FARMACOLOGIA INTEGRADAQuarta Edição Compacta F Gs R1 AMPc PKA R CREB-P R3 1 ROBERTO DELUCIA (Organizador) Ex Professor Titular da Faculdade Medicina de Taubaté. Professor Doutor do Departamento de Farmacologia do Instituto de Ciências Biomédicas da USP Agradecimentos especiais O organizador agradece ao elevado espírito de colaboração de Professores Pesquisadores e Pós-Graduandos e pela inclusão de textos de alto conteúdo científico e ilustrações que são utilizadas na quarta edição compacta. UNESP: Cleopatra S. Planeta, Marcia Gallacci, Fabio C. Cruz, José F. Fracasso, Marcelo T. Marin, Ricardo L.N. Souza, Sandra Cordellini, Wilma P. B. Ramos. UNIFESP: Mária Christina W. Avellar, Catarina S. Porto, Erica R. Siu, Erick J. R. Silva, Fabiana Yasuhara e Maria de Fátima M. Lazarani. USP: Ricardo M. Oliveira-Filho, Angelo Carpinelli, A. Denadai-Souza, A. Sertié, Carolina D. Munhoz, Clarice Gorenstein, Cristoforo Scavone, Douglas A Zago, Elisa M. Kawamoto, Elizabeth I. Ferreira, Inês A. Buscariolo, Lia S. Sudo-Hayashi, Lucília Lepsch, Marcelo N. Muscará, Maria Tereza A. Silva, Moacyr L. Aizenstein, Pedro F. Lara, Rosana Camarini, Rui Curi, Silvia Regina C.J. Santos, Soraia K. Costa, Sonia Gil, Tânia Marcourakis e Walkyria Sigler. UEM-PR: Arnaldo Zubioli, Mirian H. Takahashi, Roberto B. Bazotte, Roberto K. N. Cuman, Wilson Eik Filho e UEL: Edson A. Camargo. UFF: Ciro A. Pregnolatto; UFPE: Cilene R.R. Ramos; UFSCar: Azair L.M. Canto; UFMABC: C.C. Carpinelli e Instituto Butatan: Yara Cury. In memorian: César Timo Iaria, Jaime A. A. Sertié, João Garcia-Leme, José Ribeiro do Valle e Mario De Lucia. Nossa gratidão, em especial, ao apoio financeiro das instituições: FAPESP, CNPq, CAPES e FINEP para o desenvolvimento de nosso trabalho de pesquisa e as Universidades e Institutos que apoiam nossas atividades. Gostaria, no ensejo, de registrar o empenho e o entusiasmo do pessoal da Biblioteca do Instituto de Ciências Biomédicas da USP. 2 Ao Leitor A quarta edição de Farmacologia Integrada é motivo de júbilo para todos os Autores & Colaboradores que se dedicaram com muito empenho na elaboração do livro nas últimas duas décadas. A obra é apresentada em design ultramoderno que possibilita a edição em novos formatos: digital (e-book) e a tradicional impressão em papel. A atual edição compacta e amplamente atualizada prioriza os mecanismos de ação de fármacos em bases moleculares relacionados com a Farmacodinâmica e a Farmacocinética. É dado destaque especial a Farmacoterapêutica, no tocante as propriedades farmacológicas, doses recomendadas, as indicações e contraindicações, bem como as interações medicamentosas relevantes, priorizando o uso racional de medicamentos. Ademais, a discussão de aspectos relevantes biológicos, moleculares e fisiopatológicos se faz em necessária para compreensão dos conhecimentos farmacológicos. Em cursos de graduação e pós-graduação, sempre reiteramos os quatro principais objetivos que norteiam a nossa atividade docente: 1) expor as bases farmacológicas para o uso racional de fármacos; 2) despertar a consciência de que todo profissional de saúde pode atuar na assistência e atenção farmacêutica da população, ou seja, facilitar a adesão (concordância) ao tratamento medicamentoso e estar atento para surpreender o mau uso ou o abuso de medicamentos; 3) estar alerta para o importante aspecto das interações medicamentosas; 4) despertar vocações para a docência e a pesquisa. Os Autores e Colaboradores sentir-se-ão recompensados se estes princípios puderem ser percebidos ao longo do texto e a luta permanente contra as cópias mal traduzidas de livros estrangeiros no universo editorial nacional. Os Autores agradecem ao elevado espírito de colaboração de mais de 50 Amigos & Colegas em 66 capítulos e pelo texto de elevado conteúdo científico, mas simples e objetivo para o leitor. Mais uma vez, nos declaramos, antecipadamente, honrados e agradecidos a todo leitores pela preferência e as críticas e sugestões oferecidas. Autores 3 Sumário 1 Príncípios Gerais da Farmacologia: Farmacodinâmica-Receptores e Transdução Farmacológica; Farmacocinética Clínica & Controle Terapêutico; Farmacoterapêutica e Transporte de Fármacos. 2. Farmacocinética: Vias de administração de Fármacos, Absorção e Biodisponibilidade de Fármacos; Distribuição de Fármacos, Eliminação de Fármacos; Biotransformação de Fármacos e Eliminação Pré-Sistêmica .de Fármacos. 3. Farmacoterapêutica: Fatores modificadores da resposta terapêutica Farmacogenética & Farmacogenômica; Cronofarmacologia & Cronoterapêutica; Interações Medicamentosas; Interações Fármacos-Nutrientes. 4. Sistema Nervoso Autônomo, JNM e Mediadores: Introdução ao SNA; Fármacos Adrenérgicos & Antiadrenérgicos; Fármacos Colinérgicos & Anticolinérgicos; Farmacologia do Gânglio Autonômico; Farmacologia da Junção Neuromuscular; 5-Hidroxitriptamina (Serotonina); Óxido Nítrico. 5. Farmacologia do Sistema Nervoso Central: Introdução à Farmacologia do SNC; Ansiolíticos & Hipnóticos; Antidepressivos; Antipsicóticos & Estabilizadores do Humor, Antiepilépticos; Fármacos usados no Tratamento de Doenças Neurodegenerativas; Dependência e Abuso: Psicoestimulantes; Etanol Dependência e Abuso; Tabagismo, Canabinoides, Inalantes, Alucinógenos; Opioides, Anestésicos Gerais; Anestésicos Locais. 6. Autacoides e Tratamento da Inflamação: Histamina & Anti-Histamínicos; Cininas (Bradicinina); Prostaglandinas (Eicosanoides); Analgésicos-Antipiréticos e Anti-inflamatórios; Medicamentos Usados no Tratamento da Asma. 7. Farmacologia de Aparelhos e Sistemas: Diuréticos; Fármacos Usados no Tratamento da Isquemia Cardíaca; Anti-hipertensivos; Fármacos Usados no Tratamento da Insuficiência Cardíaca; Antiarrítmicos Cardíacos; Fármacos Usados no Tratamento das Dislipedimias; Anticoagulantes, Trombolíticos e Antiplaquetários; Agentes Hematopoiéticos; Fármacos Usados no Tratamento de Doenças do Aparelho Digestório. 8. Qumioterapia Antimicrobiana, Antiparasitária e Antineoplásicas: Antibióticos; Sulfonamídicos, Quinolônicos & Antissépticos Urinários; Medicamentos Empregados no Tratamento da Tuberculose e Hanseníase; Antifúngicos; Qumioterapia antiviral; Antineoplásicos; Fármacos Usados no Tratamento das Helmentíases, Antimaláricos; Fármacos Usados no Tratamento das Protozooses e Ectoparistose. 9. Imunomodulação: Imunossupressores & Imunoestimulantes. 10. Farmacologia Endócrina: Hormônios Hipofisários & Hipotalâmicos; Hormônios Tireodianos; Insulina & Antidiabéticos; Corticosteroides; Andrógenos & Antiandrógenos; Estrógenos & Progestinas, Fármacos com Ação no Metabolismo Ósseo, Fármacos Antiobesidade. 4 Capítulo 1 Farmacodinâmica - Receptores e Transdução Farmacológica INTRODUÇÃO A definição clássica da Farmacologia como ciência que estuda os fármacos surgiu da necessidade premente de análise e comprovação experimental da eficácia dos medicamentos. Com o conhecimento de noções bioquímicas, fisiológicas, patológicas e mais recentemente da Biologia Molecular, a Farmacologia, tomada como sinônimo de Farmacodinâmica foi pouco a pouco adquirindo foros de ciência única. Neste contexto, a Farmacodinâmica tem como objetivo fundamental o estudo dos efeitos bioquímicos, comportamentais e fisiológicos dos fármacos e de seu mecanismo de ação. Tais estudos obviamente fornecem subsídios para o uso ulterior desses fármacos com finalidade preventiva, diagnóstica ou terapêutica, segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS). DESCOBERTA DE NOVOS FÁRMACOS Os fármacos novos podem ser introduzidos na clínica médica através dos seguintes processos: acaso, triagem empírica, extração de princípios ativos de fontes naturais, modificação molecular de medicamentos conhecidos e planejamento racional, segundo Korolkova e Burckhalter (1982). O acaso é um processo importante de obtenção de novos fármacos ou indicações terapêuticas novas de fármacos conhecidos. A descoberta de alguns fármacos resultou de simples acidentes observados em laboratório ou na prática médica. Um exemplo típico foi a descoberta da ação antibacteriana da penicilina observada por Fleming em 1929, numa cultura de estafilococos contaminada por fungo do gênero Penicillum. Muitos fármacos foram descobertos pelo processo de triagem empírica, que consiste em testar diversas substâncias químicas obtidas por extração de matérias-primas naturais ou por síntese química na tentativa de procurar uma determinada atividade farmacológica. Exemplos de agentes terapêuticos descobertos pela triagem empírica são os novos antibióticos originados de microrganismos isolados do solo ou de plantas superiores. A modificação molecular é o processo mais utilizado e o mais vantajoso. Baseiase na mudança da estrutura molecular do fármaco com atividade farmacológica bem conhecida, resultando compostos derivados com estrutura análoga ou homóloga ao fármaco protótipo. A busca de novos fármacos através do planejamento racional consiste em utilizar os progressos dos conhecimentos de várias ciências afins da Farmacologia. Os novos fármacos introduzidos por esse método são ainda reduzidos, entretanto são bastante promissoras as pesquisas atuais com os antimetabólitos na quimioterapia antiviral e 5 antineoplásica. A metodologia do DNA recombinante, através da qual se utilizam microrganismos ou mesmo células de mamíferos, geneticamente modificadas na obtenção de proteínas, possibilitou a produção em larga escala de hormônios (insulina, calcitonina e hormônio do crescimento. A nanotecnologia é um ramo emergente da ciência e engenharia, para obter produtos em dimensão de escala nanométrica (i.e. milionésima parte de um milímetro). No caso específico dos fármacos, visa obter nanoestruturas para maximizar a eficácia clínica como na quimioterapia antineoplásica. Em resumo, este grande, para não dizer espetacular descobrimento de novos fármacos derivou e deriva da aplicação de conhecimentos científicos adquiridos através da Farmacologia, e de disciplinas afins. Portanto, a Farmacologia, melhor dito a Farmacodinâmica foi-se tornando fundamento da terapêutica moderna nos últimos 70 anos do século XX (Valle, 1978). MECANISMOS DE AÇÃO DE FÁRMACOS Quando se tenta explicar os mecanismos pelos quais os fármacos exercem sua influência sobre as funções fisiológicas e bioquímicas, pode-se considerar a sua ação sobre o organismo como um todo ou em bases mais restritas, considerar sua ação ao nível celular ou mesmo em estruturas subcelulares. Entretanto, sendo os fármacos e os tecidos vivos constituídos de moléculas, a tendência atual da Farmacodinâmica é considerar a ação dos fármacos ao nível molecular. O modo pelo qual os fármacos produzem, nos seus sítios de ação, alterações que resultam nos seus efeitos terapêuticos e tóxicos é denominado mecanismo de ação, sendo de fundamental importância para o uso terapêutico racional dos fármacos e para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. Levando-se em conta a especificidade dessas interações, os fármacos podem ser classificados em dois grandes grupos: fármacos estruturalmente específicos e fármacos estruturalmente inespecíficos. Fármacos estruturalmente específicos. A maioria dos fármacos apresenta alto grau de seletividade e especificidade de ação, pois, para produzir os seus efeitos característicos, atuam apenas em sítios definidos, enquanto que sua presença em outros tecidos do organismo não leva a nenhum efeito mensurável. Os fármacos desse grupo exercem seus efeitos em concentrações de até 1 x 10–11 g/mL. Isso indica que o efeito farmacológico produzido por essas substâncias deve-se à sua interação com pequeníssimas áreas reativas de certas células do organismo. Esses fármacos são ditos estruturalmente específicos, e sua ação pode ser devida a interações com enzimas, proteínas carregadoras, ácidos nucleicos ou receptores farmacológicos. Grande número de fármacos utilizados em terapêutica exerce sua função por interagir com os receptores farmacológicos (ver adiante). Fármacos estruturalmente inespecíficos. Existem muitos fármacos cuja ação não é devida a uma interação com macromoléculas específicas do organismo (receptores), 6 mas resulta de interações inespecíficas entre moléculas de fármaco e tecidos vivos. Sua atividade pode resultar de transformações químicas com pequenas moléculas ou íons do organismo, como é o caso dos antiácidos gástricos, que agem por neutralizarem o HCl do estômago. RECEPTORES FARMACOLÓGICOS Natureza dos receptores. Com o isolamento do receptor colinérgico nicotínico em vários laboratórios, o receptor passou de entidade conceitual a uma realidade concreta. A sua natureza exata, entretanto, ainda não está firmemente estabelecida, sabendo-se de maneira geral que estão localizados em macromoléculas proteicas, constituindo unidades tridimensionais. Assim sendo, seus centros de atração são constituídos pelos mesmos grupamentos químicos que existem nas proteínas, e as forças que ligam as moléculas dos fármacos aos seus receptores são as mesmas forças intermoleculares que participam na ligação das enzimas aos seus substratos. Em termos operacionais, o receptor é o componente macromolecular funcional do organismo com o qual o fármaco interage e modifica as funções fisiológicas. A maioria dos fármacos interage com proteínas efetoras, sendo que parcela bastante razoável do efeito farmacológico decorre dessa interação inicial que se estabelece entre o fármaco e seu receptor. Dessa forma, a ação reguladora de um receptor funcionaria como unidade discriminadora capaz de identificar estruturas químicas responsáveis (agonistas específicos) ou não (antagonistas específicos) pela ação farmacológica, isto é, de fármacos considerados ou não primeiros mensageiros. Uma vez captados os sinais extracelulares, estes são transmitidos ou transcritos sob forma de sinais (mensagens) intracelulares, através de segundos mensageiros ou moléculas de informação (transdutores); tais sinais culminam então na resposta final da célula. Assim, existe um sistema de transferência de informação, que é o chamado sistema de sinalização transmembrana. A Figura 1-1 mostra as várias etapas, bem como o fluxo de informações e a sequência de eventos que concorrem para a resposta após um ligante (primeiro mensageiro) haver se acoplado ao receptor da membrana. CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES A classificação dos receptores com base nas respostas farmacológicas continua a ser uma abordagem valiosa e largamente utilizada. Os ensaios de interação fármaco – receptor e as técnicas de hibridização in situ levaram ao estabelecimento de outros critérios nos quais se baseia a classificação de receptores. Ademais, os estudos de Biologia molecular permitiram avanços no 7 sentido de classificar os receptores através de uma sequência de aminoácidos e a associação com a Bioquímica permite ainda uma abordagem que leva em conta as vias de transdução sináptica. Os mecanismos de sinalização transmembrana de muitos ligantes extracelulares (p. ex. linfocinas) não são ainda conhecidos. Contudo, os modelos estruturais de proteínas receptoras podem ser organizados em quatro classes individuais, de modo a fornecer importantes subsídios para entendimento dos sinais transmitidos através da membrana celular. Efetor Primeiros mensageiros Proteínas transportadoras Segundos mensageiros 2+ AMPc, GMPc, NO, Ca Enzimas Proteínas quinases Canais iônicos Fatores de transcrição Receptores Fig.1-1. Representação esquemática de receptores de membrana e da sinalização transmembrana. Canais iônicos dependentes de ligantes. São constituídos de várias subunidades que podem conter muitas sequências transmembrana, as quais delimitam um canal iônico específico no qual ocorre o fluxo de íons do meio extracelular para o interior da célula. Os neurotransmissores rápidos, como a acetilcolina, o ácido β-aminobutírico (GABA), os aminoácidos excitatórios (glutamato, aspartato etc.), e vários fármacos que mimetizam ou bloqueiam as ações destes ligantes endógenos, atuam nesses receptores.. O receptor colinérgico nicotínico é exemplo típico de canal iônico (Fig. 1.2). Em geral, os canais iônicos são seletivos para cátions ou ânions. Os canais seletivos para cátions podem exibir ainda uma especificidade para um dado cátion, por exemplo, Na+, Ca2+ ou K+, ou podem não ser seletivos e permeáveis a todos os cátions. Os canais de ânions são em geral permeáveis aos íons Cl-, embora existam outros tipos de canais aniônicos. 8 extracelular intracelular Fig. 1-2. Representação esquemática de canal iônico. Enzimas reguladas por ligantes. Esta classe de receptores possui atividade enzimática intrínseca e é representada principalmente pelas proteína-quinases, que exercem seus efeitos reguladores fosforilando proteínas efetoras na superficie interna da membrana citoplasmática (Fig. 1-3). extracelular intracelular Y quinase. Y-P Fig.1-3. Representação esquemática de receptor de atividade tirosina- O alvo mais comum para a fosforilação é o aminoácido tirosina, seguido pela serina e treonina. Estruturalmente, apresentam um domínio extracelular de ligação do 9 ligante e um domínio catalítico na superfície citoplasmática da membrana plasmática, interligados através de uma sequência hidrofóbica de polipeptídeos transmembrana. O receptor da insulina é uma tirosina-quinase. Esses receptores medeiam também as ações, dos fatores de crescimento e de diversas citocinas. Os receptores de citocinas possuem uma tirosina-quinase distinta, da família Janus-quinase (JAK, Janus-cinase) que se liga de forma não covalente ao receptor (ver Capítulo 38). Receptores intracelulares. Diversas substâncias lipofílicas capazes de atravessar a membrana plasmática podem ativar receptores intracelulares (Fig. 1-4). Neste grupo incluem-se os glicocorticoides, os mineralocorticoides, os esteroides sexuais, os hormônios tireoidianos e a vitamina D. Após a ligação do ligante (agonista), esses receptores formam dímeros que se ligam a sequências específicas do DNA e regulam a transcrição de determinados genes. Do ponto de vista estrutural, esses receptores apresentam três domínios independentes: 1) a região próxima ao grupo carboxílico terminal, na qual se liga o hormônio; 2) a região central que se liga a sítios específicos do DNA, mediando a transcrição gênica; 3) a região do grupo aminoterminal, ainda com função pouco conhecida, embora saiba-se que a perda dessa região diminui a atividade reguladora do receptor sobre a transcrição gênica. extracelular intracelular Fig. 1-4. Representação esquemática de receptor intracelular Receptores acoplados a proteínas G. Esses receptores inserem-se na membrana citoplasmática através de um feixe de 7 hélices transmembrana. A ligação do ligante se dá numa fenda da porção extracelular do feixe ou num domínio globular da porção Naminoterminal. A proteína G liga-se à face citoplasmática do receptor (Fig. 1.5). 10 extracelular Proteína G intracelular Efetor A B Fig. 1-5. Representação esquemática do receptor acoplado a proteína G . Geralmente, a proteína G ativada tem capacidade de modificar a atividade de enzimas como a adenil ciclase ou de canais iônicos de Ca2+ ou K+. Por conseguinte, a ativação de outras enzimas (p. ex. proteína-quinase) resulta num efeito cascata que amplifica o sinal (ver adiante). Os receptores acoplados à proteína G constituem uma grande classe de receptores para transmissores lentos e hormônios, podendo ser representados tipicamente pelos receptores β-adrenérgicos. A ligação da adrenalina ou noradrenalina (ligantes endógenos) ao receptorN β-adrenérgico ativa a proteína Gs, esta por sua vez ativa a enzima adenil ciclase (AC) que catalisa, a partir do ATP, a síntese de 3’,5’monofosfato cíclico de adenosina (AMPc), que atua como segundo mensageiro. Proteínas G e suas funções A proteína G é uma família de proteínas transdutoras dos sinais, com os seguintes tipos: Gs, Gi, Gt, Gq, Go etc. Tais proteínas são heterotrímeros, constituídas por subunidades (α, β e γ). Conquanto a subunidade de dupla β.γ seja muito similar nos diferentes componentes regulatórios da adenil ciclase e possa ser intercambiada, a subunidade α, que apresenta diferentes pesos moleculares e sequências moleculares. Quando ligada ao nucleotídeo difosfato (GDP), as subunidades α β γ (forma um 11 heterotrímero inativo com as subunidades) que permanece ligado ao receptor. A estimulação do receptor causa uma alteração conformacional na subunidade α diminuindo a sua afinidade pelo nucleotídeo GDP que é, então, substituído pelo nucleotídeo trifosfato (GTP). Uma vez ligada ao GTP, a subunidade α assume sua forma ativa, dissociando-se do receptor e do complexo. Na sua forma ativa, a subunidade α interage com os efetores. Desse modo, a subunidade αs ativa, enquanto a subunidade αi inibe a enzima adenil ciclase. Proteína Gs. Obtidas de diferentes tecidos e de diferentes espécies são muito semelhantes entre si, embora não sejam idênticas. Em toda escala animal, inclusive no homem, a proteína Gs tem os seguintes atributos fundamentais: permite a interação receptor-AC; regula a atividade do sítio catalítico através de interações com nucleotídeo guanina ou via hormonal; regula o sítio receptor através de nucleotídeos guanínicos. Proteína Gi. Assim como certos hormônios (gonadotrofinas) e neurotransmissores (agonistas α-adrenérgicos) estimulam a AC, outros agentes determinam inibição ou atenuação da enzima da ordem de 50-60%. Quando o efeito estimulante obtido pela ação agonista dá-se através de receptor, diz-se que o receptor é estimulante da AC, e quando tal efeito é inibição, diz-se que o receptor é inibidor de AC. As proteínas Gi estão também envolvidas na degradação do fosfatidilinositol e na regulação de canais de K+ e Ca2+. A obtenção de efeitos inibitórios sobre a AC tanto como os estimulantes, depende da presença de Mg2+ e nucleotídeo guanina e, do mesmo modo que a estimulação, a inibição (ou atenuação) é um evento intrínseco. Particularmente, a atenuação resulta da potenciação negativa do efeito GTP. Para que ocorra inibição, há necessidade de concentrações muito elevadas de GTP, bem maiores do que aquelas necessárias para ocorrer estimulação. Proteínas Gt1, Gt2. Os bastonetes do segmento externo da retina também possuem um sítio regulador G ligante de nucleotídeo guanina. A função dessa proteína é transduzir sinais mediando a ativação fotorreceptor-dependente da fosfodiesterase de GMPc específica naquelas células. A atividade deste componente denominado Gt ou transducina é dependente do GTP e Mg2+ e, ao que parece, possui atividade GTPásica, tal como ocorre com Gs e Gi. Tal como para outras proteínas G, a transducina compreende a estrutura heterotrimérica (α β e γ). Suas subunidades (α,β) apresentam peso molecular menor que as subunidades α e γ de Gs e Gi. Proteína Gq. É proteína ligante GPT envolvida na degradação fosfatidilinositol, distinta Gi. Gq medeia a estimulação de receptores muscarínicos, serotonina (5-HT1c) e outros. Outras proteínas G. Estudos recentes em cérebro mostraram a ocorrência de outra proteína da família Go, com estrutura oligomérica similar à das outras proteínas G conhecidas. A toxina pertussis ribosila à subunidade α de Go. Embora os pormenores sobre a função de Go ainda não sejam conhecidos, sabe-se que é capaz de modular a união de agonistas a receptores muscarínicos, o que sugere que Go deve ter papel fisiológico e deve estar implicada na degradação do fosfatidilinositol. Uma proteína Gg, gustiducina está associada a transdução do paladar. REGULAÇÃO DE RECEPTORES 12 Os receptores não estão só envolvidos no controle das funções fisiológicas ou bioquímicas, mas estão sujeitos a várias regulações e aos controles homeostáticos. Esses controles envolvem síntese ou degradação de receptores por diferentes tipos de mecanismos que serão vistos adiante. As proteínas transdutoras e efetoras são reguladas de modo semelhante aos receptores. As variações na sensibilidade do receptor a agonistas podem ocorrem tanto no sentido de diminuição (dessensibilização) como de aumento (supersensibilidade). A dessensibilização se caracteriza pela perda de responsividade do receptor ao agonista, consequente a continuada exposição ao fármaco. Isso pode ocorrer pela presença permanente do agonista ou pela dissociação lenta do complexo fármaco-receptor. Para a dessensibilização são descritos dois tipos: a) heteróloga, a exposição prolongada ao agonista termina por acarretar redução generalizada do receptor a outras categorias de agonistas; b) homóloga, é a perda, induzida por agonista, da resposta específica para o agonista ao qual o receptor foi exposto. Os agonistas β-adrenérgicos geralmente induzem esse tipo de dessensibilização (Fig. 1.6). Essas mudanças que ocorrem nos receptores podem ser divididas em: regulação para cima (up regulation) e para baixo (down regulation). Esses termos referem-se a fenômenos farmacológicos para cuja compreensão é importante conhecer a distribuição topográfica dos receptores. Os receptores para a maioria dos hormônios e outros agonistas estão ligados à superfície externa da membrana celular. Entretanto, numa célula em condições de repouso, nem todos os receptores estão nessa situação parecem estar distribuídos entre a superfície da membrana plasmática e estruturas contendo membranas “lisas” intracelulares, semelhantes às que constituem o aparelho de Golgi. Dessa forma, quando um agonista como o LH é colocado para estimular uma célula, cineticamente observa-se um rápido e transitório aumento dos receptores LH da superfície. Isso é denominado regulação para cima, isto é, recrutamento de novos receptores para superfície celular. Nesse processo estão envolvidos elementos do citoesqueleto celular, porém o mecanismo íntimo ainda não foi totalmente esclarecido. Na regulação para baixo (com ou sem dessensibilização) há internalização de receptores. Estes seriam coletados ao nível de depressões profundas (coated pits) da membrana, ou em suas proximidades, admitindo-se que a via de internalização seja similar àquela seguida pelas lipoproteínas de baixa densidade (LDL). O destino final desses receptores parece ser os lisossomas, onde são submetidos a degradação proteolítica. Pode-se considerar a possibilidade de que alguns receptores internalizados possam ser lentamente reciclados a partir dos lisossomas em direção ao citoplasma, aguardando nova estimulação. 13 Agonista N Gs P P AC P P Receptor internalizado AMPc PKA Múltiplos efeitos biológicos Fig. São vários os mecanismos responsáveis pela supersensibilidade. causa comum de hipertiroidismo. Um exemplo do primeiro mecanismo é a doença de Graves. Disfunção de receptores O recente avanço a nível molecular da função dos receptores tem possibilitado o entendimento de agentes considerados patogênicos em diversas doenças. sendo que na vigência do fenômeno ocorre aumento do número de receptores β-adrenérgicos e síntese elevada de AMPc. 1-6. Os mecanismos responsáveis pela disfunção de receptores podem ser caracterizados pela presença de autoanticorpos para receptores celulares de superfície ou através das mutações em genes relacionados à codificação de proteínas receptoras e de sinalização transmembrana. ex. Receptor β-adrenérgico dessensibilizado. como propranolol. exoftalmo e dermopatia 14 .A supersensibilização associada a receptores β é caracterizada pela supersensibilidade do efetor à ação β-adrenérgica. O fenômeno tem características pós-juncionais e decorre. p. de administração crônica de antagonistas βadrenérgicos. caracterizando-se pela tríade clínica: bócio difuso. indicando aumento da atividade AC. algumas substâncias biologicamente ativas. sendo que a atividade da adenil ciclase (AC) tem papel fundamental na sua formação que passa a converter de ATP no segundo mensageiro AMP cíclico (Fig. A interação receptor-anticorpo estimula a produção AMPc. podem ser extremamente potentes.7). a adenosina-5’-monofosfato (5’-AMP). resultando no aumento do conteúdo intracelular de AMPc. Se essas unidades estiverem acopladas. irá iniciar uma “cascata” de eventos característica da resposta hormonal. Ademais. Sistema adenilil ciclase (AMPc) O AMPc é protótipo dos segundos mensageiros. podendo causar transformação neoplásica de células. A interação da molécula de hormônio com o sítio receptor vai causar uma perturbação conformacional no centro ativo da enzima. outros autoanticorpos também podem estar implicados na etiopatogenia do diabete insulinoresistente e miastenia gravis entre outras. levando à secreção de hormônios tireoidianos e. 1. As metilxantinas (cafeína. como os hormônios. teofilina) são fármacos que inibem as fosfodiesterases. A unidade amplificadora mais simples consiste de uma proteína receptora acoplada a uma molécula de enzima.infiltrativa. que é o primeiro mensageiro). mutações ocorrem em genes codificadores de receptores do fator de crescimento e proteínas sinalizadoras da transdução. diacilglicerol (DG) e óxido nítrico (NO) entre outros. Na lista dos segundos mensageiros mais estudados incluem-se o AMPc. GMPc. fosfatidilinositol (FI). O AMPc ativa proteínas-quinases denominadas AMPc-dependentes que catalisam reações de fosforilação em algumas proteínas da célula-alvo. de modo que a ligação de apenas algumas moléculas ao receptor pode provocar uma resposta maciça através de um sistema de amplificação. Ca2+. portanto ao hipertiroidismo (ver Capítulo 60). que é chamado de segundo mensageiro (em contraste com o hormônio. tomando-a apta a converter centenas de moléculas de substrato em moléculas de produto. bloqueiam a ligação deste hormônio à glândula e mimetizam a ação do próprio TSH. A ocorrência de mutações em receptores foi primariamente descrita no polimorfismo genético do receptor β2-adrenérgico que pode desempenhar papel patogênico no desenvolvimento da asma. os quais hidrolisam o AMPc para um nucleotídeo não cíclico. SEGUNDOS MENSAGEIROS Segundo Baulim (1975). denominada sítio efetor do receptor. A inativação do AMPc é rápida e ocorre à custa de complexos enzimáticos denominados fosfodiasterases. Cálcio e adenil ciclase. o produto formado. Os anticorpos IgG detectados e com especificidade para receptores de TSH. Entre vários candidatos à interação com o AMPc 15 . Além disso. Sistema fosfolipase C-fosfatoinositol O efeito fosfoinositídeo é um mecanismo multirregulador que envolve a liberação de várias partes de moléculas “semelhantes”.R AMPc C Proteína quinase dependente de AMPc (PKA) R -S . calmodulina (CaM). Via de transdução-AMPc–PKA (ver texto). Aparentemente. ou na degradação do nucleotídeo. O sistema Ca2+/CaM pode potenciar o efeito do AMPc através de estimulação de certas quinases de proteínas. diacilglicerol (DG). araquidonato (Aq–) e derivados eicosanoicos. O sistema Ca2+/CaM pode também influir sobre os níveis intracelulares de AMPc através de um mecanismo dual: interferindo na síntese. como a quinase de fosforilase + Gs AC αs - αi Gi AMPc AMPc R C -S .S.S. O aumento da [Ca2+] intracelular ocorre via mobilização de estoques intracelulares e aumento da permeabilidade da membrana. São segundos mensageiros importantes do efeito fosfoinositídeo os seguintes compostos: inositol trifosfato (IF3). o sistema Ca2+/CaM atuaria em respostas celulares mais prementes ou mais rápidas do que aquelas envolvendo AMPc. As hipóteses da participação do Ca2+ como segundo mensageiro e de que a 16 .R C C AMPc AMPc Substratos da PKA Resposta biológica Fig.estão o Ca2+ e sua proteína receptora. 1-7. os quais servem como segundos mensageiros para inúmeras alterações celulares determinadas pela ativação de diferentes receptores. portanto. macrófagos). Como o IF3. a fosfatidiletanolamina (FEA) se converte (após algumas transformações intermediárias) em fosfatidilcolina (FQ. É tendência. secreção. que fosforilará diversos substratos necessários para a biorregulação. 1. Em plaquetas humanas ativadas.5-bifosfato (FIF2) da membrana plasmática constitui um dos principais eventos do efeito fosfoinositídeo. Tanto o ácido graxo como seus metabólitos (no caso. contração. 1977) e depois revista por Berridge (1982). muscarínico (para acetilcolina). isto é. glioma. decorrente de sinal em receptores α. a fosfolipase C e a diacilglicerol-lipase se mostram muito ativas e podem liberar ácido araquidônico (precursor de prostaglandinas). considerar o efeito fosfoinositídeo como evento que identificaria os receptores de membrana que operam. o DG formado ativa uma proteína-quinase que determina aumento de fosforilações e consequentemente ativação de processos de contração e secreção. É importante considerar que o “sinal Ca2+” é gerado a partir do cálcio intracelular. com atividade mensageira. a qual estimula a adenil ciclase. O IF3 é rapidamente inativado por desfosforilação enquanto que o DG por fosforilação (Fig. associada à unidade discriminatória (receptor). Ela independe do tipo de efeito que vai surgir. via cálcio. liberação de cálcio intracelular localizado nos diferentes compartimentos (por IF3 e Aq–) e aumento posterior do influxo transmembrana de Ca2+. No fígado. e a resposta pode ser prolongada à custa do influxo de Ca2+ externo. portanto. relaxamento etc. usando Ca2+ intracelular. Nessa circunstância. Nessa situação. musculatura lisa) e certos tipos celulares (linfócitos. astrocitoma. também aparece a resposta fosfolipídica geradora de DG a partir do FI. O IF3 como segundo mensageiro é necessário para transduzir sinal do receptor até o sítio de liberação de Ca2+ no retículo endoplasmático. prostaglandinas e endoperóxidos) são capazes de ativar a guanililciclase e gerar GMPc. há liberação de Ca2+ interno 17 . e não resposta inespecífica (ligada à atividade celular geral). o qual ativa sua proteína-quinase (“PK-G”). A geração intracelular de IF3 pela ação de uma fosfodiesterase (fosfolipase C) sobre o fosfatidilinositol-4. glândula salivar. A resposta fosfoinositídea é resposta específica. isso origina AMPc a partir do ATP e posterior ativação da proteínaquinase específica para AMPc (aqui designada “PKA”).8).hidrólise prévia do fosfoinositol (FI) favorecia a elevação de [Ca2+] intracelular foram propostas inicialmente por Mitchell (1975. em termos de transdução. gerado pela ação da fosfolipase C sobre fosfoinositídeos. No pâncreas. ou células HeLa. Cálcio e efeito fosfoinositídeo. Em muitos órgãos (fígado. V1 (para vasopressina) e H1 (para histamina). o DG é outro produto primário. a ativação de receptor por norepinefrina estimula a fosforilase-quinase em ausência de [Ca2+] e. 5-HT1 (para serotonina). está suficientemente demonstrado que a ação de determinados agonistas leva à hidrólise de fosfoinositídeo. Ainda. Também pode originar-se fluxo de fosfolipídeos a partir de um sinal extracelular em receptores β-adrenérgicos de reticulócitos. 1-8. No fígado. que gerava GMPc (guanosina-3´. e norepinefrina induzem aquela resposta com mobilização do cálcio interno da célula.8). 1. 5´monofosfato cíclico) a partir de guanosina trifosfato (GTP). Sistema guanililciclase – GMPc Na década de 60. que age através da estimulação de proteínas-quinases dependentes (PK-G). vasopressina DAG PCL PIP2 Gq IP3 . . A geração de sinal Ca2+ associada à hidrólise de fosfoinositídeos de membrana é particularmente observada com fármacos que comprovadamente exercem efeito através de receptores. . IP3 e cálcio-calmodulina... independentemente de exercerem ações.:: .. p. em mais de uma população de receptores. Assim. o aumento da concentração de GMPc resulta no relaxamento vascular através de quinases. : : . receptores de superfície celular liberam Ca2+ dos reservatórios intracelulares (Fig. Assim. a angiotensina II. vários pesquisadores determinaram as concentrações de GMPc em diversos tecidos de mamíferos e relacionaram sua presença com atividade enzimática da guanilil-ciclase(GC).em associação com a resposta fosfoinositídica. Os mecanismos de transdução de sinais na musculatura lisa vascular e na mucosa intestinal baseados no GMPc apresentam um paralelismo íntimo com aqueles mecanismos mediados pelo AMPc. ex. o que acarreta a desfosforilação das 18 . Retículo endoplasmático Ca2+2+ Ca fosforilação CaMK calmodulina PKC fosforilação Fig. Vias de transdução PLC. 1).cadeias leves miosínicas de células da musculatura lisa vascular. uma dependência do sistema fosfoinositídeo para liberar Aq. na sua ausência. associada ou não à CaM. as ações do GMPc são inativadas por ação enzimática e desfosforilação de substrato das quinases.. Assim. É válido dizer-se que a necessidade de Ca2+ para a formação de GMPc é. O Aq dá origem a eicosanoides e a PGs. Por último. Quadro 1-1. A hidrólise de FI e PFI aumenta a [Ca2+] intracelular que. A própria GC poderia ser também ativada 19 . na realidade. Renovação do fosfatidilinositol (FI) e variações da concentração intracelular de GMPc (Segundo Takai et al. onde agonistas específicos aceleram o metabolismo dos fosfoinositídeos. Interações com GC/GMPc. O NO e muitos fármacos lipofílicos com estrutura NO interagem com GC citoplasmática estimulando-a (ver capítulo 21). os níveis de GMPc intracelulares se elevam. Bloqueadores da ciclooxigenase como ácido acetilsalicílico e indometacina bloqueiam a elevação da [GMPc] em plaquetas estimuladas por colágeno. Comprova-se esse fato pela observação de que o ionóforo de cálcio A-23187 restaura a ativação do sistema. _ A ativação da GC por Aq e ácidos graxos é o mecanismo mais provável pelo qual a enzima é ativada. a redução de Ca2+ no meio poderia. uma vez que várias enzimas envolvidas no processo são Ca2+-dependentes. uma vez iniciada a ativação do ciclo fosfoinositídeo. ativaria a fosfolipase A2 para liberar Aq– a partir da posição 2 de fosfolipídeos. os quais estimulam GC distintas. incapacitar vários agonistas (como a ACh) de ativarem a GC . A síntese de GMPc pode ser aumentada por mecanismos diferentes que podem envolver o fator natriurético atrial (FNA) e óxido nítrico (NO). portanto. não há elevação da [GMPc] intracelular. sem aumento concomitante de AMPc (Quadro1. e dessa forma. as quais estimulam a GC. O sistema GC/GMPc requer Ca2+ para ser ativado. Em vários tecidos. 1982) Estímulo Tecido Renovação GMPc de FI Diversos β-adrenérgicos ↑ ↑ Colinérgicos Diversos ↑ ↑ muscarínicos Vasopressina Fígado ↑ ↑ Trombina Plaquetas ↑ ↑ PheMet-Leu-fen Granulócitos ↑ ↑ Glicose Ilhotas de –* ↑ Langerhans Lecitina de Linfócitos ↑ ↑ plantas – * = Não altera. Os receptores que operam através de sinal Ca2+ geralmente estimulam a formação de GMPc através da ativação da GC por mecanismo pouco conhecido. os inibidores das proteínas-quinases são bastante promissores no tratamento das doenças neoplásicas. isto é de incorporar ou retirar grupos fosfato de substratos proteicos. O estado fosforilação de uma proteína está na dependência da atividade de quinases de proteínas. As múltiplas interações que existem nessas vias de sinalização podem resultar em estratégias fantásticas para o desenvolvimento de novos fármacos bastante seletivos no tratamento de inúmeras doenças.pelo Aq– livre liberado ou por fosfolipídeos como a lisofosfatidilcolina. O GMPc gerado via estímulo da GC pelo Aq– pode atuar como retrorregulador negativo. a hidrólise de fosfoinositídeo para gerar Aq– é sequencial. 5) proteína microtubular → efeito secretor ou motor. denominadas fosfoproteína fosfatases. dotadas de função dual. adrenérgicos e polipeptídeos. pâncreas). por ex. A renovação. Entretanto. Um “ciclo de fosforilação-desfosforilação” intracelular atende continuamente às demandas fisiológicas da célula. em outros sistemas (p. responsável pela liberação (estimulada por agonista) de Aq– não esterificado a partir do DG liberado de fosfoinositídeos. ex. fazem-no sem elevação da [Ca2+] intracelular. QUANTIFICAÇÃO DA INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR Quando a interação entre as moléculas do fármaco e os sítios específicos dos tecidos iniciar uma série de eventos que levam a uma resposta biológica. as quais sempre foram consideradas isoladas. Vale lembrar que a visão atual mais importante para os receptores envolve um complexo que possibilita que um mesmo receptor se associe a múltiplas proteínas intracelulares. ex. ambas dependentes de Ca2+. o trastuzumabe (anticorpo) que inibe a sinalização dos receptores de fatores de crescimento foi indicado na terapia do câncer de mama. receptores de neurotransmissores). Neste sentido. incluindo colinérgicos.. As consequências destes processos dependem da localização e função dos respectivos alvos: 1) nos constituintes da membrana plasmática → variações de permeabilidade. 2) nas enzimas-chave limitantes → variações de atividade. O papel exercido pelo GMPc nessas circunstâncias não é muito claro. Em alguns modelos biológicos (p. 4) proteína nuclear → aumento ou diminuição da transdução. que operam via fosfoinositídeos para mediar a formação de GMPc através de Aq– e lipoxigenase. os componentes celulares envolvidos são chamados receptores farmacológicos. A lipase de DG é também enzima Ca2+dependente. o acoplamento da colecistocinina/pancreozimina para estimular a renovação fosfoinositídica é inibido pelo GMPc. levando a ativação de diversas cascatas. Quando a interação entre as moléculas do fármaco e os sítios específicos 20 . de fosfoinositídeos e a elevação da [GMPc] são eventos mediados por vários agonistas farmacológicos. Em ácinos pancreáticos. envolvendo ativação de fosfolipase C e DG-lipase. 3) proteína ribossômica → aumento ou diminuição da tradução. CICLO FOSFORILAÇÃO-DESFOSFORILAÇÃO A fosforilação e desfosforilação de proteínas regulam a função de diversos processos celulares. Essa adaptação mútua deve ser tanto em relação à carga quanto em relação à distribuição de carga. . Teoria da ocupação de Clark e Gaddum. Da 21 . de como se “encaixam” um com o outro. os fármacos promovem efeitos prolongados ou mesmo irreversíveis. Segundo a teoria. Esses diversos tipos de ligação podem estar presentes em várias partes das moléculas. que foi primeiro desenvolvido por Clark (1933). 125I ou 14 C) nos ensaios de união fármaco-receptor (binding) ou nas técnicas de imagem como PET (positron emission tomography.dos tecidos iniciar uma série de eventos que levam a uma resposta biológica. Nesse caso. havendo inicialmente formação de um complexo e depois dos produtos da transformação química. o complexo formado dará origem a um efeito: F + E ⇔ [F E] ⇒ Produtos + E Nas transformações químicas enzimáticas. quando estão presentes. o aparecimento do efeito. A maior ou menor interação e consequentemente.A interação entre fármaco e receptor é via de regra. dependem de como os dois componentes se adaptam. polar (íon-dipolo ou dipolo-dipolo). regenerando-se a enzima. isto é. Assim. na maioria das vezes reversível. tomografia por emissão de pósitrons) e SPECT (single photon emission computerized tomography. O modelo clássico. a intensidade do efeito farmacológico é proporcional à fração de receptores ocupados e será máxima quando todos os receptores estiverem ocupados. Ligação fármaco-receptor. S + E ⇔ S E ⇒ Produtos + E No caso da transformação química de um fármaco com o seu receptor. levando à formação de um complexo entre fármaco e receptor mais ou menos estável e. maior será a afinidade do fármaco pelo receptor. pontes de hidrogênio. comparando-a com a transformação química de uma enzima com o seu substrato. As ligações covalentes são mais raras e. as ligações são intermoleculares e geralmente fracas e podem ser de natureza iônica. reversível. a velocidade de formação dos produtos é proporcional à quantidade de complexo enzima-substrato formado. descreve a situação em que uma molécula de fármaco reage com uma de receptor. Clark aplicou a lei da ação das massas à reação entre fármaco e receptor. os componentes celulares envolvidos são chamados receptores farmacológicos. Quanto maior a complementaridade. deve haver certa complementaridade entre fármaco e receptor. como já foi dito. ou seja. tomografia computadorizada por emissão de fóton único). Interação fármaco-receptor e efeito biológico Existem muitas teorias ou modelos que procuram explicar o efeito biológico como consequência da interação fármaco-receptor. A ligação fármaco-receptor é medida diretamente com substâncias radioativas marcadas (3H. forças de van der Waals e outras forças hidrofóbicas. donde [R] = Rt – [FR] Substituindo-se na equação (1). na interação fármaco-receptor. a intensidade do efeito produzido é proporcional à quantidade de complexo F-R formado. aumentando-se adequadamente a concentração do fármaco todos os receptores ficarão ocupados. Rt = [FR] .[ F ] [F ] + KD (3) A equação (3) é semelhante à clássica equação de Michaelis-Menten. tem-se: k1 [ F ][ R ] = = KD k2 [ FR ] (1) onde KD é a constante de dissociação do complexo. [FR] = K . [ Rt ] Supondo que o efeito (que é uma porcentagem do efeito máximo) seja proporcional a essa fração. Rt – [F]. sendo chamada também de constante de afinidade. No equilíbrio. Trata-se de funções hiperbólicas onde E (ou V) = 0 quando [F] (ou [S]) = 0. O gráfico que relaciona efeito e concentração do fármaco é uma hipérbole retangular. pode-se escrever Onde E [ FR ] = E max [ Rt ] Substituindo em (2). [F] (Rt– [FR]) = KD [FR] [F]. Quando a resposta obtida for igual à metade da resposta máxima que pode ser 22 . Pode-se calcular a fração de fármaco ligado. ou seja. [FR] [F]. (KD + [F] [FR] [ F] = = KD [Rt] [F + KD] (2)) [ FR] = fração de receptores ocupados. A constante de associação do complexo (KA) é igual a 1/KD e mede a afinidade do fármaco pelo receptor. isto é Rt = [R] + [FR]. Como o número de receptores é limitado. a concentração do complexo F-R. tendo em mente que o número total de receptores Rt é igual ao número de receptores livres (R) mais o número de receptores ligados (FR). e E tende para Emax quando [F] é suficientemente grande. resulta em E = E max .mesma maneira. [FR] Esta teoria permite distinguir entre agonistas fortes e agonistas parciais (Fig.1. e caracterizam-se por possuir afinidade pelo receptor e atividade intrínseca menor que 1 e maior que 0. e atividade intrínseca. que pode variar de 0 a 1: Efeito = α . Para Ariëns. A teoria de ocupação de Clark não explica por que certos fármacos jamais produzem a resposta máxima que pode ser obtida de um tecido. ativá-los. Essas curvas são sigmoides cujas partes centrais dão linhas aproximadamente retas. Não é fácil trabalhar com esse tipo de curva. como se pode deduzir a partir de (3): [F50%] = Emax [F50%] + KD2 E A equação acima é igual 1/2 Donde [F50%] + KD = 2 [F50%] e portanto KD = [F50%] onde [F50%] é a concentração do fármaco que produz 50% da resposta. Há outras maneiras de transformar a curva dose-resposta em linha reta. Agonistas e Antagonistas. Uma delas é a equação de Lineweaver-Burk.9). a capacidade de formar com ele um complexo. diminuindo-a ou anulando-a. o fármaco deve possuir duas propriedades: afinidade pelo receptor. Ariëns (1954) modificou a teoria de ocupação postulando que. mas também dependeria da atividade intrínseca do fármaco (b). curvas que relacionam o efeito com o logaritmo da concentração do fármaco. chamados por Ariëns de dualistas. podem interferir com a resposta de outras. mais usada em estudos bioquímicos. a curva de Scatchard permite determinar KD e também o número de sítios ligantes de uma proteína. o efeito seria proporcional à fração de receptores ocupados. por mais que suas concentrações sejam aumentadas. eles possuem atividade intrínseca igual a 1. Ademais. A equação relaciona o inverso do efeito com o inverso da concentração do fármaco. Teoria de Ariëns. embora não produzam uma resposta direta. para a produção de um efeito biológico. usando-se em Farmacodinâmica. O conceito de atividade intrínseca pode também explicar a ação de certas substâncias que. nem por que algumas substâncias são capazes de se ligarem a receptores sem. são os que não conseguem produzir a resposta máxima que pode ser obtida. isto é. Os agonistas fortes ou plenos são aqueles que podem evocar o efeito máximo com doses adequadas. Tais fármacos são os antagonistas 23 . quando a metade dos receptores estiverem ocupados). Além de possuir afinidade pelo receptor. que é a capacidade de ativar o receptor depois de ligado. por mais que se aumente a dose.conseguida (isto é. entretanto. a concentração do fármaco tem o mesmo valor de KD. de preferência. Os agonistas parciais. A posição da curva sobre o eixo dos x dará a afinidade do fármaco pelo seu receptor. Em caso de um efeito tóxico. formando também um complexo que. é inativo. como por exemplo. A explicação mais provável é a de que o antagonista se combina com o receptor. 1-9. que agem em um mesmo receptor verifica-se que fármacos de mesma atividade intrínseca. Em Farmacologia. Teriam assim afinidade pelo receptor. mas a sua atividade intrínseca seria nula. O efeito quantal pode ser mensurado em termos de expectativa de resposta em um grande número de pacientes ou animais. A relação entre as doses letal e eficaz e define o índice terapêutico (IT) que é usado na avaliação da segurança de um fármaco (ver Capítulo 3). no entanto. Representação esquemática de agonistas e antagonistas Curvas dose-resposta graduadas. Efeito 100- Agonista forte Agonista parcial Antagonista fármacológico Concentração do fármaco Fig. parte dos receptores estaria assim ocupada pela molécula da substância antagonista. arritmias e morte. por ex. morte. Curvas dose-resposta quantais. Quando se compara as curvas log dose-resposta de diversos fármacos. mas com afinidades diferentes. Não é possível estabelecer uma graduação de resposta como foi descrito anteriormente.farmacológicos. impedem que se liguem mais proveitosamente com os agonistas fortes. dão curvas paralelas. 24 . A curva dose-resposta quantal possibilita frequentemente o cálculo da dose eficaz 50% (DE 50). As respostas farmacológicas do tipo tudo ou nada são caracterizadas pela presença ou ausência de um efeito ou parâmetro. não podendo reagir com as moléculas do agonista. Os agonistas parciais funcionam também como antagonistas parciais. isto é a dose de um fármaco que causa em 50% dos indivíduos um determinado efeito quantal. calcula-se a dose letal 50% (DL50). e representado graficamente em curva de distribuição de frequência de resposta ou resposta cumulativa (%) dos indivíduos que respondem versus log da dose. convulsão. é convencional mostrar a curva dose-resposta graduada com a concentração do fármaco em escala logarítmica. pois ocupando parte dos receptores. onde há correlação linear entre os log das doses (dentro de certos limites) e as intensidades dos efeitos correspondentes (ver Capítulo 2). S = e . que. Um agonista pleno possuirá alta afinidade pelo receptor na conformação Ra e. 25 . Atualmente.. pois. em seguida. Stephenson (1956) modificou a teoria de Clark introduzindo o conceito de eficácia.[FR] Ao contrário da atividade intrínseca de Ariëns.32-49. a eficácia pode ter qualquer valor acima de zero. Desse modo. inativada (Ri) e outra em estado ativado (Ra). se um fármaco tiver uma eficácia muito grande. ocuparão número diferente de receptores. A quantificação do sinergismo e antagonismo entre fármacos serão apresentados em Interações Medicamentosas (ver Capítulo 14). Assim. que permanecem em equilíbrio dinâmico. pode evocar a resposta máxima ocupando apenas parte dos receptores. 1979). Muitos dos modelos propostos podem ser reduzidos. o efeito será menor em relação ao do agonista pleno. mesmo em concentrações de saturação. BIBLIOGRAFIA ARIËNS. já existe em duas formas. p. sabe-se que a ligação de pequenas moléculas a biopolímeros pode levar a alteração conformacional nas estruturas terciárias ou quaternárias destes últimos. Agonista parcial possui maior afinidade por Ra do que Ri. Problems and theory. Compreende-se que o fármaco ligue-se ao receptor R formando um complexo F-R que. isto é. Arch. as curvas-dose-resposta quantais são importantes para tomadas de decisões terapêuticas e refletem a variabilidade potencial de responsividade entre os indivíduos. fármacos de pequena eficácia não conseguem produzir a resposta máxima. A interação fármaco-receptor é muito mais dinâmica do que a sugerida por um modelo de receptor rígido. O estímulo gerado é definido como sendo proporcional à fração de receptores no estado ativado. Ao contrário. deixa o receptor num estado não receptivo R que. em seguida. postula-se que a proteína receptora. 1954. de maneira bastante simplificada. Int. é ativado (F-R*) pela alteração na sua conformação.J. volta ao seu estado inicial R. quando um fármaco se liga.Em síntese. produzindo o efeito. Eficácia e receptores de reserva. quando ele se liga. Agonistas fortes diferentes podem possuir eficácias diferentes e. Acredita-se. e esse rearranjo já pode constituir em si o estímulo que desencadeia o efeito. Estipulou que a atividade de um agonista seria o produto de sua afinidade pela sua eficácia (e). mesmo na ausência do fármaco. o agonista inverso possui afinidade por Ri e produzirá um efeito oposto ao agonista pleno. v 99. Outras teorias. mesmo quando ocupam todos os receptores. Por último. deslocará o equilíbrio. O antagonista competitivo tem igual afinidade por Ra e Ri. fazendo com que a maioria dos receptores fique nessa conformação (Ra). Quando o fármaco se desliga. podendo assim existir receptores de reserva desocupados. ele induz variações na conformação do receptor. portanto. Affinity and intrinsic activity in the theory of competitive inhibition. Pharmacodyn. não deslocando o equilíbrio entre elas e consequentemente não tem efeito. para produzirem o mesmo efeito. a um modelo de ocupação-ativação (Ariëns. E. .1341-1378. Biochim. v. M. Acta.A. P.J. Signal Transduct.4. G..Y (Ed. Rev. Intracellular calcium: its universal role as regulator. Recept. A. SANTOS-FILHO.B. Biol. p. 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A farmacocinética clínica está envolvida com a aplicação dos princípios da farmacocinética à terapêutica farmacológica efetiva e segura num determinado paciente. e a medida que as concentrações plasmáticas diminuem. Espera-se. torna-se difícil ou até mesmo impossível se determinar a concentração do fármaco no sítio receptor. O estabelecimento de estreita correlação entre concentrações do fármaco e a respectiva resposta farmacológica torna possível ao clínico aplicar os princípios da farmacocinética ao paciente numa situação real.Capítulo 2 Farmacocinética Clínica -Controle Terapêutico INTRODUÇÃO A farmacocinética clínica é uma disciplina que foi inicialmente introduzida por Torsten Tiorell na década dos anos 20. Entretanto. mas indicam com boa aproximação como elas alteram em função do tempo. podem-se medir as concentrações da digoxina no sangue total. temos que o sítio receptor da digoxina. O termo “homogeneidade cinética” descreve com previsibilidade a correlação entre a concentração do fármaco no plasma e a concentração do fármaco nos tecidos de forma geral e também no sítio receptor. a medida que a concentração plasmática aumenta. O efeito do fármaco está relacionado a sua concentração no sítio de ação. biotransformação e excreção do fármaco no decurso do tempo. se encontra no miocárdio e não se pode obviamente determinar a concentração do fármaco nesse tecido. se reduzem proporcionalmente as concentrações do fármaco nos tecidos. A principal aplicação da farmacocinética clínica é aumentar a eficácia e reduzir a toxicidade do fármaco no paciente em terapia medicamentosa. Uma vez que os receptores são de forma geral inacessível a observação ou então estão largamente distribuídos no organismo. portanto. saliva e outros líquidos de mais fácil acesso para a coleta. conhecido digitálico de larga utilização em pacientes portadores de insuficiência cardíaca. após administração de uma dose intravascular e com base no princípio da homogeneidade cinética. distribuição. plasma ou soro. De forma geral. Entretanto as concentrações plasmáticas de um fármaco não são iguais numericamente às concentrações nos tecidos. Desta forma é possível se estabelecer uma correlação linear direta entre as concentrações do fármaco no plasma e nos tecidos incluindo-se o sítio receptor. deve aumentar proporcionalmente a concentração do fármaco nos tecidos. que as alterações que ocorrem nas concentrações plasmáticas reflitam alterações proporcionais do fármaco nos tecidos. isto é. Como exemplo. Conceitos. urina. C (comcentração plasmática) É importante ressaltar que o princípio da homogeneidade cinética é a base na qual está fundamentada a terapêutica e estabelecidas as faixas de doses bem como as faixas de concentrações terapêuticas e tóxicas para determinado fármaco.receptor farmacológico também sumariamente na Figura 2 1. assume-se que estas concentrações plasmáticas estão diretamente relacionadas às concentrações nos tecidos. o sistema nervoso central na 28 . e vai ser modificado pelo fármaco. tecido renal e no sítio do . Quando se investigam as concentrações do fármaco no plasma. por exemplo. decaem exponencialmente.receptor em função do tempo D (dose injetada). Curvas de decaimento das concentrações de fármaco o sangue. (%) conforme ilustrado C (mg/L) Fármaco no sangue (administração iv) D o s e C Fármaco no tecido renal Fármaco no sitio do receptor Tempo (unidade arbitrária) )))arbitrária) Fig. 2-1. onde o processo patológico ocorre. Correlação da concentração do no sítio receptor e efeito expresso em (% E. expresso em percentagem do efeito máximo evidencia a concentração efetiva para alcançar a metade do efeito máximo (EC50) conforme ilustrado na Figura 2. enquanto fármacos lipossolúveis como os benzodiazepínicos podem se acumular na gordura periférica.2 (prancha A). A farmacocinética se correlaciona com a farmacodinâmica que investiga a correlação da concentração do fármaco do sítio de ação com o efeito resultante. do efeito) máximo (E max): ( A ) escala linear de concentração e (B) escala logarítmica 29 . como por exemplo. 2-2. (A) (B) Efeito máximo (Emax) 100 100 % E % E 50 50 EC5 5 10 20 Concentração plasmática (mg/L) 10 100 Concentração plasmática (mg/L) (escala Logarítmica) Fig. A curva de correlação entre a concentração do fármaco no sítio receptor e o efeito.doença de Parkinson ou o osso na osteomielite. a digoxina se concentra no miocárdio. Os receptores podem ocorrer nos neurônios. no músculo cardíaco afetando a intensidade e/ou a força da contração. incluindo o decurso do tempo e a intensidade dos efeitos terapêuticos e adversos. Assume-se. O efeito do fármaco presente no sítio de ação é determinado pela ligação do fármaco com o receptor. entretanto que isso pode não ocorrer para todos os fármacos. ou mesmo no interior da bactéria proporcionando o rompimento da sua parede celular. Já a correlação da transformação logarítmica da concentração do fármaco no sítio receptor e o respectivo efeito. na depressão da dor. por exemplo. sistema nervoso central.2. expresso em percentagem do efeito máximo (prancha B) evidencia uma curva sigmoidal conforme a Figura 2. A relevância clinica desses achados permite afirmar ainda que o fármaco pode se concentrar em determinados tecidos em função de suas propriedades físicas ou químicas. uma vez que menores doses serão requeridas para fornecer menores concentrações no plasma e no sítio receptor. ou à distribuição ou ainda à eliminação de um fármaco. O efeito do fármaco pode ser ainda determinado pela densidade dos receptores na superfície celular. Esses parâmetros modelo dependentes estão 30 .de concentração do fármaco no sitio receptor. nos quais os números de receptor de insulina estão reduzidos na superfície da célula utilizando a glicose. O estudo da farmacocinética nos permite estimar a meia-vida. perdem seu significado específico frente a finalidade de estudo farmacocinético e ajuste terapêutico sendo consideradas apenas como administração extravascular. controle ou cura da doença. mesmo no uso crônico. intratecal. denominamos de intravascular à administração do medicamento efetuada diretamente na corrente circulatória. intramuscular. esteja ele relacionado à absorção. A tolerância pode ocorrer com muitos fármacos comumente utilizados. tal como com a nitroglicerina. Entretanto. a tolerância pode ser revertida pelo espaçamento dos intervalos de tempo entre as doses para a administração da medicação. Esses pacientes se tornam relativamente insensíveis à insulina requerendo aumento da dose. Para esse fármaco. MODELAGEM FARMACOCINÉTICA No tratamento farmacológico devemos considerar ainda a melhor via de administração do medicamento para o paciente. a resposta farmacológica para determinado paciente pode ser bastante diferente daquela de outro paciente. mesmo com as mesmas concentrações de insulina no sítio receptor. O fármaco que evidenciar menor EC50 será considerado o de maior potência. outros fatores alteram a resposta ao fármaco. a concentração no sítio de ação determina a intensidade do efeito. seja ela intravenosa. o mecanismo pelo qual um sinal é transmitido para a célula por um segundo mensageiro (substâncias no interior da célula que transmitem sinais dos receptores) ou fatores regulatórios que controlam a tradução do gene e a produção de proteína. EC50 = concentração efetiva para obtenção de metade do efeito máximo. subaracnoídea e peridural. Da mesma forma. Consequentemente. Apesar da grande diversidade de formulações farmacêuticas disponíveis para serem administradas aos pacientes nos tratamentos de prevenção. dentre outras. uma vez que o fármaco necessita ser absorvido se transferindo do sítio de administração até a corrente circulatória para a ocorrência da distribuição e da eliminação. Outro exemplo interessante é o caso de pacientes com diabetes melito. e a respectiva constante de velocidade ou taxa de transferência associada ao processo que estamos considerando. Para a maioria dos fármacos. oral. intra-arterial ou intracardial. A relevância clínica na forma de se comparar potência de dois fármacos que pertencem a mesma classe farmacológica é comparar os EC50. as vias peroral. Um exemplo de tolerância hemodinâmica é aquela que ocorre após várias administrações de nitratos orgânicos. sublingual. Esta regulação complexa do efeito do fármaco pode resultar numa variação da sensibilidade do receptor ao efeito do fármaco de um para outro e também determinar o aumento de tolerância ao efeito do fármaco conforme ilustrado. 3 compartimentos.0 (1) α C2 = B/2 K 2. consideram-se em farmacocinética os modelos abertos de 1. Nestas condições. t(1/2)β K 1. ao se plotar nos eixos Y:X. a log C Modelo monocompartimental log C Modelo bicompartimental C1 = B Dose (1) A Kel Dose K1. podem-se estimar ainda os parâmetros não compartimentais tais como a depuração plasmática e o volume aparente de distribuição. uma vez que a taxa de sua transferência e a respectiva meia-vida associada ao processo de distribuição não podem ser medidas. o organismo é simplificado a um compartimento representado por bloco único.0 (1) K1. Neste modelo. 2 e 3 compartimentos ilustrados abaixo.1 Dose β Z T T T2 AUC K1. Kel é a constante de velocidade associada ao processo de eliminação no moledo (1) no compartimento aberto. Modelagem farmacocinética: 1. e sendo assim. Além desses. as equações das exponenciais são referidas no APÊNDICE (3ª edição deste livro) No modelo monocompartimental.intimamente relacionados. K é constante de velocidade do processo em questão e 31 .3 K1. 2-3. Curvas da transformação logarítmica das concentrações plasmática do fármaco no decurso do tempo (T).2 K2. A escolha do modelo cinético depende da finalidade do estudo ou seja do problema que temos a resolver. meia-vida biológica (t (1/2)β.2 β AUC AUC (2) t(1/2)β T1 Modelo log tricompartimental C α (3) K3.1 γ (2) T Fig.1 Kel. a curva de decaimento exponencial (C x T) é simplificada a uma reta. considera-se que a distribuição seja “instantânea”. 2. onde se avalia fundamentalmente a perda da dose anteriormente administrada. O termo compartimento obedece a um modelo matemático que foi introduzido para explicar a transferência do fármaco dentro do organismo. Parâmetros: área sob a curva de concentração versus tempo (AUCT ). seguida pela eliminação. transformação logarítmica das concentrações em função do tempo. Assim. É um parâmetro que mede a extensão da distribuição. Eq. Finalmente. a meia-vida biológica t(1/2)β (tempo requerido para a concentração plasmática se reduzir em 50%). consequência da perda ou retirada irreversível do fármaco através da depuração plasmática por biotransformação e/ou excreção urinária. 2 t(1/2)βb= 0.1 kel= (lnC1 – lnC2)/ (T2 –T1) (unidade: hora-1) A relação entre esses dois parâmetros é indicada na equação 2: Eq. isto é. A curva de decaimento exponencial (C x T) é simplificada a 2 retas. Na fase alfa estimam-se os parâmetros relacionados a taxa de transferência de distribuição (α e a respectiva meia-vida associada ao processo. eliminação rápida (β) e eliminação lenta (γ). já caracterizado no modelo anterior como distribuição ou fase 32 .1) e eliminação lenta (K1. é possível se estimar os parâmetros da eliminação. Na fase distributiva. e a taxa de transferência. Eq. evidencia-se inicialmente um declínio rápido das concentrações. após a transformação logarítmica das concentrações plasmáticas. Através desse modelo podemos diferenciar os tecidos mais perfundidos (figado rim coração) daqueles menos perfundidos (músculo.693/kel (unidade: hora) A depuração plasmática (CLT) de um fármaco é por definição o volume hipotético de plasma depurado do fármaco na unidade de tempo. o organismo é representado por dois compartimentos ou por dois blocos. É estimada. 4 Vd =CLT/kel (unidade: Litros) No modelo bicompartimental. (ver Texto). no modelo de 3 compartimentos. beta ou fase terminal onde as concentrações plasmáticas decaem mais lentamente em função do tempo. Microconstantes associadas aos processos de distribuição (K1.1). 3 CLT= Dose/ASCT (unidade: Litros/hora) O volume aparente de distribuição é por definição o volume hipotético de líquido extravascular requerido para dissolver o fármaco de forma a igualar a sua concentração no compartimento central. função do tempo. uma representativa de cada processo. a partir da razão entre a dose administrada e a respectiva área sob a curva integrada.3 e K3. neles se avaliam fundamentalmente a distribuição do fármaco do sangue (compartimento central) para os tecidos (compartimento periférico) e seu retorno para o sangue. estimada a partir dos pares de concentração e tempo (ASCT). ou alfa as concentrações decaem rapidamente em função do tempo.t e o momento considerado.2 e K2. t(1/2)α. O cálculo do parâmetro exige previamente a integração ponto a ponto para a estimativa de ASC0-t (método dos trapezoides) somada a ASCt-infinito obtida pelo método da extrapolação. Esse parâmetro representa a disponibilidade sistêmica do fármaco após administração da dose. pele e osso). Eq. ou constante de velocidade de eliminação (kel) ambos associados ao processo de perda do fármaco administrado conforme termos nas equações abaixo. sendo estimado a partir da razão entre a depuração plasmática e a taxa de eliminação. Constantes híbridas relacionadas com a velocidade dos processos de distribuição (α). (log C versus T). A. onde ele tende a se armazenar num tecido específico. EV C=B. e-β. decorrente da transferência do fármaco do sangue para o compartimento profundo ou sítio de alta afinidade. IV C=A. e-k. Lenta kel Modelo/vi a 1C. registra-se na curva de logC vs T. Subsequentemente. Isto se deve a eliminação rápida do fármaco devido a biotransformação e/ou excreção. uma vez que duas retas de decaimento plasmático são observadas para o fármaco após o equilíbrio de distribuição. B e Z) k: constante de transferência (ka.Co.T . Os parâmetros de relevância na equação das exponenciais que caracterizam esses processos são o intercepto. Subsequentemente. conhecido por eliminação lenta. EV C=A. um decaimento mais lento das concentrações plasmáticas em função do tempo. EV C=A.Co. e-βT + Z. Rápida Elim.T α β ka α β α β γ 2C.T Co B A B Co A B A B Z kel 1C. t(1/2)β. e-α. IV C=A.T Co A B Z ka α β γ 3C. À saída do fármaco do sangue (1) para o compartimento profundo (3) e retorno para o compartimento central (1) denomina-se fase gama. e a respectiva meiavida associada ao processo de eliminação lenta: t(1/2)γ. e-αT + B. e a respectiva meia-vida.alfa. caracterizada pela taxa de transferência γ. α. 33 .T b Y: concentração. kel. registra-se a eliminação bifásica. IV Equação da exponencial (Y:X) Y=Yo.T + B.X C=B. e-α. e-γ. a meia vida e a constante de velocidade associada ao processo de transferência. Y0: intercepto (C0.T + B.T 3C.T . e-γ. T: tempo. Lenta Absorção Distribuição Elim.T + B. e-ka.T + Z. Distribuição Eliminação Distribuição Elim. EQUAÇÕES DAS EXPONENCIAIS DOS MODELOS CINÉTICOS Processo Yo k Eliminação B Absorção Eliminação Distribuição Eliminação Absorção. e-k.T Co. representada pela taxa de eliminação β. β eγ) Compartimento (C). e-ka.T 2C. e-ka. e-α. e-β. Rápida Elim. que ocorre na fase beta. e-β. e-k. devemos considerar também aqueles pacientes que recebem por exemplo uma ou mais doses de determinado medicamento analgésico. Se os pacientes em tratamento prolongado ou em farmacoterapia de dose múltipla. às transferências do fármaco no organismo. após a 1a dose (ataque) ao se administrar a dose subsequente (manutenção) havendo resíduo da dose anterior. Dada a complexidade do gerenciamento terapêutico do paciente devem-se considerar os fatores relacionados à administração da medicação. o aparecimento de uma curva para as concentrações médias em função do tempo de tratamento que obedece uma função assintótica. portanto nesse caso de terapia de dose única. obedecendo determinado regime posológico. nem da 3a sobre a 4a.Administração intravascular (IV) e extravascular (EV) Eliminação (Elim. podemos considerar que nesse regime posológico não ocorreu acúmulo do fármaco no paciente pela administração de inúmeras doses. Tanto a duração do tratamento. ou da 4a sobre a 5a dose. devendo-se considerar a grandeza do 34 . É importante salientar que o intervalo entre duas doses consecutivas. pode-se esperar um acúmulo do fármaco pela administração de doses consecutivas gerando a impregnação do paciente para aquele regime posológico da terapia de dose múltipla. e ao efeito farmacológico. o controle ou a prevenção da doença. Por outro lado. denominado de intervalo entre doses (τ) é fundamental na caracterização da dose única e da dose múltipla. está usualmente situada entre estes dois extremos. Este período de tempo requerido para a eliminação total de uma dose equivale a 10 vezes a meia-vida biológica sendo denominado ainda de período de washout. Se pela administração de várias doses. dose única ou dose múltipla. isto é. para o alívio de uma eventual dor de cabeça ou mesmo após uma intervenção cirúrgica odontológica. dado pela dose e o respectivo intervalo entre doses. e assim por diante. ressaltando-se a necessidade de um balanço desses fatores para a manutenção da eficácia. uma vez que as concentrações máximas e mínimas apresentam valores superponíveis desde a primeira até a última dose administrada ao paciente (Fig. A duração dos tratamentos farmacológicos. exigem um monitoramento para a garantia da eficácia e a minimização da toxicidade do fármaco. Trata-se. isto é.) REGIME POSOLÓGICO A maneira pela qual um fármaco é administrado na forma de medicamento é denominada de regime posológico. Isto significa que se doses idênticas (D) são administradas ao paciente em intervalos de tempo regulares (τ: intervalo de dose) dois eventos podem acontecer. em sua maioria. bem como na diferenciação entre as duas. se deve ao período de tempo requerido para a eliminação total do fármaco do organismo após a administração de uma ou inúmeras doses. Observa-se um aumento das concentrações mínimas e máximas até chegar ao platô. como o regime de dose previsto dependem do alvo terapêutico. da 2a sobre a 3a . a cura. A ocorrência de um ou outro evento. Evidencia-se então durante a impregnação. não se registrar resíduo da 1a sobre a 2a . 24). conhecida como curva de acúmulo ou impregnação da dose múltipla. reta paralela ao eixo do tempo de tratamento. Curva C versus T pela administração de dose (D) única intravascular (IV) e extravascular (EV) quando são administradas em intervalos regulares sem gerar acúmulo. 2-4. τ > 10 t(½)β. não ocorre acúmulo e a curva das concentrações médias é uma C D (IV) τ D τ D τ D τ tempo C D (EV) τ D τ D τ D τ tempo Fig. O intervalo entre dose (τ) é igual ou superior a 10 t (½)β. se o intervalo entre doses consecutivas é inferior a 10 vezes a meia-vida biológica. τN< 10 t(½)β. o paciente se encontra impregnado ou no estado de equilíbrio. Entretanto. Então. 2.dN(intervalo de dose) tomando por base esse parâmetro. uma vez que os valores máximos e mínimos se sobrepõem desde a 1a até a última dose administrada. Quando o intervalo entre doses consecutivas é superior a 10 vezes a meia-vida biológica. isto é.6). qual seria o tempo requerido para atingir as concentrações (CSS) do estado de equilíbrio (platô)? Sabe-se que se a duração do tratamento equivale ao valor da meia- 35 . Nesta situação. ocorre acúmulo e a curva das concentrações médias cresce em função do tempo de tratamento até atingir o platô (Fig. a dose administrada subsequentemente apenas repõe a dose anterior perdida pelo organismo em função do processo de eliminação. expressa através do fator de retenção (Fretenção) será função relacionada ao kel ou βe τ equação 5. A curva de impregnação é caracterizada pelas concentrações máximas (CSSMax) é mínimas (CSSmin ) no estado de equilíbrio ou platô. como regra geral. O intervalo entre dose (τ) é inferior a 10 t (½)β. 88% após tratamento com duração equivalente a 3 vezes a meia-vida e 97% após tratamento com duração equivalente a 5 vezes a meia-vida. 5 Fretenção = e-kel. enquanto a perda da dose administrada pelo mesmo paciente dependerá da diferença entre o valor absoluto da dose administrada e a dose retida. Portanto. Curvas C versus T pela administração dose (D) múltipla intravascular (IV) e extravascular (EV) quando doses idênticas são administradas em intervalos regulares gerarando acúmulo. expressa através do fator de perda (Fperda) equação 6.eKel. 2-5.vida biológica. a concentração plasmática máxima atingida é 50% da CSS. τ 36 . O acúmulo do fármaco pela administração de doses consecutivas em intervalos de tempo τ< 10 t(½)β. e a taxa de eliminação (kel).b DAtaque = Dmanutenção (mg) 1 . envolve alguns conceitos adicionais tais como a retenção ou a perda do fármaco em função da frequência de dose relacionada ao τ. Sendo assim a retenção.b Fig. uma vez as D1 C W D2 W D3 W D W D W D W D W D W Estado de equilíbrio Ataque : 1a D1 Manutenção: 2a dose D W D W D W D WD T WD WD W C Estado de equilíbrio Ataque : 1a Css = CSSmax CSSmi CSSma CSSmi T Manutenção: 2a dose D (mg/L) ClT . o tempo requerido (TSS) para se atingir CSS é da ordem de 5 vezes a meia-vida biológica. de uma dose administrada a um paciente. concentrações plasmáticas do fármaco atingidas se aproximam daquelas previstas no equilíbrio. Eq. v. e evidência de alta flutuação das concentrações plasmáticas no intervalo de dose.CSSmin) mede a variabilidade da concentração no intervalo de dose para o paciente impregnado.e-kel. 2-6. Racionalização da farmacoterapia i. quando se considera a administração de dose múltipla intravascular (bolus) para aqueles fármacos que apresentam curta meia-vida biológica. τ A medida do acúmulo do fármaco na terapia de dose múltipla está relacionada a esses dois parâmetros anteriores. No caso. 6 Fperda = 1. e atingido o equilíbrio ou estado de impregnação. 7 C INFUSÃO RÁPIDA INFUSÃO LENTA C Platô tinfusão < T tinfusão > Tss ss tempo C tempo INFUSÃO CONTÍNUA Platô tinfusão > Tss tempo Fig. Após administração de várias doses da medicação gerando o acúmulo previsto na dose múltipla (ataque e manutenção). portanto a flutuação (CSSmax . τ) Eq.e-kel. Outro conceito importante na dose múltipla é o entendimento bem como o significado do parâmetro flutuação. sendo estimado o fator de acúmulo através do inverso da perda. submetido a terapia de dose múltipla. conforme indicado na equação 7. através da infusão.Eq. bolus). pode-se determinar a flutuação das concentrações no intervalo de dose através da diferença entre a concentração máxima e mínima atingidas naquele intervalo (τ). a administração intravascular “bolus” é substituída pela infusão que prevê a administração 37 . a manutenção da eficácia e a segurança do tratamento exigem uma racionalização da terapia intravascular de forma a se reduzir a frequência de injeções (IV. Adicionalmente. Facúmulo = 1 / (1. de mini doses em reduzidos intervalos de tempo. e minimizar os efeitos tóxicos desses medicamentos. Nestes casos. No caso de administração de antimicrobianos a pacientes de UTI. antiarrítmico indicado no caso. isto é. Ressalta-se que nesse caso apesar de se tratar de dose múltipla. uma vez que na situação emergencial em que se encontra paciente. o estado de equilíbrio é atingido tanto na infusão lenta quanto na contínua durante o ataque ou seja na 1a dose. risco de reinfarto com complicações evoluindo à óbito. a medicação deve ser administrada também através de gotejamento ou bomba de infusão durante um período de tempo suficiente para atingir o estado de equilíbrio. nas primeiras 48 horas apresentam alto índice de aparecimento de disritmias. obviamente nessa situação observamos uma curva de impregnação do antimicrobiano no período de tratamento da sepse que pode levar de 2 até 4 semanas. 38 . Como exemplo desse tipo de infusão temos a administração de lidocaína durante 48 horas efetuada nos pacientes após o infarto agudo do miocárdio naUnidade de Terapia Intensiva. respectivamente para a prevenção ou na supressão das arritmias cardíacas. a infusão ilustrada na Figura 2-6. Na infusão rápida. Como exemplo temos o paciente cirúrgico após troca de válvula mitral. Já no caso da infusão contínua. o platô é atingido após uma série de infusões intermitentes e. No caso da infusão lenta. ou mesmo a infusão requerida na “hidantalização” ou “gardenalização” do paciente pediátrico em crise convulsiva no Pronto Socorro Infantil. também requerem uma série de cuidados. Esses pacientes. Exceto para o caso da infusão rápida ou intermitente. Este é o tipo de administração realizada geralmente nos Serviços de Atendimento de Emergência. O período de tempo requerido para infundir a medicação denomina-se de tempo de infusão. A administração intravascular de agentes antimicrobianos potentes aos pacientes infectados ou ainda de medicamentos antineoplásicos aos pacientes em quimioterapia nos hospitais-dia. de forma a garantir a eficácia e reduzir os efeitos tóxicos. pode ser rápida. a administração da medicação se faz através da bomba de infusão e está prevista durante todo o período de tratamento. ti. durante 20 a 30 dias de infusão contínua. através de um gotejamento ou bombeamento da solução contendo a medicação (bomba de infusão). sendo recomendada a infusão rápida em substituição ao bolus para garantir a eficácia. o alvo terapêutico é atingido antes do tempo requerido para atingir o platô. o estado de equilíbrio nunca é alcançado pela administração de primeira infusão (ti < TSS). uma série de infusões intermitentes são requeridas no controle das infecções nosocomiais. Observa-se que o tempo de infusão (ti >TSS) nesses casos é suficiente para atingir o estado de equilíbrio já a partir da primeira infusão. e requer a penicilina G potássica durante o período de internação. por exemplo. De acordo com o tempo requerido para infundir a medicação. como por exemplo a “digitalização” de um paciente com insuficiência cardíaca congestiva grave. isto porquê foi atingido o período de tempo requerido para atingir o platô (CSS) equivalente a 5 vezes a meia vida biológica (TSS). como terapia farmacológica profilática ou curativa. lenta ou contínua. ao contrário. o objetivo não é atingir o platô na primeira dose e sim atingir no menor período possível o alvo terapêutico. A infusão será rápida ou intermitente naqueles casos em que a situação de emergência do paciente requer a administração de dose IV no período de tempo que seja o menor possível para garantir que a efetividade seja atingida sem o aparecimento dos efeitos indesejáveis. desta forma eles devem receber uma infusão lenta de lidocaína. A questão “QUANTO?” reconhece que a magnitude das respostas terapêutica e tóxica é função da dose administrada.kel k0 V.kel . em que a magnitude ou intensidade do efeito declina em função do tempo. Em termos de aderência (concordância) e sucesso do tratamento. monitoramos a eficácia pela medida do efeito farmacológico que se busca pelo tratamento.. 9). 11 k0 V. estas questões não podem ser dissociadas umas das outras. 9 K0 V. 8 Eq. constipação. torna-se fundamental responder as questões: “quanto?” “com que frequência?” e “durante quanto tempo?” deve-se tratar o paciente. considerando-se ainda os efeitos indesejáveis do fármaco decorrentes da administração crônica da medicação. 8) e do vale (eq. τ) Cvale = Cpico e-kel.Após administração do fármaco através de infusão. o estabelecimento de correlação entre (C x T) prevê a aplicação das equações abaixo após a infusão rápida para a estimativa do pico (eq. conhecimento do estado clínico do paciente e o gerenciamento farmacoterapêutico do tratamento. (1-e-kel. Se o objetivo do tratamento é o sucesso terapêutico. o fármaco mais conveniente precisa ser selecionado. A questão “COM QUE FREQUÊNCIA?” reconhece a importância do tempo. por ex. Cpico = Eq. Na prática. 10 CSS = Eq. A questão “POR QUANTO TEMPO?” encerra um custo real para o tratamento. isto é. conhecidos efeitos colaterais ou reações adversas. (1-e-kel. Então. entretanto observamos outros efeitos muitas vezes não desejados. Ct = Eq. antes de ser atingido o platô e a equação 11 deve ser aplicada durante a infusão após ser atingido o platô. Para se alcançar este objetivo. após administração de dose múltipla. náusea ou hipotensão.t) (1-e-kel. das concentrações máximas e mínimas após cada administração. A terapia farmacológica de sucesso é alcançada com a otimização do tratamento pelo balanço dos efeitos desejados sobre os indesejados. Esta seleção implica num exato diagnóstico da doença. irritação gastrointestinal.t) = k0 CLT De forma geral. 39 .kel . sinais como secura da boca. (τ-t) A equação 10 deve ser aplicada durante a infusão lenta ou contínua. seria mais conveniente para o clínico prescrever uma dose maior ao paciente menos frequentemente. por quê os fármacos evidenciam um ou mais efeitos indesejáveis? Podem-se evidenciar pelo tratamento com alguns fármacos antidepressivos e sedativos. Os estudos in situ e in vivo mostram que a intensidade da resposta é função da concentração do fármaco no líquido que banha os locais de ação. o mesmo paciente acumulará mais digoxina. e se necessário. Por outro lado.2 a 4 mU/min intravenosamente?”. A partir destas observações sugere-se que o alvo possa ser alcançado na terapia farmacológica através manutenção de concentração adequada do fármaco nos locais de ação.25mg ao dia (A) e 0. o regime posológico era ajustado empiricamente até ser alcançado o balanço aceitável entre o efeito terapêutico e a toxicidade do fármaco. Entretanto. na ausência de falência renal (Fig. após utilizar com sucesso o mesmo regime posológico anterior de 0.25 mg ao dia. na presença de um fator fisiopatológico associado tal como a insuficiência renal. as respostas para muitas questões terapêuticas importantes foram obtidas a partir do empirismo por tentativa e erro. como no caso da tetraciclina. A dose. principalmente no caso de pacientes geriátricos. ou ainda. alterando-se o intervalo entre doses. FARMACOTERAPIA: CONSIDERAÇÕES FARMACODINÂMICAS A correlação entre dose administrada. o fármaco precisa deslocar-se do sítio de administração para o sítio de ação através de processos de transferência incluindo absorção. O acúmulo no paciente será maior para aquele regime posológico que utiliza maior dose fracionada e mesma frequência de dose. “por quê a morfina é mais efetiva quando administrada 10 mg através da via intramuscular ao invés da via PO?” Para superar algumas das limitações da terapia farmacológica empírica e responder algumas das questões levantadas é necessário compreender e considerar os eventos que se seguem à administração do fármaco. por exemplo 0. geralmente fígado e rins. como no caso da digoxina buscando-se a manutenção dos níveis plasmáticos na faixa terapêutica estreita compreendida entre 1 e 2 ng/mL. intervalo entre doses e a via de administração eram selecionadas. tais como “por quê a ocitocina necessita ser infundida na dose de 0. A partir da observação em grande número de pacientes.25 mg . No passado. optou-se pela administração de 250 mg a cada 6 ou no máximo 8 horas para garantia da manutenção da atividade bactericida nesse intervalo. Desta forma. junção neuromuscular e outros tecidos) é administrada pela via extravascular através de formulações enterais ou parenterais. tal medida poderia resultar num aumento da incidência dos efeitos tóxicos do fármaco decorrente de acúmulo maior do que o previsto. coração. tentativa e erro.375 ao dia (B) ou então mesma dose de 0. O efeito desejado e quaisquer sinais de toxicidade eram cuidadosamente observados e reportados. possibilita o gerenciamento 40 . Em outras situações. distribuição do fármaco do sangue para os tecidos e para o sitio de ação. possibilitou a aquisição de experiência clínica de valor inestimável. bem como eliminação do fármaco pela chegada aos órgãos depuradores.7). Apesar disso. estabelecendo-se regimes de dose mais convenientes que funcionaram para a maioria dos pacientes. alguns desses regimes produziram toxicidade excessiva. raramente um fármaco pode ser administrado diretamente no seu local de ação e a maioria dos fármacos independentemente de seu local de ação (cérebro. 2. o acesso do Clínico aos regimes posológicos empíricos deixou ainda muitas questões sem resposta.por outro lado. efeito farmacológico obtido. Entretanto. sendo ainda acompanhada a evolução do paciente. concentrações do fármaco no plasma e no líquido que banha o sítio de ação. Desta forma. Uma série de fatores físico-químicos relacionados ao fármaco. para a otimização da terapia farmacológica deve-se considerar basicamente a ocorrência de três fases: biofarmacêutica. farmacocinética e farmacodinâmica (Fig. A fase biofarmacêutica envolve o monitoramento da liberação do fármaco da formulação farmacêutica. quando o fármaco liberado é transferido do sítio de absorção para a corrente circulatória utilizando diversos mecanismos de transporte: ativo. é oportuno. par iônico e pinocitose. 41 . isto é. e é nesta fase que o fármaco se torna disponível para a absorção. fisiopatológicos relacionados ao paciente interferem nesta fase. à formulação farmacêutica e fatores fisiológicos. nas doses terapêuticas usuais. ao invés de forma muito invasiva estabelecermos correlação entre efeito e a concentração do fármaco que banha o sitio receptor. Concentração plasmática (C). pela utilização de determinado regime posológico. A manutenção da eficácia. pode ser garantida pelo estabelecimento de correlação “efeito e as concentrações plasmáticas efetivas”. (ng/mL) C Toxicidade Regime B Falha Terapêutica 2 Sucesso Terapêutico 1 Falha Terapêutica 0 Eficácia Ineficácia Tempo de tratamento Fig. É importante salientar que a fase biofarmacêutica só ocorre após a administração extravascular da medicação. Na prática. 2-7. representada por toxicidade ou ineficácia.2-8). Regimes posológicos para digoxina e registro de falha terapêutica. passivo.do tratamento farmacológico. facilitado. portanto associar as concentrações plasmáticas e eficácia no tratamento farmacológico. dentre outros. CONTROLE TERAPÊUTICO. pela variação das concentrações do fármaco no local de ação em função do tempo. 2-8. mas tem inúmeras vantagens sobre a abordagem empírica. denominamos de farmacocinética. FORMA FARMACÊUTICA E EFEITO FARMACOLÓGICO FÁRMACO forma farmacêutica FASE Biofarmacêutica Liberação Fármaco disponível sitio de absorção FASE Farmacocinética Absorção Distribuição Metabolismo Excreção Fármaco disponível para ação FASE Farmacodinâmica Interação com o receptor Efeito do Fármaco modelo temporal Fig. Esta abordagem apesar de complexa. biotransformação e excreção do fármaco no organismo. pode ser convenientemente justificada através de alterações farmacocinéticas com consequências farmacodinâmicas.Ao monitoramento dos processos de absorção. devendo o regime posológico ser ajustado convenientemente. em que o fármaco se torna disponível para a ação farmacológica. se relacionando a instalação do efeito e magnitude do efeito máximo produzido. distribuição. a frequência de dose e a via de administração. A INDISPENSÁVEL DA FARMACOCINÉTICA CLINICA FERRAMENTA 42 . variando com a dose administrada. uma vez que uma resposta não esperada do paciente a determinado fármaco. a formulação farmacêutica. Ela está relacionada a curva de concentração plasmática do fármaco versus tempo. O monitoramento do efeito farmacológico após a administração da medicação ocorre na fase farmacodinâmica. A correlação entre as fases farmacocinética e farmacodinâmica permite que o objetivo terapêutico seja alcançado a partir do estabelecimento de um regime de dose adequado. duração do efeito máximo e tempo requerido ao desaparecimento do efeito. A associação das fases biofarmacêutica e farmacocinética possibilita o monitoramento dos processos do sistema LADME. Transferência do fármaco do sítio de administração para o sítio de ação: fases biofarmacêutica. farmacocinética e farmacodinâmica. requer maior número de informações. das terapêuticas e das tóxicas para o fármaco. os efeitos adversos do fármaco também são observados. Para alguns fármacos. Correlação entre a concentração do fármaco no plasma e efeito farmacológico (E). Esta faixa de concentração do fármaco no plasma é denominada de faixa ou janela terapêutica para o fármaco. 43 . mas podem ser considerados desprazíveis. Entretanto abaixo do limite inferior dessa faixa verifica-se que os efeitos benéficos terapêuticos não se manifestam. Por outro lado. os estudos em pacientes têm fornecido informação sobre a faixa de concentração que é segura e efetiva no tratamento de doenças específicas. acima do limite superior dessa faixa há grande probabilidade de que os efeitos terapêuticos sejam superados pelos efeitos adversos. há uma área onde essas concentrações se sobrepõem. A variabilidade na resposta do paciente é influenciada por fatores farmacocinéticos e por fatores farmacodinâmicos. 2-9. e a toxicidade é proporcional aos níveis plasmáticos muito aumentados no paciente.9.A utilidade dos resultados de concentração plasmática de um fármaco está baseada no conceito de que a resposta farmacológica está estreitamente relacionada a concentração desse fármaco no sítio receptor. Faixa terapêutica do fármaco (E) 100 Eficácia Toxicidade 50 % 0 10 20 30 Concentração plasmática (mg/L) Fig. e nesta situação o paciente manifesta os efeitos indesejáveis do fármaco. estando o paciente em subterapia. Desde que a resposta individual do paciente muitas vezes desempenha papel muito importante. Não há uma linha divisória definitiva e absoluta que divide as concentrações subterapêuticas. expresso em probalidade (%) de ocorrência do evento. conforme ilustrado na Figura 2. Dentro dessa faixa terapêutica. 18-26mg/L (pico) A teofilina é um excelente exemplo de fármaco cuja farmacocinética e farmacodinâmica são bem conhecidas. é sempre importante ter em mente a correlação entre a farmacocinética e a resposta farmacológica do paciente a um fármaco. Os fármacos como a teofilina possuem estreito índice terapêutico uma vez que concentrações requeridas para produzir efeito terapêutico são muito próximas daquelas necessárias para produzir os efeitos tóxicos. a concentração plasmática varia muito em função da variabilidade disposicional desse fármaco. Muitos fatores farmacocinéticos causam variabilidade na concentração de fármacos e consequentemente a resposta farmacológica no regimen de dose dentre desses fatores destacamos: 44 .5-5mg/L 0. Fármaco Digoxina Fenitoina Fenobarbital Gentamicina Lidocaina Lítio Quinidina Procainamida Teofilina Vancomicina Faixa terapêutica 0. Algumas faixas terapêuticas para fármacos de baixo índice terapêutico são exemplificadas no quadro 2. taquicardia e nervosismo estão relacionados a concentrações plasmáticas superiores a 20 mg/L. a farmacocinética e as características da resposta farmacológica de um fármaco e a correlação de ambos deve ser compreendida antes da predição da resposta do paciente a determinado regime de dose. Fonte: Brunton et al. 5-10mg/L (pico) 1. com modificação do regimen posológico no sentido de aumentar a dose total diária. Faixa Terapêutica para alguns fármacos comumente prescritos e que evidenciam baixo índice terapêutico. Quadro 2. Consequentemente. (2006). Quando ela é administrada numa determinada dose a uma população de pacientes. A farmacocinética determina a concentração plasmática atingida para um determinado regime de dose.4mEq/L 2-5mg/L 4-8mg/L 10-20mg/L 5-10mg/L (vale).1. As concentrações plasmáticas abaixo de 58mg/L são geralmente consideradas inadequadas e o paciente se encontra em subterapia. Por outro lado.Embora esse assunto diga mais respeito a farmacocinética. Após administração de várias doses a concentração do fármaco no plasma refletirá a concentração do fármaco no sítio receptor. exigindo do Clinico.6-1.9-2ng/mL 10-20mg/L 15-40mg/L <2mg/L (vale). os efeitos adversos tais como náusea e vômitos.1. fenitoína. 45 . Para muitos fármacos a variabilidade interindivíduos. A formulação de regimes terapêuticos pelo através de controle terapêutico envolve processos de tomada de decisão. metrotexato. Esta variabilidade e primeiramente atribuída a fatores que influenciam o sistema LADME (liberação. Alguns fármacos pelas suas características farmacocinéticas mostram alta correlação entre as concentrações plasmáticas no intervalo de dose e a resposta farmacológica como por exemplo as concentrações de teofilina estão estreitamente relacionadas ao efeito farmacológico.• (fatores genéticos). Diferenças na capacidade individual de metabolizar e eliminar o fármaco • Variações na absorção. Alguns exemplos de fármacos frequentemente monitorados no plasma são citados a seguir: aminoglicosídeos. ciclosporina A. fenobarbital. Entretanto para outros fármacos isto não ocorre como é o caso das concentrações plasmáticas de um anti-hipertensivo que não se correlacionam bem com os efeitos farmacológicos. absorção distribuição e eliminação de fármacos. lítio. O controle terapêutico compreende a realização de ensaios laboratoriais para determinação da concentração do fármaco no plasma do paciente e a interpretação dos resultados frente a faixa de referencia ou janela terapêutica para um regime terapêutico efetivo. teofilina. absorção. distribuição. antidepressivos. esta correlação nos permite predizer os efeitos farmacológicos com base na alteração das concentrações plasmáticas. Monitoramento terapêutico é indicado quando: • Existe boa correlação entre resposta farmacológica e concentração plasmática. • Interação de fármacos Um grande grupo de pacientes pode ser estudado pela medida do pico de concentração plasmática resultante da administração de o mesmo esquema de dose para cada paciente. Estados de doença tais como insuficiência renal ou hepática outras condições como a obesidade e idade avançada podem alterar esses processos e devem ser considerados para individualização de regimes posológicos. procainamida. lidocaína. resulta em diferentes concentrações plasmáticas. tais como extremos de idade que afetam em sobremaneira. digoxina. metabolização e excreção). estados de doença estados patológicos. A maior vantagem do controle terapêutico e a maximização dos efeitos terapêuticos bem como a minimização dos efeitos tóxicos do fármaco. valproato e vancomicina. quinidina. A determinação das concentrações plasmáticas do fármaco para otimizar a terapia farmacológica do paciente e conhecida como “controle terapêutico”. nesses casos é muito mais vantajoso se medir a pressão arterial do que monitorar a concentração plasmática do anti-hipertensivo. Os resultados laboratoriais devem ser sempre interpretados em relação com o efeito clinico no paciente. Se realizado apropriadamente este controle permite a manutenção de concentrações seguras e eficazes dentro da faixa ou janela terapêutica. R. Pharmacokinetics made easy. ROWLAND. e finalmente quando os efeitos farmacológicos desejados não podem ser obtidos rápida e facilmente como e o caso da medida da pressão arterial para os anti-hipertensivos. GIBALDI. A. 2002. Health-System Pharmacists.. Soc. 1997.Concepts and applications.N. • Os efeitos tóxicos podem ocorrer tanto nas baixas quanto nas altas concentrações plasmáticas do fármaco.N. J. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach.J.• Alta variabilidade interindividuo para as concentrações plasmáticas do fármaco após a mesma dose. K. Quando a formação de metabólitos ativos dificulta o ajuste de dosagem pela determinação da concentração do fármaco inalterado. D. P. 2006. depuração plasmática e volume de distribuição. 4a ed.C.L.L.. BLOUIN. 4aed. Goodman & Gilman´s. L. New York: McGraw Hill. Bethesda: Am.L. J.E. 11 th ed. Basic clinical pharmacokinetics. WELLS... M. SPRUILL... T.T.A. M. New York: McGraw-Hill. Concepts in Clinical Pharmacology. 3 ed.YU. MATZKE. Para grande número de fármacos. Clinical Pharmacology. 3ª ed.. W. The pharmacological basis of therapeutics. G. SHARGEL. O valor do controle terapêutico está limitado nas seguintes situações: • • A faixa de concentração plasmática terapêutica não está vem definida.. WINTER.. YEE.R.. 1995.R. 2002.. M.S.. BRUTON. PARKER. D. 2004. R.. BIBLIOGRAFIA BIRKETT. DIPIRO. 1998. o controle terapêutico é de grande utilidade quando alterações no pico e no vale podem ser relacionadas a alterações da farmacocinética e o ajuste de dose exige o conhecimento adicional de alguns parâmetros tais como meia-vida biológica. DIPIRO. M. Sidney: McGraw Hill. TOZER.. 46 .J.New York: McGraw-Hill. 1999.M. 2000. 8a ed. LAURENCE. LAZO. G.B. TALBERT. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics.).. • O fármaco tem índice terapêutico estreito isto é as concentrações terapêuticas estão muito próximas das concentrações tóxicas.. Ocorrência de produtos de biotransformação de relevância clinica devem ser monitorizados com o fármaco inalterado. J.T.. Clinical pharmacokinetics. L. New York: Churchill Livingstone. Drug therapy 2000: a critical review of therapeutics.. BROWN. J.. (Eds.J.G. PRUEMER. Connecticut: Appleton. B. Philadelphia: Lippincott Williams. Philadelphia: Lea and Febiger.C. BENNETT. 5a ed. No início do século XIX. Histórico. A tradição galênica. Este avanço possibilitou o aparecimento de uma nova divisão. Destacam-se também os estudos da farmacocinética e biofarmacêutica no organismo humano sadio ou doente e a Farmacodinâmica na avaliação do espectro da ação terapêutica dos medicamentos. a arte de curar era até esdrúxula e se limitava. se pode ler no diário da enfermidade terminal do 47 . Contudo. Hipócrates (460-370 a.). antes do advento da Farmacologia científica. As origens da Farmacoterapêutica remontam a tempos imemoriais. surge a primeira farmacopeia. pois a luta contra as doenças é uma constante de qualquer sociedade humana. Ainda no século XVI. Entretanto o progresso na terapêutica daquela época foi limitado. e Jenner (1749-1823) introduziu a inoculação para prevenção da varíola.C. a digital foi empregada pela primeira vez por Withering (1741-1799) no tratamento de edemas. na ocasião do lançamento de mercado de novos produtos. na maioria dos casos. A aquisição crítica desses conhecimentos por parte dos clínicos possibilitará o emprego generalizado do novo fármaco. visando o uso racional dos medicamentos. Na prescrição de novos fármacos.C.) já se encontra a descrição de como se obtinham os preparados usados na época como remédios. No século XVIII. em 1817. Bom exemplo de conduta terapêutica de médicos de nomeada. No século XVII. Paracelsus (1493-1541) foi talvez o primeiro a rejeitar a tradição galênica e advogou a experimentação na procura de novos medicamentos. No papiro de Ebers (1550 a. Seus ensinamentos renasceram mais tarde por intermédio de Galeno (131-201 d. cuja finalidade é estudar a eficácia e a segurança dos medicamentos. atitude de cautela em relação às informações de toxicidade e segurança fornecidas pelos fabricantes. a combater sintomas. Sydenham (1624-1689) enfatizou a importância da inspeção clínica e da observação na nosologia da doença. repositário de remédios utilizados na época. a morfina foi obtida do ópio por Sertüener.C. a farmacologia clínica. os novos fármacos representavam avanços terapêuticos mínimos em relação a outros medicamentos já existentes na prática médica.Capítulo 3 Farmacoterapêutica INTRODUÇÃO O extraordinário progresso da Farmacoterapêutica verificado nas últimas décadas está associado à descoberta e ao estudo clínico de novos fármacos. De modo geral. com seu elaborado sistema de polifarmácia. que começou a série de isolamentos de alcaloides como princípios ativos de plantas. preocupou-se com preparação de medicamentos e seus escritos tiveram preponderante influência na medicina europeia até o século XVI. Até meados do século XIX assistiu-se a uma evolução lenta na terapêutica.) descreveu as doenças e os medicamentos da época. exceto pela introdução de banhos minerais e do extrato com quinina. recomenda-se aos clínicos. Essa conduta terapêutica gerou reações. surgem os primeiros medicamentos sintéticos e mais recentemente com Biotecnologia novos fármacos ditos “inteligentes” que contribuíram para desenvolvimento científico da Farmacoterapêutica.Patriarca de nossa Independência. ao defender a permanência da bula dos remédios escreveu“ ao contrário dos medicamentos. limonadas purgativas. fisiológico ou psicofisiológico de qualquer medicação que não é devido à sua atividade farmacológica e cuja explicação pode ser dada como ‘fenômeno induzido por mecanismo de sugestão”. Muitos dos erros de lógica que ocorriam durante aquele período persistiram na era moderna. Pode-ser afirmar que a moderna Farmacoterapêutica começa com Buchein. estimulantes. as infusões de sene tartarizadas. poções eméticas. a Farmacoterapêutica é arte e ciência de curar as doenças baseado em evidências. administradas da mesma forma que medicamentos conhecidos. bacharel em Farmácia. de valeriana alcanforada. falecido em 1838. 48 . clisteres. Segundo Coleman. recebendo o rótulo da eficácia. Com a evolução dos conhecimentos. repetidamente. como é o caso da Homeopatia. em sua formulação. A ignorância da história natural da doença leva também a conclusões errôneas sobre as terapias (Melmon e Morelli. apesar de não ter as bases cientificamente comprovadas. de que não sabem nada da eficácia. 1976). Somente a partir de 1950 é que se iniciaram estudos sistematizados de que substâncias inertes. sendo equivalente à oração “eu agradarei”. para doenças das quais sabem muito menos. O efeito placebo era desconhecido naquele tempo e. o efeito placebo foi notado pela primeira vez em 1946 por Jellinek. que não raro acrescentam outros males aos que carregamos no corpo (Jornal do Brasil. que pode atualmente ser definido como “o efeito psicológico. o qual observou que. que. Magendie e seu discípulo Claude Bernard (1813-1879) que expôs suas ideias magistrais em “Introdução `a Medicina Experimental” . Mais recentemente. Verdadeira polifarmácia! (Valle. o poeta Carlos Drummond de Andrade. de pau-pereira. exerciam influências no organismo semelhantes àquelas que se pensava fossem provocadas por substâncias consideradas ativas. O conjunto de fatores não farmacológicos que influenciam a ação dos medicamentos passou a ser codificado sob a denominação de efeito placebo. muito dos inofensivos medicamentos foram associados a aperfeiçoamento. ingredientes ativos. O tratamento instituído compreendia fricções cutâneas. A palavra placebo foi introduzida pelos autores anglo-saxões para designar uma “terapêutica fictícia ou em branco”. 1978). 120 obtiveram alívio ingerindo comprimidos que não continham. Voltaire (1694-1778) satirizou: “os médicos prescrevem medicamentos sobre os quais sabem pouco. 1978). A palavra placebo é a primeira pessoa do futuro – do indicativo do verbo latino “agradar” –. água inglesa. outros fenômenos que não apenas agradáveis passaram a ser incluídos no efeito placebo. Não faltavam os indefectíveis calomelanos. Efeito placebo. inclusive aplicações de sanguessugas. unguentos e cataplasmas. em 199 pacientes portadores de cefaleia. sobreviveu até os dias de hoje.É no fim do século XIX e início do século XX. para o organismo humano. Em resumo. indubitavelmente. o sulfato de quinino. o cozimento de alteia e. Tais rótulos não críticos têm sido retidos de geração para geração e são aceitos primariamente por fé ou autoridade. do modo como é conduzido o ensaio clínico. também pode se manifestar sob a forma de reações desagradáveis. certas infusões de chá. procurando-se excluir o fenômeno de sugestão. o uso de placebo é bastante discutível em terapia. Assim. Ademais. o paciente ávido de cura e de alívio pode ser o único fator condicionante de uma determinada resposta terapêutica. O uso do placebo pode ser justificado em ensaios clínicos em que se procura determinar o verdadeiro efeito do fármaco. Beecher relata que entre 26 e 58% dos pacientes portadores de angina de peito. sem experiência medicamentosa prévia. ENSAIOS CLÍNICOS Os ensaios clínicos podem ser classificados em controlado e não controlado. reduzido nível educacional e socioeconômico e aqueles desprovidos de ansiedade severa ou moderada. Ademais. quando se pergunta pelo sintoma. fármacos administrados por vias inadequadas. A detecção do efeito placebo negativo (nocebo) depende. para o tratamento “revigorante” em pacientes desprovidos de anemia perniciosa. Por outro lado. possuidores de Q. O mesmo autor verificou posteriormente que. no grupo de placebos ativos. os próprios analgésicos administrados em doses subterapêuticas. água com açúcar e injeção de pequenos volumes de solução fisiológica. O efeito placebo. os pacientes respondem melhor ao placebo quando são jovens portadores de doença aguda. Os ativos são representados pelas vitaminas como a B12. entretanto. tosse.I. somente 25% necessitavam realmente de morfina. dos feridos em combate. por si. quando se pergunta ao paciente o que ele sentiu. Estudos recentes realizados em voluntários adultos normais demonstraram que cápsulas de cor vermelha e branca induzem maior estimulação da atividade mental. durante a Segunda Grande Guerra. foi observado que os mecanismos neurobiológicos de placebo analgesia envolvem regiões de regulação da dor e afetividade associadas ao sistema opiodérgico e dopaminérgico. fundamentalmente. antiinflamatórios enzimáticos em baixa concentração e que são indicados para secreções digestórias. sendo os primeiros representados pelos comprimidos de açúcar ou amido. p. Segundo alguns autores. baixo. observou que. consideradas geralmente como efeitos adversos da medicação. ex. em pacientes pós-operados. Poderiam também ser incluídas. as substâncias farmacologicamente ativas presentes em doses adequadas. Os placebos são divididos em inertes e ativos. pode-se considerar que. em grande parte. contudo. pelo fato de retardar o uso de recursos terapêuticos e prejudicar a relação de confiança entre o paciente e o clínico. Contudo.Contudo. a Beecher que. uma resposta favorável à administração de dado princípio ativo não constitui. aproximadamente 5% relatam efeitos adversos. porém administradas em indicações diferentes da proposta. febre comum e ansiedade melhoraram com o uso de placebo. o interesse atual pelo placebo é devido. 80% necessitavam realmente de medicação analgésica. até a cor da forma farmacêutica de apresentação pode influenciar a resposta terapêutica. garantia da eficácia do produto. Neste contexto.. consistindo 49 . náuseas. O ensaio clínico não controlado é o tipo mais simples. essa porcentagem eleva-se para cerca de 20%. como a administração oral de hormônios polipeptídicos que são destruídos pela bateria enzimática ao longo do aparelho digestório são também considerados como placebos. cefaleia. Nesses casos. se faz necessário o emprego de registro de controle histórico das doenças. Por fim. Dessa forma. a incidência real de efeitos adversos (ver adiante). Vale lembrar que a diferença significativa entre os tratamentos é considerada válida quando não é devida ao acaso e obtida geralmente em experimentos maiores. a observação reflete a eficácia do fármaco em estudo e avalia ainda. No caso do uso de placebo. por exemplo. quando não foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre eles. Os ensaios controlados que pode ser aberto e cego. Nesses estudos. que os dois tratamentos medicamentosos são iguais. Na prática. mais importante que estas técnicas de mascaramento são o planejamento racional de ensaios clínicos controlados mais simples e objetivos para avaliação dos resultados obtidos. Além disso. Vale destacar que a metodologia de distribuição randômica é limitada por condutas normativas ou éticas. Depois de observada a adequação das 50 . as avaliações clínicas são mais completas quando se utilizam. o pesquisador pode sentir certa dificuldade em interpretar testes estatísticos quando se compara eficácia de novo fármaco com a de outro em ensaios pequenos. Formação dos grupos e mascaramento.basicamente na administração do fármaco a um pequeno número de pacientes. conhecido como mascaramento ou ocultação. Ensaios clínicos comparativos. nos quais as experiências anteriores per se definem padrões de bons resultados. em estudos comparativos. Sua finalidade é identificar as características do fármaco e os seus resultados obtidos necessitam ser confirmados posteriormente através de ensaio controlado cego. de forma correta. excetuando-se os antibióticos. tais estudos exigem um grande número de pacientes que tornam difícil a realização dos mesmos. as informações sobre o valor do fármaco em estudo podem ser obtidas comparando com as do fármaco padrão. sem grande rigor de seleção de diagnóstico e sem grupo controle. A não utilização de placebo pode ser justificada quando há comprovação de tratamento que melhore o prognóstico da doença. enquanto que no ensaio duplo-cego tanto o pesquisador como o paciente desconhecem o fármaco (ou placebo) que está sendo administrado. é muito comum concluir sem rigor. Os ensaios clínicos do tipo cego são subdivididos em simples cego e duplo-cego. No ensaio aberto. Nesses casos. em crianças ou disfunções de evolução terminal. O ideal metodológico para avaliação de resultados obtidos em distribuição randômica de pacientes ou voluntários entre os grupos controle e experimental (novo fármaco) é o ensaio clínico controlado. fármaco padrão e placebo. No simples cego apenas os pacientes não conhecem a medicação administrada. grupos que recebem o fármaco em estudo. Em suma. Existem poucos exemplos de ensaios clínicos não controlados cujos resultados sejam confiáveis. Avaliação dos resultados clínicos. tanto o pesquisador como o paciente ou voluntário conhecem o medicamento que está sendo administrado aos grupos componentes do ensaio clínico. a comprovação do planejamento da pesquisa pode ser feita comparando os resultados observados com placebo e aqueles obtidos com fármaco padrão (fármaco de eficácia e segurança bem conhecidas). Os ensaios clínicos controlados constituem a melhor forma de corrigir eventuais vieses tanto do pesquisador como do paciente nos resultados obtidos. sexo e etnia do paciente. destacam-se: a) diagnóstico da doença. Conduta Fármaco Pacientes Desfecho Efeitos R Efeitos Placebo Randomização Esquema 3-1. O importante é que os critérios sejam bem definidos antes do começo das observações e que não sejam modificados ao longo do ensaio clínico. b) lactantes. e) pacientes acometidos de outras doenças que possam influenciar a resposta do fármaco em estudo. Antes de iniciar seleção dos sujeitos para o estudo clínico é fundamental estabelecer o diagnóstico em bases sólidas e verdadeiras. analisa-se os critérios adotados na avaliação dos resultados clínicos. nefropatias e cardiopatias. 51 . processa-se a seleção das características dos pacientes. no caso de anti-hipertensivos) ou dados laboratoriais (glicemia. destacam-se: a) pacientes grávidas ou que desejam engravidar. d) tempo em que o paciente está acometido pela doença. d) pacientes acometidos de hepatopatias. os quais serão incluídos ou excluídos da avaliação para que a amostragem permaneça a mais homogênea possível. b) peso. Sabe-se também que a seleção dos sujeitos da amostra não representa a população de pacientes acometidos pela doença. Critérios de inclusão e exclusão. Amostragem. Entre os critérios de exclusão. c) grau de severidade da doença. idade. Em relação aos critérios de inclusão de pacientes. e) número de crises anteriores. Ensaios clínicos randomizados. c) pacientes dependentes de fármacos. antidiabéticos). Depois de estabelecida a hipótese bem definida do estudo clínico. que podem ser direto quando está relacionado com a doença (aumento da sobrevida) ou sintomático (alívio da dor) ou indireto quando as decisões terapêuticas são baseadas em sinais clínicos (pressão arterial.comparações. são utilizados os ensaios observacionais. objetivando sua comercialização. não aleatórios. as metanálises de estudos podem ser utilizadas para avaliação mais precisa do potencial de tratamento medicamentoso. Nos estudos observacionais. Em razão disso. Além disso. Neste contexto. Conduta Exposto Desfecho Efeitos Pacientes (Coorte) Efeitos Não exposto Estudo prospectivo Esquema 3-3. Em síntese. efeitos adversos e a deterioração do quadro clínico. para investigar os efeitos adversos que podem ocorrer ao longo do tempo e uso generalizado. Vale destacar que a otimização dessas informações varia 52 .Outro aspecto muito importante é observar o número de pacientes selecionados que iniciaram o estudo clínico e os pacientes que não terminaram. alguns efeitos adversos apresentam latência prolongada ou não se manifestam em pacientes incluídos nos ensaios controlados. baseado geralmente em resultados clínicos obtidos em ensaios controlados duplo-cegos e randomizados. Nos casos de interrupção de tratamento é fundamental saber as razões: não concordância ao tratamento. Estudos observacionais Os efeitos adversos podem não ser detectados durante a realização de estudos clínicos controlados e randomizados (aleatórios) cuja finalidade é a avaliação da eficácia de novo fármaco para posterior aprovação. a avaliação da eficácia e segurança é um procedimento contínuo. Ensaio clínico de coorte. a informação é colhida sistematicamente sem a intervenção ativa do pesquisador. c) nome genérico. b) nome codificado c) nome registrado. e às vezes. Os estudos de coorte são do tipo prospectivo e os grupos de usuário ou não de um medicamento são acompanhados e comparados por algum tempo.Outros estudos secundários são feitos com análise farmacoeconômica (custo-efetividade. Os estudos de caso-controle identificam inicialmente. o desfecho é de casos de pacientes (efeitos adversos) vs controle. qualidade de vida). 53 . f) nome comercial. quando o agente entra na fase de comercialização. Ao contrário. é inadequado para fins práticos. O nome codificado é atribuído ao fármaco pelo fabricante durante as fases de estudo clínico. Conduta Desfecho Exposto Efeitos Pacientes Efeitos Não exposto Estudo retrospectivo Esquema 3-3. custo-benefício. por sua complexidade. Ensaio clínico caso-controle. O nome registrado é aquele dado a um fármaco pelo fabricante.com o tipo de desenho do estudo clínico e são dependentes da utilização do fármaco e da seleção dos controles. estabelecendo uma interface com a farmacoepidemiologia. NOMECLATURA DOS FÁRMACOS Os fármacos apresentam os seguintes nomes: a) nome químico. g) outros nomes.. os pacientes expostos ao fármaco que apresentam efeitos adversos (casos) e os sem efeitos adversos (controle). e) nome não patenteado. O nome químico é o que descreve a estrutura química do fármaco. deixando de ser utilizado quando for escolhido o nome definitivo do fármaco. nome oficial ou nome comum. custo-utilidade. Depois. o nome não patenteado é de direito público. penicilinas). esta nomenclatura é adotada para maioria dos fármacos neste livro. ex. Assim. a descoberta de novos fármacos pode ser vista como um funil. em que 100. O investimento global das empresas farmacêuticas é da ordem de 2 a 3 bilhões de dólares por ano. Entretanto. O Brasil ocupa o 10º lugar dentre os principais mercados do mundo. fazem com que cada vez mais esse processo seja realizado nas empresas farmacêuticas. para as seguintes indicações terapêuticas: a) associação de fármacos conhecidos. O custo da pesquisa para desenvolvimento de novos fármacos tem aumentado ao longo dos anos. pode ocorrer muita confusão entre a nomenclatura de fármacos. Em anos mais recentes ocorreu elevação brusca nos custos. quando já administradas. desde sua descoberta até o lançamento no mercado farmacêutico.anvisa.br/medicamentos/). mas como meio de reduzir a manipulação comercial envolvida com o nome de fantasia dos produtos farmacêuticos. Medicamentos essenciais Os medicamentos essenciais são catalogados de acordo com a nomenclatura genérica dos respectivos fármacos recomendada pela OMS. b) novas indicações terapêuticas. entre outros. Esses fatores de custo e de tempo para desenvolvimento de novos fármacos. sendo propriedade exclusiva do fabricante. p. demora em média um tempo nunca inferior a 5 anos. Em contrapartida. 90% de novos fármacos desenvolveram-se em laboratórios farmacêuticos com ampla participação acadêmica. c) alterações na posologia. O nome genérico refere-se ao nome comum pelo qual o fármaco é reconhecido (p.000 moléculas de compostos entram. Os novos fármacos compreendem todas as substâncias químicas de origem sintética. nos EUA. e) fármacos utilizados in vitro que podem influenciar diagnósticos ou tratamentos etc. A relação nacional de medicamentos essenciais (RENAME) pode ser consultada (http://www.enquanto que o nome registrado recebe a proteção do direito privado. não tenham sua eficácia e segurança ainda de todo conhecidas. 9% em Universidades e 1% nos laboratórios de pesquisa governamental nos últimos 30 anos.. mas apenas cinco delas 54 . ainda não administradas no homem ou mesmo. o mercado mundial de produtos farmacêuticos éticos movimentou cifras acima de 300 bilhões de dólares em 2001. d) mudanças nas formas farmacêuticas.2 milhões de dólares em 1940 na busca de novos fármacos. Nos Estados Unidos (EUA). uma vez que um fármaco pode apresentar vários nomes registrados por diferentes fabricantes. Concluindo.. na ordem de 150 a 800 milhões de dólares para um novo fármaco. Isso ocorre não só como forma de simplificação do trabalho nas farmácias hospitalares e dos órgãos de saúde pública e de facilitação do receituário médico. vegetal ou animal. ex. a indústria farmacêutica gastou 1.gov. desobrigando o profissional da saúde do fardo de memorizar as incontáveis marcas registradas. pelas exigências legais e sofisticação para realização dos estudos clínicos. É importante destacar que o desenvolvimento de um novo fármaco. DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS. realmente atingem as etapas de desenvolvimento. Fase III. 3) provisão e fabricação do novo fármaco e 4) estudos in vivo em modelos animais para avaliação do potencial de eficácia clínica (ver 3ª. TESTES PRÉ-CLÍNICOS Após a descoberta de um novo fármaco promissor é obrigatória a realização de uma bateria de ensaios de triagem. procedendo-se de imediato à fase II. onde a pesquisa está sendo realizada. os pacientes são mais indicados que os voluntários sadios. porém o número de pacientes é significativamente maior (250-1000 pacientes). É considerada a fase final da pesquisa clínica. São os primeiros ensaios realizados geralmente em voluntários sadios para avaliação preliminar da segurança e toxicidade. Geralmente os voluntários selecionados permanecem nos hospitais. os ensaios de fase I são realizados em pequeno número de voluntários adultos normais. ESTUDOS CLÍNICOS Os estudos clínicos são divididos em quatro fases: Fase I. Os objetivos dessa fase são determinar a variação da dose terapêutica e a formulação ótima do fármaco. onde é avaliada a segurança e eficácia do fármaco. edição deste livro). com a finalidade de obter informes adicionais que refletem a realidade do médico ou cirurgião-dentista frente à doença em seu consultório ou 55 . c) novas formas farmacêuticas. excluindo-se mulheres grávidas. Fase II. Nesta fase. Atualmente. costuma-se incluir aos estudos clínicos de novos fármacos a fase IV. d) fármacos de uso local. são realizados os mesmos exames clínicos e laboratoriais da fase I. São os primeiros estudos clínicos realizados em número reduzido de pacientes (usualmente ensaios de 24 a 300 sujeitos). Fase IV. segundo as concentrações plasmáticas do fármaco. Nos casos (a) e (b). interações medicamentosas e determinação de segurança da dose e respectivas concentrações plasmáticas do fármaco. Na maioria dos casos. Semelhante à fase II. Nesta fase estão incluídos estudos farmacocinéticos. como AIDS. 2) estudos farmacológicos in vitro. A dose inicial em humanos é um décimo da dose em camundongo (ex. LD10). excetuando-se: a) teste de associação de fármacos conhecidos. neoplasias ou certos transtornos mentais. A amostra maior de pacientes possibilita a aprovação do uso generalizado do medicamento. Em doenças específicas. Esses testes são denominados de préclínicos e compreendem as seguintes áreas de estudos: 1) biofarmacotécnica (formulação). Os voluntários são avaliados clinicamente antes e após a administração do fármaco em estudo. b) novas indicações clínicas. antes de serem iniciados os estudos clínicos de Fase I em seres humanos. a fase I pode ser dispensável. podendo ser cautelosamente escalonada. br/form/farmaco/index. visam-se através de estudos clínicos sem protocolos rígidos obter do clínico. 4 e 5) relação risco-benefício. É dada ênfase especial aos tipos de pesquisa. FARMACOVIGILÂNCIA A farmacovigilância inicia quando o novo fármaco é administrado pela primeira vez a um voluntário sadio e persiste durante toda permanência do medicamento no mercado farmacêutico. 3) qualificação científica do pesquisador.2 dias e 56 . ex. Em 1964. Maiores dificuldades para realização dos ensaios clínicos relacionam-se com a ética em avaliações de fármacos em seres humanos. destacando-se os seguintes princípios: 1) Existência de dados prévios em animais de laboratório. 10. separando-os em pesquisa clínica (ou pesquisa médica combinada com cuidados profissionais) e pesquisa biomédica não clínica (pesquisa não terapêutica). Os aspectos éticos são da Comissão Nacional de Ética em pesquisa (CONEP)Resolução Nº 196. p. de 10 de outubro de 1996. Apesar dos esforços de reduzir a sua incidência é considerada alta. Em 1999.. ANVISA passou autorizar e projetos de pesquisa clínicas e emissão de registro de medicamentos. 7) segurança sobre riscos.gov. dentistas e de outros profissionais sanitários em hospitais e clínicas ou mesmo por técnicas epidemiológicas que facilitem a compilação sistemática dos informes por Centros de Farmacovigilância. REAÇÕES ADVERSAS As reações adversas aos medicamentos (RAMs) ou efeitos adversos representam importante problema de saúde pública. de preferência por escrito. como a da Organização Mundial de Saúde (OMS) ou da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (http:www. 6) respeito ao direito e à privacidade do indivíduo. Seu principal objetivo é descobrir. resolução CNS nº 251/97).hospital. No Brasil. em curto prazo. suas impressões sobre o novo fármaco que está prestes a ser lançado no mercado farmacêutico.. As RAMs são responsáveis por aumento da permanência hospitalar dos pacientes de 2. a World Medical Association postulou uma série de normas éticas que foi denominada de Declaração de Helsinki.htm).anvisa. 12) declaração de obediência às normas éticas. Fora isso. 2) protocolo a ser examinado por Comitê. Neste contexto. as reações adversas causadas pelos fármacos e registrar suas características. com maior brevidade possível. a regulamentação de ensaios clínicos é do Conselho Nacional de Saúde (resolução CNS nº 196/96. a incidência de RAMs é estimada de 3 a 15% em todas as admissões hospitalares. Dessa forma. 11) consentimento consciente. as reações adversas idiossincrásicas raras e imprevisíveis constituem o maior desafio epidemiológico. Ética na pesquisa clínica. estabelecer novas indicações e esquemas posológicos e dando-se maior ênfase à Farmacovigilância (ver adiante). 8) fidelidade aos resultados obtidos. 9. a fase IV tem ainda outras finalidades como. nos EUA. Esses dados podem ser obtidos por informações espontâneas de médicos. por ex. e ocorre em doses terapêuticas normalmente empregadas no homem. As RAMs podem ser classificadas como leve.custo de 2. Classificação. tal como a hipocalemia induzida pela anfotericina. ▪Tipo B: reações frequentemente raras e inprevisíveis. Karch e Lasagna complementam a definição da OMS considerando os insucessos terapêuticos com um medicamento como sendo reações adversas. Infelizmente. As reações moderadas. Os conhecimentos desta conceituação e do modo de avaliar os efeitos adversos contribuirão para o clínico decidir sobre a continuidade do tratamento medicamentoso. A anemia aplástica causada por cloranfenicol é dos exemplos. Algumas dessas reações estão agrugadas no Quadro 3-1. Essas considerações são extensivas aos fármacos empregados profilaticamente ou de uso diagnóstico. Uma extensão desta classificação foi desenvolvida por Gell e Coombs para as reações de hipersensibilidade Tipo I a IV). o conhecimento e estudo dos efeitos desejáveis e indesejáveis dos fármacos são importantes na clínica para avaliação da relação risco/custo/benefício para os pacientes. discinesia tardia. doença do soro. erupção e prurido. Reações que incapacitam ou colocam a vida em risco ou prolongam a hospitalização são classificadas como grave. A sialosquese causada por anticolinérgicos é um dos exemplos de RAM leve. o problema agrava-se pela falta de treinamento adequado em Farmacologia e Terapêutica para os profissionais sanitários. tratamento adicional ou hospitalização continuada. as RAMs geralmente não são bem estudadas e os mecanismos de algumas permanecem pouco descritos. Em relação ao custo-benefício. A Organização Mundial da Saúde (OMS) conceitua a RAM como sendo aquele que é não desejável. Essa conceituação exclui os casos de intoxicação por superdosagem e de suicídios. ▪ Latente: requer mais de ou mais dias para tornar aparente e incluem erupção eczematosa. As RAMs podem ser classificadas de acordo com a gravidade em: ▪ Agudas: os eventos ocorrem dentro de 60 minutos após administração da medicação e incluem choque anafilático. moderada ou grave. Como exemplo. muitos antibióticos podem causar diarreia. Contudo. ▪ Subagudas: ocorrem dentro de 24 horas e incluem erupção maculopapular. diarreia ou colite associada a antibiótico. As reações leves são incomodas. bronconstricção grave e náusea ou vômito. Por exemplo. A classificação de Rawlins e Thompson divide as RAMs em duas categorias: ▪Tipo A: reações diretamente relacionadas aos efeitos farmacológicos de fármacos.500 dólares por evento. estima-se que 30% a 60% de RAMs poderiam ser evitadas. Elas são previsíveis e dose-dependentes. mas não requer alteração na terapia. Costuma-se também listar as RAMs causadas por classes de medicamentos. Portanto. Outra possibilidade é listar os vários sistemas orgânicos comumente 57 . toxicidade orgânica. resultando numa economia de bilhões de dólares anuais. vasculite alérgica. a hipotensão causada por β-antagonistas adrenérgicos. usualmente requer uma alteração na terapia. prejudicial. Entre os vários fatores de risco incluem-se: ● Uso de medicação múltipla ● Condições de comorbidade múltipla ● Dose e duração de exposição ● Idade (neonatos. sendo que o mais comumente aceito é dos algoritmos de Naranjo como instrumento de avaliação da causalidade. Visto que muitas das RAMs são previsíveis. por ex. Outro aspecto interessante é a avaliação da causalidade das RAMs. 3%). a relação causa e efeito entre o medicamento e reação adversa específica.1%).5%) analgésicos (9. visando à inclusão e exclusão dos sujeitos nos ensaios.afetados por RAMs. O valor ideal do índice terapêutico é sempre superior à unidade. Índice terapêutico. A partir da aplicação de questionário de 10 perguntas com escores pertinentes. SNC (11. o reconhecimento e entendimento do potencial dos fatores de risco pode ser uma etapa crítica para prevenção das RAMs. (Eds). Para exemplificar alguns dos critérios de classificação de RAMs. É importante mencionar que os efeitos de fármacos relacionados à indicação terapêutica devem ser acompanhados de efeitos relacionados às RAMs e devem ser listadas as possíveis interações medicamentosas. Em relação aos sistemas orgânicos. fabricantes. as RAMs não são reconhecidas e frequentemente não são relatadas.9%).7%) entre outros. criança e idosos) ● Sexo feminino ● Predisposição genética ● Histórico de RAMs e hipersensibilidade ● Falta de educação do paciente Métodos de detectação. O novo fármaco será mais seguro quanto maior for o índice terapêutico. Farmacovigilância em Ação. hematológico (discrasias sanguíneas. cardiovasculares (6. ou seja. 1-4 possível e 0 duvidoso.7%) entre outros. são utilizadas notificações espontâneas para os órgãos controladores. O índice terapêutico é a relação entre a dose letal (DL50) e a dose efetiva (DE50) para produzir um determinado efeito farmacodinâmico. as seguintes classes de medicamentos: anti-infecciosos (33%). anemias e trombocitopenia). Além de testes de diagnóstico e laboratorial padrão são utilizados questionários contendo uma lista de sintomas dos diversos sistemas orgânicos (ver adiante).2%). De modo geral. durante e após a exposição aos medicamentos. 5-8 provável. cardiovascular (10. CVS-SP. Apesar do uso em estudos animais. Vale mencionar que a detectação das RAMs durante os ensaios clínicos requer cuidadosa e sistemática avaliação dos participantes antes. 2003). as RAMs são classificadas em: 9 alta probabilidade. Fatores de risco. Algumas vezes. digestório (17. o índice terapêutico tem suas limitações para avaliar o potencial benéfico de um fármaco em seres humanos. Expressa a margem de segurança que um determinado fármaco apresenta em relação aos seus efeitos tóxicos e terapêuticos. destacam-se: pele e anexos (35. centro de vigilância sanitária (póscomercialização) e dados obtidos de estudos observacionais e ensaios clínicos para as RAMs não detectadas durante a fase de desenvolvimento. Maior informação sobre assunto consultar (Figueras et al. O índice terapêutico de um fármaco nos seres humanos não apresenta precisão conhecida como também não leva em 58 . Vários métodos foram descritos e comparados. anestésicos (11. foram notificadas ao Centro de Farmacovigilância do Estado de São Paulo (CVS-SP) no período de 2002 a 2003. intitulada “Estratégia Internacional do Controle do Abuso de Drogas”. Quadro 3-1. os insumos farmacêuticos e correlatos. A legislação sobre medidas de prevenção e repressão ao tráfico ilícito e ao uso de substâncias entorpecentes ou que determinem dependência física ou psíquica foi incluída no rigor da Lei nº 6. Mais tarde foi editada no livro ”Guidelines for Control of Narcotic and Psychotropic Substances“. 1984. Mais recentemente. os cosméticos e saneantes e outros produtos.conta a variabilidade dos indivíduos e a gravidade da doença. o índice terapêutico é uma medida de pouca utilidade clínica na avaliação da segurança de um fármaco. dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos (Informações adicionais: http://www. as “drogas”.360/1976 dispõe sobre a vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos.gov.368/1976. que estabelece o medicamento genérico. Alguns exemplos de reações adversas que podem ser produzidas por fármacos Reações adversas Fármacos Reações Fármacos adversas Lesão renal Anfotericina B Urticária Penicilina Anemia aplástica Trombocitopenia Agranulocitose Anemia Púrpura Hemorragia digestiva Cloranfenicol Bussulfano Pirazolonas Clofibrato Clorpromazina Griseofulvina Salicilatos Sensibilização Alopecia Acneforme Lesãohepática Anemia hemolítica Ototoxicidade 5-Fluoracil Ciclofosfamida Metiltesterona Halotano Fenelzina Quinacrina Gentamicina Hiperglicemia Clortiazida Asmatiformes Aspirina Síndrome de Stevens-Johnson Codeína Penicilina Icterícia colestática Clorpromazina Noretinodrel LEGISLAÇÃO SOBRE MEDICAMENTOS NO BRASIL O CONTROLE DO USO DE A Lei nº 6. de 16 de dezembro de 1981.789/1999. Vale destacar que o controle de entorpecentes e psicotrópicos por ações nacionais e internacionais foi definido pela Resolução 36/168 da Assembleia Geral das Nações Unidas. Em resumo.anvisa. OMS. A INFORMAÇÃO EM FARMACOLOGIA1 1 Em colaboração com Maria Socorro da Biblioteca do ICB-USP. 59 .br). a Lei nº 9. produzida pelo Institute for Scientific Information-ISI. P. EUA. Bases de dados em CD-ROM (Compact disc). The extra pharmacopeia). • ProBE (Programa Biblioteca Eletrônica. • Web of Science – base de dados sobre citações em. Assim. produzida pela nlm. CHEMICAL ABSTRACTSC. (http://www.br).A finalidade é fornecer uma visão sucinta dos recursos informacionais disponíveis para a área da Farmacologia na literatura científica especializada.nlm. com ou sem resumos.R. National Library of Medicine. • SciELO (A Scientific Electronic Library Online. • MEDline (http://www.gov). O CD-ROM possibilita o acesso a vasta quantidade de dados e dispensa o acesso on-line à base de dados remotas. GUIAMED.probe.A. W. The UNITED STATES PHARMACOPEIA-USP. O portal oferece acesso a revistas nacionais e estrangeiras e às bases de dados.H. procure orientação na Biblioteca de sua instituição ou nas bibliotecas que integram a rede de bibliotecas biomédicas.br/sibi/biblioteca/revistas/). e de. F) Filmes. BIBLIOGRAFIA 60 . B) Periódicos especializados na área de Farmacologia. Eua. artigos científicos. C) Bibliografias (BIOLOGICAL ABSTRACTS-B. Antes de começar um levantamento bibliográfico. http://www.br) .biblioteca virtual que abrange uma coleção de selecionados periódicos científicos brasileiros. Base de dados. http://scielo. MARTINDALE.br).capes.A.base de dados da literatura internacional da área médica e biomédica. Ee) dicionários e guias terapêuticos (DICIONÁRIO das Especialidades Farmacêuticas. através do empréstimo entre bibliotecas e da comutação bibliográfica (COMUT). index Dental. Em geral. bem como fontes de informação que permitam selecionar. A busca em índices e bases de dados recuperará as referências bibliográficas. Literature e Nursing index. as universidades mantêm o serviço de acesso a bases de dados. • (CAPES) periódicos (http://www.. vídeos. Entre os materiais de acervos para consulta livre. como exemplo a Universidade de São Paulo. destacam-se: A) Livros de texto de Farmacologia. responsabilidade: Bireme. aqueles de interesse para determinado (a) trabalho/pesquisa em um determinado momento. são arroladas publicações seriadas e monográficas. através do seu Sistema Integrado de Bibliotecas (SIBI/Biblioteca Virtual. Projeto FAPESP/BIREME. diapositivos etc.Iinclui o index Medicus. The MERCK Index). Vade Mécum.periodicos.).ncbi. D) Farmacopeias (FARMACOPEIA Brasileira. serviços estes normalmente mantidos pelas bibliotecas/centros de documentação. O acesso aos documentos ou a cópias dos mesmos dever-se-á através da localização/solicitação de sua reprodução a outras entidades.usp.gov.. a partir de um conjunto muito maior de registros bibliográficos. C. Science. H. Int. Epidemiol. PEDONE. p.12. Declaration of Helsinki.K.E. KIENLE.A. Pharmacol. Adv. Clinical analysis of adverse drug reactions.H. p..J.R. Jr et al. KHLEIF. 2001 BEECHER. J. 2009.K.27. J.3... (Eds). p. 1975. STOHLER.A.67-76. C. G. In: ATKINSON. Med. p. 1970. J. 2010.. RICKELS.S... v. San Diego: Academic Press. p. BERGESTEN-MENDES. J.159. diagnosis. B. K. YOUNG.. Drug discorey: a historical perspective. p.1-84. v.17. HUMAN EXPERIMENTATION.1255-1259. L. MALIK. Modelling approaches to dose estimation in children.1960-1964. A.571-584. (Eds). Ann. Pharmacokinetics and drug metabolism in the elderly.M.59. A.198-210. A. Pharmacopsychiatr.N. and management. Adverse drug reactions: a critical review. ARONSON. Microbiol. p... Appl. Sci. Preclinical drug devolpment. v.1952-1953.. 2001. p. v. G.. v. The powerful placebo.1236-1241. Science. 1981. Placebo therapy. p. Essentials of molecular pharmacology. KOROLKOVAS. Clin. JAMA. v. São Paulo: CVS. R.234.1156. v.367. KLOTZ. v. p.K. Clin. p.. 1955.A. TAKIMOTO.1311-1318. Lancet. A systematic review and empirical analysis of the relation between dose and duration of drug action. Principles of clinical pharmacology. 2002. CALIS.N. DREWS.287. 61 .. Curr.373-385. 2005 KARCH. HUGHES. Recombinant DNA technology. p. Age-related pharmacokinetic and pharmacodynamic changes and related risk of adverse drug reactions. Ann.287. JOHNSON. D. JAMA.R.K. 1969.1602... Neurobiological mechanisms of placebo responses.S. J... C.AGNEW. Med. S. 2010. H. I. EDWARDS. San Diego: Academic Press..356. 2001. NY Acad. In: ATKINSON. 2001. Jr et al. F.41. NAPCHAN. LASAGNA. Rev. v. KIENLE. T. Int. Br. U. p.. 1966. V. ZUBIETA.65. The powerful placebo effect: fact or fiction? J. Chem. v. A. Adverse drug reactions: definitions. When pharma merges R & D is the dowry. J. ARONSON.50.663-669. 2001 FIGUERAS. p. p. Principles of clinical pharmacology.S. T.17-26. 2009. New York: Wiley. 319-332. B. Drug Metab.196-202. v.. CORSONELLO.. v. A. INCALZI. Pharmacol. Ação na reação. Clin. v.J. p. 1997. v.. K. Fármaco administrado Plasma Líquido intersticial fármaco ligado à proteína fármaco ligado às proteínas Fármaco livre Fármaco livre Biotransformação / Eliminação Células alvo fármaco ligado à sítios inertes Fármaco livre Complexo Fármaco-receptor Intensidade do efeito farmacológico Fora do organismo Esquema 4-1. Assim. Destino e efetividade de um fármaco no organismo. 62 .Capítulo 4 Transporte de Fármacos INTRODUÇÃO O transporte de fármacos compreende o deslocamento de um fármaco de um compartimento para outro. Nesse sentido. ou ainda o deslocamento de fármaco para fora do organismo. ou de um ponto para outro. sob a denominação de transporte de fármacos no organismo. C) Fatores correlacionados que modificam as características do transporte. os processos de entrada e saída são controlados por transportadores que são proteínas da membrana codificadas por 6% dos genes do genoma humano. dentro de um mesmo compartimento. serão considerados: A) Transporte através das membranas celulares. B) Princípios que regem o movimento transmembrana de fármacos. difusão através de poros.1). Intercaladas dentro dos lipídeos.Os transportadores de fármacos têm papel importante na biodisponibilidade e efetividade de fármacos (Esquema. Os tipos de transportadores ou carregadores pertencem principalmente a duas superfamílias: ABC (ATP Binding Cassette) e SLC (Solute carriers). 4. algumas destas frouxamente adsorvidas à superfície. Este modelo foi introduzido para explicar os movimentos laterais dos componentes da membrana. Os mecanismos envolvidos no transporte de fármacos são os seguintes: difusão passiva. 4-1. daí advindo a denominação de “mosaico fluido” Fig. IMPORTÂNCIA DA MEMBRANA CELULAR A organização da membrana plasmática celular. Nessa estrutura de membrana não se observa um intervalo longo de ordenamento intrínseco dos componentes. os lipídeos da membrana estariam organizados em bicamada com as cabeças polares dos fosfolipídeos voltadas para a superfície externa e interna da membrana. Modelo do mosaico fluido (Singe. intercalada de moléculas de proteínas e colesterol em posição diversa. formando um canal iônico. Nicolson. A velocidade 63 . representa uma série de desenvolvimentos que sucessivamente foram incorporados até que se pudesse chegar à concepção atual moderna. Difusão passiva. há moléculas de colesterol e proteínas. facilitada e por troca. e outras ainda estendendo-se pela espessura total da membrana. transporte ativo. A difusão passiva é também chamada difusão simples e é processo através da qual. como atualmente é conhecida. Representação esquemática de membrana organizada em bicamada de lipídeos. 1972). A membrana se encontra em estado de cristal líquido. Segundo esses autores. muitos fármacos atravessam a membrana celular. MOVIMENTO TRANSMEMBRANA DE FÁRMACOS A passagem de fármacos através das membranas celulares se processa de diferentes modos. endocitose e exocitose. Os aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos destes transportadores serão discutidos no transcorrer dos capítulos. A superfamília ABC possui 7 grupos de transportadores de acordo com a homologia (ABCA a ABCG) enquanto que superfamília SLC incluí 43 grupos (SLC1 a SLC43) com aproximadamente 300 transportadores. outras parcialmente imersas na matriz lipídica. São processos relacionados com o transporte de moléculas proteicas grandes. e. É um tipo de transporte mediado por carregador no qual o substrato se move a favor do gradiente de concentração. Conforme descrito por Ussing (1949). reconstituindo-se em seguida a membrana celular nesse ponto. enquanto a pinocitose ocorre com partículas em solução e por isso é conhecida como o “beber celular”. a difusão por troca é processo no qual o complexo carregador move o substrato de uma superfície da membrana para a outra oposta e. FATORES CORRELACIONADOS CARACTERÍSTICAS DO TRANSPORTE QUE MODIFICAM AS Importância do pH. ou contra gradiente-elétrico. a qual é então trazida à superfície original. pinocitose. Entre tais moléculas. a ureia. ela se relaciona com a magnitude dos gradientes de concentração e de potencial elétrico através da membrana. Essencialmente. o metanol. Difusão através de poros. Esse processo é conhecido também como emeiocitose. Em algumas circunstâncias. Difusão facilitada. verifica-se que moléculas hidrossolúveis atravessam a membrana lipoproteica. reage com outra molécula. ao liberar o substrato. isto é. Endocitose e exocitose. de acetilcolina ao nível de junção neuromuscular. descarregando o conteúdo vacuolar (ou granular) para o exterior. algumas de forma mais rápida que outras. Nesse processo. os processos diferem no sentido de que a fagocitose ocorre frente a partículas sólidas e por isso se chama “comer celular”. a membrana parece funcionar como se fosse uma “peneira de poros muito finos”. a qual se invagina e se estrangula em seguida. peptídeos e outros fármacos. A exocitose é processo pelo qual a membrana que envolve um vacúolo (ou grânulo de secreção) se funde com a membrana plasmática e nesse ponto ocorre a cisão das membranas. contra gradiente eletroquímico). com gasto energético. Esse tipo de transporte ocorre em diversos tecidos. Difusão por troca. A concentração hidrogeniônica – geralmente dada 64 .. cita-se a água. Mais raro é o transporte realizado na ausência de gradiente de concentração. 2. Transporte ativo. fagocitose. ou uma combinação de ambos (i. A força motriz é a diferença de concentração entre os dois lados da membrana. Nessa situação. restituindo-se a fração de membrana celular utilizada. pinocitose inversa ou “vômito celular”. É o processo no qual a substância é movida através de carregadores contra gradiente de concentração.de transferência das moléculas segue os vetores físico-químicos. A agitação térmica molecular e a diferença de concentração entre os dois lados da membrana formam a força que move a substância. A endocitose é processo pelo qual partículas sólidas ou líquidas entram em contato com a membrana celular. de noradrenalina no axônio adrenérgico entre outros. para largar o material englobado dentro de um vacúolo de membrana no interior da célula. como os mediadores químicos e autacoides. a velocidade de difusão é consideravelmente maior que na difusão simples. O processo de exocitose é importante na secreção de histamina pelos mastócitos. Os processos endocíticos podem ser dois: 1. da excreção. É o que acontece com ácidos orgânicos. Também a isoidria. como a urina. das interações e reações adversas de fármacos. :::::: :: Ca 2+ Exocitose . Em alguns tipos de transporte é importante considerar que os fármacos podem comportar-se como eletrólitos fracos. Importância do pKa. Representação esquemática da endocitose e exocitose. transformações químicas de natureza ácida (p. ::. a constância do pH para os líquidos orgânicos. portanto. suco gástrico) ou alcalina (p. isto é. como no líquido extracelular (Quadro 4-1). a base conjugada. ou seja. passa a ser de máxima importância no estudo dos processos envolvidos na farmacocinética. que são eletrólitos fracos: 65 . liberando a base (A–).. Assim. ATP Endocitose ::. A concentração de íons H+ é variável nos diversos compartimentos. determinando. os ácidos são caracterizados como doadores de prótons e as bases como receptores de prótons. ex. da distribuição. Fig. enquanto em outras áreas há estabilidade considerável. Essa dissociação é portanto incompleta e pode ser expressa da seguinte forma: AH ⇔ H+ + A onde AH é o ácido e A–. um ácido fraco (AH) em solução aquosa fornece apenas uma parcela de seu contingente de prótons (H+).em unidades de pH – é um índice fundamental no estudo do transporte. É preciso considerar ainda que certos líquidos apresentem ampla faixa de variação.. ex. ::. 4-2. osteoblasto). dissociam-se em solução segundo o pH do meio. Segundo Brönsted.. 30 a 8. se considerarmos determinado fármaco como ácido fraco.50 a 8.20 Suco gástrico 1. que é o ácido.50 Eritrócitos 7.20 a 7.20 a 8.50) junto à bordadura em escova das células do duodeno (ver texto). mas ligam-se à água. o ácido conjugado. Os eletrólitos fracos representados 66 .50 Célula prostática 4. teremos: B + H+ ⇔ BH+ onde B é a base e BH+. CH3-COOH ⇔ CH3-COO.50 Vaginal 3.00 Suco intestinal 7.+ H+ Os prótons liberados não permanecem livres.50 Osteoblasto 8.20 a 3. Analogamente.00 a 7.40 a 8. para as bases.00 (cólon) Urina 4.00 Suco pancreático 7.00 Bile 6.90 a 8.20 Secreções Uretral 5.60* Líquidos Suco jejuno-íleo 7.00 Célula muscular 6.90 esquelética Placa dentária 5.00 Conjuntival 7. formando íons hidrônio: H+ + H2O ⇔ H3O+ (instável) Assim. em solução aquosa parte dele estará na forma ionizada (base conjugada) e parte em forma nãodissociada (forma molecular).45 Saliva 6.Quadro 4-1. que é a molécula receptora.36 a 7.00 *É de interesse lembrar que o pH duodenal pode chegar a assumir valores francamente ácidos (5.30 Suco duodenal 6.50 a 8. de acordo com Brönsted.28 Células Trombócitos 7.40 a 4. Variação do pH normal no sítio de absorção Compartimento pH Sangue 7.50 a 7. pode-se escrevê-las da seguinte maneira: para ácidos fracos. imediatamente após a ingestão do fármaco) em que a relação [íons]/[ moléculas ] no meio I é de 10–3). para um total de 67 . em meio aquoso haverá dissociação de acordo com a lei da ação das massas. ex. que é a base. Tomando a fórmula geral de um ácido fraco (HA). À esquerda vemos a situação inicial (p. para os fármacos considerados bases fracas. líquido intersticial. rearranjando.) e a segunda. isto é. distribuição. Assim. A constante de dissociação deste ácido (Ka) pode ser representada da seguinte forma: onde Ka[HA] = [H+] [A-] e.3 (A) mostra a influência do pH sobre a distribuição de um ácido fraco. em solução aquosa. para bases fracas. pela difusão através de meios lipídicos (gorduras. Para qualquer eletrólito fraco considerado. para uma base fraca. Mais simplificadamente. A equação de Henderson-Hasselbach é o meio mais conveniente de expressar a relação entre a concentração de formas ionizada e molecular para dada substância em função do pH. é de sumo interesse a observação de que a fração ionizada constitui a fração hidrossolúvel do fármaco. A primeira é responsável pela difusão através de meios aquosos (plasma. (3) pH-pKa = log [íons] / [moléculas] e.). (4) pH-pKa = log [moléculas] / [íons] O esquema 4. eliminação etc. Disso se depreende a importância do grau de ionização de uma substância (isto é.. assumirá a forma Da mesma forma. Resolvendo logaritmicamente.pelas aminas fornecem um exemplo: H3C-NH2 + H+ ⇔ H3C–NH3+ sendo que o H+ provém da reação de dissociação da água. enquanto a não-ionizada é a fração lipossolúvel. meio intracelular etc. de quanto se apresenta em forma molecular e ionizada em determinado pH) para o reconhecimento de seu perfil farmacocinético (absorção.). membrana celular etc. parte deles estará na forma ionizada (ácido conjugado) e parte em forma molecular. Expressando o logaritmo negativo (–log) pela letra “p”. partiríamos da equação e chegaríamos à seguinte expressão: As equações 1 e 2 são as clássicas equações que relacionam as quantidades de formas molecular e ionizada de determinada substância de acordo com o pH do meio. em que o fármaco se distribuiu entre I e II de acordo com os respectivos pH. e. mais lipossolúvel. lipossolúvel) é que consegue atravessar a barreira lipídica e está em concentração igual em I e II. não pode evoluir de acordo com o gradiente de concentração de volta para o meio I). a relação [íons] / [ moléculas ] é de 103. visto que a fração ionizada. Esta última não consegue atravessar a barreira (apesar do gradiente favorável).000 se apresentam não dissociadas e 1 na forma iônica. o fármaco se difunde do meio I para o meio II graças à sua forma molecular e se concentra no meio II por sua forma ionizada. (A) No esquema 4. mais hidrossolúvel.000] HÁ [1] A+ H+ Total [1. portanto.001 partículas. adiante. começa a passar para o lado II de acordo com seu gradiente de concentração. porém. No meio II. o fármaco estará predominantemente ionizado (e.(B). vemos a situação de equilíbrio. concentrado.4 pH = 1.4 [1. Note-se que apenas a forma molecular (não ionizada. Barreira lipídica I (A) II pH = 7.3. Assim. mas a forma molecular. por isso. o equilíbrio é atingido quando a forma moleculardo 68 .1. Estaticamente considerando.001] Total [0] Esquema 4-3. 1. 001] H+ (B) pH = 7. O Quadro 4-2 fornece uma série de fármacos distribuídos de acordo com seus pK. Muitos fármacos são administrados na forma de sais ionizados.5 (sulfadiazina) até 10.4 HA A+ H+ Total [1.5 (benzocaína) até 9. e. nesse momento. Igualmente. mantendo o gradiente de concentração através da membrana e o fármaco é transferido continuamente até não restar nenhuma molécula do lado I. pois o meio II (representado pelo sangue) sofre contínua renovação. (B) Importância da polaridade do fármaco.5 (sulfanilamida).4 [1] [0.0 e as bases sempre superior.001] Esquema 4-3. tal situação praticamente nunca chega a ocorrer. Como exemplo. as sulfas (que são ácidos fracos) têm pKa desde 6. São 69 . É oportuno ressaltar que é errônea a ideia de que os ácidos terão valor de pKa sempre inferior a 7. visto serem polares (hidrossolúveis).000] Total [1. 001] HA A+ H+ [1] [1. No organismo.fármaco atinge concentrações iguais em ambos os meios.3 (hexilcaína). Barreira lipídica I pH = 1. o processo de transferência se interrompe e dá lugar a um estado de equilíbrio. note-se que os anestésicos locais (que são bases fracas) têm pKa desde 3. Por outro lado. ou menos polares. o cloridrato de lidocaína e a difenidramina (bases) e o ácido acetilsalicílico (ácido).5 Sulfadiazina 9. portanto. também designados lipofílicos.exemplos. apolares ou hidrofóbicos. O2 . SO2NH2.2 Metildopa 3.5 Sulfanilamida Ciclopentamina 10.1 1. os quais possibilitam a formação de pontes de hidrogênio com a água Quadro 4-2. O grau de polaridade é de grande importância tanto na distribuição do fármaco pelos diferentes compartimentos do organismo quanto na atividade. a lipossolubilidade aumenta da seguinte maneira: –CH3 < –CH2CH3 < –CH2CH2CH3 <–(CH2)nCH3 Verifica-se. A diminuição da polaridade do fármaco pode ser dada pela presença dos chamados grupos alquila. –CONH2. Assim. Fármacos insolúveis em água são quase todos destituídos de capacidade de modificar índices fisiológicos. mais lipossolúveis. 70 . –COOH.8 Penicilinamina Ác.. PiridoxinaB Clorpropamida 6. aminossalicílicoB.6 DopaminaA Tolazolina 11. –OOCH3. A polaridade. A letra (A) indica que o fármaco também possui grupo formador de cátion. também. 2) indicam que o fármaco possui mais que um grupo formador de ânion (para os ácidos) ou de cátion (para as bases). fisostigmina2 A. de uma estrutura é função da presença de grupos – – chamados polares. as formas apolares (neutras).3 Hexilcaína 10. OCH3.8 Esparteína1 *Os números (1. Valores para as constantes de ionização (pKa) de fármacos ácidos (formadores de ânions) e fármacos básicos (formadores de cátions)(*) Valores de Fármacos ácidos Fármacos básicos pKa 0.1 2.2 Ureia 0.2 Pentazocina 11. serão as formas não-ionizadas (moleculares) dos fármacos e. a letra (B) indica também presença de grupo formador de ânion. certo grau de equivalência entre determinados grupamentos químicos. ou hidrofilia. -SO2H etc.5 Aspirina Benzocaína 5.7 TeofilinaB A. –NH2. no tocante à propriedade de induzir lipossolubilidade.0 Varfarina. porque não são absorvidos. tais como OH . A quantidade de substância que estará presente em cada meio pode ser prevista pela lei de Nernst. S.M. Rev. SHUGARTS. Biotechnol. H.. Domains in biological membranes. A. NICOLSON. Curr.1933-1942. AVDEEF. 2001. p.miscíveis. 2001. p.277-351. BENET. R. 1972.6. SINGER. OH. A.. Transporters in absorption. J. The role of transporters in the pharmacokinetics of orally administered drugs. v.2871-2878. distribution.21-58. BIBLIOGRAFIA ATKINSON. Top Med. The fluid mosaic model of the structure of cell membranes. S.M. and elimination.26. permeability and charge state). Psysiol.2039-2054. AMIDON. 2009.1-27. Em farmacocinética.. SCHERRMANN. v.. LINDNER. que se aplica tanto a compostos gasosos como não gasosos.L. L. v. HEINZ.J. Pharm..Y. (Eds). óleo/gás e sangue/gás.. v. G. Physicochemical profiling (solubility..1. San Diego: Academic Press. Jr et al. 71 . água/gás.720-731.315. Quando uma substância se distribui entre dois solventes não miscíveis em condições de temperatura constante e volumes iguais para ambos os solventes. 1967. v. Res.Z. p. D. 1999. Overview of membrane transport. p.J. não somente é importante o coeficiente de partição óleo/água. Chem..Importância do coeficiente de partição ou distribuição. a relação entre a concentração nos dois meios é constante e se denomina coeficiente de partição para este sistema.L. Principles of clinical pharmacology. p. Exp. 2009. 2009. Science. p. p. É um índice que avalia a distribuição de uma substância (fármaco) entre dois meios não. Biodivers. dependendo da classe de fármacos considerada. Transport through biological membranes. Pharm. este último conhecido como coeficiente λ de Ostwald (ver Capítulo 33). Ann. mas. Chem. G.12. E. NAIM.175. v.. Cell Res. também o são os coeficientes de partição tecido/sangue..29.v. elege-se uma dose do fármaco que permita manter níveis sanguíneos terapêuticos. A concentração do fármaco depende ainda do fluxo sanguíneo regional e local. é fácil prever que a situação ideal seria administrá-lo diretamente no local onde sua ação é desejável. de maneira a fazer com que quantidade suficiente do fármaco atinja o seu sítio de ação. São exemplos. Inicialmente é abordado as principais de vias de administração de fármacos ou seja os sítios de entrada de fármaco no organismo. em geral elevados. A ligação às proteínas plasmáticas é mais um fator limitante à ação do fármaco. Ao se considerar a administração de um fármaco. ou passam a ocorrer de maneira inadequada. a administração de fármaco pode ser 72 . Dessa forma. A frequência da administração e a dose necessária irão depender fundamentalmente dos processos de perda (metabolização e excreção) que começam a ocorrer simultaneamente à absorção do medicamento. imprevista ou anormal. Essa estratégia não somente aumenta a eficácia farmacológica. fatores que dificultam a aplicação direta de fármacos no local de ação. O volume de distribuição desse fármaco irá ditar a concentração inicial a ser obtida. PRINCIPAIS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS Modernamente. Quando esses processos deixam de ocorrer. manifestam-se os efeitos tóxicos ou a ausência do efeito desejado. a administração de fármacos é encarada do ponto de vista do local onde ele irá atuar. Por outro lado. a pequena cooperação do paciente (pelo eventual desconforto causado pela via de administração e/ou pela habituação prévia com outras vias) bem como a dificuldade de acesso ao local específico de ação etc. bem como de sua capacidade de difusão. Na segunda parte do capítulo são apresentados os sistemas de liberação de fármacos que foram desenvolvidos pela moderna Farmacotécnica e introduzidos recentemente em Farmacologia no sentido de aumentar a efetividade e segurança dos fármacos. Existem. mas também diminui a dose do fármaco necessária para a obtenção do efeito desejado e tende a atenuar sua toxicidade. a administração de um fármaco a distância implica sua absorção e distribuição pelo organismo ou em parte dele. Na maioria das vezes.Capítulo 5 Vias de Administração de Fármacos INTRODUÇÃO A via de administração bem como o padrão de distribuição pode interferir de maneira direta sobre a duração e extensão da ação de um fármaco. no entanto. traqueobrônquica. orofaríngea Enteral transmucosa: sublingual ou perlingual Transcutânea ou pele Excepcionais: cárie dental. intra-esternal. 5-1. rinofaríngea. p. absorção e destino dos fármacos no organismo.o. intratecal ou raquidiana. retal Parenteral: intramuscular. intrapleural. intra-arterial. alveolar (pulmonar). Quadro 5-1.). intracardíaca. Pulmonar Intravenosa Intraperitoneal Subcutânea Oral TGI Pulmões Intramuscular Sangue e linfa porta Dérrmica Fígado Líquido extacelular Bile Rins Bexiga Fezes Urina Pulmões Estruturas secretoras Ar expirado Órgãos Tecidos moles Alvéolos Gordura Ossos Secreções Fig. membrana timpânica 73 . intra-articular. intracanal Parenteral transmucosa: conjuntival. . intradérmica. Principais vias de administração.dividida em duas maneiras principais: administração de fármacos próximo e distante do local de ação (Fig. 5-1). Principais vias de administração de fármacos Enteral: oral (per os. intravenosa. intrassinusal. No Quadro 5-1 estão as principais vias de administração dos fármacos. intraperitoneal. subcutânea. como são classicamente conhecidas. lesões cutâneas. geniturinária. cremes e loções para a pele. os medicamentos mióticos e midriáticos e mesmo fármacos. ex. a eficácia clínica necessariamente deve servir como avaliação da efetividade da forma e do regime medicamentoso. Interferência em certos lar veículos oleosos. pode indicar sobredose do medicamento. 74 . em muitos casos. para exercerem sua ação. Em se tratando dos fármacos administrados junto ao local de ação. o nível plasmático do fármaco representa uma distribuição para fora do ponto de atuação. dor Intramuscu Variável Volumes moderados. insolúveis nunca usar substâncias irritantes. desenvolvidas para os fármacos a serem administrados diretamente no local de ação. testes diagnósticos. variam na dependência do respectivo sítio de aplicação. anti-inflamatórios com ação nos diferentes segmentos do globo ocular. Encontram-se nessa situação. a biodisponibilidade (ver adiante) de um fármaco introduzido próximo ao local de ação é de difícil mensuração. outras preparações. Existem formulações especializadas que permitem controlar o tempo de permanência do fármaco no local de ação. por exemplo. dependem em parte da absorção como. ao contrário dos medicamentos que agem a distância (via circulação sistêmica). Assim são utilizados aerossóis para inalação.No Quadro 5-2 estão algumas características das vias mais comumente utilizadas. soluções de lentamente. dor substâncias irritantes Oral Variável Mais econômica e Requer a cooperação segura do paciente ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS PRÓXIMO AO LOCAL DE AÇÃO As formas e apresentações farmacêuticas. Quadro 5-2. e. Desejam-se. grandes Administrar volumes. não havendo necessidade de absorção. No entanto. para fármacos introduzidos diretamente no local de ação. gotas para os olhos. Oleosos ou ação específica no insolúveis sistema cardiovascular Subcutânea Lenta Algumas suspensões Pequenos volumes. p. que podem ser facilmente monitorizados através do seu nível plasmático. Assim. Algumas características das principais vias de administração de fármacos Vias Absorção Utilização especial Limitações Intravenosa Não há Emergência. somente os efeitos tópicos do medicamento. De forma geral. os medicamentos utilizados para o tratamento dos processos inflamatórios da conjuntiva. ouvidos e nariz. o que implica urna redução na concentração do fármaco no local específico de aplicação. neste caso. que é o precursor da dopamina no tratamento da doença de Parkinson. e o conjugado de anticorpo-fármaco que está sendo usado experimentalmente na quimioterapia de neoplasias para aumentar a seletividade de fármacos antineoplásicos em tumores. os sistemas transdérmicos. a anfoctericina é menos nefrotóxica. óleos e pomadas. as microesferas são as melhores alternativas. São exemplos desses medicamentos os antiácidos e os catárticos. quando medicamentos inabsorvíveis são utilizados com a finalidade de controlar distúrbios gastrintestinais. consequentemente mais tolerada que na formulação tradicional. incluindo substâncias de alto peso molecular. Os sistemas de liberação de fármacos foram introduzidos recentemente em Farmacologia no sentido de aumentar a margem de segurança de certos fármacos. os revestimentos entéricos. os sistemas matriciais poliméricos. Estas estruturas podem conter fármacos encapsulados de baixa lipossolubilidade para administração oral. Em virtude da incomodidade e da falta de tolerância dos pacientes a certas formas farmacêuticas. caracterizada por uma cinética de liberação de primeira ordem. Há uma ampla variedade de sistemas.Outro exemplo. Outros sistemas como os pró-fármacos como é o caso da levodopa. microesferas biodegradáveis. visando condicionar a velocidade e o local de liberação dos fármacos. os limites da duração da ação do fármaco e a intolerância de certos pacientes a determinadas formas farmacêuticas como cremes. A anfotericina é um antimicótico usado no tratamento de micoses sistêmicas. Entre estes sistemas estão incluídos os lipossomas. 75 . SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS A eficácia limitada das formas farmacêuticas tradicionais. tem sido objeto de investigação na área da indústria farmacêutica. e anéis de plástico que. Os lipossomas são vesículas de fosfolípides (fosfatidilcolina) e água produzidas por energia ultrassônica (sonicação). em relação aos lipossomas na liberação parenteral controlada de fármacos durante período prédeterminado de dias. os pró-fármacos. entre outros. pomadas e linimentos. as bombas osmóticas. levaram ao estudo e ao desenvolvimento dos sistemas de liberação do fármaco. As microesferas biodegradáveis são constituídas por polímeros que encapsulam várias moléculas de fármacos. quando colocados no útero. como já foi dito.A via oral passa a ser considerada como um sítio de aplicação direta de fármacos no local de ação. por tempo prolongado. no que diz respeiito à introdução de fármacos próximo ao seu local de ação. semanas ou meses. Além de facilitar a absorção oral. Na forma de lipossomas. são os aerossóis são também formas de administração bastante convenientes. liberam quantidades determinadas de progesterona. que liberam o medicamento lentamente quando colocadas nos olhos. tais como cremes. bem como permitir a utilização terapêutica daqueles que possuem alta toxicidade ou meia-vida curta. São exemplos destas novas formas os discos de plástico similares às lentes de contacto. surgiram novas formas terapêuticas dirigidas no sentido de liberarem o fármaco de maneira constante no local de ação. Farmacotécnia: Formas Farmacêuticas & Sistema de Liberação de Fármacos. Expert. v.S. Opin.1758. A. 2008. A.. L.25. BHANDARI.. SHARMA. Cienc. 2ª ed. BALL.. Crit. JAMA. The origins and evolution of "controlled" drug delivery systems. 2005. GOLDSTEIN. Biopharm. M.M.138-143. C. Drug Carrier Syst. K..C. Biopharm...132. 2009.. J. v. H. v. p. 2003. R. KALMAN. New York: J. SHI.. Farm.P. S. PONEC. 1974. 6ª ed. Formul. p. T. ARONOW. Effect of route administration on the disposition..6. 2006. 1978.41.124. LOBO.. Health Syst.C. SMITH. T. BOUWSTRA. Pharm. MERDAN. London: Mac Milan. ROWLAND. A. B.2080-2095.Z. X. POPOVICH. Y. p. Bras. L. Pharmacokinet. 2008. J. Principles of drug action. ATTWOOD. p..162-173. São Paulo: Editorial Premier. p.V.143-155. P. Drug Deliv.. Sublingual administration of drugs. The skin barrier in healthy and diseased state. LOPES.419-434. H. Sublingual drug delivery. D. Recent Pat.M.M. HOFFMAN.4.559-585. LI.M. LI. 76 .. The basis of pharmacology.. Am. M. COSTA.. A. JASTI. GUPTA... Rev. BENET. v.. WALTON.6. RIEGELMAN. v. Control Release. L.T. v.S. Formas farmacêuticas modificadas: polímeros hidrifílicos. ALLEN Jr. Optimizing transdermal drug therapy. Psysichemical principles of pharmacy. D. Acta.A. J.. v. Ther. J. 1973.1261-1282.BIBLIOGRAFIA ANSEL. Rev. p. Recent advances in intravenous delivery of poorly water-soluble compounds. 2009. L.. J. PORTER. 1944. p.3. N. Pharmacokinet. v. FLORENCE.153-163.Biochim Biophys. J. v.1337-1346.. Drug Deliv. p.. Recent trends in oral drug delivery: a review.449-484. p. p.G. J. 2001. GOSWAMI. Willey. A.. W.. 65.. Effect of route administration and distribution on drug action. 2008. um determinado fármaco passa através das membranas antes de atingir seus sítios de ação. o estudo da absorção de fármaco é de importância crítica no desenvolvimento de novos fármacos e no estabelecimento da equivalência terapêutica de novas formulações ou de medicamentos genéricos. um fármaco administrado por via oral inicialmente atravessa as membranas gastrintestinais (estômago e intestino delgado e grosso).Capítulo 6 Absorção e Biodisponibilidade de Fármacos INTRODUÇÃO O fenômeno da absorção compreende as diversas passagens dos fármacos através das membranas biológicas (barreiras) desde o local de administração até os líquidos de distribuição do organismo. entra no tecido e penetra em suas células individuais. Em muitos casos. a absorção pode influenciar a escolha da via de administração de fármacos. Em muitas situações. do ponto de vista prático. reside em grande parte na determinação do período entre o aparecimento do efeito farmacológico e a administração do fármaco e também na determinação das doses dos medicamentos.) Biodisponibilidade Eficácia Segurança Absorção Permeação Liberação Dissolução 77 . Por exemplo. (Esquema 6-1. Além disso. A importância da absorção de fármaco. passa para o órgão ou tecido onde o fármaco tem afinidade. difunde-se pelos líquidos extracelulares e cai na circulação geral. que são constituídos pelo plasma ou pela linfa. A aplicação dos conhecimentos de biodisponibilidade em estudos comparativos de produtos. outras implicações de ordem farmacocinética e farmacodinâmica passarão a intercorrer (ver Capítulos 1 e 2). Se o processo de dissolução é rápido.. Biodisponibilidade in vivo 78 . Por outro lado. é denominada de bioequivalência. Até o presente momento. c) a duração da presença do fármaco nos líquidos biológicos (sangue e linfa) ou tecido. o processo pelo qual uma partícula de fármaco se dissolve. Dois produtos são considerados bioequivalentes quando ao serem administrados nas mesmas condições experimentais e na mesma dose molar. administrados pela mesma via. Desta forma. portanto. Os estudos de biodisponibilidade são usados para determinar: a) a quantidade ou proporção de fármaco absorvido a partir da formulação farmacêutica. Se comparação é feita entre duas formulações diferentes. é determinada a biodisponibilidade relativa dessas formulações. repercussões importantes em terapêutica. a velocidade de absorção obviamente dependerá apenas da capacidade absortiva no local de administração. d) a relação entre níveis sanguíneos do fármaco e eficácia clínica ou efeitos tóxicos. não apresentarem diferenças significativas em relação à quantidade de fármaco absorvida e à velocidade do processo de absorção (Storpirtis. a menos que suas partículas se solubilizem nos líquidos presentes ao longo do trato gastrintestinal. BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALÊNCIA DE FÁRMACOS A biodisponibilidade depende da absorção de um fármaco e da entrada na circulação geral na forma inalterada e subsequentes medidas do fármaco absorvido ou seus metabólitos biotransformados. Como os conceitos descritos implicam em comparação. se a comparação é feita entre uma formulação oral e uma intravenosa de um fármaco. pelo fato de apresentarem mais problemas de biodisponibilidade em relação a outras formas de dosagem.DISSOLUÇÃO E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS É condição essencial para um fármaco ser absorvido. A biodisponibilidade é avaliada in vitro através de testes dissolução/permeação e in vivo pela determinação de curvas de concentracão do fármaco versus tempo em tecidos ou líquidos biológicos (p. portanto. Dissolução é. Consiglieri. O estudo da velocidade de dissolução dos fármacos incluídos em formas farmacêuticas tem. a maioria dos estudos de biodisponibilidade foi realizada para fármacos contidos em formas sólidas administradas por via oral. contendo o mesmo princípio ativo. isso não exclui os estudos de biodisponibilidade para outras vias de administração ou outras formas farmacêuticas. 1995). ser previamente dissolvido no líquido situado no local de absorção. Por exemplo. Contudo. que por definição tem 100% biodisponibilidade. se o processo for lento. um fármaco que é administrado na forma de cápsula ou comprimido não poderá ser absorvido. sangue ou urina). O termo biodisponibilidade é usado para descrever a quantidade e a velocidade de absorção do fármaco a partir de uma forma farmacêutica.ex. a medida é a biosponibilidade absoluta. b) velocidade na qual o fármaco foi absorvido. correlacionada com as respostas do paciente. 00 1. Tempo de concentração máxima. 6-1. A quantidade do fármaco é expressa em termos de concentração com relação a um volume específico de sangue. Esse parâmetro está intimamente 79 . Concentracão sanguínea (plasmática ou sérica) máxima.50 0.) representa o segundo parâmetro de grande importância a ser determinado.Parâmetros farmacocinéticos para avaliação ou comparação da biodisponibilidade Na curva de concentração sanguínea vs.50 ASC 1. Tmax (tempo de concentração máxima) e ASC (área sob curva de concentração sanguínea) (ver texto). tempo do fármaco podem ser considerados três parâmetros farmacocinéticos na avaliação comparativa de duas formulações diferentes. a concentração pode ser expressa como g/100 mL.00 0 Tmax 20 40 60 80 100 120 Tem po (h) Fig. Cmax (concentração sanguínea máxima). Para formas farmacêuticas convencionais como cápsulas e comprimidos.50 3. que possuam o mesmo princípio ativo. O intervalo de tempo necessário para que ocorra o pico da concentração máxima (Tmáx. Representa a concentração mais elevada no compartimento intravascular após administração oral do fármaco.50 2. B)Tempo de concentração máxima (Tmáx. soro ou plasma. Por exemplo.00 2. Parâmetros farmacocinéticos para avaliação da biodisponibilidade de um fármaco..). a Cmáx.). relacionado ao Tmax. C) Área sob a curva de concentração sanguínea em função do tempo (ASC).00 0.00 3. geralmente ocorrerá para somente um simples tempo. µg/ml ou mg % (mg/100 mL). Cmax Concentração ( g/mL) 4. sendo os seguintes: A) Concentração sanguínea (plasmática ou sérica) máxima (Cmáx. o que resulta. Os estudos da biodisponibilidade são importantes para avaliar as diferenças quanto à absorção de um mesmo fármaco. a quantidade de fármaco potencialmente ativo presente no organismo durante um determinado intervalo. representando a quantidade de fármaco absorvido após administração de dose única. Biodisponibilidade in vitro Antes dos ensaios in vivo. Bioequivalência A determinação da bioquivalência entre duas formulações com o mesmo fármaco consiste no estudo comparativo entre suas biodisponibilidades. Já foram demonstradas diferenças na biodisponibilidade de numerosas formulações contendo vários fármacos. Por esse método. iniciam-se os estudos de biodisponibilidade in vitro através de testes de equivalência farmacêutica entre um determinado produto farmacêutico quando comparado a um medicamento referência (fixado pelo Ministério da Saúde). entre produtos farmacêuticos de fabricantes competitivos ou alterações de uma formulação. O planejamento experimental mais comum para comparação da biodisponibilidade de dois produtos farmacêuticos é o método cruzado simples (crossover). podem deixar os pacientes sub ou supermedicados. Área sob a curva de concentração sanguínea em função do tempo. Este último fato torna-se mais dramático com fármacos de pequeno índice terapêutico. Importância. O cálculo da área sob a curva de concentração sanguínea é matematicamente avaliado pela determinação da área trapezoidal e é expresso em quantidade/volume tempo. Constitui-se. qual é determinada com base em valores da concentração sanguinea 80 . Os produtos são considerados equivalentes quando atendam aos parâmetros farmacopeicos e apresentam resultados dentro de um limite de variação específico em relação ao medicamento de referência. De tal forma que há uma comparação da absorção de cada produto no mesmo indivíduo. Esses estudos estão dirigidos mais recentemente para problemas de avaliação da equivalência. isto é. como ocorre com os antineoplásicos de modo geral e o carbonato de lítio (normalizador psíquico) em particular. ou de mesmas formulações. no mais importante parâmetro de avaliação. Variações na biodisponibilidade de determinados produtos farmacêuticos resultaram em algumas falhas terapêuticas em pacientes que receberam produtos inequivalentes ao longo de suas terapias. presentes em diferentes formulações.relacionado com a velocidade de absorção do fármaco presente na formulação. provavelmente. respectivamente. industrializadas por diferentes laboratórios farmacêuticos. cada indivíduo em um grupo de sujeitos selecionados cuidadosamente recebe ambos os produtos farmacêuticos na mesma dose molar (em diferentes sequências e em diferentes tempos). em insucesso terapêutico ou maior probabilidade de ocorrência de efeitos adversos. aos métodos de manufatura utilizados.máxima (Cmax) e área sob a curva (ASC) traçadas pelas variações de concentração sanguínea do fármaco versus tempo. Quadro 6-1. Segundo a ANVISA.Ingredientes farmacotécnicos a) Tempo de esvaziamento gástrico 1) Aglutinantes b) Trânsito intestinal 2) Lubrificantes c) Condições patológicas ou anormais 3) Diluentes d) Conteúdo gástrico 4) Adsorventes 1) Outros fármacos 5) Desintegrantes 2) Alimentos 6) Estabilizantes 3) Líquidos gastrintestinais 7) Flavorizantes e) pH gastrintestinal 8) Corantes f) Metabolismo de primeira passagem 81 . Fatores fisiológicos e características do características das formas paciente farmacêuticas a. dois produtos (referência e teste) serão considerados bioequivalentes. As variáveis que podem influenciar a biodisponibilidade dos produtos são muitas (Quadro 6-1). Os estudos de bioequivalência são importantes para identificar aqueles fármacos ou produtos para os quais resultaram falhas terapêuticas e quanto à prudência da seleção inicial do produto e cuidado de alterações do produto. os produtos farmacêuticos são considerados equivalentes se eles contiverem o mesmo princípio ativo e forem idênticos em intensidade. As diferenças na biodisponibilidade entre produtos farmacêuticos de um mesmo princípio ativo podem ser devidas às diferenças na formulação de ingredientes empregados. ao rigor no procedimento de controle de qualidade do produto e mesmo aos métodos de manipulação. quando o intervalo de confiança de 90% paras as razões entre os seus parâmetros farmacocinéticos (Cmax e ASC) estiverem compreendidos entre 80 a 125%. Nesses estudos. dosagem e via de administração. Ingredientes farmacotécnicos e III. embalagem e estocagem do produto. Os produtos farmacêuticos são considerados terapeuticamente equivalentes se eles forem equivalentes farmaceuticamente e se puderem ser esperados os mesmos efeitos terapêuticos quando administrados em pacientes sob condições especificadas. Fatores que podem influenciar a biodisponibilidade de fármacos administrados por via oral I. Propriedades físico-químicas do b) Velocidade de desintegração (comprimidos) fármaco a) Tamanho da partícula c) Tempo de dissolução do princípio ativo na forma farmacêutica b) Forma cristalina ou amorfa d) Condições de armazenamento e estabilidade c) Sais do fármaco d) Hidratação e) Solubilidade óleo/água f) pH e pKa II. Importância. . Rev. p. OGA. São Paulo...40.. B. H. STORPIRTIS. p. delineamento experimental e critérios de avaliação.98. Principles of clinical pharmacology. p. PORTA..Z.P. BIBLIOGRAFIA ARMANDO. Nutrition and Drug Interactions.A. Bioequivalência de medicamentos: objetivos. Y. p. Rev. NISHIOKA Sde. San Diego: Academic Press. ROE.. 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J. SCHRAMM.C. Bioequivalence assay between orally disintegrating and conventional tablet formulations in healthy volunteers. A “água pouco acessível” é representada pela espécie contida em osso (7. C) A água está distribuída de maneira não uniforme por vários compartimentos anatômicos.5%) em dentina. Ela é maior nos primeiros anos de vida em relação à fase adulta. Esse é fator dos mais importantes quando se considera que o fármaco tem distribuição por este compartimento.Capítulo 7 Distribuição de Fármacos INTRODUÇÃO Após administração e absorção. pois: A) A água é o solvente universal. A relação média entre a água do líquido intracelular (LIC) e a do líquido extracelular (LEC) é de 55:45. A solubilidade em água é relevante. ligamentos e cartilagem.5 %). o total de água do organismo de um homem adulto hígido de 70 kg pode ser distribuído em “água de fácil acesso” (60%). esmalte e cimento. B) O volume de água que banha as células é extremamente grande. A variabilidade de distribuição e a extensão em que este fenômeno ocorre dependem em grande parte da solubilidade em água do fármaco. representada pela água do líquido extracelular (20%) e água do líquido intravascular (40%). tecido conjuntivo denso (7. variando geralmente em função da idade.5%) representado por tendões. enquanto o endotélio separa o vascular (5%) do intersticial (15%). e pela água transcelular (2. o fármaco encontra condições de se distribuir por diversos compartimentos do organismo. Como se pode prever. Quadro 7-1. o volume do LEC é menor na criança. os quais podem variar sob diversas circunstâncias. COMPARTIMENTOS HÍDRICOS De modo geral. em termos absolutos. esse fator é de grande importância na 83 . Variação da água total do organismo (em termos porcentuais do peso corpóreo) em função da idade Idade Água total Ao nascimento 75% 1 mês 65% Após 1 ano 60% Acima de 60 anos • Homem 50% • Mulher 45% A porcentagem de água total do organismo varia em função da idade (Quadro 71). sendo essa condição fundamental para o aparecimento do efeito farmacológico. A membrana plasmática separa os compartimentos intra e extracelulares. 31 g/L). 0. difusibilidade.distribuição e concentração de fármacos. Alguns fatores relacionados ao organismo importantes na distribuição do fármaco Via de administração/absorção Eliminação pré-sistêmica Variação de pH Fatores genéticos Local de absorção Idade Processos biofarmacêuticos Estados fisiológicos especiais Ligação com proteína Estados patológicos (acidose) Barreiras celulares Estresse (cirurgia) Água total do organismo Farmacopexia Fluxo sangüíneo dos órgãos Transporte Capacidade de metabolização 84 .90 Plasmático 3.5 1. Já em organismo de um idoso. de 0.198 g/L.71 Extracelular 1/3 Intersticial 10. em última instância. para a toxicidade do fármaco. tamanho molecular.71 Água total do 3/3 42. Quadro 7-2.5 5. com conseqüências para o nível plasmático. supostamente de 50 kg.48 organismo FATORES QUE ALTERAM A DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS A variabilidade na distribuição dos fármacos e a extensão com que esse fenômeno ocorre dependem de fatores ligados ao organismo (Quadro 7-3). A importância da quantidade de água total e da idade se reflete pela concentração atingida por fármacos como o álcool. Após ingerir 8. O Quadro 7-2 mostra um exemplo de distribuição de um fármaco pelos diversos compartimentos hídricos de um homem adulto. grau de ionização.33 g/L (no plasma. Relações fracionais entre os diversos compartimentos hídricos e concentração de um dado fármaco administrado em dose única (200 mg) a indivíduo adulto normal Compartimento Fração do Volume Concentração (mg/100 mL) organismo (litro) Intracelular 2/3 28.0 0. estado físico.2 g de álcool. Quadro 7-3. para a meia-vida de eliminação (ver Capítulo 2) e. um organismo jovem (42 litros de água) terá uma concentração de álcool da ordem de 0. forma farmacêutica etc. Os fatores ligados aos fármacos que influenciam a distribuição são os seguintes: solubilidade. a mesma quantidade de álcool ingerida atingiria a concentração de 0.20 g/L e no plasma (93% de água). onde apenas 50% do peso é água.0 0. Quinidina 71 0. A concentração de albumina no plasma é de 4. o fármaco pode estar dissolvido na água plasmática ou unido aos constituintes do sangue. lipoproteínas e α1-glicoproteína ácida.0 g/100 mL (6. α-GA. dirigindo-se para os sítios de ação e daí para os de eliminação através do sangue.000 β-globulina 156. 85 . Lip. Abreviaturas:Alb = albumina.3 é considerada “baixa”.2 a 7.300. Exemplos de fármacos que se unem de forma mais intensa a certos tipos de proteínas plasmáticas e alguns fatores determinantes de sua depuração Fármaco Proteína % de Relação de extração ligante ligação hepática* (ε) Naproxeno Alb 100 Baixa Salicilato Alb 84 < 0. Aqui. sendo que cerca de 10% por dia são degradados e repostos por síntese hepática (120 a 200 mg/kg por dia). Lip. Dados relativos a algumas proteínas plasmáticas Proteína Peso molecular Albumina 65.3 Primidona Alb 19 Baixa Ácido valproico Alb 93 0. como a albumina. Lip. = lipoproteína. Albumina.27 Alb. Fenobarbital Alb 51 < 0. Quadro 7-5. Dados em parte de Wandell. No Quadro 7-5 estão representados alguns exemplos de fármacos que se unem a essas diversas proteínas. Quadro 7-4.0 a 5.8 Alb.000 γ-globulina 200. α-GA.000 α1-globulina 1.7 x 10–4 M). Os fármacos deslocam-se do sítio de absorção (a menos que administrados diretamente na corrente circulatória). Willcox-Thole (1983).Proteínas ligadoras de fármacos.6-0. α-GA = αglicoproteína ácida. especialmente proteínas (Quadro 7-4).05 *Uma relação de extração < 0. e a glóbulos vermelhos.000 β1-lipoproteína Os fármacos circulam no sangue livres ou unidos principalmente a várias proteínas.3 Propranolol 93 0.000 90. de modo que o comportamento desta vai depender das propriedades da célula endotelial ou. Barreira hematotesticular. 