIBE. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. Velazquez. INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN INTESTINAL DEL COLESTEROL.La experiencia indica que constituye la combinación más eficaz y practica para el tratamiento de hiperlipoproteinemia combinada familiar. INHIBIDORES DE REDUCTASA Y FIBRATOS El fenofibrato con rosuvastatina o pravastatina parecen ser complementarios en el tratamiento de la hiperlipoproteinemia combinada familiar y otras condiciones que incluyen elevaciones de LDL y VLDL. Pp: 3.ar/depto/farmaco1/Ezetimibe. ed) Mexico: Manual moderno. BERTRAM. INHIBIDORES DE LA REDUCTASA Y EZETIMIBE Tiene poco empleo en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota que tiene un poco de función de receptor. (2007). (2005) Farmacologia básica y clinics(17. http://www. Pp 2. farmacologica básica y clínica: (10. COMBINACIONES TERNARIAS DE RESINAS.uba. ed) España: Edd. NIACINA E INHIBIDORES DE REDUCTASA Es útil para pacientes con trastornos severos que comprenden elevaciones de LDL. Panamericana.fmed. Las dosis efectivas de los fármacos individuales puede ser menor que cuando se utilizan cada uno por separado. M. KATZUNG.