60 %. A parede endotelial do capilar é. Barreira hematencefálica. atravessam facilmente a barreira. Este apresenta duas populações celulares distintas: células da linhagem germinativa e células de Sertoli. A formação de espermatozoides ocorre no epitélio seminífero presente nos túbulos seminíferos. presente na substância branca e cinzenta. e esse fato é responsável pelas diferenças observadas na velocidade. A linhagem germinativa compreende os espermatozoides e seus precursores. De modo geral. assim. pois. ao contrário. pericitos e lâmina basal (estruturas presentes em todos os capilares). Além disso. onde forma praticamente toda a parede do capilar. A entrada desses compostos vai se processar segundo diversos mecanismos que aumentam a seletividade da barreira. aminoácidos. foram consideradas como as responsáveis pela barreira hematencefálica. De modo geral tem-se que os fármacos fracamente ácidos unem-se predominantemente. As membranas epiteliais estão presentes revestindo praticamente todas as cavidades do organismo. na pele e no aparelho circulatório. a saber. da membrana plasmática dessa célula. estão presentes ao longo de todo o trato gastrintestinal. e fármacos fracamente básicos podem também se unir à α1-glicoproteína ácida (α-GA). que é quantitativamente a proteína mais importante: da quantidade total existente no organismo. a responsável pela barreira hematencefálica. Estas células são os astrócitos. na árvore respiratória. A barreira hematencefálica reside na parede dos capilares. um número muito grande de compostos hidrossolúveis. BARREIRAS As barreiras biológicas que limitam a entrada de fármacos ou outras substâncias no organismo são sempre representadas por membranas epiteliais. são necessários para o metabolismo dos neurônios. por sua peculiar localização. o plasma contém 40 % de albumina e o fluido intersticial. O tipo e o comportamento funcional da célula epitelial presente nessas membranas variam muito. esses capilares exibem uma característica distintiva em relação aos demais capilares presentes em outros locais do organismo. enquanto as moléculas hidrossolúveis não devem atravessar. sob esse aspecto. espermatócitos e espermátides. ou exclusivamente. além das células endoteliais. à albumina. sais e glicose. realizando várias funções.Fármacos ligam-se à albumina plasmática. as moléculas lipossolúveis como álcool. A célula de Sertoli. observa-se que os capilares do SNC são revestidos por pequenas expansões das células da glia. tais 86 . como proteínas. no volume e no tipo de substância absorvida pelas diferentes membranas epiteliais. é alta. As expansões são chamadas pés vasculares e. Entretanto. mais precisamente. A célula de Sertoli é muito versátil. espermatogônias. o epitélio seminífero pode ser considerado como sendo um epitélio do tipo simples. indo desde a lâmina basal até a luz do túbulo seminífero. nicotina e atropina. os quais são estruturas contínuas e apresentam poucas vesículas de pinocitose e suas células endoteliais são unidas por extensas junções íntimas. todas elas de aspecto globoso. enquanto fármacos básicos e fármacos lipofílicos não ionizáveis ligam-se primariamente a lipoproteínas. A parte fetal compreende o cório. o volume real de distribuição em indivíduo adulto sadio de 70 kg não ultrapassa o valor máximo de aproximadamente 40 litros. derivados do zigoto. teoricamente. ou seja. já aqueles que são lipossolúveis têm a possibilidade de se distribuírem pelos 42 litros totais.como suporte e nutrição da célula germinativa. No decorrer do tempo. Barreira placentária. Volume aparente de distribuição. líquido intersticial e plasma. que repousa sobre tecido conjuntivo (mesênquima) muito vascularizado. Na cápsula de Bowman. que não corresponde ao espaço anatômico líquido pelo qual o fármaco se distribui. o fármaco poderá estar distribuído homogeneamente no volume do líquido extracelular (14 litros). por todo o líquido do organismo. grau de ionização. e por tecidos maternos provenientes do endométrio. Volume real de distribuição. Por outro lado. o fármaco poderá vir a diluir-se também pelo volume do líquido intracelular (28 litros) ou. tecido conjuntivo e parede do capilar. estes tecidos são todos de origem fetal e constituem a barreira placentária: trofoblasto. segundo Domínguez. de propriedades físico-químicas do fármaco (lipossolubilidade. Após certo intervalo de tempo. VOLUME FÁRMACOS REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO DE Uma vez que o fármaco tenha sido administrado. na placenta humana. cuja abordagem será feita mais adiante (ver Capítulo 8). Esta troca de substâncias dá-se através dos tecidos interpostos entre o sangue materno e o fetal. em outras palavras. pKa etc. Este volume estabelece uma relação entre a concentração (ou a quantidade total) 87 . Barreira renal. formado precocemente no desenvolvimento e constituído por uma lâmina epitelial chamada trofoblasto. existe o volume aparente de distribuição. não podem penetrar na célula) têm volume de distribuição restrito ao LEC.). do pH da região. Tais fármacos tendem a exibir queda mais rápida do nível plasmático. portanto. Chamamos volume real de distribuição do fármaco o volume anatômico a ele acessível. e de outros fatores (fisiológicos ou não) relacionados ao organismo. A placenta é basicamente um órgão de troca entre o organismo fetal e materno. que é do tipo hemocorial. um dado fármaco pode em princípio distribuir-se pela água total do organismo (LEC + LIC = 42 litros). sua tendência é seguir em direção ao líquido intersticial e meio intracelular. as camadas de células interpostas entre o meio intramuscular e o filtrado glomerular constituem a chamada “barreira renal”. seu idealizador. Fármacos ionizados (que. A velocidade e a extensão com que ocorre essa distribuição é função do fluxo sangüíneo para a região. as células de Sertoli são responsáveis pela barreira hematotesticular. criando condições que suportam o desenvolvimento intrauterino. Conceitualmente. Dessa forma. é o volume no qual o fármaco teria de se dissolver para que sua concentração se igualasse à do plasma. Em conclusão. Além disso. tamanho e forma da molécula. A placenta é formada por tecidos fetais. das características do leito capilar. liberação do espermatozoide para luz. J. W.. onde [Q] é a concentração do fármaco no organismo (p. GREENBLATT. In: GANONG. litros/kg) ou apenas volume (litros). SU.1 42 min Fenilbutazona 0. TSUJI. GOLDSTEIN..6 10-15 min Lidocaína 0. GRANDISON. Am. o volume aparente de distribuição do manitol é em média 160 mL/kg. p. v. L. Int.. GANONG.M. P-glycoprotein (MDR1). Clin. Sci. Pharmacokinet. I.9 2. p. Transported-mediated permeation of drugs across the blood-barrier. M. Por exemplo. leva-se em consideração o “peso-padrão” de indivíduo adulto normal.D. R. p.. DIVOLL. Suas dimensões serão.5 a 11 horas Antipirina 0. K.. BOUDINOT. HANLEY. 1983.). Exemplos de valores de Vd e t1/2 de fármacos Fármaco Vd (l/kg) t1/2 Penicilina G 0.271-290. v. v. volume/peso (p. Eur.31. GREENBLATT.. 88 .R. v. p. D.. Clin. Effect of obesity on the pharmacokinetics of drugs in humans. p. A. 2009. ou seja. portanto. p.6-1. 2001. Age-related changes in protein binding of drugs: implications for therapy. C. p.3 30-50 min Dicloxacilina 0. 89. TAMAI. P. Pharmacokinet.71-87.. Q a quantidade total (p. 4ª ed. mg/kg). 2000. 1986..391400. 11. M. i.469-497. v.41. BETZ.. Fisiologia Médica. A systematic review of pharmacokinetics studies in children with protein-energy malnutrition. MORGAN. 1995..7079. Clin. D..255. 1983.e. The role of transport proteins in drug absorption. PACIFI. J.2 litros (Quadro 7-6.1.F. Neste último caso.J.235-269. (Ed. Placental transfer of drugs to the mother.The blood-brain barrier. SAMMONS.. D. mg) e [P] a concentração plasmática (p.. 70 kg. Is volume of distribution at steady state a meaningful kinetic variable? J. D. Pharmacol. ex. v. Xenobiotica. Biochem.. v..do fármaco no organismo e sua concentração plasmática. São Paulo: Atheneu. respectivamente.. J.424. Cell Biol. CHENG. M. NOTOLLI.2578-2587.. Pharmacol. ex. p. Clin. 1371-1388. H. Princípios fisiológicos e líquidos circulantes do organismo. Clin Pharmacokinet. ex.1 3 dias Indometacina 0.K. ABERNETHY.9 75 min BIBLIOGRAFIA AYRTON.D. Quadro 7-6. W. p.23. 2000. L. ou seja.. Pharm... D.M.49. CHOONARA. MRUK. mg/ litro). F. ABERNETHY. ex.. A. J. 2010 OSHIKOYA.). is an integrated component of the mammalian blood-testis barrier. distribution and excretion. A.. 2010 (in press).J. p. I. W. v. Drug transporter.8.R.Y.. G.F. G.28. Sci. Sua taxa de excreção depende diretamente da taxa de filtração glomerular. Considerando a restrição geométrica e eletrostática oferecida pela barreira representada pelo endotélio-cápsula – membrana basal – podócito. pode-se dizer que fármacos de baixo peso molecular são filtrados desde que não estejam unidos às proteínas. A estes mecanismos se opõe um terceiro. que está por volta de 15 mmHg. enquanto as outras. e os rins desempenham importante papel através do suprimento sanguíneo adequado e mecanismos de filtração e secreção. A hemodiálise é considerada uma via excepcional. Um fármaco para ser filtrado depende da sua concentração livre na água do plasma e por isso as concentrações no filtrado e no plasma se equivalem. que são: a) força motriz representada pela pressão sanguínea (Ps) no capilar do glomerular. b) a pressão no interior da cápsula glomerular (Pc). ao contrário do 89 . a pulmonar e a fecal. apenas a fração livre do fármaco dissolvido na água do plasma encontra condições de ser excretada por filtração glomerular. Como as forças b e c opõem-se à força a. o trato digestório e toda região intraluminar renal e das glândulas exócrinas são considerados o meio externo em relação ao organismo. Filtração glomerular. A excreção ocorre tanto na forma original do fármaco como na forma de seus metabólitos. A formação do filtrado glomerular é dependente da pressão de filtração e de fatores que intervêm para sua determinação. a equação que descreve a pressão de filtração (PF) pode ser escrita PF = Ps. Assim. compreende. (Po + Pc) e o valor da PF é da ordem de 25 mmHg. destacam-se por sua importância a renal. a sudorípara e a lacrimal. que é a reabsorção tubular. EXCREÇÃO RENAL O sistema renal é responsável por uma das principais vias de excreção de fármacos. usado muitas vezes como sinônimo de excreção. além da excreção. Entre as vias de excreção.Capítulo 8 Excreção de Fármacos INTRODUÇÃO Entende-se por excreção de fármacos a saída dos mesmos do organismo. O termo eliminação. a biliar. são consideradas secundárias. a mamária. o processo metabólico de fármacos. Em termos de espaço físico. É um processo físico não influenciável por temperatura nem por inibidores celulares como cianeto. c) a pressão osmótica (Po) exercida pelas proteínas plasmáticas. que alcança 30 mmHg. tais como a salivar. a qual é da ordem de 70 mm Hg. Com base na relação de concentração bile/plasma. A acidificação urinária ocorre ao nível dos túbulos proximal. Esse fato é de grande importância na reabsorção e excreção de fármacos. As células do túbulo distal apresentam. As células epiteliais dos túbulos proximais são ricas em mitocôndrias e dotadas de estrutura denominada “bordadura em escova”. 90 . É importante lembrar que os fármacos que sofrem secreção são também filtrados. a excreção biliar de fármacos pode ser classificada em três categorias: A) Excreção elevada. quando a relação é nitidamente menor que a unidade. Assim. são capazes de gerar. que envolve gasto de energia e ocorre ao nível do túbulo contorcido proximal. com sua secreção. Reabsorção tubular. portanto. esses substratos apresentam a taxa de secreção máxima também denominada máxima tubular (Tm). a concentração do fármaco na bile equivale àquela do plasma. como observado para a glicose e os sais de Cl–. como ocorre com sais biliares. grande diferença de pH entre a luz tubular e o interior celular. o que lhes confere grande extensão de área. EXCREÇÃO BILIAR É a passagem de fármacos do plasma para bile e posteriormente intestino. Transporte de fármacos. A reabsorção tubular de fármacos é influenciada predominantemente pelas propriedades físico-químicas do fármaco (pKa. Especialmente as duas últimas estruturas. quando a relação é aproximada. C) Excreção baixa. parte do fármaco é removida do sangue por filtração (fração de filtração) antes de se apresentar ao túbulo para ser secretado. glicuronatos. Na realidade.que ocorre com a secreção tubular. afinidade às proteínas) e pH urinário. como ocorre com inulina. da família MRD1 (múltipla resistência à fármaco) está expressa na superfície apical de células do ducto tubular renal. Transporte de ânions. distal e nos ductos coletores. entre outras características. sulfatos e glicínicos. B) Excreção moderada. entre outras finalidades. através das células hepáticas. a P-glicoproteína. coeficiente de partição óleo/água. ou seja. em que pese a menor capacidade secretória de H+. glicuronatos. A topologia da expressão de transportadores é similar aos transportadores presentes em determinadas células da barreira renal. quando a relação é maior que a unidade. proteínas e fosfatos. Aparentemente o sistema tubular secretor de ânions visa. No túbulo contorcido proximal existem dois mecanismos de transporte pouco específicos que transportam separadamente cátions e ânions orgânicos para o interior do túbulo. depurar o organismo de metabólitos conjugados. Secreção tubular. uma superfície luminal grande e bastantes mitocôndrias. A secreção tubular de fármacos e metabólitos é um processo ativo. bromossulftaleína e fluoresceína. A secreção de ânions é um processo saturável frente a elevadas concentrações do substrato e. K+ e Na+. sendo consistente com o papel na excreção de fármaco. Secreção tubular de substância consiste na passagem dessa substância do capilar para o lúmen tubular. como atropina. alterando vários parâmetros farmacocinéticos bem como o esquema posológico. que afeta mais as crianças (decorrente das degenerações das células do plexo de Auerbach na região pelvi-retal). mostrou um pico na curva nível plasmático vs tempo em torno de 3. constipações (cólica e disquesia). sais biliares e fosfatase alcalina e dos fármacos que sofrem excreção biliar. A partir deste o fármaco é novamente absorvido. Uma das características dessa via é a lentidão do processo eliminatório. bradicinina etc. doença de Hirschsprung. A precipitação de substâncias orgânicas é também um mecanismo que impedindo a absorção incrementa a eliminação fecal de fármacos).Fatores que interferem na excreção biliar Barreiras. Patologias. Os fatores relacionados aos fármacos que interferem na excreção biliar: peso molecular. paration. Nestas células. arsênico. Na excreção hepática dos fármacos é de importância fundamental as barreiras representadas pelo endotélio dos capilares sinusoides (espaço de Disse) e pela membrana plasmática das células parenquimais hepáticas. antipirina. cocaína. via de regra transcorre m dia até que as fezes atinjam o reto. glucagon.6 h) foi observado em 36% dos pacientes. Esse ciclo se renova e uma das suas consequências é a retenção do fármaco por períodos prolongados no organismo. carvão). polaridade. lesão 91 . espasmo reflexo do esfíncter ileocólico.). os transportadores como MDR1 tem importante papel na excreção de fármacos dos hepatócitos para o canal bilífeno. penicilina. prata etc. bile e intestino. antibiótico (neomicina). é considerado antídoto para muitos agentes tóxicos. indução enzimática. adsorventes (carbonato de cálcio. pectina. celulose etc. Diversas patologias que envolvem o movimento do aparelho digestório comprometem também a excreção de fármacos junto às fezes. a estase ileal. antimônio.1 h após a administração da dose e o segundo pico (5. chumbo. também chamada megacólon. entre elas. fosfato. Através do cólon são eliminados: Fármacos que não são absorvidos ao longo do tubo intestinal e são inativados no trato digestório (insulina. colesterol. Patologias. A absorção está alterada também após extirpações extensas do intestino. A capacidade do carvão ativo em adsorver fármacos e impedir sua absorção é grande. A insuficiência excretora da bile determina retenção de seus constituintes e elevação nas concentrações sanguíneas de pigmentos biliares. porque. sais (sulfato de magnésio e de bário insolúvel). sulfa (succinilsulfatiazol). por isso. iodo. estrutura molecular. O carvão adsorve e concorre para eliminação de outros fármacos. Estudo farmacocinético da ciclosporina. A eliminação de fármacos pode estar também prejudicada (ver Capítulo 11) Ciclo de retenção enteroepático Este ciclo implica na passagem do fármaco do sangue para fígado. EXCREÇÃO FECAL DE FÁRMACOS Depois do rim e do pulmão. o cólon constitui uma das principais vias de excreção de fármaco. e. se administradas oralmente. O grau de ionização do fármaco no pH 7. O etanol. ácido salicílico. incluindo ácidos e bases.medular espinhal (destruição do cone terminal) e em várias enfermidades. onde ocorre má absorção denominada sprue em adultos ou enfermidade celíaca em crianças.5 e 7. Esta pressão de vapor é definida como a pressão parcial em equilíbrio com a fase líquida. uma vez que a relação suor/plasma é a maior para as substâncias não ionizadas no plasma. Muito frequente é a alteração pela diarreia. são excretadas pelas glândulas sudoríparas. fármacos básicos são excretados em alta concentração no leite enquanto fármacos ácidos em menor concentração. é eliminado pelos pulmões. EXCREÇÃO DE FÀRMACOS ATRAVÉS DE GLANDULAS SUDORÍPARAS Várias substâncias. Além de anestésicos. mercúrio). em condições basais ou mesmo após estimulação com metacolina. cerca de 40% da quantidade absorvida é excretada pelos pulmões. EXCREÇÃO DE FÁRMACOS ATRAVÉS DO LEITE A excreção de fármacos pelo leite depende de muitos fatores. Demonstra-se que a presença de fármaco no suor não depende da concentração plasmática nem da taxa de sudorese. Esses fármacos e seus metabólitos alcançam pressão de vapor suficientemente alta para que haja partição com o ar expirado. condição em que há grande alteração do trânsito de matéria fecal no intestino grosso. Em geral.35 e 7.4 é de importância na excreção do fármaco. a criança pode estar exposta a uma variedade de substâncias medicamentosas (Quadro 8-1).45 e o do leite materno entre 6. tais como pH do plasma e do leite. o teor de fármacos que atinge o lactente é insuficiente para causar efeitos. O pH sanguíneo está entre 7. iodetos. embora pouco. sulfas. O benzeno é uma das substâncias em que. e metais (chumbo. álcool. ferro. Entre essas substâncias estão: cloretos. EXCREÇÃO DE FÁRMACOS PELAS GLÂNDULAS LACRIMAIS 92 . outros fármacos administrados sistematicamente são excretados pelos pulmões. Os fármacos utilizados pela mãe podem passar para o lactente através do leite. A transferência de fármacos para as glândulas sudoríparas se faz através de difusão passiva. Dessa maneira. coeficiente de partição óleo/água e pKa do fármaco..4 com valor médio de 6. Entretanto. O pH do suor varia entre 4 e 6.8. na maioria dos casos. EXCREÇÃO PULMONAR DE FÁRMACOS A excreção pulmonar de fármacos envolve dois aspectos de interesse farmacológico: a excreção pelas glândulas de secreção brônquica e através dos alvéolos.8. Os fármacos eliminados podem exercer ação local de pequena monta. de acordo com gradiente osmótico e de concentração. São finalidades fundamentais da diálise: a) manter o equilíbrio de água e eletrólitos nos limites compatíveis com a normalidade. c) acelerar a taxa de excreção de diversos fármacos e de seus metabólitos.0 litros de solução para diálise que permanecem aí de 15 a 30 minutos. sedação. e o mecanismo responsável pela passagem do fármaco do plasma para as glândulas lacrimais é a difusão não iônica. Difundem-se na cavidade peritoneal de 1. Após esse período. possibilidade de icterícia neonatal por inibição do metabolismo da bilirrubina Quinina Sulfametoxipirida zina Modificado de Herfindal e Hirschman. diminuição do peso. o sangue do indivíduo circula através de 93 . é introduzido um cateter na cavidade abdominal. A diálise peritoneal é mais lenta e menos eficiente na retirada de fármacos e tóxicos do organismo que a hemodiálise. Diálise peritoneal. o líquido é drenado.5 a 2. que permite um fluxo contínuo de líquidos.As glândulas lacrimais excretam pequenas quantidades de fármacos. EXCREÇÃO DE FÁRMACOS POR DIÁLISE A diálise consiste na partição de soluções difusíveis e de água através de membranas semipermeáveis. quando a função renal estiver insuficiente. Doses acima de 1 g/kg inibem o reflexo de ejeção do leite e acima de 2 g/kg bloqueiam a liberação de ocitocina Fármaco Ergot (alcaloides) Fenindiona Efeitos 90% dos lactentes desenvolvem ergotismo Hemorragia Fenobarbital Sonolência Heroína Síndrome de neuroplasticidade Possibilidade de causar trombocitopenia Hemólise e icterícia em recém-nascido com deficiência de G6PD Letargia. Na técnica de diálise peritoneal. Hemodiálise. 1984. sob anestesia local e rigorosa assepsia. b) possibilitar a eliminação de produtos tóxicos do metabolismo. G6PD = Glicose-6-fosfato desidrogenase. Quadro 8-1. Fármacos excretados no leite materno Fármaco Álcool etílico Diazepam Efeitos Sedação no lactente. através de paracentese. Na hemodiálise. Pode-se acrescentar albumina ao líquido de diálise para melhorar o processo. salvo nas condições em que aparecem efeitos tóxicos. MORGAN. In: ATKINSON.. 2001. San Diego: Academic Press.776-789. Pharmacol.J. sob heparinização.. DALE.145-167. 2001. v. LESLIE. 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A composição de dialisador é: Sódio Potássio Magnésio Cálcio Acetato Cloreto Glicose 132 mEq/L 0. o sangue é separado de uma solução. A.J. BROWN. 94 . Contrib.. distribution and excretion. In: ATKINSON. Mol.1-12. p. como por antidepressivos tricíclicos. No hemodialisador. O. 2006 MASEREEUW. (Eds). Jr. A. Pharm. Pharmacokinet. Pharmacol.C. E. Pharmacokinet. The role of transport proteins in drug absorption. barbitúricos..243-253.468-497. ATKINSON. G. v. I. p.K. p. v. Xenobiotica. Principles of clinical pharmacology. U. v. R. 2006. Pharm.535-542. cuja composição aproxima-se da do líquido extracelular por uma membrana sintética. Jr et al. 2001.G. SONG..5 mEq/L 3. B. Principles of clinical pharmacology. 2010. Drug Metab. PREUSCH..R. BIBLIOGRAFIA AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRIC.150. 2008.23. BROUWER. CHOI.126. etanol. v.1 mEq/L 1. Therapeutic implications of renal anionic drug transporters. semipermeável. GHIBELLINI. Ther. p.43-49. Pediatric. Nephrol. RONCO. C. Jr et al. como acetilcolina. No sangue. onde ocorrem 95 . Principais transformações químicas. um órgão que encerra numerosas enzimas. encontram-se numerosas enzimas que catalisam a transformacão química de fármacos. Basicamente. tais como glicose-6-fosfato desidrogenase. A maioria das transformações químicas ocorre na intimidade dos tecidos e dos órgãos. em grau variável. é toda alteracão na estrutura química que os fármacos sofrem no organismo. amidases. a separação fracionada do homogeneizado. podem-se obter três frações de interesse farmacológico: a) fração mitocôndrica. Fazendo-se a homogeneização do tecido hepático e. intestino. porém. são encontradas enzimas. sofre transformações sucessivas. Assim. é o fígado. as enzimas que constituem o sistema citocromo P-450. sangue. pode ser excretado parcialmente ou quase na totalidade sem modificação na sua estrutura química. participam também. tais como pulmão.. a biotransformação costuma ser dividida em duas fases: A) Fase I: envolve as transformações químicas (oxidação. p. que contém a monoaminoxidase (MAO). Dependendo do fármaco. Outros locais. geralmente por processos enzimáticos. Um fármaco pode sofrer uma simples transformação. hidrólise e a conjugação ou de síntese. desidrogenases e certas transferases. todas as transformações de fármacos podem ser agrupadas em quatro tipos: oxidação. na maioria das vezes. O principal local de biotransformação. procaína etc.as esterases que degradam os ésteres. segundo conceito moderno. sem dúvida. a atropina é excretada pelos rins em grande quantidade inalterada. c) fração solúvel. redução e hidrólise) em que as moléculas dos fármacos sofrem primariamente alterações químicas covalentes. a neutralização do bicarbonato de sódio no estômago e a degradação do iodeto de potássio na pele constituem exemplos de algumas transformações observadas antes mesmo de sua absorção. até chegar a seu metabólito final.. b) fração microssômica. ex. redução. dessa função. em seguida. existem em número elevado e distribuído em diversas porções das células de diferentes tecidos. No homem. É importante lembrar que nem sempre os fármacos administrados sofrem metabolização total. Quanto às enzimas atuantes.Capítulo 9 Biotransformação de Fármacos INTRODUÇÃO Biotransformação ou metabolismo de fármacos. Locais de biotransformação e enzimáticas atuantes. B) Fase II: envolve várias transformações químicas. As diferentes isoformas dentro de uma subfamília são identificadas com um algarismo arábico. em geral.1). numerosas transformações químicas. existindo sempre uma via predominante e outras chamadas secundárias ou alternativas. dessas aproximadamente 50 são funcionais em seres humanos e são classificadas em 17 famílias e várias subfamílias. sequências idênticas em mais de 55% são agrupadas na mesma subfamília e identificadas com uma letra. 96 . A abreviatura CYP é utilizada para a identificação das enzimas. isto é. as quais são conjugadas tanto com o produto polar da fase I ou fármaco matriz. BIOTRANSFORMAÇÕES DE FASE I Monooxigenases do citocromo P-450 Atualmente são conhecidas 1. NADPH NADP NADH NAD e e NADPH Cit-450 redutase NADH Cit-b5 redutase e Fármaco Cit-b5 O2 e e Cit-450 (Fe3+) H2O Cit. muitos fármacos sofrem. Ainda. Mecanismo oxidativo de fármacos pelo citocromo P450. Os fármacos que são metabolizados pelo sistema citocromo P-450 (CYP) dos retículos endoplasmáticos são invariavelmente lipossolúveis (Fig. degradação por via metabólica múltipla.9. Essa classificação baseia-se nas semelhanças das sequências de aminoácidos das proteínas. Os produtos finais dessas transformações são. P-450 (Fe2+) Fármaco oxidado Fig. farmacologicamente inativos e de pronta eliminação por vias normais de excreção. simultaneamente. 9-1. As enzimas nas quais as sequências são idênticas em mais de 40% pertencem à mesma família e são identificadas por um algarismo arábico. Mecanismo.000 enzimas pertencentes ao P450. Dentro da mesma família. .biossíntese de moléculas polares endógenas. como a nitro e azorreducão (Quadro 9-1). recebendo elétrons provenientes de NADPH ou NADH. predominantemente na porção lisa. A função oxidativa é exercida pelo citocromo P-450. responsável pela maioria das transformações químicas oxidativas e algumas redutivas está situado no interior das células. O sistema citocromo P-450 de microssomas catalisam várias tipos de transformações químicas como a hidroxilação. razão por que somente os fármacos lipossolúveis conseguem entrar em contato com as enzimas e serem metabolizados após atravessarem a barreira lipídica. ativa a molécula de oxigênio. Quadro 9-1. desalogenação.Tal sistema enzimático. Quimicamente. NADPH-citocromo C redutase. uma hemoproteína que. o processo de oxidativo pode ser escrito como: Fármaco + NADPH + H+ + O2 → Fármaco oxidado + NADP+ + H2O Tipos de transformação química. Esse oxigênio ativado é introduzido na molécula do fármaco (Fig. Principais transformações químicas catalisadas pelo sistema P-450 Tipo d|e transformação química Hidroxilação N-Desalquilação Desalogenação Oxidação desaminativa N-Oxidação S-Oxidação Alteração química Fármaco Metabólito formado RCH2CH3 → C H2CH3 OH RNHCH3 → RNH2 + CH2O R1R2R3-C-X → [R1R2R3·+ X] RCHCH3 → RCCH3 + NH3 │ NH2 O R-NH2 → R-NH. As enzimas acham-se envolvidas por membranas de natureza lipídica. citocromo b5 redutase e citocromo b5. Vale lembrar que existem outras biotransformações de fase I que não são catalisadas pelo sistema P-450 como a hidrólise de 97 . 91).OH Pentobarbital P-hidroxipentobarbital Etilmorfina Desmetiletilmorfina Radicais livres reativos Cetona inativa R1 R1 │ │ S→S═O │ │ R2 R2 Clorpromazina Halotano Anfetamina Dapsona Dapsona hidroxilamina S-óxido clorpromazina Outras biotransformações de fase I. oxidação desaminativa. N-desalquilação. S-oxidação e também algumas reações redutivas. N-oxidação. associado ao retículo endoplasmático. através de outras enzimas do sistema. oxidações pelas ações de flavina monooxigenases (FMOs). nas quais cada tipo de transformação química existe doador e transferase correspondentes (Quadro 9-2). a alquilação e a conjugação com aminoácidos. São eles a indução e a inibição enzimáticas. do doador ao fármaco. que é conhecido como doador do grupo glicuronila. numa conjugação. é catalisada por uma transferase. pois. monoxidases (MAO) e álcool e aldeído desidrogenases. BIOTRANSFORMAÇÕES DE FASE II (Conjugações) A conjugação mais frequente nos mamíferos é a glicurônica. O ácido glicurônico encontra-se em forma de ácido uridinodifosfato glicurônico (AUDPG). essencial. É. a glicuronil transferase. Entre outras transformações químicas de conjugação mais comuns no homem. quando os 98 . A transferência deste grupo glicuronila. a presença do doador e da transferase. mercaptúrico ativado INTERFERÊNCIA ENZIMÁTICAS DE FÁRMACOS NAS ATIVIDADES Dois fenômenos bioquímicos de relevância farmacológica podem ser provocados por interferência de diversos compostos. ou seja. redução por ação de enzimas bacterianas anaeróbicas no intestino. Quadro 9-2.ésteres ou amidas pelas ações das esterases e amidases. conjugação da molécula de fármaco com ácido glicurônico. Principais biotransformações de fase II (conjugacões) Tipo de reações Doador Molécula conjugada ao fármaco Glicuronilação Ácido uridinodifosfato glicurônico Glicuronato (AUDPG) Sulfatação 3-fosfoadenosina 5’-fosfossulfato Sulfato (PAPS) Acilação Coenzima de acetilação (CoA) Acetato Metilação S-adenosilmetionina Grupo metil Formação de ácido Glutation. Indução enzimática As experiências laboratoriais têm mostrado que a atividade enzimática do sistema oxidase de função mista pode ser aumentada significativamente. têm-se: a sulfatação. a acetilação. cimetidina. A indução enzimática no homem ocasiona consequências às vezes prejudiciais.animais são previamente tratados com hormônios esteroides. Amiodarona. Os indutores e inibidores geralmente são seletivos para certas subfamílias e isoformas do CYP (Quadro 9-3). rifampina troglitazona CYP2C9 Rifampina. barbitúricos. fluoxetina. saquinavir Estudos recentes sobre a indução de isoformas por agentes específicos têm como finalidade a elucidação de mecanismos genéticos associados com a indução. norfloxacina. Indutores e Inibidores do sistema P450 Isoenzimas Indutores Inibidores CYP1A2 Insulina. mas também a sua própria. por mecanismos diversos. fenobarbital. cetoconazol. ticlopidina CYP2B6 Dexametosona. topiramato CYP2D6 Nenhum identificado Amiodarona. Quadro 9-3. norfloxacina. secobarbital Amidarona. tabaco Cimetedina. inseticidas clorados. Indutores e inibidores seletivos do citocromo P-450. cetoconazol. hidrocarbonetos policíclicos carcinogênicos e muitos outros agentes químicos. rimfampina Cimetedina. reduzindo a eficácia de alguns medicamentos por acelerar a sua inativação. A lipossolubilidade é a propriedade comum de todos esses compostos. estimulando a síntese de enzimas microssômicas. Um exemplo desse tipo de interação medicamentosa é a administração concomitante de griseofulvina e varfarina. Inibição enzimática É um fenômeno inverso da indução. fenotoína. O mecanismo de indução da CYP3A4 por inúmeros agentes endógenos e 99 . fenobarbital. isoniazida Dissulfiram CYP3A4 Barbitúricos. ritonavir CYP2E1 Etanol. carbamazepina. em que certas substâncias.cimetidina. omeprazol. em que a griseofulvina age como indutor enzimático e reduz o nível plasmático do varfarina (ver Capítulo 14). modafinil fluoxetina. teniposida CYP2C19 Prednisona. inibem as enzimas que metabolizam fármacos. fluoxetina. Amiodarona. Esse fenômeno denominado indução enzimática não só acelera a biotransformação de outros fármacos lipossolúveis. Rev. ritmicidade do ciclo de luz. Pharmacogenetics of the cytochromes P450.19.A. c) o papel de metabólitos ativos ou inertes e d) perfil farmacogenético do paciente. 1999. J. Metabolism and molecular interactions related toxicity. M. BIBLIOGRAFIA ATKINSON. Curr Pharm Des. ritmos biológicos.. Chem. B. LAKE.317-366. CRETTOL. S. Induction of drug metabolism: species differences and toxicological relevance.4. Mechanisms of cell injury for implications human heath. E. C. idade. Mol. Pharmacogenetics of phase I and phase II drug metabolism.W. (Ed. 100 . A. p. p.16.1733-1744. v. B. Os fatores modificadores constitucionais como.xenobióticos tem recebido uma especial atenção. Drug Metab. diversos fatores ambientais como. The orphan human pregnane X receptor mediates the transcriptional activitation of CYP3A4 by rifampicin through a distal enhancer module. Toxicology. B.204-219..J. v.353-382. HODGSON..(Eds.. A. Jr et al. Pharmacol.254. Ademais. b) avaliar as vias metabólicas do substrato.).1329-1239.G. 2001. INGELMAN SUNDERG.570-573. San Diego: Academic Press. temperatura e umidade contribuem também para variação individual observada na biotransformação de fármacos. genético.. 2001. N. especialmente os com janelas terapêuticas estreitas. p.J. Pharmacol. DALY. v. Dispos.K.. Pharmacological implications of microsomal enzyme induction. LIDDLE. Para avaliar a relevância clínica dos inibidores seletivos são necessárias indagações sobre estas interações como: a) avaliação do potencial tóxico do substrato. 2010. p. foi evidenciada a mediação da indução transcricional do gene CYP3A4 por rifampicina através de um potente aumento do gene modulador distal 8kb. 1967.. MURRAY.29. Curr. v. GRAHAM. New York: Wiley. 2008. Implications of polymorphic cytochrome P450dependent drug metabolism for drug devolpment. patologias são comentados nos Capítulos 11-15. Sabe-se que.. p. estado nutricional. v.184-191. 1987. Principles of clinical pharmacology.. A.. os tabagistas metabolizam mais a cafeína e outros fármacos quando comparados aos nãofumantes.ex.).56. p.H. p. PETROVIC. Top Med. sexo. BRIDGES. Todas essas diferenças implicam em ajuste posológico de medicamentos. In: FOWLER. CONNEY. GOODWIN. Neste particular. v. M. M. p. FATORES MODIFICADORES E IMPLICAÇÕES CLÍNICAS Os diversos fatores que influem na biotransformação de fármacos podem ter implicações clínicas. 2004.. praticamente não haverá nível plasmático relevante e. da intensidade de biotransformação pelo órgão comprometido. quando doses pequenas de um fármaco são administradas. Essa remoção do fármaco ocorre em proporções variáveis segundo as propriedades físico-químicas da molécula e segundo os órgãos envolvidos. ELIMINAÇÃO PRÉ-SISTÊMICA HEPÁTICA 101 . o problema pode ser resolvido ajustando-se a dose para cima ou optando-se por outra via de administração. Quando o metabólito do fármaco é o princípio ativo (e não o fármaco matriz). antes de sua entrada na circulação geral. Por exemplo. Neste caso. um processo que consiste na captação e metabolização de um fármaco por um ou mais órgãos. a dose do fármaco deverá ser diminuída a fim de se prevenirem efeitos tóxicos. é necessário não só o conhecimento antecipado da sua eficácia e toxicidade. Assim. Importância da eliminação pré-sistêmica A EPS de um fármaco pode variar desde valor nulo até remoção completa. dependendo da eficiência do processo. Portanto. não haverá efeito terapêutico. da ligação dos fármacos às proteínas. Outro aspecto importante da EPS está relacionado a toxicidade e metabolização do fármaco. a administração oral pode ser mais eficaz ou mesmo mais tóxica do que a administração por via intravenosa. portanto. os fármacos que sofram EPS elevada tornar-se-ão disponíveis em concentração sistêmica muito mais elevadas do que as aguardadas e. A eliminação pré-sistêmica (EPS) é. toxicidade mínima e eficácia clínica máxima serão obtidas quando todos os conhecimentos estiverem associados. mas também do modo como o paciente absorverá e eliminará esse fármaco. e das múltiplas associações de fármacos (como ocorre com grande parcela dos medicamentos atualmente disponíveis). Finalmente. portanto. dependendo da contribuição relativa de cada órgão envolvido. consequentemente. cinéticas complexas e muitas vezes imprevisíveis podem decorrer da influência da EPS.Capítulo 10 Eliminação Pré-Sistêmica de Fármacos INTRODUÇÃO Para administrar-se racionalmente um fármaco. o conceito de eliminação pré-sistêmica não se aplica muito bem a fármacos que são altamente extraídos (removidos) pelos rins porque eles alcançam o órgão de eliminação após haverem entrado previamente na circulação sistêmica. Quando a EPS envolve o fígado e este apresenta distúrbios funcionais. Para fármacos com elevada razão de extração (e. propranolol). in vivo. este barbitúrico também aumenta o fluxo sanguíneo hepático. o efeito indutor enzimático do fenobarbital. observa-se que a ação indutora enzimática do fenobarbital passa a ter muito mais relevância na depuração de fármacos com baixa extração intrínseca (p. Entretanto. a depuração real pelo fígado é fluxo-dependente e isto ocorrerá. ex. portanto.. ex. p. a depuração real será praticamente independente do fluxo. Por outro lado. O contrário ocorre com fármacos ativamente captados e se concentram nos hepatócitos. ex. os sulfonamídicos e os anticoagulantes cumarínicos. em outros termos pode-se escrever: DH = Q . Fármacos que sofrem EPS hepática no homem Ácido acetilsalicílico Alprenolol Imipramina Isoproterenol Lidocaína Papaverina Metoprolol Nortriptilina Oxiprenolol Propoxifeno Propranolol Cconsiderando que a diferença arterio-venosa é função da eficiência com que um órgão remove (“extrai”) fármaco do sangue à medida que este passa pelo tecido. portanto. que apresentem elevada depuração hepática.EH ou seja. pois estes fármacos são como que “arrancados” de seus sítios de união proteica. quanto menor for a razão de extração. Assim.. Para estes. a depuração hepática é função do fluxo sanguíneo (Q) e da capacidade de extração hepática (EH) do fármaco quando este é perfundido através dos capilares hepáticos. Vários fármacos sofrem esse processo no homem (Quadro 10-1). consequentemente denominados fármacos de elevada extração intrínseca. Estes fatos mostram que interações hemodinâmicas importantes ocorrerão com fármacos que possuam elevada razão de extração e. no intervalo de variações do fluxo sanguíneo para o órgão. Quadro 10-1. 102 . elevada depuração hepática intrínseca). Fármacos que penetram nas células hepáticas através de difusão simples são fármacos de baixa extração intrínseca e sofrerão os processos de biotransformação e eliminação na razão inversa da intensidade de sua união com proteínas plasmáticas. É bastante conhecido. muitas vezes é difícil determinar o mecanismo pelo quais determinados fármacos influenciam a depuração pré-sistêmica de outros. é a eficiência dos processos de eliminação que determina se a união fármaco-proteína tem a função de reservatório (estoque circulante) ou de transporte para descarga. a união a proteínas não representa impedimento para que ocorra biotransformação e eliminação hepática. Devido a este duplo efeito. o efeito do aumento do fluxo hepático sobre a depuração do fármaco é função da razão de extração desse fármaco. Outrossim.. Neste sentido. antipirina) do que daqueles de alta extração (p.A eliminação pré-sistêmica hepática é a que tem sido mais intensamente estudada. Encaixam-se nesta categoria a fenilbutazona. sua biodisponibilidade poderá estar reduzida. intravenosa ou inalatória passam inicialmente pelos pulmões antes de atingir a circulação arterial. tal como explicitado para o fígado. uma fração da dose. etc. a secreção biliar do fármaco já absorvido e distribuído pode tornar essa alternativa viável. Os fármacos administrados oral ou intravenosamente sofrerão transformações pós-absortivas a cada passagem pelos pulmões. e isto depende das relações anatômicas entre os sítios de absorção e biotransformação. Dessa forma. A DPSI é pós-absortiva quando a fração do fármaco que é depurada présistemicamente é igual à razão de extração obtida após a administração sistêmica. Então. Quando ela ocorre ao nível da parede intestinal após administração oral ou exposição luminal do fármaco. sendo importante a velocidade de transferência do fármaco (a qual é função da permeabilidade da mucosa. A DPSI é pré-absortiva quando ocorre ao nível da parede ou da luz intestinal. exposto a uma grande superfície constituída pelas células endoteliais. a depuração intestinal pode ser expressa em termos de fluxo mesentérico.ELIMINAÇÃO PRÉ-SISTÊMICA INTESTINAL Na depuração pré-sistêmica intestinal há que se considerar se o fármaco é depurado ou metabolizado pela parede intestinal durante o período de absorção. a metabolização intraluminal é responsável pelo ataque a somente uma fração do fármaco absorvido.. depuração intrínseca. a depuração é sistêmica). nesse caso. A depuração pré-absortiva pode ser maior ou menor que a sistêmica. 1979): pós-absortiva e pré-absortiva. fármacos administrados por vias oral. Shand. Por isso. de seu fluxo sanguíneo e da área de absorção). se tais fármacos são sujeitos a biotransformação. ELIMINAÇÃO PRÉ-SISTÊMICA PULMONAR O pulmão ocupa posição estratégica entre o sistema arterial e venoso. Não obstante. Dois tipos de depuração pré-sistêmica intestinal (DPSI) podem ser considerados (Routledge. ou se a depuração ocorre após administração sistêmica (e. por possuir larga área de superfície (árvore vásculo-alveolar). enquanto que apenas os administrados por inalação sofrerão uma única vez depuração préabsortiva (sendo as demais pós-absortivas). ela é igual à que ocorre no pulmão e no fígado. razão de extração. 103 . Por outro lado. Como consequência disso. assim. o metabolismo na luz intestinal é menos provável de ocorrer após administração sistêmica do fármaco. é eliminada pré-sistemicamente. Quando o fármaco administrado por via oral ou intravenosa atinge o pulmão. ele deverá atravessar o leito capilar pulmonar e estará. Por isso. diferente da razão de extração sistêmica intestinal. eles estão submetidos a processos metabólicos de ativação ou inativação além de captura e armazenamento para eventual metabolização posterior (Quadro 10-2). pela microbiota intestinal. Para fármacos administrados sistemicamente. pode interferir significativamente na distribuição e biodisponibilidade de fármacos. e. ou mesmo após haver ocorrido absorção completa. o metabolismo pela mucosa passa a ser função também de outros fatores. Sob o ponto de vista da cinética. Pharmacol.23. D. 1993..J. Clin. aging and disease-states on presystemic elimination oral drug bioavailability in humans.K. p. Pharm.70-74. J. 1972. M. SHAND. Rev. 1980.1147-1161..19. p... 20.G Propranolol disposition in chronic liver disease: a physiological approach.. VERBEECK. VAN HERWAARDEN.A. GREENBLATT..264-279. A. v. Rev. Rev. Clin. A.. Toxicol.33. J. v. R. Inhalative nanomedicine-opportunities and challenges. Ann. Pharmacokinet. v. R. A.L.. C. BENET.M.21. 1976.. D. p.. Drug Metab.30. VAN WATERSCHOOT..E. SHAND. D. Inhal Toxicol. WILKINSON. Toxicol.. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction. Presystemic drug elimination. Clin.Quadro 10-2.61.. HEIN. p. S. v. G. WILLIAMS. p. R. G.447-468.. 2009. ROWLAND. Pharmacol.A. SCHNEIDER. 2008. M. p. LEHR. v. v. A. Ann. Fármacos que farmacocinéticos no pulmão Fármacos/substân Fármacos inativados cias ativados por por sistemas sistemas enzimáticos enzimáticos pulmonares pulmonares Angiotensina I Serotonina (65-80%) Prostaglandinasintetase Cardionatrina Noradrenalina (17-23%) Acetilcolina Histamina Bradicinina (80%) Prostaglandinas Esteroides Vários peptídeos sofrem diferentes processos Fármacos que sofrem captação pelos pulmões Fármacos que se acumulam no pulmão Aminas básicas e lipofílicas Clorpromazina Imipramina Propranolol Imipramina Mepacrina Quinina Emetina Metadona Serotonina Difenidramina Tripelenamina Mepacrina BIBLIOGRAFIA BRANCH.650-656. P. Adv.. Pharmacol.. p. How important is intestinal cytochrome P450 3A metabolism? Trends Pharmacol. Drug pharmacokinetics in cardiac and hepatic disease. Drug Deliv. v. Eur. 2009. v.1. Sci.. p. p.64. Pharmacokinet.223-227.R. p. M.137-143. Pharmacol.H. M.389-413. The effects of diet.87-94. Intestinal first-pass metabolism of CYP3A4 substrates. SCHINKEL. J. 1979. KATO. HENNING. LX.. 2008. Influence of route of administration on drug availability.27. Presystemic extraction: mechanisms and consequences. 1997.129-159. ROUTLEDGE. Sci. v. 104 . BUR. R. v. cardiovasculares.Capítulo 11 Fatores Terapêuticas Modificadores das Respostas INTRODUÇÃO A resposta terapêutica da grande maioria dos fármacos depende fundamentalmente de sua adequada concentração no sítio de ação. 105 . Tais variações interindividuais dependem não só da dose. Ademais.1). DOSAGEM PRESCRITA • adesão ao tratamento • erros na medicação DOSAGEM ADMINISTRADA • absorção • distribuição em líquidos • união fármaco-proteína • barreiras • excreção • eliminação pré-sistêmica CONCENTRAÇÃO NO SÍTIO DE AÇÃO • interação fármaco-receptor •estado funcional INTENSIDADE DO EFEITO FARMACOLÓGICO Esquema 11-1. sexo. a otimização da resposta terapêutica dependem também de fatores socioeconômicos e culturais e da qualidade de vida dos indivíduos. gravidez. é fato perfeitamente conhecido que a relação existente dose e efeito de fármacos são muito variáveis entre os indivíduos (Esquema 11. hepáticos. endócrinos etc). fatores constitucionais tradicionais (idade. Contudo. em última análise da interação entre suas moléculas com receptores farmacológicos específicos. fator genético e ritmos biológicos) e ao modo de administração de fármacos (interação medicamentosa). mas podem estar relacionadas ao estado patológico (distúrbios renais. Para pacientes anúricos relata-se para a digoxina um t1/2 de 4. Insuficiência hepatocelular no homem (insuficiência das células hepáticas) pode ocorrer em várias formas de doenças hepáticas. afetar a rápida metabolização hepática de alguns fármacos como a imipramina. Nas doenças pulmonares como a insuficiência respiratória pode ocorrer diminuição na hidrólise da procaína. após a administração normal.Estado Patológico Depuração renal. diversas patologias hepáticas podem influenciar em grau variável essa síntese e subsequente a união de fármacos às proteínas. sendo comum na cirrose portal e na hepatite aguda por vírus. a redução da dose não é necessária. O fígado é o principal local de síntese de albumina e de outras proteínas ligantes de fármacos. Entretanto. a via renal é substituída por via extrarrenal. a dose de manutenção deve ser substancialmente ou medianamente reduzida. a metabolização e a excreção biliar estão alteradas. propranolol e quinidina está diminuída. na vigência de distúrbios renais os fármacos de natureza ácida têm sua união a proteínas diminuída. morfina e propranolol. A eliminação de fármacos está também prejudicada na obstrução portal e especialmente na insuficiência parenquimatosa. clordiazepóxido. Eventualmente pode suceder que a função eliminatória renal e hepática sejam prejudicadas. quando outras vias representam papel importante na excreção. a união às proteínas do diazepam. Em ambas as condições. Na deterioração da função renal.017 e 0. Nas patologias endócrinas. fármacos como diazepam e fenitoína têm menor grau de interação com as proteínas do plasma. particularmente pelo acúmulo de fármacos e outras substâncias que dependem dos rins para sua excreção. lorazepam. tendo-se relatado valores de até oito dias para pacientes portadores de uremia e necrose centrolobular hepática.4 dias. como nos distúrbios tireoidianos podem 106 . Depuração hepática.007 h–1 respectivamente. triantereno). Outras patologias podem influenciar a depuração hepática. podendo assim. como é o caso da digitoxina. A união da fenotoína à albumina é menor em presença de hepatite aguda a vírus. Na uremia. a qual pode ou não estar associada à insuficiência excretora. d-tubocurarina) ou diminuído (diazepam. trimetoprima. Alteração da união de fármacos às proteínas plasmáticas. Os distúrbios renais afetam de forma variável a união fármaco-proteína plasmática De modo geral. cujas constantes de eliminação são 0. portanto. A dose de vários fármacos deve ser ajustada ou intervalo de dosagem aumentada para evitar o acúmulo no organismo Um exemplo bastante significativo é a digoxina. A insuficiência renal traz várias consequências nocivas. como as fezes. em pacientes normais e anúricos. cirrose e insuficiência hepática e distúrbios provocados pelo alcoolismo. morfina. enquanto os fármacos básicos apresentam grau de união normal (propranolol. Para outros fármacos. Em cardiopatia (insuficiência cardíaca) pode ocorrer limitação do fluxo sanguíneo (insuficiência circulatória secundária) para o fígado. Na cirrose hepática. Por esta razão se faz necessário uma avaliação criteriosa na escolha e utilização de medicamentos pelos clínicos. dentre elas a hipertensão. Justifica às vezes o uso de farmacoterapia nessas patologias que pode comprometer a gestação e o desenvolvimento fetal.Estudos em humanos mostram risco ao feto. avaliação de risco/benefício na gestação é única e complexa. Alterações no trato gastrintestinal. podem modificar a absorção e a biodisponibilidade oral de fármacos. decorrente da exposição em qualquer trimestre da gestação. pelo fato dos efeitos de fármacos envolverem dois organismos . apesar de evidências obtidas em estudos animais. transtornos psiquiátricos (depressão) e epilepsia. Gestação e lactação No uso racional de medicamentos. sem fármaco seguro ou risco de vida da gestante). A presença de patologias crônicas pré-existentes e a ocorrência de doenças durante a gestação.bloqueador. por exemplo. apesar de faltar estudos controlados em humanos. Exemplos de casos (tratamento de doenças graves. um fármaco é usado durante 90 % das gestações.semana gestacional. ocorre aumento da união do propranolol (fármaco de eliminação nãorestritiva) às proteínas e nos de hipertireoidismo diminuição. B) Estudos de não há evidências de risco – Estudos controlados em gestantes não demonstraram aumento de riscos de malformações fetais. Estudos em animais e humanos têm demonstrado anormalidades fetais. sendo de 4 medicamentos em média por gestação. redução do esvaziamento gástrico. a fração livre do anticoagulante varfarina (fármaco ácido de eliminação restritiva intensamente ligado à albumina) está aumentada em conseqüência da baixa concentração de albumina que ocorre em pacientes hipertireoideos. Entretanto. O risco do uso desses fármacos durante a gestação supera qualquer possível benefício à gestante. o que condiciona flutuações na sua atividade farmacodinâmica desse β.ocorrer alterações da interação fármacos-proteínas plasmáticas.mãe e feto. aumento pH gástrico. Ausência de estudos controlados em gestantes ou em animais que demonstraram algum risco e não foram confirmados em estudos controlados em humanos. estimativas mostraram que pelo menos. diabetes. D) Evidência positiva de risco . Contudo. pouco se sabe sobre os efeitos de fármacos sobre gestante e o feto. No Brasil. Quando se prescreve um medicamento para uma gestante é importante considerar as alterações fisiológicas que podem alterar a farmacocinética e a farmacodinâmica. X) Contraindicado na gestação. A distribuição pode ser afetada na 20a. C) O risco não pode ser descartado . segundo Food and Drug Administration (FDA) podem ser classificados em cinco categorias de risco: A) Estudos controlados mostram ausência de risco – Estudos bem controlados em gestantes que não demonstraram risco ao feto. O benefício potencial pode se sobrepor ao risco potencial de efeitos prejudicial ao feto. o benefício potencial pode se sobrepor ao risco. Em casos de hipotireoidismo. Os riscos do uso de fármacos durante a gestação. No hipertireoidismo.Há evidências de risco fetal em estudos animais ou ausência de estudos. onde ocorre aumento 107 . antieméticos. fenitoína e diazepam que possuem elevada afinidade pela albumina. na prática não existe nenhum princípio fidedigno ou fórmula para converter doses de fármacos utilizados em adultos em doses que sejam eficazes e seguras em idosos. Ganha importância atual a excreção de pesticidas e antibióticos no leite bovino. Outra alteração importante diz respeito à quantidade de albumina plasmática circulante. a atividade metabolizadora dos sistemas enzimáticos de microssomas hepáticos está totalmente ausente ou aparece em nível muito reduzido. a biotransformação de fármacos é incipiente e praticamente não ocorre em recém-nascidos. idade). o uso de fármacos pode ser prejudicial à lactante e ao desenvolvimento do recém-nascido e da criança. Durante a lactação. ansiolíticos e antidepressivos. Exemplo típico é o do cloranfenicol. quando comparadas com mulheres não grávidas com mesmo peso corpóreo. durante a lactação ou em recém-nascidos. Idade A grande maioria dos estudos de avaliação das respostas terapêuticas aos fármacos é realizada em indivíduos adultos jovens ou de meia-idade. e sua administração no último trimestre da gravidez. isso concorre para alterar a união fármaco-proteína. Os estrógenos. Por exemplo. Através do leite são excretados antitireoidianos como o propiltiouracil. respectivamente. Os fármacos mais comumente usados pelas lactantes são analgésicos. deve levar em conta o alto risco envolvido (ver adiante. Vários são capazes de deslocar os pigmentos biliares de sua união à albumina. A concentração de albumina flutua no primeiro trimestre de gestação e a de ácidos graxos não essenciais se eleva a partir da 2ª metade da gravidez. o qual concorre para manter o lactente com atividade tireoidiana deprimida. outras possibilidades incluem o álcool e barbitúricos. as cefalosporinas apresentam concentrações plasmáticas menores em gestantes.no volume sanguíneo em torno de 50 %. Em razão disso. quando administrado 108 . Corticosteroides e anticoncepcionais são excretados em quantidades que podem afetar a criança. que. Outros fármacos exercerão efeitos na dependência da dose absorvida pelo lactente. diuréticos. O fator etário nos dois extremos da vida é muito importante na clínica geriátrica e pediátrica. Alterações na biotransformação e excreção ocorrem pelo aumento da atividade metabólica hepática e da taxa de filtração glomerular renal. Em recém-nascidos. ácidos graxos livres e proteínas em geral têm seus níveis séricos alterados durante a gravidez. laxativos.. Fármacos como ácido valproico. antimicrobianos. recém-nascidos e crianças. a intoxicação e a efeito sensibilizante. Hormônios. Além disso. os quais levam. Recém-nascidos e infantes. embora em algumas isoenzimas do sistema CYP (CYP3A4) surgem depois de uma semana. sendo que as informações são escassas em indivíduos idosos e recém-nascidos e crianças. suprimem a lactação e podem determinar crise estrogênica no recém-nascido. apesar de excretados. podendo ocasionar diminuição na concentração plasmática do fármaco. antiácidos. apresentam menor grau de união com o evolver da gravidez porque a concentração da proteína também decresce. Por exemplo. as quais podem ser acompanhadas de mudanças graduais nos efeitos dos fármacos. nessa idade as constantes de afinidade da albumina por diversos fármacos são baixas. Como se podem prever. tanto a fração livre quanto o volume de distribuição para o fármaco total e não ligado aumentam com a idade.em recém-nascidos. digoxina. No feto. Pela menor concentração de albumina no plasma do idoso. em última instância. O inverso também é verdadeiro: fármacos ácidos são capazes de deslocar a bilirrubina unida à albumina. morfina e temazepam. Por esta razão. o ajuste posológico de alguns fármacos (antibiótico aminoglicosídicos) se faz necessário para evitar efeitos adversos e tóxicos resultantes da acumulação desses medicamentos. Em todos esses casos. para sua meiavida de eliminação e. a albumina é detectada a partir da 4ª semana de gestação e. com consequências para o nível plasmático. Por isso alteram a depuração de vários fármacos entre outros. permitindo maior permanência dos fármacos nos seus sítios de ação. imipramina e outros. Vale destacar as alterações farmacodinâmicas observadas com alguns medicamentos quando administrados em crianças e adultos. De importância particular são as interações medicamentosas entre as mulheres. Além disso. da água total do organismo e do aumento percentual da massa gorda. Observa-se sensível redução do fluxo sanguíneo hepático e da atividade dos sistemas enzimáticos dos microssomos hepáticos que biotransformam grande parte dos fármacos lipossolúveis. provoca a chamada síndrome cinzenta (ver Capítulo 9). a partir daí. para a toxicidade do fármaco. o ajuste na posologia se faz necessário para evitar efeitos adversos e tóxicos dos medicamentos. com o pigmento alcançando níveis tóxicos para o cérebro e determinando o aparecimento de kernicterus. Esses produtos contem princípios ativos naturais com propriedade indutora enzimática que são responsáveis por interações medicamentosas. devido ao uso de contraceptivos orais que aumentam a atividade glicuroniltransferase. Sexo. Idosos. a fração livre de diazepam e fenitoína é sempre maior no idoso que no jovem. ampicilina. Assim. no idoso ocorre queda da função renal de cerca de 50% quando comparada ao jovem adulto. Ademais. João) são mais frequentes entre as mulheres de que nos homens. fenobarbital. Isso se observa com relação a sulfas. ácido acetilsalicílico. o uso de produtos dietéticos e fitoterápicos (erva de S. Essa síndrome ocorre em recém-nascidos ou crianças com icterícia grave e está relacionada com a maior permeabilidade da barreira hematencefálica nessas idades. O processo de envelhecimento reflete uma progressão de alterações nos processos biológicos que acarretam modificações estruturais e funcionais dos órgãos. em torno da 40ª semana. os antihistamínicos H1 clássicos são sedativos para os adultos e podem ser excitátórios para os recém-nascidos. O fator etário concorre de forma marcante para diferenciar a intensidade de interação entre fármacos e proteínas do plasma. Ademais. a farmacocinética de determinado fármaco pode sofrer alterações em decorrência da diminuição da concentração plasmática de albumina. acetominofeno. Apesar disso. fenitoína. 109 . alcançar níveis equivalentes aos do adulto. esses fatores são de grande importância para distribuição e concentração do fármaco. a albuminemia eleva-se acompanhando a gestação para. fenilbutazona. De modo geral. a eliminação renal é reduzida em recém-nascidos. d) possibilidade de interações entre os medicamentos. M. é importante levar em conta apenas a hipótese do que vai acontecer num paciente em particular e as possibilidades da resposta terapêutica pode não ocorrer num determinado paciente. 9 ed. A.(Eds. M. 1996.P. na sua grafia original significa. diagnóstico e condições do paciente. p. do paciente à prescrição a ele dirigida”. Principles of therapeutics. A.S.L (Ed).265-275. S. devidos aos seguintes obstáculos: a) tratamento longo. 2010. LIMBIRD.J. Para isso.. J. ativa.116-134. Fundamentos para o uso racional de medicamentos. New York: McGraw Hill. L. In: ATKINSON. as seguintes hipóteses podem ser admitidas: a) diagnóstico errado. pois a decisão de ser medicado é prerrogativa exclusiva do paciente.). todo o conhecimento sobre os fatores modificadores da resposta terapêutica são fundamentais para individualização da terapia aos pacientes. Alguns autores preferem usar a grafia “ concordância”. Pharmacological differences between men and women. (Eds.E. In: Aizenstein. Jr et al. Principles of clinical pharmacology. Goodman & Gilman’s. “a obediência participativa. São Paulo: Artes Médicas.). The pharmacological basis of therapeutics.S. No tocante à adesão.Considerações finais para o uso racional de medicamentos Na prática clínica. c) posologia é complicada por várias doses diárias ou vários medicamentos. p. PLANETA. BIBLIOGRAFIA BERG. C. 2001. SPIELBERG..G. b) escolha das alternativas de tratamento medicamentoso. O fato de o paciente receber uma prescrição médica correta não garante a adesão. Uso racional de medicamentos na gestação e amamentação. San Diego: Academic Press. e) hábitos e alimentação que possam interferir na eficácia do medicamento ou no aparecimento de efeitos adversos. 110 . b) escolha inadequada da dose ou dos intervalos de administração e c) ausência de adesão. b) patologia é pouco sentida/entendida pelo paciente.J. NIELS. efeitos adversos não previstos e de muitas respostas não serem relatadas na rotina clínica. In: HARDMAN. c) relação entre conhecimento sobre os medicamentos. a prescrição médica deve contemplar os seguintes aspectos: a) diagnóstico (s). f) escolha dos medicamentos a serem prescritos e g) orientação ao paciente e redação da prescrição No caso de paciente não apresentar resposta terapêutica. d) semelhança na aparência de diferentes medicamentos ou de suas embalagens e f) pacientes têm dificuldades em compreender instruções consideradas perfeitamente claras pelo profissional que as escreveu ou transmitiu oralmente Em resumo. durante muito tempo. fortaleceram a hipótese segundo a qual as variações na resposta aos fármacos teriam.Capítulo12 Farmacogenética e Farmacogenômica INTRODUÇÃO A existência de variações interindividuais na resposta aos fármacos constituiu. um fato frequentemente considerado como um acidente. a observação mais sistemática dessas variações. propôs a denominação de Farmacogenética. Contudo. Interações poligênicas e ambientais que influenciam na resposta aos fármacos são mais difíceis de serem detectadas e quantificadas do que efeitos monogênicos. a ênfase dos estudos farmacogenéticos foram a identificação de polimorfismos em um único gene principal ou número pequeno de gene. O acúmulo gradual de pesquisas realizadas nesse sentido levou à definição de uma nova área de estudo para a qual Vogel. Essas observações. análises mais globais das variações genéticas que influenciam na resposta aos fármacos têm se tornado possível. O termo Farmacogenômica foi introduzido mais recentemente e se aplica justamente a esse espectro mais amplo da farmacogenética. que tem o objetivo de analisar o genoma e seus produtos e como eles se relacionam com a resposta a fármacos. uma área de pesquisa interdisciplinar da Genética. e às evidências que sugeriam a existência de considerável polimorfismo enzimático nas populações humanas. trouxe evidências de que elas poderiam ocorrer muito mais frequentemente em determinadas famílias ou grupos populacionais. A Farmacogenética. muitas das respostas aos fármacos é provavelmente determinado por perfis muito mais complexos que são o resultado de uma combinação de múltiplos fatores genéticos e também de fatores não genéticos ou ambientais. Na década de 1980. Desde então. as quais são codificadas por genes. muitas vezes. Apesar da contribuição de genes individuais serem importante na determinação da ação de um fármaco. Farmacologia e Bioquímica tem como objetivo investigar as bases genéticas na resposta aos fármacos (dando ênfase especial aos efeitos adversos). as bases moleculares das diferenças individuais na resposta aos fármacos começaram a ser elucidadas. um importante componente genético. em 1959. No entanto. aliadas aos fatos conhecidos de que os efeitos farmacológicos de muitos fármacos no organismo dependem da ação em enzimas. Atualmente as pesquisas em Farmacogenética e a Farmacogenômica têm sido conduzidas em duas direções principais: a) a identificação de genes que 111 . idiossincrasia rara. com os recentes avanços em pesquisa molecular e com os dados gerados pelo Projeto Genoma Humanos. principalmente aquelas que ocorrem na região codificadora ou em sequências regulatórias de genes envolvidos na resposta aos medicamentos. Somente uma fração da variação genética tem alguma influência sobre a suscetibilidade a doenças (modificadores) e a resposta aos fármacos. FARMACOGENÉTICOS MUTAÇÃO E POLIFORMISMOS A variabilidade fenotípica entre os seres humanos é amplamente determinada por variações genéticas. nos genes que influenciam a farmacodinâmica dos fármacos). b) a identificação de genes envolvidos na fisiopatologia de doenças e que podem ser alvos para novos fármacos. Incluídos no espectro das variações fenotípicas geneticamente determinadas estão os estados de doença e a resposta aos fármacos. Menos extensivamente estudados são os papeis dos polimorfismos em genes que codificam transportadores e alvos dos fármacos (Quadro 12-2).afetam a resposta dos pacientes aos medicamentos existentes no mercado. e nos que codificam proteínas alvo dos fármacos (isto é. Os dados gerados pelo Projeto Genoma Humano fornecem uma estimativa de 1 SNP a cada 300-500 pares de bases do genoma. os quais aparecem com frequências superiores a 1% na população. single nucleotide polimorfisms). onde são identificados polimorfismos de genes envolvidos na resposta a fármaco e polimorfismos em desequilíbrio de ligação com 112 . Toda a variação genética se origina de um processo conhecido como mutação. biotransformação e eliminação de fármacos (farmacocinética). Defini-se polimorfismo genético como a ocorrência de pelo menos dois alelos em um locus. A Farmacogenética e a Farmacogenômica visam contribuir para a individualização da terapêutica. Alelos com frequências inferiores a 1% são denominados variantes raras. Em termos genéricos. inserções. deleções ou substituições de nucleotídeos. Dentre essas últimas. as mais frequentes são as substituições de uma única base (SNPs. Nesse capítulo focalizaremos as mutações gênicas. as mutações podem ser classificadas em três categorias: mutações genômicas (que alteram o número total de cromossomos na célula). Denomina-se de polimorfismos farmacogenéticos aqueles que ocorrem nos genes que codificam proteínas que atuam na absorção. ou seja. distribuição. definido como qualquer alteração na sequência de nucleotídeos ou rearranjo do DNA no genoma. As mutações gênicas incluem duplicações. Os inúmeros polimorfismos são abordados primeiramente através de construção de mapa genômico de SNPs (genome-wide scan). com base no conhecimento dos fatores genéticos que influenciam a farmacocinética e a farmacodimâmica de fármacos. Somente uma fração dessa variação genética tem alguma influência sobre a suscetibilidade a doenças e a resposta aos fármacos As diferentes sequências de um gene ou de um determinado trecho de DNA são ditas alelos. mutações cromossômicas (que alteram o número ou a estrutura de cromossomos individuais) e mutações gênicas (que alteram genes individuais). Os exemplos mais bem explorados de polimorfismos farmacogenéticos são em genes que codificam enzimas que metabolizam fármacos. a prescrição do medicamento correto e na dose adequada para cada indivíduo. VARIAÇÃO GENÉTICA. consequentemente. A maioria dos fármacos possui características lipofílicas que permitem sua passagem através de membranas celulares para o sítio de ação. esses transportadores são importante para a absorção. Entre elas. vários agentes retrovirais. Polimorfismos em genes que influenciam a resposta aos fármacos Muitas proteínas. Essa expressão reduzida no intestino pode levar à diminuição da quantidade de fármaco eliminada nas fezes e. e por isso esses fármacos são metabolizados para formas mais hidrossolúveis que permitam sua eliminação na urina ou bile (ver Capítulos 8 e 9). sabe-se que diversos fármacos são substratos de transportadores ativos. biodisponibilidade. Essas características lipofílicas. em particular enzimas e transportadores estão envolvidas na absorção. fígado e rim. maior é a quantidade disponível para absorção oral (biodisponibilidade). Devido à sua localização em células epiteliais do intestino. produto do gene MDR1(multidrug resistance gene) é a mais pesquisada dentre os transportadores da família ABC (ATPbinding cassete) devido ao fato de seus substratos incluírem muitos fármacos importantes (como digoxina. ciclosporina A. os quais são proteínas de membrana que mantêm a homeostase celular por transportar compostos endógenos. dificultam sua eliminação. Atualmente. o aumento da concentração plasmática de digoxina em camundongos nocautes MDR1 é acompanhado por alteração proporcionalmente maior de sua concentração no cérebro. entretanto. Estudos em camundongos deficientes nocautes para o gene MDR1 que codifica P-pg têm demonstrado importante papel desse transportador na distribuição de fármacos. A glicoproteína P (ou P-gp). terfenadina. ABSORÇÃO. Essa abordagem é utilizada pelas indústrias farmacêuticas no desenvolvimento de novos fármacos. DISTRIBUIÇÃO. distribuição e eliminação dos fármacos e a concentração do fármaco no sítio de ação. os quais estão envolvidos tanto na resposta de fármacos e como na fisiopatologia da doença em tratamento. De fato. BIOTRANSFORMAÇÃO/ELIMINAÇÃO. e outros) (Quadro 12-2). distribuição e eliminação de um fármaco. estudos relatam que indivíduos homozigotos 3435TT apresentaram concentrações plasmáticas maiores de digoxina (usada no controle de taquicardias supraventriculares e no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva) quando comparados com indivíduos homozigotos 3435CC.esses genes. Outra abordagem envolve a seleção e identificação de polimorfismo em genes candidatos. Atualmente mais de 50 variantes alélicas (principalmente do tipo SNP) foram identificadas no gene MDR1. Indivíduos homozigotos 3435TT apresentam expressão reduzida da proteína P-gp. distribuição e eliminação de muitos fármacos. em especial na barreira sangue-cérebro. Por exemplo. 113 . Polimorfismos genéticos que alteram a expressão desses transportadores ou mudam suas afinidades pelos substratos podem alterar a absorção. 3435C>T no éxon 26 (a qual não altera aminoácido na proteína) e 2677G>T no éxon 21 (a qual altera aminoácido na proteína: Ala893Ser) são de particular interesse por alterarem a expressão ou função da P-gp. Úlcera péptica: mefenitoína melhor resposta de hexobarbital. CYP2C9 e CYP2C19. e genéticos. A primeira (biotransformação de fase I) envolve a introdução de pequenos grupos polares na molécula do fármaco que aumenta a sua hidrossolubilidade.indivíduos com esteroidais baixa atividade enzimática 114 . são agrupadas de acordo com a homologia nas sequências de aminoácidos em famílias (homologia > 40%) e subfamílias (homologia 55%). A variabilidade na atividade das enzimas CYP450 entre os indivíduos pode ser causada por diversos fatores. tabagismo. Essas enzimas. fisiopatológicos. (codeína). efeitos adversos debrisoquina. ambientais (como alimentação. comedicação). antivarfarina em inflamatórios não. Enzimas CYP450. ↑ do efeito tolbutamida.A biotransformação geralmente ocorre em duas etapas. anticoagulante do fenotoína. ajuste dose opioides (antidepressivos). As enzimas da superfamíla das monooxigenases citocromo P450 (CYP450) representam 70-80% das enzimas que atuam na biotransformação de fase I. envolvidas nas reações de oxidação. Quadro 12-1. incluindo fatores fisiológicos. Discinesia tardia antidepressivos. cura ao omeprazol diazepam. as quais afetam o metabolismo de cerca de 20-30% de todos os produtos farmacêuticos atualmente usados clinicamente e são as mais bem caracterizadas quanto a seus polimorfismos. (opioides). em portadores de propranolol deficiência enzimática CYP2C9 Varfarina. A maioria das enzimas CYP450 é polimórfica e particularmente importante são as isoenzimas CYP2D6. antipsicóticos. A biotransformação de fase II consiste na biossíntese de moléculas polares que são conjugadas com o produto polar da primeira fase. (antipsicóticos). fenacetina diminuição da eficácia (codeína) CYP2C19 Omeprazol. Exemplos de polimorfismos genéticos que influenciam a resposta aos fármacos Gene Fármacos Respostas alteradas Enzimas metabolizadoras CYPD2D6 β-bloqueadores. Aldeído desidrogenase (ALDH2) Etanol Diidropirimida deidrogenase (DPD) N-acetiltransferase (NAT) 5-Fluorouracil Tiopurina metiltransferase (TPMT) UDP-glicuronosil-transferase (UGT1A1) COMT Isoniazida. dapsona Mercaptopurina. bilirrubina Levodopa ↑Reação acetaldeidica e rubor em indivíduos com deficiência enzimática Neurotoxicidade Neurotoxicidade Toxicidade e eficácia para tioguanina. tioguanina. hidralizina. ciclosporina. β2-antagonistas (albuterol) Broncodilatação. indução de dessensibilização a agonistas. terfenadina. taquicardia Resposta asmática Antagonistas de leucotrieno Inibidores da ECA Efeitos (enalpril) renoprotetores hipotensão. azatioprina Irinotecano. tosse Estrógenos Lipoproteína de (substituição) alta densidade- 115 . cafeína. inibidores da protease HIV ↓biodisponibilidad e da digoxina. verapamil. risco de neoplasia secundária Toxicidade ↑ do efeito do fármaco Transportador MDR1 (P-glicoproteína) Gene Alvo β2-receptor adrenérgico 5-Lipoxigenase Enzima conversora de angiotensina (ECA) Estrógenos (receptor α) Digoxina. clozapina) Modificadores de doenças Aducina Diuréticos Apoliproteína E Estatinas Parkinson Levodopa Antígeno leucócito humano Abacavir Colesterol Redução da colesteremia Resposta antipsicótica (D2. A CYP2D6 metaboliza a maioria dos antidepressivos tricíclicos (como p. CYP2C9 e CYP2C19 mais frequentes entre Caucasoides. extensivos (ou normais) e ultrarrápidos. O gene CYP2D6 é altamente polimórfico e mais de 80 variantes alélicas têm sido descritas. *17. Os alelos dos genes CYP2D6. antiarritmicos. Africanos e Orientais e os fenótipos associados. paroxetina) Antipsicóticos (haloperidol. Infarto do miocárdio e derrame Hipolipidemia. β-bloqueadores e opioides). alelos associados à ausência de função proteica). D3 e D444). *41 e x2. A isoenzima CYP2D6 participa do metabolismo oxidativo de diversos fármacos. 116 . 5HTT) Antidepressivos (fluoxetina. entre as variantes mais importantes estão: CYP2D6 *2 -*5. melhora clínica na doença de Alzheimer Resposta da doença de Parkinson Hipersensibilidade Classicamente quatro fenótipos podem ser identificados com base na atividade catalítica dessas enzimas: metabolizadores lentos.. os metabolizadores intermediários são heterozigotos para um alelo nulo e um alelo normal ou que são portadores de dois alelos que codificam enzimas funcionalmente comprometidas. *9. incluindo (agentes antidepressivos. *10. D3 e D444) Pravastatina Serotonina (receptor 5HT2A) Antipsicóticos (clozapina) Serotonina (transportador.ex. efeitos adversos (discinesia tardia) Resposta antipsicótica a clozapina. intermediários. Os metabolizadores lentos apresentam dois alelos nulos do gene (isto é.Estatinas (HMG-Co A redutase) Receptores DA (D2. discinesia tardia Resposta antidepressiva. antipsicóticos. os metabolizadores extensivos apresentam dois alelos que codificam enzimas com atividade normal e os ultra-rápidos apresentam múltiplas cópias ativas do gene. e tem maior risco de apresentarem reações adversas aos fármacos. como uma analgesia por codeína ou supressão da arritmia cardíaca por encaínida. podem também apresentar menor absorção da vitamina B12. Entre eles. A isoenzima CYP2C9 também está envolvida na metabolização de vários medicamentos. CYP2C9 *2 e *3. tolbutamida (antidiabético) e losartana (antagonista do receptor da angiotensina II). o fenótipo metabolizador lento foi associado a uma erradicação mais eficiente do Helicobacter pylori com tratamento em curto prazo com omeprazol. com frequências de aproximadamente 13% nos Caucasoides. os quais codificam enzimas com atividade bastante reduzida. sendo que alguns são alelos nulos (CYP2C19 *2 -*8). Assim sendo. são administrados para a erradicação do Helicobacter pylori. CYP2C19 *2 é a principal variante responsável pelo fenótipo metabolizador lento. A isoenzima CYP2C19 catalisa o metabolismo de vários grupos importantes de fármacos. o efeito do medicamento. enquanto que metabolizadores ultrarrápidos serão subdosados e não se beneficiarão do tratamento. Indivíduos homozigotos para os alelos CYP2C9 *2 e *3 apresentam redução da atividade enzimática em cerca de 40% e 90% respectivamente quando comparada aos indivíduos homozigotos para o alelo selvagem. mais apenas duas variantes funcionais. Ainda. certamente metabolizadores lentos serão superdosados e têm altos riscos de sofrer efeitos adversos. 117 . Isso ocorre porque. sem o conhecimento prévio do genótipo ou fenótipo do paciente. em circunstâncias normais. como no caso dos metabolizadores lentos e intermediários. Indivíduos deficientes para CYP2C19 (metabolizadores lentos) apresentam supressão ácida mais eficaz e prolongada quando tratados com doses convencionais de inibidores de bomba de prótons. Indivíduos portadores dos alelos mutantes também apresentam metabolismo alterado de outros substratos da CYP2C9. este mesmo grupo está mais suscetível a apresentar deficiência de vitamina B12 (e ter como resultado anormalidades hematopoiéticas e neuropsiquiátricas) se o tratamento for realizado por longos períodos (superior a 1 ano). alguns agentes terapêuticos necessitam da isoenzima CYP2D6 para ativar um precursor a se tornar o agente terapêutico ativo. lanzoprazol e pantoprazol). a vitamina B12 presente nos alimentos é liberada na presença de acidez gástrica. não é mais observado e o fármaco não tem eficácia na dosagem padrão. tais como fenitoína (antiepilético). quando combinados com antibióticos. com risco aumentado de hemorragia após tratamento com as doses recomendadas do anticoagulante oral varfarina. Outros exemplos de polimorfismos de enzimas metabolizadoras consultar as referências do capítulo. incluindo os inibidores de bomba de prótons (como omeprazol. Se esta transformação química não estiver funcionando corretamente. 19% nos Africanos e 28% nos Orientais (ver bibliografia). enquanto que os metabolizadores ultrarrápidos necessitam de cerca 140-350% da dosagem normal para alcançar concentrações plasmáticas efetivas. Ainda.imipramina) e dados farmacocinéticos têm sugerido que pacientes com fenótipo metabolizador lento necessitam apenas de cerca de 10%-60% da dosagem normalmente administrada desses medicamentos para alcançar as concentrações plasmáticas suficientes para se obter resposta terapêutica desejada. e como os metabolizadores lentos exibem maior supressão ácida. Ainda. Um dos exemplos mais bem explorados é o da associação dos alelos CYP2C9 *2 e *3. Mais de 50 polimorfismos já foram descritos no gene que codifica essa isoenzima. Diversos polimorfismos já foram descritos no gene CYP2C19. são mais comuns (Quadro 12-3). Esses medicamentos são usados no tratamento de úlceras pépticas e doença do refluxo gastroesofágico por inibirem a secreção gástrica ácida e aumentarem o pH intragástrico. Entretanto. Esses genes diferencialmente expressos. neuropsiquiátricas e neoplásicas estão descritos sucintamente no Quadro 12-1. estão os polimorfismos no gene ADBR2. levando as diferentes consequências para os pacientes. Outros exemplos de polimorfismos em alvos de fármacos e relacionados ao risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares. mas responder diferentemente a um mesmo medicamento (como um agente quimioterápico. como o albuterol. numerosas mutações foram identificadas no gene receptor β2-adrenérgico do cromossomo 5q31. Utilizando metodologias genômicas de análise global da expressão gênica (como microarrays de expressão).65). Tem sido observado com certa frequência.4-0. A farmacogenômica utiliza-se das informações gerada pelo Projeto Genoma Humano e das novas metodologias de análise genômica para estudar a resposta aos fármacos. um número grande de pesquisadores mostrou uma associação entre essas mutações e a resposta de pacientes asmáticos ao tratamento farmacológico. podem servir como alvos terapêuticos para o 118 . Por exemplo. o qual codifica o receptor β2--adrenérgico uma proteína de membrana celular que interage com catecolaminas endógenas e vários fármacos (incluindo agonistas utilizados em diferentes situações clínicas. como broncodilatadores). o conjunto desses genes são denominados de alvos de fármacos ou simplesmente genes alvos. Dentre eles. apresentam dessensibilização (isto é. Dois polimorfismos são mais frequentes. PERSPECTIVAS Investigação farmacogenômica. por outro lado. pacientes homozigotos para Glu27 apresentam vasodilatação máxima em resposta ao fármaco. redução da resposta em presença do agonista). Uma das abordagens utilizadas é o estudo da expressão diferencial de genes para a identificação de alvos plausíveis para o desenvolvimento de novas classes de fármacos. que muitos desses tumores expressam genes diferentes. os pesquisadores têm comparado os perfis de expressão de tumores fenotipicamente parecidos. por exemplo). Desde a primeira descrição do polimorfismo de gene receptores β2-adrenérgicos (ADBR2) que podem ter um papel patogênico no desenvolvimento da asma. Em humanos. além de poderem ser usados para classificar esses tipos de cânceres e fornecer informações para um prognóstico mais preciso.GENES ALVOS DE FÁRMACOS. Desenvolvimentos de novos fármacos. Um número crescente de polimorfismo que influenciam a resposta dos pacientes aos fármacos tem sido investigado em genes que codificam proteínas alvos de fármacos (receptores. com diminuição da vasodilatação. muitos tipos de cânceres podem parecer idênticos. e resultam na troca de aminoácidos na região extracelular aminoterminal da proteína: Arg16Gly e Gln27Glu (frequencias alélicas em caucasoides 0. transportadores e enzimas) e de outras proteínas intracelulares envolvidas na resposta do segundo mensageiro (proteínas de transdução do sinal) e nos sítios de ação intranuclear de hormônios e substâncias exógenas. Alguns estudos mostraram que indivíduos homozigotos para Arg16 quando tratados com fármacos agonistas do receptor adrenérgico β2. Em razão disso. (524). VERNON. J. POTTER. FEIGENBAUM.L. v.1667-1671. p. Farmacogenômica. Chim. GIACOMINI. Rev. 2010.K.137-155. as respostas clínicas favoráveis ou desfavoráveis são descritas de maneira estruturada e relacionada aos genótipos dos pacientes para a identificação de genótipos que respondam de maneira específica ao tratamento. MCLEOD. J. The pharmacological basis of therapeutics. p. Toxicol. Pharmacogenetic screening and therapeutic drugs. BIBLIOGRAFIA BEIGUELMAN.. farmacêuticas e médicas. Acta. 2000.. Isto facilitará muito a escolha de fármacos para determinado paciente e certamente revolucionará a prática médica. H. AAPS Pharm. 663-676. p. L. 2004. HUTZ. Sem dúvida.A.) Genômica. Sci.348. RELLING. M. Biochem. STEIMER. CRONIN. Economic opportunities and challenges for pharmacogenomics.M..50. A. Rep..V. Aplicação clínica.. R. PARKER. Pharmacocogenetic.429. ainda muito pouco utilizada na prática clínica. 1973. mas existem ainda grandes obstáculos a serem superados tanto metodológicos. Genética médica. M. W. Pharmacol. SADEE. Med. v. Pharmacogenetics and human genetic polymorphisms.. como éticos. M.. K. São Paulo: Atheneu. 11 th ed. p. MANCINELLI. (Ed.H. Goodman & Gilman´s. J. J. Inheritance and drug response. p. B. LAZO. São Paulo: EDART-EDUSP. Clin.. Outra abordagem promissora. DALY. W. New York: McGraw Hill. 2002.M.. possivelmente.529-537. v. K. v. Annu.. tais avanços repercutirão imensamente na prática e no ensino de ciências biomédicas.L.423-437. v. 2003. N. é o estudo de como marcadores polimórficos espalhados pelo genoma (em especial SNPs) que podem ser usados para construir perfis genéticos associados a tipos de resposta ao tratamento farmacológico... P. M. In: BRUTON.315. econômicos e legais.93-115. 2010 DEVERKA.). 2006.. p. In: MIR.L. WHO Pharmacogenetics.S.desenvolvimento de novas classes de fármacos que terão novos mecanismos de ação e. menos efeitos adversos e maior segurança. Farmacogenética e Farmacogenômica têm o potencial de descobrir novos alvos terapêuticos para o desenvolvimento de novas classes de fármacos e de individualizar o tratamento farmacológico. J. WEINSHILBOUM.356. Em conclusão. Pharmacogenomics: the promise of personalized medicine. 119 . L. Tech.435-449.. L. ao se tratar pacientes com um determinado fármaco em estudos bem conduzidos. p. Engl. . 1977. (Eds. Ou seja. Os ritmos circadianos constituem característica de quase todos os organismos vivos. Classificação dos ritmos biológicos. quer os indesejáveis de um determinado fármaco. uma relação de fase constante com eventos periódicos do meio exterior. termo introduzido por Halberg (1971). Nesse contexto. representados pelos ciclos geofísicos: as estações do ano. o mais comumente usado é o da frequência. ou seja. vários congressos internacionais realizados sobre a elucidação dos mecanismos cronofarmacológicos e a aplicação de princípios cronobiológicos no tratamento de diversas patologias constituem boa prova do progresso nesse campo. os ritmos infradianos com períodos maiores do que 24 horas e os ritmos ultradianos com períodos menores que 24 horas. Deve-se ter em mente que as características desses ritmos podem mudar em 120 . hora. dies = dia) como sendo um fator importante na avaliação dos efeitos dos fármacos. Na década de 60. Em 1814. em especial da Cronoterapêutica. bioquímicos e comportamentais diferentes. De caráter comprovadamente endógeno. Estudos cronobiológicos posteriores mostraram que. a cronofarmacologia considera a ritmicidade circadiana (do latim: circa = cerca de. os ciclos lunares. Dentre os vários critérios utilizados para se classificar um ritmo biológico. Os ritmos biológicos podem ser encontrados em todos os organismos: desde uma alga unicelular até a espécie humana. Consideram-se. podem variar de acordo com o seu período de administração. em geral. desde seu surgimento e durante o processo de evolução. mantendo. constituindo os chamados ritmos biológicos. Vários parâmetros fisiológicos e psicológicos humanos apresentam ritmo circadiano. uma adaptação individual e populacional efetiva. as marés e o ciclo dia e noite. assim. estiveram submetidos a fenômenos ambientais periódicos e recorrentes. a designação adotada para esses estudos foi de Cronofarmacologia. dependendo da hora do dia. RITMOS BIOLÓGICOS Os fenômenos fisiológicos e comportamentais constituem uma série de eventos que se sucedem no tempo.Capítulo 13 Cronofarmacologia e Cronoterapêutica INTRODUÇÃO Os seres vivos. Alguns se repetem em intervalos de tempo mais ou menos regulares. o mesmo organismo pode apresentar parâmetros fisiológicos. assim. dia ou mês. Virey sugeriu que quer os efeitos terapêuticos. propiciando. expressamse através da ação coordenada entre as diversas atividades fisiológicas e comportamentais de manutenção do meio interior e o evento ambiental exterior. Ademais. os ritmos circadianos que apresentam um período de aproximadamente 24 horas. para mesma dose. pode ser altamente efetivo. Neste último caso. injeção de alérgenos intradérmica para reatividade cutânea local e na administração de anestésicos locais na alteração da sensibilidade nervosa local. ocorre variação circadiana na duração da anestesia local e do limiar para reação dolorosa. isto é. Cronofarmacocinética A cronofarmacocinética refere-se às alterações rítmicas na 121 . quando. Um biossistema pode ser completamente irresponsível a um dado fármaco em certos tempos. C) Perfis rítmicos na administração programada de fármaco com finalidade de otimizar sua eficácia clínica. A cronestesia pode ser empregada em humanos. torna-se absolutamente necessário avaliá-las ao longo do tempo e não num único instante ou baseados numa única medida. p. Para melhor compreensão das alterações dos efeitos de fármacos como função do ritmo biológico são aconselháveis três conceitos complementares: a cronofarmacocinética de um fármaco. Por exemplo. um fármaco é administrado mais ou menos diretamente ao nível do sistema alvo. amplitude. um ritmo circanual (sazonal). Atualmente. neste caso. B) Efeitos de fármacos sobre os parâmetros da bioperiodicidade endógena (período. algumas das variáveis apresentadas além do ritmo circadiano apresentam. Esses dados podem sugerir que é preferível ir ao dentista após o almoço do que pela manhã. a cronofarmacologia compreende estudos de: A) Efeitos de fármacos como função do ritmo biológico. A cronestesia pode ser quantificada em termos de alterações bioperiódicas do número de receptores de um dado biossistema para um dado fármaco. acrofase etc. enquanto que. também.função de uma composição com ritmos de outras frequências. a cronestesia dos biossistemas alvos para ação do fármaco e o cronergismo ou seus efeitos totais integrados. incluindo tanto fenômenos de membranas como processos metabólicos relacionados..). Cronestesia É definida como alterações na sensibilidade de um biossistema. a acrofase circadiana varia circanualmente. Impõe-se assim o chamado estudo cronofarmacológico. para outros tempos. CRONOFARMACOLOGIA Toda vez que se for estudar as variações temporais dos efeitos de fármacos. ex. como no caso de substâncias inalantes na forma de aerossol para reatividade brônquica. dependendo do ritmo biológico. p/ 11 h mg) plasmática Considerando a curva de concentração plasmática de um determinado fármaco. Cronofarmacocinética na práticaclínica 122 . Mecanismos cronofarmacocinéticos.. ex. Cronofarmacocinética de alguns fármacos obtidos em voluntários sincronizados com atividade diurna e repouso noturno (Adaptado de Reinberg e Smolensky. no pico de concentração plasmática (Cmáx.. Quadro 13-1. que um dado canal metabólico pode estar aberto. Tomando-se como exemplo a curva da concentração plasmática da indometacina.). tempo do pico. velocidade de desaparecimento etc. após acetilsalicílico 10 h plasmática administração a 6 (1. Isso significa para um dado fármaco. Todas as vias afetadas pela administração de um fármaco podem exibir ritmicidade circadiana.biodisponibilidade. após g/kg) 23 h plasmática ingestão a 7 h Velocidade de desaparecimento após ingestão a 7 h Corticosteroide 8h Meia-vida Meia-vida mais (hidrocortisona) 16 h plasmática curta p/16 h Ampicilina (500 6 vezes/dia Concentração Cmáx.67 7h Concentração Cmáx. 1982) Fármacos em Horário de Parâmetros Alterações dose oral/24 administração circadianas em horas (horas) parâmetros farmacocinéticos Ácido 6h Concentração Cmáx.. p. meiavida. e existem poucos dados em humanos.. no metabolismo e/ou na excreção de um dado fármaco. Os principais mecanismos envolvidos nas alterações farmacocinéticas foram estudados em animais de experimentação. 13. São demonstráveis ritmos circadianos em parâmetros farmacocinéticos como.5 g) 18 h h 22 h Etanol (0. pode-se inferir que ela resulta da interação de vários fatores farmacocinéticos.1). (Quadro 13-1). fechado e/ou a capacidade metabólica pode alterar de canal para canal. verifica-se que os parâmetros obtidos a partir da curva de concentração apresentam variações circadianas (Fig. parece lógico supor que os 123 . ex. sexo. via. ocorre redução da depuração de cafeína e teofilina. enquanto que na fase lútea. idade e peso. Com relação ao sexo. esquema de sincronização dos pacientes. nos intervalos fixados de 7. por ex. 13-1. por ex. a eliminação de alfentanil. Durante a ovulação. Cronergismo Diante das definições expostas anteriormente. as mulheres exibiram maior velocidade de absorção e meiavida que os homens. 1982. Fig. p. (Adaptado de Reinberg.). somente quando o clínico dispõe de informações complementares. como dose. Smolensky.. Nas mulheres. mas não está alterada em homens da mesma idade. é importante considerar a influência do ciclo menstrual sobre a farmacocinética. Curvas de concentração plasmática de indometacina em 9 voluntários sincronizados com atividade de 7: a 24 h que receberam simples dose oral (100 mg) de indometacina. onde ocorre redução dos níveis de estrógenos e progesterona.. 7 h). 11. 15. Durante a menopausa. Outro período importante na vida das mulheres é a menopausa. 19 e 23 h.A interpretação da concentração plasmática e do fármaco é valiosa. ritmicidade posológica. ritmicidade da coleta de sangue relativa ao último tempo de administração e do fármaco e outras informações tradicionais. substrato da CYP3 A4 é reduzido em mulheres idosas. na administração matinal de lorazepam (dose oral.. a absorção de etanol e salicilatos estão diminuídas. como. 13-2. Horários de maior ocorrência de algumas patalogias. Segundo Halberg (1980) a cronoterapêutica tem como objetivo o desenvolvimento de padrões rítmicos para a administração de medicamentos de forma a melhorar a eficácia clínica (cronoeficácia) ou reduzir os efeitos indesejáveis (cronotoxicidade). Haus. É fundamental acrescentar a esse conceito aplicação de princípios cronobiológicos no tratamento das doenças (Fig. a diminuição máxima da temperatura oral induzida pelo etanol está associada à ingestão às 7:00 h. Epilepsia Crises de gota Crises de cálculo biliar GERD e ataques de úlcera Dor intratável Aumento da síntese de colesterol Meia-noite Enxaqueca Crises de asma 6h 18 h Cefaleia tensional Dor de artrite reumatoide Meio-dia Perfuração de úlcera Mortes em geral Acidente vascular cerebral Morte cardíaca súbita Infarto do miocárdio Fig. 13-2). enfatiza-se inicialmente a demonstração das alterações circadianas nos efeitos do fármaco. Em contrapartida.o cronergismo não coincide necessariamente com a cronofarmacocinética de etanol e de outros fármacos. Considerando o cronergismo do etanol no homem. CRONOTERAPÊUTICA Os vários estudos cronofarmacológicos apresentados sugerem a necessidade de uma reavaliação dos conceitos adotados na terapêutica tradicional. (Adaptado de Smolensky. autoavaliada por voluntários sincronizados coincide com a ingestão de etanol às 23 h. a utilização da cronoterapêutica nos tratamentos prolongados com corticosteroides. Desse modo o máximo da embriaguez. Atualmente. Portanto.efeitos de um fármaco resultam tanto da cronestesia dos biossistemas alvos quanto da cronofarmacocinética do fármaco a cada instante. na quimioterapia das neoplasias e no tratamento de doenças cardiovasculares tem proporcionado uma redução de efeitos adversos associada a 124 . Compreende tanto um efeito desejável (cronoeficácia) quanto indesejável (cronotoxicidade). 2001). O cronergismo é definido como alterações no (s) efeito (s) de um agente químico (ou físico). Ritmo circadiano de secreção de cortisol plasmático nas 24 horas do dia. a redução da cronotoxicidade de pacientes tratados com cisplatina (ver cronofarmacocinética). Fig. o paciente pode apresentar um quadro de insuficiência adrenal aguda. 125 . Mais uma vez. No tratamento de tumores com agentes quimioterápicos muitos estudos vêm sendo realizados com a finalidade de melhorar a eficácia e reduzir a toxicidade destes agentes antineoplásicos. Recomenda-se na prescrição de corticosteroides a avaliação da ritmicidade da atividade adrenal de cada paciente em tratamento. A cronoterapêutica recomenda a administração do cortisol exógeno no início da manhã. 13-3. quando coincide com a acrofase do ritmo de cortisol plasmático (ver texto).um aumento da eficácia desses medicamentos. (Fig. Por exemplo. a diminuição dos glicocorticoides endógenos é decorrente da inibição de secreção de ACTH induzida pelo corticosteroide exógeno. Quando o tratamento é interrompido. O cortisol apresenta um ritmo de secreção marcante nas 24 horas do dia e o tratamento do ponto de vista cronoterapêutico consiste na administração em horários fixos de forma a não inibir a secreção endógena. a abordagem cronoterapêutica tem contribuído para alcançar esses objetivos. Na administração crônica de corticosteroides. 13-3). 631-644. Circadian rhythms of drug effectiveness and toxicity. Toxicol. D. ARENDT. G.187-214.401-420. considerados como fatores de risco.157. DELUCIA. p. OHDO. A. p. REINBERG. BAGGS..50. v. G. 1973. SMOLENSKY. Chronobiol. G. v. Adv. Teor.2. Chronobiology glossary. Handbook of behavioral neurobiology. R. A terapia tradicional recomenda aos pacientes a administração de vasodilatadores na noite anterior por volta das 23 h. Pharmacol. KATINAS. J.44.S. p. outros tipos de formulações para antiasmáticos e antihistamínicos H2 foram discutidas por Lemmar (2005). B.B..4. PLANETA.859-875. Rev. A nova formulação farmacêutica de um antigo antagonista de cálcio (COER-24 verapamil) foi desenvolvida para iniciar a liberação no meio da noite e produzir o seu pico de concentração plasmática durante período de despertar. Annu. Sabe-se que a maior incidência de enfarte do miocárdio ocorre no período matutino compreendido entre 6:h e 10 h. S. o paciente fica desprovido da ação vasodilatadora. Int. FITZGERALD. PASCHOS. Circadian of drug disposition in man. sendo assim.K. Recentemente.S.43. v. Clin.. Ther. The role of clock genes in pharmacology. 2010.14. exposto a maior risco no período de despertar.A. 2010. v. Chronopharmacology and chronotherapy of cancer.. p... Clin. MOORE-EDE. 1981. Pela depuração sofrida pelo fármaco durante o período do sono.. Clin. v.. J. 126 . Human circadian rhythms: physiological and therapeutic relevance of light and melatonin. Ter. J.. p. Cronofarmacologia. C.. 1982. v. Pharmacol. b) proteção dos tecidos sadios aos efeitos deletérios da radio ou quimioterapia.H. 2006. J. p.344-353. New York: Plenum Press.7. Estes avanços representam algumas das aplicações da Cronoterapêutica que possibilitam a escolha do melhor horário para a administração dos medicamentos. p. v. Biol. 2000. Chronotherapeutic strategy: Rhythm monitoring. v. Clinical chronopharmacology of the cardiovascular system: hypertension and coronary heart disease. p. LEMMER.. v. Prat. Pathol. v. Biochem.E... 1996. Clin. M. LEVI.41-52. Biological rhythms.. HOGENESCH.C. J. p.. 1973. 31-63. Psicol. Esse período coincide com o início do aumento da pressão arterial e da coagulação sanguínea. 62. F. M. Rev. BIBLIOGRAFIA ASCHOFF.925-935.285-289. manipulation and disruption. Ann. F. Pharmacokinet.A ritmicidade circadiana na proliferação celular pode ser explorada de duas formas na cronoterapia das neoplasias: a) previsão dos momentos de máxima e mínima sensibilidade dos tumores.1. Drug Deliv. HALBERG.. Invest. 2006. SKENE. a insuficiência cardíaca e a quimioterapia do câncer. milhares de interações medicamentosas são estudados a cada ano. Epidemiologia. ou seja. Atualmente. o conhecimento dos mecanismos no processo interativo é de suma importância para o preparo do clínico em analisar os novos achados sistematicamente. a incidência está acima 70% em pacientes tratados com inibidores de proteases. A incidência de sintomas devido as interações é de 0 e 1% em pacientes hospitalizados. A primeira catalogação das interações medicamentosas foi registrada no Index Medicus em 1879. Recente dados mostram que pacientes infectados com HIV. segundo a gravidade em: 127 . sendo diferente dos efeitos conhecidos de dois agentes quando administrados isoladamente. As interações medicamentosas podem ser classificadas. A incidência de interações medicamentosas em relação aos efeitos benéficos e adversos é pouco conhecida. contribuindo enormemente para a base de conhecimento sobre o uso de fármacos em combinações. A terapia múltipla de medicamentos é empregada correntemente no tratamento de doenças como a hipertensão arterial. Nesse sentido. Entretanto. A administração de dois ou mais fármacos pode ocorrer também quando da presença de várias patologias. Situações similares ocorrem em pacientes com falência múltipla de órgãos ou recebendo polifarmácia. a possibilidade de um fármaco poder alterar a intensidade do efeito farmacológico de outro fármaco dado concomitantemente. A incidência está aumentada em pacientes geriátricos quando confinados nas enfermarias. isso pode também resultar em terapia ineficaz. Estima-se que a incidência clínica de interações medicamentosas varie entre 3 a 70% em pacientes tomando mais de um medicamento. A interação é definida como a resposta farmacológica ou clínica para uma combinação de fármacos. Classificação. apesar de que elas podem ser benéficas aos pacientes. ou mesmo em reações adversas com diferentes graus de gravidade. Essas últimas observações acarretam ao termo interação medicamentosa uma conotação negativa. Pode ser equacionada como: Fármaco A + Fármaco B → Efeito final (1) (1) (≠ 1) Sob o ponto de vista pragmático.Capítulo 14 Interações Medicamentosas INTRODUÇÃO Muitas vezes o uso de dois ou mais fármacos é necessário para que se obtenha uma resposta clínica desejada. interessa ao clínico saber se o uso de vários fármacos simultaneamente em um determinado paciente tem potencial de interação. A interação entre dois fármacos pode provocar também aumento do efeito desejado ou tóxico. diminuindo a sua concentração e consequentemente o efeito. O termo sinergismo é utilizado quando o efeito resultante da interação é maior do que a soma dos efeitos individuais. os antagonistas não-competitivos ligam-se 128 . • Antagonista fisiológico: fármacos que se ligam a receptores diferentes produzindo efeitos opostos. O termo antagonismo refere-se à diminuição do efeito decorrente da interação entre dois ou mais fármacos. Conforme o mecanismo predominante. Por exemplo. O clássico exemplo é a ocorrência de arritmia cardíaca quando a terfenadina é combinada com o cetoconazol. ● Moderada: pode causar deterioração no estado clínico do paciente (depende da dose). resultando em aumento na incidência de hepatite. as interações podem ser denominadas: farmacocinéticas e farmacodinâmicas. terapêutico ou tóxico de fármacos concorrentes. pelo bloqueio do sítio receptor.● Leve: usualmente tem consequência clínicas limitadas e não requer alteração na terapia. Nesta primeira parte são comentados os mecanismos das interações medicamentosas e suas implicações clínicas. Os antagonistas farmacológicos podem ser divididos ainda em antagonistas competitivos ou não competitivos. A associação de fármacos pode acarretar aumento ou diminuição do efeito farmacológico. ● Grave: pode causar dano permanente ou morte e requerer alterações na dose. fármaco ou esquema posológico. Os fármacos antagonistas podem ser classificados em três categorias: • Antagonista farmacológico: quando o fármaco diminui o efeito do agonista. Assim. diz-se que os efeitos são aditivos quando o efeito resultante corresponde à soma dos efeitos individuais dos fármacos. MECANISMOS MEDICAMENTOSAS GERAIS DAS INTERAÇÕES Os mecanismos nem sempre são totalmente conhecidos. • Antagonista químico: fármaco que interage quimicamente com outro. As interações farmacodinâmicas ocorrem nos receptores ou em estruturas intimamente associadas a eles e se enquadram dentro do conceito de antagonismo farmacológico. Além disso. O antagonista competitivo liga-se reversivelmente ao receptor e pode ser deslocado com o aumento da concentração do agonista. a interação muitas vezes é resultante de mais de um mecanismo. o acetaminofeno pode reduzir os efeitos da furosemida. Por outro lado. o que torna difícil a sua classificação precisa. Um exemplo é o aumento da toxicidade na terapia combinada de rifampina e isoniazida. fluxo sanguíneo. distribuição ou eliminação dos fármacos. dentre outros. ABSORÇÃO As interações medicamentosas que afetam absorção de fármaco podem ser dramáticas. como é o caso dos bloqueadores de receptores α e β-adrenérgicos. ex. Alteração do pH. sendo que a magnitude das variações depende dos fármacos e do indivíduo. Um fármaco administrado por via oral deve encontrar condições para ser absorvido ao longo do trato gastrintestinal em velocidade e extensão tais que permitam atingir concentração plasmática efetiva. Alteração na circulação local. Essas modificações são decorrentes das alterações da absorção. pH local. isso porque a velocidade de dissolução da aspirina é maior e o esvaziamento gástrico é mais rápido frente à elevação do pH. Fármacos de natureza básica e substâncias que são absorvidas através de transporte ativo são pouco absorvíeis a partir da mucosa gástrica.irreversivelmente aos receptores e seus efeitos não podem ser revertidos pelo aumento da concentração do agonista. O estômago não é o principal sítio de absorção da maioria dos fármacos quanto é o intestino. antagonistas muscarínicos e anti-histamínicos H1. compostos caracteristicamente ácidos fracos como barbitúricos. O ácido acetilsalicílico. Com exceção feita à via intravenosa. p.Além da velocidade de esvaziamento gástrico. no estômago. tais como formulações farmacêuticas. embora vagarosamente. A circulação local exerce grande influência no efeito de fármacos através de modificação no grau de absorção e de distribuição. é mais rapidamente absorvido a partir de solução alcalina tamponada do que de solução não tamponada. Os vasoconstritores como epinefrina. aspirina e moléculas pequenas e neutras como o etanol são absorvidas. a motilidade intestinal constitui fator de importância primária na absorção de fármacos. os quais são frequentemente modificados por fatores físicoquímicos e biológicos. norepinefrina. as alterações na absorção incluem tanto a velocidade quanto a quantidade total absorvida. Neste livro serão comentados exemplos de antagonistas. Por outro lado. quando associados aos anestésicos locais. entre outros.. Esvaziamento gástrico e motilidade gastrintestinal. Alteração do pH pode alterar também a estabilidade de fármacos do tipo penicilina. exercem notável aumento do tempo de duração 129 . As interações farmacocinéticas envolvem modificações de parâmetros farmacocinéticos de um fármaco pela presença de outro fármaco. Os fármacos são absorvidos a partir do trato gastrintestinal através de processos complexos. As variações do pH exercem influência sobre o grau de ionização e consequentemente sobre a absorção e a compartimentalização dos fármacos. que determinam alterações na biodisponibilidade que são clinicamente importantes. as demais estão sujeitas a limitações diversas. octapressina. A velocidade de esvaziamento gástrico é um fator limitante de grande importância na absorção de fármacos no intestino e consiste num processo no qual podem ocorrer interações medicamentosas. De modo geral. Fe2+. A Pgp está 130 . A consequência imediata do processo de competição é o aumento da fração livre do fármaco. deve-se evitar a administração de ferro durante o tratamento com o mesmo. • Ácido acetilsalicílico x penicilina: a aspirina bloqueia o transporte da penicilina do líquido cérebro-espinhal para o sangue. compostos anelares (quelatos) contendo 5 a 7 membros. nesta situação. especialmente aqueles que se ligam a uma porcentagem de 80% às proteínas plasmáticas (Quadro 15-1). Especialmente os fármacos de natureza ácida se ligam reversivelmente às proteínas plasmáticas e. são sítios ligantes de vários fármacos. este fato está relacionado à diminuição da circulação local. DISTRIBUIÇÃO Diversos mecanismos concorrem para que determinados fármacos localizados num compartimento do organismo se desloquem para outro. capazes de modificar substancialmente a intensidade da ação dos fármacos. Interferência no transporte. Ligação com proteínas.Podem-se citar como exemplos de interferência no transporte de fármacos: • Alopurinol x ferro: o alopurinol interfere com a mobilização do ferro e. podem sofrer competição por outros. As tetraciclinas são agentes quelantes que formam complexos insolúveis com os cátions Al3+. como é o caso da antipirina e da lidocaína. portanto. Situações como acidose e alcalose de diversas origens são. Essa é uma interação altamente promissora porque prolonga o efeito do anestésico local. nesta situação. ficou evidente que alguns fármacos podem ser substratos para vários tipos de sistemas de transporte que se encontram em muitas células. A denominação é bastante sugestiva para indicar o aprisionamento de um íon metálico por anéis de cadeias carbônicas de moléculas orgânicas. elas podem fornecer mais ânions para se associar a cátions. As proteínas plasmáticas. Um exemplo é a P-glicoproteína (Pgp) integrante do sistema de transporte de ânions orgânicos. A natureza e a via de administração e o fluxo sanguíneo hepático são fatores importantes na compartimentalização de fármacos.do efeito anestésico. a concentração de proteína no plasma e a afinidade do fármaco pelos sítios de ligação da proteína. • Probenicida x penicilina G : a probenecida inibe o transporte da penicilina G e metabólitos ácidos da serotonina (HIAA) do espaço subaracnoideo para o plasma. . formando. ao final. e o grau de ligação é função de diversos fatores. O termo quelação se origina do grego “chelé” e significa garra. As variações de pH causadas por alcalose ou acidose na urina (ver adiante) e nos líquidos de distribuição (plasma) são outros tipos de mecanismos envolvidos na alteração da compartimentalização de fármacos. Mg2+ resultando na diminuição da sua absorção. Ca2+. Recentemente. O grau de ionização das proteínas plasmáticas aumenta com a elevação do pH sanguíneo e. além de evitar a sua absorção rápida com consequente aparecimento de efeitos indesejáveis. entre os quais o pH do plasma. Formação de quelatos. a estrutura e concentração do fármaco. especialmente a albumina. portanto. Alteração na compartimentalização em nível de partículas subcelulares é bastante frequente no sistema nervoso simpático (SNA). aprisionamento. alterando assim a distribuição. conforme foi descrito no capítulo 8. mas também para constituintes do próprio organismo. b) tolerância cruzada entre fármacos. acarretam aumento ou diminuição da velocidade de biotransformação de um ou de ambos os fármacos. A indução enzimática por fármacos ocorre não somente para xenobióticos.presente em células da barreira hematencefálica e tem a função de eliminar fármacos do SNC. Quadro 15-1. As interações que ocorrem no processo enzimático. As implicações da indução enzimática na espécie humana são de ordem variada e entre outras incluem: a) diminuição da atividade farmacológica (terapêutica e tóxica) devida à diminuição da concentração plasmática. seu efeito de autoindução tem sido comprovado em várias espécies. c) eventual aumento da atividade farmacológica ou tóxica (quando o metabólito formado é 131 . fenômeno pelo qual o fármaco que está sendo administrado tem a propriedade de acelerar o próprio metabolismo. Um dos aspectos relacionados à indução enzimática é a autoindução. Deslocamento de fármacos de seus sítios de ligação proteica Fármaco Fármaco deslocado deslocador Ácido Ácido úrico acetilsalicílico Naproxeno Penicilinas Varfarina Clofibrato Fenitoína Tolbutamida Cumarínicos Furosemida Clofibrato Hormônios tireoidianos Fenilbutazona Anticoagulantes orais Antidepressivostricíclicos Antidiabéticos orais Tetraciclinas Metotrexato Varfarina Barbitúricos BIOTRANSFORMAÇÃO Muitos fármacos sofrem biotransformação via Fase I e Fase II. quando dois fármacos são administrados simultaneamente. Estima-se em mais de duas centenas os fármacos que podem ser enquadrados nessa categoria. Indutores enzimáticos. Sabe-se atualmente que a indução enzimática é desencadeada por muitos fármacos (Quadro 15-2). citam-se como exemplos o cortisol e os hormônios sexuais. Quadro 15-2. fármacos que inibem enzimas responsáveis pelo processo de biotransformação.farmacologicamente ativo). os inibidores da MAO. somente três dessas famílias (CYP1. entre as quais cita-se: exacerbação de efeitos adversos devidos ao aumento das concentrações plasmáticas e aumento do t1/2 plasmático (Quadro 15-3). podem acarretar importantes manifestações no homem. quando administrados conjuntamente com outros fármacos. Entretanto. ex.. CYP2 e CYP3) parecem ser importantes no metabolismo de fármacos (ver Capítulo 08). da acetilcolinesterase e da anidrase carbônica. Indutores e Inibidores seletivos do CYP-450. As enzimas do sistema CYP450 são constituídas de 14 famílias. Alguns fármacos administrados isoladamente e que produzem inibição enzimática são utilizados na terapêutica como. Exemplos de indutores enzimáticos e suas interações Indutor Fármaco com a biotransformação induzida Barbitúricos Barbitúricos (principalmente Varfarina fenobarbital) Cloranfenicol Hormônios esteroides Doxorrubicina Fenitoína Clorpromazina Clorciclizina Hormônios esteroides Griseofulvina Varfarina Fenilbutazona Cortisol Digoxina Fenitoína Cortisol Dexametasona Digitoxina Teofilina Rifampina Varfarina Digitoxina Hormônios esteroides Metadona Metoprolol Propranolo lQuinidina Inibidores enzimáticos. Exemplos de substratos seletivos para certas subfamílias e isoformas do CYP são agrupados em: 132 . Por outro lado. p. lidocaínae tamoxifeno ● CYP2C9A3/4: fluoxetina. exceção da CYP2D6. Exemplos de inibidores enzimáticos e suas interações Fármaco inibidor Fármaco (biotransformação inibida) Cloranfenicol Fenitoína Clorpropamida Varfarina Isoniazida Probenecida Anticoagulantes orais Cetoconazol e outros Antidiabéticos orais antifúngicos imidazólicos e Fenitoína triazólicos Ciclosporina Cimetidina Benzodiazepínicos Varfarina Dissulfiram Etanol Fenitoína A indução resulta no aumento da síntese das enzimas CYP450 e transcrição do DNA. dexametasona (CYP2B6) e prednisona (CYP2C19). e ritonavir Quadro 15-3. EXCREÇÃO A interação ao nível da excreção envolve de um lado. halotano e teofilina ● CYP3A4 : buspirona.omeprazol e fenitoína ● CYP2D6: codeína. haloperidol. fenilbutazona (CYP2C9).● CYP1A2: cafeína. e tramadol ● CYP2E1: etanol. especialmente. piroxicam e varfarina ● CYP2C19: imipramina. o fígado. Entre os vários inibidores enzimáticos seletivos da CYP450 estão listados: dissulfiram (CYP2E1). nicotina (CYP1A2). o rim. Alguns exemplos de indutores enzimáticos seletivos da CYP450 são agupados: fenobarbital (CYP3A4). o intestino e o pulmão na assim chamada “eliminação interior de fármacos”. cetoconazol (CYP2B6) e cimetidina (CYP1A2). Todas as isoenzimas do CYP-450 são induzíveis. Com relação ao rim. as interações estão de modo geral relacionadas ao: A) Efeito de um fármaco sobre a secreção tubular e subsequente excreção 133 . etanol (CYP2E1). estradiol. Em razão do grande número de indutores e inibidores de CYPs são exigidos estudos farmacocinéticos clínicos com interpretações consistentes na esperada variabilidade de atividade enzimática do CYP dos pacientes expostos. propranolol e verapamil ● CYP2B6: diazepam. rifampicina (CYP2C19). cafeína. C) Aumento do volume urinário com consequente aumento na eliminação dos fármacos filtráveis. Apesar de serem vantajosos. como acidoses ou alcaloses (Quadro 15-4). tais como. Muitas dessas variações no pH urinário decorrem de condições fisiológicas (“maré alcalina” pós-prandial). é bem conhecido o efeito exercido por fármacos que. diferenças na expressão e regulação das enzimas entre essas espécies e humanos dificultam a extrapolação desses resultados. interferência por outros fármacos (bicarbonato de sódio e cloreto de amônio) ou de situações patológicas. vários sistemas in vitro são usados para selecionar e avaliar as interações medicamentosas. B) Efeito no pH urinário exercido por um fármaco modificando a excreção de outro. Os métodos in vitro têm mostrado previsibilidade para interações in vivo para alguns fármacos (paclixatel) e no desenvolvimento de novos fármacos. Com relação às interações decorrentes de variações do pH urinário. sejam usados testes de triagem in vivo em espécies não-humanas para as interações medicamentosas. modificando o pH da urina. Em razões disso. Embora. os sistemas in vitro apresentam numerosas limitações dentre elas incluem: a) alguns sistemas avaliam somente a inibição enzimática e não são úteis para avaliar a indução. b) os resultados in vitro não podem ser necessariamente extrapolados para estudos clínicos de fármacos com múltiplas vias metabólicas e c) as concentrações do inibidor testadas in vitro não devem ser muitas vezes maior que as concentrações esperadas in vivo. Interferência do pH urinário na excreção renal de fármacos ↑ do pH ↑da excreção ↓ do pH ↓ da excreção Alopurinol Anfetaminas Sulfametoxazol Efedrina Salicilatos Metadona Barbitúricos Quinidina Fenilbutazona Morfina IMPLICAÇÕES CLÍNICAS É impossível estudar a previsibilidade de interações medicamentosas em cada possível associação de fármacos que pode ser usada na clínica.de outro. enzimas P450 purificadas e enzimas P450 recombinante humana. O conhecimento dos mecanismos básicos interativos é fundamental para a identificação e monotorização clínica das interações medicamentosas. Neste 134 . Quadro 15-4. microssomas. alteram a eliminação de fármacos que são filtrados no glomérulo (ou secretados pelos túbulos) e reabsorvidos por difusão não iônica para a corrente circulatória. HORN.P.. GARATTINI. In human therapy. as estimativas da previsibilidade das interações medicamentosas podem ser consultadas pelos clínicos em diversas fontes (tabelas). GREENGERICH. Adv. COHEN. Can J. tais como.8. KATZUNG. idade. deve ser levada em conta.sentido. C. Drug interactions analysis and management. J. 2001. PISCITELLI.P. Pharmacokinet.. v. P. 1997. L. genéticos. J.(Eds. Drug Interactions. o conhecimento das principais classes de fámacos que afetam principalmente o metabolismo do sistema CYP450 combinado com uma revisão do perfil da medicação é de grande significância clínica na prevenção da ocorrência de interações indesejáveis.. também. Pharmacol. San Diego: Academic Press.62-71. Pharmacol.R. St. Facts and Comparisons. p. Conclusões. BIBLIOGRAFIA ALFARO.167180. Ongoing challenges in drug interaction safety: from exposure to pharmacogenomics. Drug interactions. S.25. A análise em conjunto das informações permitem observar que o uso de associações medicamentosas na terapêutica pode causar alterações significativas dos efeitos desejáveis e indesejáveis. J. Principles of clinical pharmacology. p.153-161. In: ATKINSON. HANSTEN. New York: Raven Press. Jr et al.Louis: MO. estado patológico e fatores ambientais (fumantes). G.N. 2010. Clin.). dietéticos. 1974. A. Entretanto. as quais são importantes em determinados casos e devem ser sancionadas pela experiência clínica. MORSELLI.L. is the drug-drug interactions on the adverse drug reaction the issue.. vários fatores adicionais podem ser responsáveis pela ocorrência e gravidade de uma interação em pacientes individualizados.. Role of cytochrome P450 enzymes in drug-drug interactions. conforme as seguintes informações: altamente previsível (ocorre em todos pacientes). Entretanto.. v. Basic and Clinical Pharmacology. 2004.. p. 1999. S. previsível (ocorre na maioria dos pacientes).D.43. 2001. não previsível (ocorre em alguns pacientes) e não estabelecida (dados insuficientes para estimar a previsibilidade). a variação individual dos pacientes frente às interações. F. B. 135 . Na prática. DU SOUICH. S. P. P. BAI. As tabelas indicam interações potenciais. p. Esses fatores dificultam a previsibilidade da magnitude ou significância clínica de uma interação medicamentosa em paciente individualizado. v. Drug Metab.7-35. New York: McGraw Hill. os alimentos podem alterar o pH. Ademais. os componentes alimentares podem interferir na passagem dos fármacos através das membranas da mucosa gastrintestinal. As interações fármacos–nutrientes ou viceversa no trato gastrintestinal são complexas e podem ocorrer através vários mecanismos (Quadro 15-1). quando o medicamento é ingerido concomitantemente com alimentos ou nas refeições. dependendo de qual seja ele. em especial os geriátricos. observa-se diminuição na velocidade de absorção do fármaco sem que a quantidade absorvida seja afetada. Mais recentemente. a absorção lenta na presença de alimentos pode resultar na diminuição dos níveis efetivos plasmáticos ou atuar como fator de liberação constante. como também a sua eficácia clínica. De modo geral. 136 . No entanto. o metabolismo e as necessidades de nutrientes de um indivíduo e. A ingestão de leite ou derivados com doses terapêuticas de tetraciclina reduz a absorção desse fármaco. ferro e alumínio na absorção de diferentes formas de tetraciclina. Frequentemente. Esses íons complexam-se com o antibiótico. reduzindo consequentemente a absorção do fármaco. os efeitos terapêuticos e adversos podem afetar a ingestão. A administração de doses de 40 mg de ferro resulta em decréscimo dos níveis sanguíneos de 50% no caso da tetraciclina e de 90% no da doxiciclina. Assim. ficou claro que a interação de nutrientes e a biodisponibilidade de fármacos são complexas e de difícil previsão. os médicos incluem considerações clínicas sobre a influência de alimentos na absorção de medicamentos por via oral. Entretanto.Capítulo 15 Interações Fármacos-Nutrientes INTRODUÇÃO Os primeiros conhecimentos das interações fármacos e nutrientes surgiram nos meios farmacêuticos e médicos bem antes do uso racional dos medicamentos na terapêutica. dando origem a precipitados insolúveis. as alterações na biotransformação e excreção desses medicamentos ocorrem com grande frequência. aspecto que merece atenção dos clínicos é a influência da administração de medicamentos em pacientes. retardar o esvaziamento do conteúdo gástrico e reduzir a velocidade de passagem intestinal etc. em última análise. É fato bastante conhecido a influência de cálcio. Por exemplo. e sem dúvida são muitas vezes desconhecidas. Portanto. em virtude da quelação das tetraciclinas com o cálcio presente no leite e derivados. submetidos a tratamento de longa duração. seu estado nutricional. MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS FÁRMACOS-NUTRIENTES DAS INTERAÇÕES ABSORÇÃO e DESTINO. sua absorção pode ser afetada por essas alterações. prolongando os efeitos do fármaco. magnésio. 2 mg/mL) logo após refeições ricas em carboidratos. alterações na motilidade gástrica e má digestão induzida por fármacos. A absorção de teofilina (broncodilatador) é mais rápida quando ela é administrada após uma refeição rica em proteínas do que após outra rica em carboidratos e gorduras. chá Levodopa Dieta proteica (aminoácidos) Álcool Proteínas.Quadro 15-1. O álcool etílico é bem tolerado quando administrado com alimentos. gorduras e proteínas Dieta % redução Área sob curva concentração plasmática. A formulação farmacêutica exerce efeito sensível 137 . apresentam efeito de retardamento da intoxicação aguda de etanol. carboidratos e lipídeos. Reduções médias na absorção de etanol (0.090 ± 257 Proteína 77 249 ± 162 Gordura 90 105 ± 109 Carboidrato 96 47 ± 37 Vale a pena acrescentar que os fármacos podem prejudicar a absorção de nutrientes quando administrados com alimentos ou logo após a ingestão destes. tais como os catárticos. embora. isso é devido ao atraso no esvaziamento gástrico ou à difusão do fármaco nos componentes dos sucos gastrintestinais.tempo Jejum 1. as biguanidas e o metotrexato. glicídeos e lipídeos. a neomicina. carboidratos e lipídeos de alimentos na absorção oral de Mecanismos Complexo químico precipitável ⇑ lipossolubilidade Complexo químico precipitável Inibição competitiva na absorção e na barreira hematencefálica Retardo do esvaziamento gástrico Certos nutrientes. quando presentes numa refeição. como as proteínas. o efeito seja consideravelmente mais eficaz (Quadro 15-2). As interações fármacos e alimentos podem ser influenciadas nas seguintes circunstâncias especiais: Formulação farmacêutica. pelo aumento da sua lipossolubilidade. Quadro 15-2. quando administrados isoladamente. Os mecanismos de seus efeitos envolvem: adsorção de nutrientes por resinas (colestiramina). como as proteínas. Influência fármacos Fármacos Nutrientes (alimentos) Tetraciclinas Sais de cálcio. Certos nutrientes. ferro e magnésio Griseofulvina Gorduras Haloperidol Café. Em geral. A griseofulvina (antimicótico) é absorvida intensamente na presença de dieta hiperlipídica. influem na biodisponibilidade de determinados fármacos. Os efeitos do pentobarbital e salicilato são sensivelmente maiores quando administrados em grandes volumes. As suspensões e as soluções são menos vulneráveis à interação com alimentos do que outros tipos de formulações Volume de líquido ingerido. tais como queijos. inativando-as. que são capazes de se conjugar com substâncias tóxicas. O aumento das secreções de enzimas. Crises hipertensivas MAO arenque.sobre o grau de absorção de fármacos. Tanto íons quanto fármacos ácidos ou básicos orgânicos apresentam maior toxicidade e efeitos quando administrados em soluções diluídas do que em soluções concentradas. BIOTRANSFORMAÇÃO. leveduras. Entretanto. D ⇑ de enzimas metabolizadoras Agentes Indutores enzimáticos ⇑ o alcance com célulascarcinogênicos naturais alvo Os alimentos produzem substâncias protetoras. pasta de fígado causadas pela tiramina Dissulfuram Bebidas alcoólicas Reações acetaldeídicas (antabuse) Antiepilépticos Folatos. pasta de fígado de galinha e arenque. quando os estoques orgânicos dessas substâncias são esgotados. Quadro 15-3. e entre outras causas relacionadas ao estado nutricional contam-se inanição prolongada. Um exemplo clássico de interação entre fármaco e alimento é a ingestão de alimentos contendo tiramina. como fator na verificação de seu papel no aumento da toxicidade ou na redução de efeitos adversos da terapia medicamentosa (Quadro 15-3). vit. especialmente proteínas (albumina). Volume e composição das secreções digestórias. entre outros. quinidina. como a tranilcipromina. morfina. o fármaco pode estar dissolvido na água plasmática ou unido aos constituintes do sangue. pode ocorrer diminuição de proteínas plasmáticas. bile e ácido clorídrico ocasionado pela ingestão de alimentos altera substancialmente a absorção de fármacos. como glutationa. que é denominada de hipoproteinemias. a toxicidade é aumentada. Em determinadas condições. furosemida. A influência da dieta humana na biotransformação parece ser a mais variada e complexa. vinhos do tipo Chianti. que provavelmente resulta na elevação da 138 . vinho. clofibrato. que produzem crises hipertensivas em pacientes tratados com antidepressivos do tipo inibidor da MAO. antibióticos. Influência de nutrientes na biotransformação de fármacos Fármacos Nutrientes Mecanismos Inibidores da Queijos. Nessas situações está aumentada a incidência de efeitos adversos de fármacos como diazepam. síndrome de má absorção (“espru”) e Kwashiorkor. O tipo de formulação é também responsável pelo maior ou menor grau de interação com os alimentos. A tiramina contida nos alimentos estimula a liberação de norepinefrina. DISTRIBUIÇÃO. Após administração e absorção. Outros aspectos mais recentemente estudados são os dos indutores de enzimas metabolizadoras hepáticas e gastrintestinais. os quais inibem ação carcinogênica de hidrocarbonetos policíclicos em animais. indóis e rutina. como anfetaminas. fármacos como a hidralazina. EXCREÇÃO. pode ocorrer diminuição da reabsorção tubular renal de lítio pela falta de competição pelo transporte tubular com íon sódio (Quadro 15-4). diabete e obesidade. Essas substâncias estão presentes em alimentos de origem vegetal ou são aditivos alimentares do tipo antioxidante. imipramina e morfina após a ingestão de dietas ácidas. p.Por exemplo. Mais recentemente. Normalmente. Após a ingestão de dieta sem sal. A severidade dessas reações fármacos–nutrientes evocadas pelo IMAO tem limitado grandemente o uso clínico desses medicamentos. Quadro 15-4. aumentam a excreção de vitaminas IMPLICAÇÕES CLÍNICAS A eficácia clínica e a toxicidade de medicamentos podem ser influenciadas pelas interações fármacos-alimentos. vários tipos de fármacos podem atuar como antimetabólitos e antivitaminas. O raciocínio ao contrário pode ser aplicado para as bases fracas.. Os fármacos podem alterar a excreção de um nutriente por diversos mecanismos. Por outro lado. os purgativos e a isoniazida. Os indutores naturais pertencem ao grupo das flavonas. ex. os barbitúricos (fenobarbital) tornam-se mais ionizáveis e menos reabsorvíeis com o aumento do pH urinário ocasionado pela ingestão de alimentos. A liberação é também acelerada pelo próprio fármaco inibidor da MAO. Os ácidos fracos são rapidamente excretados após a ingestão de dietas alcalinas (leite).pressão arterial. As antivitaminas mais comuns são as antagonistas de folato. as informações 139 . Uma explicação sugerida para essa ação inibitória seria que esses compostos exerceriam um efeito tipo barreira em relação ao alcance e a reação dos agentes carcinogênicos com as células-alvo. Influência de nutrientes na excreção de fármacos Fármacos Nutrientes Mecanismos Bases fracas Anfetamina Imipramina Dietas ácidas ⇑ excreção renal Morfina Ácidos fracos Barbitúricos Dietas alcalinas ⇑ionização ↓ reabsorção tubular renal Lítio Dieta hipossódica ↓ reabsorção tubular renal Assim. foi observado que fatores dietéticos podem modular a expressão de isoenzimas do CYP e como isso apresentam importante papel na patogênese de doenças como câncer. metotrexato e pirimetamina. Esse fato contribuiu para o elevado consumo de cerca de 30% dos medicamentos comercializados no mercado farmacêutico. pela maior incidência de doenças crônicas. tópicos especiais das implicações clínicas são comentados. A seguir. As interações fármacos–nutrientes adquirem importância particular em pacientes geriátricos submetidos a tratamento medicamentoso por tempo prolongado. Aspectos igualmente importantes são as modificações dietéticas com finalidade de redução do peso corpóreo. o uso de nutracêuticos. Lipídeos Esteatorreia metotrexato. 10 ou mais tipos.sobre o assunto não são obtidas pelos clínicos. Caso essas dietas sejam utilizadas por período prolongado. sendo que são necessários estudos clínicos acurados para entender essas relações (Quadro 15-5). algumas pessoas têm dramáticas alterações. 140 . durante o tratamento dos pacientes. etanol Numerosas pesquisas enfatizam a variabilidade individual nas alterações provocadas pelas dietas humanas. a hospitalização ou o regime pós-operatório. Geriatria. não existe nenhum princípio fidedigno ou fórmula para converter doses de fármacos utilizados em adultos em doses que sejam eficazes e seguras em idosos. a maioria dos tradicionais e novos medicamentos não foi desenvolvida ou especificamente avaliada em idosos. as dietas vegetarianas. Quadro 15-5. hospitalizado. Exemplos de manifestações clínicas que podem ser decorrentes das interações fármacos-nutrientes Fármaco Nutrientes Manifestação clínica Colestiramina Folato Anemia Vitamina B12 Diuréticos Potássio Fraqueza muscular (tiazídicos) Sódio Hipotensão Hidróxido de Fosfato Hipofosfatemia alumínio Tetraciclinas Cálcio Pigmentação castanha dos dentes Neomicina. é necessário o desenvolvimento de métodos de avaliação clínica para mensurar as diferenças individuais e populacionais a fim de estabelecer as influências das dietas sobre a biodisponibilidade de fármacos ou vice-versa. podem resultar em alterações nos parâmetros farmacológicos de medicamentos e agentes tóxicos. Além disso. O idoso em seu domicílio consome diariamente de 3a 7 diferentes medicamentos e. Na prática. outras têm poucas ou não apresentam resposta. Portanto. D. • As doenças crônicas podem interferir no uso de fármacos e nutrientes. Em última análise. náuseas etc. essas peculiaridades podem determinar a magnitude 141 . • O uso associado de vários medicamentos (polifarmácia) pode acarretar várias interações e efeitos adversos. parestesias. cáscara sagrada Potássio Hipocalemia Óleo mineral Vitaminas A. K (fraqueza. Exemplos de interações fármacos–nutrientes e suas manifestações clínicas em pacientes geriátricos Fármacos Nutrientes Manifestação clínica Analgésicos Ácido acetilsalicílico Glicídeos Acidose Vitamina C ⇑ excreção renal Anti-hipertensivos Captopril Sódio Hiponatremia Propranolol Potássio (confusão e irritabilidade) Hipercalemia (fraqueza. • Alterações no estado nutricional de pacientes geriátricos podem alterar a biodisponibilidade dos fármacos. arritmia) Cumarina Vitamina K Hemorragia Diuréticos Tiazídicos + amilorida Sódio Hiponatremia Triantereno Potássio Hipercalemia Furosemida Cálcio Hipocalcemia (raramente tetania) Purgativos Sene.) Raquitismo Repositores hidroeletrolíticos Cloreto de potássio Vitamina B12 Anemia megaloblástica As interações fármacos–nutrientes no idoso apresentam algumas peculiaridades que estão listadas abaixo: • O uso por tempo prolongado de medicamentos pode acarretar déficits nutricionais.Quadro 15-6. os quais causam alterações no estado nutricional. aminoácidos. Nutr. Latinoamer. esses critérios se aplicam principalmente aos medicamentos usados rotineiramente nos hospitais e ambulatórios.10.656-684.213-255.1789-1800. os riscos de efeitos nutricionais adversos devem ser evitados nos enfoques terapêuticos de cada indivíduo pelos responsáveis da nutrição de pacientes sob tratamento medicamentoso.A. p. 2005. C.J.A.37. Nutricão parenteral. repositores de potássio. Pharmacotherapy.das interações fármacos–nutrientes nos idosos. 1982. A et al. Metab. como purgativos. v. Toxicol. (Eds.N. Clin. p. C.319-345. no tocante aos seus efeitos adversos e às suas interações medicamentosas e com os nutrientes. antiepilépticos. Clin. Jr. Ann. Jr et al. eletrólitos. neste processo. COON. Altered CYP expression and function of dietary factors:potential roles in disease pathogenesis.121. analgésicos e anti-inflamatórios (Quadro 15-6). diuréticos. D. Drug-nutrient interactions in elderly people Curr. B. Effects of food on clinical pharmacokinetics. Diet-drug interactions and incompatibilities.67-81. ROE. San Diego: Academic Press.3.19-29. BIBLIOGRAFIA AKAMINE.25. v. MURRAY. J. Principles of clinical pharmacology. PERES. Drug absorption and biovailability. p.. Care. Pharmacol. Potential for interactions between dietary supplements and prescription medications. Curr. BOULLATA. p. Pharmacokinet. (Eds). C. Food and drug interactions. v. SINGH. 1978. J.. Uma solução típica para nutrição parenteral inclui carboidratos. FILHO. uma avaliação criteriosa dos pacientes geriátricos se faz necessária na prescrição de associação múltipla de medicamentos. v. J. Drug Metabolism. e. 1999.22.. 2007 ATKINSON. New York: Academic Press. vitaminas e oligoelementos. Nutr. p. M.I. CABALLERO. A adição de fármacos pode ocasionar significantes alterações nutricionais e farmacocinéticas.. B. v. Opin. 2006.J. p.J. p. os farmacologistas e os nutricionistas têm papel fundamental no sentido de conjugar os esforços de pesquisa e de divulgar amplamente os seus resultados.7. D. 142 . Rev.304-310. anti-hipertensivos. 205. CARR. mais uma vez é oportuno lembrar a necessidade de pesquisa especificamente dirigida para o estudo das interações nutrientes e medicamentos mais prescritos em nosso meio. In: ATKINSON. 2008. SANTOS. In: HATHCOCK. N. portanto. A. nesse contexto. 2001. Nutrition and drug interactions. v. quimioterápicos. An approach to evaluation drug-nutrient interactions. p. Arch. A. Interacciones entre los componentes de la dieta. Concluindo. Am. p. 3141.).. C.M.. J.. 1988.207-211. SOOD. v.. Med. Anatomia e fisiologia do SNA. as fibras pré-ganglionares do SNA são mielinizadas. ex. Anatomicamente. bioquímicos e fisiológicos do Sistema Nervoso Autônomo (SNA). No sistema autonômico. Uma das diferenças entre essas duas divisões é a localização dos corpos celulares pré-ganglionares no sistema nervoso central. estabelecem sinapses com os neurônios conectores nos cornos laterais da substância cinzenta da medula. 16-1.: musculatura lisa). Para atingir os gânglios autonômicos. as fibras da célula conectora emergem da medula como fibras pré-ganglionares. e o sistema nervoso periférico (SNP). cujo corpo celular se situa nos gânglios pós-radiculares (gânglios das raízes posteriores dos nervos raquidianos).Capítulo 16 Introdução ao Sistema Nervoso . VII. as quais fazem sinapse nos gânglios autonômicos com os neurônios terminais (pós-ganglionares) (2). que compreende o cérebro e a medula espinhal. X e XI) e da região sacral. Tradicionalmente o sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC). IX. fundamentais para a compreensão da farmacologia autonômica. que consiste de todos os neurônios aferentes (sensoriais) e eferentes (motores) A figura 16. as fibras pré-ganglionares do sistema simpático deixam a medula a partir das regiões torácica e lombar. As fibras pósganglionares que emergem dos gânglios autonômicos inervam finalmente os efetuadores (p. enquanto que as fibras pré-ganglionares do parassimpático o fazem a partir dos nervos cranianos (III. enquanto que as pós-ganglionares são destituídas de bainha de mielina. Cada arco reflexo – no sistema somático e no sistema autonômico – consiste dos mesmos três componentes neuronais básicos: (1) os neurônios sensoriais (aferentes). As fibras pré-ganglionares simpáticas saem da medula espinhal com 143 . Medula Neurônio aferente (1) Raiz Dorsal Fibra pré-ganglionar Raiz Ventral Gânglio autonômico (2) Fibra pós-ganglionar Neurônios eferentes Fig. De modo geral. o SNA é formado por duas divisões: simpática e parassimpática.1 mostra o arco do reflexo autonômico (ver legenda).Neurotramissão INTRODUÇÃO Neste capítulo serão revistos aspectos anatômicos. tálamo. As substâncias químicas envolvidas nesse processo são os neurotransmissores. Os gânglios do parassimpático encontram-se próximos ou mesmo na intimidade do órgão dos órgãos inervados. As fibras pré-ganglionares simpáticas fazem sinapse com várias fibras pós-ganglionares. o sistema nervoso simpático é caracterizado como catabólico e o parassimpático como anabólico. 144 . finalmente alcançam os tecidos efetores. bioquímicas e respostas a agentes farmacológicos. as fibras pré-ganglionares influenciam apenas órgãos específicos. Algumas fibras simpáticas pré-ganglionares inervam diretamente as células cromafins da medula adrenal. Ambos os processos representam expressões opostas de um mesmo fenômeno básico. contudo a relativa simplicidade anatômica e fisiológica deste último o transformou na base da maioria das importantes descobertas sobre a transmissão química. ex. um maior índice funcional das terminações nervosas determina uma diminuição na sensibilidade da célula efetora. modulando funções fisiológicas. As fibras pré-ganglionares do sistema parassimpático. tem a mesma origem das células ganglionares e tem como função reforçar a ação do sistema simpático. que estão situadas em ambos os lados da medula espinhal. A ação muscarínica e nicotínica da ACh e adrenérgica da Nad e Ad estão esquematizadas na Fig. Esse autor relacionou o sistema simpático com as reações de luta e fuga. Os princípios gerais da neurotransmissão química aplicam-se tanto ao SNC quanto ao SNP. Os fenômenos de super e subsensibilidade ganham relevância principalmente após a interrupção abrupta de tratamentos crônicos. o que é denominado subsensibilidade. p. visto que. a síndrome de abstinência e o efeito “rebote” a fármacos. permitindo assim uma distribuição difusa do simpático. visando a conservação de energia. Esta glândula é considerada como um gânglio simpático modificado. embriologicamente. não fazem sinapses em gânglios próximos à medula espinhal. a fim de fazer sinapse com gânglios pré-vertebrais a certa distância de seu sítio de emergência da medula. Dessa maneira. A destruição de neurônios eferentes e o bloqueio crônico de receptores pós-juncionais impõem maior sensibilidade a agentes químicos no órgão efetor. NEUROTRANSMISSÃO O processo químico que possibilita a comunicação entre neurônios e entre estes e as células efetoras é denominado neurotransmissão. As fibras pós-ganglionares. As fibras pré-ganglionares podem fazer sinapse em outro gânglio adjacente ou ramificar-se e podem dirigir-se para cima ou para baixo da medula.2. ao contrário. Subsensibilidade e supersensibilidade. 16. provenientes dos gânglios simpáticos paravertebrais e pré-vertebrais. hipocampo. conferindo ao sistema parassimpático uma resposta mais localizada. ramificam-se nos nervos espinhais como troncos mielinizados e formam os gânglios da cadeia paravertebral simpática. determinando respostas anômalas a fármacos. O sistema nervoso autônomo sofre influência de várias regiões do cérebro: córtex cerebral. sendo este processo denominado supersensibilidade. cerebelo e formação reticular.. gânglios da base. Cannon (1932) sugeriu que o sistema simpático e parassimpático desempenhava papel primordial na regulação do meio interno. Por outro lado. As terminações nervosas exercem influência sobre a atividade da célula efetora. e o sistema parassimpático com a digestão e o repouso sob condições normais.as raízes ventrais. como. A maior parte dos nervos simpáticos pós-ganglionares libera noradrenalina (NAd) na junção neuroefetora (nervos noradrenérgicos). (C) As células cromafins da medular suprarrenal são inervadas por fibras simpáticas pré-ganglionares que liberam ACh. – – – – = fibras pós-ganglionares. Fig.Fibra préganglionar Gânglio Fibra pósganglionar Órgão efetor SIMPÁTICO (A) Noradrenérgico Vasos. (B) Certo número de nervos simpáticos liberam ACh. a qual atua nos receptores nicotínicos dos gânglios. (D) No sistema parassimpático. atuando sobre receptores nicotínicos. musculo liso etc. 145 . (A) Um nervo simpático pré-ganglionar libera acetilcolina (ACh). a ACh é o neurotransmissor tanto na sinapse ganglionar (efeito nicotínico) como na união neuroefetora (ação muscarínica). Neurotransmissores do sistema nervoso autônomo. As células cromafins liberam uma mistura de adrenalina (Ad) e (Nad) para a corrente circulatória._______ ---------------= fibras pré-ganglionares. ACh (nicotínico) NAd (alfa e beta) (B) Simpato-colinérgico Glândulas sudoríparas ACh (nicotínico) ACh (muscarínico) (C) Medula suprarrenal Ad e NAd (circulação) ACh (nicotínico) (D) PARASSIMPÁTICO ACh (nicotínico) ACh (muscarínico) Glândulas salivares. que atua nos receptores muscarínicos na união neuroefetora (nervos simpáticos colinérgicos). 16-2. etc. músculo liso. constituindo uma reserva estável. que corresponde a uma pequena fração livre protegida da degradação pela monoaminoxidase (MAO). que corresponde à maior parte da noradrenalina liberada pelo potencial de ação. nos tecidos que contem a enzima feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT). é transformada em adrenalina. que se localiza no citoplasma. evocada pelo potencial de ação. 146 . A liberação de noradrenalina das terminações nervosas. e requer fosfato de piridoxal como coenzima. que adentra a terminação nervosa simpática através de carregador específico. por produto final. A conversão de dopamina em noradrenalina é catalisada pela enzima dopaminaβ-hidroxilase (DBH). faz-se através de processo exocitótico. a noradrenalina vai para o citoplasma. que. Na terminação nervosa simpática pós-ganglionar. Esta etapa da síntese é limitante na formação do mediador químico. provenientes da dieta. na sequência de reações.TRANSMISSÃO ADRENÉRGICA Síntese. Ao contrário da noradrenalina. O transporte ativo da dopamina para o interior dos grânulos é uma etapa essencial na síntese de noradrenalina. O armazenamento das catecolaminas em vesículas assegura a regulação da liberação. As etapas mais importantes da síntese de catecolaminas foram estabelecidas por Blaschko em 1939 e encontram-se ilustradas na Figura 16-4. e. A dopamina se encontra armazenada em grânulos nas terminações nervosas dopaminérgicas do SNC e nas células cromafins do intestino. Nesse processo a membrana granular funde-se com a face interna da membrana do axônio. de modo que sua concentração no plasma ou nos líquidos corpóreos pode ser utilizada como índice de atividade global do nervo simpático. A pequena concentração de noradrenalina livre no citoplasma regula. Armazenamento. pois sua velocidade é a menor nessa cadeia de transformações. Liberação do neurotransmissor. diminui o metabolismo intraneuronal desses transmissores. Uma vez formada. No citoplasma da célula nervosa ocorre a conversão da tirosina em diidroxifenilalanina (DOPA). que contém Cu2+ como grupo prostético e requer ácido ascórbico como cofator. gera o falso mediador α-metil-noradrenalina. a DOPA-descarboxilase origina α-metil-dopamina. a DBH liberada não está sujeita à rápida degradação ou captação. e a noradrenalina vesicular estável. a síntese de noradrenalina. é bastante seletiva. através da ação da enzima tirosina hidroxilase que. a cromogranina. que se constitui num complexo de cerca de quatro moléculas de ATP por molécula de noradrenalina em presença de magnésio. A síntese é iniciada com os aminoácidos fenilalanina ou tirosina. A fenilalanina pode sofrer a ação de uma hidroxilase plasmática dando origem à tirosina. normalmente. A DOPA é rapidamente convertida a dopamina pela DOPA-descarboxilase. O equilíbrio. a qual é armazenada no interior de outras vesículas. Este complexo está ligado a uma proteína granular solúvel. bem como o extravasamento para fora da célula. Essa enzima requer como doador de radical metila a S-adenosilmetionina e é encontrada principalmente na medula da suprarrenal e em certas partes do cérebro. onde a adrenalina parece atuar como neurotransmissor. a noradrenalina encontra-se sob três formas em equilíbrio dinâmico: noradrenalina citoplasmática. Atuando sobre a α-metildopa. está predominantemente deslocado para a noradrenalina vesicular estável. ao contrário de outras enzimas envolvidas na síntese das catecolaminas. noradrenalina vesicular lábil. A (–) tirosina é captada da circulação pelos neurôníos noradrenérgicos e pelas células cromafins da medular suprarrenal. armazenamento. onde finalmente ocorre a conversão a NAd. Biossíntese. Nas fibras noradrenérgicas a conversão de tirosina a L-DOPA e de L-DOPA a dopamina ocorre no axoplasma. 147 . mas apenas nas células cromafins da medular suprarrenal que armazenam Ad. 16-3. liberação de catecolaminas.Fenilalanina Neurônio pós-ganglionar simpático Hidroxilas e Tirosina Tirosina + - Tirosina hidroxilase hidroxilase DOPA Descarboxilase Dopamina Dopamina DopaminaNA β−hidroxilase Cromogranina Mg+2 ATP + NA + ATP NA Fígado AMPc MAO Sistema vascular β2 Adr + Na AT Célula efetora P A α2 Ca+2 NA Difusão β NA β2 α1 COMT α2 Fig. A dopamina é captada pelas vesículas de armazenamento de NAd. A conversão de NAd a adrenalina não se efetua nos axônios adrenérgicos. Esse mecanismo tem lugar particularmente quando há aumento de adrenalina circulante. sofrem processo de captação pela própria terminação nervosa (captação neuronal) ou pelo tecido efetor (captação extraneuronal). o bloqueio de receptores α2 com antagonistas específicos acarreta incremento da liberação de A liberação de noradrenalina também pode ser facilitada pela ativação de receptores β2-adrenérgicos. são liberados ATP e cromogranina. é dependente de Na+ e ATP e apresenta estereoespecificidade para o isômero levógiro. Esses processos representam os sítios de perda mais importantes para o neurotransmissor liberado e regulam. além da dopamina β-hidroxilase. na biofase. a concentração eficaz de neurotransmíssor no sítio receptor. é essencial a presença do íon cálcio e de outros processos. A noradrenalina pode inibir sua própria liberação através da estimulação de receptores α2-adrenérgicos. Captação neuronal e extraneuronal. A captação neuronal se dá contra gradiente de concentração de 40. A cocaína. 16-4.promovendo a abertura de um poro e subsequente liberação do conteúdo granular para o espaço sináptico. bem como especificidades distintas de substrato e inibidor. Coerentemente. Representação esquemática dos caminhos metabólicos da noradrenalina (NA) ao nível neuronal e extraneuronal. As catecolaminas. pequena quantidade de noradrenalina citoplasmática é liberada continuamente na circulação para manter a atividade tônica simpática. na mesma relação em que esses componentes se encontram no grânulo. a guanetidina e os outros fármacos 148 . De modo geral.4 dihidroxifeniletilglicol DOMA: ácido 3. ÓRGÃO EFETOR TERMINAÇÃO NERVOSA ADRENÉRGICA MAO MA NA dd NA COMT COMT NMN DOPEG DOMA NMN DOPEG: 3. em tecidos densamente inervados. Em atividade orgânica normal. como a fosforilação proteica. liberadas ou exógenas. Esses processos apresentam diferentes propriedades cinéticas. a maior parte desta é preferencialmente metabolizada pela MAO. Simultaneamente à noradrenalina.4 dihidroximandélico NMN: normetanefrina Fig.Para o acoplamento grânulo-membrana. a captação neuronal prevalece sobre a extraneuronal. Embora a noradrenalina captada possa ser acumulada nos sítios de depósito. 25.50 (±)-Metildopamina. aparentemente contraditórios.0)* Fármacos Potência relativa Metaraminol 3. dexanfetamina. A inibição da MAO resulta em aumento do conteúdo de catecolaminas e serotonina no cérebro e nos tecidos periféricos. ex.Metilnoradrenalina Tiramina 0. As duas principais enzimas envolvidas na biotransformação das catecolaminas são a monoaminoxidase (MAO) e a catecol-O-metiltransferase (COMT). (–). elastina e colágeno também é um processo saturável. a ação da enzima catecol-O-metil transferase (COMT).54 Dopamina 1. gerados durante a síntese de catecolaminas (p. Quadro 16-1.01 *A Nad produz 50% de inibição da captação na concentração de 0.10 (-).Anfetamina 0. Esses compostos são liberados como falsos neurotransmissores. tais substâncias têm sido utilizadas com propósitos terapêuticos (ver Capítulos.07 Isoprenalina 0. em comparação com noradrenalina (Nad = 1. formando aldeídos correspondentes e usando o FAD (flavina adenina-dinucleotídeo) como grupo prostético.são inibidores do processo de captação neuronal (Quadro 16-1).. A MAO ocorre sob duas formas. músculo cardíaco. sinefrina e octopamina). A captação por estruturas extraneuronais como o músculo liso. Aminas simpatomiméticas: relação de fármacos segundo sua afinidade por captação neuronal. No caso da noradrenalina esse metabolismo leva à formação de ácido diidroximandélico (DOMA).60 1. a MAO-A e a MAO-B. após a ingestão de determinados alimentos ricos em tiramina (certos queijos e vinhos) (ver Capítulo 15) 149 .20 Efedrina 0. Crises hipertensivas podem ser desencadeadas em pacientes tratados com inibidores da MAO. Os aldeídos formados são rapidamente metabolizados na periferia pela aldeído desidrogenase em ácidos carboxílicos correspondentes. Inibidores da MAO.60 Adrenalina 0. preferencialmente.07 µM. Diferentes grupos de substâncias demonstram capacidade de inibir a MAO.30 Feniletilamina 0. Os efeitos anti-hipertensivos. 28). Uma vez dentro da célula. Metabolismo. que apresentam menor atividade adrenérgica em relação à noradrenalina. promovendo menor ativação do sistema cardiovascular. porém exige concentrações de noradrenalina exógena 100 vezes maiores que aquelas suficientes para saturar a captação neuronal. relacionados aos inibidores da MAO são devidos ao acúmulo de compostos secundários. a noradrenalina sofre. A MAO catalisa a desaminação das catecolaminas e de um amplo número de aminas. A adrenalina e a noradrenalina são equipotentes em receptores β1.A COMT catalisa a transferêncía de um grupo metila da S-adenosil-metionina à hidroxila de posição meta (3) das catecolaminas ou catecóis. o produto formado consiste em ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico (ácido vanilmandélico. noradrenalina e seus metabólitos na urina constituem valiosos auxílios diagnósticos. como o DOMA. ex. 4-metoxibenzoico (U-0521). Um novo grupo de compostos inibidores não competitivos da COMT são o ácido 3-hidroxi 4. quercetina. mas também definir os subtipos desses receptores. As catecolaminas e seus metabólitos também aparecem na urina como conjugados. A COMT é uma enzima citoplasmática. Produto desaminado. que é o principal metabólito final da adrenalina e noradrenalina. ou quando o DOMA sofre ação da COMT. MAO e COMT. tropolonas. Por exemplo. Dosagens de adrenalina. enquanto que a adrenalina é 10 a 50 vezes mais potente do que a noradrenalina nos receptores β2. particularmente na detecção de tumores que sintetizam e secretam essas catecolaminas (p. Inibidores da COMT. também são substratos para a COMT. Atualmente é reconhecido um terceiro subtipo de receptor β-adrenérgico (β3). Os metabólitos metilados da noradrenalina e adrenalina (normetanefrina e metanefrina) têm efeito adrenérgico no órgão efetor e são inibidores da captação de noradrenalina. Os inibidores da COMT mais conhecidos são catecóis. Pequena parcela de noradrenalina e adrenalina aparece inalterada na urina. produzidos pela ação da MAO. onde é encontrada a maior atividade de O-metilação de fármacos em nível sistêmico. Lands e colaboradores (1967) demonstraram que os receptores β-adrenérgicos não são homogêneos. tecido adiposo e sistema cardiovascular). que se encontra amplamente distribuída nos órgãos inervados pelo sistema simpático. e requer Mg2+ ou outro cátion bivalente para sua atividade. ex. ex. A natureza do metabólito depende da origem neuronal ou extraneuronal dessas enzimas. os receptores β3 poderiam mediar respostas a catecolaminas em sítios com características farmacológicas “atípicas” (p. 5-diidroxi. Sua atividade é muito alta no fígado e nos rins. Os receptores β3 foram caracterizados no tecido 150 . Os antagonistas que bloqueiam os efeitos das catecolaminas permitiram diferenciar não somente os receptores α e β. entretanto a maior porção é metabolizada e os produtos do metabolismo excretados. podendo ser subclassificados em β1 (p. e são relativamente resistentes ao bloqueio por antagonistas clássicos de receptores β1 e β2 (p. ex. Classificação dos receptores adrenérgicos. VMA). Os produtos metabólicos das catecolaminas são o resultado da ação conjunta de ambas enzimas. Esses receptores são dez vezes mais sensíveis à noradrenalina do que à adrenalina. pirogalol. rutina. miocárdio) e β2 (músculo liso e outros tecidos). Quando a MAO atua sobre a NMN. Assim sendo. feocromocitoma). Esses compostos são muito efetivos in vivo e in vitro e não apresentam efeitos tóxicos. A O-metilação da noradrenalina dá origem à normetanefrina (NMN). enquanto que os β-adrenoceptores têm alta sensibilidade ao isoproterenol e são mais sensíveis à adrenalina que à noradrenalina. 5-dimetoxibenzoico e o ácido 3. Os α-adrenoceptores têm alta sensibilidade à adrenalina e noradrenalina e são praticamente insensíveis ao isoproterenol. propranolol). a quantidade de noradrenalina liberada aumentava consideravelmente. Receptor adrenérgico de membrana (estrutura proteica 7 αhélices transmembrana). Agonista Proteína G Fig. respectivamente. onde podem antagonizar os efeitos da estimulação sobre receptores β1 e β2.. 1997). Tais receptores têm sido denominados de adrenoceptores β4. através de mecanismos distintos: produção de óxido nítrico e aumento dos níveis de AMPcíclico. indicando que este efeito de retroalimentação negativa é mediado por receptor farmacologicamente distinto do receptor α pós-sináptico clássico. no cérebro. na presença de certos antagonistas-α. Essa distinção inicial foi baseada em considerações anatômicas e funcionais. p. A significância biológica de tais receptores permanece sob investigação. A existência de um quarto subtipo de adrenoceptor-β foi recentemente revelada no tecido adiposo e cardíaco. Exercem papel importante no controle da lipólise. Os α-adrenoceptores também foram subclassificados em α1 e α2. Os receptores β3 são também encontrados no endotélio e na musculatura lisa vascular. diferentemente dos receptores β1. Os receptores β3 estão também presentes no miocárdio. Atualmente se reconhece a existência de receptores α2 pós-sinápticos em vários tecidos. Os receptores α pré-sinápticos foram designados α2 e os pós-sinápticos α1 (Langer. com base nas respostas atípicas de agonistas β3 específicos.. do gasto energético e da termogênese em resposta à estimulação simpática. 16-5. Ainda. Todavia. os β3 não sofrem dessensibilização (“downregulation”) após estimulação em longo prazo. podendo ser úteis no tratamento da obesidade. ex. Observouse que a noradrenalina era capaz de inibir sua própria liberação atuando sobre a terminação nervosa. a estimulação de 151 . onde medeiam a vasodilatação.adiposo de roedores e humanos. Todos os três tipos de receptores α2 também são encontrados em neurônios pós-ganglionares simpáticos. sob a ação catalítica da colina acetil transferase. Receptores adrenérgicos e seus sistemas de transdução Receptor Proteína G Mecanismos moleculares adrenérgico GS ↑ adenilil ciclase β1 ↑ canais de Ca+2 tipo L GS ↑ adenilil ciclase β2 GS ↑ adenilil ciclase β3 Gq ↑ fosfolipase C α1 GqGq. A concentração plasmática de colina é cerca de 1 µg/mL e. 2.5). Existem também três subtipos de adrenoceptores α2 clonados (α2A. Os receptores adrenérgicos pertencem à categoria de receptores de membrana. α2B e α2C).receptores α2 pós-sinápticos está associada à redução do fluxo simpático e parece ser responsável pelos efeitos anti-hipertensivos de fármacos como a clonidina. ou 3 ↑adenilil ciclase α2 Gi ↑ K+ +2 (subunidadesβγ ) ↑canais de Ca (tipos L e N) ↑ fosfolipase C e fosfolipase Go A ? TRANSMISSÃO COLINÉRGICA Síntese. Quadro 16-2. A colina acetiltransfrase é uma enzima de localização fundamentalmente citoplasmática. portanto. Gi /Go ↑ fosfolipase D Gq ↑ fosfolipase A2 ? ↑ canais de Ca+2 Gi 1. 1994). e é provável que pelo menos o subtipo α2A atue como autorrreceptor pré-sináptico. Desta forma. as propriedades funcionais dos diferentes subtipos de receptores α1 não foram ainda elucidadas. Técnicas de clonagem revelaram a existência de três adrenoceptores α1 farmacologicamente definidos (α1A. Esses receptores parecem estar distribuídos em diferentes regiões do cérebro. O mecanismo de transdução de todos os receptores adrenérgicos parece resultar de efeitos mediados por proteínas G (excitatórias ou inibitórias) na geração de segundos mensageiros ou ativação de canais iônicos (Quadro 16-2) (ver Capítulo 1).. sua disponibilidade não 152 . 16. o conceito anatômico de receptores α2 pré-sinápticos e α1 póssinápticos foi abandonado em favor de uma classificação farmacológica e funcional. onde atuam como autorreceptores. α1B e α1Ds) com diferentes distribuições teciduais (Bylund et al. A acetilcolina é sintetizada no citoplasma do neurônio a partir da colina e da aceti coenzima A. Contudo. são estruturas proteicas com 7 α-hélices transmembranas (Fig. Entretanto. com peso molecular de 10. como a mono e trietilcolina. sugere a existência de um mecanismo de liberação não quântico citoplasmático.é fator limitante para síntese de acetilcolina. que é demasiadamente pequeno para desencadear um potencial de ação pós-sináptico propagável na membrana da célula pós-juncional. a cloracetilcolina.. Outros inibidores do transporte de colina. Na ausência de estímulo nervoso. Os hemicolínios são inibidores competitivos do transporte de colina. Inibidores do transporte de colina. O transporte de colina para o interior da terminação nervosa colinérgica é a etapa limitante do processo de síntese de acetilcolina. Há ainda um sistema de transporte de colina. Além de moléculas de acetilcolina. esses compostos promovem a inibição da síntese de acetilcolina. o brometo de bromoacetoniltrimetil-amônio. Inibidores da colina acetiltransferase. e os únicos fármacos importantes que inibem a síntese de acetilcolina o fazem através do bloqueio desta etapa. serem incorporados na via de síntese. e ativação da liberação de acetilcolina. A acetilcolina sintetizada no axoplasma se acumula em vesículas através de um mecanismo de transporte ativo. Além disso. promovendo uma exocitose maciça. A α-latrotoxina. veneno da cobra Bungarus multicinctus. inibem a enzima colina acetiltransferase in vitro. Quando um impulso nervoso se propaga pelo axônio. A β-bungarotoxina. as evidências de que a quantidade de acetilcolina liberada em repouso exceda em várias vezes (50 a 100 vezes) a esperada da liberação quântica. que se encontra presente na membrana da maioria das células e está envolvido no processo da síntese de fosfolipídeos. produz acentuado efeito tóxico sobre o axônio colinérgico e outros axônios de natureza diversa. Essas toxinas se ligam a proteínas da membrana da terminação nervosa. através de um mecanismo de exocitose. denominada vesiculina. Uma fração livre de acetilcolina se situa no axoplasma e pode ser degradada por esterases solúveis ou associadas à face externa das vesículas. de baixa afinidade. embora uma pequena quantidade possa ser obtida a partir da dieta. a despolarização da membrana promove a abertura de canais de Ca2+-voltagem-dependente. as vesículas contêm ATP e uma proteína ácida. como p. das quais faz parte a viúva-negra. Alguns compostos. até o momento. Cada quantum de acetilcolina liberado provoca uma despolarização da membrana pós-sináptica denominada potencial pós-sináptico em miniatura. tanto in vivo quanto in vitro. com consequente aumento dos níveis intracelulares deste íon. 153 . dando origem a falsos mediadores menos ativos que a acetilcolina. Um quantum de acetilcolina liberado corresponde ao conteúdo de uma vesícula. interfere primordialmente com a estocagem de mediador. a colina derivada da hidrólise da acetilcolina liberada também é recaptada pela terminação nervosa para ser reutilizada no processo de síntese. Ao promoverem o bloqueio do transporte de colina. solúvel. Armazenamento. Liberação de acetilcolina. A fonte primordial de colina é a síntese hepática. extraída do veneno das aranhas do gênero Latrodectus.000. que pode ser inibido pelo vesamicol. A importância fisiológica desta liberação ainda não é conhecida Fármacos que afetam a liberação de acetilcolina. podem ser transportados para o interior da terminação nervosa. pequenas quantidades de acetilcolina (“quanta”) são continuamente liberadas. Entretanto. ex. não se tem conhecimento de substâncias que exerçam esta inibição de forma eficiente in vivo. Consequentemente ocorre redução da transmissão colinérgica e os depósitos de acetilcolina são depletados tão mais rapidamente quanto maior a frequência de estimulação do nervo. as esterilpiridinas e a 4-(1naftilvinil)-piridina (4-NVP). ainda não identificado. O tratamento com antitoxina só é eficaz quando administrado antes do aparecimento dos sintomas. armazenamento. ganglionar e neuromuscular. visto que quando a toxina está ligada sua ação não pode ser revertida. promovem a inibição da liberação exocitótica de acetilcolina. Síntese. como p. embora atue primordialmente no sistema nervoso central. inibindo o processo de exocitose. através de endocitose.Neurônio pós-ganglionar parassimpático Colina Na+ ATP Acetil CoA Acetil CoA + + O2 Na ATP Colina Colina acetiltransferase ACh AChE ATP + vesiculina + ACh Pa _ ACh AChE ACh M M M _ A C H E M ACh Colina Na+ ATP Colina + Ácido Acético AChE M ÓRGÃO EFETOR Fig. Neste local é ativada e hidrolisa proteínas presentes tanto na membrana da terminação nervosa quanto nas vesículas. 16-6. ex. A toxina botulínica (do microrganismo Clostridium botulinum) liga-se a um receptor. A intoxicação botulínica provoca bloqueio progressivo da transmissão parassimpática. mediada por receptores 154 . alguns antibióticos aminoglicosídeos e o magnésio. da membrana da terminação nervosa colinérgica e. Nas terminações nervosas pós-sinápticas do parassimpático a liberação de acetilcolina sofre autoinibição. liberação e metabolismo da ACh ( ver texto). A toxina tetânica apresenta mecanismo de ação semelhante à toxina botulínica. Agentes que inibem a entrada de cálcio. é transportada para o citosol. Modulação pré-sináptica da liberação. participem da regulação da atividade da acetilcolina no controle dos movimentos rítmicos e da tonicidade. As respostas aos agonistas muscarínicos são lentas. podendo ser excitatórias ou inbitórias. e os receptores M3 e M4 estão localizados no músculo liso e nas glândulas exócrinas. como a noradrenalina. uma vez que não existe um sistema de captação específico para este neurotransmissor. Classificação dos receptores colinérgicos Historicamente. A AChE é a principal responsável pelo término da ação da acetilcolina nas sinapses colinérgicas. As colinesterases são um grupo de enzimas que possuem em comum a propriedade de hidrolisar ligações do tipo éster. Contrariamente. As pseudocolinesterases são encontradas no plasma. Ambas as enzimas catalisam a hidrólise de acetilcolina. Mediadores adrenérgicos. Os subtipos de receptores muscarínicos M1. como os que ocorrem nos nervos simpáticos para a noradrenalina. ou colinesterase verdadeira) e pseudocolinesterases (ou colinesterases inespecíficas). Metabolismo. células parietais e em algumas glândulas exócrinas. os receptores nicotínicos são receptores associados a canais iônicos. despolarização e excitação (Quadro 16-3). Estas variantes apresentam diferentes localizações e especificidades químicas e foram designadas de M1 a M5. os receptores para a acetilcolina foram definidos por Dale (1914) como muscarínicos – aqueles estimulados pela muscarina e bloqueados pela atropina – e nicotínicos – aqueles estimulados pela nicotina e bloqueados pela dtubocurarina. Os receptores muscarínicos pertencem à classe dos receptores acoplados à proteína G. em menor quantidade. Numerosos fármacos de diversas estruturas químicas denominados de anticolinesterásicos (Anti-ChE) inibem primariamente as colinesterases. Todos os cinco subtipos de receptores muscarínicos são encontrados no sistema nervoso central. em vários outros tecidos. Subtipos de receptores muscarínicos. M3 e M5 ativam a proteína Gq. Os receptores M1 são encontrados nos gânglios. e suas ativações causam um rápido aumento na permeabilidade ao Na+ K+ e ao Ca2+. Este efeito é mediado por receptores pré-sinápticos α2adrenérgicos semelhantes àqueles que promovem a autoinibição da liberação de noradenalina no sistema nervoso simpático. porém há a sugestão de que. Essas enzimas são classificadas em acetilcolinesterase (AChE. os receptores M2 predominam no miocárdio e também são encontrados no músculo liso.muscarínicos do subtipo M2. . no intestino e.A morfina e outros opioides relacionados reduzem a liberação de acetilcolina das terminações nervosas do plexo intestinal de Auerbach. determinando a 155 . resultando em acúmulo da acetilcolina endógena (ver Capítulo 18). no intestino. que é responsável por estimular a atividade da fosfolipase C. diferençando-se entre si quanto à especificidade por substratos. A função dessas enzimas não é conhecida. e não estão necessariamente associadas a alterações da permeabilidade iônica. Cinco subtipos de receptores muscarínicos foram identificados por clonagem molecular. também inibem a liberação de acetilcolina. hidrólise dos polifosfatos de fosfatidilinositol da membrana plasmática para formar polifosfatos de inositol. Outra via para a mediação das respostas aos agonistas muscarínicos é evocada pela ativação de receptores M2 e M4. técnicas de clonagem molecular revelaram uma heterogeneidade ainda maior dos receptores 156 . Receptores colinérgicos e seus sistemas de transdução Receptor Nicotínico Músculo esquelético Neuronal periférico Neuronal central Muscarínico M1 Gânglios Central M2 Respostas Mecanismo molecular Despolarização/contração Abertura de canais catiônicos Abertura de canais catiônicos Despolarização Controle pré-juncional da liberação de neurotransmissor Despolarização Resposta indefinida Hiperpolarização e redução da despolarização espontânea ↑ Fosfolipase C. Quadro 16-3. Esses receptores interagem com grupos de proteínas G distintos (em particular Gi e Go). ↓adenilil ciclase. Subtipos de receptores nicotínicos. ↑NO Glândulas ↑ secreção Semelhante ao M1 secretórias M4 — Semelhante ao M2 M5 SNC Semelhante ao M1 IP3=Trifosfato de inositol. promovendo inibição da adenilil ciclase e ativação de canais de K+ operados por receptores. ex. Posteriormente. no coração. tornou-se evidente que os receptores nicotínicos do músculo esquelético e dos gânglios não são idênticos. SNC = Sistema nervoso central. Com base na ação distinta de certos agonistas e antagonistas. ↓a canais de Ca2+ (tipo L) M3 Músculo liso Contração Semelhante ao M1 Endotélio Vasodilatação ↑ Adenil ciclase. NO = Óxido nítrico. formação de IP3 e DAG e ↑Ca2+ citosólico Ativação de canais de K+. p. DAG = Diacilglicerol. e supressão da atividade de canais de Ca2+ voltagemdependentes em certos tipos de células. ex. Ainda. primariamente. O NPY é encontrado na terminação nervosa simpática e está envolvido na manutenção do tono vascular. Nos gânglios. como o pulmão (relaxamento do músculo liso bronquial). O NPY apresenta uma ação vasoconstritora potente e prolongada. no músculo liso vascular. sistema nervoso central e adrenal. 19. Assim como a noradrenalina. quando liberados conjuntamente de certas terminações nervosas adrenérgicas (vasos e canal deferente). inibitória sobre a liberação do transmissor. que liberava um fator de relaxamento diferente da prostaciclina. Burnstock e colaboradores sugeriram a existência de nervos que liberam nucleotídeos de purina (ATP) denominados de “purinérgicos”. A simpatectomia e a depleção de neurônios adrenérgicos. A noradrenalina e o ATP. provocam excitação. Tais nervos “purinérgicos” foram demonstrados principalmente no trato gastrintestinal onde desempenham papel de grande significado fisiológico. NPY) está amplamente distribuída no sistema nervoso central e periférico.nicotínico. o receptor nicotínico do músculo esquelético é um complexo pentamérico constituído de 4 subunidades distintas. 157 . bexiga (contração). A noradrenalina e o NPY são coliberados. Modulação da resposta vascular por fatores derivados do endotélio Em 1980. a família de neuropeptídeos Y tem sua ação mediada pela proteína G. Por exemplo. provavelmente é a regra e não exceção. eliminam ambas as fases da resposta. Posteriormente. COTRANSMISSÃO A liberação de mais de um transmissor ou modulador pelos neurônios. o que é consistente com a estocagem de ambas as substâncias na mesma terminação nervosa. 20). a literatura mostrou que outros agentes químicos ou físicos (tensão de cisalhamento) poderiam estimular a liberação de fatores humorais da célula endotelial que seriam responsáveis pelo relaxamento do músculo liso vascular. A adenosina é produzida a partir do ATP liberado e sua ação é. cada um interagindo com receptores específicos. Transmissão adrenérgica não colinérgica Na década de 60. principalmente nos vasos de pequeno calibre. os receptores nicotínicos existem como pentâmeros constituídos de duas das subunidades α e β (ver Capítulo. No entanto a resposta ao ATP é rápida e aquela da noradrenalina é mais lenta.. Furchgott e Zawadski demonstraram que o relaxamento induzido pela acetilcolina dependia da integridade funcional da célula endotelial. a estimulação sensorial produz vasodilatação mediada pela liberação de ATP. Existem evidências histológicas de que outros órgãos recebam inervação purinérgica. A família de neuropeptídeos Y (p. embora a estimulação em baixa frequência favoreça a liberação de noradrenalina. A existência da cotransmissão no sistema nervoso autônomo também é evidenciada pela frequente associação de acetilcolina e peptídeo vasoativo intestinal (VIP) em fibras do parassimpático que inervam o músculo liso e as glândulas exócrinas e em neurônios simpato-colinérgicos das glândulas sudoríparas. leitos vasculares (vasodilatação). induzida pela reserpina. a concentração de glicose sanguínea não se eleva em resposta a uma necessidade urgente. Esses receptores são capazes de estimular a síntese de NO por diferentes mecanismos de transdução. Em condições normais.Hoje é consenso que as células endoteliais contribuem na modulação local do tono do músculo liso vascular. estímulo parassimpático e ejaculação. O sistema nervoso simpático e a medula adrenal não são essenciais para a vida em um ambiente controlado. sendo o NO o mediador primário da vasodilatação endotélio-dependente. nos órgãos sexuais masculinos. as ações desses sistemas são complementares (ereção. a liberação de NO pode não ser um evento isolado. Por exemplo. Evidências da literatura mostram. fator hiperpolarizante derivado do endotélio (EDHF) e óxido nítrico (NO). Cordellini. O NO produzido em grandes quantidades pela isoforma induzível tem um papel importante na defesa imunológica. A membrana da célula endotelial possui uma série de receptores para substâncias endógenas. tromboxano A2 (TXA2). Respostas dos órgãos efetores à estimulação autonômica De modo geral. bradicinina. o diabetes. substância P). entretanto. prostaglandina H2 (PGH2) e ânions superóxido. tais como a hipertensão. 2001). um antagonismo fisiológico entre os dois sistemas é observado no controle da frequência cardíaca. A temperatura corporal não pode ser regulada frente a variações da temperatura ambiente. a falta das funções simpato-adrenal torna-se evidente. • EDRFs: prostaciclina (PGI2). Além disso. arginina-vasopressina). respondendo a numerosos estímulos através da produção e liberação de fatores de contração (EDCFs) e fatores de relaxamento (EDRFs): • EDCFs: endotelina-1 (ET-1). mas associado à liberação simultânea de EDHF e/ou prostaciclina (ver Capítulo 22). que incluem o relaxamento endotélio-dependente e inibição da agregação plaquetária. que uma disfunção no sistemaNO pode contribuir para um grande número de patologias. na patogenia do choque endotoxêmico e resposta inflamatória. substâncias liberadas por plaquetas (serotonina. Agonistas exógenos também podem estimular os receptores de membrana e induzir síntese e liberação de NO. onde o estímulo do simpático aumenta e do parassimpático diminui. substâncias derivadas de plaquetas e do sistema de coagulação. Em situações de estresse. adenosina difosfato – ADP) ou formadas durante coagulação sanguínea (trombina). ocorre um predomínio na liberação de EDRFs pelo estímulo de neurotransmissores. e desordens de vasoespasticidade (ver. a resposta aos estímulos simpáticos e parassimpáticos são antagônicas na maioria dos órgãos. Os efeitos dos estímulos simpáticos e parassimpáticos em várias estruturas são apresentados no Quadro 16-4. O NO gerado pela NOS constitutiva é responsável por uma variedade de ações biológicas. autacoides (histamina. EDCFs e pela tensão de cisalhamento oferecida pelo fluxo sanguíneo. hormônios. a aterosclerose. Já. e o nível de atividade em um dado momento é o reflexo da integração da influência dos dois componentes. cada vez mais. estímulo simpático). Essas substâncias podem ser hormônios circulantes (catecolaminas. respostas vasculares compensatórias à 158 . β1. β2 Átrio β1. β2 Dilatação + α1 α1.hemorragia. α2. β2 ↑ contratilidade. Quadro 16-4. a resistência à fadiga é diminuída. β2 Ventrículos β1. α2 Contração +++ Dilatação α . dilatação + Contração ++. β2 α1. os componentes simpáticos de reações instintivas ao meio externo são perdidas. íris Musculatura Resposta parassimpática * – Contração (miose) +++ ↑ frequência cardíaca ++ ↑ contratilidade. excitação e exercício estão ausentes. falta de oxigênio. α2. Respostas autonômicas Órgão efetor Receptor Resposta simpática α1 Contração (midríase) ++ Olhos Musculatura radial. automatismo +++ α1. velocidade de condução. dilatação ++ β2 Relaxamento + Contração ++ Arteríolas Pele e mucosas Músculo esquelético Cerebrais Renais Veias (sistêmicas) Pulmões Músculos bronquiolar Dilatação – – 159 . β2 Contração ++. bloqueio AV+++ ↓ contratilidade (discreta) circular Coração Nódulo AS β1. velocidade de condução ++ ↓ freqüência cardíaca +++ ↓ contratilidade ++ ↓ velocidade de condução. e outras sérias deficiências nos mecanismos de proteção do organismo podem ser observadas. dilatação ++ (autorregulação metabólica) Contração (discreta) Contração +++. β2. relaxamento (b2) Não gravídico: relaxamento (b2) Ejaculação ++ α1 Contração ++ – Pâncreas (células β) Tecido adiposo α2. ↑ secreção + Lipólise +++ (termogênese). β2 α1. β1. aumento ++ – α1 Contração ++ α1. β2 Relaxamento ++ Variável (dependente do ciclo menstrual) Ereção +++ – Órgãos sexuais masculinos Pele Músculo piloeretor Medula da adrenal Músculo esquelético Fígado α1 Gravídico: contração (b1). 160 . β1. β3 Secreção de hormônio antidiurético – – – – Secreção de água e K+ +++ – *As respostas ao estímulo do sistema nervoso parassimpático junto aos órgãos efetores são mediadas por diferentes subtipos de receptores muscarínicos. α. β2 Glândulas salivares α1. β Secreção de adrenalina ++ e noradrenalina ↑ contração. glicogenólise Glicogenólise e gliconeogênese +++ ↓ secreção +++. β2 α2. secreção amilácea + Hipófise posterior β1 β2 α1. β1 Diminuição + Aumento +++ Diminuição +. ↓ lipólise Secreção de água e K+ +.e traqueal Intestino Motilidade e tono Rins (secreção de renina) Bexiga urinária Esfíncter e trígono Útero α1. .B. 2003.. GRANNEMAN. A-U. HEIN. ROZEC. Pharmacol. LINDSTRON. São Paulo: Medsi.15. A. GAUTHIER. v.. A. v. M. Berlin: Springer-Verlag. S. PHILIPP..G. Nature. (Eds. β3-adrenoceptors in the cardiovascular system: putative roles in human pathologies. McAULIFF. v.1. 25 years since the discovery of presynaptic receptors: present knowledge and future perspectives. BROWN.A.). 2006.264-270. GOTTI. ZAWADZKI J. ARNOLD. 368.M. p. KLEBROFF. Toward a structural basis for the function of nicotinic acetylchoine receptors and their cousins. A. 2001. All three α2-adrenoceptor types serve as autoreceptors in postganglionic sympathetic neurons. p. Am.111. Ther. 18.44.. Metab. v. D.V. K..BIBLIOGRAFIA CORDELLINI.. J. The putative β4-adrenergic receptor is a novel state of the β1adrenergic receptor. Neuron..M. FORNASARI.. 1967. Pharmacol. C. J. p..43.. In: CLEMENTI. LAHNERS. Sci.J.203-216. S. p.. 504-512. 162. The structures of neuronal nicotinic receptors. LANGER. STARK. p. F.95-99. p. v.G..H. Pharmacol. 1993. Mol. 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Differentiation of receptor system activated by sympathomimetic amines. que é constituída por um anel benzênico ligado através de uma cadeia alifática de dois carbonos a um grupo amina.. ex. aquelas que reduzem ou abolem os efeitos da estimulação simpática. bem como de fármacos adrenérgicos. adrenalina e dopamina endógenas sejam muitas vezes utilizadas como fármacos. ou através de ambas as ações (p. Os fármacos adrenérgicos podem atuar diretamente nos receptores (p. promovendo a liberação de noradrenalina da terminação nervosa (p. I. Tais compostos apresentam como vantagens terapêuticas biodisponibilidade oral. adrenalina e isoproterenol). através da liberação de noradrenalina das terminações nervosas e de adrenalina da medula da suprarrenal. Em contrapartida.FÁRMACOS ADRENÉRGICOS Embora noradrenalina. aumento do tempo de ação e especificidade por subtipos de receptores adrenérgicos. noradrenalina. indiretamente. tiramina). Relação estrutura química-atividade. o que determina o aumento de suas atividades terapêuticas e a diminuição de seus efeitos adversos potenciais. A estrutura química básica da grande maioria dos fármacos adrenérgicos é a feniletilamina. Os fármacos que imitam total ou parcialmente os efeitos da estimulação nervosa simpática sobre os órgãos efetores são denominados adrenérgicos ou simpatomiméticos. Modo de ação dos fármacos adrenérgicos. 2 3 1 β 6 4 C H α C H N H R 5 Feniletilamina A relação estrutura química atividade é comentada na apresentação dos fármacos.Capítulo 17 Fármacos Adrenérgicos e Antiadrenérgicos INTRODUÇÃO O sistema nervoso autônomo simpático (SNA) participa de forma vital da regulação homeostática de muitas funções fisiológicas. ex. são designadas antiadrenérgicos ou simpatolíticos. ex. 162 . maioria dos agonistas disponíveis é de análogos estruturais dessas catecolaminas. através do estímulo de receptores β1-adrenérgicos cardíacos. O isômero levógiro da noradrenalina ou norepinefrina possui maior atividade biológica. Sua presença em soluções anestésicas para uso local é útil para limitar a difusão e absorção do anestésico. no cérebro. A administração intravenosa de adrenalina aumenta a pressão sistólica. consequente à vasodilatação. Esse efeito pode ser intenso.17.1). a ponto de reduzir o débito cardíaco (Fig. A atividade da noradrenalina pode ser aumentada inibindo-se a captura neuronal de aminas com o uso de cocaína ou antidepressivos tricíclicos. usualmente. ao passo que produz dilatação nos vasos coronarianos. Também denominada epinefrina. A presença de um grupamento metila na amina terminal confere à adrenalina grande potência como estimulante de receptores β-adrenérgicos. O incremento do fluxo sanguíneo coronariano. esta se equipara à noradrenalina como estimulante de receptores αadrenérgicos. pois é rapidamente inativada no trato digestório. O uso de noradrenalina está restrito à administração intravenosa para aumentar a pressão arterial. Adrenalina. e reduz a pressão 163 . aumenta a pressões sistólica e diastólica e pode evocar bradicardia por ação reflexa. a introdução deve ser feita por infusão lenta para manter a concentração eficaz. adrenalina e dopamina) e os agonistas com diferentes especificidades por receptores adrenérgicos. entretanto. Agonistas de receptores α-adrenérgicos – Noradrenalina. resulta principalmente do aumento da pressão arterial e da produção de metabólitos vasodilatadores locais (adenosina). é utilizada na forma de levoisômero. no fígado e na musculatura esquelética. incluindo as catecolaminas endógenas (noradrenalina. Por administração intravenosa.efedrina). administrada por via oral. A noradrenalina diminui o fluxo sanguíneo nos rins. Fármacos adrenérgicos de ação direta Neste grupo está inserida a maioria dos fármacos utilizados na terapêutica. A noradrenalina não é. uma vez que o fármaco é biotransformado rapidamente pela MAO e pela COMT. HO CH2 CH HO OH NH2 H Noradrenalina Sua principal indicação advém do efeito vasoconstritor pela ativação de receptores adrenérgicos. É especialmente útil para evitar o sangramento capilar em cirurgias de olho. que acarreta relaxamento da musculatura brônquica. ativando tantos receptores β1 como β2. aumenta os níveis de glicose circulante através da ativação da adenilil ciclase. A isoprenalina não é metabolizada pela MAO e não sofre captação neuronal. no entanto permanece incerto no homem. O principal efeito da isoprenalina se estabelece sobre o coração. HO HO CH2 CH OH H N H CH3 Adrenalina Em virtude do efeito estimulante de receptores β2-adrenérgicos. nariz ou garganta. a adrenalina alivia o quadro de broncoespasmo. Perifericamente. no fígado e no músculo esquelético. O envolvimento de receptores β3-adrenérgicos nesta resposta tem sido demonstrado em algumas espécies. consequentemente. no entanto é captada por estruturas extraneuronais e rapidamente convertida ao derivado 3-metoxi pela ação da COMT tecidual. Uma vez que a adrenalina possui ação α e β-adrenérgica. seu efeito final dependerá das proporções relativas de receptores presentes no órgão efetor. Pequenas doses de adrenalina (0. determina bradicardia reflexa de menor intensidade quando comparada àquela induzida por dose equivalente de noradrenalina. O aumento da pressão sistólica. aumentando o inotropismo e o cronotropismo e. 164 . Doses elevadas de adrenalina podem precipitar arritmias cardíacas. e em Odontologia. A ação da adrenalina sobre os receptores β2-adrenérgicos. com subsequente estimulação da fosforilase.1 µg/kg) promovem queda de pressão arterial por sua maior sensibilidade por receptores β2 que por receptores α. acompanhado de queda da pressão diastólica. A isoprenalina (isoproterenol) é o agonista β clássico. A adrenalina pode apresentar também efeito hiperglicemiante ao diminuir a secreção de insulina por estímulo de receptores α2-adrenérgicos. diminui a resistência.diastólica por ativação de receptores β2-vasculares (Fig. A adrenalina eleva os níveis plasmáticos de ácidos graxos livres ao ativar uma lipase que acelera a hidrólise de triglicérides através da estimulação de receptores β.1). além de produzir diminuição da congestão brônquica por ativação de receptores α-adrenérgicos. o débito cardíaco e o consumo de oxigênio. que catalisa a glicogenólise. O uso terapêutico mais frequente da adrenalina é no espasmo brônquico. É derivada da noradrenalina por substituição de um grupamento isopropila no átomo de nitrogênio. em administração subcutânea ou inalatória. 17. A (parte intermediária) adrenalina combina ambas as ações. mas aumenta acentuadamente a força e a freqüência cardíacas. Representação esquemática dos efeitos cardiovasculares de infusões intravenosas de noradrenalina.17. exerce efeito metabólico HO HO NH C H H OH H Isoprenalina CH2 CH3 CH CH3 Agonistas de receptores β-adrenérgicos intenso sobre o tecido adiposo. adrenalina e isoproterenol no homem. O isoprenalina (parte inferior) provoca vasodilatação. 17-1. A noradrenalina (parte superior) provoca vasoconstrição e elevação da pressão sistólica e diastólica. em muitas espécies. A isoprenalina promove o relaxamento dos músculos lisos. Além disso. esta ação é compartilhada pelos estimulantes específicos de receptores β 2.1). Frequência cardíaca Resistência periférica Pressão arterial Fig. a uma ação adicional inibindo a liberação de histamina. quando estes apresentam tono aumentado. tal ação é mais pronunciada nos músculos lisos brônquicos e gastrintestinais. 165 . em parte. sobre o fígado. Ocorre queda de pressão arterial média.especialmente ao dilatar o leito vascular da musculatura esquelética (Fig. Pode ser indicada no tratamento da asma em humanos. A isoprenalina aumenta o fluxo sanguíneo coronariano. porém reduz o fluxo sanguíneo renal em indivíduos normotensos. embora o seu uso continuado possa induzir tolerância. Seu efeito na asma deve-se. os músculos esqueléticos e. com bradicardia reflexa. É indicada na insuficiência cardíaca. Sua principal contraindicação é na obstrução da ejeção cardíaca. e estímulo cardíaco. mediante estimulação de receptores específicos para dopamina. A dobutamina não é eficaz quando administrada por via oral e. decorrente do estímulo de receptores α-adrenérgicos. através de ativação dos receptores β1. deve ser administrada através de infusão intravenosa contínua. como no choque traumático e na insuficiência cardíaca congestiva Agonistas de receptores β1-adrenérgicos A dobutamina apresenta certa analogia com a dopamina. em razão da vasodilatação que induz no leito mesentérico e renal. a demanda de oxigênio para o miocárdio não aumenta tanto. merecem destaque: orciprenalina. fenoterol e salbutamol. portanto. Dentre os compostos sintetizados. sendo particularmente útil em pacientes que foram submetidos a procedimentos de ponte cardiopulmonar. menor taxa de metabolismo e possibilidade de administração inalatória. resistentes à metilação pela COMT. foram sintetizados agonistas específicos para receptores β2-adrenérgicos. O salbutamol e o fenoterol são utilizados como broncodilatadores (ver. Por essas características. Buscava-se ainda nesses fármacos características como: maior biodisponibilidade oral. a terbutalina e o salbutamol podem ser administrados por via oral ou inalatória.Dopamina. que contribui para o efeito inotrópico. terbutalina. de sua ação discreta sobre a resistência periférica e da ativação de receptores β1-cardíacos. o uso de dopamina é vantajoso em condições de baixo débito cardíaco. 166 . determina aumento da produção de urina e da excreção de sódio. A especificidade da orciprenalina para os receptores β 2-adrenérgicos é menor que a da terbutalina e do salbutamol. visto que possui maior potência para incrementar a força de contração do que a frequência cardíaca. a dopamina pode ser usada em casos de hipotensão por induzir vasoconstrição. Capítulo 39). A orciprenalina (metaproterenol). A administração intravenosa ou oral deste fármaco está associada a efeitos mais inotrópicos do que cronotrópicos. O prenalterol é indicado para o tratamento ambulatorial da insuficiência cardíaca congestiva crônica. a terbutalina e o fenoterol não são catecolaminas. em parte. A orciprenalina. Os efeitos da dobutamina são complexos e decorrem. A orciprenalina e a terbutalina são indicadas no tratamento de doenças obstrutivas crônicas das vias aéreas e broncoespasmo agudo. O prenalterol é um agonista β1-adrenérgico específico. Agonistas de receptores β2-adrenérgicos Em vista da considerável incidência e intensidade de efeitos indesejáveis da isoprenalina no tratamento de doenças broncoconstritoras. como ocorre na estenose subaórtica. sendo. Em comparação com as outras catecolaminas. Como outros fármacos simpatomiméticos. como sua vida média no plasma é de aproximadamente 2 minutos. Entretanto. que produz. sendo indicada no tratamento de estados hipotensivos e como vasoconstritor nasal. o BRL 37344 (estruturalmente relacionado às feniletanolaminas) e o L 755. Os principais efeitos adversos dos agonistas β2-adrenérgicos são tremor. É usado no tratamento de episódio hipotensivo e no alívio de taquicardias atriais paroxísticas. ativando receptores α somente em concentrações muito elevadas. A metoxamina é um agonista relativamente específico de receptores α1adrenérgicos. embora apresente várias outras 167 . pois a ação estimulante cardíaca é praticamente nula. Caracteriza-se pela acentuada bradicardia reflexa. Apresenta propriedades farmacológicas similares às de outros membros do grupo. Possui ações similares às da noradrenalina. desenvolvido especialmente para uso como relaxante uterino. liberando noradrenalina. porém de forma incompleta. com efeitos hipertensivos mais estáveis que os observados com a maioria dos agentes adrenérgicos. Embora seu mecanismo de ação seja preponderantemente direto. possui também ação indireta. Seu efeito neste sentido é mais sustentado que o da noradrenalina. taquicardia. como por exemplo. O metaraminol encontra algum uso também como descongestionante nasal. Agonistas de receptores β 3-adrenérgicos Recentemente. visto que não é metabolizado pela MAO ou pela COMT. É usada como descongestionante nasal e como midriático em preparações oftálmicas.507 (estruturalmente relacionado às ariloxipropanolaminas) que poderão ser úteis no tratamento da obesidade. Os efeitos pressores desse composto são devidos essencialmente à vasoconstrição. tolerância durante o uso continuado e necrose do miocárdio. em resposta à hipertensão. É destituído de ação no SNC. O metaraminol é sintetizado a partir da α-metil-m-tirosina. Sua principal indicação é no tratamento do parto prematuro. em doses elevadas. É rapidamente absorvida por via oral. foram desenvolvidos agonistas de receptores d3-adrenérgicos específicos. Agonistas seletivos de receptores α2-adrenérgicos A clonidina é uma imidazolina que produz vasoconstrição mediada por receptores α2-adrenérgicos. embora ainda não tenham sido aprovados para uso clínico. porém mais prolongadas. visto que não é metabolizada pela COMT. O metaraminol causa vasoconstrição periférica. É desprovida de ação no SNC. Seus efeitos são semelhantes aos da metoxamina. Os principais efeitos farmacológicos desse fármaco incluem alterações na pressão sanguínea e frequência cardíaca.A ritodrina é um agonista β2-adrenérgico. A frequência cardíaca pode ser reduzida pela resposta reflexa originada nos barorreceptores. Agonistas seletivos de receptores α1-adrenérgicos A fenilefrina é um agonista específico de receptores α1-adrenérgicos. particularmente aquelas associadas à hipotensão. elevando tanto a pressão sistólica quanto a diastólica. A tiramina e os α-metilderivados são protótipos deste grupo. Ainda. Fenoletilaminas. pelo menos em parte. Além disso. Feniletanolaminas. não são substratos para a MAO. Todavia. em função da vasoconstrição local que provoca. a resposta pressora é muito mais exuberante). que reduzem a liberação de noradrenalina das terminações nervosas periféricas. a efedrina. A efedrina é um alcaloide que ocorre em plantas do gênero Ephedra empregada. O exato mecanismo da resposta hipotensora não está esclarecido. feniletanolaminas. devido ao grupamento metila. A clonidina apresenta como efeitos adversos. sedação e boca seca. a ativação de receptores α2 na célula endotelial libera o fator de relaxamento (óxido nítrico). A clonidina também estimula o fluxo parassimpático central. que apresenta certa analogia com a anfetamina. como a pargilina. Seu uso atual é como descongestionante nasal nas rinites alérgicas.ações importantes. porém. este efeito parece resultar. em distúrbios respiratórios por sua ação direta em receptores β2-adrenérgicos. o processo envolve βhidroxilação. feniletilaminas e aminas alifáticas. impotência sexual. A α-metildopa é um agente anti-hipertensivo de ação central. A vasoconstrição é seguida por uma hipotensão prolongada. A ação indireta da tiramina é mediada pela liberação de noradrenalina de seus depósitos nas terminações adrenérgicas. ao longo da história da humanidade (desde cerca de 3000 a. Os efeitos adversos e farmacológicos desses fármacos são similares aos da clonidina. que são exageradamente liberadas pela tiramina. Suas ações são similares às da tiramina. Fármacos adrenérgicos de ação indireta Neste grupo se posicionam compostos derivados de fenoletilaminas. Os α-metilderivados se formam nos neurônios adrenérgicos por administração dos aminoácidos precursores (α-metiltirosina e α-metil-m-tirosina).). que resulta da diminuição do fluxo simpático central. dando origem à α-metil-octopamina e ao metaraminol. que também participa da resposta hipotensora. que estimula receptores α2-adrenérgicos. o estímulo cardíaco e 168 . alguns dos efeitos antihipertensivos desse composto podem ser mediados pela ativação de receptores α2-présinápticos. é metabolizada a α-metil-noradrenalina. No cérebro. Desse modo. mas pode trazer risco de crise hipertensiva grave em pacientes que estejam sob tratamento com fármacos inibidores da MAO. sendo agonistas α2-adrenérgicos mais específicos que a clonidina. Neste grupo há um derivado α-metilado. o que pode contribuir para a diminuição da frequência cardíaca.C. da ativação dos receptores α2 no núcleo do trato solitário. Normalmente a tiramina proveniente da dieta é inativada no trato gastrintestinal pela ação da MAO. diminuindo a pressão arterial de forma semelhante à clonidina. a efedrina pode ser classificada como fármaco de ação mista. Este resultado advém da maior incorporação das aminas circulantes pelas terminações adrenérgicas. A guanfacina e o guanabenz são química e farmacologicamente relacionados. A tiramina tem sido usada no diagnóstico diferencial do feocromocitoma ou hipertensão (no primeiro caso. determinando aumento de frequência cardíaca. fato que pode ser observado somente em tecidos desprovidos de receptores α-pós-sinápticos. Fenoxibenzamina. Fazem parte deste grupo os antagonistas inespecíficos dos receptores b (p. A feniletilamina é um constituinte natural de menor ocorrência nos tecidos adrenérgicos. esse fármaco pode também inibir a captação neuronal e extraneuronal de aminas biogênicas. facilita a resposta simpática. prazozina e doxazosina) e antagonistas específicos α2 (p. ex. ou não. para reduzir a pressão arterial em casos de feocromocitoma. A explicação mais plausível para esta observação é que aumenta a liberação de noradrenalina durante o estímulo nervoso. A fenoxibenzamina é utilizada em vasoespasmos. sobre os diferentes subtipos de receptores adrenérgicos. Na dependência da dose utilizada.a hipertensão episódica são efeitos adversos eventuais nessas circunstâncias. além de bloquear a resposta α-adrenérgica. Bloqueia com maior potência as respostas a agonistas exógenos que aquelas evocadas por estimulação dos neurônios adrenérgicos. anfetamina. É rapidamente inativada pela MAO. um antagonista irreversível. Esse uso se baseia no fato de que as arritmias são devidas a efeitos reflexos da estimulação de receptores α pelas catecolaminas circulantes liberadas da medula da suprarrenal. Fentolamina. pelo potencial de desenvolver dependência (ver Capítulo 32). A anfetamina está incluída entre as substâncias de uso abusivo. uma vez que se liga de forma covalente ao receptor. II-FÁRMACOS ANTIADRENÉRGICOS Antagonistas de receptores α-adrenérgicos Em analogia aos agonistas adrenérgicos. metanfetamina e fentermina não são substratos para a MAO. não apresentando atividade estimulante do sistema nervoso central (SNC). fenoxibenzamina. Feniletilaminas. os antagonistas podem atuar de forma específica. que é utilizada como agente pressor em casos de hipotensão. uma exceção é a fenoxibenzamina. A par da sua ação bloqueadora de receptores αadrenérgicos. Este grupo é constituído pelos fármacos que inibem os neurônios adrenérgicos e por aqueles que bloqueiam os receptores adrenérgicos pós-juncionais. ex. ioimbina). Por todos esses motivos a fenoxibenzamina. da serotonina. e em arritmias produzidas por anestésicos gerais halogenados. Esse fármaco é estruturalmente relacionado aos agonistas imidazólicos. ex. Possui ação prolongada. antagonistas específicos α1 (p. A grande maioria dos antagonistas α e β-adrenérgicos interage de forma reversível com os receptores. Com a inibição de receptores α-adrenérgicos pré-sinápticos advêm aumento da liberação de noradrenalina. em consequência do bloqueio de receptores 169 . Os derivados α-metilados da feniletilamina. a fenoxibenzamina pode antagonizar a ação da histamina. Entre esses compostos merece destaque a ciclopentamina. fentolamina e derivados do ergot). da acetilcolina e inibir as colinesterases. que se liga covalentemente aos receptores α-adrenérgicos. Sua ação é de curta duração. trata-se de antagonista reversível dos receptores α -adrenérgicos e não afeta os receptores β-adrenérgicos. Aminas alifáticas. sem comprometer significativamente a pressão arterial. que potencializa a taquicardia reflexa. O efeito agonista é seguido por bloqueio dos receptores α. a diidroergotamina. Dessa maneira pode ser indicada em casos de retenção urinária associada à hipertrofia prostática benigna. A tansolusina provoca menos hipotensão do que certos fármacos. paralelamente. a ergotamina é um agonista parcial. presumivelmente por não afetarem a liberação de noradrenalina das terminações nervosas simpáticas. determinam menor grau de hipotensão postural que a fenoxibenzamina e a fentolamina. Antagonistas de receptores α1-adrenérgicos A prazosina e a doxazosina são antagonistas α-adrenérgicos com ação preponderante sobre receptores α1-adrenérgicos pós-sinápticos. causa espasmo vascular e detém atividade antagonista α-adrenérgica. quando hidrogenados. Antagonista específico de receptor α1A. há o desenvolvimento de efeitos adversos (sintomas de intoxicação pelo ergot. 170 . A função sexual masculina não é tão afetada por esses fármacos como pela fenoxibenzamina e fentolamina. A metisergida é usada no tratamento da enxaqueca.pré-sinápticos α2-adrenérgicos. tem maior ação antagonista β-adrenérgica. O derivado sintético da ergotamina. A ergotoxina é alcaloide formado por três derivados (ergocornina. As amidas do ácido lisérgico são componentes do ergot e. é agonista de receptores serotoninérgicos no SNC e antagonista desses receptores nos tecidos periféricos. podendo ser administrada em dose única diária. mediada através dos receptores β1-adrenérgicos. o bloqueio concomitante dos receptores α2-adrenérgicos tende a aumentar a liberação de noradrenalina. e hipotensão postural. Os três alcaloides da ergotoxina. Ambos os fármacos são indicados terapeuticamente como anti-hipertensivos. em razão do bloqueio da vasoconstrição mediada pelos receptores α-adrenérgicos. seu uso é recomendado apenas por períodos limitados. Em tratamentos prolongados. A ergotamina também é antagonista da serotonina e seu uso mais reconhecido é na enxaqueca. portanto. que aumenta a pressão arterial por ativar receptores α-adrenérgiços. Encontra uso em obstetrícia e no tratamento da enxaqueca. A tansolusina exibe alguma seletividade para a bexiga. amplamente empregada para favorecer a circulação sanguínea cerebral. A doxazosina possui meiavida biológica maior que a prazosina. A fentolamina promove queda da pressão arterial. Trata-se de uma resposta reflexa à queda da pressão arterial. porém com menos taquicardia do que a observada com os antagonistas não seletivos dos receptores α. possui efeito vasoconstritor mais brando e é menos ocitócica que o fármaco-mãe. dentre elas. Esses fármacos causam vasodilatação e queda da pressão arterial. A bromocriptina inibe a secreção hipofisária de prolactina através da estimulação de receptores dopaminérgicos centrais. À semelhança do que ocorre com a fenoxibenzamina. Outros derivados do ácido lisérgico são a metisergida e a bromoergocriptina. Ocorre aumento da frequência e do débito cardíacos. promovendo o relaxamento do músculo liso do colo vesical e da cápsula prostática. como a prazosina. ergocristina e ergocriptina) e que tem efeito ocitócico. Derivados do ergot. ergotismo) e. dão origem à diidroergotoxina (Hidergine). diidro e dicloro-isoproterenol). apenas cerca de 25 % da dose administrada atinge a circulação sistêmica pela intensa biotransformação durante sua primeira passagem pelo fígado. angina do peito e hipertensão essencial. e certos compostos demonstram especificidade maior por um dos subtipos (β1 ou β2). O mecanismo envolvido no efeito anti-hipertensivo é complexo e consiste em redução do débito cardíaco. O propranolol é um antagonista β inespecífico. A forma (t-) do propranolol é de 50 a 100 vezes mais potente como antagonista β que o isômero (+). Antagonistas de receptores β-adrenérgicos Os fármacos que bloqueiam receptores β-adrenérgicos foram desenvolvidos e colocados em uso clínico desde a década de 60. ex. não apresenta efeito agonista e é destituído de atividade sobre receptores b. sendo bem absorvido após administração oral. Entretanto. Em concentrações 100 vezes maiores que aquelas necessárias para o efeito antagonista β-adrenérgico. pode inibir receptores α2-pré-sinápticos. aumentando a liberação de noradrenalina e desencadeando efeitos simpatomiméticos. Em baixas doses. Contribui ainda para esse efeito a diminuição da liberação de noradrenalina pelo bloqueio dos receptores β2-pré-sinápticos. o propranolol apresenta efeito depressor sobre tecidos excitáveis comparável àquele obtido com anestésicos locais. Sua popularidade como afrodisíaco decorre particularmente da vasodilatação que induz no tecido erétil da genitália masculina e da ação central. O propranolol é o antagonista β mais largamente empregado em clínica para o controle de arritmias. ao passo que ambas as formas são igualmente potentes como depressores de tecidos excitáveis. O CH2 C OH C NH H CH3 CH CH3 Propranolol É altamente lipofílico.Antagonistas de receptores α2-adrenérgicos A ioimbina é um alcaloide de ocorrência natural que apresenta atividade antagonista predominante sobre receptores α2-adrenérgicos. Muitos deles são agonistas parciais de receptores βadrenérgicos. que aumenta os reflexos envolvidos na ejaculação. Os antagonistas β bloqueiam competitivamente o receptor. Os primeiros antagonistas β-adrenérgicos eram análogos estruturais da isoprenalina (p. da liberação de renina e do fluxo simpático central. Mais recentemente observou-se que a insuficiência cardíaca é um estado hiper- 171 . também denominados antagonistas adrenérgicos cardiosseletivos. embora sua biodisponibilidade seja relativamente baixa (cerca de 40%).3-0. comparativamente ao propranolol. em virtude do efeito de primeira passagem. vertigem e insônia. sua meia-vida plasmática é cerca de 8 minutos. para o tratamento do glaucoma. Sua ação estabilizadora de membrana é desprezível. têm utilidade terapêutica como antiarrítmicos. Essas ações relacionam-se à diminuição do trabalho cardíaco e da demanda de oxigênio. A interrupção abrupta do tratamento a longo prazo com antagonistas β-adrenérgicos pode exacerbar a angina e aumentar o risco de morte súbita. mas provavelmente tem benefícios. É praticamente destituído de atividade simpatomimética. Outros bloqueadores seletivos (3a geração) são celiprolol e nebivolol. não seletivos para receptores βl ou β2. É bem absorvido por via oral. e em formulação oral. Há evidências de que. O betaxolol é um antagonista β1-específico de terceira geração disponível em preparações oftálmicas. A introdução cuidadosa de β-bloqueador em pacientes com insuficiência cardíaca parece paradoxal. Os efeitos colaterais mais comuns do metoprolol são fadiga. são indicadas no Quadro 17-3. O esmolol é administrado intravenosamente. O metoprolol é um antagonista β1 desprovido de atividade simpatomimética intrínseca.5 ++ ++ Bunolol 20 0 ? Nadolol 2-4 0 0 Pindolol 5 + 0 Propranolol 1 0 +++ Sotalol 0. As características de outros antagonistas sintéticos β-adrenérgicos. O metoprolol não deve ser usado se houver risco de insuficiência cardíaca congestiva. quando um bloqueio β de curta duração é desejado. Características de antagonistas β -adrenérgicos em comparação com o propranolol Fármaco Potência Atividade Atividade antagonista agonista depressora Alprenolol 0. 172 . A meia-vida plasmática do metoprolol é cerca de 3 horas. antianginosos e anti-hipertensivos.1 0 + Timolol 6 0 + Antagonistas de receptores β 1-adrenérgicos Os antagonistas β1. o metoprolol pode exacerbar os sintomas respiratórios em pacientes asmáticos. cefaleia. Quadro 17-1. O esmolol é um antagonista β1 de ação ultracurta. em doses elevadas. bem como à regularização da frequência cardíaca e à inibição da liberação de renina.adrenérgico. para o tratamento da hipertensão sistêmica. O carvedilol tem se destacado nesta finalidade. e de sua capacidade de reduzir a pós-carga em virtude de sua atividade α-bloqueadora.Antagonistas não seletivos α e β de 3a. Atravessa a barreira placentária. Antagonistas de receptores β2-adrenérgicos A butoxamina é um antagonista com relativa especificidade por receptor β2. Bloqueadores de neurônios adrenérgicos Os bloqueadores de neurônios adrenérgicos interferem na liberação de noradrenalina decorrente da estimulação nervosa. buncindolol. O bloqueio β-adrenérgico predomina durante administração intravenosa. M. O labetalol é um anti-hipertensivo eficaz por via oral. a butoxamina apresenta discreta atividade adrenérgica em receptores α. Inibe também a captação neuronal de noradrenalina. antagonizando arritmias cardíacas.C. do armazenamento ou da liberação do neurotransmissor. O labetalol está sendo investigado como modalidade terapêutica para a cardiopatia isquêmica. a reserpina.Vale acrescentar outros bloqueadores de 3a. apresentar efeitos cardíacos. os antagonistas β2adrenérgicos específicos não têm sido alvo de maiores investigações. Textbook of Pharmacology.. carteolol. London: Blackwell 173 . Em doses 50 vezes maiores do que aquelas que induzem efeitos vasculares. específica α1-adrenérgica e inespecífica β. Em virtude de não apresentarem indicações clínicas óbvias. Tais agentes não interferem de maneira significativa nas ações das catecolaminas circulantes ou exógenas. a consequência de tais ações é uma redução na quantidade de noradrenalina liberada por impulso nervoso. Seu efeito anti-hipertensivo resulta primordialmente da redução da resistência periférica total. geração como carvedilol. a butoxamina promove inibição da glicogenólise e da liberação de ácidos graxos. geração. sem diminuir o fluxo sanguíneo útero/placenta. Induz pouca alteração da frequência e do débito cardíacos e pode inibir a liberação de renina. W. Apresenta atividade estabilizadora de membrana. O labetalol exibe atividades bloqueadoras. Esse fármaco inibe o relaxamento induzido pelo isoproterenol sobre a musculatura lisa vascular e uterina sem. bem como de outras aminas simpatomiméticas que agem diretamente sobre os receptores adrenérgicos pósjuncionais. a αmetil-dopa. Independente do mecanismo envolvido. mas hipoglicemia e bradicardia neonatais são raramente vistas. do débito cardíaco e do consumo de oxigênio. mesmo na ausência de hipertensão. Reduz rapidamente a pressão arterial na pré-eclâmpsia. a guanetidina e a 6-OH-dopamina. Este efeito previne o aumento reflexo da frequência cardíaca. contudo. Em adição. Podem produzir este efeito através da inibição da síntese. sendo indicado para o tratamento da hipertensão associada ao feocromocitoma.J. BIBLIOGRAFIA BOWMAN. que diminui o débito cardíaco. RAND. Fazem parte deste grupo os inibidores da MAO (desipramina e pargilina). O benefício provém de sua aitvidade β-bloqueadora. New York: Mc Graw-Hill.E.652-73. Physiological Pharmacological. heart failure.. v. WEYER.G. In: ROOTS. 174 . p. KOCK. p.S31-34.. BRISTOW.S. cardiac beta adrenergic receptors.R. p. G. p. HARDMAN.. Circulation.J. (Eds). p. Sci. M.244248. B.A. W. Jr.Z.. β3-adrenoceptors in the cardiovascular system: putative roles in human pathologies. 2006. S. J.1634-1637.243-305. J.14. C.G. v. F.. New York: Academic Press. M.K.. v. E. R. LANGER. ENERO....672-688.. Role of the alpha-adrenergic in receptor in regulating noradrenaline overflow by nerve stimulation. J. Catecholamines. v. 1998. Development of β3adrenoceptor agonists for the treatment of obesity and diabetes – an update. Pharmacol.79. LIMBIRD. R. Publication. Heart. p. 1967. 1987. C. DAN FORTH. ROZEC. Pharmacol.11-21. 2001. N. Br.J..J. NICKERSON.R. H. Diabetes Metab. J. ROTHLIN. F. Pharmacology of dobutamine.101. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics.111. 1972. A. Ther.E. Blockade α-adrenergic receptors. HOLLENBERG.F.. STlFANO. R. GAUTIER. 2000.Sci. ROCKMAN. v. p. Med.25. HOFMANN. 1999. v. M.. L.. LEFKOWITZ. GAUTHIER.294.. W.. Am. RUFFOLO. Carvedilol treatment of chronic heart failure: a new era.P. 1980. GILMAN.A. Ésteres da colina. ex. muscarina e arecolina). carbacol e betanecol). AGENTES COLINÉRGICOS MUSCARÍNICOS Os agentes colinérgicos muscarínicos de ação direta incluem a aceticolina e os ésteres sintéticos da colina (metacolina. p. quando administrada por via subcutânea. A colina é componente essencial da dieta. bem como de agentes colinérgicos muscarínicos. A relação estrutura-atividade será comentada na apresentação dos fármacos. No organismo. O carbacol apresenta efeitos nicotínicos mais intensos que os da acetilcolina. Quando agem sobre células efetoras inervadas pelo sistema nervoso autônomo parassimpático (SNAP). e praticamente resistente à hidrólise pela colinesterase inespecífica (butirilcolinesterase).Capítulo 18 Fármacos Colinérgicos e Anticolinérgicos INTRODUÇÃO Os agentes colinérgicos compreendem um grande número de compostos que mimetizam os efeitos da acetilcolina. Ainda neste capítulo serão descritos os fármacos anticolinérgicos muscarínicos ou parassimpatolíticos. A metacolina exerce ação predominantemente muscarínica. Sua ação é mais duradoura que a da acetilcolina. visto que é lentamente hidrolisada pela acetilcolinesterase. Acetilcolina e ésteres sintéticos da colina. porém sua potência é muito menor. a colina é encontrada sob forma livre no plasma (µg/ml). recebem a denominação de agentes parassimpatomiméticos. e também é sintetizada no fígado.. de onde é lançada para a circulação. A Figura 18-1 ilustra a interação da acetilcolina com o receptor muscarínico. aqueles que reduzem ou abolem os efeitos da estimulação parassimpática. A acetilcolina praticamente não tem aplicabilidade terapêutica por sua baixa difusibilidade e rápida hidrólise pelas colinesterases. Da mesma forma. apresentando alta seletividade para o sistema cardiovascular. Em consequência disso. Todavia. 175 . os α-bloqueadores. além dos alcaloides naturais (pilocarpina. integrando o complexo vitamínico B. como. a metacolina é ainda usada como instrumento de diagnóstico nos casos em que há suspeita de envenenamento por alcaloides da belladona. foram sintetizados derivados da colina com objetivo de ampliar a seletividade e prolongar o tempo de ação. A colina exerce todas as ações farmacológicas da acetilcolina. a metacolina vem sendo substituída por outros agentes. Por sua baixa absorção por via oral e toxicidade potencial. a indicação da metacolina no tratamento da taquicardia atrial paroxística foi suplantada por fármacos mais efetivos e com menos efeitos colaterais. e constituindo as moléculas de acetilcolina e de lecitina. A molécula de acetilcolina é constituída por um grupamento acetil ligado através de uma cadeia alquilamina a um grupamento amônio quaternário catiônico. uma vez que é responsável pelo envenenamento após ingestão de várias espécies de cogumelos. medula adrenal e músculos esqueléticos. Seus efeitos muscarínicos se estabelecem principalmente sobre o trato gastrintestinal. Sua ação vasodilatadora periférica foi descrita por Langley. A ação direta dos fármacos parassimpatomiméticos foi demonstrada pela primeira vez com a pilocarpina. a pilocarpina se comporta como agonista parcial. Os efeitos muscarínicos do carbacol são mais resistentes ao bloqueio pela atropina quando comparados aos da acetilcolina. como o carbacol. 18-1. A principal indicação terapêutica do betanecol é no tratamento da retenção urinária pós-operatória ou de origem neurogênica. com efeitos no trato digestório e urinário e. Seu emprego clínico é muito restrito e. Esse fármaco é essencialmente desprovido de atividade nicotínica.podendo estimular gânglios. O betanecol apresenta apenas ação muscarínica. também é resistente à ação das colinesterases. A muscarina é o composto que historicamente forneceu as bases para a classificação dos receptores muscarínicos. para diminuir a pressão intraocular no tratamento do glaucoma. principal alcaloide obtido das folhas de arbustos sulamericanos pertencentes ao genero Pilocarpus. em 1875. o fármaco é ocasionalmente empregado no tratamento do glaucoma e para se contrapor à midríase causada pela atropina. Suas ações mais evidentes são copiosa salivação e sudorese. Modelo proposto para os mecanismos que ocorrem durante a união da molécula de ACh com o receptor muscarínico. produz 176 . e para produzir miose em cirurgias oculares. bexiga urinária e íris. A única indicação terapêutica para o carbacol é em doenças oculares. Alcaloides naturais. Por suas propriedades mióticas. em doses elevadas. O princípio ativo é cerca de 300 vezes menos potente que o da acetilcolina como hipotensor e 100 vezes menos ativa como estimulante da musculatura lisa intestinal. sendo necessárias altas doses de atropina para conter sua ação. O betanecol é contraindicado para pacientes asmáticos e com insuficiência coronariana por seu potencial de agravamento dessas condições. Em geral. Cabeça catiônica Cadeia de alquilamina Grupo éster CH3 N+ H3C CH2 CH3 C H2 O CH3 C O (-) Sítio aniônico Receptor muscarínico (+) Sítio esterásico Fig. Apresenta importância toxicológica. especificidade de substrato e funções. prolongando tanto suas ações muscarínicas quanto nicotínicas. ANTICOLINESTERÁSICOS Os anticolinesterásicos (anti-ChE) inibem as colinesterases responsáveis pela hidrólise da acetilcolina. que atrai o grupamento quaternário da colina. Dessa forma. O tempo de reativação da enzima é extremamente curto. da atonia intestinal. O oxigênio nucleofílico da serina se combina com o carbono da carbonila da acetilcolina.estimulação seguida de depressão do sistema nervoso central (SNC). porém encontra algum uso veterinário como vermífugo. ex. existem dois tipos distintos de colinesterases: a acetilcolinesterase (AChE) e a butirilcolinesterase (BChE). Alguns agonistas muscarínicos apresentam seletividade por subtipos de receptores muscarínicos. porém tais agentes apresentam limitada significância clínica. por seu uso como inseticidas na agricultura e como gases de guerra. Anticolinesterásicos reversíveis Fazem parte deste grupo as aminas mono e bis-quaternárias e os derivados do ácido carbâmico. Ambas pertencem à classe das serinas hidrolases e consistem em subunidades catalíticas globulares. no tratamento do glaucoma.. A hidrólise espontânea do grupo acetil da serina ocorre rapidamente com a liberação da AChE e produção de ácido acético. que são estreitamente relacionadas na sua estrutura molecular. da miastenia grave e da doença de Alzheimer. a oxotremorina e o McNA343 que são seletivos para receptores M1. Em vista da ampla distribuição dos neuônios colinérgicos. Como descrito anteriormente. p. como. existe uma molécula de serina que se torna reativa através da interação com uma histidina próxima. cerca de 150 microssegundos. os fármacos anticolinesterásicos podem apresentar efeitos periféricos e centrais. O centro ativo da AChE possui duas áreas que interagem com a acetilcolina. como por exemplo. através dos quais são fixadas a membrana celular ou membrana basal em vários locais. o sítio aniônico e o sítio esterásico. Os anticolinesterásicos podem também exercer alguma atividade direta sobre receptores nicotínicos. por meio de forças coulômbicas e hidrofóbicas. As subunidades catalíticas dessas enzimas são também encontradas ligadas a estruturas filamentosas semelhantes ao colágeno ou a glicolipídeos. O sítio aniônico possui um resíduo de glutamato. No sítio esterásico. Classicamente os anticolinesterásicos são subdivididos segundo a estabilidade do complexo enzima-fármaco em agentes reversíveis e irreversíveis. mas que diferem na distribuição. Por essa razão. que constituem as formas solúveis encontradas no plasma (BChE) e líquido cefalorraquidiano (AChE). desfazendo-se a ligação esterásica. As aminas monoquaternárias são representadas pelo edrofônio 177 . A arecolina (alcaloide das sementes da Areca catechu) carece de emprego terapêutico no homem. são denominados de agentes colinérgicos de ação indireta. a colina é liberada e a acetilcolinesterase torna-se temporariamente acetilada. Além da aplicabilidade terapêutica. os agentes anticolinesterásicos apresentam grande importância toxicológica. Edrofônio . não se constituem em substratos para as mesmas. é tóxico por via sistêmica. O ambemônio possui ação seletiva e prolongada sobre a AChE. o que resulta na inibição de sua atividade (Fig. durante o ataque enzimático ao éster. 18-3). tais compostos se dissociam lentamente da enzima. originou a denominação eserina para o alcaloide. 18-2). Apresenta efeitos adicionais em locais pré e pós-juncionais da placa motora dos músculos esqueléticos. Deve-se ressaltar que embora o edrofônio e o ambemônio apresentem afinidade pelas colinesterases. Apresenta ação fugaz (2 a 10 minutos) em virtude da reversibilidade de sua ligação à AChE e à rápida excreção renal. portanto. Essas características limitam o uso do edrofônio ao diagnóstico da miastenia grave. A fisostigmina. e ação discreta ou mesmo nula sobre a BChE. sendo utilizado exclusivamente como agente miótico. em vez do acetilado. O demecário consiste de duas moléculas de neostigmina ligadas por uma cadeia decametilênica. A enzima carbamilada é lentamente hidrolisada. conhecida como noz de Esére ou fava de Etu Esére. sob forma intacta.inibidor reversível do sítio ativo da colinesterase. possivelmente porque cada molécula se liga a ambos os sítios. a neostigmina e a piridostigmina são exemplos de anticolinesterásicos do grupo dos carbamatos. No entanto. sendo.e as biquartenárias pelo ambemônio e demecário. Sítio esterásico Sítio aniônico HN - N HO CH3 H5C2 N H3C glu-ser-ala his O H + Fig. essas características permitem o uso do ambemônio na miastenia grave. Os compostos biquartenários são anticolinesterásicos mais potentes que os monoquaternários. 18-2. aniônico e esterásico. a Physostigma venenosum. O edrofônio inibe a AChE ligando-se apenas ao sítio aniônico da enzima. do centro ativo da enzima. forma-se um intermediário carbamilado. sua semente. como no caso da acetilcolina. Os ésteres do ácido carbâmico ligam-se ao centro ativo da AChE de modo essencialmente semelhante à acetilcolina. 178 . realmente anticolinesterásicos competitivos “reversíveis”. (Fig. A inativação enzimática induzida pelos derivados do ácido carbâmico no homem tem duração de aproximadamente 2 a 4 horas. A fisostigmina é alcaloide obtido de uma planta nativa da África Ocidental. já a neostigmina deve ser administrada por via endovenosa (ou por via oral em altas doses) e é desprovida de efeitos sobre o SNC. o carbaril. Anticolinesterásicos irreversíveis Os anticolinesterásicos irreversíveis são constituídos pelos derivados organofosforados.. Tal fato decorre da menor velocidade de sua biotransformação pela carboxilesterase plasmática nos insetos. ex. p. mas também podem ser S. quando usada como anestésico geral. diferindo desta última por ser pouco absorvida por via oral e ter efeitos algo mais pronunciados sobre os receptores nicotínicos. principalmente. Alguns derivados do ácido carbâmico. A neostigmina (ou prostigmina) foi o primeiro composto sintético a conter amônio quaternário.Depois que sua estrutura química foi esclarecida. ou hidrogênio. exibe certo grau de atividade anticolinesterásica. O malation destaca-se por ser menos tóxico para organismos superiores. nos rins. Y e Y’ são normalmente oxigênio. A uretana. portanto. X é grupamento facilmente hidrolisável. seu efeito inibitório sobre as colinesterases é semelhante ao produzido pela fisostigmina. O inseticida paration requer biotransformação para dar origem ao composto ativo paraoxon. como a fisostigmina. em relação aos insetos. 179 . o ecotiofato (ecotiopato) e o diisopropilfluorfostato (DFP) são considerados exceção quanto ao uso. portanto. possuem atividade anticolinesterásica. e atingindo elevadas concentrações no SNC. A piridostigmina é um análogo da neostigmina empregado no tratamento da miastenia grave. Entre os compostos organofosforados. são inseticidas empregados em jardinagem. A neostigmina se ioniza completamente em solução aquosa tendo. Esses compostos sofrem a ação de enzimas hidrolíticas presentes no plasma. sendo bem absorvidos através das mucosas e da pele. como. Os organofosforados. pelo paration e malation e pelos gases de guerra. Assim. soman. inicialmente empregados como pesticidas agrícolas e posteriormente como arma química durante a II Grande Guerra Mundial. sarin e tabun. Outros derivados carbamatos de uso clínico são o benzopirínio A donepezil. exceto o ecotiofato. Os inseticidas organofosforados são representados. gerando metabólitos que são excretados através da urina. uma vez que apresentam aplicabilidade terapêutica em Oftalmologia. no fígado e nos pulmões. galantamina e rivastigmina foram recentemente introduzidas no tratamento sintomático da doença de Alzheimer. compostos altamente tóxicos. a fisostigmina é bem absorvida em nível intestinal e atravessa a barreira hematencefálica. produzindo efeitos no SNC. são altamente lipossolúveis. de natureza orgânica ou inorgânica. N ou C. Os organofosforados são compostos com estrutura química geral onde R e R’ são grupamentos alquila ou aromáticos. padrão bastante diferente dos compostos terciários (como a fisostigmina) quanto a absorção e distribuição. Foram sintetizados compostos nos quais o grupo lábil (indicado por X) contém um átomo de nitrogênio quaternário. muitos ésteres carbâmicos substituídos foram sintetizados Os compostos que contêm em sua estrutura o grupamento uretano. interagem e a distigmina apenas com o sítio esterásico da enzima. produzindo um 180 .Sítio esterásico Sítio aniônico glu-ser-ala his HN - + N CH3 H5C2 O N H3C H O C N(CH3)2 + glu-ser-ala his HN N - O C CH3 H5C2 N(CH3)2 Enzima carbamilada O OH N H3C Neostigmina O- + 3-hidroxifeniltrimetilamônio his - + HN N HO Ácido dimetilcarbâmic o +H2O glu-ser-ala +H2O HO C N(CH3)2 O Fig. em suas estruturas. em sua maioria. uma vez que possui um grupo de nitrogênio quaternário que se liga ao sítio aniônico da enzima. O ecotiofato é uma exceção. Neostigmina . visto que não apresentam. 18-3. grupamento catiônico.agente carbamilante Os compostos organofosforados. Essas substâncias reagem com o fósforo do inibidor. A ação no SNC determina excitação inicial que pode resultar em convulsões. ácidos hidroxâmicos e oximas (pralidoxima). Os agentes anticolinesterásicos desempenham um papel-chave no diagnóstico e na terapia da miastenia grave. Por essa razão podem ser indicados no tratamento do glaucoma. Deve-se ressaltar que os termos reversível e irreversível como aplicado aos agentes anticolinesterásicos carbamatos e organofosforados. Os organofosforados apresentam acentuada afinidade pela pseudocolinesterase. Os anticolinesterásicos são também úteis para induzir aumento da motilidade dos tratos intestinal e urinário após manipulações cirúrgicas. A ligação do organofosforado com a enzima pode se tornar resistente à ação dos regeneradores após algum tempo.. na dependência do tempo de contato entre o inibidor e a enzima. penetra no SNC. podem aumentar a taxa de regeneração enzimática. Usos terapêuticos. intestinos e junção neuromuscular. Os efeitos autonômicos incluem bradicardia. a maioria das outras ações tem apenas interesse toxicológico. podendo chegar a centenas de horas. Agentes nucleofílicos. com os dois tipos de colinesterase. refletem apenas diferenças quantitativas na taxa de regeneração da enzima.. com a mesma intensidade. que não é quaternária e. secreções excessivas. Os inibidores da colinesterase produzem miose pelo aumento da transmissão colinérgica no músculo da íris. p. que tem por efeito regenerar a enzima ativa. Todavia. A reação é ilustrada na Figura 18-4. enquanto que os derivados do ácido carbâmico ligam-se. pois os regeneradores têm restrita capacidade de atravessar a barreira hematencefálica. podendo induzir bloqueio por despolarização. Os anticolinesterásicos atuam sobre as sinapses colinérgicas autonômicas. facilitando o escoamento do humor aquoso e reduzindo a pressão intraocular. estável. seguidas de depressão. como. é muito lenta. de modo semelhante à acetilcolina. visto que aumentam a força de 181 . podendo causar perda da consciência e insuficiência respiratória. Esse processo decorre da quebra de uma das ligações entre oxigênio e fósforo do inibidor. bronconstrição. isso contribui para a alta potência desse agente. o demecário. hipotensão. processo denominado envelhecimento enzimático. Faz exceção a diacetilmonoxima. O efeito dos regeneradores da colinesterase é particularmente intenso na junção neuromuscular. menos pronunciado em zonas autonômicas e mínimo no SNC. respectivamente. hipermotilidade gastrintestinal e redução da pressão intraocular. formando com ele um complexo e regenerando a enzima (Fig. ex. A hidrólise dos organofosforados pela colinesterase resulta na fosforilação do sítio esterásico da enzima. o ecotiofato e o DFP. que resulta na estabilização da forma fosforilada da enzima. As principais indicações terapêuticas dos agentes anticolinesterásicos são relativas ao aparelho visual. A ação neuromuscular provoca fasciculação e contratura muscular. portanto. 18-6B). Ambas as classes químicas reagem covalentemente com as colinesterases. a junção neuromuscular e o SNC. tais como hidroxilaminas. Efeitos farmacológicos dos anticolinesterásicos.complexo estável. A dissociação do grupo fosforil. as oximas não são capazes de desfazer a ligação dos derivados do ácido carbâmico com as colinesterases. O edrofônio é 182 . (B) Reativação da enzima fosforilada pela hidroxilamina. 18-4. Abreviações: his = histidina. O diagnóstico da miastenia grave é confirmado com base no aumento da força de contração muscular induzido por anticolinesterásicos. (A) Reação do composto organofosforado com o sítio esterásico da AChE. A miastenia grave é uma doença autoimune caracterizada pela redução dos receptores nicotínicos da placa motora terminal. glu-ser-ala Enzima his fosforilada HN - N O H7C3O P OC3H7 O +H2O + +H2O H C N+ N OH H7C3O CH3 P O HO Pralidoxima Enzima regenerada OC3H7 glu-ser-ala his HN - N O - H7C3O P Enzima “envelhecida” H3C HN N +N H7C3O C H - O N O P OC3H7 O HN N H O Enzima regenerada H3C - O +N H7C3O C Complexo glu-ser-ala his glu-ser-ala his O H N O P OC3H7 O Oxima-fosfonada Fig. que determina falência da neurotransmissão nos músculos esqueléticos. ser = serina.contração dos músculos esqueléticos. para se evitar os efeitos da estimulação parassimpática. A Atropa belladonna contém como alcaloides principais a hiosciamina e a hioscina. do que com a estimulação parassimpática da área. a atropina produz taquicardia de pequena intensidade tanto em crianças como em idosos. Em doses elevadas. como a pralidoxima. que é sinal típico de intoxicação atropínica. Os sintomas da intoxicação aguda são broncoconstrição. pois essa alteração está mais relacionada com metabólitos vasodilatadores. No caso de organofosforados. dependendo do tono parassimpático basal. deve-se associar um agente antimuscarínico. cerca de 2 mg de atropina podem até fazer duplicar a frequência cardíaca. não são acompanhadas de mudanças significativas na pressão arterial. a atropina tem efeito discreto sobre a vasodilatação decorrente do exercício. O tratamento da intoxicação por anticolinesterásicos constiui-se na administração de agentes antimuscarínicos. Toxicidade dos anticolinesterásicos. pois nesses casos o tono vagal é baixo. devido ao bloqueio das ações do parassimpático sobre o coração. Nesta eventualidade. O grau de taquicardia varia de indivíduo para indivíduo. alívio das convulsões com o uso de benzodiazepínicos e o tratamento da hipotensão. entretanto. a atropina causa dilatação de vasos sanguíneos cutâneos. como inseticidas agrícolas. por sua curta duração de ação e seus efeitos colaterais mínimos. desde o estômago até o reto. b) compostos sintéticos (aminas terciárias e aminas quaternárias). como a atropina. A intoxicação decorrente do uso e da manufatura dos anticolinesterásicos organofosforados.utilizado com este propósito. Tais alterações. produzidos durante o esforço. Alcaloides naturais e derivados semissintéticos. A exposição crônica pode produzir tardiamente uma neuropatia caracterizada por desmielinização e degeneração axônica. A dl-hiosciamina é a atropina e a lhioscina é a escopolamina. Medidas de suporte incluem respiração artificial. No trato gastrintestinal. para redução da estimulação parassimpática. ocorre principalmente por via dérmica ou pulmonar. de origem periférica e central. AGENTES ANTICOLINÉRGICOS MUSCARÍNICOS Os antagonistas muscarínicos são classificados em: a) alcaloides naturais (atropina e escopolamina) e derivados semissintéticos. resultando no aparecimento do “rubor atropínico” (liberação histamina). A atropina produz diminuição do 183 . No homem. acúmulo de secreção brônquica e paralisia dos músculos respiratórios. Atropina. como a atropina. Os anticolinesterásicos vêm sendo preconizados no tratamento dos sintomas iniciais da doença de Alzheimer. O principal efeito da atropina no homem e nos animais superiores é o aumento da frequência cardíaca. Em adultos jovens. a atropina provoca diminuição prolongada do tono e da motricidade. notadamente na face e no pescoço. A piridostigmina e a neostigmina são os anticolinesterásicos mais utilizados na terapia da miastenia grave. A ingestão oral é mais comum em casos de envenenamento não ocupacional. são também indicados os regeneradores enzimáticos. Assemelha-se à atropina em seus efeitos anticolinérgicos. e o músculo detrusor da bexiga relaxa. alucinações e delírios. Com doses elevadas. embora não sejam indicados pelos efeitos secundários indesejáveis sobre as secreções brônquicas. fadiga e sono sem sonho. mesmo durante o sono. faringe e brônquios). que representa o maior risco. O tono e as contrações da uretra diminuem.5 a 1. A escopolamina em doses terapêuticas. e a pele torna-se quente e seca. narinas. os efeitos passam a ser intensos. Antagonistas muscarínicos sintéticos.0 mg). A sudorese – estimulada por fibras nervosas simpáticas colinérgicas – fica suprimida. doses elevadas de atropina promovem aumento da temperatura corpórea. provocando secura das mucosas (boca. Em doses clínicas (0. Esses efeitos excitatórios ocorrem regularmente após altas doses de escopolamina. há. Em Oftalmologia ambos os fármacos têm uso como midriáticos. São usados como antídotos em casos de intoxicação com anticolinesterásicos e a escopolamina tem emprego ocasional na prevenção da cinetose. porém não se justifica o uso de atropina no espasmo biliar. quando da ingestão. portanto. A atropina e a escopolamina têm emprego como pré-anestésicos. pode sobrevir morte por parada respiratória. anticolinesterásico de ação central e periférica. diferindo apenas na intensidade dos mesmos. A principal diferença entre esses dois alcaloides reside nos efeitos centrais. e na prevenção da inibição vagal sobre o coração. A estimulação é seguida por depressão. normalmente. A atropina estimula a medula espinhal e os centros cerebrais superiores. fenômenos de excitação podem ocorrer como agitação. amnésia. Outra manobra é a administração parenteral de fisostigmina. Seus efeitos são menos duradouros em relação aos da atropina. para diminuir a secreção brônquica. A secreção lacrimal também é inibida pela atropina. 184 . que permite antagonizar os efeitos da atropina em nível de SNC. São também utilizados como antiespasmódicos nos tratos gastrintestinal e urinário. a primeira providência é lavagem gástrica. Certos pacientes asmáticos podem experimentar alívio pela ação broncodilatadora desses compostos. A musculatura lisa de brônquios e bronquíolos relaxa e as vias aéreas se dilatam pela ação atropínica. seu efeito restringe-se à ligeira excitação vagal. Em alguns indivíduos. A aplicação tópica de atropina no globo ocular provoca bloqueio sustentado das contrações do músculo circular da íris e do músculo ciliar do cristalino. Escopolamina.fluxo salivar e da secreção de muco pelas glândulas das vias respiratórias. midríase (dilatação pupilar) e cicloplegia (paralisia de acomodação). ocorrendo inquietação. euforia. Toxicidade. desorientação. A musculatura das vias biliares relaxa parcialmente. Usos clínicos da atropina e escopolamina. A síntese de fármacos análogos à atropina e à escopolamina propiciou a obtenção de substâncias mais específicas. irritabilidade. causa sonolência. A intoxicação com atropina deve ser tratada com urgência. alucinações e delírio. A ação sedativa da escopolamina é útil em intervenções cirúrgicas. L. Rev..51. a metoctramina e a triptamina. N-metilhomatropina. Med. N. p. são moléculas polares e. A systematic review of assessment and treatment of moderate to severe ALZHEIMER’s disease. J. e para receptores M3. p. e com menos efeitos adversos. Prim. In: GIACOBINI. M.58. 2001. A. ex. Engl. p.. A homatropina.E. Vários agentes antimuscarínicos quaternários atuam também sobre receptores nicotínicos promovendo bloqueio ganglionar. 2001. v. O. WESS. 2006. J. como ipratrópio e tiotrópio. 9-26. Neste grupo estão incluídos os agentes antimuscarínicos seletivos para o trato gastrintestinal. além de ação anestésica local. GILMAN. 8.A. mepenzolato e glicopirrolato e aqueles usados no tratamento da asma. New York: Lange Medical Books/Mc Graw-Hill. Pharmacol... Todos esses fármacos são capazes de atravessar a barreira hematencefálica e alcançar o SNC. A benzatropina é indicada no tratamento do mal de Parkinson. p. ex. (Ed. A ação ganglioplégica reforça a atividade antimuscarínica desses fármacos. p. BIBLIOGRAFIA ALWARD. Ther. Apesar de apresentarem estrutura de amina terciária.158-159. sendo indicados no tratamento da úlcera péptica.E. MARRS.. como propantelina. 10.651-690. Rev. como.. 185 . ex. London: Martin Dunitz.. Nmetilescopolamina e N-butil-escopolamina. Goodman and Gilman’s. particularmente sobre o trato gastrintestinal. p. HARDMAN. Molecular biology of muscarinic acetylcholine receptor. Clin. Aminas terciárias.339. SCHMITT.. 269-281. J. Adrenergic and muscuranic receptor in human heart.1298-1307. Care Companion J.). F. C. 1996. Psychiatry. I. a adifenina e o piperidolato são amplamente usados como antiespasmódicos. possuem ação relaxante inespecífica. N-metilatropina. o ciclopentolato e a tropicamida têm emprego oftalmológico como midriáticos e cicloplégicos. v. A pirenzepina e seu análogo telenzepina são antagonistas específicos de receptores M1.H..R. Estão incluídas neste grupo as aminas terciárias e quaternárias. BRODDE. SUSSMAN. Organophosphate poisoning.G. Neurobiol. Incluem-se também compostos semissintéticos. inibem a secreção de ácido gástrico. Medical management of glaucoma.G.G. 2000.L. p. portanto. Crit. Atualmente. v. J.. v. Cholinesterases and cholinesterase inhibitors. E. derivados Nsubstituídos. p. W. Basic and clinical pharmacology.51-66. encontram-se em desenvolvimento agentes antimuscarínicos específicos para os receptores M2. W. 1993.particularmente em nível intestinal. L.C. B. New York: Mc Graw-Hill. v. A diciclomina. The pharmacological basis of therapeutics.. como. 1998.. não atravessam a barreira hematencefálica. Aminas quaternárias. Pharmacol. SILMAN. 4-difenilacetoxi-N-metilpiperidina (4-DAMP).M. Structural studies of acetylcholinesterase. p. 1999. LIMBIRD. WICHEMS. KATZUNG. MICHEL. a fisostigmina. estimulando os receptores muscarínicos dos gânglios e da medular das glândulas suprarrenais. Outros agentes. sendo α3 eβ2 as mais abundantes nos gânglios (Fig. Entretanto. das secreções salivares e digestivas. preenchendo todos os requisitos de um transmissor sináptico no gânglio (ver Grundfest. α5. se simpático ou parassimpático. podendo variar de um momento para outro no mesmo gânglio. efeito que não está correlacionado. como catecolaminas. são importantes sítios de ação de fármacos. A estimulação ou bloqueio (ganglioplegia) por fármacos produz correspondente estimulação ou bloqueio em todo sistema nervoso simpático e parassimpático. considerando-se que os fármacos atuam indiscriminadamente sobre os gânglios de uma e outra divisão. β4) foram identificadas. ganglioplegia produz hipotensão arterial. ex. aparentemente. causam 186 . duas moléculas de acetilcolina. Receptores nicotínicos. têm marcantes efeitos ganglionares. porém seu papel na transmissão não está bem definido. As múltiplas subunidades do receptor nicotínico (α3. midríase e cicloplegia. diminuição da motilidade intestinal. Cada receptor nicotínico combinase com. constituindo-se de sinapses. As respostas dos órgãos ao bloqueio dependem do tono neles predominante. chamado potencial N (negativo). desencadeado por corrente excitatória pós-sináptica (CEPS).). com a inibição da colinesterase. β2. 1964). A nicotina e outros agentes nicotínicos. α7.A inativacão da ACH ocorre pela ação de colinesterase. A acetilcolina liberada pelo estímulo da fibra pré-ganglionar ativa receptores nicotínicos (assim chamados por serem estimulados pela nicotina) da membrana subsináptica. com duração de 10 a 20 milissegundos. são também liberados pelo estímulo nervoso. Em virtude do papel modulador. p. 19..1). A liberação de ACh gera potenciais em miniatura semelhante do que ocorre na junção neuromuscular (ver adiante. TRANSMISSÃO SINÁPTICA GANGLIONAR A acetilcolina (ACh) é o neurotransmissor nas sinapses ganglionares. no mínimo. em pequenas doses. gerando um potencial excitatório pós-sináptico (PEPS) rápido. Transmissão colinérgica nicotínica. Essa corrente é gerada pelo aumento de permeabilidade iônica da membrana aos íons sódio e potássio. a atividade ganglionar varia conforme a solicitação dos órgãos e sistemas efetuadores. decorrentes da inibição do tono parassimpático.Capítulo 19 Farmacologia dos Gânglios Autonômicos INTRODUÇÃO Os gânglios autonômicos. por diminuição do tono simpático vascular. Assim. a qual é modulada por íons cálcio. os agentes anticolinesterásicos como a neostigmina. não sendo conhecido seu envolvimento em mecanismos fisiológicos. sendo mais importantes os chamados “receptores muscarínicos”.). Os receptores nicotínicos ganglionares são bloqueados especificamente pelo hexametônio e também pela d-tubocurarina.19-1. mas também os receptores muscarínicos (assim chamados por serem bloqueados pela atropina). A nicotina. em pequenas doses. É uma característica da transmissão nicotínica que os agonistas tenham. a acetilcolina estimula não somente os receptores nicotínicos. efeito excitatório e. Outros receptores existentes nas células ganglionares. em grandes doses. responsáveis pelo potencial excitatório póssinaptico (PEPS) lento.Ca2+ Na+ Ca2+ Na+ Na+ Na+ Ca2+ Ca2+ Fig. Em condições experimentais. gerando o potencial inibitório pós-sináptico (PIPS. exerceriam função moduladora da transmissão. efeitos inibitórios da transmissão ganglionar. segue-se bloqueio da transmissão. prolongando-se o bloqueio. a substância P. o ácido γ. Outros quimiorreceptores ganglionares. bem como receptores de interneurônios adrenérgicos. por hiperpolarização. Receptor colinérgico nicotínico e a permeabilidade iônica despolarização inicial. Os receptores nicotínicos são aqueles funcionantes em condições fisiológicas. em administrações continuadas. a histamina. FÁRMACOS GANGLIOESTIMULANTES 187 . a angiotensina. causam despolarização das células ganglionares. constituindo-se na principal via de transmissão ganglionar. quando ativados. se administrados em doses elevadas. os quais respondem ao estímulo liberando dopamina ou noradrenalina para receptores da célula ganglionar.aminobutírico. causa dessensibilização dos receptores nicotínicos. gerando o PEPS rápido e. A serotonina. isto é. como o sistema nervoso autônomo. Administrada em cães com registro de pressão arterial. urinário e musculatura estriada. A administrarão sucessiva de novas doses leva rapidamente ao bloqueio dos receptores. pela mucosa bucal e pele e pouco absorvida pelo estômago. A nicotina é bem absorvida pelas vias resiratórias. com pKa = 8. como protótipo do grupo e por seu interesse toxicológico. charuto. por sua ação dual. sistema nervoso central. por despolarização prolongada. O estudo de sua toxicologia reveste-se de especial interesse. como neurônios simpáticos pós-ganglionares. adesivo transdérmico e spray nasal. gastrintestinal. extraída da Lobelia inflata. nicotina e outros fármacos. extraído das folhas do tabaco. causa elevação da pressão e taquicardia. cachimbo. mas não pela atropina. Não tem interesse terapêutico. Estimulantes ganglionares nicotínicos Constituem-se de fármacos cujo protótipo é a nicotina e que têm uma ação dual. Outros estimulantes nicotínicos: o DMPP (1. foi tentada. utilizados por extensa faixa da população com riscos consideráveis para a saúde. porém a nicotina. seja atuando diretamente nos receptores ganglionares.5. respiratório. A nicotina pode ser administrada na forma de goma. invertendo-se os efeitos iniciais. Serão vistos os estimulantes nicotínicos e muscarínicos bem como fármacos que facilitam a transmissão ou que têm a capacidade de causar reversão do bloqueio ganglionar. além da medular das glândulas suprarrenais e quimiorreceptores carotídeos e aórticos. no tratamento do tabagismo. hidrossolúvel. a lobelina. É um alcaloide líquido. todas as estruturas em que ocorram receptores nicotínicos.1-dimetil-4fenilpiperazínio) e o TMA (tetrametilamônio) são fármacos de interesse apenas experimental. sem sucesso. NICOTINA. Essas características definem a chamada “ação nicotínica”. sendo portanto de interesse médico social (ver Capítulo 31). A ação pressora de nicotina contraindica o 188 .Diversos fármacos podem causar estimulação dos gânglios autonômicos. Ações farmacológicas. seja liberando acetilcolina de terminação nervosa pré-sináptica. aparelhos cardiovascular. Os estimulantes ganglionares não têm aplicação terapêutica. A nicotina e outros estimulantes do grupo estimulam diversas outras estruturas que possuem receptores nicotínicos. O efeito estimulante é inibido e especificamente pelo hexametônio. terminações nervosas sensitivas. Nicotiana tabacum. observada com a acetilcolina. terminações nervosas pré-ganglionares. haja vista tratar-se de substância básica. estimulam o gânglio em pequenas doses e bloqueiam-no em doses elevadas e repetidas. será estudada em particular. porém é de importância em estudo laboratorial como estimulante específico dos receptores nicotínicos. em vista de encontrar-se na fumaça de preparações de tabaco. em decorrência da estimulação dos gânglios simpáticos e da liberação de catecolaminas pela medular das glândulas suprarrenais e de tecidos cromafins de diversos órgãos. Atua estimulando e deprimindo. como cigarro. terminações nervosas adrenérgicas e terminações dos nervos motores. uso do tabaco por pacientes hipertensos. acarreta parada respiratória por bloqueio da junção neuromuscular frênico-diafragma e bloqueio do centro respiratório. em portadores de moléstias vasculares periféricas ou com problemas de circulação coronariana ou cerebral. com um mínimo de efeito colinérgico. atravessando as “barreiras” hematencefálica e placentária. Esses efeitos centrais são devido a interação da nicotina com receptores colinérgicos nicotínicos provocando alterações conformacionais e consequente abertura do canal. têm potente efeito colinérgico que pode mascarar o efeito estimulante ganglionar. No aparelho gastrintestinal. confusão mental. O quadro de intoxicação consta de náuseas. resultando geralmente. como a muscarina pilocarpina. coma e morte por parada respiratória. Assistência respiratória e tratamento do choque podem ser necessários. O tratamento pode ser feito pela indução do vômito com ipeca ou lavagem gástrica. aceclidina. tendo. Intoxicação aguda. É considerada tóxica para o homem em dose acima de 60 mg. A nicotina se distribui bem por todo o organismo. nos órgãos efetuadores. McN-A-343 (4-[m-clorfenilcarbamoiloxi]-2butinil trimetilamônio). A intoxicação pode decorrer da ingestão acidental do alcaloide. A estimulação dos receptores muscarínicos ganglionares causa. observam-se “tranquilização” e estimulação discreta. como: liberação de catecolaminas pelas adrenais e vasoconstrição. FÁRMACOS BLOQUEADORES GANGLIONARES 189 . respostas idênticas àquelas obtidas pela. em virtude da ação irritante de componentes da fumaça. pilocarpina. em despolarização do neurônio. O McN-A-343 e o AHR-602 têm efeito ganglioestimulante bem específico. AHR-602. respiração irregular. contração da membrana nictitante etc. vômitos. muscarina. facilitando o influxo de cátions (Na+ e Ca 2+). salivação abundante. porém em doses tóxicas sobrevém estimulação intensa. estimulação dos receptores nicotínicos. por ação central. em doses tóxicas. porém pequeno efeito sobre as secreções. diminuição do tamanho fetal e irritabilidade do recém-nascido. elevação do pulso e da pressão arterial que caem a seguir. Neste último caso atinge o feto. Vários desses fármacos. atribuindo-se à nicotina maior incidência de mortalidade neonatal. aumento da motilidade da musculatura lisa intestinal. carbamoilcolina. Causa náusea e vômito. Os receptores muscarínicos ganglionares são bloqueados por doses mínimas de atropina. com tremores e convulsões. anticolinesterásicos. oxitremorina. Estimulantes ganglionares muscarínicos Os fármacos deste grupo são representados pela acetilcolina. os anticolinesterásicos. além de ação periférica. causa aumento da motilidade. porém. por ativação da zona de gatilho do bulbo. porém não é observada mesmo nos fumantes mais inveterados. metacolina. O aumento de salivação observado em fumantes pode ser de origem reflexa. insuficientes para causar bloqueio dos receptores colinérgicos dos efetuadores do parassimpático. Causa estimulação respiratória por atuar nos quimiorreceptores carotídeos e aórticos. No sistema nervoso central. por estimulação parassimpática. Causa diminuição do apetite e liberação de hormônio antidiurético. foram sintetizados compostos de amônio terciário. como hipertensão essencial. que pode acarretar síncope. esses fármacos foram substituídos por outros agentes. como o trimetafano (canfossulfonato). estudaram as propriedades farmacológicas de uma série de compostos de amônio biquaternários. a manutenção parcial dos reflexos. apesar dos efeitos colaterais indesejáveis.A partir de 1948. a ejaculação. de importância experimental. A vasodilatação dos vasos cutâneos acarreta perda de calor e diminuição da temperatura corporal. Ações farmacológicas dos ganglioplégicos. midríase e cicloplegia. causam efeitos em órgãos e sistemas de acordo com o tono autonômico neles predominante. de fórmula geral (CH3)3-N+ (CH2)n N+ (CH3)3. com rubor e secura da pele. ocorrendo hipotensão postural. o primeiro inibindo a ereção e o segundo. que. Mais recentemente apareceram ganglioplégicos de curta duração de efeitos. O hexametônio permanece como protótipo dos ganglioplégicos competitivos. relaxamento da musculatura circular da íris e do músculo ciliar. insuficiência arterial periférica. atuando igualmente sobre gânglios simpáticos e parassimpáticos. tem sido preconizada a tentativa de voltar-se ao uso de ganglioplégicos. betabloqueadores e inibidores dos canais de cálcio. Causam impotência por bloqueio combinado do parassimpático e simpático. os reflexos cardiovasculares ficam muito diminuídos. o bloqueio simpático tem repercussões importantes no aparelho cardiovascular e o bloqueio parassimpático repercute sobre o aparelho gastrintestinal. devido à redução da resistência vascular periférica. como a mecamilamina e a pempidina. Nos pacientes com insuficiência cardíaca pode ocorrer aumento do débito cardíaco. Causam sialosquese. a motilidade e as secreções. Ademais. por tempo prolongado. Ações cardiovasculares. Os ganglioplégicos. de utilidade em cirurgias com hipotensão controlada. em decorrência do bloqueio vagal. O trimetafan possue ação hipotensora rápida e parece atuar também diretamente nos vasos. encontrando que o pentametônio (n = 5) e o hexametônio (n = 6) inibem a transmissão ganglionar por se ligarem aos receptores nicotínicos. Pode ocorrer diminuição do débito cardíaco. Paton e Zaimis. possivelmente em consequência da diminuição do retorno venoso. Assim. que pode ser atribuída a certa atividade ganglionar mantida através dos receptores muscarínicos. Doses hipotensoras causam redução da resistência vascular cerebral. que são bem absorvidos por via oral. Presentemente. em trabalho clássico. contudo. hipertensão pulmonar e edema pulmonar. não causam alteração da função cardíaca na proporção em que causam os bloqueadores dos neurônios adrenérgicos. Os ganglioplégicos causam taquicardia quando administrados por via venosa. Com a diminuição do tono simpático e consequente queda de pressão arterial. 190 . Observa-se. O fluxo sanguíneo da musculatura estriada pouco se altera. porém é consideravelmente diminuído na área esplâncnica. porém podem atravessar a barreira hematencefálica causando convulsões. diminuindo o tono. os bloqueadores ganglionares eram os fármacos mais utilizados no tratamento de moléstias cardiovasculares. Até cerca de 30 anos atrás. impedindo a atuação da acetilcolina liberada pela terminação nervosa pré-sináptica ou de origem exógena. Contudo. como os bloqueadores dos neurônios adrenérgicos. retenção urinária por dilatação vesical. . Nicotine safety and toxicity. p. os ganglioplégicos têm uso clínico restrito. VERNINO.S. BLACKMAN. 191 . and autoimmune ganglionopathy. v. (ed. S. Paton.. 1993. Ele não gosta de falar muito. v.G. Mas se comporta sempre como um cavalheiro porque nunca arrota ou soluça.74.G. (Ed..R. BIBLIOGRAFIA BENOWITZ|. e está livre de úlcera péptica. Nicotinic ganglion-stimulating agents. Berlin: Springer-Verlag.532.I.. p. v.G. Neurosci. Ele é um pouco constipado e ingere muita parafina líquida.3-7. Das ações farmacológicas descritas. L. embora não tenham despertado maior interesse com essa finalidade.. T. Neurosci. VOLLE.. YOUNG. Acad. o que indica seu uso. L.A. (Ed. tanto aquela líquida. Neurotransmitter regulation of neural devolopment and nicotinic receptors.. 1980. Outras ações. 1998. Ele é magro.453-461. J. D.146. Autonomic ganglia. TORRÃO. B. Annu. a não ser com a ajuda de algo que lhe molhe a boca e a garganta secas. p.L.. ocasionando íleo paralítico. Cienc.2001. New York: Oxford University Press.471-507. descreveu um hipotético “homem do hexametônio”: “. devido a bloqueadores autonômicos mais seletivos. S. 2002. Clin Ther. em cirurgia cardiovascular e outras condições onde seja desejado campo limpo de sangue. Rev. The peripheral nervous system. In: HUBARD. ELFVIN. em 1954.). Auton. Pharmacology of ganglionic transmission. 1980. 2009. 1974. A secreção salivar é diminuída. Usos clínicos. D. KHARKEVICH. Esses fármacos aliviam a dor em pacientes ulcerosos. Atualmente. por via venosa. porque seu apetite é modesto.. J. Z.. The chemical neuroanatomy of sympathetic ganglia. Mecamylamine: new therapeutic uses and toxicity/risk profile. os ganglioplégicos diminuem o volume e a acidez das secreções gástricas. como aquela mais viscosa.. WANG. LINDH.23. Bras. et al. A mecamilamina está sendo estudada para abolir o desejo de fumar cigarros..A. An.281312. HORFELT. In: KHARKEVICH. bem como no controle de crises hipertensivas. New York: Plenum Press. ele nunca sente as dores da fome e seu estômago não faz ruído. R. No aparelho gastrintestinal.. A. N. para produzir hipotensão controlada. J.16.”. de oito a 30 minutos.). BRITTO. p. p.Ações digestórias. Tem sido empregado em neurocirurgia. v. diminuem o tono e a motilidade do trato gastrintestinal.L. de origem parassimpática.M. Berlin: Springer-Verlag.. acetylcholine receptor antibodies. O trimetafan tem efeito hipotensor de curta duração. Function of autonomic ganglia.) Pharmacology of ganglionic transmission.). HOPKINS.. (Ed. de origem simpática. 20. inibir o processo de transmissão neuromuscular. β (γ ou ε) e δ.1). Neste último grupo. amplamente utilizados para promover relaxamento muscular controlável durante processo cirúrgico. Receptor nicotínico da placa motora Os receptores nicotínicos são glicoproteinas pentaméricas constituídas por 4 tipos distintos de subunidades denominadas α. JNM R ACh ACh K =+ Na ++ Despolarizaç. 20-1. cujos pesos 192 . Sua função é transmitir o impulso nervoso para a fibra muscular. A farmacologia da JNM também apresenta um aspecto teórico importante. mais frequentemente. ACh Contração muscular Fig. merecem destaque os chamados bloqueadores neuromusculares. Representação esquemática da transmissão colinérgica na junção neuromuscular (JNM) ou placa motora terminal. A JNM constitui um importante sítio de ação de fármacos que podem facilitar ou. iniciando o processo de contração da musculatura esquelética.Capítulo 20 Farmacologia da Junção Neuromuscular INTRODUÇÃO A interface entre a extremidade do nervo motor e a fibra muscular esquelética é denominada junção neuromuscular (JNM) ou placa motora terminal (Fig. visto que por sua relativa acessibilidade constitui um modelo para o estudo da ação de fármacos na transmissão sináptica. os bloqueadores competitivos (ou não despolarizantes) e os bloqueadores despolarizantes. de ação 193 . Os fármacos que inibem a liberação de ACh destacam-se os antibióticos aminoglicosídicos (estreptomicina e neomicina). ou em estágio embrionário. o receptor nicotínico é considerado um oligômero pseudo-simétrico. Essa toxina vem sendo utilizada. Essas subunidades apresentam 40% de homologia na sequência de aminoácidos. de modo a circunscrever um canal iônico localizado centralmente (Changeux. 1998). introduzida por Bovet et al (1947) tornou-se o primeiro bloqueador neuromuscular sintético a ser utilizado em larga escala. que apresenta aplicabilidade terapêutica. esses dois compostos são raramente utilizados em clínica. FÁRMACOS QUE ATUAM NA JNM Inibidores da transmissão neuromuscular Os fármacos podem interromper a transmissão neuromuscular através de ação pré-sináptica – interferindo com processos que ocorrem na terminação nervosa. cerca de 10 vezes mais potente que a d-tubocurarina. Edelstein. através de aplicação local. que podem ocasionar paralisia muscular como efeito colateral indesejado. e a toxina botulínica. Trata-se de um alcaloide natural obtido dos curares. à semelhança de outras proteínas complexas. por seus efeitos adversos. Estes fármacos já tiveram seus mecanismos de ação descritos anteriormente (ver Capítulo 16). A farmacologia de cada um deles será discutida a seguir.moleculares variam de 40 a 58 kDa. para o tratamento do blefarospasmo (espasmo palpebral persistente e incapacitante). A relação estequiométrica das subunidades do receptor nicotínico em mamíferos varia. A galamina. Este grupo agrega a grande maioria dos fármacos de importância terapêutica. Exemplos de os fármacos que inibem a síntese de ACh são os hemicolínios e trietilcolina. utilizados como venenos pelos índios da América do Sul. extratos de vegetais dos gêneros Chondrodendron e Strychnos. estrabismo. sendo α2βγ em músculos desnervados. Este grupo é constituído por fármacos que atuam sobre a terminação nervosa motora inibindo a síntese ou a liberação de ACh. bem como para facilitar o relaxamento muscular facial. e α2βεγ em músculos adultos. A metocurina (dimetil condrocurina) é um composto semissintético. Bloqueadores pós-sinápticos competitivos A d-tubocurarina foi o primeiro bloqueador neuromuscular utilizado em anestesiologia clínica em 1942. Esses fármacos são classificados em dois subgrupos principais. A seguir foram desenvolvidos outros bloqueadores competitivos de longa ação como dexacúrio. Atualmente. ou através de ação pós-sináptica – atuando sobre os receptores nicotínicos da placa motora. pancurônio e pipercurônio. por isso. Fármacos de ação pós-sináptica. A microscopia eletrônica revela que as cinco subunidades do receptor nicotínico estão dispostas em forma de “rosáceas”. Fármacos de ação pré-sináptica. de maneira que não mais seja capaz de levar à deflagração do potencial de ação propagado. Do ponto de vista eletrofisiológico. É interessante que um bloqueio do canal iônico nicotínico. nem a contração evocada pela estimulação elétrica direta da fibra muscular. 2001). (1949). deve-se ter em mente que esta só vai estar afetada pelo bloqueador neuromuscular competitivo quando uma porcentagem muito grande dos receptores tiver sido ocupada. Tais fatos devem ser levados em consideração quando da utilização dos antagonistas competitivos. antes que as junções mais sensíveis entrem em bloqueio. ou fechado. é uma das maneiras de se quantificar a margem de segurança da transmissão neuromuscular. bloqueada por antagonistas competitivos com o grau de bloqueio da contração muscular evocada pela estimulação do nervo motor. Bloqueadores neuromusculares despolarizantes O decametônio não é mais utilizado clinicamente devido à sua ação prolongada. Assim. é muito interessante tentar visualisar a margem de segurança da transmissão neuromuscular. Bloqueio do canal iônico associado ao receptor nicotínico. desta forma não parecem atuar bloqueando o receptor colinérgico (sensu strictu). Ademais. Alguns fármacos promovem a diminuição do tempo médio de abertura do canal iônico nicotínico. não afetam a despolarização da fibra muscular induzida pelo íon K+. Entretanto. é exibido por fármacos como a d-tubocurarina e galamina. Dentre os bloqueadores despolarizantes.que lembra um iceberg. é necessário que o bloqueador competitivo oclua de 90 a 95% dos receptores pós-juncionais. vecurônio e rocurônio e de curta ação. esse bloqueio parece se dar da seguinte maneira: após a abertura do canal iônico nicotínico pela acetilcolina. Os bloqueadores competitivos antagonizam a ação despolarizante da acetilcolina sobre a placa motora. sem que a transmissão neuromuscular seja afetada.intermediária atracúrio. constitui o único agente 194 . a contração muscular retorna ao normal. esse “excesso” de receptores que pode ser “inativado” ou “ocluído”. ainda na vigência de bloqueio de considerável porcentagem de receptores (porção submersa de iceberg). Paton e Waud (1967) conseguiram comparar a fração de receptores. para que aquelas junções mais resistentes ao bloqueador entrem em bloqueio. descrita por Bovet et al. o decametônio também parece poder bloquear o canal iônico nicotínico. A succinilcolina (suxametônio). Entretanto. essa maneira simplista de ver talvez não corresponda totalmente à realidade. até que este se torne subliminar. de maneira semelhante a uma rolha ao vedar uma garrafa. Do ponto de vista clínico. este pode ser “obstruído” pelo bloqueador. mivacúrio. adicional ao bloqueio competitivo “clássico”. Assim. quando se monitora a intensidade de contração muscular indireta. Porque alguns fármacos parecem bloquear o canal já no estado de repouso. cerca de 75% dos receptores devem ser bloqueados. Essa margem ou fator de segurança pode ser entendida como o quanto se pode interferir com os mecanismos sinápticos da junção neuromuscular sem que haja falha da transmissão neuromuscular (Wood. Enquanto que. De maneira simplista. Mecanismo de ação. Clinicamente. a amplitude do potencial de placa terminal é progressivamente reduzida na presença de doses sucessivamente maiores desses fármacos. mas o próprio canal iônico. Slater. o bloqueio induzido por cada uma dessas classes de fármacos apresenta uma série de características próprias. e vice-versa. Mecanismo de ação.é observada a contratura sustentada de músculos de aves.. que apresentam a maioria dos músculos com inervação focal. Paralisia espástica . por exemplo. O mecanismo envolvido nessa fase do bloqueio não é claro. a membrana eletroexcitável periplaca entra em estado de “acomodação”. a despolarização da placa terminal é demasiadamente localizada para provocar contratura. A exposição prolongada a bloqueadores despolarizantes pode determinar. 3. apresentando ação mais curta que o decametônio. Isso resulta em breve período de excitação repetitiva. mas o bloqueio persiste. Fasciculações . a placa motora torna-se circundada por tecido inexcitável. Todavia esses fármacos são resistentes à ação da acetilcolinesterase. d-tubocurarina e pancurônio.de modo a se estabelecer a paralisia flácida. e posteriormente. na qual a despolarização não se faz mais presente. Em tese. sugeres-se o estabelecimento da dessensibilização dos receptores nicotínicos. Características dos bloqueios competitivo e despolarizante Em virtude dos bloqueadores competitivos e despolarizantes possuírem diferentes mecanismos de ação. causando uma despolarização mais duradoura da placa motora. a succinilcolina é hidrolisada pela colinesterase plasmática. A razão para este espasmo é que estas fibras apresentam múltiplas placas motoras. Com isso. Entretanto. “Bloqueio por despolarização fase II”. apresentando um aumento do limiar da excitabilidade. Fármacos com mesmo mecanismo de ação apresentam efeitos sinérgicos. Este fenômeno é observado apenas com os bloqueadores competitivos. Ocorre em virtude da despolarização inicialmente causar potenciais de ação na fibra muscular. de maneira que o potencial de placa terminal não é capaz de gerar um potencial de ação. 195 . 1. tronco e por último o diafragma. todavia. Em mamíferos. isto é uma ordem sequencial do estabelecimento do bloqueio.despolarizante atualmente em uso). esse antagonismo apresenta apenas interesse experimental. um bloqueio competitivo pode ser antagonizado por um agente despolarizante. devido à inativação dos canais de sódio. ocorrendo a despolarização generalizada desses músculos. Seriação. Os agentes despolarizantes promovem a ativação dos receptores nicotínicos da mesma forma que a ACh. na vigência de bloqueio induzido por droga despolarizante. visto que a dose para produzir-lo é crítica para ser explorada em clínica. a chamada fase II do bloqueio. que se manifesta por fasciculações musculares. Posteriormente.espasmo transitório das fibras musculares observados apenas com os bloqueadores despolarizantes. Por sua estrutura estreitamente relacionada com a ACh (consistindo em duas moléculas de ACh ligadas através de seus grupos acetil). 4. os do pescoço. que desaparecem após alguns segundos. ocasionalmente no homem. de modo a atingir primeiro os músculos pequenos e de contração rápida. como os dos dedos e dos olhos. em algumas espécies animais e. 2. que resulta em contratura persistente. Transmissão ganglionar autonômica. Reversão do bloqueio competitivo – os inibidores da colinesterase antagonizam efetivamente a paralisia causada por bloqueadores competitivos por aumentarem a disponibilidade de ACh na placa motora. Além de suas ações na JNM. Bloqueio de receptores muscarínicos cardíacos.5. O atracúrio. o que possui atividade liberadora de histamina mais intensa. já se demonstrou que o aumento da pressão intraocular pode ser obtido em gatos cuja musculatura extraocular tenha sido seccionada. que talvez pudesse ser ativada pela ação dos agentes despolarizantes sobre o território 196 . por aqueles fármacos. a succinilcolina e o decametônio usualmente produzem uma elevação de potássio plasmático de cerca de 0.5 mEq/litro. Em contrapartida o bloqueio despolarizante é acentuado pelo uso de anticolinesterásicos. vecurônio. Por isso. nas doses comumente utilizadas clinicamente. Todavia. esses fármacos podem exercer atividade em outros territórios. Níveis plasmáticos de potássio. em menor intensidade. É interessante que a galamina e o pancurônio não atuam sobre receptores muscarínicos localizados em outros territórios. A galamina e. é recomendado a administração prévia de atropina para proteger os receptores muscarínicos. Os agentes despolarizantes podem causar um aumento da pressão intraocular. pancurônio. Pacientes com queimaduras extensas. Ainda menos potentes em liberar histamina são o decametônio. Os bloqueadores neuromusculares despolarizantes liberam potássio da musculatura esquelética. pela galamina e pelo pancurônio. o mivacúrio e o rocurônio são ainda mais seletivos. efeitos cardiovasculares devidos provavelmente à estimulação vagal sucessiva (manifestada por bradicardia) e à ação estimulante ganglionar simpática (resultando em hipertensão e taquicardia). A succinilcolina em doses terapêuticas raramente causa efeitos atribuíveis ao bloqueio ganglionar. deve ser levado em consideração quando de seu uso em pacientes com doenças cardiovasculares ou hipertireoidismo. O aumento da frequência cardíaca devido ao bloqueio dos receptores muscarínicos cardíacos. Aparelho visual. hipotensão arterial e aumento das secreções brônquicas e salivares. Liberação de histamina. O pancurônio. o vecurônio. e isso provavelmente explica alguns de seus efeitos colaterais. na presença desse agente. A metocurina e a succinilcolina podem também causar liberação de histamina. A d-tubocurarina é. o que pode resultar em colapso cardiovascular. o que explica alguns de seus efeitos adversos. Entretanto. porém eles são muito menos potentes que a d-tubocurarina. Geralmente isso é atribuído à contração sustentada da musculatura extraocular. a metocurina e o alcurônio têm atividade bloqueadora ganglionar bem menos intensa que a d-tubocurarina. como broncoespasmo. dentre os bloqueadores neuromusculares. traumatismos maciços ou doença neuromuscular aguda podem responder com aumentos ainda maiores dos níveis plasmáticos de potássio (até 6 mEq/litro). tem-se sugerido uma contribuição da contração da musculatura lisa ocular. Assim. rocurônio e a galamina. algumas vezes são observados. não promovendo bloqueio ganglionar significativo. nesse particular. o pancurônio causam taquicardia por bloquearem os receptores muscarínicos cardíacos. seu uso pode ser contraindicado em pacientes com história de asma brônquica ou outras condições alérgicas. Para evitar que o excesso de ACh circulante estimule o sistema nervoso parassimpático. A d-tubocurarina produz bloqueio ganglionar de magnitude significativa e geralmente produz hipotensão durante o período de bloqueio neuromuscular. Por isso. a d-tubocurarina também pode ser excretada. O atracúrio sofre rearranjo espontâneo não-enzimático (degradação de Hoffmann). essencial para a atividade bloqueadora neuromuscular. apenas uma pequena proporção deste fármaco é metabolizada. quando injetado em doses sucessivas. Com isso. particularmente da parede abdominal. embora não sofram a ação da acetilcolinesterase. pelo menor risco de depressão cardiovascular e/ou respiratória e menor período de recuperação anestésica. O Quadro 20-1 apresenta o tempo de latência e a duração de ação dos principais bloqueadores neuromusculares. portanto. que destroi sua estrutura biquaternária. A succinilmonocolina. Esta segunda etapa se faz de maneira seis a sete vezes mais lentas que a primeira. A velocidade de degradação do atracúrio varia com o pH e a temperatura. após a administração sistêmica. eles se mostram de duas a cinco vezes menos potentes do que quando injetados intravenosamente. o primeiro produto de degradação. para obter relaxamento da musculatura esquelética. por isso não são bem absorvidos pelo trato digestório. Eles não penetram a barreira hematocerebral. Quando aplicados pela via subcutânea ou intramuscular. tanto o pancurônio quanto a dtubocurarina sofrem o processo de redistribuição. o relaxamento muscular não mais depende da profundidade da anestesia. O vecurônio e o rocurônio são hidrolisados no fígado. em menor proporção. 197 . Além disso. totalmente excretados. ao ácido succínico e colina. mas é muito menos potente que a succinilcolina. porém pode ter sua ação prolongada em pacientes com doença hepática severa. o que possibilita o emprego da quantidade de anestésico necessária apenas para induzir o nível cirúrgico de anestesia. podendo apresentar efeitos cumulativos com a administração de doses sucessivas. Usos terapêuticos O principal uso clínico dos bloqueadores da JNM é como adjuvante na anestesia cirúrgica. Além da excreção renal. efeito contrário observando-se com o aumento da temperatura e/ou alcalose. O decametônio e a galamina são excretados praticamente inalterados por via renal. depois. também tem atividade bloqueadora neuromuscular. O mivacúrio e a succinilcolina são intensamente hidrolisados pela pseudocolinesterase plasmática.ganglionar simpático que inerva aquela musculatura. os bloqueadores neuromusculares se distribuem exclusivamente pelo espaço extracelular. mais rapidamente que o pancurônio. de maneira a facilitar a manipulação cirúrgica. o atracúrio sofre a ação de esterases plasmáticas. O vecurônio não produz efeitos acumulativos. de modo que não exercem ações centrais. esses fármacos não são reabsorvidos ao longo do néfron e são. Assim. Pela mesma razão. O pancurônio é parcialmente hidroxilado no fígado. a hipotermia e/ou acidose diminuem essa velocidade. A d-tubocurarina sofre considerável ligação às proteínas plasmáticas (cerca de 40 a 45% de sua concentração plasmática total). Ainda em virtude de sua polaridade. pela bile. após ingestão oral. Farmacocinética Os bloqueadores neuromusculares são moléculas polares. Isso torna a anestesia mais segura. A succinilcolina inicialmente dá origem à succinilmonocolina e. Caractéristicas da ação farmacológica dos principais bloqueadores neuromusculares Fármaco Tempo de Duração de ação (minutos) latência (minutos) d-tubocurarina 4-6 80-120 Dexacúrio 4-6 90-120 Pancurônio 4-6 120-180 Pipercúrio 2-4 80-100 Vecurônio 2-4 60-90 Atracúrio 2-4 30-60 Rocurônio 1-2 30-60 Mivacúrio 2-4 12-18 Succinilcolina 1-1.. pode levar a deslocamentos e fraturas ósseas.5 5-8 O relaxamento muscular também é muito útil em procedimentos ortopédicos. Pode-se apontar. ex. principalmente os de curta duração de ação. a eletroconvulsoterapia. A miastenia grave é causada por mecanismo autoimune dirigido aos receptores nicotínicos pós-sinápticos da placa motora terminal.Quadro 20-1. a de fratura de mandíbula. tais como correção de deslocamentos e alinhamento de fraturas. quando se torna necessário o relaxamento muscular para permitir a manipulação dos fragmentos ósseos. Efeitos adversos e complicações Miastenia grave. na eventualidade de não se conseguir a abertura da boca por medidas menos drásticas. Deve-se enfatizar que os bloqueadores da JNM só devem ser administrados por pessoal médico treinado e em ambiente clínico dotado de recursos para a realização de respiração artificial e ressuscitação cardiovascular. Esse procedimento. Assim. os agentes bloqueadores neuromusculares podem ser empregados juntamente com um anestésico geral de curta duração. as situações nas quais se pode recorrer aos bloqueadores da JNM são. ainda. consequentemente. são frequentemente empregados em procedimentos endoscópicos para facilitar a intubação endotraqueal. p. Esta é uma afecção da JNM caracterizada por fraqueza e fadiga da musculatura esquelética. que pode chegar à paralisia na chamada “crise miastênica”. ocasionalmente utilizado em Psiquiatria. como eventualidade na qual os bloqueadores têm utilidade. Os bloqueadores neuromusculares. o miastênico apresenta diminuição do número de receptores nicotínicos disponíveis à ação da acetilcolina e. uma junção neuromuscular com margem de segurança 198 . Em Odontologia. ou a do trismo. Para evitar tais traumas. medidas devem ser tomadas para dissipar o calor o mais rapidamente possível. Este quadro. certos pacientes. pelo retículo sarcoplasmático da fibra muscular esquelética. mas não aquele induzido pelos bloqueadores despolarizantes. um aumento explosivo da temperatura corporal. tem uma tendência familiar e uma incidência estimada entre 1:15. Deficiência na metabolização da succinilcolina. Além disso. em grandes doses. que. Os indivíduos miastênicos são mais sensíveis aos bloqueadores competitivos e mais resistentes aos despolarizantes. como os anticolinesterásicos. já que esse fármaco bloqueia a liberação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático. causam fraqueza e mesmo bloqueio neuromuscular completo. Hipertermia maligna. Este quadro é muito grave e frequentemente evolui para a morte. perdurando por horas. Pode ocorrer ainda metabolização deficiente da succinilcolina em indivíduos desnutridos ou com doenças hepáticas .000. reduz o tono muscular e a produção de calor. às vezes. Por isso. Por essa razão. Os anticolinesterásicos também facilitam a transmissão neuromuscular em 199 . Esses pacientes parecem apresentar defeito na regulação da concentração intracelular de cálcio. cuja administração deve ser precedida da injeção de atropina. portadores de defeito genético. em virtude de sua rápida metabolização pela pseudocolinesterase plasmática. e com isso. obviamente. que tem muito menor afinidade pela succinilcolina. denominado de hipertermia maligna. produzem uma pseudocolinesterase “atípica”. acompanhado de contratura muscular generalizada. a succinilcolina apresenta meia-vida plasmática bastante curta (cerca de dois minutos). para evitar os efeitos muscarínicos da acetilcolina. Os anticolinesterásicos exercem várias ações características na transmissão neuromuscular: potenciam a contração muscular isolada (evocadas por estímulos de baixa frequência). Facilitadores da transmissão neuromuscular Basicamente. nesses pacientes. o que levaria à contratura e à produção aumentada de calor e. intravenosamente.000 e 1:50. em pacientes recebendo succinilcolina em combinação com o halotano (ou. O fármaco mais utilizado na descurarização é a neostigmina. à hipertermia. consequentemente. os fármacos podem facilitar o processo de transmissão neuromuscular evitando a degradação da ACh. No entanto. mais raramente. que os indivíduos saudáveis. Anticolinesterásicos. deve-se administrar oxigênio e controlar a acidose que geralmente está presente. ou aumentando a sua liberação. levam à fasciculação muscular e. o relaxamento muscular induzido pela succinilcolina pode ser extremamente prolongado. vai estar em excesso após a administração da neostigmina. Os anticolinesterásicos revertem o bloqueio neuromuscular produzido pelos bloqueadores competitivos. outras combinações de anestésicos gerais com bloqueadores neuromusculares). Observa-se. Como já comentado. Usos terapêuticos. deprimem a contração tetânica (evocadas por estímulos de alta frequência). Com o aumento do cálcio intracelular se ativaria o processo contrátil e o metabolismo muscular.reduzida. Pode-se também administrar o dantroleno. . A neostigmina é o agente anticolinesterásico mais utilizado para o controle da doença. p.R.R. GYERMEK.P. v.v. 2001.. Neuroscience. 1980. The safety margin of neuromuscular transmission. WAUD. já que uma requer a suspensão da medicação anticolinesterásica . Physiol. 2009.21. No tratamento da miastenia grave.1998.. C.indivíduos miastênicos. v.103.1376.G..959-980. Understanding the in vitro neuromuscular activity of snake venom Lys49 phospholipase A2 homologues. BIBLIOGRAFIA ARIAS. CAVALCANTE. GALLACCI. 200 . Biochem. p. Basic and Clinical Pharmacology. v.. Neuron. v. S. consequente ao acúmulo de Ach na placa motora. Anaesth. caracterizada por aumento da fraqueza muscular. D. J. W. Development of ultra short-acting muscle relaxant agents: history. Depolarization of the motor end-plate by decamethonium and acetylcholine.PATON.25.I. Y.. ERIKSSON.59-90. R. Complicações.. 143-169. p.L. 2005 HOGG. C. Acta. Physiol.D. W.147. Pharmacol.1-11. p. B. J.C. Res. p.108-114. Pharmacol. Allosteric receptors after 30 years..G. New York: Lange Medical Books. Rev. v.146.C. v. Therap. 604. Nicotinic acetylcholine receptors: from structure to brain function. LEE.. v. é importante que se faça a distinção entre a “síndrome colinérgica” e a “crise miastência”. EDELSTEIN. 2003.. and mechanism of action of neuromuscular blocking muscle relaxants. BOWMAN. I. CHANGEUX. embora a fisostigmina também seja frequentemente utilizada. por mecanismo semelhante àquele das aminopiridinas. THESLEFF. W. Binding sites for exogenous and endogenous non-competitive inhibitors of nicotinic acetylcholine receptor..1413-1419. research strategies. 1998. M.. KATZUNG. p. Outros fármacos. PRIOR. v. PATON. Biochem. 1967. N. and challenges. 2003. J. devido ao bloqueio por despolarização. H. 1951. Conformation. Biophys. v.M. p.610-54. MARSHALL. Toxicon.. p. FAGERLUND. RAGGENBASS.. BERTRAND. p..98. action.191. L. Ann. p. determinando a chamada “sindrome colinérgica”.115. v. L. A guanidina e tetraetilamônio também aumentam a liberação de acetilcolina pelas terminações nervosas. D.J. J.5. Rev. B. W.D. 1990. Sci.73-220. M.D. BURNS. Acad. p.55... Br. S. enquanto a outra exige o aumento da dose. Med. M..41-73.. Current concepts in neuromuscular transmission. a dose de anticolinesterásico pode tornar-se excessiva. Presynaptic receptors in the neuromuscular junction.J. Physiol.M.69-81. As aminopiridinas causam um aumento acentuado (10 vezes ou mais) do conteúdo quântico do potencial de placa terminal. Sendo assim. Aminopiridines and synaptic transmission. 2010. A 5-HT é obtida no organismo a partir do triptofano da dieta que é hidroxilado sob ação de triptofano hidroxilase. Sua distribuição no reino vegetal também é grande. a 5-HT endógena pode ser encontrada também nas plaquetas e no tecido nervoso. Química e distribuição da 5-HT. dando origem a 5-hidroxitriptamina (serotonina). mais especificamente as áreas que controlam as funções autonômicas. mas por fosforilação. numa sequência que envolve N-acetilação e Ometilação. como N. N-dimetiltriptamina e 5-hidroxi N. Os mastócitos de algumas espécies animais. Sua regulação não ocorre através de produto final de inibição. Entretanto. Ademais. Além disso. o plexo coroide tem capacidade de recaptar a 5-HT mediada por 201 . é descarboxilado sob ação de L-5-hidroxitriptofano descarboxilase. pacovena e nozes. 5-HT) como de neurotransmissor do sistema nervoso central (SNC). podendo ser este um dos mecanismos mais importantes para o término da ação da 5-HT circulante. abacaxis. sendo necessário para sua atividade oxigênio molecular e pteridina reduzida como cofator. que a melatonina seja responsável pela regulação dos ritmos biológicos (ver Capítulo 13) e eficaz no tratamento de distúrbios do sono. Estas divergências funcionais da 5-HT são devidas em grande parte aos inúmeros subtipos de receptores. Baço e pulmão são particularmente ativos nessa recaptação e ambos contêm grandes quantidades de amina endógena. No intestino. as plaquetas e o cérebro. No SNC. contêm 5-HT. apesar de haver grande quantidade de 5-HT. A triptofano hidroxilase é a etapa limitante da síntese da 5-HT no cérebro. A recaptação da 5-HT e retenção prolongada em tecidos específicos. A 5-HT é o 3-(beta-aminoetil)-5-hidroxi-indol e apresenta vasta distribuição nos reinos animal e vegetal. A melatonina (5-metoxi-N-acetil-triptamina) é a principal indolamina da glândula pineal. N-dimetiltriptamina (bufotenina) entre outros. Armazenamento e recaptação. os papeis da 5-HT não estão ainda suficientemente esclarecidos nos processos fisiopatológicos.Capítulo 21 5-Hidroxiptamina (Serotonina) INTRODUÇÃO Nos últimos 50 anos foram atribuídos diversos papeis fisiológicos a 5hidroxitriptamina (serotonina. modulador da função plaquetária e efetor da musculatura lisa nos sistemas cardiovascular e gastrintestinal. O L-5hidroxitriptofano. principalmente ratos e camundongos. sendo sintetizada a partir da 5-HT. Os principais sítios de armazenamento de 5-HT são as células enterocromafins. o desenvolvimento de novos agentes seletivos e a elucidação das funções da 5-HT estão contribuindo para uso terapêutico. por sua vez.e O-alquilaminas indólicas. Acredita-se. Biossíntese. Numerosos congêneres naturais ou sintéticos da 5-HT podem ser incluídos no grupo das N. Erspamer e Vialli encontraram substância que induzia contração intensa nas células cromafins do trato gastrintestinal. dando origem ao L-5-hidroxitriptofano. é encontrada em bananas. o mecanismo de recaptação é pouco intenso. Os receptores 5-HT2A são amplamente distribuídos em áreas terminais serotoninérgicas do SNC. Os cincos membros da subfamília dos receptores 5HT1 são acoplados à proteína G e inibem a adenilil ciclase (ver Capítulo 1). O receptor 5-HT1A é encontrado principalmente no cérebro e tem relação com o humor e o comportamento. onde cessa a ação da 5-HT na sinapse. o receptor 5-HT2A corresponde ao subtipo de receptor D da classificação de Gaddum e Picarelli. O transportador de 5-HT foi clonado e está localizado na membrana do axônio serotonérgico terminal. O receptor 5-HT2A é acoplado à proteína G (Gq e G11). Os principais metabólitos da 5-HT que aparecem na urina são aqueles provenientes da ação da MAO. que é o principal mecanismo de degradação da 5-HT.transportador específico. RECEPTORES PARA 5-HT Os estudos iniciais em muitos tipos de tecidos periféricos indicavam que as múltiplas ações da 5-HT podem ser explicadas pelas interações com subtipos de receptores da 5-HT. sendo ainda encontrada na fração vesicular de sinapses nervosas. dando origem ao 5-hidroxitriptofol. no claustro e nas plaquetas. Os três membros da subfamília de receptores 5-HT2 são ligados à fosfolipase C com a geração de segundos mensageiros (diacilglicerol e trifosfato de inositol). No trato gastrintestinal. quantidades insignificantes são extraídas dos eritrócitos e leucócitos. Altas densidades de receptor 5-HT2A são encontradas no córtex pré-frontal. O receptor 5-HT1D é um autorreceptor em terminais axônicos. Os receptores 5-HT2C são encontrados no plexo coroide e sua função é desconhecida 202 . Esta proposição foi comprovada por vários estudos de caracterização farmacológica e mais recentemente por clonação dos subtipos de receptores de 5-HT. A 5-HT presente no sangue se encontra nas plaquetas. Metabolismo e excreção. Nos núcleos da rafe. Receptores 5-HT1. os quais são agrupados em grandes famílias com funções definidas. a 5-HT sofre a desaminação oxidativa através da ação da monoaminoxidase (MAO). Receptores 5-HT2. Ela é primeiramente transformada em 5-hidroxiindolacetaldeído. em seguida passa ao ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA). Uma via alternativa é a redução do acetaldeído para álcool. pela ação da enzima aldeído desidrogenase. o receptor 5-HT1A é um autorreceptor somatodendrítico dos corpos celulares de neurônios serotonérgicos. os receptores HT1D podem regular a taxa de disparo do neurônio dopaminérgico. o 5-HIAA e pequenas quantidades de 5-hidroxitriptofol conjugado com ácido glicurônico ou sulfato. Após a absorção. Inicialmente. O subtipo de receptor 5-HT1D tem papel importante na enxaqueca e corresponde ao alvo de novos agonistas como o sumatriptano. o receptor 5-HT2B foi descrito no fundus do estômago e sua expressão é muito restrita no SNC. Na substância negra e nos gânglios da base. que inibe a liberação de 5-HT. subiculum Vasos sanguíneos cranial Córtex Estriado Central e periférica Trato gastrintestina l Plaquetas Músculo liso Córtex cerebral Função Autorreceptor Agonistas 8-OH-PAT Buspirona Autorreceptor – Antagonistas WAY 100135 Ergotamina – Vasoconstrição Sumatriptano – – – – – – – ? 5hidroxiindalp ina Renzaprida Agregação plaquetária Contração Excitação neuronal α-metil-5-HT Cetanserina Ciproeptadin a LSD MetisergidaR isperidona LY 53857 5-HT2A Ativação da fosfolipase C 5-HT2B Ativação da fosfolipase C Ativação da fosfolipase C Estômago (fundus) Plexo coroide Contração α-metil-5-HT – α-metil-5-HT 5-HT3 Ligantecanal iônico Excitação neuronal 2-metil-5-HT 5-HT4 Ativação da AC Excitação neuronal Cisaprida Renzaprida GR 113808 5-HT5A Inibição da AC ? Ativação da AC Ativação da AC Nervos periféricos Área postrema Hipocampo Trato gastrintestina l Hipocampo ? – – Estriado ? – – – – Hipotálamo Intestino ? – – 5-HT2C 5-HT5B 5-HT6 5-HT7 LY 53857 Mesulergina LSD Ondansetron Eles são encontrados nos terminais parassimpatomiméticos do trato gastrintestinal. altas densidades dos receptores 5-HT3 são encontradas no núcleo 203 . No SNC. Subtipos de receptores 5-HT: agonistas e antagonistas Receptor 5-HT1A Inibição da AC 5-HT1B Inibição da AC 5-HT1D Inibição da AC 5-HT1E Inibição da AC Inibição da AC Go. O receptor 5-HT3 é um canal iônico dependente de ligante. Quadro 21-1.Receptores 5-HT3. PEPS lento 5-HT1F 5-HT1p Localização Núcleos da rafe. sendo o único entre os receptores de neurotransmissores das monaminas (ver Capítulo 1). hipocampo Substância negra. Dois subtipos de receptores 5-HT5 foram clonados. os receptores 5-HT4 são localizados em neurônios. apetite. Quando a injúria é mais profunda e expondo a musculatura lisa de um vaso sanguíneo. que respondem à 5-HT. a liberação de 5-HT provoca contração do vaso ao redor do trombo de forma a impedir o sangramento. Assim. A 5-HT exerce influência em várias funções do SNC. regulação da 204 . percepção sensitiva. bem como na musculatura lisa e células secretoras. postula-se que seus efeitos excitatórios em terminações nervosas sensitivas vasculares possam estar envolvidos na patogenia da enxaqueca.do trato solitário e área postrema. As plaquetas não parecem sintetizar 5-HT. Há evidências que o receptor 5-HT7 desempenhe papel no relaxamento da musculatura lisa intestinal. No trato gastrintestinal. A 5-HT aumenta a velocidade de progressão do peristaltismo e a pressão intraluminal do intestino. Plaquetas. promovendo uma fraca agregação que pode ser amplificada pela presença de colágeno. A ausência de agonistas e antagonistas seletivos têm dificultada a elucidação do papel desses receptores. Sem dúvida. A função não é ainda conhecida. Sistema Nervoso Central. podendo eliciar a secreção e facilitar o reflexo peristáltico no trato digestório. comportamento sexual. humor. onde exerce a função de propulsão da musculatura lisa intestinal. A complexidade observada na resposta muscular é em grande parte devida à variedade de subtipos de receptores da 5-HT. sejam neurais ou musculares. a resposta estimulatória ocorre nas terminações nervosas da musculatura entérica longitudinal e circular (5-HT4) e por efeitos diretos da 5-HT em células da musculatura lisa intestinal (5-HT2A) e no fundus do estômago (5-HT2B). Receptores 5-HT4. ou seja. sendo que o 5-HT5A está ligado à inibição da adenilil ciclase. promovendo a hemostase. Aproximadamente 90% da quantidade total de 5-HT do organismo encontram-se nas células enterocromafins. trombina e tromboxano A2 A 5-HT liga-se em receptores 5-HT2A da plaqueta. elas liberam substâncias que promovem adesão e também 5-HT. As células enterocromafins estão localizadas junto às células da mucosa. principalmente no instestino delgado e estômago. porém expressam mecanismos de recaptação. Os receptores clonados 5-HT6 e 5-HT7 são acoplados à ativação da adenilil ciclase. Quando as plaquetas entram contato com o endotélio injuriado. armazenamento e liberação de 5-HT semelhantes àqueles da noradrenalina nos terminais de nervos simpáticos. A espécie humana é particularmente sensível a essa ação e frequentemente responde a doses insuficientes para afetar o sistema cardiovascular. O reflexo peristáltico induzido por aumento de pressão na luz intestinal é mediado parcialmente pela liberação de 5-HT das células enterocromafins como resposta ao estímulo mecânico. incluindo sono. Eles são amplamente distribuídos no organismo. esta atividade aumentada ocorre na síndrome carcinoide e também na síndrome do dumping. PARTICIPAÇÃO EM PROCESSOS FISIOPATOLÓGICOS Células Enterocromafins-Trato Gastrintestinal. Outros receptores clonados. Os receptores 5-HT4 são ligados à ativação da adenilil ciclase. sendo encontrados no SNC em neurônios hipocampais. como consequência. atividade motora e secreção hormonal. exceto no músculo esquelético e coração. importantes efeitos sobre o músculo liso vascular pulmonar. na atividade sexual e no comportamento alimentar. b) as concentrações plasmáticas e plaquetárias de 5-HT variam em diferentes fases da enxaqueca. Sistema Cardiovascular. a 5HT é capaz de aumentar a força de contração (inotropismo) do miocárdio ventricular. A 5-HT pode exercer influência em outros tipos de comportamentos operantes. Esses fármacos são capazes tanto de inibir a captação neuronal quanto de liberar 5-HT de estoques intraneuronais. principalmente através dos receptores 5HT2. Além disso. Há muitas evidências que implicam a 5-HT como mediador-chave na patogênese da enxaqueca. Outros compostos foram posteriormente sintetizados e se revelaram específicos no bloqueio da captação neuronal de 5-HT. Percepção da dor. Ansiedade e depressão. a 5-HT induz uma variedade de efeitos no coração que são resultantes da ativação de subtipos de receptores de 5-HT. AGONISTAS DE RECEPTORES 5-HT Agonistas de ação direta. sendo usada como anorexígeno no tratamento da obesidade (ver Capítulo 30). os quais são usados clinicamente no tratamento desses distúrbios (ver Capítulos 24 e 25). c) a enxaqueca pode ser precipitada por agentes que liberam 5-HT de sítios de armazenamento com a reserpina e a fenfluramina (ver adiante). Apetite. A sibutramina inibe a recaptação de 5-HT. ou prevalência de efeitos reflexos à 5-HT. Os neurônios triptaminérgicos no SNC parecem estar envolvidos nos mecanismos de percepção da dor e no efeito analgésico de alguns fármacos (acetaminofeno) e da acupuntura. onde age como vasodilatador. estimulação ou inibição da atividade autonômica. A fenfluramina e a dexfluramina foram usadas como anorexígenos. dopamina e norarenalina. Esses efeitos são mediados principalmente pelos receptores 5-HT3. O papel da 5-HT na mediação neuroquímica da ansiedade e depressão foi postulado a partir dos efeitos de fármacos seletivos que inibem a recaptação de 5-HT. Modelos animais para estudo de comportamento e estudos em humanos sugerem que a 5-HT pode participar na agressividade e impulsividade. Comportamento. Os agonistas de ação direta dos receptores 5- 205 . A 5-HT tem ações bastante variadas sobre os vasos sanguíneos de animais intactos sugerindo. havendo incremento tanto na velocidade de desenvolvimento da tensão quanto da tensão isométrica máxima.temperatura. renal e cerebral. Enxaqueca. Assim. Em humanos. d) muitos fármacos que são eficazes no tratamento da enxaqueca são agonistas e antagonistas dos receptores de 5-HT (ver adiante). como a fluoxetina (antidepressivo) e da buspirona (ansiolítico) que atua como agonista parcial do receptor 5-HT1A. A 5-HT é potente vasoconstritor em humanos. Essas evidências foram obtidas em experimentos laboratoriais e as observadas em humanos são as seguintes: a) há aumento na concentração urinária de 5-HT e do metabólito HIAA durante o ataque enxaquecoso. O volume diastólico final e o fluxo aórtico também aumentam em resposta à 5-HT. foi identificado um ponto de mutação no gene que expressa a MAOA que estar associado a extrema agressividade e retardo mental. Triptanos. fadiga. Em humanos é usada no estudo funcional do SNC. c) enxaqueca sem cefaleia. O premonitório da aura inicia-se ao longo de 24 horas antes do ataque da dor e é frequentemente acompanhado de fotofobia. tontura.. naratriptano. porém não são utilizados na profilaxia da enxaqueca. derivados de indólicos. ciproeptadina. Administração oral de triptanos pode causar como efeitos adversos. e) outros tipos raros. Entre os considerados antagonistas “clássicos” incluem-se metergolina. diarreia e distúrbios do humor e apetite. muscarínicos entre outros. como sumatriptano. dopaminérgicos. Nos receptores 5-HT1A destaca-se uma nova classe de ansiolíticos. O ataque enxaquecoso pode durar horas ou dias e ser seguido de prolongados intervalos de dor livre. como a buspirona (ver Capítulo 24). almotriptano. interagem também com os receptores adrenérgicos e dopaminérgicos. AGONISTAS USADOS NO TRATAMENTO DA ENXAQUECA. A terapia da enxaqueca teve significativo progresso com a introdução dos triptanos. d) enxaqueca com ataque de aura agudo. Após injeção subcutânea. A substância produz alterações comportamentais como sintomas de ansiedade e neuroendócrinas. Entretanto. entre outras. Esses fármacos atuam seletivamente nos receptores 5-HT1D e 5-HT1B e têm baixa afinidade para os outros subtipos de receptores 5-HT. A farmacologia dos alcaloides do ergot e seus usos clínicos como ocitócitos foram estudados no Capítulo 36 (1ª edição). m-Clorofenilpiperazina (mCPP). náuseas e sudorose. elepriptano. não são seletivos para os receptores 5-HT1. Foram os primeiros agentes efetivos no tratamento da enxaqueca. Os triptanos são eficazes no alívio agudo da crise enxaquecosa (com ou sem aura). Os triptanos são contraindicados em pacientes com história de doenças cardiovasculares. pode causar dor local ou sensação de queimação. A cisaprida. poliúria. agonista de receptores 5-HT4. b) enxaqueca com aura prolongada. hiperacusia. dietilamida do ácido lisérgico (LSD e seu 206 . agonista parcial são usados clinicamente nas disfunções gastrintestinais (ver Capítulo 48). rizaptriptano e zolmitriptano.HT têm diversas estruturas químicas com diferentes propriedades farmacológicas (Quadro 21-1). parestesia. Alcaloides do ergot. Os triptanos são desprovidos de atividade para os receptores α1 e α2-adrenérgicos. A mCPP é metabólito ativo da trazadona (antidepressivo) que atua primariariamente em receptores em 5-HT 1B e 5-HT-2A/2C. A enxaqueca é uma síndrome neurológica específica que se manifesta em diversos tipos: a) enxaqueca sem aura. metisergida. e o tegaserod . como isquemia ou vasoespasmo coronariano.. ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DA 5-HT Existem numerosos fármacos capazes de bloquear a ação de 5-HT ao nível de seus receptores. Em pacientes hipertensos. antagonista de receptores 5-HT2A/2C e a risperidona. quando comparados aos antipsicóticos clássicos (clorpromazina). entre outros (ver Capítulo 26) Cetansenrina. A nova classe de antipsicótico atípico reduz os sintomas negativos da esquizofrenia com baixa incidência de efeitos extrapiramidais. antagonista de receptores 5HT2A e D2. euforia. A metisergida é útil no tratamento de diarreia e má absorção em pacientes portadores da síndrome carcinoide e pode ser benéfica na síndrome de dumping pós-gastrectomia. excitação. Os efeitos indesejáveis mais comuns são de origem gastrintestinal e incluem “queimação”. diarreia. O uso da metisergida foi proposto para o tratamento profilático de enxaqueca e de outras cefaleias vasculares. interferir com a vasodilatação induzida por histamina. confusão. cólicas. bradicinina ou prostaglandina E. nervosismo. a ciproeptadina é capaz de bloquear ambos os receptores citados e tem interesse não como um bloqueador de receptor H1 que é. Metisergida. mas seus efeitos terapêuticos parecem ser decorrentes do bloqueio dos receptores 5-HT2. Compostos relacionados a cetanserina. são antagonistas mais seletivos do receptor 5-HT2A e com baixa afinidade para o receptor α1-adrenérgico. o Br-LSD). entre outros. apesar de suas fracas atividades vasoconstritora e ocitócica. A cetanserina é potente bloqueador do receptor 5-HT2A e com menor potência bloqueia o receptor 5-HT2C. tontura. A metisergida não é seletiva. Esses fármacos têmse mostrado eficazes no alívio de náuseas e vômitos que ocorrem em diversas formas de quimioterapia do câncer. fraqueza.derivado bromado. náuseas e vômitos. A ação de metisergida sobre o SNC é de pequena intensidade. dolasetron e granisetron estão sendo utilizados no tratamento de vários distúrbios gastrintestinais. Vale destacar que a cetanserina tem alta afinidade para receptores α-adrenérgicos e histaminérgicos H1. contudo. Efeitos de origem central incluem instabilidade. A cetanserina inibe a agregação plaquetária induzida pela 5-HT. incluem-se a clozapina. insônia. A metisergida bloqueia o efeito vasoconstritor e pressor da 5-HT bem como a ação da referida amina em vários tipos de músculo liso extravascular. como a ritanserina. na época em que se especulou sobre a participação da 5-HT nessas afecções. Apesar de vários compostos serem capazes de bloquear receptores histaminérgicos e triptaminérgicos (5-HT2). É também capaz de antagonizar o efeito dilatador de 5-HT nas artérias craniais de forma não competitiva sem. Ciproeptadina. A cetanserina é um farmaco mais moderno. Um grande número de antagonistas de receptor 5-HT3 como ondansetron. Sabe-se. quando é até contraindicada. porém que ela é ineficaz durante o período de ataques agudos de enxaqueca. sendo o protótipo de antagonista de receptor 5-HT2A (ver adiante). Nesta classe. deve ser contraindicada durante a gravidez. a cetanserina diminui a pressão arterial através de redução do tono da capacitância e resistência vascular. 207 . Esses efeitos estão mais relacionados aos receptores α1-adrenérgicos do que aos receptores 5-HT2A. p.E. L. destacam os precursores de 5-HT (L5-triptofano e 5-hidroxitriptofano). têm natureza diversa e atuam em locais de ação distintos como na síntese. BIBLIOGRAFIA CAJOCHEN.P. P. p.1505-1518. v.mas por bloquear as respostas induzidas por 5-HT nos músculos lisos intestinal. K.P. na hipermotilidade intestinal da síndrome carcinoide e em muitas outras situações em que a 5-HT está envolvida.. D. MARTIN. 1994.M.R. v. LAZO. Drugs. 208 . Em moléstias alérgicas não tem muito uso. O mecanismo dessa ação é ainda desconhecido. (Eds. fenfluramina e a reserpina ) e a neurotoxinas (5. 11th ed. S..157-203. UNDENFRIEND. MYLECHARANE. HARTING. CLARKE. V.70.J. J. boca seca e muitos outros efeitos comuns aos bloqueadores H1. 19). p. no armazenamento ou na liberação de 5-HT. J. Pharmacol. PARKER.297-315. v.. GADDUM.H.R. v.S. S. FOZARD.). 1966. 1957. V.). Triptans for the management of migraine.7-diidroxitriptamina). p.S. p. Two kinds of tryptamine receptors. tem fraca ação anticolinérgica e fraca ação depressora central. p. J. vascular e outros. 2010.46. Berlin: Springer Verlag. HUMPHREY. International of pharmacology classification of receptors for 5-hidroxytriptamine (serotonin). Além disso. P.6 e 5.. Br. RAPOPORT. In: BRUNTON... podendo sua propriedade antiagregante plaquetária ser de utilidade no tratamento de enxaqueca. Role of melatonin in the regulation of human circadian rhytms and sleep. pois a 5-HT não parece estar envolvida nos processos alérgicos humanos.12. J.323-328. WIRZ-JUSTICE. PICARELLI. pcloranfetamina.E..M. D. A atividade sobre vasos é fraca..17. Rev. As propriedades antagonistas serotoninérgicas da ciproeptadina são de utilidade na síndrome pós-gastrectomia. (Ed. Goodman & Gilman. Z. Biochemistry of serotonin and other indoleamines... Neuroendocrinol. ERSPAMER. M. E.. Entre os efeitos adversos da ciproeptadina incluem-se tontura.R. G. 1959. HOYER. inibidores da captação neuronal (fluoxetina. P.. New York: McGraw Hill. p. 5-Hidroxytryptamine and related indolealkylamines. v.. A ciproeptadina possui as mesmas ações e os usos dos bloqueadores H1. E.15.L.. Hormon. SAXENA. P. 2006.132-181. v. reserpina).R..133-151. A. A. Dentre eles... JOHNSTON.. SANDERS-BUSH.432-437. Pharmacol. Fármacos que interferem com as concentrações de 5-HT teciduais Os fármacos que interferem com as concentrações de 5-HT teciduais são de uso experimental... (Handbuch der Experimentellen Pharmakologie. Occurrence of indolealkylamines in nature. 5-Hydroxytriptamine (serotonin): receptor agonists and antagonists. In: ERSPAMER. Pode ser utilizada para aumentar o peso e o crescimento em crianças. C. 2003. inibidores da MAO e inibidores de síntese e depletores (p-clorofenilalanin. J. Pharmacological Basis of Therapeutics. KRAUCHI. Vitam. MAYER. promovendo a redução do Fe3+ do grupo heme presente na NOS (protoporfirina IX) para Fe2+. com formação do produto intermediário NGhidroxi L-arginina. tais como a tetrahidro biopterina e a calmodulina. que surgiram a partir da década de 80 serão comentadas neste capítulo.dinucleotídeo de flavina e adenina. a partir do oxigênio molecular e a L-arginina. o qual liga O2 permitindo a hidroxilação do nitrogênio guanidínico. FMN . As duas 209 .mononucleotídeo de flavina). degradação e destino O óxido nítrico (NO) é formado numa transformação química catalisada por enzimas.Capítulo 22 Óxido Nítrico INTRODUÇÃO Os nitratos e nitritos orgânicos vêm sendo utilizados há mais de cem anos como vasodilatadores para o tratamento da angina pectoris (ver o Capítulo 41). H2 O H2 N H2 N COOH NH2 NH2 COOH NG. 22-1). Elas são fundamentais na biossíntese do NO e se apresentam de duas formas distintas: constitucionais (presentes em condições fisiológicas) e induzíveis (em reposta a estímulos provocados por microrganismos invasivos). As enzimas NO sintase (NOS) e suas isoformas são flavoproteinas que possuem homologia ao citocromo P450 redutase. em células e tecidos de mamíferos e organismos unicelulares. A transformação química envolve ainda outros cofatores. e do aminoácido L-citrulina como subproduto (Fig. Biossíntese. Esta transformação química ocorre em duas etapas. o átomo de nitrogênio deriva de amino terminal da guanidina da L-arginina e o átomo de oxigênio do O2 molecular. como substância endógena. HN OH O N NH2 NH NADPH O2 H2 N NH L-arginina 1/2 NH NADPH O2 H2 O + NO. Biossíntese do óxido nítrico (NO) a partir da L-argina. Na formação da mólecula de NO.hidroxi L-arginina COOH L-citrulina Fig 22-1. Outras implicações terapêuticas do NO. Esta transformação química assemelha-se às clássicas oxidações mediadas pelas redutases do sistema de citocromo P450 dependentes de NADPH (forma reduzida do dinucleotídeo de nicotinamida e fosfato de adenina) nas quais ocorre a transferência sequencial de elétrons do NADPH para outras flavoproteínas que são cofatores da reação (FAD . hipocampo. nas plaquetas e células mesangiais renais.NOSmt) a qual parece exercer papel modulador sobre o consumo de O2. Representação esquemática das isoformas da óxido nítrico sintase (NOS). esta enzima foi caracterizada como uma nova isoforma (denominada NOS mitocôndrica . Através de métodos bioquímicos. dependentes de NADPH e são inibidas por análogos da L-arginina. 210 . A NOS neuronal está presente em neurônios específicos localizados no córtex. Contudo. ilustrando os sítios catalíticos de redutase (redução do O2) e oxidase (oxidação da L-arginina) e de ligação dos diversos cofatores envolvidos na biossíntese do NO. as isoformas das enzimas constitucionais diferem das induzidas pela sua ativação por Ca2+/ calmodulina e não são afetadas por glicorticoides. foi relatada a presença de NOS na face interna da membrana mitocôndrica. 22-2. As isoformas de NOS constitucionais são encontradas em vasos sanguíneos.formas apresentam as seguintes propriedades em comum: são citosólicas. especialmente no endotélio. Fig. produção de ATP e geração de radicais livres durante o processo de respiração celular mediado pela mitocôndria. Mais recentemente. cerebelo e nos lobos olfativos e também em nervos periféricos. que ocorre tanto em resposta à ativação de receptores muscarínicos M3 nas células endoteliais como de receptores NMDA em neurônios que produzem NO (terminais nitrérgicos) (Fig 22-2). A ativação destas isoformas é resultante do aumento da concentração intracelular de Ca+2. a ativação da GC solúvel ou a inibição da citocromo c-redutase) ou as situações fisiopatológicas 211 . Em seu estado puro. tais como o ferro. Por exemplo. tais como membranas e domínios hidrofóbicos de proteínas.13 M a 25o C). o que explica a reação destas frente ao NO (como por exemplo. fenilalanina ou triptofano. Proteínas tais como hemoglobina e mioglobina. O óxido nítrico pode também reagir com o ânion superóxido (O2. o NO formado pode ser detectado em pequenas quantidades no ar expirado. N-nitrosaminas ou S-nitrosotióis. amino ou tiol). podendo assim reagir com NO formando complexos nitrosil-metálicos. deslocalizando o elétron desemparelhado para os orbitais d vazios do metal. respectivamente. a formação destes últimos (estruturas muito estáveis) permitiria efeitos do NO distantes do local da sua geração através de sucessivas reações de trans-(S) nitrosação. o NO reage com íons ou moléculas. admite-se que ela seja responsável pelas reações de defesa do hospedeiro em determinadas situações patológicas. Uma possível ação a distância do local de biossíntese pode ocorrer através de mecanismos de transporte de proteínas contendo grupos SH como a cisteína. que resulta na sua inativação.-) e formar o ânion peroxinitrito (ONOO-). Sua solubilidade é moderada em água (1. quando presente em sistemas biológicos. o qual se decompõe rapidamente podendo produzir íons nitrato. podem modificar uma ampla gama de biomoléculas. o NO tende a se concentrar em ambientes lipofílicos. Desta forma. o qual após dimerização e posterior reação com água resulta na rápida formação de íons nitrito e nitrato. tais como hexano (0. se o NO é oxidado para íon nitrosônio (NO+). A meia-vida do NO é de cerca de 30 s. Nos líquidos teciduais. haja vista a capacidade de oxidar tióis e bases nitrogenadas do DNA. espécies derivadas deste podem ocorrer como resultado destas reações redox. o NO reage com O2 para formar dióxido de nitrogênio (NO2). Em razão de sua natureza lipofílica. Tanto na fase gasosa como na aquosa. levando à consequente formação de íon nitrito. o NO é um gás. segundo alguns autores. Assim. sendo muito mais solúvel em solventes apolares. ou as enzimas guanilil ciclase solúvel e citocromo-oxidases. segundo o potencial oxidante do ambiente no qual o NO é produzido em sistemas biológicos.O NO formado é altamente instável e pode reagir formando compostos mais estáveis como os nitrosotióis (ver adiante). sendo este convertido em nitrato (NO3) no sangue e depois excretado na urina. Em outras partes do organismo. Muitas proteínas contêm metais de transição em sua estrutura (metalo-proteínas). Mesmo em pH neutro. Sua reação com macromolélulas (nitrosilação) pode causar danos celulares e. como a hemoglobina. Propriedades físico-químicas e reatividade. O NO forma complexos com metais de transição. Estas duas últimas. este íon é facilmente protonado resultando em ácido peroxinitroso (HONO2) instável. contém ferro no seu grupo heme. Isto é. ou de nitrosilar resíduos proteicos de aminoácidos aromáticos tais como tirosina. Diferentemente de outros mensageiros químicos.oxidação). o NO não depende de sua estrutura tridimensional para se ligar a um receptor ou enzima. mas sim de sua reatividade redox (redução . pode ocorrer a sua transferência para uma enorme variedade de grupos nucleofílicos presentes em biomoléculas (tais como hidroxila. o NO difunde-se facilmente através das membranas celulares. o NO oxida-se a íon nitrito (NO–2). além das espécies altamente oxidantes dióxido de nitrogênio (NO2) e radical hidroxila (OH). Nos pulmões.9 mM a 25o C). sob condições normais de temperatura e pressão. onde se explicaria a maioria de suas ações locais. Isso ocorre porque o complexo. A vasodilatação generalizada que ocorre durante a gravidez pode ser devida ao aumento da produção endotelial de NO. instabilidade química e causa estimulação efêmera da guanililciclase (GC). estando o metal 2+ fora do plano do anel porfirínico. nitrito de sódio. nitroglicerina. tendo como requisito a presença de heme. A estimulação intracelular da GC e o consequente aumento de GMPc podem ocorrer em locais onde o NO é gerado ou mais provavelmente em células vizinhas. ativação da GC pelo NO ocorre através do complexo nitrosil heme.resultantes (metahemoglobinemia secundária a excesso de NO). No choque septicêmico. Em que pese toda essa complexidade. por sua alta capacidade de penetrar membranas celulares. Essas ações iniciam eventos de grande importância fisiológica. a produção excessiva de NO causada pela indução da NOS pode causar hipotensão prejudicial. nitroguanidinas e fármacos relacionados. apresenta elevada lipofilia. o qual se uniria próximo ou no próprio sítio catalítico da enzima. como relaxamento da musculatura lisa vascular e a antiagregação plaquetária (ver adiante). O GMPc por sua vez ativa diversas proteina-quinases. Sangue. responsáveis por reações de fosforilação de resíduos proteicos de tirosina a partir do ATP. teria uma estrutura semelhante ao da protoporfirina IX. dessa forma. A agregação de plaquetas e de outras células sanguíneas como os leucócitos. neutrófílos e monócitos é inibida fortemente pelo NO. Em condições normais. É. . nitrilo de amila. Esses efeitos ocorrem principalmente nos leitos vasculares da circulação coronariana. um intermediário desses compostos nitrosos que. Em condições patológicas. A união do NO ao ferro-heme enfraquece intensamente as ligações coordenadas que sustentam o ferro no plano do anel da porfirina. sendo catalisada por enzimas da família das fosfodiesterases Ao nível molecular. assim. que apesar da sua evidente toxicidade em altas concentrações. portanto. embora no início do processo o NO seja eficaz para defesa do hospedeiro. A inativação do GMPc se dá através de hidrólise para GMP. o NO pode influir na angiogênese. pulmonar e cerebral. o mecanismo envolve essencialmente oxidação. O NO exerce papel no controle do fluxo sanguíneo regional através de um mecanismo vasodilatador (via endontelial L-arginina/NO) resultando em alteração na resistência periférica e consequentemente na pressão arterial. Participação em processos fisiológicos e patológicos Sistema cardiovascular. entre outras características. o NO produzido endogenamente de forma controlada exerce papel fundamental em inúmeros processos fisiológicos (ver adiante). que resulta na elevação do GMPc. o NO pode exercer papel preventivo contra ateromas pela inibição da profileração celular via GMPc. Conclui-se. Mecanismo de ação O NO pode ser também gerado diretamente a partir do nitroprussiato de sódio. a 212 . como os neurônios vizinhos ou mesmo as células da glia. Contudo. Esses efeitos são demonstrados in vitro. entretanto o nitroprussiato de sódio e o trinitrato de glicerila (doadores de NO) devem ser empregados em elevadas concentrações para alterar agregação plaquetária. No sistema nervoso periférico. como também a estimulação de fatores de transcrição como NF-κB. A defesa do hospedeiro em relação a inúmeros patógenos é dependente dos efeitos citotóxicos do NO. A sua participação na estenose hipertrófica pilórica e na impotência decorrente do diabetes melito tem sido objeto de muitos estudos. pode causar efeitos tóxicos como edema pulmonar agudo e metemoglobinemia. Através de técnicas imunoistoquímicas foi identificada a isoforma de NOS cerebral em apenas 1% dos neurônios. a biossíntese de NO nas plaquetas pode proporcionar um determinado controle funcional na presença de agentes agregantes plaquetários. 213 . As células alvos podem ser tanto os neurônios pré-sinápticos. visão e nocicepção. o NO atua na mediação do esvaziamento gástrico e ereção peniana. destacando-se os corticais e hipocampais e também os interneurônios estriatais. na plasticidade sináptica. Os leucócitos produzem NO após a indução de NOS e também do ânion superóxido (O2–). A biossíntese do NO ocorre quando os receptores glutamatérgicos do subtipo NMDA são estimulados. um potente oxidante que pode destruir os microrganismos invasores. Pelo fato desses efeitos serem limitados à circulação pulmonar e aos alvéolos ventilados. potenciação de longo prazo. Recentemente. o NO formado comporta-se como neurotransmissor atípico.presença de hemoglobina pode evitar que a antiagregação plaquetária do NO endotelial altere a função normal das plaquetas. AP-1. que pode ocorrer pela contaminação acidental no armazenamento de N2O (gás anestésico) em cilindros. SP1 e outros. Sistema imunológico. abre-se uma perspectiva no tratamento da síndrome de desconforto respiratório em adultos. que se liga a calmodulina e consequentemente ativa a NOS neuronal. As ações centrais do NO podem estar implicadas no desenvolvimento neuronal. a inalação de NO em concentrações elevadas. atravessa a membrana plasmática por difusão. que converte a arginina em citrulina e NO. epilepsia e também a processos neurodegenerativos que ocorrem na doença de Huntington e doença de Parkinson (ver Capítulo 28). interage com as moléculas de segundos mensageiros nas células alvos e desencadeia uma cascata de processos intracelulares. O NO como radical livre reage com O2– produzindo o radical peroxinitrito (ONOO–). Efeitos farmacológicos e terapêuticos A inalação de NO em baixas concentrações provoca vasodilatação pulmonar e secundariamente broncoconstrição. induzindo o aumento do influxo de cálcio extracelular. Por outro lado. a participação de NO está sendo discutida no desenvolvimento de dependência a substâncias de abuso. Por sua vez. Sistema nervoso central e periférico. O efeito antiviral do interferon γ pode ser explicado pela indução de NOS. A produção excessiva de NO resultante da hiperestimulação dos receptores NMDA e consequente aumento do fluxo de íons Ca2+ extracelular pode estar relacionada à ocorrência de danos neurológicos como nos acidentes vasculares isquêmicos. Dessa forma. tal como. Os doadores são representados pelos compostos que geram NO como nitroprussiato de sódio. o etanol) ou quando os seus mecanismos de defesa naturais estão comprometidos (por exemplo. O relaxamento do corpo cavernoso é parte importante do processo de ereção peniana. Por outro lado. tais como a prevenção da adesão de leucócitos ativados nas células endoteliais. Possivelmente. a S-nitroso penicilamina. o que resulta em aumento das concentrações intracelulares deste nucleotídeo cíclico.a ação inibidora das hemoproteinas. nitrito e nitratos orgânicos que possuem efeito farmacológico vasadilatador mais duradouro que o NO (ver mecanismo de ação). os doadores de NO não sofrem. a manutenção do fluxo sanguíneo na mucosa ou ainda a estimulação da produção e secreção de muco gastroprotetor. Estes efeitos parecem estar relacionados com os efeitos do NO sobre alvos diversos. a perspectiva clínica mais significativa seja a capacidade observada dos doadores de NO de acelerar o processo de cicatrização de úlceras pré-existentes no trato gastrintestinal. O crescimento do interesse pela fisiologia do NO desde meados da década de 1980 conduziu ao desenvolvimento de uma variedade de novos compostos doadores de NO que oferecem vantagens sobre os doadores clássicos. Uma situação de extrema importância clínica é o desconforto gástrico. no interior das células. Isso é provavelmente devido à alta capacidade de difusão através de membranas celulares que os ésteres lipofílicos têm. O mecanismo de ação desses fármacos baseia-se na inibição seletiva da fosfodiesterase (tipo V) responsável pela degradação de GMPc. os quais são incapazes de passar através de membranas celulares.Doadores de NO. os inibidores de NO são representados pelas hemoproteinas (hemoglobina) de peso molecular elevado que possuem grande afinidade pelo NO. na isquemia e reperfusão). ou ainda compostos que liberam NO de forma controlada durante longos períodos de tempo ou que o fazem seletivamente em determinados tecidos. o azul de metileno (inibidor de GC) bloqueia tanto in vivo como in vitro os efeitos estimulantes da GC dos doadores de NO A potenciação dos efeitos de doadores de NO através da interferência em vias de sinalização é uma possibilidade notável do sildenafil (Viagra) e fármacos relacionados para o tratamento de disfunções eréteis. e altamente dependente do aumento de GMPc promovido pelo NO liberado tanto pelo endotélio da microvasculatura muscular (via eNOS) como das terminações nitrérgicas que o inervam (via nNOS). como no caso dos nitratos e nitritos orgânicos). tais como aqueles capazes de liberar NO de forma espontânea (sem a intervenção de enzimas catalisadoras. úlcera e sangramento que frequentemente ocorrem durante o tratamento com anti- 214 . gerando NO. Perspectivas. Uma das potenciais aplicações de doadores de NO é como protetores da integridade da mucosa gástrica quando esta é exposta a substâncias nocivas (por exemplo. reagindo com ele para formar complexos nitrosil proteína estáveis. in vivo. Inicialmente. aminas primárias e metais de transição é a base racional para o desenho de fármacos usados como sequestradoras (“scavengers”) de NO. que é seletivo para isoforma de NOS neuronal.4. Na maioria das situações patológicas nas que há aumento da produção de NO devido à indução da síntese de iNOS. e como mencionado acima. há também ocorrência de ânion peroxinitrito (dentre outras espécies altamente oxidantes). ex. 1400W etc. e outros tantos em fase de avaliação em testes clínicos. A inibição da síntese de prostaglandinas por estes compostos resulta no aparecimento de eventos tais como aumento do número de leucócitos aderidos na microvasculatura da mucosa gástrica e diminuição do fluxo sanguíneo. sem alterar a pressão arterial ou a NOS induzível como a L-NI (L-N6-(1-iminoetil)lisina). O interesse atual é o desenvolvimento de novos fármacos que agem por inibição seletiva das isoformas de NOS. A L-NMNA pode ser utilizada com cautela no tratamento de algumas condições clínicas. Esse efeito foi acompanhado de vasoconstricção em diversos leitos vasculares de ratos não anestesiados e inclusive no homem. podem ser prevenidos pelo NO. tem mostrado bons resultados na recuperação das funções hemodinâmicas em ratos com choque séptico. doença inflamatória intestinal e artrite reumatoide. Outra possibilidade de inibição da produção do NO são os fármacos análogos de L-a da descoberta de arginina (L-MMA. o ânion peroxinitrito tem sido apontado nestas patologias 215 . dentre outras. como a septicemia e disfunção endotelial de pacientes diabéticos. um grupo funcional capaz de liberar NO. Desta forma. devido principalmente ao papel central que o NO derivado desta isoforma tem nos distúrbios cardiovasculares observados no choque séptico. Esta última classe de inibidores de iNOS apresenta grande interesse farmacêutico. Estes fármacos não estão ainda no mercado. e as atividades anti-inflamatórias e analgésicas mostraram-se comparaveis (ou em muitos casos superiores) às dos compostos originais. surgiu a proposta de adicionar às estruturas dos anti-inflamatórios não esteroidais tradicionais. interessantemente estes compostos apresentavam capacidades ulcerogênicas marcadamente reduzidas em comparação aos compostos originais. e em outras patologias de etiologia inflamatória tais como doença de Crohn. os quais..5. Já foi mencionada alta reatividade do NO frente a grupos tiol reduzidos. derivados S-alquílicos da isotioureia.inflamatórios não esteroidais (ver Capítulo 39). garantindo um tono vasodilator permanente. inibe a nocicepção. Esses achados sugerem que o NO pode ser liberado nestes leitos vasculares em condições fisiológicas. o composto PTIO (4. sendo que a maior parte já foi aprovada em testes pré-clínicos. o L-NMMA administrado intravenosamente produz aumento da pressão arterial em várias espécies e no homem. Por exemplo. L-NIO e LNAME) que competem com ela pela NOS e inibem a formação de NO. o 7-nitroindazol. Assim. como p.5-tetrametil imidazolin-1-oxil-3-óxido) ou compostos organo-metálicos a base de rutênio. Esses fármacos são usados experimentalmente e possuem potencial terapêutico. Através de métodos indiretos (tais como a nitração de resíduos proteicos de tirosina). Sequestradores de NO e espécies relacionadas. Inibidores de NO. H.. Proc.. Trends Biol. v. J. Am. BIBLIOGRAFIA BARRETO. S. e o ácido 5-aminosalicílico (ou mesalamina). v.como o principal mediador da lesão tecidual observada. D.G. MARLETTA. ZAWADZKI. E. Sci. MUNHOZ. v. 2005. R. v. U.. G. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. WOOD. STUEHR. hipertensão e demência da AIDS e outras doenças neurodegenerativas. Proc. Macrophage synthesis of nitrite. explicar os seus efeitos terapêuticos. Acad. FURCHGOTT. MUSCARÁ. 2006..D. C. Chem. Acad. 2010. COX-inhibiting nitric oxide donors (CINODs): Potential benefits on cardiovascular and renal function. Isolation of nitric oxide synthetase. C..373-376. porfirinas e ácido úrico têm sido descritas como capazes de reagir com o ânion peroxinitrito. R. Neuropharmacology. 2001. PLANETA.1046-1054.N. e especula-se que a sua atividade “quencher” frente ao ânion peroxinitrito poderia. pelo menos em parte. . WALLACE. J. Investig. v. Natl.G1313-1316. como é o caso da hipercolesteremia. Nature. Proc. 87. A. DELUCIA. v. Contam-se como exemplos. potassium ATPase induced by fencamfamine: the role of cyclic AMP dependent protein-kinase and nitric oxide-cyclic GMP pathways.N. (2005). IGNARRO. 1998. R. Natl. ITZHAK.. Natl. Além disso. Neuroreport. Drugs. J. 1999.. 1980. como a bilirrubina. atuando como verdadeiros extintores (“quenchers”) dos efeitos deletérios desta espécie reativa. v.R. SCAVONE. Nitric oxide and the regulation of gene expression.. Y. I.L. M. CORREIA. L. CHAUDHURI.155-164. p. C. 216 . 28.L. diabetes melito. Esta atividade farmacológica tem sido também descrita em alguns compostos sintéticos. Changes in sodium. K. M..A. Sci.. Química Nova.84. v.6369-6373. E. Curr. G. PATEL. p. p.. Med.276. R.. MARTIN. KAWAMATO.N. 84.L.J. 1987.4.9265-9269. Neste último caso. ARAUJO.D.9. a ca: requiring enzyme. BYRNS... J. D S. p.P. M. p.. p. IYENGA. S-Nitrosothiol biology and therapeutic potential in metabolic disease. Sci.M. v. a mercaptoetilguanidina (a qual é também inibidor seletivo da a iNOS).11.. USA.1152-1159.45. J.11. USA. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide.. R.P. p. Opin. v. M. 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Atualmente os procedimentos cirúrgicos são mais suportáveis aos pacientes pela ausência de todas as sensações induzidas através dos anestésicos gerais. Podem produzir o sono ou estimular a vigília. Em contrapartida. pois se presume que a ação primária na célula alvo se deva à interação com receptores. o uso de substâncias de abuso pode representar um risco para a saúde dos indivíduos pelo potencial de desenvolvimento de dependência. Por outro lado. A ação de um fármaco é considerada específica quando resulta diretamente do seu mecanismo molecular. AÇÕES DE FÁRMACOS NO SNC Ação específica e inespecífica. Neste capítulo é feita uma revisão das características gerais dos fármacos que atuam no SNC e da neurotransmissão central. evitar as sensações de náusea ou vômito e reduzir a ingestão de alimentos. Entretanto. a escalada no consumo dessas substâncias tem gerado vários problemas sociais e econômicos em todo o mundo. como também uma maior compreensão dos mecanismos moleculares da própria função neuronal.Capítulo 23 Farmacologia do Sistema Nervoso Central INTRODUÇÃO Os fármacos que atuam sobre o sistema nervoso central (SNC) apresentam um valor terapêutico inestimável no cotidiano das pessoas ao produzirem efeitos como o alívio da dor ou febre e a redução das crises epilépticas. as ações podem ser específicas ou inespecíficas. mais potentes. a ação inespecífica é aquela que resulta primordialmente de propriedades físico-químicas do fármaco e apresenta diversos mecanismos moleculares em várias células alvos. Essa distinção é geralmente função da relação dose-efeito do fármaco e da célula alvo ou do mecanismo molecular em apreço. e agentes terapêuticos mais seletivos com poucos efeitos adversos. os fármacos considerados altamente seletivos podem exibir ações inespecíficas quando utilizados em altas doses. os fármacos aliviam o estresse e a ansiedade exacerbada e reduzem os sintomas de distúrbios mentais como a esquizofrenia. a seletividade da sua ação no SNC é um conceito relativo e se refere a efeitos mais restritos ou mais generalizados na função neuronal Os fármacos que apresentam ações gerais ou inespecíficas são classificados de acordo com efeitos comportamentais que produzem em depressores ou estimulantes gerais 217 . depressão endógena e mania. Além disso. Assim. De acordo com o modo de ação dos fármacos. No domínio do humor e do comportamento. Fármacos que atuam seletivamente no SNC. Assim. anticonvulsivantes. em alguns casos. ou de cobrir uma gama maior de sintomas. São exemplos desta categoria os seguintes tipos de fármacos: psicofármacos (antipsicóticos. apresentam pouco efeito sobre o nível da excitabilidade. O antagonismo fisiológico é geralmente predominante entre os fármacos que atuam no SNC. hipnóticos. são adotadas classificações baseadas no uso terapêutico de medicamentos que atuam no SNC. Para os psicofármacos. 218 . São capazes de deprimir ou estimular as funções do SNC. Os fármacos pertencentes a esta categoria são os psicoestimulantes como as metilxantinas. O estado emocional dos pacientes pode ser aditivo com os efeitos de fármacos estimulantes e depressores. A associação de fármacos depressores é geralmente aditiva (p. Alvos das ações de fármacos no SNC As ações dos fármacos podem ser relacionadas com eventos sinápticos do processo de neurotransmissão em circuitos específicos estão organizados didaticamente no Quadro 23-1. B) Antagonismo ocorre entre fármacos estimulantes e depressores de modo variável.. Nesta categoria incluem-se os anestésicos gerais inalatórios. em geral. ex. p. São fármacos capazes de deprimir reversivelmente as atividades de todos os tecidos excitáveis. analgésicos opioides etc. o antagonismo farmacológico é menos frequente entre os fármacos que atuam no SNC e. Atualmente existe uma acentuada tendência a prescrever diversos medicamentos ao mesmo tempo com o intuito de obter efeitos mais intensos. ansiolíticos). O uso de dois e três medicamentos é. sendo o SNC intensamente sensível. As interações de fármacos que atuam no SNC são basicamente de dois tipos: A) Adição ocorre quando o efeito de um fármaco é aditivo ao efeito de outros fármacos estimulantes ou depressores. Estimulantes gerais do SNC. Raramente isso se justifica em terapêutica. Em doses terapêuticas.do SNC. antiparkinsonianos. pois existem fármacos com múltiplas ações. diminuindo o risco de interações indesejáveis. São fármacos capazes de estimular o SNC em todos os níveis. Princípios gerais dos fármacos que atuam no SNC O conhecimento de princípios gerais da farmacocinética e farmacodinâmica contribuiu para emprego mais racional e efetivo dos tratamentos medicamentosos em Neuropsiquiatria. suficiente para a maioria dos casos. Depressores gerais do SNC.. a classificação orientadora das demais é de Delay e Deniker (ver os Capítulos 24 a 26). Em contrapartida. ou mais rápidos. associação de benzodiazepínicos ou barbitúricos com álcool). enquanto que os fármacos de ação específica são classificados de acordo com o uso terapêutico ou local da ação. antidepressivos. no tratamento da intoxicação aguda de opiáceos por naloxona (antagonista). podem ser efetivos como. Na prática. os pacientes intoxicados com fármacos depressores do SNC recuperam-se com menores complicações por meio de medidas de apoio do que quando são usados estimulantes do SNC. ex. Dopamina Reserpina. Bloqueio do transportador mazindol de NA Serotonina Clomipramina. Acetilcolina Anticolinesterá Inibição das colinesterases sicos Metabolismo Noradrenalina IMAO Inibição da Serotonina (tranilcipromin monoaminoxidase a) GABA Ácido Inibição da GABAaminoxiacético transferase 5. aumenta a síntese Serotonina p-cloroBloqueio da síntese fenilalanina 2. Ações em receptores Nicotínico Acetilcolina Antagonista clássico αbungarotoxina MeAntagonista (α2-4 e β2-4. Síntese Acetilcolina Hemicolínio Bloqueio da recaptação de colina e depleção de acetilcolina Dopamina Inibição da síntese α-metil-ptirosina Noradrenalina L-DOPA Precursor da síntese do transmissor. Principais ações de fármacos nos processos da neurotransmissão central Eventos Transmissor Fármacos Mecanismo de ação sinápticos seletivos 1. Licaconitina α7 isoformas) 219 . Bloqueio do transportador nomifensina de DA Noradrenalina Desipramina. Inibição do Armazename Noradrenalina tetrabenzina armazenamento vesicular com resultante depleção nto e catecolaminérgica liberação Anfetamina Deslocamento do transmissor das terminações axônicas Serotonina Reserpina. Inibição do tetrabenzina armazenamento vesicular 3. Bloqueio do transportador fluoxetina de 5-HT GABA Ácido Bloqueio do transportador nipecótico de GABA Glicina Sarcosina? Bloqueio do transportador de glicina 4. Captação Dopamina Cocaína.Quadro 23-1. Muscarínicos M1 M2 M3 M4 D1 Dopamina D2 D3 Adrenérgicos α1A α2A α2A-C α2B. DOB Ritanserina 2-Me-5-HT Ondansetron BIMU8 GR113808 2-metilhistamina Mepiramina Impromadina Cimetidina R-α-Metilhistamina Tioperamida Imetita JNJ777120 Muscimol Bicuculina Baclofeno Saclofeno Antagonista Agonista Antagonista Agonista Agonista Antagonista Agonista Antagonista Agonista Antagonista Agonista Antagonista Agonista Antagonista Agonista Antagonista Agonista Antagonista Agonista Antagonista Agonista Antagonista Agonista Antagonista Agonista Agonista Agonista Antagonista Agonista Antagonista 220 . α2C β1 β2 Β3 5-HT1A Noradrenalina Serotonina 5-HT1B 5-HT1D 5-HT2A-C 5-HT3 5-HT4 H1 Histamina H2 H3 H4 GABA-A GABA-B GABA Pirenzepina Metoctramina Hexaidrosiladif eniol Tropicamida SKF 38393 SCH 23390 Bromocriptina Sulpirida 7-OH-DPAT Antagonista Antagonista Antagonista WB4101 Oximetazolina Ioimbina Prazosin Atenolol Butoxamina Antagonista Agonista Antagonista Antagonista Antagonista Antagonista BRL37344 8-OH-DPAT WAY 101135 CP93129 LY694247 GR127935 α-Me-5-HT. GABA-C GLICINA Subunidades αeβ AMPA Glicina Glutamato aspartato GLU1-4 GLUR5-7. A partir dos avanços obtidos na Biologia celular e molecular. Gastrina 5 CI988 SR48692 _ Antagonista Agonista Agonista Antagonista Agonista Antagonista Agonista Antagonista Agonistas Antagonista Agonistas Antagonista Antagonista _ PERSPECTIVAS FUTURAS Mecanismos intracelulares Atualmente reconhece-se que é essencial entender as alterações moleculares (plasticidade) produzidas pelos fármacos. Cetamina Substância P SR140333 Β-[Ala 8]NKA4- Antagonista Agonista Antagonista Antagonista Antagonistas 10 NK3 CCKA Colecistocinina CCKB NTS1 NTS2 Neurotensina GR94800 GR138676 SR142802 CCK8. atualmente. Gastrina 5 Devazepida CCK8. as alterações intracelulares (pós-receptor) agudas e crônicas promovidas pelos fármacos que atuam no SNC. KA 1. estudam-se. AMPA CNQX Cainato Antagonista Agonistas LY294486 Ácido domoico CNQX MK801 AP-5.2 AD NK1 Taquicininas NK2 ? Taurina ? Agonista Estricnina Quisqualato Antagonista Agonista NBQX Cainato. que resultam em alterações prolongadas em determinados circuitos neuronais. A próxima etapa da pesquisa com fármacos de ação central passa pelo grande desafio do entendimento mais profundo sobre anatomia e fisiologia do 221 . 2 KA NMDA NMDA 1. como a de transmitir impulsos nervosos. eles necessitam manter um gradiente iônico como também sintetizar e liberar substâncias químicas conhecidas como neurotransmissores. sua interação com o receptor provoca uma despolarização localizada (PEPS) através de um aumento na permeabilidade ao íon sódio (Na+) e saída do íon potássio (K+). o planejamento estritamente racional de novos fármacos pode levar ao real desenvolvimento de compostos com alta capacidade de prevenir e tratar eficazmente os transtornos neuropsiquiátricos. alterando a atividade elétrica do neurônio receptor. a interação com o receptor provoca uma hiperpolarização localizada (PIPS) através de um aumento na permeabilidade ao íon cloreto (Cl–). modifica o balanço que se manifesta através de alterações na função do SNC. As moléculas se difundem através da fenda sináptica e agem em receptores específicos na membrana pós-sináptica. Nas sinapses. Os neurônios apresentam características bioquímicas semelhantes às de outras células vivas. Espera-se que a incorporação dessas técnicas sofisticadas. a chegada de um impulso causa rápida liberação de moléculas de neurotransmissores do terminal nervoso. qualquer manipulação (p. Neurotransmissores. além de atividades específicas. armazenagem e presença de enzimas inativadoras. regiões microscópicas entre o terminal de um neurônio e a superfície receptora de outro.SNC. Isso impede a propagação do impulso nervoso da região pré para a pós- 222 . onde eles interagem entre si modulando as funções nervosas de uma maneira balanceada. No caso de neurônios que liberam neuropeptídeos ou simples aminoácidos como transmissores. É oportuno acrescentar que os neurotransmissores centrais formam um sistema múltiplo. o uso de marcadores genéticos e as técnicas de imagem tragam avanços significativos que permitam o desenvolvimento de novas moléculas terapêuticas específicas para regular as alterações subjacentes aos transtornos neuropsiquiátricos. é importante chamar atenção para os princípios gerais de organização e funcionamento dos eventos sinápticos em circuitos neuronais específicos. Quando um neurotransmissor tem papel excitatório. Para tanto. Para tanto. resultando na transmissão do impulso nervoso do neurônio présináptico para o neurônio pós-sináptico. Consequentemente. Portanto. os critérios mais importantes que devem ser satisfeitos para que uma substância química seja considerada um transmissor central é que essa substância possa ser encontrada no espaço sináptico e que apresente ação póssináptica. os requisitos metabólicos não estão ainda bem definidos. bem como sobre os processos psicopatológicos. NEUROTRANSMISSÃO CENTRAL Ao analisar os efeitos dos fármacos no SNC em relação à neurotransmissão. como as moleculares. Essa despolarização da membrana se propaga pelo neurônio. Outros requisitos incluem síntese no local de liberação. Para um neurotransmissor inibitório. ex farrmacológica) que afete um ou mais componentes desse sistema. o que envolve alto consumo de energia. Assim. neurônios) ou transitoriamente invadem perifericamente células inflamatórias ou imunes que auxiliam os neurônios na tentativa de reparar danos. permite estabelecer in vitro os mecanismos relacionados com a transmissão sináptica. histofluorescência e de microscopia eletrônica. dependendo do seu local de ação. cada qual possuindo características excitatórias ou inibitórias. demonstrando que as etapas iniciais da síntese de catecolaminas e da serotonina não ocorrem dentro das vesículas sinápticas. Neuro-hormônios. para a enzima triptofano hidroxilase (TPH). ex. Por outro lado. De Robertis e Wittaker. uma ou outra destas várias funções. Neuromodulador. local de onde elas são liberadas para a fenda sináptica. Nesse local ocorrem os fenômenos de síntese.sináptica. Identificação de neurotransmissores Considerável progresso vem se obtendo nas últimas décadas na identificação dos neurotransmissores. São substâncias endógenas produzidas no SNC por diferentes tipos de células nervosas (p. Isso foi também constatado. ex. armazenagem. No terminal nervoso elas são principalmente de localização citoplasmática. os terminais neurais separam-se dos seus axônios e formam partículas intactas chamadas sinaptossomas. o termo neurohormônio foi introduzido na década de 50 para definir substâncias químicas (hormônios) secretadas por células nervosas para a corrente circulatória em resposta a sinais recebidos (p. na Argentina e na Inglaterra.. A superposição desses diferentes sistemas neuronais em um circuito neuronal mais amplo dá ao SNC uma incrível dimensão de modulação e especificidade (ver adiante). liberação e catabolismo dos neurotransmissores. Aproximadamente 30 substâncias diferentes são conhecidas ou suspeitas de serem neurotransmisssores. demonstraram que. Como essas substâncias podem desempenhar. Fatores neurotróficos. principalmente. Síntese: cada neurônio. 223 . associada às de imunocitoquímica. respectivamente. o termo neuromodulador tem sido utilizado para caracterizar substâncias liberadas simultaneamente aos neurotransmissores com a provável função de modular os efeitos dessas substâncias. p. alguns autores propuseram o termo neuromodulador para englobar todas elas. As enzimas responsáveis pela síntese do neurotransmissor encontram-se no corpo celular e. estão localizados em estruturas específicas. Na década de 1960. É imensa a dificuldade em definir os princípios neuroativos com base na sua estrutura química ou função que desempenham. quando o tecido cerebral é homogeneizado numa solução de sacarose. No caso das catecol e indolaminas. sintetiza um determinado neurotransmissor que será liberado em seus terminais. mas.. no terminal nervoso (dendrítico ou axônico). o transmissor é sintetizado a partir de aminoácidos encontrados na dieta que foram transportados para o tecido nervoso. ao contrário.ex. Os neurotransmissores não estão distribuídos aleatoriamente no cérebro. em condições fisiológicas. ex. neurônios da hipófise secretam hormônios para corrente circulatória somente em resposta a estímulos nervosos apropriados). sua localização e elucidação dos eventos moleculares envolvidos na transmissão sináptica. Atualmente existem evidências de que dois ou mais neuromoduladores diferentes podem coexistir num mesmo neurônio. p. responsável pela síntese de serotonina (5-HT). Esta técnica. M3. mas somente o produto do seu metabolismo. os chamados autorreceptores. Outros subtipos de 224 . Tradicionalmente. aminoácidos inibitórios (ácido gama-aminobutírico [GABA] e glicina). foram identificados subtipos de receptores muscarínicos (M1. aminoácidos excitatórios (glutamato e aspartato) e neuropeptídeos. Armazenagem e liberação. Os neurotransmissores. A dopamina (DA) é originada no cérebro a partir de precursores encontrados nas dietas. M2. Acetilcolina. Estes neurônios s diferem dos outros neurônios. Eles são liberados na fenda sináptica após despolarização do terminal pré-sináptico por um mecanismo cálcio-dependente. O primeiro encontra-se dentro do próprio neurônio e envolve ação direta do mediador químico formado sobre a enzima que o sintetiza. estados convulsivos e nos processos de aprendizagem e memória. monaminas (dopamina. entre eles: acetilcolina. imunocitoquímica e radioligantes identificaram-se alguns tratos colinérgicos nas regiões subcortical. através de métodos de lesão de áreas específicas do SNC. com exceção da noradrenalina (Nad) e da adrenalina (Ad) cujas etapas finais da síntese e de armazenamento ocorrem em um mesmo compartimento. Monaminas Dopamina. núcleo supra-ótico e caudado-putâmen. Sugere-se a participação da ACh em fenômenos de percepção da dor. O mais importante processo de inativação do neurotransmissor consiste em sua remoção da fenda sináptica por processos localizados nas membranas pré e pós-sináptica assim como nas membranas das células da glia que circundam a sinapse. norepinefrina. hipocampo. extracelular. armazenam e liberam acetilcolina (ACh). cuja distribuição e função em algumas áreas do SNC estão bem definidas. os neurotransmissores são sintetizados e depois armazenados em reservatórios diferentes. Os neurônios colinérgicos são aqueles que sintetizam. pois não são capazes de captar o próprio transmissor. devem ser removidos do seu local de ação.. após serem liberados pelo terminal e atuarem nos receptores.Existem pelo menos três sítios teóricos responsáveis pelo controle da síntese de um neurotransmissor. Por outro lado. é resultado da interação do neurotransmissor com receptores pré-sinápticos. uma deficiência do transmissor pode acarretar o aumento do número de receptores e causar supersensibilidade do sistema. Todavia. Via de regra. α7). os aminoácidos fenilalanina e tirosina. Nessas áreas do SNC. O terceiro envolve um mecanismo reflexo multissináptico que altera a velocidade de disparos do neurônio responsável pela liberação do mediador químico. Captação e inativação. pois a estimulação prolongada dos receptores sinápticos ocasionaria uma dessensibilização. uma diminuição dos números de receptores e consequente mau funcionamento sináptico. PRINCIPAIS NEUROTRANSMISSORES E SUA LOCALIZAÇÃO Serão focalizados os neurotransmissores. O segundo. M4) e nicotínicos e as isoformas (α 2-4 e β2-4. as ações da DA no SNC são mediadas em subtipos de receptores D1 (estimula adenilil ciclase) e D2 (inibe a adenilil ciclase). ou seja. serotonina e histamina). hipocampo e área septal. O receptor H4 está localizado em células hematopoéticas. B2 e B3 lançam projeções que atingem a medula espinhal. A comprovação da histamina como neurotransmissor central se deu em anos recentes. onde estão localizados os núcleos da rafe. α2 e β) foram descritos no SNC. Dahlstrom e Fuxe. graças à detecção neuroquímica da síntese de histamina em neurônios e também pela sua localização através de técnicas citoquímicas diretas nesses neurônios. A maioria dos corpos celulares dos neurônios noradrenérgicos está localizada na região do locus coeruleus. encontrado na dieta. D4 e D5 foram identificados. a partir daí. aprendizagem. 225 . Essas vias são chamadas de vias dorsais e a região do coeruleus foi denominada convencionalmente. para o tecido cerebral (ver Capítulo 21). Três tipos de receptores adrenérgicos e seus subtipos (α1. A5 e A7. cerebelo e tubérculo olfatório. H2 e H3 (autorreceptor). área periventricular. Da mesma forma que para a dopamina. A utilização de técnicas histológica. Histamina. bioquímicas e eletrofisiológica permitiu determinar a localização de diferentes sistemas dopaminérgicos: negroestriatal. As concentrações da epinefrina (E) no SNC são baixas e são encontradas nos corpos celulares da forma reticular. além de enviar também projeções até a medula espinhal. destacam-se seu papel nos estados depressivos do humor. 5HT) consiste na passagem do aminoácido triptofano.receptores como D3. Serotonina. na modulação do apetite e na regulação da temperatura corpórea e sono. Noradrenalina. são os precursores iniciais para a síntese da Nad. enquanto que os que se originam em B9 inervam uma pequena porção do tálamo. em 1964. Parece não existir evidências de processo de captação e de liberação de histamina in vivo semelhante ao das monaminas. como as modulações da microcirculação vascular. constituída pelas regiões circundantes ao locus coeruleus conhecidas como A1. tirosina e fenilalanina. A3. Os corpos celulares em B1. estriado. A função da E no SNC é ainda pouca conhecida. Dentre as várias possíveis implicações funcionais da 5-HT no SNC. O primeiro passo na síntese da serotonina (5-hidroxitriptamina. área septal. As ações da histamina no SNC parecem ser mediadas por três subtipos de receptores H1. Os corpos celulares desses neurônios ocorrem em locais que foram denominados de B1 a B9. farmacológica. sendo chamados neurônios bulbo-espinhais. reação ao estresse e percepção da dor. A via ventral. área pré-óptica. e suas projeções alcançam córtex. amígdala. Vários estudos têm demonstrado que a atividade dos neurônios Nad está associada a modulação de estados emocionais. A2. Os de B4 a B8 projetam seus axônios até o córtex. tálamo. de região A6. da temperatura corpórea e da atividade motora. Através de técnicas histoquímicas. os aminoácidos encontrados na dieta. reações de alerta. estão baseadas nos efeitos dos anti-histamínicos e na administração intracerebral de histamina. mapearam o sistema serotoninérgico cerebral. mesolímbico e túbero-infundibular. dão origem a tratos ascendentes e descendentes que se propagam por todo SNC. As prováveis funções do sistema histaminérgico central. hipocampo. A4. por Dahlstrom e Fuxe. A localização inicial dos neurônios histaminérgicos é o hipotálamo ventral posterior e. envia projeções até o hipotálamo. substância negra e também até a medula espinhal. A enzima GABA-T ocorre em neurônios pós-sinápticos e em células da glia. Alguns autores sugerem a ocorrência de receptores gabaérgicos pré-sinápticos que. onde o baclofen é um agonista de GABA e os benzodiazepínicos não interferem com a ligação de GABA. No tecido estriatal o GABA é o principal transmissor e está localizado nos inter-neurônios e em neurônios que se projetam para a substância negra e o globo pálido. respectivamente. Três subtipos de receptores gabaérgicos foram propostos: GABAA que possui sítio de ligação para o GABA e seus agonistas seletivos (muscimol) e sítio alostérico para os benzodiazepínicos. foi comprovada sua localização em interneurônios medulares. teriam um importante papel na regulação da síntese do neurotransmissor. em especial a substância negra e o globo pálido. Glicina. Glutamato. Ao mesmo tempo em que GABA é degradado. à semelhança dos autorreceptores dopaminérgicos. O ácido γ-aminobutírico (GABA) é sintetizado a partir do glutamato pela ação da enzima glutamato descarboxilase (GAD) e degradado pela enzima GABAtransaminase (GABA-T). os receptores do glutamato no SNC podem ser classificados em receptores ionotrópicos e metabotrópicos quando ligados a canais iônicos ou à proteína G. o que sugere a importância desse neurotransmissor nesta área. Suas prováveis ações no SNC estão relacionadas a aprendizagem. 2-amino-5-fosfono-valerato (AP-5) e o ácido 3-(2-carboxipiperazina-4- 226 . e GABAC é farmacologicamente distinto dos subtipos A e B e são encontrados na retina. O conteúdo de GABA cerebral é de 200 a 1. Nesse contexto. apresentam altas concentrações de GABA. Na última década.Aminoácidos GABA.000 vezes maior do que o de outros neurotransmissores e ele se distribui por todo o SNC. A estricnina antagoniza seletivamente a inibição pós-sináptica induzida pela glicina. onde participa da inativação de GABA após sua liberação. Evidências neuroquímicas e eletrofisiológicas indicaram a glicina como transmissor inibitório entre os inter-neurônios modulares e os motoneurônios e. que podem potencializar as ações do transmissor (ver Capítulo 24)). As células de Purkinje representam o exemplo clássico de células que exercem ação inibitória pela liberação de GABA. Seus efeitos inibitórios foram demonstrados inicialmente atráves de técnicas iontoforéticas na medula espinhal. A ativação dos receptores ionotrópicos pelo N-metil aspartato pode resultar em dois tipos de receptores: NMDA e não NMDA. Os antagonistas seletivos para o receptor NMDA incluem os antagonistas competitivos que se ligam ao sítio de glutamato como 2-amino-7-fosfonoheptanoato (AP-7). o que nos faz considerá-lo o transmissor inibitório de interneurônios em quase todas áreas cerebrais. que pode ser convertido à glutamina que se concentra no terminal nervoso. sendo portanto responsável pelo controle da manutenção de concentrações apropriadas de GABA pré-sináptico. Outros sistemas neuronais como os localizados nos gânglios basais. GABAB. forma-se ácido glutâmico. que é resultante da hiperpolarização nos motoneurônios. processos estes que ocorrem em diferentes compartimentos. O glutamato e o aspartato são aminoácidos excitatórios potentes e encontrados em altas concentrações no cérebro. medula espinhal e pituitária. A glicina é o aminoácido inibitório que se encontra em maior concentração na porção ventral da substância negra da medula espinhal. através de autorradiografia pela microscopia eletrônica. dor e neurotoxicidade (excitoxicidade). o progresso sobre a definição de subtipos receptores e a disponibilidade de agonistas e antagonistas seletivos possibilitou um avanço no conhecimento dos aminoácidos excitatórios no SNC. angiotensina II e a corticotrofina – fator de liberação (ver Cooper et col.7-dinitroquinoxalina-2. como a fenciclidina (PCP) e o MK-801 (dizolcipina). p..3-diona). Os receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) foram clonados e numerados de um a oito. regulação da expressão gênica e a determinação da sequência de peptídeos a partir dos ácidos nucleicos. A ativação dos receptores NMDA é dependente da presença de glicina como coagonista e da remoção do bloqueio de Mg2+nos canais iônicos acoplados a este receptor. Os avanços da Biologia Molecular possibilitaram o conhecimento dos neuropeptídeos quanto a sua estrutura gênica. A adenosina e os nucleotídeos extracelulares interagem com duas classes de receptores purinérgicos P1 e P2. e) outros que se encontram em fase de investigação como a somatostatina. II e III) de acordo com a sequência de aminoácidos. Glucagon. d) Peptídeos Opioides (ver Capítulo 32 Opioides). b) Taquicininas (Substância P. Existem evidências de que os vários tipos de receptores glutamatérgicos como NMDA.5 DHPG estimulam a fosfolipase C. colecistocinina.. Os receptores P1 interagem com adenosina. respectivamente APDC e AP4. Neuropeptídeos Atualmente os neuropeptídeos são alvos de pesquisas especulativas sobre as possibilidades de suas funções no SNC e de suas manipulações através de fármacos. mGluR7 e mGluR8) produzem a inibição da adenilil ciclase. Neurocinina A. Para facilitar o entendimento dos neuropeptídeos. Os receptores do grupo I (mGluR1 e mGluR5) pela ação do agonista 3. existem outras substâncias endógenas que participam no fluxo de sinais entre os neurônios. respectivamente. Os antagonistas dos receptores AMPA e cianato são o CNQX (6-ciano-7-nitroquinoxalina-2. neurotensina. HPP). Os receptores dos grupos II (mGluR2 e mGluR3) e III (mGluR4. entretanto faltam antagonistas seletivos para cada receptor desses três grupos.il) (CPP) e os antagonistas não competitivos que se ligam no sítio interno do canal iônico. Os receptores não NMDA podem ser ativados pelo ácido 3-hidroxi-5-metilisoxazole-4-propionato (receptores AMPA) ou pelo cainato (receptores do cainato. AMPA e subtipos de receptores do cainato podem regular o sistema dopaminérgico mesolímbico e podem estar envolvidos no mecanismo de recompensa de psicoestimulantes. destacam-se as substâncias purínicas (adenosina.1966).3diona) e a DNQX (6. resultando o aumento da reciclagem de fosfoinositol e liberação de Ca2+ dos estoques celulares. Existem evidências de que os receptores nãoNMDA participam dos mesmos processos fisiológicos dos receptores NMDA. ex. KA). Outras substâncias moduladoras Além das famílias de neurotransmissores. PHM 27. ADP e ATP) que funcionam como moléculas sinalizadoras extracelulares. PHI 27. Secretina. além de outros agonistas como. Entre elas. quisqualato e domoato. Os oito mGluR foram divididos em três grupos ( I. Os receptores dos grupos II e III apresentam afinidades diferentes por agonistas. c) Peptídeos relacionados ao Glucagon (VIP. mGluR6. dois desses 227 . eles podem ser agrupados em grandes famílias: a) Vasopressina e Oxicitocina. resultando em apreciável influxo de Ca2+para o interior da célula. Eledoisina). . SNYDER. p. The physiology of synapses. recentemente têm sido estudadas os seus papeis no SNC. Neurosci. 1996.R. K. 1996.903-913. Annu. GORENSTEIN. v..25. Psiquiatr. Rev.L.2. LeDOUX. p. S. BIBLIOGRAFIA BLOOM. (Eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacology basis of therapeutics.. 2003. muitos dos quais são de grande interesse farmacológico. As substâncias canabinoides endógenas liberadas em neurônios pós-sinápticos. Med. Rev. Folha Med. F. F.279-290. P. Curr. ROBERTS. DELUCIA. What do GABA neurons really do? They make possible variability generation in relation to demand.. ROTH. Drugs and the brain. 1977.).85. ROGAN. In: The molecular foundations of psychiatry.tetraidrocanabinol) produz seus efeitos psicoativos através da interação com receptores de canabinoides (CB1).469-475...H.. Neurotransmission and the central nervous system. New York: Scientific American Library. Neurobiol. 1964. 1996. GREENGARD. Medicinal chemistry and molecular pharmacology of GABAC receptors. p.81-119. The biochemical basis of neuropharmacology. O principal canabinoide da maconha (delta 9. Drug-induced neural plasticity: how psychotropic drugs work. p.A.123-171. C. New York: McGraw-Hill. Exp. Conceitos básicos em psicofarmacologia clínica. R. A classe P2 consiste de uma gama numerosas de receptores P2X que podem ser detectados no SNC. E. S. J. L..S. Neurol. New York: Academic Press. 228 . v. cells. 1987. p. G. Emotion: systems. Neuronal phosphoproteins: mediators of signal transduction..receptores A1 e A3 são antagonizados pelas metilxantinas (ver Capítulo 30).. SNYDER.1. v. cognitivos e da percepção da dor. J. C.. SIBINET). Washington DC: American Psychiatric Press. Substâncias Psicoativas. São Paulo. D. C. v. ECCLES. 1986. Os canabinoides participam na modulação de processos da memória. Bras. GENTIL FILHO.J. ácido araquidônico (ver Capítulo 37) e citocinas (ver Capítulos 38 e 66). V.. 2006.E. R. Novel neural modulators.. PLANETA.E. PARKER. COOPER. v. 2009 (acesso Dedalus.E. J.C. Outras substâncias denominadas de mediadores difusíveis que exercem certas funções reguladoras em sistemas do organismo.105-131. Chem. Top.L.. 7th ed.75. NESTLER. Os CB1 são expressos em várias regiões do SNC e diversas substâncias endógenas foram identificadas. 2002. 1999.93: p. SCAVONE. 11th ed. In: BRUNTON. HYMAN.. p. synaptic plasticity. incluindo anandamida e 2-araquidonilglicerol como ligantes de CB1.H. Mol. USP/UNESP.H. JOHNSTON. p. LAZO.E.H. New York: Oxford University Press. M.317-339. BLOOM. E.. p. p. ativando receptores CB1 em neurônios pré-sinápticos podem inibir a liberação de neurotransmissores. v. LADER. Dependência e Estresse. M. 1993.S. v.64-73.1-211. BOEHNING.147. Avanços em psicofarmacologia – mecanismos de ação de psicofármacos hoje. Dentre elas incluem a óxido nítrico (ver capítulo 22).. S. J.. 21. Cell. por parte de clínicos e de pacientes que se automedicam. Suas propriedades farmacológicas variam desde um efeito ansiolítico e até a indução do sono. hidrato de cloral e paraldeído são poucos usados como hipnóticos-sedativos. em 1955. Outros medicamentos como meprobamato.Capítulo 24 Ansiolíticos e Hipnóticos INTRODUÇÃO Os transtornos da ansiedade e do sono são os mais comuns nos dias atuais. deve-se tomar cuidado para evitar as más aplicações. No tratamento sintomático desses transtornos psiquiátricos são usados os ansiolíticos que são psicofármacos que aliviam seletivamente a ansiedade e os estados de tensão. os agonistas de receptores 5-HT1A (exemplo: buspirona). Entre eles destacam-se os benzodiazepínicos. sem interferir 229 . Relações estrutura química e atividade. compreendem-se os medicamentos que são capazes de diminuir a excitabilidade do SNC aos diferentes tipos de estímulos externos e internos do organismo. os quais possuem a capacidade de produzir uma diminuição reversível da atividade do SNC. As principais relações de estruturas e atividade quanto aos efeitos dos grupos substituídos foram revistas por Sternbach (1973) e Atack (2003). Quanto aos sedativos. Alguns anti-histamínicos (definidramina) são ocasionalmente usados como sedativos. grande quantidade de compostos da 1.4-BZD foi introduzida no arsenal terapêutico. Os hipnóticos são medicamentos empregados primariamente na indução do sono e/ou sua manutenção. Atualmente. existem cerca de 23 representantes desta classe de compostos. Por essa razão. Vale destacar que o aumento de consumo tem levado ao abuso e mau uso dos benzodiazepínicos. ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS Existem vários compostos com propriedades químicas e farmacológicas diferentes. Química. os barbitúricos. A partir da síntese do clordiazepóxido. Propriedades farmacológicas Os benzodiazepínicos são depressores seletivos do SNC. Benzodiazepínicos Os benzodiazepínicos representam um ponto de viragem no tratamento da ansiedade e insônia e são provavelmente os medicamentos mais prescritos no mundo. Na superdosagem por BZDs a recuperação poderia ser mais segura e mais rápida com o uso de antagonistas na clínica. um deles o sítio de ligação dos BDZ e o outro sítio onde se ligam os barbitúricos. sendo que ambas as subunidades são responsáveis pela farmacologia do receptor de BZD. foi proposto que os benzodiazepínicos exercem suas ações farmacológicas por interagir com receptores específicos para esses fármacos. cerebelo e estruturas do sistema límbico. O emprego como hipnótico deve-se mais às suas propriedades farmacocinéticas (ver adiante). embora se admita também a existência um terceiro subtipo BZD3 (ou omega 3) localizado na membrana externa de mitocôndrias de tecidos periféricos (fígado) e de células da glia. α. agonistas inversos (as betacarbolinas) e antagonistas (flumazenil). Os antagonistas são úteis na reversão dos efeitos sedativos de BZDs usados em anestesiologia. Os benzodiazepínicos foram usados na terapêutica nos últimos 50 anos como agente ansiolítico. Os barbitúricos interagem com outro sítio – sítio da picrotoxina –. e facilitam a transmissão gabaérgica por um mecanismo diferente benzodiazepínico. Receptores benzodiazepínicos. hipnótico. como amígdala e hipocampo. Os receptores de benzodiazepínicos estão associados aos receptores gabaérgicos. A existência de receptores para fármacos 230 . uma vez que na presença da GABA eles aumentam o tempo de abertura dos canais de Cl– Os receptores metabotrópicos do subtipo GABAB regulam a atividade de canais iônicos de Ca2+ ou K+ via segundo mensageiro (transdução: proteína G). pois possuem o mesmo espectro de ação farmacológica e atuam pelos mesmos mecanismos de ação. Os benzodiazepínicos e os barbitúricos não interferem com a ligação do GABA nesse subtipo de receptor.excessivamente com outras funções cerebrais.β. O complexo receptor GABA A é um pentâmero de subunidades homólogas. Estudos de interação fármaco-receptor sugerem a existência de pelo menos dois subtipos de receptor gabaérgico (denominados GABAA e GABAB). Mais recentemente. Nos últimos anos foram identificados vários agonistas. Esses fármacos apresentam dificuldade quanto à diferenciação das suas propriedades ansiolíticas e hipnóticas. As primeiras investigações com técnica de radioligante (3H-diazepam) possibilitaram a caracterização de receptores benzodiazepínicos em várias áreas do SNC. O sítio de ligação dos BDZ parece estar situado na interface das subunidades α eβ. tais como. chamados de BZD1 (ou ômega1) e BZD2 (ou ômega2). Ligantes de receptores de BZD. dois sítios alostéricos. ε e π. Existem 16 subunidades que foram identificadas e classificadas em subfamílias. além do sítio de ligação para o GABA. Complexo receptor GABAA e benzodiazepínico (BZD). Os receptores GABAA possuem. γ. pois precipitam síndrome de abstinência em animais e humanos. anticonvulsivante e relaxante muscular. destacando-se as seguintes áreas de maior densidade: córtex cerebral. Potencialmente. localizados em membranas de células nervosas no SNC. Ligantes endógenos. assim denominado por ter sido inicialmente caracterizado para este agente convulsivante. Mecanismo de ação. Parece existir dois tipos diferentes de receptores de BZD. eles são úteis como instrumento diagnóstico de dependência física a BZDs. que correspondem às sensações subjetivas. Em analogia com as encefalinas para os receptores opioides. uma menor reação aos estímulos fisiológicos e aos estímulos externos. são úteis para aliviar os sintomas somáticos manifestados na ansiedade. Observa-se tolerância aos efeitos sobre EEG de modo semelhante ao que ocorre com os barbitúricos. Os modelos animais. Assim. Os BZDs aliviam os sintomas psicológicos e somáticos. que são as sensações corpóreas. como o propranolol. Os efeitos hipnóticos e sedativos dos benzodiazepínicos. Os efeitos dos benzodiazepínicos sobre o EEG são semelhantes à maioria dos fármacos hipnóticos. 24-1. Complexo GABAA receptor e BZD receptor (ver texto). os ligantes endógenos podem representar neurotransmissores ou neuromoduladores nos sistemas ansiogênicos ou ansiolíticos. Efeitos hipnótico e sedativo. Determina aumento principalmente da atividade beta. enquanto que os antagonistas de receptores β-adrenérgicos. a ansiedade é avaliada através de padrões de sintomas que são descritos em dois grupos: psicológicos. uma vez que ansiedade é um estado emocional. Nos modelos humanos foram incorporadas características de avaliação objetivas. pode ser observado por técnicas eletrofisiológicas como EEG (eletroencefalograma). Os ansiolíticos são estudados em modelos humanos e animais. GABA BDZ • Barbitúricos Cl- • GABA A • P α1-6 β1-3 γ1-3 δ ε π θ Picrotoxina Fig. e somáticas. isto é. como o teste de conflito de Geller e Seiftee e o labirinto em cruz elevada são correntemente empregados no estudo de ansiolíticos (ver Graeff e Guimarães).benzodiazepínicos no SNC sugere a presença de substâncias endógenas que servem como substrato natural para este receptor. 231 . Efeito ansiolítico. enquanto a atividade alfa está diminuída. pouco se sabe sobre os mecanismos envolvidos no fenômeno de amnésia anterógrada. em geral. Os BZDs empregados como hipnóticos são administrados por via oral. Parece pouco provável que os benzodiazepínicos sejam providos de ação direta sobre as funções gastrintestinais. esses compostos associados aos fármacos antiespasmódicos são. Embora. Dos compostos benzodiazepínicos.Em relação aos estágios do sono. Os compostos da 1. O tempo 232 . a força de contração cardíaca e causar aumento na amplitude e diminuição da taxa respiratória. Quanto aos efeitos sobre o sono MOR. Assim. quando administrados por via intramuscular. Em geral. destaca-se o diazepam como agente relaxante muscular. o clordiazepóxido e o diazepam. ao passo que ocorre um encurtamento das fases 3-4. Efeito miorrelaxante. O diazepam por via intravenosa em doses consideradas “anestésicas” pode diminuir a pressão arterial. que é usado amplamente em casos de espasmos musculares de origem somática e psicogênica e no tratamento do tétano. indicados no tratamento de disfunções psicossomáticas. como a colite e a úlcera péptica. envolvidos no controle do tono muscular. são virtualmente os mesmos após administração oral e intravenosa. Efeitos fisiológicos. existe um grande interesse nos últimos anos. porém aumentam o número de ciclos MOR durante o sono tardio. alguns estudos apontam para a ação dos benzodiazepínicos nas amígdalas telencefálicas. Os efeitos cardiovasculares e respiratóríos dos benzodiazepínicos são mínimos quando administrados em doses orais usuais em humanos. pode ocorrer aumento da frequência cardíaca por mecanismo reflexo. possivelmente pela cristalização do fármaco no local da injeção. cabe aqui alertar ao estudante que os problemas de memória acarretados pelo uso de benzodiazepínicos para atenuar o aumento da ansiedade diante da aproximação de uma prova. as BZDs são empregadas clinicamente no tratamento de vários tipos de epilepsia e na síndrome de abstinência de alcoolistas (ver Capítulos 30). Efeito amnéstico. Em casos de vasodilatação. os benzodiazepínicos diminuem o período de sono MOR. apresentam níveis plasmáticos menores que por via oral. refletindo assim uma completa absorção por via oral. A ação relaxante muscular é devida à depressão sobre os reflexos supraespinhais e espinhais. o nordiazepam. supostamente. Farmacocinética Absorção. Os níveis plasmáticos de diazepam e seu metabólito ativo. Entretanto. Outra propriedade farmacológica dos benzodiazepínicos é a sua capacidade de provocar o esquecimento de informações apresentadas ao indivíduo durante a ação do medicamento. o lorazepam foi administrado por preparação sublingual.4-BZD são. os benzodiazepínicos diminuem a latência para conciliar o sono e reduzem o número de despertar do paciente O estágio 2 é aumentado pela maioria dos benzodiazepínicos. Efeito anticonvulsivante. ou período de ondas lentas. A redução da fase 4 é acompanhada da diminuição de pesadelos e do terror noturno. Contrariando as expectativas. De acordo com a atividade anticonvulsivante detectada em vários modelos animais. O uso de benzodiazepínicos aumenta o número total de horas de sono e promove um sono considerado restaurador. Mais recentemente. rapidamente absorvidos por via oral. com declínio também rápido. incoordenação motora. A velocidade de distribuição depende da perfusão tecidual.5% em proteínas. visto que doses elevadas desses compostos são incapazes de causar depressão respiratória profunda. o efeito amnéstico dos BZDs pode ser uma vantagem. diminuição do tempo de reação a estímulos. o nordiazepam como metabólito comum. O flurazepam possui três metabólitos ativos principais: o hidroxietil. clorazepato e prazepam formam por diferentes vias metabólicas. são biotransformados em metabólitos inativos. O efeito clínico é mais bem descrito como somatória dos efeitos do fármaco original e dos metabólitos ativos.de absorção varia entre meia e uma hora. enquanto para outros a biotransformação e excreção são os processos responsáveis por esse declínio. a fase de distribuição é o principal fator para o rápido declínio inicial da concentração plasmática. Assim. como o clordiazepóxido. nos casos em que o paciente necessita passar por procedimentos como uma cirurgia ou endoscopia. Os compostos como oxazepam. 233 . A maioria dos BZDs é metabolizado no fígado por enzimas do sistema citocromo P450 (CYP3A4. sendo que a variabilidade está mais relacionada às formas farmacêuticas do que às diferenças nas propriedades farmacocinéticas dos compostos. mas também seus metabólitos ativos. O nordiazepam é hidroxilado por enzimas hepáticas na posição (3) para oxazepam. Distribuição. Para o uso como hipnóticos. o flurazepam aldeído. Para alguns BZDs. em termos práticos. Por outro lado. Temazepam e triazolam são compostos que. que provavelmente contribuem para a indução do sono. e seus metabólitos conjugados com ácido glicurônico (ou sulfatos) são rapidamente excretados na urina. uma preparação de liberação retardada de um fármaco muito rapidamente absorvido pode ser útil quando se deseja evitar picos de concentração precoces em pacientes que não devem ser muito sedados. podem ocorrer os seguintes sinais e sintomas: tonturas. As BZDs. Efeitos adversos e toxicidade Os BZDs parecem ser mais seguros que os barbitúricos e sedativos relacionados. é necessário que os BZDs atinjam a concentração máxima rapidamente. Parece que a atividade motora é mais afetada que a cognitiva. Durante a instalação do efeito ansiolítico e hipnótico. diazepam. o diazepam no plasma está ligado 95-97. nos quais a recordação de estímulos do ambiente pode ser traumatizante. Por exemplo. lorazepam. sensação de boca amarga e amnésia. os quais assumem maior importância na administração crônica. bem como das características físico-químicas de cada fármaco. CYP2C19). xerostomia. temazepam e clordiazepóxido são rapidamente eliminados na urina. o efeito amnéstico pode ser até mesmo considerado desejável. que é conjugado e excretado na urina. Quando se avalia a farmacocinética de um benzodiazepínico. quando ocasionalmente os níveis dos metabólitos podem ser maiores que os fármacos originais. que se acumula e pode ser o responsável pelos efeitos menos imediatos. é essencial que se considere não apenas o composto original. Biotransformação e eliminação. ataxia. Os BZDs são compostos que se ligam altamente às proteínas e são também distribuídos aos demais líquidos e tecidos do organismo. e o desalquil. Em determinadas circunstâncias. da ligação às proteínas. taquicardia e sudorese. o grau da toxicidade é relativamente baixo quando os BZDs são administrados isoladamente. Ansiedade é um estado emocional de desconforto desencadeado por situações potencialmente ameaçadoras. caracterizados por ansiedade. e) ansiedade e agitação. Todos esses efeitos parecem estar associados a meias-vidas de eliminação desses compostos ou a de seus metabólitos ativos (Quadro 24-1). contudo. tornam-se perigosos. a tolerância se desenvolve para os efeitos sedativos. Contudo. como os barbitúricos e álcool etílico (ver Capítulo 31). f) convulsões. Usos terapêuticos Transtornos da ansiedade. b) espasmos musculares. não foram determinadas claramente a frequência e a gravidade da abstinência. tanto maior o risco. muitos pacientes relatam que se beneficiam do efeito ansiolítico. Portanto. são mais intensos com flunitrazepam e flurazepam do que com triazolam. irritabilidade. São relatados casos de idiossincrasia com o flurazepam. Parece existir uma correlação entre a duração do efeito ansiolítico e hipnótico obtido e o risco de tolerância: quanto menor a duração do efeito. podem levar ao desenvolvimento de dependência e aparecimento de tolerância. prejuízo das funções sexuais e desagregação do pensamento. Ademais. e g) sintomas psicóticos (delírio). Os sintomas de abstinência de BZDs foram observados em vários estudos de descontinuação de uso da medicação. O grau de tolerância que se desenvolve aos efeitos ansiolíticos de BZDs ainda é um assunto controverso. Em alguns pacientes que aumentam suas doses de BZDs. ela está ligada à 234 . d) parestesias e hipersensibilidade ao som e luz. Os efeitos teratogênicos desses compostos são contraditórios.Outros efeitos adversos foram relatados. Entretanto. na manhã seguinte. mesmo quando ocorre tolerância aos efeitos sedativos. Em geral. Efeitos adversos psicológicos. esses fármacos atravessam a barreira placentária e podem deprimir funções do SNC em neonatos e recém-nascidos prematuros Ciclo da Dependência. Toxicidade. Os BZDs. Em combinação com outros fármacos. como álcool e barbitúricos. Os efeitos residuais como sonolência (ressaca) e prejuízo do desempenho (performance). Casos de intoxicação fatais foram registrados em doses superiores a 700 mg para o clordiazepóxido e o diazepam. cefaleia. sudorese). Efeitos paradoxais ocorrem esporadicamente com o flurazepam. quando administrados por períodos prolongados. os quais aumentam a incidência de pesadelos. como aumento do peso corpóreo consequente à estimulação do apetite. c) distúrbios do sono (insônia). Os sintomas mais frequentemente relacionados à suspensão de BZDs podem ser agrupados em: a) autonômicos (taquicardia. estudos mais bem controlados sobre descontinuação de uso de BZDs mostram sintomas de abstinência relevantes clinicamente. decorrentes da administração de dose única hipnótica. Há relatos de tolerância cruzada com outros hipnóticos. Esses efeitos prejudicam desempenho dos indivíduos em dirigir automóveis e operar máquinas perigosas. os medicamentos são mais eficazes na fase aguda dos distúrbios da ansiedade. os antidepressivos tricíclicos e os IMAO.5-15 Temazepam Oral 5-11 7. transtorno obsessivocompulsivo. o desconforto emocional e físico está associado ao aumento da atividade nervosa central e autonômica.percepção de contextos que sinalizam a possibilidade de ocorrência de situações negativamente reforçadas. A caracterização da insônia se faz pela redução das 235 . como também os BZDs potentes (alprozolam) são eficazes no bloqueio das expressões autonômicas do pânico. Geralmente. no transtorno do pânico. IM. Do ponto de vista do Manual de Diagnóstico e Estatística das Doenças Mentais (Diagnostic and Statistic Manual DSM-IV). É oportuno acrescentar que os transtornos psiquiátricos de ansiedade grave. Comumente. tais como transtorno de pânico com agarofobia. IV Retal 30-56 5-10 Estazolam Oral 10-24 1-2 Flurazepam Oral 50-74 15-30 Lorazepam Oral. IV 6-14 75 Diazepam Oral. o grau de estimulação central e autonômico não é proporcional às necessidades objetivas da situação externa.5-30 Triazolam Oral 1-3 0. transtorno de ansiedade generalizada e fobia social são tratados preferencialmente com antidepressivos (ver Capítulo 25). Quadro 24-1. Há uma distinção entre ansiedade normal e patológica.25 * = Dose usual para adulto.125-0. sendo o oxazepam mais indicado em pacientes com distúrbios hepáticos (Quadro 24-1). b) fobias. os medicamentos utilizados são o clordiazepóxido e o diazepam. Por exemplo. e) transtorno de estresse agudo. A ansiedade constitui uma das principais características humanas na sociedade moderna. d) transtorno de estresse pós-traumático. Por outro lado. Principais benzodiazepínicos empregados como ansiolíticos e hipnóticos Nomenclatura Vias de Meia-vida (Doses) administração (t½. h) (mg)* Clordiazepóxido Oral. o tratamento da ansiedade pode ser realizado em associação com psicoterapia ou outras técnicas comportamentais. c) transtorno obsessivo-compulsivo. Tratamento da insônia. f) transtorno de ansiedade generalizada etc. a ansiedade é classificada como a principal manisfestação psicopatológica nas seguintes categorias: a) transtornos de pânico. Em pacientes ansiosos. IV 11-19 2-4 Oxazepam Oral 6-10 15-30 Quazepam Oral 39 7. A ansiedade está presente em indivíduos normais em resposta ao estresse. em pacientes psiquiátricos ou em doenças somáticas. Nesta última. Como antiepiléptico. e secundárias. Quanto à duração. Neste sentido. as causas da insônia são várias.). quando fazem parte de um quadro sintomatológico de doenças psiquiátricas (exemplos: esquizofrenia. bombeiros. aviadores. Para o tratamento das insônias deve-se levar em conta primeiramente as causas da perturbação do sono (situações ambientais e estressantes) e depois utilizar os medicamentos que normalizarão a duração. podem ser de três tipos: inicial. o clordiazepóxido é a medicação de primeira escolha pelo maior grau de segurança em relação aos antipsicóticos (ver Capítulo 31). onde o ritmo de atividade (vigília/sono) é alterado (nos casos de motoristas. Portanto. Intermediárias são aquelas em que as pessoas se queixam de vários despertares durante o sono. 1. Inicial é aquela que consiste na dificuldade de instalação do sono. que. As causas das insônias podem ser primárias. As insônias. decorrentes de disfunções dos interneurônios medulares. na maioria. quando aparecem na forma de um sintoma isolado. 2. irritação.horas de sono e do conjunto de outros sintomas aliados. O indivíduo desperta muito antes da hora que normalmente costuma acordar. é usado como miorrelaxante no tratamento do tétano e alívio de espasticidade muscular. quando administrado intravenosamente e em doses elevadas. Além disso. sendo o diazepam administrado intravenosamente (ver Capítulo 27). Em obstetrícia. a intensidade e qualidade do sono. O midazolam (ação curta) e o diazepam (ação prolongada) são empregados na pré-medicacão e em anestesias (ver Capítulo 33). Além do amplo emprego no tratamento da ansiedade e da insônia. redução da concentração e da memória. os quais revelam a falta de um sono reparador do ponto de vista físico e psíquico. policiais. plantonistas etc. os BZDs exercem pouco efeito sobre a fase MOR do sono e são mais efetivos na indução do sono quando administrados cronicamente em relação a outros hipnóticos. impaciência e mal-estar geral das pessoas no dia seguinte. Outros usos. como discutido anteriormente. quanto à modalidade. a insônia pode apresentar três categorias: transitória (menos de 3 dias). o diazepam pode ser usado criteriosamente durante o trabalho de parto. Terminal é o de despertar precoce. Os BZDs apresentam maior segurança relativa em comparação aos barbitúricos e demais hipnóticos. 3. constitui uma consideração importante quando esses fármacos são prescritos para indivíduos que os utilizam em tentativa de suicídio. é usado para abolir crises convulsivas de pequeno mal. desenvolvem tolerância. No tratamento da síndrome de abstinência de alcoolistas. Vale destacar as já referidas como condições do meio ambiente e aquelas ligadas ao trabalho. que é a mais frequente (80% dos casos). curta duração (3 dias a 3 meses) e longa duração (mais de 3 meses). Novos agonistas dos receptores benzodiazepínicos 236 . intermediária e terminal. os BZDs têm outras indicações terapêuticas importantes. transtornos afetivos) ou de outras (exemplo: insuficiência cardíaca congestiva). como ansiedade. O diazepam. Zaleplon. A buspirona e os congêneres (gepirona. É usado clinicamente em pacientes com insônia de curta duração. O desenvolvimento de tolerância e os sintomas de abstinência se manifestam raramente e em circunstâncias não usuais. O fármaco é rapidamente absorvido e atinge o pico da concentração plasmática em 30 min. contudo a buspirona apresenta propriedades farmacológicas distintas dos antipsicóticos tradicionais. A eliminação do zolpidem na urina se dá pouco ou não alterado. sendo que os metabólitos oxidados são conjugados com ácido glicurônico e eliminados na urina. É biotransformado pelas enzimas aldeído oxidase e CYP3A4. Sua meia-vida é cerca de 1 hora. a buspirona não induz efeitos extrapiramidais. Ela não interage com sítios de BZDs ou facilita a ação de GABA. A buspirona é capaz de “acalmar” macacos bravios e a agressão intraespecífica e. O zolpidem é um hipnótico sedativo derivado imidazopiridínico que atua com alta afinidade pelos receptores BZDs do tipo 1 (ϖ1). produziu resultados inconsistentes em testes de conflito em macacos e ratos. porém sofre eliminação pré-sistêmica hepática em 70% de sua biodisponibilidade oral. ipsapirona e tiospirona) agem como agonistas parciais do receptor 5-HT1A. sedativos e BZDs. que atua nos receptores GABAA (subunidade α1). é usada no tratamento de distúrbios de ansiedade. Não há indícios de que a buspirona provoque dependência. Agonistas de receptores 5-HT A buspirona. Clinicamente. Os efeitos adversos mais comuns são amnésia. existem evidências sugestivas de que o zolpidem apresenta efeito sedativo e hipnótico sem relaxamento muscular. embora possua a propriedade de desinibir o comportamento punido em pombos. sedação residual durante o dia e efeitos gastrintestinais. Parece que o zaleplon não desenvolve tolerância nem insônia rebote ou sintomas de abstinência na sua retirada. contudo sua eficácia clínica decorre de sua ação como agonistas de receptores BZDs. O zaleplon é usado clinicamente em pacientes com insônia crônica ou transitória. Cerca de 1% é eliminado na forma inalterada e seus metabólitos são inativos. Embora seu espectro de ação se pareça com o dos BZDs. não apresentando ação antiepiléptica e também não provoca amnésia anterógrada e ataxia. e também não causa tolerância cruzada com os BZDs. representante da classe das azapironas. porém baixa afinidade pelo tipo 2 (ϖ2).O zaleplon e zolpidem são hipnóticos dessa classe que não apresentam semelhança estrutural química com os BZD. O zaleplon é um composto derivado da pirazolopirimidina. É rapidamente absorvido por via oral. O composto foi originalmente desenvolvido como antipsicótico por sua fraca atividade antidopaminérgica. Sua meia-vida é cerca de 2 horas. Zolpidem. 237 . O zolpidem é biotransformado em metabólitos inativos através de oxidação. IM. Principais barbitúricos de uso clínico Nome Vias de MeiaUsos clínicos genérico administração vida (h) Ação prolongada Butabarbital Oral 35-50 Hipnótico Fenobarbital Oral. IM. Nos distúrbios obsessivo-compulsivos é útil apenas em associação com antidepressivos seletivos para o bloqueio da recaptação de serotonina. Contudo. Barbitúricos Os barbitúricos são depressores gerais do SNC. que é originado de condensação da molécula de ureia com uma molécula do ácido malônico.A buspirona mostrou ser eficaz em pacientes com ansiedade fraca ou moderada. Os efeitos depressores no SNC variam desde sedação à anestesia geral. intermediária e ultracurta (Quadro 24-2). IV. e seus efeitos ansiolíticos são observados somente após uma a duas semanas de uso continuado. retal 8-10 Anestésico geral • Dose para adultos. não se mostrou benéfica na síndrome do pânico. 15-50 Hipnótico retal Secobarbital Oral. Particularmente o SNC é bastante sensível. 15-40 Hipnótico retal Ação ultracurta Tiopental IV. Quadro 24-2. Os barbitúricos são classicamente classificados em barbitúricos de ação prolongada. ocorrendo a morte em casos de intoxicação. IV. IM 80-120 Antiepiléptico Mefobarbital Oral 10-70 Antiepiléptico Ação intermediária Amobarbital Oral. Os barbitúricos são empregados como hipnóticos. Os barbitúricos são derivados substituídos do ácido barbitúrico (malonil-ureia). anticonvulsivantes (Capítulo 27) e anestésicos gerais (Capítulo 33). IM. Doses* (mg) 50-100 15-40 30-100 60-200 100 100 Relações estrutura e atividade. IV 10-40 Hipnótico Pentobarbital Oral. enquanto que nos demais tecidos o grau de depressão é função da dose ou da concentração tecidual do fármaco. Eles deprimem inespecífica e reversivelmente as atividades de todos os tecidos excitáveis. sedativos. O ácido barbitúrico não apresenta efeitos 238 . Os pacientes sob ação desses fármacos devem ser alertados sobre os prejuízos no exercício de tarefas que exigem coordenação motora. Efeito paradoxal. Com a retirada do fármaco. Os pacientes geriátricos e debilitados são propensos a apresentar efeitos paradoxais. Nesta situação. o qual está acoplado aos receptores gabaérgicos. Em determinados indivíduos. Os barbitúricos têm efeitos do tipo GABA. A diferença entre os barbitúricos e BZDs é a menor seletividade dos barbitúricos em relação aos BZDs. Interações medicamentosas. No dia seguinte. os parâmetros que haviam diminuído pela administração de barbitúricos podem sofrer um aumento reativo (efeito rebote). As fases 3 e 4 do sono (NMOR) são bastante reduzidas. Ocasionalmente. os barbitúricos podem causar agitação em vez de depressão. o que sugere algumas semelhanças com os BZDs. a agitação pode se manifestar através de maior irritabilidade e mau humor. após administração de uma dose hipnótica de barbitúrico. Às vezes. Foi proposto que os barbitúricos competem com a picrotoxina. náuseas e vômitos. Propriedades farmacológicas Efeito hipnótico. Mecanismos de ação. mesmo não havendo retirada dos barbitúricos. O maior número de interações medicamentosas ocorre com os seguintes fármacos: anticoagulantes orais. em um sítio localizado no ionóforo (canal de cloreto). Após administração repetida. fato esse que contribui para a pouca eficácia dessas drogas como hipnóticos. sulfadimetoxina e zoxazolamina. corticosterona. Efeitos adversos Efeito residual. como operações de máquinas perigosas e dirigir automóveis e também sobre atividade que exige desempenho intelectual. ocorre tolerância a alguns efeitos sobre o sono. Assim. antagonista de GABAA. podem ocorrer eventual “ressaca” e sonolência. digitoxina. pode ocorrer agitação nos pacientes submetidos ao tratamento com barbitúricos. entretanto a substituição por grupos alquilas ou arilas nos dois átomos de carbono do anel na posição C5 pode resultar em compostos com a atividade hipnótica e ocasionalmente outras propriedades farmacológicas. pode ocorrer aumento reativo. Na medida em que estes pacientes exercem suas atividades diárias. Os barbitúricos são indutores de enzimas do microssoma hepático. Esses efeitos ocorrem no início do sono e são compensados no período final. Esse fenômeno contribui para tolerância disposicional que se desenvolve após o uso repetido do barbitúrico. Esses efeitos não excluem ação de barbitúricos sobre outros neurotransmissores como no caso da inibição da excitação produzida pela noradrenalina. O tempo total de sono MOR e o número de ciclos MOR são diminuídos. instala-se a síndrome de abstinência. Os barbitúricos alteram os estágios do sono em função das doses administradas. ocorre diminuição do período de latência para o início do sono e aumento do complexo de ondas e dos movimentos corpóreos.depressores sobre o SNC. pois basta um aumento na dose para ocorrer depressão geral do SNC. A depressão residual do SNC (“ressaca”) pode se manifestar sob a forma de tonturas. como confusão e agitação. 239 . em pequena porção. IMAO. O declínio de uso de barbitúricos como hipnóticosedativo observado nas últimas décadas. desenvolvem acentuado grau de tolerância e dependência. Os tiobarbitúricos. causou queda significativa na prevalência de abuso e dependência no tratamento da insônia. inquietação. cetonas. Ciclo da Dependência. Outras transformações químicas são a N-hidroxilação. A desmetilação é uma das principais reações de biotransformação que dá origem a metabólitos ativos N-metil. podendo ocorrer também com anti-histamínicos. Biotransformação e excreção. é eliminado pela urina na forma inalterada. Os barbitúricos empregados como hipnóticos são administrados principalmente por via oral. Entretanto. Os barbitúricos lipossolúveis que apresentam elevado coeficiente de participação óleo/água são muito pouco filtrados pelos glomérulos renais e consequentemente são reabsorvidos rapidamente a partir da luz tubular. tendência de induzir tolerância e dependência e suas numerosas contraindicações e interações medicamentosas 240 . ocorre o fenômeno da redistribuição para outras áreas e tecidos menos vascularizados. como amobarbital. A associação mais comum é com álcool etílico. é contraindicado o uso de barbitúricos em virtude do aumento da síntese de porfirinas. Na retirada desses fármacos de ação curta. A biotransformação dos oxibarbitúricos ocorre principalmente no fígado.Em pacientes portadores de porfiria. Assim. ansiedade e insônia nas primeiras horas. Distribuição. nos rins. Os barbitúricos ligam-se às proteínas plasmáticas em grau variável e a lipossolubilidade é um fator determinante. ocorre síndrome de abstinência caracterizada por fraqueza. Os barbitúricos de ação prolongada são preferencialmente empregados como sedativos diurnos. Usos terapêuticos As indicações terapêuticas de um barbitúrico específico estão relacionadas à sua duração de ação (Quadro 24-2). tremor. Farmacocinética Vias de absorção. contudo a absorção ocorre principalmente nas partes superiores do intestino. quando administrados cronicamente. N-desalquilação e a dessulfuração dos tiobarbitúricos dando origem ao oxibarbitúrico. os quais são eliminados. neurolépticos e BZDs. sendo favoravelmente absorvidos em pH ácido do estômago. Os barbitúricos. que apresenta baixo coeficiente de participação óleo/água. Após certo tempo. O barbital. Os barbitúricos associados a outros depressores do SNC produzem grave depressão do SNC. o fenobarbital dá origem ao barbital. ácidos carboxílicos. inalterados. A transformação química de oxidação na posição C5 pode resultar em álcoois. secobarbital e pentobarbital. Os barbitúricos mais frequentemente utilizados como hipnóticos são os de ação intermediária. o que consequentemente pode precipitar crise de porfiria. pulmões e no cérebro. Os tiobarbitúricos são metabolizados no fígado e. atravessam a barreira hematencefálica e penetram nas áreas mais vascularizadas do SNC. pela elevada lipossolubilidade. por sua baixa segurança. o uso clínico dos barbitúricos é bastante limitado. em cerca de 20% durante 24 horas. Os barbitúricos são ácidos fracos. na urina ou conjugados ao ácido glucurônico. depois de 2 a 3 dias pode ocorrer o ataque convulsivo. . Anxioselective compounds acting at the GABA(A) receptor benzodiazepine binding site. R.261-286. W. SMITH. Outros hipnóticos sedativos Nome genérico Vias Usos clínicos Doses Oral.A.34. p. Neuropharmacology of sleep induction of benzodiazepines. SIEGHART. GABAA receptors: ligand gated Cl. Crit. HO. p. T..L.34.213-32. GENTIL-FILHO. Considerações farmacológicas sobre hipnóticos benzodiazepínicos. Zalepom: a review of its use in the treatment of insomnia. Curr Drug Targets Neurol. MORSELLI. (Ed. DOOLEY. Do paraíso ao inferno das substâncias psicoativas. p. M.) Benzodiazepínicos: quatro décadas de experiência. 365-378. W. 1990.. São Paulo: Atheneu. v. v.G.A.6. P. M. GORENSTEIN.. grande margem de interação farmacológica com outros fármacos e efeitos adversos drásticos (Quadro 24-3). C.229-236. The clinical use of barbiturates in neurological disorders.413-445. SANDERS. p. SIGLER. Lancet. 1985.42. v. F. PLANETA.. v.868-869. p. Neurobiol. PLOSKER.ion channels modulated by multiple drug-binding sites. p. Prog.. Disord. elevado grau de toxicidade. G. 1991. Drugs. F. 1993. retal 5-10 Hipnótico-sedativo em desuso Meprobamato Oral 6-17 Tratamento de delirium tremens Sedativo 2-5 mL 400 mg BIBLIOGRAFIA ATACK.indesejáveis.C. v. v. J. 1999. W. as quais incluem: dificuldade de controle do efeito farmacológico. Outros hipnóticos-sedativos Há um elenco grande de outros fármacos não barbitúricos que exerce também efeito hipnótico e sedativo em grau variável. Psiq. BERNIK.446-450..L.. P. v. Barbiturates and the GABAA receptor complex.J. I.60. GARCIA. 1999. 241 . 1999.221-232. V. Bras. Drug Res. 1992.. Quadro 24-3..B.G..K.342. Trends Pharmacol. Rev. J.. Zolpiden side effects. 13. 2000.S.S. M. 2010. MENDELSON. GUIMARÃES. por diversas razões. C. DELUCIA. GRAEFF. v. p. retal Meia-vida (horas) 4-10 Hidrato de cloral 250 mg Paraldeído Oral. Drugs. 2003.2.R. RISKIN. B. São Paulo: Edusp. São Paulo: Clube de Autores.. Fundamentos de psicofarmacologia. p. Antidepressivos tricíclicos (ADT) Os antidepressivos tricíclicos podem ser classificados de acordo com a substituição na cadeia lateral. além dos depressivos. enquanto que. clomipramina). ou transtornos afetivos. fadiga ou perda de energia. no bipolar. especialmente quando não tratados. ANTIDEPRESSIVOS Os fármacos antidepressivos têm um efeito comprovado de elevação do humor depressivo. ex. sentimento de desvalia ou culpa. com tendência a recorrência. suas consequências são reconhecidamente bastante prejudiciais Tais transtornos são. Transtornos afetivos. Mecanismos de ação. dopamina (DA). principalmente noradrenalina (Nad) e serotonina (5-HT) e. porém sem interferir significativamente com o humor normal. O episódio depressivo caracteriza-se pela presença de sintomas. na maioria das vezes. atribui-se o diagnóstico de episódio depressivo quando cinco ou mais desses sintomas estão presentes durante no mínimo duas semanas. Os tricíclicos terciários e os secundários recebem essas denominações pelo fato de serem aminas terciárias ou secundárias. tais como a anfetamina. As aminas terciárias são inibidores mais potentes da recaptação de serotonina (p. são classificados em transtorno afetivo unipolar e transtorno bipolar. o que os distingue dos psicoestimulantes. pensamentos recorrentes de morte (ideação suicida ou tentativa de suicídio). de apetite (aumento ou diminuição) ou psicomotoras (agitação ou retardo). Acredita-se que apenas um terço dos casos receba diagnóstico e tratamento adequados. ex. 242 . Os transtornos de humor. O transtorno afetivo unipolar é caracterizado pela ocorrência de episódios depressivos. tais como: incapacidade de sentir prazer (anedonia). alterações de sono (insônia ou hipersonia). em menor proporção. Os transtornos do humor são muitos frequentes na população geral (prevalência de 15% ao longo da vida) e. ocorrem também episódios de mania (ver Capítulo 26). embora suas causas ainda não tenham sido estabelecidas. diminuição da concentração ou indecisão. enquanto que as secundárias atuam principalmente sobre a recaptação de noradrenalina (p. crônicos.Capítulo 25 Antidepressivos INTRODUÇÃO Os antidepressivos são os fármacos largamente prescritos para tratamento dos transtornos afetivos e da ansiedade. Os antidepressivos tricíclicos inibem a recaptação de neurotransmissores. De acordo com os critérios estabelecidos na 4a Edição do Manual Estatístico de Diagnóstico de Transtornos Mentais (DSM-IV) da Associação Psiquiátrica Americana. Os fatores de transcrição que regulam a expressão gênica neuronal (p. Os antidepressivos tricíclicos são bem absorvidos por via oral. Apesar de esses efeitos bioquímicos ocorrerem após a primeira administração. Os antidepressivos tricíclicos bloqueiam receptores β-adrenérgicos. A alteração na sensibilidade de receptores pode estar relacionada com essa latência. etc.desipramina. como também mudanças na produção de prostaglandinas e citocinas. Os fármacos antidepressivos tricíclicos diferem com relação à frequência e capacidade de causar efeitos adversos. serotoninérgicos e dopaminérgicos. em seguida. enquanto que nos portadores de glaucoma e retenção urinária devem-se 243 . histaminérgicos. nos α2-adrenérgicos e dopaminérgicos (D2). Os tricíclicos passam pela circulação enteroepática e podem ser eliminados através da urina e das fezes. Em resumo.. Outras alterações ocorrem ao nível intracelular (pós-receptores) e incluem aumento na produção de AMPc. nortriptilina e nordoxepina. exceção dos ADT propriedades anticolinérgicas devido ao retardo no esvaziamento gástrico. os ADT distribuem-se amplamente em função do seu alto teor de ligação a proteínas plasmáticas e da sua elevada lipossolubilidade. BDNF. A oxidação pode envolver a hidroxilação no núcleo tricíclico ou a desmetilação da cadeia alifática. conjugados ao ácido glicurônico. diminuição de receptores GABAB e possivelmente N-metil-D-aspartato (NMDA). alterações nas atividades de proteínas-quinases em algumas células. assim como os fatores neurotróficos (p. amitriptilina e doxepina leva à formação dos produtos ativos desipramina. ex. dá-se preferência aos tricíclicos mais sedativos para pacientes deprimidos ansiosos. o complexo molecular e as alterações celulares induzidas pela administração crônica de ADT não são ainda suficientemente conhecidas. que parecer ter ação como antagonista no receptor D2. Assim. os efeitos clínicos têm uma latência de duas a três semanas após o início do tratamento. na maioria dos casos está associado aos efeitos adversos desses fármacos. Atualmente acredita-se que os diferentes antidepressivos exerçam seus efeitos terapêuticos através de ações intracelulares comuns. respectivamente. A amoxapina é oxidada ao metabólito ativo 8-hidroxi-amoxapina. ex. A N-desmetilação da imipramina. Outras alterações de neuroplasticidade em resposta o uso crônico dos antidepressivos tricíclicos incluem alterações na sensibilidade de receptores muscarínicos. p. Alterações adicionais incluem a normalização da liberação de glicocorticoides e a sensibilidade de receptores de glicocorticoides. brain-derived neurotrophic factor). nortriptilina). o que. Em sua maioria. CREB – cAMP response element binding protein) são também afetados. Uma vez absorvidos. colinérgicos muscarínicos. O tratamento crônico com os tricíclicos produz subsensibilidade nos receptores βadrenérgicos e serotoninérgicos 5-HT2 e 5-HT1A. ex. Esses compostos são inicialmente oxidados e. A biotransformação de muitos antidepressivos é dependente da atividade de isoenzimas do sistema citocromo P450 de microssomas hepáticos (CYP). os tricíclicos são metabolizados pelas isoenzimas CYP2D6 e alguns pelas CYP3A3/4. Sua inativação e eliminação total ocorrem aproximadamente sete dias após a suspensão do tratamento. O bloqueio do receptor 5-HT1 parece contribuir para o efeito terapêutico. Muitas vezes a escolha clínica baseia-se na tentativa de minimizar esses efeitos. Efeitos adversos e toxicidade. Farmacocinética. α-metildopa e clonidina. incluindo os contraceptivos orais e anti-histamínicos reduzem o metabolismo dos tricíclicos e consequentemente potencializam seu efeito. Entretanto. Interações medicamentosas. agitação. convulsões. confusão. visão turva. tremores e algumas reações alérgicas. Na combinação de tricíclicos com inibidores da recaptação de 5-HT. relacionados à ação cardíaca direta desses fármacos. A intoxicação acidental e a ingestão deliberada de altas doses são frequentes e graves. embora possa ser útil em alguns casos. retenção urinária e disfunção sexual (redução da libido. A maioria dos efeitos indesejáveis dos antidepressivos tricíclicos relaciona-se com suas ações autonômicas. hiperpirexia. alteração da frequência cardíaca e vômitos. psicoestimulantes. vertigens. alterações cardiovasculares. Além disso. álcool. alterações de concentração. para os efeitos antidepressivos. Num quadro mais grave podem ocorrer depressão respiratória. diarreia. encefalopatia hipertensiva. alucinações. eles revertem os efeitos anti-hipertensivos da guanetidina. A administração contínua dos tricíclicos produz tolerância aos efeitos anticolinérgicos. disfunção erétil e ejaculatória. Ocorrem sintomas de mal-estar geral. achatamento da onda T e mais raramente prolongamento do intervalo PR e aumento do complexo QRS. Podem ocorrer ainda alterações eletrocardiográficas e cardiovasculares. A terapia combinada de tricíclicos e inibidores da MAO. alucinações hipnagógicas). inibição ejaculatória e inibição do orgasmo). náuseas. fármacos simpatomiméticos vasopressores e anticoagulantes orais. Por seus efeitos adversos. pode estar associada à ocorrência de reações severas que se caracterizam por hiperpirexia. depressores centrais (hipnóticos.evitar compostos que possuam elevada incidência de efeitos anticolinérgicos (Quadro 25-1). tais como aumento da frequência cardíaca. pela competição pelo metabolismo dos fármacos. Outros sintomas que podem advir incluem fraqueza. tontura. antipsicóticos. vômitos. exacerbação de glaucoma. grande variedade de manifestações cardíacas e coma. De suas propriedades anticolinérgicas podem resultar efeitos como boca seca. ela parece não ocorrer. Após tratamento prolongado. midríase. Antidepressivos ISRS (fluoxetina). confusão e agitação. alterações do sono (pesadelos. os ADT estão contraindicados em pacientes com glaucoma de ângulo fechado e cardiopatas com bloqueios de ramo esquerdo. alguns pacientes podem apresentar sintomas nas primeiras 48 horas após interrupção abrupta de ADT. anestésicos gerais). ansiedade. as concentrações plasmáticas de tricíclicos podem aumentar até niveis tóxicos. Recomenda-se a diminuição gradativa da medicação ao longo de algumas semanas para evitar a ocorrência de tais 244 . insônia etc. hiper-reflexia. Ciclo da dependência. que podem estar relacionados a um efeito rebote de hiperatividade colinérgica. Os principais sintomas incluem anúria. podendo até mesmo elevar a pressão a nível perigoso. quando administrados em conjunto. constipação. bloqueio AV total. alterações na condução intracardíaca e infarto agudo do miocárdio. irritabilidade. certos esteroides. fadiga. taquicardia reflexa. podendo evoluir para coma e óbito. mesmo após a utilização desses fármacos por um longo período de tempo. O bloqueio dos receptores adrenérgicos está relacionado com hipotensão postural. Os antidepressivos tricíclicos potencializam os efeitos de fármacos anticolinérgicos. fluvoxamina. DA Nad. Esse grupo surgiu da pesquisa racional para encontrar fármacos tão eficazes quanto os ADT. DA DA Tricíclicos aminossecundários Amoxapina Maprotilina Nortriptilina Inibidores seletivos da recaptação de 5-HT Citalopram Fluoxetina Paroxetina Sertralina Miscelânea Atomoxetina Duloxetina Bupropiona Mirtazipina Nadfazodona Trazodona Venlafaxina IMAOs Fenelzina 5-HT. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina. Quadro 25-1. Antidepressivos: efeitos adversos e seletivos Nome genérico Sedativo Anticolinergico Efeito cardíaco Efeito seletivo Nad. paroxetina e sertralina. 5HT DA. escitalopram. são: citalopram. 5-HT. 5-HT. Nad + 0 + Tranilcipromina 0 0 + Selegilina 0 0 0 Nad.sintomas. que inibem seletivamente a recaptação de 5-HT. DA Tricíclicos aminoterciários Amitriptilina Clomipramina Imipramina +++ ++ ++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ 5-HT 5-HT 5-HT + ++ + + ++ + ++ ++ + Nad. Nad Nad 5-HT 5-HT 5-HT. fluoxetina. porém com menos 245 . DA Nad Nad 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0 0 0 0 0 0/+ 0 0 5-HT 5-HT 5-HT 5-HT 0 0 0 ++++ +++ +++ +/0 0 0 0 0 0 0 +++ 0 0 0 0 0 0 0 Nad Nad. vômitos. distúrbios sensoriais (parestesias). Ciclo da dependência. reações dermatológicas. ansiedade e ciclagem para a mania. que são eliminados lentamente. a potência relativa da sertralina em inibir a recaptação de dopamina a diferencia farmacologicamente dos outros ISRS. ansiedade). Por exemplo. a fluoxetina parece estar mais associada a agitação. ex. os efeitos anticolinérgicos da paroxetina podem levar a maior incidência de obstipação intestinal e de disfunções sexuais. que se correlaciona temporalmente com a melhora clínica.efeitos adversos e melhor perfil de segurança. na tentativa de reduzir a latência de ação. os autorreceptores inibitórios 5-HT1A. o que levou a pesquisas. ansiedade. tremores. localizados nos corpos celulares dos neurônios serotonérgicos nos núcleos da rafe. agitação. sintomas gastrintestinais (náuseas e vômitos). cefaleia. a paroxetina e o citalopram foram associados a ganho de peso. a norfluoxetina. Efeitos adversos. enquanto a fluoxetina e a sertralina com inibição do apetite e perda de peso (Quadro 25-1). sendo alguns deles farmacologicamente ativos e de ação prolongada (p. náuseas. efeitos extrapiramidais e disfunções sexuais (retardo de ejaculação em homens e anorgasmia em mulheres). há diminuição no disparo neuronal e na liberação de 5-HT. bem como a seletividade por noradrenalina e dopamina. Já no tratamento prolongado. Os sintomas que aparecem na retirada abrupta do ISRS ocorrem com menor frequência do que com os tricíclicos. como a paroxetina e 246 . agitação. que tem meia-vida de eliminação de aproximadamente 10 dias). Além disso. ocorre dessensibilização desses receptores. Tem sido proposto que esse efeito adaptativo seja crucial para a eficácia clínica. insônia. como o pindolol. Os fármacos. O aparecimento dos sintomas é relacionado ao perfil farmacocinético. Os ISRS apresentam perfil mais tolerável de efeitos adversos. alterações do sono. Os ISRS inibem também a eliminação metabólica de outros fármacos produzindo interações medicamentosas clinicamente significantes (ver adiante). vertigens. alterações de sono (insônia. provavelmente em razão de sua ação mais seletiva. No tratamento agudo com ISRS. estão expostos a uma concentração mais alta de 5-HT em função do bloqueio de recaptação. Os ISRS inibem seletivamente a recaptação de serotonina. envolvendo a combinação de ISRS com antagonistas do receptor 5-HT1A. como a fluoxetina e a sertralina. Por exemplo. Os efeitos adversos mais comuns dos ISRS são ganho de peso corpóreo.. potencializando a neurotransmissão serotonérgica. A prevalência desses efeitos não é a mesma com os diferentes fármacos. sonhos vívidos) e sintomas psíquicos (irritabilidade. levando a um aumento na liberação de 5-HT. inconclusivas. a diminuição da sensibilidade de receptores pós-sinápticos 5-HT2A também pode contribuir para o efeito antidepressivo. ataxia. A potência da inibição de recaptação da serotonina varia entre os compostos. Em consequência. Mecanismo de ação. As adaptações celulares resultantes da administração prolongada de ISRS. Farmacocinética. são biotransformados dando origem a metabólitos N-desmetilados. sendo os mais frequentes tontura. como aumento intracelular de AMPc e fatores de transcrição (CREB). ocorrem de modo similar aos tricíclicos. Os inibidores seletivos da recaptação de 5-HT são rapidamente absorvidos por via oral. sendo mais precoce com os de meia-vida mais curta. Os ISRS são biotransformados por isoenzimas do sistema citocromo P450 de microssoma hepático (CYP). febre. boca seca. obstipação intestinal. O principal mecanismo das interações medicamentosas dos ISRS envolve a inibição de diferentes isoenzimas do citocromo P450: CYP2D6. dependendo da dose utilizada. a reboxetina. disfunção sexual. sudorese abundante. CYP2C19 (barbitúricos. Outros antidepressivos Os problemas de latência de ação. incoordenação e tremores). CYP2C9/10 e CYP2C19. A reboxetina apresenta atividade seletiva sobre a recaptação de noradrenalina e possui também atividade antagonista α2-adrenérgica. Não possui efeitos significativos sobre receptores muscarínicos. ex. A venlafaxina. A venlafaxina não possui afinidade por receptores α-adrenérgicos. sonolência. hiperreflexia. histamínicos e α1-adrenérgicos. levando ao aparecimento de sintomas descritos como síndrome serotonérgica: alterações cognitivas e comportamentais (confusão. a mirtazapina. ainda há dúvidas quanto a sua eficácia terapêutica nas depressões graves. a bupropiona. tremores. dbloqueadores. cafeína. Essas interações incluem potenciação de fármacos metabolizados pelas isoenzimas CYP1A2 (p. 25-3). a atomoxetina foi indicada no tratamento de déficit de atencão com hiperatividade. CYP1A2. do sistema nervoso autônomo (diarreia. Antidepressivos com outros mecanismos de ação. carbamazepina e muitos antidepressivos) entre outros. a atomoxetina. Mais recentemente. hipomania. sejam mais bem tolerados e mais seguros. tricíclicos). Os novos antidepressivos pretendem aliar o amplo espectro de ação dos antidepressivos clássicos a tolerabilidade e segurança dos ISRS. insônia. hesitação ou retenção urinária. a nefazodona (Fig. CYP3A3/4. a duloxetina. náuseas e vômitos) e neuromusculares (mioclonias. diaforese. efeitos adversos e segurança relativa apresentados pelos tricíclicos e IMAO não foram plenamente solucionados com a introdução das demais classes de antidepressivos. fenitoína e imipramina) e CYP3A3/4 (benzodiazepínicos. Inibidores seletivos de recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN). Inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina (ISRN). muscarínicos ou histamínicos. Apresentam fraca atividade como inibidores da recaptação de dopamina (clinicamente significativo apenas com doses elevadas) e potência da inibição de recaptação de serotonina um pouco superior à de recaptação de noradrenalina. agitação). Antagonistas de 247 . sudorese excessiva. no geral. o que contribui para a menor incidência de efeitos adversos relacionados a esses receptores. Embora. A seletividade de ação dos ISRS aumenta o risco de interação com outras substâncias que afetem a transmissão serotonérgica. tonturas. Os efeitos adversos mais significativos da reboxetina são: taquicardia. efeitos na pressão arterial. seu metabólito ativo O-desmetilvenlafaxina e a duloxetina são inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina. Entre eles destacam-se a venlafaxina. Interações medicamentosas. impotência. Os efeitos adversos mais frequentes com o uso da venlafaxina são náuseas. a mianserina.fluvoxamina e mais tardio com a fluoxetina. podem aparecer sintomas como hipertensão. tem estrutura química e propriedades similares às da mianserina. Há sugestões de que a mirtazepina teria início de ação mais rápida do que os ISRS. ela exibe propriedades antagonistas serotoninérgicas (5-HT2A) e antagonistas histaminérgicas (H1). Acredita-se que o aumento das quantidades de catecolaminas e/ou serotonina disponiveis nos sítios receptores estaria relacionado com os efeitos antidepressivos desses fármacos. A MAO é uma enzima mitocôndrica amplamente distribuída no cérebro e em outros órgãos. quanto a sua estrutura química. o que resulta em aumento da liberação de noradrenalina. noradrenalina e serotonina. nialamida. noradrenalina. A bupropiona tem sido utilizada como auxiliar na retirada de nicotina. dopamina e noradrenalina são bastante elevados. certos imunossupressores e alguns fármacos utilizados no tratamento da infecção por HIV. trazodona). A bupropiona é uma cetona aromática e seu mecanismo de ação envolve a inibição da recaptação de DA e. A nefazadona é um derivado fenilpiperazínico que tem efeito antagonista sobre os receptores 5-HT2A e α2-adrenérgico. Inibidores da monoaminoxidase (IMAO) Os inibidores da MAO. John’s Wort (erva de São João). Existe ainda o interesse popular no uso de produtos naturais. Inibidores de recaptação de serotonina e antagonistas de adrenorreceptores α2 (nefazodona. também a de Nad e 5-HT. isocarboxazida. os estoques neuronais de serotonina. sensível à clorgilina e que metaboliza serotonina. que é inibida por selegilina e pargilina e que oxida feniletilamina. como também exercer ação agonista parcial pós-sináptica em receptor 5-HT1. fenelzina. O mecanismo de ação da mianserina parece estar relacionado ao efeito bloqueador dos receptores α2-adrenérgicos présinápticos. benzilamina. Ela catalisa a desaminação oxidativa de aminas biogênicas. Em consequência da inibição da MAO. podem ser classificados em hidrazínicos (iproniazida. tiramina e dopamina. e a tipo B. Além disso. feniprazina) e não hidrazínicos (pargilina e tranilcipromina). Há duas formas da MAO: a tipo A. triptamina e dopamina. a derivados farmacologicamente inativos. fenelzina) e reversíveis (moclobemida) Mecanismo de ação. Uma segunda forma de classificação é em função do tipo de ligação desses inibidores à enzima: irreversíveis (tranilcipromina. A mirtazepina também é antagonista de adrenorreceptores α2. fracamente. Após administração crônica de 248 .adrenorreceptores α2 (mianserina e mirtazepina). Inibidores seletivos de recaptação de dopamina (nomifensina e bupropiona). tais como St. A erva de São João é um indutor enzimático que pode produzir interações indesejáveis com os contraceptivos orais. Ambos podem inibir os receptores présinápticos 5-HT1 aumentando a liberação de 5-HT. muito embora a eficácia e toxicidade dessas preparações não tenham sido comprovadas até o momento. Esse fármaco não apresenta efeitos anticolinérgicos e não interfere com a recaptação da serotonina. A trazodona é estruturalmente semelhante e tem ações similares às da nefazodona. A nomifensina tem suas ações principalmente associadas ao sistema dopaminérgico. Ela inibe a recaptação da dopamina e noradrenalina e pode ainda liberar dopamina de seus estoques neuronais. tais como a dopamina. adrenalina. o que poderia estar implicado na sua atividade antidepressiva. Esses sintomas retrocedem com a suspensão ou redução da dose do medicamento. Para a fenelzina é necessária a inibição de 60-80% da atividade da enzima em plaquetas para ocorrer o efeito terapêutico. que podem ser caracterizados por hipotensão ortostática. que é de. agitação e. Todos os IMAO são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal. portanto. Já a moclobemida. fraqueza. Em vista disso. a compostos ativos que se combinam com a enzima. para a fenelzina 2 a 4 horas e de 1 a 3. como a selegilina. constipação intestinal e distúrbios geniturinários. Em média são necessários 10 dias para que a atividade da MAO se recupere após a administração de IMAO irreversíveis. em média. A crise hipertensiva. Os derivados hidrazínicos são provavelmente convertidos. como a moclobemida e a brofaromina. quando ocorre. que pode se manifestar por insônia. Já os compostos não hidrazínicos ligamse diretamente à enzima. o paciente continua vulnerável às crises hipertensivas decorrentes de interações com aminas de ação indireta (ver abaixo) e todos os medicamentos proibidos e restrições dietéticas devem ser mantidos. confusão mental e crises convulsivas (Quadro 25-1). As velocidades de acetilação são geneticamente determinadas e tem considerável variação interindividual. Efeitos adversos e toxicidade. tem seu efeito biológico por apenas aproximadamente 24 horas. delirium. que são “acetiladores lentos”. que não possui atividade antidepressiva e é muita utilizada no tratamento da doença de Parkinson.IMAO ocorre subsensibilização de receptores α2. Durante esse período. A intoxicação com as IMAO não é frequente. podendo ainda se observar alucinações. há intensificação dos efeitos adversos. Interações medicamentosas. ou da MAO-B. boca seca. mas. um dos efeitos adversos mais conhecidos e clinicamente importantes atribuídos aos IMAO.5 horas para tranilcipromina. O antidepressivo moclobemida tem a vantagem de não apresentar interação com tiramina e. A principal via de inativação dos derivados hidrazínicos é a acetilação. raramente impotência masculina). O pico de concentração plasmática para a isocarboxazida é de 3 a 5 horas. convulsões e estados de hipotensão ou hipertensão arterial. 249 . turvação da visão. O tratamento crônico com os IMAO induz efeitos adversos autonômicos. algumas vezes. Farmacocinética.ou β-adrenérgicos e de serotonina. Em alguns casos podem ocorrer ainda tontura. a determinação da atividade da MAO é um índice mais apropriado que a curva de concentração plasmática para monitorização do efeito antidepressivo. cefaleia e hiperestimulação central. o que leva pacientes. alterações ejaculatórias. A atividade biológica desses fármacos é prolongada pela inibição irreversível da MAO. pode ser observada com o uso concomitante desses fármacos e de medicamentos com aminas simpatomiméticas ou alimentos contendo alto teor de tiramina (ver Capítulos 14 e 15). não estar envolvida com o desencadeamento de crises hipertensivas (ver abaixo). edema. incluindo dificuldade de micção e disfunção sexual (anorgasmia em homens e mulheres. tremores. A subsensibilização poderia explicar a latência para início dos efeitos terapêuticos. Mais recentemente foram introduzidos IMAO reversíveis e seletivos da MAO-A. duas semanas. a maior intensidade de efeitos adversos que os que têm acetilação rápida. hiperreflexia. por clivagem. diarreia. que inibe a enzima de forma reversível. Usos terapêuticos dos antidepressivos Transtornos depressivos. A selegilina é um inibidor seletivo da MAOB usado no tratamento 250 . Os fármacos devem ser administrados por vários meses após a remissão clínica. Os inibidores seletivos da recaptação de 5-HT têm sido os fármacos de primeira escolha no tratamento do transtorno depressivo. ou mesmo da eletroconvulsoterapia. Exemplos de antidepressivos utilizados em clínica* Grupo Nome Dose usual* (mg/dia) Tricíclicos aminoterciários Amitriptilina 150-300 Clomipramina 150-300 Imipramina 150-300 Tricíclicos Amoxapina 200-300 aminossecundários Maprotilina 75-225 Nortriptilina 25-150 Inibidores seletivos de Citalopram 20-60 recaptação de 5-HT Fluoxetina 20-60 Fluvoxamina 50-300 Escitalopram 20-40 Paroxetina 20-60 Sertralina 50-200 Miscelânea Atomoxetina 40-80 Duloxetina 80-100 Bupropiona 150-300 Mianserina 30-90 Mirtazipina 15-45 Nefazodona 200-500 Reboxetina 8-10 Trazodona 150-300 Venlafaxina 75-375 IMAO Moclobemida 100-600 Tranilcipromina 40-60 * Dose para adultos. Os pacientes que não respondem aos tratamentos convencionais podem beneficiar-se da associação de antidepressivos. Quadro 25-2. Os antidepressivos (Quadro 25-2) têm eficácia comprovada no tratamento dos transtornos depressivos em aproximadamente 70% dos casos. Os IMAO têm sido preconizados no tratamento de algumas formas de depressões. para evitar recidivas imediatas. dá-se preferência aos tricíclicos em vez dos IMAO pelo menor risco de crises hipertensivas. Quando não se obtém a resposta desejada ou na impossibilidade de utilizar estes fármacos. KESSEL.117-131.D. p. Drug interactions analysis and management quarterly. G.P. M. DEL PORTO. Vários distúrbios psicossomáticos podem responder parcialmente ao tratamento com ADT.B M. 24-40. p. 1995.M.J..21(s1)..I. transtorno de ansiedade generalizada. Int.T.. G. J. M. (Eds. H. neuropatia periférica.. FLECK. (Eds. LIMBIRD. fibromialgia. v.. fadiga crônica. B.. New York: McGraw Hill. The pharmacological properties of antidepressants.. enxaqueca. Clin. Os antidepressivos ISRS têm ainda uso menos estabelecido na bulimia e outros transtornos alimentares. v. HETEM.. Rev. Psychopharmacol. P. O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade pode ser tratado com imipranina.M. E. Transtornos de ansiedade.G. BRASIL. Essential psychopharmacology. tais como. 2000. p. Os antidepressivos triciclicos (imipramina e nortripilina) são também indicados na incontinência urinária infantil. 2009. In: KAPLAN. 6th ed. B. Baltimore: Williams e Wilkins. ISRS e IMAO. R.F.E. Bras. 1995.B. J. Drugs and the treatment of psychiatric disorders. transtorno de pânico. D.). M. 2000. In: KAPLAN. In: HARDMAN. No tratamento auxiliar de comorbidades em dependentes de substâncias psicoativas (ex.A. nortriplina e atomoxetina em crianças e adultos que não respondem bem ao tratamento com metilfenidato. nevralgias. ex. H. J.R. 251 .M. Vancouver: WA Applied Therapeutics. MORENO.. Como todos os fármacos têm uma latência para o aparecimento dos efeitos terapêuticos. tabagismo) (ver Capítulo 31). SADOCK.). Rev. L. JURUENA. p. SOUGEY. muitas vezes torna-se importante o uso de eletroconvulsoterapia para a obtenção do alívio imediato da depressão (p.J. Monoamine oxidase inhibitors. J.S7-17. fobia social e estresse pós-traumático (ver Capítulo 24). MORENO.. SIMPSON. Bras. BERLIM . The Pharmacological basis of therapeutics.I. em pacientes com impulsos suicidas). v. 10th ed. 2010 STAHL. 1999. HIMMELHOCH. B.25. Os antidepressivos são também muito utilizados em outros transtornos psiquiátricos..da doença de Parkinson (ver Capítulo 28). Baltimore: Williams & Wilkins. SOARES. BIBLIOGRAFIA BALDESSARINI.. 2096-2112. HANSTEN.. SADOCK.A. Review of the guidelines of the Brazilian Medical Association for the treatment of depression (Complete version)]. L. R. POPOLI. tais como dor crônica. HORN.J.).31 p. desipramina. p.M. transtorno obsessivo-compulsivo. M. Cambridge: Cambridge University Press. 2001.H. Psiq.447-483. Comprehensive textbook of psychiatry. (Eds. Tryciclic and Tetracyclic Drugs.B. Outros transtornos. LAFER. Comprehensive textbook of psychiatry.. J.A.. 2038-2056.. S.. Goodman & Gilman´s. Psicofarmacologia dos antidepressivos. RACAGNI. M. 6th ed. Psiquiatr.A.. usados primariamente na terapia da esquizofrenia. embotamento afetivo. ela é uma simplificação da participação da neurotransmissão na gênese dos sintomas dessa síndrome. incapacidade de sentir prazer [anedonia]. ficando isolado em seus pensamentos e fantasias. ou ouvindo alucinações. sendo as duas últimas as mais frequentes. como mostram estudos que utilizam antagonistas de receptor glutamatérgicos (glicina e milacemida) para produção de alguns sintomas 252 . atividades motoras incontroláveis e agitação. isolamento social e falta de motivação). Também são observados distúrbios motores. aprofundou essa análise e propôs uma classificação da esquizofrenia levando em conta que os antipsicóticos clássicos (clorpromazina) atuam sobre os sintomas positivos. alterações cerebrais e bioquímicas parecem influenciar de maneira variável o aparecimento e a evolução da doença. Em consequência dessas alterações. O sistema nervoso central (SNC) não funciona isoladamente. o indivíduo perde o senso de identidade pessoal e tem extrema dificuldade de estabelecer contato social. na década de 80. Teorias. fatores ambientais. pobreza de discurso. serotonina e noradrenalina também parecem estar elevadas em esquizofrênicos. os estados afetivos. As causas da esquizofrenia não foram ainda descobertas até hoje. agitação psicomotora e afeto incongruente) e sintomas negativos (caracterizados por perda de funções psíquicas: deficiências intelectuais e de memória. Na verdade. Esses sintomas tendem a se agravar ao longo da doença. processosm cognitivos e outras funções dos pacientes com essa síndrome se encontram alterados. enquanto que os sintomas negativos não respondem significativamente a eles. tais como catatonia (alterações intensas da motricidade caracterizadas por imobilidade e comportamento indiferente ao ambiente). Os sintomas da esquizofrenia são classificados em sintomas positivos (caracterizados por distorção do funcionamento normal de funções psíquicas: delírios. Crow. Etiologia da esquizofrenia. Fatores genéticos. O transtorno esquizofrênico caracteriza-se por apresentar distorções funcionais em vários graus e de forma simultânea. Além da dopamina. A motivação. na fase maníaca do transtorno afetivo bipolar (maníaco-depressivo) e outras psicoses idiopáticas agudas marcadas por grave agitação. caracterizando a esquizofrenia residual. Já os níveis de glutamato parecem estar diminuídos. as concentrações de GABA. alucinações. e outros sistemas de neurotransmissão podem estar envolvidos na origem dos sintomas psicóticos. movimentos estereotipados (repetitivos e sem propósito). Equizofrenia. pensamento incoerente.Capítulo 26 Antipsicóticos Estabilizadores do Humor INTRODUÇÃO Os antipsicóticos são grupos de fármacos com propriedades farmacológicas e terapêuticas comuns. a hipótese dopaminérgica da esquizofrenia possui limitações. Embora tenha gerado muitas pesquisas. incluem-se clozapina. para a obtenção dos efeitos terapêuticos. Como exemplos representativos. 2001). em geral. O termo neuroléptico tem sido utilizado para enfatizar os efeitos neurológicos desses agentes. Antipsicóticos: doses orais usuais e efeitos adversos Nome Dose oral Sedativos Extrapira Hipotensão (mg) midal Clorpromazina 200-800 +++ ++ ++ Tioridazina 150-600 +++ + +++ Flufenazina 2-20 + +++ + Perfenazina 8-32 ++ ++ + Trifluorperazina 5-20 + +++ + Tiotixeno 5-30 +/++ +++ ++ Haloperidol 2-20 + ++++ + Loxapina 6-10 + ++ + Malindona 50-225 ++ ++ + Pimozida 2-6 + +++ + Aripiprazola 10-15 + + Clozapina 150-450 +++ +++ Olanzapina 5-10 + + ++ Quetiapina 300-500 +++ ++ Risperidona 2-8 ++ ++ +++ Ziprasidona 2-8 +/+ + + + 253 . ANTIPSICÓTICOS Terminologia. Os antipsicóticos são também chamados de atípicos por não possuírem algumas propriedades farmacológicas comuns às dos neurolépticos tradicionais (clorpromazina). maior a possibilidade de produzir efeitos adversos neurológicos agudos. o que tem levado diversos autores a optar pelo termo antipsicótico. deva ocorrer os efeitos neurológicos. Quadro 26-1. quetiapina e risperidona (Quadro 26-1). logo seguidos pelos tioxantenos (tiotixeno) e as butirofenonas (haloperidol). os primeiros antipsicóticos utilizados foram os fenotiazínicos (clorpromazina).esquizofrênicos. Química e relação estrutura-atividade. na tentativa de se obter efeitos terapêuticos isentos de efeitos adversos. principalmente efeitos extrapiramidais. Todavia. Além da reserpina. Dentre eles destacam-se os indólicos (malindona) e os dibenzodiazepínicos (clozapina). que hoje tem seu uso restrito como fármaco anti-hipertensivo. assim como outros heterocíclicos (butaclamol e sulpirida). quanto mais potente o antipsicótico. visto que se considera atualmente desnecessário que. As principais relações estrutura-atividade das classes de antipsicóticos foram revistas em detalhes (ver Neumeeyer e Booth. olanzapina. Mais recentemente foi introduzida na clínica médica uma série de novos compostos. ++ moderada. Ativação da adenilil ciclase pela dopamina. como mostra o Quadro 26-2. tais como D1. Mecanismo de ação A dopamina interage com subclasses de receptores dopaminérgicos. +++ moderada alta. D3 e D4 estão ligados à proteína G inibitória. embora possam atuar em vários outros tipos de receptores. Quadro 26-2. estabeleceu-se uma correlação entre a afinidade pelos diferentes receptores e os efeitos terapêuticos e adversos dos antipsicóticos. Várias áreas cerebrais como o estriado. que é responsável pela conversão do trifosfato de adenosina (ATP) em monofosfato 254 . enquanto que a sulpirida é seletiva para os receptores D2. Os receptores D1 e D5 estão acoplados à proteína G estimulatória e os receptores D2. A clozapina não é seletiva para os receptores D1 e D2. impedem a ativação desta enzima. ++++ alta. ao bloquearem os receptores D1. butirofenonas e tioxantenos agem preferencialmente em receptores D2 do que D1. ++ moderada +++ alta. neurotransmissores Receptores D1 Clorpromazina + Haloperidol + Tiotixeno + Antipsicóticos: D2 D4 ++ ++ ++ ++ ++ ++ + Sulpirida ++ ++ + Clozapina ++ + +++ Aripiprazola + ++ ++ + Loxapina + ++ Quetiapina + + + Risperidona + ++ ++ + Ziprasidona + ++ ++ + Afinidade = + baixa. Por exemplo.Incidência = ausente. Muitos antipsicóticos típicos (exceção às butirofenonas e benzamidas). Os estudos realizados em animais e seres humanos constataram que a afinidade pelo receptor D2 é o mecanismo que melhor se correlaciona com os efeitos comportamentais dos antipsicóticos. D3 D4 e D5. porém possui afinidade por D3 e D4. + baixa. o tubérculo olfatório e o núcleo acumbete contêm adenilil iclase especificamente ativada pela dopamina ou agonistas. D2. os antipsicóticos tradicionais como os fenotiazínicos. A análise farmacológica dos antipsicóticos clássicos permitiu concluir que esses fármacos se caracterizam por antagonizar os receptores D2 (e provavelmente D4). afinidades em receptores 5-HT2 +++ ++ + M1 + + + α1 +++ ++ ++ H1 ++ + +++ + + +++ +++ ++ + ++ + +++ + +++ + +++ + + + ++ ++ +++ +++ ++ + +++ + + + de Com isso. relacionadas. Quanto à intensidade do efeito sedativo. tais como emese. Contudo. extrapiramidal e endócrina. no estriado). as ações antipsicóticas e extrapiramidais podem ser claramente dissociadas 255 .muitos antipsicóticos revertem a redução do efeito induzido pela anfetamina sobre a inibição latente. ao que parece. Os antipsicóticos. existem antipsicóticos que são mais sedativos e outros que exercem a sua ação antipsicótica sem grande sedação. No procedimento da inibição laten e . ex. Propriedades farmacológicas dependentes da dopamina O perfil farmacológico dos antipsicóticos abrange três ações principais: antipsicótica.3H-espiroperidol) ou pela supersensibilidade dos efeitos comportamentais a dopamina ou agonistas dopaminérgicos (p. Os antipsicóticos. Todavia. Essas alterações são interpretadas como adaptações neuronais à redução da transmissão dopaminérgica. uma vez que o indivíduo tende a adormecer. Os efeitos comportamentais induzidos pela apomorfina. apomorfina). os antipsicóticos atípicos (clozapina. No homem. a conversão do aminoácido precursor (tirosina) em L-DOPA e seus metabólitos e a velocidade de disparo dos neurônios dopaminérgicos. indiferença e inércia do paciente. aumentam inicialmente a produção dos metabólitos da dopamina (HVA e DOPAC). Alteração dos processos de síntese e liberação de dopamina. quetiapina) são caracterizados por fracas ações neste teste. admite-se que elas sejam decorrentes da capacidade de antagonizar as ações da dopamina nas áreas límbicas. a clorpromazina em baixas doses produz diminuição da atividade exploratória e. ex. mesocortical. ao bloquearem os receptores D2 pós-sinápticos (p. aos efeitos desses fármacos sobre os sistemas mesolímbico. os efeitos dos antipsicóticos consistem em apatia. que são caracterizados por sonolência e confusão. esses efeitos são distintos daqueles produzidos pelos hipnóticos ou ansiolíticos. negroestriatal e túbero-infundibular.. produzem aumento marcante dos receptores dopaminérgicos identificados através do aumento das ligações (Bmax) do radioligante específico (p ex. com o incremento das doses. hiperatividade e agressividade são bloqueados por vários antipsicóticos.cíclico de adenosina (AMPc). pode ocorrer catalepsia. tanto em animais de experimentação como no homem.modelo da distorção de atenção seletiva presente na esquizofrenia. Processos de plasticidade. Em animais de laboratório. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS Efeitos comportamentais Os antipsicóticos produzem diferentes efeitos comportamentais. quando administrados cronicamente. Esses efeitos podem estar relacionados a latência (10 dias) para o surgimento de algumas respostas clínicas durante o tratamento crônico com os antipsicóticos. os quais podem ser diagnosticados equivocadamente como decorrentes de efeito sedativo. Por outro lado. Embora as ações subjacentes ao efeito antipsicótico não estejam ainda suficientemente esclarecidas. o interesse para as ações desses agentes foi dirigido para os gânglios da base (núcleo caudado. A principal alteração hormonal dos antipsicóticos é a capacidade de aumentar a secreção de prolactina. Propriedades farmacológicas não dependentes da dopamina SNA. Como quase todos os antipsicóticos usados clinicamente exibiam efeitos extrapiramidais. ex. tais como serotonina (5-HT2A) e histamina (H1). As alterações hormonais produzidas pelos antipsicóticos convencionais são também decorrentes da ação antidopaminérgica no hipotálamo ou na hipófise.entre si. têm baixa afinidade por receptor D2 e pouca propensão para produzir efeitos adversos extrapiramidais. Os antipsicóticos atípicos com baixo risco de efeitos adversos extrapiramidais. Sistema límbico. Efeito antiemético. Por exemplo. Gânglios da base. Vários antipsicóticos previnem as náuseas ou os vômitos induzidos pela apomorfina pela sua interação com receptores dopaminérgicos localizados na zona quimiorreceptora do gatilho da medula. Esse efeito é devido provavelmente ao bloqueio do sistema túbero-infundibular da hipófise que se projeta do núcleo arqueado da hipófise para eminência média. como a clozapina e outros benzepínicos. p.. A deficiência de dopamina nessa região desempenha papel crítico na patogênese da doença de Parkinson. os quais podem ser eficazes também na náusea causada pela estimulação vestibular. Córtex cerebral. respectivamente. no aparecimento dos sintomas positivos e negativos apresentados na esquizofrenia. Outros efeitos endócrinos que podem ocorrer com o uso de antipsicóticos são as reduções da secreção do hormônio do crescimento e da corticotropina em resposta ao estresse. Os efeitos autonômicos causados por vários antipsicóticos são complexos e geralmente imprevisíveis em virtude do fato desses agentes interagirem com vários tipos de receptores. bradicinesia e tremor) são semelhantes àqueles produzidos por antipsicóticos como antagonistas de receptores da dopamina. os quais desempenham papel crucial no controle da postura e dos aspectos extrapiramidais do movimento. Estudos recentes têm mostrado que as anormalidades anatômicas e funcionais no lobo frontal e temporal parecem estar implicadas. Os receptores D2 localizados na hipófise anterior medeiam a ação inibitória da secreção de prolactina através da liberação de dopamina da eminência média para o sistema porta-hipofisário. putâmen e globo pálido) e núcleos aliados. através do uso de anticolinérgicos que são capazes de antagonizar os efeitos adversos extrapiramidais sem alterar os efeitos antipsicóticos desses fármacos. Hipotálamo e sistema endócrino. vários autores têm sugerido que os sistemas mesolímbico e mesocortical são os possíveis locais de mediação de alguns dos efeitos antipsicóticos desses agentes. a clorpromazina e a clozapina têm significante 256 . cujos distúrbios motores (rigidez muscular. Como a hipótese dopaminérgica foi revista. O efeito antiemético é produzido em baixas doses de antipsicóticos piperazínicos ou butirofenônicos. alguns ocorrem com grande incidência (p. Casos raros de arritmias ventriculares são produzidos pela tioridazina. enquanto que o haloperidol. em particular com a clozapina e com menor 257 . Os fenotiazínicos. como o SNC. especificamente quando administrados por via oral. A clorpromazina pode causar visão turva pelo efeito anticolinérgico e miose pelo efeito antiadrenérgico. causando redução da contratilidade e efeitos antiarrítmicos similares aos da quinidina. A eliminação do fármaco do plasma pode ocorrer mais rapidamente do que em outros sítios de elevado conteúdo lipídico e de ligações. em menor quantidade. Outros efeitos. como também são raros os casos de cardiomiopatias associados ao uso de clozapina. leucopenia e eosinofilia) ocorrem ocasionalmente com a medicação antipsicótica. incluindo a tioridazina e a clozapina. Efeitos adversos Entre os efeitos adversos gerais dos antipsicóticos. As principais vias de metabolização dos antipsicóticos são transformações químicas oxidativas catalisadas por isoenzimas do sistema citocromo P450 hepático (CYP) e de conjugação. a absorção dos antipsicóticos típicos clorpromazina e haloperidol se dá entre 10 e 15 minutos após administração intramuscular e entre 30 e 60 minutos após administração oral. A clorpromazina e outros fenotiazínicos podem ter ações diretas inotrópicas negativas sobre o coração. uma vez que o paciente tenha se acomodado aos efeitos adversos iniciais do fármaco. sugerindo a prática de dose diária total uma vez ao dia. o bloqueio dos receptores α1-adrenérgicos resulta em importante efeito adverso. Administração parenteral (intramuscular) aumenta a biodisponibilidade do fármaco ativo em 4 a 10 vezes. hipotensão postural e hiperprolactinemia) enquanto outros com baixa incidência (discrasias sanguíneas). têm ação anti-histamínica (H1) que pode contribuir para os seus efeitos sedativos e antieméticos. Os efeitos biológicos de doses únicas dos antipsicóticos persistem mais de 24 horas. Já os agentes antimuscarínicos potentes como a clozapina e a tioridazina produzem miose. a hipotensão ortostática. As suas meias-vidas de eliminação variam de 20 a 40 horas. A escolha da via de administração será feita em função da necessidade clínica de cada caso. No homem. Em média. especialmente para a clorpromazina e a tioridazina. Farmacocinética: absorção. ex. em virtude do antagonismo entre a acetilcolina e a dopamina nos gânglios da base. nos pulmões e em outros tecidos altamente vascularizados. flufenazina e risperidona têm pouca atividade antiadrenérgica. Os efeitos antimuscarínicos dos antipsicóticos são geralmente fracos.atividade antagonista α1-adrenérgica. Os antipsicóticos são altamente lipofílicos e ligam as proteínas e se acumulam no cérebro. Em geral. na bile. porém menor risco de efeitos adversos extrapiramidais.. As discrasias sanguíneas (leucocitose branda. Os metabólitos hidrofílicos desses fármacos são excretados na urina e. biotransformação e destino Alguns antipsicóticos podem apresentar padrões de absorção erráticos e não previsíveis. esses efeitos são decorrentes de suas ações sobre o sistema nervoso autônomo. em que é proeminente com a clozapina e olanzapina. Entre os efeitos adversos que se agravam com a suspensão do medicamento. respiração alterada) ou crises oculogíricas (rotação dos olhos em direção superior lateral. suor. instabilidade na pressão arterial e mioglobinemia. caracterizada por movimentos 258 . Entre os efeitos adversos relacionados com o SNC temos os que desaparecem com a suspensão do medicamento e os que se agravam com a suspensão do mesmo. com frequência maior nas mulheres. O tratamento específico é insatisfatório. Efeitos adversos neurológicos. Acatisia. A administração de antiparkinsonianos com atividade colinérgica ou amantadina é mais indicada. como ganho de peso. Casos de agranulocitose (1%) têm sido associados particularmente ao uso crônico de clozapina. Dentre os primeiros. tais como urticária ou dermatites. administração de dantroleno ou bromocriptina pode ser vantajosa. exigindo monitorização regular dos pacientes através de contagem sanguínea para o seu uso seguro. Podem-se tratar os sintomas com benzodiazepínicos ou propranolol. oligúria. A acatisia ocorre com os novos antipsicóticos incluindo a risperidona. rigidez dos braços. Sua incidência ocorre em aproximadamente 15% dos casos e geralmente em pacientes idosos. As reações ocorrem nas primeiras horas (1 a 5 dias) do tratamento com agentes de alta potência. A administração oral de antiparkinsonianos pode prevenir a distonia em jovens pacientes do sexo masculino. É uma reação rara que se caracteriza por catatonia. Parkinsonismo farmacológico. Discinesia tardia. a discinesia tardia é uma síndrome complexa. Pode ocorrer após alguns dias (5 a 30 dias) do início do tratamento e caracteriza-se por uma diminuição da atividade motora (acinesia). febre.frequência com os fenotiazínicos de baixa potência. As reações dermatológicas. fixando-se nessa posição). Consiste em um estado particular de inquietação mental e motora caracterizado por um intenso desejo de se movimentar na tentativa de conseguir alívio para uma irresistível sensação de sofrimento. ocorrem em 5% dos pacientes tratados com clorpromazina. Ocorre logo no início do tratamento em 35% dos pacientes e significa literalmente inabilidade de levantar ou sentar calmamente. tremores nas extremidades superiores. destacam-se: Distonia aguda. parecem ser em decorrência de efeito antisserotoninérgico ao nivel do hipotálamo. Confundese facilmente com um estado de ansiedade. o que leva a serem ocasionalmente confundidos com convulsões ou reações histéricas que são abolidas pela administração parenteral de antiparkinsonianos anticolinérgicos. seborreia e edema na face. O correto é reduzir a dosagem e administrar simultaneamente um antiparkinsoniano. com uma incidência de mais de 15%. Algumas observações clínicas sugerem aumento do risco de infarto entre pacientes geriátricos tratados com risperidona. Casos raros de miocardites e cardiomiopatia são associados ao uso de clozapina. Outros efeitos. Síndrome neuroléptica maligna. estupor. o que leva os clínicos pouco familiarizados com o problema a aumentarem a dose do próprio antipsicótico. salivação intensa. Pode ser fatal em 10% dos casos e o tratamento consiste na cessação do uso de antipsicótico. olanzepina e raramente a clozapina. rigidez facial e na área periférica. Caracterizase pela ocorrência de movimentos musculares involuntários abruptos (torcicolos. caretas faciais. Pode estar acompanhada de movimentos bizarros. incluindo mania. face. a fluoxetina compete com oxidases hepáticas e pode aumentar os níveis circulantes de antipsicóticos. assim como movimentos coreicos e atetoides do pescoço. a grande maioria é frustrante. Os antipsicóticos administrados isoladamente ou em combinação não têm efeitos seletivos sobre um particular sintoma complexo em grupos de pacientes psicóticos. como limitação de uso. incluindo julgamento. fenobarbital e fenitoína) podem aumentar a biotransformação de antipsicóticos. Por outro lado. Usos terapêuticos Os antipsicóticos são eficazes no tratamento das psicoses de etiologia desconhecida. anorexia. insônia. memória e orientação. Os sintomas alvos para os quais os antipsicóticos parecem ser especialmente eficazes incluem agitação. Apesar de alguns sucessos terapêuticos no tratamento da discinesia tardia. Interações medicamentosas Os antipsicóticos. Contudo. como as mais acertadas no momento. tais como proteção. são de importância crítica. Os antipsicóticos não são fármacos com potencial de dependência (ver Capítulo 29). esquizofrenias. e nos casos de exacerbação da esquizofrenia. Nos sintomas motivacionais e cognitivos. A discinesia tardia ocorre mais frequentemente em pacientes idosos. apoio de pacientes psicóticos agudos. alucinações. podendo se tornar permanentes. o que indica medidas preventivas. língua. Outros efeitos interativos dos antipsicóticos podem ocorrer com os anti-hipertensivos (hipotensão postural). Os cuidados agudos. em especial os fenotiazínicos e tioxantenos de baixa potência. havendo também relatos da ocorrência de alterações do padrão de sono após sua retirada abrupta. embora possam existir diferenças individuais para determinados agentes 259 . Os indutores enzimáticos (carbamazepina. Ciclo da dependência. A sua prevalência é de 15 a 20% em pacientes jovens tratados com tradicionais antipsicóticos por mais de um ano. o uso isolado não constitui cuidado otimizado dos pacientes psicóticos. podem ocorrer melhora variável ou retardada. têm interações com outros fármacos.anormais de boca. Os antipsicóticos podem aumentar os efeitos de analgésicos e sedativos quando prescritos para finalidades médicas como também para álcool. Para os fenotiazínicos ocorre frequentemente tolerância aos efeitos sedativos. hipnóticos antihistamínicos e outros sedativos não prescritos. como também os cuidados de longo prazo e a reabilitação. Apesar da eficácia clínica comprovada dos antipsicóticos. de dose. que se desenvolvem com maior risco após tratamento prolongado com antipsicóticos típicos. confusão e delírio). algumas vezes com significado clínico. psicoses idiopáticas agudas. pobre autoestima e negativismo. hostilidade. que em algumas vezes são importantes do ponto de vista clínico. cardiotônicos (diminuição do inotropismo positivo) e antidepressivos tricíclicos e antiparkinsonianos (taquicardia. delírio. ocorre uma plasticidade neuronal após seu uso prolongado (ver mecanismo de ação). de duração. isolamento social e falta de motivação) parecem ser mais eficazes quando tratados com antipsicóticos atípicos. A combinação de antipsicóticos não oferece vantagens clínicas consistentes. Outros usos clínicos. Outro aspecto importante é que a dosagem ótima dos antipsicóticos requer individualização para determinar as doses que são eficazes. Nessas condições. Essa tendência é comprovada tanto para os antipsicóticos típicos quanto atípicos. Os antipsicóticos não são usados ordinariamente nos tratamentos de transtornos de ansiedade.antipsicóticos. especialmente em pacientes com depressão psicótica. Em alguns casos. a dose do antipsicótico é aumentada durante os primeiros dias para encontrar o controle dos sintomas. delírio e alucinações) tendem a responder ou não responder juntos. movimentos involuntários. nesses casos uma dose baixa de antipsicótico potente é a preferida. O tratamento da demência ou do delírio é outro uso comprovado dos antipsicóticos. o haloperidol é o fármaco de escolha. Na escolha de um antipsicótico é importante levar em consideração os efeitos adversos ou uma prévia resposta favorável ao fármaco. Os antipsicóticos têm uma variedade de usos além do tratamento de pacientes psiquiátricos. e os efeitos benéficos são limitados. Contudo não existem suportes para esta proposição. Muitos antipsicóticos são eficazes no tratamento da mania e frequentemente são usados concomitantemente com lítio ou terapia antiepiléptica (ver adiante). Em geral. sendo que a pimozida 260 . Associação de antipsicótico a um antidepressivo na depressão psicótica produz resultados semelhantes aos da eletroconvulsoterapia. As relações dose-efeito para os efeitos antipsicóticos e efeitos adversos e o ponto final para obtenção da resposta terapêutica desejável podem ser difíceis de determinar. Nesse sentido. Por exemplo. quetiapina. Não existem fármacos de escolha e dosagens estabelecidas. aripiprazola. No tratamento de psicoses agudas. bem toleradas e aceitas pelos pacientes. porém os antipsicóticos de alta potência são os preferidos. O mesmo raciocínio é aplicado se o paciente tem sério risco cardiovascular ou outra toxicidade autonômica. ziprasidona ou clozapina podem ser consideradas. os sintomas negativos em disfunções psicóticas (abulia. Muitos antipsicóticos em doses baixas não sedativas são usados para prevenir náusea e vômito de etiologias específicas (ver Capítulo 48). A dose é então ajustada nas próximas semanas como condição de garantia dos pacientes. se é importante minimizar o risco de sintomas agudos extrapiramidais. recomenda-se associação de antipsicóticos e antidepressivos. Os antipsicóticos são vantajosos no controle de certas síndromes neuropsiquiátricas caracterizadas por disfunções de movimento. como a síndrome de La Tourette (que é marcada por tiques. Os antipsicóticos têm um papel limitado no tratamento de depressão severa. explosão agressiva e vocalizações obscenas) e a síndrome de Huntington (ver Capítulo 28). os sintomas positivos (pensamento irracional. O lítio exerce ainda diversas ações: interfere com outros íons (p. Uma ação seletiva do lítio é a exercida sobre segundos mensageiros 261 . cálcio e magnésio). induzida por despolarização. como o carbonato de lítio e os antiepilépticos (carbamazepina. dispersão.. Outra ação importante é sobre as monoaminas biogênicas que parecem estar envolvidas com distúrbios afetivos. aumento da atividade física ou agitação psicomotora. que é cálcio-dependente. que produz uma diminuição da passagem de impulsos nas sinapses do sistema nervoso central. Segundo. e também no alívio de soluço. Sabe-se que esse íon substitui o sódio no compartimento intracelular. Mecanismo de ação. o transtorno afetivo bipolar apresenta.pode também ser usada. fuga de ideias. loquacidade. de modo que quase não é encontrado no corpo humano. Transtorno afetivo bipolar. A clonidina e certos antidepressivos também são eficazes na síndrome de La Tourette. diminuição da necessidade de sono. da noradrenalina e da dopamina. ESTABILIZADORES do HUMOR O tratamento profilático da mania inclue os fármacos estabilizadores do humor. envolvimento excessivo em atividades prazerosas. Os antipsicóticos são eficazes e seguros no tratamento de psicoses associadas ao alcoolismo crônico. O lítio inibe a liberação. inibe a atividade de adenilil ciclase e das proteínas-quinases em muitos tecidos. LÍTIO O lítio é um elemento químico natural que só ocorre em diminutas quantidades nos alimentos e na água. incluindo a PKC. O lítio pode ainda inibir os efeitos de bloqueadores dopaminérgicos. lamotrigina e ácido valproico). tornando a bomba de sódio pouco eficaz para efetuar sua troca com potássio. além dos epísódios de depressão. Deste efeito ocorre uma despolarização prolongada. impedindo o desenvolvimento de supersensibilidade após a administração crônica desses bloqueadores. onde não desempenha nenhuma função conhecida. e aumenta a reciclagem (turnover) da serotonina e dopamina. nos quais ocorrem os seguintes sintomas: autoestima inflada ou grandiosidade. A clozapina e quetiapina são razoalmente toleradas em psicose induzida por agonista de receptor dopaminérgico no tratamento da doença de Parkinson. Ocasionamente são usados em prurido. episódios de mania. os critérios de Diagnóstico de Transtornos Mentais (DSM-IV). comportamento de risco. ex. glucagon. O mecanismo de ação do lítio com relação ao seu efeito estabilizador do humor ainda é desconhecido. tiroxina e altera as concentrações de GABA e glutamato. interfere com vários hormônios como insulina. sendo recomendada a trimeprazina. especialmente a alucinose alcoólica. A poliúria é um dos efeitos adversos mais comuns e acredita-se que seja consequência da inibição da ação do hormônio antidiurético. trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). Administram-se esses compostos em cápsulas e comprimidos. que pode levar a aumento de peso corpóreo durante seu uso crônico. bloqueia a formação de trifosfato de inositol). AMI-1 ou PEBP-2β. o carbonato de lítio é o sal mais utilizado. Síndromes extrapiramidais ocorrem ocasionalmente 262 . Efeitos neurológicos são comuns no início do tratamento e incluem fadiga. tais como os fatores de transcrição AP-1β . Uma vez que as reações adversas podem aparecer com doses muito próximas às terapêuticas. Efeitos adversos. O lítio tem. Farmacocinética. podendo levar a um quadro de intoxicação. a excreção de lítio encontra-se reduzida. uma ação sobre o metabolismo de carboidratos.5-bisfosfato (PIP2). podendo em alguns casos produzir hipotireoidismo e bócio. Ocasionalmente. ex. que pode acarretar em diminuição dos níveis cerebrais de fosfoinositídeos (p. Embora o citrato e o cloreto de lítio sejam eficazes. ele distribui-se inicialmente no líquido extracelular e depois se acumula em vários tecidos.intracelulares. Esses efeitos ocorrem em aproximadamente 10 a 15 dias. a melhora dos sintomas pode ocorrer no intervalo de uma a várias semanas após o início do tratamento. apresentando absorção rápida e completa em cerca de oito horas.0 e 1. a constante vigilância dos níveis plasmáticos é útil para garantir que a dose seja efetiva e segura. sendo que a via parenteral nunca é utilizada. Nesses casos é indicada a utilização conjunta de diuréticos tiazídicos que aumentam a reabsorção proximal de íons. inclusive do lítio. Essas ações parecem estar associadas ao bloqueio na formação de AMP cíclico. Na terapia com lítio. a poliúria intensa pode conduzir a um distúrbio eletrolítico. a exemplo do que acontece com os fármacos antidepressivos. sendo o pico de concentração plasmática atingido entre duas e três horas. O nível terapêutico varia individualmente. A poliúria desaparece com a suspensão da terapêutica. Nível plasmático de lítio. O lítio interfere com fatores reguladores nucleares da expressão gênica. Esse efeito pode levar a perdas desproporcionais de lítio e à necessidade de administrar altas doses para manter níveis séricos terapêuticos. A excreção do lítio está ligada ao balanço de sódio no organismo. fonte de segundo mensageiro. levando o paciente a adquirir um diabete insípido nefrogênico.5 mEq/Lpara as fases agudas e entre 1. há depleção de fosfatidil-inositol-4. diminui a liberação de T3 e T4. O lítio é eliminado quase na sua totalidade pelos rins e segue uma curva bifásica que se caracteriza por uma fase inicial rápida (6 a 12 horas) e outra lenta (10 a 14 dias). mas geralmente está entre 0. também. Com tratamento crônico. Existe uma boa correlação entre o nivel plasmático de lítio e sua eficácia terapêutica e toxicidade. O íon não se liga às proteínas plasmáticas. Os sais de lítio são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal.5 mEq/L na prevenção dos episódios de mania. O lítio interfere com a ação do hormônio estimulante da tireoide (TSH). Contudo permanece incerta a consequência fisiológica desta ação do lítio (ver Capítulo 1). em situações de dieta hipossódica. Níveis acima dos terapêuticos não são mais efetivos e podem causar efeitos adversos. por sua facilidade de manipulação e por ser um produto mais estável e menos irritante ao intestino.5 e 1. letargia e tremor das extremidades. tempo consistente com a latência para a melhora clínica. Assim. distúrbios cardíacos e tireoidianos. Não é recomendável a administração simultânea do lítio com anti-inflamatórios não esteroides. como no caso da ocorrência de diabete insípido nefrogênico. administração de diuréticos e diálise peritoneal. A intoxicação moderada (2-2. movimentos clônicos. chá ou bebidas e fármacos com muita cafeína devem ser evitadas.5 mEq/l. ANTIEPILÉPTICOS E ANTIPSICÓTICOS A procura de alternativas para o lítio como estabilizador de humor advém das desvantagens do seu uso. são estabelecidos três graus de intoxicação. O uso do lítio é contraindicado na gravidez em virtude dos relatos de que esse íon produziria um aumento na incidência de anomalias cardiovasculares no recém-nascido. O tratamento da intoxicação concentra-se na restauração do balanço hidroeletrolítico.durante o tratamento prolongado. Outros efeitos incluem alterações no EEG. Uma vez que o lítio é excretado no leite. náuseas persistentes e vômitos.5-2 mEq/L caracteriza-se por sonolência. vômito. Usos terapêuticos. debilidade muscular. em geral. Entretanto. Considerando-se o nivel plasmático. Quantidades exageradas de café. a administração de diuréticos é algumas vezes importante. fasciculações musculares. A intoxicação. secura da boca. letargia. as mães em litioterapia devem ser desaconselhadas quanto à amamentação natural. não existindo para esses casos praticamente nenhuma contraindicação absoluta. uma vez que podem agravar a poliúria e o tremor persistente das mãos.5 mEq/L caracteriza-se por anorexia. crises convulsivas. isto é. É indicada quando a intoxicação é de moderada a grave. disartria e nistagmo. Interações medicamentosas. com a dieta hipossódica. Pode-se acelerar sua excreção com infusão de solução salina. O lítio é frequentemente utilizado em associação com antipsicóticos e antidepressivos. visão turva. efeitos adversos e toxicidade. síncope. vertigens. O tratamento com lítio é contraindicação absoluta na insuficiência renal aguda e relativa na hipertensão arterial. atingindo a fase mais grave caracterizada por convulsões generalizadas e morte. O primeiro (1. hiponatremia. psicose. fármacos estimulantes e diuréticos. em medidas que visem à remoção do íon do organismo e à manutenção das funções vitais. Pode ocorrer pelo acúmulo de lítio em decorrência de alguma alteração no estado do paciente. introdução inadvertida de diuréticos tiazídicos ou ainda flutuação da função renal. o que determina um controle mais frequente dos níveis plasmáticos de lítio. os sintomas progridem rapidamente. incluindo indometacina e fenilbutazona. bem como da 263 . no ECG. Ele também é útil no controle da fase de mania e pode ser empregado para potencializar os efeitos de antidepressivos em pacientes com transtorno unipolar que não respondem bem a antidepressivos. estabelece-se gradualmente e deve ser diagnosticada o mais rápido possível. O lítio é eficaz para prevenir as extremas flutuações de humor encontradas no transtorno bipolar. estupor e coma. dor abdominal. A hemodiálise é um dos meios mais eficazes para remover o íon do organismo e restabelecer o equilíbrio eletrolítico. Intoxicação e tratamento. alterações do EEG. Acima de 2. aumento dos leucócitos circulantes e eventuais reações alérgicas. B..S. MARKEN.238255. tanto na fase aguda (episódios de mania ou depressão) como na profilaxia.P.9-44.L. Mood stabilizer combinations: a review of safety and efficacy. sendo aparentemente melhor na profilaxia dos episódios de mania que nos de depressão. Bras.J.1089-1093. Sua ação profilática foi comparável ao lítio em alguns estudos. 264 . BIBLIOGRAFIA ALVES. Os mais utilizados até o momento são o ácido valproico.461500. DELUCIA. M.26.L.A. BALDESSARINI.. Psychiatry. v. S. a carbamazepina e a lamogotrina. Ass.. v. p. p.383-386.A. Estão em estudo novos antiepilépticos. Praticamente todos os antipsicóticos atípicos (olanzapina. v. p. Biol. v.. Goodman & Gilman´s. T. GENTIL FILHO. 1980. As doses. Os antipsicóticos tradicionais não são rotineiramente usados na profilaxia a longo prazo. 2000.. Psychopharmacology. L. O ácido valproico tem-se mostrado eficaz na mania aguda. p. K. p. risperidona e quetiapina) se mostraram eficazes no tratamento da mania aguda. A carbamazepina é superior ao placebo e parece comparável ao lítio no tratamento da mania aguda.R. V. DELUCIA. Prog.A.. MOGHADDAM.L. M. LAZO. J. SILVA.. tais como a gabapentina. p. 2004. Pharm. v.L. Neuro-Psychopharmacol. TARAZI. Nos casos em que o lítio sozinho é insuficiente para manter o paciente eutímico. L. The pharmacological basis of therapeutics. BECKMAN.57. Am. The atypical antipsychotic agents: a critical review. WORREL. 1998. J. reduzindo os episódios afetivos e prolongando os períodos de eutimia. 2006. 12-25. os efeitos adversos e a toxicidade são os mesmos observados quando esses fármacos são utilizados como antiepilépticos (ver capítulo 27).. J. devido o risco de discinesia tardia. a oxcarbamazepina e o topiramato e a zonisamida. Psychiatry. 2002. p. Br. Rev.. R. Análises das variações num período de 5 anos. J. R. PARKER. J. R. Positive and negative schizophrenic symptoms and the role of dopamine. Psychiatry.T. p. A. STOLL.29. J.12-21. 11 th ed. v. Am. a associação com antiepilépticos tem-se mostrado eficaz. v..57. FREEMAN.constatação que 20 a 40% dos pacientes bipolares não respondem satisfatoriamente ao lítio.). REUHTER.E. Med.191-194. Pharmacotherapy of psychosis and mania. New York: McGraw Hill. V. Effects of fencamfamine on latent inhibition. 1996. Targeting metabotropic glutamate receptors for treatment of the cognitive symptoms of schizophrenia. Padrões de custo e prescrições em psicofarmacoterapia. 1985. Pharmacokinetics and drug interactions: update for new antipsychotics. P.. CROW. ERESHEFSKY..137. In: BRUNTON. Heath Syst. Psychiat.174. Clin.J.155.R. Mais recentemente os antiepilépticos têm sido cada vez mais empregados como tratamento único do transtorno afetivo bipolar. F. C. (Eds.. a qual pode ser restrita a uma extremidade ou pode ser generalizada c) Convulsões tônico-clônicas: vigorosa contração inicial de toda musculatura. tais como motora. A perda imediata da consciência é a principal característica Convulsões com início em local determinado 2. Duração de 1 a 2 minutos 3.Capítulo 27 Antiepilépticos INTRODUÇÃO Epilepsia. Quadro 27-1. o de maior aceitação internacional é aquele proposto pela Liga Internacional Contra a Epilepsia. Como critério diagnóstico das epilepsias. Aproximadamente 1% da população mundial é acometida do distúrbio e. sendo eliciadas por agentes químicos ou eletrochoque. 265 . e generalizadas. As convulsões podem ser não epilépticas. sensorial e autonômica b) Parcial complexa: prejuízo da consciência durante 30 a 120 s. Convulsões parciais a) Parcial simples: diversas manifestações relativamente simples. aquelas que envolvem os dois hemisférios cerebrais. Classificação dos quadros epilépticos adaptada da classificação proposta pelo International League Against Epilepsy (1981) Convulsões bilaterais sem local de início 1. sintomas afetivos e automatismos c) Convulsões parciais progredindo a convulsões generalizadas tipo tônicoclônicas: convulsões parciais ou complexas envolvendo convulsões tônicaclônicas com perda de consciência. Convulsões sem classificação * Modificado de Sutherland e Eadie (1980). associado a alucinações complexas. A epilepsia é um distúrbio no funcionamento cerebral caracterizado por ocorrência de convulsões periódicas e não previsíveis. sem a perda da consciência. seguida de espasmo. No Quadro 27-1 está representada esta classificação em: convulsões parciais. Convulsões generalizadas a) Ausências (de convulsões): abrupta perda da consciência associada a olhar fixo e cessação da atividade durante menos de 30 s b) Convulsões mioclônicas: breve contração muscular de caráter rítmico. As convulsões são alterações comportamentais devidas a uma disritmia em determinado grupo de neurônios cerebrais. sendo que mais de 40 formas distintas de epilepsia já foram identificadas. aquelas cujos focos iniciam na área cortical. Mioclônica ACTH Valproato Lamotrigina a) espasmos Corticoides Topiramato infantis b) Adolescência Valproato Carbamazepina Lamotrigina Clonazepam Topiramato Barbitúricos 3. não se elucidou ainda satisfatoriamente como atuam os fármacos antiepilépticos. A função anormal dos neurônios ou de grupos de neurônios subjacentes na epilepsia é ainda pouco compreendida. TônicoBarbitúricos Carbamazepina Lamotrigina clônicas Valproato Hidantoinatos Topiramato Clonazepam Convulsões parciais Hidantoinatos. Carbamazepina Barbitúricos Clonazepam Valproato Mecanismos gerais das convulsões. Mais recentemente. foram desenvolvidos vários modelos animais que têm fornecido evidências de diferentes tipos de mecanismos epileptogênicos. sendo que incerta ação profilática desses agentes no desenvolvimento das epilepsias. 1997). Contudo. Mecanismo da ação de fármacos antiepilépticos Apesar do avanço científico no que se refere ao conhecimento dos mecanismos moleculares da transmissão nervosa. são 266 .Os fármacos denominados antiepilépticos t~em como principal característica farmacológica a inibição das convulsões. foram desenvolvidos modelos adicionais pela administração de pilocarpina ou ácido caínico. resultando em convulsões límbicas e status epiléptico tônico-clônico com duração de horas (ver Longo & Mello. Quadro 27-2. Ausências Etossuximida Trimetadiona Lamotrigina Clonazepam Valproato 2. Pelas dificuldades de estudos minuciosos dos múltiplos fatores causais (lesões) envolvidos na gênese da epilepsia em pacientes epilépticos. Antiepilépticos e quadros epilépticos nos quais são utilizados* Tipo de 1ª escolha 2ª escolha Novos epilepsia fármacos Convulsões generalizadas 1. ação antiepiléptica em geral. reduz o número de canais 267 . benzodiazepínicos. Inibição das funções dos canais de Na+ e Ca2+ . Ao se alterarem experimentalmente os níveis desse neurotransmissor. pelo aumento. a vigabatrina age inibindo a enzima GABA transaminase que degrada GABA e a tiagabina reduz a recaptação neuronal de GABA. Nesse sentido. pela diminuição do mesmo. manifestações do tipo convulsivas. o ácido γ-aminobutírico desempenha um papel fundamental no controle dos eventos epilépticos. 27.A análise eletrofisiológica de neurônios individuais durante convulsões parciais exibe um padrão de disparo neuronal caracterizado por despolarização e disparo de potenciais de ação de alta frequência. O ácido valproico age em parte aumentando os níveis endógenos desse neurotransmissor. atuam aumentando a transmissão do ácido γ-aminobutírico por ação direta nos receptores. observam-se. A inibição dos disparos de alta frequência é mediada pela redução da capacidade dos canais de Na+ em recuperar seu estado de inativação (período refratário). Agentes como os barbitúricos. Atualmente.conhecidas várias ações que poderiam de certa forma explicar os possíveis mecanismos de ação desses fármacos. 27-1. Dessa forma.1). Farmacos antiepilépticos como carbamazepina. ABERTO INATIVO Na+ A Na+ A I I Na+ Na+ Na+ bloqueando as descargas de alta frequência Na+ CARBAMAZEPINA FENITOÍNA LAMOTRIGINA VALPROATO ↑INATIVAÇÃO DO CANAL DE SÓDIO DEPENDÊNCIA DO USO Fig. Papel do GABA. e. lamotrignina. ácido valproico e fenitoína inibem os potenciais de ação de alta freqüência (Fig. considera-se que o neurotransmissor inibitório. Mecanismo de ação de antiepilépticos em canais de sódio. pelo sistema enzimático citocromo P450 (isoformas CYP2C9/10 e CYP2C19). como. deficiência no metabolismo do ácido fólico e vitamina B12. nistagmo e vertigem). A meia-vida de absorção pode variar de 1 a 2. o baixo limiar de corrente (“T”). A comparação do EEG e de registros intracelulares (neurônios talâmicos) durante crise generalizada de ausência mostra que a geração de 3 por segundo de “pontas e ondas” é uma forma específica de canais de Ca++ controlados pela voltagem. Podem ainda ocorrer após certo período da administração. os hidantoinatos podem induzir uma grande variedade de efeitos adversos. ANTIEPILÉPTICOS HIDANTOINATOS. pois os fármacos utilizados nesses casos podem ocasionalmente precipitar quadros do tipo grande mal epiléptico (tônico-clônicas). decorrentes da ingestão do fármaco. Ao contrário de outros fármacos como o fenobarbital. Dentre os efeitos adversos que podem ser observados após administração de um hidantoinato. o mecanismo comum de ação de antiepilépticos é a inibição dos canais de Na+ controlados pela voltagem nas crises parciais e a inibição dos canais de Ca++ controlados pela voltagem nas crises de ausência. BARBITÚRICOS E DESOXIBARBITÚRICOS. Apesar de serem fármacos relativamente seguros e bem tolerados.5difenilidantoína) não apresenta ação hipnótica e em doses elevadas induz sintomas de excitabilidade do sistema nervoso central. trimetadiona e ácido valproico) nas crises de ausência é a inibição da corrente T. distúrbios psiquiátricos (depressão. Disponíveis no mercado nacional são utilizados como antiepilépticos a mefenitoína e a etotoína. A principal forma de cessação de atividade é decorrente dessa metabolização. sintomas esquizoides Usos terapêuticos. O fenobarbital (feniletilmalonil ureia) foi introduzido no arsenal terapêutico em 1912 e. Esses efeitos podem ser locais. É um fármaco de primeira escolha em casos de epilepsias parciais (focal) e em casos de epilepsias generalizadas do tipo tônicoclônicas. demência. A metabolização é realizada principalmente no fígado. juntamente com o desoxibarbitúrico primidona (feniletilmalonil desoxiureia). ex. As propriedades de baixa solubilidade em água e caráter ácido afetam a velocidade e o teor de absorção da fenitoína. Portanto. Efeitos adversos. a fenitoína não eleva o limiar para convulsões induzidas pelo choque eletroconvulsivo. ou por fármacos convulsivantes como estricnina. Farmacocinética.8 horas. administrada por via oral ou intramuscular. a irritação gástrica.. A fenitoína (difenilidantoína ou 5. p. sendo que menos que 5% de uma dose são eliminados em forma de fármaco inalterado. O principal mecanismo de ação antiepiléptica de fármacos (etossuximida.disponíveis para gerar potenciais de ação. como é o caso da reação de hipersensibilidade ao medicamento. Frequentemente é utilizado associado a outros fármacos anticonvulsivantes em epilepsia do tipo pequeno mal (ausências). destacam-se disfunção cerebelar (ataxia. constituem os dois mais importantes barbitúricos utilizados para o tratamento das 268 . picrotoxina ou pentilenotetrazol. pode eventualmente produzir efeitos adversos. SUCCINIMIDAS. O efeito anticonvulsivante da primidona decorre de ação do fármaco e também dos dois metabólitos ativos. algumas vezes. Tanto as epilepsias generalizadas do tipo tônico-clônicas e mioclônicas como as epilepsias parciais podem ser controladas com o emprego dos barbitúricos. O pico de concentração plasmática se observa após 4 ou 8 horas da administração oral. A primidona é convertida no fígado a dois metabólitos ativos: o fenobarbital e a feniletilmalonamida. e sua absorção por via oral é lenta. Em crianças. atordoamento e sonolência. pelo sistema de enzimas microssômicas. apesar de lenta. CARBAMAZEPINA. A principal isoforma do citocromo P450 é CYP2C9 e as secundárias são CYP2C19 e 2E1. depois foi aprovada nos EUA. Entretanto. A carbamazepina foi introduzida como antiepiléptico na Europa. sonolência e distúrbios gastrintestinais. Efeitos cognitivos. O fenobarbital é ainda empregado para o controle de convulsões febris da infância. O fármaco é praticamente insolúvel em água. agravando. mencionam-se borramento de visão. se observados em humanos. podem induzir sedação. apresenta ação sedativa e também vem sendo usada no tratamento de distúrbios afetivos bipolares. É de grande utilidade no tratamento de epilepsias generalizadas do tipo grande mal epiléptico e também das epilepsias parciais com sintomatologia complexa (psicomotora ou focal de lobo temporal). Usos terapêuticos. como reações dermatológicas. A via predominante de metabolismo em humanos envolve a conversão ao metabólito ativo 10. o qual é excretado principalmente na urina na forma de glicuronídeos. Parte do fármaco absorvido é eliminada por excreção renal (10 a 25%). É utilizada na clínica para o alívio da neuralgia do trigêmeo. Pode provocar retenção de água.11-epóxido. as crises do lobo temporal. que é responsável pela biotransformação da carbamazepina. podem induzir hiperatividade e irritabilidade. Efeitos adversos.epilepsias. é CYP3A. teriam implicações clínicas relevantes. As succinimidas foram sintetizadas e testadas por volta de 1950 e três compostos mostraram-se efetivos anticonvulsivantes: a 269 . ataxia. Dentre os efeitos mais comumente observados. diplopia. a carbamazepina é considerada um dos mais importantes fármacos antiepilépticos de primeira escolha. em doses que não induzem excessiva sedação. para uso a partir do terceiro ano de vida. Farmacocinética. Os barbitúrico. Carbamazepina é também inativada por conjugação e hidroxilação. Usos terapêuticos. Pode ser administrada em combinação com a fenitoína ou o fenobarbital. principalmente em crianças em idade escolar. A absorção dos barbitúricos após administração oral é completa. Pela baixa toxicidade e relativa ausência de efeitos adversos. Possui um efeito antiepiléptico marcante. Efeitos adversos. A carbamazepina é um fármaco muito bem tolerado. Além da ação antiepiléptica. Os barbitúricos são fármacos empregados para tratamento de quase todos os tipos de epilepsia. ataxia ou distúrbios dermatológicos. efeito este raramente tóxico. Farmacocinética. Podem também induzir alterações psíquicas. grande parte do fármaco é metabolizada no fígado. A isoforma do citocromo hepático P450. O agente de escolha para tratamento do “estado de mal epiléptico” é o diazepam. Os efeitos adversos mais comuns do clonazepam são tontura e letargia. Posteriormente foram introduzidos na clínica para tratamento de epilepsias do tipo pequeno mal. agitação e agressividade em pacientes submetidos a etossuximida e com antecedentes psiquiátricos. Farmacocinética.etossuximida. clonazepam. ou lorazepam. Nesses casos. A administração intramuscular não é sugerida para a maioria dos benzodiazepínicos. a metossuximida e a fensuximida. uma vez que a absorção por essa via é muito irregular. se o sistema citocromo P450 é o responsável ou não. somado a outras medidas como correção de desidratação e medidas antitérmicas. sonolência e dificuldade de concentração. Usos terapêuticos. o nitrazepam poderia ser indicado como fármaco de segunda escolha. Reações de hipersensibilidade como urticária e discrasias sanguíneas como eosinofilia. O restante é metabolizado no fígado. Pela via parenteral. É inegável. Já foram relatados casos de ansiedade. é também indicado o diazepam. excetuando os hidrossolúveis. A meia-vida do clonazepam é de aproximadamente 24 horas. eventualmente pode induzir irritabilidade e agressividade especialmente em crianças. O clonazepam pode ainda ser utilizado em epilepsias parciais. seus efeitos adversos. O clonazepam constitui. administrado por via intravenosa. os efeitos adversos mais comumente observados após a administração da etossuximida são os distúrbios gastrintestinais (anorexia. porém. Farmacocinética. Os benzodiazepínicos são rapidamente absorvidos após a administração por via oral. cerca de 20% do fármaco ingerido é excretado na urina. náusea e vômito). não apresentando. ainda é desconhecido. OXAZOLIDINADIONA. Alguns pacientes podem apresentar sedação. Podem ser efetivas em crises mioclônicas ou em epilepsias parciais. Para tratamento de crises febris. na prática. Efeitos adversos. Além de poder desencadear convulsões do tipo grande mal. São fármacos de primeira escolha para o tratamento de crises de ausência. São fármacos tão efetivos quanto as oxazolidinadionas para tratamento desse tipo de epilepsia. hipotonia muscular e ataxia. leucopenia e anemia aplástica foram atribuídas ao fármaco. BENZODIAZEPÍNICOS. a utilidade dos benzodiazepínicos no tratamento das epilepsias ou no controle do “estado de mal epiléptico”. O clonazepam é metabolizado por redução do grupo nitro produzindo 7amino derivados inativos que são eliminados na urina. em forma inalterada. Podem ser observados efeitos centrais como euforia. A penetração no tecido cerebral é muito rápida. Usos terapêuticos. O pico de concentração plasmática após administração oral ocorre num intervalo de 1 a 7 horas da administração. Apesar de outros fármacos terem sido introduzidos para o controle das epilepsias generalizadas tipo ausência com índices 270 . fármaco de primeira escolha nos casos de epilepsias generalizadas do tipo ausência ou mioclônicas. pelo sistema enzimático microssômico. A administração parenteral de diazepam. A absorção do fármaco no trato gastrintestinal é completa. contudo. fadiga. a distribuição no organismo se efetua de forma semelhante à observada com fármacos muito lipossolúveis. Efeitos adversos. No homem. pode induzir depressão respiratória quando outros antiepilépticos foram administrados previamente. CYP2C19). torna-se adequado associar. 271 . ao menos em parte. Seu emprego clínico se restringe a casos de epilepsia generalizada tipo pequeno mal. Algumas evidências apontam para o fato de que o ácido valproico pode inibir a atividade de enzimas do sistema microssômico hepático (CYP2C9. o ácido γ-aminobutírico. Efeitos adversos. No Brasil se dispõe da trimetadiona como representante das oxazolidinadionas. esses distúrbios são passageiros. a difenilidantoína. ÁCIDO VALPROICO. a associação desse fármaco com outros que sejam metabolizados no fígado deve ser feita com critério. em geral. Efeitos adversos. Na prática clínica. Caso raro de hepatopatia aguda letal após a administração desse fármaco tem sido descrito.. Farmacocinética.4-oxazolidinadiona. Podem ser utilizadas em substituição às succinimidas. A combinação dos dois grupos de fármacos é algumas vezes indicada. para diminuir o risco de ocorrência de crises do tipo grande mal. A principal via de inativação do fármaco é a via de conjugação com o ácido glicurônico. Esse efeito se deve. A melhor resposta terapêutica. eleva os níveis cerebrais de neurotransmissor inibitório. Estudando-se a farmacocinética do ácido valproico. diplopia e manifestações convulsivas do tipo grande mal. Usos terapêuticos. UGT) podendo. quando estas se mostram ineficazes. A sedação parece ser o efeito adverso mais frequentemente descrito para as oxazolidinadionas. Não apresentam valor algum no controle de crises tipo grande mal. elevar o nível plasmático de fármacos que são metabolizados no fígado. a 5. Distúrbios na crase sanguínea podem também ocorrer. Segundo alguns autores. bem como efeitos centrais tipo vertigem. ainda. visão borrada em presença de forte luminosidade. entretanto. A eliminação do fármaco inalterado por via renal é insignificante.5-dimetil2. o ácido valproico tem mostrado ser efetivo nas convulsões generalizadas de todos os tipos. sua ação anticonvulsiva parece se correlacionar com a elevação dos níveis desse neurotransmissor. a trimetadiona é ainda hoje utilizada nesses quadros de epilepsia. O ácido valproico inibe as enzimas do sistema microssômico hepático (CYP2C9. em outros países comercializa-se também a parametadiona. O pico de nível plasmático é atingido entre meia e duas horas após a administração oral. Farmacocinética. observouse. O ácido valproico quando administrado em animais de laboratório. Mencionam-se. a gaba-transaminase. A administração crônica desse fármaco pode produzir discreta queda de cabelos em alguns pacientes. sendo que a alimentação pode ocasionar retardamento dessa absorção. Assim. à trimetadiona. exacerbar o quadro. portanto. Usos terapêuticos. A meia-vida plasmática é de aproximadamente 16 horas no homem. Distúrbios gastrintestinais são os mais comuns efeitos adversos ocasionados pelo ácido valproico. Assim. Propriedades antiepilépticas. podendo. Foram descritas alterações comportamentais com a administração desse grupo de fármacos. por via oral. em voluntários. parece ser nas crises mioclônicas e nas crises de ausência. após a administração de 400 mg. uma completa e rápida absorção. considerando as possíveis interações.terapêuticos mais elevados. É metabolizada no fígado a um metabólito ativo. Em pacientes com crises de pequeno mal. a uma inibição da enzima metabolizadora do GABA. A meia-vida de eliminação varia de aproximadamente 8 a 15 horas. Após rápida absorção oral. Após absorção oral. TOPIRAMATO. Sua meia-vida é de 5 a 9 horas. GABAPENTINA. É indicada no tratamento de convulsões parciais. Os principais efeitos adversos são relacionados à dose e incluem sonolência. Estudos clínicos duplo-cegos mostram que o levetiracetam é superior a placebo quando associado com outros antiepilépticos nas convulsões parciais refratárias. o fármaco não é metabolizado. É absorvida completamente por via oral e é biotransformada por conjugação com o ácido glucurônico. Não afeta os canais de Ca2++ e nem atividade de GABA. Estudo clínico duplo-cego com gabapentina mostrou similar eficácia à carbamazepina. A eliminação da tiabagina ocorre nas fezes e urina. a eficácia da tiabagina não está suficientemente comprovada. LAMOTRIGNINA. Estudos em 272 . O topiramato é um sulfamato monossacarídeo que foi introduzido na terapêutica em 1996 no tratamento de convulsões parciais em adultos. predominantemente pela isoenzima CYP3A. Os efeitos adversos mais comuns são sonolência. Não afeta os canais de Na++e nem atividade de GABA. Os efeitos adversos da gabapentina mais comuns são sonolência. O levetiracetam é metabolizado por hidrólise. o topiramato aumenta atividade pos-sináptica do receptor GABA e também limita ativação de subtipos de receptor AMPA-cainato do glutamato. Os efeitos adversos mais comuns são tontura. ataxia e fadiga. Seu mecanismo de ação é semelhante à fenitoína. O mecanismo de ação anticonvulsivante do levetiracetam é desconhecido. ataxia. Sua meia-vida é cerca de 24 a 35 horas. sendo excretado inalterado (65%) na urina. dor crônica e transtorno afetivo bipolar. A tiabagina é antiepiléptico derivado do ácido nipecótico que inibe o transporte de GABA (GAT-1) e reduz a sua recaptação em neurônios e glia. Na moneterapia em convulsões parciais refratárias e generalizadas tônico-clônicas. O levetiracetam é um derivado pirrolidínico com estrutura análoga ao piracetam. podendo atuar em estado inativado do canal de Na+. náuseas e vômitos. Entretanto. LEVETIRACETAM. o fármaco não se liga proteínas plasmáticas. Após rápida absorção oral. mas foi identificado um sítio-alvo de ligação no SNC. Seu mecanismo anticonvulsivante é desconhecido. A lamotrignina bloqueia disparos repetitivos em neurônios da medula espinhal e atrasa a recuperação da inativação de canais de Na+.Sua eficácia nas crises parciais é menos evidente e sua utilização nesses casos é feita associando-se outros antiepilépticos. A lamotrignina é usada na monoterapia de convulsões parciais e secundariamente em convulsões generalizadas tônico-clônicas. astenia e tontura. A gabapentina é fármaco antiepiléptico que apresenta como estrutura química a mólecula de GABA ligada por força covalente ao anel hexano como a finalidade de aumentar a lipossolubilidade e facilitar a passagem pela barreira hematencefálica. fenotoina e fenobarbital). TIABAGINA. cujos estudos de relação estrutura-atividade indicam que suas propriedades antiepilépticas não estão relacionadas as suas propriedades antifólica. Não há comprovação suficiente na moneterapia de convulsões generalizadas tônico-clônicas. o mecanismo do amplo espectro de ações antiepilépticas da lamotrignina é ainda incompleto. Além disso. tremor e tontura. metabolizada pelo sistema de P450. A gabapentina está também sendo usada no tratamento da enxaqueca. É indicada no tratamento adjuvante de convulsões parciais refratárias. sendo excretado inalterado na urina. o fármaco liga-se as proteínas plasmáticas e. Sua meia-vida é curta de 2 a 3 horas quando coadministrada com indutores enzimáticos (carbamazepina. A lamotrignina é um agente antifólico. Esse mecanismo é semelhante ao da fenitoína e carbamazepina. Seus efeitos adversos mais comuns são sonolência. O topiramato é bem tolerado. O vigabatrina (vinil GABA) foi o primeiro novo fármaco antiepiléptico (Reynolds. antes de tudo. A zonisamida é completamente absorvida após administração oral. o topiramato se mostrou eficaz contra convulsões tônica-clônica e mioclônica em adultos e crianças. Apenas 5% da dose oral sofrem metabolização por hidroxilação. fadiga e perda de peso. Seus principais efeitos adversos são sedação. fadiga e nervossismo. O aumento da disposição convulsiva decorre da 273 . 1990). Estudos clínicos duplo-cegos mostraram que o topiramato é eficaz no tratamento de convulsões parciais refratárias com ou sem convulsões secundárias generalizadas tônico-clônicas. hidrólise e conjugação com ácido glicurônico. de um perfeito diagnóstico do quadro com o qual nos defrontamos. Aproximadamente 85% da dose oral são excretadas inalteradas na urina. enzima responsável pela metabolização do GABA. Apesar de ser eficaz contra as convulsões (ausências). são insuficientes as evidências de eficácia na moneterapia de convulsões generalizadas tônico-clônicas. seu uso é limitado pelo rápido desenvolvimento de tolerância. mas sim o impedimento de manifestações de crises. vertigens e alterações comportamentais. A acetazolamida. O objetivo imediato da instituição da terapêutica não é a cura. ataxia. anorexia. CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE USO TERAPÊUTICO DE ANTIEPILÉPTICOS O tratamento eficiente dos quadros epilépticos não é somente uma questão de administração de qualquer medicamento antiepiléptico. e une-se em cerca de 40% em proteínas plasmáticas e a meia-vida é de 63 horas. O reforço positivo para o consumo de bebidas alcoólicas parece ser reduzido pelo topiramato. Atua através de inibição da gaba-transaminase. O metabólito principal é um fenol resultante da conjugação com ácido glicurônico. Depende.modelos animais indicam para o topiramato amplo espectro de ações antiepilépticas na clínica. Estudos clínicos duplo-cego mostram que a zonisamida é superior a placebo quando associado com outros antiepilépticos nas convulsões parciais refratárias. Entretanto. Vários indutores enzimáticos tais como. O felbamato análogo do meprobamato (ansiolítico em desuso) foi introduzido na terapêutica em 1993 no tratamento de convulsões parciais. sendo produto de metabolismo da CYP3A4. A vigabatrina é eficaz em pacientes resistentes a medicação convencional e se encontra em alguns países sob farmacovigilância pelo surgimento de efeitos adversos durante a fase de comercialização. Os efeitos adversos mais comuns são sonolência. ZONISAMIDA. É rapidamente absorvido após a administração por via oral e excretado em grande parte inalterado na urina. fenotoína e carbamazepina dimiuem a concentração plasmática da zonisamida. inibidor da anidrase carbônica foi discutida no Capítulo 40. Além disso. evidenciado assim potencial de uso no tratamento do alcoolismo. OUTROS FÁRMACOS. A associação entre felbamato e anemia aplástica foi determinante para sua retirada do mercado farmacêutico. enquanto que a lamotrigina aumenta. A zonisamida é um derivado sulfonamídico que inibe corrente Ca2+ tipo T e provavelmente prolonga o estado de inativação do canal de Na + de modo similar a carbamazepina e fenotoína. fenobarbital. OGA. Neurol. B. M.10. produzir efeitos adversos significantes no sistema nervoso central ou em outros órgãos.M.R.or kainate-induced mossy fiber sprouting by cycloheximide does not prevent subsequent epileptogenesis in rats. Diagnóstico correto. CRAMER.173-180. que dependem na maioria das vezes da sensibilidade individual.J.M. sem.. v.2.9. CHONG.. D. Adverse effects of antiepileptic drugs: a brief overview of important issues.10. B. Z.10. Rep. outros em epilepsias generalizadas e outros. South.119-126. R..30. v. p. GREENFIELD.367. 1997.. OLIVEIRA-FILHO. SANDER. 2006. v. Farmacologia integrada. L. Lett. G. LONGO. contudo. 274 . TEBB.. 1991. 2006. depender do tipo do quadro que o paciente apresenta. Neurol. em última instância. Opin. DUCAN. S. LEITE. 2010. New anticonvulsants-new adverse effects.C. Rio de Janeiro: Livraria Atheneu. Pharmacokinetic..375-379.L. pharmacodynamic. O tratamento adequado do paciente epiléptico deve objetivar seu bem-estar geral e não somente o controle das convulsões. J... deve-se considerar a particularidade de cada indivíduo ao se estabelecer a terapia. A orientação terapêutica vai.. Uma conduta adequada para se abordar um paciente deveria considerar as seguintes proposições: 1..E.D. podem atuar na maioria dos casos. J. 2.S.. WALKER. Entretanto. p. L. Ther. 4. DELUCIA. 2008. S. Blockade of pilocarpine. Jr. 2010. S. SISODIYA. MINTZER. Mechanism of action of new antiepileptic drugs. v.121-128. BIBLIOGRAFIA ANDERSON.. TOBIAS. In: BIELLA..J.163-166... 1997. J.. Neurosci. p. ainda. Drug Monit. MATTSON. p. Alguns medicamentos podem atuar eficientemente em casos de epilepsias parciais. R. Avaliação das possíveis implicações gerais e sociais do quadro em questão. BAZIL C. Curr.A. p. J.. Neurother. v. Curr. R.. J. L. v. Avaliação das implicações dos eventuais efeitos adversos bem como da possibilidade de tratamento desses efeitos. Neurosci. 3. Lancet. J.W. Pela utilização de fármacos adequados para cada caso específico. M. MELLO. uma vez que praticamente todos os fármacos antiepilépticos produzem efeitos adversos. MACDONALD. J..1087-1100. Escolha adequada do tratamento medicamentoso. p. WHELESS.D. Antiepilépticos. S.308-318. Adult epilepsy. O medicamento deve atuar de forma a possibilitar um controle das crises. p.W.manifestação de crises que possibilita a formação de lesão tecidual. levando à formação de tecido cicatricial. pode-se atingir um controle efetivo do quadro epiléptico em cerca de 70 a 80% dos pacientes. v. Expert Rev. p. Update on anticonvulsant drugs.885-891. and pharmacogenetic targeted therapy of antiepileptic drugs.H. R. incluindo a apoptose e a necrose. A liberação de neurotransmissores excitatórios. Vários aspectos do metabolismo neural estão relacionados aos eventos que conduzem à morte celular. será abordada a terapia farmacológica das doenças neurodegenerativas e suas limitações. Processos de injúria neuronal Os vários padrões de degeneração neuronal têm levado à proposição de que os processos de injúria neuronal podem ser vistos como interações de influências genéticas e ambientais com as características fisiológicas intrínsecas de uma população afetada de neurônios. Entre as doenças neurodegenerativas mais comuns estão: a) doença de Alzheimer (DA). despolariza os neurônios vizinhos. onde a perda de neurônio de estruturas dos gânglios da base leva ao descontrole dos movimentos. que pode contribuir de uma forma significante para o processo de excitotoxicidade. agravando o processo de excitotoxicidade. na qual a perda de neurônios hipocampais e corticais leva à perda de memória e das habilidades cognitivas. geradas em 275 . e c) esclerose lateral amiotrófica (ELA). Um dos aspectos mais bem estabelecidos é o aumento de cálcio intraneuronal. Neste capítulo. O dano neuronal durante os processos isquêmicos pode também estar associado a uma falha no mecanismo de transporte do glutamato. Excitotoxicidade. aumentando a injúria celular. K+-ATPase conduz à despolarização celular e eventualmente pode disparar potenciais de ação. o estresse oxidativo e a produção tóxica de radicais livres. os níveis elevados de glutamato concentram-se na sinapse. O termo estresse oxidativo geralmente se refere a um desequilíbrio entre as espécies reativas de oxigênio (ROS) e nitrogênio (RNS). bulbar e de neurônios corticais motores. Nesses fatores intrínsecos podem ser incluídos a excitotoxicidade. enquanto que a doença de Alzheimer em 10% dessa população. que resultam em tratamentos sintomáticos com numerosos agentes disponíveis. b) doença de Parkinson (DP) e doença de Huntington (DH). a doença de Parkinson é observada em cerca de 1% em indivíduos acima de 65 anos. As doenças neurodegenerativas são caracterizadas pela perda neuronal de forma progressiva e irreversível.Capítulo 28 Fármacos Usados no Tratamento de Doenças Neurodegenerativas INTRODUÇÃO As doenças neurodegenerativas são relativamente comuns em população de idade avançada e representam um problema médico e social. Em consequência. Por exemplo. Estresse oxidativo. A falha da atividade da Na+. onde a fraqueza muscular resulta da degeneração espinhal. tais como o glutamato. com destruição irreversível dos neurônios dopaminérgicos negroestriatais. Finalmente. a HD é transmitida por herança autossômica dominante.6-tetra-hidropiridina (MPTP) como contaminante em uma preparação que pretendia ser um análogo da meperidina.. rítmico e contínuo. e 4) alterações de postura. causando o processo conhecido como peroxidação lipídica. a elevada incidência de casos nas famílias são prováveis pistas na patogênese de cada uma dessas doenças.3. alguns mecanismos moleculares responsáveis foram elucidados. enquanto que. foi possível relacionar a substância 1-metil-4-fenil-1. na esclerose lateral amiotrófica foi associada a deficiência da enzima superóxido dismutase (SOD) que prejudica o metabolismo dos ânions superóxidos. A partir de relatos de jovens dependentes de heroína. catalase e peroxidase e compostos redutores como a glutationa. Alterações neurodegenerativas podem também ser 276 . Neste sentido. tais como agentes infecciosos e toxinas ambientais. admite-se que a predisposição genética desempenha papel muito importante na etiologia dos distúrbios neurodegenerativos. 2) tremor de repouso característico (tremor parkinsoniano): corresponde a um tipo de movimento regular. podendo culminar com processos de morte celular por necrose ou apoptose. Por exemplo. Em termos patológicos. mesmo que o paciente tente relaxar a musculatura (rigidez muscular). A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa relacionada à idade com um iniciar próximo de 60 anos. Acinesia corresponde ao grau extremo de alteração.2. A MPTP causa lesão total da substância negra.processos fisiológicos (respiração mitocôndrica. Fatores ambientais. na DP foram identificados diferentes tipos de proteínas que podem acarretar geneticamente formas da doença. essas espécies reativas são capazes de interagir com lipídeos. Na DA. que pode afetar os membros superiores. metabolismo) ou patológicos. As mutações do gene que codifica a enzima superóxido-dismutase (SOD) em alguns de casos de ELA. a doença é caracterizada por uma degeneração preferencial dos neurônios mielinizados da substância negra pars compacta (SNpc) ligados com um agregado de proteínas intracelulares conhecidas como corpo de Lewy. Genéticos. não há provas convincentes da contribuição da infecção. Uma vez geradas. DH e ELA. DOENÇA DE PARKINSON Aspectos clínicos. proteínas e DNA. As alterações na SNpc são mais pronunciadas na região ventrolateral. produzindo um estado semelhante à DP. Aspectos fisiopatológicos. foram propostos como tendo um papel na etiologia das doenças neurodegenerativas. na DA. como por exemplo. |Há muito tempo. caracterizada por: 1) rigidez muscular: com acetuação constante e uniforme à movimentação passiva. A doença de Parkinson (DP) é uma síndrome clínica. Vários mecanismos limitam o estresse oxidativo. tais como enzimas como a superóxido dismutase. DP e ELA. e há dificuldades de se passar de um padrão motor para outro. as mutações nos genes que codificam a proteína precursora amiloide (APP) e as proteínas conhecidas como presenilinas podem ser responsáveis por formas herdadas da doença. vitamina C ou E. Muitos fatores ambientais. causando sérios danos funcionais. Apesar de muitos casos serem esporádicos nas DA. Estes se tornam lentos. O papel da infecção (encefalite letárgica) é bem documentado em numerosos casos de DP. 3) bradicinesia ou hipocinesia: é a diminuição global dos movimentos. Evidências recentes apontam para uma participação das ROS e RNS no desencadeamento de doenças neurodegenerativas. degeneração olivopontocerebelar. associada a outras patologias neurológicas – doenças de Huntington. GLU (+) Córtex Cerebral GABA (-) STR DA ACh SNpc LGP STN VA/VL SNpr / MGP Fig. complexo parkinsonismo-demência). que é a região que recebe inervação da porção ventrolateral da SNpc. núcleo pedunculopontino (PPN). 277 . ex. Alzheimer. intoxicações (manganês. no núcleo basalis de Meynert. Outros sistemas também são afetados. degeneração negroestriatal. monóxido de carbono. síndrome de Shy-Drager. Os fatores clínicos aparecem quando existe de 40-60% de redução dos neurônios estriatais. p. noradrenérgico e o colinérgico. reserpina. o serotoninérgico. como. p. o marcador mais importante dessa doença é a redução da dopamina estriatal. 28-1. Em termos bioquímicos. Wilson. sendo que as alterações mais pronunciadas ocorrem no putâmen póstero-lateral. sulfeto de carbono). virais (parkinsonismo pós-encefalítico. traumatismos continuados do crânio (na demência dos pugilistas). córtex cerebral e medula espinhal. As principais causas de parkinsonismo: a) primárias como entidade única – DP ou paralisia agitante. ex. o que está associado a uma redução acentuada (80%) da concentração da dopamina. paralisia supranuclear progressiva. efeito de certos fármacos (fenotiazínicos. sífilis meningovascular. Representação esquemática das alterações neurodegenerativas na doença de Parkinson ( ver texto).. alfametildopa). c) outros. Aspectos etiológicos. b) secundárias a processos infecciosos.encontradas no locus coeruleus. lesão aterosclerótica ou anoxia cerebral. lisurida. cerca de 20% da quantidade de levodopa administrada é eliminada pela urina na forma de ácido homovanílico (HVA) e 10% como metoxitirosina e parte é ainda excretada em forma de dopamina e 3-O-metildopa.200 mg. Após metabolização pela COMT e MAO. dificuldade de raciocínio e memória. inibidores da monoaminoxidase tipo B (selegilina) e COMT (tolcapona). A levodopa (L-DOPA. Existem relatos de complicações motoras e de movimentos involuntários ou 278 . A proporção carbidopa/ levodopa é de 1:4. b) diminuição da dose necessária de levodopa. 3. Seus efeitos adversos podem ser agrupados em: a) sistema nervoso central – confusão mental. Distribui-se amplamente por todo organismo. a tirosina. agonistas dopaminérgicos (bromocriptina. seguida de rápida instalação de distonia. Levodopa. cardiopatias descompensadas e quadros semelhantes. b) aparelho cardiocirculatório – hipotensão ortostática e arritmias cardíacas. e em três horas no líquido cefalorraquidiano. logo após o término do efeito do fármaco. após administração. que se transforma por ação da L-DOPAdescarboxilase em dopamina.Fármacos utilizados na terapêutica do parkinsonismo Um dos tratamentos mais importantes é a reposição de dopamina. Após administração por via oral. sendo que as doses diárias totais variam entre 200-1. d) aumento da seletividade da levodopa no SNC. através da administração do precursor L-DOPA. sudorese. e. alterações na gustação e no olfato. Variações do quadro clínico em pacientes submetidos à levodopaterapia.5 a 2 horas. A administração conjunta de levodopa e de um inibidor periférico da descarboxilase tem as seguintes vantagens: a) há aumento da absorção intestinal da levodopa. Os inibidores de descarboxilase mais utilizados são a carbidopa e a benzerazida. As indicações para uso de levodopa são a DP e os quadros de parkinsonismos. com exceção da síndrome parkinsoniana de origem medicamentosa (parkinsonismo farmacológico). agitação. As concentrações máximas do fármaco no sangue se alcançam entre 0. Constituem contraindicações para seu uso a existência de úlcera gastroduodenal.4 dihidroxifenilalanina) é um derivado de aminoácido. A resposta terapêutica de pacientes parkinsonianos submetidos à levodopaterapia diminui acentuadamente após vários anos de tratamento. Esse fenômeno é evidenciado pelo aumento na concentração de dopamina e de seus metabólitos no sistema negroestriatal e no líquor. Os demais tratamentos envolvem o uso de anticolinérgicos (triexifenidila). c) outros efeitos – crises de rinorreia. pergolida) e a amantadina. sialorreia. podendo haver agravamento do quadro clínico. há uma nova instalação do quadro parkinsoniano muito acentuada. Inibidores da L-descarboxilase e levodopa. Uma das formas de agravamento do quadro clínico após tempo prolongado de levodopaterapia traduz-se por variações desse quadro no correr do dia. ocorre absorção rapidamente. c) diminuição dos efeitos colaterais periféricos da levodopa. que consiste em uma ação intensa da levodopa. com melhora da sintomatologia parkinsoniana. Essas variações clínicas são de vários tipos: uma delas se manifesta pelo fenômeno de on-off. A tolcapona e a ectopona são inibidores da catecol-Ometiltransferase (COMT) usados para redução dos sintomas clínicos de pacientes tratados com carbidopa/levodopa. O mesilato de pergolida é um alcaloide semissintético derivado do ergot. alucinações e confusão mental. É um agonista de receptores dopaminérgicos D1 e D2. A ropinirola e pramipexola representam um avanço no uso de agonistas dopaminérgicos no tratamento da DP. Um efeito adverso curioso é o ataque de sono durante o período de atividade dos pacientes. sonhos vívidos. que exige monitorização dos 279 . As doses diárias totais de bromocriptina usadas no tratamento da DP variam entre 3. hipotensão ortostática. Inibidores da COMT. Suas prováveis vantagens sobre a levodopa são: a) menor incidência de efeitos on-off e discinesias por sua ação prolongada. através de interação com receptores dopaminérgicos do hipotálamo.5-4. A ectopona é de ação curta. Os efeitos adversos descritos são a aparição de discinesias. A tolcopona tem ação mais prolongada e parece agir sobre a COMT central e periférica.524 mg e 1. Os efeitos adversos gastrintestinais são menos intensos do que os de derivados do ergot. em modelos animais de parkinsonismo. Ropinirola e pramipexola. os fármacos têm propriedades farmacocinéticas e efeitos adversos distintos. porém eles causam náuseas e fadiga. Um importante efeito adverso da tolcopona é a hepatotoxicidade.discinesias. A bromocriptina inibe a secreção de prolactina da hipófise. Os efeitos adversos desses agentes são náuseas. Pergolida.5 mg. No parkinsonismo. A dose diária total máxima utilizada é de 5 mg/dia. A ropinirola e pramipexola são agonistas seletivos que atuam em receptores dopaminérgicos D2 e têm pouca ou nenhuma atividade em D1. Mostrou-se efetiva em parkinsonianos que não respondiam satisfatoriamente à levodopa. A pergolida tem evidenciado ação mais potente e prolongada que os outros alcaloides derivados do ergot. Os agonistas seletivos são bem tolerados quando usados no início do tratamento da DP. Além de todos esses problemas. e b) menor contribuição para o estresse oxidativo acelerar as perdas de neurônios dopaminérgicos. Bromocriptina. As doses totais diárias de ropinirola e pramipexola são de 1. Apesar de efeitos clínicos e mecanismo de ação similares. Agonistas de receptores dopaminérgicos. sonhos vividos. alucinações e delírio. confusão e alucinações. Uma grande proporção desses pacientes desenvolve também demência. seu efeito deve-se à ação dopaminomimética. respectivamente. náuseas e vômitos. a progressão da doença está associada ao desenvolvimento de novos fatores que não são controlados pela L-DOPA e que refletem degeneração de outros sistemas de neurotransmissão. Atua seletivamente nos receptores dopaminérgicos D2 e também age como antagonista parcial de D1.75-40 mg. é antagonista fraco de serotonina e é desprovida de ação α-adrenérgica. sendo esta devida à inibição da COMT periférica. é absorvida rápida e totalmente ao nivel de intestino grosso. Os agonistas de receptores dopaminérgicos são uma alternativa à levodopa que oferecem várias vantagens ao tratamento da DP. Complicações neuropsiquiátricas ocorrem também em cerca de 40% dos pacientes e podem incluir confusão noturna. Os fármacos são bem absorvidos oralmente e têm ações terapêuticas similares aos derivados do ergot. Após administração oral. Como todos os derivados do ergot atuam também em outros sistemas monoaminérgicos centrais. Os agonistas de receptores dopaminérgicos tradicionais são a bromocriptina e a pergolida enquanto que a ropinirola e pramipexola são consideradas agonistas seletivos. hipertensão. Administrada em combinação com a levodopa. tendo-se verificado também sua ação sobre a rigidez muscular e na hipocinesia. Possuem um significado histórico. Pode determinar o aparecimento de estado confusional. Anticolinérgicos. A enzima monoaminoxidase participa na etapa final de degradação da dopamina e existe sob duas formas: A e B. Seus efeitos adversos incluem agitação psicomotora. Os esforços atuais para descoberta de novos fármacos estão direcionados no sentido de entender a etiologia do processo neurodegenerativo que ocorre na DP e no desenvolvimento de terapias neuroprotetoras que previnam o desenvolvimento desse processo. associadamente. secura das mucosas. portanto. A selegilina (10 mg/dia) é um inibidor seletivo da MAOB. As doses diárias totais por via oral são de 100-200 mg.000 mg. acarretando inibição irreversível da enzima. cada uma com particularidades próprias em relação ao substrato (ver Capítulo 25). são medicados com anticolinérgicos. assume relevância o estudo das ações de vários estímulos (p. insônia. retenção urinária. Dentro desse aspecto. Seu uso é o recomendado nos estados pouco acentuados de on-off. particularmente nos pacientes que. A isoenzima MAOB é a forma predominante no estriado. hipotensão ortostática e aparecimento de hipercinesias. O uso de fármacos anticolinérgicos está relacionado à presença dos interneurônios colinérgicos negroestriatais. O anticolinérgico mais usado é a triexafenidila. cuja ação no parkinsonismo é obtida com doses muito variáveis. letargia e distúrbios no sono e ocasionalmente ocorrem náuseas e vômitos. Outros anticolinérgicos usados no tramento da DP são a benztropina e a difenidramina. Uma segunda área de interesse tem sido o desenvolvimento de terapias que possam reverter disfunções em pacientes com estágios avançados da doença e que não podem ser controlados satisfatoriamente pela terapia médica vigente. Essas terapias 280 . Os efeitos adversos que compartilham com os demais anticolinérgicos são principalmente na esfera psíquica.. os anticolinérgicos podem ser utilizados para equilibrar o sistema colinérgico. As doses totais diárias de tolcopona são de 1. A acetilcolina possui ações opostas (excitatória) à da dopamina (inibitória) junto a essa área cerebral e. Anticolinérgicos de síntese. nas doses de 5-10 mg diárias. A amantadina pode atuar na liberação ou recaptação de dopamina ou por ação anticolinérgica. neurotrofinas) na ativação do fator de transcrição NF-κB no SNC. com quadros de agitação psicomotora. constipação e glaucoma). Os efeitos adversos mais comuns são tontura. interleucina. devendo ser administrado em doses crescentes e em forma fracionada em 3 a 4 tomadas por dia. Portanto. Selegilina (deprenil). Novos fármacos. O uso de entacopona não está associado à hepatotoxicidade e não necessita de cuidados especiais. sensação de obstrução nasal. glutamato. os quais podem causar ansiedade e insônia. Amantadina. pois foram os primeiros fármacos utilizados no parkinsonismo para inibir a atividade parassimpática exacerbada. Alcaloides derivados da beladona (atropina e escopolamina).5-24 mg e de entacopona são de 600-2. e é responsável pela oxidação da dopamina. ex. dependendo do indivíduo. Os metabólitos da selegilina incluem anfetamina e metanfetamina. prolonga o efeito terapêutico. os outros são periféricos (náuseas e vômitos. confusão mental e demência. Geralmente estas doses diárias totais vão de 2-15 mg. O desequilíbrio entre a ação da dopamina e a da acetilcolina produz a sintomatologia do parkinsonismo. na DP existiria uma hiperatividade colinérgica em decorrência da diminuição da atividade dopaminérgica. A amantadina tem efeitos modestos na DP.pacientes. normalmente por uma complicação da imobilidade ou por embolia pulmonar e pneumonia. β-amiloide. eles são muito mais abundantes na DA. A análise do conteúdo neurotransmissor demonstrou deficiência colinérgica na DA. A lucidez ou o grau de vigília do paciente a fraqueza muscular não são afetadas até a doença estar muito avançada. mas também de alvos corticais e hipocampais que recebem inervação colinérgica. pois envolve outros neurotransmissores como serotonina. principalmente a recente. isso corresponde aos aspectos clínicos de acentuada deficiência da memória. constituídas principalmente de proteína β-amiloide na sua forma fibrilar que se agrega. As placas neuríticas e os emaranhados neurofibrilares se concentram mais no hipocampo e em regiões associadas do córtex. As perdas neuronais são particularmente expressivas nas vias colinérgicas. habilidades visoespaciais. que confere invervação colinérgica a todo o córtex cerebral. responsável pelos sintomas clínicos da DA.envolvem estimulação de áreas cerebrais profundas e transplante DOENÇA DE ALZHEIMER Aspectos clínicos. sendo a principal fonte de erro a demência vascular que frequentemente ocorre nos idosos. p. Isso é muito mais complexo do que se imagina. havendo relativa preservação dos neurônios colinérgicos pós-sinápticos. À medida que a doença evolui. reponsável por mais da metade dos casos de demência em indivíduos com idade superior a 65 anos. O peptídeo β-amiloide. outras capacidades cognitivas deterioram. como a atropina. constituído de 42 a 43 aminoácidos. embora as contraturas musculares e os transtornos comportamentais sejam uma característica quase universal nos estágios avançados da doença. A doença de Alzheimer (DA) é a demência mais comum em idosos nos países ocidentais. após a morte do paciente. Embora se possa encontrar pequeno número de placa neurítica e emaranhado neurofibrilar em indivíduos sadios. enquanto as lembranças antigas são preservadas relativamente bem no decorrer da doença. é derivado do processamento proteolítico de uma grande glicoproteína ancorada na 281 . que propõe que a deficiência desse neurotransmissor é. como. A precisão deste diagnóstico é normalmente maior que 80%. Vale a pena mencionar ainda que a destruição não é apenas de neurônios colinérgicos. Neuroquímica. Do ponto de vista clínico. O diagnóstico definitivo da DA é realizado a partir de exames clínicos e neuropatológicos. Aspectos fisiopatólogicos. a capacidade de fazer cálculos. uma outra característica histopatológica é a formação de emaranhados neurofibrilares compostos de pares de filamentos helicoidais da proteína tau anormalmente fosforilada. A deficiência seletiva da acetilcolina na DA bem como a observação de que antagonistas colinérgicos centrais. neuropeptídeos. formando verdadeiras placas extracelulares. em parte. a DA se caracteriza pela deficiência das capacidades cognitivas. glutamato. ex.. sendo o primeiro sintoma o déficit progressivo de memória. linguagem. e em pacientes com DA. A morte costuma ocorrer de 6 a 12 anos após o início da doença. acompanhados de processos neuronais degenerativos. restando assim o diagnóstico clínico de “provável” DA. A DA se caracteriza pela perda de neurônios corticais e subcorticais e por uma atrofia acentuada do córtex cerebral. ocasionam confusão mental que lembra a demência da DA deram origem à “hipótese colinérgica”. As principais características histopatológicas da DA são a presença de placas neuríticas. principalmente na parte basal do prosencéfalo (núcleo basal de Meynert). capacidade de usar objetos comuns e ferramentas. seguida pela γ-secretase. que. gera um pequeno peptídeo de função desconhecida. 282 . As primeiras tentativas envolviam a utilização de precursores da síntese de acetilcolina. clivagem por γ-secretase. ao passo que o mecanismo proteolítico pela γ-secretase. que pode levar à formação de agregados insolúveis de βA. Entretanto. β e γ secretase. seguida pela MEMBRANA C N APP (solúvel) Processamento Normal (extracel) Aβ APPsolúvel Aβ β solúvel APP Processamento Anormal ? mut. APP ?superexpre. conhecida como proteína precursora amiloide (APP). A APP é clivada por secretases. sendo que existem três isoformas: α. Fármacos usados no tratamento da DA Diante do fato de que a DA se caracteriza por deficiência colinérgica. que é encontrada amplamente em neurônios de todo o cérebro de indivíduos normais. APP ?Proteases anormais τ-Proteína τ-Proteína Fosforilada Placas β -Amiloide ?Neurotox Filamentos ?Neurotox Helicais Pariados ? Morte Neuronal Depósitos Neurofibrilares Fosforilação excessiva Fig. Representação esquemática das alterações neurodegenerativas na doença de Alzhemeir (ver texto). A clivagem da APP ocorre por dois mecanismos: o processamento proteolítico “normal” da APP envolve uma clivagem na região central do domínio β-amiloide pela α-secretase.membrana. pouco se sabe sobre as alterações celulares que dão origem ao βA solúvel e/ou insolúvel e o sítio de processamento anormal de seu precursor. 28-2. a principal abordagem ao tratamento da DA envolveu tentativas de reforçar a transmissão colinérgica. produz peptídeo β-amiloide que tem a propensão de agregar-se formando fibrilas insolúveis. durante 15 a 30 anos. a morte pode resultar de complicações de imobilidade. Tais indivíduos tornam-se irritáveis. galantamina. tais como córtex cerebral. enquanto que as concentrações de dopamina são preservadas. ex. acarretando diminuição das concentrações de GABA. desenvolvem disartria e disfagia e o equilíbrio é prejudicado. hipotálamo e tálamo. em que estudos feitos em pacientes com DA mostraram uma melhora transitória leve na memória ao se usar a fisostigmina. necessitando de cuidados em tempo integral. produzindo elevado percentual de efeitos sobre o trato gastrintestinal. de amigos e de situações imediatas. Outros inibidores de aceticolinesterase disponiveis no mercado são donepezil. pensa-se que haveria um 283 . mas nenhum estudo foi capaz de demonstrar a eficácia clínica desses compostos. onde movimentos coreicos (irregulares. ansiosos e deprimidos. não repetitivos e desordenados) associam-se a um quadro demencial. DOENÇA DE HUNTINGTON Aspectos clínicos. A DH é caracterizada por uma piora gradual da incoordenação motora e declínio cognitivo após a meia idade (35-45 anos). p. Atualmente. mas é considerada agressiva para uso na prática médica. Os primeiros testes foram realizados com fisostigmina. Todos são contraindicados na presença de úlcera hemorrágica. As primeiras características são incoordenação motora fina e prejuízos em movimentos oculares rápidos. Admite-se que haja uma hipersensibilidade dos receptores dopaminérgicos. prevalecem bradicinesia e distonia. pois a L-DOPA e bromocriptina agravam a condição. A disfunção cognitiva manifesta-se primeiramente por lento processo mental com dificuldade de se organizar tarefas complexas.. parece ter efeitos benéficos. os movimentos involuntários tornam-se mais graves.como o cloreto de colina e a fosfatidilcolina (lecitina). É um potente inibidor da acetilcolinesterase central. a DH afeta os indivíduos tornando-os inábeis e incapazes de se comunicar e alimentar. alguns pesquisadores têm dado maior atenção à probabilidade de se utilizar agonistas muscarínicos na tentativa de repor a deficiência colinérgica. uma vez que estudos laboratoriais têm demonstrado a eficácia desses agentes na progressão da doença. A paranoia e o delírio manifestamse em menor frequência. mas seu uso tem sido limitado por sua meia-vida curta e por ser relativamente inespecífica. O uso de inibidores da acetilcolinesterase é a estratégia que se revelou bemsucedida até agora e é a única disponivel comercialmente. O derivado acridínico. foi aprovado recentemente para o tratamento da DA pelo FDA. em alguns casos. como náuseas e vômitos. diarreia e. Com o progresso da doença. tacrina. Antes dos 20 anos de idade. As projeções neuronais estriatais são muito afetadas. A DH é caracterizada principalmente por perda neuronal no caudado-putâmen e de outras regiões cerebrais. A memória é afetada. A injeção intracerebral ventricular direta de agonistas colinérgicos. Aspectos fisiopatológicos. quando os movimentos coreicos são menos predominantes. rivastigmina. porém raramente as pessoas perdem suas memórias familiares. glaucoma e hipertrofia prostática. betanecol. vômitos. A doença de Huntington (DH) é uma disfunção de caráter hereditário. hepatotoxicidade. sendo os efeitos adversos mais frequentes: náuseas. A consequência da DH é invariavelmente fatal. Além disso. paranoicos. A etiologia da ELA familial em 10% dos casos pode estar associada a mutações da SOD. Há perda de neurônios motores espinhais e bulbares que se projetam para os músculos estriados como perda também de neurônios motores piramidais na camada V do córtex motor. disfagia e comprometimentos respiratórios. que reduzem a capacidade da enzima de catabolizar os radicais superóxidos tóxicos. A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma disfunção de neurônios motores espinhais e corticais. As outras causas são desconhecidas em 90% de casos esporádicos de ELA. A esse respeito existem várias teorias. uma seleção de medicamentos é utilizada. sendo que muitos pacientes afetados morrem por comprometimentos respiratórios ou pneumonia após 2 a 3 anos. A patologia da ELA corresponde às suas características clínicas. Na criança. podem ser tratados com agentes depletores de catecolaminas. ansiosos ou psicóticos. atrofia muscular e fasciculações. espasticidade. A carbamazepina é eficaz no tratamento de pacientes com quadro de rigidez e paranoia. que pode acarretar acúmulo de glutamato e causar excitotoxicidade neuronal. Os movimentos coreicos. o distúrbio mais frequente que leva à espasticidade é a anoxia 284 . espasticidade é um distúrbio motor caracterizado por aumento nos reflexos miotáticos tônicos velocidade-dependentes. tais como a tetrabenazina ou reserpina. hiperrreflexia. A ELA se caracteriza por progressiva fraqueza. Espasticidade e reflexo medular. tais como delírios e paranoia. são tratados geralmente com antipsicóticos em subdoses antipsicóticas e descontínuas para evitar prejuízos cognitivos e motores. quando exacerbados. Clinicamente a espasticidade caracteriza-se por aumento na resistência à movimentação passiva. A ELA é normalmente progressiva e fatal. Na prática do tratamento sintomático da DH. Os casos de convulsões ou mioclonias são tratados com clonazepam e valproato de sódio (inibidor da degradação do GABA) em doses altas. a mais aceita é a existência de recaptação anormal de glutamato na ELA. Os sintomas psicóticos. Aspectos patológicos. com exagero dos reflexos tendinosos. Em termos estritamente fisiológicos. irritáveis. os benzodiazepínicos são recomendados. disartria. principalmente quando os pacientes estão deprimidos.predomínio de sistemas neurotransmissores excitadores (glutamato) que estariam envolvidos na excitotoxicidade de neurônios corticais e estriatais. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA Aspectos clínicos. Tratamento sintomático da DH. A fluoxetina é útil em pacientes deprimidos e irritáveis. A depressão pode ser tratada com antidepressivos padrões. Em situações de piora dos movimentos involuntários em razão de estresse ou ansiedade. espasmos involuntários e contração muscular muitas vezes dolorosa. A espasticidade é um componente das características clínicas da ELA e também está presente em diferentes distúrbios que acometem o SNC em diversos níveis do neuroeixo. contudo os efeitos adversos anticolinérgicos desses fármacos podem agravar os movimentos coreicos. sendo capaz de promover a sobrevivência de pacientes de ELA por um período médio de 60 dias. representam um avanço no tratamento da ELA em vista da refratariedade de vários tipos de tratamento. Sua meia-vida é de cerca de 12 horas. insônia e confusão mental. É um fármaco derivado hidantoínico que. causa frequente de espasticidade. principalmente nos casos de ELA. ocasionando grande desconforto.perinatal. Os benzodiazepínicos como clonazepam são usados como relaxantes musculares (ver Capítulo 24). 285 . Estudos clínicos mostraram modesta eficácia da riluzola. Tratamento da ELA Riluzola. não afeta reflexos polissinápticos. A riluzola é biotransformada pelo sistema citocromo P450 hepático através de hidroxilação e glicuronidação. o baclofeno deve ser administrado cautelosamente em doses menores. Entretanto. Tratamento sintomático da espasticidade Baclofeno. foram descritos sinais de ansiedade. podem contribuir para depressão respiratória de pacientes em estágios avançados de ELA. O baclofeno é um agonista GABAB usado no tratamento da espasticidade. apesar de produzir um certo grau de depressão no SNC. Tizadina. até cerca de 75 a 80 mg diários totais. a dose pode ser elevada para 10 mg 3 vezes ao dia. Essa elevação deverá ser feita num período de tempo mais prolongado. No adulto. alucinações visuais e taquicardia. para que se evite sedação ou mesmo fraqueza muscular que venha interferir com as atividades do paciente. tonturas. Em pacientes com função renal comprometida. Esses resultados. Nos pacientes epiléticos. lenta e gradualmente. Estudo in vitro mostrou que a riluzola inibe a liberação de glutamato e também inibe os subtipos de receptores glutamatérgicos NMDA e cainato. A riluzola produz náuseas e diarreia e raramente produz efeitos hepatotóxicos. causando paralisia cerebral. Os efeitos adversos que podem limitar o uso do baclofeno são fraqueza. Lesões muito comuns de medula espinhalcausadas por traumas. astenia e confusão. Dantroleno. O fármaco é absorvido oralmente e liga-se altamente a proteínas plasmáticas. sendo que. poder-se-á. as doenças vasculares cerebrais são. embora pequenos. O fármaco é rapidamente absorvido por via oral. O fármaco reduz a espasticidade muscular e admite-se que aumente a inibição pré-sináptica em neurônios motores. A partir de 30 mg diários. A riluzola é um derivado benzotiazólico que tem ações complexas no SNC. O tratamento pode ser iniciado com dose oral de 5 mg administrados três vezes por dia. sem dúvida. o fármaco pode baixar o limiar convulsígeno. A tizadina é um agonista α2-adrenérgico no SNC. tem meia-vida de 3 a 4 horas e é excretado por via urinária em grande parte in natura. Deverá ser evitada a retirada abrupta do fármaco. A tinazidina é usada no tratamento da esclerose múltipla ou após derrame. elevar a dose diária do fármaco de acordo com o aproveitamento que dela o paciente fizer. Após a retirada súbita do fármaco em pacientes que dele faziam uso há muito tempo. após 3 a 6 dias. tumores ou desmielinizações levam a espasticidade intensa. porém pode ser eficaz no tratamento da ELA. como o faz a maioria dos miorrelaxantes de ação central. Os efeitos adversos mais comuns são tontura. A meia-vida é de mais ou menos oito horas após uma dose de 100 miligramas. Anorexia. É uma forma de coreia branda e temporária que não exige tratamento medicamentoso para discinesias. reduz-se a despolarização induzida pelo efluxo de cálcio para o sarcoplasma causada pelo potencial de ação muscular. a terapia deve ser descontinuada pelos riscos de toxicidade hepática e nenhum benefício. O uso intravenoso do dantroleno em casos de hipertermia maligna é de grande importância. porém é eficaz no tratamento de espasticidade associada a injúria espinhal ou derrame. Outros tipos de tremores como ortostático fisiológico e o rúbrico presente na esclerose múltipla são sensíveis ao tratamento com propranolol. Dessa forma. O tremor essencial de tipo postural. Caso apareçam alguns dos efeitos colaterais. Coreia de Sydenham. também afeta a força de contração muscular e. Em alguns casos. na postura. os antipsicóticos (fenotiazínicos e butirofenonas) em doses habituais são eficazes para suprimir as discinesias. Nesta doença incomum e altamente fatal. Hepatite (algumas vezes fatal) pode raramente ocorrer. vigiando-se para que a diminuição de força que acompanha a redução da espasticidade não resulte em maior incapacidade funcional. embora sua causa permanece desconhecida.Fármaco de ação primariamente muscular atua bloqueando o fluxo de cálcio do retículo sarcoplasmático. Se efeitos terapêuticos consideráveis não são notados após seis semanas (ou após duas semanas de dose máxima). porque está favorecido o desempenho na marcha. geralmente de caráter familiar. e em outros movimentos. rítmico. A dose inicial é de 25 mg/dia. náuseas. vômitos e diarreia precedem com frequência a disfunção hepática. OUTROS DISTÚRBIOS DA MOTRICIDADE Tremor. Entretanto. o que é essencial ao mecanismo da contração muscular. O dantroleno não é usado no tratameno da ELA. aumentando-se gradualmente um comprimido cada 4-5 dias. Outro bloqueador β1-adrenérgico utilizado é o metoprolol. apenas 1/3 da dose é absorvida pelo trato gastrintestinal. A disfunção de receptores β1adrenérgicos foi apontada na patogênese desse tipo de tremor. que pode afetar diferentes partes do corpo. Os níveis terapêuticos variam de 100 a 600 mg/mL. alguns pacientes beneficiar-seão mais ou menos conforme a redução da espasticidade e a diminuição da força. a primidona e o topiramato são usados no controle dos sintomas. o tremor essencial e o tremor parkinsoniano comentado anteriormente. dessa forma. desidrogenase láctica e bilirrubinas). Atuando sobre a contratilidade muscular. Doses máximas de 100 mg quatro vezes ao dia são raramente necessárias. Entre os efeitos adversos. sendo os mais frequentes. o uso intravenoso (após desencadeada a liberação de cálcio) ou oral (com finalidade profilática) previne a grande produção de calor e a acidose metabólica resultantes. No tratamento do tremor essencial é utilizado o propranolol em dose diária de 60-240 miligramas. Seu efeito é o maior sobre as contrações reflexas voluntárias. Usado mais comumente por via oral. tenta-se elevar a dose mais lentamente. aparece durante a manutenção de certa posição da extremidade. Toxicidade hepática tem sido observada como anormalidades transitórias da função (aumento da fosfatase alcalina. podem observar-se fraqueza muscular e alterações no SNC como tontura. contínuo. Corresponde a um tipo de movimento regular. fadiga e confusão mental. Existem várias formas de tremores. 286 . HARDY. clonidina e carbamazepina melhoram a sintomatologia.. FREY. P. Huntington´s disease. p. 2004. que afeta especialmente os dedos das mãos. BIBLIOGRAFIA ALBIN. R. p. Neurodegenerative diseases. Corresponde a movimentos lentos irregulares repetentes. London: Saunders. Amyotrofic lateral sclerosis: theories and therapies. Atetose. em que há alteração do metabolismo do cobre. A d-penicilinamina é utilizada em doses progressivas. Em alguns casos. Initial agonist treatment of Parkinson'disease: a critique. 1994.129-130. HALLETT. p.60. rins. ROSENBERG. Neurology. v. H.390-394. p. D.155-174.341. v. ORR. 1994.. J.E. Med.97. 1991...New Engl. Sua associação com a coreia é frequente. As características e os tratamentos são comentados no capítulo 26. N. 2006. 287 .1044-1053. CALNE. 1999.102. de caráter autossômico recessivo. a levodopa mostrou-se eficaz. 1994. Isto é obtido com a utilização de fármaco quelante que se combina com o cobre iônico formando um complexo. SANO. coordenados rápidos e. Tiques. Ann. L. Excitatory amino acids as final common pathway for neurologic disorders. repetitiva.A. Neurochem.1690-1699. A. LIPTON. que não cumprem nenhuma finalidade. Med. P. 2003. desde formas benignas até aos múltiplos crônicos ( síndrome de Giles de la Tourette) que podem exigir tratamento com haloperidol e outros antipsicóticos. Distonia e Discinesia tardia induzidas por antipsicóticos. MAYEUX. Ther.. The genetics of neurodegeneratives diseases. de caráter violento de tipo arremesso.L. M. v.P. p.35. D. v.339. São movimentos de aparição súbita. v. J. LANG. Pharmacol. v. Parkinson’s disease. A diminuição de absorção de cobre no intestino é obtida com o uso regime dietético pobre desse metal (supressão de nozes. HARPER.A. O tratamento farmacológico visa provocar a eliminação de cobre por via renal. LOZANO. No tratamento prolongado é aconselhável verificar a função renal e o quadro hematológico.Balismo.G. decorrente de baixa ou nula concentração de ceruloplasmina plasmática. R. geralmente unilateral (hemibalismo).. O tratamento é praticamente nulo.328. v. First of two parts. S..B. STANDAERT.1670-1679. A. Philadelphia: Saunders. fígado. P. J. amêndoas e chocolate) associadamente ao sulfato ou acetato de zinco. J.clonazepam. J. Neurol. Med. Quando este fármaco não é tolerado. 1998. Rationale for and use of NMDA receptor antagonists in Parkinson's disease.. New Engl. É um distúrbio hereditário. O tratamento com o uso de fenotiazínicos (perfanazina) e outros antipsicóticos apresentam bons resultados.. Engl... Doença de Wilson.M.613-622. a partir de 300 mg por via oral. baço e coração.S. K. Existem várias modalidades de tiques. pode ser utilizado a trientina como fármaco quelante.J. p. p. Consiste de movimento involuntário apendicular proximal. ROWLAND. diariamente até 800 mg/dia. Como coadjuvante do tratamento usa-se o dissulfeto de potássio.A. que é eliminado por via renal. A diminuição de ceruloplasmina resulta na fixação de cobre circulante nos tecidos do cérebro. Treatment of Alzheimer's disease. Além dos antipsicóticos .. sentimento de liberdade e religiosidade. mas somente alguns desenvolvem a dependência. 68. irritabilidade). solventes (5. sendo que cerca de 5. Segundo. O uso abusivo difere da dependência. CICLO DA DEPENDÊNCIA 288 . entre os problemas decorrentes direta ou indiretamente do uso prejudicial dessas substâncias incluem-se os. Entre as substâncias qualificadas como ilícitas mais consumidas a ordem foi a seguinte: canabinoides (6. Em contraposição.6% da população entre 15 e 64 anos de idade (25 milhões de indivíduos) são considerados dependentes. o uso abusivo e a dependência de substâncias psicoativas são considerados pela Organização Mundial da Saúde (OMS) sérios problemas mundiais. Psicoestimulantes INTRODUÇÃO O uso de substâncias psicoativas é um hábito secular que existe desde as eras primordiais da humanidade. 2007). segundo a UNODC (2007). A ideia de abuso fica mais clara e mais vantajosa quando inserida no contexto social. A dependência é definida como fenômeno biopsicossocial caracterizado por um conjunto de sintomas indicativos de que o indivíduo perdeu o controle de uso da substância e o mantêm a despeito das suas consequências emocionais adversas (p.Capítulo 29 Dependência e Abuso de Substâncias Psicoativas..0% (200 milhões) já fizeram uso destas substâncias consideradas ilícitas.1% da população (entre 12 e 65 anos). danos mentais.7% e 41. tolerância e síndrome abstinência (ver adiante). cocaína (2. violência e criminalidade. Estudo anterior mostrou que 11. tanto na esfera da saúde pública como no nível sócio-econômico. Estudos epidemiológicos mostram que muitos indivíduos experimentam vários tipos de substâncias de abuso por períodos variáveis de tempo. acidentes de trânsito.3%). 0. Como a fronteira entre o uso recreativo e abusivo não é nítida. disforia. pelas ausências de um padrão de uso compulsivo. Embora seja comum a procura de substâncias psicotrópicas consideradas desejáveis em diversas sociedades para o uso recreativo ou ritual com a finalidade de prazer. estimativas realizadas pelo CEBRID através de levantamento domiciliar mostraram que o uso de substâncias lícitas como álcool e o tabaco foram consumidos por respectivamente.4%) e heroína (0.ex. satisfação. crack (0.2% da população tornaram-se dependentes de álcool e 9% dependentes de tabaco. diminuição da ansiedade.8%).9%). ansiedade. Na sua forma extrema a dependência caracteriza-se pelo uso compulsivo da substância. No mundo.1%) (CEBRID. doenças infecciosas. a Associação Psiquiátrica Americana (1994). cabe fazer uma diferenciação sobre essas categorias. No Brasil. Definições. Os mecanismos da tolerância farmacodinâmica estão relacionados à capacidade de os fármacos induzirem alterações na liberação de neurotransmissores. a tolerância é um estado de responsividade diminuída ao efeito de um fármaco e pode ser dividida em duas categorias: inata ou adquirida. A síndrome de abstinência é um conjunto de sinais e sintomas. A tolerância e síndrome de abstinência são fenômenos biológicos que podem ocorrer também com o uso terapêutico de fármacos. Quando o organismo exposto a um fármaco A desenvolve tolerância também ao fármaco B. Nesse caso. Síndrome de abstinência. podemos dizer que existe tolerância cruzada entre os fármacos A e B. anfetamina. Portanto. na densidade de receptores ou nos processos de acoplamento e transdução das vias neurais afetadas pelos fármacos. O desenvolvimento de sintomas psicóticos por usuários crônicos de altas doses de psicoestimulantes parece ser decorrente da sensibilização comportamental. de tal forma que concentrações menores do fármaco atingirão o sítio de ação. A tolerância inata refere-se a fatores genéticos que determinam o grau de sensibilidade às substâncias de abuso e é observada na primeira administração.Os primeiros estudos para entendimento do ciclo da dependência foram realizados com opioides e etanol. entretanto. portanto. uma vez que indivíduos dependentes fisicamente manterão o uso da substância de abuso para evitar o desconforto da retirada (ver adiante). isso não significa que o paciente está fazendo uso abusivo do fármaco ou que ele a utilize compulsivamente. que geralmente são opostos aos efeitos agudos dos agentes psicoativos observados antes das adaptações do organismo. Tolerância inata ao etanol parece ser um fator importante no desenvolvimento de dependência a essa substância. A tolerância é de grande interesse porque representa uma das principais alterações que acompanham a administração repetida de fármacos. A síndrome de abstinência representa um componente de reforço negativo no desenvolvimento da dependência. os quais produzem tolerância e síndrome de abstinência marcante. A tolerância adquirida resulta de alterações do organismo decorrentes do uso repetido das substâncias de abuso. A tolerância farmacodinâmica refere-se às adaptações nos locais onde os fármacos atuam de tal forma que os efeitos diminuem na presença de uma concentração fixa do fármaco. Experimentalmente a sensibilização da atividade motora foi descrita para cocaína. Por exemplo. A tolerância farmacocinética (também chamada de disposicional) decorre de modificações nos processos farmacocinéticos. é necessária administração de doses crescentes para que o efeito produzido pela substância seja de igual intensidade ao produzido por doses anteriores. morfina e etanol e ∆9-tetraidrocanabinol. pacientes utilizando morfina para a supressão da dor apresentarão tolerância e dependência física após o uso prolongado. A tolerância adquirida pode ser farmacocinética e/ou farmacodinâmica. característicos para cada classe de agente psicoativo. o fenômeno da sensibilização tem sido apontado como o mecanismo responsável pela perda do controle do uso do agente psicoativo e. Recentemente. A sensibilização ou tolerância reversa caracteriza-se pelo aumento da resposta à substância de abuso após a administração repetida. nicotina. Tolerância. Sensibilização Comportamental. como o mecanismo neural responsável 289 . que o aumento de dopamina no núcleo accumbens induzido pela substância de abuso é significativamente maior quando comparado à primeira injeção. é um dos aspectos que mais dificultam o tratamento da dependência à cocaína e de outras substâncias psicoativas. maior a probabilidade de associação entre a sensação de bem-estar e o comportamento de uso. A sensibilização não resultaria no aumento do efeito reforçador dos agentes psicoativos.. VULNERABILIDADE A DEPENDÊNCIA Muitas variáveis interagem para influenciar a probabilidade de que qualquer pessoa inicie o uso abusivo de substâncias psicoativas ou se torne dependente. c) ambiente (Esquema 29-1. Em relação à substância. Substância Psicoativa Ambiente Abuso e Dependência Fatores Indivíduo Substância psicoativa. a cocaína é utilizada por via oral. Por exemplo. mas da saliência motivacional do estímulo.pelo surgimento da dependência. Quanto mais rápido o início do efeito. A compulsão (“fissura”). nasal. A sensibilização comportamental parece resultar principalmente neuroplasticidade que ocorre em neurônios da via mesocorticolimbíca. Outro aspecto do ciclo da farmacodependência que tem recebido especial atenção nos últimos anos é o fenômeno da recaída. Recaída. Após a inalação de cocaína na forma de base livre (crack) observam-se concentrações plasmáticas semelhantes às fornecidas pela injeção intravenosa O 290 . b) indivíduo. A recaída é frequentemente desencadeada por uma única exposição à substância ou a estímulos ambientais e objetos a ela associados. Observou-se. após injeções repetidas de cocaína. Outro fator importante que pode precipitar a recaída é a exposição a situações aversivas ou estresse. abaixo). inalatória e intravenosa. o potencial de dependência de um agente psicoativo depende de variáveis farmacocinéticas e farmacodinâmicas. A “fissura” pode ser duradoura e dessa forma a recaída ao uso da substância pode ocorrer após vários anos de abstinência. Essas variáveis podem ser agrupadas em três categorias: a) substância psicoativa. e consequente recaída. é encontrada nos dependentes. frequentemente. na qual a substância ou classe de substâncias são usadas a despeito de consequências emocionais adversas. 4ª edição) da Associação Psiquiátrica Americana. O diagnóstico da dependência obedece a critérios estabelecidos pelos sistemas diagnósticos: DSM-IV (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais. mas somente alguns desenvolvem a dependência. o uso de substância de abuso pode significar uma forma de protesto contra a autoridade. Recentemente. Para alguns indivíduos.. a depressão. (1994) e CID-10 (Classificação Internacional de Doenças. Por exemplo. Muitos indivíduos dependentes citam a exposição a estímulos aversivos e estados negativos de humor como justificativa para o início. jovens principalmente. os indivíduos que experimentam cocaína pela via inalatória (crack) ou intravenosa têm maior probabilidade de se tornarem dependentes da substância. 10a edição) e (Classificação de transtornos mentais de comportamento) da Organização Mundial de Saúde. em algumas comunidades os usuários e traficantes são considerados modelos e ocupam um papel de liderança. Contudo. Diferenças genéticas nas enzimas relacionadas aos processos de biotransformação e na resposta dos receptores podem contribuir para os graus diferentes de euforia e reforço obtidos por indivíduos diferentes utilizando a mesma substância. Indivíduo. a manutenção e a recaída do uso dos agentes psicoativos DIAGNÓSTICO Do ponto vista de diagnóstico. A presença de distúrbios psiquiátricos como. OMS define a síndrome de dependência como um conjunto de fenômenos cognitivos. De fato. A busca das substâncias de abuso nesses casos pode ter como objetivo o alívio da sensação de mal-estar. comportamentais e fisiológicos. o alívio dos sintomas é temporário e o uso repetido das substâncias também pode induzir o aparecimento de sintomas psiquiátricos. Os avanços nas imagens anatômicas e funcionais têm contribuído para entendimento do abuso e dependência de substâncias psicoativas. ex.efeito é muito rápido e intenso. Fatores ambientais e sociais têm um papel muito importante no desenvolvimento da dependência às substâncias de abuso. Neuroimagem. Cabe assinalar que não há uma nítida passagem do uso abusivo para a dependência nestes sistemas de diagnósticos. Ambiente. os limites ficam reservados à avaliação clínica pessoal. A variação interindividual nos efeitos das substâncias de abuso é um fato bastante comum. a investigação da ocupação de tecidos-alvo por substâncias psicoativas no homem só foi 291 . Estudos epidemiológicos mostram que muitos indivíduos experimentam vários tipos de substâncias de abuso por períodos variáveis de tempo. p.1. O início do uso das substâncias de abuso pode ainda estar relacionado à ausência de outras fontes de obtenção de prazer.Na prática clínica. A exposição a estresse é outro fator importante que pode influenciar o desenvolvimento da dependência a agentes psicoativos. (1992). os transtornos de ansiedade e o obsessivo-compulsivo. Dessa forma. essa via tem sido utilizada também pelos dependentes de heroína para evitar a exposição a seringas contaminadas. A via inalatória é também a preferida pelos usuários de maconha e nicotina. estão sumarizados no quadro 29. Síndrome de Abstinência 2. Síndrome de Abstinência 3. usar ou recuperar-se do uso 4. como as moleculares. Uso frequente de quantidades maiores ou por períodos mais prolongados do que o pretendido 3. Neste contexto. Tolerância 1. 1. Muito tempo é consumido em conseguir. Um forte desejo ou sensação de compulsão para o uso da substância 6. Uso contínuo da substância apesar de clara evidência de consequências prejudiciais físicas ou psicológicas 6. ocupacionais ou recreativas devido ao uso 7. Desejo persistente ou esforços mal-sucedidos para controlar o uso 4. causados ou agravados pelo uso a) tomografia por emissão de pósitrons (PET. DMS-IV Padrão mal adaptativo de uso de substância psicoativa. o uso de marcadores genéticos e as técnicas de imagem tragam avanços 292 . Uso mantido apesar do reconhecimento de problemas físicos ou psicológicos persistentes ou recorrentes. pelo menos três critérios durante os últimos 12 meses. sigla em inglês) e tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) e b) a ressonância magnética nuclear. estão cada vez mais à disposição como instrumentos de pesquisa. Progressivo abandono de alternativo prazer ou interesse em favor do uso da substância ou muito tempo é despendido em atividades para obter. Tolerância 2. CID-10 Três ou mais critérios experimentados ou exibidos durante o período de ano. termino ou níveis de uso 5. a pesquisa de neuroimagem sobre dependência de substâncias psicoativas passa pelo grande desafio do entendimento mais profundo sobre anatomia e fisiologia do SNC. Abandono ou redução de atividades sociais. levando para prejuízo significante clinicamente. embora dispendiosa.possível após advento das técnicas de radiotraçadores: Quadro 29-1. Essas técnicas de neuroimagem. bem como sobre os processos psicopatológicos. Espera-se que a incorporação dessas técnicas sofisticadas. Dificuldades no controle de uso da substância em termos de início. usar ou recuperar dos efeitos da substância 5. Dentre elas. sendo considerados fatores determinantes a comunidade alvo e as características das intervenções. Esse efeito pode resultar da 293 . ou seja.significativos que permitam o desenvolvimento de novas moléculas terapêuticas específicas para regular as alterações subjacentes ao fenômeno da dependência. ex. o tratamento deve seguir quatro etapas: a) diagnóstico. substâncias de abuso atuam como reforçadores positivos. de grupo. TRATAMENTOS DA FARMACODEPENDÊNCIA Atualmente. As diferentes abordagens terapêuticas não são excludentes e muitas vezes. Na prevenção secundária. De modo geral. De maneira geral. b) desintoxicação c) farmacoterapia (tratamento da síndrome de abstinência). Dessa forma. evitando assim. Por exemplo. familiar. Esta fase muitas vezes requer intervenção farmacológica e a conduta é específica para cada substância de abuso e será comentada a seguir. Dessa forma. A prevenção primária tem como objetivo a diminuição do uso esporádico de substâncias psicoativas e de evitar novos casos de uso (OMS. como a depressão. destacam-se a psicoterapia individual. p. uso racional dessas técnicas pode levar ao real desenvolvimento da prevenção e tratamento da dependência. que estão frequentemente associados ao uso abusivo das substâncias de abuso. Ademais. a ocorrência de complicações decorrentes do uso da substância As ações preventivas terciárias procuram estabelecer estratégias mais efetivas na comunidade em geral. aumentam a probabilidade de ocorrência de comportamentos que resultem na administração da substância. visando à reintegração social e melhoria da qualidade de vida dos usuários na família e trabalho (OMS. os reforçadores positivos ativam um mecanismo biológico comum que tem como substrato neural o sistema dopaminérgico mesocorticolímbico. MECANISMOS NEUROBIOLÓGICOS DA DEPENDÊNCIA Todos os agentes psicoativos que causam dependência produzem sensação de bem-estar e prazer (euforia). através novas escolhas. A prevenção ao uso indevido de substâncias psicoativas ocorre em três níveis. e d) psicoterapia. O tratamento clínico da síndrome de abstinência tem como finalidade diminuir o desconforto e evitar danos à saúde do dependente.. A ativação desse sistema promove o aumento na liberação de dopamina do núcleo acumbens após a administração aguda. A formação profissional psicodinâmica é requerida para eventual reestruturação da personalidade do usuário. a identificação dos fatores de risco é muito importante para sensibilizar os indivíduos que fazem uso ocasional de substância psicoativa na eventual mudança de comportamento. terapia comportamental. a psicoterapia individual é empregada na abordagem psicológica de casos mais complexos ou situações de inadequação de trabalho de grupo. Entretanto. existem várias opções de tratamento para dependentes de agentes psicoativos. cognitiva e ocupacional. o tratamento do dependente é centralizado na dependência à substância de abuso. é necessária a associação de várias delas. A psicoterapia envolve vários tipos modalidades que serão situadas como opções à prevenção e tratamento. 1992). 1992). deve-se ressaltar a importância do tratamento de outros transtornos mentais. atrativos e desejados. os psicoestimulantes são divididos em duas categorias: os simpatomiméticos de ação direta (apomorfina) e indireta (cocaína e anfetamina) e os não simpatomiméticos (cafeína). a dopamina regularia também o impulso motivacional e a atenção a estímulos relevantes. anfetamínicos e cafeína (ver adiante) B) Depressores do SNC: Álcool (Capítulo 30) e inalantes (ver Capítulo 31) C) Nicotina (Tabagismo. A ação principal dos psicoestimulantes ocorre sobre os centros superiores relacionados aos processos mentais ou emocionais que pode produzir efeitos qualitativamente diversos. sendo a cafeína a substância psicoativa mais consumida no mundo atual. Segundo o modo de ação catecolaminérgico (noradrenalina. Essas substâncias psicoativas aumentam a atividade psíquica e motora. Assim. etanol e morfina. Capítulos 31) PSICOESTIMULANTES A primeira classe de estimulantes de ação central denomina-se psicoestimulantes ou estimulantes psicomotores. Além de mediar a sensação subjetiva de prazer. CLASSIFICAÇÃO DAS SUBSTÂNCIAS PSICOATIVAS As substâncias psicoativas com potencial de abuso e dependência podem ser classificadas nos seguintes grupos: A) Psicoestimulantes: Cocaína. As tentativas de melhorar determinadas atividades humanas. as substâncias psicoativas produziriam sensibilização do sistema dopaminérgico e isto tornaria os estímulos (uso da substância psicoativa e comportamentos relacionados) altamente relevantes. superando os padrões habituais de comportamento sob controle do sistema nervoso central (SNC).ação direta sobre os terminais dopaminérgicos da via mesolímbica. O impulso motivacional pode ser descrito em termos de “querer” enquanto a avaliação hedônica em termos de “gostar”. parece que o “gostar” pode ser dissociado do “querer” e que a dopamina pode influenciar esses parâmetros de formas diferentes. através do aumento da performance. como no caso da cocaína. ver Capítulo 31) D) Canabinoides (maconha. Apesar das indicações clínicas dos psicoestimulantes serem bastante restritas. assim. Algumas substâncias podem agir em outras regiões encefálicas como córtex ou área tegmental ventral. o consumo mundial supera em muito o número de pacientes para os quais essas substâncias poderiam ter efeito terapêutico eficaz. ver Capítulo 31) E) Alucinógenos (LSD. incluindo os estímulos reforçadores. criaram e mantêm um grande mercado para as substâncias estimulantes. ecstasy e outros. dopamina). ou de ações indiretas sobre os neurônios dopaminégicos. canabinoides (delta 9-THC). ativando neurônios que se projetam para via mesolímbica e promovendo a liberação de dopamina no núcleo acumbens. Como descrito para nicotina. 294 . quando em uso prolongado. Potencial de abuso e dependência. perturbações cardíacas e digestórias (náusea. de sabor amargo. parestesia e alucinações. A cocaína é usada pelos dependentes em forma de rapé. anorexia. ocorre eliminação. é um vasoconstritor potente nos casos de hemorragia e na retração de membranas mucosas congestionadas. que serve para controlar os efeitos excitatórios da cocaína. além disso. Apesar de ter sido usada como anestésico local. A farmacocinética da cocaína é dependente da vias de administração. podem-se citar deterioração mental. porque produz vasoconstrição. Em 24 horas. a recaptação desse neurotransmissor e aumentando sua concentração na fenda sináptica. de 12% de uma determinada dose injetada. Aplicada na superfície da mucosa. A cocaína é um agente dopaminérgico de ação indireta. diminuindo a fadiga. agitação. sendo que a quantidade de substâncias inalteradas é dependente do pH urinário. sendo que o pico de maior eliminação ocorre de cinco a seis horas. Nas ruas. sexual e mental. Efeitos adversos e tóxicos. A cocaína é absorvida por via oral com dificuldade. Por via pulmonar atinge concentração plasmática no tempo de 5 minutos e se difunde rapidamente no SNC com uma eficácia superior à administração intravenosa de cocaína. metabolizada em grande parte pelo fígado e excretada pela urina. O crack é utilizado por via inalatória e não é fumado devido à destruição térmica (pirólise) da cocaína. branco. A cocaína é um de anestésico local. Como efeitos da cocaína. Esse fármaco liga-se à proteína transportadora de dopamina bloqueando. persistindo por 20 minutos.COCAÍNA Efeitos comportamentais. Ao nível do SNC. Outra ação proeminente é a de sensibilizar vários órgãos aos efeitos das catecolaminas de ação direta. A cocaína é alcaloide obtido das folhas da coca (Erythroxilon coca) encontrada na Bolívia. Crianças (baby crack) que foram expostas a administração pré-natal de cocaína mostraram-se prejudicadas na reatividade e nas respostas comportamentais a condições estressantes. que pode causar ulceração e destruir o septo nasal. especialmente a epinefrina. a ação da cocaína ocorre principalmente no córtex. Mecanismo de ação. A cocaína na forma de base livre é denominada (crack) devido ao som de estourar durante o processo de cristalização. A cocaína não é encontrada nas fezes. assim. provocando euforia acentuada. no máximo. que pode ser utilizado pelas vias via nasal. A eliminação de cocaína pela urina se dá lentamente. vômitos. Peru e Equador. além da dependência. O cloridrato é usado por via intravenosa na forma pura ou associado a morfina. o 295 . Usos terapêuticos. O bloqueio desse transportador é altamente correlacionado com os efeitos subjetivos da cocaína em humanos. A terapêutica indicada no caso é a suspensão imediata do fármaco e o tratamento é sintomático. O sal cloridrato de cocaína é um pó cristalino. perda de peso). oral. seu uso é hoje muito restrito à cirurgia oftalmológica. subcutânea e intravenosa. Farmacocinética. aumento da capacidade física. a anestesia instala de 5 a 10 minutos. consumo de crack se alastra em proporção epidêmica nas classes. A primeira fase (ruptura) com duração de 4 a 6 ou mais dias caracteriza-se por intensa disforia e completa anedonia.3% da população mundial entre 15 e 64 anos) fizeram uso de cocaína no ano pesquisado.4% já fizeram uso de “crack. sentimento de superioridade e estimulação da libido. Os diversos padrões de uso e de vias de administrações da cocaína produzem euforia. C. 2. esse fato não foi ainda observado no Brasil. Por isso. D e E da população brasileira. A interrupção abrupta do uso de cocaína geralmente causa sintomas de abstinência. Segundo. aumento da atividade mental. os usuários de crack são chamados de “noias”. A síndrome de abstinência da cocaína é geralmente suave.3% da população já fizeram uso na vida de cloridrato de cocaína e 0. O maior cuidado reside em 296 . A sensibilização aos efeitos psicoestimulantes da cocaína parece ser responsável pelo desenvolvimento de sintomas paranoides quando administrada cronicamente. manifestando ideias persecutórias em relação aos policiais em serviço ou pelo roubo de suas “pedras” por alguém. tais como disforia. usuários de cocaína frequentemente relatam que é necessário o aumento da dose ao longo do tempo para manter a intensidade do efeito euforizante. anorexia. sendo assim a desintoxicação não é problemática. O consumo de cocaína tem sofrido concorrência de outras substâncias de abuso sintéticas como ecstasy em alguns países. Entretanto. disforia. sonolência. fadiga. A duração da síndrome de abstinência é de 1 a 10 semanas. A cocaína tem alto potencial de abuso e a sua dependência é muito bem documentada. A sensibilização comportamental resulta do uso intermitente de cocaína e pode ser evidenciada pela ocorrência de hiperatividade comportamental. Ao contrário. Em pacientes ambulatoriais de uso compulsivo foram identificadas várias fases com variação na duração e intensidade de sintomas. formigamento da pele. Síndrome de Abstinência.4 milhões de indivíduos (0. a intermediária com duração de 1 a 10 semanas predominando diminuição de energia.crack é comercializado ilicitamente a custo relativamente baixo em condições de refino grosseiro (basuco) ou misturado a cânabis (pitilho ou píti). onde desejo pela substância pode continuar por meses ou anos após a remissão de outros sintomas da abstinência. depressão. falta de motivação e aumento do desejo pela cocaína e por último a fase de extinção. bradicardia e desejo intenso pela cocaína (“fissura”). assim. a tolerância parece ocorrer para o efeito euforizante. sensação de bem-estar. aumento da resistência à fadiga. Atualmente. Esses pensamentos estão geralmente associados a violência e conflitos sociais. relatório mundial de substância de abuso apresentado em 2006 pelo Escritório das Nações Unidas Sobre Drogas e Crime (UNODC) estimase que 13. No caso de usuários de crack a “fissura” quase sempre se confunde ao mesmo tempo com a euforia. No Brasil. o que constitui fator de ampla disseminação da substância. Tratamento. nos rins e pulmões (8). Farmacocinética. Entre os principais efeitos psíquicos inclui-se aumento do estado de alerta. Efeitos comportamentais. sob forma inalterada. diminuição da fadiga. pela urina. euforia e aumento da atividade motora. Parte substancial é eliminada. distribuindo-se principalmente no cérebro.auxiliar o usuário no controle da compulsão à cocaína. propriedades anoréticas e hipertemizantes. a medicação com antidepressivos é indicada para os sintomas depressivos e risco de suicídio. estimando-se que 30 a 40% de uma dose de anfetamina sejam excretadas na urina em 48 horas sob condições normais de pH (pH urinário flutuante). a anfetamina tem ação sobre o sistema cardiovascular. anorexia. elevação do humor. porém estão em fase de teste. Os efeitos adversos e tóxicos se relacionam principalmente às ações centrais e sobre o sistema cardiovascular da anfetamina. Cabe assinalar a ineficácia dos tratamentos oferecidos pelos serviços públicos de saúde aos usuários de crack em nosso meio. Existem relatos de reações idiossincráticas graves como: hipertensão arterial. ou seja. o que explica. especialmente o dopaminérgico. Atravessa facilmente a barreira hematencefálica. Quanto à ação central. ao contrário das catecolaminas. Fármacos que inibem os transportadores de cocaína e vacina para produção de anticorpos contra cocaína são promissores. portanto sua grande atividade sobre o SNC. Possui ação central e periférica α e β-adrenérgica. A biotransformação da anfetamina ocorre predominantemente nos microssomas hepáticos. Além disso. no homem. 297 . A ação periférica é mais notada para levanfetamina e dl-anfetamina e fraca para a dexanfetamina. ocorre uma situação inversa. bloqueando o processo de recaptação e aumentando a disponibilidade dos neurotransmissores em virtude da inibição da monoaminoxidase (MAO). Isso pode ser feito de modo semelhante aos programas de reabilitação dos Alcoólicos Anônimos ou através de terapia comportamental de reforço. Existe um consenso de que a anfetamina produz muito dos seus efeitos comportamentais através da interação com os sistemas catecolaminérgicos. além da possibilidade de o fármaco desenvolver dependência com uso repetitivo. onde os testes de ausência de cocaína na urina dos usuários indicam significante progresso no tratamento. levógira (levanfetamina) e racêmica (dl-anfetamina). Efeitos adversos e tóxicos. ANFETAMINA E DERIVADOS A anfetamina é uma amina simpatomimética de ação indireta. Estudos realizados com anfetamina sugerem que esta aumenta a atividade dos sistemas catecolaminérgicos através de uma ação indireta. portanto em altas concentrações no cérebro e líquor. Mecanismo de ação. Além da ação estimulante central. enzima principal da metabolização das catecolaminas. Os efeitos centrais da anfetamina são devidos à estimulação cortical e possivelmente à estimulação do sistema reticular ativador. A absorção da anfetamina por via oral se faz rapidamente. perda da consciência e convulsões. aumentando a liberação do neurotransmissor para a fenda sináptica. aparecendo. encontrada sob três formas: dextrógira (dexanfetamina). Mais recentemente. O derivado mais utilizado é o metilfenidato e seu d-enantiômero. a eficácia clínica é contestada em vários países e o uso abusivo é rotineiro em nosso meio. femproporex) com propriedades anoréticas foram introduzidos no tratamento auxiliar da obesidade apresentando a estrutura da anfetamina (fenetilamina). Recentemente. dexmetilfenidato. A anfetamina e seus derivados são usados restritamente na clínica. a mais usada por via intravenosa ou inalatória. A síndrome da hiperatividade é controlada pelo aumento da capacidade de concentração.5% da população (CEBRID. Está demonstrado que sujeitos sadios podem desenvolver um quadro psicótico semelhante ao da esquizofrenia paranoide. Os sintomas da psicose anfetamínica normalmente desaparecem após a retirada do fármaco. Potencial de abuso e dependência Os principais derivados da anfetamina são substâncias consideradas ilícitas: (metanfetamina) e lícitas (metilfenidato. que é descrita em indivíduos que utilizam cronicamente o fármaco. A anfetamina foi o primeiro fármaco a ser utilizado na redução da ingestão de alimentos de pacientes obesos. contudo indivíduos dependentes de anfetamina podem permanecer hipersensíveis aos efeitos do fármaco. Suas principais indicações são decorrentes das ações centrais dos fármacos.5 % da população (25 milhões de pessoas) no período compreendido entre 2004 a 2005. No Brasil. foi observado aumento significativo no consumo de metilfenidato devido à exacerbação de casos diagnosticados como síndrome da hiperatividade e pelo uso abusivo em usuários que desejam melhorar o desempenho em atividade profissional e recreativa (rave). O quadro clínico da psicose anfetamínica inclui sintomas de grandiosidade. Entretanto. Age melhorando o comportamento hiperativo de crianças acometidas de distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (DHDA). Os anorexígenos anfetamínicos (dietilpropiona e femproporex) são conhecidos popularmente como “rebites” entre os motoristas que os utilizam para permanecer em alerta durante o trabalho noturno nas estradas.A psicose anfetamínica é uma das reações mais importantes da anfetamina. após o uso repetido de anfetamina. depressão grave. dietilpropiona e femproporex). vários compostos (dietilpropiona. com exceção do mazindol. A prevalência anual de uso no mundo de anfetamínicos atingiu 0. o modafinil representa a primeira linha de novos fármacos no tratamento da narcolepsia. essa substância possui efeitos adversos e tóxicos como estimulação central e alterações cardiovasculares que limitam o seu uso terapêutico. o uso na vida dessas substâncias atinge 1. Assim. 298 . mesmo depois de longos períodos de abstinência Usos terapêuticos. altos níveis de ansiedade e ocorrência de ilusões e alucinações. por essa razão. a mais potente. No tratamento da narcolepsia. o metilfenidato têm capacidade de reduzir as crises de narcolepsia pelas suas ações estimulantes. que é um derivado imidazoisoindólico. é de mais fácil aquisição no mercado ilícito e. A metanfetamina. Contudo. Há relatos de esportistas que utilizam abusivamente o femproporex para aumentar a perfomance (doping). pela redução dos impulsos agressivos e melhoria da percepção auditiva e visual dessas crianças. O tratamento da abstinência dos anfetamínicos não é intensivo. utilizam-se antidepressivos tricíclicos em doses controladas e gradualmente menores. comportamento compulsivo. Dados da “Food and Agriculture Organization of the United Nations” (FAO) estimam que o consumo de cafeína na Brasil esteja em torno de 40 mg/pessoa/dia. sendo o terceiro país no consumo mundial de anfetamínicos (UNODC. via intravenosa. insônia. 2008). cola e guaraná. podem-se suspender totalmente os anfetamínicos e. O café é a semente derivada da Coffea arabica ou cafete que se cultiva em alguns países da América (Brasil. O cacau é a semente descascada e fermentada da Theobroma cacao. seguramente. trata-se da hipertensão arterial. tudo indica que a dependência anfetamínica persiste. O chá é derivado da Camellia (Thea sinensis). Inicialmente. Ela se caracteriza por ideias vivas de perseguição. que se cultiva na China. CAFEÍNA A cafeína existe em estado natural numa série de plantas que dão origem ao café. que se cultiva na América Central e no Brasil. Colômbia). auditivas e táteis.2008). mesmo após o desaparecimento de sinais e sintomas da abstinência. Tratamento. mate. 299 . diminuindo assim estados de ansiedade. Devido a esta diversidade de produtos que contém cafeína. A quantidade de cafeína em uma xícara (150 ml) de café varia de 40 a 180 mg de cafeína. Os sinais e sintomas da abstinência pela interrupção abrupta incluem: letargia. que se cultiva na Venezuela e no Brasil. A semelhança da dependência à cocaína. alucinações visuais. Síndrome de Abstinência. As doses elevam-se. chá. A anorexia aumenta a produção de corpos cetônicos. o que em parte explica a tolerância. hipertensão arterial e delírios semelhantes à esquizofrenia paranoica. cacau. Paralelamente. Arábia e Indonésia. O mate originado do Ilex paraguayensis é cultivado nas zonas centrais da América do Sul. de acordo com o tempo de uso. no período de desintoxicação. uma vez que a recaída ao uso abusivo é frequente. mantêm-se dietas hipercalóricas e hiperproteícas e desenvolve-se a psicoterapia. midríase. depressão. Com o uso prolongado. ela é. induzindo acentuado teor ácido na urina e aumentando a excreção dos anfetamínicos. A tolerância instala-se lenta e progressivamente. a substância psicoativa mais popular no mundo. Nos casos de depressão intensa. A cafeína também é amplamente utilizada em alguns medicamentos em associação com analgésicos e anti-inflamatórios. É comum o dependente reinstalar o uso dos anfetamínicos a fim de obter novamente os efeitos iniciais desejáveis ou então recorrer aos opioides e sedativos para amenizar a abstinência anfetamínica. O guaraná é uma pasta preparada com as sementes de Paullinia cupana. administram-se ansiolíticos ou sedativos. Japão. corrige-se o equilíbrio hidroeletrolítico. de 50 para até 400 mg/dia. a sensibilização pode ser responsável pela instalação da psicose anfetamínica. inquietação e fome exagerada. Ceilão e na Argentina. A coca é a semente descascada da Cola nitida que cresce na África tropical. por sua ação sobre o nervo vagal. poucos usuários de cafeína perdem o controle de ingestão ou tem dificuldades em reduzir ou parar o uso de cafeína quando desejada. As xantinas aumentam a secreção gástrica tanto do ácido clorídrico como a da pepsina. vasomotores e vagal). Esta ação está intimamente relacionada com o aumento do metabolismo celular provocado pelas xantinas que intensificam a glicogenólise. A cafeína exerce estimulação direta sobre o miocárdio. a ação se manifesta especialmente sobre as funções psíquicas. ansiedade e fadiga são manifestadas pela retirada brusca do composto. A cafeína em dosagens terapêuticas de 150 a 200 mg estimula as funções psíquicas. A cafeína age primariamente sobre o córtex. mas estudos mais recentes demonstram que a cafeína provoca diminuição do caudal sanguíneo cerebral pelo aumento da resistência cerebrovascular (vasoconstrição). a escrita e as operações matemáticas se tornam mais velozes. Efeitos comportamentais. a cafeína não é listada na categoria de estimulantes que desenvolvem dependência. no sentido de aclarar as ideias. tende a produzir diminuição da frequência cardíaca.enquanto a quantidade dessa substância numa lata de refrigerante do tipo “cola” está em torno de 26-58 mg. No córtex. 300 . Todas as xantinas são irritantes para a mucosa gástrica. traduzida pelo aumento da capacidade para o trabalho muscular. o mesmo ocorrendo com a associação de ideias e atenção. Estimulam os centros bulbares. provocando aumento no rendimento cardíaco. acreditava-se que as xantinas aumentavam a circulação cerebral por vasodilatação nesse território. A contração muscular estriada é fortalecida pela ação das xantinas. tanto em pessoas normais como em hipertensos. podendo produzir náuseas e vômitos. principalmente quando estão deprimidos (centros respiratórios. quando o café é pouco consumido. Apesar da síndrome de abstinência. o efeito das xantinas traz como consequência o alívio da cefaleia pela diminuição da distensão da artéria cerebral. segundo (DSM-IV). Na medula provocam excitabilidade reflexa em doses altas. As provas psicológicas demonstram que os tempos de reação se reduzem. O esforço intelectual se faz mais fácil. Na circulação cerebral. Enquanto que a fraca síndrome de abstinência representada principalmente por sonolência transitória. capazes de ocasionar o aparecimento de convulsões clônicas. o que limita as doses quando administradas por via oral. Razão disso. a seguir sobre o bulbo e finalmente sobre a medula espinhal. No entanto. como observado por mudanças de hábito nos fins de semana. cefaleia. na forçade contração e frequência. não ocorrendo depressão após esta atuação. Potencial de abuso e dependência É admitido o rápido desenvolvimento de tolerância à cafeína manifestada pela ausência de efeitos da excitação no indivíduo que ingere café habitualmente. principalmente por diminuírem a reabsorção tubular do cloreto e do sódio. Nesse caso. Possuem ligeira ação diurética. melhorar a fadiga e o estado de vigília. Efeitos Fisiológicos. desde há muito tempo. ..K. v.379. foi demonstrada associação positiva entre a utilização de cafeína. pharmacology and clinical applications.. v. p. LIMBIRD. R. (Eds.58-62.G.. CARON.S.606-612. podendo aumentar a vulnerabilidade ao abuso destes psicoestimulantes. R. WISE. HIGGINS. SIGLER. Res. CREESE. v. (Eds. 2000. Cocaine abuse: behavior. J. 2010. JABER. M. v. p. L. 301 . Stimulants: neurochemical. 278. Science. C.T. New York: Pergamon. Neuron. J.M.Embora existam controvérsias quanto ao potencial de dependência da cafeína existem evidências de que a sua utilização pode aumentar o uso de outras substâncias de abuso. In: HARDMAN. Nature. p. Neuron. M.J. Hyperlocomotion and indifference to cocaine and amphetamine in mice lacking the dopamine transporter. tabaco e álcool. The pharmacology of caffeine.. PLANETA.J.. L. R.G... AGHAJANIAN. Por exemplo. W. 1996. 1998. GIROS.16. Drug.R. O’BRIEN.621-642. Addiction becames a brain disease. p 901-904.27-33. KATZ. 2001. BIBLIOGRAFIA 1987.P.14. B. HYMAN. S. O uso de cafeína parece influenciar também o padrão de consumo de cocaína e anfetamina.67-74. Prog. NESTLER. São Paulo: Clube de Autores. behavioural and clinical perspective.26. WIGTHTMAN. New York: Raven Press. JONES. p. Drug addiction and drug abuse. 1983. v.. p. DELUCIA. S. San Diego: Academic Press. G. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics.L. S. C. 1996. Addiction to cocaine and amphetamine.A. ARNAUD.. E. Molecular and cellular basis of addiction.E. M.).) Do paraíso ao inferno das substâncias psicoativas. 1997. 10th ed. E. Embora o alcoolismo e o uso abusivo do álcool sejam problemas de saúde pública em vários países. Sem esse controle. metílico e propílico. porque ele produz sedação e sono No entanto. predomina o efeito depressor primário e contínuo sobre SNC. O córtex ficaria desta forma liberado. função da formação reticular ativante. Em casos de intoxicação (ver adiante). ésteres e outros álcoois. do controle integrativo. no uísque. O álcool é um fármaco depressor do sistema nervoso central (SNC). O seu uso indevido está associado a acidentes de trabalho e de trânsito. também podem estar presentes. Congêneres. o cheiro e a cor das bebidas. Assim. é conhecido o efeito excitatório do álcool em doses baixas. como o isoamílico. enquanto que. nos EUA. como vitaminas e sais minerais. as bebidas alcoólicas contêm uma grande variedade de outras substâncias. entre as quais ácidos. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS Ação sobre o SNC. os seus impactos econômico. este número se eleva para 500-2.600 mg/L. o que se traduziria através de uma desinibição comportamental. é estimado que a vodca contenha 33 mg/L de congêneres. como também constitui a principal causa de internação hospitalar nos tratamentos da dependência.Capítulo 30 Etanol. Uma das hipóteses para explicar este aparente paradoxo a baseia-se na possibilidade de o álcool atuar por supressão da formação reticular ativante. a perda econômica é da ordem de 170 bilhões de dólares anuais. os indivíduos podem exibir humor incontrolado e explosões emocionais com início abrupto de 302 . fenois. médico e social ainda não foram devidamente apreciados. A disponibilidade do álcool sempre foi muito grande. Este fato é provavelmente parte da explicação da difusão praticamente universal das bebidas alcoólicas. de modo semelhante a outros fármacos como barbitúricos e benzodiazepínicos. Dependência e Abuso INTRODUÇÃO O uso de bebidas alcoólicas pelo homem se perde no tempo. os processos corticais relacionados ao pensamento ocorreriam de forma desorganizada. aldeídos. manifesto através de aumento da loquacidade. A presença de congêneres varia com o tipo de bebida. na medida em que. Com a ingestão de doses moderadas. cetonas. Por exemplo. pode ser facilmente obtido em qualquer região. outras substâncias. estima-se que 10% da população ativa consumem bebidas alcoólicas em quantidades abusivas. Além do álcool. Em nosso meio. sendo o produto da fermentação de açúcares. Os congêneres contribuem para o gosto. sendo o grau dessa inibição dose-dependente. hilaridade. expressões afetivas aumentadas e diminuição da autocrítica. em parte. envolve a ativação de receptores nicotínicos colinérgicos da área ventral do tegmento mesencefálico. Outros efeitos do etanol podem ser mediados pelos receptores nicotínicos e 5-HT como também os canais de cálcio controlados por voltagem. resultando em aumento do período de sono e do efeito rebote na hora de despertar ou na sua retirada. 5-HT1B. que pode caminhar para o coma. vários sítios putativos de ação do etanol foram identificados. A pressão arterial. uma forma de plasticidade neuronal que pode servir de substrato para a memória. Mecanismo de ação central. como 5-HT1A. Em razão desses fatos. 5-HT2 e 5-HT3. o uso crônico 303 . Com o incremento das doses. enzimas e proteínas envolvidas em transdução de sinal. O etanol inibe o desenvolvimento da potenciação a longo prazo. Efeitos Fisiológicos. O etanol promove alterações no balanço que existe entre neurotransmissores excitatório e inibitório do SNC. a função de enzimas ligadas às membranas. participam da regulação do consumo de etanol. Dados de literatura mostram que o aumento do consumo e preferência pelo etanol. ocorrendo a morte por depressão respiratória. A fosforilação exercida particularmente pela proteína-quinase C (PKC) parece desempenhar papel principal na sensibilidade dos receptores GABAA ao etanol. A simplicidade de sua estrutura química permite a interação com vários substratos biológicos. Antagonistas de GABAA bloqueiam tanto os efeitos estimulantes como os depressores do etanol. que torna a pele avermelhada e quente. Essas alterações podem ser modificadas com ingestões sucessivas de álcool na hora de deitar. ocasionando com isso perda de calor. O etanol potencializa a transmissão sináptica gabaérgica em várias regiões do SNC. ou seja. A qualidade de sono é reduzida pela ingestão noturna de etanol em grande parte dos indivíduos. são inibidos pelo etanol. e provavelmente o etanol produz seus efeitos alterando o funcionamento de proteínas que afetam a excitabilidade neuronal. canais iônicos e expressão gênica.agressões. o débito cardíaco e a força de contração do miocárdio não se alteram muito após ingestão moderada de etanol. instala-se estado de anestesia geral. Sistema cardiovascular. é contraindicado o uso do álcool como hipnóticosedativo. através de modificação da composição lipídica das membranas celulares. Atualmente. foi aventada a possibilidade de que o mecanismo básico de ação do álcool seria inespecífico. Os canais de cálcio tipo-L estão envolvidos nos efeitos estimulantes do etanol sobre a liberação de dopamina. Os efeitos excitatórios do glutamato. O receptor GABA representa a mediação primária da neurotransmissão inibitória. embora seja usado popularmente com essa finalidade. O etanol em doses moderadas produz vasodilatação cutânea. A administração aguda de etanol reduz a latência do sono MOR (movimentos oculares rápidos) e aumenta o sono não-MOR. assim como a estimulação do sistema dopaminérgico mesolímbico induzida pelo álcool. Alguns subtipos de receptores serotoninérgicos. Contudo. que são mediados por subtipos de receptores NMDA e cainato. Em alcoolistas. enquanto que os receptores AMPA são bastante resistentes. o uso crônico de etanol pode causar fragmentação do sono e despertares frequentes. No passado. Sono. Um dado muito importante é o fato de a oxidação do etanol (ver biotransformação) gerar energia (7. Por outro lado. Nos homens. As bebidas alcoólicas fortes de alto teor (> 40%) causam hiperemia congestiva e inflamação da mucosa gástrica. vitaminas e de outros nutrientes nas bebidas alcoólicas predispõe os consumidores de grandes quantidades de etanol a deficiências nutricionais. Em concentrações superiores a 20%. sais minerais ou vitaminas. O uso crônico de etanol está associado a vários tipos de anemias. o uso crônico de álcool prejudica o desempenho das atividades sexuais.1 cal/g). B e D) e de minerais como o cálcio que pode estar implicado na osteoporese. psicose de Korsakoff e encefalopatia de Wernicke são provavelmente devidas a deficiência de vitaminas do complexo B. arritmias cardíacas e derrames hemorrágicos. entretanto o efeito oposto é mais frequentemente observado.de álcool em doses excessivas (acima de 30 g/dia) pode acarretar aumento da incidência de distúrbios cardiovasculares não coronarianos. como microcítica. diminuição da agregação plaquetária. hepatite (inflamação) e cirrose. acredita-se que o álcool aumenta as atividades sexuais. tais como cardiomiopatias. a impotência está presente tanto no uso agudo como crônico de etanol. Outros efeitos hematalógicos do etanol incluem trombocitopenia e leucopenia. Contudo. interferindo na absorção e no aproveitamento de vitaminas (A. mas pobre em pepsina. Alterações da função sexual nas mulheres não são suficientemente claras. O álcool e outras substâncias de abuso têm efeito inicial desinibidor que pode aumentar a libido. macrocítica. A falta de proteína. É comum entre os alcoolistas 40 a 60% das calorias diárias derivarem do álcool. Paradoxalmente aos efeitos deletérios potenciais do álcool sobre o sistema cardiovascular. vários estudos epidemiológicos têm mostrado uma correlação negativa entre a ingestão diária de etanol em quantidades pequenas e a incidência de coronariopatia. Existem relatos de diminuição da libido e de anormalidades no ciclo menstrual. Fígado. Trato gastrintestinal. O etanol produz diurese pela inibição da secreção do hormônio antidiurético (HAD). normocromocítica e sideroblástica. inibe tanto a secreção gástrica ácida como a atividade peptídica. Essas disfunções são resultantes dos efeitos tóxicos do álcool e de dietas deficientes. em especial a tiamina. Em alguns pacientes com hepatopatias 304 . Esse efeito cardioprotetor do etanol foi sugerido pelo amplo consumo de vinho (20 a 30 g de etanol/dia) entre os franceses. O mecanismo deste efeito protetor do etanol pode ocorrer em virtude do aumento dos níveis plasmáticos de lipoproteínas de alta densidade (HDL). elas são chamadas de calorias vazias. como as calorias do etanol não estão associadas a proteínas. Outros efeitos Na esfera sexual. a própria atuação do etanol ao nível metabólico tem uma ação deletéria direta nos processos nutricionais. O consumo excessivo de álcool pode causar vários efeitos deletérios no fígado. Estado nutricional. sendo os mais comuns o acúmulo de gorduras (fígado gorduroso ou esteatose).O álcool aumenta as secreções salivar e gástrica. paradoxalmente ao elevado consumo de dietas ricas em colesterol e gorduras insaturadas (queijos e pasta de carne).. A presença de etanol em concentrações de 10% no estômago produz secreção gástrica rica em ácido. Além disso. (as quais estão associadas à redução do risco de infarto do miocárdio). por uma ação reflexa produzida pela apreciação do seu paladar ou através de ação irritante sobre as mucosas. aumento da atividade fibrinolítica mediada por células endoteliais (reduzindo o risco de trombose) e redução do dano cardíaco por isquemia-reperfusão. A neuropatia periférica. sendo que os fatores que interferem na motilidade ou circulação intestinal podem também fazê-lo na velocidade de absorção. a álcool desidrogenase utiliza NAD como aceptor de hidrogênio e tem papel predominante na oxidação do etanol no fígado. Nesta etapa. após consumo de álcool. concentrando-se em ordem decrescente no sangue e no cérebro. pessoas idosas teriam uma alcoolemia maior após a ingestão de uma mesma quantidade de álcool ingerida por jovens. a acetaldeído. coração. Biotransformação e excreção. Cerca de 90 a 98% do álcool absorvido é oxidado no fígado. A primeira etapa para a biotransformação do etanol é a conversão. pela ação da enzima álcool desidrogenase (gástrica e hepática). A concentração plasmática máxima é atingida entre 30 e 90 minutos após a ingestão.. o que explica. Isso se deve ao fato de alguns asiáticos apresentarem uma forma da ALDH2 menos ativa e/ou uma forma mais ativa da ADH. com concentrações muito baixas em tecido adiposo e ósseo. associado à eritema. Este fato poderia explicar. O álcool se difunde através da barreira placentária. O fato de o tecido adiposo concentrar pequena quantidade de etanol faz com que pessoas mais magras tenham. as bebidas concentradas tendem a ser absorvidas mais rapidamente. ou seja. Esse fenômeno é explicado com base no fato de que o processo de degradação do álcool etílico requer o fator NAD. diminui a proporção de água no organismo. na atividade das enzimas ADH e/ou ALDH. Farmacocinética Absorção. A redução temporária da disponibilidade do NAD é aparentemente o passo limitante da velocidade com que o álcool pode ser metabolizado. O metabolismo gástrico do etanol pelo álcool desidrogenase é menor em mulheres do que em homens. responsáveis pela biotransformação do etanol. em parte. a supressão da migração de leucócitos em áreas inflamadas pode ser responsável em parte pela baixa resistência dos alcoolistas para alguns tipos de infecção (tuberculose. rins. O etanol pode ser metabolizado em acetaldeído por oxidases do sistema 305 . resultando em acúmulo de acetaldeído. Ao nível de estômago. A absorção do álcool pelo intestino se processa rapidamente. A absorção através da pele também pode ocorrer. listeriose e pneunomia causada por Klebsiella). com o avanço da idade. intestinos. uma concentração de álcool no sangue (alcoolemia) maior após a ingestão de uma mesma quantidade de etanol. em parte. O álcool é absorvido pelos pulmões e ao nível do tubo digestório. Foi verificada uma variação genética. sendo apenas 5-10% excretados. o que resulta em altos níveis de acetaldeído e causa uma reação de rubor. o mesmo raciocínio se aplica. Distribuição.Um outro fator importante a ser considerado é o poliformismo genético das enzimas álcool desidrogenase (ADH) e aldeído desidrogenase (ALDH). além de náusea. assim tem livre acesso à circulação fetal. pescoço e tronco. músculos esqueléticos e fígado.decorrentes do uso de álcool. pulmões. Levando-se em conta que. comparadas a pessoas obesas. Um fato importante no metabolismo do etanol é que ele se processa numa velocidade constante. cerca de 20% é absorvido pelo estômago e 80% pelo intestino delgado e cólon. as variações na taxa de biotransformação do etanol observadas em diferentes indivíduos. o fato de as mulheres serem mais susceptíveis ao etanol do que os homens. Quando ingerido. O álcool se difunde pelo corpo proporcionalmente ao conteúdo de água dos vários tecidos ou líquidos. em indivíduos asiáticos. da face. A catalase é responsável por 10% da biotransformacão do etanol. Cerca de 10% (no máximo) de etanol é oxidado pelo sistema citocromo P450 em humanos. evitando a formação do ácido fórmico. A eliminação do álcool se dá ou por forma alterada. pode provocar cegueira. sendo o consumo de peróxido de hidrogênio pelo hepatócito a etapa limitante da atividade da catalase.citocromo P450 microssômico que utiliza NADPH. isso só ocorre quando o paciente está sóbrio. Outros recursos adicionais podem ser utilizados no tratamento como bicarbonato para combater a acidose e a hemodiálise. altamente tóxica. Usos Terapêuticos O uso tópico mais comum do álcool (50 a 70%) é como antisséptico na desinfecção da pele e também pode ser usado como rubefaciente e presente em linimentos. Por outro lado. O tratamento da intoxicação por metanol consiste na administração de etanol. A acetil-coenzima A participa do ciclo de Krebs. pode ocorrer uma maior contribuição em indivíduos que consomem álcool regularmente. A administração sistêmica do etanol é restrita ao tratamento da intoxicação por metanol e etilenoglicol. é sempre recomendado que pessoas que estejam usando ansiolíticos se abstenham do uso do álcool.. ou por excreção de forma inalterada. pois na presença de álcool o efeito é exatamente oposto. Entretanto. Parece ser aceito. dos ácidos graxos e de outros constituintes dos tecidos. é convertido em acetil. O ácido fórmico. carcinoma inoperável e no pós-operatório de amputação dos membros inferiores. No interior de peroxissoma. o efeito estimulante do etanol pode ser aumentado pela administração aguda e crônica de estimulantes do SNC (cafeína e cocaína). sendo convertida em CO2 e H2O ou é utilizada em reações anabólicas envolvidas na síntese de colesterol. por sua vez. através dos pulmões. através de metabolização hepática. Por outro lado. Por exemplo. O álcool desidratado pode ser injetado próximo às terminações nervosas ou gânglios simpáticos para alívio da dor prolongada em nevralgia do trigêmeo. entre os anestesiologistas. com desdobramento de trisfosfato de adenosina (ATP). existe também a chamada tolerância cruzada entre o etanol e os fármacos depressores do SNC. que compete com o metanol na biotransformação pela álcool desidrogenase. carbamazepina 306 . O acetaldeído formado nas três vias de biotransformação do etanol é uma substância. o etanol é oxidado com formação de aldeído. sudoração e salivação. rim. é rapidamente convertida pela enzima aldeído desidrogenase a acetato. que o paciente tolerante ao etanol requer doses maiores de anestésicos gerais. um metabólito do metanol. Este.coenzima A. Interações medicamentosas Pode ocorrer um processo sinérgico entre o etanol e vários depressores do SNC. Isso significa que uma pessoa tolerante ao etanol pode apresentar uma diminuição da resposta a esses fármacos. Entretanto. No Brasil. mais frequentemente. O tratamento da intoxicação alcoólica aguda é baseado em medidas emergenciais a serem tomadas sobre a gravidade da depressão do SNC e respiratória. Intoxicação alcoólica aguda A intoxicação alcoólica aguda ocorre quando doses altas de álcool são ingeridas e caracteriza-se por vários sinais. A remoção de etanol do organismo é feita com lavagem gástrica. evitando-se aspiração pulmonar do fluxo de retorno. da excitação até em casos mais sérios. na Bíblia. técnica utilizada nos bafômetros.20-0. dirigir com alcoolemia superior a 0. gregos e romanos já abusavam do álcool tanto quanto o 307 . Quadro 30-1. Correlação entre os níveis de alcoolemia e os efeitos observados Alcoolemia Efeitos clínicos (mg//100 mL) 0. Essas interações podem causar sensações euforizantes nos alcoolistas. Existe uma relação entre as concentrações plasmáticas de etanol e os efeitos clínicos observados Contudo. por anestesia e coma (Quadro 30. pode ser estimada pela concentração no ar expirado (equivale a 0. aumentam o risco de toxicidade. contudo.30 Respostas a estimulação diminuídas Sono Estupor Incoordenação motora acentuada Maior do que 0.6 g/L constitui infração pelo Código Brasileiro de Trânsito. POTENCIAL DE ABUSO E DEPENDÊNCIA O etanol é citado no livro do Gênesis.10 Confusão mental Incoordenação motora Distúrbios de fala 0. A concentração de etanol pode ser obtida diretamente pela determinação no sangue ou.05-0.40 Anestesia Coma Depressão de reflexos Paralisia respiratória Tratamento.05 % da presente no sangue). Os pacientes comatosos com evidente depressão respiratória devem ser intubados e mantidos em ventilação assistida. A hemodiálise é usada para remover o álcool do sangue em casos graves. Os egípcios. esses efeitos podem ser bem diferentes em indivíduos com igual alcoolemia.1).(antiepilético) e benzidamina (analgésico anti-inflamatório). como um líquido extraído do suco da uva fermentado. alucinações visuais. Ele vai beber independentemente das eventuais implicações para si e para os outros. A tolerância farmacodinâmica requer alta alcolemia (300 a 400 mg/dL) está relacionada a adaptações nas vias GABAérgicas. utilizam-se. Tratamento (desintoxicação). cólica intestinal. Pode ocorrer ainda a síndrome do delirium tremens.7% da população já fizeram uso na vida de álcool.homem contemporâneo. ou seja. e na síndrome excitatória resultante da abstinência alcoólica. O tratamento do alcoolismo crônico difere do empregado na dependência a hipnóticos barbitúricos. em todos os casos. naúsea. a pesquisadora brasileira Jandira Masur e colaboradores na década de 80. A severidade da síndrome de abstinência depende da quantidade ingerida por dia e do tempo de exposição ao etanol. Síndrome de abstinência. sudorese generalizada. ansiedade são os sinais e sintomas iniciais. confusão mental. distúrbios do sono. distorção da percepção. fenômeno inverso da tolerância. O alcoolismo é um quadro complexo. quando se bebe. Em razão da impossibilidade de se diagnosticar a intensidade da dependência física alcoólica. que a administração repetida de doses baixas de etanol induzia sensibilização comportamental. p. portanto. O desejo intenso pelo etanol é outra característica da síndrome de abstinência. aumento da velocidade de biotransformação do próprio álcool e de outros fármacos (tolerância cruzada). se não vai interferir com alguma atividade profissional ou social. No Brasil.. Entretanto. estima-se que 68. ex. fica perdida. diarreia. e assim evitar o desconforto da abstinência. fraqueza.2%. essa situação é mais frequente quando o dependente apresenta outros problemas como. além do fato de se ingerir bebidas alcoólicas frequentemente e em grandes quantidades. o que demarca o limite entre o bebedor social e o dependente é a perda do controle sobre o ato de beber. Após 12 a 48 horas. fármacos de substituição que apresentam tolerância e dependência cruzada com o álcool etílico. no conceito atual de dependência (DMS-IV). tremor. podem ocorrer crises convulsivas. Isto é. mostraram pela primeira vez. Náusea. alterações eletrolíticas. febre. sudorese. hipertensão. sendo que a porcentagem de dependentes a essa substância é de 11. Muitos alcoolistas necessitam ingerir uma dose de etanol pela manhã ou mesmo a noite para restaurar a concentração sanguínea do etanol. midríase. com consequente aumento da atividade microssômica. Vale a pena lembrar que. hiper-reflexia. embora os fármacos causem efeitos depressores centrais semelhantes. A síndrome do delirium tremens se caracteriza por agitação severa. esta capacidade de decisão. desnutrição ou infecções. A tolerância farmacocinética está relacionada à hipertrofia do retículo endoplasmático liso hepático. Os sinais e sintomas da síndrome de abstinência do etanol aparecem algumas horas após a última dose e têm duração de aproximadamente 72 horas. glutamatérgicas e serotoninégicas no SNC. Os receptores NMDA estão envolvidos nos processos de plasticidade associados com desenvolvimento de tolerância e sensibilização ao etanol. Já para o dependente. seu uso crônico produz indução enzimática (P4502E1) e. Tolerância. O álcool etílico induz tolerância duas formas principais de tolerância: farmacocinética e farmacodinâmica. que diminuiu durante a noite. esta opção. Os limites poderiam ser colocados apenas na frequência e na quantidade de álcool ingerido. A terapêutica consiste na retirada do álcool e substituição por doses ajustadas e controladas de 308 . costuma-se levar em conta se a ingestão de álcool naquele momento é adequada. sendo que é difícil definir critérios que distingam o chamado “beber social” da condição patológica. dos nutrientes. Dissulfiram. hipovitaminose e estados de desnutrição. A sequência metabólica normal do etanol é a sua conversão hepática em aldeído acético. Topiramato é um antagonista do receptor glutamatérgico AMPA (ver Capítulo 27).benzodiazepínicos de meia-vida curta. Doenças associadas. o que acarreta grande aumento nos níveis de aldeído acético no organismo. Teratogênicos. utilizada como coadjuvante das intervenções psicossociais no tratamento ambulatorial do alcoolismo. Há associação entre uso prolongado e excessivo de bebidas alcoólicas e disfunções orgânicas em vários níveis. O pressuposto subjacente ao uso do dissulfiram é o de que o dependente. O acamprosato (acetil-homotaurinato de cálcio) tem sido prescrito em alguns paises para a síndrome de dependência de álcool. palpitações. O fármaco é contraindicado em pacientes com hepatopatias. enquanto que cerca de 30% apresentam apenas parte da síndrome. pequena fissura palpebral. das doses de dissulfiram e de etanol ingeridas. um quadro que foi denominado pelos autores de “Fetal Alcohol Syndrome” (Síndrome Fetal pelo Álcool). os autores preconizam que o uso do dissulfiram seja acompanhado necessariamente das explicações que permitam ao dependente pleno conhecimento das reações adversas. O dissulfiram (dissulfeto de tetra-etil-tiuram) é uma substância que interfere com a biotransformação do etanol. ele tem sido considerado um coagonista parcial dos receptores glutamatérgicos NMDA. como oxazepam. metabólico e cardiovascular. A naltrexona funciona melhor quando é associada a terapia comportamental cognitiva. tonturas e vômitos. Parece atuar reduzindo o reforço positivo relacionado ao consumo de etanol Efeitos Tóxicos. neurológico. Desde a sua introdução no tratamento do alcoolismo. especialmente quando há hiperatividade destes receptores. O dissulfiram inibe essa enzima. Esse quadro caracteriza-se por uma tríade: (a) deficiências no crescimento pré e pós-natal (baixo peso e estatura). Principalmente em pacientes com significativa história familiar. A intensidade da reação vai depender. irá abster-se das mesmas. Estudos clínicos mostram que a naltrexona é capaz de reduzir algumas das propriedades reforçadoras do álcool. sendo avaliado que cerca de 5% dos filhos de mães caracteristicamente dependentes apresentam a síndrome na sua totalidade. (b) anormalidades craniofaciais (entre as quais. O álcool. queda da pressão arterial. Nestes últimos anos este problema tem merecido a atenção de inúmeros pesquisadores. lábio superior fino) e (c) retardo mental. diminuindo o desejo pelo fármaco (fissura). hematológico. entre os quais gastrintestinal. daí a necessidade de reposição. A naltrexona é antagonista seletivo de receptores opioides µ. consistem de rubor facial intenso. Antagonistas de receptor opioides µ. diminuição do perímetro cefálico. para evitar o delirium tremens. como já foi comentado 309 . quando usado crônica e abusivamente. O ondansetron é um antagonista de receptor 5-HT3 está sendo recomendado para casos de dependência precoce ao álcool. assim ele pode inibir a atividade excitatória glutamatérgica. Outros fármacos. Em 1973 foi descrito. em filhos de mães alcoólatras. A monitorização dos níveis de cálcio sérico é recomendada em casos de intoxicação por esse fármaco. passando a acetato por ação da enzima aldeído desidrogenase. sabendo que ao ingerir bebidas alcoólicas apresentará uma reação extremamente desagradável. As reações que ocorrem quando o etanol é ingerido na presença de dissulfiram têm sido classicamente atribuídas à elevada concentração de aldeído acético. Acamprosato. além da sensibilidade individual. A pergunta sobre se o álcool ingerido durante a gravidez é prejudicial para o feto é muito antiga. aumento da frequência cardíaca. causa deficiência hidroeletrolítica. Alcohol. R.2.S.429-445. Annu. R. L. 2010. W. v. (Eds..35. Effect of ethanol on platelet function. The pharmacological basis of therapeutics. DELUCIA. L. 1991. Clin.19. A. Sci. HARRIS.S. C.59. 1999. S. Alcohol. v. Ethanol.23.anteriormente (Quadro 30. Trends Pharmacol.J. RUBIN. R. J. Complicações mais comuns do uso crônico do álcool Cardiovasculares Arritmias Cardiomiopatia Derrame hemorrágico Gastrintestinais Gastrite Pancreatite Hepatite Cirrose Diarreia crônica Hematológicas Anemias Neurológicas e Neuropatia periférica psiquiátricas Síndrome de Wernicke Síndrome de Korsakov Demência alcoólica Alucinose alcoólica Uma das maiores dificuldades em se estabelecer o efeito tóxico intrínseco do álcool está em que o consumo excessivo de bebidas alcoólicas geralmente é acompanhado por problemas nutricionais que poderiam ter um efeito per se nas disfunções observadas.1114-1118.A...L.. New York:: McGraw Hill. H.J. v. Quadro 30. 1998. J..T. MIHIC. Int.L.149-160. S. 310 . LITTLE. v. Em geral essas disfunções se correlacionam com a ingestão média diária entre 30 e 50 g de etanol por vários anos. Alcohol coronary disease and hypertension.9-25. 1999.. p. 1998. In: BRUTON. Goodman & Gilman´s.. 2006.. Hepatic and other disorders of alcoholism: from pathogenesis to treatment.2). São Paulo: AgBook. LIEBER.J. Neurochem.. Neurobiol.491-495. FELMING. CREWS. Acute effects of ethanol on GABA A and glicine receptor function. LAZO.). PARKER. Exp. v. C. PLANETA.L.47. v.. p. Med. 11 th ed. Rev. SIGLER. M. KLATSKY... HARRIS.36.171-194. Do paraiso ao inferno das substâncias psicoativas. Prog. K. F. Ethanol tolerance and synaptic plasticity. Res.J. MIHIC. v. p. Mechanism that may underlie the behavioral effects of ethanol.115-123. R.S. p. Stud. BIBLIOGRAFIA CHANDLER.A. p. p. 1996.. 2003). de modo geral. isto é. 2005) . Entretanto. portanto de interesse médico social. ex. não era muito agradável de fumar. Mais recentemente. charuto e cachimbo. utilizados por extensa faixa da população mundial com riscos consideráveis para a saúde sendo. reveste-se de especial interesse. Alucinógenos Canabinoides. logo foi substituída pela Nicotiana tabacum. de aroma delicado. a prevalência tem aumentado consideravelmente entre as mulheres nos últimos anos. temperatura. um bilhão e trezentos milhões de pessoas sejam fumantes. muito das quais podem contribuir potencialmente para o desenvolvimento da dependência ao tabaco. a maioria dos fumantes tem entre 20 e 49 anos de idade. A composição química da fumaça depende de vários fatores como. A OMS estima que um terço da população mundial adulta. O monóxido de carbono interfere no transporte de oxigênio e dióxido de carbono aos tecidos pela formação de carboxi-hemoglobina. O estudo da nicotina como a principal substância responsável pelo tabagismo. A espécie primitiva da América do Sul.. p. a fumaça pode ser caracterizada por duas fases: a particulada e a gasosa. Composição química. Na fumaça do cigarro são encontradas mais de 4000 substâncias químicas. Embora. em vista de encontrar-se na fumaça de preparações de tabaco. foi promulgada a lei (13. os riscos dos fumantes passivos estão sendo levados em conta em vários países do mundo. provavelmente pela migração de tribos tupis-guaranis (Instituto Nacional do Câncer. como cigarro. O Brasil possui cerca de 30 milhões de fumantes. Existem evidências de que as doenças causadas pelo uso crônico do tabaco podem ser atribuídas às substâncias químicas isoladas do tabaco e do condensado do cigarro. que chegou inclusive ao Brasil. comprimento da coluna do tabaco. qualidade do tabaco. essas substâncias podem ser classificadas em cinco grupos essenciais: Agentes tóxicos. Inalantes e TABAGISMO O tabaco é as folhas secas da planta cultivada (Nicotiana tabacum) da família da Solanaceae. Em nosso meio.Capítulo 31 Tabagismo. o uso predominante ocorre entre os homens. sendo aproximadamente 11 milhões de mulheres e 16 milhões de homens (Instituto Nacional do Câncer. O limite 311 . maneira de fumar. O tabagismo é considerado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) a principal causa de morte evitável em todo o mundo. Segundo Rosemberg (1983) (30). nativa da America do Norte.541) que adota medidas eficazes de proteção contra a exposição à fumaça do tabaco em locais fechados. Em fumantes. A redução do ganho de peso corpóreo é observada em fumantes que pesam em média 2 a 5 kg menos que os não-fumantes. pela mucosa oral e pele. A nicotina é rapidamente absorvida pelo trato respiratório. A nicotina causa diminuição do apetite por alimentos de sabor doce e aumenta o gasto calórico. Em fumante regular. Esse fato está associado a motivação de continuar fumando em mulheres e as maiores taxas de recaída. podendo produzir precursores irritantes e com ação cancerígena. os níveis de carboxihemoglobina são de 8% (média). A nicotina é bem absorvida pelas vias respiratórias. sendo que a velocidade da excreção da nicotina depende do pH da urina 312 . sendo que a nicotina-1’-N-óxido e a 3-hidroxicotinina são produtos encontrados em menores quantidades. Chamam a atenção. benzoantraceno e dibenzacridina Agentes irritantes ou tóxicos ciliares. destacando-se as nitrosaminas. o formaldeído. Em humanos. diminuição da ansiedade e do estresse e redução do apetite. A nicotina atua no SNC através de uma ação dual.estabelecido é de 50 ppm de monóxido de carbono que corresponde a produção 5% de carboxi-hemoglobina. intoxicação). Inúmeras substâncias isoladas do tabaco apresentam potencial cancerígeno. adesivo transdérmico e spray nasal ou mais recentemente como cigarro eletrônico. os aditivos que podem promover iniciação ou dependência ao ato de fumar. como é o caso do ácido levulínico. podendo resultar em efeitos nocivos sobre o sistema nervoso central e circulatório. a N´-nitrosonornicotina e o polônio 210. Outras substâncias podem ser incluídas como ácido cianídrico. formaldeído e pireno. São substâncias empregadas no tabaco. Quando inalada a nicotina é rapidamente absorvida pela via pulmonar e atinge o SNC alguns segundos por meio da circulação arterial. provocando sedação (‘tranquilização’) e estimulação discreta que produz analgesia. Efeitos comportamentais. com tremores e convulsões (ver adiante. Farmacocinética. Como exemplo. o que fornece de 1 a 3 mg para o fumante. sendo que a cotinina é o principal metabólito. entretanto.. Aditivos. porém em doses tóxicas sobrevém estimulação intensa. temos os nitratos fertilizantes. Outras substâncias isoladas. ocorre também melhora do desempenho cognitivo em não fumantes. desde o cultivo até a manufatura. Aproximadamente 80 a 90% da nicotina é biotransformada principalmente no fígado. está bem documentado que a nicotina facilita a atenção e memória. pela mucosa bucal e pele e pouco absorvida pelo estômago. Atribuem-se ainda efeitos de iniciação tumoral aos hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (benzopireno). sobretudo o miocárdio.5 A nicotina pode ser administrada na forma de goma. A nicotina e seus metabólitos são rapidamente excretados pelos rins. os fenóis e os cresóis. os inseticidas (DDT). a nicotina produz efeito reforçador positivo. Os mais importantes são a acroleína. são: fluoranteno. o ácido cianídrico. incluindo euforia. com pKa = 8. Em fumantes regulares (20 cigarros/dia). Em média um cigarro contém de 6 a 11 mg de nicotina. que têm propriedades cocancerígenas em graus variáveis. amônia e outros alcaloides do tabaco (lobelina). haja vista tratar-se de substância básica. Essas substâncias são responsáveis pelas reações irritantes e inflamatórias do trato respiratório. fungicidas (ditiocarbamatos) e o mentol. a nicotina causa um padrão de alerta no EEG (atividade rápida de baixa voltagem) e aumento no tremor das mãos e ao mesmo tempo há diminuição do tônus em alguns músculos esqueléticos. Agentes cancerígenos e tumorais. Existem evidências de que os efeitos subjetivos da nicotina também desenvolvem tolerância. náusea. impaciência. como. distúrbios gastrintestinais e bradicardia. Uma vez estabelecido o padrão de fumante regular é rápida a trajetória para se tornar dependente. e atingem um pico entre 1 a 3 dias e. cujos os fundamentos e questionamentos são discutíveis. após as refeições ou ingestão de café ou bebidas alcoólicas. ex. A tolerância se desenvolve rapidamente para esses efeitos aversivos iniciais e facilita o desenvolvimento do padrão de uso compulsivo. O desejo de fumar e outros sintomas descritos acima começam 6-12 horas após o último cigarro. Apesar de muitos fumantes serem inicialmente bem sucedidos nas tentativas de não fumar. sendo estimado 2. cefaleia.4 milhões de fumantes nessa faixa etária (CEBRID. Os fumantes confirmam que a exposição inicial ao tabaco pode produzir mal-estar. irritabilidade. disforia. desses apenas 35% tentam de fato e menos de 5% são bem sucedidos e abandonam o tabaco sem ajuda especializada. após a cessação de fumar. Os sintomas da retirada de nicotina (síndrome abstinência protraída) incluem um continuo desejo intenso (fissura) que pode durar mais de 6 meses. Entretanto. evidências mostram que adolescentes humanos podem ser mais sensíveis a alguns efeitos da nicotina. 1997). a maioria de adolescentes tem riscos de saúde associado com o ato de fumar. pode ser evocado por estímulos específicos ambientais que foram previamente associados ao modo de fumar. Os estudos farmacológicos clássicos utilizando a nicotina mostram que ocorrem tanto tolerância metabólica como farmacodinâmica. permanecendo ao longo da vida do fumante regular por 20 anos em média. as taxas de recaídas ao longo prazo são altas e apenas 10-20% dos 313 . frustação. Ademais. 80% dos fumantes regulares manifestam o desejo de parar de fumar. aumento do apetite.Potencial de abuso e dependência O início do ato de fumar de tabaco é típico da adolescência e com elevada probabilidade de continuar na fase adulta dos fumantes. retornado ao normal dentro de 7 – 30 dias. Devido facilidade de obtenção de tabaco.. ansiedade. Há evidências de que os indivíduos inicialmente fumam para experimentar os efeitos psicoativos e que cerca de 90% dos fumantes tornam-se dependentes do tabaco na adolescência entre os 5 e 19 anos. vômito. A severidade da dependência de tabaco é evidenciada por estimativas que revelam que. Tolerância. cefaleia e disforia. Neste sentido. dificuldade de concentração. Síndrome de abstinência. sonolência. o denominado modelo da “porta de entrada”. Os sinais e sintomas somáticos e motivacionais da síndrome incluem: desejo de fumar. o uso de cigarros por indivíduos jovens poderia estar relacionado à facilidade de consumo posterior de outras substâncias de abuso. acarretando ganho de peso. A síndrome de abstinência devida à cessação ou redução do uso de tabaco apresenta variações interindividuais quanto à duração e intensidade dos sinais e sintomas. nos EUA. p. (-) é o principal representante. O uso disseminado da maconha entre estudantes de 1º e 2º graus do ensino fundamental cresceu ao longo da última década. No tratamento farmacológico do tabagismo é preconizada atualmente. Cabe assinalar que a avaliação criteriosa de comorbidades psiquiátricas. sendo também conhecida como diamba. Os efeitos comportamentais da cânabis dependem da dose.fumantes permanecem abstinentes após um ano. Em comparação ao tabaco. dificuldade de concentração. 2008). da família das canabiáceas. pode ser utilizado medicamento como a bupropiona (antidepressivo). Tratamento. euforia. que cerca de 162 milhões de pessoas usaram maconha no mundo em 2004. A planta (Cannabis sativa) tem numerosos princípios ativos. mais conhecida como cânhamo ou maconha que crescem em zonas temperadas e tropicais do mundo. como por exemplo. hilaridade. sinsemilla (3. há diminuição do estado de alerta. Os sinais e sintomas da síndrome de abstinência do tabaco podem ser aliviados pela administração de nicotina contida em goma de mascar ou fita adesiva. alteração da consciência. a depressão. os primeiros sintomas constam de sensações de bem-estar. a fumaça do cigarro de cânabis pode ser caracterizada por duas fases: a particulada e a gasosa. capacidade mental diminuída. 10 a 15%). das pessoas que formam o grupo e seus comportamentos. apatia. Após cerca de 30 minutos da administração. cânabis líquida (11 a 21%). intervenções não farmacológicas complementam os tratamentos. que contêm ∆9-THC são haxixe (2 a 3. Ademais. de experiências anteriores. nortriptilina (antidepressivo) e vareniclina (agonista parcial do receptor nicotínico). No Brasil. Estudos naturalísticos e laboratoriais mostram que a cânabis tem efeito reforçador em humanos. Composição química. que a denominavam de makaña quando usada para fins euforizantes. e consequente desorientação entre passado. presente e futuro 314 . perda de memória. Essa tendência de aumento da prevalência do uso de cânabis está ocorrendo em vários países do mundo nos últimos anos. Estima-se. estimativa realizada pelo CEBRID através de levantamento domiciliar mostrou que o uso durante a vida de canabinoides foi 6. Recentemente. Efeitos comportamentais. CANABINOIDES A cânabis é a designação comum às plantas do gênero Cannabis. do indivíduo. O ∆9-THC. No Brasil. Em grupos. Atualmente. a maconha chegou junto com os escravos africanos. sonolento e introspectivo.9% da população (entre 12 e 65 anos). a terapia de reposição de nicotina.5%). loquacidade e estados oníricos.5 %) e skunk (supermaconha. Os principais produtos obtidos da cânabis. fumo-de-angola e liamba. O usuário isolado permanece apático. perda da percepção do tempo. Além disso. é importante para efetividade do tratamento adotado. a cânabis é a substância qualificada como ilícita mais comumente usada em vários países (UNODC. sendo o total de aproximadamente 500 constituintes isolados A cânabis possue 66 tipos de canabinoides. foi observado variações nos teores de ∆9-THC em diferentes preparações de cânabis.5 a 4. da expectativa e dos objetivos da reunião. por enzimas do sistema P450. O ∆9-THC é excretado como metabólitos ácidos na urina e fezes. dependendo do fumante.THC) e oxidação (THC-COOH) e por último. Em humanos. o que provoca grande polêmica na população. sialosquese. Em usuários expostos a altas doses e com padrão de uso frequente e prolongado. Devido a sua alta lipofílicidade. de operar máquinas perigosas. Por via oral. fatores de risco devem ser levados em consideração como o uso na adolescência. o ∆9-THC é metabolizado no fígado. Contudo. Ademais. Ademais. com nível máximo de concentração plasmática entre 3-10 minutos. vermelhidão do globo ocular. aumento do apetite e da gustação. hipotermia. renda baixa e uso prévio de outras substâncias de abuso. Entre os usos terapêuticos da cânabis bem aceitos incluem-se o efeito antiemético e a estimulação do apetite em aidéticos e na quimioterapia antineoplásica (caquexia). Apesar da aceitação em grande parcela dos profissionais de saúde. Síndrome de Abstinência. tanto em animais como no homem. Tolerância. taquicardia. o metabolismo pode influenciar o desenvolvimento de tolerância da cânabis. A incoordenação motora pode persistir durante horas. personalidade. sofrendo hidroxilação (11-OH. dor neurogênica e neuropática. conjugação com ácido glicurônico. esclerose múltipla e distúrbios de movimento. é comum o desenvolvimento de tolerância. principalmente entre os usuários da substância. o ∆9-THC se distribui rapidamente por tecidos e órgãos mais vascularizados. no local de trabalho. Altas doses causam alucinações visuais e auditivas e cinestesia. após o ato de fumar. diminuição da força muscular. segundo Associação Psiquiátrica 315 . ambiente familiar. ∆9-THC é rapidamente absorvido pela via pulmonar e atinge circulação sanguínea em alguns segundos. Cabe assinalar que a dependência de cânabis não desenvolve em todo usuário. As evidências de uma síndrome de dependência de cânabis estão baseadas em estudos com os critérios DMS-IV. A cânabis é bem absorvida pelas vias respiratórias com biodisponibidade de 10 a 35%. a síndrome de abstinência da cânabis é descrita em vários estudos. podendo ser detectados durante 27 dias (média) em usuários crônicos. a cânabis apresenta outros usos terapêuticos de menor grau de comprovação como os tratamentos de redução da pressão intraocular do glaucoma.e prejuízo da coordenação motora. Em humanos. O desenvolvimento de tolerância ocorre rapidamente para muitos efeitos da cânabis. Usos terapêuticos. Entre os efeitos fisiológicos da maconha incluem náusea. Farmacocinética. Os efeitos psicodislépticos estão associados com a intoxicação da cânabis. Potencial de abuso e dependência Há ainda uma controvérsia a respeito da existência de uma síndrome de dependência da cânabis. podendo prejudicar atividades como dirigir automóvel e. A tolerância é atribuída principalmente ao tipo farmacodinâmico devido a processo de neuroplasticidade. a síndrome de abstinência da cânabis é questionável como critério para o diagnóstico da dependência. Após inalação. a cânabis é pouco absorvida com biodisponibilidade de6 a 7%. náuseas. confiados quase que exclusivamente as terapias comportamentais. Os relatos da síndrome de abstinência de cânabis apresentam variações. que provocam abruptas alterações no estado mental quando inaladas. ansiedade. Usualmente. mais raramente disforia. reações psicóticas com ideias paranoicas e despersonalização. refere-se à via de administração dessas substâncias. Contudo. Os sintomas acima descritos ocorrem em parcela substancial de usuários crônicos com altas doses. As sensações euforizantes produzidas pela administração aguda da cânabis estão associadas com a intoxicação em muitos usuários. Atualmente. Em razão disso. irritabilidade. segundo os padrões de uso e o perfil dos usuários. INALANTES Os inalantes são substâncias voláteis à temperatura ambiente e gases. O pico dos efeitos da abstinência é atingido entre 2 e 6 dias e muitos sintomas manifestam tardiamente entre 4 e 14 dias. devido à escassez de estudos clínicos de avaliação de novos medicamentos. A presença de efeitos residuais ou mesmo de uma síndrome de abstinência protraída são controversas. nervosismo. Os sintomas menos relatados incluem: humor deprimido. como por exemplo. agitação branda. destacam-se algumas modalidades como a terapia comportamental cognitiva. Tratamento. indivíduos ingênuos ou com a presença de comorbidades podem experienciar ansiedade e reações de pânico e. Neste contexto. O tratamento medicamentoso para usuários de cânabis continua focalizado principalmente na busca por comorbidades psiquiátricas associadas ao uso desta substância. o termo “inalante”. Por outro lado. após o último ato de fumar. sendo assim. arrepio e sudorese. os vapores das substâncias são absorvidos por via pulmonar quando administrados por meio de inalação (sniffing). agressão. dor de estômago. ansiedade. O início da síndrome ocorre entre 1 e 3 dias. Os sintomas de abstinência mais comumente relatados incluem: diminuição do apetite. Cabe acrescentar que os vapores de solventes são inspirados pela boca ou nariz de materiais (algodão) embebidos com a substância (huffing) ou quando colocados em saco plástico (bagging). transtorno de déficit de atenção e esquizofrenia ou nos estados de intoxicação aguda por cânabis. déficits cognitivos e distúrbios do sono persistem por um período prolongado após a retirada da cânabis.Americana. Intoxicação. Há pouca evidência científica ainda sobre o tratamento farmacológico para a síndrome de dependência de cânabis. Os sinais e sintomas da abstinência de cânabis são relativamente leves na maioria dos usuários. insônia e sono difícil. estima-se que haja mais de 1000 produtos domiciliares e 316 . terapia de aumento motivacional e os grupos de suporte social que têm propiciado redução do uso de cânabis. depressão. como depressão respiratória. esmalte e benzina (CEBRID. Medidas de suporte são adotadas para os casos de intoxicação. gasolina e combustíveis engarrafados. dentre outros). paralisia e perda da sensibilidade dos membros inferiores. “fissura”. solventes. Entre as diversas substâncias voláteis destacam-se os anestésicos inalatórios (N2O). tremores. pois surgiram muitos problemas de saúde pública. vômito. não há relatos de síndrome de abstinência ao óxido nitroso. o uso é praticado esporadicamente entre pessoas afins e segue um verdadeiro ritual.industriais comercializados. Em humanos. na ocasião da autoadministração pode ser influenciado por os fatores como personalidade. O uso de alucinógenos não possui características crônicas ou compulsivas. A síndrome de abstinência de inalantes é moderada e caracteriza-se por irritabilidade. cognição e humor. nitritos (de amilo) e solventes orgânicos (tolueno) No Brasil. A expectativa dos efeitos estimulantes ou depressores. Casos de abstinência de inalantes são tratados com baclofen e lamogtrina. A demonstração de desenvolvimento de tolerância aos efeitos dos inalantes tem sido muito difícil de observação em modelos animais e humanos. arritmias cardíacas e hipotensão arterial. agentes de limpeza. aerossóis. O maior perigo do abuso é a instalação de intoxicações graves. A exposição crônica pode causar danos a vários órgãos. onipotência vertigens e tonturas com ocorrência de alucinações seguidas de náusea. De modo geral. Os efeitos crônicos são mais freqüentes são déficits cognitivos. Intoxicação.. Entretanto. Dentre os produtos mais abusados estão colas. A intoxicação aguda de solventes voláteis manifesta-se através de euforia. Nessa categoria estão incluídos diferentes produtos (adesivos (colas). náuseas. o uso crônico de inalantes em altas doses durante 1 a 2 meses pode instalar a tolerância. 2003). O interesse pelo estudo do potencial de abuso e dependência de inalantes vem aumentando a partir da última década. tíner. ataxia. Outras complicações incluem insuficiência renal e hepática e reações alérgicas. estado psíquico e afetividade.8% da população (entre 12 a 65 anos). ALUCINÓGENOS Os alucinógenos são substâncias psicoativas cuja característica principal é produzir alterações de sensopercepção. estimativas realizadas pelo CEBRID através levantamento domiciliar mostrou que os solventes foram consumidos por 5. contendo substâncias voláteis sujeitas ao abuso. que podem causar morte súbita. tosse e fotofobia. principalmente relacionados ao uso abusivo pela população mais jovem e aos trabalhadores expostos aos solventes nas indústrias Os padrões de uso de inalantes e as correlações progressivas com o abuso e dependência entre adolescentes na faixa etária de 12 a 17 anos mostram que o uso de inalantes é o padrão mais comum e apenas um subgrupo de adolescentes (0. estados hilariantes. 317 .5%) encontrase nos critérios de abuso e dependência do DSM-IV. distúrbios do sono e respiração acelerada. Os alucinógenos distinguem-se de outras categorias de agentes psicoativos pelas propriedades de induzir alterações na percepção. Os efeitos fisiológicos mais comuns na vigência de estados psicóticos são midríase. considerado protótipo. hipertermia.Conforme a estrutura química. oral 80-150 mg. admiração da beleza de coisas triviais. as cores são “ouvidas”. instala-se euforia. alterando o comportamento e colocando em risco a própria vida. confusão.0) µg/kg administrada pela via oral. tamanho e perspectiva de objetos torna-se alterada. ideias oníricas e perda da noção do tempo levam à plena convicção de que tudo está magicamente sob controle. exaltação.4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) Harmina Feniletilamina Dimetiltriptamina (DMT) Psilocibina Triptaminas β-Carbolinas Triptaminas Dose típica/via Duração deefeitos 100 µg. a LSD25 (dietilamida do ácido lisérgico) é o mais potente e. reações psicóticas e paranoicas (ideias de perseguição) e pânico. júbilo. em seguida. a noção de forma. A dietilamida do ácido lisérgico (LSD) e substâncias correlatas são comumente consideradas como ergolinas. Dentre os inúmeros princípios ativos. os alucinógenos podem ser divididos em dois grupos principais: a) fenetilaminas (similar a mescalina) e b) triptaminas (similar a psilocibina). Os efeitos alucinógenos induzem quadros de despersonalização com alterações da imagem do próprio corpo. oral 6-12 h Peyote cacto L. oral 10-12 h Banisteriopsis caapi Psycotria viridis Cogumelos Psilocybe 30 mg. flamejantes e móveis do tipo caleidoscópica. acesso de riso e choro e introspeção intensa. aumento da tensão e ansiedade. piloereção e crise convulsiva. apesar de apresentar algumas características das triptaminas. Propriedades de alucinógenos mais representativos Agentes Estrutura química Fontes Dietilamina do ácido lisérgico (LSD) Mescalina Ergolina Esporão centeio Feniletilamina 3. A dose da LSD25 (0. obtidos de fontes vegetais ou por síntese química. LSD. oral 4-8 h de 4-6 h 4 -8 h 4-6 h A LSD tem elevada afinidade por receptores 5-HT2 e diferentes afinidades por outros subtipos de receptores da 5-HT. Apesar de boa correlação entre afinidade pelo 318 . por essa razão. pulmonar ou intravenosa. taquicardia. hipertensão. Duas a três horas após a administração ocorrem alucinações visuais constituídas de luzes intensas. Quadro 31-1.5-2. As propriedades dos alucinógenos mais representativos estão sumarizadas no Quadro 31-1. sensações de desprendimento. Williamsii Sintético 200-500 mg. oral (200 mL chá) 25mg (200mL de chá) 4. e cinestesia. Inicialmente há sensações de fraqueza e sonolência.6 mg. os sons estão ampliados e são “visíveis”. O número 25 representa a data de sua descoberta: 2 de maio. hiper-reflexia. Há relatos de tolerância cruzada entre a LSD. O padrão de uso abusivo não é contínuo nem compulsivo. Nessas situações. pois intensificam os sintomas. Após duas décadas de declínio. Não há relatos de que a retirada abrupta da LSD causa síndrome de abstinência. A MDMA (3. cânabis e outros tipos de alucinógenos Contudo. consideradas como distúrbio de percepção persistente. MDMA (Ecstasy). não se pode atribuir esse efeito a quaisquer subtipos de receptor 5-HTs. as recorrências dos efeitos da LSD sem a sua administração oral são denominadas de flashbacks. administram-se eutímicos (carbonato de lítio) para normalizar o humor e diminuir os distúrbios afetivos. Após longo período e estudos préclínicos. psilocibina. fenciclidina. foi usada experimentalmente por estudantes e depois atinge a sua popularidade em associação com o nascimento da música “acid house” em locais turísticos de Ibiza. sendo necessário 4 a 7 dias de administração diária. cetamina. Nos casos de reações psicóticas prolongadas e crises bipolares (maníaco-depressivas) que surgem com doses tóxicas agudas ou mesmo na sua ausência (retorno dos efeitos. ácido gama hidroxibutirato (GHB). Esse genuíno fenômeno persiste às vezes meses ou anos após o uso de LSD com substancial morbidade e ocorre em aproximadamente 15% dos usuários Tratamento. segundo DMS-IV. parecem não preencher os critérios de diagnóstico da dependência. embora haja risco de reações psicóticas e distúrbios psicológicos. normalmente uso esporádico de LSD não desenvolve tolerância. segundo DSM-IV. onde era conhecida como “XTC island”. Os flashbacks parecem ser precipitados pelo uso de álcool. ecstasy ou êxtase) foi sintetizada e patenteada. cocaína e metanfetamina A LSD. a MDMA deixa a clínica e ganha às ruas. a conversa de apoio (talking down) aos usuários é uma alternativa de primeira escolha.4-metilendioximetananfetamina. talvez de origem psicológica. A LSD exibe tolerância bem documentada em animais e humanos. mas não a anfetamina e cânabis em humanos. A partir da década de 80. pela empresa farmacêutica Merck (Alemanha). A partir de Ibiza. inaugurando a era psicodélica com suas repercussões em movimentos artísticos. e mescalina.receptor 5-HT2 e potência do efeito alucinógeno em humanos. Em humanos. Espanha em 1986. sob o nome de “metilsafrilamina”. a retomada atual ao uso da LSD se deu como club drug é o alvo de estudos sobre o perfil de usuário de múltiplas substâncias de abuso como ecstasy. Os antipsicóticos tradicionais podem ser dispensados. para quem tem experiência com a LSD em reuniões). a MDMA foi desclassificada pelos efeitos comportamentais e toxicológicos em 1969. Potencial abuso e dependência. políticos e sociais. Inicialmente. Recorre-se ao uso oral de diazepam (20 mg) com intuito de amenizar os sintomas tóxicos que podem advir. o uso de 319 . em 1912. bem como outras substâncias alucinógenas. O uso de LSD e alucinógenos correlatos disseminou a partir do fim da década de 1960.. cognominados de “viagens desagradáveis”(bad trips) e temidos pelos usuários. A intoxicação por LSD não apresenta esquema especial de tratamento. nos anos 80. O problema da pureza predominou na década passada quando muitos comprimidos eram impuros. cefaleia. porque ainda não há relatos consistentes de compulsão (craving) e síndrome de abstinência. A hipertermia fulminante é uma reação adversa grave na intoxicação de MDMA quando atinge temperatura superior a 42oC. a MDMA já foi misturada com cafeína. feliz. No Brasil. daí ser designada de “entactógeno”. A MDMA tem padrões de usos ncomuns às outras substâncias de abuso. A MDMA produz efeitos fisiológicos autonômicos como taquicardia. A facilidade de comunicabilidade e sociabilidade exibidas pelos usuários torna a MDMA uma substância de padrão distinto entre outras substâncias de abuso. bruxismo.2 % da população mundial com idade entre 15 a 64 anos fizeram uso de MDMA. Em nosso meio. há pouca informação epidemiológica A MDMA tornou-se uma substância psicoativa apropriada para a dança (dance drug) pelas suas propriedades de alterar o humor que são expressas em “3 Es”: energia. cocaína e heroína. de doses elevadas. midríase e xerostomia (ver adiante toxicidade aguda).ecstasy se difundiu por toda Europa e no mundo. sendo conhecida com “ecstasy turbinado”. Os efeitos agudos graves incluem psicoses. o padrão mais frequente é um espaçamento de duas a três semanas entre as doses de MDMA.4 metilenodioxianfetamina (MDA). euforia e sentimentos de proximidade com outros que podem durar de 6 a 8 horas. A partir da década de 90. Em humanos. No uso recreacional. tensão muscular e dificuldades visuais. palpitações. Alem disso. entra em cena como “rave drug” e continua muita ativa nos dias de hoje. a maioria dos relatos de uso recreacional de MDMA foi de duas vezes no mês ou no máximo dez experiências durante a vida. O alto potencial de abuso da MDMA está bem documentado. é amplamente discutível o desenvolvimento de dependência de MDMA. O usuário se sente agradável. Segundo a UNODC (2007). arritmias e colapso cardíaco e hiper-reflexia. A intoxicação aguda provocada pela MDMA exige tratamento emergencial e medidas de suporte. Potencial abuso e dependência. contrações da mandíbula (trisma). ocorrem fraudes na comercialização ilícita dos comprimidos. a MDMA induz aumento do estado humor. Contudo. o uso recreacional de MDMA 320 . parametoxianfetamina (PMA) e DOB. que poderiam produzir certo grau de dependência. há casos de uso diário por um tempo prolongado. De fato. Na Inglaterra. vômito. sensação de completo bem-estar e paz. hipertensão. estima-se que 0. ataxia. Os efeitos adversos agudos imediatos da MDMA oscilam de sintomas menores até ao risco de morte. o uso de MDMA como party drug passou ser mais frequente e. Tolerância. Os efeitos adversos relatados pelos usuários incluem náusea. confiante e sedutor e com o sentimento de perdoar (magnanimidade). Uma possível explicação para esse padrão é que os efeitos adversos (“ressaca”) intensificam se a MDMA é usada mais frequentemente em altas doses. empatia e euforia. Nas doses de 50 a 150 mg. A exposição repetida a MDMA desenvolve tolerância em modelos animais e humanos. onde há presença de substâncias adulterantes como 3. O ecstasy é comercializado quase que exclusivamente na forma de comprimidos (raramente cápsulas) que frequentemente contem símbolos (logotipos) e são coloridos. As estimativas da tendência do uso de MDMA apontam incremento para os próximos anos nos EUA. o vinho de jurema e o ololiuqui. tratar e curar doenças. existentes dentro de si e da sua sociedade. Por sua importância e significado. O peyote (mescalina) era usado em rituais religiosos pelos índios da América Central cerca de 2000 anos antes da vinda dos colonizadores europeus que denominaram de “obra satânica” e condenaram por acreditar que evocava espíritos malignos. Um indivíduo é escolhido para exercer as funções de xamã ou pajé passa antes por um período de aprendizagem. a categoria compreendem vários compostos que podem alterar o humor e produzir ou não alucinações. O estágio termina quando sua experiência demonstrar segurança e consciência sobre os efeitos psicotomiméticos. mas também desempenham o papel de aumentar as relações sociais do homem em seu meio. induz estímulos visionários e auditivos. Ademais.) no movimento hippie. os alucinógenos incluem a mescalina. Outras fenetilaminas. Tranquilidade e Paz. o caráter sagrado que estas substâncias costumam ter para os grupos que as utilizam e também a sensação de comunhão com o divino ou com o cosmos que costuma ser relatada como um de seus efeitos. O interesse pelas substâncias psicoativas tomou grande impulso com o estudo de alucinógenos vegetais como o peyote. a finalidade precípua consiste em dominar e autocontrolar os estados visionários.desenvolve tolerância associada à elevada proporção de problemas psicológicos. Portanto. os cogumelos sagrados mexicanos. Entretanto. permitindo-lhe participar da luta entre o bem e o mal e identificar-se com deuses e demônios. metanfetamina e álcool. Há relato de flashbacks aos efeitos da MDMA após a sua retirada. Dentre eles. sob orientação de chefes espirituais e curandeiros mais antigos. Alucinógenos de origem vegetal O uso de alucinógenos de origem vegetal por povos nativos são tão antigo quanto à própria espécie humana. Há relatos experimentais de tolerância cruzada entre a MDMA. há esforços para desenvolver designações mais adequadas que reflitam. (DOM) e designada STP ( Serenidade. Neste contexto. o uso de preparados dessas plantas é resguardado para ocasiões especiais.5 dimetóxi-4metilanfetamina. rituais místicos e entrar em contato gradativo com o alucinógeno. Além disso. Nos cogumelos sagrados mexicanos usados em fins rituais foram isoladas as triptaminas: 321 . o termo enteógeno foi proposto por Hofmann e Ruck (1978). êxtase e poder. Síndrome de abstinência.5 dimetóxi-4-bromo-anfetamina (DOB) conhecida popularmente como “cápsula de vento” e 2. entre outros. que significa “deus dentro de si”. O uso de plantas alucinógenas proporciona sensações de prazer. afastar ou eliminar seus inimigos e a adivinhação. não haver uma clássica síndrome de abstinência a MDMA em animais e humanos. a livrar-se da dor. sendo capazes de introduzir uma qualidade mística. Os alucinógenos vegetais fazem parte não só da cultura desses povos. 2. há algumas evidências de sintomas de abstinência de MDMA em humanos. habilitando-o a diagnosticar. Além da MDMA. A designação “plantas de poder” procura refletir estas dimensões. no qual lhe é permitido participar de cerimônias. É consenso. Science. Neuron. R. presentes na bebida preparada com as sementes dessas plantas.N-dimetiltriptamina) e a psilocina. harmina. Ademais. PONTIERE. C. Turbina corymbosa e a Ipomea violacea (morning glory) foram utilizadas pelos astecas em rituais mágico-religiosos e de cura.. Cannabinoid and heroin activation of mesolimbic dopamine transmission by µ1 opiod receptor mechanism. (Eds. J. Agbook. Drug addiction and drug abuse. O uso abusivo é semelhante àqueles da fenciclida. São Paulo. A N. J. O’BRIEN.E. Os anticolinérgicos sintéticos são representados pelo ciclopentolato usado na preparação de colírios e a triexafenidila. 2001. 10th ed..276. DE BIASI. Tabagismo.G. Cellular mechanisms of nicotine addiction. fármaco utilizado no tratamento sintomático da doença de Parkinson.2048-2049. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics.psilocibina (4-fosforiloxi-N. New York: Pergamon. G. caapi que devido à ação inibidora da MAO protegem a DMT de eliminação pré-sistêmica hepática e intestinal. O chá de Ayahuasca possui alcaloides β-carbolinas. a DMT é também conhecida pela ocorrência em outras plantas como Psycotria viridys que tem sido usada associada a Banisteriopsis caapi (Ayahuasca. TANDA. PLANETA. Dentre as inúmeras substâncias destacam-se a fenciclidina é conhecida também como PCP ou pó de anjo na forma de comprimido ou cápsula.). Acesso em 15/05/2005. SIGLER..16. 2010. A cetamina é um anestésico usado em medicina humana e veterinária. 1981. do Tupi-yu´rema) que tem sido utilizada no nordeste brasileiro por tribos em cerimônias. 1996. M. BIBLIOGRAFIA DANI. INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER. p 905-908. In: HARDMAN.org.N-dimetiltripamina (DMT) é um alcaloide encontrado em muitas plantas como. O ácido gama hidroxibutirico (GHB) foi usado como anestésico. Kate e Special K. ROSEMBERG. p. porém é também conhecido como “club ou rave drug” com a designação de “líquido X”ou “ecstasy líquido”. G.inca. v.. São Paulo: Almed-EDUSP. C. Yajé. L. F. 1997.P. DI CHIARA. v.. LIMBIRD. (Eds. harmalina e tetra-hidro-harmalina provenientes da B. Outros alucinógenos. p. sério problema de Saúde Pública. O efeito psicomimético do oliunqui é devido à erginina e isoergina semelhantes a LSD. O controle do tabagismo no Brasil. O ololiuqui. por exemplo. sendo conhecida em festas (club drug) como “K”. A. Oasca) na forma de chá em cerimônias religiosas de povos indígenas da Amazônia e dos Andes e influenciando grupos religiosos de Santo Daime. Disponível em: www. A raiz e a casca da jurema sagrada eram usadas na forma de beberagem conhecida como vinho de Jurema (ayuca) com propriedades alucinógenas. W.621-642.) Do paraiso ao inferno das substâncias psicoativas.. J. 322 .html.br/prevenção/tabagismo/controle_br.E. a Mimosa hostilis (jurema. DELUCIA.S. mas que são ativados durante processos inflamatórios. as fibras Aδ e C. sendo encontrados na pele. articulações.5-2 m/s) e sua estimulação é responsável pela dor lenta e difusa. Neste capítulo. de pequeno diâmetro. 3-transferência sináptica desses impulsos para neurônios presentes em lâminas específicas do corno dorsal da medula espinhal (transmissão). aguda e lancinante. A percepção da dor é subjetiva. com baixa velocidade de condução (0. sendo uma função integrativa modulada por condições emocionais. Considerações gerais. Inicialmente. Estes receptores são denominados receptores “silenciosos” ou “adormecidos”. articulação e órgãos viscerais. Os neurônios sensitivos aferentes primários desempenham três funções principais: 1-detecção do estímulo nociceptivo ou nocivo (transdução). músculos. 2-condução do impulso da periferia para a medula espinhal. varia para cada indivíduo. Vias nociceptivas e transmissão da dor. A dor envolve dois componentes: nocicepção e percepção. incluindo lesão nervosa e inflamação. A dor patológica ocorre quando há lesão tecidual. As fibras C são não mielinizadas. A inflamação está frequentemente associada à dor e a dor inflamatória é um dos principais problemas clínicos. A dor fisiológica ocorre quando um estímulo nocivo mecânico. que são terminações nervosas livres de uma classe especial de fibras nervosas sensitivas primárias. vísceras e meninges) e são considerados receptores de alto limiar de ativação. de condução rápida (12-30 m/s) e sua ativação é respónsável pela dor rápida. A dor é definida pela Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) como uma experiência sensorial e emocional desagradável associada ou não a uma lesão tecidual. A transmissão da dor da periferia para o SNC depende da ativação dos nociceptores (receptores da dor). são abordados alguns aspectos fisiológicos da transmissão e percepção da dor e seu controle. A nocicepção é a transmissão da informação nociceptiva da periferia para o sistema nervoso central (SNC). as ações farmacológicas dos agonistas e antagonistas opioides são apresentadas. térmico ou químico é aplicado à pele ou tecido. entretanto possuem outros efeitos farmacológicos que serão vistos adiante.Capítulo 32 Opioides INTRODUÇÃO Os opioides constituem um grupo de fármacos semelhantes à morfina e empregados principalmente como analgésicos. No início da década de 1980 demonstrou-se a existência de nociceptores não responsivos em circunstâncias normais. Os nociceptores são amplamente distribuídos pelo corpo (pele. motivacionais. Este tipo de dor está relacionado à defesa do organismo e usualmente não necessita tratamento. sendo ativados apenas por estímulos de intensidade nociva. As fibras Aδ são fibras finas mielinizadas. A dor neuropática resulta da lesão de neurônios tanto na periferia quanto no SNC e é de difícil controle. psicológicas e pelo histórico do indivíduo. As 323 . particularmente em doenças crônicas. No tálamo. terminando na substância cinzenta neste sítio medular (Fig. II e V neste sítio medular. permitindo o influxo 324 . que enviam as informações ao córtex (área somestésica. em potenciais elétricos. inicialmente para o tálamo. percepção C S tálamo transdução transmissão Fig. Esquema proposto por Brigatte. Uma vez ativados. CS). V. onde ocorre a percepção da dor. estes canais se abrem. Alguns destes receptores de transdução são canais iônicos que podem ser canais de cátions não seletivos ou canais de sódio não dependentes de voltagem e incluem os receptores vaniloides sensíveis a capsaicina. ocorrem as sinapses com neurônios de 3a ordem. Os axônios destes neurônios penetram no corno dorsal da medula espinhal e fazem sinapse (transmissão) com os neurônios de 2a ordem nas lâminas I.. favorecendo a geração do potencial de ação nos neurônios de 1a ordem (neurônios pseudounipolares).fibras C e A penetram no SNC. os canais iônicos sensíveis a ATP e os canos iônicos sensíveis a ácido. músculos. O estímulo é transmitido ao cérebro. Esquema do mecanismo da transmissão do estímulo doloroso da periferia até o Sistema Nervoso Central. 3 = sinapse com o neurônio de 2o ordem no corno dorsal da medula espinhal. tecido conjuntivo e vísceras (transdução). O primeiro passo na sequência de eventos que originam o fenômeno nociceptivo é a transformação de estímulos ambientais em potenciais de ação (transdução). (2006). 32-1). onde ocorre a sensação de dor. Os nociceptores apresentam. receptores para a transdução de estímulos mecânicos. 32-1. O estímulo doloroso ativa o nociceptor presente na pele. 1 = nociceptor. através do corno dorsal da medula espinhal. Gutierrez. térmicos ou químicos. na membrana plasmática. 4 = sinapse com o neurônio de 3o ordem no tálamo. P. 2 = corpo do neurônio de 1o ordem no gânglio da raiz dorsal. que pode ser ativada independentemente da PKC ou PKA. agem: (a) ativando diretamente os nociceptores. bradicinina. a lesão tecidual ou inflamação podem acarretar o fenômeno de sensibilização central. em que há aumento da excitabilidade dos neurônios do corno dorsal da medula espinhal ou do núcleo espinhal do trigêmio. CGRP. endotelina). causando dor (por exemplo. a ativação de proteínaquinases. como os canais de sódio NaV1. como o AMPc. a fosforilação de canais iônicos. podem ocorrer os fenômenos de hiperalgesia (aumento da resposta a estímulos dolorosos) e alodinia (dor em resposta a estímulos que usualmente não provocam dor. Dor transitória (fisiológica) é normalmente observada quando fibras nervosas aferentes primárias do tipo C e Aδ são ativadas por estímulos breves de alta intensidade. endotelinas. aminas biogênicas. espécies reativas do oxigênio e nitrogênio. Se a corrente de despolarização for suficiente para ativar canais de sódio dependentes de voltagem. que produzem pouco ou nenhum dano tecidual. causando. através da atuação em receptors específico presente na membrana do nociceptor. como por exemplo. aminas simpatomiméticas. a via das MAP quinases (quinases ativadas por mitógenos). Mediação química envolvida na transmissão da dor. aumentando a excitabilidade neuronal. cininas. A sensibilização das terminações nervosas nociceptivas periféricas decorre.intracelular de íons cálcio e sódio. prostaglandina E2. contribuindo para os fenômenos de hiperalgesia e alodinia. ATP) ou (b) diminuindo o limiar de ativação do nociceptor. neurocinina A). Estes mediadores. e geração de segundos-mensageiros. dopamina. contribuindo para os fenômenos de sensibilização periférica. além da liberação periférica de neuropeptídeos (SP. Diferentes estímulos inflamatórios acarretam a liberação de mediadores químicos que podem ativar diretamente os nociceptores ou sensibilizá-los. Após lesão tecidual ou inflamação. dor em resposta à estimulação táctil). estes canais se abrirão. contribuindo para o aparecimento dos fenômenos de hiperalgesia e alodinia. segundo-mensageiro). as fibras nervosas sensitivas têm o seu limiar de ativação alterado. citocinas. fenômeno denominado de sensibilização periférica. Estes mediadores podem ser liberados sequencialmente e/ou atuar de maneira sinérgica. Tem sido proposto ainda uma via de sinalização intracelular adicional. por exemplo hiperalgesia (serotonina. favorecendo a despolarização da membrana do nociceptor. A bradicinina.8 e canais de cálcio. entre outros. além da dor. Na medula espinhal. histamina. Cabe ressaltar que. via liberação de prostaglandina E2. Várias substâncias sintetizadas e/ou liberadas durante o processo inflamatório. como PKA e PKC. adicionalmente à sensibilização periférica. em grande parte. Mecanismos endógenos de modulação da dor. pela liberação de agentes hiperalgésicos. A ativação destes receptores de membrana acarreta a ativação de segundos-mensageiros. a transmissão da informação nociceptiva resulta da atividade de vários sistemas neuronais 325 . Alguns dos mediadores que ativam diretamente os nociceptores podem acarretar também. Hiperalgesia e alodinia. Os mediadores químicos agem em receptores acoplados a intermediários celulares regulatórios (proteína G. é um exemplo deste tipo de mediador. podem interferir com a atividade de fibras nervosas sensitivas aferentes. da ação de mediadores químicos liberados do tecido lesado ou pelo processo inflamatório. podendo responder a estímulos de baixa intensidade. eicosanoides. iniciando os potenciais de ação e a condução do impulso nervoso da periferia ao SNC. tais como íons (K+ e H+). Estas alterações acarretam diminuição do limiar de ativação do nociceptor. Neste caso. alterando a permeabilidade da membrana e a concentração iônica celular. hiperalgesia. por exemplo. A ativação destes interneurônios inibe a atividade dos neurônios do trato ascendente espinotalâmico. o desenvolvimento de fármacos capazes de bloquear o fenômeno de sensibilização central. bloqueadores seletivos dos canais de sódio dependentes de voltagem 1. glicina. de fármacos que inibem a gênese da dor. acetilcolina. sendo ativada. o ziconotida. Como exemplo. mediadores e transmissores envolvidos no desencadeamento da dor tem contribuído não só para o avanço no conhecimento da fisiopatologia da dor e de seu controle. histamina. Esta é uma via noradrenérgica que também exerce papel inibitório na medula espinhal. no mesencéfalo. Esses mecanismos incluem a inibição da gênese da dor ou a supressão ou controle da dor em andamento. que se originam em centros supraespinhais. 326 . os quais modulam a atividade destes tratos descendentes. A identificação dos mecanismos. Deste núcleo. a medula espinhal está sob influência de tratos descendentes inibitórios e excitatórios. Uma vez ativada. tálamo e córtex. um produto sintético originado de uma toxina de molusco marinho (conotoxina MVIIA). como a toxina botulínica e. Contudo. partem fibras nervosas descendentes serotoninérgicas. agentes α-adrenérgicos. existe um grande número de fármacos que são utilizados como analgésicos. é um sítio importante no controle endógeno da dor. As regiões supraespinhais. GABA. Pelo exposto. antidepressivos e anticonvulsivantes que usados principalmente para o tratamento da dor neuropática. Outra via inibitória descendente importante se origina no locus ceruleus.distintos que modulam o processamento da informação nociceptiva. no bulbo. Modo de ação de fármacos analgésicos. Ainda. As principais classes de analgésicos estão representadas pelos anti-inflamatórios não hormonais e os opioides. A substância cinzenta periaquedutal (periaqueductal grey/PAG).8 ou abridores de canais de potássio. Assim. mais recentemente. a dor é um processo ativo gerado em parte na periferia e em parte no SNC. Outros tipos de analgésicos. como hipotálamo. das quais se originam os tratos descendentes inibitórios. com atividade bloqueadora de canais de cálcio dependentes do tipo N. respectivamente. mas que apresentem também menor número de efeitos adversos tem sido alvo de intensos estudos. como os anestésicos locais. alem de opioides. além de toxinas. como a aspirina (ver Capítulo 38). que sejam capazes de antagonizar subunidades específicas destes receptores. A PAG recebe informações de outras regiões do cérebro. estão os antiinflamatórios não hormonais. Fármacos como a dipirona e os opioides atuam por suprimir a dor em andamento. Esses estudos têm ampliado ainda. a transmissão da informação nociceptiva. as quais fazem sinapses com interneurônios inibitórios presentes no corno dorsal da medula espinhal. os quais podem inibir ou facilitar. a PAG ativa uma via neuronal que se dirige ao núcleo magno da rafe. o conhecimento dos mecanismos centrais e periféricos envolvidos na atividade analgésica dos fármacos atualmente em uso. são ativadas por vários neurotransmissores como. Estes fármacos incluem antagonistas de receptores NMDA para glutamato. As pesquisas atuais de novos fármacos com atividade analgésica incluem os que atuem ativando as vias centrais descendentes inibitórias. sem interferir com os mecanismos fisiopatológicos da dor. mas favorecido também a detecção de novos alvos para o desenvolvimento de novos fármacos analgésicos. PEPTÍDEOS OPIOIDES Esta classe de compostos abarca peptídeos endógenos ou sintéticos. mas suas estruturas químicas ainda não estão suficientemente esclarecidas. entre os quais a endorfina. a atenção se volta para vários peptídeos endógenos . que apresentam espectro de atividade farmacológica semelhante ao da morfina e a de seus análogos naturais ou sintéticos (Quadro 32-1). Note-se que todos os peptídeos possuem a sequência Tri-(ou Tir)-Gli-Gli-Fen-Met (ou Leu). Quadro 32-1. A família de peptídeos opioides* Pró-encefalina Pró-dinorfina β-END/ACTH Met-encefalina: β-neoendorfina: β-endorfina: Tri-Gli-Gli-Fen-met Tre-Ser-Glu-Lis-Ser Gln-Tre-Pro-Leu Val-Tre-Leu-Fen-lis Asn-Ala-Ileu-Val-Lis Asn-Ala-His-Lis Lis-Gli-Glin Tri-Gli-Gli-Fen-Met Tri-Gli-Gli-Fen-Leu-ArgLis-Tri-Pro-Lis Leu-encefalina: Tri-Gli-Gli-Fen-Leu β-neo-endorfina: Tri-Gli-Gli-Fen-LeuArg-Lis-Tir-Pro Dinorfina A (1-8): Tri-Gli-Gli-Fen-Leu Arg-Arg-Ileu Dinorfina A (1-17): Tri-Gli-Gli-Fen-LeuArg-Arg-Ileu-Arg-Pro Lis-Leu-Trp-Asp Asn-Gln Dinorfina B (1-13):** Tir-Gli-Gli-Fen-LeuArg-Arg-Gln-Fen-Lis Val-Val-Tre Metencefalina-8: Tri-Gli-Gli-Fen-Met Arg-Gli-Leu Met-encefalina-7: Tri-Gli-Gli-Fen-Met Arg-Fen Peptídeo E: Tri-Gli-Gli-Fen-Met Arg-Arg-Val-Gli-ArgPro-Glu-Trp-Trp-Met Asp-Tir-Gln-Lis-Arg TirGli-Gli-Fen-Leu *Segundo Akil et al. que possibilita a este peptídeo exercer papeis importantes em área cerebrais como hipocampo. Atualmente. O precusor de N/OFQ tem uma distribuição anatômica única no SNC. **Rimorfina. córtex e sítios sensoriais. (1984). Outros peptídeos são descritos com atividade farmacológica. 327 . que possuem marcante atividade biológica. as encefalinas e as dinorfinas. κ1. em terminais distais das fibras C e em células do sistema imune. Em geral. amígdala. Quadro 32-2. foi proposta uma série de outros tipos ou subtipos de receptores como µ1. em regiões como o córtex. µ2. substância negra. Sabe-se que esses receptores promovem a ativação de abertura de canais de K+ retificadores de influxo e inibem a abertura de canais de Ca2+ operados por 328 . quando administrados perifericamente. foram identificados receptores OFQ/N nos circuitos descendentes do controle da dor. Cabe. Ademais. e δ são pertencentes à família de receptores acoplados à proteína G (GiGo). formação reticular mesencefálica. a ressalva que nem todos são universalmente reconhecidos (ver Quadro 32-2). existe um parelelo entre os receptores µ e δ e grandes discrepâncias entre µ/δ e κ. Mais recentemente foi identificado o receptor N/OFQ. consequentemente diminuindo a concentração intracelular de AMPc. substância cinzenta periaquedutal e medula espinhal (particularmente na lâmina II). Além da presença no SNC. que tem possibilitado uma nova dimensão aos opioides. Além destes. tem-se procurado relacionar o efeito farmacológico com o tipo presumido de receptor opioidérgico envolvido. como linfócitos T e B e em monócitos/macrófagos. Transdução de receptores opioidérgicos e ações intracelulares. tálamo. κ. Os receptores opioidérgicos µ. e δ. receptores opioides têm sido detectados na porção periférica das fibras nervosas aferentes primárias. núcleo acumbens. Os receptores opioides presentes em nervos periféricos podem responder aos opioides. e a opioides endógenos liberados durante os processos inflamatórios da dor. entretanto. Os receptores opioides estão amplamente distribuídos no SNC. Efeitos farmacológicos de fármacos opioides em relação ao tipo de receptor envolvido* Tipo de receptor opioidérgico Efeitos farmacológicos µ1 µ2 κ δ Liberação de prolactina X Analgesia espinhal X X X Analgesia supraespinhal X X X Sedação X X Hipotermia X Liberação de GH X Bradicardia X X Depressão respiratória X Respostas comportamentais X Renovação de dopamina no estriato X X Catalepsia X Inibição de concentrações no íleo de X cobaia Promoção de diurese X O estudo das funções biológicas dos receptores opioides in vivo foi realizado por meio de agonistas e antagonistas seletivos. κ2e δ entre outros. κ.RECEPTORES OPIOIDES Os estudos farmacológicos e comportamentais definiram 3 tipos básicos de receptores opioidérgicos: µ. Mais recentemente. e agem inibindo adenilil ciclase. voltagem. a palavra opiáceos é empregada por alguns autores de modo mais abrangente. Entretanto. ANALGÉSICOS OPIOIDES Inicialmente. Esquema proposto por Piccolo. Nesse sentido. para designar os compostos de origem natural. para fámaco derivado do ópio (Papaver sominiferum). 329 . Os mecanismos propostos são desencadeados após a ligação do opioide com o receptor acoplado à proteína G. Estudos em receptores clonados indicam a possibilidade de outro sistema de segundo mensageiro. gerando diversos perfis farmacológicos. δ) como também em relação a sua afinidade por mais de um receptor. A hiperpolarização do potencial de membrana pela maior condutância de K+ e a supressão da entrada de Ca2+ é o mecanismo que pode explicar os efeitos agudos dos opioides relacionados à inibição da liberação de neurotransmissores e à transmissão da dor. PkA = proteínoquinase A. Os canais de cálcio inibidos pelos opioides correspondem a canais de cálcio dependentes de voltagem. Os opioides apresentam variações quanto a sua especificidade para os diferentes tipos de receptores opioides (µ. κ. a terminologia utilizada para esses fármacos foi opiáceos. e nesses casos os termos opioides e opiáceos podem ser considerados sinônimos. A seguir. O termo narcótico caiu no desuso da terminologia farmacológica. embora tenha sido utilizada por muitos anos. (2005). 32-2. NO = óxido nítrico. Esquema dos possíveis mecanismos envolvidos na ação analgésica dos opioides. G. incluindo as MAPquinases. semissintética e sintética que apresentavam ações semelhantes às da morfina. alguns fármacos agem como agonistas sobre um determinado tipo de receptor e como antagonista em outro. Opioides + Receptores acoplados à proteína Gi produção ( +) Adenilil ciclase (-) Guanilil ciclase Canal-Ca2+ =+CaCa+2 ( +) AMPc (-) ( +) (-) (-) PKA Abertura de canais de K+ (-) GMPc Ca+2 Hiperpolarização Interferência c/ transdução e liberação de neurotransmissores Fig. foi introduzido o termo opioides. a morfina produz discreta queda da temperatura corpórea por ação hipotolâmica. podendo ocasionar a morte por parada respiratória em casos de intoxicação aguda. Há evidencias que o sistema dopaminérgico mesolímbico e o negroestriatal são vias neurais importantes na mediação do reforçador positivo provocado por opioides e substâncias de abuso com potencial para o desenvolvimento de dependência. medo. Entretanto. pânico e sofrimento) são também reduzidas. No trato gastrintestinal. como a sedação incluindo o efeito reforçador. menos intensa e mais tolerável. A naloxona e os antagonistas seletivos µ provocam efeitos aversivos Efeitos fisiológicos Em doses terapêuticas. a morfina e alguns opioides causam aumento do tono e redução da motilidade e diminuição das secreções digestórias. sonolência. a constrição da pupila (miose) é provocada por morfina e um grande número de agonistas opioides µ e κ. Os pacientes relatam que a dor ainda está presente. não é apenas a sensação da dor que é alterada pelos analgésicos opioides. A morfina e os opioides semelhantes à morfina são eficazes no alívio de vários tipos de dor aguda e crônica. mas as respostas afetivas usuais (ansiedade. A microinjeção de opioides µ na área tegmental ventral ativa os neurônios dopaminérgicos que se projetam para estruturas límbicas. tais como analgesia. como o núcleo accumbens e o córtex frontal. A morfina e opioides correlatos deprimem a respiração respiratória mesmo em doses baixas e aumenta progressivamente quando dose é aumentada. agonistas-antagonistas mistos e antagonistas. o pescoço e a porção 330 . obnubilação mental e euforia. em dores de origem neuropáticas (por desaferenciação ou nevralgia do trigêmeo). A morfina causa vasodilitação cutânea. Alterações de humor. Os opioides produzem sensação de bem-estar (euforia) e outras alterações de humor. Uma característica marcante da analgesia é que ela ocorre nos pacientes sem a perda da consciência. os opioides são geralmente ineficazes. No homem. sendo a face.Tomando como base de comparação a morfina e o maior interesse clínico. A euforia parece ser mediada através dos receptores µ. enquanto que a disforia está relacionada à ativação dos receptores κ. As náuseas e vômitos ocorrem em 40% de pacientes que receberam doses terapêuticas de morfina. Analgesia. os opioides podem ser classificados em três categorias: agonistas. Até mesmo a dor grave associada à cólica biliar ou renal é aliviada pela administração de doses adequadas de morfina. É geralmente aceito que todos os tipos de experiências dolorosas incluem tanto a sensação primária da dor como as reações causadas por esta sensação. Efeitos comportamentais e terapêuticos A morfina e os opioides correlatos têm diversos efeitos comportamentais. Assim. sendo os analgésicos mais potentes e efetivos no alívio da dor em humanos. A morfina é excretada por filtração glomerular. pode ocorrer queda progressiva da pressão arterial. sendo que. O indivíduo que ingere dose excessiva de opioides apresenta um estado de torpor inicialmente. A maioria dos opioides é metabolizada por reação de N-desmetilação. podendo evoluir para coma profundo. Entretanto. baixas concentrações teciduais são encontradas. A pressão arterial e a função cardíaca não são alteradas significativamente pela morfina em doses terapêuticas. após a última dose administrada. acidental ou proposital entre os dependentes. A pele apresenta-se fria e úmida e ocorre queda da temperatura 331 . Cerca de 90% da excreção de morfina ocorre durante o primeiro dia e de 7 a 10% é eliminada nas fezes provenientes da bile. é capaz de atingir maior concentração no SNC. A permanência da morfina nos tecidos é relativamente pequena. sendo que o efeito de determinada dose é maior pela via oral em razão do metabolismo de primeira passagem pelo fígado. pelas diferenças quanto à passagem pela barreira hematencefálica e à velocidade de absorção. As vias parenterais como a intramuscular e subcutânea promovem uma pronta absorção dos opioides. como a codeína. rins e baço. transformandose em 6-monoacetilmorfina e morfina que são responsáveis pelos efeitos farmacológicos da heroína. inclusive a morfina por via intravenosa. Os opioides têm efeitos imunossupresivos complexos que podem ser responsáveis pelo aumento da susceptibilidade às infecções e de invasão tumoral. quando o ópio é fumado. bem como pela via pulmonar. Quando se administra a maioria dos opioides. heroína e a metadona. em caso de choque podem se tornar dilatadas. Farmacocinética Os opioides são rapidamente absorvidos por via oral. fígado. e na medida em que as trocas respiratórias tornam-se mais precárias. A morfina acumula-se em órgãos parenquimatosos como pulmões. o fármaco liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de um terço da concentração. A heroína.superior do tórax tornam-se ruborizados. A biotransformação da heroína é por desacetilação. A principal via de metabolização da morfina é a conjugação com ácido glicurônico formando morfina-3-glicouronídeo. Toxicidade aguda A intoxicação aguda por opioides pode ocorrer em casos de superdosagem clínica. os fármacos mais lipossolúveis apresentam pronta instalação do efeito quando administrados subcutaneamente. quando não é capaz de ser despertado. As pupilas sepupilas se apresentam em forma de cabeça de alfinete e. Após administração de morfina em doses terapêuticas. principalmente na forma de glicuronídeo. a instalação do efeito é imediata. embora essa via não pareça ser importante para a biotransformação da morfina em humanos. sendo mais lipossolúvel do que a morfina. sendo que apenas uma fração reduzida é eliminada naforma inalterada. ultrapassam a barreira hematencefálica mais rapidamente que a morfina. ou pela mucosa nasal no caso da heroína utilizada na forma de rapé. Este efeito é causado em parte pela liberação de histamina dos mastócitos pela morfina. Substâncias mais lipossolúveis. A frequência respiratória é reduzida. Na intoxicação aguda por via oral.4% (CEBRID. os opioides são utilizados primariamente para o alívio sintomático da dor.4% da população mundial entre 15 e 64 anos) usou abusivamente os opioides. Em casos de intoxicação letal. o efeito depressor persiste por 24 a 72 horas e a retirada do antagonista opioide pode resultar em nova entrada em coma. Inicialmente procura-se restabelecer as condições de ventilação dos pacientes. Além do efeito analgésico. Vários recursos são utilizados no tratamento da intoxicação aguda por opioides. Mais da metade da população que abusa de opioides vive na Ásia. Outro aspecto que merece ser levado em conta é a duração da ação dos antagonistas opioides. O diagnóstico da intoxicação aguda por opioides é sugerido pela tríade de sinais. tais como pneumonia ou choque. A análise da urina e do conteúdo gástrico pode auxiliar o diagnóstico em casos de intoxicações mistas por outros fármacos. No Brasil. pela ação do carvão ativado ou oxidação por solução diluída de permanganato. podendo ocorrer outras complicações que levam à morte. o uso desses fármacos no tratamento da intoxicação aguda em dependentes deve ser realizado com máximo cuidado. principal local de cultivo da papoula. Tratamento. Os antagonistas opioides podem precipitar síndrome de abstinência em indivíduos dependentes. O uso durante a vida de xaropes contendo codeína foi relatado por 2. Nesses casos. que é. coma pupilas punctiformes e depressão respiratória. 2007). em geral. A naloxona é o fármaco de escolha para reversão da depressão respiratória. Na terapêutica.0% dos que foram entrevistados. o relatório mundial de substância de abuso apresentado em 2006 pelo Escritório das Nações Unidas Sobre Drogas e Crime (UNODC) cerca de 16 milhões de pessoas no mundo (0. O achado de picadas de agulhas é sugestivo de dependência por opioides e reforça o diagnóstico de intoxicação aguda acidental ou proposital entre os dependentes.4% e heroína por 0. pode ser utilizada como recursos auxiliares a lavagem gástrica e a precipitação dos alcaloides opiáceos. Outros antagonistas opioides como a nalorfina e o levalorfan devem ser utilizados com cuidado. a insuficiência respiratória é a causa mortis. uma vez que são capazes de deprimir a respiração pelas suas ações agonistas. como álcool. inferior a de muitos opioides. o uso não médico de opioides pode ser considerado como relativamente não frequente. POTENCIAL DE ABUSO E DEPENDÊNCIA O alto potencial de abuso e dependência de opioides é bem documentado. Segundo. Superdosagens acidentais advindas de amostras de heroína mais concentradas ou misturadas com fentanil em laboratórios clandestinos podem ocasionar morte por depressão respiratória ou edema pulmonar agudo. Na intoxicação aguda por superdosagem de metadona. o uso de opioides por 1. os opioides produzem sensação de 332 .corpórea. barbitúricos e benzodiazepínicos. “tem-se a impressão de que nada mais precisa ser efeito. mas é discutível se produz mais euforia (rush) durante 10 s. principalmente aos efeitos euforizantes. no entanto. o uso intermitente de dose terapêutica pode resultar num efeito analgésico por período mais duradouro. Por exemplo. doenças hepáticas. aprofundamento da voz e sensações no baixo ventre semelhante ao orgasmo sexual. Tolerância. e função de 333 . as apreensões de heroína estão aumentando nos últimos anos. O consumo de heroína no Brasil é baixo. Nas entrevistas de usuários com teste positivo para heroína relataram problemas de saúde mental e envolvimento no sistema de justiça criminal. dos padrões de uso e contexto de uso. A heroína é aproximadamente duas vezes mais potente que a morfina quanto aos efeitos analgésicos. que é frequentemente verbalizada em termos sexuais. No acompanhamento (follow-up) de usuários ao longo das décadas foram registrados que as causas mais comuns de morte ocorreram por overdose. que tomam por via intravenosa 2g ou mais por dia. A tolerância aos opioides se desenvolve numa proporção que é dependente da dose da substância. há um estado de satisfação (high) de todos os impulsos e desejos durante várias horas sob os efeitos da substância. A tolerância cruzada é comum entre os opioides. ou seja. A tolerância instala-se mais lentamente para a miose. analgesia. porque tudo está feito como devia ser”. o que pode gerar o uso abusivo dos opioides com a finalidade de se obter alterações do estado do humor. evidenciando alto grau de tolerância. Após a administração de heroína. a injeção intravenosa de um opioide produz calor e rubor na pele. A tolerância aos opioides é de dois tipos: farmacocinética (alterações na produção de metabólitos. vários trabalhos sobre os padrões de uso opíoides estabeleceram ampla variedade de usuários de opioides que se caracterizam gradativamente de serem não problemáticos até aos abusivos Do ponto vista da história natural. embora não existam dados precisos. A dose letal da morfina por via parenteral é da ordem 30 mg para indivíduos não tolerantes. O uso continuado de opioides produz rápida tolerância. Além disso. constipação intestinal. o dependente tolerante a um opioide o será a qualquer outro. Entretanto. principalmente quando estes atuam no mesmo subtipo de receptor opioide. expressão de enzimas metabolizadoras. predominam falsas concepções populares de que o uso de opioide acarreta intratável compulsão e dependência física.bem-estar e euforia. Estudos longitudinais mostram que a heroína é uma condição de longa data para alguns usuários. o número de dependentes de heroína é estimado entre 800 mil a 1 milhão. Há dependentes. esses padrões se estendem por longo período. Enquanto o ciclo repetido de recaída e reinstalação de uso ocorre. câncer e doenças cardiovasculares. Entretanto. Nessas situações médicas ou abusivas. sedação e emese. Nos EUA. a dependência de opioides é um transtorno significativamente estável todo o tempo. enquanto que os abstinentes delongam duração foram associados a uma menor incidência desses problemas. descreve o dependente. bem como recuperar aos níveis normais o estado físico e mental. faz com que os sintomas desapareçam completamente. principalmente heroína e morfina. tremores e anorexia. se consegue diminuir os sintomas. aparecem contração muscular. Os sinais e sintomas são variáveis de acordo com a intensidade da dependência física bem como com o tipo e a dose da substância usada. reduz-se a dose do opioide preferido do paciente. perda de peso corpóreo. desequilíbrio hidroeletrolítico. substituindo-o pela metadona. hipo e hipertermia. entretanto. localização e funcionalidade e alterações nas vias de sinalização). ocorrendo cólica intestinal. respectivamente. Determinada a dose ótima de metadona. insônia e náusea. Tratamento. em dose adequada. Se não houver colapso cardíaco e consequente morte. As doses de substituição variam de acordo com o grau de dependência física e o estado clínico do paciente. pele fria e pelos arrepiados (pele de peru depenado). pois. taquipneia. insônia. A buprenorfina é um derivado semissintético da tebaína. sudorese e lacrimejamento aparecem entre 8 e 14 horas após a última dose de heroína e morfina. a administração do opioide. sua redução paulatina também é indicada. outros como metadona e petidina causam sintomas mais brandos com duração prolongada . cãibra. 3) após 18-24 horas para heroína e 24-36 para morfina. rinorreia. eosinopenia e fraqueza. Os sinais de abstinência em sequência de aparecimento podem ser agrupados em 4 estágios: 1) bocejos. a duração da síndrome é de aproximadamente dez dias. O desejo pela substância de abuso (“fissura”). ou seja. é responsável pelo alto índice de recaídas ao uso dos opioides. 2) aumentam de intensidade após 12-16 horas. hipertensão. Os opioides como morfina e heroína causam sintomas de curta duração. a metadona evita os sintomas graves da síndrome de abstinência. O seu principal uso terapêutico é como analgésico e foi aprovada provisoriamente no tratamento da 334 . restabelecendo um estado de normalidade aparente. orgasmo espontâneo. são usados pelos dependentes a fim de evitarem a síndrome de abstinência e obterem uma sensação de “alívio” ou bem-estar. diarreia. desidratação. Os opioides. aumentam a ansiedade e a inquietação. 4) aumenta intensidade acima após 24-36 horas para heroína e 36-48 horas para morfina. além de substituir qualquer opioide. sensações de calafrio. permanece mesmo após a remissão da síndrome de abstinência e.transporte) e farmacodinâmica (tipo de receptor. Em qualquer estágio da síndrome de abstinência. a que mantém um nível de estabilização física e psíquica. pulso acelerado. Na primeira. Síndrome de Abstinência. Não há dúvidas de que. É a abordagem mais aceita. ocorrendo midríase. porém bem mais graves. Os sinais e sintomas da abstinência podem ser tratados por diferentes abordagens. na vigência do tratamento. em especial a dor. Uma indicação de tratamento seria para os profissionais da saúde com problemas de dependência. Recaída. A naltrexona é um antagonista de receptor opioide µ. Por outro lado. o alívio da dor pode facilitar a anamnese do paciente e com isso contribuir para o diagnóstico.dependência à heroína. que são características da síndrome de abstinência e permanecem por longos períodos. Entretanto. USOS TERAPÊUTICOS DOS OPIOIDES Os opioides são utilizados clinicamente no alívio da dor. para não prejudicar o paciente. ansiedade e insônia. vômito. estimulação elétrica etc. Dessa maneira. tais como náusea. O clínico pode dispor de terapias alternativas eficazes no alívio da dor crônica como acupuntura. Dessa forma. a clonidina não alivia dores generalizadas e o desejo intenso (fissura) pelo fármaco. taquicardia e hipertensão. A quarta opção é o tratamento com antagonistas opioides. Muitos sintomas autonômicos da síndrome de abstinência. a naltrexona não alivia os sintomas de abstinência prolongada e também não reduz a compulsão pelos opioides. sudorese. Observa-se um grande número de recaídas ao uso de opioides quando o dependente retorna ao seu ambiente social. Entretanto. Outros aspectos que devem ser levados em conta pelo médico são seu apoio emocional ao paciente como também as variações individuais na capacidade de tolerar a dor e as respostas à administração dos 335 . a administração de opioides pode mascarar a localização e a intensidade da dor. a naltrexona deve ser utilizada após a desintoxicação em pacientes com elevada motivação para ficarem livres dos opioides. o tratamento que produz melhores resultados é a estabilização com metadona. A terceira abordagem de desintoxicação envolve o uso de clonidina. Existem sinais e sintomas (abstinência prolongada) que podem persistir por anos após a interrupção do uso do opioide. Em doenças agudas. um agonista α2-adrenérgico que diminui a neurotransmissão adrenérgica no locus coeruleus. A administração prolongada de opioides pode desenvolver tolerância para certos efeitos farmacológicos e determinado grau de dependência (física e psíquica). após a remissão dos sinais e sintomas da abstinência. A dependência é um distúrbio crônico que requer longo tratamento. O clínico necessita avaliar sempre os riscos e benefícios desse alívio de sintomas. No tratamento de doenças crônicas surgem problemas mais complexos. que têm acesso frequente com opioides. que bloqueia os efeitos da heroína e de outros agonistas opioides µ. os quais se manifestam diferentemente em moléstias agudas ou crônicas. tosse ou diarreia de modo sintomático. Por essas razões. é importante a avaliação de sintoma crônico. A hipotensão causada pela clonidina limita seu uso clínico. antes da administração de opioides. hipnose. como por exemplo. que podem levar o paciente à recaída. são aliviados. desejo intenso pelo agente psicoativo (“fissura”). 4 IM IM. e o uso de laxativos. SC 6-8 3-4 Nalorfina 5 IV alguns agonistas Uso clínico Analgésico Sem uso Analgésico Antitussígeno Analgésico Tratamento das síndromes de abstinência Analgésico Analgésico Analgésico Analgésico Analgésico Antagonista opioide Antagonista opioide O uso de opioides no alívio da dor e a angústia no período pós-operatório 336 . quando utilizados os opioides. no trabalho de parto e em cefaleias.opioides. o desenvolvimento de tolerância e dependência produzido pela administração diária e prolongada dos opioides não deve impedir de maneira nenhuma o clínico em seu dever de aliviar o sofrimento do paciente. A morfina e os agonistas µ apresentam a mesma eficácia clínica. sendo que a via e a dose devem ser ajustadas a cada paciente. Quadro 32-3. administração por via oral e no risco de produzir dependência (Quadro 32-3). administrados precocemente. o uso de opioides proporciona menor angústia tanto para os pacientes como para os familiares. IM.4 30 0. Os opioides são utilizados no alívio de muitos tipos de dor que surgem em situações como doença em estado terminal. Em pacientes com doenças terminais dolorosas.0-15 VO 4-6 Levorfanol Tramandol Propoxifen o 2-3 100 30-60 IM VO VO 4-5 6 2-4 Buprenorfina Pentazocina Naloxona 0. Nesses casos. é indicado. variando na duração de ação. Analgésicos. por suas ações analgésica. SC 4 Heroína 3-5 – 3-4 Hidromorfo 1-2 IM 4-5 na Codeína 30-60 VO 4-6 Meperidina 75-100 IM 2-4 Metadona 1. no pós-operatório. VO IV. A morfina é o medicamento de escolha nessas situações. A constipação intestinal é a complicação mais frequente.3-0. sedativa e euforizante. Características farmacológicas de e antagonistas opioides Nome Dose Vias de Duração de (mg) administração ação (horas) Morfina 10 IM. Elas vêm substituindo os derivados do ópio por não apresentarem risco de dependência. podendo ser incluída a folcodina. há relatos de uso abusivo de xarope a base de codeína em nosso meio. evitando-se os efeitos colaterais de doses terapêuticas da morfina. o muco. A meperidina. análogo codeínico do levorfanol. Em casos de dores intensas.deve ser considerado com muita cautela. como não provocam euforia. à exceção da codeína. Em casos excepcionais. sempre o da causa básica. podem-se utilizar codeína por via oral ou associações com analgésico semelhantes à aspirina. A codeína é considerada o fármaco padrão para o efeito antitussígeno dos opioides. alcaloide da mesma classe da papaverina. o uso de opioides deve ser muito cuidadoso pela possibilidade de produção de dependência. Existem evidências que a ação antitussígena dos opioides é mediada por receptores distintos da ação analgésica. por apresentar menores efeitos depressores sobre o feto. mas o mais empregado é o dextrometarfan. Os analgésicos opioides não devem ser utilizados rotineiramente no tratamento da cefaleia. praticamente. é necessário agir sintomaticamente para interromper ou prevenir os acessos de tosse. Antitussígenos não opioides. São fármacos que agem elevando o limiar de estimulação do centro da tosse no bulbo. Na analgesia obstétrica o emprego de morfina e derivados exige o máximo de eficácia para assegurar mínima interferência no trabalho de parto e proteção ao feto. Antitussígenos opioides. a fagocitose e a broncoconstrição. Existem evidências que a ação antitussígena dos opioides é mediada por receptores distintos da ação analgésica Codeína. como a depressão da respiração. Tratamento. A tosse é um dos mecanismos mais importantes de que o organismo dispõe para proteger o trato respiratório da inalação de corpos estranhos e da retenção de secreções. retenção urinária. A lista de fármacos desse grupo é extensa. Contudo. O tratamento da tosse é. A codeína e derivados possuem pequeno potencial de depressão respiratória. pelo insucesso de outros tratamentos. tem preferência à morfina no uso obstétrico. Os efeitos colaterais desses fármacos. constipação. não há. podem impedir o reconhecimento precoce de complicações pós-operatórias. ANTITUSSÍGENOS Tosse. São fármacos derivados dos alcaloides do ópio e agem deprimindo os centros bulbares da tosse. mas. no sentido de evitar a depressão respiratória fetal. risco de dependência.. ser mais potentes e de ação mais prolongada. Outros mecanismos protetores incluem a atividade ciliar. O dextrometarfan age centralmente. portanto. e. sendo usado na dose de 337 . Os efeitos adversos são praticamente inexistentes. em muitas situações clínicas. ingestão oral e injeções. Os expectorantes mais empregados incluem o iodeto de potássio e o guaiacolato de glicerila. rinorreia. como da insuficiência aguda do ventrículo esquerdo e do edema pulmonar. Os alcaloides do ópio (tintura de ópio. A dose intramuscular. São fármacos que visam estimular e facilitar a eliminação de secreções broncopulmonares. as fibras mucopolissacarídeas são substituídas por fibras de DNA. e sua ação dura de 8 a 12 horas. quando inalado. na realidade. irritação cutânea. é de 200 mg três vezes ao dia. reações de hipersensibilidade. Na realidade. em adultos. mas seus efeitos colaterais não são poucos: distúrbios gastrintestinais. broncoconstrição. existe uma consistência ótima para que as secreções brônquicas possam ser expelidas eficientemente. A despeito de ser amplamente empregado em nosso meio. o real papel clínico dessas substâncias ainda não está bem definido. embora não se observe modificação significativa da capacidade ventilatória. Os efeitos colaterais incluem estomatites. O muco muito aquoso é. Administração epidural é utilizada no alívio de dor crônica ou do pós-operatório (ver Capítulo 33). O guaiacolato é tido como mais eficaz. Outros usos. Os opioides são utilizados em doses elevadas como medicação pré-anestésica em determinados tipos de cirurgia. não há agente que comprovadamente cumpra o papel de expectorante. broncorreia. • Bromolisina: age sobre as fibras mucopolissacarídeas. Além da água. tireoidianos. e. O primeiro não atua nas doses habitualmente empregadas. febre e parotidite. Não há evidência de taquifilaxia e desenvolvimento de dependência com o seu uso prolongado. elixir paregórico) e opioides semelhantes à morfina permanecem como medicamentos eficazes no tratamento da diarreia e para promover a constipação. O mecanismo para esse alívio é ainda desconhecido. empregada como hidratante sistêmico. É apresentada em soluções para inalação. que aumentam a viscosidade do escarro purulento. Os opioides sintéticos como o difenoxilato e a loperamida são fármacos que reduzem a motilidade intestinal e exercem ação antissecretória em determinados tipos de diarreia (ver Capítulo 48).15 a 30 mg para adultos. Expectorantes. Em presença de infecção. Constipantes. 338 . a dose terapêutica é também inferior àquela para produzir analgesia. Cerca de 100 a 150 ml de muco são produzidos diariamente em condições normais. mas essa opinião não foi comprovada em testes clínicos bem conduzidos. A morfina é utilizada no alívio de certas formas de dispneia. na dosagem de 16 mg 3 vezes ao dia. Mucolíticos. liquefazendo o muco. náuseas. diminui a viscosidade mucosa e aumenta o volume de expectoração em pacientes bronquíticos crônicos. não se pode substituir o diagnóstico e o tratamento específicos da condição causadora de secreções por uma simples prescrição de expectorante. Nesse caso. Embora a redução da viscosidade do muco possa facilitar sua eliminação e assim auxiliar na eliminação de fatores estimulantes da tosse. vômitos e. • Acetilcisteína: age sobre as fibras de DNA e mucopolissacarídeas. de eliminação mais difícil. Drug. WATSON. J. MORRIS. O uso de opioides na clínica é uma importante ferramenta no controle de dores agudas e crônicas.W. PLANETA. Contudo. Codeine and its alternative for pain and cough relief. Pain: moving from symptom control toward mechanism-specific pharmacologic management. BIBLIOGRAFIA AKIL. euforia. C. G..1.577-580. 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RIEDEL. uma vez que a maioria dos efeitos adversos dos opioides é decorrente da ação no SNC. vários esforços têm sido realizados com o intuito da obtenção de fármacos opioides que apresentem maior seletividade para subtipos de receptores opioides. Can we conquer pain? Nat. C. WOOLF. v.J. p. L. W. PASTERNAK. p. C. p..) Do paraíso ao inferno das substâncias psicoativas. Nature. v. 1988.A.. p.639-719. Rev.404-415.. Pharmacol. C.A. Os analgésicos opioides usualmente utilizados na clínica agem preferencialmente em receptores µ. MARTIN. Pharmacology of opioids. A ativação destes receptores tem sido associada à expressão de vários dos efeitos adversos atribuídos aos opioides.. TAYLOR. 2002.504-510. J. v. 2004. SMITH. J. Disease.. N. v.332. Neste sentido. Ann..J.127-140. Neurosci. v. 1995. L.60. CURRAN.467. 1998. J. H. Med. FOTHERGILL.. p...40. os quais apresentam menor tendência ao desenvolvimento de efeitos aditivos (receptores δ) ou de tolerância. WOOLF. COSTIGAN. p. G. J. 2000. H.W. Ann. 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Classificação das anestesias Parciais • Tópica ou de superfície: quando o AL é colocado diretamente sobre a mucosa • Infiltrativa: quando o AL é injetado no tecido a distância • Troncular: quando o AL é injetado junto a um tronco nervoso • Plexular: quando o AL é injetado junto a um plexo nervoso na raque − Subaracnoidea: quando o AL é injetado no espaço subaracnoideo − Peridural: quando o AL é injetado no espaço peridural − Por via intravenosa: quando o AL é injetado na veia. ponto de ebulição. solubilidade no sangue. Quadro 33-1. a par da extensão generalizada desse efeito. 340 . ventilação pulmonar. A anestesia inalatória é obtida com líquidos voláteis e/ou agentes gasosos. para realizá-las. respectivamente. As gerais. sendo influenciada pelos seguintes aspectos de ordem física e fisiológica: concentração na mistura inalada. ou inalatória: quando os agentes são administrados por meio de inalação • Por via digestória (oral ou retal) As parciais se referem ao bloqueio da dor. produz bloqueio regional amplo (técnica de Bier) Gerais • Intravenosas: quando os fármacos são injetados na corrente sanguínea. fluxo sanguíneo e absorção tecidual e potência. inversamente. Se o ponto de ebulição dos líquidos voláteis for superior à temperatura do meio ambiente. quando está diminuída. ex. até que esse equilíbrio ocorra. opioides. por esse motivo. Portanto.Quadro 33-2. a fim de diminuir a secreção da árvore respiratória. configura-se o “período de manutenção da anestesia”. depende das condições da membrana alveolar e da circulação pulmonar. conforme o tipo de anestesia Anestesias Fármacos e agentes Parciais Anestésicos locais Gerais • Inalatórias Agentes gasosos e/ou líquidos voláteis • Intravenosas Benzodiazepínicos. como fármaco utilizável na medicação pré-anestésica.. representam áreas de comprometimento da ventilação. para que. neurolépticos e hipnóticos (barbitúricos e não barbitúricos) Concentração na mistura inalada. retardando o período de indução. No momento em que ocorre a primeira inspiração de um agente anestésico. Fármacos e agentes utilizáveis. de fundamental importância e pode. regularidade da respiração. ausência de reação a estímulos dolorosos. quando alterada. o coeficiente sangue/ar que define a solubilidade do agente anestésico nos lipídeos e no ar é indicativo de tempo de indução e de regressão da 341 . o transporte se faz também pelo plasma. imobilidade do doente. Solubilidade no sangue. a administração de atropina tem significativa importância. a fim de não se ultrapassar aquela que é adequada aos efeitos desejados. do alvéolo para o sangue. caracterizado por sinais clínicos. como estabilidade circulatória. p. a solubilidade lipídica dos anestésicos gerais é fator de importância para seu transporte. então. do mesmo modo que a presença de secreção alveolar prejudica o contato da mistura inalada com a membrana. Quando se atinge esse momento. no alvéolo. O agente anestésico é transferido do sistema acoplado ao aparelho de anestesia para o alvéolo. Os agentes anestésicos inalatórios devem apresentar seu ponto de ebulição próximo à temperatura ambiente. Quando esse equilíbrio se estabelece. em solução ou ligação lipídica. na dependência também da ventilação pulmonar. nos alvéolos. deve ser diminuída a concentração do agente anestésico na mistura inalada. Entretanto. se encontrem sob a forma gasosa. Transferência alvéolo-sangue. aceleram a indução. Ventilação pulmonar. há tendência ao equilíbrio das pressões parciais. Fatores que a intensificam. sob forma livre. e. decorre certo tempo. Zonas de atelectasia. Assim. no sangue e nos tecidos. A passagem do agente anestésico. A integridade anatômica e funcional da parede alveolar é fator. sua pressão parcial ao nível alveolar depende de sua concentração na mistura inalada. Durante os ciclos respiratórios seguintes. na mistura inalada. Como o conteúdo de lipídeos nas hemácias é maior do que no plasma. sua vaporização torna-se difícil. definido como “período de indução da anestesia”. só é possível a indução da anestesia inalatória se a ventilação for adequada. comprometer a difusão do agente anestésico. contribui para o retardo desse período. Ponto de ebulição. É um fator de importância maior que o teor lipídico tecidual. Esse padrão normalmente é observado quando o 342 . Como exemplo. e que o surgimento desses anticorpos estaria relacionado às exposições repetidas ao halotano. o que retarda a saturação sanguínea. A atividade elétrica do córtex cerebral monitorizada pelo EEG. observando-se perda do mecanismo de autorregulação da vasculatura cerebral e consequente aumento de fluxo sanguíneo para essa região. A pressão intracraniana aumenta. isoflurano. além de um padrão típico no EEG. que apresenta elevado teor lipídico e alto fluxo sanguíneo.68 Éter etílico 1.2 Óxido nitroso 105 Agentes inalatórios fluorados As estruturas químicas de três agentes anestésicos halogenados voláteis. Já o SNC. Quadro 33. são representadas abaixo.11 Enflurano 1.anestesia. Logo após o início do uso clínico do halotano. CAM dos anestésicos inalatórios CAM Metoxifluorano 0. Fluxo sanguíneo tecidual. Mais recentemente. HALOTANO. é a produção de contrações musculares tônico-clônicas.16 Halotano 0. ENFLURANO. a indução da anestesia é lenta. A potência dos anestésicos inalatórios é definida pela concentração alveolar mínima (CAM) que expressa a concentração mínima capaz de produzir a imobilidade em 50% de indivíduos submetidos a estímulos cirúrgicos (Quadro 33-3). Quando seu valor é alto. mostra a sucessiva substituição do traçado com ritmo rápido e baixa voltagem pelo ritmo lento com grande amplitude.75 Isoflurano 1. Hipoxia e hipotensão em território esplâncnico podem ser fatores de risco para a complicação. admitiu-se uma reação de autoanticorpos contra antígenos produzidos nos hepatócitos. a etiopatogenia da hepatite pós-halotano está longe de ser entendida. No entanto. no que diz respeito à sua ação no sistema nervoso central. durante o aprofundamento da anestesia produzida pelo halotano. o tecido gorduroso que apresenta baixo fluxo sanguíneo é lentamente saturado. A característica mais marcante do enflurano em relação aos outros dois agentes halogenados.3. enflurano e halotano de uso mais frequente na prática clínica. neste caso. acompanhados por icterícia. após a exposição ao halotano. O seu principal efeito tóxico é observado no fígado. Observa-se queda do consumo de oxigênio pelo cérebro.92 Ciclopropano 9. maior é a solubilidade do anestésico no sangue e mais rápida é sua passagem para os tecidos. foram descritos no período pós-operatório quadros febris. é rapidamente saturado pelos agentes lipossolúveis. 5 1. pois. Durante essas manifestações eletroencefalográficas. de modo geral. Da mesma forma que o halotano. Esse fenômeno é autolimitado e não deixa sequelas.6 Óleo/gás 97.8 98.4 50.28 CAM com 70% de 0.paciente apresenta hipocarbia ou plano profundo de anestesia e caracteriza-se por ondas de voltagem e frequências altas. tal propriedade é dose-dependente.0 ISOFLURANO.4 20. que progridem para um padrão de espículas.3 0.58 0. acima de 1. no entanto. Ocorre queda do consumo de oxigênio pelo cérebro. Propriedades halogenados segundo Jones Isoflurano Peso molecular 184.9 0.6 CAM.5 56.o fármaco deve ser evitado em pacientes previamente epilépticos. As exposições repetidas não aumentam o risco de hepatite. manifestando-se mais raramente do que a do halotano. são semelhantes às produzidas por outros agentes anestésicos halogenados.5 Halotano 197. importante parâmetro para os procedimentos 343 . porém com menor intensidade que o halotano.5 Ponto de ebulição 48. acompanhados de queda no consumo de oxigênio pelo tecido cerebral. alternadas com períodos de silêncio elétrico.7 224.5 (°C) Pressão de vapor a 238 20°C (mmHg) Coeficientes de partição Sangue/gás 1.56 N2O Percentual de 0. No entanto. O isoflurano provoca alterações no EEG que.2 172 243 1.57 2.29 2. em virtude de sua biotransformação oxidativa. Não há aparente formação de radicais livres. Quadro 33-4. Diferentemente do enflurano. apresenta propriedade anticonvulsivante. Ocorrem também vasodilatação e aumento da pressão intracerebral.5 105. o enflurano produz aumento do fluxo sanguíneo cerebral. ocorrem períodos de atividade muscular aumentada. A hepatotoxicidade do enflurano é pouco evidente.0 0. além de manter a autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral. O mesmo ocorre com a pressão intracraniana.75 0.17 metabólitos físico-químicas dos anestésicos Enflurano 184.0 185.4 Água/gás 0.8 Gordura/gás 9. o fluxo sanguíneo cerebral aumenta 100%.45 CAM com O2 1. caracterizando a ativação de um foco epilético. é maior quando associado a outros tipos de fármacos. Como a recuperação da consciência é. tem indicação precisa em analgesia para o trabalho de parto. como. pelo fato de não causar irritação das vias aéreas e pelo seu perfil de rápida indução e despertar. na dependência da dose. para uma anestesia equilibrada e facilmente controlável. nas concentrações de 33 a 50%. Em tais casos. Usado isoladamente. sua utilização é limitada às cirurgias de curta duração. correspondente. O fígado tem pouca importância na metabolização da molécula. consequentemente promove rápida indução e recuperação da anestesia. p. embora a alta anestésica não seja influenciada. capaz de produzir uma anestesia apenas superficial. SEVOFLURANO. O desflurano foi recentemente introduzido como anestésico inalatório. DESFLURANO.42) e pouca solubilidade em gorduras. O sevoflurano tem potencial nefrotóxico e não há relatos de hepatotoxicidade. Como agente único. Os de ação ultracurta. o que sem dúvida acarreta o risco de hipoxia.neurocirúrgicos.. contribui. também. muito rápida.0 %. como os opioides e os antipsicóticos ou halogenados. Também não é sensibilizante do miocárdio à exposição de catecolaminas. concentração e velocidade 344 . Dentre os barbitúricos. ex. O xenônio é um gás inerte de custo elevado que pode ser utilizado em situações especiais de anestesia. citado para o éter. ANESTESIA VENOSA BARBITÚRICOS. ÓXIDO NITROSO O óxido nitroso é um agente anestésico pouco potente. sobremaneira. é provável que o isoflurano seja o halogenado com menor propriedade hepatotóxica. os de média e longa duração são utilizados como medicação pré-anestésica. O sevoflurano tem propriedades semelhantes aos outros anestésicos inalatórios halogenados. em concentrações de até 3. com a finalidade de produzir sedação e sono. embora a hepatotoxicidade não tenha sido ainda excluída. O desflurano tem baixo coeficiente de partição sangue:gás (0. 75% ou mais. entretanto. produzem um sono tão intenso. não promove aumento da frequência cardíaca. administrados apenas por via intravenosa. particularmente de crianças. É o mais usado na indução de anestesia. por ser bem tolerado pelo paciente. O seu uso. Com essas vantagens. O desflurano não causa nefrotoxicidade ou hepatotoxicidade. Não foram encontradas no período pós-operatório alterações da função hepática. Apesar de seu efeito vasodilatador coronariano. ao primeiro plano do esquema de Guedel. e. A indução da anestesia é relativamente rápida. não predispõe o roubo de fluxo. no máximo. Xenônio. sendo pequena sua hepatotoxicidade. sendo quimicamente semelhante ao isoflurano. porém a concentração necessária para tal é elevada. trata-se de um agente de escolha para tal tipo de procedimento. uma redução incruenta de fratura. a qual apresenta menor aumento quando se compara o efeito do isoflurano em relação ao produzido pelo enflurano e halotano. Os tiobarbitúricos deprimem todo o SNC. não apresenta interação medicamentosa capaz de alterar o início de ação ou o grau e a duração do relaxamento muscular. As contraindicações relativas são hipotensão arterial grave. O propofol é o 2. Em torno de 15 a 20 segundos após a administração venosa. A hipoxemia é a responsável pelo retorno à normalidade. na forma de emulsão. A depressão dos centros respiratórios é responsável pela diminuição da frequência e da amplitude respiratórias. a manutenção e a recuperação da anestesia. Entretanto. Recentemente foi desenvolvida outra apresentação em que o solvente contém óleo de soja e fosfatídeos. Quando administrado com relaxantes musculares. daí serem considerados “anestésicos gerais”.6-diisopropifenol.6 vez mais potente que o tiopental. É absoluta quando o paciente é portador de porfiria. em hipótese alguma. como o tiopental e o tiamilal. não ocorre aumento da sensibilidade ao CO2. ETOMIDATO. porém a respiração pode apresentar retorno aos níveis de normalidade. miastenia gravis e insuficiência hepática grave. não colocando obstáculos caso houvesse necessidade de sua reutilização. Atualmente. do córtex cerebral à medula. ou mesmo artificial. pois a doença pode se exarcebar. os centros respiratórios. O etomidato é um agente hipnótico potente e de curta duração e que não apresenta propriedade analgésica. Os tiobarbitúricos apresentam-se em preparações aquosas. a depressão respiratória. soluções fortemente alcalinas. sendo comum a ocorrência de apneia. perda de consciência. com pH de 11. nem conscientizado. O propofol apresenta propriedade hipnótica cerca de 1. ocorrendo ainda paralisia e morte por insuficiência respiratória. o que certamente contribuirá para evitar que doses excessivas sejam administradas. 345 . portanto. Raramente são observados fenômenos excitatórios durante a indução. os quimiorreceptores estimulados pela menor concentração de oxigênio no sangue arterial estimulam. durante todo o tempo em que se constatar a depressão. sendo. A indução da anestesia é realizada dentro um tempo de circulação braço-cérebro. Com relação às propriedades analgésicas.5%. um composto com propriedades anestésicas.de administração que um estímulo doloroso não é percebido. cardiopatia grave. Tiobarbitúricos. Inicialmente foi apresentado dissolvido no cremofor-E1. também. quando se instala. a seguir. Esses fatos devem ser valorizados para testar a sensibilidade do doente. deve-se esperar que isso ocorra. a atitude a ser tomada é manter uma respiração auxiliada. asma. Contraindicações ao uso de barbitúricos. na vigência da depressão. Estudo de Fragen e Auran mostrou que 92% dos pacientes consideram boa a anestesia pelo propofol. na concentração usual de 2. por sua vez. pois o risco de complicações diversas pela hipoxia não deve ser desprezado. ocorre sonolência e. apresenta maior grau de depressão da resposta ao estímulo doloroso quando comparado com o tiopental. o etomidato é utilizado para indução da anestesia em solução aquosa de propilenoglicol a 35%. PROPOFOL. explicando-se assim sua pouca solubilidade aquosa. apresenta efeito protetor cerebral. nas quais o GABA estaria envolvido com o neurotransmissor. a região proximal dos membros superiores e inferiores. pois. doença miocárdica isquêmica ou valvulopatia mitral. diminuindo a incidência de dor à injeção. Tais movimentos seriam consequência de episódios de inibição ou liberação de estruturas diencefalo-mesencefálicas. em poucos segundos. não apresenta propriedades analgésicas. hipertireoidismo. A analgesia da cetamina pode ser comparada à da morfina. Segundo alguns autores. como o emprego de diazepam.min-1. semelhante ao descrito para os barbitúricos.3 mg/kg. há depressão descendente das estruturas do sistema nervoso central. Durante a indução da anestesia. A ação hipnótica e analgésica é acompanhada por 346 . O etomidato. Também está bem indicada nos casos de hipotensão e asma. a qual é consequência da ação da cetamina nas células da 5ª camada do corno posterior da medula. aneurismas. ou com doses de 4. embora superficial. A cetamina é mais utilizada em crianças. o fluxo sanguíneo cerebral e a pressão intracraniana. em infusão contínua. mostraram-se ineficazes.Nessa formulação apresenta pH alcalino. Por outro lado.kg-1. Porém está contraindicada nos portadores de hipertensão arterial ou craniana./kg intravenosa. propiciando um quadro definido como anestesia dissociativa. sendo indicada no pós-operatório para os pacientes com resistência à morfina.1 a 0. a cetamina provoca perda da consciência.0 mg/kg de peso administradas por via venosa. podendo ser administrada a pacientes com história familiar de hipertermia maligna ou miopatias. são observadas mioclonias. Durante a indução da anestesia. O etomidato diminui o consumo de oxigênio cerebral. CETAMINA. frequentemente. é acompanhado de intensa analgesia. utilizando-se doses de 0. no entanto.5 mg. Após o uso de etomidato não foram detectados potenciais paroxísticos no ECG. afetando. A analgesia pode ser obtida com subdoses de 0. pelo risco aumentado de hipotensão arterial. cuja principal característica é produzir sono superficial que contrasta com analgesia intensa. caracterizadas por movimentação espontânea e descontrolada de um ou vários grupos de músculos. assim como pacientes em mau estado geral e com depleção de catecolaminas. principalmente durante episódios de hipoxemia. A cetamina é um derivado do ácido lisérgico.0 mg. As alterações eletroencefalográficas produzidas pela administração do etomidato são semelhantes àquelas vistas com o uso dos barbitúricos. tronco cerebral e sistema talamocortical. Os olhos permanecem abertos e refletem um quadro paradoxal de sono que. de modo particular. Nas doses de 2.0 a 4. com o uso desse tipo de monitorização. e a administração a vários pacientes epiléticos mostrou-se segura. como já dito. alterações psiquiátricas e síndromes epilépticas. pois não apresentam fenômenos desagradáveis como no adulto. o etomidato apresenta efetiva atividade anticonvulsivante em doentes nos quais as formas convencionais de tratamento. a molécula do midazolam sofre mudanças estruturais. Se administrada repetidamente. O ECG mostra irritabilidade cortical.17-0. com alteração de sua personalidade. FÁRMACOS ADJUVANTES BENZODIAZEPÍNICOS. produção de nível adequado de hipnose. Dentre os disponíveis.31–0. A perda da consciência é mais lenta que a observada após o uso do tiopental e etomidato. min–1) 26-35 202-324 Os efeitos ansiolíticos. a cetamina pode ser responsável pela mudança comportamental do indivíduo. os benzodiazepínicos apresentam grande variabilidade de resposta individual no que diz respeito à produção do sono.1-2. conferindo ao agente grande lipossolubilidade. Além disso. sendo diluído em propilenoglicol e ácido benzoico. não ocorrendo. justificando o desencadeamento até de crises convulsivas em indivíduos epilépticos.4 0. O primeiro é insolúvel em água.fenômenos psicodislépticos. Quadro 33-5. em formulações de usos intramuscular e intravenoso. Parâmetros farmacocinéticos do midazolam tl/2 de tl/2 de Volume de distribuiçã eliminação distribuição o (min) (horas) (L. Provocam redução do fluxo sanguíneo cerebral e do consumo de O2 pelo cérebro. a 347 . Os parâmetros farmacocinéticos mais relevantes do diazepam e midazolam estão representados no Quadro 33-5. o diazepam (ação prolongada) e. O anel imidazol presente no midazolam confere maior hidrossolubilidade em pH de 3. Existem dúvidas quanto à produção de estado de anestesia por eles apresentado. hipnóticos e amnésicos que caracterizam os benzodiazepínicos são úteis quando empregados como medicação pré-anestésica. No pH plasmático. distorção dos objetos e ruídos.44 diazepam e Depuração plasmática mL .41 Midazolam 3-38 2. o midazolam (ação curta). caracterizados por pesadelos com visões coloridas. através de seus efeitos no SNC. mesmo quando são empregadas doses elevadas por via intravenosa. para uso intravenoso. mais recentemente. em tempo igual ao da circulação braçocérebro. O EEG mostra o desaparecimento do ritmo alfa. Por esses motivos é aconselhável que sua administração seja acompanhada do emprego de antipsicóticos ou benzodiazepínicos. para diminuir muito ou mesmo abolir tais intercorrências.5. o que é extremamente desagradável e muito bem referido pelo adulto. em ocasiões diversas. kg–1) Diazepam 9-130 31-46 0. dois são mais empregados em anestesia clínica. já na medicação pré-anestésica. diferentemente do observado com esses agentes. estabelecendo-se. aqueles mais utilizados em medicação pré-anestésica. ocorre intensa depressão respiratória. produz analgesia em indivíduo adulto. pelos efeitos que produzem no SNC.0 a 5. Em doses maiores.5 a 1. Entre eles destacam-se fentanil. atividade beta.6 *Coeficiente de partição em pH de 7. meperidina e morfina (Quadro 33-6). após a perda de consciência e obtido o relaxamento muscular com relaxante muscular de ação periférica. Quadro 33-6.0 3-8 6. de modo capaz a permitir a realização de atos cirúrgicos.0 mg. do 348 .seguir.4 b fração livre no plasma/valor da morfina. A analgesia obtida com a morfina e a petidina potencializa os anestésicos gerais e contribui para um pós-operatório mais tranquilo. A morfina e a petidina são. como fentanil e sufentanil. são mais bem empregados na medicação pré-anestésica. a par da analgesia. Os opioides são os principais analgésicos usados durante o período pré-cirúrgico. com a finalidade de produzir analgesia e sedação. e os demais. volume de distribuição. mesmo no período pós-operatório imediato. O sufentanil é cerca de dez vezes mais potente que o fentanil e. ANALGÉSICOS OPIOIDES. como fármacos de escolha para a indução da anestesia. desencadearem acentuada depressão respiratória. por ser duradoura a ação do fármaco. na sedação de pacientes submetidos à anestesia regional e em associação com outros anestésicos na indução e na manutenção da anestesia. Diminuem a pressão intracraniana. pode ser utilizável como agente anestésico único após a administração de benzodiazepínico ou hipnótico. sufentanil. alfentanil. devem ser realizadas a ventilação artificial e a entubação traqueal. principalmente quando associado ao óxido nitroso. apresentam o risco de. em doses de 0. de 3.5 10 1. concomitantemente com esses efeitos. sendo considerados agentes alternativos aos barbitúricos para indução de anestesia em pacientes com doenças cerebrais.40. Os benzodiazepínicos.4 155 Alfentanil 1.4-1.0 mg. Somente após esses procedimentos é que o fentanil pode ser injetado. então. dentre os opioides. depuração. pois.9 1 Petidina 3-5 3-6 8-12 8. Sua aplicação exige observação criteriosa da ventilação pulmonar. Meia-vida. pKa e potencial de distribuição dos principais opioides usados em anestesia Vd Depuração pKa Potencial de T1/2β (l/kg) mL/kg/min) penetração (h) no SNC* Morfina 2-3 2-6 10-23 7. O fentanil.5 12 Fentanil 2-4 3-5 10-22 8. R. É rapidamente hidrolisado por esterases não específicas no sangue. v. O alfentanil. p. Anaesth. inativos. J. Neuropharmacol. integra a neuroleptanalgesia tipo 2. O remifentanil.P. e diminui o fluxo sanguíneo cerebral em cerca de 47% e o metabolismo cerebral em 36%. 607.. Um dos principais motivos dessa substituição foi a alta incidência de manifestações extrapiramidais produzidas pelo haloperidol (ver Capítulo 26). p. CANTINHO. apenas 1. produz redução das frequências das ondas alfa e teta. v.A.O. não altera significativamente a memória. RIGBY-JONES. EGER. Rio de Janeiro: Editora SAERJ. Sua potência analgésica é oito vezes superior a do alfentanil. tendo sido aceito prontamente para a utilização em infusão contínua como adjuvante de outros anestésicos.). F. foi substituído pelo desidrobenzoperidol que.. CAVALCANTI. diferentemente de outros opioides agonistas do receptor µ. ANTIPSICÓTICOS. W.8 a 8.8. São Paulo: Editora Atheneu. A.2-9. New drugs and technologies.mesmo modo que ele. Nature. associado ao fentanil e ao óxido nitroso.105. General Anesthetic Actions on GABA(A) Receptors. I. SNEYD. (Ed. TAKAOKA. O haloperidol. Os principais antipsicóticos utilizados em anestesia são a clorpromazina (Amplictil). IWATA. sendo seus metabólitos eliminados por via renal. Anestesia inalatória. N. 2004.G. 2001. O uso de bloqueadores competitivos (pancurônio) e o dos despolarizantes (succinilcolina) foram discutidos no capítulo 20. não apresenta efeito acumulativo. A.E. R. do mesmo modo que os demais opioides utilizados em anestesia.I. J. Anestesia Venosa.3 minutos. LIEB. N. Apresenta rapidez no início e término de seus efeitos e. BLOQUEADORES DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR. no EEG. intravenous anaesthesia is on the move (again). KOLESKY. p.. Philadephia: Churchill Livingstone. menos potente que o fentanil. S. 607-614. e o desidrobenzoperidol (Droperidol). v. Anaesthesia. p.E. Br.).R.. GARCIA.M. no rato... em associação com a fenoperidina e o óxido nitroso.551-577. D. mas apresenta um início de ação mais rápido. II Uptake and distribution. J.O. VINAGRE.S.. BIBLIOGRAFIA AMARAL. P. Molecular and cellular mechanisms of general anaesthesia. R.5 % do remifentanil administrado é eliminado in natura . do grupo dos fenotiazínicos.. p. FRANKS. JENKINS. F.. que foi o primeiro neuroléptico utilizado na técnica conhecida como neuroleptanalgesia tipo 1. AULER JR. (Eds. 354p. In: YAMASHITA. 349 . 2000..M. E. J. em cerca de 3. 74-95.L. do grupo das butirofenonas.F.246-254. Anestesiologia Saesp. conforme observação experimental. Curr. A. um agonista sintético do receptor opioide µ.L. a levomepromazina (Neozine).. 2010.C. 2010.C. In: MILLER. 1994. 2) Tipo amida Derivados da anilina: lidocaína. pela adição de ácido clorídrico. b) uma cadeia intermediária. Características físico-químicas dos anestésicos locais Os anestésicos locais atualmente mais utilizados são constituídos de três partes estruturais: a) um grupo liofílico. O anestésico local destinado a ser empregado clinicamente é preparado na forma de sal (cloridrato). em geral uma amina terciária. somente em um meio onde a 350 . c) um grupamento hidrofílico. é importante para a difusão através de tecidos conjuntivos e outras membranas celulares Nessas condições. o AL é administrado nas proximidades da área das fibras nervosas a serem bloqueadas. em tipo éster ou amida: 1) Tipo éster Derivados do PABA: benzocaína. onde irá exercer sua atividade. conforme a ligação do resíduo aromático. bupivacaína. mepivacaína e ropivacaína. procaína. a solução ácida do AL é rapidamente neutralizada por tampões do líquido intersticial.Capítulo 34 Anestésicos Locais INTRODUÇÃO Os anestésicos locais (AL) são fármacos que possuem a propriedade específica de bloquear de forma reversível a condução do influxo nervoso. e uma fração da forma catiônica é convertida à base livre. um éster ou uma amida. Uma vez injetada. incluindo. o que melhora sua hidrossolubilidade. Derivados do ácido benzoico: piperocaína e hexilcaína. Os AL são classificados. porém muito solúveis nos lipídeos. que. Os anestésicos locais são bases fracas muito pouco solúveis na água. normalmente um anel aromático. abolindo a sensibilidade e. até. o agente anestésico empregado seria ineficaz. Portanto. a atividade motora. clorprocaína e tetracaína. quando injetado. Derivados da quinolina: dibucaína. aumenta a estabilidade em meio aquoso e impede que a solução sofra precipitação. articaína. geralmente. De modo geral. prilocaína. A base livre difunde-se pelo meio extracelular e pelas barreiras lipídicas que envolvem o nervo e com isso atinge a membrana do axônio. embora pequena. antes de ser administrada. se não houvesse um mecanismo capaz de regenerar a base difusível. são mais sensíveis aos anestésicos locais do que as fibras de maior calibre. tornando ineficiente o bloqueio de condução. 10 = base (logaritmo) decimal. [M] = concentração molecular de base livre. e com isso não se obteria um bloqueio eficaz.4. mas também pelo tipo de função que a mesma exerce.000 íons.4–4. Sequência do bloqueio neuronal As fibras nervosas de menor diâmetro. de acordo com Henderson Hasselbach. Um modo prático de verificar rapidamente quanto de base livre e cátion são formados consiste em utilizar uma fórmula simplificada da equação de HendersonHasselbach: [I] = [M]. os potenciais de ação são propagados de um nódulo de Ranvier para o seguinte de maneira saltatória. a fim de que seja interrompida a transmissão do impulso. onde o pH é baixo. exigindo concentrações menores de anestésicos do que a maioria das fibras C. uma quantidade muito grande em relação à formação de base livre. procaína) apresentam maior período de latência do que aqueles que apresentam constantes de dissociação mais favoráveis. ao contrário da atividade motora. para cada molécula formada. cujo pH for igual a 4. a regeneração da base pode se processar A capacidade de difusão do AL é uma propriedade intima-mente associada ao seu pKa e ao pH tecidual. são bloqueadas mais precocemente.10 pka–pH onde: [I] = concentração catiônica. maior será a lipossolubilidade e penetração e menor será o tempo de latência. quanto maior a fração livre difusível. obteremos: [I] = [M] x 10 7. anestésicos locais que possuem pKa elevados (p.000 Portanto. Acresce também o fato de que essas regiões apresentam vasodilatação. verifica-se que a sensibilidade aos agentes anestésicos locais não é determinada exclusivamente pelo diâmetro da fibra. se injetarmos um AL com pHa 7. a dissociação do cloridrato é prejudicada e pouca base livre é formada. As sensibilidades diferenciais das fibras de calibre desigual resultam das variações no “comprimento crítico” exposto a um anestésico local para que a condução não possa ser realizada. Assim. p. No entanto. não propiciam a liberação da base e o bloqueio de condução é insuficiente para a manutenção de anestesia adequada.. Assim. ou mesmo pobre em tampão. que são sensitivas.capacidade de tamponamento de prótons for adequada. o que acelera a remoção do AL. No entanto. haveria a formação de 1.4 em um meio hipotético. ex. 351 . Regiões inflamadas. com fator de segurança tal que três nódulos consecutivos devem ser bloqueados. funções autonômicas providas pelas fibras pré-ganglionares B e pós-ganglionares C são prontamente interrompidas pelos anestésicos locais. Portanto. geralmente desmielinizadas. dependente das fibras A.4 [I]= [M] 10 3 Se fizermos [M] = 1. as fibras mielinizadas A delta. e substituirmos esses valores na equação anterior. Nas fibras mielinizadas. [I] = 1. Em meio ácido. Assim. ex. Cada tipo de canal apresenta características próprias: assim os canais de sódio apresentam dois “portões” e os de potássio apenas um.se inativos. rompendo a integridade normal da mesma e promoveriam pressão lateral na membrana. com aumento brusco e temporário da sua condutância. está fechado.000). ocorre a disjunção do complexo cálciofosfolipídeo. A modulação da ativação ou inativação do canal iônico ocorre por fosforilação proteica com participação das proteínas-quinases C ou AMP dependente. ou fechado. os canais se retraem. Em razão dessa “pressão lateral” aumentada. o “portão” M. β1 (36. quando esta se enoi na fase inativa ou de repouso. Após poucos milissegundos. Postula-se que esses resíduos sob influência do potencial transmembra iniciam uma série de alterações conformacionais nos domínios que pode acarretar o estado de abertura do canal. A aplicação do AL a uma fibra nervosa propicia a formação de um complexo anestésico-fosfolipídeo mais duradouro do que um complexo cálcio-fosfolipídeo.Normalmente. mais próximo à superfície externa.000 dáltons) com subunidades individuais a (260. Nessa fase. H. Um influxo rápido através de seus canais seletivos despolariza rapidamente a membrana. Canais iônicos de sódio – complexos heterotriméricos de proteínas glicosiladas (300. e o fluxo através deles. observa-se a seguinte ordem no bloqueio de fibras: pré-ganglionares. abre-se o “portão” M dos canais de sódio.000 dáltons) e β2 (33. sendo relativamente impermeável aos íons sódio. mais interno. no estado de repouso. enquanto o “portão” H. Mecanismo de ação A membrana excitável dos corpos celulares neuronais e axônios nervosos mantêm um potencial de transmembrana em torno de -90 mV. ao tato.000). desenvolvendo-se o potencial de ação. isto é. impossibilitando a passagem de íons sódio. que são responsáveis pela condutância e seletividade do canal. sendo que cada domínio parece ser formado de seis segmentos transmembranas (S1 a S6) em conformação α-helicoidal e um adicional poro em curva. o cálcio fixa-se em grupamentos polares de fosfolipídeos. na raquianestesia. por condições específicas de potencial transmembrana. existentes nos canais iônicos. Durante a fase de excitação. Os anestésicos locais em sua forma de base livre se incorporariam à membrana celular. que está aumentada pela presença do anestésico. autonômicas relacionadas à condução térmica. os “portões” mais lentos. mediante estímulo apropriado. considerados como cadeias peptídicas flexíveis contendo resíduos de arginina e lisina e localizadas no segmento helicoidal (S4). são fechados. Quando em repouso. O poro transmembrana do canal de Na+ parece ser localizado nos segmentos transmembranas helicoidais S5 e S6 a segmentos curtos da membrana designados por SS1 e SS2. a repolarização é rápida. A subunidade a do canal de Na+ contém quatros domínios (I a IV). é controlado por “portões”(sensor de voltagem). Os canais iônicos são as principais vias pelas quais os íons difundem-se através de poros das membranas. os “portões” M dos canais de sódio permanecem fechados e impedem o fluxo desse íon para dentro da célula. Esses canais apresentam elevada especificidade iônica. Pelo potencial de ação ser muito transitório em qualquer segmento da membrana da fibra nervosa. ao que tudo indica. sendo que cada tipo de “portão” é aberto. está aberto. localizados nos domínios III e IV. Um estímulo adicional aplicado a este canal inativado não poderá abri-lo. à sensibilidade dolorosa. determinando diminuta migração de sódio. responsáveis 352 . e os canais de sódio tornam. somático-motoras e propagadoras de impulsos proprioceptivos. com a membrana completamente polarizada. nos poros internos dos próprios canais de sódio (segmento S6 no domínio IV). Assim. ao se ligar ao receptor na face interna da membrana celular. causando com isso a expansão lateral da membrana celular e o cátion. O aumento da concentração de cálcio no meio que banha a fibra nervosa pode abolir ou intensificar o bloqueio de condução. está bem estabelecido que ambas as formas estruturais possuem atividade anestésica. os “portões” H precisam estar abertos. porém viáveis para a ativação). onde predominam potenciais de membrana mais positivos. mas não viáveis para a ativação). não contribuindo para maior bloqueio da condução nervosa. possuem afinidade bem menor pelos anestésicos locais do que fibras nervosas que tiveram sido recente e repetidamente estimuladas: ativados (canais abertos) e inativados (fechados. onde predominam os potenciais de membrana mais negativos. ter acesso ao receptor na face interna dos canais de sódio. Os anestésicos locais também são capazes de reduzir o aumento da condutância ao potássio. O bloqueio dos canais de sódio pelos anestésicos locais é dependente do estado em que esses canais se apresentam. Quanto maior a frequência de estimulação precedente. p. Como os anestésicos locais não alteram significativamente o potencial de repouso normal da membrana da fibra nervosa. por alteração do potencial elétrico transmembrana.pela despolarização da membrana. Na suspensão do bloqueio. iria fixar-se na superfície interna da membrana. Para a molécula do AL. que normalmente ocorre em resposta a uma alteração de voltagem. e as moléculas permanentemente carregadas (presença do cátion) não conseguem atingir o sítio dos receptores. quando submetidos à corrente despolarizante. pKa e tamanho molecular. ex. mais permeável ao sódio. redução na amplitude de potencial de ação. ocorre redução do grau de inativação dos canais de sódio e de sua afinidade pelas moléculas do AL. A base é necessária para a penetração. elevação gradual do limiar de excitabilidade elétrica com diminuição do fator de segurança para a condução. estabilizando-os para outra configuração inativa. permanecendo inativos quando aplicados à superfície externa da membrana. sendo esses efeitos dependentes de frequência e uso dos anestésicos locais decorrentes do fato de que os mesmos se ligam mais firmemente e estabilizam o estado inativo do canal de sódio. verifica-se apenas estabilização das condições elétricas da membrana. é importante para um bloqueio eficaz. de suas lipossolubilidades. em sua forma catiônica. Com isso. a capacidade da fibra nervosa de produzir um potencial de ação é abolida. Atualmente. visto que seus análogos quaternários somente são efetivos quando aplicados internamente. no entanto. Estudos mais recentes sugerem que o receptor aos anestésicos locais se situa na superfície interna (axoplasmática) da membrana celular. No entanto. Isso resulta em redução progressiva na frequência da fase de despolarização do potencial de ação. o AL. em sua forma quaternária (presença do cátion). Uma vez no lado interno. maior é o grau de bloqueio. redução na velocidade de propagação de impulsos. Esse efeito sobre a condutância ao potássio vai se manifestar principalmente por lentidão na fase de repolarização. dando em consequência prolongamento na duração do potencial de ação. esse efeito é muito menor do que aquele observado sobre a condutância de sódio.. 353 . sendo que os anestésicos locais exibem essas propriedades em magnitudes diversas e dependentes. A intensificação ocorre pela alteração da cinética de abertura do canal de sódio. impedindo sua oscilação para outra configuração mais aberta. fibras nervosas em estado de repouso (canais fechados. 5%) impede a queda acentuada da pressão arterial induzida pela bupivacaína ou mesmo reverte a hipotensão. Os anestésicos locais. usada em arritmias ventriculares. óbito por insuficiência respiratória. deve-se administrar azul de metileno por via intravenosa. notadamente a lidocaína. Músculo liso. e a procainamida (mudança do grupamento éster por um grupamento amida). Essas propriedades são responsáveis pelo efeito antiarrítmico de alguns anestésicos locais. possuem propriedades anticonvulsivantes e. Sistema nervoso central. um agente oxidante capaz de converter a hemoglobina em metemoglobina. pode-se seguir depressão e. quando ocorria absorção muito intensa. A essa estimulação. do que resulta o aparecimento de cianose. A reversão desses fenômenos requer assistência ventilatória e emprego dos fármacos para o controle das convulsões. Isso pode ser consequência de superdosagem. Quando se administram doses elevadas de prilocaína (> 10 mg/kg). Recentemente.Efeitos indesejáveis do AL O principal efeito dos anestésicos locais é o bloqueio da condução do influxo nervoso. A administração de altas doses de anestésicos locais pode produzir estimulação do SNC. não se observando alterações significativas nem nas propriedades hemodinâmicas nem na resistência periférica. agitação. Oições intestinais e espasmos brônquicos podem ser deprimidos com os anestésicos locais. em doses terapêuticas. No entanto. e os benzodiazepínicos são os fármacos de escolha. foi observada com etidocaína e bupivacaína. podendo manifestar-se na forma de dermatite alérgica ou até mesmo como reação anafilática. Farmacocinética 354 . Depressão acentuada no inotropismo. Hipersensibilidade. Para reversão da metemoglobina em hemoglobina. essa propriedade não é específica para a fibra nervosa periférica e estende-se a todos os tecidos excitáveis. Aparelho cardiovascular. mesmo. desorientação e. Sangue. que se caracteriza por tremores. verificouse em cães que a administração prévia de solução hipertônica de cloreto de sódio (7. podem ser empregados no controle da epilepsia (ver Capítulo 27). convulsões. injeção vascular acidental ou outro fator que leve ao aumento de concentração sanguínea. embora nesses últimos os preservativos das soluções que contêm tais fármacos possam induzir a hipersensibilidade. pode ocorrer o acúmulo do metabólito o-toluidina. a anestesia raquidiana e a peridural podem causar bloqueio do sistema nervoso autônomo simpático e com isso promover aumento do tono da musculatura gastrintestinal. muitas vezes. com isso. As reações de hipersensibilidade aos AL são pouco frequentes. Observa-se apenas discreta alteração elétrica com leve diminuição no cronotropismo. A hipersensibilidade ocorre mais intensamente nos AL do tipo éster do que nos do tipo amida. São desprezíveis os efeitos cardiovasculares dos anestésicos locais quando utilizados em baixas concentrações. esta tanto utilizada em arritmias ventriculares quanto em arritmias supraventriculares. com alterações sensíveis no dromotropismo e consequente colapso cardiovascular caracterizado por ressuscitação difícil. No entanto. p. para mais de 6 horas em pacientes com hepatopatias. Por exemplo. Embora a pele intacta seja relativamente impermeável aos anestésicos locais. A associação com vasoconstritor retarda a absorção. A tetracaína.000. pulmões e cérebro. Ainda que a concentração mais alta possa ocorrer em órgãos mais perfundidos. o que explica seu tempo de ação mais prolongado. A lidocaína. Pouco solúvelem líquido aquoso. apresenta vasoconstrição. alguns fatores como lipossolubilidade e grau de ligação proteica também afetam a distribuição. principalmente quando injetados no interior de espaço altamente vascularizado. o vasoconstritor mais utilizado é a epinefrina na concentração de 1:200. Clinicamente. bloqueia o influxo nervoso. Distribuição. a benzocaína tende a permanecer no local da aplicação. alguns agentes como a procaína e a lidocaína podem acelerar significativamente sua própria absorção. essa fixação é geralmente pouco significativa. como prilocaína e mepivacaína. Os do tipo éster são rapidamente hidro-lisados no plasma. A lipossolubilidade é um fator muito importante. sua toxicidade é inferior à da lidocaína e da bupivacaína. pois pode propiciar captação do agente anestésico pelos tecidos adiposo e nervoso. Os metabólitos menos 355 . AL usado topicamente em mucosas.5 hora. que a velocidade de equilíbrio entre a circulação fetal e materna limita-se apenas pelo fluxo sanguíneo placentário. para limitar a absorção. como. Como a etidocaína pode se fixar facilmente a proteínas inespecíficas. Os anestésicos locais que não são potentes vasodilatadores. aumentando a duração do bloqueio. que. deve ser evitado o uso extensivo de anestésicos locais amídicos em pacientes com grave lesão hepática. embora seja um éster. Os anestésicos locais que apresentam elevada lipossolubilidade podem se difundir através da placenta. é mais resistente às esterases plasmáticas. diminuindo sua concentração no sangue. tão rapidamente. a bupivacaína e a etidocaína. o que leva a aumento do fluxo sanguíneo na região injetada. o tempo de meia-vida da lidocaína pode aumentar de 1. Após a absorção. além de efeito prolongado. não sendo prontamente absorvida para o interior da circulação sistêmica. como rins. em indivíduos normais. os demais anestésicos locais produzem paralisia vasomotora. A etidocaína exibe latência inferior à da lidocaína e da bupivacaína. Ainda que o principal objetivo do AL seja a produção de um bloqueio localizado do influxo nervoso. Ainda que os anestésicos locais tenham afinidade pela fração albumina das proteínas plasmáticas. por dificultar a recaptação de norepinefrina. Com exceção da cocaína. pois não contém o grupamento aminoterciário e. são sensivelmente diferentes quanto a seus comportamentos farmacocinéticos. independentemente do pH do meio.. não aumentam acentuadamente sua própria absorção e por isso exigem soluções menos concentradas de epinefrina. o que leva ao aumento da duração da anestesia. Assim. A benzocaína. O metabolismo dos anestésicos locais que contêm grupamento amida ocorre principalmente no retículo endoplasmático liso hepático. que se enoi ligada à proteína circulante na ordem de 90 a 95%. menos de 1 min para a procaína e a clorprocaína. apresenta ionização insignificante em pH fisiológico. possuem tempo de meia-vida muito curto. sendo metabolizada principalmente no fígado. o que permite a rápida absorção. com reações iniciais envolvendo N-desalquilação e hidrólise subsequente. ex. A biotransformação dosanestésicos locais depende da existência de uma ligação amida ou éster no composto. Biotransformação e excreção. a maioria das superfícies mucosas é permeável. todos os tecidos são expostos aos anestésicos locais. porém a concentração atingida pode variar entre os diferentes órgãos. embora apresentem estruturas químicas semelhantes.Absorção. exceção à bupivacaína. possivelmente pela pseudocolinesterase plasmática. no entanto. tóxicos ou inativos são prontamente eliminados pelos rins. Benzocaína (6%). sendo que uma pequena fração do total administrado é eliminada sem alterações metabólicas. nariz.) ou de um plexo nervoso (cervical. do esôfago e da garganta e do trato geniturinário e na pele. braquial). As técnicas para a administração são apresentadas em maiores informações em (Leitão. O uso dos AL é avaliado em termos de vantagens e desvantagens potenciais em determinadas condições clínicas. . • Anestesia de bloqueio nervoso: consiste na injeção extraneural e paraneural de AL nas proximidades de nervos responsáveis pela sensibilidade da área que se deseja bloquear. • A vantagem da anestesia de campo é o uso AL mais diluído. orelha e pênis. A associação com adrenalina (1:200. no entanto. A articaína (4%) e usada amplamente em anestesia local odontológica.000) aumenta o tempo de ação do AL e. seja cervical. Os AL são rapidamente absorvidos pelas mucosas após aplicação tópica. da boca. tetracaína (2%). lidocaína (2 a 5%) e cocaína (4%) são os fármacos usados com maior frequência. dedos. não deve ser administrada em tecidos irrigados por artérias terminais. podendo trazer risco de reações sistêmicas tóxicas. Os AL usados e as concentrações recomendadas são os mesmos da anestesia por infiltração. 356 . • Anestesia de superfície ou tópica: quando o AL é aplicado diretamente sobre as membranas mucosas do nariz. Usos terapêuticos • Anestesias locais e regionais: a escolha de um anestésico local e a técnica para seu uso será feita conforme as determinantes da sua toxicidade. intercostal etc.ex. há necessidade de usar soluções mais concentradas de AL. A pele intacta não é penetrada pelos sais aminados dos AL e as feridas e superfície ulceradas devem ser tratadas com preparações pouco hidrossolúveis nos líquidos teciduais. torácica lombar ou pelo hiato sacro (caudal). de troncos (troncular) ou de plexos: a injeção de AL é feita ou diretamente ou em torno de nervo periférico (ciático. A excreção pulmonar e biliar é pouco significativa. a acidificação da urina irá facilitar sua eliminação. Como os troncos nervosos são protegidos por membranas. • Anestesia de campo: é realizada por injeção subcutânea de AL em volta do local a ser anestesiado. Os bloqueios nervosos podem ser divididos em: . 1987). como p. Como os anestésicos locais possuem caráter básico.bloqueio peridural (em torno da dura) ou epidural (sobre a dura): é obtido pela injeção do AL no espaço peridural dentro do canal vertebral em qualquer altura. A concentração sanguínea após aplicação de AL nas vias aéreas é aproximadamente igual àquela obtida após administração intravenosa. pois permanecem por longos períodos de tempo produzindo ação anestésica contínua e são lentamente absorvidos para serem tóxicos. o que possibilita a utilização de volumes maiores de solução.bloqueio de nervos. principalmente em ambulatório. mas pode ser comparada à dos analgésicos antitérmicos. A ripovacapina é disponível para uso clínico a partir de 1996. A injeção de doses fracionadas pode ser obtida pela colocação de um cateter para permitir anestesia prolongada (peridural contínua). após preencher o sistema venoso. para cima e para baixo. para prolongar mais de 50% o tempo de duração da anestesia. A procaína por 357 . mas também são usadas soluções de lidocaína. difusão subpial etc. principalmente após o gânglio da raiz dorsal. As soluções empregadas em raquianestesia são divididas. em relação com a densidade do líquido cefalorraquiano. dele se difunde para os tecidos. indo bloquear as terminações nervosas periféricas. do volume e da concentração da solução injetada. Os AL aí injetados bloqueiam a condução nervosa por vários mecanismos (paravertebral. A adrenalina é o vasoconstritor de escolha. O número de segmentos bloqueados depende da idade do paciente (fator determinante do maior ou menor escape da solução do canal vertebral). • Raquianestesia ou bloqueio subaracnoideo: introdução do AL dentro do espaço subaracnoideo. Anestesia útil. no adulto. • Analgesia: os AL. Este se estende do buraco vertebral. até a membrana sacrococcígea. Os fármacos mais usados são a ripovacaína. é limitada ao tempo de tolerância ao garrote. tecido areolar frouxo. vasos sanguíneos e linfáticos. levando-se em conta que a medula. a bupivacaína e a lidoocaína. da sua densidade e da posição do paciente. prilocaína. em hiperbáricas (diluídas em glicose) ou hipobáricas (diluídas em água destilada). O local de escolha da injeção é o interespaço entre as vértebras lombares 3-4. O nível da anestesia e o número de segmentos bloqueados depende do volume e da concentração da solução em-pregada. • Anestesia intravenosa regional: é obtida pela injeção por via venosa de AL após isquemia prévia e garroteamento da parte superior de um membro. com consequente menor acúmulo e toxicidade durante a administração contínua. procaína e nupercaína. Uma variedade menos comum.). Essa analgesia não é muito intensa. e contém as raízes nervosas. onde a dura se funde com periósteodo crânio. principalmente na analgesia doe parto. possui toxicidade cardíaca menor que a da bipivacaína . apresenta grande volume de distribuição e depuração 30% maior do que a da bipivacaína. após absorção sistêmica em pequenas doses. termina ao nível do corpo da primeira vértebra lombar. A necessidade de doses relativamente elevadas e a grande vascularização do espaço peridural aumentam a possibilidade de absorção sistêmica com níveis sanguíneos mais elevados e tóxicos.O espaço peridural se enoi entre a dura-máter e os ligamentos e periósteo que limitam o canal vertebral. além de outros fatores variáveis. O AL preferido para raquianestesia é a tetracaína. e por essa via não apresenta efeitos sistêmicos devidos à absorção limitada no espaço subaracnoideo. As soluções de AL podem se dispersar por esse espaço. produzem efeito sedativo e analgésico por ação central. O anestésico atua principalmente ao nível das raízes nervosas que emergem da medula. e dele sair pelos buracos de conjugação para o espaço paravertebral. é a injeção por via arterial. O AL. feita com os mesmos cuidados. 23. prurido por icterícia etc. From ionic current to molecular mechanisms:the structure and function of voltage-gated sodium channels. p. p. J. COVINO. VASSALLO. p.).S. BIBLIOGRAFIA BORGEAT. R. p.G.G.M.T. In: BRAZ.466-471. uma das manifestações de toxicidade seja a ação convulsivante. P.. Update on local anesthetics. 2000. p. Am. principalmente para diminuir as arritmias de origem ventricular. • Antiarrítmicos: a propriedade dos AL de diminuírem a condução miocárdica tem sido aproveitada para sua indicação como antiarrítmicos. N.54. I.). VIANNA. Opin. FRAZIER. St. Local anesthesics. Clin. Anaesthesiol. K. Site of action and active form of local anesthetics.88.. A. v. Berlin:Springer-Verlag. v. Anestésicos locais.. v.p. W. DE JONG.4. Local Anesthetics:mechanisms of action and clinical use .21-53. J. 1990. Molecular mechanisms of local anaesthesia. Am.R. 2000. CASTIGLIA. A colocação de um grupo amida na procaína (procainamida) torna-a menos ionizada. Parece que a porção não ionizada do AL é a que atua mais diretamente na fibra miocárdica..13-25. p. ERLANGER. v. 2010. T.. prolonga o tempo de sua metabolização e torna-a também útil como antiarrítmico. AGUIRRE. Neuron.711-734.65-99.. Neurosci. STRICHARTZ.A. STRICHARTZ.M.via venosa gota a gota (4 mg/kg) foi preconizada para auxílio no tratamento de dores por artrite reumatoide. apesar de que. A lidocaína (1. Physiol.T. 1976. MÓDOLO. Y. v.. PAXTON.S. 1971. Dent.95-118.26.5 mg/kg) por via venosa tem merecido a preferência geral.M.. H. G... The role of fiber size in the establishment of a nerve block by pressure or cocaine.72 .New York:Grune &Stratton. 2010. em doses maiores. Curr.R. B.643-653. Handbook of Experimental Pharmacology . North. Temas de Anestesiologia para o Curso de Graduação em Medicina. A lidocaína (2 mg/kg) tem sido proposta para diminuir as convulsões subintrantes do estado de mal epilético (ver Capítulo 27). NARAHASHI. D. 1994. J.G. H.G. 1929. 1987.E.C. J. BUTTERWORTH. Também como coadjuvante da anestesia geral a procaína (1%) e lidocaína (0.25%) têm sido usadas como analgésico para facilitar a aceitação de tubo traqueal em anestesia geral superficial.P. dor pós-operatória. GASSER.(Ed. • Anticonvulsivante: pequenas doses de AL atuam como anticonvulsivante ao nível do SNC. G.581-591. THOME.V.Louis:Mosby. D. Efficacy of articaine formulations: quantitative reviews.. J. v. In: STRICHARTZ. The action of local anesthetics on ion channels of excitable tissues. RITCHIE. 358 . CATTERALL. p.H. São Paulo: Editora UNESP: Artes Médicas.. Res. (Eds. Anesthesiology.. os tecidos que apresentam mais alto teor de histamina são: pele. assim como dos processos inflamatórios de qualquer etiologia. A conversão de histidina em histamina é catalisada pela L-histidina descarboxilase. a metil-histamina. No homem. células de tecido em regeneração e neurônios do SNC. A histamina (2-[4-(ou 5)-imidazolil ] etilamina) é um dos principais mediadores das reações de hipersensibilidade. pode haver absorção intestinal de histamina contida em alimentos ou de histamina originada no trato gastrintestinal proveniente de metabolismo bacteriano A histamina é convertida. Esses depósitos apresentam algumas características diversas daquelas dos mastócitos e basófilos. Pequena quantidade de histamina é convertida a acetil-histamina (Fig. constituindo os mastócitos. a ácido imidazolacético e. urticárias. principalmente no que se refere à velocidade de síntese da histamina. através de metilação. mucosa gastrintestinal. A histamina encontra-se amplamente distribuída no reino animal. Biossíntese. Há outros tipos de células que contêm grandes concentrações de histamina e constituem os chamados sítios de depósito não mastocitários. células da mucosa gástrica. os basófilos e as plaquetas células-alvo para as reações de hipersensibilidade imediata. Metabolismo e Excreção Todos os tecidos de mamíferos que contêm histamina são aptos a sintetizá-la a partir da L-histidina. choque anafilático. dermatites atópicas. dermatites de contato. células tipo cromafim. Há indícios de que esta seja a principal via de síntese em espécie humana. Histamina endógena Distribuição. Participação em processos fisiológicos e fisiopatológicos 359 . que é excretado pelos rins. por meio de desaminação oxidativa. um aminoácido essencial. a qual requer o fosfato de piridoxal como cofator. no sangue circulante. Os mastócitos constituem o sítio primário de armazenamento de histamina nos tecidos. A histamina é também armazenada em basófilos polimorfonucleados. A oxidação posterior determina produção de ácido metil-imidazolacético. sendo constituinte normal da maioria dos tecidos de praticamente todos os mamíferos. Além da histamina sintetizada ao nível intracelular. 35-1). Mastócitos são células do tecido conjuntivo que se caracterizam por seu grande conteúdo de grânulos basofílicos.Capítulo 35 Histamina e Anti-histamínicos HISTAMINA. a exemplo da febre do feno. pulmão e medula óssea. Outros sítios de depósito não mastocitário são: células da epiderme humana. e estariam provavelmente relacionados a processos de importância fisiológica. liberação citotóxica. física.11 %) Ácido Imidazol acético ribose (16 . A ligação do agente liberador com esses receptores inicia uma série de eventos que envolvem a ativação de sistemas enzimáticos intracelulares e resultam na extrusão dos grânulos através de mecanismos imunológicos ou por meio de mecanismos de natureza não imune. Liberação. sem que ocorra lise do mastócito. A liberação de histamina pode ocorrer mediante a extrusão de grânulos para o líquido extracelular. ou.8 %) Histamina (2 . Mecanismos citotóxicos 360 .3 %) Ácido Imidazol acético (9 . A maioria dos agentes que atuam liberando histamina por esse processo interage com receptores situados na membrana dos mastócitos ou basófilos (Quadro 35. Mecanismo não citotóxico. dependendo da natureza do estímulo.Histidina descarboxilase CH2 CH2 NH2 4 Histamina H N-Metil Transferase N 3 2 5 1 N MAO CH2 CH2 NH2 N CH2 COOH N H N CH3 N MAO Conjugado com ribose CH2 COOH N N CH3 Ácido N-Metil Imidazol acético (42. Biossintese e degradação da histamina.35-1. O primeiro mecanismo é designado liberação não citotóxica e o segundo.1).A liberação de histamina está envolvida na modulação de funções como a secreção ácida gástrica e nas reações da hipersensibilidade imediata e nas respostas alérgicas. NH2 CH2 4 Histidina CH COOH 5 1 3 HN 2 N L .47 %) N-Metil Histamina (4 . pode haver ruptura da estrutura celular com exposição dos grânulos ao meio circunjacente.23 %) Fig.química ou imunológica. A histamina armazenada nos grânulos dos mastócitos e basófilos podem ser liberada por meio de estímulos de naturezas mecânica. enquanto Ca2+/calmodulina-dependente de proteínas quinases e fosfolipases A2 nas células-alvos. Quadro 35-2. Diacilglicerol ativa a proteína-quinase C. que será comentada no capítulo 39. H2. Receptores histamínicos Os receptores H1. Existe uma variada gama de agentes capazes de ocasionar a lise dos mastócitos e basófilos. como cromoglicato dissódico. há substâncias que inibem a liberação de histamina. No Quadro 35-2 tem-se a classificação geral desses agentes. Agentes liberadores de histamina por processos citotóxicos Agentes químicos Agentes físicos Agentes mecânicos Detergentes Calor Traumatismos Soluções Frio hipertônicas Soluções Raios X hipotônicas Ácidos Raios gama Álcalis Raios ultravioleta Proteases Venenos animais Mecanismo de ação.5 trifosfato de (IP3) e diacilglicerois de fosfolipídeos da membrana.Quadro 35-1.4. H3 e H4 pertencem à família dos receptores ligados à proteína G (ver Capítulo1). Os receptores H2 são ligados ao estímulo da adenilil ciclase e assim proteína-quinase dependente de AMPc na célula-alvo. Por outro lado. geram as respostas características. Os receptores H1 são acoplados a fospolipase C. permitindo a exposição dos grânulos armazenadores de histamina ao líquido extracelular. sua ativação leva à formação de inositol-1. O IPS causa liberação de Ca2+ do retículo endoplasmático. Mais recentemente foi sugerida a existência de um novo receptor para histamina 361 . Agentes liberadores de histamina por processo não citotóxico e não imunológico • Alcaloide • Amidas • Aminas arilalquílicas • Antibióticos • Anti-histamínicos • Cininas • Composto 48/80 Os agentes químicos e físicos por processos citotóxicos são capazes de romper a membrana dos mastócitos. no sistema cardiovascular e nos pulmões. os receptores H3 foram identificados em sítios pré-sinápticos no SNC e em locais présinápticos na mucosa gástrica. Enquanto os receptores H1 e H2 tem localização pós sináptica no SNC. quais sejam: respostas reflexas à hipotensão produzida pela amina. basófilos. Na ação vasodilatadora. Lewis (1927) observou que a pele humana. demonstraram a existência do receptor H4 da histamina. designado eritema secundário que é devido à vasodilatação reflexa dos pequenos vasos da pele. a histamina produz diminuição acentuada da resistência periférica em razão da dilatação de vasos de pequeno calibre. foi demonstrada a expressão do receptor H4 em baço e medula óssea. apresentando contornos irregulares. estão envolvidos predominantemente receptores H1. quando recebia aplicação de injeção subcutânea de histamina. dilatação do músculo liso vascular nos vasos sanguíneos de pequeno calibre e contração dos vasos sanguíneos de maior calibre. apresentava resposta trifásica. Aparelho respiratório. que decorre essencialmente da ação dilatadora da histamina sobre os vasos de pequeno calibre. células dendríticas e células T. que ocorre em consequência do aumento da permeabilidade venular e da transudação de água e de eletrólitos dos capilares. Tríplice reação de Lewis. De fato. pois decorrem da somatória das ações devidas ao estímulo dos receptores H1 e H2 e de outros fatores intercorrentes. Aparelho cardiovascular. Além disso. Em seres humanos e na cobaia. A presença do receptor H4 nessas células sugere seu envolvimento na modulação de reações imunológicas e inflamatórias. Após administração de histamina. o eritema secundário e o edema caracterizam a tríplice reação de Lewis. Os vasos de maior calibre são contraídos pela histamina. Os efeitos da histamina no coração in situ são complexos. Coração. Pressão arterial. Essas ações variam de acordo com a espécie. C) Edema. ação que é potencializada pelas prostaglandinas. pode-se observar aparecimento de hipotensão seguida de aumento. através de clonagem e caracterização de receptores da histamina em medula óssea. ação que é mediada por receptores H1 e H2. O eritema primário. As arteríolas e as vênulas são especialmente sensíveis à ação da histamina.em células da medula óssea e em eosinófilos. embora o relaxamento da musculatura lisa dos vasos da microcirculação produzido pela histamina somente seja impedido após tratamento com associação de bloqueadores H1 e H2. Ações farmacológicas da histamina A histamina apresenta efeitos característicos como: contração da musculatura lisa não vascular. B) Rubor ao redor do ponto de aplicação. além de estimular as secreções das glândulas exócrinas. o sexo e a idade considerados. caracterizada por: A) Ponto vermelho no local de aplicação designado eritema primário. da pressão arterial sistêmica. Vasos. A somatória das ações cardíacas e vasculares da histamina produz alteração bifásica na pressão arterial. Estudos recentes indicam a presença dos receptores H4 em várias células como mastócitos. 362 . liberação de catecolaminas das glândulas adrenais e alterações respiratórias. em especial do estômago. A histamina produz intensa constrição de brônquios e bronquíolos. não muito acentuado. Em cobaias. da temperatura e na percepção da dor foram comentados no capítulo 23. isoproterenol) ou agonistas de receptores β2-adrenérgicos. segundos após a administração de dose letal de histamina. ANTI-HISTAMÍNICOS 363 . dispneia expiratória e morte. a gastrina atua parcialmente. embora sejam capazes de antagonizar. ocorrem contração da musculatura lisa intestinal. Esse efeito pode ser bloqueado de forma eficaz mediante o uso de antagonistas de receptores H1. Secreção ácida gástrica. no homem. Choque anafilático. Os anti-histamínicos H1 são de pequena eficácia para antagonizar o broncoespasmo observado na vigência de choque anafilático.5 mg) produz cefaleia intensa de caráter pulsátil que dura aproximadamente 10 minutos. a broncoconstrição induzida pela administração de histamina exógena. A intoxicação acidental por histamina no homem é rara. em decorrência de estímulo de receptores d-adrenérgicos. os quais são antagonistas fisiológicos da ação broncoconstritora da histamina. ocasionando dispneia expiratória que pode conduzir à asfixia. Toxicidade Choque histamínico. sendo pouco absorvida por via oral. constitui terapêutica heroica para o tratamento do choque anafilático. aumento da temperatura cutânea. observam-se intensa vasodilatação. No homem. A histamina é também um potente estimulante da secreção ácida gástrica. Aparelho digestório.. diminuição acentuada da pressão arterial. inibirem também a secreção ácida evocada pela pentagastrina (análogo sintético da gastrina). de forma específica. A parede abdominal torna-se tensa. a constrição dos vasos da mucosa brônquica. O estímulo de receptores H2 produz acentuado aumento na quantidade de HCI secretado pelas células parietais. No choque anafilático. broncoespasmo. Usos terapêuticos A histamina tem uso clínico limitado em diagnóstico e na dessensibilização de reações alérgicas. uma vez que ela é degradada rapidamente no trato gastrintestinal. cefaleia intensa. além de inibirem o aumento da produção de ácido induzido pela histamina. a administração intravenosa de histamina (0. via histamina. No caso do uso de epinefrina. apresentando intensa dificuldade respiratória. os antagonistas de receptores H2. espasmo do diafragma. pelo menos em humanos. O fato de. sugere que. abalos convulsivos e. SNC. a seguir.A broncoconstrição induzida pela histamina é especialmente intensa na cobaia e em indivíduos asmáticos. Assim sendo. morte por asfixia. O papel da histamina como um neurotransmissor e sua participação no controle do apetite. o animal torna-se cianótico. propicia fator adicional para acelerar a desobstrução brônquica. distúrbios visuais. a administração rápida de agonistas de receptores β1adrenérgicos (epinefrina. sendo utilizadas. portanto. Ao contrário dos compostos pertencentes aos demais grupos. O fármaco-padrão do grupo é a clorciclizina. pesquisas intensivas foram desenvolvidas. • Alquilaminas: clorfeniramina.Anti-histamínicos são fármacos que possuem afinidade pelos receptores histamínicos. e os recémclonados H4. doxilamina. • Etanolaminas: difenidramina. no sentido de se conseguir substâncias com potente ação anti-histamínica. Apresentam efeitos centrais e gastrintestinais moderados. Segundo a afinidade pelos receptores histamínicos H1. Antagonistas de receptores H1 Embora potentes anti-histamínicos. antazolina etc. Esses estudos conduziram à síntese de grande número de substâncias bloqueadoras de receptores H1. 364 . A ligação da substância anti-histamínica com o receptor impede a histamina de exercer seus efeitos característicos. estes tendem a causar estimulação central. os bloqueadores de receptores H1 podem ser classificados em: • Etilenodiaminas: fembenzamina. H3. Entretanto. em razão disso. tripelenamina. mas não são dotados de atividade intrínseca. sendo. São anti-histamínicos de ação prolongada. disponíveis até hoje. os anti-histamínicos podem ser classificados em antagonistas de receptores H1. Estão entre os mais específicos e potentes bloqueadores de receptores H1 conhecidos. Classificação. entretanto. essas substâncias não previnem a liberação de histamina dos mastócitos e não interferem com a reação antígeno-anticorpo. pirilamina. Os anti-histamínicos deste grupo são potentes bloqueadores de receptores H1. capazes de induzir efeitos colaterais apreciáveis. clorciclizina. antagonistas farmacológicos da histamina. Os fármacos deste grupo apresentam pequena atividade central. De acordo com a estrutura química. H2. H2 e H3. mas apresentam pronunciada capacidade para induzir sonolência. embora os antagonistas de receptores H3 não estejam liberados para uso clínico. pirrobutamina. triprolidina. essas substâncias apresentavam vários efeitos colaterais que limitavam seu uso. ciproeptadina etc. principalmente. • Derivados piperazínicos de 1ª geração: ciclizina. Pertencem a este grupo os primeiros anti-histamínicos sintetizados. todas elas. Essas substâncias são capazes de impedir as ações da histamina decorrentes do estímulo de receptores H1. causam sonolência. clorociclizina. no tratamento sintomático de algumas moléstias alérgicas. meclizina etc. bromodifenidramina etc. de cinetoses e de enjôos da gravidez. induzem sedação de pequena intensidade. Os anti-histamínicos deste grupo são considerados os mais potentes. Possuem também efeito anticolinérgico apreciável. as ações farmacológicas da histamina. isotipendil. e atravessam muito pouco a barreira hematencefálica. Os anti-histamínicos H1 antagonizam. Os fármacos deste grupo. são desprovidos de efeitos adversos cardíacos. Os anti-histamínicos bloqueadores de receptores H1 antagonizam de forma eficiente o aumento de permeabilidade vascular induzido pela histamina. Embora os antagonistas dos receptores H1 possam antagonizar a contração da musculatura lisa respiratória humana. devida a essa amina.Derivados piperazínicos de 2ª geração: o fármaco padrão é a cetirizina. Permeabilidade capilar. cansaço. Os bloqueadores H1 impedem também o aumento de secreções brônquicas e salivares resultantes do estímulo de receptores H1. • Outros derivados de 2ª geração: são exemplos acrivastina (alquilamina) e azelastina (ftalazinonas). Tais fármacos são altamente seletivos para o receptor H1. tais propriedades são responsáveis pela baixa incidência de efeitos adversos no SNC. uma vez que ambos os receptores histamínicos H1 e H2 estão implicados em sua ação vasodilatadora. anafilaxia e outras reações alérgicas. a sedação manifesta-se por sonolência. Essas substâncias bloqueiam ainda a liberação de catecolaminas da adrenal induzida pela histamina. • Derivados piperidínicos de 1ª geração: ciproeptadina (fármaco representativo deste grupo) possui atividades serotoninérgica. Assim. Tal fato se deve pela atuação de outros autacoides. A sedação constitui uma característica de todos os anti-histamínicos de 1ª geração e está ausente nos agentes de 2ª geração. Possuem considerável ação anticolinérgica. Em geral. essas substâncias bloqueiam a contração da musculatura lisa do trato gastrintestinal e do trato respiratório induzida pela histamina. • Derivados piperidínicos de 2ª geração: a terfenadina e o astemizol foram os primeiros compostos da segunda geração de anti-histamínicos H1. Parece ser mediada pela 365 . tontura e incoordenação motora. anti-histamínica e anticolínérgicas (ver Capítulo 21). • Ações farmacológicas Ação anti-histamínica. mas bloqueiam apenas parcialmente a vasodilatação. como os leucotrienos. Contudo. em diferentes graus. desprovido de ação anticolinérgica. mediadas por receptores H1. SNC. Musculatura lisa. além da histamina.) apresentam pronunciado efeito sedativo central. fadiga. O efeito sedativo é útil no tratamento de cinetoses. etc. como loratadina e fexofenadina. que é desprovida praticamente dos efeitos central e anticolinérgico de anti-histamínicos tradicionais ou de “primeira geração”. e o fator de agregação plaquetária (ver Capítulo 39). são ineficazes no broncoespasmo associado a asma. • Derivados fenotiazínicos: tanto a prometazina (fármaco-padrão deste grupo) como os demais derivados fenotiazínicos (trimeprazina. o aparecimento de arritmias ventriculares determinou retirada do astemizol do mercado farmacêutico. enquanto fexofenadina é excretada pelas fezes. os efeitos aparecem em 1 a 2 horas. A capacidade para induzir depressão central é mais acentuada entre as substâncias do grupo das etanolaminas. Substâncias do grupo das alquilaminas podem causar estimulação central. loratadina e fexofenadina são excretadas em parte na forma não metabolizada na urina. ao passo que a mepiramina e a pirilamina são praticamente destituídas dessa atividade. e o da fexofenadina. Os agentes de segunda geração. fexofenadina e loratadina. Cetirizina. Estudos sobre as vias metabólicas desses compostos são limitados. possuem tempo de ação mais prolongado. e a atividade parece ser interrompida pela sua conversão em metabólitos inativos. insônia e tremores.adrenérgicos e os receptores da serotonina. Os anti-histamínicos de 2ª geração. A sedação é o efeito adverso de incidência mais frequente entre os indivíduos que fazem uso de substâncias anti-histamínicas de 1ª geração. Assim. o aparecimento desses efeitos adversos é mais frequente. Efeitos adversos.inibição dos receptores H1 ao nível de SNC. Os anti-histamínicos de receptores H1 de 1ª geração são bem absorvidos após administração oral ou parenteral e distribuem-se amplamente pelos líquidos orgânicos. que são responsáveis pela atividade terapêutica desses agentes. Farmacocinética. as concentrações plasmáticas máximas são alcançadas entre 2 e 3 horas e seus efeitos persistem por 4 a 6 horas. 366 . no fígado. por meio de antagonismo não competitivo com a acetilcolina. mesmo quando administradas em doses terapêuticas. Ação anticolinérgica. como cetirizina. Esse efeito torna-se particularmente indesejável quando o paciente necessita exercer atividades que exigem atenção e rapidez de reflexos. em sua maioria. no entanto. Outras ações. Cetirizina e loratadina são excretadas pela urina. Assim. A intensidade desse bloqueio varia de acordo com a substância. Em razão desse efeito estimulante. o metabólito ativo da cetirizina é a hidroxizina. ao nível da placa motora da fibra muscular. Em crianças. principalmente aqueles associados à cinetose. Após administração oral. O grau de sedação varia entre os vários antihistamínicos de receptores H1 de 1ª geração Outro efeito dos anti-histamínicos de receptores H1 de 1ª geração sobre o SNC consiste na inibição da náusea e do vômito. vários anti-histamínicos deprimem a contração da musculatura esquelética. através de hidroxilação. atingindo um máximo em 3 a 4 horas e persistem por 12 a 24 horas ou até mais tempo. observa-se a ocorrência de nervosismo. e é devida ao bloqueio dos receptores colinérgicos centrais ( dimenidrinato ). Os antihistamínicos de 2ª geração atravessam muito pouco a barreira hematencefálica e são detectados em pequenas quantidades no tecido cerebral. dando origem a metabólitos carboxilados. Após administração oral de terfenadina. possuem duração de ação mais prolongada que os anti-histamínicos de 1ª geração. Além da atividade anticolinérgica. a terfenadina. Alguns compostos. geração também são capazes de bloquear os receptores α. Os antihistamínicos de receptores H1 de 1a. Esse fato explicaria a ausência quase completa de sedação com esses agentes. Os anti-histamínicos H1 de 1ª geração também possuem atividade antimuscarínica. agitação. são metabolizados no fígado pela isoenzima CYP3A do sistema microssômico hepático. a difenidramina e seus análogos são dotados de apreciável atividade anticolinérgica. nas quais a histamina é o mediador principal. poderão produzir um bloqueio colinérgico excessivo. Não possuem nenhum efeito sobre a interação antígeno-anticorpo nem sobre a liberação de histamina que acontece nessa situação. Outros efeitos adversos. As indicações clínicas das substâncias antihistamínicas bloqueadoras de receptores H1 restringem-se às afecções alérgicas de mecanismo extrínseco. essas manifestações são mais incômodas que graves. são outros efeitos adversos de ocorrência comum. além da histamina. são eles: vista turva. sendo. sendo portanto contraindicado o uso de anti-histamínicos deste grupo durante a gravidez. diarreia. A intensidade dos efeitos adversos varia muito de um indivíduo para outro e muitas vezes esses efeitos podem ser contornados mediante a substituição por anti-histamínico de outro grupo. palpitação. nervosismo. tremores. estomatites. maior a incidência dessas reações quando aplicados topicamente. irritabilidade. Esses efeitos não são observados com os antagonistas de 2ª geração. não havendo indicação para uso de anti-histamínicos nessas afecções. boca seca. podendo eventualmente ser utilizados como coadjuvantes do tratamento. Neste caso constitui terapia heroica a administração de adrenalina que. insônia. Se os agentes de 1ª geração forem administrados durante tratamento com outros agentes colinérgicos. induzidos pelos anti-histamínicos. São causados pelas ações anticolinérgicas desses compostos. entretanto. No entanto. Usos terapêuticos. taquicardia. Nas dermatites de contato. embora não haja evidências clínicas indicando defeitos congênitos em seres humanos. seja responsável pelos efeitos teratogênicos desses anti-histamínicos. os agonistas de receptores β2-adrenérgicos (ver Capítulo 39). os anti-histamínicos têm pequena eficácia. ainda produz constrição da vasculatura brônquica. vômitos. São úteis no tratamento sintomático de urticária. fraqueza muscular. sialosquese. náuseas. 367 . deve-se optar pelo uso de antagonistas fisiológicos da histamina. desconforto epigástrico. sendo capazes de induzir mal-formações em ratos. outros autacoides são liberados. Para o tratamento sintomático de asma brônquica. A associação de álcool ou outros depressores do SNC aos anti-histamínicos H1 de 1ª geração promove efeito aditivo. no eczema alérgico e na asma brônquica. além de prover broncodilatação por meio do estímulo de receptores β2. rinites ou conjuntivites de origem alérgica e eritema solar. a clorciclizina também é metabolizada por N-desmetilação a norclorciclizina. retenção urinária e constipação. um metabólito dos derivados piperazínicos. os do tipo piperazina (meclizina clorciclizina) exibem forte potencial teratogênico. Existem evidências de que a norclorciclizina. Embora de pequena incidência.Perda de apetite. Esses fármacos podem ainda causar reações de hipersensibilidade quando administrados por via oral. Na vigência de choque anafilático. Em seres humanos. fator que auxilia na desobstrução brônquica. leucopenia e agranulocitose podem ocorrer durante terapia com anti-histamínicos bloqueadores de receptores H1. Conquanto os anti-histamínicos como as etilenodiaminas acíclicas não interfiram com a nidação nem induzam malformações. v. HILL.64. LING. KREUTNER.. 1978.induced interleukin-16-release from human CD8 + T cells. Pharmacokinetics. THURMOND. Rev. Ther. R. R.21. p.P. W. DESAI. Allergy. Clin. Clin. . GANTNER.45-83. pharmacodynamics epramies and tolerance of single and multiple dose fexofenadine hydrochloride in healthy male volunteers. T. S. p. 1990. a prometazina. Berlin: Springer-Verlag. T.. THURMOND.281-295. J. v. Agents Actions.P. M. S.W. W.. v. v.. S.142.300-307. Second-generation antihistamines: the risk of ventricular arrhythmias. ranitidina e famotidina. p. Histamine H4 receptor mediates chemotaxis and calcium mobilization of mast cells.18. K. P. GSCHWANDTNER. 1999. EDWARDS.305. v. WEIR. HOFSTRA. In: ROCHA e SILVA. MOMMERT.. . L. Pharmacol. BACON. Pharmacol.. J. P. Histamine: Its Chemistry. A. P. M. GUTZMER.. 1998. Pharmacol. M. M. W. . p. Histamine H4 receptor mediates eosinophil chemotaxis with cell shape change and adhesion molecule. NGUYEN. em especial a difenidramina. Esses compostos inibem a produção da secreção ácida gástrica por competirem de maneira reversível com a histamina pelos receptores H2 localizados no estômago ( ver capítulo 48). DUBUSKE. p. Histamine H4 and H2 receptors control histamine. The Role of the Histamine H4 Receptor in Atopic Dermatitis. R. Ther. são úteis no tratamento de cinetoses. KARLSSON. v.L.L... K. L.42. S. Pharmacol. ROCHA e SILVA. RUSSEL. 368 . vol. Pharmacology of new-sedating H1 antihistamines. C. v.J. 1991. o dimenidrinato e a ciclizina.Os anti-histamínicos. FUNG – LEUNG. Brit..303. p. Exp. K. Ther.1212 –1221. Curr..87-97.. WERFEL.. J. STOLZ.B.). 2010 (in press).3. FUNG – LEUNG . (Ed.. p. M. L. TUSCHE. SAKAI.. 2002. p.J. Handbuch der Experimentellen Pharmakologie..33....H.612-621..161–171. v. CRUIKSHANK. Metabolism and Physiological and Pharmacological Actions. Therap.181-196.. Clin. Distribution properties and functional characteristics of three classes of histamine receptors.P. 2004. J. Exp. NGO. Exp.. 2003. BIBLIOGRAFIA BARNETT. 1999.W.M. Assessment of antihistamine efficacy and potency. HOWARTH.. Pharmacol. Allergy Asthma Rep.. náuseas da gravidez e vômitos decorrentes de distúrbios de labirinto. F. Antagonistas de receptores H2 Os antagonistas de receptores H2 atualmente existentes para uso clínico no Brasil são cimetidina. produzidas pelo fígado (calicreínas plasmáticas) e por glândulas exócrinas (calicreínas glandulares).000). são precursoras de calicreínas plasmáticas de baixo peso molecular (95.000 a 100. A pré-calicreína no plasma é ativada pelo fator XII da coagulação (fator de Hageman). ou outras partículas carregadas negativamente. elas podem participar das respostas dos processos inflamatórios. vasodilatação. Os cininogênios existem em. Mesmo que algum órgão produza calicreína ativa. inclusive tripsina. Assim. A ativação do fator de Hageman provoca estímulo de diversas enzimas proteolíticas que circulam como precursores inativos e uma série de alterações bioquímicas que interferem com mecanismos complexos. fibrinólise.Capítulo 36 Cininas INTRODUÇÃO As cininas são autacoides de natureza peptídica que agem localmente provocando dor. substâncias sob a forma de pós-inertes. pois a ativação pode ter ocorrido durante a extração. As pré-calicreínas plasmáticas formadas no fígado são proteínas de peso molecular médio de 130. O sistema calicreína-cinina pode ser assim considerado um mecanismo entre os vários que estão envolvidos nas respostas celulares e vasculares necessárias para a defesa e o reparo celulares (Fig.) As calicreínas ativadas no sangue e nos tecidos ou aquelas liberadas na forma ativa n olíquido extracelular dos órgãos produtores reagem com os cininogênios. A ativação destes se faz por enzimas. mas é ainda prematuro afirmar que não há precursores nesses órgãos. As calicreínas glandulares são glicoproteínas ácidas (peso molecular entre 27. As calicreínas estão sob a forma de precursores inativos (pré-calicreínas) no fígado. hipotensão e ativação do sistema fibrinolítico através do aumento da expressão de óxido nítrico sintase [NOS]. em estados hipertensivos.000 dáltons. pelo menos. As cininas são formadas nos líquidos biológicos por ativação de substâncias que aí ocorrem normalmente. como caulim. hiperalgésicos. presentes no sangue e nos tecidos e que são capazes de inibir diversas proteases. doenças cardiovasculares e choque séptico. Cininogênios.000). contribuindo para o efeito protetor vascular. 36-1. Foram encontradas calicreínas na forma ativa em homogenizado de rim e de glândulas salivares. Sistema calicreína-cinina Biossíntese. dos quais os mais importantes são: coagulação sanguínea. precursores das cininas. plasmina e calicreínas. os cininogênios.000 a 43. quando o sangue entra em contato com superfícies carregadas negativamente. aumento da permeabilidade vascular. duas formas: 1) 369 . sua atividade é modulada por proteínas de baixo peso molecular. formação de cininas plasmáticas e reação envolvendo o complemento. no pâncreas e no intestino. cujas propriedades variam de espécie para espécie e das calicreínas plasmáticas da mesma espécie. como as calicreínas. 000/200. ex.000 ou mais). Pressupõe-se que essas enzimas que atuam sobre o N-terminal não devem ter papel substancial na inativação das cininas. 36-1. exceto em algumas condições patológicas (p. Portanto. A fração de cininas que escapa dessa inativação e os seus metabólitos alcançam os tecidos periféricos. Várias enzimas proteolíticas estão implicadas na biotransformação das cininas. como a aminopeptidase e a tripsina. que está apto a liberar cininas no local onde ocorreu a ativação da pré-calicreína. Essa enzima retira a lisina da lisilbradicinina.000. na pancreatite aguda). Metabolismo.000). 2) cininogênios de alto peso molecular que são proteínas grandes (100. fator XI Plasminogênio fator XIIa fator XII fator XIa Cascata de coagulação Précalicreína Calicreína cininase I Cininogênio APM Plasmina des-ARG Bradicinina Bradicinina cininase II Produtos Inativos Fig. As cininas formadas no plasma ou aquelas que se difundem dos tecidos através da parede capilar ou através da linfa são rapidamente inativadas por diversas enzimas (cininase I. 370 .. Biossíntese e metabolismo das cininas e o sistema de coagulação. somente a aminopeptidase está presente no sangue foi isolada e purificada do soro humano como uma proteína de peso molecular 95. dependendo da espécie) que. fornecendo substratos para calicreínas plasmáticas. metionina e lisina da Met-lisbradicinina. A tripsina está presente no sangue sob forma inativa. essa enzima é quase inativa contra as angiotensinas e é diferente da leucina aminopeptidase.000. presumivelmente confinadas na corrente sanguínea. atravessam os capilares e podem ser utilizados pelas calicreínas teciduais e urinárias.000 ou 70. cininase II etc) existentes no plasma e nos tecidos. presumivelmente.cininogênios de baixo peso molecular (48. onde se combinam com receptores e com proteases localizadas presumivelmente na superfície das células. pois não são capazes de inativar a bradicinina. resíduos ácidos também são cindidos. mas é inativa na ligação Arg1-Pro2 da bradicinina. Entre as enzimas ativas na terminação amínica. Dados obtidos recentemente sugerem que as calicreínas plasmáticas devem se acoplar ao cininogênio para formar um complexo grande (peso molecular 300. O melhor substrato para a cininase II é a bradicinina. que. dois metabólitos potencialmente ativos. A eficiência dessas duas enzimas e sua relativa contribuição na degradação das cininas podem ser avaliadas comparando a meiavida da bradicinina no sangue circulante e a fração de bradicinina.As enzimas mais importantes na degradação das cininas são aquelas que agem no carbono terminal. a cininase I está presente no sangue enquanto que a II se localiza na superfície de células endoteliais pulmonares e em vários leitos vasculares e alguns órgãos. enquanto que os outros 10% são inativados por cininase II. é idêntica à enzima que converte angiotensina I em II. como se sabe. A cininase II é. Receptores para as cininas 371 . Girey e colaboradores (1972) forneceram evidências indiretas sobre a contribuição das cininases I e II. sem dúvida. na biotransformação das cininas. plexo coroide. pois a des-Arg9 e des-Fe8-bradicinina são praticamente inativas tanto in vivo quanto in vitro. dessa forma liberando des-Arg9bradicinina de des-Arg10-calidina. que retira o resíduo Cterminal mais rapidamente do que a ligação Fe5 – Ser6. A cininase I é responsável por 90% da destruição da bradicinina no plasma. rim e nos testículos As cininas também são inativadas por quimiotripsina. que é inativada em uma única passagem pelo pulmão. 36. As cininases I e II têm diferentes localizações no organismo (Fig. enquanto que a cininase II é ArgArg-ProPro-ProPro-GlyGly-PhePhe-SerSer-ProPro-PhePhe-Arg 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Bradicinina (BK) Arg--Pro Pro--Pro Pro--Gly Gly--Phe Phe--Ser Ser--Pro Pro--Phe Phe--Arg Lys--Arg Lys Calidina (Lisil-BK) uma carboxidipeptidase que quebra a ligação dipeptídica Fe8-Arg9 e assim inativa a bradicinina. Ambos os processos parecem ser muito rápidos. no cérebro. a principal responsável pela degradação das cininas no pulmão. duas metaloproteínas. A cininase I (também chamada carboxipeptidase N) é uma exopeptidase que retira arginina C-terminal da bradicinina e da lisil-bradicinina com a mesma velocidade.1). Entretanto a contribuição relativa da quimotripsina para a biotransformação das cininas ainda não está determinada. A enzima conversora que transforma angiotensina I em II é a mesma que inativa as cininas (cininase II). Essa enzima encontra-se ligada a membranas celulares e está amplamente distribuída numa série de leitos vasculares na hipófise. A. onde se supõe haver formação de anticorpos que reagem com antígenos formados pelo organismo do paciente. infarto do miocárdio. A gota se caracteriza por uma predisposição genética que leva a formação excessiva e destruição e excreção diminuídas de ácido úrico. Participação em processos fisiopatológicos A participação das cininas é aventada em diversos processos fisiopatológicos. B4 e B5 ainda não comprovados. Artrite reumatoide. A bradicinina ativa o fator de transcrição pro-inflamatório NF-кB e a MAP quinase. Nesta situação. As cininas parecem ainda estar envolvidas em broncoconstrição (asma). O receptor B2 é um tipo de receptor acoplado à proteína G que ativa fosfolipase A2 e fosfolipase C através de vias distintas de proteínas G. Alguns dos quadros clínicos são os seguintes.. A bradicinina excita neurônios sensoriais e provoca a liberação de substância P e neurocinina. Fisiologicamente. síndrome carcinoide e dumping pós-gastrectomia. falência cardiovascular que acompanha a síncope vago-vagal. Artrite gotosa aguda. pois causam dor quando administradas na base de bolhas em voluntários humanos. tem-se um quadro que favorece a liberação de cininas. alterações vasculares que ocorrem na enxaqueca. Em animais. que é constitutivo. que pode ser metabolizado em mediadores da inflamação (prostaciclina) (ver Capítulo 37). A ativação de fosfolipase A2 libera o ácido araquidônico. doenças inflamatórias (artrite reumatoide e outras formas de artrite). As cininas e vários outros mediadores de anafilaxia são produzidos no pulmão. A deposição de uratos no líquido sinovial supostamente induz ataques de gota. B1 e B2. por dois tipos de receptores. os receptores B2 medeiam algesia da bradicinina. a administração intraperitoneal de bradicinina provoca nocicepção em ratos e camundongos. Os cristais de uratos ativam o fator de Hageman e este é provavelmente o mecanismo que leva à formação de bradicinina nos líquidos sinoviais. A ativação da fosfolipase C induzida pela cinina produz aumento em IP3 e diacilglicerol e aumento da síntese e liberação de NO. As cininas são potentes agentes algógenos. o qual é estimulado primariamente pela bradicinina endógena. síndrome do hiperbradicininismo. Asma brônquica. choque hemorrágico e endotóxico e em outras condições patológicas. ou ainda após injeção intravascular de lipopolissacarídeo [LPS]. enquanto que a dor nos processos inflamatórios parece envolver aumento do número de receptores B1. A interação entre as cininas e outras substâncias endógenas é uma ocorrência 372 . Os mecanismos de sinalização dos receptores B1 são bem menos caracterizados que aqueles dos receptores B2. muitos tecidos contêm o receptor B2 para as cininas. O receptor B1 é encontrado na musculatura lisa vascular e pode ser induzido após estímulo traumático ou inflamatório. Produção de dor.As cininas têm seus efeitos mediados. As prostaglandinas são liberadas pela bradicinina a partir dos pulmões. Na dor aguda. principalmente. Há sugestões para existência de outros tipos de receptores como B3. A cardioproteção pelas cininas lembra a proteção dos inibidores da ECA.provável na asma. NOS neuronal [NOSn] encontrada em células neuronais e da musculatura esquelética e NOS induzida [NOSi] encontrada em células endoteliais. induz a liberação do ativador de plasminogênio tecidual [AP-t]. Hipertensão. incluindo proteção contra o infarto. o aumento excessivo de NO. aumenta a expressão do óxido nítrico sintase induzida [NOSi]. A 373 . desviando a hemostasia para o lado da fibrinólise. como a hiporreatividade aos vasoconstrictores e dano tecidual. O benefício terapêutico devido aos inibidores de calicreína (aprotinina) nesta situação é ainda objeto de controvérsia.. A endotoxina é um lipopolissacarídeo [LPS] carregado negativamente que. transformando-o em fibrina. havendo assim formação de cininas. Durante isquemia do miocárdio. Pancreatite. confirmando os efeitos positivos da bradicinina sobre o coração. ativa o fator II [protrombina em trombina] que vai atuar no fibrinogênio. a qual. Há pelo menos 3 isoformas de NOS em células de mamíferos: NOS endotelial [NOSe] encontrada em células endoteliais. um furúnculo. aliado ao aumento da expressão de receptores B1. A inibição da ECA produz aumento da bradicinina que. dependem da ação de enzimas proteolíticas. conclusões mais definitivas sobre a participação do sistema calicreína e sua relação com o sistema angiotensina-aldosterona na hipertensão permanecem ainda em investigação. a morte ou lise das bactérias libera a endotoxina da parede celular. Nenhuma relação entre níveis plasmáticos de aldosterona e renina foi encontrada após restrição de sal na dieta. o qual é postulado mediar as alterações no sistema vascular. as cininas podem atuar como mediadores dos mecanismos cardioprotetores endógenos. Existe uma forte relação do aumento das cininas plasmáticas com a enzima óxido nítrico sintase [NOS]. no plasma. Portanto. p. Em pacientes com hipertensão essencial ou devida à estenose renovascular têm excreção subnormal de calicreína. são importantes no mecanismo de ação dos inibidores da ECA. no choque séptico. pois pacientes com hiperaldosteronismo primário apresentam aumento de excreção de calicreína. que. O fator XII ativado ativa o sistema calicreína. Entretanto. produz grandes quantidades de óxido nítrico. derivados provavelmente do endotélio celular. ex. e estão envolvidas na regulação do tônus vascular e neurotransmissão. pelo menos parcialmente. Alguns autores obtiveram resultados satisfatórios. A inibição da enzima conversora da angiotensina [ECA] e o antagonismo dos receptores da angiotensina têm sido eficazes em produzir benefícios nas doenças cardiovasculares. que produz hipotensão. epiteliais e miócitos cardíacos. e essas ações são abolidas por inibidores seletivos B2 das cininas. ativa por contato o fator XII da coagulação [Fator de Hageman]. as cininas são liberadas com subsequente formação de NO e prostaciclina. Septicemia e coagulação intravascular. foi relatado recentemente um papel fundamental do sistema renina-angiotensina-aldosterona na fisiopatologia do sistema cardiovascular. Numa infecção por bactérias gramnegativas. Por outro lado. respectivamente. Quando ativadas produzem pequenas quantidades de óxido nítrico [NO]. A pancreatite aguda se caracteriza por reações inflamatórias locais com repercussões sistêmicas diversas. por um período prolongado. Nesse sentido. células da musculatura lisa e várias outras células do organismo. por sua vez. A NOSe e NOSn são expressas costitutivamente e são ativadas por aumento de cálcio. parece que a aldosterona regula a secreção de calicreína. ao passo que o aumento da expressão da NOSi. na reversão dos quadros hipertensivos (ver Capítulo 42). em cascata. macrófagos. vasodilatador. através do óxido nítrico liberado. liberando cininas e. o fator II é ativado e produz o coágulo de fibrina.dependem do órgão que está em observação. da bradicinina variam de espécie para espécie. o sistema cinina é ativado produzindo por esta outra via. a bradicinina provoca queda rápida e reversível da pressão arterial. aumentando o risco de trombo e infarto do miocárdio. Do ponto de vista de efeitos colaterais. mas pela calicreína ativada na superfície das células endoteliais. em consequência de vasodilatação arteriolar e diminuição da resistência periférica. que degrada a fibrina. Por outro lado. durante um processo traumático ou inflamatório. Desde sua descoberta. Dessa maneira. Nestas situações de isquemia. Pressão arterial. é sabido que a fibrina se liga ao AP-t e plasminogênio. há aumento da expressão de receptores B1 das cininas. O AP-t cliva o plasminogênio em plasmina. A bradicinina causa vasodilatação através de efeitos dependentes do receptor B2 sobre NO endotelial e prostaciclina. as cininas são liberadas e. este quadro termina com coagulação intravascular disseminada [CID]. as cininas têm sido consideradas como agentes envolvidos na regulação de funções do sistema cardiovascular.injeção de moléculas carregadas negativamente produz o choque anafilático. parece que o fator XII é ativado não por contato com substâncias carregadas negativamente. produzindo maior oferta de NO que libera o AP-t das células endoteliais. como já foi dito. Quando injetada intravenosamente em mamíferos. 374 . no choque séptico. Hipoxia tecidual e infarto. Admite-se a existência de liberação contínua do AP-t do endotélio. radicais livres são formados. tem sido demonstrada pelo uso de inibidores da NOS e agentes que bloqueiam a expressão da NOS induzida. que podem atuar sinergicamente com o NO liberado e contribuir para a hipotensão no choque séptico. A liberação de cininas. que é a enzima responsável pela lise do coágulo. secreção esta que aumenta sob a influência de hipoxia e outras agressões exógenas. da dose e de interferência de outros agentes vasoativos endógenos. que parece estar relacionado com os aumentos dos níveis de cininas. que produzem diminuição da importância do infarto. como o peróxido de hidrogênio [H2O2]. levam à produção aumentada de NO e prostaciclina. Os efeitos hemodinâmicos e vasculares das cininas e. Nessas condições. facilitando sua ativação em plasmina. Durante a isquemia do miocárdio. as células endoteliais liberam a tromboplastina que atua no fator X. Em cascata. ou na presença de LPS. aumenta a expressão da NOSi. têm mostrado aumentar a longevidade dos pacientes cardiopatas. Dessa maneira. que podem ser parcialmente mediados pelo NO. os inibidores da ECA estão associados a aumento de tosse. Nesses casos. indicando ativação das células endoteliais. as cininas atuando em receptores B2 e uma maior liberação de NO contribuem para evitar desequilíbrio na balança hemostática coagulação-fibrinólise. particularmente. Em situações de hipoxia tecidual. para ajudar a manter o equilíbrio no sistema coagulação-fibrinólise. A importância da produção aumentada de NO. por este mecanismo. Assim. os inibidores da ECA. Ações farmacológicas das cininas Sistema cardiovascular. atuando em receptores B2. e na infecção generalizada. o que é improvável ocorrer com o uso de bloqueadores dos receptores da angiotensina. rim. As cininas como agentes vasodilatadores aumentam o fluxo sanguíneo renal. Em diversas áreas do organismo. pancreatite) há aumento da produção ou diminuição da degradação de cininas. Em seres humanos. aumento do fluxo de linfa. Em animais os efeitos em veias e artérias são variáveis conforme as espécies. A bradicinina provoca potente contração da musculatura lisa do íleo e do útero de cobaia. no controle da motilidade do espermatozoide e no SNC. Esse efeito é exercido sobre vênulas e envolve a separação das junções entre as células endoteliais. como p. exceto artérias e veias umbilicais. A queda de pressão sanguínea sistêmica induzida por bradicinina é certamente o resultado da resistência vascular diminuída em vários órgãos. intestino. A dilatação dos vasos arteriolares pode ser consequência de efeito inibitório direto das cininas no músculo liso vascular ou da liberação de prostaglandinas vasodilatadoras (prostaciclina). As cininas renais formadas no néfron distal regulam a excreção de água e eletrólitos. bem como na motilidade brônquica e gastrintestinal. A inalação de cininas produz broncoconstrição. dessa forma. a constrição das veias é produzida por estimulação dos músculos lisos venosos ou por liberação de prostaglandinas venoconstritoras (PG F2α) ou da conversão de PGF2 a PGF2α pela PGE 9-cetorredutase.Vasos e permeabilidade vascular. onde esses peptídeos aumentam a permeabilidade vascular. síndromes pós-gastrectomia e carcinoide. As cininas provocam aumento da pressão e fluxo no leito capilar. contraído pelas cininas e b) aumento de pressão venosa. entre eles coração. As calicreínas renais estão diminuídas em muitos tipos de hipertensão. Os efeitos contráteis e relaxantes das cininas foram estudados em segmentos de artérias e veias isoladas de humanos ou animais.. síndrome hiperbradicinismo. Nessas condições.. as cininas parecem estar relacionadas com vários processos. a bradicinina foi inibitória em todos os vasos testados. Em alguns estados patológicos (p. ex. propõe-se um papel modulatório das cininas no tono dos ductos de glândulas salivares e pancreáticos. há passagem de água e solutos (inclusive proteínas) do sangue para o líquido extracelular. músculo esquelético e fígado. As ações mais proeminentes das cininas ocorrem nos vasos periféricos. 375 . onde altera a permeabilidade da barreira hematencefálica permitindo aumento da penetração de agentes. favorecem a saída de líquido do sangue para os tecidos. O efluxo pode ser facilitado por: a) aumento de permeabilidade vascular em consequência da formação de poros ou fendas no endotélio vascular. Outras ações. e ocorre edema. Levando em consideração esses efeitos. ex. devido à constrição das veias. que provoca desconforto em asmáticos. com exceção daquela provocada por mineralocorticoides. Musculatura lisa extravascular. ROCHA e SILVA.32. v. J. MANOLIS. Endogenous B1 receptor mediated hypotension produced by contact system activation in the presence of endotoxemia. Hypertens. 376 . Mais recentemente.9. A. v.. 1998.12. CHERONIS. T. O aumento da permeabilidade da barreira hematencefálica induzido pelo RMP-7 está sendo testado clinicamente para facilitar a penetração de agentes quimioterápicos no SNC em pacientes com tumores cerebrais. SIEBECK.T. Handbook of experimental pharmacology. D. Bradykinin. BIBLIOGRAFIA DUCHENE. ROSENFELD.E.[Leu] bradicinina para o receptor B1 e HOE-140 para o receptor B2. p. SCHMID. H. Berlin: Springer Verlag.. O FR 19099 é um agonista sintético do receptor B2 que pode ser cardioprotetor. Pharmacology of bradykinin and related kinins. J.40. 1949. S. Biochemistry. Opin. AHLUWALIA... D.131-137. Destacam-se o des-Arg9. Immunopharmacol. Rev. 2003. enquanto a bradicinina e calidina para o receptor B2. SCHEUBER. G. 2009. Cardioprotective properties of bradykinin: role of the B(2) receptor. The kinin B (1) receptor and inflammation: new therapeutic target for cardiovascular disease.. H. GAVRAS.. E.C. kallidin and kallikrein.. Agonistas. J.759-770. p.156. A lista de compostos capazes de reduzir os efeitos biológicos desses peptídeos é grande em várias preparações farmacológicas e inclui substâncias de naturezas bem diversas. Os compostos [des-Arg9].. P. FRITZ.261-273.. Physiol.G. Muitos desses compostos foram testados na sua especificidade para os receptores B1 e B2. Pharmacol.Agentes de uso terapêutico potencial Antagonistas.2583-2593.. Res. GREENE. E.H.. uma ligação peptídica no grupo carboxil terminal que impede a degradação enzimática. p. p. Outro uso terapêutico é pode ser observado com o RMP-7. Numerosos compostos têm sido testados em animais intactos e em órgãos isolados na procura de antagonistas específicos das cininas. BARTELT.C. A. H.. Invest. BERALDO. GAVRAS. M. p.. J.. v.1-47. Bradykinin. 1979. Expert Opin. antagonistas não peptídeos do receptor B2 foram desenvolvidos como FR 173657 que mostraram ser ativos oralmente na redução do edema e hipotensão induzida por bradicinina. Isolation of bradykinin potentiating peptides from Bothrops jararaca venom. M.. 1970. EICH-RATHFELDER.. p. C. Curr.drugs. REGOLI. BARARÉ..9.. Pharmacol. H.J. E. p. análogo da bradicinina que contém na sua molécula. ERDÖS. sendo assim.33.772-777. como já foi comentado anteriormente com a bradicinina e os inibidores de ECA.. FERREIRA. The therapeutical potential od bradykinin B2 receptor agonists in treatment of cardiovascular disease. v. A. v. HEITSCH. a hypotensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma globulin by snake venoms and by trypsin.bradicina e [des-Arg10]-calidina são agonistas para o receptor B1.. promissores no tratamento de doenças inflamatórias. 2010. S. MARKETOU. W. v. 1980.125-131. M.. v. Am. I. WHALLEY. as lipoxigenases e as monooxigenases citocromo P-450. 17eicosapetaenoico [(C20:5) derivado de peixes de água fria] possuem o índice. principalmente a fosfolipase A2 (FLA2). PGF3α) indica o número de duplas ligações das cadeias laterais. O índice numérico dentro dos grupos (exemplos PGE1. leucotrienos e autacoides correlatos são denominados eicosanoides. além de ser metabolizado pela cicloxigenase (COX). A COX2 é 377 . 14eicosatetraenoico [ácido araquidônico (C20:4)] possuem o índice 2. A catálise pelas monooxigenases citocromo P-450 produz epóxidos. 11. Biossíntese e metabolização. Química e nomenclatura das prostaglandinas. Nete contexto. As prostaglandinas das séries E e Fα são as mais estudadas (especialmente PGE2 e PGF2α). COX1 e COX2. aquelas derivadas do ácido 5. onde hidroliza a ligação éster sn-2 dos fosfolipídeos da membrana (particularmente fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina) liberando o ácido araquidônico. 8. Via da cicloxigenase A cicloxigenase (COX) é encontrada em duas isoformas. 14-eicosatrienoico (C20:3) possuem o índice 1. sofre também a ação da enzima lipoxigenase. O ácido araquidônico. em resposta a diversos estímulos. uma vez liberado dos fosfolipídeos. PGF2α. enquanto que os compostos E2 e F2α possuem uma segunda dupla ligação entre os carbonos 5:6 e as prostaglandinas E3 e F3α apresentam uma terceira dupla ligação na posição 17:18. Assim. 11. dando origem aos leucotrienos (“leuco” por serem encontrados nos leucócitos e “trienos” pelo fato de conterem um sistema trieno conjugado de duplas ligações) e HETEs (Hidroxiácido Eicosanotetraenoico). 14. é metabolizado por enzimas: as cicloxigenases. e as derivadas do ácido 5. 11. do grego eicosi (“vinte”. Os compostos E1 e F1α contêm somente essa dupla ligação. dando origem a prostanoides (prostaglandinas. Os eicosanoides não são encontrados pré-formados nos tecidos. A primeira ocorre constitutivamente na maioria das células. Todas as prostaglandinas primárias possuem uma dupla ligação entre os carbonos 13:14. A ação da fosfolipase A2 pode dar origem não apenas ao ácido araquidônico. TXA2 e PGI2). O ácido araquidônico é encontrado esterificado nos fosfolipídeos da membrana celular e pode ser liberado pela ação das fosfolipases. as prostaglandinas derivadas do ácido 8. São produzidos a partir dos fosfolipídeos da membrana celular.Capítulo 37 Prostaglandinas (Eicosanoides) INTRODUÇÃO Os prostanoides. A principal fonte de eicosanoides em seres humanos é o acido araquidônico (um ácido graxo insaturado de 20 carbonos contendo quatro duplas ligações. 8. mas também à lisogliceril-fosforilcolina (lisoPAF). que é o precursor de outro mediador da inflamação o fator de ativação das plaquetas (PAF). PGE3 PGFlα. o ácido araquidônico. Estímulos químicos e físicos ativam a translocação dependente de Ca2+ da fosfolipase A2 citosólica (CFLA2) para a membrana celular. referindo-se aos 20 átomos de carbono). PGE2. Vias das cicloxigenase As cicloxigenases são enzimas ligadas ao retículo endoplasmático e possuem duas atividades distintas: 1) uma atividade endoperóxido sintase. tecido ou estrutura onde foram sintetizados. especialmente o endotélio. TXA2 ou PGI2. O TXA2 e a PGI2 são instáveis em líquidos biológicos e degradam rapidamente em seus metabólitos inativos TXB2 e 6-cetoPGF1α. Assim. Após a sua liberação das células. ficando suas atividades biológicas geralmente restritas à célula.1.induzida por estímulos inflamatórios e promotores de tumor (citocinas e fatores de crescimento). através de transportador de prostaglandinas e possivelmente outros transportadores. os prostanoides interagem com receptores de membrana. 37. agem primariamente como hormônios locais (autacoides). Prostaciclina (PGI2) TXA2 sintetase PGI2 sintetase t1/2 = 30s Tomboxana A2 (TXA2) Cels. As PGs e o TXA2. Endoteliais Plaquetas Prostaglandina D2 Prostaglandina E2 Mastócitos Prostaglandina F2α Útero Rim Mucosa Gástrica Fig. respectivamente. e 2) uma atividade hidroperoxidase. que converte PGG2 em outro endoperóxido cíclico PGH2. A PGH2 é também transformada enzimaticamente em outros produtos instáveis: prostaciclina (PGI2) e tromboxano A2 (TXA2). PGF2α e PGD2. O tromboxano A2 (TXA2) é sintetizado em grande quantidade pelas plaquetas ativadas e a prostaciclina (PGI2) pela parede vascular. Via da Cicloxigenase Fosfolipídeos da Membrana Celular Fosfolipase A2 Ácido Araquidônico Cox-1/Cox-2 Prostaglandina G2 Cox-1/Cox-2 Prostaglandina H2 t1/2 = 3 min. 378 . Prostanoides são liberados das células predominantemente por transporte facilitado. que catalisa a reação de oxigenação e ciclização do ácido graxo. dependendo do tecido no qual os endoperóxidos são formados. A PGH2 é então convertida nos produtos estáveis como PGE2. formando o endoperóxido cíclico PGG2. eles são enzimaticamente transformados em PGs. A segunda importante via biossintética do ácido araquidônico é iniciada com uma oxigenação catalisada pela lipoxigenase (via de formação de eicosanoides lineares) (Fig. São conhecidas 3 lipoxigenases importantes (5-.e 15-lipoxigenases). LTD4 e LTE4 são conhecidos como cisteinil-leucotrienos (CysLTs). Esses metabólitos são 379 . alternativamente. Os LTC4. Esta molécula pode ser convertida em 5HETE (Hidroxiácido Eicosanotetraenoico) ou em leucotrieno A4 (LTA4). 12 ou 15 do ácido araquidônico. A 5-lipoxigenase. Via das lipoxigenase. A via da 5-lipoxigenase (uma das mais importantes das lipoxigenases) leva à síntese de leucotrienos (LTs). 12 ou 15hidroxiperoxieicosatetraenoicos [HPETE (Hidroperóxido Eicosatetraenoico)]. A remoção do glutamato do LTC4 pela γ-glutamil transpeptidase forma leucotrieno D4 (LTD4). 37-2. 37-2). sob a influência da glutationa S-transferase para formar leucotrieno C4 (LTC4). que catalisam a incorporação de uma molécula de oxigênio na posição 5. leva à formação do 5-HPETE. Ou. com formação dos ácidos correspondentes 5. 12. O leucotrieno A4 pode ser convertido pela remoção de H2O em leucotrieno B4 (LTB4). Fosfolipídeos da Membrana Celular Fosfolipase A2 15-HPETE 15-LO Ácido Araquidônico 12-LO 12-HPETE 5-Lipoxigenase Lipoxinas Leucotrieno B4 5. o LTA4 pode reagir com glutationa (γ-glutamilcisteinilglicina).Via da lipoxigenase. quando atua sobre o ácido araquidônico. que é posteriormente metabolizado para leucotrieno E4 (LTE4) com a perda da molécula de glicina. A 5-lipoxigenase é ativada por uma proteína chamada proteína ativadora de 5-lipoxigenase.HPETE Hidrolase Leucotrieno A4 5-HETE Glutationa S-transferase Leucotrieno C4 Leucotrieno D4 Peptidase Leucotrieno E4 Peptidase Fig. Nos leucócitos. portanto. que normalmente remove aproximadamente 95% destas PGs no sangue venoso em sua passagem pelos pulmões. A etapa inicial envolve a sua conversão para LTE4. que modulam a atividade da fosfolipase A2. o LTB4 é inativado principalmente pela oxidação pelos membros da subfamília de citocromo P-450. e constituem os principais componentes do que foi chamada durante muitos anos de “substância de ação lenta da anafilaxia” (SRS-A. para em seguida ser metabolizada enzimaticamente (t1/2 = 3 min). as chamadas lipoxinas originárias de aspirina. pode ser mediador tanto do aspecto celular como vascular da resposta inflamatória. A maioria dos eicosanoides é eficiente e rapidamente inativada. A degradação do LTC4 ocorre nos pulmões.formados particularmente nos pulmões. Ácidos epoxieicosatrienoico (EETs) podem ser formados por citocromo P-450 epoxigenases. durante a anafilaxia. induzindo a síntese de um grupo de proteínas chamadas de anexinas (anteriormente conhecida como lipocortina). Trabalhos recentes indicam que o 15-HETE pode ser metabolizado por 5-lipoxigenase para formar as lipoxinas (LXA4 e LXB4). Várias das etapas de biossíntese podem ser inibidas por fármacos. O 15-HETE. as prostaglandinas requere um processo de captação celular antes da inativação enzimática. COX-1 e COX-2 são diferentes na sua sensibilidade à inibição por fármacos anti- 380 . slow reacting substance of anaphylaxis). A remoção pulmonar de PGs está ligada a um mecanismo de transporte dependente de energia mediado por carregador. Portanto. O glicocorticoide reduz também a expressão de COX-2 induzida e não a de COX-1. respectivamente. Inibidores da biossíntese de eicosanoides. A 12-lipoxigenase e a 15-lipoxigenase levam à formação de 12 e 15-HPETE e de 12 e 15-HETE.. derivado da COX-2 acetilada por aspirina. nos mastócitos e nos leucócitos. enquanto que a cicloxigenase (enzima ligada ao retículo endoplasmático) está presente na maioria das células. pode ser posteriormente transformado por 5lipoxigenase para epilipoxinas (15-epi-LXA4 ou 15-epi-LXB4). durante a passagem através dos pulmões. O LTB4 tem potente atividade quimiotática e aumenta a permeabilidade vascular. quando associado a um vasodilatador. A PGI2 também sofre hidrólise para 6ceto PGF1α. Os leucotrienos C4 e D4 são vaso e broncoconstritores e por esta última ação podem estar envolvidos na asma. Produtos do citocromo P-450. As lipoxigenases (enzimas solúveis citoplasmáticas) são encontradas nos pulmões. A aspirina e outros anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) inibem a COX e consequentemente a formação de prostanoides. A conversão de TXA2 em TXB2 (biologicamente inativo) é uma reação hidrolítica que ocorre muito rapidamente (t1/2 = 30segundos). Catabolismo dos eicosanoides. As concentrações de PGE2 e PGF2α no sangue arterial são muito baixas por causa da degradação pulmonar. EETs são importantes moduladores das funções cardiovasculares e renais. A atividade biológica da PGI2 não é reduzida significativamente. Esses leucotrienos são muito mais potentes do que a histamina em causar contração do brônquio isolado humano. nas plaquetas. Inibição da fosfolipase A2 diminui a liberação do ácido araquidônico e assim a síntese de todos os seus metabólitos. rins e fígado. Os glicocorticoides inibem fosfolipase A2 indiretamente. Estes fármacos não inibem as lipoxigenases e pode resultar em aumento na formação de leucotrienos (LTs) desviando o substrato para a via da lipoxigenase. inflamatórios (ver Capítulo 38). IP. Coleman et al. a zileutona (ver Capítulo 39). EP2. muitos esforços tem sido feitos para o desenvolvimento de inibidores seletivos de lipoxigenases. Na maioria dos casos exercem seus efeitos extracelularmente. resultando em inibição da agregação. Os receptores para LTB4 são denominados BLT1 e BLT2 e para cisteinil-leucotrienos são denominados cysLT1 e cysLT2. A formação de leucotrieno pode ser inibida pelo inibidor da 5lipoxigenase. Os receptores EP foram subdivididos em EP1. TXA2 e PGE2. Foram definidos cinco receptores principais de prostanoides. Entretanto. Mecanismo de ação dos eicosanoides. O TXA2 estimula os receptores TP e promove agregação plaquetária. EP3 e EP4. PGD2. Todos estão acoplados a proteína G da membrana que interagem com Gq e outras proteínas G. Os eicosanoides atuam como moléculas de ação autócrina ou parácrina. PGI2. Antagonistas de receptores Não há ainda nenhum antagonista seletivo para receptores prostanoides de uso clínico. (1994) propuseram uma classificação dos receptores de prostanoides. receptores DP. Desde que os leucotrienos são mediadores importantes da inflamação. Receptores de leucotrienos. Gi e Gq. há interesse no desenvolvimento de antagonistas de receptor TP para tratamento de doenças associadas à produção excessiva de TXA2 (mediador da agregação plaquetária e vasoconstrição). FP. Os receptores BLT1 estão expressos predominantemente em leucócitos. um para cada prostanoide natural. denominados. respectivamente. A PGI2 liga a receptores IP e ativa adenilil ciclase nas plaquetas. Foram também identificados os receptores para LTB4 e cisteinilleucotrienos (LTC4 e LTD4) em várias células e tecidos. PGF2α. Receptores de prostanoides A diversidade de efeitos de prostanoides é explicada pela existência de vários tipos de receptores. Os antagonistas do receptor de cisteinil leucotrienos (leucotrienos C4 e D4) 381 . modulando as atividades de adenilil ciclase e fosfolipase C. TP e EP. Ativação do Gq e aumento da concentração de Ca2+ intracelular é a via de sinalização primária relatada. Os receptores CysLT1 foram estudados em grande detalhe com LTD4 como agonista. uma resposta associada a ativação de fosfolipase C e subsequente liberação de Ca2+ intracelular promovendo agregação. Todos os receptores de eicosanoides são receptores de membrana acopladas a proteína G que interagem com Gs. a PGE2 (dinoprostona) e a PGF2α (alfaprostol) são usadas como abortivos Na menstruação. TXA2.incluindo zafirlucaste e montelucaste. principal produto de COX-1 nas plaquetas) induz agregação plaquetária e a prostaciclina (PGI2. De uma maneira geral. O tromboxano A2 (TXA2. Concentrações elevadas de prostaglandinas (PGs) são encontradas no sangue circulante em mulheres durante o trabalho de parto ou abortamento espontâneo. Há também interação entre prostaglandinas e o sistema renina-angiotensina. atuando na interação plaqueta/vaso. mecanismos dependentes de prostaglandinas podem. estimulação dos nervos simpáticos). a liberação de prostaglandinas e demais produtos do ácido araquidônico está também associada a várias condições patológicas Plaquetas. Diferentemente da ocitocina. há rompimento da membrana uterina. a PGI2 poderia proteger a parede dos vasos. Nessas circunstâncias. Rim. A PGI2 limita a proliferação da musculatura lisa induzida por TXA2 na lesão vascular. sintetizada pelo endotélio vascular) causa inibição desse evento. sugerindo um papel para estes prostanoides na remodelação vascular. liberação do ácido araquidônico e estimulação da síntese de prostaglandinas. Os produtos do ácido araquidônico estão envolvidos com a hemostasia. ex. ser acionados numa tentativa de restabelecer a função normal. Participação em processos fisiológicos e patológicos As prostaglandinas são importantes no mecanismo de defesa e na manutenção da integridade do organismo. Tanto substâncias broncodilatadoras (PGE2) como broncoconstritoras (PGF2d. O que reforça essa conclusão é a inefetividade de inibidores da cicloxigenase e dos antagonistas histaminérgicos no tratamento de asma. a PGE1 (misoprostol). Entretanto. mostram eficácia no tratamento de asma (Capítulo 39). as PGs provocam contrações uterinas em todos os estágios da gravidez. A PGE2 mantem a patência do ducto arterioso até o nascimento. Agem como vasodilatadoras e são liberadas em quantidades crescentes. Uma mistura de autacoides é liberada quando tecido pulmonar sensibilizado é estimulado por antígeno apropriado. quando os níveis de PGE2 são reduzidos (uma consequência do aumento do metabolismo de PGE2) permitindo o fechamento do ducto arterioso. Essas prostaglandinas podem causar contração da musculatura lisa uterina e gastrintestinal e sensibilização das terminações nervosas aferentes. Em situações fisiológicas. LTC4) são liberadas. A PGI2 é o principal metabólito do ácido araquidônico liberado do endotélio vascular e é derivada primariamente pela ação da COX-2 em humanos. A infusão de angiotensina II (potente vasoconstritor) aumenta a concentração de PGE2. 10% das pessoas que recebem aspirina ou outros AINEs desenvolvem 382 . Desta forma. PGE2 e PGI2 produzidos localmente modulam tonus vascular. sugerindo que o início e a manutenção das contrações uterinas possam ser causadas por aumento na sua síntese. frente a estímulos que alteram a homeostasia. contribuindo para os sintomas da dismenorreia primária. Inibidores da cicloxigenase são efetivos em aliviar os sintomas dessa condição. Aparelho reprodutor feminino. Da mesma maneira. os efeitos dos cisteinil-leucotrienos parecem dominar durante constrição alérgica das vias aéreas. Aparelho respiratório. Vasos sanguíneos. As concentrações de prostaglandinas estão elevadas no fluido menstrual. então. impedindo a deposição de agregados plaquetários. PGD2. quando há redução no fluxo sanguíneo renal (p. As prostaglandinas modulam o fluxo sanguíneo renal. Os eicosanoides modificam a função dos elementos figurados do sangue. LTC4 e LTD4 contraem arteríolas e reduzem a exsudação de plasma. Inflamação e anafilaxia. entretanto em humanos. o que pode ser evidenciado por um aumento na quantidade de LTE4 na urina destes pacientes. Enquanto que leucotrienos geralmente são proinflamatórios e as lipoxinas anti-inflamatórias. LTC4 e LTD4 causam hipotensão em humanos. químicas ou biológicas) podem induzir a liberação dos produtos do ácido araquidônico (derivados da cicloxigenase e da lipoxigenase) nos tecidos. A PGF2α aumenta pressão sanguínea em alguns animais de experimentação. devido a venoconstricção. é um potente vasoconstrictor de artérias e veias pulmonares em humanos. Em concentrações elevadas. Os cisteinil-leucotrienos (LTC4 e LTD4) têm efeitos sobre permeabilidade vascular. são muito mais potentes do que a histamina. TXA2 é um potente vasoconstrictor. que contribuem na gênese dos sinais e sintomas inflamatórios e anafiláticos. em alguns casos. Sangue. Isto pode ser atribuído à mudança no metabolismo do ácido araquidônico. incluindo ativação de monócitos e macrófagos e inibição da ativação de neutrófilos. Além disso. Sabe-se que traumas de várias naturezas (físicas. elas potencializam a dor causada por bradicinina e outros autacoides. Embora LTC4 e LTD4 tenham poucos efeitos sobre a maioria das grandes artérias e veias. Prostaglandinas participam da angiogenese induzida por cancer de cólon. PGI2 relaxa a musculatura lisa vascular causando proeminente hipotensão e taquicardia reflexa após administração intravenosa. exibindo grande variedade de efeitos. Câncer. entretanto PGE2 e PGI2 aumentam a formação de edema e infiltração de leucócitos. dependendo do receptor de PGE2 que é ativado. A PGI2 e o TXA2 modulam 383 . enquanto que o LTB4 é um potente agente quimiotático para leucócitos polimorfonucleares e pode promover exsudação plasmática pela mobilização desta fonte de mediadores inflamatórios. promovendo aumento de fluxo sanguíneo na região inflamada. PGE2 induz vasodilatação e queda na pressão sanguínea. Lipoxinas tem diversos efeitos sobre leucócitos. prostanoides podem exercer ambos os tipos de atividade. embora efeitos vasoconstrictores sejam relatados. Efeitos de PGF2α variam com a espécie e o leito vascular. as PGEs inibem a participação de linfócitos em reações de hipersensibilidade tardia. as artérias coronarianas e segmentos distais da artéria pulmonar são contraídas por concentrações nanomolares destes agentes. Contudo. LTC4 e LTD4 atuam sobre o endotélio de vênulas pos-capilares promovendo exsudação de plasma. Há grande interesse no estudo do papel de prostaglandinas e da cicloxigenase induzida (COX-2) no desenvolvimento de tumores.broncoespasmo. Sistema Cardiovascular. Efeitos farmacológicos dos eicosanoides Os prostanoides afetam a maioria dos tecidos. Na maioria dos leitos vasculares. Os CysLTs têm efeitos importantes sobre a microvasculatura. estes efeitos refletem suas funções fisiológicas. formando mais leucotrienos. Parece que as prostaglandinas não têm um efeito direto sobre permeabilidade vascular. eosinófilos e linfócitos. PGF2α não altera pressão sanguínea. Estudos epidemiológicos mostraram que o uso regular de aspirina está associado a diminuição na incidência de câncer de cólon. Musculatura lisa. LTB4 é um potente agente quimiotático para leucócitos polimorfonucleares. promove desgranulação e geração de superóxido. os músculos longitudinais do estômago ao cólon contraem sob a ação das PGEs e PGFs. mas são menos potentes do que PGEs e PGFs. Os LTs contraem a maioria dos músculos lisos. O TXA2 causa contração do músculo liso traqueal em humanos. Útero. responde às PGEs com relaxamento. dependendo da espécie animal e do tipo de prostaglandina. Os leucotrienos também têm potente efeito contrátil. PGE2 e PGI2 inibem a secreção ácida e aumentam a secreção de muco no estômago. o músculo liso do trato respiratório de várias espécies animais. A infusão intravenosa de PGE2 e PGF2α em mulheres grávidas induz aumento. ao passo que as PGFs e PGD2 causam contração. em concentrações entre 1 e 10 nM. a PGI2 causa broncodilatação na maioria das espécies. Em geral. Também estimulam a secreção de muco dos brônquios. A resposta contrátil é mais proeminente antes da menstruação. Esses efeitos ajudam a manter a integridade da mucosa gástrica (citoproteção). Por outro lado. dose-dependente. e são muito mais potentes do que a histamina tanto in vitro como in vivo. enquanto que os músculos circulares geralmente relaxam com as PGEs e contraem com as PGFs. diminuindo a resposta imunológica. Por outro lado. diminuindo a resposta imune humoral. A PGI2 inibe a agregação de plaquetas humana in vitro. Em geral. inclusive da espécie humana. enquanto que o relaxamento é maior no meio do ciclo. Diarreia e cólica são efeitos colaterais comuns (associados a náusea e vômitos) em pacientes tratados com prostaglandinas para induzir aborto terapêutico. contraem o músculo liso gastrintestinal. PGD2 inibe a agregação plaquetária. inclusive a humana. no tono uterino. Os efeitos dos prostanoides podem ser inibitórios ou excitatórios. Preparações de útero humano não grávido contraem com PGFs e TXA2 e relaxam com as PGEs. LTC4 e LTD4 são broncoconstritores em muitas espécies. PGEs e seus análogos inibem a lesão gástrica causada por uma variedade de agentes ulcerogênicos e promovem reparo de úlceras gástricas e duodenais. em baixas concentrações aumenta a agregação plaquetária e em concentrações maiores inibe a agregação. O TXA2 e a PGI2. Assim. Sua potência é comparável a de vários peptídeos quimiotáticos e PAF (fator de ativação plaquetária). Traqueia e brônquios. LTB4 promove adesão de neutrófilos às células do endotélio vascular e sua migração transendotelial. As secreções de água e de eletrólitos são também induzidas pelas prostaglandinas 384 . Trato gastrintestinal. preparações isoladas de útero humano grávido são uniformemente contraídas pelas PGFs e baixas concentrações de PGE2. Secreções gástricas e intestinais. PGE2. As prostaglandinas inibem a função e a proliferação linfocitária. PGE2 inibe a diferenciação de linfócitos B em plasmócitos secretores de anticorpos.a função plaquetária. Agregação plaquetária dependente de TXA2 é sensível à ação inibitória de aspirina. eosinófilos e monócitos. LTB4 estimula a agregação de leucócitos polimorfonucleares. na frequência e intensidade da contração uterina. Inibe também a proliferação de linfócitos T estimulada por mitógenos e a liberação de linfocinas por linfócitos T sensibilizados. Em altas concentrações. diminui a razão de filtração glomerular e participa do feedback tubuloglomerular. PGE2 também inibe reabsorção de cloreto no ramo ascendente espesso da alça de Henle em coelhos. Por outro lado. Assim. pelo contrário. a liberação dessas prostaglandinas e do LTB4 durante o processo inflamatório serve como um sistema de amplificação da dor. Rim e formação de urina. PGE2 e PGI2 infundidas diretamente na artéria renal de cães aumentam o fluxo sanguíneo renal e provocam diurese. inclusive no homem. em dosagem apropriada. após administração oral ou parenteral de prostaglandinas. diminuindo limiar dos nociceptores. As PGs das séries E e F reduzem a pressão intraocular. Em adição PGI2. Prostaglandinas interferem na excreção renal de sais e água por alteração no fluxo sanguíneo renal e por efeitos diretos sobre túbulos renais. estimulação da lipólise. As PGEs têm alguns efeitos semelhantes à da insulina sobre o metabolismo de carboidratos e apresentam também efeitos do tipo do hormônio paratireoidiano. Hiperalgesia é também produzida por LTB4. TXA2 diminui o fluxo sanguíneo renal.da série E e F no intestino delgado. há poucas alterações na razão de filtração glomerular. Usos terapêuticos O uso de eicosanoides ou de seus análogos como agentes terapêuticos é limitado. o misoprostol usualmente não apresenta efeitos adversos importantes. isto é. Entretanto. cefaleia e o eritema facial que acompanha a infusão intravenosa destes agentes. Este fato não é surpreendente visto que os eicosanoides têm 385 . Terminações nervosas aferentes e dor. quando injetadas intradermicamente. Efeitos adversos. PGE1 e PGE2 são geralmente as mais ativas. As PGEs inibem a lipólise basal do tecido adiposo in vitro e também a lipólise estimulada pela exposição a catecolaminas e outros hormônios lipolíticos. que resultam na mobilização de Ca2+ do osso em cultura de tecido. Esses efeitos são também observados in vivo em várias espécies. Um efeito colateral indesejado dos análogos de PGE (e PGF2α) é a hipermotilidade gastrintestinal (GI) e a diarreia associada (consequência dos efeitos contráteis das PGs da série E no músculo liso GI). Efeitos metabólicos. PGEs inibem a reabsorção de água induzida por hormônio antidiurético. uma vez que baixas doses de PGE1 podem apresentar efeito oposto. isquemia cerebral e outras manifestações de insuficiência arterial são restringidas pela hipotensão. A administração de prostaglandina por via intraventricular ou injeção local no hipotálamo produz rápida elevação da temperatura corporal. uma vez que a administração sistêmica dos prostanoides é frequentemente associada a significativos efeitos adversos. Entretanto. PGE2 e PGD2 causam a secreção de renina do córtex renal. Mas esses efeitos são variáveis. previne aquela provocada por outras prostaglandinas. natriurese e caliurese. PGI2 não causa diarreia. Esses efeitos podem ser responsáveis pela diarreia aquosa observada em animais de laboratório e em seres humanos. As tentativas para usar os análogos estáveis de PGI2 para reverter ou melhorar o infarto do miocárdio. Aplicação tópica de agonistas de receptor de prostaglandina F tem se mostrado efetiva no tratamento de glaucoma. Olho. As PGEs causam dor. Sistema nervoso central. PGEs e PGI2 sensibilizam as terminações nervosas aferentes a estímulos químicos ou mecânicos. A liberação de PGE2 no cérebro provavelmente explica a gênese da febre induzida por pirogênios. particularmente PGF2α. JONES. C.H.. G. aspirina e outros) demonstram ser úteis na prevenção da cólica menstrual e. B. Br. p.A. S. ROCCA.. LAWSON. 2004. BIBLIOGRAFIA CHENG. thromboxane A2 and prostacyclin. E. v. Impotência. MONCADA. YU. Pode ser necessária em alguns neonatos com doença cardíaca congênita. COFFMAM. Prostanoids in health and disease.A. As prostaglandinas são úteis no tratamento da impotência. J. Science. Misoprostol (Cytotec). WANG. 1984. Pharmacol. SMYTH.F189-201. Rev.50.286.. B. S. J. como PGE1 (alprostadil).. intensificando o fluxo sanguíneo. Aborto terapêutico. D. Pharmacol.. Manutenção da abertura do ducto arterioso. Outro fator limitante do uso desses compostos. A autoinjeção produz ereção por relaxamento do músculo liso e dilatação da artéria principal no pênis. J. uma vez que tem sido correntemente utilizado para sincronização do estro em gado. Por outro lado.... AUSTIN. KOLLER. As PGs relaxantes do músculo liso. O efeito luteolítico da PGF2α tem utilidade prática na veterinária. p. Role of prostacyclin in the cardiovascular response to thromboxane A2. embora para este fim tenham sido amplamente substituídas pelos inibidores específicos da fosfodiesterase. v. os inibidores da cicloxigenase (indometacina. Physiol. A capacidade de vários análogos de prostaglandinas para diminuir a úlcera gástrica é uma propriedade de importância terapêutica. para este fim. R.. alguns prostanoides são de utilidade clínica. v.539-541. Citoproteção gástrica. v. GIEMBYCZ.R.64. p. podem ser usados para prevenir parto prematuro. Y. VANE. p. GROSSER..um aparato de atividades biológicas em diversos tipos celulares e tecidos.. causam regressão do corpo lúteo em muitas espécies. FITZGERALD.104-145. Lipoxins. é a sua meia-vida curta na circulação. importante na inseminação artificial. T.293-331.744-761. como agentes terapêuticos. GODSON. PIPER. J... 386 . Como descrito anteriormente. Rev. Formation and actions of leukotrienes. McMAHON. está disponível para esse uso (ver Capítulo 48).A. Res. Renal Physiol. v. B. Endogenous regulators of inflammation. 1978. 2002.M. Physiol. há grande interesse nos efeitos das prostaglandinas sobre o sistema reprodutor feminino. Regressão do corpo lúteo.F. com possível exceção dos primatas. v. FITZGERALD. J..L.. M. As prostaglandinas. como o sildenafil.296. A. M. WOODWARD. 2009. Prostanoid receptor antagonists: development strategies and therapeutic applications.. T.J. uma vez que o útero nessa fase da gravidez é refratário à ocitocina. G. um análogo de PGE1... reforçam as ereções penianas. Am. GROSSER T. Y..C. Pharmacology and endogenous roles of prostaglandin endoperoxides. Apesar das limitações. p. entretanto. p. S423-428.. P.158.M. da mesma maneira. 2009. Lipid. PGE1 (alprostadil) é administrada por infusão intravenosa contínua ou por cateterismo através da veia umbilical para dilatar o ducto até a realização da cirurgia.30. As prostaglandinas têm se mostrado úteis em induzir abortos terapêuticos no 1º e 2º trimestres. independentemente de sua natureza. O estímulo lesivo. física ou biológica. a dor é uma consequência da liberação de mediadores solúveis (ex. bradicinina) ou não (prostaglandinas.Capítulo 38 Analgésicos-Antipiréticos e Anti-Inflamatórios INTRODUÇÃO Os analgésicos-antipiréticos e os anti-inflamatórios são grupos de fármacos com estruturas químicas frequentemente não relacionadas que. Diz-se atualmente que a inflamação é uma reação estereotipada complexa do tecido conjuntivo vascularizado. neuropeptídeos). que distendido pode estimular/pressionar as terminações nervosas sensoriais sensibilizadas. Originária do latim "inflammatio". sabe-se hoje que a inflamação é um fenômeno muito mais complexo que simples alterações vasculares (extravasamento plasmático) e celulares (infiltração de leucócitos). que significa incêndio e em grego "phlogosis". 387 . também conhecida como anti-inflamatórios não esteroidais (AINE). Muito embora. Adicionalmente. Aspectos clínicos da inflamação. química. incluindo os inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (COX2) e que serão comentados adiante. o acúmulo de líquidos e células comprime o tecido conjuntivo. que sensibilizam (hiperalgesia) ou afetam diretamente os receptores periféricos da dor (nociceptores). se expressam de forma padronizada. Nesta classe. ou pode produzir doenças debilitantes como a artrite e a fibrose pulmonar (ver adiante). vasos sanguíneos e linfáticos na área afetada. RESPOSTA INFLAMATÓRIA Para compreensão dos efeitos destes fármacos. compartilham certos efeitos terapêuticos e adversos. que é gual a "phlox" (fogo) e "osis" (estado). As alterações fisiológicas que caracterizam os sinais cardinais da inflamação: calor. é notável reparar que todas essas teorias coincidem com os conceitos atuais da resposta inflamatória. como no caso de choque anafilático. cujo maior objetivo é remover o agente causador (ex. edema e dor. tecidos. Importância. desencadeia no organismo uma série de alterações funcionais e morfológicas em células. Os avanços na elucidação do mecanismo de ação dos AINEs já possibilitaram o desenvolvimento de novos fármacos. contribuindo para o agravamento da dor. o ácido acetilsalicílico (aspirina) é o protótipo. circunscrevendo a lesão provocada pelo estímulo irritativo. pois pode levar à morte. entretanto. rubor. microorganismo) e reparar o tecido lesado. O eritema (rubor) é oriundo da dilatação e ingurgitamento de capilares e arteríolas (aumento do fluxo sanguíneo). o calor é resultado do aumento do fluxo sanguíneo e metabolismo celular. faz-se necessário uma discussão da fisiopatologia inflamatória. corpo estranho. Por fim. que leva ao aumento de permeabilidade vascular em vênulas pós-capilares e extravasamento de proteínas plasmáticas e outros elementos figurados do sangue para o interstício (edema) através de junções interendoteliais. Finalmente. Imunoglobulinas (N-CAM.. que é maior. pode ocorrer lesão em capilares e vênulas. Ng-CAM. P-selectina e L-selectina). as quais são subdivididas em quatro superfamílias: Selectinas (E-selectina. N-caderina e P-caderina). Essa resposta é seguida por uma fase mais prolongada. existem duas fases de infiltrado infamatório: fase imediata. Esquema simplificado mostrando as diferentes fases do processo de transmigração dos leucócitos do leito intravascular para o foco inflamatório. com duração de 30 minutos e predominância de mediadores como a histamina e neuropeptídeos. 38-1. é similar ao anterior. baseandose nas características moleculares de cada uma (Fig. Integrinas α e β (CD11a/CD18. cujo efeito Fig. 388 . eosinófilos e basófilos) e mononucleares (monócitos e linfócitos) no local da lesão é um dado morfológico de grande utilidade para caracterizar a reação inflamatória. neste caso. L-CAM e I-CAM ou CD54. citocinas) serão liberados de várias células inflamatórias. Sendo que mediante a persistência do processo inflamatório.Na vigência de um processo inflamatório. ex. outros mediadores (p. que atuam em arteríolas e vênulas. 38-1). A concentração de leucócitos polimorfonucleares (neutrófilos. exceto na duração. estimulando o aumento de expressão de receptores para moléculas de adesão em células endoteliais. PECAM-1 ou CD31) e Caderinas (E-caderina. Participam da interação leucócito-endotélio diferentes moléculas de adesão. cujo efeito máximo ocorre entre 8 e 10 minutos. considerado um aspecto muito importante da reação inflamatória. A segunda fase (tardia) necessita de algumas horas para ocorrer e. Além das reações celulares e vasculares desencadeadas no local da lesão. Esquema simplificado da síntese do fator de ativação plaquetária (PAF) e suas principais ações fisiopatológicas em plaquetas. macrófagos. A produção da febre é modulada por dois mecanismos básicos : A)) Não regulatório (ex. vasos e outros músculos. O ´´termostato´´ que controla a temperatura corpórea localiza-se na área do núcleo pré-óptico mediano no hipotálamo. Como o homem é um animal homeotérmico. citocinas etc. a temperatura corpórea é praticamente mantida constante independentemente das alterações de temperatura que ocorram ao seu redor ou de exercícios físicos. PMN. a qual está conectada a neurônios sensoriais (termoceptores) que modulam as variações de temperatura quente e frio. esta manutenção se faz necessária para que se mantenham integras as suas atividades enzimáticas.) Fig. alguns efeitos sistêmicos podem ser deflagrados como.: pirógenos. 38-2.Reações sistêmicas da resposta inflamatória. PLA2= fosfolipase A2. Em indivíduos sadios.: hipertireoidismo. EROs = espécies reativas de oxigênio Mediadores químicos (solúveis e celulares) da resposta inflamatória aguda A literatura nos permite definir que a inflamação possui dois componentes 389 . queimaduras etc) e B) Regulatório (ex. por exemplo: Aumento do número de leucócitos circulantes (leucocitose) e de proteínas reativas circulantes Reação de hipersensibilidade Elevação de temperatura corpórea (febre) Mecanismos de indução da febre. Os compostos lisossômicos podem ser liberados de neutrófilos tais como as proteínas catiônicas e as proteases neutras.químicos. o desenvolvimento de antagonistas de receptores de PAF continua ainda um desafio a ser atingido na pesquisa. mas podem ser também liberadas de neutrófilos. Compostos lisossômicos. por células inflamatórias imunológicas como os macrófagos e linfócitos. cujos mecanismos de ação diferem dos antiinflamatórios esteroidais e analgésicos opioides. sendo também atualmente empregados (ex. a serotonina (5-hidroxitriptamina) liberada de plaquetas e mastócitos. sejam eles químicos. células endoteliais e fibroblastos. Os mediadores solúveis compreendem a movimentação de líquidos e são geralmente formados por componentes do plasma (proteínas). O PAF não é encontrado estocado em células. 390 . Fator de Ativação Plaquetária (PAF). mas quando necessário. capaz de causar profunda hipotensão e respostas inflamatórias. Existem ainda os mediadores químicos sintetizados (de novo) mediante estímulos. O PAF é um fosfolipídio originário de vários tipos celulares. São peptídeos produzidos. As proteases neutras podem ativar o sistema complemento. pois possuem a capacidade de regular a ativação e diferenciação de células imunes. os quais incluem as quatro cascatas enzimáticas: sistemas complemento (ex. ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS Há muito tempo. O uso de antagonistas de PAF. além de coordenar. a resposta inflamatória via ação em receptores específicos localizados em células alvo. não existe nenhum composto empregado na clínica. incluindo os mediadores lipídicos (prostaglandinas. parácrino e endócrino. As proteínas catiônicas aumentam a permeabilidade vascular. 38-2). os analgésicos antipiréticos e anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) vêm sendo utilizados no tratamento dos sintomas da inflamação aguda e crônica. As citocinas representam outros componentes celulares importantes da inflamação. leucotrienos e PAF). principalmente. C5a). as citocinas liberadas de neutrófilos e células imunes e o óxido nítrico formado sob ação de diferentes isoformas de enzimas. Neuropeptídeos (inflamação neurogênica). A inflamação neurogênica compreende basicamente a liberação de neuropeptídeos de terminais nervosos das fibras C de neurônios aferentes primários mediante estímulos variados. Dentre os principais componentes celulares pré-formados. em parte. no momento. A inflamação pode ser dividida em neurogênica e não neurogênica. Tais compostos possuem efeitos autócrino. sistema fibrinolítico e sistema cinina-calicreína. como o composto WEB2086. C3a. salicilatos) na profilaxia de doenças cardiovasculares. Citocinas. encontram-se a histamina liberada dos mastócitos. restringe-se à pesquisa básica e. fatores de coagulação. os derivados de células (celular) e aqueles derivados do plasma (solúvel). converte seu precursor (1-O-alquil-2-acetil-sn-glicero-3-fosfocolina) no composto inativo (Liso-PAF) com concomitante liberação de AA sob ação de enzimas (acetilases) específicas (F ig. físicos e mecânico (ver Capítulo 31). Assim. Estão entre os medicamentos mais utilizados com e sem prescrição médica. as enzimas lisossomais liberadas dos neutrófilos e macrófagos e os neuropeptídeos liberados das fibras sensoriais e outras células. À semelhança de outros grupos farmacológicos. A nova classe de fármacos AINEs seletivo para COX2 foi desenvolvida e introduzida em vários países no final da década de 90. os primeiros fármacos denominados celecoxiba e o rofecoxiba foram liberados pela FDA. Atualmente. derivados de um ácido graxo (ácido araquidônico). Em 1999. artrite). o uso terapêutico desses fármacos. os AINEs são representados por ácidos fracos (exceto a nabumetona) e. Nesses casos. embora mais potentes que os AINEs. mas seriam destituídos dos efeitos adversos decorrentes da inibição da COX1. pouco depois de lançados. Assim. é limitado para tratamentos de longa duração (ex. denominados ainda de seletivo e não seletivo para COX. Entretanto. outros AINEs com ação terapêutica e segurança superior vêm substituindo o papel da aspirina. via inibição da enzima ciclooxigenase (ver capítulo 37). Em geral. Mecanismos de ação dos AINES. Ainda. os AINES são divididos em várias classes químicas. entre o celecoxiba e o diclofenaco não revelou diferenças significativas entre esses fármacos na indução de úlceras gastroduodenais. estabeleceuse que os principais efeitos terapêuticos da aspirina e compostos similares são decorrentes do bloqueio da biossíntese de um grupo de mediadores lipídicos (prostaglandinas e tromboxanos).Os AINEs e os anti-inflamatórios esteroidais possuem como estratégia terapêutica básica retardar ou inibir o processo responsável pela lesão. com a expectativa de que os mesmos apresentariam a mesma eficácia anti-inflamatória. incluindo o aumento no índice de acidentes cardiovasculares (ex. A partir da década de 70. os AINEs podem ser divididos em fármacos de curta (< 6 h) e longa duração (> 10 h). A aspirina. sendo que a duração de ação inibitória depende de suas propriedades farmacocinéticas. a escolha recaí sobre os AINEs. acidente vascular cerebral. principalmente as irritações gástricas. Nesse sentido. Estudos com o rofecoxiba (Vioxx®) mostravam efeitos adversos mais graves. infarto do miocárdio) quando comparado ao naproxefeno. inclusive o do Brasil 391 . então denominadas de COX1 e COX2 as quais apresentam padrões diferentes de expressão. foi até pouco tempo um dos fármacos mais utilizados. Em virtude da alta toxicidade dos compostos esteroidais. sem prescrição no tratamento da inflamação. são inibidores reversíveis da COX. osteoarticulares e outras. considerada o protótipo dos AINES. a primeira etapa da síntese das PGs é catalisada pela COX que converte o ácido araquidônico (AA) em prostaglandina G2 (PGG2). somente os AINEs possuem a propriedade de reduzir a febre oriunda da destruição tecidual ou infecções induzidas por microorganismos. Outras pesquisas sucederam-se e hoje é atualmente aceito que a síntese dos prostanoides é resultante da ação enzimática de duas isoformas homólogas da ciclooxigenase. ao final de 2004. Isto determinou. com exceção da aspirina. um estudo comparativo de longa duração. Infelizmente. a retirada temporária do rofecoxiba do mercado em mais de 80 países. no sentido de aliviar a dor e reduzir o edema presente em algumas patologias inflamatórias como as doenças reumáticas. revelou-se que o celecoxiba causava gastropatias. indometacina e outros) inibem a COX através de uma reação de acetilação. examinando as propriedades bioquímicas dos fármacos anti-inflamatórios mais utilizados. Com relação à atividade anti-inflamatória. citotoxicidade do linfócito T. Assim. embora tenham efeitos antitérmico e antiálgico. alguns inibem ambas isoformas (COX1 e COX2). os anti-inflamatórios não esteroidais os inibem. 3) AINEs como indometacina. envolvendo principalmente sistemas enzimáticos. que apresenta baixa toxicidade gástrica Atividade anti-inflamatória. são destituídos de atividade anti-inflamatória. tais como proteases e hidrolases produzidas no foco inflamatório. é de se esperar que os fármacos anti-inflamatórios apresentem certo grau de inespecificidade. 2) deve haver uma correlação razoável entre a atividade antienzima e a potência terapêutica. ibuprofeno e piroxicam e prostaglandinas (PGE1.: diclofenaco. sabe-se que alguns fármacos AINEs (aspirina. mobilização de cálcio). resposta imune humoral e produção e liberação de linfocinas por linfócitos T sensibilizados. algumas observações permanecem. uma diversidade de AINEs foram desenvolvidas previamente aos inibidores seletivos de COX2. Assim. amidopirina e fenazona. Whitehouse (1968). reações oxidativas e outros processos metabólicos. desgranulação. Por exemplo. como o paracetamol.Considerando que a resposta inflamatória é multimediada. Qualquer hipótese que proponha explicar a ação de um fármaco em termos de inibição de uma enzima deve satisfazer pelo menos dois critérios básicos: 1) concentrações livres do fármaco alcançadas no plasma devem ser suficientes para inibir a enzima em questão. 4) prostaglandinas da série E suprimem a liberação de mediadores inflamatórios de origem mastocitária em reações anafiláticas e inibem algumas funções linfocitárias (resposta a mitógenos. Embora a inibição da biossíntese de prostaglandinas. enquanto os anti-inflamatórios hormonais frequentemente estimulam sistemas enzimáticos. bloqueando mais de um receptor ou processo a fim de assegurarem sua ação anti-inflamatória. PGE2) exercem efeitos inibitórios idênticos sobre a ativação de neutrófilos (geração de superóxidos. A capacidade que fármacos do tipo da aspirina têm de inibir algumas funções 392 . Como é de conhecimento. de certa forma. naproxeno e flurbiprofeno) ou mesmo a nimesulida. contraditórias: 1) o salicilato de sódio é consideravelmente menos potente que a aspirina como inibidor da ciclooxigenase. 2) certos inibidores da ciclooxigenase. mas é equipotente como antiinflamatório. Além do que há boa correlação entre a atividade bloqueadora da COX e a atividade anti-inflamatória desses fármacos. a interferência farmacológica em qualquer uma das etapas constituintes do processo pode refletir-se sobre a sua expressão final. agregação. pelo bloqueio da COX. constitua o mecanismo básico da ação dos AINEs. verificou que a primeira dificuldade surgia da comparação entre anti-inflamatórios hormonais (hidrocortisona) e anti-inflamatórios derivados de ácidos aromáticos e bases heterocíclicas. Praticamente todos os AINEs inibem a biossíntese e a liberação de prostaglandinas. com redução das alterações morfofuncionais que caracterizam a reação inflamatória. outros possuem pouca seletividade para COX1 (ex. Estudos bioquímicos sobre os efeitos de fármacos anti-inflamatórios mostram que eles interferem com reações orgânicas de diversas maneiras. podem ser mais eficazes que os analgésicos opioides. ou em processos que podem levar a comprometimento sistêmico amplo (febre reumática). 4) Outros: anti-inflamatórios: constituem classe heterogênea de fármacos utilizados como terapêutica anti-inflamatória alternativa e classe específica de fármacos utilizados no tratamento da gota. as plaquetas. Com relação ao efeito antiálgico. Há evidências de que a ação antifebril dos AINEs decorra de bloqueio da biossíntese de prostaglandinas no sistema nervoso central (ver febre). A hipertermia (febre) é bloqueada por alguns AINEs. por exemplo. resultando na inibição irreversível da atividade de ambas isoformas. Entretanto. 393 . que parecem ser importantes na eliminação da dor inflamatória. Esses efeitos da aspirina são relacionados à taxa de ciclooxigenase em diferentes tecidos alvos como. São utilizados em casos de processos inflamatórios que respondem mal aos agentes do grupo anterior. no pós-operatório. provavelmente na área hipotalâmica ou mesmo periférica. Sua ação é principalmente periférica. AINEs Não Seletivos da COX Salicilatos O acetilsalicílico liga-se covalentemente a COX1 (acetilação na posição da serina 530) e COX2 (acetilação na posição da serina 516). Outro provável mecanismo é a interferência nas ações de citocinas. prevenindo a biossíntese e liberação de prostaglandinas que estariam sensibilizando os receptores da dor ao estímulo mecânico ou a mediadores algogênicos como a bradicinina e citocinas (TNFα. Atividade antipirética. mas o emprego requer cuidados especiais. atividade pró-inflamatória de origem linfocitária em reações não imunes) sugere que mecanismos adicionais são necessários para explicar a atividade antiinflamatória desses fármacos. Tratamentos prolongados devem ser evitados. Classificação dos AINES 1) Inibidores não seletivos da COX 2) Inibidores seletivos da COX2 3) Anti-inflamatórios hormonais (esteroidais) essa classe é de grande importância terapêutica. resposta de células linfoides a mitógenos in vitro. tais como IL-1 e TNF. Atividade antiálgica. Assim. IL-1) e quimiocinas (IL-8). os AINEs são geralmente classificados como analgésicos fracos. alguns AINEs inibem a adesão leucocitária através de mecanismo que parece ser independente da inibição da biossíntese das prostaglandinas. parecem contribuir para sua ação analgésica. embora se saiba que em determinadas formas de dor. ações antinociceptivas diretas desses fármacos em neurônios.leucocitárias (produção de superóxidos por fagócitos. Nesse sentido. a aspirina (e alguns similares) inibe ambas as formas de COX. embora essa ação seja exercida apenas pelos adrenocorticosteroides. principalmente nos microssomos e mitocôndrias do fígado. nas formas de ácido salicílico livre e demais metabólitos. os salicilatos distribuem-se pela maioria dos tecidos e líquidos orgânicos. angina e incidência de câncer d e cólon é bastante reduzida. devido à inibição da agregação plaquetária. sendo mais eficiente em estados febris decorrentes de infecções por microorganismos e outras causas. tromboses. a incidência de ataques isquêmicos transitórios. reduzindo assim a adesão e quimiotaxia dos leucócitos e macrófagos. provavelmente decorrente da inibição irreversível da COX plaquetária. mas removem radicais de oxigênio. intermitente de vísceras consequente à estimulação direta de nervos sensitivos. Tal efeito perdura por volta de uma semana ou 10 dias. em doses moderadas. tempo máximo de sobrevida da plaqueta. a aspirina também reduz a agregação plaquetária. São excretados pelo rim. Novos salicilatos são disponíveis para uso sistêmico como salicilato de colina. porém menor atividade analgésica do que o ácido acetilsalicílico (aspirina). em menor proporção. O ácido salicílico é bastante irritante quando aplicado sobre pele e mucosas. o salicilato de sódio. Adicionalmente.Na classe dos salicilatos. salicilato de colina de magnésio) possuem atividade anti-inflamatória potente. mas são pobres no tratamento de dor profunda (neoplasias). latejante da inflamação (cefaleia. Os principais metabólitos são os conjugados com ácido glicurônico e glicina. Após absorvidos. 394 . O bloqueio de ambas isoformas da ciclooxigenase (COX1 e COX2 ) culmina na inibição da síntese de PGE2 e PGI2. potentes agentes vasodilatadores responsáveis pelo aumento do fluxo sanguíneo no local (rubor. Já os salicilatos são destituídos deste efeito. a maior atividade anti-inflamatória dessa substância é resultante da ação do seu produto de metabolização (ânion salicilato). mialgia. Os salicilatatos são fármacos eficazes contra a dor surda. são os mais indicados nessa classe de AINEs. a aspirina® (ácido acetilsalicílico) e. Apesar da molécula de aspirina ser ativa farmacologicamente. Antipirese. Os salicilatos não acetilados (ex. Sua biotransformação ocorre em muitos tecidos. Em vista da sua ação irreversível sobre a COX. (Antiedematogênica). em parte pelo estômago e. é rápida e eficaz. (analgesia). calo) e potencialização do aumento de permeabilidade vascular. A aspirina possui também ação direta sobre células inflamatórias. A ação hipotermizante dessa classe. Farmacocinética. em razão de sua incapacidade de sintetizar proteínas e assim não pode regenerar a COX. salicilato de sódio. a maior parte. salicilato de magnésio e o diflunisal. em parte. Ações farmacológicas. artralgia). principalmente por processos de difusão passiva. pela porção alta do intestino. a aspirina e outros AINEs vêm sendo utilizados em associações com analgésicos opioides para o alívio da dor profunda decorrente de neoplasias ou pós-operatório. Doses baixa e única de aspirina (< 100 mg ao dia) causam aumento discreto no tempo de sangramento. da supressão da síntese de PGE2 na região hipotalâmica. Tal efeito é decorrente. a aspirina causa estabilização dos lisossomos e interfere na síntese de cininas. derivado difluorfenil do ácido salícilico. As plaquetas são especialmente sensíveis ao efeito prolongado da aspirina sobre a inativação irreversível da COX. Os salicilatos são bem absorvidos por via oral.: cininas e neuropeptídeos). A inibição da produção de PGE2 por essa classe e outros AINEs pode reduzir a sensibilidade das fibras sensoriais frente aos mediadores endógenos da inflamação (ex. Assim. destruindo as células epiteliais (ação queratolítica). Ação antiagregante plaquetário. Recentemente. Anti-inflamatória. cefalagia e nevralgia. Por outro lado. O aumento na excreção renal de bicarbonato. Usos terapêuticos. Derivados da pirazolona 395 . pirose. podem ser utilizados externamente devido à sua ação queratolítica (ácido salicílico) e antiflogística (salicilato de metila). A ingestão. Os derivados de salicilatos podem ser também indicados como coadjuvantes no tratamento de doenças mais graves (ex. Os efeitos adversos mais comuns dos AINEs e. provavelmente. Sintomas mais sérios incluem a ulceração gástrica. Contraindicações. ocorrendo alcalose respiratória. A severidade da alcalose respiratória é proporcional à dose de salicilato e à duração da medicação. que se manifestam de formas variadas. inibem a secreção ácida no estômago e promovem a secreção de muco citoprotetor no intestino. Na quimioprevenção do câncer o uso frequentemente de ácido acetilsalicílico mostrou 50% na redução do risco de câncer de cólon. Erupção cutânea e crises asmáticas foram relatadas mediante uso de salicilatos e fármacos semelhantes. podem ocorrer distúrbios no equilíbrio ácido-básico. Durante a fase inicial de intoxicação salicílica. deficiência de vitamina K ou hemofilia. sintetizadas pela mucosa gástrica. hipoprotrombinemia. doses muito altas de salicilatos ou exposição prolongada a esses fármacos. hipertensão) ou distúrbios osteomusculares mais comuns como (ex. a perda de sangue (hemorragia) deflagrada pelo aumento da secreção ácida no estômago. de natureza alérgica. Na presença de níveis tóxicos de salicilatos. que resulta em hemorragia. normaliza o pH sanguíneo (alcalose respiratória compensada). por ser a excreção renal sua única via de eliminação. a frequência respiratória pode duplicar e a PCO2 plasmática e alveolar cai. acompanhado de sódio e potássio. exacerbação de úlcera péptica e hemorragias gastrintestinais em indivíduos submetidos a altas doses do fármaco. Os salicilatos são largamente utilizados como antitérmicos e antiálgicos no alívio de certos tipos de dor como mialgia. Respostas alérgicas. resultando em paralisia respiratória central e colapso circulatório secundário à depressão vasomotora. embora outras efeitos adversos são também observados mesmo que em doses terapêuticas. Embora esses fármacos possuam a capacidade de aliviar os sinais clínicos de vários processos inflamatórios.Efeitos Adversos e tóxicos.: tendinite. indigestão. vale lembrar que eles não inibem a progressão de doença. A PGE2 e PGI2. em particular. em pacientes com comprometimento hepático grave. desde simples urticárias até reações anafiláticas e mesmo choque anafilático. Os salicilatos podem causar reações de hipersensibilidade. mesmo de doses moderadas. Respiração e equilíbrio ácido-básico. e em casos de doença renal grave. produzem um efeito depressor central. subsequente foi observada pelo uso concomitante da própria aspirina. de salicilatos pode produzir dor epigástrica. Nas afecções da pele. Os salicilatos são contraindicados em indivíduos portadores de úlcera péptica. pela ação irritante sobre a mucosa gástrica. pela inibição que produzem sobre a agregação plaquetária. devendo-se suspender a medicação previamente a intervenções cirúrgicas. (Gastrintestinais). náuseas e vômitos. existe a possibilidade de se instituir um quadro de gastrite erosiva e anemia pela diminuição das reservas orgânicas de ferro devido. bursite e mialgia). Em tratamentos duradouros. dos salicilatos compreendem os distúrbios gastrintestinais (pirose). acetofenetidina (fenacetina) e seu metabólito acetaminofeno (paracetamol). principalmente. Da mesma maneira que os salicilatos. A fenilbutazona. antiinflamatórios e uricosúricos. em virtude de sua retenção de sódio e água. no seu efeito analgésico contra dores de intensidade moderada. Apesar de potentes antitérmicos e antiálgicos. Adicionalmente. ao contrário dos demais AINEs. não interfere na migração de neutrófilos. não afetam o equilíbrio ácido-básico ou o tempo de coagulação. Porém. o efeito antitérmico dessa classe assemelha-se ao dos salicilatos. essa classe de AINEs é altamente tóxica e não devem ser empregados exclusivamente para a obtenção desses efeitos. Na vigência de discrasias sanguíneas (anemia aplástica. em especial. Esses agentes. A escolha dessa classe reside. São fármacos bem absorvidos pelo trato gastroduodenal e são metabolizados no fígado. não produzem irritação ou erosão gástrica ou fenômenos hemorrágicos. cefaleias e artralgias. Sua utilização como agente anti-inflamatório deve se restringir a algumas situações especiais. Os derivados pirazolônicos são rapidamente absorvidos pelo trato gastrintestinal. Cuidados com o uso de qualquer fármaco desse grupo devem ser tomados em pacientes com úlcera péptica ou dispepsia crônica e. Derivados do ácido para-aminofenol Os fármacos dessa classe exibem ações antitérmica e analgésicas. Também interferem com o metabolismo energético celular. transformados no fígado e lentamente excretados pelo rim. Porém. e na crise aguda da gota em substituição à colchicina. o que aumenta sua toxicidade. Tratase de um inibidor fraco da COX na presença de altas concentrações de peróxidos que são encontradas em áreas de lesões inflamatórias. a superdosagem causa hepatoxicidade grave e a ingestão crônica 396 . seu efeito analgésico não sobrepuja os observados pelos salicilatos. porém com menor duração. é destituído de qualquer ação anti-inflamatória. aminopirina e fenibultazona. mas depois vários outros compostos foram introduzidos como dipirona. o paracetamol. pode determinar aparecimento de úlcera gastroduodenal. cloreto e água. em pacientes com insuficiência cardíaca e hipertensos. em doses terapêuticas. antiálgicos. A acetofenetidina é rapidamente convertida em acetaminofeno. São destituídos de qualquer efeito terapêutico em dores mais intensas ou oriundas de espasmos da musculatura lisa de vísceras ocas. promovendo o aparecimento de edema. como dismenorreias. Compõem esta classe de fármacos a acetanilida. com baixa ou nenhuma ação anti-inflamatória e uricosúrica por ação inibitória não seletiva sobre COX. como doença de Hodgkin e outros casos de febre prolongada e de difícil tratamento com outros fármacos. agranulocitose). Por conta disso. o tratamento com esses fármacos deve ser imediatamente suspenso. Da mesma forma. Os efeitos adversos mais comuns com o uso dessa classe de fármacos incluem náuseas. vômitos e ardor epigástrico. os derivados de pirazolona inibem a biossíntese de prostaglandinas via inibição não seletiva da COX.Os pirazolônicos são fármacos antitérmicos. retenção de sódio. A antipirina foi a primeira representante deste grupo. trombocitopenia. Já no SNC. Por outro lado. síndrome nefrótica. Recomenda-se restrição no uso da indometacina em pacientes com angiodema ou pólipos nasais. cefaleia e irritabilidade são manifestados por 10% dos pacientes. assim como os salicilatos. A indicação terapêutica desse grupo de fármacos reside nos efeitos antitérmicos e antiálgico contra dores de moderada intensidade. Efeitos centrais. geralmente moderados. O sulindaco é um pró-fármaco. o que determina a suspensão do tratamento e uso restrito. Porém. podem desencadear asma. A percentagem de pacientes tratados com indometacina que apresentam efeitos adversos sérios é alta. que reage com macromoléculas celulares nucleofílicas levando à morte celular. a indometacina possui menor risco de promover hemorragia do que a aspirina. o uso prolongado com etodolaco produz efeitos centrais e urticária em 5% dos pacientes. levando à conversão do fármaco por oxidação função mista em Nacetil-p-benzoquinona. Em associações (ou não) com antibiótico. vertigem. Nos anos 60. vasculite urticariforme. Sua indicação terapêutica aplica-se aos casos de patologias reumáticas como a gota. artroplastia. não interfere com a progressão da doença reumatoide. a indometacina é também eficaz no tratamento de inflamações da conjuntiva ou dor por lesão na córnea. antitérmico e analgésico potentes.aumenta o risco de lesão renal. Acredita-se que a ação anti-reumática da indometacina é decorrente do bloqueio da produção de fatores reumatoides (IgM). artrite reumatoide. A hepatoxicidade deve-se à saturação de enzimas de conjugação normal. Derivados do ácido indolacético Considerado um inibidor não seletivo da COX (inibição irreversível). outros fármacos mais recentes como o sulindaco e etodolaco. como sonolência. o etodolaco apresenta seletividade maior para COX2. a indometacina também parece inibir as fosfolipases A e C. a incidência de efeitos adversos é maior do que dos demais AINEs. artralgias e na dismenorreia. que incluem ulceração e hemorragia. a administração de indometacina. além de reduzir a proliferação de células imune (T e B) e a migração de células polimorfonucleares. Nessa classe. tem trazido bons resultados na redução da inflamação gengival. Na odontologia. sendo o sucessor da fenilbutazona nos tratamentos de doenças articulares. raramente anemia aplástica e reações de hipersensibilidade. síndrome de Sweet e outras. Entretanto. Diferente dos demais. espondilite anquilosante. neutropenia. liberando o metabólito ativo in vivo. Entre os vários efeitos tóxicos. Ainda. destacam-se as complicações gastrintestinais. Produz efeitos anti-inflamatórios. o uso da indometacina tem sido sugerido em vários estudos clínicos para doenças como a pleurite. na forma de colutório. Derivados do ácido heteroarilacético 397 . Efeitos gastrintestinais. a indometacina foi considerada o anti-inflamatório de nova geração. são registrados em 20% dos pacientes. Postula-se que esse possui propriedades anti-inflamatórias e a incidência de efeitos adversos gástricos menor do que com os inibidores não seletivos da COX. como cefalagias. pois assim como outros AINEs. Entre os efeitos adversos. Outros efeitos adversos mais raros incluem a elevação de transaminases séricas. Derivados do ácido fenilantranílico O ácido mefenâmico é dotado. Já o ácido flufenâmico é. embora apresente também propriedades anti-inflamatória e antitérmica. o diclofenaco é rapidamente absorvido após administração oral. acometendo cerca de 25% dos pacientes. Em razão de variados efeitos adversos e tóxicos. Derivados do ácido propiônico (ibuprofeno. Porém. espondilite anquilosante e osteoartrite como também para analgesia pós-cirúrgica e em dismenorreias. A ação curta desse fármaco somada aos efeitos tóxicos restringiu bastante a sua indicação terapêutica. sendo cada vez maior a experiência clínica com esse agente. mostram risco de acidentes cardiovasculares associados ao uso de diclofenaco. A tolmetina é outro representante dessa classe com ação anti-inflamatória semelhante a outros AINES. Diferente da maioria possui um tempo de meia-vida muito curto. O ibuprofeno foi o primeiro fármaco do grupo a ser utilizado. preferencialmente. fenoprofeno. flurbiprofeno e oxaprozina. Derivados de ácidos enólicos (piroxicam. Outros fármacos dessa classe são cetoprofeno.O diclofenaco é o anti-inflamatório mais utilizado dessa classe. sudoxicam. principalmente. Apresentam efeitos adversos representados por irritação da mucosa do trato gastrintestinal e lesões pré-ulcerosas. não devem ser utilizados por tempo prolongado. agranulocitose e aumento do tempo de agregação plaquetária. cetoprofeno e outros). antitérmico e antiálgico. Os efeitos adversos mais comuns incluem os distúrbios gastrintestinais e cefaleias. Sua principal vantagem é uma meia-vida longa. anti-inflamatório. o que permite a administração de uma única dose diária do fármaco. Recentes estudos. Consequentemente é mais indicado para o tratamento sintomático prolongado da artrite reumatoide. É considerado um inibidor não específico da ciclooxigenase. meloxicam) Constituem um grupo de fármacos recentemente utilizados. Não se sabe a causa. cuidados são necessários com a presença de alimentos no estômago que podem retardar a absorção desse fármaco em torno de 1 a 10 h. 398 . Assim como os demais fármacos. isoxicam. O piroxicam é o fármaco do grupo mais extensamente estudado e de maior potência anti-inflamatória. mas este fármaco não possui eficácia no tratamento da gota. Os efeitos adversos são semelhantes aos demais AINEs. de ações analgésicas (antiálgicas). naproxeno. podendo apresentar reações graves como púrpura alérgica. Particularmente a diarreia pode ser muito severa. Apresentam atividades anti-inflamatória. Apresentam efeitos anti-inflamatório. Evidências mostram que sua potência é superior à da indometacina e naproxeno. citam-se distúrbios gastrintestinais e reações de hipersensibilidade cutânea. O efeito adverso mais comum envolve o sistema gastrintestinal. antitérmica e antiálgica. pois inibe indistintamente a COX1 C e a COX2. quando testado in vivo. Ainda não estão claros. Trata-se de um pró-farmaco que mediante metabolização hepática libera seu metabólito ativo ácido 6-metoxi-2-naftilacético (6-MNA). também atua sobre os mecanismos responsáveis pelo controle e manutenção da coagulação sanguínea. A meia-vida de eliminação é cerca de 11 horas. Outros mais recentes já foram introduzidos. Alguns achados recentes também mostram que o efeito inibitório desses fármacos sobre a COX 2. A partir dessas ocorrências. Esses fatos sugerem a necessidade de outros ensaios clínicos para melhor avaliar a sua eficácia clínica. em meados de 2004. alívio da dor aguda e dismenorreia. Entretanto. após vários anos da inclusão dessa nova classe de fármacos. A biotransformação ocorre no fígado e a menor parte do fármaco na forma inalterada é excretada na urina e nas fezes. os inibidores seletivos da COX2 não são indicados como substitutos. a incidência de efeitos adversos gastrintestinais é similar à dos inibidores não seletivos.O meloxicam é o mais recente fármaco dessa classe. A celecoxiba é moderadamente absorvida pelo trato gastrintestinal. a sua seletividade para inibir a COX2 comparada a COX1 é de apenas 10 vezes. etoricoxiba e lumiracoxiba . sendo considerado um inibidor seletivo da COX2 in vitro. como na integridade das mucosas do estômago e intestino e na agregação plaquetária. O fármaco apresenta alta afinidade pelas proteínas plasmáticas. acreditava-se que esses fármacos em doses terapêuticas adequadas não interfeririam nos processos fisiológicos normais de tecidos. a população e a classe médica assistiram desoladas. como o celecoxiba foram retirados. Além disso. Atualmente. foram introduzidos outros fármacos como valdecoxiba. A nabumetona é a representante da classe das alcanonas. É um fármaco disponível da classe dos diaril-pirazol (Furanonas). Em função da baixa seletividade pela COX1. além de efetivo no tratamento da inflamação e dor causada pelas PGs. Celecoxiba. uma série de controvérsias relacionadas ao risco do aumento da incidência de ataques cardíacos em uma parcela significativa de pacientes usuários dos inibidores seletivos de COX2. os efeitos pelo qual isto ocorre. Os inibidores seletivos da COX2 são indicados para o tratamento de osteoartrite. A principal característica dos inibidores seletivos da COX2 é a redução da incidência de efeitos adversos gastrintestinais. Em casos onde os AINEs (aspirina) são utilizados na profilaxia cardiovascular. lumiracoxiba. 399 . várias tentativas de remoção de outros fármacos estão em processo e outros. parecoxiba e valdecoxiba. Posteriormente. mas também é utilizado em analgesia pós-cirúrgica em ortopedia e cirurgia oral menor. rofecoxiba). mas já retornaram ao mercado. Inibidores seletivos da COX2 A primeira geração de compostos seletivos da COX2 disponibilizada no mercado farmacêutico nacional compreendeu os seguintes fármacos: celocoxiba. A celecoxiba é um potente anti-inflamatório e anti-reumático. rofecoxiba e nimesulida. como a etoricoxiba. Isto resultou na retirada de alguns fármacos (ex. sendo introduzida no início da década de 90 nos Estados Unidos. com pico de concentração variando entre 2 e 4 horas. Rasburicase. Contudo. podem ocorrer crises agudas de gota.Nimesulida. A nimesulida é uma sulfonalinilida que tem atividade antiinflamatória. Além da inibição seletiva da COX2. Na instituição do tratamento com alopurinol. Ademais. Apresentam baixa incidência de efeitos adversos. AGENTES UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA GOTA Colchicina. não causa perigos de graves discrasias sanguíneas e retenção de água da terapia com fenilbutazona. Outros agentes uricosúricos. Nesses casos é conveniente sua associação com a colchicina ou outro antiinflamatório não hormonal. a colchicina causa despolimerização e desaparecimento de microtúbulos fibrilares dos granulócitos. Sulfimpirazona. Uma nova geração de agente urocolítico desenvolvido por tecnologia recombinante e obtido em cepa de Saccharomyces cerevisiae. É agente utilizado na profilaxia da gota. ANTI-INFLAMATÓRIOS HORMONAIS (CORTICOSTEROIDES) A importância da glândula pituitária (hipófise) sobre a função da glândula córtico suprarrenal (adrenal) e consequentemente na produção de vários hormônios foi descrita em modelos animal há mais de oitenta anos (Paul Smith. Por outro lado. A colchicina é fármaco indicado para o tratamento da crise aguda da gota e na prevenção da gota recorrente. os quais podem ser divididos em três grupos: glicocorticoides. mineralocorticoides e esteroides sexuais (ver capítulo 62). mas impediria a produção ou liberação de uma glicoproteína por essas células. o vário estudo clínico em crianças faz com que a nimesulida seja indicada em Pediatria. Esse efeito resulta da inibição da reabsorção tubular do ácido 400 . observações recentes parecem indicar que a colchicina não previne a fagocitose de cristais de urato pelos neutrófilos. inibindo dessa maneira a migração dessas células para a área inflamada. Essa substância seria o agente causador da artrite gotosa aguda. Têm sido relatadas reações de hipersensibilidade. Bloqueia a síntese de ácido úrico. É um urato oxidase recombinante que catalisa a oxidação do ácido úrico em alontoína. A gota é resultado da reação inflamatória a cristais de urato que se depositam nas articulações. A sulfimpirazona é desprovida de ações anti-inflamatória e analgésica de seu congênere. Seu efeito resulta de reabsorção tubular de ácido úrico. 1926). Alopurinol. não tem ação antiálgica e anti-inflamatória em outras condições e não é propriamente antitérmica. a fenilbutazona. a nimesulida inibe a ativação de neutrófilos e exibe propriedades antioxidantes. A rasbucirase reduz a hiperuricemia aguda mais eficazmente que o alupironol em pacientes pediátricos com neoplasia hematológica (leucemia) e na quimioterapia inicial de redução tumoral com risco de lise. Sua utilização está restrita aos casos de gota. analgésica e antitérmica. Por sua habilidade de se ligar à proteína miofibrilar. Distúrbios gastrintestinais aparecem com frequência. Os corticosteroides pertencem a uma família de hormônios esteroides liberados pelo córtex adrenal. especialmente efeitos gastrintestinais. metabólito mais solúvel e inativo. O urato de sódio é o produto final do metabolismo das purinas. A probenicida aumenta exclusivamente a excreção do ácido úrico. J. L. 2004. MUSCARA. CURY Y.. v. S. J.. p. F. S.J. L. B. MEYSKENS. R. The Inflammatory reaction. GARCIA LEME.1-6... O mais recente agente uricosúrico é a benzbromorona. Aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs for cancer prevention: an international consensus statement.367-375.Z. HINZ.C. P.. THUN.. 1985.. BRUNE. Ther..D. BURN. Pharmacol. JANKOWSKI. YSHII.330. HINZ. SENN.33.. Pharmacol. WEISSMANN. J.. The neurologic basis of fever.. MOVAT. GLYNN. 5 vols..10... COSTA.R. v. Amsterdam: Elsevier. Crotoxin: novel activities for a classic beta-neurotoxin. v. HYSLOP. v.. C.99-109.. P.K. R. 2006. Eur.úrico.171.. p. BARON. Anti-inflammatory effects of aspirin and sodium salicylate. Pivotal role of endogenous tachykinins and the NK1 receptor in mediating leukocyte accumulation. F. A. BRAIN. v. p. B.A. Engl.. G. 1994.. 1988. J. Este efeito é resultado da inibição da troca do ânion urato no túbulo proximal. J.1880-1886. 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Boca Raton: USA. porque interferem com a resistência à passagem do ar pelas vias aéreas. que têm efeitos inflamatórios. quando o alérgeno específico interage com anticorpos IgE. juntamente com a asma. a histamina e os leucotrienos dos mastócitos 402 . Cada mediador liberado causa potente efeito sobre a inflamação das vias aéreas. basófilos. nem todos os casos de asma são devidos à alergia. em vez de apenas usar broncodilatadores no alívio da broncoconstrição. secreção de muco. constituem formidável problema de saúde pública. o enfisema e as bronquiectasias. As doenças respiratórias são ditas obstrutivas. macrófagos e linfócitos. que podem ser encontradas em biopsia de pacientes asmáticos ou lavado broncoalveolar. predominando linfócitos. Entretanto. Os medicamentos antiasmáticos pertencem a duas classes – os broncodilatadores e os anti-inflamatórios. Quando essas células inflamatórias atingem os pulmões. Atualmente. Estas. a obstrução das vias aéreas é devida à inflamação que envolve o aumento de numerosas células inflamatórias tais como eosinófilos. Incluem a asma. No ano de 2000. O resultado da vasodilatação e do aumento da permeabilidade vascular é o influxo de células inflamatórias do sangue para os tecidos. Os broncodilatadores são indicados no alívio da broncoconstrição na fase aguda da asma. Escócia. Estudos epidemiológicos mostraram uma correlação entre a prevalência de asma e o aumento de imunoglobulinas do grupo E (IgE). vasodilatação. pela sua prevalência e pela incapacidade que provocam. a mortalidade pela asma foi de cerca de 4. Os indivíduos não alérgicos frequentemente manifestam a asma em fase tardia da vida. Na fase aguda ou imediata da asma. Nos mastócitos são liberados a histamina e outros mediadores inflamatórios. são sintetizadas por estimulação imunológica de linfócitos TA2 tipo auxiliar) e basófilos. basófilos e mastócitos são ativados e liberam numerosos mediadores inflamatórios. as três últimas são frequentemente englobadas no termo genérico de doenças pulmonares obstrutivas crônicas (DPOC). sibilos etc. Inglaterra e Suécia.000 óbitos. existe consenso de que o tratamento com anti-inflamatórios deve ser precocemente implementado. prostaglandina (PGD2) e PAF (fator ativador plaquetário). elas liberam seus próprios mediadores. Estados Unidos. eosinófilos e basófilos. sendo maior que na Austrália. Asma como doença obstrutiva inflamatória. As citocinas próinflamatórias. a bronquite crônica. considerando que 10 % da população têm asma no Brasil. enquanto que os antiinflamatórios são usados na prevenção da inflamação de ambas as fases da doença. tais como as interleucinas (IL-4 e IL-13). tais como broncoconstrição. Na asma. Assim. como os leucotrienos (LTC4 e LTB4). tosse.Capítulo 39 Medicamentos Usados noTratamento da Asma INTRODUÇÃO A asma é a mais comum das doenças pulmonares obstrutivas. a metilprednisolona e a dexametasona podem ser administradas por via intravenosa. podem provocar broncoconstrição. hiper-reatividade brônquica a estímulos. Acredita-se que os glicocorticoides agem estimulando um RNA mensageiro. Farmacocinética. tais produtos. O conhecimento desses dados é fundamental para a correta manipulação dos produtos. Em resumo.estão envolvidos no desencadeamento dessa fase. hipertrofia da musculatura lisa. mas sua ação pode durar além do necessário. a dexametasona e o dipropionato de beclometasona (DPB). Já na fase tardia. Ademais. conseguida pela redução da permeabilidade capilar. são pouco indicados na asma. por sua vez. somente os corticosteroides sistêmicos podem provocar efeitos adversos sérios em doses terapêuticas. Esses efeitos incluem: a) ação anti-inflamatória. AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS TRATAMENTO DA ASMA Glicocorticoides USADOS NO Há muito se sabe que os glicocorticoides raramente deixam de aliviar os sintomas da asma. a prednisona (que se converte em prednisolona antes de se tornar ativa). no sentido de que é rapidamente inativado na 403 . d) inibição da síntese de eicosanoides (prostaglandinas). tais como poluentes. os quais. b) diminuição do acúmulo de basófilos. Os glicocorticoides diferem na sua potência e na duração de seus e efeitos (Quadro 39-1). visando ao máximo de resposta com o mínimo de efeitos adversos. inalação de ar frio. histamina. permitindo o uso na asma moderada. Os glicocorticoides mais usados na asma são a hidrocortisona. no entanto. Propriedades farmacológicas. Mecanismo de ação. a asma é doença associada a inflamação e hiperreatividade nas vias aéreas e broncoconstrição aguda. edema das vias aéreas. que se manisfesta por dispneia. pois demoram a começar a agir. esses mediadores juntamente com as interleucinas IL-4. a metilprednisolona. isso não representa uma contraindicação a seu uso. Esta via indireta provavelmente explica o período de latência que se observa entre a administração e o início dos efeitos terapêuticos. as formulações de aerossois melhoram a segurança do tratamento com os glicocorticoides inalados. O DPB é um corticosteroide único. No entanto. eosinófilos e leucócitos nos tecidos pulmonares. mesmo quando outras medidas não estão sendo eficazes. A prednisona é rapidamente absorvida por via oral. Os sais sob forma de acetato são absorvidos lentamente e são empregados nos preparados de depósito. c) modulação da produção de mediadores inflamatórios (citocinas e quemiocinas). apenas enfatiza a necessidade de uma prescrição criteriosa desses fármacos (ver Capítulo 62). IL 5 e IL-13 dos basófilos parecem estar envolvidos na asma crônica. dos fármacos antiasmáticos. que por sua vez permite a síntese de proteínas que medeiam às ações hormonais. odores fortes. Para esses pacientes. Ocorrendo a estabilização. Prevenção da asma crônica. budesonida e propionato de fluticasona. melhoram a PO2 em pacientes hipóxicos. eles nunca devem ser empregados como único fármaco nessas situações. Tratamento da asma aguda. Os efeitos adversos dos glicocorticoides são bem conhecidos (ver Capítulo 62). cada 6 horas. Além disso. também empregadas ocasionalmente por inalação. O principal modo de eliminação dos glicocorticoides é através da conjugação hepática. Para o paciente que sai da crise e não necessita de corticoides a longo prazo. Alguns pacientes sofrem recidivas dos sintomas sempre que os corticosteroides são suprimidos.75 300 36-54 *Tempo de supressão do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal. flunisolida. e não da dose total administrada. 404 . essa prática somente prolonga o tempo de exposição ao glicocorticoide. cataratas. não há motivo algum para deixar de usá-los ou usá-los em doses insuficientes nas crises de asma. não faz sentido reduzir gradualmente as doses. Estudo comparativo da potência e duração de ação dos principais glicocorticoides sistêmicos usados no tratamento da asma Fármaco Dosagem Meia-vida Meia-vida* biológica equivalente plasmática (horas) (mg) (min) Hidrocortisona 20 90 8-12 Prednisona 5 60 12-36 Prednisolona 5 200 12-36 Metil-prednisolona 4 200 12-36 Dexametasona 0. evidenciada pela melhora subjetiva e pela regressão clínica e laboratorial do quadro asmático. e os metabólitos que atingem a circulação (monopropionato e a forma alcoólica) são quase desprovidos de atividade. a fim de evitar efeitos adversos comuns ao uso prolongado desses fármacos (osteoporose. iniciar prednisona via oral. Efeitos adversos. Outros exemplos de glicocorticoides inalados são acetonato da triancinolona. A dexametasona e a betametasona. Indicações terapêuticas. diabetes. assim como não se deve retardar a introdução de corticoides na terapêutica do paciente em estado de mal asmático. Os glicocorticoides reativam a sensibilidade das vias aéreas frente aos agonistas β-adrenérgicos. A dose ideal ainda não está definida. até se obter uma broncodilatação significativa. Nas indicações dos glicorticoides inalados e sistêmicos. Quadro 39-1. Como o aparecimento de efeitos adversos dos glicocorticoides depende do tempo em que estes são usados. não possuem tais propriedades e seu efeito sistêmico é significativo. a porcentagem de fármaco eliminada sem alterações pela urina varia conforme o composto (chega a 20-40% para a prednisolona). Preconiza-se 50 a 250 mg de metilprednisolona. são comentados os efeitos adversos mais comuns. 40 a 60 mg/ dia.superfície mucosa (sua meia-vida aí é de 30 minutos). diminuem a produção de escarro e diminuem o edema de mucosas. apresentam modestos efeitos na melhora das funções pulmonares e na diminuição de sintomas na asma exacerbada. Estudos clínicos têm revelado que os pacientes podem ser “responsivos ou não responsivos” à terapia antileucotriena em baixa dose. Nada impede que. Zileutona. De modo geral. Indicações terapêuticas. o paciente sofra exacerbações periódicas. 405 . embora sua posição na terapia da asma não esteja ainda bem estabelecida. por mais bem controlado que esteja. manter cada nova dosagem pelo menos por duas semanas. que é responsável pela formação dos cis-leucotrienos a partir da lipoxigenação do ácido araquidônico (ver Capítulo 37). O pranluscate é outro antagonista de receptor de leucotrieno usado clinicamente no alívio dos sintomas da asma. Os principais antagonistas de receptor de leucotrieno são o montelucaste e o zafirlucaste. sendo o montelucaste pelas isoenzimas CYP3A4 e CYP22C9 e o zafirlucaste pela CYP2C9.fácies cushingoide etc). antes de efetuar nova redução. O montelucaste e o zafirlucaste são eficazes com uma ou duas administrações diárias. 10 horas e entre 3 e 6 horas. mesmo assim são indicados como medicamentos alternativos dos glicocorticoides inalados no controle da asma moderada. a zileutona inibe a formação do leucotrieno B4 (LTB4) e de outros eicosanoides que dependem da síntese de LTA4. Com qualquer dos esquemas. Os compostos são metabolizados por isoenzimas do sistema P450. sendo que 5% dos pacientes apresentam elevação de enzimas hepáticas. As meia-vidas do zafirlucaste e montelucaste são. Os dois antagonistas são seletivos e apresentam elevada afinidade pelo receptor LT1. Assim. Antagonistas de receptor de leucotrieno e inibidores da síntese de leucotrieno Montelucaste e Zafirluscaste. respectivamente. Os efeitos adversos são raros. há duas alternativas: o emprego de DPB ou a administração de prednisona (a dexametasona não se presta a essa finalidade) em dias alternados. enquanto para a zileutona são necessárias quatro tomadas diárias e avaliação do potencial hepatotóxico. e os corticosteroides empregados em doses suficientes. O montelucaste e o zafirlucaste são os fármacos antileucotrienos mais prescritos no tratamento profilático da asma moderada. A zileutona é um inibidor seletivo da enzima 5-lipoxigenase. os cisteinil-leucotrienos (cis-LTs) são potentes constritores da musculatura lisa brônquica por ação em receptor LT1 (ver Capítulo 37). Iniciar com 300 a 800 mg diários de DPB em 2 a 4 tomadas (2 a 4 inalações de cada vez) ou prednisona 40 mg pela manhã cada dois dias. podendo ocorrer eosinofilia sistêmica e vasculite. Os efeitos adversos do zileutona são similares aos do placebo. reduzindo gradualmente a dose diária: 5 a 10 mg no caso da prednisona e 50 a 100 mcg por aplicação de beclometasona. São rapidamente absorvidos por via oral e ligam-se altamente em proteínas plasmáticas (99%). Como já visto anteriormente. essas deverão ser tratadas como uma nova crise de asma. deve-se tentar encontrar a menor quantidade eficaz do fármaco. O mecanismo de ação é resultante da formação do complexo IgE ligado com omalizumb que impede ainteração nos receptores Ig E ( Fc ε RI) expressos em mastócitos e basófilos. de onde é absorvido e.Agentes Anti-IgE Omalizumbe. Cetotifeno O cetotifeno (benzociclo-heptatiofeno) é um fármaco com indicações semelhantes 406 . A biodisponibilidade é de 60% e o pico da concentração máxima sérica é atingido após 7 dias. CS foi aprovado para todas as idades. Além disso. A eliminação do omalizumbe ocorre no sistema teticuloendontelial hepática e. Inalado. O fármaco é administrado por via subcutânea durante 2 a 4 semanas. Os glicocorticoides inalados são mais potentes que o CS no controle da asma.5 mL/kg/dia. O omalizumbe é indicado para adultos e adolescentes (idade superior a 12 anos) para o tratamento da asma moderada para grave persistente e nas alergias nasais e alimentares. indicados na prescrição de crises em pacientes portadores de asma leve ou moderada. em seguida. O nedocromil é mais eficaz que o CS. Cromoglicato de sódio O cromoglicato de sódio (CS) e o análogo nedocromilato de sódio são fármacos desprovidos de ação broncodilatadora. 1 % dos pacientes tratados. Seu papel no tratamento da asma brônquica leve a moderada é na prevenção do controle das crises asmáticas. O CS praticamente não apresenta efeitos adversos. Os ensaios clínicos multicêntricos e controlados mostram que o omalizumbe é geralmente bem tolerado. O omalizumeb é o primeiro agente anti-Ig E aprovado para o tratamento da asma. em parte na bile in natura. A meia-vida de eliminação é de 26 dias e com taxa de depuração de 2. entretanto o seu uso foi aprovado para pacientes de 12 anos ou mais. Os efeitos adversos consistem de reações nos locais de injeção e anafiláticas em 0. ocasionalmente o paciente pode referir tosse. O CS quase não é absorvido por via oral. Consequentemente. CS exerce inibição parassimpática e dos reflexos da tosse. são prevenidas as reações alérgicas iniciais devido à inibição da liberação de histamina e a produção de leucotrienos (LT4) e prostaglandinas provenientes de mastócitos e basófilos. eliminado intacto pela bile e urina. e capacidade de reverter aumento da ativação funcional em leucócitos. O fármaco é um DNA-anticorpo monoclonal humanizado da subclasse IgE 1к direcionado contra IgE. impedindo a liberação de mediadores. sua meia-vida é de 45 a 100 minutos. broncoespasmo leve ou garganta seca. 10% da dose atinge as vias aéreas periféricas. Acredita-se que o CS tenha ação estabilizadora sobre a membrana do mastócito. Agonistas β-adrenérgicos de ação curta. ao contrário do cromoglicato de sódio. resultando na redução da eficácia do uso crônico desses fármacos. dos três. o fármaco 407 . Vale notar que a exposição prolongada por agonistas β2-adrenérgicos pode ocasionar dessensibilização de alguns desses receptores. Em estudos clínicos. O cetotifeno é um antagonista da 5-hidroxitritpamina.às do cromoglicato de sódio. linfócitos. discutiremos apenas suas ações antiasmáticas. particularmente os corticoides Broncodilatadores Agonistas β-adrenérgicos. Neste capítulo. possibilitando muitas vezes a redução de outros fármacos antiasmáticos. cujo efeito máximo pode ser observado em duas a quatro semanas. A terbutalina. Os efeitos adversos são escassos e praticamente se limitam a uma leve sonolência em cerca de 20% dos pacientes. a estimulação dos receptores β2adrenérgicos destas células inibem a liberação de mediadores inflamatórios e citocinas. a ação protetora pode levar até 12 semanas para se fazer sentir. possuindo propriedades que afetam direta ou indiretamente todos os órgãos e sistemas (ver Capítulo 17). os receptores β2-adrenérgicos são também encontrados em numerosas células inflamatórias das vias aéreas. Os agonistas β-adrenérgicos representam um grupo completo de fármacos. exclusivamente na prevenção de crises asmáticas em pacientes leve ou moderadamente afetados. os complexos actina-miosina se desfazem. e o músculo relaxa. Mecanismo de ação. em consequência. O metaproterenol foi um dos primeiros agonistas β2-adrenérgicos desenvolvidos para uso oral com ação rápida (4 a 6 horas). Este reduz os níveis de cálcio no citoplasma. Além da melhora clínica. isto é. incluindo os mastócitos. que possui ação antihistamínica H1. São bem absorvidos tanto por via oral como por inalação e possuem uma duração de ação suficiente para o alívio rápido da dispneia associada a broncoconstrição asmática. observou-se também melhora dos valores espirométricos em muitos desses pacientes. constatou-se que o cetotifeno diminuiu o número e a intensidade de crises de asma em até 70% dos pacientes tratados. a qual rapidamente desaparece com o uso continuado do fármaco. o salbutamol e o fenoterol são agonistas seletivos dos receptores β2-adrenérgicos. os agonistas de receptores β2-adrenérgicos também aumentam a condutância dos canais de potássio em células musculares das vias aéreas. A terbutalina por via oral começa a agir dentro de uma hora e seus efeitos duram até 7 horas (parece ser. o que baixa a atividade da miosinoquinase. acarretando hiperpolarização e relaxamento. Além disso. Geralmente. O cetotifeno encontra sua maior indicação na profilaxia das crises asmáticas. extensivamente estudado. No entanto. eosinófilos e neutrófilos. que por sua vez aumenta a produção de AMPc. basófilos. Ademais. A estimulação dos receptores β2-adrenérgicos pelos respectivos agonistas resulta em ativação do complexo adenilil ciclase-Gs. conferem ao fármaco maior difusibilidade através dos componentes lipídicos da membrana celular e dissociação lenta dos receptores β2. diminuindo os sintomas da asma. às vezes bastante incômodos. As propriedades farmacológicas do salbutamol e fenoterol se assemelham às da terbutalina. A presença da hipoxia potencializa o risco de complicações cardiovasculares. quando administrado por inalação. o medicamento foi aprovado na profilaxia do broncoespasmo. resultantes da extensa cadeia lateral. levalbuterol e pirbuterol. porque eles atingem altas concentrações junto aos receptores específicos localizados na mucosa respiratória. é possível obter um 408 . tais como mastócitos. No entanto. Por via subcutânea. Quando inalada. especialmente na asma noturna. Admite-se que suas propriedades lipofílicas. O tratamento crônico com salmeterol tem melhorado as funções pulmonares. o que tende a aumentar reflexamente a frequência e o débito cardíaco. Em razão disso. que acarreta a inibição de mediador anti-inflamatório e liberação de citocinas. O efeito adverso mais comum observado com esses fármacos é o aparecimento de tremores. em ordem decrescente de importância: 1) velocidade de inspiração. sua ação β2 sobre a parede dos vasos sanguíneos reduz a resistência periférica. Neste grupo de fármacos podem ser incluídos isoproterenol. Agonistas β2-adrenérgicos de ação prolongada. albuterol. A fim de atingir diversos pontos na árvore traqueobrônquica. O uso de agonistas-β2 deve ser acompanhado com medicação anti-inflamatória (glicorticoides). Os fatores que condicionam o sítio de deposição dessas partículas são. o aerossol deve conter partículas de diversos diâmetros (heterodispersão). Doses altas podem causar aumento da frequência cardíaca. e o efeito muscular tende a desaparecer após algumas administrações do medicamento. O salmeterol e o formoterol são agonistas de receptores β2-adrenérgicos de ação prolongada. arritmias cardíacas e efeitos centrais. Nenhum desses fármacos age de forma significativa sobre o músculo cardíaco. no entanto. seus efeitos se fazem sentir quase imediatamente. Dessa forma. nas doses habituais. basófilos e linfócitos. Outro aspecto importante do efeito terapêutico é a estimulação dos receptores β2 de células inflamatórias. em algumas circunstâncias. Os efeitos adversos são relativamente de baixa incidência quando salmeterol é administrado em doses recomendadas por inalação. e 3) volume corrente. Não é recomendado o uso de salmeterol no alívio de sintomas agudos da asma. 2) frequência respiratória e tempo de apneia no final da inspiração. O salmeterol. e. a broncodilatação é perceptível em 5 minutos e dura até 4 horas. o efeito broncodilatador é maior por essa via do que por via oral ou subcutânea. uma rápida adaptação desses receptores. a terbutalina também começa a agir imediatamente. Quando os agonistas β-adrenérgicos são administrados por inalação. esses tremores são mediados pelos receptores β2-adrenérgicos presentes na musculatura esquelética. há. produz uma persistente broncodilatação de mais 12 horas. Considerações sobre o uso de aerossóis. O mecanismo do efeito terapêutico do salmeterol não está suficientemente esclarecido.cuja ação dura mais tempo). A teofilina é capaz de melhorar a contratilidade do diafragma e retardar o aparecimento de fadiga muscular respiratória. O fármaco se distribui rapidamente pela água extracelular. Pela via retal.3 a 0. além de possuir efeito dilatador sobre a musculatura lisa dos brônquios e dos vasos (exceto vasos cerebrais). pelo desconforto que causa. por sua absorção irregular e incompleta. Propriedades farmacológicas. mas em concentrações improváveis de serem atingidas in vivo. o primeiro. mas nenhum explica todas as propriedades farmacológicas da teofilina: 1) inibição da fosfodiesterase e acúmulo de AMPc – de fato. outros inibidores da fosfodiesterase não são broncodilatadores. exceto em 409 . A teofilina afeta praticamente todos os órgãos e sistemas. a administração contínua de teofilina resultou em significativo aumento da força contrátil e da resistência do diafragma. Os atomizadores constituem provavelmente a forma mais prática e econômica de administrar um agonista β2-adrenérgico. o efeito broncodilatador é aproximadamente proporcional ao logaritmo da concentração de teofilina. Em pacientes portadores de bronquite. pode teoricamente reduzir a transcrição de genes pró-inflamatórios. usar outras vias que não a oral. nebulizadores ultrassônicos e aparelhos a pressão positiva intermitente. e a segunda. Propriedades antiasmáticas. Com níveis séricos entre 5 e 20 µg/mL. A teofilina ou 1. a despeito de poucas alterações nos índices espirométricos.grau de broncodilatação às vezes impossível por outras vias. O aerossol pode ser administrado através de atomizadores que liberam doses fixas do fármaco. retal e parenteral).7 L/kg.3-dimetilxantina é um alcaloide natural com ação estimulante sobre a respiração. A teofilina é absorvida por todas as vias (oral. não é racional. Uma recente alternativa no sistema de liberação de aerossois é o uso de pó seco (lactose ou glicose) para transportar os fármacos. num volume que corresponde a 0. mas a maioria dos pacientes e muitos médicos e farmacêuticos desconhecem todos os detalhes que são importantes no uso correto do nebulizador. a despeito de sua pequena solubilidade em água. o efeito dos dois fármacos sobre a musculatura lisa é aditivo. Os principais mecanismos propostos são cinco. Em combinação com agonistas β-adrenérgicos. O uso de supositório e da via intramuscular deve ser evitado. sendo o relaxamento mais evidente quando o músculo se encontra contraído por crise de asma ou pela ação de colinérgicos. o coração e o SNC. Farmacocinética. 2) antagonista competitivo da adenosina – tem-se demonstrado que adenosina causa broncoconstrição em pacientes asmáticos. para minimizar os efeitos gastrintestinais. nebulizadores a gás comprimido. Mecanismos de ação. esta inibição foi demonstrada in vitro. Cerca de 60% da teofilina se liga a proteínas. somente devem ser empregados enemas de retenção. Uma desvantagem é a dificuldade de paciente pediátrico e /ou geriátrico em produzir alto fluxo de ar na inalação do pó seco. Entretanto. O pó seco pode ser irritante quando inalado causando exacerbação da asma. Além disso. Teofilina. uma vez que esses efeitos são mediados pelo SNC. 3) estimulação de inibidores da síntese de prostaglandinas e 4) ativação de histona-desacetilases nucleares. A meia-vida da teofilina é diretamente proporcional ao seu volume de distribuição e inversamente proporcional à sua taxa de depuração. pode provocar a elevação súbita. Propriedades farmacológicas. Com níveis séricos acima de 35 µg/mL. Anticolinérgicos. O vago também atua sobre o aparelho respiratório de outras maneiras: a) controla a secreção de muco. sendo que a associação com glicorticoides e salmeterol melhora o tratamento. e 2.5 mg/kg/dia. Outros usos. Efeitos adversos e tóxicos. A sua administração intravenosa rápida. O tratamento da intoxicação inclui observação em UTI. diarreia. abriu um novo campo na pesquisa e no tratamento da asma (ver Capítulo 18). o paciente corre risco de sofrer arritmias sérias. embora a atropina continuasse a ser citada nos livros de texto até recentemente. A margem de segurança terapêutica da teofilina é relativamente pequena. convulsões e mesmo óbito. vômitos.3-dimetilúrico. que determina o calibre e a resistência basais das vias aéreas. no broncoespamo grave e na asma crônica.recém-nascidos. Bem mais comum é a intoxicação durante a administração repetida do fármaco. irritabilidade e insônia. principalmente quando se contempla o uso de doses altas por tempo prolongado (ver Capítulo 13). Acima de 20 µg /mL.. p.3-metilúrico e 3-metilxantina. Indicações terapêuticas. Existem poucos dados sobre o uso rotineiro de teofilina no tratamento agudo da asma. Os sintomas gastrintestinais podem ocorrer mesmo quando a administração é feita por via parenteral ou retal. O conhecimento cronofarmacocinético do nível sérico de teofilina num paciente é importante para uma terapêutica segura. administrar 4 a 5 mg/kg como dose de ataque. dos níveis séricos e causar a morte por distúrbios cardíacos. b) através de um arco reflexo que se inicia nos receptores de irritação periférica. o seu uso atual é restrito pela exigência de monitorização dos níveis do fármaco e estreita margem de segurança terapêutica. Histórico. cefaleia. de onde emergem três metabólitos principais: ácido 1. embora transitória. na Europa. eles se tornam intensos e persistentes. nos quais essa proporção cai para 40%. Cerca de 10% do fármaco é eliminado pelo rim. c) a ação direta do SNC sobre o vago é a via pela qual as emoções podem desencadear uma crise de asma. As preparações de liberação lenta de teofilina são eficazes no tratamento da asma noturna. sedação e ventilação mecânica. Apesar da teofilina ser usada há muito tempo como broncodilatador de eficácia comprovada no tratamento da asma. ácido 1. pós de estramônio e beladona eram usados em cigarros e charutos no tratamento de broncoespasmo. A literatura hindu do século XVII já citava o emprego de cigarros feitos de plantas que aliviavam os sintomas da asma. d) há evidências 410 . Desde o século XIX. Os pacientes asmáticos crônicos têm melhora no controle sintomático da asma noturna com preparações de liberação lenta de teofilina. seu uso é limitado pelos efeitos adversos que sobrepujam os efeitos terapêuticos. ex. como náuseas. Nas crianças de risco. mas sem os efeitos adversos desta. como manutenção. o estímulo atinge o SNC via aferências vagais e desencadeia broncoconstrição reflexa mediada por eferentes do vago. oxigenação. A teofilina reduz o número de episódios de apneia em prematuros. o restante sendo desmetilado e oxidado no fígado. derivado da atropina. os brônquios estão permanentemente sob influência vagal. A descoberta do brometo de ipratrópio. Mesmo em condições normais. No entanto. o ipratrópio demora um pouco mais para atingir efeito máximo. após ser inalado.5 a 2 horas. Indicações terapêuticas. A única queixa em 20-30% de pacientes foi o gosto amargo do fármaco. Graças a sua baixíssima taxa de absorção. deve-se tentar o ipratrópio em associação com agonistas β2-adrenérgicos. porém sua ação é mais duradoura. o ipratrópio antagoniza especificamente a broncoconstrição provocada pela acetilcolina ou pela metacolina nos receptores muscarínicos M3. o mais grave de todos. Sendo pouco lipossolúvel. A maior parte do fármaco inalado ou ingerido é eliminada intacta pelas fezes. conclui-se que o ipratrópio poderá ser útil naqueles pacientes cujas crises são desencadeadas por fatores psicogênicos. na asma. Comparado aos agonistas β2-adrenérgicos. O ipratrópio está indicado nos pacientes que não toleram agonistas β2-adrenérgicos por causa de tremores. o ipratrópio seja um pouco menos potente do que os agonistas β2-adrenérgicos. metabólitos e fármaco in natura são excretados pela urina. USO DE ANTIASMÁTICOS NO TRAMENTO DE DOENÇAS PULMONARES OBSTRUTIVAS CRÔNICAS 411 . O pouco que chega ao plasma é parcialmente metabolizado. Farmacocinética. O brometo de ipratrópio é um derivado isopropílico quaternário da atropina. o tiotrópio. nem afeta o transporte e a eliminação de muco. ainda não são definitivos. análogo do ipratrópio foi aprovado para o tratamento de DPOC e enfisema. O efeito dilatador máximo se faz sentir em 1. com menores doses de cada fármaco. embora 50% desse efeito máximo seja evidente ao cabo de três minutos da inalação. O tiotrópio tem elevada afinidade e lenta dissociação do receptor muscarínico M3 . Efeitos adversos. Do que foi discutido em relação ao papel do nervo vago na mediação de fatores emocionais. pois seus efeitos secundários são significativos nas doses necessárias para promover a broncodilatação: boca seca. Os mais idosos tendem a responder melhor. Também não se detectou taquifilaxia com uso prolongado. Nos casos de broncoconstrição aguda. contudo. o ipratrópio atravessa mal as membranas animais. Recentemente. É difícil antecipar qual paciente responderá ao ipratrópio. A atropina não é mais usada no tratamento da asma. o ipratrópio também bloqueia outros subtipos de receptores muscarínicos e os efeitos da histamina e os estímulos antigênicos sobre a musculatura brônquica. sua ação é exercida apenas ao nível da mucosa brônquica. ressecamento de secreções pulmonares. com risco de oclusão disseminada das vias aéreas por rolhas de catarro. Não causa tremores. o ipratrópio é virtualmente isento de efeitos adversos. visando ao controle mais seguro da doença. Os estudos clínicos neste grupo de doentes. não altera a acomodação visual. embora. não provoca retenção urinária. Porém. obtémse um efeito aditivo. que medeia a desgranulação do mastócito e a broncoconstrição. taquicardia. retenção urinária. Quando associado a agonistas β2-adrenérgicos. com isso é facilitado o esquema de dose única.de que os mastócitos possuem receptores colinérgicos em sua superfície o estímulo desses receptores eleva os níveis intracelulares de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc). distúrbios visuais e. Como seria de esperar. que se tenta comparar à asma intrínseca. agonistas β2-adrenérgicos. Entretanto. Assim. Deve-se ressaltar que. A rinite crônica é habitualmente classificada em alérgica. a causa não é conhecida. está implicada a deficiência do inibidor da enzima (proteinase). mas responde aos corticosteroides. o tratamento disponível é a reposição através da administração intravenosa de α1-antitripsina purificada e obtida de plasma humano. além disso. a rinite autonômica é assim classificada pela ausência de eosinófilos. denominado de α1-antitripsina. intrínseca e autonômica. Como em outras DPOC. associada à dilatação dos bronquíolos respiratórios. Finalmente. Diz-se que essas pessoas sofrem de rinite crônica. No enfisema resultante da deficiência de α1-antitripsina. A rinite alérgica se caracteriza pela presença de eosinofilia nas secreções nasais. Descongestionantes nasais Os descongestionantes nasais conferem quase sempre um alívio rápido e 412 . em alguns pacientes. pela pouca resposta aos corticosteroides e por alguma melhora com anti-histamínicos. O enfisema consiste na destruição de paredes alveolares. todos têm a possibilidade de efeitos adversos. Os glicocorticoides tópicos também atuam na rinite alérgica. Tratamento. USO DE ANTIASMÁTICOS E DESCONGESTIONANTES NASAIS NA RENITE Rinite. numa minoria de casos. esses medicamentos são pouco benéficos e. não observada em outras doenças obstrutivas. Tratamento. além de reativarem a sensibilidade dos receptores adrenérgicos amortecidos por estimulação farmacológica prolongada. glicorticoides e/ou teofilina. é de etiologia desconhecida. dimi nuição da transparência radiológica dos pulmões e redução dos fluxos aéreos durante a expiração forçada. em muitos pacientes com enfisema puro. os anti-histamínicos são mais eficazes quando a causa dos sintomas nasais é alérgica. O diagnóstico pode ser suspeitado quando se observa aumento do volume torácico. O tratamento farmacológico do enfisema em muitos casos se assemelha ao da asma. quando os componentes inflamatórios e broncospástico acham-se presentes na doença. o tratamento da obstrução nasal exige identificação de sua causa. esses sintomas tendem a durar mais de uma hora e se repetem quase todos os dias. definida como uma doença que provoca ataques de espirros. é mais comum em crianças e responde favoravelmente aos glicocorticoides. ao cromoglicato de sódio e ao cetotifeno.Enfisema. é característica a redução da capacidade de difusão do CO2. hipersecreção (serosa ou sero-mucosa) e obstrução nasal. Para esses pacientes podem ser indicados ipratrópio. a influência do fumo é óbvia e. sendo que eles atuam melhor sobre os espirros e a rinorreia do que sobre a obstrução. A rinite intrínseca. embora no enfisema a manifestação mórbida se relacione com as vias aéreas. as alterações patológicas se situam no parênquima pulmonar. Evidentemente. é mais comum em mulheres antes da menopausa. 4) irritação local: queimação e ressecamento da mucosa nasal ocorrem comumente com o uso prolongado dos derivados imidazólicos. aguardando cerca de 30 segundos em cada posição. quando. hipertensão. para os pacientes já “dependentes”. Efeitos adversos. como a efedrina e a fenilpropanolamina. A efedrina possui um efeito vasoconstritor um pouco mais duradouro que o da adrenalina. mas a distribuição obtida é inferior àquela do conta-gotas esses recipientes não devem ser usados em crianças. c) rinite medicamentosa: ocorre em consequência da hiperemia reacional e da taquifilaxia. A adrenalina e a efedrina são os fármacos com maior propensão a desencadear reações como palpitações e tremores. e 3) derivados imidazólicos – a este grupo pertencem os descongestionantes mais modernos e mais eficazes. b) taquifilaxia: é a perda da potencia constritora de determinada dose do fármaco causada provavelmente por redução da sensibilidade dos receptores alfa. cuja ação se faz sentir rapidamente e dura por 4 a 6 horas. em seguida. Alguns descongestionantes. 2) aminas não catecólicas –a este grupo pertencem a efedrina. o uso de corticosteroides pode ser útil na retirada do vasoconstritor. Indicações terapêuticas. dos sintomas. a oximetazolina. podem ser usados por via oral. hipotensão ou bradicardia. d) a aplicação correta das gotas exige que o paciente deite e jogue a cabeça para trás. a tetraidrozolina e a xilometazolina. a fenilefrina e a fenilpropanolamina. mas não há evidências de que eles causem alterações irreversíveis da mucosa nasal. os vasoconstritores nasais raramente causam efeitos colaterais sistêmicos. e o paciente julga que é a doença básica que recrudesce – a dose do fármaco é aumentada. feita a instilação em ambas as narinas. pois a dose administrada pode. em doses excessivas. A adrenalina é um vasoconstritor potente e rápido. e se fecha o cicio vicioso. ele levanta e assoa o nariz por mais 30 segundos. é mais comum com a adrenalina e a efedrina. administradas através de conta-gotas. Usados corretamente. mas sua ação é fugaz. São os efeitos secundários locais que mais merecem atenção: a) hiperemia reacional: é um efeito rebote que se manifesta algumas horas após a aplicação de vasoconstritores. como a nafazolina. para evitar a “habituação”. Os descongestionantes nasais podem pertencer a três grupos químicos: 1) catecolaminas – a este grupo pertence a adrenalina. b) a nebulização através de recipientes plásticos é cômoda. c) o preservativo usado como antibacteriano pode ser causa de irritação nasal. é comum seu uso abusivo. Farmacocinética. mas a via intranasal é a que oferece mais vantagens. por isso deve-se preferir soluções diluídas. e a hiperemia reativa é constante. mas o aparecimento de taquifilaxia é frequente. podem provocar depressão do SNC. Propriedades farmacológicas. o paciente deve virar a cabeça para um lado e para o outro. A principal indicação dos descongestionantes 413 . A nafazolina é um vasoconstritor potente. É comum o uso de efedrina em associação com anti-histamínicos. seu uso está praticamente limitado ao preparo da mucosa nasal para exames ou cirurgias. por via oral. por causa disso. Química. esses dois fenômenos diminuem a eficácia do fármaco. o paciente deve ser avisado para não usar vasoconstritores por mais de 10 dias seguidos. ser excessiva. embora temporário. Já os derivados imidazólicos somente apresentam algum risco em crianças pequenas.certo. desde que algumas particularidades sejam observadas: a) o uso de grandes volumes é crítico para uma distribuição uniforme do fármaco. inadvertidamente. Am. J.31. 2010. B. P. Drugs..T. D. Pharmacotherapy of asthma.. 1999. Nebulized anticholinergic and simpathomimetic treatment of asthma and chronic obstructive airways disease in the emergency room. cardiopatia isquêmica e sintomas neurológicos. BOTTING. v. p. rinorreia e obstrução. p.. M.D.W. Minimal requeriment for IgE-mediated regulation of surface FcεRI. J.J. dado o risco de “habituação”. 1987.. β-adrenergic bronchodilators. como insônia. EMPEY. Engl. The Pharmacological basis of therapeutics..A.S.717-736.encontra-se na obstrução nasal causada por infecções agudas. pois são os únicos que podem causar efeitos sistêmicos. L. A restrição ao uso de descongestionantes refere-se apenas aos fármacos adrenérgicos.39.R. (Eds. v. Contraindicações. 1995... NELSON. v... MEDDER. Também não devem ser usados em pacientes tratados com inibidores da MAO.304-309. K.R. K. p.W. Crit. Cysteinyl leukotriens in asthma: old mediators up to new tricks. v. Immunol.P. 1981.. Mono. Inhaled glucocorticoids for asthma.110.J.. T. hipertensão. 11th ed.332. 1995.82. LAZO. UNDEM. Engl. J.. A desobstrução nasal é uma etapa importante no tratamento de sinusites e otites médias.L. p. Pharmacol. Sci. deve ser cauteloso e supervisionado. p.) Goodman & Gilman´s..59-64. J. J. ABBOUD..F. 414 .P. OHAR..237-240. Respir. BORKOWSKI.J. Med. JOUVIN. p. J. Semin. Nasal decongestans.321-333. PAGE. PARE. Med. HAY. K. p.. p.S.438-443.H. v. 2001. B. REBUCK.A. O efeito estimulante dos descongestionantes tende a minimizar o efeito sedativo dos antihistamínicos. T.Y. J. alérgicas ou não. v. BIBLIOGRAFIA BARNES.167. 2003. DONOHUE.. CHAPMAN.868-875.12901296. v. Res. PARKER.16. D. eles devem ser evitados em pacientes com hipertireoidismo. J. v. N. A. 2006. N. Clin.. VANE. TORPHY.S. Seu uso em rinites crônicas. P.333. v. J. Recent advances in our understanding of use of teophylline in treatment of asthma. J. C. zumbidos e tremores. Trends Pharmacol.. LIN. Thromb. New York: McGraw Hill.21. In: BRUNTON. Care Med. Assim. KINET.and combination therapy of long-acting bronchodilators and inhaled corticosteroids in advanced COPD. p. The mechanism of action of aspirin.255-258. S.M. R. p. UNDEN..J. O uso combinado de anti-histamínicos e descongestionantes orais está indicado quando o paciente sofre de espirros.L. H. 1995.499-506. Med. Vários métodos têm sido empregados para determinar o local de ação dos diuréticos nos distintos segmentos do néfron. o volume dos líquidos corporais dependerá do total de solutos presentes no corpo. pela propriedade de aumentar a excreção urinária de sal e água. a determinação direta da composição do tecido renal. sobre a função tubular do que glomerular. Local de ação. a histoquímica. muitas das informações úteis têm sido obtidas de estudos de depuração. Como os sais de sódio constituem cerca de 90% ou mais dos solutos do líquido extracelular. a respeito da ação de diuréticos. DIURÉTICOS Os diuréticos são substâncias ativas que causam aumento na produção de urina. principalmente a formação de edema e hipertensão arterial. hipercalciúria. Assim. principalmente o cloreto. Portanto. Uma aceitável definição clínica de diurético é aquela que o considera como um fármaco capaz de provocar um balanço negativo de sódio por aumento da sua excreção renal. a análise de fluxo bloqueado. Alguns diuréticos são atualmente aplicados para tratamento de estados não edematosos. Como na maioria da ação natriurética ocorre aumento da excreção de água. Sabe-se que a regulação da pressão osmótica dos líquidos corpóreos tende a ajustar o total de água no organismo ao total de solutos nos líquidos corpóreos. Embora importante fator. a análise enzimática. diabete insípida nefrogênica. os fármacos natriuréticos são denominados usualmente de diuréticos. acidose tubular renal. mais especificamente. bem como de seus ânions. Mecanismo de ação diurética. Esses fármacos causam aumento de volume de urina (diurese) e aumento da excreção de sódio (natriurese). e. estudos in vitro com cortes de rim e túbulos isolados. No estudo do mecanismo de ação diurética. A maior parte dos diuréticos atua diretamente sobre o rim. hipercalcemia e intoxicações. por atuação em vários locais do néfron e por mecanismos de ação diferentes. 415 . tenha sido evidenciado através de várias técnicas de micropunção. uma vez que a regulação da pressão osmótica permaneça normal.Capítulo 40 Diuréticos INTRODUÇÃO Os distúrbios de composição e volume dos líquidos representam importantes problemas clínicos. Na correção dessas anormalidades são utilizados fármacos que bloqueiam as funções de transporte dos túbulos renais. a micropunção. Estes incluem a técnica de depuração ou clearance. o volume deste depende muitíssimo da regulação da excreção renal de sódio. os diuréticos têm efeito principal sobre a excreção de sódio e alguns sobre a secreção e excreção de potássio (Quadro 40-1). tais como hipertensão. serão analisados os seus efeitos sobre cada segmento do néfron. + = regular. e como o líquido permanece isotônico no processo de reabsorção. A presença de manitol (soluto não absorvível. Mecanismo de ação. E outros diuréticos equivalentes. promovendo diurese osmótica. ocorre redução diminuta na concentração de sódio no túbulo proximal.2Manitol e diuréticos osmóticos em 3 geral.Símbolos – Efeitos: +++ = ótimo. e os avanços de estudos da função tubular renal levaram à síntese de diversos agentes. ++ = bom. surgiram observações clínicas de que essa medicação determinava maior excreção de bicarbonato. é outra causa de menor absorção de sódio no túbulo proximal. Diuréticos que atuam sobre o túbulo proximal A maior parte dos solutos e água filtrados é reabsorvida no túbulo proximal. com grande poder de inibição da AC. tais como: a acetazolamida. consequentemente elevando o pH urinário ( Quadro 40-1). fração excretada de sódio e efeito sobre a excreção de potássio e bicarbonato Local principal Diurético Local Na+ K+ HCO3(%) de ação (%) Túbulo proximal Acetazolamida1 Manitol2 Alça de Henle (porção delgada) Alça de Henle (porção espessa) Manitol Ácido etacrínico Bumetanida Furosemida Túbulo distal Alça de Henle (delgada ) Túbulo distal Túbulo proximal 5 +++ +++ 10 + + 10 + + 20 ++ 20 ++ Túbulo 20 ++ + proximal /distal Túbulo distal Tiazídicos3 Túbulo 5-10 ++ ++ (porção inicial) Amilorida proximal 3 * + Túbulo distal Espironolactona 3 * + (porção final) Triantereno 3 * + Ducto coletor 1 E outros inibidores da anidrase carbônica. Essa verificação deu-se com o emprego da sulfanilamida. Um fármaco que tem tal efeito é a acetazolamida (inibidor da anidrase carbônica). Com o aparecimento de acidose metabólica (com urina alcalina) durante a sulfoterapia. Os inibidores de AC ligam-se às proteínas do plasma. a diclorfenamida e a metazolamida. Uma vez que esses solutos são constituídos principalmente por sais de sódio. Qualquer substância ou condição que leve a inibição de reabsorção proximal promoverá também aumento da carga distal de Na.Quadro 40-1. o que 416 . que inibe a reabsorção proximal de bicarbonato (de Na). por inibição da anidrase carbônica (AC). a etoxzolamida. Local de ação do diurético. mas filtrável) na luz tubular. * = diminuição da excreção. Inibidores da anidrase carbônica. de ação mais potente que a acetazolamida. está presente em maiores quantidades naqueles tecidos em que a enzima está presente em altas concentrações. são facilmente absorvidas pelo trato gastrintestinal. particularmente nos eritrócitos e córtex renal. aumentando a excreção urinária de fosfato e AMPc. principalmente a acetazolamida e a diclorfenamida. Dentre os efeitos adversos que eventualmente ocorrem. A principal ação farmacológica desses compostos é a inibição da anidrase carbônica. acompanhado por decréscimo na secreção de ácido titulável e de amônia. Possivelmente a ação diurética é sobre a produção de AMP cíclico pelo rim. Diminuição da excreção de cloreto. Sabe-se que cerca de 80% do bicarbonato filtrado é reabsorvido nos túbulos proximais e 20% no néfron distal. Outros usos são decorrentes da alteração de pH dos líquidos orgânicos como na alcanização urinária para facilitar a excreção renal de substâncias insolúveis (ácido úrico) e na correção rápida da alcalose metabólica que pode ocorrer durante a acidose respiratória. Absorção e destino. formigamento) das extremidades. por apresentarem afinidade ao sistema de transporte de ácidos orgânicos. Efeito maior sobre o túbulo proximal do que sobre o distal. semelhantemente à ação do hormônio da paratireoide. vêm ter à luz tubular por secreção. Acidose metabólica pode ocorrer em 48 a 72 horas. 6.restringe sua filtração ao nível do glomérulo. A acetazolamida é usada no alívio de sintomas (cefaleia. sonolência e raramente problemas digestórios. consequentemente. 3. temos: parestesias (entorpecimento. Após a administração de acetazolamida. isso pode ser evitado com o uso de diclorfenamida. A acetazolamida e diclorfenamida atingem efeito máximo cerca de 6 a 8 horas após administração oral. Contudo. atingindo uma concentração plasmática satisfatória em duas horas. As substâncias deste grupo. 4. inibição esta que é não competitiva. e a eliminação renal é completa em 24 horas. A diminuição da formação do líquido cefalorraquidiano e a redução do pH do líquido cefalorraquiadiano e cerebral induzidas pela acetazolamida são responsáveis pela diminuição dos sintomas da doença das montanhas. quando o uso de fármaco se dá em intervalos de 8 horas. A fosfatúria tem sido um índice para a localização da ação diurética. declinando seus efeitos após 8 horas. astenia. Aumento súbito do volume urinário. Contudo.000 metros. pois difere desta por produzir aumento na excreção de cloreto. verifica-se: 1. e 417 . Acetazolamida é também usada no tratamento da epilepsia (ver Capitulo 27). A acetazolamida é firmemente ligada à anidrase carbônica e. 2. 5. Aumento da concentração do íon bicarbonato seguido de sódio. Os inibidores de AC têm sido empregados principalmente para reduzir a pressão intraocular (glaucoma de ângulo aberto). fraqueza e insônia) que podem ocorrer em alpinistas quando escalam montanhas com altura superior a 3. com pequeno ou nenhum efeito sobre o ramo ascendente da alça de Henle. Efeitos renais. Diuréticos que agem no túbulo distal A clorotiazida foi o primeiro dos diuréticos potentes de uso oral a ser descoberto. A acetazolamida não é metabolizada e. a sua excreção dá-se por mecanismos de secreção ativa e reabsorção passiva. Usos terapêuticos. ao nível renal. Efeitos adversos. pois esse ânion é quase que reabsorvido exclusivamente ao nível proximal. pH torna-se alcalino. sem depender do equilíbrio ácido-básico do paciente. embora as crises agudas de gota estejam relacionadas às concentrações plasmáticas de ácido úrico antes do tratamento com tiazídico. Com a inibição da reabsorção de cloreto de sódio e consequentemente de água livre. a hidroclorotiazida e a meticlotiazida. Além do potássio.outros diuréticos desse grupo. Subsequentemente. efeito similar a administração ou secreção aumentada de aldosterona. cujo mecanismo não está de todo esclarecido. em pequena quantidade. isto é. iodeto e brometo. mesmo na presença de hormônio antidiurético. bem como pela significante excreção de sódio e de cloreto. Este segmento do néfron. As tiazidas têm importante ação na excreção de potássio. a parte inicial do túbulo distal (Quadro 40-1). A ação diurética desses fármacos é por inibição da reabsorção de NaCl no túbulo distal ao bloquear o transportador de Na+ /Cl-. quinetazona e xipamida. o resultado final será a excreção de urina rica em sódio e de osmolaridade relativamente alta. inibição da reabsorção de sódio. Esse efeito resulta primariamente da inibição da secreção tubular de urato. correspondente a 5 a 11% da quantidade filtrada. Efeitos adversos. o efeito é sobretudo sobre a excreção renal de sódio e cloreto. que resulta da secreção aumentada desse cátion pelo túbulo distal. A excreção renal de cálcio em relação ao sódio. Aumentando-se a dose da tiazida. a excreção se processa através do fígado. o que favorece a absorção intestinal. Efeitos renais. A taxa de filtração glomerular. 40-1). não sofrem influência do equilíbrio ácido-básico. as tiazidas têm ação na excreção de magnésio. Por outro lado. deve ser empregada com cautela em pacientes com edema de origem renal. As tiazidas são bem absorvidas quando administradas por via oral. sendo usada para tratamento de pacientes com hipercalciúria e com cálculos renais de origem cálcica. ou seja. e outros mais recentes: indapamida. Porém. Esses agentes apresentam. um efeito diurético demonstrável uma hora após a administração. Estudos de micropunção e de microperfusão de túbulos mostraram que o local de maior ação dos tiazídicos é o segmento de diluição cortical. Os tiazídicos são considerados diuréticos de efeito moderado. 2. constitui uma região onde a urina é diluída pela geração de água livre (CH2O). metolazona. estimulação da reabsorção de cálcio. as tiazidas podem diminuir a excreção de ácido úrico no homem. a administração aguda das tiazidas causa excreção de cálcio. Esse efeito pode levar à hiperuricemia e gota. 3. como a bendrofluazida. As tiazidas podem reduzir: 1. que é impermeável à água. são de absorção lenta e de rápida eliminação renal. possivelmente por competição de um sistema de secreção ativo de ácidos fracos. ugerindo dissociação de efeitos ao nível do túbulo distal. são rapidamente excretados em 3 a 6 horas e. sendo que a fração excretada de sódio não ultrapassa 10%. Esse efeito se verifica quando da administração continuada de tiazida. Os efeitos adversos mais importantes são: 418 . o principal é a clortalidona. Do mesmo modo. A maioria dos compostos se acumula preferentemente no tecido renal. Quando usados em baixas doses. em média. Absorção e destino. ativos por administração oral. A hipopotassemia pode levar a paralisia muscular. possivelmente através de ação direta sobre os vasos renais. são denominados de tiazídicos. Mecanismo de ação. Por essa razão. fármacos com ações semelhantes às das tiazidas foram descobertos. começa a ocorrer inibição da AC e aparece bicarbonatúria (Fig. apresentando grande solubilidade lipídica. O uso de tiazídicos popularizou-se pela administração via oral. 40-1. podendo ocasionar níveis tóxicos. Túbulo contornado distal Lúmen (urina) Na+ Na+ Cl- Tiazídicos x Interstício (sangue) ATPase K + Receptor hormônio paratiroide Na+ Ca2+ Ca2+ Fig. Na hipopotassemia. Esse efeito das tiazidas em geral está associado à depleção de volume extracelular com aumento secundário da reabsorção de urato no túbulo proximal. Hiperglicemia foi atribuída à inibição pancreática da liberação de insulina e ao bloqueio periférico da utilização tecidual de glicose. 419 . o que é atribuído à competição desse fármaco com mecanismo de secreção de ácido úrico. Pode ocorrer paralisia hipocalêmica no músculo estriado. Na hipopotassemia. levando ao aumento no plasma. por mecanismo ainda desconhecido. A suspensão do uso do fármaco costuma acompanhar-se de normalização da glicemia ou através da correção da hipocalemia. há menor secreção tubular do digital. Os suplementos de potássio não estão indicados e podem representar risco maior do que a hipocalemia. • Hiperuricemia: o tratamento crônico com tiazídicos pode levar a crises de gota. as tiazidas podem aumentar a sensibilidade aos digitálicos. Mecanismo de ação de diuréticos tiazídicos( ver texto) • Hiperglicemia: o efeito diabetogênico das tiazidas ocorre em pacientes prédiabéticos. podendo haver sintomas de intoxicação mesmo com baixas doses do cardiotônico. Os digitálicos são excretados no rim por filtração glomerular e por secreção tubular. É necessário tomar cuidado especial para assegurar uma ingestão dietética adequada de potássio em pacientes que estiverem recebendo tiazida e digital concomitantemente. porém raramente é de significação clínica em pacientes que estão numa dieta adequada.• Depleção de potássio: durante o tratamento crônico com um diurético tiazídico pode ocorrer hipocalemia. com forte história familiar. bem como eliminação do gradiente osmótico intersticial corticopapilar. Em vista do manejo de sódio por vários segmentos do néfron. entretanto. 40-2. no tratamento de pacientes com diabetes insípido nefrogênico. As alças de Henle têm grande capacidade de 420 . a urina não se tornará hipotônica na porção cortical do segmento diluidor. ao contrário de qualquer outro agente diurético. A inibição da reabsorção de NaCl poderá promover a excreção de 20% da carga filtrada de sódio. Mecanismo de ação.Usos terapêuticos. O efeito no túbulo proximal tem sido estudado por experiências com micropunção. Diuréticos de alça Os dois fármacos nesta categoria que são mais extensamente utilizados na prática médica furosemida e ácido etacrínico – foram desenvolvidos simultaneamente e independentemente no início da década de 1960. como avaliado por seu efeito sobre a excreção de bicarbonato. As tiazidas consideradas de ação curta apresentam um pico de ação cerca de 4 a 6 horas após ingestão e com duração total dos efeitos diuréticos de 8 a 12 horas. Essa capacidade é refletida no acúmulo de NaCl na luz tubular. tendo-se atribuído à furosemida e à bumetamida uma inibição sobre a AC. Não haverá formação de água livre e. São os agentes natriuréticos que agem na porção espessa do ramo ascendente da alça de Henle (Fig. se ocorre. Por outro lado. As tiazidas são indicadas na remoção de edemas generalizados de qualquer etiologia: como agentes anti-hipertensivos. portanto. consequentemente da reabsorção de NaCl nesta porção do néfron. significando temporariamente abolição do sistema multiplicador de contracorrente. As tiazidas são bem absorvidas pelo trato digestório. tal ação. O potente efeito diurético desses compostos pode ser explicado pela inibição do transporte de Na + /K + /Cl ¯no ramo ascendente espesso da alça de Henle. não é surpresa que a habilidade da inibição do transporte de cloreto de sódio no segmento ascendente da alça de Henle seja essencial à significante salurese. as de ação prolongada têm ação de 6 a 12 horas e com efeitos até cerca de 20 a 24 horas após administração. Esta poderosa ação depende de sua habilidade em inibir o transporte ativo de cloretos (na realidade cotransporte de Na. Quadro 40-1). a piretanida e a torsemida. K e Cl) naquele segmento. Esses fármacos bem como a bumetanida e outros mais recentes. a ação primária dos diuréticos de alta potência é a inibição da reabsorção de sódio e de cloreto no ramo ascendente da alça de Henle (Fig. porque causam significante aumento na excreção urinária de água e cloreto de sódio. deve ser extremamente fraca. e cerca de uma hora após administração oral já se demonstra o efeito natriurético. Portanto. são frequentemente chamados diuréticos de alta potência ou “teto alto”. o que corresponde a vultosa eliminação de água e NaCl. em pacientes com nefrolitíase resultante de hipercalciúria idiopática e podendo ser útil no tratamento da osteoporose (ver Capítulo 65). O ácido etacrínico não inibe a anidrase carbônica. 40-2). depressão dos elementos figurados do sangue. O 421 . porém podem ocorrer distúrbios gastrintestinais. Entretanto. mas os próprios diuréticos de alta potência não se somam entre si. Como já mencionado anteriormente. quando a reabsorção de cloreto de sódio é inibida nas alças. vêm ter à luz tubular por filtração glomerular e excreção tubular. eritema cutâneo e parestesias. Tal efeito é demonstrado pela inibição da depuração de água livre (CH2O) e também da conservação de água (TcH2O). principalmente pelo acúmulo de mercúrio. mais da metade é excretada. Também ocorre um aumento percentual na excreção de magnésio e cálcio. essa reabsorção pode aumentar para cerca de 50% quando a reabsorção de sódio no túbulo proximal está reduzida. 25% ou mais do filtrado de cloreto de sódio pode ser excretado no pico de diurese com o uso de furosemida e ácido etacrínico. Em altas doses e em experimentos isolados. Efeitos adversos. O significante efeito natriurético dos diuréticos de alça pode determinar depleção de potássio e hipovolemia. decorrente de um desequilíbrio hidroeletrolítico. Dependendo da dose e da velocidade de administração do diurético. Por isso. fadiga e intoxicação digitálica. poliúria. As substâncias deste grupo possuem ações acentuadamente semelhantes sobre o rim na maioria das espécies. As reações adversas com essas substâncias são raras. Estas alterações hemodinâmicas são de interesse. Uma das complicações que podem surgir com o tratamento diurético continuado é hipopotassemia. Nos rins. Os túbulos distal e coletor. pois o uso dos diuréticos de alta potência aumenta a secreção renal dessas substâncias. Efeitos renal e extrarrenal. estes foram retirados do uso clínico por sua toxicidade. Embora normalmente cerca de 25% do filtrado de sódio seja reabsorvido nas alças – menos na parte fina ascendente e talvez principalmente na parte grossa ascendente –. Alguns compostos (bumetanida e torsemida) deste grupo são metabolizados pelo sistema P450 e eliminados pelo fígado e nas fezes. os diuréticos de alta potência não possuem outros efeitos farmacológicos significativos além dos exercidos sobre a função renal. pois a taxa de eliminação urinária é de grande magnitude. têm limitada capacidade para aumentar a reabsorção de sódio. A influência dos mineralocorticoides neste fenômeno e a necessidade de se evitar a espoliação de potássio levaram à procura de fármacos com atuação no túbulo distal. em doses usuais. A ação diurética deste grupo de substâncias pode se somar àquela dos agentes menos eficazes. que envolve as prostaglandinas e a renina. muitos estudos têm indicado um mecanismo mais complexo. Não há acúmulo tecidual desses compostos mesmo em doses repetidas. Os diuréticos deste grupo são bem tolerados e facilmente absorvidos através do trato intestinal e se mantêm ligados às proteínas plasmáticas. entretanto. pode ocorrer aumento ou diminuição do fluxo sanguíneo renal. A maior taxa de fluxo no túbulo distal ocasiona aumento da excreção do potássio. já que indicam que as ações renais dessas substâncias são mais complicadas do que o simples aumento da excreção de soluto. com manifestações clínicas como: câimbras.conservar o sódio e caracteristicamente reabsorvem mais do que o incremento de cloreto de sódio que possa ser passado para elas do túbulo proximal. estes são os agentes natriuréticos mais potentes na atualidade com ação sobre o ramo ascendente da alça de Henle. Absorção e destino. Contudo. Outro grupo de substâncias de ação na alça de Henle são os compostos mercuriais. esses fármacos atuam sobre o transporte de eletrólitos em vários tecidos. Contudo. o ácido etacrínico e a furosemida promovem excreção semelhante à do cloreto de sódio. hepática ou renal. Alça ascendente Lúmen Interstício (urina) (sangue) Na+ Na+ K+ Cl- Furosemida + K X (+) ATPase K+ K+ Cl- Ca2+ Mg+ Fig. em altas doses. a furosemida inibe a anidrase carbônica. Entretanto. Usos terapêuticos. a menos que seja impraticável ou que a situação clínica exija uma diurese rápida. A via oral deve ser usada.uso crônico de diuréticos de alça pode levar a depleção de magnésio (hipomagnesemia). levando à excreção de bicarbonato. no que se refere a volume e composição da urina. com uma excreção de cloreto de sódio superior a 20% da 422 . Os diuréticos de alta potência são eficazes no tratamento de edema de origem cardíaca. 40-2. porém os resultados são inconclusivos. Esses diuréticos têm sido também usados em pacientes com insuficiência renal aguda precoce. em tais casos deve ser empregada a administração intravenosa ou intramuscular. não se indicando nos casos em que a insuficiência renal anúrica está claramente estabelecida. Mecanismo de ação de diuréticos de alça (furosemida) Em baixas doses. Por via intravenosa. é muito bem tolerada pelo organismo. é rapidamente absorvida. A bumetanida é uma substância bem tolerada. na mesma dose.carga filtrada. no ducto coletor. sendo que. epleronona e canrenoato de potássio. A piretanida é bem absorvida por via oral e exerce ações vasodilatadoras gerais. a secreção de potássio. acima de 500 mg/dia. Porém. Quando os diuréticos são administrados. vem ter ao lúmen tubular pelo processo de secreção tubular. o mais potente mineralocorticoide natural. Os mecanismos renais são de particular importância na manutenção tanto de potássio total do organismo quanto de suas concentrações no plasma. 2. um esteroide que é similar em estrutura química à aldosterona. a saber: 1. a furosemida pode ser empregada em altas doses. Quadro 40-1). Em razão da baixa toxicidade. Não competitivos com a aldosterona: amilorida e triantereno. O potássio é filtrado livremente no glomérulo e é quase completamente reabsorvido no túbulo proximal. aproximadamente. A espironolactona. A aldosterona estimula notavelmente a reabsorção distal de sódio e. e a sua ligação à cisteína no plasma diminui sua toxicidade. quando oralmente administrada. em algumas circunstâncias. Tem efeito inibidor no metabolismo. A furosemida administrada por via oral é rapidamente absorvida e seu efeito diurético já é visível ao fim da primeira hora. com máximo de ação após 2 horas e duração de 4 horas. Antagonista da aldosterona: espironolactona. A observação de que a progesterona pode bloquear o efeito renal da deoxicorticosterona. Este fenômeno é passivo e ocorre no túbulo distal e. entre 1 e 3 horas. Atualmente dois grupos de compostos com atuação diferente têm sido empregados como poupadores de potássio. prontamente. tem sido mostrado que: a) a 423 . A quantidade excretada na urina. é superior à potência natriurética da bumetanida. O ácido etacrínico é também rapidamente absorvido pelo trato intestinal e com atividade diurética de curta duração. originou o desenvolvimento de um antagonista da aldosterona. o aumento de sódio no túbulo distal contribui ainda mais para o equilíbrio negativo do potássio. no entanto. parece atuar através da competição do sítio receptor nuclear à aldosterona no rim e em outros tecidos (Fig.5 h) e duração do efeito diurético também mais longo. sendo que esse íon é lentamente absorvido a partir do trato intestinal. 40-3. sua ação é imediata. que. que é normalmente equivalente a 10% da quantidade filtrada. portanto. com efeito salurético aos 30 minutos e duração de efeito. Na ausência de aldosterona endógena (doença de Addison). A torsemida possui meia-vida mais longa (t1/2 3. Diuréticos poupadores de potássio As concentrações extra e intracelulares do íon potássio são normalmente mantidas em uma dieta normal. atingindo efeito máximo em 30 minutos e duração da resposta diurética de 2 a 3 horas. mesmo em pacientes com doença renal crônica. Esta substância é mais ativa que a furosemida. pode ocorrer surdez (ototoxicidade). Sua meia-vida é de cerca de 1 hora e a potência é inferior à da furosemida. Espironolactona. essa substância pode interagir com receptores de outros hormônios. O canrenoato de potássio e epleronona têm efeitos similares aos da espironolactona. anormalidades no ciclo menstrual. não é de surpreender que a espironolactona tenha modesta ação natriurética. Em virtude de a reabsorção na porção final do túbulo distal ser cerca de 5% da carga filtrada de sódio. b) a espironolactona pode reverter esses efeitos da aldosterona. não tem efeito. como é o caso da diidrotestosterona.aldosterona exógena reduz a excreção urinária de sódio e aumenta a de potássio. por si mesma. pode se manifestar impotência e na mulher. pois são eliminados na urina sem sofrer alterações. Os dois fármacos devem agir em sua forma nativa. Mecanismo de ação de poupadores de potássio. Amilorida e triantereno.3.40-3. 40. Foi demonstrado que o triantereno tem efeito natriurético no animal adrenalectomizado. O uso prolongado de espironolactona pode originar: a) retenção de potássio. reversível e independente do excesso de aldosterona. Quadro 40-1). No homem. c) a ação antagonista da espironolactona pode ser anulada pelo emprego de largas doses de aldosterona. d) a espironolactona. O local de ação dessas duas substâncias é também ao nível dos túbulos distal e coletor (Fig. b) pela afinidade com receptores esteroides. Ducto coletor Interstício (sangue) Lúmen (urina) Na+ + Na Amilorida Triantereno K+ K+ X ATPase aldosterona X + K H2O Espironolactona R ADH Canal de água Fig. São de efeito rápido. ocasionando um efeito antiandrogênico. que não é significantemente diferente do que no normal. Ambas as substâncias são prescritas em associação com outros diuréticos. 424 . ela pode aumentar a excreção de sódio em torno de 2% da carga filtrada. com hiperpotassemia. Supõe-se que elas atuem sobre a entrada de sódio do lúmen para a célula. Apresentam aplicação mais ampla do que a espironolactona. reduzindo sua concentração relativa. desidratação ou trauma. Este é o caso. p. retém água de equilibração osmótica. produzindo diurese osmótica. o volume urinário pode ser mantido. Como consequência. Portanto. Os estudos de depuração e micropunção empregando manitol têm mostrado que a 425 . Recentemente. Quando a taxa de filtração glomerular (TFG) é agudamente reduzida. os solutos do filtrado glomerular sofrem reabsorção mais completa. O efeito primário dessas substâncias é de substituir o NaCl. ex. do manitol. A presença de um soluto não absorvível na luz tubular promove diurese osmótica. isto é. o que reduz a concentração de sódio no líquido tubular com diminuição progressiva da sua reabsorção. em razão da permanência da fração de água ligada ao manitol. porque não reduzem a capacidade de reabsorção tubular suficientemente para compensar uma carga filtrada tão diminuta. água e manitol. Ação da amiloridase inicia cerca de 2 horas após a administração oral. O efeito diurético máximo do triantereno ocorre em 2 horas. bem como na excreção de cloreto de sódio. para corrigir alterações agudas no balanço de potássio. e o efeito máximo é obtido após 4 horas da ingestão. os diuréticos que normalmente inibem o transporte tubular podem também ser ineficazes. os diuréticos osmóticos conservam sua eficácia. sendo que clinicamente o primeiro é mais extensivamente empregado. farmacologicamente inativos. ao ser filtrado no glomérulo. aumentar a osmolaridade do líquido tubular. o manitol filtrado é também excretado na urina eliminada. O soluto não reabsorvido limita a reabsorção passiva de água. Se a TFG permanece severamente reduzida. ao contrário da espironolactona. Mecanismo de ação. apesar da função glomerular diminuída. cujo produto final será a eliminação de sal. a administração de cloreto de sódio não aumenta o fluxo urinário pela reabsorção tubular virtualmente completa desse eletrólito normal. mesmo com reduzida TFG. pode restabelecer a função excretora renal. é ainda filtrado no glomérulo. com duração de 10 horas. Isso acarretará maior oferta de sódio e água aos segmentos distais do néfron. o que concorre para dissipação do gradiente osmótico formado pelo sódio e pela ureia no mecanismo de concentração urinária. permanecem na luz tubular em concentração elevada. Os diuréticos osmóticos têm as seguintes propriedades: baixo peso molecular. não se ligam às proteínas do plasma.. A administração de uma solução isotônica. a ureia. pois agem também na ausência de hiperaldosteronismo. são indicadas por agirem rapidamente. O manitol. No entanto. tal como o cloreto de sódio. mas somente se houver melhora na hemodinâmica renal. Ainda. um soluto impermeante que. Nessas condições.. ex. a glicose e a isossorbida. o manitol aumenta o fluxo sanguíneo medular. de modo que são livremente filtradas no glomérulo. de modo que há queda significante na taxa do fluxo urinário e na excreção do soluto. sua concentração vai-se reduzindo dentro do túbulo. Além disso. As substâncias mais comumente empregadas como diuréticos osmóticos são: o manitol. p. uma diurese osmótica. Ocorrendo reabsorção de sódio. nessa mesma condição. a epleronona foi indicada no tratamento da hipertensão arterial Diuréticos osmóticos Algumas substâncias usualmente denominadas de não eletrólitos possuem o atributo de causar aumento no fluxo urinário. como resultado de choque hipovolêmico. mantendo o fluido tubular isotônico. Normalmente... Kidney Int... P.65.U. Fisiologia Renal. O manitol. não é comum ao organismo. v.. E. SAMPOGNA. Pharmacol. 339. Rev.. é administrado por via intravenosa. ele é totalmente filtrado e permanece dentro do sistema tubular até ser excretado na urina. 1996. B. KAPLAN. Entre as substâncias reabsorvidas ativamente pelos túbulos. p. ROSE. ERALY. M. pelo retardo de sua reabsorção ou aumento de sua secreção tubular.V. sendo reabsorvida contra gradiente de concentração. A glicose. Med..45-62. p. 1983. The molecular pharmacology of organic transporters: from DNA to FDA? Mol.335. S.23. Não se liga às proteínas plasmáticas e é livremente filtrado na membrana do capilar glomerular.. Pharmacol.1. DELPIRE. NIGAM. v. v. S. não sendo excretado por outro órgão a não ser o rim.557-568. Molecular mechanisms of Na Cl cotransport. por ser metabolizada no fígado e em outros tecidos. não sofre a influência das diferenças de potencial elétrico. R. Annu. 1971.54-141.58.M. J. Diuretic therapy.S. BRATER.649-668. ELLORY. J.. p.T. No homem. constituindo.D. 1983. em condições normais. a excreção urinária de glicose é praticamente nula em condições normais. BRATER. alça de Henle e porção inicial do túbulo distal (Quadro 40-1). BIBLIOGRAFIA ANDERSON. 426 . no diagnóstico e tratamento da insuficiência renal aguda. BUSH..inibição de reabsorção de água e cloreto de sódio ocorre no túbulo proximal. embora seja um açúcar de baixo peso molecular (dissacarídeo).C. O manitol é similar à inulina: uma vez injetado (usualmente intravenosamente).. é raramente utilizada como diurético. p.. quando uma alta taxa de fluxo tubular pode aumentar a excreção urinária do agente tóxico. K. Engl.B. o manitol é utilizado em neurocirurgia para diminuir o edema cerebral. em quantidades não mensuráveis. Diuréticos.. FURTADO. precisa ser administrada em grandes doses. p. A ureia é o principal catabólito do metabolismo proteico nos animais ureotélicos e.19. Semin.C. p. Molecular sites for diuretic action. 2004. V. p.L.. Pharmacodynamic considerations in the use of diuretics.479-487. o mais importante catabólito não volátil em geral. Drugs. v. Uma infusão intravenosa de manitol é o meio mais confiável para aumentar o fluxo urinário. M. KINCAID-SMITH. B. Essa propriedade é utilizada em muitos casos de intoxicação.K.336-352.9. Usos terapêuticos. Sci. a excreção de potássio está aumentada por diminuição da reabsorção no túbulo proximal e na alça de Henle e aumento da secreção no túbulo distal. Metabolic and adverse effects of diuretics. Como substância sem carga elétrica.P. Trends Pharmacol.416-421.. Nephrol.R. Absorção e destino. MOUNT. para produzir diurese. BHATNAGAR. D. v.A. Porém. a glicose é uma das mais importantes e mais bem estudada. Diuretics. v. Rev. não sendo metabolizado no organismo e nem reabsorvido em túbulos renais. 1999. p. WILCOX. D. D. HENDRY. 1991.C. N. v.39.R. 387-395. O manitol é também usado na profilaxia. Toxicol. Ademais. 1988. a principal substância osmoticamente ativa na urina. Com o emprego do manitol. à exceção das duas substâncias anteriores. J. Annu. Diuretics. p. C. além disso. São Paulo: E. 1998. Physiol. v. Os gastos com internações por DIC em 1997 representaram 0. em virtude de espasmos que reduzem o fluxo coronariano. as doenças cardiovasculares são a principal causa de morte. Os principais agentes farmacológicos são os nitratos e derivados. como também em situações de estresse emocional e físico. Nesse grupo. a DIC representou cerca de 1% das internações no período de 1993 a 1997. pacientes que não pioram o quadro clínico com angina instável ou infarto do miocárdio até os casos de morte súbita como primeira e única manifestação. Dentre as doenças cardiovasculares.5%). no Brasil. A dor da angina tem localização retroesternal com irradiação para região precordial e face interna do membro superior esquerdo. As características da angina variante (Prinzmetal) são o aparecimento em repouso ou precipitação por fatores emocionais que se repetem nos mesmo horários do dia. em 53. de caráter opressivo e com duração em torno de 5 a 10 minutos.3% dos casos. Angina. Os pacientes com angina progressiva apresentam aumento da intensidade da dor e diminuição da capacidade de realizarem esforços físicos nos últimos 3 meses. sendo que os fatores responsáveis pode ser trombose oclusiva ou suboclusiva sobre uma placa aterosclerótica ou espasmo. O espectro heterogêneo destas manifestações clínicas varia desde pacientes acometidos de angina estável com muitos anos de evolução. Esses episódios são decorrentes do desequilíbrio entre a oferta e o consumo de oxigênio do miocárdio. Os precipitadores dos episódios isquêmicos foram identificados. os antagonistas β-adrenérgicos. A sensação de angina é similar entre as formas típica e variante. Na angina instável. as características são ausências de variações na intensidade da dor anginosa e na frequência das crises anginosas nos últimos 2 meses. O sintoma primário da DIC é a angina pectoris causada por episódios transitórios da isquemia miocárdica sem haver lesões necróticas. É acompanhada de supradesnivelamento do segmento ST. Assim. a angina de início recente tem como característica o surgimento da isquemia miocárdica no máximo de 3 meses. os bloqueadores do canal de cálcio. o destaque maior é para doença isquêmica do coração (DIC) nas suas diferentes manifestações clínicas (codificada em 410-414 pela CID). sendo a ocorrência do infarto agudo do miocárdio mais frequente pela manhã e no inverno (ver Capítulo 13). a angina de peito (angina pectoris) foi a mais frequente. seguidas do infarto do miocárdio (26. Na angina crônica estável.012% do PIB. a característica principal é a ocorrência de dor intensa com duração de 20 minutos até algumas horas. Neste capítulo serão comentados os fármacos usados no tratamento da angina. os hipolipemiantes 427 .Capítulo 41 Fármacos Usados no Tratatamento da Isquemia Miocárdica INTRODUÇÃO No mundo inteiro. Em relação às outras classes. surgindo com repouso ou esforços mínimos. NITRATOS E DERIVADOS Química. A 428 . Os efeitos farmacológicos do NO parecem ser idênticos ao fator de relaxamento do endotélio. resultando em vasodilatação por outro mecanismo.(ver Capítulo 45) e os agentes antiplaquetários (ver Capítulo 46). A pressão arterial pode diminuir discretamente e a frequência cardíaca permanece inalterada ou levemente aumentada por ação reflexa. A venodilatação resulta em redução da pressão diastólica dos ventrículos esquerdo e direito.41-1. enquanto que a miosina de cadeia leve. Os nitratos. sendo também um sinalizador para outras células. dinitrato de isossorbitol. 5-mononitrato de isossorbitol e tetranitrato de eritritol. A proteína-quinase dependente de GMPc catalisa a fosforilação de proteínas do músculo liso. Efeitos hemodinâmicos. nitroglicerina. Mecanismo de ação. Doses baixas de nitroglicerina produzem dilatação das veias que predominam sobre aquela das arteríolas. Novos agentes antianginosos (nicorandil) em fase experimental podem atuar através da liberação de NO e aumento da permeabilidade dos canis de K+ . nitratos e nitroprussiato (ver texto). por isso são denominados de nitrovasodilatadores. sofre desfosforilação. Mecanismo de ação do relaxamento muscular pelo NO gerado por nitritos. NO + Guanilil ciclase Guanilil ciclase GTP * GMPc PKG Miosina quinase Miosina quinase – PO4 (inativa) Fig. responsável pela manutenção do estado de contração muscular. Os nitratos são relaxantes da musculatura lisa de artérias e veias. Os nitratos disponíveis para o uso clínico são: nitrito de amilo. nitritos e outros compostos como nitroprussiato têm capacidade de gerar espécie reativa de radical livre NO que ativa a guanililciclase e aumenta a síntese de GMPc no músculo liso e de outros tecidos (ver Capítulo 22). A redução de nitratos é fator importante para biodisponibilidade desses compostos. Hipotensão postural e outras manisfestações associadas. Por via oral. Efeitos no consumo de oxigênio do miocárdio. os efeitos máximos ocorrem em 60 a 90 minutos. sendo eficazes no tratamento de crises agudas de angina pectoris. Vias de absorção. são mais evidentes quando o paciente faz uso do medicamento em posição ereta. Os nitratos são medicamentos usados rotineiramente 429 . porém os fármacos devem ser administrados em quantidades maiores em razão da eliminação pré-sistêmica hepática. Os efeitos circulatórios sistêmicos dos nitratos podem diminuir o consumo de oxigênio do miocárdio. que é um dos determinantes do consumo de oxigênio do miocárdio. uma interrupção no uso clínico de nitratos é recomendada após 24 a 48 horas. Em geral. os mecanismos para os efeitos hemodinâmicos dos nitratos não estão suficientemente claros. O fluxo sanguíneo coronariano pode aumentar transitoriamente em consequência da vasodilatação coronariana. A administração rápida de doses elevadas de nitratos produzem redução da pressão sistólica e diastólica e do débito cardíaco. como tontura e fraqueza. destino e eliminação. A cefaleia é mais comum. admite-se que os nitratos têm capacidade de causar dilatação e de prevenir a vasoconstrição de grandes vasos epicárdicos e sem prejudicar autoregulação nos pequenos vasos. à dilatação da capacidade venosa e à resistência vascular arteriolar. é indesejável. Usos terapêuticos. os nitratos não afetam a contratilidade cardíaca. O consumo de oxigênio ocorre através da redução do estresse de parede ventricular durante sístole. Os metabólitos desnitrados são vasodilatadores menos potentes que os compostos de origem. Entretanto. Taquicardia e vasoconstrição periférica reflexas podem ocorrer por ativação de reflexos simpáticos. A interação entre nitratos e sildenafil. A precipitação do glaucoma pelo aumento da pressão intraocular causada por nitratos é discutível. Os nitratos diminuem tanto a précarga como a pós-carga.resistência vascular pulmonar e o débito cardíaco são levemente reduzidos. Os pacientes devem ser advertidos para o uso do sildenafil num período de 24 horas antes da administração de nitratos. Os nitratos são biotransformados no fígado através de uma hidrólise redutiva catalisada pela glutationanitrato orgânico redutase. fármaco usado no tratamento da disfunção erétil. podendo ser controlada através da redução da dose. pela queda acentuada da pressão sistólica. devidas respectivamente. O início da ação ocorre entre 1 e 2 minutos e cessa após 1 hora. enquanto que pós-carga é a tensão sistólica na parede ventricular durante a ejeção de sangue. Este pode ser influenciado por vários fatores que são agrupados em: pré-carga e pós-carga. Efeitos adversos. Como a tolerância aos efeitos hemodinâmicos instala-se rapidamente. A pré-carga é determinada pela pressão diastólica final que distende a parede ventricular. Os nitratos em geral são bem absorvidos por via sublingual. Os efeitos adversos são geralmente resultantes de ações secundárias sobre o sistema cardiovascular. Em casos de pacientes com oclusão coronariana aterosclerótica. porém a terapia adicional com bloqueadores de canal de cálcio é frequentemente necessária. o consumo de oxigênio.3 mL.5-13 mg. absorção transdérmica 2. sublingual 6.15-1. Efeitos em mecanismos que aumentam diretamente a [Ca2+]i e consequentemente afetam o influxo de Ca2+ extracelular ou a liberação de Ca2+ de estoques intracelulares. precisa-se ressalvar que os efeitos desses fármacos nem sempre são revertidos por Ca2+ de modo competitivo. sublingual 10-60 mg. b) benzotiazepinas (diltiazem). nicardipino.5 min 10-30 min 6-8 h 8-10 h 10-60 min 4-6 h 6-10 h BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO Química. tais como extrusão de Ca2+ e captação ou ligação de Ca2+ intracelular. Os nitratos são adjuvantes no tratamento do infarto do miocárdio e da insuficiência cardíaca congestiva. Atualmente.5-5 mg. Efeitos em mecanismos que participam na redução da [Ca2+]i. c) diidropiridinos (nifedipino. nitrendipino. sublingual e intravenosa. Quadro 41-1. 2. A nitroglicerina intravenosa é indicada no tratamento de pacientes de alto risco com angina instável. amlodipino. oral Duração de efeito 3. consequentemente.). Através da vasodilatação. Os efeitos exercidos por fármacos que interagem com o cálcio no ciclo contração-relaxamento podem ser considerados em 3grupos distintos: 1.para tratamento bem como para profilaxia de crises de angina (Quadro 41-1). no entanto. A expressão “antagonista do cálcio” leva a supor relação de semelhança e interação agonista-antagonista em nível de receptor. os bloqueadores dos canais de cálcio do tipo L em uso clínico são pertencentes às seguintes classes: a) fenilalquilaminas (verapamil). A administração de nitrato de ação prolongada é ocasionalmente eficaz na abolição de episódios de angina variante. nisoldipino. nimodepino etc. oral 20 mg. via oral.2 mg. Nitratos usados no tratamento da angina Nitratos Nitrito de amilo Nitroglicrina Dinitrato de isossorbitol 5-Mononitrato de isossorbitol Dosagens usuais 0. Mecanismos de ação. oral (ação prolongada) 10-25 mg. 430 . Os nitratos podem ser administrados topicamente. esses dois efeitos reduzem o estresse de parede e. inalação 0. d) diarilaminopropilamina (bepridil).18-0. os nitratos reduzem o retorno venoso e diminuem a pressão arterial. Todos diminuem a resistência vascular coronariana. Bloqueio efetuado por compostos não carregados ionicamente no pH fisiológico. portanto. O nifedipino. diidropiridinos apresentam efeitos cardiovasculares muito semelhantes àqueles do nifedipino. Os mecanismos de ação envolvidos são basicamente dois: 1. Deve-se chamar a atenção. 2. Tanto a despolarização quanto a contração da fibra muscular lisa vascular dependem respectivamente do influxo e da concentração intracelular de cálcio. pode haver alguma seletividade da nicardipino de menor potência dos efeitos inotrópicos positivos quando 431 . Via de regra. depende do potencial da membrana) e uso-dependente (isto é. Assim. ex. In vivo.3. Os canais de Ca2+ do tipo L podem ser bloqueados por vários compostos orgânicos. aumentando. Os fármacos que causam os efeitos 1 e 2 podem ser designados como “inibidores da disponibilidade de Ca2++ . do rendimento cardíaco). dois fenômenos são responsáveis pela contração dessa musculatura: acoplamento eletromecânico e farmacomecânico (Fig. o fluxo sanguíneo nesse leito. que afetam a atividade das proteínas contráteis. para o fato de o bloqueio dos canais voltagem-dependentes (mecanismo 1) ser mais sensível do que o bloqueio exercido sobre o acoplamento agonista-receptor (mecanismo 2). portanto. os efeitos vasculares são obtidos com doses muito inferiores àquelas necessárias para determinar ação cardíaca direta.os que deprimem os efeitos celulares do Ca2+ sem alterar o [Ca2+] i previamente elevada podem ser chamados “inibidores dos efeitos do Ca2+”. determina vasodilatação arterial seletiva com pouca ou nenhuma atividade sobre os vasos de capacitância (venosa/pré-carga). como as diidropiridinos (nifedipino. quando administrada intravenosamente. Por exemplo. entretanto. depende das condições de menor ou maior estimulação da estrutura). De modo geral. Bloqueio predominantemente a partir da superfície interna da membrana por penetração no canal quando aberto (p. Entre as ações importantes deste grupo de fármacos estão: dilatação das artérias coronarianas (melhoria. A nifedipino in vitro determina efeito inotrópico negativo. Os bloqueadores dos canais de cálcio reduzem a mobilização de Ca2” e. Os principais bloqueadores dos canais de cálcio apresentam as seguintes potências vasodilatadoras: nifedipino > verapamil > diltiazem. a musculatura lisa arterial é bastante sensível a esses fármacos. De modo geral. Efeitos hemodinâmicos. aminas terciárias carregadas como o verapamil e seus derivados e o diltiazem). A ação desses fármacos não é voltagem-dependente e nem uso-dependente. aumento da perfusão subendocárdica e relaxamento dos ventrículos (melhora o rendimento cardíaco). 41-2). Efeitos em processos desencadeados pela fração livre de Ca2+ intracelular. nisoldipino e outros). nitrendipino. por via sublingual. dificultam a elevação da [Ca2+]. ela aumenta o desempenho cardíaco de forma mais eficiente em ventrículos comprometidos (mas não insuficientes) do que em ventrículos normais. A potência bloqueadora desses fármacos é caracteristicamente voltagem-dependente (isto é. ao passo que a musculatura venosa (pré-carga) não o é. portanto. Musculatura lisa vascular. comparada com o nifedipino. Abertura de canais de cálcio Ca 2+ intracelular calmodulina 2+ Complexo Ca -calmodulina * Miosina-quinase MC (MC) miosina miosina-PO4 actina contração . Fig. 42-2. Mecanismo de aço dos bloqueadores dos canais de cálcio. O verapamil apresenta potência vasodilatadora inferior à do nifedipino, não atuando sobre vasos de capacitância. É dotado de notável ação cardíaca; em doses capazes de produzir vasodilatação periférica, determina intensos efeitos (dromotropismo, inotropismo, cronotropismo e batmotropismo negativos) por ação cardíaca direta. Várias compensações fisiológicas ocorrem após injeção intravenosa do fármaco. O verapamil reduz a pressão arterial determinando taquicardia reflexa, que, por sua vez, é antagonizada pelo efeito cronotrópico negativo direto. Por outro lado, o inotropismo negativo é compensado tanto pelo aumento reflexo do tono simpático como pela redução da pós-carga (vasodilatação arterial). A administração oral do fármaco leva à diminuição da pressão arterial e da resistência periférica, sem grande alteração do cronotropismo. O diltiazem, quando administrado intravenosamente, reduz sensivelmente a pressão arterial por ação vasodilatadora arteriolar, ocasionando aumentos reflexos do cronotropismo e de débito cardíacos. A resposta cronotrópica, entretanto, é bifásica: em primeiro lugar, ocorre aumento reflexo e depois há redução pela ação direta do fármaco. Após administração oral, o diltiazem determina prolongada queda da pressão arterial e do cronotropismo cardíaco. 432 O bepridil reduz a pressão arterial e a frequência cardíaca em pacientes com angina de esforço e aumenta o desempenho ventricular esquerdo em paciente com angina, porém os seus efeitos adversos limitam seu uso clínico para pacientes refratários. Efeitos em células cardíacas. Em miócitos e em tecidos de condução dos átrios e dos ventrículos, a despolarização ocorre à custa de duas correntes iônicas dirigidas para o interior da célula, uma transportada pelo Na+ (canais rápidos) e outra pelo Ca2+ (canais lentos). A entrada de Ca2+ no interior do miócito e sua subsequente ligação à troponina bloqueiam a inibição que esta última exerce sobre a reação contrátil, permitindo assim a interação entre actina e miosina e, por fim, a contração. Esta é a base que explica o aparecimento de efeito inotrópico negativo após bloqueio dos canais lentos de Ca2+ por verapamil e diltiazem. Tanto a frequência de disparo no nó sinusal quanto a condução no nó atrioventricular estão diminuídas na vigência da ação desses bloqueadores. Esses efeitos decorrem, em parte, do retardo na recuperação da atividade dos canais lentos de Ca2+, isto é, eles apresentam dificuldades em readquirir sua propriedade de transportar cálcio em resposta a novo estímulo. Características próprias diferenciam os diversos bloqueadores de cálcio quanto à sua ação cardíaca. O nifedipino reduz a corrente de Ca2+ sem interferir na recuperação do canal. Seu efeito é dose-dependente e, em termos práticos, frequência-dependente. Em doses terapêuticas, seu efeito sobre a condução A-V é praticamente desprezível. O verapamil tanto reduz a magnitude da corrente de Ca2+ quanto a taxa de recuperação do canal de Ca2+, sendo seu efeito frequência-dependente, à semelhança do que se passa com o diltiazem. O bepredil, como verapamil, inibe tanto a corrente de Ca2+quanto a corrente rápida de Na+. Absorção, destino e eliminação. Os bloqueadores de cálcio são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal, porém sua biodisponibilidade, em alguns casos, é baixa, consequente a uma importante eliminação pré-sistêmica hepática. Os efeitos desses fármacos iniciam-se dentro de 30 a 60 minutos, após a administração por via oral, com exceção para os agentes de ação prolongada como amlodipino e felodipino. O verapamil, quando administrado por via intravenosa, possui um efeito hipotensor fugaz com pico de ação em 5 minutos e duração de 10 a 20 minutos. Esses agentes se ligam a proteínas plasmáticas em cerca de 70 a 98%. O local do metabolismo do verapamil é o fígado, onde se transforma principalmente em norverapamil (n-desmetil-verapamil) através de uma Ndesalquilação. O diltiazem é biotransformado em derivado desacetilado que possui potência menor que o diltiazem, como um vasodilatador. Os diidropiridinos são metabolizados no fígado, resultando em derivados desidrogenados inativos ou fracamente ativos. A eliminação dos bloqueadores de cálcio é feita principalmente pelos rins, uma pequena parte desses agentes é eliminada pelo trato gastrintestinal. A meia-vida desses compostos varia entre 1 e 60 horas. Efeitos adversos. São poucos e discretos, geralmente secundários à ação vasodilatadora das diidropiridinas. Os pacientes desenvolvem cefaleia, hipotensão arterial, ruborização, tonturas, edema de membros e vômitos. Em raros casos pode ocorrer piora do quadro anginoso para nifedepino em decorrência talvez de fenômenos de roubo de fluxo ou de hipotensão frente a lesões 433 coronarianas fixas. O verapamil, quando administrado por via intravenosa, leva ocasionalmente a efeitos secundários à própria ação do fármaco, como hipotensão e distúrbios da condução atrioventricular. Bradicardia severa, hipotensão ou mesmo assistolia ventricular já foram descritas, porém na maioria das vezes ocorrem quando associou-se o verapamil a βbloqueadores. As contraindicações principais do verapamil concentram-se em casos de doença do nó sinusal, bradicardia, hipotensão arterial, distúrbios da condução atrioventricular e disfunção ventricular esquerda. Em consequência das propriedades antiarrítmicas do bepredil (ver Capítulo 42) ocorrem efeitos adversos arrítmicos, como também foram descritos casos de agranulocitose que limitam o uso clínico desse agente. Usos terapêuticos. Atualmente, os bloqueadores do Ca++ têm ampla gama de indicações terapêuticas, sendo seu uso útil em diversas doenças cardiovasculares. Angina. Na angina pectoris, tanto na sua forma aguda, em que o componente vasoespástico assume um papel etiopatogênico básico, quanto na sua forma crônica desencadeada por um aumento do consumo de O2, os bloqueadores de Ca++ são empregados com benefícios (Quadro 41-2). Por seu efeito vasodilatador coronariano direto, o nifedipino, particularmente, é capaz de aumentar o diâmetro da luz vascular, aliviando o vasoespasmo e promovendo maior fluxo sanguíneo ao miocárdio isquêmico em casos de angina de Prinzmetal, angina instável, angina do recente início e angina pós-infarto. Na angina estável crônica, classicamente desencadeada aos esforços, a ação principal dos bloqueadores do Ca++ se faz principalmente através da redução da demanda de O2 resultante da queda da pós-carga e da diminuição da contratilidade miocárdica. Outros efeitos associados que contribuem para melhor relação na razão oferta e consumo de O2 residem na capacidade que têm os bloqueadores de Ca++ de dilatar coronárias obstruídas, mesmo de uma maneira fixa, e na capacidade que essas substâncias têm de favorecer a abertura de vasos colaterais e de proteger miocárdio isquêmico. Outros usos. Os bloqueadores de canal de cálcio são usados também no tratamento de arritmias cardíacas (ver Capítulo 44) e da hipertensão arterial (ver Capítulo 42). Além disso, os bloqueadores do Ca++ têm sido utilizados em uma série de outras patologias clínicas, como na miocardiopatia hipertrófica, na profilaxia e no tratamento do espasmo cerebral que acompanha a hemorragia meníngea, em doenças do tecido conectivo acompanhadas pelo fenômeno de Raynaud e nas crises de enxaqueca. Quadro 41-2. Bloqueadores de canais de cálcio tipo L usados no tratamento da angina Fármacos Amlopidino Nicardipino Nifedipino Bepridil Diltiazem Verapamil Dosagens usuais 5-10 mg, oral, uma vez ao dia 20-40 mg, oral, a cada 8 horas 20-40 mg, oral, a cada 8 horas 200- 400 mg, oral, uma vez ao dia 30-80 mg, oral, a cada 6 horas 80-160 mg, oral, a cada 8 horas 434 . Não há evidências de que os bloqueadores dos canais de cálcio sejam benéficos no tratamento e na prevenção secundária do infarto agudo do miocárdio. ANTAGONISTAS β-ADRENÉRGICOS Os antagonistas β-adrenérgicos são eficazes no tratamento da crise anginosa de esforço e na melhora da sobrevivência de pacientes acometidos de infarto do miocárdio. Entre os antagonistas β-adrenérgicos, o propranolol é o mais avaliado como agente antianginoso, embora outros como o timolol, atenolol e metoprolol também possuam tais propriedades cardioprotetoras (ver Capítulo 17). A eficácia dos antagonistas β-adrenérgicos no tratamento da angina de esforço pode ser explicada pela redução do consumo de oxigênio do miocárdio pelo efeito inotrópico negativo e pela redução da pressão arterial durante o exercício. Ao empregar-se um β-bloqueador adrenérgico, é importante ter em mente que o fármaco atuará não apenas corrigindo o aumento da frequência e do inotropismo cardíaco em resposta ao estresse ou exercício, mas também impedindo a manifestação de importantes atividades do organismo, tais como: o aumento da velocidade de condução AV; o relaxamento da musculatura lisa dos brônquios, além de uma série de manifestações metabólicas. As consequências do bloqueio das atividades metabólicas e hemodinâmicas provocadas pelos β-bloqueadores adrenérgicos devem ser avaliadas. PERSPECTIVAS Na avaliação clínica eficácia de um tratamento antianginoso é importante observar a seleção de pacientes nos estudos clínicos e como também uma combinação de fatores fisiopatológicos e evolutivos da doença. Neste sentido, a gravidade da angina, demanda miocárdica de O2 e a presença de espasmos são fatores determinantes para a eficácia do tratamento antianginoso. Ademais, a escolha dos agentes farmacológicos em esquemas posológicos adequados é fundamental para obtenção de bons resultados. Metanálises para comparação entre os bloqueadores dos canais de cálcio, antagonistas de βadrenérgicos e nitratos foram feitas para escolha desses agentes. Outro aspecto abordado nas estratégias terapêuticas antianginosas é associação medicamentosa entre as diversas categorias de agentes antiaginosos com intuito de redução de dose, aumento da efetividade e diminuição de efeitos adversos. Vale lembrar que nem sempre essas associações atingem o potencial terapêutico desejado. Como exemplo de efetividade é a associação de nitratos e antagonistas de receptores βadrenérgicos no tratamento da angina de esforço. Recentemente, foi feita tentativa para obtenção de efetividade adicional com novos agentes “metabólicos” , a pirexilina que reduz a demanda de O2 do miocárdio através de desvio da oxidação de ácidos graxos para o metabolismo da glicose. Vale lembrar os stents intravascualares (coronarianos) que podem melhorar a angina, apesar de sua limitação de eficácia a longo prazo. 435 BIBLIOGRAFIA ABERNETHY, D.R.; SCHWARTZ, J.B. Calcium-antagonists drugs. N. Engl. J. Med., v.341, p.1477-1457, 1999. DUDZINSKI, D.; IGARASHI, J.; GREIF, D.; MICHEL, T. The regulation and pharmacological of endonthelial nitric oxide synthase. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., v.46, p.235-276. 2006. 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Entre 11% a 20% da população adulta, com idade superior a 20 anos, nos países desenvolvidos e em desenvolvimento são portadores de HA, mas somente 50% desses pacientes sabem de sua doença, sendo responsável por milhões de mortes prematuras e apresenta um importante papel etiológico no desenvolvimento da doença cerebrovascular, isquemia cardíaca, insuficiência cardíaca e renal. O tratamento da HA tem sido associado a uma redução de cerca de 40% no risco do acidente vascular cerebral e de, aproximadamente, 15% na redução de risco para o infarto do miocárdio. Apesar de ser conhecido que o tratamento da HA previne as doenças cardiovasculares e aumenta a expectativa de vida, o controle e seu manejo ainda é inadequado. Além disso, a HA frequentemente coexiste com outros fatores de risco cardiovasculares, tais como: tabagismo, diabetes, dislipidemias e obesidade, que compõem os riscos cardiovasculares atribuídos à HA e que contribuem para as altas taxas de morbibidade e mortalidade destes pacientes. Diagnóstico. Convencionalmente, define-se a HA quando a pressão arterial for maior ou igual a 140/90 mmHg, normotensão quando menor ou igual a 120/80 mmHg e HA limite quando a pressão arterial estiver entre os valores citados. Estes limites são operacionais e arbitrários, uma vez que a relação entre pressão arterial e mortalidade é quantitativa e não qualitativa, pois, quanto mais alta a pressão arterial, menor a sobrevida e pior o prognóstico. O diagnóstico da HA é estabelecido através da medida da pressão arterial com o paciente em ambiente tranquilo e agradável, sem tensão emocional, após 10 minutos de repouso em posição supina, utilizando-se a média de três tomadas consecutivas em pelo menos duas ocasiões. Esse procedimento procura evitar o diagnóstico baseado em elevações causais de pressão arterial, pois há grande variabilidade nos níveis pressóricos ao longo do dia frente a estímulos internos (ver 437 ritmos biológicos, Capítulo 13) e externos. Etiologia. A maioria dos pacientes hipertensos não tem estabelecida a causa da HA arterial, denominando-a essencial, primária ou idiopática, diferente da HA arterial secundária, onde a causa é conhecida, como ocorre na hipertensão renal, hipertensão renovascular, feocromocitoma, hiperaldosteronismo primário ou coarctação de aorta. Estes indivíduos são geralmente assintomáticos e os sintomas, quando surgem, geralmente estão associados a comprometimento dos chamados “órgãos-alvo”: cérebro, coração e rins, porém todos os órgãos sofrem as consequências dos níveis pressóricos elevados, pois todos os vasos são atingidos. Em uma população em geral, os hipertensos têm maior incidência de acidentes vasculares cerebrais, episódios isquêmicos transitórios, angina pectoris, infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, insuficiência vascular periférica e alterações retinianas. A HÁ essencial apresenta, na maioria das vezes, evolução longa e caráter benigno. Existem alguns fatores, denominados fatores de risco, que influenciam aparecimento ou piora da hipertensão, bem como tratamento e prognóstico da doença, sem apresentar relação de causa e efeito, sendo os mais importantes: idade, sexo, hereditariedade, raça negra, obesidade, estresse e alta ingestão de sal. A pressão arterial média é produto do débito cardíaco (DC) e da resistência periférica total (RPt), sendo expressa pela equação (PAm = DC X RPt). Assim, a pressão arterial pode ser diminuída pela ação de fármacos sobre o débito cardíaco ou a resistência periférica, ou ambos. Para fins didáticos, os fármacos mais utilizados no tratamento da hipertensão arterial são classificados de acordo com seu mecanismo de ação. ANTI-HIPERTENSIVOS Os fármacos anti-hipertensivos constituem classe heterogênea de fármacos utilizados, dentre outras indicações, no tratamento da hipertensão arterial. Os medicamentos anti-hipertensivos podem ser divididos basicamente em seis grupos: diuréticos, inibidores adrenérgicos, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), bloqueadores de canais de cálcio, antagonistas de receptores AT1de angiotensina II, vasodilatadores diretos e inibidor direto da renina. Qualquer grupo de medicamentos, com exceção dos vasodilatadores de ação direta, pode ser apropriado para o controle da pressão arterial em monoterapia inicial, especialmente para pacientes com hipertensão em estágio I (leve) que não responderam às medidas não medicamentosas. Entretanto a monoterapia inicial é eficaz em apenas 40% a 50% dos casos. Para pacientes em estágio II e III é recomendado o uso de associações de fármacos anti-hipertensivos como terapia inicial. Serão apresentados os anti-hipertensivos disponíveis comercialmente no Brasil. Diuréticos Os diuréticos são fármacos utilizados no tratamento de estados 438 edematosos e da hipertensão arterial (Quadro 42-1). O mecanismo antihipertensivo dos diuréticos está relacionado primeiramente à depleção de volume e posteriormente à redução da resistência vascular periférica devida a diversos mecanismos. Agem primariamente sobre os rins e promovem o aumento da diurese e a eliminação de eletrólitos como o sódio e o cloro (ver Capítulo 40). Quadro 42-1. Diuréticos usados no tratamento da hipertensão arterial Grupo Fármaco Dose diária Duração da ação (mg) (h) Diuréticos tiazídicos Hidroclorotiazida Clortalidona Indapamida Indapamida SR 12,5-25 12,5-25 2,5-5 1,5-5 12-18 24-72 18-24 Diuréticos de “teto alto” Bumetamida Furosemida Piretanida 0,5-4 20-120 6-12 4-6 4-6 24 Diuréticos poupadores de potássio Espironolactona Amilorida Triantereno 25-100 2,5-10 50-100 8-12 24 12 Os diuréticos são eficazes no tratamento da HA e na redução da morbidade e mortalidade cardiovasculares. Estes fármacos são muito utilizados em todos os esquemas de tratamento da HA arterial, na monoterapia e em associações. Inicialmente, após administração do diurético, ocorre diminuição do débito cardíaco e do volume plasmático. Na terapêutica crônica, verifica-se normalização do débito cardíaco, queda da resistência periférica e discreta redução do volume plasmático. Como anti-hipertensivos, são preferidos os diuréticos tiazídicos e similares em baixas doses. Os diuréticos de alça são reservados para situações de hipertensão associada a insuficiências renal e cardíaca. Diuréticos tiazídicos. Estes fármacos diferem entre si basicamente pela duração da ação e consequentemente na comodidade posológica, sendo a resposta hipotensora semelhante. São diuréticos com ação prolongada que, juntamente com os β-bloqueadores, são fármacos de escolha para a primeira etapa do tratamento da hipertensão arterial, devido à tolerabilidade, eficácia, baixa incidência de efeitos adversos, baixo preço e comodidade posológica. De modo geral, obtém-se normalização da pressão arterial em 60-70% dos hipertensos leves e moderados somente com o uso de tiazídicos. Outros compostos, como a indapamida, 439 apresentam atividade diurética comparável à dos tiazídicos e atividade bloqueadora dos canais de cálcio, proporcionando potencialização do efeito hipotensor. Diuréticos de teto alto. São fármacos úteis por via oral no tratamento de estados edematosos, como na insuficiência cardíaca congestiva, renal ou hepática, enquanto que por via parenteral, em situações que exigem diurese rápida e profusa, como por exemplo no edema agudo pulmonar. No tratamento da HA, estes fármacos são indicados a pacientes hipertensos portadores de insuficiência cardíaca e/ou insuficiência renal, pois, ao contrário dos diuréticos tiazídicos, são eficientes em pacientes com filtração glomerular reduzida, geralmente abaixo de 30 ml/min. Nas emergências hipertensivas, são administrados por via parenteral como adjuvantes à terapêutica. Diuréticos poupadores de potássio. A espironolactona, triantereno e amilorida são diuréticos fracos, frequentemente utilizados no tratamento da HA em associações com tiazídicos ou diuréticos de alça, sendo úteis também na prevenção e no tratamento da hipopotassemia. Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos São indicados principalmente, no tratamento de HA, doenças cardíacas isquêmicas, insuficiência cardíaca e certas arritmias cardíacas (Quadro 42-2). Atuam através do bloqueio dos receptores β-adrenérgicos, impedindo a atuação das catecolaminas nesses receptores. Quadro 42-2. Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos usados no tratamento da hipertensão arterial Fármaco Dose diária (mg) Nº administração/dia Bisoprolol 2,5-10 1-2 Atenolol 25-100 1-2 Carvedilol 12,5-50 1-2 Nadolol 40-120 1 Metoprolol 50-200 1-2 Pindolol 10-40 1-2 Propranolol 40-80 2-3 Os mecanismos de ação anti-hipertensiva destes fármacos envolvem: a) ação direta no sistema nervoso central; b) bloqueio adrenérgico; c) redução de atividade de renina plasmática; d) aumento das prostaglandinas; e) redução do débito cardíaco; e) alteração no limiar de disparo dos barorreceptores. Os β-bloqueadores, juntamente com os diuréticos, constituem fármacos de escolha no tratamento da hipertensão arterial. Os bloqueadores β-adrenérgicos podem ser úteis como terapêutica inicial nos pacientes jovens, especialmente naqueles com frequência cardíaca de repouso elevada, pacientes com doença 440 cardíaca isquêmica, ansiosos, com enxaqueca e arrítmicos. Em pacientes que não respondem à terapêutica diurética isolada, doses pequenas de simpatolíticos (incluindo o grupo β-bloqueador) são adicionadas, e nesse caso, o β-bloqueador passa a constituir um fármaco com eficiência comparável a de outros simpatolíticos de ação central ou periférica. Antagonistas dos receptores α-adrenérgicos São utilizados no tratamento da HA e da insuficiência cardíaca congestiva.. Os antagonistas dos receptores α1 inibem a vasoconstrição produzida pela noradrenalina e não impedem a retroalimentação negativa. São fármacos utilizados geralmente associados a diuréticos. São representantes desta classe de fármacos: a prazosina (1-20mg, 2 a 3 vezes/dia), a doxazosina (1-16mg/dia) e a terazosina (1-20mg, 1 a 2 vezes/dia). Antagonista dos receptores α e β-adrenérgicos Este tipo de anti-hipertensivo, representado pelo labetalol, apresenta a propriedade de bloquear tanto os receptores α como os β-adrenérgicos (antagonista não seletivo). O labetalol é agente hipotensor potente, útil no tratamento da hipertensão essencial, da hipertensão e de outros efeitos cardiovasculares associados ao feocromocitoma e no tratamento da hipertensão rebote que ocorre com a interrupção abrupta da clonidina e de outros anti-hipertensivos. Inibidores Adrenérgicos ou Simpatolíticos Esses anti-hipertensivos reduzem a pressão arterial através do bloqueio do sistema nervoso simpático em vários níveis: a) no centro vasomotor do sistema nervoso central, por fármacos de ação central predominante; b) nas terminações nervosas, reduzindo a quantidade de noradrenalina liberada em cada impulso nervoso, através da inibição da síntese, armazenamento ou liberação do neurotransmissor por fármacos com ação na terminação nervosa; c) nos receptores adrenérgicos impedindo a interação entre neurotransmissores e seus receptores α e/ou β-adrenérgicos (Quadro 42-3). Quadro 42-3. Simpatolíticos usados no tratamento da hipertensão arterial Fármacos Dose diária (mg) Nº administração/dia 500-1.500 2-3 α-metildopa Clonidina 0,2-0,6 2-3 Guanabenzo 4-12 2-3 Guanetidina 10-400 1 Reserpina 12,5-25 1-2 441 A metildopa é fármaco eficaz no tratamento da hipertensão arterial, utilizada geralmente associada a diurético. Os pacientes com insuficiência renal apresentam boas respostas hipotensoras com doses baixas de metildopa. A clonidina tem efeitos hemodinâmicos que se assemelham aos da metildopa e é estrutural e farmacologicamente similar ao guanabenzo. A reserpina é um alcaloide e age depletando os estoques de catecolaminas. Atualmente é um hipotensor utilizado somente em doses baixas associada a diuréticos. Bloqueadores dos canais de cálcio Os bloqueadores dos canais de cálcio são compostos de estrutura heterogênea, divididos em três classes: fenilalquilaminas (verapamil), benzotiazepínicos (diltiazem), diidropiridínicos (nifedipino, nicardipino, isradipino, amlodipino, felodipino, lacidipino, nisoldipino e nimodipino, entre outros) e diarilaminopropilamínico (bepridil) (ver Capítulo 41). Esses fármacos apresentam eficácia anti-hipertensiva elevada com controle rápido dos valores pressóricos (Quadro 42-4). O nifedipino atua principalmente no leito arteriolar sem alterar o tono venoso e promove taquicardia e retenção hídrica discretas. O verapamil e o diltiazem apresentam maior afinidade pelos tecidos de condução e do miocárdio. As outras diidropiridinas apresentam efeitos cardiovasculares semelhantes aos do nifedipino. Quadro 42-4. Bloqueadores dos canais de cálcio usados no tratamento da hipertensão arterial Fármacos Dose diária (mg) Nº administração/dia Diltiazem 180-480 1-2 Manidipino 10-20 1 Nifedipino 20-60 2-3 Verapamil 120-480 1-2 Felodipino 5-20 1-2 Anlodipino 2,5-10 1 Inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA). Os inibidores da ECA constituem uma classe de fármacos utilizados para tratamento da hipertensão arterial e da insuficiência cardíaca congestiva. Atuam inibindo a ECA (dipeptidil carboxipeptidase), que promove a transformação da angiotensina I em angiotensina II (potente vasoconstritor) e degrada as cininas (substâncias vasodilatadoras). Existe também inibição da produção de aldosterona, pois sua liberação é estimulada pela angiotensina II. Esses fármacos promovem vasodilatação tanto pela diminuição da quantidade de angiotensina II como pelo acúmulo de cininas, além de promoverem natriurese por diminuição da quantidade 442 de aldosterona. Ambos os mecanismos citados contribuem para o efeito antihipertensivo do grupo. O captopril foi o primeiro agente desenvolvido para o tratamento da HA e, desde então, outros agentes já estão disponíveis na terapêutica (Fig.42.1; Quadro 42-5). O captopril e enalapril são dois inibidores conhecidos da enzima conversora que apresentam fórmula estrutural semelhantes, sendo que o enalapril difere do captopril por não apresentar grupo sulfidril terminal. Ambos são bem absorvidos por via oral e são excretados pelo rim. O enalapril após absorção oral sofre hidrólise no fígado, transformando-se no ácido enalaprilato (enalaprilato), forma ativa do fármaco. Os portadores de hipertensão renovascular, bem como pacientes com hipertensão grave e hipertensão resistente com concentração plasmática elevada de renina, beneficiam-se substancialmente coma inibição da enzima conversora de angiotensina. Evidências mostraram que tanto o captopril como o enalapril são efetivos no tratamento de hipertensão leve e moderada com ou sem terapêutica diurética associada. Angiotensinogênio renina Angiotensina I Captopril X ECA Angiotensina II Vasoconstrição Secreção de aldosterona Aumento da resistência periférica Aumento da retenção de água e sódio HA Fig. 42-1. Ação anti-hipertensiva do Captotril (protótipo) Após a dose inicial os inibidores da ECA podem causar considerável queda na pressão arterial de alguns pacientes. Assim, a terapia deve ser iniciada 443 sempre com doses baixas. O captopril e o enalapril, quando utilizados em dosagens equivalentes, apresentam incidência semelhante dos mesmos efeitos adversos. Os inibidores da ECA induzem tosse seca em 5 a 20% dos pacientes. É o efeito colateral mais comum. A proteinúria é frequente em pacientes com doença renal prévia, surgindo nos primeiros meses de tratamento; pode regredir espontaneamente e ocasionalmente levar à interrupção do tratamento. A hiperpotassemia pode ocorrer como consequência do hipoaldosteronismo induzido pelo fármaco. São descritos como efeitos adversos: perda transitória do paladar, perda de peso, reações alérgicas cutâneas, positividade de anticorpos antinucleares, neutropenia, agranulocitoses, náuseas, irritação gástrica e o angioedema, potencialmente fatal. Pode ainda promover a insuficiência renal aguda em pacientes com estenose bilateral da artéria renal. Os inibidores da ECA são contraindicados durante a gestação. Antagonistas de receptor AT1 da angiotensina II. A angiotensina II, substância efetora do sistema renina-angiotensina-aldosterona, formada a partir da conversão da angiotensina I pela ECA, desempenha papel importante na regulação da pressão arterial e na manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico. Esse peptídeo interage com dois tipos de receptores denominados AT1 e AT2, que pertencem à grande família dos receptores acoplados à proteína G, amplamente distribuídos no organismo. Quadro 42-5. Inibidores da enzima conversora de angiotensina usados no tratamento da hipertensão arterial Fármaco Dose diária (mg) Nº administração/dia Captopril 25-150 2-3 Enalapril 5-40 1-2 Cilazipril 2,5-5 1 Lisinopril 5-20 1 Perindopril 4-8 1 Quinapril 10-20 1 Ramipril 2,5-10 1 Trandolapril 2-4 1 As múltiplas ações fisiológicas da angiotensina II, tais como: vasoconstrição, liberação de aldosterona, reabsorção de sódio pelos túbulos proximais, efeitos tróficos e efeitos cronotrópicos e inotrópicos positivos parecem depender da interação desse peptídeo com os receptores AT1, expressos no coração, nos rins e pulmões entre outros tecidos. Os efeitos produzidos pela ativação dos receptores AT2 não são totalmente conhecidos, provavelmente podem promover um efeito contrarregulador sobre os efeitos produzidos pela ativação dos receptores AT1. 444 O minoxidil é potente vasodilatador de ação predominante em território arterial. O efeito destes antagonistas é comparável ao de outros agentes anti-hipertensivos. O único representante desta classe empregado na clínica é o alisquereno. É recomendado seu uso em doses diárias de 2. Inibidor direto da renina. cuja similaridade está na ação sobre a musculatura vascular. Á dose diária recomendada é de 150-300 445 . O diazóxido e o nitroprussiato de sódio são fármacos de administração parenteral. Vasodilatadores São fármacos estrutural e quimicamente diferentes. É empregada na dose diária de 50-150 mg. de 2 a 3 administrações/dia. O mecanismo de ação desses agentes se deve possivelmente à estimulação dos receptores AT2 pela angiotensina II que se acumula em consequência do uso dos antagonistas seletivos. os vasodilatadores são classificados em arteriais (hidralazina. Isoladamente produz aumento da atividade de renina e retenção hídrica por aumento do tono simpático. sem mediação direta do sistema nervoso autônomo ou humoral.5-80 mg. proporcionando redução na morbimortalidade cardiovascular (Quadro 42-6). Os vasodilatadores são fármacos potentes utilizados no tratamento da hipertensão arterial. A hidralazina age principalmente sobre vasos de resistência. De acordo com o local predominante de ação. secundário à vasodilatação. geralmente associados a diuréticos e β-bloqueadores. Este fármaco promove uma inibição direta da ação da renina com diminuição da formação de angiotensina II. Os de administração parenteral são úteis nas emergências hipertensivas. administrada de 2 -3 vezes ao dia. Antagonistas de receptor da angiotensina usados no tratamento da hipertensão arterial Fármacos Dose diária (mg) Nº administração/dia Candesartana 8-32 1 Losartana 25-100 1 Irbesartana 150-300 1 Olmezartana 20-40 1 Telmisartana 40-160 1 Valsartana 80-320 1 Os antagonistas dos receptores de angiotensina II bloqueiam seletivamente os receptores AT1 e são empregados especialmente em populações de alto risco cardiovascular com comorbidades. sendo fármacos seguros e apresentam efeitos adversos comparáveis aos dos inibidores da ECA. Comparativamente é mais potente que a hidralazina. produzindo queda da resistência vascular sistêmica e paralelamente aumento do débito cardíaco e frequência cardíaca. Sua eficácia na monoterapia comprovaram a redução da hipertensão arterial de intensidade semelhante a de outros antihipertensivos.Quadro 42-6. Seu uso restringe-se ao tratamento da hipertensão grave e resistente à terapêutica habitual. minoxidil e diazóxido) e arteriais e venosos (nitroprussiato de sódio). A partir de valores pressóricos de 130/85 mmHg recomenda-se a introdução de medidas de controle não farmacológicas.mg. respeitando-se as características individuais. adrenais. retirar anticoncepcionais hormonais. com insuficiência cardíaca. cardiovasculares e nervosos conduzem a distúrbios na regulação da pressão arterial. a presença de comorbidade e a qualidade de vida dos pacientes. e o paciente deverá tomar os medicamentos durante toda a vida. Nos estágios I e II da hipertensão. hiperuricemia e alterações lipídicas. A hipertensão arterial essencial é uma doença crônica não é curável. com bloqueadores de canais de cálcio. gota. e sendo difícil determinar qual o mecanismo atuante em determinado paciente. Os agentes anti-hipertensivos devem promover a redução não só dos níveis tensionais como também a redução de eventos cardiovasculares fatais e não fatais. com consultas mais frequentes e as orientações corretas quanto ao uso dos medicamentos são imprescindíveis para a adesão (concordância) ao tratamento. recomenda-se a monoterapia com fármaco de qualquer das principais classes terapêuticas dos fármacos anti-hipertensivos. controlar patologias associadas como diabetes. com microalbuminúria. deve-se iniciar a terapêutica medicamentosas. ambiente. betabloqueadores. 446 . diabéticos. Acima dos valores pressóricos de 140/90 mmHg. comprometimento renal e na prevenção de acidente vascular periférico. aumentadas em decorrência dos altos níveis tensionais e de outros fatores agravantes. restringir consumo de bebidas alcoólicas. eliminar o fumo. TRATAMENTO O objetivo primordial do tratamento da hipertensão arterial é a redução da morbidade e mortalidade cardiovasculares do paciente hipertenso. Estudos clínicos demonstraram redução da morbidade e mortalidade com a utilização de diuréticos. reduzir estresse. Reduções da PA para níveis inferiores a 130/85 mmHg podem ser úteis em situações específicas como pacientes com alto risco cardiovascular. Vários fatores tais como hereditariedade. São utilizadas tanto medidas não medicamentosas isoladas como associadas a fármacos anti-hipertensivos. praticar atividade física regular. antagonistas de receptores AT1 da angiotensina II e em pacientes idosos. inibidores da ECA. sem fator de risco associado. A baixa adesão ao tratamento anti-hipertensivo indica que o acompanhamento médico. Nos estágios II e III recomendam-se as associações de fármacos com diferentes mecanismos de ação agindo sobre vários mecanismos hipertensores. o médico deve identificar o melhor esquema terapêutico para o seu paciente. O tratamento não farmacológico compreende: redução do peso. evitar sal e álcool. distúrbios renais. F.1-51. 1983. 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A desinibição desses centros leva ao aumento da atividade simpática no coração e nos vasos. levando ao aumento da volemia e das 448 . o efeito cronotrópico positivo (aumento da frequência cardíaca). ou seja. resultando em edema periférico e pulmonar.Capítulo 43 Fármacos Usados no Tratamento da Insuficiência Cardíaca INTRODUÇÃO A insuficiência cardíaca congestiva (ICC) está entre as causas mais comuns de morte e incapacitação nos países industrializados. muito comumente. nem todos os pacientes apresentam congestão. existe um mau prognóstico associado ao diagnóstico de ICC e o tratamento farmacológico tem o objetivo possibilitar ao paciente a melhoria da qualidade de vida. Este capítulo trata dos agentes inotrópicos positivos. assim. que aumentam a força de contração do miocárdio. quando em condições normais de pressão de enchimento ventricular e de retorno venoso. Na insuficiência cardíaca. é aumentada a resistência periférica e a retenção de Na+ e água. a redução do débito leva ao aparecimento de vários mecanismos compensatórios para manter a adequada perfusão dos órgãos e tecidos. ser indicados no tratamento da insuficiência cardíaca decorrente de disfunção ventricular sistólica. ambos os ventrículos. o débito cardíaco e a resistência periférica em níveis aceitáveis. no sistema cardiovascular. Esses agentes podem. Assim. Inicialmente esse aumento da atividade simpática auxilia a manter a pressão sanguínea. devido à menor perfusão renal. é ativado o sistema renina-angiotensina-aldosterona e. A insuficiência cardíaca é uma síndrome clínica complexa decorrente de da disfunção ventricular (aguda ou crônica) na qual o coração é incapaz de suprir a demanda das necessidades metabólicas do organismo. porém. reduzem a inibição exercida no centro cardiomotor e vasomotor. Todavia. além do aumento da resistência periférica e da pressão arterial. o efeito inotrópico positivo (aumento da contratilidade cardíaca). Insuficiência cardíaca congestiva (ICC). O termo “congestiva” descreve a situação na qual ocorre congestão da circulação sistêmica e pulmonar com sobrecarga de líquidos. Nos rins. mantida por longos períodos. mesmo a despeito de pronunciada disfunção cardíaca. tem-se. A insuficiência cardíaca pode estar relacionada à disfunção sistólica (disfunção ventricular da contração do miocárdio) ou à disfunção diastólica (disfunção relacionada ao relaxamento do músculo ventricular). assim. já mencionados anteriormente. Já. TRATAMENTO CARDÍACA FARMACOLÓGICO DA INSUFICIÊNCIA Na ICC. Atualmente. fenômenos que contribuem para as modificações estruturais e funcionais do coração. o aumento da pré-carga leva o coração a dilatar e hipertrofiar. o que agrava a insuficiência cardíaca. os fármacos utilizados na prevenção a longo prazo das adaptações morfofuncionais do miocárdio na insuficiência cardíaca são os vasodilatadores e os inibidores do sistema reninaangiotensina. outra finalidade do tratamento da ICC é prevenir as adaptações morfofuncionais dos ventrículos (“myocardial remodeling”) resultantes da ativação dos sistemas compensatórios na insuficiência. no coração sadio. podem atuar diretamente no miocárdio levando à “apoptose” e à expressão gênica anormal. adaptação capaz de evocar. Porém. o maior volume de sangue que chega aos ventrículos (maior pré-carga) pode resultar em congestão e edema. a terapia medicamentosa envolve a utilização de agentes inotrópicos positivos administrados por via intravenosa (p. inibidores da enzima conversora de angiotensina) e glicosídeos cardíacos. a escolha dos fármacos depende da severidade dos sintomas e do local onde o paciente receberá o tratamento. Assim.. promovida.pressões arterial e venosa. Na vigência de ICC. os pacientes com ICC são tratados com agentes inotrópicos positivos. Ainda. então.. Assim. Essa situação é representada pelo deslocamento da curva da função cardíaca. bem como os antagonistas βadrenérgicos. no entanto. maior será a tensão (força de contração) que elas produzirão em resposta a esse estiramento (Lei de Frank-Starling). ou seja. quanto maior for a distensão das fibras do músculo cardíaco ao final da diástole (pré-carga). realizar maior trabalho. são os. em parte. e ao aumento da tensão na parede do miocárdio que necessita. como já mencionado. Além das alterações já citadas. por sua vez. os fármacos utilizados por via oral. ex. agonistas β-adrenérgicos e inibidores da fosfodiesterase). os antagonistas β-adrenérgicos desempenham papel 449 . diuréticos e vasodilatadores. se em casa ou no ambiente hospitalar. O aumento da pressão arterial leva. ao longo do tempo. evidências recentes mostram que os neuro-hormônios. Ainda. o principal objetivo do tratamento farmacológico é a melhoria da qualidade de vida do paciente. Quando o paciente está hospitalizado. diuréticos e vasodilatadores (p. como a angiotensina e a noradrenalina. diuréticos e vasodilatadores (como o nitroprussiato ou a nitroglicerina). ex. pelo alívio dos sintomas que decorrem do comprometimento hemodinâmico. Isso é alcançado a curto prazo com o emprego de agentes que aumentam o débito cardíaco e reduzem as pressões de enchimento ventricular. uma força de contração efetiva para um débito cardíaco satisfatório. a pressão diastólica final aumentada não é mais acompanhada pelo esvaziamento adequado dos ventrículos e o débito cardíaco entra em queda. ao aumento da resistência ao esvaziamento ventricular durante a sístole. ao aumento da pós-carga. Em condições fisiológicas. inicialmente. no tratamento ambulatorial do paciente com ICC. Em pacientes com ICC descompensada que exigem internação hospitalar usa-se administração intravenosa. A dieta moderada de Na+ (ingestão total 2 a 3 g/dia) é tolerada pela maioria dos pacientes com disfunção ventricular significativa. Dieta hipossódica. Diuréticos. A monitorização de eletrólitos séricos e da função renal dos pacientes com ICC devem ser realizadas frequentemente durante o tratamento para manter euvolemia. 450 . ou seja.crucial na prevenção das alterações deletérias do miocárdio na insuficiência cardíaca. Os diuréticos de ação curta como furosemida é administrado em duas ou mais doses diárias por via oral para manutenção do balanço negativo de Na+. Em contrapartida deve-se evitar o uso de diuréticos em casos de pacientes com disfunção assintomática ventricular e ajustar a posologia para manutenção da euvolemia em pacientes com retenção líquida. os inibidores aldosterona (espirolactona) melhoram a sobrevida dos pacientes com ICC por ação não diurética. Os poupadores de potássio são de baixa potência e consequentemente ineficazes na redução de volume. os diuréticos têm eficácia no controle sintomático e melhoram as atividades físicas. Recomenda-se associação com diuréticos de teto alto devido a sinergismo de ação natriurética entre os dois fármacos. portanto não justificando a monoterapia. O uso da infusão continua é vantajoso para manter a natriurese sustentada e diminuir o risco de otoxicidade. assim como o aumento do líquido extracelular faz com que o coração funcione em volumes diastólicos finais mais aumentados que. redução póscarga e melhora do estado inotrópico são abordadas as diversas categorias de fármacos. Outros cuidados são relacionados à resistência aos diuréticos na ICC que pode ser causada pela não adesão dos pacientes. Os diuréticos têm papel fundamental no tratamento sintomático da ICC. entretanto. refletindo em última análise importante papel do rim em diferentes respostas à ICC. diminuição da perfusão renal e taxa de filtração e patologia primária renal etc. pode acarretar a congestão venosa sistêmica e pulmonar e edema periférico. Em síntese. Como já comentado anteriormente. bunetamida e torsemida. Em casos de hipopotassemia são indicados a complementação de K+ ou diuréticos poupadores de potássio. A farmacologia desta classe de fármacos é apresentada minuciosamente no capítulo 40. da sobrecarga líquida ventricular (VE). hipopotassemia e alcalose. não reduzem a mortalidade da ICC. No entanto. é importante recordar que os antagonistas β-adrenérgicos têm a potencialidade de agravar a disfunção ventricular. os de teto alto são os mais usados como furosemida. ingestão excessiva de Na +. Contudo. Ademais. os efeitos adversos relacionados ao uso de diuréticos na ICC são alterações eletrolíticas com hiponatremia. Os diuréticos tiazídicos são de uso limitado no tratamento de ICC. Os diuréticos são usados criteriosamente na redução do volume extracelular e da pré-carga. a retenção de Na+ e água. Na escolha dos diuréticos. Na terapia atual da ICC que prioriza a redução da pré-carga. Estudo 451 . Como já comentado anteriormente.Vasodilatores. o antagonismo à angiotensina II (potente vasoconstritor arterial) representa o alvo principal para os fármacos inibidores da ECA e antagonistas da AT1 no tratamento da ICC (ver Capítulo 42). captropil. A associação de antagonistas de receptor AT1 com inibidores da ECA e recomendada pelo benefício terapêutico adicional e pela possível redução de hospitalizações. pois sua liberação é estimulada pela angiotensina II. Existe também inibição da produção de aldosterona. que promove a transformação da angiotensina I em angiotensina II e degrada bradicinina e outras cininas (substâncias vasodilatadoras). Os antagonistas do receptor AT1 bloqueiam a estimulação dos receptores AT1 que mediam os efeitos deletérios da angiotensina II e reduz o escape em consequência do uso de antagonistas da ECA. lisonopril. Dentre os inúmeros vasodilatadores estudados anteriormente (ver Capítulos 41 e 42) apenas. a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona tem papel fundamental na fisiopatologia da ICC. enalapril. quinapril efosinopril. creatinina sérica e pressão arterial se fazem necessária O ajuste posológico é feito de acordo com os pacientes hospitalizados em vários dias ou algumas semanas em pacientes ambulatoriais. Os nitratos são fármacos usados no tratamento ICC pela redução das pressões de enchimento do ventrículo esquerdo (ver Capítulo 41). A tosse incomoda devido provavelmente a bradicinina pode ser resolvida pela substituição por antagonistas AT1. Em condições clínicas. 6.0 mg) para evitar queda abrupta da pressão arterial. ramipril. A hidralazina é anti-hipertensivo (ver Capítulo 42) que na ICC reduz a pós-carga ventricular direita e esquerda pela queda da resistência vascular sistêmica e paralelamente produz efeito inotrópico positivo no músculo cardíaco. Antagonistas do sistema renina-angiotensina. os antagonistas do sistema renina-angiotensina e a associação hidralazina e dinitrato de isossorbida são os que comprovadamente melhoram a sobrevida dos pacientes com ICC. como ICC e diminuição do fluxo renal. Os inibidores da ECA aprovados para tratamento da ICC são. Os antagonistas de receptor AT1 são fármacos seguros e apresentam efeitos adversos comparáveis aos dos inibidores da ECA. Neste sentido. Atuam inibindo a ECA (dipeptidil carboxipeptidase). Associação de nitrato + hidralazina. O tratamento com os inibidores da ECA inicia-se com dose baixas (captotril. A monitorização rigorosa de eletrólitos séricos. O aparecimento angioedema secundário determina a suspensão imediata do fármaco. A dose eficaz para o captropil é 50 mg/3x/dia. a redução de dose é necessária ou em casos de hiperpotassemia exigese o ajuste dose. além de promoverem natriurese por diminuição da quantidade de aldosterona. Os inibidores da ECA previnem a disfunção ventricular sistólica causada pelo infarto do miocárdio. A associação de hidralazina (300 mg/dia) com dinitrato isossorbida melhorou a hemodinâmica de pacientes com ICC avançada e aumentou a sobrevida. Esses fármacos promovem vasodilatação tanto pela diminuição da quantidade de angiotensina II como pelo acúmulo de cininas. Inicialmente. Entretanto. a redução da pós-carga pode estar associada ao aumento do volume sistólico. É usada no tratamento da dispneia por insuficiência cardíaca. Neste contexto. bisoprolol. 452 . o tratamento de paciente com insuficiência cardíaca por disfunção sistólica visa a obtenção de benefícios pela redução de volume. São fontes de NO.clínico recente entre pacientes afro-norte-americanos com ICC a associação apresentou significativa redução da mortalidade. O nitroprussiato de sódio. aumento da tolerância a exercícios e a redução de lesão miocardíaca. apresentado em comprimidos de 25 mg de liberação prolongada. sendo que a venodilatação resulta em redução da pressão diastólica dos ventrículos esquerdo e direito. Peptídeo Natriurético Cerebral. A indicação preferencial de nitroglicerina intravenosa é no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca esquerda por isquemia do miocárdio. Antagonistas de receptor β-adrenérgico. antagonista seletivo β1. Nitratos. A ativação do complexo receptor-ciclase aumenta GMPc em tecidos alvos. antagonista não seletivo do receptor-β (ver Capítulos. as abordagens farmacológicas no tratamento da ICC para essas respostas simpáticas levaram ao uso inadequado de agentes simpatomiméticos que estimulam mais ainda a função circulatória e consequentemente aumentaram a mortalidade dos pacientes. A hiperativação simpática é uma das características da insuficiência cardíaca que se manifesta na função circulatória pelo aumento da força de contração (inotropismo) e da frequência cardíaca (cronotropismo). Dentre os antagonistas de β-receptor adrenérgico os mais usados são: metopropol. A nitroglicerina de administração intravenosa de ação mais seletiva em veias. uso imprevisto de antagonistas de β-receptor adrenérgico resultou em melhora dos sintomas. potente vasodilatador de instalação rápida (2 a 3 min) que produz redução tanto da pressão de enchimento ventricular e da resistência vascular periférica. bem como aumento do enchimento ventricular. As indicações do nitroprussiato de sódio são nos tratamentos intensivos da insuficiência cardíaca descompensada e de hipertensão grave. A insuficiência ventricular esquerda é uma característica da insuficiência cardíaca que produz significativas alterações da contratilidade miocardíaca (depressão) e da pós-carga do ventrículo esquerdo. metanálises sugerem que o tratamento do ICC com nesritida está associado a maior risco de morte. vasodilatador ativo correntemente usado nas unidades de tratamentos intensivos. A nesritida é peptídeo natriurético cerebral na forma recombinante que atua no próprio receptor de domínio da guanilil ciclase tipo A. Em contrapartida. 41 e 42). embora seja usada também para no tratamento da insuficiência ventricular esquerda não isquêmica (ver Capítulo 41). resultando em relaxamento da musculatura lisa e vasodilatação arterial e venosa. antagonista seletivo β1 e carvedilol.17.receptor. Vasodiladotores parenterais. Por essas razões. Os glicosídeos ligam-se a um sítio específico na face citoplasmática da subunidade α da enzima Na+.Glicosídeos cardíacos Os glicosídeos cardíacos são indicados no tratamento da ICC. consequentemente. em maior força de contração. sendo a digoxina o fármaco mais usado. ainda. diminui gradiente de Na+. assim. Dessa forma. bem como à queda do tono venoso (redução da pré-carga). Essa defosforilação 453 . devido ao efeito bradicárdico desses agentes. Os glicosídeos cardíacos são compostos de origem variada (vegetal. K+-ATPase presente na membrana celular do miócito cardíaco. estando disponível para a contração cardíaca. O aumento de Ca2+ nos estoques intracelulares. Isso leva à diminuição da taxa do trocador Na+/Ca2+ (NCX) que se utiliza deste gradiente para movimentar Ca2+ para fora da célula (movendo Na+ para dentro) durante a fase de repolarização do potencial de ação cardíaco. Os glicosídeos cardiotônicos inibem o transporte ativo de Na+ e K+ pela sua ligação resersível na subunidade α da enzima Na+. consequentemente. levando. embora o uso desse termo venha sendo impropriamente estendido para designar também os glicosídeos cardíacos provenientes de outras fontes. assim. o K+ extracelular promove a defosforilação da enzima como passo inicial para que possa ser translocado para dentro da célula. Em seguida. Os glicosídeos. O efeito inotrópico positivo dos glicosídeos cardíacos leva ao deslocamento da curva da “função cardíaca” para uma posição que reflete uma melhor hemodinâmica. aumento do débito cardíaco. assim. promovem a estimulação da atividade vagal eferente. A melhoria geral do estado hemodinâmico resulta em maior perfusão renal e. com diminuição da volemia. entre outros benefícios. O termo digital é empregado para designar os glicosídeos esteroides derivados do gênero Digitalis. a ação direta dos glicosídeos nos barorreceptores dessensibilizados na vigência do quadro de ICC restaura o arco barorreflexo inibitório da atividade simpática. principalmente no retículo sarcoplasmático (RS). o Ca2+ é recaptado pela Ca2-ATPases-SERCA2 do RS. devida à disfunção sistólica. principalmente quando acompanhada de fibrilação ou flutter atrial. Atualmente. animal e sintética) que possuem a propriedade de aumentar a contratilidade das fibras musculares cardíacas. assim. Normalmente. Os efeitos benéficos da ação dos cardíacos digital são decorrência da sua capacidade de promover efeito inotrópico positivo. maior diurese e. K+-ATPase preferivelmente fosforilada. Mecanismo de ação inotrópica positiva. Além disso. Observa-se. leva à desativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. à queda da resistência arterial periférica (redução da pós-carga). os glicosídeos cardíacos são poucos utilizados. estabilizando essa conformação e impedindo seu movimento de translocação. alívio dos edemas. redução do tamanho do coração e redução das pressões venosa e capilar. Esta inibição causa o aumento do Na+ intracelular e. bem como de diminuir a atividade simpática reforçada pelos mecanismos compensatórios na insuficiência cardíaca. mais Ca2+ acumula-se no citoplasma e é armazenado. resulta em maior quantidade liberada a cada potencial de ação cardíaco e. Efeitos dos glicosídeos cardíacos na ICC. às diferentes biodisponibilidades das várias preparações farmacêuticas.diminui a afinidade da ligação da enzima ao glicosídeo. em parte. onde são fosforiladas várias outras proteínas envolvidas no processo de contração e 454 . Recomenda-se a digoxina em pacientes com ICC em fibrilação atrial ou ritmicidade sinusal que apesar do pré-tratamento com antagonistas do sistema renina-angiotensina ou β-receptores adrenérgicos ainda apresentam sintomas. bem como aumento do tono vagal. bem como à interferência de alimentos na absorção do fármaco no trato gastrintestinal. aumentando a taxa de despolarização da fase 4 do potencial de ação de alguns tecidos. Esse glicosídeo também prolonga o período refratário e diminui a velocidade de condução no nodo AV. Ações eletrofisiológicas. estando entre 40% e 90%. o digital pode aumentar a atividade simpática. ao contrário. Assim. o aumento de K+ extracelular diminui a ação dos glicosídeos cardíacos. tem diminuído a frequência de episódios de toxicidade devido ao digoxina e outros digitais. A digoxina tem absorção bastante variável. bem como utilização de outros fármacos para o tratamento de arritmias supraventriculares (quando na ausência de quadro de insuficiência cardíaca). gastrintestinais e visuais são observados em pacientes tratados com digitais. após administração oral. As catecolaminas exercem efeito inotrópico positivo Devido à ação nos receptores β1-adrenérgicos cardíacos. a sobrecarga de Ca2+citoplasmática aumenta a probabilidade de ocorrerem arritmias deflagradas por pós-potencial tardio. Intoxicação. por um processo mediado pela proteína G estimulatória que inicia a cascata de eventos. Atualmente. Em concentrações mais altas. Dentre os efeitos tóxicos causado pela digoxina são as arritmias cardíacas são os mais importantes. Assim. predispondo as fibras à taquicardia e à fibrilação. o que leva ao aumento da automaticidade. o uso concomitante de vasodilatadores pode aumentar a perfusão renal e promover aumento da velocidade de eliminação da digoxina Uso clínico da digoxina. enquanto a diminuição do K+ extracelular aumenta o efeito desses compostos. A eliminação da digoxina ocorre principalmente pelos rins e pode ser bastante afetada pela função renal. Agonistas β-adrenérgicos e dopaminérgicos de uso parenteral Catecolaminas. Essa variabilidade deve-se. A digoxina pode ser considerada fármaco de segunda escolha. Ainda. A digoxina liga-se menos às proteínas PL asmáticas (~ 25%) do que a digitoxina (~95%). A digoxina reduz a automaticidade e aumenta o potencial diastólico máximo nos nodos SA e AV pela diminuição da atividade simpática. A imunoterapia é efetiva no controle da toxicidade de digoxina pelo uso de fragmentos Fab” antidigoxina”de antissoro ovino. Farmacocinética. embora apresente efeitos peculiares entre os inotrópicos positivos. pelo crescente abandono do uso de doses de ataque de digital. Outros efeitos neurológicos. A ligação desses compostos ao receptor β aumenta a atividade da enzima adenilil ciclase. garantindo o relaxamento do músculo cardíaco durante a diástole e o armazenamento desse íon para a próxima contração do ciclo cardíaco. resultando em melhor perfusão. Em doses maiores (2 a 5 µg/kg/min). ex. Em altas doses de dobutamina podem causar taquicardia. juntamente à noradrenalina. . As catecolaminas usualmente utilizadas nos casos de insuficiência cardíaca severa são a dopamina e a dobutamina. esta também exerce efeitos nos receptores β2 e menos importantes são seus efeitos nos receptores α-adrenérgicos. Embora. bem como uma catecolamina precursora da noradrenalina e da adrenalina nos neurônios adrenérgicos.de relaxamento muscular cardíaco. a terapia crônica com agonistas β-adrenérgicos pode agravar a função 455 . a PKA contribui para o relaxamento muscular. a dopamina é utilizada principalmente na disfunção ventricular sistólica na vigência de choque hipovolêmico devido. por conseguinte. assim. a dopamina leva ao efeito inotrópico positivo. Esta bomba não inibida armazena Ca2+ no retículo sarcoplasmático. principalmente do leito arterial renal. A maior entrada de Ca2+ leva ao aumento da liberação de Ca2+ do retículo sarcoplasmático durante cada potencial de ação cardíaco e. Esse efeito pode ter papel importante em casos nos quais é necessário elevar a pressão arterial.L) durante a fase 2 do potencial de ação cardíaco. cuja liberação é aumentada pela presença da dopamina.Os efeitos farmacológicos da dopamina dependem da dose utilizada. Dobutamina. leva à vasoconstrição periférica. A dopamina é um neurotransmissor endógeno. estado no qual a pressão sanguínea é baixa e a perfusão renal está deficiente. pois aumenta o consumo de oxigênio podendo induzir isquemia do miocárdio. como a dobutamina. ao contrário do que se poderia esperar. A infusão de dopamina (5 a 15µg/kg/min) também exerce efeito em receptores αadrenérgicos e. p. resulta em maior força de contração cardíaca e maior velocidade de encurtamento das fibras. pois fosforila a proteína fosfolamban. a dopamina exerce atividade nos receptores dopaminérgicos (D1 e D2) dos vasos.. Como fármaco. Essa fosforilação aumenta sua probabilidade de abertura. possam ocorrer episódios de taquicardia. O canal de Ca2+ do tipo L é uma das proteínas fosforiladas pela proteína quinase (PKA). diminui a pressão arterial média. A dobutamina é uma catecolamina obtida sinteticamente. Além da atividade predominante da dobutamina nos receptores β1. não causa normalmente efeito cronotrópico positivo paralelo ao efeito inotrópico positivo. A dobutamina exerce vários efeitos benéficos na insuficiência cardíaca: aumenta o débito cardíaco. porém esse efeito pode ser deletério na insuficiência cardíaca por aumentar demasiadamente a pós-carga. A administração prolongada de dobutamina pode levar à redução da sua eficácia pela diminuição da função dos receptores β-adrenérgicos (taquifilaxia) no miocárdio insuficiente. A dopamina pode ser associada a agentes inotrópicos mais potentes. Além disso. Dopamina. à hemorragia ou desidratação. levando-a a deixar de exercer efeito inibitório na bomba “Ca2+-ATPase” do retículo sarcoplasmático do músculo cardíaco (SERCA 2). o que é extremante deletério para o coração. bem como a intensidade da corrente de influxo deste íon (ICa. Essa catecolamina. em alguns casos. Em pequenas doses (≤ 2µg/ Kg de massa corpórea magra). cujo efeito inotrópico positivo decorre da ação direta em receptores β1-adrenérgicos no miocárdio. levando à vasodilatação. reduz a resistência vascular periférica e a pressão ventricular de enchimento. prejudicando o esvaziamento ventricular. que decorre tanto da sua ação direta no receptor β-adrenérgico. Assim. como da ação da noradrenalina. 315-322. Expert Rev. Heart failure. BIBLIOGRAFIA ARNOLD. VILAS-BOAS. A milrinona é também mais rapidamente eliminada do que a inamrinona. J. Pelo fato de a milrinona ser. Goodman & Gilman´s. por via oral. (Eds. D. J. Ther. J.. Cardiovasc.7. v.). 2006.L Jr. Outros agonistas β 1-adrenérgicos. JANUZZI. In: HARDMAN. Inibidores da fosfodiesterase. A milrinona e a inamrinona são agentes bipiridínicos utilizados na terapia de curto prazo da insuficiência cardíaca severa devida à disfunção sistólica ventricular direita ou esquerda. Cardiac myocytes Ca2+ and Na+ regulation in normal and failing hearts. A milrinona e a inamrinona inibem a fosfodiesterase III (PDE3).4. v. J. bem como de vasodilatação. New York: McGraw-Hill. 1995.. Esses compostos são geralmente administrados por via intravenosa. Ambos os efeitos contribuem para a melhora do quadro clínico da insuficiência cardíaca. No miocárdio. Curr. K. A. Assim. assim. 2009. 2009. aumentando. Esses agentes exercem efeito inotrópico positivo. o AMPc leva à ativação da PKA e. p. p.). New York: McGraw-Hill.G LIMBIRD. 456 . não melhoram a insuficiência cardíaca. Esses agentes aumentam o consumo de oxigênio do miocárdio e.E. Clinical Pharmacology.F.).159-167. p. 10 vezes mais potente que a inamrinona. (Eds.A. Clin.. H. por exercerem pronunciado efeito cronotrópico positivo. R. Natriuretic peptide guided heart failure management. utilizam-se doses menores de ataque e de manutenção deste composto.A. 2001. In: MALCON. pois foi demonstrado que a administração crônica. F.26. a adrenalina e o isoproterenol. esses agentes parecem promover maior sensibilidade do sistema contrátil ao Ca2+. VARRO.. Hurst’s the heart. além do aumento da força de contração cardíaca e da velocidade de relaxamento do músculo cardíaco... p.32-44. COLUCI. além do efeito nos receptores αadrenérgicos. assim. R. Classification of positive inotropic actions based on electrophysiologic characteristics: where should calcium sensitizers be placed? J. Sci. p. 2001. Pharmacol.100. por via intravenosa. L. O’ROURKE.901.G. o tempo que esse nucleotídeo fica disponível no citoplasma. esses fármacos também promovem redução da resistência vascular periférica e diminuição da pré e pós-carga. Pharmacological treatment of heart failure. v.S. enzima que degrada o AMPc.. WAYNE. assim. FUSTER. 2000.M... à fosforilação de várias proteínas relacionadas aos processos de contração e de relaxamento do músculo cardíaco. v. The pharmacological basis of therapeutics..87-94. Além disso. New York: McGraw-Hill. O.M. J. tais como a noradrenalina. BERS. aproximadamente. Cardiovasc. Pharmacol. (Eds. W. MORELLI. não são geralmente utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca. VALENTIN. de milrinona aumentou a mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca.932. Modern approach to the treatment of decompensated heart failure.cardíaca na insuficiência. R.. MOHAMMED. OOI. A. H. p.. PAPP. por curto período de tempo. Isso talvez seja devido à sua curta duração de ação (T1/2 = 90 min) e aos seus efeitos arritmogênicos.157-181. Pharmacol. S. DESPA. A. LDL-C = lipoproteína de baixa densidade. Podendo ainda ser caracterizada por elevação na concentração sérica de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) e/ou redução de lipoproteínas de alta densidade (HDL-C). cujas principais manifestações. TG = triglicerídeos. lipoproteínas de muit baixa densidade (VLDL-C) e triglicérides (TG). Na pratica clínica e neste capítulo os termos dislipidemia e hiperlipidemia são utilizados como sinônimos. HDL-C = lipoproteína de alta densidade. constituem a principal causa de morte no Brasil. Nas últimas décadas. Além disso. redução isolada de HDL-C e/ou aumento dos TG e/ou LDL-C. 2001) Lipídeo Categorias s Ótimo Desejável Limítrofe Alto Muito alto Baixo < 200 200-239 CT ≥240 100-129 130-159 160-189 LDL-C < 100 ≥ 190 > 60 < 40 HDL-C < 150 150-200 201-499 TG ≥ 500 Abreviações: CT = colesterol total. Alteração do perfil lipídico caracterizada por hipercolesterolemia e/ou hipertrigliceridemia. HDL-C. O perfil lipídico é composto pelo colesterol total (CT). Divide as dislipidemias em quatro grupos: hipercolesterolemia isolada (elevação do CT e/ou LDL-C). estudos clínicos e epidemiológicos demonstraram relação direta entre o aumento na concentração sérica de colesterol (hipercolesterolemia) e/ou triglicerídeos (hipertrigliceridemia) e o alto risco de DAC. As formas primárias geralmente apresentam história familiar e podem decorrer de alteração monogênica (formas mais 457 . LDL-C. de acordo com sua etiologia. Classificação laboratorial. Dislipidemia. hipertrigliceridemia isolada (aumento dos TG). Valores de referência (mg/dL para diagnóstico de dislipidemias em adultos propostos pelo Executive Summary of the Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP. hiperlipidemia mista (aumento do CT e dos TG). Os valores de referência para os adultos encontram-se no (Quadro 45-1). o infarto agudo do miocárdio (IAM) e o acidente vascular cerebral (AVC). ou seja.Capitulo 45 Fámacos Usados no Tratamento das Dislipemias INTRODUÇÃO A importância do diagnóstico e tratamento das dislipidemias deve-se à sua associação com a aterosclerose e doença arterial coronariana (DAC). as dislipidemias são classificadas em primárias (causas genéticas) e secundárias (causadas por outras doenças. medicamentos ou estilo de vida). Quadro 45-1. com mudança no estilo de vida e/ou tratamento farmacológico (Quadro 45-4). Categoria de Risco Alvo de LDL-C MEV Farmacoterapia Alto Risco: possui < 100 mg/dL > 100 mg/dL > 100 mg/dL DAC1 ou risco equivalente2 (10 anos > < 100mg/dL 20%) (opcional) Risco moderadamente < 130 mg/dL ≥130 mg/dL ≥ 130 mg/dL Alto: (10 anos: 10100-129 mg/dL 20%) Inclui mais 2 (opcional) FRACE3 Baixo Risco: 0 ou 1 FRACE3 < 160 mg/dL ≥ 160 mg/dL ≥ 190 mg/dL 160-189 mg/dL (opcional) 458 . Associação entre dislipidemia e aterosclerose. Observação: as informações desta Tabela foram adaptadas a partir de informações obtidas do National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPIII) de acordo com Grundi e colaboradores (2004). mudanças de hábito de vida e medicamentos para redução de LDL-C foram efetivos na prevenção da DAC. envolvendo mais de 35 mil indivíduos. Valores séricos (mg/dL de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) para instituir mudança de estilo de vida (MEV) ou farmacoterapia visando alcançar o alvo de LDL para cada categoria de risco. a decisão de quando iniciar a intervenção farmacológica e quais os valores de colesterolemia desejados depende fundamentalmente do risco individual. mas geralmente caracterizam se por distúrbios poligênicos que interagem com fatores ambientais. publicados na década de 90. Considerando-se os fatores de risco. o National Cholesterol Education Program-Adult treatment Panel III (NCEP-ATP III) propôs metas de LDL-C a serem alcançadas de acordo com a categoria de risco. Portanto. enquanto indivíduos com CT elevado podem nunca desenvolver DAC. Apesar de menos estudada. vários estudos epidemiológicos demonstraram relação direta entre o aumento de LDL-C e morbi mortalidade por DAC. As formas secundárias possuem mecanismos poucos conhecidos. Nas últimas décadas. parte dos pacientes que desenvolvem DAC possui LDL-C e CT na faixa limítrofe ou. demonstraram que a redução da colesterolemia com o uso de estatinas reduz o risco de eventos coronarianos em indivíduos com risco (prevenção primária) ou naqueles com DAC estabelecida (prevenção secundária). Porém. a maioria das análises de dados populacionais também aponta a hipertrigliceridemia como fator de risco para DAC sugerindo que lipoproteínas ricas em TG tenham participação na aterogênese. Indivíduos com hipercolesterolemia apresentam maior risco de DAC. abaixo desse nível. Nestes estudos. estudos clínicos randomizados e prospectivos confirmaram que a intervenção com dieta. Quadro 45-4. não raramente. Fatores de Risco e metas de tratamento.graves). mas devem ser investigadas pela possibilidade de normalização dos lipídeos com o tratamento da causa básica. uma redução na faixa de 25-30% de LDL-C diminuiu o risco de ocorrência de eventos coronarianos ao redor de 30%. Cinco grandes estudos. Além disso. enquanto aqueles com maior efeito redutor da hipertrigliceridemia são os fibratos. 1DAC. histórico familiar de DAC precoce. que inclui pacientes com DAC estabelecida associada a outros fatores de risco como diabetes e tabagismo. a terapia combinada de fármacos com diferentes mecanismos de ação pode maximizar os 459 . Entretanto. Para este grupo seria indicada uma redução sérica de LDL-C para valores abaixo de 70 mg/dL ASPECTOS GERAIS DA ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA Em linhas gerais o objetivo do tratamento é reduzir as concentrações séricas de lipoproteínas aterogênicas. mulheres ≥ 55 anos). baixo HDL. mas temos poucos medicamentos capazes de elevá-lo de forma significativa. idade (homens ≥ 45 anos. o consenso apresentado pelo American Heart Association/American College of Cardiology (2006) em relação as medidas dietéticas sugere a ingestão diária de 1 g de óleo de peixe rico em ácidos graxos poliinsaturados (ϖ3). a HDL-C > 60 mg/dL é considerado como fator protetor. 2Risco equivalente de DAC. o NCEP acrescentou uma nova categoria. proteínas (cerca de 15% do total calórico). carboidratos (50-60% do total calórico). estabelecendo padrões de tratamento. acompanhamento clínico e critérios de mudanças no estilo de vida. Estudos recentes têm demonstrado o valor de HDL-C normal ou elevado. Por outro lado. os agentes com maior efeito farmacológico são as estatinas. A primeira estratégia terapêutica para o tratamento das dislipidemias após a exclusão de fatores secundários é a mudança de estilo de vida.DAC = doença arterial coronariana. 3FRACE. Além da hipercolesterolemia são considerados fatores de risco: tabagismo. após a publicação de estudos clínicos prospectivos com grande número de pacientes. constituída de pacientes de “risco muit alto” para eventos cardiovasculares fatais. Além disso. fibras (20-30 g/dia). gordura poliinsaturada (até 10% do total calórico). colesterol (< 200 mg/dia). esses fármacos são efetivos no tratamento de uma grande variedade de dislipidemias. Inclui historia de Infarto do miocárdio. Além disso. faz as seguintes recomendações: gordura saturada: (< 7% do total calórico). Embora muitos fármacos disponíveis reduzam a LDL-C sérica. Nesses casos. utilizando estatinas para redução de DAC. FRACE = Fator de risco além do colesterol elevado. pacientes com hipercolesterolemia severa podem não responder adequadamente ao tratamento com um único fármaco. manutenção do peso ideal e atividade física. com orientação nutricional e atividade física. gordura monoinsaturada (até 20% do total calórico). reduzindo a deposição lipídica na parede arterial e. hipertensão (≥ 140/90 mmHg ou uso de antihipertensivo). devendo ser descontado um fator de risco da soma dos fatores de risco anteriormente descritos Em 2004. os pacientes devem ser acompanhados para se evitar efeitos adversos e interações medicamentosas. cirurgia de bypass) ou evidencia clinicamente significativa de isquemia do miocárdio. quando corretamente empregados. Inclui DM e manifestações clinicas de formas não coronarianas de doença aterosclerótica (doença arterial periférica. sendo o ácido nicotínico aquele que tem apresentado os melhores resultados. angina. procedimentos artério coronarianos (angioplastia. aneurisma de aorta abdominal etc. prevenir a pancreatite em pacientes com hipertrigliceridemia severa. O relatório do NCEP (2001). gorduras totais (25%-35% do total calórico). Apesar de se conhecer o perfil de segurança desses fármacos.). menos comumente. diferentemente das demais. ao mesmo tempo. LDL-C e em menor grau. Sua afinidade pela HMG-CoA redutase é 10 mil vezes maior do que o substrato endógeno. A inibição decorre do fato de as estatinas possuírem na molécula um componente de estrutura análoga à HMG-CoA. A fluvastatina é metabolizada no fígado via CYP2C9. Além disso. como ocorre com a ciclosporina e a eritromicina. cerca de 30% e 85% de uma dose oral de lovastatina e sinvastatina. Intensifica também a remoção de precursores de LDL-C. As principais estatinas são: lovastina. Absorção. pravastina. São também conhecidas como vastatinas e constituem de momento os fármacos mais eficazes em reduzir a LDL-C e com maior evidência de benefícios clínicos. abordaremos as em conjunto. Em animais. responsáveis pela remoção hepática dessa lipoproteína. A síntese hepática de apoB-100 também é inibida em alguns indivíduos como resultado da inibição da síntese de colesterol. principal local de síntese de colesterol e de depuração de LDLC. ou seja. Atuam em uma etapa muito precoce e limitante da síntese do colesterol. as estatinas diferem quanto à potência farmacológica. a trigliceridemia. as estatinas diminuem a VLDL-C. apesar da similaridade em suas estruturas químicas e mecanismo de ação. reduzem os triglicerídeos plasmáticos em pacientes com hipertrigliceridemia. enzima responsável pela conversão da HMG-CoA a mevalonato. Porém. 460 . As estatinas reduzem o CT. não apenas em razão da produção diminuída de VLDL-C. frequentemente até 25%. Em humanos. A redução da síntese hepática de colesterol desencadeia um aumento compensatório na expressão de receptores hepáticos de LDL-C. o substrato natural da enzima. No fígado. sofrem substancial extração de primeira passagem. De fato. cumpre salientar que. como inibidores específicos. estudos de prevenção primária e secundária de coronariopatias demonstraram que as estatinas reduzem a morbimortalidade causada por DAC. portanto interações são possíveis. propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas semelhantes. um precursor do colesterol. respectivamente.efeitos redutores de colesterol e. Como as estatinas apresentam estrutura química. fluvastatina. são raramente metabolizados pela via CYP2C9. admite-se que a taxa de absorção seja semelhante. atorvastina e rosuvastina. de IDL-C e VLDL-C. há poucas interações da fluvastatina com outros medicamentos. além de sua atividade redutora do CT e LDL-C. minimizar os potenciais efeitos adversos. FARMACOTERAPIA DAS DISLIPIDEMIAS Estatinas Atuam no fígado. reversíveis. que o são via CYP3A4. mas também como resultado de elevação na remoção hepática. sendo o benefício diretamente proporcional ao risco de desenvolvimento de DAC. são absorvidas. Além disso. Mecanismo de ação. destino e eliminação. Além disso. estudos clínicos têm mostrado redução de cerca de 30% de acidentes coronarianos. o que leva à síntese diminuída de VLDL-C e subsequente redução da produção de LDL-C. 45-1). Sendo consequentemente os fármacos mais empregados nas dislipidemias. Inúmeros fármacos têm maior afinidade pela CYP3A4. na maioria dos pacientes e. competitivos e dose-dependente da 3hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase (HMG-CoA redutase) hepática (Fig. Como outros fármacos. Isso se deve provavelmente ao seu efeito antiaterogênico. provavelmente. Se ocorrer aumento de AST e ALT. Para a sinvastatina. e de estrógenos e progestógenos presentes em contraceptivos. tendo por base as alterações séricas do perfil lipídico. Assim. são contraindicadas nas hepatopatias crônicas. Portanto. as estatinas elevam a concentração sérica de digoxina. com incidência de efeitos adversos em menos de 2% dos pacientes. A ocorrência ou suspeita de miopatia. constitui condição de suspensão da administração de estatinas.No sangue. pode ser utilizada em doses normais para o tratamento das dislipidemias em pacientes com insuficiência renal ou síndrome nefrótica. Porém. geralmente.. se ligam a proteínas. cuja ligação com a albumina no sangue é baixa (45%). caso necessário. Como as estatinas são eliminadas preponderantemente pela via biliar. De grande importância é o fato de que a HDL-C sérica eleva-se de 8- 461 . Em pequena proporção de pacientes (< 1%). Outros fármacos que aumentam o risco de miopatia quando associados às estatinas são: ciclosporinas. Outras importantes interações medicamentosas incluem: eritromicina (inibidor da CYP3A4. São eficazes em reduzir de modo dose-dependente a LDL-C sérica de 2545%. Por outro lado. Além disso. por exemplo. a prescrição só deve ocorrer após a paciente ter sido informada dos riscos potenciais ao feto. que promove elevação sérica das estatinas). Efeitos adversos e interações medicamentosas. Em geral. o tratamento com estatinas se inicia. 20 a 40 mg (fluvastatina) e 10 a 20 mg (rosuvastatina). com doses baixas. pode ocorrer miopatia com ou sem rabdomiólise. observa-se elevação sérica das enzimas alanina aminotransferase (AST) e aspartato aminotransferase (ALT) que é reversível com a suspensão da estatina. Porém. três vezes acima do limite superior. Embora a essa diferença tenha sido atribuída menor possibilidade de interação com outros fármacos. câimbras noturnas associadas à elevação acima de 10 vezes do limite superior da creatinafosfokinase (CPK). entre outras alterações hepáticas. as demais estatinas têm ligação superior a 95%. recomenda-se suspensão do tratamento. particularmente em pacientes com disfunção renal. definida como o aparecimento de fraqueza e/ou dores musculares. Os ajustes de doses devem ser realizados a cada 4 a 8 semanas. a prescrição fica restrita a mulheres que estejam utilizando medidas contraceptivas eficazes ou em situações de extrema hipercolesterolemia que não respondem a outros medicamentos. a dose máxima recomendada para cada composto. Para as demais estatinas os valores de dose mínima e máxima são 10 a 80 mg (atorvastatina. apesar de rara. lovastatina e pravastatina). a dose inicial é de 5 mg/dia. podendo alcançar 80 mg/dia. em função da dose administrada. Assim. Esse efeito adverso tem maior possibilidade de ocorrer quando a estatina é combinada com fibratos. colestase. Deve ser enfatizado que esses compostos podem causar lesão fetal. o fato não parece ter relevância clínica. niacina e antifúngicos azólicos. Usos terapêuticos. diante da possibilidade de gravidez. deve-se definir a dose ideal de cada paciente. testes de função hepática são recomendáveis antes e durante o tratamento. São indicadas basicamente na hipercolesterolemia isolada e hiperlipidemia mista com elevada HDL-C e moderada hipertrigliceridemia. A diminuição de LDL-C é acompanhada de pequena redução de VLDL-C. aumentando progressivamente e monitorizando-se a resposta lipídica até atingir. eritromicina. as estatinas possuem boa margem de segurança e tolerabilidade. aumento das transaminases. Assim. Com exceção da pravastatina. Estudos clínicos de prevenção primária e secundária demonstraram que as estatinas reduzem significativamente eventos cardiovasculares e este benefício tem sido convencionalmente atribuído à redução da LDLC. aumento do número de receptores de LDL-C no fígado. Efeitos antiaterogênicos. as estatinas promovem melhora da perfusão miocárdica e função endotelial. Elevações transitórias e assintomáticas das concentrações séricas de CPK. indução da atividade da HMG-CoA redutase com aumento da síntese de colesterol.10%. a adição da ezetimiba a uma estatina promove redução adicional da LDL-C da ordem de 10-15%. são ineficazes na forma homozigota da doença por serem esses pacientes incapazes de expressar receptores de HDL-C. a ezetimiba inibiu a absorção de colesterol em 54%. incluindo portadores de hipercolesterolemia familiar heterozigótica. O aumento na síntese de colesterol induzida pela ezetimiba pode ser compensado através de sua associação com uma estatina. Esses estudos também sugerem não ocorrerem efeitos adversos sobre o crescimento normal ou no desenvolvimento sexual de adolescentes do sexo masculino. Ezetimiba A ezetimiba na dose rotineiramente recomendada (10 mg. Os efeitos das estatinas na restauração da atividade endotelial. 2. resultando em proteção contra o crescimento da placa aterosclerótica e/ou precipitação de eventos agudos. A diminuição do aporte de colesterol aos quilomicrons faz com que os quilomicrons remanescentes (partículas aterogênicas) disponibilizem uma menor quantidade de colesterol ao fígado. outras formas de hipercolesterolemia e em indivíduos com baixa HDL-C sérica. a utilização da ezetimiba 462 . na borda em escova dos enterócitos no jejuno. Estudos clínicos em crianças e adolescentes mostram que lovastatina. Com o emprego da ezetimiba também se observa discreta redução dos TG (cerca de 5%) e elevação de HDL-C (1-2%) sérica. inibe a absorção do colesterol proveniente da dieta. Por outro lado. Assim. Em estudo clínico de duas semanas. o que resulta em redução do colesterol livre no hepatócito que por sua vez desencadeia: 1. a ezetimiba pode inibir o aumento compensatório da absorção de colesterol induzido pelas estatinas. além da promover a estabilização e regressão da placa aterosclerótica. hipercolesterolemia poligênica. potencial antioxidante ou efeito antiproliferativo sobre células musculares lisas têm sido investigados. Além disso. uma vez ao dia). Entretanto. Porém. Esses fármacos parecem ser igualmente eficazes na diminuição de LDL-C em uma grande variedade de pacientes. pravastatina e sinvastatina reduzem em cerca de 25% a LDL-C sérica. Este último mecanismo é responsável pela redução da LDL-C (15-20%) e consequentemente do colesterol total no sangue. e sua relevância clínica tem sido estabelecida. As estatinas parecem modificar a parede arterial. análises mais detalhadas dos grandes estudos sugerem que as estatinas têm efeito cardioprotetor direto. Pois. AST e ALT foram observadas apenas em pequeno número de crianças. Tais agentes são também eficazes em diabéticos ou portadores de síndrome nefrótica. bezafibrato. Constitui importante opção em pacientes nos quais uma redução de 15-20% de LDL-C é considerada satisfatória ou ainda em pacientes para os quais o emprego de estatina é contraindicado. Indicações. O PPARα. Porém. constipação. é expresso principalmente em tecidos com altas taxas de β-oxidação (fígado. A absorção e eliminação são semelhantes em adultos e crianças a partir de 10 anos de idade. o primeiro membro da família de PPAR identificado. Além disso. Todavia. durante a amamentação. Porém. Após a ingestão pode ser absorvida inalterada ou como glicuronídeo de ezetimiba após sofrer glicuronização no epitélio intestinal. o risco de formação de cálculos biliares e sua relativa ineficiência em reduzir a LDL-C sérica restringe seu emprego terapêutico. sua segurança durante a gestação não se encontra estabelecida. ciprofibrato) possuem menor efeito litogênico. Porém. sem duvida sua indicação de maior alcance é em pacientes nos quais a estatina isoladamente não reduz satisfatoriamente a LDL-C. os fibratos desenvolvidos mais recentemente (fenofibrato. ou para aqueles que poderiam se beneficiar com redução da dose de estatina. Cerca de 70% é excretada nas fezes e cerca de 10% na urina (como glicuronídeo). No sangue a ezetimiba e o glicuronídeo de ezetimiba se ligam a proteínas em 99. flatulência. rim. Contraindicações. É contraindicada em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave. Mecanismo de ação. vem sendo empregado desde o final dos anos 60.em sua dose usual com doses diárias máximas de estatina (por exemplo: 80 mg de sinvastatina) pode alcançar reduções de LDL-C da ordem de até 60%. mantendo a acentuada redução da VLDL-C ao mesmo tempo em que podem reduzir a LDL-C sérica. tais como VLDL-C e elevam a lípase lipoproteica no músculo e 463 . dor abdominal e diarreia e quando associada a uma estatina pode ocorrer fadiga. Os receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPAR) são fatores de transcrição que pertencem a uma superfamília de receptores nucleares. Em pacientes acima de 65 anos a concentração sérica atingida é duas vezes a de jovens e adultos. cujo principal efeito é a redução da VLDL-C sérica. Quando utilizada isoladamente pode ocorrer cefaleia. O clofibrato.7% e 88-92%. Os fibratos ao ativarem receptores de PPARdN (considerado o principal regulador do metabolismo lipídico) diminuem a síntese e aumentam a oxidação de lipídeos e também aumentam a expressão gênica da lipoproteína lípase). tecido adiposo marrom. Farmacocinética e interações medicamentosas. coração e músculo esquelético). particularmente no músculo e tecido adiposo. náuseas e dor muscular. Efeitos adversos. respectivamente. Porém. Portanto. os fibratos via ativação de PPARα diminuem as lipoproteínas séricas ricas em triglicerídeos. não se faz necessário ajuste de dose. não há estudos em crianças abaixo de 10 anos para as quais ainda não são indicadas. Fibratos São úteis em pacientes com hipertrigliceridemia e na síndrome de quilomicronemia. perda de cabelo. Os fibratos são mais rápida e eficazmente absorvidos (mais de 90%) quando ingeridos durante a refeição. A genfibrozila reduz a trigliceridemia em 50% ou mais para a faixa de 201-499 mg/dL. Porém. em parte transferindo-os de seus locais de ligação na albumina. o exame do tempo de protrombina e uma possível redução na dosagem do anticoagulante podem ser apropriados quando o tratamento com um fibrato é iniciado. pode ocorrer aumento de HDL-C sérica via indução da expressão gênica das apolipoproteínas hepáticas A1 e A2. sobretudo. esta pode ser usada com cautela nesta condição. Foram relatados pequenos aumentos de transaminases hepáticas e redução da fosfatase alcalina. influências ambientais e tipo de fármaco empregado. Os efeitos adversos gastrintestinais são os mais comuns. conforme o perfil inicial de dislipidemia. A excreção desses agentes está prejudicada na insuficiência renal. aparecendo em menores quantidades nas fezes. mialgias. Os fibratos são também contraindicados em crianças. Portanto. os fibratos diminuem as lipoproteínas séricas ricas em triglicerídeos. e as concentrações no fígado. como na insuficiência renal. Efeitos adversos podem ocorrer em 5-10% dos pacientes. Porém. insuficiência renal. alcançando pico plasmático entre 1 e 4 horas. Os pacientes que recebem essa combinação devem estar cientes dessa possibilidade e sofrer avaliação da CPK sérica a cada seis semanas até que um padrão estável seja atingido. Absorção. cefaleia. tais como a VLDL-C e elevam conversão de IDL-C em LDL-C. a excreção de genfibrozila se e menos comprometida. Usos terapêuticos. urticária. frequentemente não são suficientes para causar suspensão do fármaco. destino e eliminação. Os fibratos elevam o risco de formação de cálculos biliares. São excretados predominantemente como conjugados de glicuronídio. havendo ainda aumento de 15-25% de HDL-C e nenhuma alteração ou elevação de LDL-C. sendo 69% de uma dose oral excretada na urina. Nos pacientes com 464 . reduzem a VLDL-C sérica em grau similar à genfibrozila e também reduzem a LDL-C em 15-20%. A ativação de PPARα talvez explique o fato dos fibratos melhorarem a tolerância à glicose em diabéticos e potencializar os efeitos antidiabéticos das sulfonilureias. O clofibrato e o bezafibrato podem potencializar a ação de anticoagulantes orais. disfunção hepática e afecções da vesícula biliar constituem contraindicação relativa ao uso de fibratos. os fibratos complementam as mudanças dietéticas tanto pelo aumento da atividade de lipoproteína lipase quanto pela redução da síntese hepática de TG. lactantes e grávidas. fadiga. Os agentes de segunda geracão (fenofibrato. Os fíbratos geralmente são bem tolerados. rins e intestinos excedem a concentração sérica. Os efeitos dos fíbratos nas lipoproteínas séricas diferem bastante. Assim. quando são usadas doses mais altas de estatina.tecido adiposo. Efeitos adversos. Portanto. Embora a terapia primária remova o máximo de gordura possível da dieta. A redução da trigliceridemia especialmente quando esta se encontra extremamente elevada evita a pancreatite e o xantoma eruptivo. Em adição. impotência e anemia. bezafibrato e ciprofibrato). Outros efeitos colaterais são raramente relatados e incluem exantema. Uma síndrome de miosite similar à gripe pode ocorrer em até 5% dos pacientes tratados com genfibrozila em combinação com estatina e. São amplamente distribuídos. hipertrigliceridemia mais acentuada (acima de 500 mg/dL), ocorre uma queda similar da trigliceridemia, mas frequentemente são observados aumentos de 1030% de LDL-C. Por outro lado, o fenofibrato apresenta um efeito uricosúrico que pode ser útil em pacientes que apresentam gota simultaneamente à hipertrigliceridemia. Ácido nicotínico e acipimox O ácido nicotínico (Niacina), em doses maiores (2-6 g) daquela na qual atua como vitamina do complexo B, bem como seu derivado o acipimox, apresentam efeito favorável na lipidemia prevenindo o desenvolvimento e a progressão de DAC. Como o ácido nicotínico apresenta mecanismo de ação melhor estabelecido, daremos ênfase a este fármaco, cujas informações poderão ser extrapoladas com cautela para o acipimox. O ácido nicotínico reduz o CT, LDL-C (20%-30% dentro de 3 a 6 semanas), VLDL-C e TG (35%-50% dentro de 4 a 7 dias), alem de elevar a HDL-C (30%-40%) sérica em diversos tipos de dislipidemia. É usado mais frequentemente na tentativa de elevar a HDL-C (constitui o agente mais potente em promover elevação desta lipoproteína) e reduzir os TG (tão efetiva quanto os fibratos e mais potente do que as estatinas). Quando tolerado, é eficaz seja como terapia primária ou como terapia auxiliar. Porém, vários efeitos colaterais, limitam seu uso em grande parte dos pacientes. Mecanismo de ação. Inibe a lipólise no tecido adiposo e impede a utilização de ácidos graxos livres para a síntese de triglicerídeos no fígado. O aumento da depuração da VLDL-C também pode ocorrer, possivelmente pelo aumento de atividade da lipoproteína lípase. A diminuição de LDL-C pode dever-se à produção diminuída de VLDL-C e ao aumento da depuração hepática de precursores de LDL-C. Absorção, destino e eliminação. Atinge valor sérico máximo entre 30-60 minutos após a administração. A curta meia-vida (cerca de 60 min), torna necessário 2 ou 3 doses diárias ou o emprego de formas farmacêuticas de liberação retardada (6-8 horas para a absorção de cada dose). Quando em altas doses, o ácido nicotínico é eliminado inalterado por depuração renal. Em doses menores são captados pelo fígado, sendo neste caso, apenas seu principal metabólito, o acido nicotinúrico encontrado na urina. Efeitos adversos. O ácido nicotínico causa diversos efeitos adversos, sendo o mais comum um intenso rubor associado a prurido, geralmente na face e parte superior do corpo, que pode ocorrer logo após a ingestão ou mais tardiamente. Muitos pacientes queixam-se de palpitações durante os episódios de rubor. Se o paciente iniciar o tratamento com baixas doses (0,1 g duas vezes ao dia) e elevar esta dose gradativamente a cada semana, o rubor pode ser mais bem tolerado. Problemas gastrintestinais, como dispepsia, vômitos e diarreia, também podem ocorrer, mas esses efeitos adversos diminuem se o ácido nicotínico for tomado com uma refeição. Alem disso, como o ácido nicotínico pode precipitar úlcera péptica, a existência pregressa desta doença contraindica seu uso. A pele seca é outro efeito colateral comum da terapia prolongada, enquanto a acantose nigrans e a hiperpigmentação são raramente precipitadas pelo tratamento com 465 ácido nicotínico. Alterações hepáticas, que constituem o mais grave efeito adverso, ocorrem usualmente em pacientes que ingerem diariamente 2 g ou mais e em pacientes que usam produtos de liberação retardada.. Hiperglicemia de jejum ou menor tolerância à glicose ocorrem frequentemente, sobretudo em indivíduos com predisposição para desenvolverem o DM tipo 2. O ácido nicotínico também pode elevar o ácido úrico sérico e precipitar gota em indivíduos suscetíveis. Portanto, uma história pregressa de gota é outra forte contraindicação para seu uso. Usos terapêuticos. Constitui uma segunda ou terceira opção no tratamento das dislipidemias em função dos efeitos colaterais. Contudo, é especialmente útil em casos de hiperlipidemia combinada associada a baixa HDLC. Altas doses de ácido nicotínico (3 a 6 g/dia) rapidamente diminuem a VLDL-C e a LDL-C e aumentam a HDL-C sérica. Pode ocorrer queda da trigliceridemia em 1 a 4 dias. A LDL-C sérica cai mais lentamente (10-15%) após 3 a 5 semanas de tratamento. A elevação de HDL-C é muito variável. Os pacientes que apresentam, no início do tratamento, HDL-C < 30 mg/dL, podem apresentar elevações de 5-10 mg/dL, embora aumentos mais acentuados sejam observados ocasionalmente. Os pacientes que possuem valores relativamente normais de HDLC têm aumentos mais intensos (20-30 mg/dL). Outro aspecto relevante é o fato de que, de todos os fármacos empregados no tratamento das dislipidemias, apenas o ácido nicotínico é capaz de reduzir a Lp (a) sérica. Quando usado em combinação com outros fármacos seus efeitos terapêuticos podem ser maximizados. Porém, o uso combinado com estatina aumenta o risco de miosite e de rabdomiólise. Finalizando, em função dos efeitos adversos anteriormente descritos é recomendável avaliação a cada 3-6 meses dos valores séricos de glicose, AST, ALT e acido úrico, mesmo após se alcançar perfil lipídico estável. Farmacoterapia das dislipidemias: considerações finais Tentativas de normalizar o perfil lipídico com dieta e exercícios, em geral não alcançam sucesso, sendo a farmacoterapia necessária. Apenas nos EUA, segundo o NCEP (2001), o número de pacientes dislipidemicos que requerem farmacoterapia é estimado em 13 milhões. Em duas condições patológicas particulares o controle da dislipidemia deve ser feito com maior rigor. No DM, atualmente considerado um fator de risco para DAC, mesmo se houver perfil lipídico normal e na síndrome metabólica (SM). A SM é uma entidade clínica heterogênea associada à obesidade abdominal e resistência à insulina que esta associada a um maior risco de morte cardiovascular. A Federação Internacional de Diabetes (IDF) enfatiza a importância da obesidade abdominal (cintura ≥ 94 cm ♂ e 80 cm ♀). Definindo 466 como portador de SM o paciente que além de obesidade central possui mais dois de quaisquer dos seguintes fatores de risco: 1. trigliceridemia ≥ 150 mg/dL ou tratamento desta condição; 2. HDL-C ≤ 40 mg/dL ♂ e ≤ 50 mg/dL ♀) ou tratamento de hipercolesterolemia; PA sistólica ≥ 130/85 mmhg ou tratamento desta condição; glicemia de jejum ≥ 100 mg/dL ou DM tipo 2 previamente diagnosticado. Utilizando estes critérios dados obtidos de 7 estudos europeus (4600 homens e 5500 mulheres, > 30 anos) demonstraram prevalência de SM de 38% (homens) e 36% (mulheres). Além disso, o seguimento prospectivo durante 8,9 anos revelou um aumento de morte por DAC de 45% nos homens e 73% nas mulheres. Estes dados justificam uma interferência, o mais precoce possível, visando normalizar as lipoproteínas alteradas associado à correção dos demais componentes da SM. Na farmacoterapia das dislipidemias a prescrição deve ser precedida de avaliação minuciosa de suas indicações, sendo necessário acompanhamento dos efeitos e da tolerabilidade. Na prática, a escolha do farmaco estará sempre condicionada ao tipo de alteração lipídica: hipercolesterolemia pura, hipertrigliceridemia pura ou hiperlipidemia mista. Enquanto as estatinas tem papel central no tratamento das hipercolestolemias quando a LDL-C encontra-se elevada; os fibratos são a melhor opção na hipertrigliceridemia. A monoterapia seria a escolha inicial, mas frequentemente há necessidade de combinação de fármacos para atingir as metas. A associação de estatinas e ezetimibe pode ser recomendada em pacientes nos quais estatina isoladamente não reduzem satisfatoriamente a LDL sérica. A combinação de estatinas e fibratos pode auxiliar pacientes com dislipidemia mista associada a baixo HDL; mas está associada à maior frequência de miopatia e toxicidade hepática. Por outro lado, a associação de estatina e ácido nicotínico, com este mesmo objetivo tem a vantagem de haver menor risco de miopatia. Assim uma cuidadosa avaliação dos riscos benefícios deve ser levada em conta. Outro fármaco empregado no tratamento das dislipidemias é o orlistat, um medicamento utilizado no tratamento da obesidade que atua inibindo lipase e reduzindo a absorção intestinal de gorduras. Na dose de 360 mg/dL dividida em 3 tomadas, observou-se uma redução expressiva de LDL-C, além da esperada redução da trigliceridemia. Finalizando, em virtude do grande benefício potencial, existe uma intensa atividade de investigação com o objetivo de desenvolver novas formas de tratamento das doenças cardiovasculares, como a terapia gênica. No entanto, na atualidade, o tratamento farmacológico combinado com mudanças de hábitos de vida representam a forma mais efetiva de correção das dislipidemias e consequente redução da morbimortalidade cardiovascular. BIBLIOGRAFIA 467 BAZOTTE, R.B. 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Dis., v.10, p.28-37, 2000. 468 Capítulo 46 Anticogulantes, Trombolíticos e Antiplaquetários INTRODUÇÃO A ocorrência de sangramento prolongado ou trombose excessiva podem ser indícios de uma anormalidade da hemostasia, cuja função normal no organismo é manter o sangue fluido no interior do sistema vascular através de mecanismos complexos e harmoniosos. Neste capítulo, serão considerados os fármacos que agem predominamente sobre o controle da fluidez do sangue (hemostasia), incluindo 1) 1) os anticoagulantes (heparina e derivados) que estimulam o inibidor natural da protease coagulante ou bloqueiam as múltiplas etapas da coagulação (cumarínicos); 2) os trombolíticos que agem sobre a lise dos trombos e 3) os antiplaquetários que inibem a função plaquetária (aspirina). Hemostasia Fisiologicamente, os mecanismos componentes da função hemostática são o vascular, o plaquetário, a coagulação do sangue, o fibrinolítico e a cicatrização. Esses mecanismos são postos em ação pela lesão vascular visando à formação do tampão hemostático na seguinte ordem de eventos: A) Vascular (2 a 5 segundos): • Contração. • Ativação dos fatores de contato da coagulação. • Exposição da tromboplastina tecidual. • Liberação de prostaciclina e do ativador do plasminogênio. B) Plaquetas (3 segundos a 3 minutos): • Adesão à área ferida, liberação de tromboxano A2. • Agregação e secreção de mediadores, fator plaquetário (PF3), serotonina, ADP, tromboxano-A2, PAF. C) Coagulação do sangue (30 segundos a 10 minutos): • Ativação das vias intrínseca e extrínseca. • Formação do coágulo de fibrina. D) Reparação (1 a 60 dias): • Fibrinólise (6 a 48 horas). • Endotelização (10 a 60 dias). ANTICOAGULANTES Tradicionalmente, a anticoagulação pode ser obtida com finalidade terapêutica de 469 modo efetivo e imediato pela heparina, que inibe a trombina, ou pelos anticoagulantes orais dicumarínicos e indandionas, que inibem a síntese dos fatores da coagulação dependentes de vitamina K. Recentemente, novos anticoagulantes parenterais como as heparinas de baixo peso molecular, danaparoide e lepirudina foram introduzidos para uso na prática médica. Na clínica, os anticoagulantes são empregados primariamente para profilaxia da trombose venosa e, na vigência do tromboembolismo manifesto, com finalidade terapêutica, visando impedir o crescimento do trombo e possibilitar sua decomposição pelo sistema fibrinolítico natural. Antes de se iniciar um tratamento anticoagulante deve ser bem avaliado o benefício frente aos riscos, sendo a hemorragia a complicação mais temida e mais frequente. Acomete, com variável severidade, de 10 a 27% dos pacientes tratados. Constituem situações predisponentes: traumatismo recente, pessoas idosas, concomitância da ingestão de fármacos antiplaquetários e portadores de discrasias hemorrágicas. Desse modo, em virtude do elevado risco de complicações hemorrágicas graves, constituem contraindicação absoluta do tratamento anticoagulante: trauma recente de grande extensão, cirúrgico ou acidental, diáteses hemorrágicas, hemorragia cerebral, cirurgia craniana e ocular, hipertensão maligna, vasculites e endocardites e sangramento manifesto ou potencial, como nas úlceras pépticas em atividade. Anticoagulantes parenterais Heparina e heparinas de baixo peso molecular Química e origem. Quimicamente, é um mucopolissacarídeo com massa molecular de 750.000 a 1.000.000 dáltons, constituído de unidades repetidas de Dglicosaminas sulfatadas e D-glicuronato. Normalmente, é encontrada nos mastócitos do sangue e na maioria dos tecidos, especialmente fígado e pulmão. As heparinas de baixo peso molecular (LMWHs) são fragmentos (1.000 a 10.000 dáltons) isolados de heparina padrão. Mecanismo de ação. Seu efeito anticoagulante é exercido por inibição da trombina e dos outros fatores da coagulação ativados, a saber XIIa, IXa e Xa. Funcionalmente, para exercer esse efeito anticoagulante, a heparina requer um cofator plasmático, a antitrombina III. A heparina fixa-se à antitrombina III, induzindo uma modificação conformacional dessa molécula, que expõe o sítio ativo acessível à trombina e às outras proteases resultantes da ativação dos fatores da coagulação. As heparinas de baixo peso molecular atuam sobre o fator Xa através do aumento da ação antitrombina III. Entretanto, não agem sobre a trombina, pelo fato de que as moléculas são pequenas tanto para se ligar à enzima quanto ao inibidor. Absorção, destino e eliminação. O efeito anticoagulante da heparina é imediato, porém o fármaco é rapidamente metabolizado pelo organismo, resultando uma meia-vida intravascular dose-dependente da ordem de 90 a 120 minutos. Com finalidade terapêutica, a heparina é usada pelas vias intravenosa ou subcutânea nas quantidades de 400 a 600 unidades/kg/24 horas. A dose calculada pode ser administrada por via intravenosa contínua, diluída em soro fisiológico, ou intermitentemente, dividindo a dose total em injeções intravenosas a cada quatro horas por via subcutânea. A dose calculada é fracionada e administrada na gordura da parede abdominal periumbilical a cada oito horas. Em todos os casos, o tratamento é precedido 470 por uma injeção intravenosa em concentrado, de 70 unidades/kg, para se obter anticoagulação imediata. A heparina é degradada primariamente pelo sistema reticuloendotelial, e uma pequena quantidade in natura são encontradas na urina. As LMWHs são administradas por via subcutânea sem a necessidade de monitorização laboratorial. São eliminadas principalmente por via renal e não são neutralizadas pelo fator plaquetário 4. A meia-vida de eliminação é mais prolongada que a da heparina padrão. Efeitos adversos. Como efeitos adversos, além do risco de hemorragia, esporadicamente podem ocorrer trombocitopenia, de mecanismo ainda não elucidado, tromboembolismo arterial e, nos tratamentos muito prolongados, osteoporose. As LMWHs apresentam menor incidência de trombocitopenia e provavelmente riscos menores de hemorragia e osteopenia. Em casos de superdosagem ou eventual hemorragia durante a administração, pode ser usado um antídoto da heparina, o sulfato de protamina, encontrado no comércio em ampolas com 5 ml de solução a 1% por via intravenosa, de modo que 1 mg de protamina neutraliza 100 unidades de heparina, ou seja, uma ampola neutraliza 5.000 unidades. Usos terapêuticos. O controle do tratamento é feito pelos testes globais da coagulação, ajustando a dose de heparina que mantém o TC (tempo de coagulação) ou TTPA (tempo de tromboplastina parcial ativado) na faixa de 1,5 a 2,5 vezes o controle obtido do paciente imediatamente antes de iniciar o tratamento. Com finalidade profilática, para prevenção da trombose venosa, a heparina é administrada por via subcutânea na dose de 5.000 unidades a cada 8 ou 12 horas; não há necessidade de controle laboratorial porque nessas doses o risco hemorrágico é desprezível. As LMWHs são disponíveis em várias preparações (ardeparina, dalteparina, enoxaparina, nadroparina, reviparina e tinzaparina.) com esquema posológico fixo ou ajustado para uma ou duas administrações subcutâneas diárias. Derivados sintéticos da heparina. O fondaparinux é um sintético pentasacarídeo com estrutura similar ao local de ligação antitrombina da heparina. Seu efeito anticoagulante é devido a mediação da inibição do fator Xa por antitrombina, porem não causa inibição da trombina. É administrado subcutaneamente e excretado na urina com meia-vida de 17 a 21 horas. O fondaparinux parece ter menor incidência de trombocitopenia que a heparina e as LMWHs. É usada com finalidade tromboprofilática em pacientes submetidos a cirurgia de joelho ou quadril e no tratamento do embolismo pulmonar e da trombose venosa profunda. O idraparinux está sendo objeto de estudo clínico intensivo. Outros anticoagulantes parenterais Danaparoide. É mistura de glicosaminoglicanos sulfatados (heparam, dermatam e condroitina) não relacionados à heparina que foi isolada da mucosa intestinal de suínos. A danaparoide inibe o fator Xa pela antitrombina, porém não prolonga o tempo de protrombina. É administrada por via subcutânea e a meia-vida é 24 horas. A danaparoide é 471 usada na profilaxia da trombose venosa e de pacientes com trombocitopenia induzida pela heparina. Lepidurina. A lepidurina é um recombinante derivado da hirudina, inibidor de trombina presente nas glândulas salivares de sanguessuga medicinal. A lepidurina é polipeptídeo que se liga ao sítio catalítico da trombina. O fármaco é excretado pelos rins e sua meia-vida é de 1,3 horas. É usada em pacientes com trombocitopenia induzida pela heparina. Bivalirundina. É um composto sintético com estrutura polipeptídica contendo 20 aminoácidos, que inibe diretamente a trombina através de mecanismo semelhante à lepidurina. A meia-vida é de aproxidamente 25 minutos em pacientes com função renal normal, entretanto é necessário ajuste da dose em pacientes com moderado ou grave comprometimento renal. A bivalirudina é administrada intravenosamente e é usada como alternativo da heparina em pacientes submetidos anglioplastia coronariana. Argatroban. O argobatran é composto sintético com estrutura similar da Larginina que se liga reversivelmente ao sítio catalítico da trombina. É administrada por via intravenosa com rápida ação e a meia vida varia de 30 a 40 minutos. O argatroban é metabolizado por enzimas do sistema P450 no fígado e excretado na bile. O ajuste de dose se faz necessário em pacientes com hepatopatia. É usado como alternativa da lipirudina na profilaxia ou tratamento de pacientes com ou risco de trombocitopenia induzida por heparina. Drotecogin Alfa. É um recombinante da proteína C humana ativada cujo efeito anticoagulante é resultante da inativação proteolítica do fator Va e VIII. Possue ação antiinflamatória e o seu principal efeito adverso é o sangramento. A administração por infusão continua de drotecogin alfa durante 4 dias é capaz de reduzir a mortalidade de pacientes adultos com sepsis grave. Anticoagulantes orais A partir da investigação da doença hemorrágica de bovinos provocada pela pastagem em gramíneas infestadas pelo trevo doce em 1929, o agente causador foi identificado e sintetizado como sendo o dicumarol, e a hemorragia devida a uma diminuição da quantidade dos fatores da coagulação II, VII, IX e X, fabricados pelo fígado e vitamina K-dependente. Desde então foram desenvolvidos anticoagulantes orais do grupo dos cumarínicos (acenocumarol, dicumarol, femprocumarona e varfarina) e de outro grupo relacionado às indandionas (anisindiona e fenindiona). Ademais, o ximelagatran é o mais novo anticoagulante oral em fase de estudo. Mecanismo de ação. Os anticoagulantes orais são antagonistas da vitamina K, essencial na síntese de certos fatores da coagulação (II, VII, IX e X) pelo fígado. Com efeito, todos eles contêm um resíduo γ-carboxiglutâmico apenso ao N-terminal, que é responsável pela quelação de cálcio permitindo o seu funcionamento como prócoagulantes. A carboxilação do N-terminal é um processo pós-translacional que ocorre no retículo endoplasmático rugoso do hepatócito promovido por enzimas dependentes de vitamina K. Na deficiência de vitamina K ou ingestão de cumarínicos e indandionas, ocorre inibição da atividade desta carboxilase e uma forma acarboxílica da protrombina e dos outros fatores vitamina K-dependentes é liberada em circulação, inativos como prócoagulantes. Absorção, destino e eliminação. Como a ação anticoagulante dos 472 anticoagulantes orais é exercida por inibição da síntese dos fatores de coagulação, o efeito máximo após sua administração é obtido tardiamente, demorando cerca de 48 a 72 horas e é dose-dependente. O ritmo de depleção dos diferentes fatores afetados pelo tratamento varia conforme a meia-vida plasmática, sendo de 6 horas para o fator VII, 24 horas para o fator IX, 40 horas para o X e 60 horas para a protrombina. Após absorção oral, os anticoagulantes cumarínicos (varfarina) são detectados no plasma dentro de uma hora, e o pico de concentração é atingido em 2 a 8 horas. Os anticoagulantes orais se ligam fortemente às proteinas plasmáticas (99%), principalmente à albumina. O varfarina é biotransformada em metabólitos inativos no fígado, sendo eliminados na urina e nas fezes. A meia-vida da varfaria varia entre 25 e 60 horas. Efeitos adversos. Os anticoagulantes orais apresentam como efeitos adversos, além do risco de hemorragias, esporadicamente reações de hipersensibilidade, dermatites e manifestações vasculíticas cutâneas graves. Interações medicamentosas. O delicado equilíbrio terapêutico do anticoagulante oral pode ser alterado, seja no sentido da intensificação do efeito ou no sentido da diminuição deste, pela ingestão concomitante de numerosos fármacos e em determinadas situações clínicas. Efetuam uma potenciação da ação anticoagulante: antibióticos, analgésicos, anti-inflamatórios, antidiabéticos orais, hipolipidemiantes, antidepressivos, hormônios tireoidianos, álcool, anestésicos e esteroides anabolizantes. Em contrapartida, reduzem o efeito anticoagulante: hipnóticos barbitúricos e antiepilépticos, rifamicina, cimetidina e, evidentemente, plasma e preparados farmacêuticos contendo vitamina K. Usos terapêuticos e contraindicações. São obtidos no comércio, para uso clínico, o varfarina sódica (comprimidos de 5 mg) e o fenindiona (50 mg). A dose inicial mais usada é de três comprimidos no primeiro dia, dois no segundo e, a partir daí, a dose de manutenção tem de ser individualizada, variando de um a três comprimidos ao dia. O controle do tratamento é feito pelo tempo de protrombina, sendo a dose de manutenção ajustada para mantê-lo em cerca de 1,5 a 3 vezes o controle, ou 10 a 30% do normal de protrombina. Superdosagem. O tratamento para os casos de superdosagem consiste na administração dos fatores da coagulação diminuídos, na forma de plasma (20 ml/kg de peso) ou de concentrados comerciais contendo esses fatores, associado à injeção parenteral intramuscular de vitamina K na dose de 2,5 a 5 mg em casos leves e 10 a 30 mg em situações mais graves. Os análogos da vitamina K, como a fitonadiona (vitamina K1) e o menadiol (vitamina K4), são usados como antídotos, sendo que a vitamina K1 é a mais eficaz. Em adição às contraindicações, a gravidez constitui uma contraindicação formal para esse tipo de medicamento. Do mesmo modo, são contraindicados durante a lactação. Toxicologia. Os anticoagulantes orais de ação prolongada são usados como raticidas (bromadiolona, brodifacum, difenadiona, clorofacinona e pindona) e apresentam interesse toxicológico por serem algumas vezes agente acidental ou intencional de envenenamentos. Outros fármacos. O ximelagatran é o mais recente pró-farmaco oral que após metabolização dá origem ao melagratan, um inibidor direto de trombina. As vantagens de uso do ximelagatran são administração em dose fixa e sem necessidade de monitorização da coagulação. O ximelagatran causa aumento das transaminases, porem esse efeito adverso é transitório. Em ensaios clínicos, o ximelagatran foi usado eficazmente na prevenção tromboembolismo venoso. 473 TROMBOLÍTICOS O trombo pode ser definido como um coágulo ancorado à parede vascular, resultante da ativação local do mecanismo hemostático. Como consequência, interfere mecanicamente com o fluxo sanguíneo, de modo que as manipulações terapêuticas antitrombóticas se revestem de fundamental importância clínica. É clássica a tríade representativa dos fatores predisponentes à trombose: alterações do vaso, do fluxo sanguíneo e do conteúdo do sangue. São, portanto, causas predisponentes à trombose as alterações vasculares de natureza traumática, tóxica, metabólica e infecciosa. A patologia clínica também informa que os trombos encontrados no lado arterial da circulação, ou trombos brancos, são formados principalmente de uma massa de plaquetas agregadas, com menor quantidade dos outros componentes, enquanto aqueles encontrados no lado venoso são formados principalmente de uma malha de fibrina aprisionando os glóbulos do sangue. Resulta daí um conceito terapêutico de que os agentes modificadores da função plaquetária, denominados antiplaquetários, efetuam predominantemente a prevenção dos trombos arteriais, enquanto os inibidores da coagulação do sangue, denominados anticoagulantes, atuam mais eficientemente nos trombos venosos. Os dados clínicos corroboram esse conceito, ainda que sobrevenham controvérsias de ordem experimental. A fibrinólise constitui o mecanismo de destruição proteolítica da fibrina constituinte de um coágulo por ação da plasmina existente no plasma sob forma de um precursor, o plasminogênio, que por ação de ativador se converte na forma ativa plasmina. Fisiologicamente, ocorrem ativadores de origem plasmática, vascular e tecidual (t-PA), e terapeuticamente podem ser empregados ativadores extrínsecos: estreptoquinase, uroquinase e ateplase (ver adiante). α2-antiplasmina (α α2AP). Existem no plasma inibidores da plasmina, as antiplasminas (α2-AP), de modo que se pequena quantidade de plasmina for gerada no plasma é rapidamente antagonizada. A fibrinólise disseminada pode ocorrer quando a quantidade de plasmina formada saturar os inibidores. Nessa situação, a plasmina livre em circulação é capaz de promover a destruição proteolítica do fibrinogênio, outros fatores da coagulação (Va e VIIIa) e proteínas do plasma. Em contraposição, na intimidade do coágulo, à ativação do plasminogênio se contrapõe uma pequena quantidade do inibidor sequestrado no coágulo, permitindo localmente altas concentrações de plasmina livre, que promove fibrinólise local eficiente. Em todos os casos, a ação proteolítica da plasmina sobre a fibrina ou sobre o fibrinogênio produz fragmentos dessas moléculas, denominados produtos da degradação da fibrina-fibrinogênio (PDF), que ficam solúveis no plasma e exercem uma potente ação anticoagulante por impedir a polimerização da fibrina. Na vigência de fibrinólise plasmática disseminada, os PDF livres e uma redução da quantidade do fibrinogênio e de outros fatores da coagulação também destruídos proteoliticamente pela plasmina conduzem a uma moléstia hemorrágica por vezes muito grave. Estreptoquinase (SK). A SK é uma proteína (47.000 dáltons) obtida de filtrados de culturas de estreptococos β-hemolíticos. Liga-se ao plasminogênio, expondo o sítio ativo por alteração conformacional que resulta na formação de plasmina. Administrada intravenosamente, pode ser inativada por anticorpos antiestreptocócicos, sendo a meia-vida 474 da SK de 40 a 80 minutos na ausência desses anticorpos. Os efeitos adversos mais comuns são febre, reações alérgicas e raramente anafilaxia. A SK e o complexo SK-plasminogênio (anistreplase), um pró-fármaco da UK, são usados na trombólise coronária. Ateplase. A ateplase é um t-PA recombinante, produzido por técnicas de DNA recombinante em células do melanoma humano. Na ausência de fibrina é um fraco ativador do plasminogênio. A sua meia-vida é curta, por isso é recomendada sua administração por infusão intravenosa. O efeito adverso principal é a hemorragia. A sua indicação é na trombólise coronária, sendo o custo mais elevado que a UK. A retaplase e tenecteplase são t-PA recombinantes com eficácia e toxicidade similares às da ateplase. São disponíveis para tratamento do infarto agudo do miocárdio. Tratamento trombolítico. O tratamento trombolítico, por conseguinte, quando bem indicado, pode se constituir medida salvadora da vida; por outro lado, está associado a elevado risco de induzir moléstia hemorrágica grave, sobretudo em pacientes já comprometidos por trauma, infecções, hipertensão ou senilidade. O objetivo do tratamento trombolítico é intensificar o processo fibrinolítico natural, agindo predominantemente sobre o coágulo, e evitar uma fibrinólise disseminada mais intensa. Com esse objetivo são empregados os ativadores extrínsecos do plasminogênio SK e ateplase. O tratamento trombolítico está indicado como medida de urgência em trombose venosa profunda, embolia pulmonar aguda, infarto agudo do miocárdio, trombose arterial aguda não acessível à embolectomia cirúrgica, trombose da artéria central da retina e recidiva da trombose após cirurgia arterial. Precocemente instituído na vigência da trombose venosa profunda, o tratamento trombolítico promove rápida dissolução dos trombos desde que sejam recentes, menos de seis dias, tanto nos vasos principais como nos mais periféricos, assegurando pronta restauração do fluxo venoso; preservam as válvulas venosas, evitando a síndrome póstrombótica, edemas e úlceras flebopáticas, e evita o risco do embolismo pulmonar. Nos casos de embolismo pulmonar agudo, em que a cirurgia é impossível ou contraindicada, o tratamento trombolítico tem a faculdade de dissolver o trombo principal bem como os trombos menores, alojados na circulação mais distal, diminuindo a sobrecarga circulatória aguda e a insuficiência respiratória. Age também sobre o trombo periférico fonte dos êmbolos e auxilia a correção das anormalidades da microcirculação associadas ao choque. Tem ainda a vantagem de poder ser efetuada em pequenos hospitais desprovidos de recursos para uma toracotomia de urgência. Precedendo o tratamento, deve ser efetuada uma avaliação hematológica pelo hemograma completo e testes da hemostasia, sendo fundamentais o tempo de protrombina, o tempo de tromboplastina parcial ativado, a dosagem do fibrinogênio e o tempo de trombina. Efeitos adversos e contraindicações. Os efeitos adversos imediatos do tratamento trombolítico são febre e hipotensão. As reações alérgicas ocorrem em cerca de 10% dos casos e fenômenos anafiláticos em menos de 1%, para os quais o clínico deve estar adequadamente preparado. Mais tardiamente sobrevém o risco de hemorragia, que afeta 30 a 50% dos pacientes, mormente quando o tratamento demora mais de 24 horas. As contraindicações absolutas ao tratamento trombolítico são impostas pelo risco hemorrágico: sangramento interno ativo, acidente vascular cerebral recente, trauma e cirurgia craniana e neoplasia cerebral. Constituem contraindicações relativas trauma e cirurgia recente (menos de 10 dias), parto, punção de vaso não compressível, biopsia de órgãos internos, hipertensão arterial mal controlada e parto. 475 Ácido aminocaproico. O antídoto para a SK utilizado no tratamento trombolítico é o ácido ε-aminocaproico (EACA) na dose inicial de 5 g, infundido intravenosamente em cerca de 30 minutos, seguido de manutenção com 1 g por hora, associado à correção das anormalidades hemostáticas por plasma fresco e uma fonte de fibrinogênio. ANTIPLAQUETÁRIOS A interrelação plaqueta-endotélio vascular é fundamental na gênese do processo trombótico que pode acarretar infarto do miocárdio, derrame e tromboses vasculares periféricas. Os fármacos antiplaquetários tradicionais representados pelo ácido acetilsalicílico e outros inibidores potentes da função plaquetária desenvolvidos em anos recentes possibilitaram imenso avanço no tratamento dessas doenças cardiovasculares. No processo de formação do trombo, imediatamente após a adesão das plaquetas ao endotélio vascular lesado, ativa-se a fosfolipase, que libera ácido araquidônico das membranas plaquetárias (ver Capítulo 37). Por ação da enzima cicloxigenase o ácido araquidônico é convertido a endoperóxidos que, por sua vez, geram nas plaquetas o tromboxano A2. Tem efeito de diminuir o AMPc das plaquetas, determinando sua agregação, e atua no vaso promovendo vasoconstrição. Parte do endoperóxido das plaquetas difunde-se ao vaso e penetra nas células endoteliais adjacentes para aumentar sua produção intrínseca de prostaciclina por mecanismo semelhante ao da cicloxigenase. A prostaciclina aumenta o AMPc plaquetário, inibindo a agregação, e promove vasodilatação, antagonizando portanto os dois efeitos do tromboxano. Aspirina. A aspirina atua no balanço fisiológico vaso-plaqueta desequilibrando a relação tromboxano-prostaciclina na direção antitrombótica (ver Capítulo 38). O ácido acetilsalicílico inibe principalmente a cicloxigenase constitutiva (COX1) produzindo redução da síntese de TXA2 nas plaquetas e de prostaciclina no endotélio. As plaquetas não são capazes de produzir novas enzimas, ao passo que as células endoteliais são capazes de produzi-las. A dose de ácido acetilsalicílico que exerce efeito antiplaquetário varia entre 160 e 320 mg/d. Altas doses não melhoram a eficácia, podendo piorar pela inibição da síntese da prostaciclina. O efeito antiplaquetário é irreversível e perdura até a completa eliminação da população de plaquetas afetadas em 7 a 10 dias. O ácido acetilsalicílico é usado clinicamente, seja isoladamente ou em associação com o dipiridamol, na profilaxia do infarto do miocárdio e da trombose de próteses vasculares e cardíacas. Outros agentes anti-inflamatórios não esteroidais como a sulfimpirazona inibem a agregação plaquetária. Dipiridamol. O dipiradamol é vasodilator que interfere com a função plaquetária pelo aumento de AMPc. Essa ação é resultante da inibição da fosfodiesterase e/ou do bloqueio de recaptação da adenosina, que age no receptor purinérgico A2 estimulando a adenilil ciclase plaquetária. É usado na dose de 75 a 100 mg, três a quatro vezes ao dia, de preferência associado a aspirina e varfarina Ticlopidina e cloridogrel. São derivados tienopiridínicos que bloqueiam o receptor ADP (difosfato de adenosina) acoplado a proteína Gi impedindo a agregação plaquetária. 476 A ticlopidina é um pro-fármaco de ação lenta, sendo necessários até 8 a 11 dias para instalação do efeito máximo antiplaquetário. Os efeitos adversos mais comuns são náusea, vômito e diarreia. Há relatos de casos raros de trombocitopenia. É usada na prevenção de acidente vascular cerebral isquêmico, podendo apresentar efeitos aditivos em combinação com a aspirina. O cloridogrel é um fármaco intimamente relacionado à ticlopidina e aparenta maior segurança pela menor incidência de trombocitopenia. Antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa. A glicoproteína IIb/IIIa é uma integrina da superfície plaquetária, designada αIIbβ3. Esta glicoproteina dimérica é um receptor para o fibrogênio e fator de Willbrand, sendo ativado por agonistas plaquetários como trombina, colágeno e tromboxano A2. Os antagonistas desse receptor são potentes agentes antiplaquetários que agem por mecanismo de ação distinto da aspirina e a ticlopidina. Atualmente, existem três agentes desse grupo no mercado farmacêutico e outros em fase de desenvolvimento. Abcixmabe. É um fragmento Fab de anticorpo monoclonal (de origem híbrida: murino/humano) dirigido contra o receptor αIIbβ3. O fármaco é usado em pacientes submetidos a angioplastia coronariana e mostrou-se eficaz na prevenção da reestenose e quando associado a aspirina e heparina. A hemorragia é o principal efeito adverso que ocorre em 1 a 10% dos pacientes. A ação antiplaquetária tem a duração de 18 a 24 horas após cessar a infusão intravenosa. O custo muito elevado limita o uso clínico. Eptifibatida. É um peptídeo cíclico que inibe o sítio de ligação RGD (Arg-GlyAsp) do receptor αIIbβ3. A eptifibatida inibe agregação plaquetária in vitro e após infusão intravenosa. É usada no tratamento da angina e nas inteverções de angioplastia coronariana. O principal efeito adverso é a hemorragia. A duração de ação é curta e a restauração plaquetária ocorre entre 6 e 12 horas. Tirofibana. É um não peptídeo de tamanho molecular pequeno que inibe especificamente o receptor αIIbβ3 e não age no receptor da vitronectina. Seu perfil farmacológico é semelhante ao da eptifibatida. BIBLIOGRAFIA ARMSTRONG, P.W.; COLLEN, D.; ANTMAN, E. Fibronolysis for acute myocardial infarction: the future is here and now. Circulation, v.107, p.2533-2537, 2003. FERGUNSON, J.J. Low molecular weight heparins and glycoprotein IIb/IIIa antagonists. J. Interv. Cardiol., v.15, p.147-154, 2002. GAGLIA, M.A. Jr; MANOUKIAN, S.V.; WAKSMAN, R. Novel antiplatelet therapy. Am. Heart J., v.160, p.595-604, 2010. HARDING, S.A.; BOON, N.A.; FLAPAN, A.D. Antiplatelet treatment in unstable angina: aspirin, clopidrogel, glycoprotein IIb/IIIa antagonist, or all there? Heart, v.1, p.1114, 2002. HIRSH, J. Oral anticoagulant drugs. N. Engl. J. Med., v.324, p.1865-1873, 1991. LAVÍTOLA, P.de L.; SPINA, G.S.; SAMPAIO, R.O.; TARASOUTCHI, F.; GRINBERG, M. Bleeding during ora anticoagulant therapy: warning against a greater hazard. Arq, Bras, Cardiol., v.93, p.174-179, 2009. LASSEN, M.R. Recent developments in the use of oral anticoagulants. Expert Opin. Pharmacother., v.10, p.1769- 1781, 2009. 477 IL-3. a efetiva formação de eritrócitos. como. ex. permitindo uma terapêutica mais racional. Todos esses fatores de crescimento são derivados de genes que foram 478 . B) Fator de célula de origem (SFC). uma melhor compreensão dos fenômenos fisiológicos que governam a produção e destruição dos glóbulos vermelhos e das moléstias que interferem nesses processos conduziu a um entendimento clínico mais completo das anemias. C) Interleucinas (IL-1. E) Fatores trombopoiéticos: interleucina-11 e trombopoietina (TPO). os quais reduziram sobremaneira a necessidade de recorrer à transfusão do sangue e ao transplante da medula óssea em casos graves. D) Fatores estimulantes de colônias: granulócito/macrófago (GM-CSF). Os fatores de crescimento hematopoiéticos envolvidos na regulação desse equilíbrio são fundamentais para iniciar o processo e manter o processo até seu resultado final. Nesse sentido. A hematopoiese pode ser vista como dois processos funcionais onde ocorre equilíbrio entre a capacidade de gerar novas células de origem (autorrenovação) e a diferenciação em qualquer uma das linhagens celulares do sangue. Entre os quais se incluem: A) Eritropoietina (EPO). A produção de células novas deve ser uma resposta às necessidades basais ou a situações de aumento da demanda. Esses fatores de crescimento hematopoiético são citocinas de natureza glicoproteica que possuem elevada atividade na proliferação e diferenciação das células sanguíneas. CSF-1) e macrófago (MCSF). Neste capítulo serão discutidos os agentes hematopoiéticos. p.. O mesmo raciocínio aplica-se a neutropenia e trombocitopenia que não são raras e respondem satisfatoriamente ao tratamento medicamentoso. IL-11 e IL-12). IL-9.Capítulo 47 Agentes Hematopoiéticos INTRODUÇÃO A hematopoiese compreende o crescimento e a diferenciação das célulastronco pluripotentes em qualquer uma das linhagens celulares do sangue. IL-5. inicialmente os fatores de crescimento hematopoiéticos e a seguir os antianêmicos. FATORES HEMATOPOÉTICOS O notável progresso no tratamento da anemia e de outras doenças relacionadas foi a introdução dos fatores de crescimento hematopoiéticos como recurso terapêutico. granulócito (G-CSF). monócito/macrófago (M-CSF. onde se liga a receptores de EPO localizados na membrana de células de origem. Uma vez liberada. a EPO é levada pelo sangue até a medula. A EPO é uma glicoproteína (165 aminoácidos. A epoietina alfa é eficaz no tratamento de anemias associadas a doença renal crônica. O efeito adverso mais comum é o agravamento da hipertensão. que pode resultar em cefaleia. A via de administração preferencial da epoietina alfa é a subcutânea. O insucesso do tratamento com epoietina alfa é causado principalmente pela deficiência de ferro ou por doenças inflamatórias. Deficiência de EPO. sendo que os pacientes se tornam anêmicos. ela regula também a linhagem eritrocitária.clonados e expressos em sistema de célula de mamíferos. a eritropoietina recombinante foi primeiro fator de crescimento produzido com êxito em sistema de expressão de células de mamíferos que utilizam DNA recombinante. Por exemplo. Mais recentemente.400 dáltons) secretada por células justaglomerulares do rim e em grau menor no fígado. como também na artrite reumatoide associada a anemia e em alguns distúrbios mieloproliferativos. Eritropoeitina Além da eritropoeitina funcionar como o principal fator regulador da eritropoiese. Usos terapêuticos. produzindo quantidades suficientes para uso clínico. deficiência de folato. 30. deficiência de carnitina entre outros. que difere por uma meia-vida mais prolongada. induzindo sobrevivência. quimioterapia antineoplásica e em certas doenças inflamatórias crônicas. A produção basal de EPO está diminuída em doença renal terminal. a meia-vida da epoietina alfa é de 24 a 30 horas. É uma forma glicosilada de eritropoietina modificada geneticamente. A hipoxia tecidual ou anemia estimulam aumento de cerca de 100 vezes na liberação renal de EPO. sendo menos comum em perda de sangue oculto. onde as células progenitoras (troncos) não respondem a EPO. 479 . incluíndo granulócito/macrófago (GM-CSF). náusea e convulsões. profileração e maturação de eritrócitos. A epoietina alfa é usada por atletas para aumentar os seus níveis de hemoglobina e melhorar a performance (doping). Esse uso indevido tem implicado na morte de atletas. por isso deve ser desestimulado. Após administração subcutânea. Atualmente é disponível uma eritropoietina recombinante humana (r HuEpo. AIDS. podendo ser administrada por via intravenosa. Fatores de crescimento mieloides Atualmente são disponíveis na forma recombinante vários fatores estimulantes de colônias. a darboepoietina alfa foi aprovada para usos terapêuticos similares aos da epoietina alfa. a epoietina alfa) que é idêntica à eritropoietina humana. dispneia e diarreia. monócitos. Foi aplicado inicialmente em pacientes com transplante de medula óssea autóloga. CSF-1) e macrófago (M-CSF). A sargromastima é administrada subcutaneamente ou por infusão intravenosa lenta. O M-CSF pode desenvolver papel na produção de monócitos e macrófagos. Os efeitos adversos mais pronunciados são: dor óssea. tais como esplenomegalia e trombocitopenia.granulócito(G-CSF). enquanto que o GM-CSF estimula o desenvolvimento dos precusores dos neutrófilos. via JAK-STAT) presentes em várias células progenitoras mieloides. O principal efeito terapêutico é a estimulação da mielopoiese. em lugar de células hematopoiéticas da medula óssea. Fator de crescimento trombopiético Os fatores de crescimento trombopoiéticos disponíveis atualmente para uso clínico são a interleucina-11 e a trombopoietina. O efeito biológico marcante da filgrastima é a mobilização de células-tronco hematopoiéticas da medula óssea para o sangue periférico. letargia. Fator estimulante de colônia-granulócito/macrófago (GM-CSF). consequentemente tem ação mais duradoura com menor necessidade de ajuste de dosagem. A IL-3 pode ser usada em combinação com sargromastima e filgrastima para obtenção de maior resposta neutrófila. febre. embora com efeitos adversos. 480 . A pegfilgastrima é um produto recombinante humano resultante da conjugação de filgrastima com polietilenoglicol produzida em E. Estimula a produção e a diferenciação em receptores específicos (família da tirosina quinase. IL-3 e trombopoietina. monócito/macrófago (M-CSF. O G-CSF estimula apenas desenvolvimento de neutrófilos. eosinófilos e outras células. A filgrastima é administrada por via subcutânea ou intravenosa durante 30 minutos. O efeito adverso marcante é a dor óssea. Os fatores de crescimento mieloides estimulam a produção e a diferenciação da linhagem de células mieloides. O papel terapêutico dos outros fatores de crescimento necessita ser mais bem definido. coli. O fator recombinante GM-CSF (sargromastima) é uma glicoproteína de 127 aminoácidos produzido em levedura. reduzindo assim a necessidade do número de coleta para transplante. Outras indicações da sargromastima são em casos de anemia aplástica ou neutropenia associada a AIDS. Outro uso rotineiro da filgrastrima é a coleta de células-tronco do sangue periférico para transplante. Fator de crescimento de colônia (G-CSF). Possue uma meia-vida mais prolongada de que a filgrastima. São também responsáveis pela maturação de granulócitos e monócitos. O G-CSF recombinante humano (filgrastima) é uma glicoproteína de 175 aminoácidos produzido na Escherichia coli. podendo ocorrer reação cutânea local e hipersensibilidade. A filgrastima é eficaz no tratamento de grave neutropenia que ocorre em transplante de medula óssea e na quimioterapia antineoplásica (ver Capítulo 54). Classificação das anemais. volume corpuscular médio (VCM). radiações e verminoses. taquicardia. cansaço geral. após administração da IL-11 em indivíduos normais.000 daltons) que estimula hematopoiese e aumenta a maturação de megacariócito in vitro. sendo que os pacientes apresentam também sinais e sintomas dependentes da moléstia que originou o processo anêmico. É indicada em casos de trombocitopenia grave associado a quimioterapia. A principal complicação é a retenção líquida associada a outros sintomas cardíacos tais como. O efeito trombopoiético aparece em 5 a 9 dias. A primeira denominada de trombopoietina recombinante humana e a segunda de fator de desenvolvimento e crescimento megacariócito recombinante humano. 19. célula do estroma da medula óssea e muitos outros órgãos. Como sinais físicos.000 daltons) difere pela perda do resíduo de prolina amino-terminal e ausência de glicosilação.Interleucina-11. hemoglobina corpuscular média (HCM) e concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM) guardam uma correlação com a fisiopatologia da anemia e 481 . Duas formas de trombopoietina recombinante foram desenvolvidas para uso clínico. os doentes apresentam manifestações de hiperatividade cardiorrespiratória. A oprelvecina possue meia-vida de 7 horas quando administrada por via subcutânea. Assim. a IL-11 produz discreto aumento no número de plaquetas no sangue periférico. Há relatos também de visão turva. Em animais in vivo. 45. hipersensibilidade e parestesias. ANTIANÊMICOS A anemia manifesta-se por sinais e sintomas próprios. A clonagem e a expressão da trombopoietina recombinante humana. estado psicológico. uma citocina que estimula proliferação de células da linhagem plaquetária e a produção de plaquetas. A clonagem da IL-11 foi baseada na atividade proliferativa em linhagem de célula de mieloma dependentes de IL-6. A trombopoetina é uma glicoproteína (332 aminoácido. astenia. Estudos clínicos mostram que ambas as formas recombinantes são seguras.000 a 75. são promissores no desenvolvimento de fator de crescimento hematopoético como agente terapêutico. neutropenia e trombocitopenia associada a quimioterápicos. palpitação e edema. O recombinante humano da IL-11. leucemias. além da palidez da pele e das mucosas. falta de ar e palpitação aos esforços são os sintomas mais comuns da anemia. A IL-11 é uma citocina (178 aminoácidos. Trombopoietina. O uso combinado de trombopoietina com G-CSF ou GM-CSF é bastante promissor no tratamento de anemia. podendo progredir para uma completa insuficiência cardíaca congestiva. quando desenvolvem edemas e congestão pulmonar. tipo de trabalho. 28. mas em relação a eficácia os resultados são contraditórios. exposição a fármacos e agentes químicos. palidez. Esses sintomas variam muito de acordo com idade do doente. intensidade de exercícios e ritmo de progressão da anemia. a oprelvecina (177 aminoácidos. Os índices hematimétricos.000 daltons) que é produzida em hepatócitos. Na avaliação clínica da anemia é também importante pesquisar a história familiar e a história pregressa com referência a alimentação. Anemias microcíticas hipocrômicas se desenvolvem em todas as situações que conduzem a uma diminuição quantitativa da síntese de hemoglobina. lactação Perdas Uterinas. sabendo-se que 1 mL de sangue contém 0. ulceração péptica Hemorroidas. ou nas síndromes de má absorção com trânsito intestinal acelerado e outras situações de perda. com a vantagem do baixo custo do tratamento. originando as talassemias. Neste grupo se encontram três tipos distintos de anemias: as anemias das hemorragias agudas. originando as anemias sideroblásticas. adequada absorção dos sais de ferro e pequena 482 . especialmente. epistaxes. A reposição pode ser feita por intermédio de transfusão de sangue. Transfusão sanguínea. acloridrias e gastrectomias. crescimento Gravidez. no entanto os riscos do tratamento superam as vantagens para essa finalidade. Etiologia da deficiência de ferro Dieta inadequada Absorção deficiente Acloridria. Ferro e anemia ferropriva As anemias ferroprivas desenvolvem-se por ingestão insuficiente nas dietas deficientes em ferro. (Quadro 47-1). gastrectomias Síndromes de má absorção Aumento das necessidades infância. varizes de esôfago Tumores ocultos no estômago e intestino Verminose Correção das dificiências de ferro. As anemias macrocíticas hipercrômicas são causadas por situações clínicas e metabólicas que interferem com a biossíntese do ácido desoxirribonucleico (DNA). A anemia megaloblástica é uma forma típica que decorre comumente da deficiência da vitamina B12 e folato. Quadro 47-1. ou da síntese das globinas. B) Anemias normocíticas normocrômicas (VCM e HCM normais). mas podem ocorrer defeitos ao nível da biossíntese do heme. por perturbações da digestão gástrica. as anemias arregenerativas (que se identificam por diminuição do número de reticulócitos no sangue periférico) e as anemias hemolíticas que apresentam o número de reticulócitos aumentado. Comumente o ferro é administrado por via oral.5 mg de ferro totalmente utilizável.permitem uma classificação morfológica em três grupos: A) Anemias microcíticas hipocrômicas (VCM e HCM diminuídos). Ferroterapia oral. A causa mais comum é a deficiência de ferro. Nas anemais ferroprivas a terapêutica corretiva é imperiosa e definitivamente curativa uma vez eliminada os fatores descadeantes. Absorção deficiente do ferro alimentar ocorre. como ocorre fisiologicamente nos primeiros meses de vida em que a alimentação é eminentemente láctea. C) Anemias macrocíticas hipercrômicas (VCM e HCM aumentados). Doses maiores não apresentam vantagens pelo que foi exposto e aumentam a incidência de efeitos adversos. o uso de altas doses de pirodoxina (50 a 500 mg/ dia) no tratamento de pacientes com anemia sideroblástica idiopática apresentou resultados clínicos parciais. em crianças maiores de 50 mg/d e no adulto de 100 a 200 mg/d. motivada por insuficiente funcionamento do sistema enzimático responsável pela produção do heme. Ocorrem formas congênitas e formas adquiridas secundárias à deficiência de piridoxina. As doses empregadas por via oral ficam na ordem de 3 mg/kg/dia (d) calculadas em ferro elementar. Talassemias. não constituindo vantagem para este. Existem no mercado farmacêutico. respectivamente 3 e 8 mg por 100 g de peso. O emprego do ferro parenteral sob a forma de complexo ferro-dextrana para uso intramuscular está recomendado em situações de intolerância ou contraindicação do ferro oral. citrato e lactato. A deficiência de cobre é muito rara em humanos. Apesar de ser o tratamento mais saboroso.. além do ferro elementar. os quais agem com antagonistas da vitamina B6. Uma forma muito usada do tratamento oral das anemias ferroprivas consiste na superalimentação com carne e fígado. fumarato. Ferroterapia parenteral.1 mg/kg /d de sulfato cúprico ou de 1 a 2 mg/d adicionada a solução de administração parenteral. que apresentam elevado teor de ferro. tais como isoniazida e piraminazida (ver Capítulo 51). Terapia oral com pirodoxina. O cobre é um oligoelemento importante na hematopoiese.incidência de efeitos adversos. O tempo de recuperação da anemia ferropriva com tratamento oral e parenteral é semelhante. 483 . carbonato. A doença é denominada talassemia ou anemia do Mediterrâneo e pode ocorrer em dois tipos polares. Entretanto. A deficiência de cobre pode ser corrigida pela administração de doses orais de 0. Algumas famílias de origem italiana manifestam um defeito genético que determina redução ou ausência de atividade de um gene para globina beta. Piridoxina e anemias sideroblásticas As anemais sideroblásticas são anemias causadas por má utilização do ferro. sendo considerada como causa de anemia em pacientes submetidos à cirurgia de bypass intestinal e na ingestão excessiva de zinco. síndrome de má absorção e desobediência do paciente à prescrição oral. A dose diária de 50 mg de pirodoxina é eficaz na correção de anemias sideroblásticas associadas a tuberculostáticos. Em estudos experimentais. não é o mais barato e o efeito curativo é muito lento. salvo eventuais sinais de irritação gástrica e intestinal. Cobre. sais na forma de sulfato. a deficiência de cobre interfere com a absorção de ferro e sua liberação das células reticuloendoteliais. O ferro-dextrana é apresentado em ampolas de 100 mg e a dose diária em lactentes é de 25 mg/dia. com pequena ou nenhuma vantagem de um sobre o outro em termos de absorção intestinal e tolerância. comparado com os sais de ferro por via oral. fármacos ou anunciantes de processos de natureza pré-leucêmica. gluconato. a desferoxamina. que. se precipita no interior do citoplasma. A ingestão concomitante de ácido ascórbico 500 mg/d facilita a excreção do ferro pela terapêutica quelante. de hemólise prematura do glóbulo. O mecanismo de gênese das talassemias acima descrito foi muito simplificado para permitir um entendimento geral da moléstia. por ser instável quando isolada. defeitos de suas origens: um. Nesse sentido. produzindo defeitos do seu funcionamento. de desequilíbrio de síntese das hemoglobinas. Na fisiopatologia da anemia das talassemias intervêm. que. Tal atuação evitaria as crises de hemólise e as crises vaso-oclusivas que contribuem notadamente para a morbidade da 484 . carrega o ferro durante sua eliminação pela urina. a diminuição da síntese de globina beta acarreta um excesso relativo de globina alfa. administrada por via parenteral. O programa transfusional prescreve 20 mL/kg de concentrado de glóbulos vermelhos a cada quatro semanas por toda a vida. deficiências. configurando a anemia microcítica hipocrômica. oxigenação e administração de opioides para alívio da dor. sendo dirigido para o desenvolvimento de fármacos com atividade antifalcêmica. por diferentes mecanismos teoricamente possíveis. Tal fármaco deveria penetrar no interior do eritrócito da anemia falciforme e. o paciente é estimulado a ingerir grandes quantidades de chá às refeições para inibir a absorção do ferro alimentar. muito grave. como ocorre nesta hemoglobinopatia. Investigações mais recentes nesse campo conduziram à demonstração da existência de outros tipos de talassemias afetando as globinas alfa. As formas leves de talassemia não necessitam de tratamento. sendo que o tratamento sintomático das crises agudas requer hidratação. e a única maneira de removê-lo é pelo emprego de um agente quelante. Adicionalmente a esse tratamento. Tratamento. que conduz a insuficiência funcional de numerosos órgãos. é importante mencionar o tratamento por hipertransfusão de crianças com anemia de Cooley ou talassemia maior. gama e delta. especialmente coração. que conduzem à hemólise prematura do glóbulo. Uma das estratégias no tratamento a longo prazo da anemia falciforme é o transplante de medula óssea. e outras de mecanismo genético mais complexo originadas por permutações irregulares. Anemia falciforme. Cada unidade de concentrado de glóbulos introduz 200 mg de ferro. outro. ficando este com tamanho e conteúdo de hemoglobina reduzidos. que é a principal hemoglobina do eritrócito adulto. A globina precipitada adere à membrana. fígado e gônadas. com níveis de hemoglobina de 4 a 6 g%. portanto. Entretanto. Como consequência da redução da síntese da globina beta forma-se menor quantidade de hemoglobina A. A anemia falciforme é uma variante da β-talassemia. A longo prazo esses pacientes desenvolvem consequências do acúmulo progressivo do ferro. Como no eritroblasto a síntese das globinas é balanceada. com repercussão clínica variável desde formas silentes até moléstias de extrema gravidade que conduzem à inviabilidade fetal. duplicações e mutações.Uma forma heterozigótica ou talassemia menor mantém níveis de hemoglobina da ordem de 9 a 14 g% e uma forma homozigótica ou talassemia maior (anemia de Cooley). as formas graves da doença requerem suporte transfusional. impedir a polimerização da hemoglobina S evitando sua precipitação e indução da forma falciforme rígida do glóbulo vermelho quando desoxigenado. O tratamento farmacológico é experimental. Como consequência. os pacientes podem desenvolver alterações neurológicas do cordão posterior da medula espinhal. comuns as anemias macrocíticas hipercrômicas causadas por carências nutricionais de folato no lactente. agentes antineoplásicos (citarabina). como glossite e atrofia de papilas linguais. especialmente medula óssea. e síndrome de má absorção. os tecidos que mais sofrem são aqueles de elevada atividade proliferativa. como parestesias de extremidade. São ingeridos em alimentos de origem vegetal e têm a particularidade de serem hidrossolúveis e extremamente sensíveis ao calor.anemia falciforme. na mulher grávida e em pessoas idosas em populações de baixa renda. A deficiência de folato induz uma espécie de crescimento desequilibrado em 485 . Vitamina B12. Essas vitaminas são fundamentais para a atividade proliferativa celular por mediar transformações bioquímicas essenciais para a biossíntese das nucleoproteínas. análogo dos folatos naturais. São absorvidos no trato digestório. os pteroil-glutamatos. armazenados no fígado e utilizados no metabolismo intermediário. causada por insuficiente absorção da vitamina B12 em decorrência da falta do fator intrínseco provocada por gastrite atrófica. atuam como cofatores de transformações que interferem especificamente no transporte de um átomo de carbono. Os folatos são vitaminas provenientes do reino vegetal que constituem uma família de espécies químicas. A transformação de biossíntese do timidilato é limitante do ritmo de replicação do DNA e utiliza folato na forma de 5-10-metileno-tetraidrofólico como cofator da enzima timidilato sintetase. Nesse sentido. glossite com atrofia de papilas linguais e síndrome do cordão posterior configuram a anemia perniciosa de Addison e Biermer. que converte o uridilato precursor do RNA em timidilato precursor do DNA. eles são recomendados para redução da dor e na lesão orgânica da anemia falciforme. As necessidades diárias são de 50 a 200 µg e os depósitos suficientes para 60 a 90 dias. participam da biossíntese de novo dos nucleotídeos de purina e na biossíntese do timidilato. alterações epiteliais. O ácido fólico é o nome popular do ácido pteroil-glutâmico. epitélios digestórios e gônadas. entretanto. interferon γ e eritropoietina (ver adiante) para estimular a formação da hemoglobina F para suprimir a polimerização da hemoglobina S. sendo o excesso eliminado pela urina. De interesse para a patogênese das anemias megaloblásticas. em especial o DNA. distúrbios da marcha com ataxia e da sensibilidade vibratória e proprioceptiva. de modo que o cozimento prolongado dos vegetais em excesso de água extrai e inativa a maior parte do conteúdo de folato desses alimentos. produto de síntese química. Apesar desses agentes não produzirem a cura da doença. Ácido fólico. Em nosso meio são. foram empregados hidroxiureia. Além disso. ácido fólico e anemias megaloblásticas Relações entre vitamina B12 e ácido fólico. Anemia crônica. Em situações deficitárias de folato e vitamina B12. os doentes manifestam anemia. Bioquimicamente. da ordem de 1 a 3 mg. Deficiência de folatos. originando como efeito adverso uma anemia megaloblástica. No homem. antiepilépticos e outras situações de deficiência. Nesta mesma dose. As causas clínicas mais comuns de deficiência são por absorção deficiente. a trimetoprima e o triantereno. A principal causa de deficiência de folato é a ingestão diminuída de vegetais. bem como fornece suplementação de folato em anemias hemolíticas severas. entre nós é feito uso suplementar de ácido fólico nas talassemias maiores e nas crianças com anemia falciforme. Vitamina B12. as transcobalaminas. alcoolismo. Para sua absorção requerem a ligação com o fator intrínseco. mas que apresentam volume aumentado. Alimentos de origem animal. A medicação por fármacos antifólicos interfere com a utilização celular de folato. e em condições patológicas.que o ritmo de síntese do DNA fica retardado durante a fase de síntese do ciclo celular. especialmente pela 486 . especialmente os anticonvulsivantes. Terapia com folatos. O resultado final do processo é a produção de uma quantidade diminuída de glóbulos vermelhos e outras células. causada por ignorância. O ácido folínico pode ser usado parenteralmente. A deficiência de vitamina B12 pode ocorrer por ingestão diminuída de alimentos de origem animal. mas. Na síndrome de má absorção pode ser empregado o ácido fólico na dose de 2 a 5 mg por dia. A absorção pode ser prejudicada em doenças intestinais com síndrome de má absorção e por ingestão de fármacos. As necessidades orgânicas de folato estão muito aumentadas em condições fisiológicas. linfomas). originando a anemia macrocítica hipercrômica. Nas anemias megaloblásticas por deficiência de folato nutricional a simples correção da dieta promove pronta recuperação da anemia e das alterações epiteliais. enquanto prossegue normal a síntese de RNA e proteínas. pelo seu custo elevado e não apresentar vantagens sobre o ácido fólico fica relegado para uso exclusivo como antídoto do antifólico metotrexato. o ácido fólico promove recuperação da anemia megaloblástica do lactente e da gravidez e daquelas associadas ao alcoolismo. Os antifólicos utilizados em clínica são o metotrexato. pode ser sintetizada pelas bactérias do cólon. como carne. sendo a vitamina B12 absorvida por receptores específicos localizados nas últimas porções do íleo. notadamente em vegetarianos. para locais de utilização e para depósito hepático. que se situa no íleo terminal. A vitamina B12 pertence quimicamente ao grupo das cobalaminas. em todas as situações de grande atividade proliferativa celular de ordem reacional (anemias hemolíticas) ou tumoral (leucemias. por via oral. graças à sua excelente absorção. As necessidades diárias são de 1 µg e os depósitos. uma mucoroteína do suco gástrico secretada pelas células parientais do estomago. na criança em crescimento e na gravidez. No sangue é transportada por proteínas específicas. Esse complexo é transportado ao longo de todo instestino sem sofrer digestão. mas não é utilizada porque a produção fica distante do local de absorção. sintetizada na natureza por bactérias fermentativas existentes no solo e no intestino de animais. fígado e ovos introduzem a vitamina B12 na economia humana. Nesse particular. Deficiência de vitamina B12. senilidade e dietas especiais. pobreza. I. competição intestinal pela tênia do peixe. Cianocobalamina e hidroxicobalamina são as formas de vitamina B12 comercialmente disponíveis. Vitam. J. porém usualmente são empregadas doses muito maiores da ordem de 100 a 1. com alterações morfológicas características dos polimorfonucleares neutrófilos do sangue periférico. HARRIS.. R. FREWIN. R.A. 1997.1339-1344. Annu. J.314. Nas síndromes de má absorção.. Physiology and clinical applications of platet growth factors. v. HILLMAN. D. C.W. N. 1968. v. CRAWFORD. RAPAPORT. Blood. Pyridoxine-responsive anemias in man.95-102. ERSLEV.115. 1991. Horm..360-363. A. J. 549-571. 1999. MOORE... Red cell manual. Megaloblastic anemia. 2002. p.29. p. a doença é denominada neuroanemia. PROVAN. History of iron in medicine...6. p.V. Opin.5131-5136. HARKER. 1990.. J.000 µg mensais.159-161. p. Hematol. exteriorizada por multissegmentação nuclear. inexistente entre nós. 2010. iron deficiency anemia. v. Neutrophil growth factors. E.falta de fator intrínseco causada por atrofia da mucosa gástrica ou gastrectomia total ou parcial muito ampla e síndrome de má absorção. 1991. Effects of recombinant humant erythropoietin in normal humans. pode ser suficiente uma suplementação oral de 100 a 200 mg por dia. 487 . G-CSF and its receptor in myeloid malignancy.297308.127-134. M. caracterizada por impedimento da absorção da vitamina B12. p. Med. BEUTLER. v. Blood Cells Mol. J. D.26.000 µg por dia.9. S. R. CARMELL. A administração da vitamina B12 promove rápida cura da anemia megaloblástica e uma recuperação às vezes incompleta das alterações neurológicas. Curr. Hematol. TOUW.. L. fístulas e estenoses intestinais e inflamações e ressecção do íleo terminal. Hematol.. Rep. The clinical use of colony stimulant factors. Imunol. Erythropoietin. 1994.107-112. Dis. FINCH.. Rev.S. Physiol. A consequência clínica comum às carências de vitamina B12 e folato é a anemia megaloblástica acompanhada das alterações epiteliais manifestadas por atrofia das papilas linguais e glossite. São Paulo: Roca. Terapia com vitamina B12. ABC of clinical haematology. Engl.. Curr. Philadelphia: Davis Co.1. I. A. Br. v.H. Hematologia introdução. O exame do sangue periférico demonstra em todos os casos uma anemia macrocítica hipercrômica. v. OLSEN. p. a dose parenteral de 1 µg por dia já produz uma resposta hematológica. p..L. Curr. p. Na anemia perniciosa. Opin. HORRINGAN. pelo resto da vida do paciente. R.. 2010 (in press). por via intramuscular. v.324. No caso de a deficiência de vitamina B12 se associar à síndrome neurológica. LUNDBY. Med. até a completa recuperação da anemia e depois manutenção com 1. BIBLIOGRAFIA BEEKMAN. v. HENSON. 1997. C.P.. v. N. 2002. S.A.1. p. dando origem à formação de sulfenamida tiofílica ou ácido sulfênico. K+ATPase. Os inibidores da bomba de prótons são administrados em formas orais especiais 488 . os inibidores da bomba de próton. Os principais representantes desta classe são: omeprazol. resultando na inibição irreversível da produção de ácido. secretina ou colecistocinina. 2) interferindo com a motilidade das estruturas ligadas à função digestória. as diversas secreções digestórias. esomeprazol. não foram descritos medicamentos que aumentem ou diminuam os efeitos da gastrina. atuando diretamente sobre os alimentos ingeridos. lansoprazol. Eles são derivados αpiridilmetilsulfinil-benzimidazólicos que apresentam propriedades farmacológicas similares. Por exemplo. tradicionalmente apenas estômago e intestino. substâncias denominadas digestórias.Capítulo 48 Fármacos Usados no Tratamento de Doenças do Aparelho Digestório INTRODUÇÃO A harmonia das funções digestórias está sob controle de mecanismos neuronais e hormonais. O conhecimento desses mecanismos ao longo dos diferentes segmentos do tubo digestório é fundamental para compreender a ação de medicamentos. em quantidade ou qualidade. FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DA ÚLCERA PÉPTICA Inibidores da bomba de prótons Os inibidores da bomba de prótons (H+. Todavia. No presente capítulo serão desenvolvidos os aspectos gerais ligados ao tratamento das alterações das funções digestórias e a farmacologia dos medicamentos que interferem com a digestão dos alimentos e as funções do aparelho digestório. até o momento. 3) administrando. juntamente com os alimentos. pois estes podem atuar diretamente sobre o sistema nervoso autônomo ou sobre os receptores dos órgãos efetores e ainda podem modificar a ação dos hormônios que são liberados ao longo do tubo digestório. pantoprazol e rabeprazol (Quadro 48-1). K+-ATPase) são os agentes mais efetivos na supressão da secreção gástrica ácida. Esta forma ativada liga-se covalentemente a grupos sulfidrila (cisteína) da H+. que substituem as secreções normais. o omeprazol (20 mg/dia por 7dias) inibe cerca de 95% da produção ácida. que é capaz de alterar sua atividade global ou partes específicas do mesmo. por serem bases fracas. pode-se interferir de três maneiras no aparelho digestório: 1) alterando. Nas células parietais. necessitando de ativação em meio ácido. acumulam-se e são ativados por processos catalíticos (doação de próton). De modo geral. Esses agentes são considerados pró-fármacos. O aparelho digestório recebe intensa inervação extrínseca do sistema nervoso autônomo simpático e parassimpático. ranitidina. sendo particularmente efetivos na inibição da secreção ácida noturna. que pode resultar na diminuição da depuração de benzodiazepínicos. Principais inibidores da bomba de prótons Fármaco Omeprazol Esomeprazol Lansprosol Pantoprazol Rabeprazol Doses orais usuais para úlcera péptica 20 mg/dia 20 . cefaleias e outros efeitos adversos foram relatados. A 489 . apresenta potência 4. O efeito principal dos bloqueadores de receptor H2 é a supressão da secreção ácida basal. Os inibidores da bomba de prótons inibem algumas enzimas do sistema citocromo P450. Após administração oral de cimetidina. A cimetidina é capaz de reduzir a secreção ácida basal e aquela induzida pela alimentação. São rapidamente absorvidos. a hipersecreção maciça de ácido é suprimida com omeprazol.2 vezes maior que a cimetidina na inibição da secreção ácida gástrica. seus efeitos adversos e suas interações medicamentosas. outra substância antagonista de receptor H2. famotidina e nizatidina (Quadro 48-2). Os antagonistas de receptores H2 são absorvidos rapidamente após administração oral. Além da inibição da secreção ácida induzida pela histamina. faz-se necessário o uso de doses maiores do bloqueador H2. Os efeitos adversos mais comuns são: náusea. atingindo concentrações plasmáticas máximas entre 1 e 3 horas. constipação. No gastrinoma metestático. Esse fato é clinicamente relevante no tratamento da úlcera duodenal. os bloqueadores de receptores H2 inibem também a produção de secreção ácida gástrica induzida pela pentagastrina.para evitar instabilidade em pH baixo. dor abdominal e diarreia. fenitoína e varfarina e outros fármacos. Os inibidores da bomba de prótons são usados principalmente no tratamento das úlceras gástrica e duodenal. ligam-se altamente com proteínas e são metabolizados no fígado pelo sistema citocromo P450 (CYP2C19 e CYP3A4). Quadro 48-1. artralgias. mas neste caso. Os antagonistas de receptores H2 provocam inibição dosedependente da secreção ácida gástrica induzida pela histamina. Miopatias. onde o nível da acidez noturna é um fator determinante. Essas substâncias bloqueiam o aumento da secreção obtido por estímulo colinérgico. As diferenças nas estuturas químicas desses bloqueadores de receptor H2 não determinam alterações profundas quanto às suas eficácias clínicas. São também indicados nos tratamentos da esofagite de refluxo e na síndrome de Zollinger-Ellison.40 mg/dia 30 mg/ dia 40 mg/dia 20 mg/ dia Antagonistas de receptor H2 Os antagonistas H2 são representados por quatros diferentes grupos de fármacos: cimetidina. Uma pequena quantidade (aproximadamente 35%) sofre metabolização no fígado. A ranitidina. pode ser observada redução de aproximadamente 65% na secreção de ácido no período pós-prandial. Ações farmacológicas. Farmacocinética. carbamazepina. CYP3A4) e.biodisponibilidade de cimetidina. Principais antagonista de receptor H2 Fármacos Potência mínima Cimetidina Ranitidina Nizatidina Famotidina 1 4x 4x 20 x Dose oral usual para úlcera duodenal 400 mg/2x dia ou 800 mg ao deitar 150 mg/2x dia ou 300 mg ao deitar 150 mg/ 2x dia ou 300 mg ao deitar 20 mg/ 2x dia ou 40mg ao deitar Derivados das prostaglandinas Esses fármacos são obtidos a partir das prostaglandinas naturais (PGE2 e PGI2). Usos terapêuticos. A cimetidina inibe o sistema citocromo P450 hepático (CYP1A2. Os produtos metabolizados e não metabolizados (maior quantidade) são eliminados pelos rins por filtração e secreção tubular renal. quinidina. aumentando sua concentração plasmática e do seu metabólito cardioativo. O misoprostol é contraindicado durante gravidez. As indicações clínicas dos antagonistas de receptores H2 dizem respeito aos estados hipersecretórios da mucosa gástrica. A administração de dose de 200 µg/dia. sendo que 490 . antidepressivos tricíclicos. Os efeitos adversos mais frequentes incluem: diarreia. alguns benzodiazepínicos. Quadro 48-2. Efeitos adversos. Ginecomastia em homens e galactorreia em mulheres poderão ocorrer pela ligação da cimetidina a receptores de androgênicos e inibição do metabolismo do estradiol. num período de quatro semanas. Raramente acontecem delírio. favorecendo a cicatrização das úlceras e protegendo a mucosa gastrintestinal (efeito citoprotetor) contra o dano potencial de agentes químicos. Interações medicamentosas. CYP2C9. sendo indicados no tratamento de gastrite. poderá determinar o aumento das concentrações plasmáticas de outros fármacos como: fenitoína. que inibe a secreção gástrica pela ligação nos receptores EP3 das células parietais. certos antagonistas de receptores β-adrenérgicos. CYP2D6. dor muscular. A incidência de aparecimento de efeitos adversos com os antagonistas de receptores H2 é muito pequena. É uma substância que aumenta a secreção de muco. A incidência de efeitos adversos é mínima. cafeína. alucinações e confusão mental. O produto mais estudado é o misoprostol. embora esses efeitos possam aparecer após administração intravenosa. úlcera gástrica e duodenal e na prevenção da úlcera de estresse. sendo a diarreia o mais frequente. ranitidina e famotidina é de 50% após administração oral. Esse é um fator importante pois. teofilina. metronidazol. bloqueadores dos canais de cálcio e sulfonilureias. Tal fato é importante em pacientes com diminuição da depuração de creatinina. Modificadores da secreção de muco Carbenoxolona. em maior grau que a ranitidina. o N-acetilprocainamida. sendo que pode causar abortos pelo aumento da contratilidade uterina. fadiga. constipação. como o álcool e a aspirina. mostrou que misoprostol é altamente eficaz no tratamento da úlcera péptica. A cimetidina também inibe a secreção tubular de procainamida. No intestino. A indicação terapêutica é para pacientes que não podem ser hospitalizados. Os antiácidos não sistêmicos são aqueles cujo componente catiônico forma compostos alcalinos. É um derivado complexo de sacarose sulfatada e hidróxido de alumínio. Estudos clínicos mostram que o sucralfato tem poucos efeitos adversos (p. Outros medicamentos 491 . de tal forma que ocorre uma compensação pela formação de urina alcalina. o mecanismo de eliminação de NaHCO3 está prejudicado. Sucralfato. pepsina e ácidos biliares. Os antiácidos sistêmicos são compostos capazes de alterar o pH do líquido extracelular produzindo alcalose em consequência do seu componente catiônico. De acordo com o grau de absorção. constipação) e sua eficácia é comparável à cimetidina. todavia. Em caso de insuficiência renal. os antiácidos podem ser sistêmicos e não sistêmicos. Outros antiácidos não sistêmicos. formando sabões de cálcio e fosfatos de cálcio insolúveis que são eliminados pelas fezes. A substância prolonga a sobrevida das células da mucosa gástrica e provoca a diminuição no processo de retrodifusão dos cátions H+. O tratamento de úlcera péptica baseia-se em sua patogenia. deixa de ser neutralizado pelo equivalente de NaHCO3 endógeno das secreções intestinais. pois formam compostos solúveis facilmente absorvíveis no intestino. devido ao fato de que a carbenoxolona compete com a aldosterona por sítios de proteínas plasmáticas.tal efeito é acompanhado de alterações na viscosidade e na adesividade do muco gástrico. levando à retenção do mesmo e ao quadro de alcalose persistente. o ácido gástrico. No intestino. como o hidróxido de magnésio. os sabões insolúveis de cálcio e os fosfatos de cálcio insolúveis contribuem para suas propriedades antiácidas. não é desejável. Possui ação local e forma grandes complexos com a albumina e o fibrinogênio. O efeito sistêmico. a absorção é mínima. Quando ocorre. Antiácidos sistêmicos. hidróxido de alumínio apresentam mecanismo similar. Os efeitos adversos mais frequentes são hiperaldosteronismo com hipertensão. Antiácidos não sistêmicos. que dão origem a uma barreira que impede a penetração de ácido clorídrico. os íons cálcio são precipitados pelo NaHCO3 endógeno das secreções intestinais. permitindo a cura da úlcera. sendo portanto auxiliado pela neutralização da acidez gástrica e por inativação da atividade proteolítica da pepsina. MgCO3. que é utilizado no tratamento da úlcera duodenal em períodos de tempo curtos. os íons cálcio são também precipitados pelos ácidos graxos. Devem ser empregados criteriosamente em casos de hipercloridria e no tratamento de úlcera péptica. ex. Dessa forma. praticamente inabsorvidos no intestino. O excesso de NaHCO3 do sangue é eliminado pelos rins para que o equilíbrio ácido-básico dos líquidos orgânicos seja restaurado. ao passar para o intestino. Antiácidos Os antiácidos são agentes destinados a neutralizar e remover o excesso de acidez do conteúdo gástrico. O carbonato de cálcio (CaCO3) é bom exemplo de antiácido não sistêmico que neutraliza o ácido clorídrico do conteúdo gástrico. No estômago ocorre a reação: CaCO3 + 2HCl ⇒ CaCl2 + H2O + CO2. Quando administramos um antiácido sistêmico como o bicarbonato de sódio (NaHCO3) para neutralizar o ácido clorídrico do conteúdo gástrico. não chegando a provocar efeitos sistêmicos. c) eméticos. Motilidade gastrintestinal Os medicamentos que interferem na motilidade gastrintestinal podem ser classificados em: a) procinéticos. FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE Distúrbios da motilidade esofagiana. diminuindo a pressão intra-abdominal e a secreção ácida. têm ação bloqueadora ganglionar. Os anticolinérgicos compreendem os compostos de amônio terciário. que. como a metantelina e a propantelina. Os compostos de bismuto promovem a produção de mucina e bicarbonato e têm marcante efeito antibacteriano. Os anticolinérgicos são contraindicados porque retardam o esvaziamento gástrico e diminuem a pressão do esfíncter gastroesofágico. Nesses casos. e os compostos de amônio quaternário. utiliza-se associação de subsalicilato ou citrato de bismuto com tetraciclina (antibiótico) e metronidazol (quimioterápico). d) antieméticos. b) antiespasmódicos. pylori é a terapia tríplice com inibidor de bomba de prótons. A metoclopramida é muito utilizada no tratamento da esofagite de refluxo porque aumenta a pressão do esfíncter inferior do esôfago e também acelera o esvaziamento gástrico. Outro tratamento da úlcera péptica associado a H. e) catárticos e f) constipantes. bloqueadores H2. evitando-se a distensão por refeições exageradas. pela redução da secreção ácida. Agentes procinéticos Os procinéticos são diversos agentes que aumentam a coordenação da 492 . Geralmente são apresentados na forma de sal de citrato ou subsalicilato e podem ser eficazes como cimetidina no tratamento da úlcera péptica. aparentemente localizados no esôfago Hérnia de hiato e esofagite de refluxo. metoclopramida e bromoprida. A esofagite e hérnia do hiato são os principais distúrbios da atividade neuromuscular. claritromicina e amoxicilina.Compostos do bismuto. Usos terapêuticos. além da ação antimuscarínica. Eles são importantes nos esquemas de tratamento de infecções causadas por Helicobacter pylori. Os medicamentos mais eficazes são inibidores da bomba de prótons. Os inibidores da bomba de prótons (omeprazol) e os bloqueadores H2 (cimetidina) são úteis no controle dos sintomas. O retardo no esvaziamento gástrico é fato de importância no tratamento da úlcera péptica duodenal e os anticolinérgicos são considerados fármacos eficazes no programa terapêutico que inclui os antiácidos em esquema regular. que antagonizam a atividade muscarínica. O tratamento da hérnia de hiato e da esofagite de refluxo pode ser feito através de medidas conservadoras que controlam os sintomas. Os antiácidos são apenas recomendados em pacientes com episódios não frequentes de azia. como a pirose. Anticolinérgicos. isômero da sulpirida.motilidade gastrintestinal e o trânsito de conteúdo no trato gastrintestinal. A cefaleia e diarreia são efeitos adversos mais comuns. Antagonistas do receptor dopaminérgico A dopamina é inibidor da musculatura lisa do aparelho digestório. que é o fármaco preferido nos casos de atonia intestinal. Tais efeitos são mais eficazmente obtidos com a neostigmina. Os representantes tradicionais deste grupo são a metoclopramida e a domperidona.5 a 2 mg por via subcutânea. de efeitos mais prolongados e de menor ação nicotínica. Nesse sentido. diarreia e bradicardia. os efeitos procinéticos da metoclopramida são devidos principalmente à ativação de receptores serotoninérgicos (ver adiante). A cisaprida é derivado piperedinilbenzamida que parece estimular os receptores 5-HT4. a cisaprida e a metoclopramida. Outro promissor antagonista de receptor dopaminérgico D2 com propriedades procinéticas é a levossulpirida. Entretanto. Tegaserod. Os efeitos da 5-HT como neurotransmissor ocorrem no plexo mioentérico. dando início aos reflexos peristálticos. O tegaserod é derivado indolaminoguadina que age como agonista parcial de receptor 5-HT4. Moduladores de receptores serotoninérgicos A serotonina (5-HT) é um poderoso estimulante da musculatura lisa gastrintestinal (ver Capítulo 21). A cisaprida como verdadeiro agente procinético atua 493 . tais como a esofagite de refluxo e a gastroparesia. Cisaprida. gastroparesia e constipação crônica. os fármacos colinérgicos aumentam o peristaltismo e elevam o tono do trato gastrintestinal. Possue múltiplos efeitos gastrintestinais como estimulação da motilidade e aceleração do transito no esôfago. Assim. Contudo. O trato gastrintestinal é particulamente sensível à ação dos anticolinesterásicos. são úteis em casos de atonia intestinal. principalmente após intervenção cirúrgica em doses de 0. que é mediada por subtipo de receptor dopaminérgico D2. enquanto que a domperidona tem modestos efeitos procinéticos. Como agente procinético. são complexos e envolvem os subtipos de receptores 5-HT3 (interneurônio inibitório) e 5-HT4. tais como salialorreia. doses maiores promovem contrações intestinais espásticas.(interneurônio excitatório) que se intercomunicam com os neurônios motores colinérgicos. sem afinidade em outros subtipos de receptores 5-HT. Os principais representantes deste grupo são o tagaserod. foi utilizada em vários distúrbios. Os efeitos da acetilcolina sobre musculatura lisa são mediados pelos receptores M2 e M3. Assim. estômago e intestino. O tegaserod é usado no tratamento de síndrome de colón irritável com constipação predominante. que apresentam uma vantagem adicional pelas suas propriedades antieméticas (ver adiante). como o betanecol e a metacolina. os efeitos de agonistas de receptores 5-HT4 em interneurônios excitatórios resultam em aumento de resposta dos neurônios motores colinérgicos. Esta ação parece resultar da supressão da liberação da acetilcolina de mioentéricos neurônios motores. Pequenas doses já produzem aumento da contratilidade rítmica e do tono do estômago e do intestino. 5-HT pode agir como autacoide na mucosa. o betanecol não apresenta real eficácia procinética por seus efeitos adversos. Ésteres da colina. Agentes colinérgicos. Os antibióticos como a tetraciclina e os macrolídeos (oleandomicina) têm efeitos procinéticos similares ao motilin. O ondansetron é um antagonista 5-HT3 que é usado como antiemético. A metoclopramida é usada principalmente no tratamento de esofagite de refluxo e gastroparesia. O mecanismo de ação da metoclopramida é complexo. além de deprimir o centro do vômito. Além disso. início de gravidez. Outros agentes. Casos de arritmias cardíacas foram relatados em pacientes tomando cisaprida associada a outros fármacos que inibem o sistema citocromo P450. pode ser usada como medida auxiliar em procedimentos de diagnósticos como intubação intestinal. entretanto possui modestos efeitos procinéticos. depressão. As causas determinantes do vômito são várias: estado emotivo. O principal representante dos fenotiazínicos é a clorpromazina. Distúrbios do tubo gastrintestinal Antieméticos São fármacos ou recursos eficazes contra o vômito. Antagonistas de receptor dopaminérgico. Além disso. nefazodona (antidepressivo) e fluconazol (antimicótico). contudo se encontra em fase de investigação. peptídeo hormonal encontrado nas células gastrintestinais M. De modo geral. Outros representantes do grupo são: metoclopramida. cinetose. Metoclopramida. o que se constitui em vantagem para a ação emética. Metoclopramida. presença de tumores encefálicos ou ainda efeito colateral de muitos medicamentos (Quadro 48-3). Os principais efeitos adversos da metoclopramida são os efeitos extrapiramidais. ela pode atuar na supressão de interneurônios inibitórios mediados pelos receptores 5-HT3 ou na estimulação de interneurônios excitatórios via ativação de receptores 5-HT4. O uso da metoclopramida como antiemético será visto adiante. antagonista de receptor D2 que. A octreotida é um análogo da somatostatina que tem mostrado grande utilidade em casos especiais de disfunções intestinais. flufenazina e bromoprida. Atua na zona quimiorreceptora do vômito impedindo que agentes químicos determinantes dos estados nauseantes exerçam sua ação (ver Capítulo 26). nervosismo. A maioria dos antieméticos empregados tem como mecanismo de ação a depressão do centro do vômito. que pode promover o esvaziamento gástrico em pacientes com gastroparesia. sendo o mais antigo agente procinético. Contudo. A metoclopramida é uma benzamida derivada do para-amino benzoico. o esvaziamento gástrico e o alívio de síntomas são frequentemente modestos. O potencial de efeitos adversos cardíacos graves limita o uso clínico da cisaprida. A loxiglumida é um antagonista de receptor CCK1 da colecistocinina (CCK). Bromoprida é um fármaco introduzido recentemente. acelera o esvaziamento gastroduodenal. Sua administração resulta em contração coordenada que aumenta o trânsito. com ações antieméticas e normalizadoras das discinesias gástricas. É empregada no tratamento dos diferentes tipos de vômitos e na esofagite de refluxo. tais como eritromicina (antibiótico). a ação antagonista em receptor dopaminérgico D2 contribui para seu efeito procinético.via aumento coordenado das contrações antroduodenais. 494 . VO 20 mg/dia. B6) tem indicação em casos de vômitos de gravidez e crises labirínticas. Seu mecanismo de ação não está esclarecido. VI 0. VO 10 mg VO Anti-histamínicos. provavelmente atua em subtipos de receptores canabinoides próximos ao centro do vômito. O provável mecanismo de ação antiemética desses fármacos é o bloqueio de receptores de 5-HT3 localizados na zona quimiorreceptora do vômito. Os anti-histamínicos são fármacos eficazes contra alguns tipos de vômito. Outros agentes dessa classe são: granisetron. Eles são eficazes contra êmese da gravidez e no alívio da náusea dos pósoperatórios. Antagonistas de receptor 5-HT3. VO. como cinetoses. dimenidrinato. como os sintomas extrapiramidais. O representante desta classe é o ondansetron. VO. dolasetron.Domperidona é outro antagonista D2 que apresenta efeitos semelhantes aos da metoclopramida e tem a vantagem de provavelmente não atravessar a barreira hematencefálica e com isso evitar o aparecimento de efeitos colaterais indesejáveis. 10 mg/dia VI 30 mg/dia.6 mg/kg IV 50 mg/dia. O uso principal desses agentes é no tratamento da êmese provocada por quimioterápicos. Além desse uso profilático. ela pode estimular o apetite de pacientes que adquiram a síndrome da imunodeficiência (AIDS). Quadro 48-3.01 mg/kg IV 0. 495 . 50 mg/dia. Outros antieméticos. VO.15 mg/kg IV 0. devendo ser administrados cerca de 30 minutos antes da condição determinante do vômito. difenidramina e clorfeniramina (ver Capítulo 35). 10 mg/dia. É administrada por via oral cerca de 1 a 3 horas antes da quimioterapia. ramosetron e tropisetron (ver Capítulo 21). meclizina. Dronabinol. O mecanismo de ação antiemética é desconhecido. VI 5-10 mg/dia VO 5-10 mg/dia. A piridoxina (vit. São exemplos: prometazina. É um canabinoide (delta 9-tetraidrocanabinol) encontrado na planta Cannabis sativa (maconha) (ver Capítulo 31). Principais fármacos antieméticos e doses médias Grupo Antagonistas dopaminérgicos Nome Clorpramazina Flufenazina Metoclopramida Bromoprida Domperidona Antagonistas de receptores serotoninérgicos Ondansentron Anti-histamínicos Granisetron Dolasetron Prometazina Outros Meclosina Dronabiol Dose usual 100 mg/dia. palonesetron. 25 mg/dia VI 25-50 mg/dia. que é usado amplamente no tratamento da êmese induzida pela quimioterapia antineoplásica. Exercem efeito laxativo e são os catárticos de maior indicação por agirem de modo semelhante ao fisiológico. A dose emética usual é de 0. Além disso. quando são deglutidos a seco. Segundo o seu mecanismo de ação. Os corticoides (dexametasona e betametasona) são usados em associação com outros antieméticos no tratamento da emese causada por quimioterápicos. Ipeca. podem ocorrer casos de obstrução intestinal ou esofagiana. soluções ou xaropes de anestésicos locais (xilocaína). Catárticos São fármacos que auxiliam o trânsito do conteúdo intestinal. a evacuação. exigindo-se uma espera de 15 a 30 minutos ou mais para se tornar evidente. Os princípios ativos principais são a emetina e a cefalina. Atuam assim gelo picado. emolientes. como a goma de caraia e o ágar. sem efeitos colaterais sistêmicos e sem dano à mucosa intestinal. os catárticos podem ser classificados em: formadores de massa. Catárticos formadores de massa. anticolinérgicos (escopolamina) e citrato de sódio a 5%. As gomas naturais. A ipeca promove vômitos por ação central e periférica (ação irritante). podendo ser utilizados no tratamento da obesidade. óxido nítrico (NO) e o fator ativador de plaquetas (PAF). vêm sendo substituídas pelos coloides hidrófilos semissintéticos. Eméticos Os eméticos são fármacos ou recursos que iniciam o reflexo do vômito. Conforme provoquem eliminação de fezes normais ou diarreicas. Têm como finalidade única diminuir a sensibilidade das mucosas ou diminuir o peristaltismo. O efeito emético da ipeca é muito lento. Distúrbios do intestino grosso. onde o esvaziamento gástrico deve preceder qualquer outra iniciativa. São medicamentos representados principalmente por plantas. Admite-se a possibilidade de superposição de mecanismos de ação para alguns tipos de catárticos. É obtida da raiz ou rizoma seco da planta Cephaelis ipecacuanha ou C. podem estar envolvidos na ação laxativa de catárticos osmóticos e estimulantes. Entre os recursos mais seguros. Recomenda-se ingestão com líquidos. Dentre os fármacos utilizam-se a ipeca e a apomorfina. provocando depressão do centro do vômito. por vias nervosas aferentes. O emprego clínico dos fármacos eméticos se torna necessário em casos de envenenamento agudo ou outras circunstâncias especiais. pois. 496 .l mg/kg. determinar o reflexo do vômito. como a metilcelulose e a carboximetilcelulose sódica. Têm efeito “anorexígeno”. facilitando. extratos de plantas ou gomas naturais indigeríveis e com propriedades hidrófilas. que tem a vantagem de promover uma parcial lavagem gástrica. alimentação fria. encontra-se o estímulo digital na base da língua. Apomorfina. dessa forma. pela repleção gástrica. embora apenas excepcionalmente. Estimulam a motilidade intestinal pelo aumento do bolo fecal. são classificados como laxativos ou purgantes. os fatores biológicos tais como. acuminata (plantas naturais do Brasil e América Central). A ação emética é devida a estimulação da zona quimiorreceptora.Alguns antieméticos agem diminuindo ou mesmo evitando o estímulo visceral que pode. osmóticos e estimulantes (Quadro 48-4). faringe ou úvula e a ingestão de água morna. Óleos vegetais. aumentando o volume do bolo fecal que. São aqueles que estimulam diretamente a motilidade do 497 . Catárticos estimulantes. Neste grupo de cartárticos podem ser também incluídos os açúcares não absorvíveis (manitol e sorbitol) e alcoóis (glicerina) e o polietilenoglicol. O sulfato de magnésio é um dos catárticos osmóticos mais usados. de semente de algodão e de milho podem ser usados como catárticos lubrificantes. cálcio e fosfatos. Portanto os catárticos emolientes facilitam a defecação simplesmente porque amolecem as fezes. uma vez que não excitam a peristalse intestinal. exercem ação rápida. O dioctilsulfossuccinato sódico é um detergente aniônico que promove amolecimento das fezes dentro de 12 a 48 horas. Principais catárticos. impedindo a sua dessecação e diminuindo a tensão superficial das mesmas.Catárticos emolientes. devemos citar: o MgSO4. por sua vez. MgO e o MgCO3. reduzindo a tensão superficial e permitindo a penetração mais fácil de água e de gorduras no bolo fecal. o sulfato de magnésio (MgSO4 . Encontramos neste grupo os sais de magnésio. A vaselina líquida de uso generalizado pode interferir com a absorção de vitaminas lipossolúveis. estimula o peristaltismo. 7H2O ou sal de Epson) e o citrato de magnésio (Mg(C6H5O7)2 . vários fosfatos. tais como de oliva. Quadro 48-4. enquanto os outros três são mais usados como antiácidos do que propriamente como catárticos. Não são considerados verdadeiros catárticos. 14H2O). Mg (OH)2 (leite de magnésia). enquanto os demais são administrados na forma de soluções orais. sem estimular o peristaltismo direta ou reflexamente. sulfatos e tartaratos. Entre os sais de magnésio. Facilitam a emulsão de água e gordura com o material fecal endurecido. A glicerina é administrada tanto por via oral como na forma de supositórios ou enema. O sulfato de sódio (NaSO4 ou sal de Glauber). que serve de base para a limonada purgativa. Lubrificam e amolecem as fezes. doses usuais e tempo de ação Grupo Nome Dose usual Formadores de massa Ágar-ágar 4-16 g Tempo de ação (horas) 24 Metilcelulose Semente de psyllium Dioctilsulfossucinato de sódio Vaselina líquida Citrato de magnésio Sulfato de magnésio Sulfato de sódio Cáscara sagrada Sene Bisacodil Fenolftaleína 4g 430 g 50-200 mg 20 24 18 15-45 mL 200 mL 15 g 15 g 5 mL 2g 10-15 mg 100 mg 12 4 4 4 8 6 6 4 Emolientes Osmóticos Estimulantes Catárticos osmóticos. São aqueles que retêm água na luz intestinal. Os alcaloides do ópio. pelos efeitos desagradáveis.. diminuindo o conteúdo hídrico do intestino e protegendo. a mucosa intestinal. em geral associados a anticolinérgicos. Tal prática. impedindo o peristaltismo. O objetivo terapêutico é corrigir as várias causas da diarreia. Retardam o trânsito intestinal. como o difenoxilato. A loperamida é outra amina terciária de ação antidiarreica potente e prolongada. Entre eles devemos citar os derivados antraquinônicos. Dentre os derivados do difenilmetano. a utilização dos alcaloides do ópio sob a forma de tintura de ópio (elixir paregórico) ou fosfato de codeína no tratamento de diarreias. Como já visto anteriormente. tais como sene (Cassia acutifolia).intestino. Aloe barbadenses) e cáscara sagrada (Rhamnus purshiana. Recentemente. É clássica. o que pode ser alcançado de diversas maneiras. glicosídeos extraídos de diversas espécies de plantas. Outro agente potencial é o derivado de prostaglandina. embora atue com a mesma dose. O difenoxilato é um µ-agonista frequentemente associado à atropina. difere do bisacodil por conter. ao mesmo tempo. A motilidade intestinal pode ser deprimida por fármacos de ação antiespasmódica. Os fármacos constipantes compreendem os depressores da motilidade. talvez seja exagerada no que diz respeito à probabilidade de farmacodependência pelo difenoxilato. Seu efeito constipante é decorrente do aumento das encefalinas locais que estimulam receptores opioides µ e δ. são fármacos capazes de reter a diarreia. O difenoxilato é uma amina terciária análoga à morfina com propriedades farmacológicas gerais semelhantes. a partir de glicosídeos precursores inativos. incluindo regimes alimentares e tratamento com fármacos. O acetorfan é um novo agente antidiarreico que inibe as encefalinases. porém em desuso. dois radicais -SO3Na. através de hidrólise. utilizada no controle de diarreias agudas e crônicas. como a papaverina. Até 5% de uma dose oral de bisacodil pode ser absorvido no homem. podendo ser úteis no tratamento da constipação crônica. os procinéticos aumentam o transito gastrintestinal e regulam a motilidade. muito difundida. são frequentemente utilizados. ou por fármacos que provoquem a contração espasmódica da musculatura. Age diretamente na parede gastrintestinal e pode interagir com os mecanismos colinérgicos locais envolvidos no reflexo peristáltico. aloe (Aloe ferox. existem. a neurotrofina-3 mostrou ser eficaz no amolecimento das fezes através de mecanismo de ação desconhecido. na luz intestinal sob a ação de enzimas bacterianas. A presença desses radicais torna o produto hidrossolúvel e administrável em solução. O bisacodil é ativo por via oral e por via retal. Rhamnus fragula). Opioides. vários agentes estimulam a motilidade inespecificamente ou por via indireta. O efeito laxante depende da liberação dos compostos antraquinônicos ativos. os protetores e os adstringentes. em lugar das acetilas. esta última com a finalidade principal de impedir. Em contraste. O picosulfol. o picosulfol e o bisacodil. Constipantes Também denominados antidiarreicos ou antiperistálticos. 498 . como os anticolinérgicos e os depressores da musculatura lisa. Depressores da motilidade e secreção intestinal. tal como tagaserod. o misoprostol pelo seu efeito citoprotetor. a ingestão de altas doses de difenoxilato por dependentes em potencial. Outros agentes. agonista αadrenérgico. tanto os derivados dos alcaloides da beladona. A sulfassalazina é um composto conjugado da mesalamina (ácido 5. É usada também em diversas formas de diarreia secretória. que é composto com amônio terciário. Após o lançamento. Os agonistas α-adrenérgicos inibem a secreção de líquidos e eletrólitos como também aumenta o tempo do trânsito intestinal. tais como diarreia induzida pela quimioterapia. como também em pacientes com diarreia causada pela abstinência de opioides. por absorção. Entre os muitos exemplos conhecidos citam-se o carvão ativado.Anticolinérgicos. São fármacos capazes de precipitarem as proteínas do muco formando sobre a mucosa inflamada uma capa protetora insolúvel. pois a diarreia pode ser encarada como uma defesa do organismo para a eliminação de toxinas. em especial nas fases iniciais da afecção. devido a elevada incidência de colite isquêmica. todavia. sendo que esta última é liberada pela ação de bactérias no cólon. seu uso está praticamente abandonado. São muito utilizados. o subcarbonato de bismuto. A octreotida é um análogo da somatostatina que é eficaz em diarreias secretórias causadas pela secreção de hormônios resultantes de tumores pancreáticos e do trato gastrintestinal. São fármacos que. Tal ação se deveria à ação bloqueadora ganglionar que se soma à ação anticolinérgica O uso de antidiarreicos é frequentemente contraindicado. o alosetron foi retirado do mercado nos EUA. A clonidina. Contudo. o silicato de alumínio hidratado (caulim) e a pectina. novo agente da classe. impedem a ação nociva de substâncias irritantes e das bactérias causadoras da moléstia. A colite ulcerativa é confinada ao cólon. O ácido 5-aminossalicílico é responsável pela maior parte dos efeitos terapêuticos. Os inibidores da calmodulina como clorpromazina têm ação antissecretória. tem-se a impressão que os compostos de amônio quaternário.aminossalicílico) com sulfapiridina. tem papel especial em diabéticos com diarreia crônica. diarreia diabética e diarreia associada à síndrome da imunodeficiência (AIDS). O maleato de zalparida. principalmente em crianças. 499 . os agentes anticolinérgicos como a atropina. pode ser eficaz no tratamento da diarreia dos viajantes. enquanto que a menor contribuição é devida à sulfapiridina. Outros agentes.. Protetores e absorventes. As doenças principais são a colite ulcerativa e a síndrome de Crohn. São usados os seguintes agentes: 5-aminossalicilatos. enquanto que a síndrome de Crohn pode afetar intestino delgado e grosso e outros segmentos do trato gastrintestinal. Na clínica. Adstringentes. metilbrometo de homatropina como os compostos de amônio quaternário sintéticos –propantelina e metantelina – são mais ativos. Fármacos usados na doença intestinal inflamatória A doença inflamatória intestinal (DII) refere-se a um grupo de doenças que afetam os intestinos delgado e grosso e que são caracterizadas por inflamação crônica e etiologia desconhecida. O alosetron é um antagonista 5-HT3 usado no tratamento de mulheres com síndrome do colón irritável grave que apresenta diarreia predominante. que impede a ação de substâncias irritantes. Os adstringentes como o tanino diminuem as secreções e a absorção de toxinas. vômito. as enzimas proteolíticas. administrada habitualmente por via oral em substituição às enzimas naturais. Enzimas pancreáticas. enquanto que na doença de Crohn ocorre menor resposta ao fármaco. Ação semelhante pode ser obtida com a bromelina. metotrexato e ciclosporina. serão comentados no Capítulo 54. em virtude de uma neoplasia e quando o ducto pancreático é bloqueado por um cálculo biliar na papila de Vater. Esses agentes serão comentados no Capítulo 62. Atuam sobre as proteínas naturais. podendo ser substituída por outras enzimas de ação semelhante. não é indispensável. mais bem toleradas. Os efeitos adversos das enzimas pancreáticas. Em consequência ocorre aumento significativo do conteúdo de nitrogênio e gordura fecal. tais como náuseas. A pepsina. após remoção da cabeça do pâncreas. A insuficiência de secreção de suco pancreático resulta na perda de várias enzimas digestórias. Enzimas proteolíticas. As formulações de enzimas pancreáticas contêm principalmente lipase e protease. usados em casos graves de DII. enzimas do metabolismo do ácido araquidônico. Coleréticos. na maioria dos casos.sulfapiridina é responsável pelos efeitos adversos dessa preparação. é suficiente a administração do ácido clorídrico. azatioprina. Os agentes imunossupressivos. Na aquilia gástrica o estômago deixa de secretar ácido e pepsina. cefaleia. que não curam a pancreatite. A sulfassalazina administrada por via oral é absorvida em parte no intestino delgado. que vai ativar a transformação do pepsinógeno em pepsina. Os glicocorticoides (prednisona) são utilizados em severas exacerbações da DII. A falta de secreção pancreática ocorre frequentemente na pancreatite. comprimidos de revestimento entérico e administração de bloqueadores H2 podem impedir a inativação gástrica. As enzimas pancreáticas podem ser inativadas pela atividade ácida e péptica do suco gástrico. parece ser a mais importante na DII. todavia. sendo que a inibição das cicloxigenases e 5lipoxigenase. É metabolizada no fígado. DIGESTÓRIOS São substâncias que favorecem o processo de digestão no trato gastrintestinal. Os pacientes com colite ulcerativa leve a moderada respondem bem à sulfassalazina em 60 a 80% dos casos. sem as quais metade das gorduras e um terço das proteínas e amiláceos que entram no intestino delgado não podem ser absorvidos. que desempenha importante papel na digestão das proteínas alimentares. O ácido 5aminossalicílico possui várias ações in vitro. extraída do abacaxi (Bromelia pinguin. substituindo ou complementando as secreções. ocorrem apenas em doses elevadas. náusea. que são degradadas em peptídeos e aminoácidos. tais como olsalazina (duas móleculas de mesalamina unidas por azo ligação) e balsalazida (ligada a um carregador inerte). sendo os metabólitos eliminados na bile e uma parte inalterada na urina. A papaína é uma enzima proteolítica obtida do mamão (Carica papaya). tais como 6-mercaptopurina. porém são úteis na prevenção da má absorção e no alívio da dor. desconforto epigástrico e diarreia. aumentando a 500 . os coleréticos e colagogos. Mais recentemente foram introduzidas novas formulações contendo mesalamina. São denominados digestórios. Entre os efeitos adversos mais comuns se incluem febre. diarreia e hiperuricemia. São substâncias que estimulam a secreção da bile. Ananas sativus). Contudo. 39.. Gastroenterology.358. Serotoninergic neuroenteric modulators. Reflections on the analytical pharmacology of histamine-H2 receptor antagonist. II.18.105. sendo a dose colagoga 10 g. PUTNAM. v. Overwiew of medical therapy for gastroesophageal reflux disease. v. v. a boldina e a cinarina. respectivamente. Gastroenterol. Os hidrocoleréticos seriam responsáveis por uma bile mais fluida. sendo que o mais importante é o ácido deidrocólico. 1997. North Am. p. v. Long-term safety concerns with proton pump inhibitors.21.R. HESKETH. Proton inhibitors and acid-related diseases. 2009 BLACK.secreção dos seus constituintes. Cancer Invest. p. North Am. I.. A comparison of their pharmacology and clinical efficacy. J. p. secretada em maior volume. Também denominados colecistomiméticos.17. J.28. o sorbitol (HOCH2). Pharmacotherapy. são substâncias que atuam no esvaziamento da vesícula biliar. Clin. Entre fármacos colagogos. W.567-596. Sci. G. sendo considerado como coleréticos verdadeiros. Gastroenterol.307.896-903. Clin.163-173. v.. Chenodeoxycholate: the bile acid. SONU.J. p. 1992. Existem dezenas de preparações farmacêuticas constituídas de substâncias coleréticas e colagogas associadas. Am.(CHOH)4. J.22-37. 2010. Clinical pharmacology of 5-ASA compounds in inflammatory bowel disease. p.54-63. Usos terapêuticos.. REYNOLDS. W.. TALLEY. 2000.. p. G.559-599. Os ácidos biliares e as substâncias correlatas foram empregados no tratamento de reposição de estados patológicos que se caracterizam pela redução da concentração de ácidos biliares na parte alta do intestino.M..V.. p. 5-HT3 receptor antagonists for prevention of chemotherapyinduced nausea vomiting. Em razão da ineficácia das preparações farmacêuticas. sal de Epson. BROUGHTON. North Am. citam-se sulfato de magnésio (sal amargo. ROBERTS. 1999. Os coleréticos de origem vegetal são representados pelo boldo e a alcachofra. D. LICHTENSTEIN.. cujo núcleo fundamental é o ciclopentanoperidrofenantreno. como ocorre na fístula biliar. v. T. 501 . Med. o uso foi praticamente abandonado. Med. N. As preparações empregadas na terapêutica contêm muitas vezes derivados sintéticos dos ácidos biliares. A review.N.20612068. Os ácidos biliares são derivados do ácido colânico. 1994 DEVAULT.J. cujos princípios ativos são. 2001. The drug. P.R.. P. Gastroenterol. Lancet..(CH2OH) contrai a vesícula biliar e dilata o esfíncter de Oddi. J. p. v. Clin. 1993. LIN. Os hidrocoleréticos são às vezes usados para facilitar a drenagem por sondas em T em casos de cirurgias da vesícula biliar. Prokinetic agents.E. M.963-969. p.C. K.. sal inglês).831-845. BLONSKI. v. TIERNEY. SACHS. BIBLIOGRAFIA ALI. na colestase hepática ou extra-hepática e em casos de ressecação do íleo. Am. Colagogos.122. G. v. Do conhecimento adequado do paciente depende a seleção do antibiótico mais adequado. como os vértices de um triângulo equilátero e de forma bidirecional. Neste capítulo. Na presença 502 . Entre os fatores relevantes encontram-se os que seguem. em 1929. Fatores ligados ao hospedeiro. É um dos fatores de maior importância concernentes ao hospedeiro. e englobam todo agente antimicrobiano. considerados substâncias químicas originadas de organismos vivos. e aqueles que apresentam diabetes melito necessitam de cuidados especiais. posteriormente confirmados por exame bacteriológico do organismo infectante é requisito primordial para a aplicação judiciosa da classe de fármacos em questão. o agente invasor (microrganismo) e o antibiótico encontram-se relacionados diretamente. Em ambas as práticas. atualmente. funções renal e hepática – variam significativamente em função desse parâmetro (ver Capítulo 3). Idade do paciente. há que se considerar que o hospedeiro.Capítulo 49 Antibióticos INTRODUÇÃO A descoberta da penicilina por Fleming. Gravidez. Também devem ser levados em conta na escolha do antibiótico adequado. capazes de inibir. mas que desde 1949 o é por vias sintéticas –. geralmente em concentrações diminutas. os produtos de semissíntese e os alcaloides com atividade quimioterápica. nos primórdios de seu emprego. Fatores ligados ao agente invasor. contrário à vida. PRINCÍPIOS DO EMPREGO DE ANTIBIÓTICOS Os antibióticos podem ser empregados para fins profiláticos ou terapêuticos. será adotado o conceito que considera a origem da estrutura de atividade antibiótica. originalmente obtido por fermentação. sobretudo porque certas condições – acidez gástrica. terem merecido diferentes definições. ou seja. Diversos fatores devem ser considerados no emprego racional de um antibiótico. A despeito de. processos vitais de outros organismos. Indivíduos com deficiência congênita em certas enzimas ou receptores (ver Capítulo 12). – os antibióticos são. clínica a frequência com que certos agentes são responsáveis por determinado tipo de infecção pode fornecer indícios. representou o marco de uma nova era terapêutica. Anormalidades genéticas e distúrbios metabólicos. Alguns autores consideram antibiótico na acepção da palavra. sem levar em conta a origem. A identificação bacteriológica ou. no mínimo. Incluem-se aqui os análogos estruturais obtidos totalmente por síntese – caso do azidanfenicol e tianfenicol. O emprego de antibióticos na gravidez deve ser cuidadoso. análogos do cloranfenicol. há casos em que se indica a administração de associações desses agentes (Quadro 49. c) terapia inicial quando não se tem certeza acerca da natureza da infecção. como mencionado anteriormente. mormente quando se trata de infecções estafilocócicas e por bactérias gram-negativas. mediante análise criteriosa de todos os parâmetros anteriormente apontados. A administração de qualquer desses agentes deve perdurar. Esta fase de ação de fármacos desempenha papel de alta relevância e. e) sinergismo – tem importância no tratamento de infecções resistentes e no tratamento de indivíduos acometidos com infecções sensíveis. Atividade do antibiótico.de moléstias infecciosas. sem comprometer a eficácia. no entanto. quando se procura pelo melhor planejamento terapêutico. pode-se recorrer a essa prática nas seguintes condições: a) prevenção de emergência de microrganismos resistentes – poucos são os dados disponíveis nesse contexto. a possibilidade de se dispor de determinadas formulações. Fatores ligados ao antibiótico. mas que têm suas defesas 503 . ou mesmo em razão de doenças préexistentes. é imprescindível considerar a duração do tratamento. embora nem sempre se tenha conhecimento do agente que provocou a infecção. especialmente no primeiro trimestre de gestação (ver Capítulo 11).1). Diversos e importantes fatores concernentes ao fármaco e sua relação com o agente invasor e o hospedeiro devem ser levados em conta antes de selecionar o antibiótico mais adequado. também. recomenda-se a administração de penicilina por. Em alguns tipos de infecções há esquemas terapêuticos estabelecidos. ex. em infecções intraperitoneais ou pélvicas em razão de flora mista e abscessos cerebrais. Local da infecção. No entanto. Uma vez escolhido o antibiótico adequado. Efeitos adversos. mesmo após o desaparecimento dos sintomas. dez dias. Outros fatores. como também a dose a ser empregada e a via de administração adequada.. Deste depende não só a escolha racional do antibiótico. quando o tratamento é iniciado. Farmacocinética. pois a interrupção inadequada do tratamento pode agravar o quadro infeccioso. como nafcilina ou carbenicilina junto a gentamicina ou tobramicina. contudo. por isso mesmo. o conhecimento desses efeitos é necessário para que sejam previstas as possíveis interações ou o agravamento de condições anteriores. A administração é crítica. É necessário conhecer a atividade contra o microrganismo em questão. O conhecimento do local de infecção é essencial para que se escolham antibióticos mais adequados. e sempre que possível. pode-se recorrer racionalmente à associação de amplo espectro. deve ser levada em conta. A estabilidade do antibiótico determina as formas de armazenamento e. para doenças preexistentes. b) infecções mistas p. além de propiciar o aparecimento de cepas de microrganismos resistentes. especialmente nas infecções graves. Associação de antibióticos. Em se tratando de infecções por estreptococos. até que não se estabeleça inequivocamente o agente etiológico. d) diminuição da toxicidade através do ajuste das doses dos vários componentes da associação pode-se reduzir a toxicidade. recomendase o emprego de um único antibiótico. Duração do tratamento. no mínimo. Especialmente importante quando se trata de casos em que há medicação concomitante. há que se levar em conta a relação risco/benefício. em casos de febre tifoide. Em geral. não se encontram dados acurados acerca da eficácia desse procedimento com antibióticos. Basicamente. Somente em microrganismos em crescimento 3.não há antagonismo Associação do grupo 1 com os grupos 2. há predominância do agente bactericida Associação do grupo 2 com o grupo 3 – a atividade corresponde àquela do grupo 3 Associação do grupo 2 com o grupo 4 – domina a ação bactericida Associação do grupo 3 com o grupo 4 – raramente antagônica RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS ANTIBIÓTICOS 504 . também. Quadro 49-1. Antibióticos segundo a atividade bactericida e bacteriostática. Efeitos alcançados com a associação Grupo 1: Bactericida1 Grupo 2:Bactericida2 Grupo 3: Bacteriostático3 Grupo 4: Bacteriostático 4 Tirocidinas Gramicidinas Polimixinas Estreptomicina Neomicinas Paromomicinas Canamicinas Gentamicinas Sisomicina Netilmicina Tobramicina Dibecacina Amicacina Pentisomicina 1. Parcialmente. Em altas concentrações também bactericida 4. Exclusivamente Penicilinas Cefalosporinas Tienamicina Bacitracina Vancomicina Ristocetinas Fosfomicina Rifamicinas Cloranfenicol Tianfenicol Azidanfenicol Tetraciclinas Ácido fusídico Eritromicina Oleandomicina Carbomicina Espiramicinas Leucomicinas Rosaramicina Lincomicina Clindamicina Novobiocina Ciclosserina Capreomicina Viomicina Associação dentro dos grupos 1. 3 ou 4 – raramente antagônica. 2 e 4 . a atividade da combinação deve ser significativamente maior do que a soma das atividades dos integrantes da associação. em microrganismos em repouso 2.diminuídas. Em geral. verificando-se possível aparecimento de resistência e escolhendo-se outro antibiótico. quer na medicina humana quer na veterinária. o fator mais importante é o uso criterioso do antibiótico. em algumas espécies. podendo provocar aparecimento de raças resistentes que. quando o caso o permitir. transformação genética. O microrganismo pode adquirir o fator ou os fatores de resistência através dos seguintes mecanismos: mutações. ou da utilização das associações convenientes de fármacos. que induzem ao uso desnecessário. B) Administração inconveniente do antibiótico: doses incorretas. Existem diversos fatores que favorecem o aparecimento da resistência: A) Escolha inadequada do antibiótico: ou o agente patológico não é sensível ou o fármaco possui espectro de ação insatisfatório. transferências genéticas. horizontais. responsável pela condução do antibiótico no interior da célula bacteriana. somente nos casos indicados pela terapia. tornam-se problemas na saúde humana. isso é efetuado pela seleção de fármacos. O meio adequado para se contornar a resistência é utilizar os medicamentos de forma racional. facilidade de automedicação. transdução fágica e conjugação. C) Uso indiscriminado e abusivo de antibióticos. através de qualquer dos mecanismos ja vistos. portanto. C) Eliminação das cepas resistentes após seu aparecimento durante o tratamento. comercialização diversificada do mesmo princípio ativo. tempo de tratamento insuficiente. A resistência adquirida refere-se à aquisição de gene de resistência. talvez seja dos fatores mais importantes. Terapeuticamente. e mesmo como conservante em certos produtos alimentícios e similares. praticamente. promove a resistência ao antibiótico. As causas que propiciam o uso abusivo de antibióticos são. É amplamente disseminada e. Exemplo: em bactérias anaeróbias resistentes a aminoglicosídeos. Fatores de resistência. via de administração inadequada. venda livre e. o controle da resistência pode ser feito das seguintes maneiras: A) Prevenção do aparecimento de mutantes resistentes durante o tratamento. que tem por base o mecanismo de ação do antibiótico. conseguido através de administração de doses elevadas do antibiótico. publicidade e veiculação inadequada em meios populares de difusão. principalmente. controlando-se de maneira rígida a sua administração. B) Prevenção da disseminação dos mutantes resistentes. inativação enzimática e alteração dos alvos e das vias metabólicas normais. nesse caso. A resistência inata corresponde à resistência intrínseca. a resistência ocorre porque esses microrganismos não possuem o sistema de transporte dependente de oxigênio. Controle da resistência.A resistência pode ser classificada em inata e adquirida. que pode ser efetivada por três mecanismos principais: diminuição da permeabilidade celular. eventualmente. aos quais o microrganismo é sensível. é difícil não encontrar resistência a antibióticos. sob controle médico e alertar a população sobre os danos provocados pelos antibióticos usados de maneira inadequada. O fator de resistência incorporado ao DNA do microrganismo. 505 . D) Uso do antibiótico sob o ponto de vista profilático. A parede celular dos microrganismos apresenta-se como uma estrutura rígida de importância vital à célula. Segundo Mitchel e Moyle. passando a ser chamadas de protoplastos (gram-positivas) ou esferoplastos (gramnegativas). cuja semelhança na composição química determina propriedades farmacológicas e mecanismo de ação análogo. Para desempenhar seu papel bactericida. em cujas células não há parede celular. e a pressão osmótica no interior de seu citoplasma oscila entre 20 e 30 atmosferas. a lise osmótica é mais demorada. As penicilinas e as cefalosporinas agem inibindo a transpeptidação. os cocos gram-positivos possuem parede celular mais espessa. poliênicos. cindindo-se. provavelmente por antagonismo competitivo com a transpeptidase. torna-se indispensável que a célula bacteriana encontre-se em plenas condições proliferativas. de forma irreversível. As penicilinas pertencem à classe dos antibióticos βlactâmicos. mas impedem. permitindo a sobrevivência bacteriana em meios normalmente hipotônicos. ela reforça e estabiliza osmoticamente a frágil membrana citoplasmática. cloranfenicol e derivados de antibióticos polipeptídicos. mas nenhum deles é o ideal. macrolidícos. o alto índice terapêutico. celasforoporinas. podendo ocorrer no caso desses antibióticos serem utilizados por tempo muito curto. da qual participa na formação do septo. aliado ao crescente adelgaçamento da parede celular provocado pelo desequilíbrio entre sua síntese e sua lise.Classificação dos Antibióticos. Já nos bacilos gram-negativos. consequentemente. Fundamentalmente. Neste compêndio os antibióticos serão divididos nas classes que se seguem: penicilinas. pois o aumento da pressão osmótica intracitoplasmática (devido ao incremento da síntese proteica na fase de pré-divisão celular). ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS CLÁSSICOS – PENICILINAS E CEFALOSPORINAS PENICILINAS. Há diversos critérios para classificar os antibiótico. por fim. pelo que indica a estrutura. sua formação por alterarem o equilíbrio síntese-lise. Além da manutenção da hipertonicidade interna da célula. Convém ressaltar que tais antibióticos não destroem a parede celular preexistente. Atuam inibindo a etapa final da síntese de parede celular. em alguns pontos. Mecanismo de ação das penicilinas e cefalosporinas. a parede é mais delgada e a pressão osmótica intracitoplasmática varia de 5 a 10 atmosferas. a parede celular é necessária à reprodução binária normal da célula. aminoglicosídicos. Com base no mecanismo de ação desses agentes anti-infecciosos. Em relação aos bacilos gram-negativos. pois. capaz de resistir à hipertonicidade citoplasmática. não sendo. sendo que esse tipo de mecanismo de ação é responsável pela toxicidade seletiva e. grupo da licomicina e diversos ( ver adiante). tetraciclinas. inibe-se sua formação e as bactérias adquirem forma esférica. Em meio hipertônico. torna a membrana celular desprovida da ação protetora da parede. torna-se fácil depreender a elevada toxicidade seletiva das penicilinas e cefalosporinas justamente por atuarem 506 . para o homem e outros mamíferos. sendo que apenas uma parte sofre cisão no organismo de ação desconhecida. Atuam nas infecções causadas por cocos (gonococos. utiliza-se a probenecida. devido a sua baixa toxicidade. A benzilpenicilina distribui-se pelo organismo em concentrações variáveis pelos diversos tecidos e líquidos. Bacillus anthracis. no duodeno. bile. Nesse caso. A administração tópica de penicilina na forma de cremes e pomadas não é recomendável pelo risco de indução de hipersensibilidade Distribuição e metabolismo. Escherichia coli. Paradoxalmente. Efeitos adversos e toxicidade. Farmacocinética. A benzilpenicilina é rapidamente eliminada do organismo. O pH do conteúdo gástrico destroi rapidamente o antibiótico. eficazes sobre microrganismos gram-positivos. para que as concentrações no sangue possam ser comparáveis em nível de duração.em local não existente nas células dos mamíferos. Podem ser utilizadas durante a gravidez sem causar danos à mãe ou à criança. As penicilinas são os agentes antimicrobianos mais eficazes e menos tóxicos que se conhecem. gonococos. principalmente pelo rim e por outras vias. emprega-se preparação de depósito de benzilpenicilina. em razão da adsorção do antibiótico por partículas dos alimentos. Quando. estreptococos. muitas delas. e a permeabilidade reduzida. Também. como na bile e no leite. correspondentes a proteínas ligantes de penicilinas (PBP). embora inconstantes e imprevisíveis. Os mecanismos principais de resistência a antibióticos β-lactâmicos são: produção de β-lactamases. inúmeras cepas de Pseudomonas. Proteus mirabilis indol-negativo. É o mecanismo utilizado por estafilococos. alteração dos alvos. sendo ligada à albumina plasmática. Trata-se do mecanismo de resistência principal de estafilococos à meticilina e de pneumococos resistentes. Mecanismos de resistência dos microrganismos. Há muitas β-lactamases com substratos diferentes. substância que inibe a secreção tubular renal da benzilpenicilina. Parenteral. Um teor significativo do antibiótico ocorre em fígado. a penicilina consegue atingir concentrações mais elevadas. Salmonella e Shigella. nos quais ocorre relativa acloridria. Esse efeito é menor em recém-nascidos e idosos. as meninges estão inflamadas. Corynebacterium diphtheria e cepas de Actinomyces. rim e linfa. alguns clínicos têm empregado a via intratecal. embora sejam as penicilinas os antibióticos 507 . β-hemolíticos e hemolíticos do grupo A): Treponema pallidum. A ingestão de alimento é um fator que interfere na absorção oral de penicilina. enterobactérias e Bacillus fragilis. A benzilpenicilina é eliminada de forma inalterada. Outras vias. sendo a via intravenosa utilizada em casos de infecções graves. o que as torna fármacos de escolha para a maioria das infecções. como no caso de membranas de bactérias gram-negativas. A benzilpenicilina pode ser administrada parenteralmente por via subcutânea ou intramuscular. As concentrações máximas do antibiótico são atingidas em 60 minutos e as doses orais são geralmente quatro a cinco vezes superiores às doses parenterais. o mais comum. Absorção oral e vias de administração. tal procedimento é raramente utilizado e apresenta risco se a administração não for correta. Com finalidade de prolongar a permanência do antibiótico no organismo. entretanto. porém. A absorção oral da benzilpenicilina ocorre principalmente no intestino. Excreção. Atividade antimicrobiana. em particular. As penicilinas são agentes bactericidas e. Outras penicilinas se mostram eficazes contra bactérias gram-negativas: Hemophilus influenzae. Infecções meningocócicas. irritação do trato gastrintestinal. peritonite e pericardite por pneumococos. decorrentes da administração oral. do gênero Candida. Essas reações podem variar desde simples urticária até choque anafilático (0. causando aracnoidite. Podem ocorrer outras reações adversas. o tratamento exige o uso de penicilina resistente à penicilinase. Nas infecções estreptocócicas. quando altas concentrações atingem o sistema nervoso central. PENICILINAS SEMISSINTÉTICAS. A benzilpenicilina é muito ativa contra estafilococos que não produzam penicilinase.. A faringite estreptocócica e escarlatina são os acometimentos mais frequentes provocados pelo S. são os que provocam maior número de reações de hipersensibilidade entre todos os agentes antimicrobianos (de 1 a 5% dos casos). Entretanto. Infecções causadas por outros estreptococos do grupo β. como a ampicilina. Consequências mais graves podem surgir.04%). vômitos e diarreia. endocardite. havendo então proliferação excessiva de microrganismos gram-negativos (Pseudomonas. Usos terapêuticos. São as seguintes as indicações de penicilinoterapia por via oral: Nas infecções pneumocócicas. A benzilpenicilina é o medicamento de escolha no tratamento da pneumonia pneumocócica. O tratamento da sífilis primária. haverá também a outros membros da classe. Quando houver hipersensibilidade a uma determinada penicilina.mais seguros para uso clínico. p. Infecções estafilocócicas. como meningite e bacteremia. A superinfecção é fenômeno comum em tratamentos prolongados com esses antibióticos. são medicadas com doses elevadas de benzilpenicilina parenteral. como a hipercalemia. ocorrendo náuseas. a maioria das infecções estafilocócicas (60 a 80%) é provocada por microrganismos produtores de penicilinase. ela ainda é o tratamento de escolha.004 a 0. como artrite supurativa. Sífilis. decorrentes da administração intravenosa de doses maciças de benzilpenicilina potássica em pacientes com disfunção renal. meningite pneumocócica e outras infecções. A benzilpenicilina é o antibiótico eletivo para um grande número de doenças infecciosas. As reações tóxicas às penicilinas se devem principalmente à irritação local provocada por doses elevadas. da secundária ou da latente é efetuado com benzilpenicilina benzatina. Da administração parenteral podem resultar inflamação e flebite. ex. a American Medical Association (AMA) recomenda que se tenha sempre à mão fármacos apropriados e equipamento ressuscitador ao se administrar qualquer antibiótico dessa classe a um paciente. Os estreptococos do grupo viridans são a causa mais frequente de endocardite infecciosa e altamente sensíveis à benzilpenicilina. Proteus). Visto que as penicilinas podem desencadear essas reações de hipersensibilidade a qualquer momento. osteomielite. Pode haver. Outras reações. pyogenes (β-hemolítico do grupo A) e são tratadas satisfatoriamente com benzilpenicilina. convulsões ou mesmo encefalopatia fatal. As penicilinas semissintéticas 508 . Apesar de algumas cepas de gonococos produtores de penicilinase serem resistentes à administração de benzilpenicilina. A penicilina é o antibiótico eletivo no tratamento da doença meningocócica. Infecções gonocócicas. Neste caso. principalmente os de amplo espectro. Reações tóxicas. esses antibióticos são menos ativos que a benzilpenicilina. Penicilinas resistentes a ácido. penicilinas ácido e β-lactamases resistentes e penicilinas de amplo espectro de ação e penicilinas latentes. Estas são denominadas isoxazolil-penicilinas. As penicilinas resistentes a βlactamases caracterizam-se pela presença de grupo volumoso na cadeia lateral. variando entre 30% e 80%. a aproximação da enzima. Seu emprego hoje é raro. embora existam achados de microrganismos resistentes a esses antibióticos. mas absorção por via oral diferente. além da nafcilina. As penicilinas resistentes a ácido apresentam heteroátomo na cadeia lateral. que dá origem a ácido peniloico.8 g/mL. a meticilina é menos ativa que a benzilpenicilina em relação a outros microrganismos gram-positivos e praticamente ineficaz contra bactérias gram-negativas. entretanto. Não é ativa contra cepas resistentes à meticilina. cujo mecanismo de resistência é ainda desconhecido. Penicilinas resistentes a β-lactamases. A absorção por via oral é baixa e a via parenteral é a preferida. impedindo o rearranjo ácido. Estas penicilinas apresentam atividade semelhante. b) rápida eliminação renal. c) susceptibilidade à inativação pela penicilinase etc. As penicilinas semissintéticas podem ser agrupadas em penicilinas resistentes a β-lactamases. ampicilina e amoxicilina são penicilinas de administração oral. A dicloxacilina é a mais ativa contra Stapylococcus aureus em concentrações inibitórias de 0. Nafcilina. Todas são menos ativas que a benzilpenicilina no tratamento de infecções sensíveis a esta. estreptococos hemolíticos e estafilococos resistentes à benzilpenicilina. Esta penicilina possui ação bactericida sobre várias cepas de Staphylococcus aureus. sendo as cepas produtoras de β-lactamases mais sensíveis à meticilina do que à benzilpenicilina. Esta penicilina é ativa contra pneumococos. Essas penicilinas são bastante resistentes à clivagem pela β-lactamase e são relativamente estáveis em meio ácido. 509 . Isoxazolil penicilinas (oxacilina. cloxacilina e dicloxacilina).05 a 0. em relação às bactérias sensíveis à penicilina. De modo geral.foram desenvolvidas com a finalidade de superar desvantagens da benzilpenicilina em relação aos seguintes aspectos: a) instabilidade no meio ácido do conteúdo gástrico. sendo este seu uso clínico válido. Meticilina. em razão da incidência de microrganismos a ela resistentes e pela ocorrência de nefrite intersticial alérgica. Consistem nos antibióticos de escolha para a maioria das infecções estafilocócicas que ocorrem em ambientes hospitalares ou na comunidade de modo geral. São exemplos a oxacilina e seus análogos clorados – a cloxacilina e a dicloxacilina – e fluorados. As isoxazolilpenicilinas são ativas contra numerosas cepas de estafilococos produtores de β-lactamase. Penicilina ácido e penicilinase-resistentes. como a flucloxacilina. por serem resistentes a ácido. que impede estericamente. Todas as isoxazolil penicilinas não são úteis no tratamento de infecções causadas por bactérias gram-negativas. Fenoximetilpenicilina. Esses fármacos não são hidrolisados pela ação da β-lactamase estafilocócica. Esses agentes são ativos contra Pseudomonas aeruginosa e certas cepas de Proteus indol-positivas. que apresenta estabilidade em meio ácido. O espectro de ação antimicrobiana é semelhante ao da ampicilina. Apresentam. Numerosas cepas de E. Esta penicilina semissintética é sensível à β-lactamase e farmacologicamente relacionada com a ampicilina. Entretanto. Contudo. A ampicilina pode ser considerada o protótipo deste grupo. com espectro de ação mais amplo. permitindo a entrada pelas porinas. 510 . com manutenção da estabilidade.Penicilinas de amplo espectro de ação. carbenicilina. Com a redução das doses. Carboxipenicilinas – carbenicilina e penicilinas correlatas. A amoxicilina apresenta absorção mais rápida e completa por via oral 75 a 90% que a ampicilina. sendo menos eficaz que a ampicilina no tratamento de infecções por Shigella. estas pró-ampicilinas liberam. carindacilina. prontamente. Os estreptococos do grupo viridans e H. Em particular. a carbenicilina e derivados são menos ativos que a benzilpenicilina. os pneumococos e os gonococos são sensíveis aos antibióticos do grupo. são ineficazes no tratamento de infecções causadas por estafilococos produtores de β-lactamases. Salmonella e Shigella são sensíveis. Numa comparação equivalente. o antibiótico do qual derivam para exercer sua ação. consequentemente. Outras formas latentes da ampicilina. metampicilina. grupo polar no carbono alfa em relação à carbonila. Os meningococos. sendo adequado ao uso oral. Klebsiella. contudo. em relação à benzilpenicilina. deve ser administrada por via parenteral. mais ativo contra P. A ampicilina é estável em meio ácido e bem absorvida por administração oral. Ampicilina. Ampicilinas de maior biodisponibilidade oral compreendem a bacampicilina e a pivampicilina. são inativadas por bactérias gram-positivas e gram-negativas produtoras de β-lactamases. carfecilina. Proteus mirabilis. Hetacilina. A carindacilina (indanil carbenicilina) é pró-fármaco na forma de éster indanílico da carbenicilina. Não é absorvida pelo trato gastrintestinal e. São exemplos de penicilinas de amplo espectro: ampicilina. amoxicilina. hetacilina. que são resistentes à ampicilina e antibióticos correlatos. A ticarcilina é análoga da carbenicilina. amoxicilina e seus derivados. influenzae são geralmente sensíveis à ampicilina em baixas concentrações inibitórias. Esses antibióticos apresentam atividade antimicrobiana semelhante à das penicilinas já mencionadas anteriormente. obtida por modificação molecular da ampicilina. Esta penicilina é latente. A carbenicilina é sensível a β-lactamases. fibracilina. espera-se menor incidência de efeitos adversos e tóxicos. que são pró-ampicilinas. O espectro de ação antimicrobiana da amoxicilina é semelhante ao da ampicilina. bacampicilina e pivampicilina. coli. Esses medicamentos apresentam ação bactericida sobre bactérias gram-positivas e gram-negativas. Uma vez no sangue. aeruginosa. abundantes nas gram-negativas. existe uma grande porcentagem destas espécies que são resistentes à ampicilina. por etapa enzimática e química. são ineficazes contra várias cepas de Staphylococcus aureus produtores de β-lactamases. Serratia e Proteus indol-positivos são resistentes a este grupo de antibióticos. Amoxicilina. É ácido-resistente e pode ser utilizada em formulações concentradas. O espectro de ação antibacteriano é semelhante ao da carbenicilina. Várias cepas de Pseudomonas. Embora tenham amplo espectro de ação antimicrobiana. Mecanismo de ação. Assim. cefarina. em que são proibidas. as cefalosporinas se distribuem em todos os líquidos e tecidos do organismo. as carboxipenicilinas. a atividade antiestafilocócica diminui da 1ª para a 4ª. sem perda. Excepcionalmente. no entanto. Após absorção. Proteus mirabilis e Klebsiella. azlocilina e mezlocilina.Ureidopenicilinas – piperacilina. Em razão de apresentarem espectro de ação mais amplo e menor conteúdo de sódio. podem ser empregadas em pacientes alérgicos a esses antibióticos. a cefoxitina e a cefaloridina são aplicadas por via intramuscular.5 g de cefalotina por via intramuscular produz concentrações plasmáticas em 30 minutos. também. As cefalosporinas que possuem grupos metoxiacetilados na posição 3 do anel heterocíclico (cefalotina. Farmacocinética. As cefalosporinas inibem a síntese da parede celular de modo similar às penicilinas (ver acima). CEFALOSPORINAS As cefalosporinas constituem um grupo de antibióticos β-lactâmicos. não são considerados antibióticos eletivos para o tratamento de nenhum tipo de infecção. do mesmo modo que as penicilinas antiestafilocócicas. São mais ativas contra gram-negativos que a ampicilina e derivados e são estáveis às β-lactamases de estafilococos. cerca de 15%. 511 . monocytogenes e. Por outro lado. como B. Efeitos adversos. excluindo casos de hipersensibilidade mediada por IgE. A probenecida bloqueia a secreção tubular desses antibióticos e com isso prolonga sua permanência no organismo. estreitamente relacionados com as penicilinas. as cefalosporinas constituem um grupo de antibióticos β-lactâmicos estreitamente relacionado às penicilinas. fragilis. essas penicilinas substituíram. São classificadas em gerações com base no espectro contra bacilos aeróbicos gram-negativos. As cefalosporinas são ativas contra microrganismos gram-positivos e gram-negativos. As cefalosporinas atravessam a barreira placentária e penetram no líquido cefalorraquidiano (LCR) em concentrações não suficientes para o tratamento da meningite. A administração de dose 0. não são eficazes contra microrganismos meticilinaresistentes. coli. As cefalosporinas variam de modo significativo no grau de absorção. Os microrganismos gram-negativos mais susceptíveis são B. As cefalosporinas são excretadas pelo rim através de filtração glomerular e secreção tubular. O grau de ligação com a albumina difere entre os vários agentes: cefalotina (cerca de 70% de ligação) e cefalexina e cefradina apresentam grau menor de ligação. Atividade antibacteriana. A piperacilina é ativa. os quais apresentam fraca atividade antimicrobiana e são eliminados pelo rim. e cefamandol. Embora as cefalosporinas apresentem certo grau de alergenicidade cruzada com as penicilinas (de 5 a 10%). em geral. as cefalosporinas são preferidas às penicilinas. enquanto a cefazolina. Conforme visto anteriormente. cefaloglicina e cefacetrila) são metabolizados a derivados diacetil. não apresentam atividade contra enterococos ou L. a cefalexina e a cefradina são administradas por via oral. da atividade antiestreptocócica. que aumenta da 1ª para a 4ª geração. Diferentemente das penicilinas. contra bactérias anaeróbias. estafilococos. Reações de sensibilidade ocorrem mais raramente do que com as penicilinas. não mediadas por IgE. B) Amplo espectro de ação – estreptococos. levando-se em conta. E. B) Espectro de ação antibacteriana mais amplo. como anorexia. Segundo a via de administração. Contudo. sendo de primeira escolha para infecção por Klebsiella. normalmente devidas a Staphylococcus pyogenes e/ou S. 2. 3. influenzae. seu emprego é amplamente disseminado. Classes de cefalosporinas Cefalosporinas de primeira geração. podem ser utilizadas. As cefalosporinas de segunda geração apresentam as seguintes propriedades adicionais em relação às cefalosporinas anteriores: A) Maior resistência às β-lactamases. leucopenia. cefaloridina. sendo mais ativas contra a maioria das cepas de H. São comumente utilizadas em infecções pós-cirúrgicas. Administradas por via parenteral: cefalotina. Essas cefalosporinas são caracterizadas pelas seguintes propriedades: A) Ação bactericida. C) Resistência variável às β-lactamases. as cefalosporinas de primeira geração podem ser classificadas em: 1. E. esta última é a mais comum e sua gravidade pode determinar a descontinuidade do tratamento. Das manifestações gastrintestinais que podem ocorrer ocasionalmente. Administradas por via oral e parenteral: cefradina. Usos terapêuticos. O uso prolongado de cefalosporinas provoca frequentemente. trombocitopenia e neutropenia. Cefalosporinas de segunda geração. A cefalotina sódica é resistente às β-lactamases. São medicamentos alternativos para pacientes alérgicos à penicilina. sendo o antibiótico eletivo contra infecções estafilocócicas graves. as cefalosporinas não são consideradas antibióticos eletivos para a maioria das infecções. como anemia hemolítica. Essas cefalosporinas são úteis em infecções de pele e de tecidos moles. As cefalosporinas são eficazes no tratamento de um grande número de infecções do trato respiratório. Proteus mirabilis e Klebsiela pneumoniae. proliferação de organismos não sensíveis dos gêneros Pseudomonas e Candida. aureus. coli (resistente às cefalosporinas). no entanto. da pele e dos ossos. Proteus 512 . coli. Por seu custo elevado. as exceções comentadas anteriormente em Efeitos adversos. cefalotina e cefapirina. náusea. Administradas por via oral: cefadroxila e cefalexina. só foram observadas reações anafiláticas após administração parenteral.Em indivíduos com reações alérgicas às penicilinas. Outras reações adversas às cefalosporinas incluem discrasias sanguíneas. cefazolina. vômito e diarreia. quando o paciente é hipersensível à penicilina. se se compara àquelas das primeira e segunda geração. influenzae e N. É importante destacar a sua eficácia maior que a do cefamandol em infecções provocadas por bactérias anaeróbias como B. influenzae produtoras ou não de β-lactamases. contudo. E. aerogenes. influenzae. As cefalosporinas de terceira geração apresentam maior espectro de atividade. influenzae. também. influenzae. como as de E. Cefalosporinas de terceira geração. como ocorre com as de terceira geração. que apresentam atividade contra B. influenzae. fragilis. influenzae e B. absorção oral. como monoterapia. Com base na atividade contra H. fecprozila. concentração adequada no líquor cefalorraquidiano para destruir o H. por serem capazes de atuar contra bacilos aeróbios gram-negativos. cefamandol. Exceção é feita nos casos de meningites. Fazem parte desse subgrupo as seguintes cefalosporinas: cefaclor. cloacae. cefuroxima e cefuroxima axetil. Cefoxitina. Pneumonia bacteriana causada por bacilos aeróbios gram-negativos contraída em ambiente hospitalar pode. São empregadas no tratamento empírico de infecções respiratórias possivelmente decorrentes de S. Serratia marcescense e P. particularmente Enterobacteriaceae e H. Entretanto. as cefalosporinas de segunda geração podem ser subdivididas em dois subtipos. A atividade é ligeiramente menor ou variável contra a maioria dos cocos gram-positivos. Enterobacter. com exceção daquelas induzidas mediadas pelo cromossoma tipo I. pneumoniae. é menos ativa que o cefamandol em outras bactérias gram-positivas e gram-negativas. ceforanida. fragilis.indol-positivo. não se recomenda usá-las isoladamente. a atividade contra S. como S. fragilis. As cefalosporinas do segundo subtipo. estão compreendidas aquelas cefalosporinas que apresentam atividade contra H. C) Concentrações liquóricas de eficácia clínica discutível. Citrobacter freundii. No primeiro. Não atingem. A concentração alcançada no líquido cerebroespinhal e P. aureus é menor. A concentração alcançada no líquido cerebroespinhal é adequada ao efeito bactericida contra Enterobacteriaceae e os três microrganismos mais comumente envolvidos em meningite bacteriana. São estáveis às β-lactamases produzidas por H. gonorrhoeae. aureus e H. muitas produzidas por Enterobacteriaceae. aeruginosa. N. especialmente nos casos em que 513 . Cefmetazol. Serratia e B. Também empregam-se essas cefalosporinas para o tratamento empírico de infecções pediátricas nas quais o agente infeccioso pode ser estreptococos. aeruginosa. fragilis. compreendem as cefalosporinas geralmente utilizadas em infecções mistas (aeróbios e anaeróbios). Providencia. ser tratada com essas cefalosporinas. pneumoniae ou H. Por outro lado. No caso de infecções por esses microrganismos. S. como as intra-abdominais e de pele isquêmica e de tecidos moles. A cefoxitina é altamente resistente às β-lactamases produzidas por bactérias gram-negativas. cefotetam e cefoxitina fazem parte desse grupo. influenzae. meningitidis e H. cefonicida. como úlceras cutâneas das extremidades em pacientes diabéticos. Carbapenemas. em baixas concentrações. cefepima. É administrada por via intravenosa e a distribuição nos líquidos orgânicos é rápida e abrangente. Fazem parte desse grupo a cefepima e a cefpiroma. ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS NÃO CLÁSSICOS Constituem-se em antibióticos que contêm anel β-lactâmico fundido ou não com aneis de 5 ou 6 membros.. mas não é mais eficaz do que. É resistente às β-lactamases. Apresenta atividade contra grande variedade de microrganismo gram-positivos e gram-negativos. Apresentam. contribuindo para a maior estabilidade em relação às outras cefalosporinas. ceftriaxona. Apresenta maior resistência à 514 . Cefepima. moxalactama. Sua estrutura química auxilia a penetração mais rápida nas células de microrganismos gram-negativos. Fazem parte desse grupo: cefoperazona. incluindo o B. Acinetobacter e Citrobacter. Haemophilus e anaeróbios. cefotaxima. Em razão da baixa afinidade pelas β-lactamases do tipo I. enterococos. p. É administrada por via parenteral (intravenosa). Observase sinergismo em microrganismos gram-negativos e gram-positivos. a degradação enzimática é baixa.aminoglicosídicos forem contraindicados. Cefalosporinas de quarta geração. aeruginosa. atividade contra estreptococos. as monobactamas e os inibidores de β-lactamases. ceftazidima. apresentam maior atividade contra estafilococos. algumas Enterobacteriaceae e P. quando asssociada a antibióticos aminoglicosídicos. mas sensível à biotransformação pela desidropeptidase renal I. Staphylococcus. Trata-se de derivado da tienamicina. fragilis. Imipenem. comumente resistentes. Fazem parte desse grupo imipenem e meropenem. apresenta rápida absorção e distribui-se amplamente por tecidos e fluidos do organismo. pois. aeruginosa. Enterobacter. cefixima e cefepodoxima proxetil. O espectro de ação é o mais amplo dos antibióticos atuais. Apresenta alta atividade. Após a administração intramuscular. É análogo da imipenem. A atividade contra microrganismos gram-negativos é análoga à da maioria das cefalosporinas de terceira geração. por não ser absorvida por via oral. Compreende estruturas que contêm o núcleo penema. O espectro é bastante amplo e compreende as cepas bacterianas resistentes à cefotaxima e à ceftazidima. O espectro de ação é semelhante ao das cefalosporinas de terceira geração. Apresenta vantagens em relação às cefalosporinas de terceira geração. Citrobacter sp. Constitui-se em análogo da cefotaxima com grupo tetraidropirrolidina quaternário. estafilococos. Meropenem. estáveis à maioria das β-lactamases. dotado de potente atividade antibacteriana. P. Cefpiroma. ex. As principais classes são as carbapenemas. contra bactérias gram-negativas aeróbias.. As propriedades biológicas são diferentes das penicilinas e cefalosporinas. Enterobacteriaceae.. cefazidima e cefotaxima. como espécies de Pseudomonas. cefetamete pivoxila. É de uso restrito a hospitais. apesar de mais amplo. No entanto. São antibióticos de espectro amplo de ação. São ativas contra muitas cepas de Enterococcus faecalis. influenzae. Mecanismo de ação. aeruginosa. O uso é restrito a hospitais. portanto. como as produzidas por estafilococos. desta forma. Inibidores de β-lactamases. Dessa forma. B. outros macrolídicos foram introduzidos na terapêutica: claritromicina. Bloqueiam. Infecções intra-abdominais. Associações como amoxicilina-clavulanato. mediadas pelo cromossoma tipo I. Tem boa atividade contra H. É de aplicação parenteral (intravenosa e intramuscular) e se distribui amplamente nos tecidos e líquidos orgânicos. A modificação molecular permite maior ação contra P. As β-lactamases induzidas. fragilis. constituindo-se em alternativa no tratamento de faringite estafilocócica. ANTIBIÓTICOS MACROLÍDICOS A eritromicina é o representante dessa classe. Recentemente. quando se torna necessária a administração de mais de um antimicrobiano. Essa classe de antibióticos é empregada principalmente em infecções do trato respiratório. A ação se deve à interação covalente com a β-lactamase. diritromicina e roxitromicina. ativo somente contra gram-negativos aeróbios. A eritromicina age provavelmente ao nível do t-RNA. mas sem atividade contra gram-positivos. gonococos. Monobactamas. ampicilinasulbactam. esses antibióticos são empregdos exclusivamente em associação com penicilinas sensíveis a β-lactamases. embora algumas formulações intravenosas estejam disponíveis. Os antibióticos macrolídicos são bacteriostáticos e agem inibindo a síntese de proteína através de ligação reversível às subunidades ribossômicas 50 S. tampouco contra anaeróbios. administrados por via oral. há redução da atividade pró-convulsivante observada com o imipenem. não são sensíveis. Embora contenham núcleo β-lactâmico. influenzae e N. de administração oral. todas essas de administração intravenosa. além de algumas Enterobacteriaceae. Propriedade importante é a falta de alergenicidade. ticarcilina-clavulanato e piperacilina-tazobactam. Mecanismo de resistência. sulbactam e tazobactam. azitromicina. A administração é unicamente parenteral e representa alternativa aos aminoglicosídeos ou cefalosporinas de terceira geração. impedindo que o complexo t-RNA-aminoácido seja formado. H. do tipo cefalosporinases. Fazem parte desse grupo ácido clavulânico. inclusive P. gonorrhoeae. normalmente. a etapa de translocação na biossíntese proteica. incluindo o líquido cerebroespinhal. que inclui mais que 60 compostos. São. O principal mecanismo de resistência 515 . o que a torna alternativa útil em casos de hipersensibilidade a penicilinas e cefalosporinas. O único antibiótico da classe disponível clinicamente é o aztreonam. não apresentam atividade antibacteriana intrínseca. não havendo. feridas infeccionadas e úlceras cutâneas infectadas constituem-se nas indicações principais para tais associações. Eles inibem as β-lactamases mais importantes. responsáveis pela inativação de cefalosporinas de qualquer geração. Além disso.desidropeptidase renal do que o imipenem. aeruginosa e outras bactérias gram-negativas. aminoácido disponível para que o m-RNA possa sintetizar os polipeptídeos. são úteis em infecções múltiplas. Azitromicina. Apresenta alta atividade contra Helicobacter pylori. Tem maior atividade contra gram-positivos e gram-negativos por ser mais básica que a eritromicina. Reações de hipersensibilidade são relativamente raras. Por essa razão. dor abdominal. Diritromicina. Ademais. ativa 516 . pois. O espectro de ação é semelhante ao da eritromicina. em razão de sua atividade contra pneumococos. Em casos de infecções por H. Consiste em análogo da eritromicina da classe dos azalídios.adquirida consiste na mutação do RNA ribossômico da unidade 50S. também. atividade contra Toxoplasma gondii. avium (eficácia é maior que azitromicina). Além disso. A difusão tecidual mais rápida e o aumento da meia-vida conduz a esquemas de tratamento mais curtos 3 a 5 dias. O efeito adverso mais grave à eritromicina. O grau de ligação com proteínas plasmáticas é de aproximadamente 70% nas várias formas da substância. vômitos e diarreia. o antibiótico é eliminado nas fezes Efeitos adversos. M. trachomatis e única que pode curar. a estrutura condiciona maior estabilidade em meio ácido. A eritromicina pode ser usada nas infecções provocadas por bactérias gram-positivas resistentes à penicilina. ocorrendo em 0. É análogo semissintético da eritromicina e representa o primeiro membro da classe dos antibióticos azalídios. Quando administrada oralmente em doses elevadas 2 g ou mais ao dia. na posologia atualmente empregada. M. com exceção do cérebro e do líquor. A eritromicina se distribui rapidamente para todos os líquidos intracelulares e todos os tecidos. C. em dose única. atualmente é o antibiótico eletivo apenas em algumas infecções. São antibióticos de escolha em pneumonia não nosocomial. causadas por esse microrganismo. em macrolídico de administração oral. A eritromicina é eficaz contra a maioria das bactérias grampositivas (estreptococos) – hemolíticas do grupo A. A eritromicina básica absorvida no intestino delgado é inativada pelo conteúdo gástrico. como náuseas. Apresenta. entretanto. A eritromicina atravessa a barreira placentária e sua concentração no plasma fetal é cerca de 5 a 20% da presente na circulação materna. A resistência cruzada não é obrigatória. mais estável em meio ácido. M. fortuitum e S. estafilococos e pneumococos e alguns microrganismos gram-negativos. pneumoniae. náusea. Características estruturais permitem maior difusibilidade tecidual e ampliação do espectro entre os microrganismos gram-positivos. comparativamente à eritromicina. o que permite administração por via oral. Trata-se de análogo da eritromicina. uretrite e cervicite. é a hepatotoxicidade. A eritromicina penetra no líquido prostático. dependendo da dose. Farmacocinética.5% dos casos. a claritromicina ou azitromicina são preferidas. em coinfecções com AIDS. chlonae. a eritromicina é eliminada sob forma ativa (2 a 5%) na urina. é apresentada em forma de comprimidos de liberação entérica. sendo comumente utilizada no politratamento de úlcera duodenal causada por esse microrganismo. Quando são administradas doses elevadas de eritromicina por via oral. É ativa contra o complexo Mycobacterium avium. mostra atividade sobre Toxoplasma sp (em conjunto ou não com pirimetamina). caracterizada por icterícia. pneumoniae. Após administração oral. M. Atividade antimicrobiana. Usos terapêuticos. contra C. no tratamento da sífilis e no tratamento profilático de febre reumática. influenzae. o que a torna pouco tolerada por via oral. A eritromicina é ativa em grande parte nas infecções causadas por bactérias gram-positivas e algumas bactérias gram-negativas. pneumoniae e Legionella sp. Constitui-se. vômito e febre. pode produzir manifestações gastrintestinais leves. Claritromicina. Os ribossomas são os alvos de ação dos cetolídeos e macrolídeos. e do grupo viridans. Pode ser administrada por via parenteral ou por via tópica. Mecanismo de ação. Haemophillus spp. Os efeitos adversos mais comuns são náusea. Embora a clindamicina. bacteriostáticas para exercerem sua ação. São antibióticos semelhantes à eritomicina. Os níveis plasmáticos máximos são atingidos uma hora após administração de 150 mg. que apresenta maior estabilidade em meio ácido. Atividade antimicrobiana. permitindo esquema de tratamento com dose única. mas podem acarretar distúrbios gastrintestinais graves. Farmacocinética. A lincomicina e a clindamicina pertencem ao grupo dos antibióticos lincosamídicos. A telitromicina é contraindicada em pacientes com miastenia grave devido à exacerbação da doença. sinusite aguda bacteriana e pneumonia. eles se ligam em sítios próximos da subunidade ribossômica 50 S. sendo que a ligação de um deles pode inibir a interação dos outros. A telitromicina é empregada em infecções do trato respiratório. pneumoniae. Cetolídeos (telitromicina). Roxitromicina. 517 . Subclasse mais recente dos macrolídicos é a dos cetolídeos. A telitromicia é bem absorvida por via oral com biodisponibilidade de 60%. análogo semissintético da midecamicina A1. que consiste em mistura de 3 antibióticos macrolídicos isolados de Streptomyces aureofaciens. o que conduz a altas concentrações e ação prolongada. com atividade em Streptococcus pyogenes.contra microrganismos gram-positivos e gram-negativos. Por ser mais hidrofílica. no tratamento de acne vulgaris. S. mecanismo de ação e usos clínicos são similares aos dos antibióticos macrolídicose. A presença de alimentos interfere pouco na absorção oral. com espectro semelhante ao da eritromicina e da clindamicina. vômito e diarreia. a eritromicina e o cloranfenicol tenham estruturas químicas diferentes. e miocamicina. apresenta distribuição facilitada e melhor penetração tecidual. Os cetolídeos têm propriedades antibacterianas similares aos macrolideos. substituiu-a na terapêutica. Efeitos adversos e toxicidade. cujos espectros antibacterianos. Seu espectro de ação é amplo que o da eritromicina e a atividade é equivalente ou menor que a desse antibiótico. A telitromicina é ativa contra Staphylococcus. O primeiro membro da classe é a telitromicina. fragilis e protozoários (Plasmodium). A clindamicina é ativa em bactérias anaeróbicas do tipo B. incluindo bronquite crônica. ANTIBIÓTICOS LINCOSAMÍDICOS Lincomicina e clindamicina. A clindamicina e a lincomicina inibem a síntese proteica por dificultarem a tradução de informação genética. dependem de que a bactéria se encontre em condições proliferativas. Outros antibióticos macrolídicos de interesse são espiramicina. Streptococcus.. Em razão de que a clindamicina é mais ativa e tem maior biodisponibilidade oral que a lincomicina. É análogo semissintético da eritromicina. A toxicidade da lincomicina e clindamicina é muito baixa. A clindamicina é completamente absorvida após administração oral. Moraxella catarrhalis e Legionella. indicado para amigdalites e outras infecções de microrganismos sensíveis do trato respiratório. portant. e ambas são normalmente bem toleradas. a lincomicina. vancomicina. Proteus e Staphylococus e mesmo por Candida. alterações eletrocardiográficas. bleomicina e dactinomicina são antineoplásicos. A associação quinupristina . leucopenia e trombocitopenia. A linezolida foi aprovada para o tratamento de infecções causadas por cepas de E. gramicidina. uma estreptogramina B e dalfopristina. após a administração intravenosa em altas concentrações e de forma rápida. estreptogramicina A são compostos semissintéticos derivados das pristamicinas usados em combinação numa proporção de 30: 70. Apesar da diversidade de 518 . aureus resistentes à meticilina. bacitracina. aureus resistentes à meticilina. incluindo anemia. A resistência para quinopristina é mediada por modificação do sítio de ligação do fármaco (MLS tipo B ) e da inativação enzimática da dalfopristina. Possue atividade moderada in vitro contra M. Oxazolidinonas. (Quinupristina-dalfopristina). (Linezolida). fusafungina. teicoplanina. que são antibacterianos.dalfopristina é ativa contra cocos Gram-positivos. e Listeria monocytogenes. M. pneumoniae. há relatos de distúrbios hematológicos. A linezolida é membro das oxazolidinonas.Toxicidade gastrintestinal. tuberculosis. A quinupristina. A associação de quinupristinadalfopristina é administrada apenas por infusão intravenosa dissolvida em solução aquosa de dextrose a 5%. A quinupristina-dalfopristina foi aprovada para o tratamento de infecções causadas por cepas de E. A sequela mais grave decorrente do tratamento com esses antibióticos é a colite pseudomembranosa. tirotricina. os mais usados na clínica são os seguintes: colistina. Outras reações adversas. Estreptograminas. ANTIBIÓTICOS POLIPEPTÍDICOS Os antibióticos polipeptídicos possuem estrutura polipeptídica complexa e de natureza predominantemente cíclica. O fármaco é ativo contra microrganismos gram-positivos. Desses antibióticos. grupo recente de agentes antimicrobianos sintéticos. pneumoniae e Staphylococus (coagulase positiva). cefaleia e erupção cutânea. incluindo S. faecium resistentes à vancomicina e de infecções das vias respiratórias causadas por cepas de S. após administração intramuscular. Os efeitos adversos mais comuns são relacionados ao local da infusão tais como dor e flebite como também artralgias e mialgias. como hipotensão. Contudo. tais como complicações gastrintestinais. ou bomba de efluxo. O fármaco parece ser bem tolerado com poucos efeitos adversos. cocos anaeróbicos gram-positivos e bastonetes gram-positivos como Corynebacterium spp. Podem aparecer outras reações menos graves a lincomicina e clindamicina. polimicina B. pneunomia hospitalar causadas por cepas de S. Legionella spp e Chlamydia pneumoniae. É também ativa contra Moraxella catarrhalis e Neisseria e microrganismos causadores de pneumonia atípica. É muito comum o aparecimento de diarreia durante o tratamento por esses antibióticos de 20 a 50% com lincomicina e cerca de 20% com clindamicina principalmente quando da administração oral. Reações de hipersensibilidade são muito raras e se manifestam na forma de prurido e urticária. faecium resistentes à vancomicina e. Após administração oral é bem absorvida com biodisponibilidade de 100%. Pode ocorrer superinfecção por linhagens resistentes de Pseudomonas. Salmonella e Shigella são as mais sensíveis. ósseas e perioperatórias. resultando em eritema circunscrito ao pescoço (síndrome do pescoço vermelho) e toráx superior e pode ser confundida com alergia. A administração oral é indicada em infecções por Clostridium difficile e a parenteral recomendada é por via intravenosa. com massa molecular aproximadamente de 1500. provocada por bactérias produtoras de toxina com S. aureus. As polimixinas são administradas preferencialmente por via tópica. Atividade antimicrobiana O espectro de ação inclui numerosas cepas de estreptococos. aureus tem sido identificada mais recentemente apenas em alguns países. Staphylococcus aureus. Os antibióticos ciclopeptídicos (polimixinas. É especialmente indicada em processos infecciosos causados por estafilococos resistentes à meticilina e em indivíduos alérgicos à penicilina e às cefalosporinas. além de Clostridium difficile e Corynebacterium sp. A meia-vida da vancomicina é de seis horas. Vancomicina. As polimixinas são bactericidas ativas no combate às infecções causadas por bactérias gram-negativas.estrutura. com consequente liberação de aminoácidos e bases nitrogenadas. meningite estafilocócica. É antibiótico da classe dos glicopeptídeos. várias espécies de bacilos gram-negativos e micobactérias são essencialmente resistentes à vancomicina. erisipelas. encontram-se entre os principais efeitos indesejáveis. em razão da alta nefro e neurotoxicidade. o que promoverá. septicemia bacteriana e na profilaxia da endocardite bacteriana. em média. Escherichia coli. sendo a maior parte da dose ingerida eliminada pelas fezes. Polimixinas B e colistina. Usos terapêuticos. por inibir competitivamente as enzimas alanina-ligase e alalina racemase e impede ainda que os mesmos se fixem aos fosfolipídeos da membrana. Seu uso parenteral é muito limitado. que lhes conferem propriedades lipofílicas. abscesso cerebral. antibióticos atuam como tensoativos. enquanto outros são antineoplásicos. A administração oral de vancomicina é útil em pacientes com colite. Efeitos adversos. Klebsiella pneumoniae. Nefro e ototoxicidade. há liberação de histamina. estreptocócica. em última análise. e aminoácidos que se orientam junto aos grupos hidrofílicos e lipofílicos da membrana celular. A eliminação de maior parte do antibiótico íntegro. em torno de 90%. tirotricina) apresentam em sua constituição ácido metiloctanoico. É usada em 519 . O antibiótico é pouco absorvido por via oral. A vancomicina inibe a síntese da parede celular através de bloqueio da liberação dos precursores de mucopeptídeo. Enterobacter aerogenes. Resistência de S. o seu mecanismo de ação antimicrobiana pode ser idêntico e sua atividade é muito específica. Esse emprego só é efetuado quando os microrganismos são resistentes aos demais antibióticos. Alguns deles são tuberculostáticos. Dessa forma. Por outro lado. Farmacocinética. ocorre pelos rins. Quando a infusão é rápida. modificações irreversíveis na função de barreira osmótica realizada pela membrana. endocardite bacteriana. inclusive as resistentes à meticilina. Geralmente. desorganizando sua estrutura. colistina. A vancomicina é indicada no tratamento de infecções graves. além de dano hepático. 520 . Enterobacter. para aumentar o espectro de ação. A polimixina B produz raramente reações sistêmicas. principalmente. conjuntivites e ceratoconjuntivite. Teicoplanina. em infecções da pele e da boca. como polimixinas. que infectam eczemas e úlceras dérmicas e também nas infecções oculares. em infecções tópicas. O principal emprego das polimixinas é no tratamento de infecções causadas por bactérias gram-negativas. estafilococos. Outros antibióticos polipeptídicos de interesse Fusafungina. Possue atividade contra a maioria dos microrganismos gram-positivos. o uso sistêmico é desaconselhado em razão da alta incidência de nefro e de ototoxicidade. pneumoniae. A bacitracina é empregada essencialmente em aplicações tópicas. É muito tóxica para ser empregada sistemicamente. e Neisseria. especialmente Pseudomonas. tendo utilidade em associação com outros polipeptídeos. É glicopeptídeo empregado em infecções por gram-positivos. influenzae e Treponema pallidum são sensíveis à bacitracina. É utilizada. que sejam resistentes às penicilinas e aos aminoglicosídeos. São empregadas no tratamento de infecções do aparelho urinário. especialmente. A bacitracina atua impedindo a biossíntese de cadeias lineares do peptideoglicano da parede bacteriana. Candida albicans e M. Pseudomonas. D. pela falta de absorção no local de aplicação. As bacitracinas são antibióticos polipeptídicos. também. Tirotricina. principalmente estafilococos. propriedades anti-inflamatórias. em piodermatoses primária ou secundária. olhos e ouvidos. neomicina. Candida e Nocardia são resistentes a esse antibiótico. É antibiótico produzido pelo Bacillus subtilis (cepa Tracy). Isolada de Fusarium lateritium.associação com outros antibióticos pouco absorvidos e/ou com corticoides. cepas de Neisseria. apresenta apenas ação local e. que não são sensíveis à aplicação local de outros. pneumococos. pode ser utilizada durante a gravidez e a lactação. isolado em tecidos lesionados e contaminados de uma paciente chamada Tracy – daí a denominação bacitracina. Por essa razão. causadas por Pseudomonas aeruginosa e outras bactérias gram-negativas. Os processos infecciosos de pele. A hipersensibilidade não é comum na aplicação tópica. de antraz e de impetigo. H. associada a corticoides e outros antibióticos pouco absorvidos. quando administrada topicamente. como blefarites. A exemplo de outros antibióticos polipeptídicos. constituídos na sua maior parte de bacitracina A e pequenas porções da variedade B. Isolada de B. por via tópica. Atualmente a administração parenteral está em desuso. brevis. e é utilizada como alternativa à vancomicina em infecções por gram-negativos. gramicidina e tirocidina. Não possui valor comprovado no tratamento de furunculose. Gramicidina. É útil em infecções por estreptococos do grupo A. especialmente pela alta incidência de nefrotoxicidade que provoca. A aplicação tópica de bacitracina apresenta alguma valia na erradicação de bactérias sensíveis. consiste em mistura de. E e F. anaeróbios. em infecções do trato respiratório superior e brônquios. Entretanto. podem ser tratados por polimixinas. Bacitracina. na forma inalterada. nas primeiras 24 horas. Mecanismo de ação. necessitam. para exercerem sua ação. principalmente contra bacilos gram-negativos. dessa forma. paromomicina e estreptomicina) são bactericidas e. Os principais componentes do grupo são: gentamicina. Enterobacter. A via de administração mais utilizada é a parenteral. sendo a absorção por via oral praticamente desprezível. Não só a leitura é comprometida. amicacina. A atividade antimicrobiana dos aminoglicosídeos é fundamentalmente contra bacilos gram-negativos aeróbicos Escherichia coli e várias espécies. oto e nefrotóxicos. mas também toda a síntese proteica é bloqueada. que pode envolver tanto a função auditiva como a vestibular. resultando em ação bactericida. A eliminação dos aminoglicosídeos depende inteiramente da função renal. Efeitos adversos. A nefrotoxicidade é mais comum. gentamicina.AMINOGLICOSÍDEOS Os aminoglicosídeos constituem grupo de antibióticos de estrutura glicosídica. sendo o pico equivalente à administração intravenosa observado após 30 minutos da aplicação. dotados de espectro de atividade e toxicidade semelhantes e muito ativos. Interferem. Os principais mecanismos de resistência são: diminuição da permeabilidade devida a alterações na membrana celular bacteriana e produção de enzimas que degradam a estrutura. A administração intramuscular promove concentrações plasmáticas após 30 a 90 minutos. são pouco absorvidos por via oral (apenas uma fração de 1% da dose administrada). Atividade antimicrobiana. decorrente de sua ação tóxica sobre os ramos vestibular e coclear do oitavo 521 . Todos os aminoglicosídeos são absorvidos rapidamente por via intramuscular ou subcutânea. estreptomicina. O mais novo é a netilmicina. Farmacocinética. Os antibióticos aminoglicosídicos (neomicina. Salmonella. Os aminoglicosídeos são eliminados quase totalmente por filtração glomerular. São bactericidas. Shigella e Proteus e algumas Pseudomonas aeruginosa. portanto. tobramicina. irreversivelmente. O principal efeito adverso dos aminoglicosídeos é a ototoxicidade. estreptomicina e neomicina. em maior ou menor grau. O principal efeito adverso dos aminoglicosídeos é a ototoxicidade. que a bactéria se encontre em condições proliferativas. a uma ou mais proteínas receptoras da subunidade ribossômica bacteriana. Os aminoglicosídeos apresentam elevada polaridade e. Todos os integrantes deste grupo são. mais branda e reversível. Mecanismos de resistência. São transportados para o interior da célula bacteriana por meio de sistema de transporte dependente de oxigênio e unem-se. Esses antibióticos exercem pouco efeito contra microrganismos gram-negativos anaeróbicos e apresentam ação limitada contra numerosos microrganismos gram-positivos. 30S. sendo que 60% da dose administrada por via parenteral é excretada na urina. Alguns membros são ativos em tuberculose. dando origem a proteínas anômalas. Ambos os efeitos são dose e duração-dependentes. à semelhança dos anteriores. com o complexo de iniciação entre m-RMA e essa subunidade. Os de utilidade terapêutica são os aminociclitois. Klebsiella. canamicina. não funcionais. Esses antibióticos não são alterados no intestino e são eliminados nas fezes. viomicina. aeruginosa é considerada superior à gentamicina. Este aminoglicosídeo tem seu espectro de ação mais limitado. A amicacina apresenta propriedades farmacocinéticas semelhante às da canamicina. como tubocurarina. Entretanto. Enterobacter. Neomicina. O aparecimento de bactérias resistentes à gentamicina em ambientes hospitalares tornou-se problema sério e pode limitar seu uso futuro. As bactérias gram-negativas bastante sensíveis são: E. é utilizada em casos de falência de esquema de tratamento.nervo craniano. principalmente se administrados juntamente com agentes curarizantes. No entanto. a amicacina é ativa contra numerosas cepas de bacilos gram-negativos aeróbicos. decorrentes de queimaduras. todos eles podem provocar bloqueio neuromuscular. Profilaticamente. seu espectro de atividade e as propriedades farmacocinéticas são semelhantes aos da gentamicina. Este aminoglicosídeo é considerado de amplo espectro de atividade e o mais tóxico. Proteus e E. Complexo produzido por S. Apresenta 522 . especialmente Klebsiella. Por sua resistência às enzimas inativadoras dos aminoglicosídeos. A atividade da tobramicina contra P. Netilmicina. Klebsiella e outras espécies resistentes a outros antibióticos. A canamicina é utilizada por via parenteral no tratamento de infecções provocadas por microrganismos gram-negativos. granuloma inguinal. aeruginosa. ferimentos e úlceras. A estreptomicina é empregada no tratamento da brucelose. Hoje é pouco utilizada. É administrada topicamente no tratamento de numerosas infecções cutâneas e de mucosas. Estreptomicina. É antibiótico de eleição no tratamento de infecções graves causadas por bacilos gram-positivos. Canamicina. Proteus vulgaris. Usos terapêuticos. Proteus e Serratia. tenebrarius. aeruginosa. intravenosa e intramuscular. consiste em análogo semissintético da canamicina A. disso resultando sua indicação favorável no tratamento de bacteremia em osteomielite e pneumonia provocadas por cepas de Pseudomonas. Enterobacter. especialmente por Pseudomonas aeruginosa. coli. Enterobacter. coli. Foi isolada de Streptomyceus griseus e é ativa contra muitas bactérias gram-negativas aeróbias e certas micobactérias.Trata-se de análogo semissintético da sisomicina. galamina e outros. Salmonella e Shigella. a gentamicina é ineficaz no tratamento de pneumonia por Strep. O emprego desses medicamentos deve ser restrito. peste bubônica. por sua elevada toxicidade. Seu espectro de ação abrange as bactérias gramnegativas. decametônio. Os aminoglicosídeos são utilizados em processos infecciosos provocados por bactérias gram-negativas. é administrada por via oral para diminuir a flora intestinal antes de procedimentos cirúrgicos e usada no tratamento auxiliar do coma hepático. pneumoniae e também pode ser considerada inativa contra qualquer bactéria gram-positiva ou bactéria anaeróbica. De aplicação parenteral. com maior proteção estrutural ao ataque das enzimas inativadoras. incluindo várias cepas de Pseud. pois existem tuberculostáticos mais seguros. Klebsiella e Serratia. especialmente Pseud. Enterobacter. tornando-se assim o antibiótico preferido no tratamento inicial de infecções hospitalares graves por bacilos gram-negativos. tularemia e em certos quadros de tuberculose. Além desses efeitos. Seu espectro de atividade é o mais amplo do grupo. Tobramicina. Amicacina. A amicacina é ativa contra numerosas cepas de microrganismos resistentes à gentamicina. Gentamicina. à subunidade ribossômica menor das células eucariotas. ativos contra bactérias gram-positivas e gram-negativas. A resistência normalmente é devida à diminuição da concentração intracelular desses antibióticos. bastante elevada para doxiciclina (95%) e minociclina (100%). As 523 . portanto. Farmacocinética. Em associação com a carbenicilina. oxitetraciclina e tetraciclina são as mais utilizadas. Bloqueiam. padrões de sensibilidade e resistência bacteriana semelhantes. portanto. assim. A absorção se processa em maior parte no estômago e intestino delgado. Todas as tetraciclinas são concentradas no fígado e eliminadas pela bile para o intestino. Antibiótico aminociclitol produzido por Streptomyces spectabilis. de 60 a 80% para tetraciclina. estabelecendo. e outros microrganismos. Pode apresentar atividade contra bactérias resistentes à gentamicina. espiroquetas. efeitos adversos.resistência à maioria das enzimas inativantes dos aminociclitois. também. A clortetraciclina. é utilizada em infecções graves por P. As tetraciclinas são antibióticos bacteriostáticos de amplo espectro de ação antimicrobiana contra bactérias gram-positivas e gram-negativas. Espectinomicina. A doxiciclina e a minociclina são bem absorvidas e apresentam meias-vidas longas (17 a 20 horas) e. onde são reabsorvidas. TETRACICLINAS As tetraciclinas constituem classe de antibióticos de amplo espectro. Mecanismo de ação. as concentrações plasmáticas máximas são atingidas em duas a quatro horas. aureus. A semelhança química entre os componentes desta classe determina propriedades farmacológicas. aeruginosa. assim. a ligação do tRNA (RNA de transporte) no complexo mRNA-ribossomo. o ciclo enteroepático. As tetraciclinas são absorvidas em grau variável pelo trato gastrintestinal. são administradas em doses orais diárias bem menores que as tetraciclinas mencionadas anteriormente. a oxitetraciclina e a tetraciclina são absorvidas de modo incompleto. Apesar de atividade da espectinomicina contra numerosas cepas de bactérias gram-negativas é considerada inferior aos antibióticos ativos contra tais microorganismos. após administração de dose oral única. Algumas são utilizadas como método alternativo. sais de cálcio e magnésio. em associação. minociclina. Doxiciclina. riquétsias e grande vírus. Atividade antimicrobiana. Assim. Ligam-se. As tetraciclinas inibem a síntese de proteína através de ligação reversível ao ribossoma 30 S bacteriano. provocada por alterações no sistema de transporte. O grau de absorção de uma dose oral é de cerca de 30% para clortetraciclina. contra malaria falciparum resistente à cloroquina. a espectinomicina é usada no tratamento alternativo da gonorreia causada por cepas de bactérias resistentes aos antibióticos de primeira escolha ou em contraindicações desses fármacos. como hidróxido de alumínio. o alongamento da cadeia polipeptídica. impedindo a ligação de novos aminoácidos e. A resistência a uma tetraciclina corresponde à resistência a todas as outras. bicarbonato de sódio. É ativa contra bactérias gram-negativas aeróbias e S. estruturalmente relacionado aos aminoglicosídeos. Mecanismo de resistência. O grau de absorção desses antibióticos é diminuído na presença de leite e produtos derivados e com administração simultânea de outros fármacos. Não devem ser administradas a crianças menores de oito anos de idade. Podem ocorrer mais raramente fenômenos alérgicos. Efeitos adversos e toxicidade. mas a toxicidade vestibular associada limita seu uso. Esses antibióticos podem provocar hepatotoxicidade em graus variáveis. sendo os rins a via principal de eliminação por filtração glomerular. a presença no leite materno pode acarretar efeitos análogos no recém-nascido. em torno de 58%. Minociclina. tendendo a localizar-se no fígado. Efeitos no tecido dentário e ósseo. Usos terapêuticos. Apresenta 77% de absorção do trato gastrintestinal e é a mais amplamente utilizada. vômito. estomatite com lesões vesiculopapulares locais. náuseas. são empregadas em infecções intracelulares. enterocolite. Já no tratamento de infecções agudas são necessárias doses mais elevadas e reações mais graves podem ocorrer. As tetraciclinas concentram-se intracelularmente e. Outrossim. Oxitetraciclina. manifestadas por eritema na pele. A superinfecção é fenômeno comum decorrente da terapia prolongada com tetraciclinas. As propriedades são semelhantes às da tetraciclina. as tetraciclinas devem ser evitadas a partir do quarto mês de gravidez e na fase de amamentação. exacerbação de bronquite crônica e em pacientes com insuficiência renal. apresenta menor afinidade pelo cálcio do leite e derivados. disfagia. É quase totalmente absorvida (95%) e sua absorção não é afetada pela ingestão conjunta de leite e derivados. flatulência e diarreia em cerca de 10% dos pacientes com doses diárias superiores a 2 g.. Observa-se o aparecimento de manchas de descoloração nos dentes de crianças em tratamento ou nascidas de mães que receberam tetraciclina durante o último trimestre de gestação.tetraciclinas são eliminadas na urina e nas fezes. É sintética e não sofre epimerização a epitetraciclina inativa e. Reações tóxicas. Observam-se distúrbios gastrintestinais como anorexia. Utilizam-se nas infecções produzidas por riquétsias e bactérias e em infecções provocadas por alguns Mycoplasma e Chlamydia. o granuloma inguinal e a sífilis. É obtida por hidrogenólise da clortetraciclina. Outras reações adversas. É considerada de escolha para doença inflamatória pélvica. Doxiciclina. As tetraciclinas apresentam grande afinidade por tecidos em atividade metabólica intensa e crescimento rápido. não devendo ser utilizada em pacientes com insuficiência renal. Apresenta absorção parcial. Esses sintomas tendem a aumentar com a administração prolongada. Trata-se de uma desoxitetraciclina semissintética. ANFENICÓIS 524 . que apresenta maior estabilidade em pH ácido e básico. Tetraciclina. em associação com antimaláricos. Podem ocorrer reações de fotossensibilização. tumores e ossos em formação. glossite. Todas as tetraciclinas possuem toxicidade relativamente baixa nas doses terapêuticas usuais. faringite. Entre as infecções que são tratadas pelas tetraciclinas com valor comprovado estão o tifo epidêmico. choque anafilático. Pode ser utilizada em malaria falciparum resistente à cloroquina. Por esse motivo. o linfogranuloma venéreo. dessa forma. proctite e discrasias sanguíneas. diversamente do que ocorre com outras tetraciclinas. a brucelose. Pode ser empregada em pacientes com insuficiência renal. O representante da classe é o cloranfenicol. São raras as reações de hipersensibilidade ao cloranfenicol e a sensibilização é provocada por uso tópico. não provoca esse tipo de anemia. sendo eficaz contra a maioria das bactérias gram-positivas e gramnegativas. febre tifoide. O cloranfenicol se difunde bem pelos líquidos corpóreos. A resistência ao cloranfenicol ocorre. como a acetiltransferase. Farmacocinética. produz graves anomalias no sistema hematopoiético. a ação seletiva do m-RNA. e os níveis plasmáticos máximos são atingidos em uma a duas horas. Outras reações adversas. sob ação de enzimas do organismo. obtido na atualidade exclusivamente por síntese química. o cloranfenicol. ser empregado em abscessos cerebrais. disseminada em todo o mundo. estearato. e de amplo espectro. pró-fármacos que liberam. Nesse particular. palmitato e succinato sódico. basicamente. também. nas concentrações normais. como nos sistemas hematopoiético e linfático que. de forma reversível. Cloranfenicol. Discrasias sanguíneas. hemissuccinato. Não atua nos m-RNA já unidos ao ribossoma. por meio de dois mecanismos: a diminuição da permeabilidade ao antibiótico e a produção de enzimas que inativam a estrutura. sendo eliminado com seus metabólitos na urina. Age bloqueando a incorporação de novos aminoácidos à cadeia polipeptídica e impede o movimento dos ribossomas ao longo da molécula do m-RNA. Existem algumas evidências de que esse antibiótico age bloqueando. Mecanismo de ação. glossite. O cloranfenicol é um dos antibióticos mais antigos utilizados na prática médica. estomatite. conforme a concentração e o tipo de microrganismo. Assim. Na forma de ésteres cinamato. dependendo da dose e da susceptibilidade do paciente. embora haja muita resistência à S. O cloranfenicol possui espectro de ação antimicrobiana bastante amplo. sendo que a inibição da síntese proteica pode ocorrer tanto no microrganismo como também em tecidos de proliferação rápida do hospedeiro. ainda. Mecanismos de resistência. O efeito 525 . O antibiótico é biotransformado no fígado e inativado pela ação da glicouronil transferase. Pode. impedindo a ação da peptidiltransferase. progressiva e dependente da dose e ocorre em graus variáveis em todos os pacientes tratados. Constitui-se em alternativa aceitável em casos de meningite bacteriana em pacientes alérgicos às cefalosporinas. podem levar a um quadro denominado de anemia aplásica. diarreia e enterocolite. Esse antibiótico é. Efeitos adversos. as quais podem ser divididas em dois tipos: a primeira consiste em depressão medular reversível. Seu espectro de atividade é amplo. o tianfenicol. por apresentar um grupo metilsulfônico ligado ao anel benzênico em substituição ao grupo nitro.Essa classe compreende antibióticos bacteriostáticos. o de primeira escolha para o tratamento da febre tifoide. O cloranfenicol liga-se reversivelmente à subunidade 50 S do ribossoma bacteriano. O cloranfenicol é capaz de provocar graves efeitos tóxicos no organismo por mecanismos ainda pouco esclarecidos. Podem ocorrer sintomas gastrintestinais como náuseas. É um antibiótico que pode atuar como bacteriostático ou bactericida. O cloranfenicol é absorvido rapidamente por via oral. alguns problemas são contornados como gosto amargo e hidrosolubilidade. um derivado do cloranfenicol. vômitos. Atividade antimicrobiana. typhi. In: BRUNTON. Drugs Today. Baltimore: Lippincott. v. Usos terapêuticos. MACIELAG.31. AMATO NETO.12. MORAR.. 2010. G. K.39. J.. J. Bacterial resistance to beta-lactams. Sci.509-515.. v.S. D. 2002.C. Drugs of the 21 st century: telethromycin (HMR 3647).8. Pat. In: WILLIAMS.51.. 1992. BIBLIOGRAFIA ACKERMANN.. BUSH. p. BARRIERE. 2010.D. Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics.397-402. S. BATES.. L.E. 4 ed.. PARKER. 2 ed.. p. Annu.. 2000. New York: WileyInterscience. Trends Microbiology. Seu uso deve ser reservado para o tratamento de infecções causadas por riquétsias. L. Chemother. (Eds). Genet. p. THOMAS.L. M. A.. Expert. LAZO. L. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry.. G.1095-1110. 2003. 2000.de altos níveis sanguíneos de cloranfenicol em crianças recém-nascidas ou prematuras é frequentemente a chamada “síndrome cinzenta”.J. (Eds. CARS.277. and its prevention with combination antimicrobial therapy. meningite por Haemophillus influenzae e infecções estafilocócicas resistentes às penicilinas semissintéticas ou cefalosporinas. The bactericidal action of penicillin: new clues to an unsolved mystery. p. Essentials of medicinal chemistry.) Antibióticos na prática médica.497-511. Williams & Wilkins. O.W. 2006. A.81274-81278. 5 ed. 2003.285. p.A. L..). HÖGBERG. RODOLF. Antimicrob. O tratamento prolongado pode causar proliferação excessiva de bactérias não sensíveis e de agentes oportunistas. (Ed. Antibiotics and antimicrobial agents. v. v. O uso terapêutico do cloranfenicol é limitado.. Pharmacotherapy. Aminoglycoside ototoxicity. M.F. K.44. D. A. v. New York: McGraw-Hill. v. CHAMBERS.D. 1988. H. Ther. KOROLKOVAS.. p. 526 . MITSCHER. p. The genomic enzymology of antibiotic resistance. v. p. 2010. Opin. 9 ed. New β-lactam antibiotics and β-lactamase inhibitors. Trends Pharmacol. BAYLES. WRIGHT. L.L. HEDDINI.1277-1293.25-51.L.. O cloranfenicol é o antibiótico eletivo para o tratamento da febre tifoide e outros tipos de infecções provocadas por salmonelas. Rev.819-866.20. General principles of antimicrobial therapy. K. V. A. principalmente do gênero Cândida ou reações tóxicas. The global need for effective antibiotics: challenges and recent advances.the first cetolide. São Paulo: Roca. p. são quimioterápicos antimetabólitos e bacteriostáticos. antidiabéticos (como as sulfonilureias) e fármacos inibidores da anidrase carbônica (acetazolamida). uma vez que as células de mamíferos podem assimilar ácido fólico exógeno pré-formado. p-benzil-sulfanilamida e a carboxi-sulfamidocrisoidina. São sulfamídicos muito pouco solúveis. Em decorrência das pesquisas relacionadas às sulfas. razão pela qual estão praticamente abandonados na atualidade. citamos a p-succinilsulfanilamida. esta tem de sintetizar o seu próprio ácido pteroilglutâmico. ou pteroilglutâmico. também chamada colubiazol.N 4 derivados. ou instilação. não sendo aconselhável seu uso conjunto com derivados da prata. não. Diversas sulfas são de aplicação local. enquanto que a bactéria. A classificação geral baseia-se em substituições na estrutura química da sulfanilamida: N derivados. surgiram compostos com atividade diurética (como os tiazídicos). impedindo o crescimento bacteriano. N4 derivados. Há unanimidade entre os autores que os sulfamídicos são análogos estruturais e antagonistas competitivos do ácido para-aminobenzoico (PABA). Desde a síntese da sulfanilamida em 1908 por Gelmo até nossos dias. citamos o ftalilsulfatiazol. São fármacos mais ativos e mais solúveis que os N4 derivados. a carboxissulfamidocrisoidina (Colubiazol) é usada em colutório. conhecendo-se certamente mais de 7 mil deles.Capítulo 50 Sulfamídicos. Este grupo é o mais importante e nele estão os principais sulfamídicos de uso corrente. inibindo a formação do ácido fólico. Portanto. Como exemplos. Farmacocinética. N1 . Esta inibição é seletiva e afeta a bactéria. O mecanismo íntimo de ação envolve a inibição da formação do ácido diidropteroico por inibição da atividade enzimática da diidropteroato sintetase. houve grande interesse na síntese e no estudo de novos derivados. São menos ativos e menos solúveis que os N1 derivados. e na mucosa vaginal emprega-se a 527 . Na faringe. bastante ativo no tratamento da retocolite ulcerativa (ver Capítulo 48). Outro mecanismo de ação é a incorporação do sulfamídico à molécula de um diidropteroato não funcionante. em mucosas. Como exemplos. a ftalilsulfacetamida e o succinilsulfatiazol. A sulfacetamida (Albucid-colírio) é usada sobre a mucosa ocular. Urinários Quinólicos e Antissépticos SULFAMÍDICOS Química. Um membro muito importante deste grupo é a sulfassalazina. Mecanismo de ação. praticamente inabsorvíveis quando administrados por via oral. Competem com o mesmo. atingem a bile.mafenida acetato e cloridrato . especialmente em áreas queimadas. a sulfacetamida (N1 derivado acetilado da sulfanilamida) que. lágrima e suco gástrico. situações em que são inativos. Aplicada localmente. peritoneal e sinoviais. salvo se houver solução de continuidade nas mucosas. da N-acetilsulfanilamida e da N’-enzoilsulfanilamida com a ureia (Vagi-Sulfa). não devendo. atingindo níveis plasmáticos elevados. Seu derivado argêntico libera prata lentamente. intermediária e prolongada. Este grupo é constituído pela sulfacetamida sódica e argêntica . porém potencialmente mais tóxicos. na velocidade de excreção renal. os vários líquidos digestórios. Sulfas de ação local ou tópica. é absorvida e metabolizada (p-carboxibenzenosulfonamida). A sulfametoxipiridazina é um fármaco rapidamente absorvido e lentamente eliminado. após cerca de seis horas. A maioria dos sulfamídicos é parcialmente acetilada (até 40%) em N4. As classificações dos sulfamídicos quanto à duração do efeito são baseadas. levados pela corrente circulatória. saliva. A mafenida (α-amino-p-tolueno-sulfonamida) é útil quando localmente aplicada para reduzir a colonização de bactérias gram-positivas e gram-negativas. Quando do seu uso. ao contrário de outras sulfas. A sulfadoxina tem meia-vida biológica de aproximadamente 150 horas. biotransformados ou não. não exerce efeito irritante sobre a mucosa do globo ocular porque sua solução sódica com 30% tem pH 7. Algumas sulfas como sulfisoxazol conseguem ultrapassara barreira hematenfecálica. ser utilizada em condições de infecção já estabelecida. Entre eles. fundamentalmente. É absorvido na forma livre. a superinfecção por Candida deve ser considerada. A classificação desses fármacos é baseada essencialmente na extraordinária velocidade de baixa absorção intestinal quando administrados por via oral. para a maioria deles. cujos sais têm o pH muito elevado. aparecem no leite lactante e atingem o feto. A eliminação dos sulfamídicos. Parte dos sulfamídicos não sofrem qualquer processo de biotransformação.4. a absorção é mínima. A absorção dos N1 derivados pelo trato gastrintestinal é rápida e se completa. principalmente. A velocidade de excreção. em elevadas diluições. Sulfas de baixa absorção intestinal.sulfisoxazol. pelos rins. A reação é de conjugação e se processa à custa de enzimas da fração solúvel do fígado. são também parcialmente conjugados ao ácido glicurônico. sendo de alguma utilidade em queimaduras ferimentos. Outras vias menos importantes de eliminação incluem bile. O principal local de absorção é o intestino delgado. suor. entretanto. Neste grupo estão os fármacos úteis quando aplicados localmente. A metabolização dos sulfonamídicos é um fator que interfere também na eliminação desses fármacos: o sulfisoxazol é a sulfa mais rapidamente absorvida e mais rapidamente eliminada. Quando do uso tópico. os líquidos pleural. Propriedades Farmacológicas. Alguns. é bastante variável dentro de uma mesma categoria. fator limitante de duração do efeito. O principal representante deste grupo é sulfassalazina. Os derivados da sulfadiazina (curta duração) podem permanecer por quase 20 horas no organismo. Após a absorção. 528 . sendo úteis nas infecções das menínges. em menor intensidade. e ela é o sulfamídico de efeito mais prolongado que se conhece. Assim. A distribuição dos sulfamídicos está relacionada a sua capacidade em ligar-se a proteínas plasmáticas após a absorção. como a sulfadimetoxina e a sulfametidina. Sulfas de ação sistêmica. em geral. os sulfamídicos apresentam ampla e uniforme distribuição. é feita. também atravessam facilmente a placenta e.associação do sulfatiazol. Estas podem ser divididas em derivados com ação curta. completamente contraindicados). Com o uso de sulfamídicos pode ocorrer. podendo provocar dor. tolbutamida e metotrexato de suas ligações às proteínas plasmáticas. semelhante à que pode ocorrer com outros fármacos. em geral.Efeitos adversos. preconiza-se a ingestão de maior quantidade de água (pelo menos 1. Contraindicações. Desenvolve também reação de hipersensibilidade cutânea mais grave que é a dermatite esfoliativa. O uso dos sulfamídicos com ácido para-aminobenzoico (PABA) ou com anestésicos locais dele derivados (procaína.81/kg. Trimetoprima.1% dos casos.200 mL ao dia) e a alcalinização da urina. o trimetoprima (TMP). como a penicilina. A associação aos sulfamídicos de um fármaco inicialmente usado como antimalário. ligação com proteínas plasmáticas 50-70%. estas. Entre as características farmacocinéticas do trimetoprima estão: excelente absorção após administração oral. a incidência de diversos outros efeitos. causada por hipersensibilidade ao fármaco. Em outras vias não se devem empregar os agentes sulfamídicos por via intratecal. Vale lembrar que várias sulfas como sulfacetamida podem produzir meteglobinemia. a dipirona: esse quadro clínico é conhecido como Síndrome de Stevens-Johnson. Interações medicamentosas e associações. visto que os sulfamídicos são altamente irritantes para esses tecidos (desde alterações neuropsiquiátricas até convulsões. sendo maior nos indivíduos que apresentam qualquer deficiência renal (ocasião. necroses teciduais. Os sulfamídicos podem deslocar os barbitúricos. resultou em potenciação de grande interesse (Bactrin). ocorrendo o aumento do efeito pela maior oferta do fármaco livre. A anemia hemolítica pode estar relacionada a processo de sensibilização do organismo ou a deficiência eritrocitária da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase. O uso tópico na pele é contraindicado em razão de que a sua união com proteínas da derme ou epiderme produz substância hipersensibilizante (antígeno formador de anticorpos pelo sistema imunitário.000 do sulfamídico).2 a 1. em crianças e desnutridos). artrites. mais raramente. Mais raramente. em que os sulfamídicos estão. ocorre raramente. intramuscular ou intravenosa: são soluções muito irritantes. Casos de anemia aplástica podem ocorrer pela não formação das hemácias e granulocitopenia pela ausência de formação dos glóbulos brancos. vários distúrbios do sistema nervoso central. As reações de hipersensibilidade mais importantes são o aparecimento do eritema multiforme. com a liberação de PABA por esses fármacos. a não formação das plaquetas. polineurites periféricas e outras manifestações mais raras. Para a prevenção da cristalúria e da obstrução. as sulfas têm o seu potencial nefrotóxico aumentado. A incidência de necrose hepática tem aumentado. meia-vida plasmática em torno de 11 horas e volume de distribuição de 1. aliás. A deposição de cristais de sulfamídicos nos túbulos gera a formação de agregados cristalinos que podem lesar o próprio tecido renal. Na administração intravenosa. isto é. A necrose tóxica intersticial. tetracaína e outros) deve ser evitado porque. cumarínicos. e sua 529 . como: aparecimento de bócio. Também ocorre agranulicitose em 0. ocorre antagonismo ao efeito antibacteriano desejado (uma molécula do PABA pode antagonizar até 25. impedindo seu funcionamento. flebites e tromboflebites. agindo a sulfa como hapteno. observa-se trombocitopenia. Cerca de 55% do fármaco absorvido é eliminado pelos rins sem sofrer alteração metabólica. em princípio. A associação dos sulfamídicos com trimetoprima é largamente usada nos casos agudos. Uma das indicações é para infecções de próstata. A otite média aguda em crianças e a sinusite maxilar aguda em adultos causadas por H. A associação de sulfametoxazol ao trimetoprima e outros quimioterápicos (quinolônicos) é preferida. a eficácia da terapia erradicadora depende da eficácia de penetração do medicamento e de sua atividade contra o germe patogênico. ação esta responsável pela potenciação de efeitos. continua sendo esta a maior aplicação para o uso de sulfametoxazol-trimetoprima. Casos de diarreia aguda devida às cepas entero-patogênicas de E. O mecanismo de ação está relacionado à inibição da diidrofolato-redutase pela trimetoprima. Assim. em torno de 10 horas. A associação de sulfametoxazol-trimetoprima é recomendada como fármaco de escolha. A associação sulfametoxazol (800 mg) e de trimetoprima (160 mg) é indicada no tratamento de shigelose e salmoneloses. responsável pela transformação do ácido diidrofólico em tetraidrofólico. A trimetoprima é ativa contra G. Infecções gastrintestinais. O seu t 1/2 de eliminação está. Outros quimioterápicos de uso mais antigo e com indicação preferencial para o tratamento 530 . A associação de sulfametoxazol-trimetoprima é eficaz nas manifestações agudas da bronquite crônica. Sua atividade aumenta em pH urinário alcalino. Contudo. coli podem ser tratados por trimetoprima ou associação de sulfametoxazol e trimetoprima.depuração é de 2. associação de sulfametoxazol e trimetoprima tem possibilitado o ressurgimento do uso dos sulfamídicos como fármaco de escolha em algumas situações clínicas. Modernamente. USOS TERAPÊUTICOS: SULFAMÍDICOS E TRIMETOPRIMA Os efeitos adversos e aparecimento cada vez mais intenso de cepas resistentes a esses fármacos têm restringido sobremaneira os usos dos sulfonamídicos.2 ml x min–1 x kg–1. essa associação interrompe a formação do ácido tetraidrofólico em dois pontos diferentes. influenzae e S. Sulfadiazina ou sulfixazol (6 a 8 g/dia) são eficazes no tratamento de infeçcões causadas por espécies de Nocardia. vêm sendo muito em-pregados com ação antibacteriana no trato urinário os fluoroquinolínicos (norfloxacina). Mecanismo de ação. onde o trimetoprima é o medicamento de escolha. Infecções do trato urinário. Outra opção é o sulfisoxazol (1-2 g/6 horas) por via oral durante 5 a 10 dias.200 mg) mais trimetoprima (160 a 240 mg) duas vezes ao dia. Grande parte das infecções urinárias é causada por bactérias resistentes às sulfonamidas. Nocardiose. QUINOLÔNICOS Diversos quimioterápicos podem ser utilizados em substituição aos sulfamídicos. O tratamento com altas doses de trimetoprima (20 mg/kg/dia) e sulfametoxazol (100 mg/kg/dia) é indicado para esta grave infecção em pacientes com AIDS. Infecções do trato respiratório. Em prostatite bacteriana.e a eritromicina ativa contra G+. portanto. Apesar do aparecimento de cepas resistentes de bactérias causadoras das disenterias. pneumoniae podem ser tratadas pela administração de sulfametoxazol (800-1. Infecções por Pneumocistis jiroveci. cefaleia e tontura. É um derivado nitrofurânico sintético usado para tratar e prevenir infecções urinárias. A ciprofloxacina é contraindicada em crianças e mulheres grávidas. eosinofilia. ciprofloxacina e ofloxacina têm eficácia equivalente no tratamento de infecções urinárias. Estudos clínicos comparativos indicam que norfloxacilina. sendo predominante para ofloxacina. Mecanismo de ação. OUTROS QUIMIOTERÁPICOS Nitrofurantoína. A resistência aos fluoroquinolônicos desenvolve-se especificamente a Pseudomonas e estafilococos. Os derivados fluoroquinolônicos são representados por norfloxicilina). alguns estafilococos e enterococos. Ácido pipemidínico. Os ácidos nadilíxico e pipemídico são os representantes da classe dos quinolônicos. Distribuem-se largamente pelo organismo. tais como trovaflacina. 531 . náusea. Em alguns casos de osteomielite. Os fluoroquinolônicos são indicados no tratamento de prostatite e de doenças sexuais transmitidas. Efeitos adversos. Espectro de ação. ciprofloxicina. Os quinolônicos são antibióticos bactericidas que atuam sobre as enzimas DNA girase e topoisomerase IV. nitrofurantoina e similares.das infecções das vias urinarias incluem: os quinolônicos (ácido nalidíxico) e análogos. Absorção. Os efeitos adversos mais comuns incluem anorexia. enquanto que para o ácido nadidíxico e a trivafloxacina predomina a eliminação não renal. É um quimioterápico do grupo das quinolonas e que contém um anel piperazínico responsável pela sua ação antibacteriana. pielites e pielonefrites. como cistites. devendo ser usados com cautela em doentes com história de convulsão. Quinolônicos e fluoroquinolônicos. A norfloxacilina é indicada para o tratamento de infecções do trato urinário. enoxacina e ofloxacina. A eficácia é bastante comprovada frente a Klebsiella sp. destino e eliminação. alcançando o sangue umbilical e o líquido amniótico. rim e fígado. A meia-vida plasmática está entre 3-5 horas para ciprofloxacina e norfloxacina. Outras alterações incluem leucopenia. metenamina etc. porém menos efetivas em casos de peritonites. A eliminação renal varia entre os quinolônicos. os fluoroquinolônicos (ciprofloxacina) podem ser apropriadamente usados. Foi usado por muito tempo no tratamento de infecções urinárias. É indicado para o tratamento de infecções urinárias simples ou associadas a processos urológicos. São ativos contra patógenos aeróbios gram-negativos e grampositivos. Apresentam boa absorção após administração oral. Ácido nalidíxico. Pseudomonas sp. sendo o pico da concentração plasmática atingido entre 1 e 3horas. inibindo a síntese de DNA das bactérias sensíveis. gatifloxacina e sitafloxacina. elevação da bilirrubina. Usos terapêuticos. Os novos fluoroquinolônicos. foram introduzidos mais recentemente no tratamento de uma ampla variedade de infecções microbianas. É o membro mais antigo da classe dos quinolônicos. São eficazes em infecções gastrintestinais como diarreia do viajante. A norfloxacina é eliminada por leite. K.394-404.. Metenamina. Grande parcela. formação de metemoglobina. Sulfonamides and trimethoprim.Mandell..H. Entre os efeitos adversos.T..C. Urinary tract agents: nitrofurantoin and methenamine. alopecia transitória (queda de cabelos) e hemólise em portadores de deficiência da glicose-6.92. Infect. Seu mecanismo de ação.H.324.0 g/dia de metenamina gera formaldeído na concentração de 18 a 60 g/mL na urina. BUSHBY. K. Fluoroquinolone antimicrobial agents. 2005.. sendo que várias bactérias desenvolvem resistência lentamente (Proteus vulgaris e praticamente todas as variedades de Pseudomonas).L. v. WOLFONSO. p.(Eds. HICTHINGS. HOOPER.0. v.... BENNETT.2. absorvido de forma rápida e completa ao nível do trato gastrintestinal. Bennett´s Principles and practice of infectious disease . V. present. and future. efeitos sobre o SNC (cefaleia.E.fosfato-desidrogenase.).. em média.Philadelphia: Churchill Livingstone. J. quando o volume urinário é de 1-1. BENNETT. p. Efeitos adversos e tóxicos.41. Em doses diárias médias de 400 mg/dia para adultos. sendo 40% eliminados na forma in natura.S113-119.1 hora e a meia-vida de eliminação é de 0. Absorção.). v. (Eds. Br.72-90. Frente à urina alcalina. 1980. In: MANDELL. ZINNER.404-423. D. v. É biotransformada no fígado. G. 1991. sendo efetivo contra grampositivos e gram-negativos. HOOPER. p. É um ácido fraco. Mandell.50 hora.Philadelphia: Churchill Livingstone. estão as mais variadas reações de hipersensibilidade (desde a erupção cutânea até a anafilaxia). J. S. 532 . Sua maior efetividade é função inversa do número de bactérias presentes. une-se às proteínas plasmáticas. Usos terapêuticos. A nitrofurantoína é usada em infecções causadas por bactérias sensíveis a este fármaco.Douglas..L. É um fármaco bastante ativo contra E. G. reações gástricas (como náuseas e vômitos). sua eficácia bactericida se reduz.. a concentração da nitrofurantoína na urina alcança 200 g/mL e níveis significativos no tecido intersticial do rim. Sua ação é maior quando o pH urinário é ácido. 1968.4 e 1. G. Ann . Dis.R. 50-70%..5 L/dia e seu pH é 6. D. The quinolones: past. envolve a inibição de várias enzimas bacterianas.). S.G. N. É bacteriostática e bactericida. Bennett ´s Principles and practice of infectious disease . Med.33. coli.Douglas. neuropatia periférica. A administração de 1. não bem estabelecido. Trimethoprim. BIBLIOGRAFIA ANDRIOLE. J. In: MANDELL. Como a maioria das bactérias é sensível ao formaldeído na concentra de doses médias de metenamina é suficiente para a atividade antiséptica urinária.Intern Med.R. É utilizada na forma de mandelato de metenamina. 2000. DOLIN. p. tonturas etc.0 se inativa. A sua meia-vida plasmática varia entre 0. sulfonamide potentiator. Clin. DOLIN. pKa 7. TOLMAN.119-120.384-394. 2000.H. Espectro de ação. Nitrofurantoin and chronic active hepatits. N.C.. dando à urina coloração amarelo-fluorescente. Pharmacol. J. p. destino e eliminação.Mecanismo de ação. MAYER. p. R.E. Engl. sendo que acima de 8. O fármaco se difunde por vários líquidos e tecidos do organismo. Neste grupo estão incluídos. por exemplo. Mecanismo de ação. O metabolismo da isoniazida apresenta variações genéticas que determinam nas populações humanas o aparecimento de indivíduos que acetilam rapidamente a substância. A isoniazida apresenta atividade tuberculostática e tuberculocida in vitro. As concentrações plasmáticas máximas de 3 a 5 mg/mL são atingidas uma a duas horas após a aplicação. Absorção. destino e eliminação. em dois grupos principais. substância intermediária da reação de síntese. O agente etiológico é a Mycobacterium tuberculosis que devido as suas características de crescimento lento e latência no hospedeiro por longo período faz da tuberculose doença crônica e de tratamento prolongado. kansasii é sensível à isoniazida.Capítulo 51 Fármacos Usados no Tratamento da Tuberculose e Hanseníase INTRODUÇÃO A tuberculose continua ser causa primária mundial de morte por doenças infecciosas. Das várias micobactérias atípicas. Os medicamentos de primeira escolha apresentam maior grau de eficácia e certo grau de toxicidade. entretanto foram propostas as seguintes hipóteses: a) isoniazida exerce efeitos sobre a biossíntese de lipídeos e ácidos nucleicos e sobre a glicólise. que são encontrados em esquimós e japoneses e os acetiladores lentos predominantes dos povos escandinavos. Atividade antimicrobiana. apenas M. O aparecimento da resistência ocorre em algumas semanas após o início do tratamento. tuberculosis. de acordo com o grau de eficácia e toxicidade. A isoniazida é rapidamente absorvida tanto por via oral ou parenteral. b) inibição da biossíntese de ácidos micólicos da parede celular do M. entre eles a isoniazida é protótipo. Os medicamentos empregados na quimioterapia da tuberculose podem ser classificados. Na segunda parte do capítulo são apresentados os medicamentos empregados no tratamento da hanseníase. a pirazinamida. MEDICAMENTOS DE PRIMEIRA ESCOLHA ISONIAZIDA. O tratamento com a isoniazida desenvolve cepas resistentes in vivo. O mecanismo de ação da isoniazida é ainda desconhecido. Resistência bacteriana. judeus e do norte da África (ver Capítulo 533 . Os medicamentos de segunda escolha são ocasionalmente empregados quando ocorre resistência bacteriana ou fatores relacionados com o paciente. A síntese de tiossemicarbozanas a partir do éster-metil do ácido isonicotínico deu origem à descoberta por acaso da isoniazida (ácido 4piridinocarbonílico). Efeitos adversos. A resistência ao etambutol se desenvolve lentamente in vitro e o mesmo ocorre in vivo. A meia-vida da rifampicina varia entre uma e cinco horas. O antibiótico se distribui por todo o líquido e nos tecidos do organismo em concentrações significativas. M. M. A rifampicina é eliminada pela bile e sofre uma circulação enteroepática. É isômero (L) ativo do etilenodiimino de butanol dicloridrato. Usos terapêuticos.ex. estando presente nessa forma desacetilada na bile. as quais determinam uma coloração amarelo-avermelhada na urina. As discrasias hematológicas podem também ocorrer e manifestam-se por granulocitose. A isoniazida é o medicamento mais importante no tratamento da tuberculose. A meia-vida da isoniazida em acetiladores rápidos é em média de 1.. eosinofilia e anemia. Distúrbios gastrintestinais raros. O antibiótico inibe. As principais reações adversas à isoniazida são hipersensibilidade. O aparecimento de icterícia é a reação adversa à rifampicina mais preocupante. scrofulaceum e M. sendo que a metade desta pode ser na forma inalterada. O etambutol tem ação tuberculostática e o mecanismo de ação é desconhecido. A isoniazida é eliminada na urina sob forma de metabólitos acetilados e pequenos teores na forma conjugada. A rifampicina é antibiótico semissintéticoo do grupo macrocíclico. febre e vômito. p. icterícia e neurite periférica. intracellulare. M. A rifampina é ativa contra muitas bactérias gram-positivas e gram-negativas. kansasii são sensíveis ao etambutol. Absorção. ocorrem concentrações plasmáticas máximas em duas a quatro horas. As cepas de M. Após ingestão de rifampina na dose oral de 600 mg.5 hora. tuberculosis e M. tuberculosis e as micobactérias atípicas. A rifampicina associada a antibióticos como β-lactâmico ou vancomicina pode ser útil no tratamento de casos especiais de endocardite ou osteomielite estafilocócicas. Usos terapêuticos.12). suprimindo a formação da cadeia na síntese de RNA. A substância é metabolizada por desacetilação. em virtude de terem ocorrido alguns casos fatais em pacientes tratados com o medicamento. destino e eliminação. A hipersensibilidade à isoniazida pode resultar em febre e vários tipos de erupções cutâneas. RIFAMPICINA. Mecanismo de ação. O medicamento deve ser administrado com outro agente tuberculostático e profilaticamente pode ser empregado isoladamente. ETAMBUTOL. A rifampicina age por inibição das RNA e DNApolimerases das micobactérias. Atividade antimicrobiana. não causados por micobactérias. Aproximadamente 30% de uma dada dose do antibiótico é eliminada na urina. Vários outros efeitos relacionados com o SNC (fadiga. Os efeitos adversos que apresentam maior incidência são erupção cutânea. Efeitos adversos. diarreia evômitos. quando o etambutol é administrado 534 . Atividade antimicrobiana. sonolência e ataxia) foram relatados. sendo as outras micobactérias atípicas têm sensibilidade variável. como també reações de hipersensibilidade à rifampina. A rifampicina é sempre empregada em associação com a isoniazida no tratamento de tuberculose. enquanto que nos acetiladores lentos é de três horas. O medicamento é também utilizado em certos processos infecciosos. Mecanismo de ação. in vitro. determinam suspensão da terapia. kansaii. O fármaco é absorvido pelo trato gastrintestinal e promove concentrações plasmáticas máximas em duas ou quatro horas após a ingestão. Os efeitos adversos mais frequentes são: diminuição da acuidade visual. Absorção. A pirazinamida é eliminada na urina por filtração glomerular. distribuição e eliminação. A resistência bacteriana ao antibiótico abrange um grande número de populações de cepas dos bacilos da tuberculose. Absorção. A atividade in vivo da estreptomicina é do tipo supressora. A pirazinamida é derivado sintético da nicotinamida. Durante a terapia com etambutol. episódios de gota. dos quais a estreptomicina pode ser um. A estreptomicina é bactericida in vitro para as cepas de M. Aproximadamente 50% de uma dose de etambutol é eliminada sob forma inalterada na urina Efeitos adversos. Outros efeitos que foram relatados são: prurido. cefaleia.na ausência de outro fármaco eficaz. O emprego da estreptomicina no tratamento da tuberculose pulmonar é combinação com outros agentes mais eficazes. MEDICAMENTOS DE SEGUNDA ESCOLHA PIRAZINAMIDA. ocorreu uma limitação de seu emprego. e isso não determina erradicação do bacilo da tuberculose. como na forma disseminada ou meningite. confusão mental e alucinações. Atividade antimicrobiana. O fármaco inibe o crescimento in vitro do M. M. distribuição e eliminação. Usos terapêuticos. dor abdominal. O etambutol é empregado em associação com a isoniazida no tratamento de vários tipos de tuberculose. Usos terapêuticos. A estreptomicina foi o primeiro fármaco eficaz empregado no tratamento da tuberculose. ESTREPTOMICINA. tuberculosis no interior de monócitos. A pirazinamida possui atividade tuberculostática in vitro em meio levemente ácido. entretanto apenas 1 a 2% de M. anorexia. tuberculosis são resistentes. A dose oral de 1 g de pirazinamida promove concentração plasmática de 4 µg/mL em duas horas após a ingestão. Usos terapêuticos. Efeitos adversos. sendo de preferência empregar três medicamentos. Capítulo 49). Atividade antimicrobiana. Os principais metabólitos são um derivado do ácido dicarboxílico e um aldeído. para os tratamentos mais sérios da tuberculose. kapisasii e outras micobactérias atípicas. vômito e febre. erupção cutânea e febre. 50% dos pacientes podem apresentar elevações nos níveis sanguíneos de uratos. O fármaco é bem absorvido por via oral e se distribui por todo organismo. O efeito adverso mais frequente da pirazinamida é a lesão hepática. Uma dose única de 15 mg/kg promove níveis plasmáticos de 5 µg/mL. e no período 1947 a 1952 foi o único medicamento disponível para tratar a enfermidade. É um antibiótico do grupo dos aminoglicosídeos (ver. tuberculosis. Por problemas relacionados com sua toxicidade e o desenvolvimento de resistência. A meia-vida do etambutol é de três a quatro horas. O seu principal metabólito é o ácido 5-hidroxipirazanoico. A pirazinamida é mpregada em esquemas terapêuticos 535 . Outros efeitos adversos constatados com pirazinamida são artralgias. Usos terapêuticos. Entretanto. tuberculosis. CICLOSSERINA. A substância se distribui por toda água corpórea e atinge níveis significativos no líquido pleural. A meia-vida do ácido aminossalicílico é de aproximadamente uma hora. O interferon-γ ativa macrófagos para destruir M. A anemia hemolítica pode ocorrer em alguns casos. Atividade antimicrobiana. O PAS teve importância muito grande no tratamento da tuberculose pulmonar. tuberculosis. agranulocitose. tuberculosis em concentração de 5 a 20 µg/mL in vitro e de outros microrganismos. A ciclosserina é absorvida rapidamente pelo trato gastrintestinal. A ingestão de álcool etílico aumenta o risco da ciclosserina de induzir convulsões. O ácido aminossalicílico é um análogo do ácido para-aminobenzoico (PABA) e seu mecanismo é provavelmente semelhante ao dos compostos sulfonamídicos Absorção. A ciclosserina é indicada apenas em casos nos quais os medicamentos apresentam resistência ao bacilo de Koch ou em reações clínicas significativas. É o ácido para-aminossalicílico. A administração de dose oral de 750 mg promove concentrações plasmáticas de 50 mg/mL em três a quatro horas após a ingestão. distribuição e eliminação. o seu emprego diminui com os novos medicamentos no tratamento de tuberculose. Os fluoroquinolônicos (gatifloxacina. O PAS é bem absorvido por via oral. Usos terapêuticos. A ciclosserina é metabolizada em cerca de 35% e os metabólitos são eliminados na urina.. com pex.onde se verifica resistência primária a outros medicamentos de primeira escolha. Atividade antimicrobiana. Várias micobactérias atípicas e outros microrganismos não são sensíveis ao fármaco. Efeitos adversos. Os efeitos adversos mais comuns à ciclosserina envolvem o SNC e incluem as seguintes manifestações como: sonolência. ÁCIDO AMINOSSALICÍLICO. A forma de aerosol é usada para dispersão de interferon-γ nos pulmões de pacientes com 536 . náuseas. mas devem ser empregados com outros agentes antimicobacterianos. distribuição e eliminação. Efeitos adversos. Os quinolônicos apresentados no Capítulo 50 são altamente ativos contra M. E. cefaleia. eosinofilia e trombocitopenia. Os efeitos adversos ao ácido aminossalicílico são relacionados a distúrbios gastrintestinais. Entre as discrasias sanguíneas que já foram relatadas estão leucopenia. O antibiótico se distribui amplamente em todos os líquidos e tecidos do organismo. tremores e vertigens. Absorção. O PAS possui atividade antibacteriana específica para M. A ciclosserina inibe crescimento o M. Interferon-γ. dor epigástrica e diarreia. irritabilidade. moxifloxacina) são muitos ativos. como anorexia. sendo que a dose única de 4 g promove concentrações plasmáticas de cerca de 75 µg/mL em duas horas. A ciclosserina inibe da síntese da parede celular bacteriana. Quinolônicos. tuberculosis. Aproximadamente 80% são excretadas na urina. coli. sendo mais de 50% na forma de derivados acetilados. sigla (PAS). É um derivado isoxazolidônico (D-4-amino-3-isoxazolidona). As manifestações de hipersensibilidade ao ácido aminossalicílico são frequentes com episódios febris e vários tipos de erupções cutâneas. o esquema diário de rifampicina e pirazamida durante 2 meses mostrou ser efetivo. pirazinamida e etambutol ou estreptomicina. a qual é tratada com rifabutina. é preferível associação isoniazida. A isoniazida é usada profilaticamente em adultos na dose de 300 mg/dia e nas crianças 10 mg/ kg até no máximo 300 mg ao dia.multirresistência a M. como na tuberculose renal. quinolonas (ciprofloxacina). Em casos mais graves. tais como claritromicina. A profilaxia de 12 meses com isoniazida mostrou uma redução de 75% do risco de tuberculose. Neste esquema terapêutico. a associação de isoniazida. emprega-se isoniazida (5 mg/kg até 300 mg ao dia). Em pacientes infectados com o vírus HIV é necessário um período de tratamento mais prolongado (9 a 12 meses) e deve se utilizar pelo menos quatro medicamentos: isoniazida. seguida de isoniazida e rifampina por 4 meses adicionais. rifabutina. b) paciente com reação de tuberculina positiva. clofazimina e amicacina. quatro medicamentos devem ser empregados inicialmente com o objetivo de que as micobactérias sejam sensíveis pelo menos a dois dos medicamentos. A suplementação de piridoxina (15 a 30 mg/dia) é necessária. A profilaxia é aplicada em três tipos de pacientes: a) paciente sem evidência de infecção. Vale a pena ressaltar que no paciente com AIDS disseminada pode ocorrer infecção por micobactérias atípicas (Mycobacterium avium). onde há risco de vida e de resistência. Mais recentemente. antibiótico derivado da rifamicina. rifampicina e pirazinamida por um período de 2 meses. Em casos mais graves. e outros agentes. tuberculosis (ver Capítulo 53) TRATAMENTO DA TUBERCULOSE O tratamento deve incluir pelo menos três medicamentos aos quais as micobactérias são sensíveis para se evitar o aparecimento de cepas resistentes. Na terapêutica específica da tuberculose pulmonar. rifampicina e etambutol ou estreptomicina é o tratamento mais eficaz. PROFILAXIA DA TUBERCULOSE A terapêutica profilática da tuberculose tem como objetivo evitar o desenvolvimento de tuberculose ativa em determinados casos. como a profilaxia clássica de isoniazida em pacientes infectados com o vírus HIV. O principal ponto da 537 . diversas iniciativas da OMS tem como objetivo a eliminação da hanseníase como problema público de saúde. c) paciente com passado de tuberculose com suspeita de doença “ativa”. etambutol (15 mg/kg/dia) e mais pirazinamida (15 a 30 mg/kg até 2 g/dia). MEDICAMENTOS EMPREGADOS NO TRATAMENTO DA HANSENÍASE Nos últimos anos. leprae. leprae e possuem um espectro de atividade antibacteriana semelhante ao das sulfonamidas. A incidência de metemoglobinemia e anemia hemolítica é incomum. Não há evidências clínicas para afirmar que o tratamento da associação rifampicina mais dapsona seja superior ao de apenas dapsona no tratamento da lepra. Absorção. ocorrer um escalonamento das doses. dapsona). As sulfonas são bacteriostáticas in vivo para M. Os pacientes devem receber inicialmente doses pequenas para depois. Há uma grande variedade de sulfonas. Usos terapêuticos. Essa ação pode persistir depois de prolongado período de tratamento com rifampicina. As sulfonas se difundem por todos os líquidos e tecidos do organismo. Mecanismo de ação. O efeito adverso mais frequente é a hemólise que se desenvolve na maioria dos indivíduos tratados com doses de 200 a 300 mg de dapsona por dia. SULFONAS. incluem-se as seguintes manifestações: cefaleia. Doses inferiores a 100 mg em indivíduos normais ou de 50 mg em indivíduos com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase não provocam hemólise. Aproximadamente 50% do fármaco se liga às proteínas plasmáticas. A dapsona é absorvida lentamente por via oral. Efeitos adversos. As sulfonas são derivados da 4. náuseas e vômitos. deve ocorrer supervisão clínica e laboratorial dos pacientes. a rifampina e a clofazimina a todos pacientes hansenianos. Os indivíduos tratados com clofazimina podem desenvolver uma descoloração avermelhada da pele. A clofazimina é um derivado fenazínico empregado em pacientes infectados por M. A rifampicina pode ser empregada em associação com a dapsona em certos casos de lepra. avium. Esse fato possibilita a terapia intermitente com o fármaco. a menos que haja distúrbios sanguíneos. O emprego da rifampicina na tuberculose foi comentado anteriormente. As sulfonas possuem o mesmo mecanismo de ação das sulfonamidas. As sulfonas são empregadas em doses adequadas no tratamento da hanseníase. gradativamente. O antibiótico parece ser bactericida. A meia-vida é em média de 28 horas. leprae resistente às sulfonas e M. 538 . visto que ambos os fármacos são antagonizados pelo ácido paraaminobenzoico (PABA). insônia e neuropatia periférica. O medicamento é apresentado na forma de cápsulas de 100 mg e parece ser útil no tratamento de exacerbação na lepra lepromatosa e ulcerações crônicas da pele.4-diaminodifenilsulfona (DDS. apesar da baixa capacidade de penetração no interior de células M. Outros efeitos relatados são anorexia. Rifampicina. A clofazimina é bem absorvida por via oral e se acumula nos tecidos.estratégia de eliminação mundial é o fornecimento gratuito de quimioterápicos como a dapsona. destino e eliminação. Já foram relatados casos de enterite eosinofílica a este medicamento. Clofazimina. Cerca de 80% da dapsona é eliminada na urina. O seu mecanismo de ação é por inibição da função de replicagem do DNA. A dapsona é metabolizada por acetilação no fígado e sofre processo de reabsorção enteroepática. Durante o tratamento. Atividade antimicrobiana. destacando-se a sulfona sódica e glucossulfona. As concentrações plasmáticas máximas de dapsona são atingidas em uma a três horas. Em relação ao SNC. remissões prolongadas com reativação periódica Infiltração da pele sem delimitação. atrofia da pele e da musculatura.TRATAMENTO DA HANSENÍASE Atualmente são reconhecidas as seguintes formas de lepra: tuberculoide. O aparecimento de ulcerações cutâneas e neuroplasias periféricas pode acontecer. respostas imunes do tipo celular normais. leprae. Os nódulos cutâneos respondem mais lentamente. A OMS (1998) recomenda terapia com múltiplos fármacos para reduzir o desenvolvimento de resistência e a duração do tempo de tratamento. lepromatosa e as intermediárias. Características gerais das formas de lepra Forma Tuberculoide Lepromatosa Intermediárias Características Máculas cutâneas bem delimitadas. uma vez ao mês. Quadro 51-1. ausência de células de Virchow. Outro esquema para tratamento da lepra lepromatosa é associação de dapsona (100 mg) mais rifampicina (450 a 600 mg). A terapia tem como objetivo a cicatrização das ulcerações e lesões de mucosas num período de vários meses. o tratamento é com dapsona (100 mg) mais clofazimina diariamente. e as lesões oculares graves são pouco sensíveis a sulfonas. e com supervisão médica durante 1 a 5 anos. Para os pacientes com lepra tuberculoide e intermediária. teste de lepromina: positivo ou negativo. geralmente anestésicas. Os pacientes com lepra tuberculoide podem desenvolver manifestações do tipo hipersensibilidade retardada aos antígenos do M. ausência ou raros M. cujas características clínicas estão resumidas no Quadro 51-1. pele se torna espessa. uma vez ao mês. predominância de células linfocitárias 539 . teste de lepromina positivo. O tempo mínimo para duração dessas terapias é de 2 anos. com duração mínima de 6 meses. presença de células de Virchow: acentuada diminuição da imunidade do tipo celular. O tratamento eficaz para essas reações na fase precoce é com corticosteroides ou clofazimina. envolvimento de troncos nervosos e anestesia podem acontecer com a evolução da moléstia Máculas cutâneas hipocrômicas e eritematosas. o esquema é a associação de dapsona (100 mg) mais rifampicina (600 mg). leprae. levando em consideração a não-detecção do bacilo na lesão. lustrosa e enrugada. incluindo as formas lepromatosa e intermediárias. mais rifampicina (600 mg) e clofazimina (300 mg). leprae encontrados em esfregaços. presença de células gigantes do tipo Langhans em focos não caseosos. leprae encontrado em esfregaço. raros M. teste de lepromina negativo. M. frequentes reações alérgicas. Para os pacientes infectados com um grande número de microrganismos. . Med.801-813. Pharmacological issues in the treatment of tuberculosis... p. Annu. 2008. GOULART. Mandell. N. N. Geneva. Res. S.28. E.. (Eds. D. Leprosy: diagnostic and control challenges for a worldwide disease. 1988.269-290. P.R. ROM. p..N.. 2004.8. 784-791. WHO EXPERT COMMITTEE ON LEPROSY ELIMINATION PROJECT STATUS REPORT (2003). p. Toxicol.953. Dermatol. J.. G.. W. J. Arch.As reações na forma lepromatosa são caracterizadas pelo aparecimento de nódulos intracutâneos.. 540 .L. BENNETT.E. Mycobacterium tuberculosis.300. v. Pharmacol. HAAS. 2000. 2010. R. R. p. FRANZBLAU. Expert Rev.329. HAVIR.V. D. Engl.Y.A. dolorosos e febre alta. World Heath Organization. Rev. Engl.C. Sci. LEIBERT. DOLIN.340. BIBLIOGRAFIA GOULART. v.2576-2607. I. Acad. p. N.231-245. v. Ther. 2001. Essas reações podem estar associadas a terapia ou outros fatores. Treatment of multing-resistant tuberculosis. Philadephia: Churchill Livingstone. In: MANDELL. BARNES.M. p.G. Anti Infect. HASTINGS..157-164. M. J. Douglas and Bennett´s principles and practice of infectious diseases. Med. ISEMAM. G. Ann.F. PELOQUIN.). New drugs and regimens for treatment of TB. L. v. 1993. v. p. 1999. v.W. D... O tratamento indicado é com talidomida ou clofazimina. Chemotherapy of leprosy. Tuberculosis in patients with human imunodeficiency virus infection.367-373. cetoconazol Itraconazol Candida albicans Candidíase cutânea Vulvovaginal disseminada Epidermophyton Trichophyton sp Tinha dos pés Tinha do couro cabeludo Micoses de pele. itraconazol Iodeto de potássio. itraconazol Anfotericina B Itraconazol. anfotericina B.Capítulo 52 Antifúngicos INTRODUÇÃO Os agentes antifúngicos são fármacos empregados contra as infecções micóticas Neste capítulo serão discutidos os agentes antifúngicos de aplicação local e as substâncias antimicóticas de ação sistêmica (Quadro 52-1). clotrimazol. cetoconazol. econazol Butoconazol. Tratamento das principais infecções micóticas Agentes infecciosos Cryptococcus neoformans Tipo de infeccão Fármaco Criptococose Histoplasma capsulatum Histoplasmose pulmonar disseminada Coccidioides immitis Coccidioidomicose Blastomyces brasiliensis Blastomyces dermatitidis Aspergillus fumigatus Sporotrichium schenckii Paracoccidioidomicose Anfotericina B Flucitosina Fluconazol Itraconazol Anfotericina B. nistatina. tolnaftato. cabelo e unhas Pitiríase versicolor Microsporum sp Malassezia furfur Blastomicose Aspergilose invasiva Esporotricose cutânea sistêmica Anfotericina B. Quadro 52-1. itraconazol Anfotericina B Nistatina. miconazol. voriconazol. miconazol. itraconazol Griseofulvina Hipossulfito de sódio e cetoconazol 541 . terbinafina Haloprogina. fluconazol Anfotericina B Miconazol. fluconazol Anfotericina B Itraconazol. presente na membrana dos fungos e das leveduras sensíveis. anafilaxia e diminuição da função renal. flebite. complexando anfotericina com o sal biliar de deoxicolato (DOC). A griseofulvina é um antibiótico poliênico. O agente antifúngico é eliminado lentamente na urina. e a anfotericina B pode ser detectada na urina durante 7 a 8 semanas após a interrupção da terapia. os indivíduos que são medicados com a anfotericina B necessitam ser hospitalizados durante o período de tratamento. paralisia. O antibiótico se liga em cerca de 95% às lipoproteínas plasmáticas. o período de tratamento é aproximadamente de 6 a 10 semanas. brasiliensis e espécies de Candida e algumas cepas Aspergillus. A anfotericina B é pouco absorvida por via oral. cefaleia. entre eles: febre. Atividade antifúngica. Atividade antifúngica. produz níveis plasmáticos máximos de 0. cefaleia e meningite química. A administração intratecal de anfotericina B pode promover o aparecimento de parestesias.5 mg/dia. A dose de 3 g ao dia produz concentrações plasmáticas de 0. contendo colesterol. Absorção. artralgias. trombocitopenia. seguida de aumento da dose em cerca de 0. Usos terapêuticos. Cryptococcus neoformans. Outra formulação é a vesícula unilamelar de anfotericina B (50 mg) combinada com 350 mg de lipídeo. A griseofulvina é um agente fungistático para várias espécies de dermatófitos. A duração de terapia com a anfotericina B depende da gravidade da infecção. A anfotericina B é fármaco de escolha no tratamento de algumas infecções micóticas graves. convulsões. É insolúvel em água.5 a 2 µg/L. A anfotericina é um agente fungistático e fungicida. Com exceção da Candidíase. De modo geral. Cerca de 80% de pacientes em tratamento com anfotericina B desenvolvem comprometimento da função renal. porém foi formulada para infusão intravenosa. São inúmeros os efeitos adversos que se manifestam com emprego de anfotericina B. da natureza e do desenvolvimento de efeitos adversos. dependendo da sensibilidade do fungo e das concentrações de anfotericina. podem ocorrer prejuízos irreversíveis nas células dos túbulos renais. Uma pequena fração da anfotericina B difunde-se no líquor e provavelmente a substância atravessa a barreira placentária. Mecanismo de ação. As alterações do pH influem no efeito antifúngico da anfotericina B. Quando a dose de 4 g é administrada por um período de 6 semanas.5 µg/mL. mialgias. anorexia.1 a 0.AGENTES ANTIFÚNGICOS Agentes Antifúngicos de Aplicação Sistêmica ANFOTERICINA B. possibilitando a difusão de moléculas pequenas através de canais formados pela anfotericina. 542 . e nos vários tecidos provavelmente a anfotericina B está ligada às membranas. arrepios. Epidermophyton e Trichophyton. Os fungos mais sensíveis são Histoplasma capsulatum. A terceira formulação é o complexo de anfotericina B lipídeo (ABLC). B. Efeitos adversos. Microsporum. Blastomyces dermatitidis. A atividade antifúngica da anfotericina B é dependente da sua ligação ao ergosterol. A dose intravenosa de 1 a 5 mg de anfotericina B ao dia. distribuição e eliminação. Esta interação do antibiótico com os esterois da membrana celular resulta em aumento da permeabilidade da membrana. A anfotericina B é um antibiótico poliênico. GRISEOFULVINA. o antibiótico ligado à queratina exerce proteção à invasão micótica. No caso de infecções micóticas das unhas. A griseofulvina apresenta baixa incidência de efeitos considerados graves. unha e cabelos causadas por Microsporum. dermatitidis. A griseofulvina interage com a polimerização de microtúbulos. fadiga. As reações envolvendo a pele são urticárias. pois as unhas das mãos crescem em quatro meses e as do pé em torno de seis meses. A griseofulvina produz elevação de porfirinas fecais. As tinhas de cabelo. Mecanismo de ação. fotossensibilidade. Absorção. Coccidimmitis e bactérias. Dessa maneira. A griseofulvina tem elevada afinidade pela pele e deposita-se em células produtoras de queratina. por sua insolubilidade em água. confusão mental. O antibiótico interfere também com a síntese de constituintes da membrana celular. Entre os efeitos gastrintestinais mais frequentes estão vômitos. schenckii. A griseofulvina é indicada no tratamento do pé-de-atleta ou epidermofitoses envolvendo pele e unhas. vertigens e neurite periférica. Não é ativa contra Spor. Usos terapêuticos. A griseofulvina apresenta bons resultados no tratamento de dermatofitoses da pele. que recomendam a realização de hemogramas periódicos dos pacientes. sendo na maior parte sob forma de metabólitos (6-metil-griseofulvina). A flucitosina é transformada nas células fúngicas a fluorouracil. que incluem também letargia. consequentemente ocorre inibição da síntese de DNA. Efeitos adversos. Atividade antifúngica. O fluorouracil é convertida em uridina trifosfato que inibe a timidilato sintetase. flatulência. Podem ocorrer discrasias sanguíneas durante a terapia prolongada. enquanto que a produção de RNA e proteínas continua. As interações medicamentosas ocorrem com bebidas alcoólicas exacerbando os efeitos depressores. A cefaleia é uma das principais manifestações do sistema nervosocentral. A dose oral de 0. pirose e xerostomia. distribuição e eliminação. o que resulta na sua contraindicação em casos de porfiria aguda intermitente. pela ação enzimática de citosina desaminase.Mecanismo de ação. diarreia. Essa interação se dá mediante a ligação ao RNA e consequentemente inibição da síntese de proteínas e ácidos nucleicos. resultando na ruptura do fuso mitótico. capsulatum. é necessária terapia prolongada de quatro a seis meses para unhas das mãos e de seis a 12 meses para as dos pés. eritema e erupções vesiculares e morbiliformes. Entretanto. Dessa forma. distribuição e eliminação. da pele glabra e das mãos têm uma rápida melhora com o tratamento de griseofulvina. A flucitosina é bem absorvida por via oral. A griseofulvina é de difícil absorção intestinal. É um derivado pirimidênico (5-fluorcitosina). B. H. não foram relatados efeitos hepatotóxicos. Trichophyton ou Epidermophyton. Cerca de 50% da dose oral é detectada na urina num período de cinco dias. ocorre um desequilíbrio funcional que é incompatível com a sobrevida da célula.5 mg de griseofulvina produz concentrações plasmáticas máximas de 1 µg/mL em aproximadamente quatro horas. 543 . FLUCITOSINA. A flucitosina tem atividade contra Cryptococcus neoformans e algumas cepas de Candida albicans. Absorção. vômito. leucopenia e trombocitopenia.1 e 9. respectivamente. a depressão da medula óssea pode acarretar anemia. Cryptococcus neoformans etc. Essas células inibem in vitro apenas transitoriamente o crescimento das micélias da C. É contraindicado em gestantes. É um derivado imidazo-dioxolânico da piperazina. O cetoconazol em doses que não ocasionam alterações subcelulares é de cerca de 100 vezes mais potente que o miconazol na inibição do crescimento de pseudomicélias. que é a fase patogênica. A flucitosina é eliminada pela urina por filtração glomerular. O fármaco se distribui amplamente pelo organismo e se liga muito pouco às proteínas plasmáticas. 544 . Histoplasma capsulatum. Microsporum sp. visto ser o fármaco um composto dibásico. Trichophyton sp. Mecanismo de ação. No entanto. Absorção.5 mg/kg produz concentrações plasmáticas de 70 a 80 µg/L após uma a duas horas da ingestão. hepatotóxico. Coccidioides imitis. que consequentemente perde sua capacidade funcional. albicans. Em pacientes tratados com flucitosina. Usos terapêuticos. o qual não tem a mesma eficiência do ergosterol na membrana. Entre os efeitos gastrintestinais. teratogênico e. CETOCONAZOL. gera compostos inativos. Pode ser menos tóxica que a anfotericina e é indicada no tratamento de monilíases crônicas. A eficiência da absorção neste pH está relacionada a fenômenos biofarmacêuticos. há acúmulo de lanosterol. seu precursor. O cetoconazol é eficaz na blastomicose. vômitos e diarreia. deprime a atividade adrenal em resposta ao ACTH e produz ginecomastia. A biodisponibilidade é alcançada dentro de 1-2 horas e o pico da concentração é função da dose administrada. Usos terapêuticos. em presença do cetoconazol. ele inibe a síntese do ergosterol: esterol de importância fundamental na parede celular do fungo por bloqueio da desmetilação em C14 do lanosterol. especialmente a dissolução da forma farmacêutica. ocorrendo boa absorção quando o pH gástrico é ácido. Há sinergismo entre cetoconazol e macrófagos. É bastante eliminado pelas fezes e urina. Com isso. que inibe prolongadamente o crescimento de hifas a partir de leveduras. a atividade fagocitária dos macrófagos é completa. que apresentam propensão para distúrbios hematológicos. Blastomyces dermatitides. É administrado por via oral. O cetoconazol induz alterações metabólicas e morfológicas responsáveis pela morte celular. A flucitosina é usada em associação com a anfotericina no tratamento de infecções fúngicas. É ativo contra vários fungos como Candida sp. A substância penetra no líquido cefalorraquidiano em concentração. em elevadas concentrações. estão náuseas. distribuição e eliminação.6 horas após ingestão de 200 e 400 mg. Outras reações adversas incluem febre. A meia-vida varia entre 8. O cetoconazol reduz o nível plasmático da rifampicina e pode potenciar o efeito hepatotóxico da griseofulvina. Atividade antifúngica. como a meningite criptocócica. sendo que 80% eliminada sob forma inalterada na urina.A dose de 37. É potencialmente oligospérmico. Após metabolização. dores abdominais e fezes com coloração alterada. Esta ação conjunta macrófago-fármaco seria responsável pelo efeito sobre as mucosas profundas. Ainda pode ocorrer hepatomegalia em 50% dos pacientes. Efeitos adversos. náusea. Malassezia furfur. de 80% da plasmática. em média. Metabolicamente. Efeitos adversos. dando origem ao metabólito ativo. tinea versicolor e candidíases. C. É um derivado triazólico (bis-triazol fluorado). dermatitidis. É semelhante ao do fluconazol. O voriconazol é derivado triazólico similar ao fluconazol e com maior espectro de atividade fúngica O voriconazol apresenta biodisponibilidade oral de 96% e a ligação as proteinas plasmáticas é 55%. a biossíntese do ergosterol da membrana citoplasmática é prejudicada como também o transporte de elétrons e de outras enzimas como ATPases. Absorção. P. O itraconazol na forma de cápsula é fármaco de escolha no tratamento de infecções causadas por B.coccidioidomicose. Atividade antifúngica. vômito. dermatitidis. imitis. enzima do sistema citocromo microssômico. hipocalemia e erupção da pele. histoplasmose e blastomicose. B. distribuição e eliminação. distribuição e eliminação. H. O itraconazol e seu metabólito ligam-se às proteínas plasmáticas em cerca de 99%. As vezes. albicans. Cerca de 90% da dose de fluconazol é excretada na urina. histoplasmose. O fluconazol é rapidamente absorvido por via oral e atinge um pico de concentração plasmática de 4 a 8 µg/mL. assim. Os efeitos adversos mais comuns do itraconazol em doses diárias de 50 a 400 mg são náusea. O fluconazol inibe a esterol-14-α-desmetilase. Mecanismo de ação. Usos terapêuticos. após administração repetitiva de 100 mg. O itraconazol é biotransformado no fígado pela isoenzima CYP3A4 do sistema citocromo. Com isso. hidroxi-itraconazol. Efeitos adversos. brasiliensis e C. A meia-vida do itraconazol é de cerca de 30 a 40 horas. Usos terapêuticos. Voriconazol. ITRACONAZOL É um derivado triazólico com estrutura química semelhante à do cetoconazol. Pacientes infectados com HIV com histoplamose disseminada têm diminuição de recaídas com administração prolongada de itraconazol (terapia de manutenção). o fluconazol está presente em concentrações de 50 a 90% daquelas simultaneamente encontradas no plasma. A solução de itraconazol é eficaz no tratamento de candidíose orofaringiana. Mecanismo de ação. neoformans. No líquido cefalorraquidiano. resultando. É eficaz em outras micoses como criptococoses. A absorção oral do itraconazol é dependente das formulações (cápsula e solução oral) e dos estados de alimentação ou jejum. capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis. em inibição do crescimento do fungo. A biotransformação é através do sistema 545 . capsulatum. Sua meia-vida é de 25 a 30 horas. Nenhum dos dois aparece na urina. O fluconazol é usado no tratamento de candidíases orofaríngea e vaginal. Muitos efeitos adversos do itraconazol decorrem das interações com outros fármacos. o cetoconazol é empregado para inibir o excesso de corticosteroides em pacientes com síndrome de Cushing (ver Capítulo 62). Absorção. Nesta formulação é efetivo no tratamento da aspergilose. A formulação intravenosa é utilizada no tratamento inicial da blastomicose e histoplasmose. O fluconazol tem atividade contra C. FLUCONAZOL. hipertrigliceridemia. H. paracoccidioidomicose. 5 µg/mL em indivíduos com a função renal normal. Após administração oral. É potencialmente hepatotóxico. 546 . A terbinafina é bem absorvida por via oral e o fármaco liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 99%. causa as alterações eletrocardiográficas (prolongamento do intervalo QTc) que pode ser relevante em pacientes com outros fatores de risco para torsades de pointes.3) D-glucanas na parede celular. particularmente as isoenzimas CYP2C19 e CYP3A4. AGENTES ANTIFÚNGICOS DE APLICAÇÃO TÓPICA NISTATINA. Reações de hipersensibilidade ou discrasias sanguíneas são incomuns. É eficaz em outras micoses como a candidíase esofogeana e infecções por Fusarium. O voriconazol é usado no tratamento de aspergilose invasiva. A nistatina e a anfoctericina B são antibióticos poliênicos de estrutura semelhantes. erupção da pele e desconforto gastrintestinal. vômitos e diarreia. EQUINOCANDINAS. A nistatina é pouco absorvida pelo trato gastrintestinal. Na forma de creme é eficaz no tratamento de muitas micoses cutâneas. A capsofungina é bem tolerada. mas causa flebite no local de infusão e reações similares a histamina durante rápida infusão. Histoplasma. As alterações de pH influem acentuadamente na atividade antifúngica da nistatina. A terbinafina é um derivado alilamina com estrutura química similar à da naftilina. Seu mecanismo de ação é o bloqueio da biossíntese do ergoesterol através da inibição da esqualeno epoxidase. A denominação de nistatina é derivada do Estado de New York. tinea pedis. Usos terapêuticos. Após administração intravenosa é metabolizada por hidrólise e N-acetilização. teratogênico e. A caspsofungina foi aprovada para uso clínico e outros compostos estão em desenvolvimento como micafungina e anidulafungina. Cyptococcus. A capsofungina não é absorvida por via oral. os efeitos adversos mais frequentes são náuseas. tinea cruris. EUA. tais como tinea corporis. com duração típica de três meses. sendo que os metabólitos são excretados na urina e fezes. A terbinafina sofre metabolismo hepático de primeira passagem com redução de 40% da biodisponibilidade. A atividade biológica é relacionada diretamente a inibição da formação β (1. Aproximadamente 97% do fármaco no plasma é encontrado unido a albumina. Capsofungina.CPY hepático. Outros efeitos adversos incluem visão turva. Trichophyton e Epidermophyton são sensíveis in vitro. As equinocandinas são produtos de fermentação fúngica com atividade contra Cândida. TERBINAFINA. Não ocorrem relatos de irritação da pele e das mucosas na aplicação tópica de nistatina. tinea versicolor e candidose. alucinações visuais e reações anafilatoides. É um lipopeptídeo semissintético obtido a partir de produto da fermentação de Glarea lozoyensis. e a substância é eliminada nas fezes. Na forma de comprimido de 250 mg/ dia é eficaz no tratamento de onicomicose das unhas. Os efeitos adversos mais comuns são cefaleia. A meia-vida eliminação é 6 horas. A nistatina é agente fungistático e fungicida. Blastomyces. A capsofungina produz lise em leveduras susceptíveis e pode causar ruptura de hifas em Aspergillus. É usada no tratamento da Aspergilose invasiva quando os pacientes são intolerantes a anfotericina B ou variconazol. Numerosos fungos como Candida. Cerca de 80% da dose de voriconazol é excretada na urina na forma de metabólitos inativos e apenas 2% in natura. A dose oral de 8 milhões de unidades produz concentrações plasmáticas máximas de apenas 1 a 2. É derivado desclorado do miconazol que é usado na forma de creme a 1% para aplicação duas vezes ao dia. erupções e espasmos pélvicos após administração intravaginal. A ingestão oral de nistatina parece ocasionar bons resultados no tratamento de candidíase intestinal. Por via oral foi utilizado no tratamento de candidíase pulmonar e urinária com resultados satisfatórios. edema. sendo recomendada a associação com ácido salicílico a 10% em lesões 547 . provavelmente formando complexos catiônicos sobre os grupos metálicos das enzimas. onicomicoses e candidose cutânea. A vaginite e estomatite (sapinho) provocadas por Candida são beneficiadas pela aplicação tópica. Tolnaftato. T. tinea versicolor. O creme vaginal de butoconazol a 2% é usado na hora de dormir durante três dias em mulheres não grávidas. Após aplicação sobre a pele. mucosas e trato intestinal causadas por Candida. O seu uso oftalmológico é restrito ao tratamento de micoses oculares de difícil controle. rubrum. O tolnaftato é eficaz no tratamento de micoses cutâneas.2. gypseum e E. por seu efeito irritante sobre a conjuntiva. M. urticária. O tolnaftato é ativo contra T. Entretanto é ineficaz contra Candida e bactérias. Nas formas de creme e loção. acometimento raro que pode ser responsável pelo aparecimento de cólicas abdominais e diarreia. É um agente fungicida de aplicação tópica. Durante a gravidez. recomendam-se seis dias de aplicação durante o segundo e terceiro semestres da gravidez. mentagraphytes. Clotrimazol. O miconazol é empregado topicamente no tratamento de infecções micóticas como as tinea pedis. butoconazol. econazol e oxiconazol. canis. Seu espectro de ação antifúngico e antibacteriano e seu mecanismo de ação são idênticos aos do miconazol. tinea cruris. A nistatina é utilizada no tratamento de infecções de pele.Usos terapêuticos. M. constituinte da membrana da célula fúngica. mentagrophytes e Epidermophyton floccosum. como no caso de aspergilose. DERIVADOS IMIDAZÓLICOS E TRIAZÓLICOS. Os principais agentes imidazólicos são clomitrazol. A candidose vulvovaginal responde à terapia tópica de miconazol. Econazol. Este composto atua por inibição de várias enzimas da membrana celular fúngica. A absorção é 1. Sua absorção para o sangue é menos que 1% a partir da pele. Oxiconazol. tonsurans. apesar da irritação gastrintestinal e dos baixos níveis plasmáticos. o miconazol penetra rapidamente no stratum corneum e permanece durante 4 dias. T. floccosum. Miconazol. urticária e prurido.3% a partir da vagina. Os efeitos adversos resultantes da administração tópica de miconazol são queimadura. T. dermatifitoses. Age por inibição da desmetilação da biossíntese do ergosterol. Em consequência disso. O miconazol é derivado imadazólico (imidazonil do éter bis. O clotrimazol é menos eficaz que o miconazol no tratamento de epidermatofitoses e candidose. Os antifúngicos imidazólicos têm o mesmo espectro de ação e mecanismo de ação.4 diclorobenzol). A aplicação sobre a pele causa eritema. o oxiconazol é usado no tratamento tópico de infecções causadas por Triconphyton rubrum. miconazol. ocorre aumento da permeabilidade da membrana celular às substâncias intercelulares. Butoconazol. O clotrimazol é derivado imidazólico semelhante ao miconazol. v.62..449-460. An update on the use of antifungal agents. Veroseni.. que facilita a descamação do estrato córneo infectado. Natamicina.1273-1304. tinea versicolor e tinea capitis.A. Inicialmente. Tratado de infectiologia. Seu mecanismo de ação é a desnaturação de proteínas. É um agente fungicida contra várias espécies Epidermophyton. D. Pharmacother.32.. Ácido undecilênico.E. O ácido salicílico tem ação fungicida e principalmente ação queratolítica. 2006. É o medicamento de escolha em infecções causadas por Fusarium solani. A naftinina e butenafina são agentes tópicos com espectro de atividade antifúngica similar ao da terbinafina.M. irritação. DIVERSOS AGENTES ANTIMICÓTICOS ÁCIDOS E DERIVADOS. 2005. o ácido undecilênico possui atividade fungistática. tinea corporis. Apresenta a mesma eficácia da nistatina no tratamento de candidose cutânea. É o ácido undecenoico. p. Haloprogina. v. Seu espectro de ação inclui numerosos fungos. Pharmacotherapy. O emprego principal é em dermatomicoses. MUKHERJEE. R. 2002. as quais apresentam grupos funcionais de natureza tiólica que reagem com a haloprogina. In: FOCACCIA.10.. Microsporum. p. insaturado. daí seu largo emprego no tratamento das infecções micóticas.P. Micoses.).2723-2733.C. 2009. J. BIBLIOGRAFIA BALKIS. 2001 MARTINEZ.149S-164. v. Rationale for combination antifungal therapy. LEWIS.21. p. É também empregada no tratamento de tinea cruris. KONTOYIANNIS. P.hiperqueratóticas. M. Rio de Janeiro: Atheneu. Mechanisms of fungal resistance: an overview..1025-1040. v. Há muito tempo já se conhecia a atividade fúngica dos ácidos graxos e seus sais. A haloprogina é empregada principalmente no tratamento da tinea pedis e sua eficácia é igual ao tolnaftato..D. Ácido salicílico e derivados. Malassezia. Drugs. Não há relatos de reações de hipersensibilidade e tóxicas ao tolnaftato. S. A haloprogina é quimicamente um éter fenólico halogenado. SEVERO L. M. Expert Opin. que são comuns em micoses superficiais. p. A associação do ácido benzoico e ácido salicílico é empregadae no tratamento de tinea pedis. KRISHNAN-NATESAN S. Trichophyton e Candida. R. Bras. GHANNOUM. Durante a terapia com a haloprogina podem ocorrer prurido. R. (Ed. A natamicina é um antibiótico macrolídio com espectro de ação antimicótica mais amplo que o da anfotericina B e bem menos irritante para olhos e por isso é empregada em infecções oculares causadas por fungos com micélio. p. Terbinafine: a pharmacological and clinical review. especialmente a tinea pedis. Pneumol. LEIDICHI. sensações de ardência e vesiculação. após exposição prolongada pode-se observar ação antifúngica em elevadas concentrações.K. O ácido undecilênico sob forma de sal de zinco deve ser usado em concentrações até 10% na pele e de 1% em mucosas para não provocar irritação. 548 . AGENTES ANTIRRETROVIRAIS Estes fármacos antivirais podem ser agrupados em: A) Inibidores nucleotídeos da transcriptase reversa (zidovudina. B) Inibidores não nucleotídeos da transcriptase reversa (neviparina. zalcitabina. F) Ribavarina indicado no tratamento da pneumonia e bronquite. estavudina. fungos e protozoários etc. indinavir. ritonavir. A zidovudina (3’-azido–3’-deoxitimidina. doconosol e foscarnet (PFA) indicados para várias infecções sistêmicas e locais dos herpes vírus. C) Idoxuridina (IDU). nelfinavir. vidarabina (ara A) e trifluridina indicadas para infecções herpéticas oculares. E) Interferons indicados para o tratamento das hepatites B e C. 549 . AGENTES ANTIVIRAIS Atualmente existem mais de 50 agentes antivirais aprovados ou em fase de experimentação para o uso clínico. O motivo é a dificuldade de se obter toxicidade seletiva. B) Aciclovir. D) Inibidores da entrada (enfuvirtida) INIBIDORES NUCLEOSÍDEOS TRANSCRIPTASE REVERSA E NUCLEOTÍDEOS DA ZIDOVUDINA (Protótipo).Capítulo 53 Qumioterapia Antiviral INTRODUÇÃO O notável progresso da quimioterapia contra agentes infecciosos de tamanho e complexidade maiores que vírus (bactérias. embora a toxicidade seletiva desses agentes continue sendo o grande desafio.) contrasta com o lento avanço da terapêutica antiviral. C) Inibidores da protease do HIV (saquinavir. lamivudina e abacavir). didanosina. delavidirina e efavirenz). lopinavir e amprenavir). Atualmente existe considerável progresso na quimioterapia antiviral. D) Amantadina é indicada na profilaxia e no tratamento da infecção pelo vírus da influenza A e zanamavir eficaz para influenza A e B. que se aplica também à quimioterapia antineoplásica. penciclovir. ganciclovir. Os principais representantes são: A) Agentes antirretrovirais indicados no tratamento da AIDS. A diarreia é o efeito adverso mais frequente. O AZT é ativo em linhagem de células linfoblásticas e monocíticas. A atividade antiviral e o mecanismo de ação assemelham-se aos do AZT. A lamiduvina (2’-deodi-3-tiacitidina. No interior da célula. hiperpigmentação da unha. O AZT atravessa as barreiras hematencefálica e placentária. a 5-trifosfato de zidovudina. É também indicado na prevenção da transmissão do vírus em mulheres grávidas infectadas com HIV e na redução de risco de infecção em profissionais de saúde expostos. mialgia. Estaduvina. A didanosina (2’. A ddI é indicada para o tratamento de adultos e crianças com infecção pelo HIV em combinação com outros agentes antirretrovirais (AZT e inibidores da protease). 3’-dideoxi-inosina. 3TC) é um análogo pirimidínico. O AZT é indicado no tratamento de infecções HIV em adultos e crianças. Zalcitabina. podendo ocorrer pancreatite e acidose láctica. ddI) é um análogo de nucleosídeo purínico. sendo degradado em baixo pH estomacal. A estaduvina (2’. fadiga. cefaleia. HIV-2 e vírus linfotrópico de célula T (HTLV I e II). A ddC é indicada em infecções pelo HIV em combinação com AZT e inibidor de protease (saquinavir). Os principais efeitos adversos consistem em neuropatia. Os efeitos mais comuns do AZT consistem em anorexia. estomatite e pancreatite. A ddC tem alta biodisponibilidade oral e grande parte inalterada é recuperada na urina. A forma trifosfatada de AZT inibe fracamente a DNA polimerase celular e a polimerase mitocôndrica-γ. sendo recomendado em combinação com outros agentes antivirais. A neuropatia periférica é o principal efeito adverso. 3’-dideoxitimidina. como monoterapia ou associado a outros fármacos antivirais. o AZT é fosforilado por uma série de enzimas (timidina quinase). A ddI é um ácido fraco. É metabolizado no fígado pela conversão a 5-glucoronil zidovudina e excretado pelos rins. Didanosina. É ativo contra HIV-1. As combinações de AZT com inibidor de protease e nucleotídeo análogo ou com não nucleotídeo inbidor da transcriptase reversa e nucleosídeo análogo são os mais eficazes esquemas de tratamento. A administração crônica de AZT pode causar miopatia. Lamiduvina. náusea e insônia. HIV-2 e HBV. A zalcitabina (2’. Neutropenia também pode ocorrer nas primeiras semanas de tratamento com AZT. enquanto a neuropatia periférica e a pancreatite são os mais graves. A d4T tem elevada biodisponibilidade oral e atinge pico de concentração plasmática em aproxidamente uma hora. 3’-dideoxicitidina. 3’-didehidroxi-2’. O uso de d4T é aprovado no tratamento de pacientes com infecção pelo HIV. enantiômero (-) é menos 550 .AZT) é um análogo sintético da timidina. incorporado na cadeia DNA pela transcriptase reversa do RNA do HIV. Anemia pode se desenvolver em 7% dos pacientes com HIV em estágio avançado. Algumas preparações orais como comprimido incluem tampões para miminizar a degradação. O 3TC. É ativo contra HIV-1. ddC) é um análogo da citosina. Esta substituição impede o processo de alongamento da cadeia do DNA. A mielossupressão é o mais grave efeito adverso. O AZT é bem absorvido após administração oral. d4T) é um análogo da timidina. hepatotoxicidade e acidose láctica. sendo o pico de concentração plasmática atingido em uma hora. Os efeitos adversos são raros. A neviparina liga-se diretamente no sítio catalítico da transcriptase reversa. Pode ocorrer resistência específica e como também a cruzada com outros inibidores da transcriptase reversa tais como. O 3TC possui alta biodisponibilidade oral e o pico de concentração plasmática ocorrem cerca de uma hora. especialmente nas áreas de exposição solar. Os efeitos adversos mais comuns consistem em náusea. lamivudina e zalcitabina. induzindo alterações conformacionais na enzima.citotóxico e mais ativo que o enantiômero (+). O tenofovir é um análogo nucleotídeo da adenosina 5´. Abacavir. Pode ocorrer resistência específica ao tenofovir e como também resistência cruzada a outros agentes antirretrovirais como a zidovudina. A resistência está associada a mutações na transcriptase reversa. A exposição prolongada tem sido associada à hiperpigmentação da pele. Seu mecanismo de ação é a inibição do alongamento da cadeia de cDNA viral. metabólito ativo que é um inibidor competitivo da transcriptase reversa viral e incorporado na cadeia do DNA viral causa sua interrupção. o metabólito ativo que é responsável pela interrupção da cadeia de DNA viral. Tenofovir. náusea e diarreia) constituem os principais efeitos adversos. O esquema posológico de dose única ao dia de tenofovir é conveniente para sua indicação em associação a outros agentes antirretrovirais no tratamento de infecções por HIV em pacientes adultos. O abacavir é um análogo nucleotídeo carbocíclico. A neviparina (dipiridodiazepinona) é o primeiro inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa. Seu mecanismo de ação difere na fosforilação intracelular por enzimas. Entricitabina. O fármaco é bem absorvido no trato gastrintestinal sem sofrer influência de alimentos. Por ação de quinases celulares. A entricitabina é um dos mais seguros agente antirretroviral com poucos efeitos adversos. vômito. Casos de hepatite e pancreatite foram relatados quando a entricitabina é usada em associação com outros fármacos conhecidos por estas toxicidades. que não fosforila outros inibidores da transcriptase reversa. O abacavir possui alta biodisponibilidade na presença ou ausência de alimentos. O uso de entricitabina é aprovado em associação a outros agentes antirretrovirais no tratamento de infecções por HIV em pacientes adultos. sendo a entricitabina 5´-trifosfato. É ativo contra HIV-1 e várias linhagens de células como linfócito T e macrófagos. É oxidada por isoformas do sistema citocromo P450 (CYP3A4 e CYP2B6). forma-se o tenofovir difosfato. Como a monoterapia da 3TC é pouco eficaz. A entricitabina é rapidamente absorvida por via oral e tem biodisponibilidade oral de 93%. sendo cefaleia e náusea os mais relatados.. INIBIDORES NÃO NUCLEOTÍDEOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA NEVIPARINA (Protótipo). cefaleia. sendo que as queixas gastrintestinais (flatulência. O fármaco é bem tolerado. A neviparina é indutor 551 .monofosfato. É um análogo da citosina relacionado quimicamente com lamivudina. O abacavir em combinação com AZT e 3TC tem eficácia antirretroviral em pacientes adultos e pediátricos. insônia e hipersensibilidade. diarreia. zidovudina. pela formação de composto trifosfatado que inibe a transcriptase reversa. a combinação com outros agentes antivirais é aprovada no tratamento de infecção pelo HIV em adultos e crianças. produzindo vários metabólitos que são excretados na urina. O mecanismo de ação é similar a outros inibidores da transcriptase reversa viral. enzimático da CYP3A4, a qual pode diminuir a meia-vida plasmática de 2 dias para um dia. Os efeitos adversos mais frequentes consistem em febre, fadiga, exantema, cefaleia, sonolência e náusea. A neviparina é aprovada no tratamento da infecção HIV-1 em adultos e crianças em combinação com outros agentes antirretrovirais como AZT e didanosina. Delavirdina. A delavirdina é uma heteroarilpiperazina com perfil de atividade antiviral e mecanismo de ação similares à neviparina. Pode ocorrer resistência específica, como também a cruzada com outros inibidores não nucleotídeos da transcriptase reversa. A erupção cutânea é o efeito adverso mais comum que ocorre em 18% a 36% dos pacientes. Há relatos de exantemas graves, incluíndo a síndrome de Stevens-Johnson. Outros efeitos adversos podem incluir fadiga, cefaleia e náusea. A delivirdina não é empregada amplamente em associação com outros agentes antirretrovirais devido a meia- vida curta e o esquema posológico de três doses diárias. Efavirenz. O efavirenz é um inibidor não competitivo da transcriptase reversa com o mesmo mecanismo de ação, perfil de toxicidade e resistência similar aos da neviparina. Erupção cutânea ocorre frequentemente em 27% dos pacientes. Os efeitos adversos mais importantes envolvem o sistema nervoso central (sonolência, insônia, tontura, disforia, depressão, alucinações) são relatados em mais de 50 % dos pacientes. È contraindicado em mulheres grávidas. O efavirenz foi primeiro agente antirretroviral aprovado para uso em dose única diária. A monoterapia inicial de curto prazo mostrou substancial redução do HIV no plasma, mas recomenda-se o uso em associação com outros agentes antirretrovirais. INIBIDORES DA PROTEASE SAQUINAVIR (Protótipo). O saquinavir é um peptídeo mimético da classe da hidroxietilamina. É ativo contra HIV-1 e HIV-2. A protease do HIV cliva a cadeia de poliproteínas (gag-pol) precursoras de enzimas e proteínas estruturais para formação do vírus. O saquinavir liga-se ao sítio da protease do HIV impedindo o processo de maturação viral. A resistência ao saquinavir está associada a mutação na protease HIV. A biodisponibilidade oral em cápsulas de gelatina é apenas de 4%. O saquinavir é metabolizado pelas isoformas hepáticas CYP3A4, sendo o fármaco e seus metabólitos eliminados primariamente pela bile e pelas fezes. A excreção urinária é de apenas 3% da dose administrada. Os efeitos adversos mais comuns consistem em náusea, vômito, diarreia e desconforto abdominal. Usos terapêuticos. O saquinavir foi aprovado para o tratamento de infecção por HIV. Doses altas (1.200 mg/ 8 horas) e a combinação com ritonavir são recomendações para obtenção de resultados clínicos semelhantes aos dos outros inibidores da protease do HIV. Ritonavir. O ritonavir é um peptídeo mimético designado para o complemento do C2-simétrico do sítio ativo da protease do HIV. É um inibidor das proteases do HIV-1 e HIV2. A absorção oral do ritonavir é rápida e dependendo da formulação pode ser levemente influenciada por alimentos. Os efeitos adversos mais comuns consistem em distúrbios gastrintestinais (anorexia, paladar alterado, diarreia, dor abdominal e náusea), parestesias perioral e periférica, hipercolesteremia e hipertrigliceridemia. Entre pacientes com cepas susceptíveis de HIV-1, o ritonavir como um agente único mostrou-se eficaz, 552 contudo é frequentemente empregado em associação com outros agentes antirretrovirais devido à toxicidade gastrintestinal. Indinavir. O indinavir é um peptídeo mimético da classe do hidroxietileno. O fármaco é rapidamente absorvido após administração oral, atingido pico de concentração máxima de 1 hora. Os efeitos adversos mais comuns consistem em cristalúria e nefrolitíase. Foram também relatados outros efeitos adversos, tais como hiperbilirrubinemia indireta, trombocitopenia, complicações dermatológicas e distúrbios gastrintestinais. Numerosos estudos clínicos mostraram a eficácia da associação do indinavir com zidovudina e lamivudina como também com os análogos nucleosídeos. Nelfinavir. O nelfinavir é um inibidor da HIV protease não peptídico que é ativo contra HIV-1 e HIV2. A absorção oral do ritonavir é mais lenta que outros fármacos da classe, atingindo o pico de concentração entre 2 a 4 horas. Os efeitos adversos mais comuns consistem em diarreia e flatulência. O nelfinavir é indicado para o tratamento de infecções de HIV em adultos e crianças em associação com outros agentes antirretrovirais. Amprenavir. O amprenavir é um inibidor de protease não peptídico da classe N, N – disubstituido (hidroxietil) amino sulfonamida. O fosamprevenir é o pró-fármaco do amprenavir e tem a vantagem de aumentar a solubilidade e melhorar a biodisponibilidade oral. Os efeitos adversos mais comuns associados ao amprenavir consistem em gastrintestinais e incluem náusea, diarreia e vômitos. Hiperglicemia, fadiga, parestesias e erupção cutânea são também relatadas. Estudos clínicos demonstraram benefício virológico em pacientes tratados com amprenavir associado zidovudina e lamivudina como também na associação com ritonavir. Lopinavir. O lopinavir é um peptídeo mimético que é estruturalmente semelhante ao ritonavir, mas de 3 a 10 vezes mais potente contra HIV-1 in vitro. Vários estudos clínicos demonstraram melhora da eficácia na associação aprovada de lopinavir e rotanavir em doses subterapêuticas. O lopinavir é rapidamente absorvido após administração oral. Os efeitos adversos mais comuns consistem em náusea, vômito e diarreia. Estudos clínicos comparativos mostram que o lopinavir tem atividade antirretroviral comparável a outros potentes agentes antirretrovirais. Atazanavir. O atazanavir é um azapeptídeo e com C2-simétrico na estrutura química. É um recente inibidor das proteases HIV-1 e HIV2. A absorção oral do atazanavir é rápida, ocorrendo pico de concentração máxima em 2 horas após administração. Como o indinavir, o atazanavir causa hiperbilirrubinemia não conjugada. Os efeitos adversos mais comuns consistem em náusea, vômito e diarreia. Estudos clínicos randomizados mostram que os efeitos virológico e CD4 do atazanavir foram similares àqueles do nelfinavir. Outros estudos clínicos recomendam a associação de atazanavir com baixas doses de ritonavir para aumentar a eficácia. INIBIDORES DA ENTRADA (FUSÃO) ENFUVIRTIDA (Protótipo). A enfurvirtida foi inibidor da entrada disponível. É um peptídeo sintético de 36 aminoácidos que conserva alto grau de sequência entre cepas de HIV-1. Em razão disso, foi inicialmente desenvolvida como um possível componente de vacina. A enfuvirtida bloqueia as interações N36 e C34 da sequência gp41 da glicoproteína do envelope viral, impedindo a formação de configurações necessárias para fusão da membrana e entrada viral na célula hospedeira. O HIV pode desenvolver 553 resistência à enfurvitida através de específica mutação no domínio de ligação gp41. A biodisponibilidade subcutânea da enfuvirtida é de 84% comparada com a intravenosa. O pico de concentração após administração subcutânea é de 4 horas em média, sendo que a meia-vida de eliminação é de 3,8 horas. A eenfluvirtida liga-se em 98% às proteínas plasmáticas, principalmente albumina. O metabolismo parece ocorrer sem a participação do sistema citocromo P450, sendo apenas detectado um metabólito desamidado. Os efeitos adversos mais frequentes consistem em reações nos locais da injeção, incluindo dor e eritema. O uso da enfuvirtida foi aprovado em associação com outros agentes antirretrovirais em pacientes previamente tratados que evidenciam replicação persistente do HIV apesar da terapia. Contudo, custo e a toxicidade cutânea do fármaco, reservam o uso clínico da enfuvirtida para pacientes que tiveram insucesso terapêutico com outros agentes antirretrovirais. Novos fármacos antirretrovirais. Varias novas classes de fármacos se encontram em fase de investigação como os inibidores de entrada (inibidores de ligação), antagonistas de receptor de quemocina (CRR5 e CXCR4), inibidores de integrase, inibidores do processo gag, antagonistas de proteínas reguladoras (inibidores VIF) e imunomodificadores (vacinas terapêuticas). AGENTES ANTI-HERPÉTICOS ACICLOVIR (Protótipo). É o 9-2 (2-hidroxietoximetil) guanina; acicloguanosina ou ACV. O valaciclovir é o pró-farmaco (éster L-valil do aciclovir), sendo seus efeitos similares aos do aciclovir. As concentrações plasmáticas após administração oral ou intravenosa (IV) excedem a CIM in vitro para HSV1 e HSV2 (média de 1,2 µM) e para muitas cepas de VZ (média de 5,2 µM). O ACV inibe o vírus Epstein-Barr (EBV) in vitro, mas não tem efeito no genoma viral latente. Embora algumas cepas de CMV se mostrem sensíveis in vitro, os estudos clínicos são desapontadores. Sua ação envolve duas enzimas específicas virais, a timidina-quinase e a DNA polimerase, o que o torna mais “vírus específico” que os fármacos anteriores. O ACV é 300 a 3.000 vezes mais tóxico para o herpesvírus (HSV) que para as células normais. O fármaco é fosforilado dentro da célula mais rápida e efetivamente pela timidina-quinase específica (TK) dos herpesvírus, chegando ao ACV monofosfato, 40 a 100 vezes mais aumentado nas células infectadas que nas não infectadas. A fosforilação subsequente por enzimas celulares leva ao seu derivado aciclovir GTP (aciclovir-guanosinatrifosfato). O aciclovir GTP inibe e/ou serve como substrato à DNA polimerase específica dos herpesvírus. O HSV1, o HSV2 e o VZV são providos de sua timidina-quinase, o que não ocorre com o citamegalovírus (CMV) e o EBV, embora esse último potencialmente deva responder ao fármaco, pela sua DNA polimerase altamente sensível (100 vezes mais sensível ao aciclovir GTP que a αpolimerase celular). A resistência ao fármaco pode surgir por diversos mecanismos, o que é observado in vitro em cepas de HSV1, HSV2 e VZ. O mais comum para o HSV é a mutação, levando à produção diminuída de TK. Mutantes também podem levar à produção de DNA polimerase menos sensível ao aciclovir GTP, embora essa forma não tenha sido ainda observada clinicamente. Resistência do HSV ao ACV surge rapidamente in vitro. Considerando-se que os dois locus cromossômicos são para TK e DNA polimerase, torna-se possível a resistência 554 cruzada com PFA, F3T e IDU. Os níveis terapêuticos adequados são obtidos após administração intravenosa (sem os problemas de solubilidade e administração de grandes quantidades de líquido) e oral, assim como concentrações inibitórias são encontradas em lesões genitais externas e humor aquoso após tratamento tópico. O ACV tem baixa toxicidade. Não tem potencial sensibilizante; preparações dérmicas e oftálmicas são bem toleradas. A toxicidade se manifesta principalmente após injeção IV rápida, em altas doses (bolus), o que causa alteração transitória da função renal e nefropatia obstrutiva, pela formação de cristais de ACV nos túbulos renais e/ou ductos coletores, por sua baixa solubilidade na urina, como demonstram os estudos em animais. Usos terapêuticos. A eficácia do ACV tem sido testada em indivíduos humanos, para o HSV labial e genital, encefalite pelo HSV, ceratite herpética, infecções pelo CMV, pelo EBV e pelo VZ. Infecções por HSV. Na primoinfecção pelo HSV, o ACV pode prevenir o estabelecimento do vírus latente nos gânglios sensoriais, se o tratamento for precoce. Se o tratamento for mais tardio, pode reduzir o número de neurônios latentes infectados. O ACV tópico ocular (unguento a 3%) mostrou-se tão efetivo quanto o Ara A e o IDU na úlcera de córnea dendrítica epitelial pelo HSV, mesmo recorrente, e naquelas provocadas pelo vírus VZ. O ACV tópico (5% diluído em propilenoglicol) mostrou-se ineficaz em reduzir a severidade do herpes labial, mesmo se iniciado em fase precoce do surto (fase de pródromos e eritema). Parece reduzir a excreção dos vírus, porém sem benefício clínico evidente.Em relação ao herpes genital primário, é usualmente causado pelo HSV2 e dura aproximadamente duas semanas. Outras viroses. Em relação ao EBV, o ACV inibe sua replicação em células linfoblastoides em concentrações não tóxicas ao crescimento celular. O ACV tópico (unguento a 2,5%) mostrou-se também eficaz na cura do vírus DNA da verruga (papiloma humano). Ganciclovir. O ganciclovir (9-[1, 3 dihidroxi-2-propoximetil] guanina) é um análogo do ACV. O valganciclovir (éster valil ) é um pró-farmaco do ganciclovir. É ativo contra HSV, CV e especialmente CMV. O ganciclovir inibe a síntese do DNA viral e, a exemplo do ACV, é fosforilado pela timidina-quinase do HSV e pela fosfotransferase do CMV. Apesar da baixa biodisponibilidade oral (menos que 10%), o ganciclovir é indicado para reduzir o risco de doença por CMV em receptores de transplante hepático. A mielossupressão é a principal toxicidade do ganciclovir, sendo que a neutropenia ocorre em cerca de 15 a 40% dos pacientes. Entre os efeitos adversos centrais destacam-se cefaleia, alterações comportamentais, convulsões e coma. O ganciclovir é eficaz para o tratamento da retinite por CMV em pacientes imunocomprometidos e na profilaxia da doença por CMV em pacientes transplantados. Cidofovir. O cidofovir (1-[(S)-3-hidroxi-2(fosfonometoxi)-propil] citosina é um análogo nucleotídeo citidínino com atividade inibitória contra herpes humano, papiloma, polioma, varicela e adenovírus. É um inibidor da síntese viral e, em contraste com o ganciclovir, a metabolização do cidofovir para difosfato ativo não é dependente de enzimas virais. O difosfato age como inibidor competitivo e como substrato alternativo da DNA 555 polimerase viral, inibindo competitivamente a síntese de DNA viral. A biodisponibilidade oral é muito baixa em pH fisiológico devido natureza iônica do cidofovir. A nefrotoxicidade é o principal efeito adverso dose-dependente da administração intravenosa de cidofovir. Outros efeitos adversos incluem cicloplegia, uveíte e reações de hipersensibilidade relacionadas ao uso associado com probenecida. O cidofovir por via intravenosa é eficaz no tratamento de retinite por CMV em pacientes infectados com HIV. O uso tópico de cidofovir é disponível na forma de gel para eliminação de vírus e lesões em alguns tipos de infecções. Penciclovir. O penciclovir (9-[4-hidroxi-3-hidroximetilbutil] guanina) é um análogo guanínico. O fanciclovir (éster diacetil do deoxi-penciclovir) é o pró-farmaco do penciclovor que é usado por via oral. O penciclovir é ativo contra HSV e CV e com potência similar ao ACV. É um inibidor menos potente da DNA polimerase viral que o ACV, porém na forma de trifosfato está presente em maior concentração e por um período de tempo mais prolongado nas células infectadas. O penciclovir tem baixa biodisponibilidade oral. O fanciclovir na forma oral e o penciclovir tópico são bem tolerados, sendo comparáveis ao ACV. O penciclovir na forma de creme a 1% é usado no tratamento da infecção de HSV labial recorrente. O penciclovir administrado intravenosamente tem eficácia comparável ao ACV no tratamento da infecção mucocutânea pelo HSV. Docosanol. O docosanol é um álcool de cadeia longa saturada que é usado no tratamento da herpes orolabial recorrente. É ativo contra o HSV através de bloqueio da fusão entre a membrana celular e o envelope viral, inibindo, assim, a entrada do vírus no interior da célula. O docosanol tópico é eficaz e bem tolerado quando administrado durante os sintomas prodrômicos da infecção pelo HSV. Fomiversen. O fomiversen é o primeiro oligonucleotídeo complementar (antisense) aprovado para a terapia CMV antiviral. A ligação complementar do fomiversen ao RNA mensageiro resulta na inibição da síntese de proteína da região precoce imediata do CMV, inibindo, assim, a replicação viral. O fomiversen é ativo contra CMV cepas resistentes à ganciclovir, cidofovir e foscarnet. A injeção intravítrea de formiversen é empregada no tratamento de CMV retinite em pacientes infectados com HIV. Os efeitos adversos oculares consistem em vitritite, cataratas, como também aumento da pressão intraocular. Recomenda-se, o uso intravenoso de fomiversen no tratamento de pacientes aidéticos com CMV retinite refratárias. Foscarnet (PFA). O foscarnet (ácido fosfonofórmico) é um pirofosfato análogo não nucleotídeo. É ativo contra todos herpesvírus e HIV. O PFA inibe a DNA polimerase produzida por vírus DNA (especialmente HSV, CMF e hepatite B) mais eficientemente que as DNA polimerases-α da célula hospedeira. Inibe a síntese de DNA complementar ao RNA do HIV por suprimir a transcriptase reversa. Os HSV resistentes ao PFA apresentam mutações na DNA polimerase viral. O PFA tem baixa biodisponibilidade oral, sendo que a infusão intravenosa (60 mg/kg/ 8 horas) produz pico de concentração plasmática entre 450 e 575 µM. A nefrotoxicidade e a hipocalcemia são importantes toxicidades dose-dependentes. Entre os efeitos adversos centrais estão cefaleia, tremor, convulsões e alucinações. Outras manifestações do PFA são febre, náusea, disfunção hepática, anemia e alterações eletrocardiográficas. A administração intravenosa do PFA é usada no tratamento da retinite por CMV em pacientes imunocomprometidos e nas infecções por HSV e VZ resistentes ao ACV e ganciclovir. Idoxuridina. Trata-se da 5-iodo-2-desoxi-uridina (IDU). 556 A IDU inibe a replicação de vários DNA-vírus, incluindo herpesvírus e poxvírus. O IDU é provavelmente inativo até que seja convertido enzimaticamente em nucleotídeo. O nucleotídeo formado age como inibidor competitivo, análogo da timidina, durante a biossíntese do DNA. Compete, portanto, com a fosforilação da timidina na síntese de DNA, incorporando-se ao DNA viral e celular. Consequentemente, o efeito viral do IDU resulta da quebra cromossômica e de alterações na síntese de proteínas virais. A resistência para o IDU desenvolve-se rapidamente in vitro e em pacientes com queratite pelo HSV. Pela administração IV, mostra vida média de 30 minutos com 20% de excreção urinária. Portanto, no homem é rapidamente excretado e metabolizado. Os efeitos adversos do IDU incluem dor, prurido e edema nos olhos e pálpebras. A incorporação ao DNA hospedeiro limita a aplicação do IDU, que deve ser restrita a uso tópico. Atualmente, pela sua eficácia, é utilizado apenas no tratamento tópico da ceratite pelo HSV. O uso cutâneo do IDU é controverso. Parece que diluído em dimetilsulfóxido (DMSO) pode ser obtido em altas concentrações (20 a 50%); se aplicado na pele, tem efeito contra lesões de HSV, inclusive herpes genital e do vírus VZ. Vidarabina. É a adenosina-arabinosídeo (Ara A) ou 9β-D-arabinofuranosiladenina. A vidarabina é ativa contra vírus de DNA como herpesvírus, poxvírus e hepdanavírus. Sua atividade antiviral parece ser devida ao bloqueio da síntese de DNA, tanto na célula hospedeira como no vírus, possivelmente pela inibição da ribonucleotídeo redutase pelo nucleotídeo adenosina arabinosídeo 5’-trifosfato. Dentro da célula, o Ara A é fosforilado no correspondente nucleotídeo citado, que age como competidor seletivo inibidor da DNA polimerase viral, sendo incorporado em DNA viral e celular. A resistência é devida a mutações na DNA polimerase viral, que pode ser selecionada in vitro. O Ara A é relativamente insolúvel e, para sua administração sistêmica, utilizamse grandes volumes de líquido, via intravenosa, em cerca de 12 horas, numa diluição de 0,45 mg/mL. Doses usuais dE Ara A (até 15 mg/kg/dia) estão associadas a leve toxicidade como inapetência, náuseas, vômitos e diarreia em 20% dos casos. Maiores concentrações se associam em 2 a 10% dos pacientes à toxicidade neurológica com tremores, parestesias, alucinações, disartria, mioclonias, alterações de eletroencefalograma, confusão mental, ataxia, convulsões e encefalopatia grave acompanhada de coma. icas e carcinogênicas. O Ara A em solução oleosa para uso tópico a 3% é altamente eficaz na ceratite herpética, com menor toxicidade que o IDU ou o F3T. Faz-se referência à eficácia do Ara A intravenosa no tratamento da encefalite por HSV, herpes neonatal e nas infecções pelo vírus VZ, especialmente no herpes zoster do indivíduo imunossuprimido. Entretanto, nessas indicações tem sido substituído pelo ACV. Trifluridina. A trifluridina (5-trifluorometil-2´-deoxiuridina, F3T) tem ação semelhante ao IDU, sendo o monofosfato fosforilado em trifosfato, o qual se incorpora ao DNA viral, causando uma transcrição defeituosa do RNA mensageiro viral e a produção de proteínas virais incompetentes. A F3T apresenta menor toxicidade quando utilizada no tratamento de úlceras dendríticas e úlceras ameboides causadas pelo HSV e num tempo relativamente curto. Muito embora a concentração de F3T (1% nas gotas oculares) seja 10 vezes maior que a do IDU, constitui uma alternativa altamente satisfatória, pois sua efetividade é também maior e com relativa ausência de efeitos adversos. Raramente causa hipersensibilidade, muito embora sensação de queimadura, edema palpebral e dermatite de contacto em pálpebras possam surgir. Daí se indicar seu uso até oito vezes ao dia, por não mais que 21 dias apenas no herpes ocular. 557 AGENTES ANTI-INFLUENZA Amantadina. É uma amina primária de estrutura simétrica (1-adamantanamina), usada clinicamente como cloridrato. A rimantadina é um derivado α-metil (α-metil-1adamantina cloridrato). A amantadina inibe a replicação do vírus da influenza A em baixas concentrações (0,03 a 1,0 µg/mL) in vitro. Não afeta adsorção do vírus, nem a replicação viral. É possível que iniba o transporte do vírus dentro da célula. Há evidências que atue em fase precoce da penetração ou na decapsidação do vírus RNA, daí a relativa ausência de toxicidade na célula hospedeira. Por administração oral é quase inteiramente absorvido via gastrintestinal. Efeitos adversos são notados em alguns pacientes. Doses usuais podem levar a sintomas neurológicos menores em 20% dos pacientes, a saber: cefaleia, tonturas, insônia, nervosismo, dificuldade em concentração e desorientação. Os estudos indicam que o uso profilático da amantadina resulta em elevada proteção para a infecção provocada pelo vírus influenza A e variantes antigênicas. No tratamento, mesmo iniciado 24 a 48 horas após o início dos sintomas, em metade dos casos, reduz a duração total da doença, o tempo de febre e eliminação do vírus, sem reduzir significativamente as complicações da doença. A amantadina em altas doses (superior a 300 mg/dia) é útil na doença de Parkinson (ver Capítulo 28). Oseltamivir. O oseltamavir [(3R, 4R, 5R, 5S)-4acetilamino-5-amino-3(1-etilpropoxil)-1ciclohexeno-1-ácido carboxílico] é um análogo do ácido siálico que é inibidor seletivo da neuraminidase do vírus influenza A e B. A neuraminidase é uma glicoproteína essencial para replicação e liberação do vírus. A interação do oseltamavir com a neuraminidase causa alteração conformacional no sítio da enzima e inibe sua atividade. Por conseguinte, acarreta agregação viral na superfície celular e reduz a difusão viral no trato respiratório. A resistência ao oseltamavir in vitro está associada a mutações na neuraminidase e hemaglutinina viral. A administração oral de oseltamavir está associada com náusea, desconforto abdominal e vômito. O oseltamavir é eficaz no tratamento e prevenção da influenza A e B. No tratamento de adultos com influenza aguda é empregado oseltamavir (75 mg/ 3X dia, durante 5 dias) e para crianças a dosagem é ajustada ao peso corpóreo. Na profilaxia da influenza é usado oseltamavir (75mg /dia). Zanamivir. O zanamivir (4-guanidino-2, 4 dideoxi-2,3-deidro-N-acetil ácido neurâmico) é um análogo do ácido siálico que apresenta mecanismo de ação semelhante ao oseltamavir. A biodisponibilidade oral do zanamivir é baixa (< 5%), sendo administrado através de inalação oral na forma de pó seco em transportador de lactose. O zanamivir é bem tolerado por adultos e crianças. Não se recomenda o uso tópico de zanamavir em pacientes asmáticos ou com doenças pulmonares obstrutivas crônicas. O zanamavir inalado é eficaz no tratamento e prevenção das infecções do vírus da influenza A e B. A dosagem (10 mg/ 3x dia/ durante 5 dias) é empregada no tratamento de adultos e crianças de 5 anos. Na profilaxia da influenza é usado zanamavir uma inalação ao dia, mas não por via intranasal. AGENTES ANTI-HEPATITES 558 Adefovir. O adefovir dipivoxil (9-[2-bis[(pivaloiloxi) metoxil]etil]etil adenina) é um pro-fármaco do adefovir, um nucleotídeo fosfonato acíclico. É inibitório in vitro contra vírus DNA e RNA, mas o uso clínico é limitado ao vírus da hepatite B (HBV). Como análogo da adenosina monofosfato, o adefovir é convertido no interior das células por cinases a difosfato que inibe competitivamente a DNA polimerase do HBV e transcriptase reversa e determina a interrupção da cadeia de síntese do DNA viral. A biodisponibilidade oral do adefovir é de cerca de 30 a 60%. A nefrotoxicidade é disfunção tubular são efeitos adversos dose-dependente. Outros efeitos adversos consistem em cefaleia, diesconforto abdominal e diarreia. O adefovir foi aprovado para o tratamento de infecções crônicas de HBV. Estudos clínicos recentes mostraram que o adenovir (10 mg/dia) produziu redução dos níveis séricos de DNA viral, melhora na histologia hepática e normalização de aminotransferase. Ademais, ocorreu a regressão de cirrose em alguns pacientes. Lamivudina. A lamivudina é um análogo nucleotídeo que já foi descrito anteriormente como inibidor da HIV transcriptase reversa. Em células infectadas por HBV, a lamivudina é convertida por enzimas celulares a trifosfato que inibe competitivamente a DNA polimerase/ transcriptase de HBV e causa a interrupção da cadeia. A meia-vida do trifosfato intracelular é cerca de 17 a 19 horas. O perfil farmacocinético já foi descrito anteriormente. A lamivudina é bem tolerada nas doses orais (100 mg/dia) empregadas para o tratamento de infecções crônicas de HBV. A terapia crônica com lamivudina mostrou supressão do DNA viral, melhora na fibrose hepática e normalização dos níveis de aminotransferase. O aparecimento de cepas mutantes de HBV resistentes à lamivudina limitam a terapia crônica em pacientes com hepatite. Interferons. Os interferons são citocinas que apresentam ações antiviral, imunomoduladora e antiproliferativa. O interferon é produzido pelas células (p. ex. linfócitos e macrófagos) em resposta a infecções virais e por outros parasitas intracelulares facultativos ou obrigatórios. Tipos de interferon. Atualmente são classificados três tipos de interferon, com estruturas moleculares e propriedades diferentes: 1. Interferon alfa (α): antigamente conhecido como interferon tipo 1, é produzido por leucócitos no sangue periférico (linfócitos), baço, células linfoides e linhagens linfoblastoides; 2. Interferon beta (β): também conhecido como interferon tipo II, é produzido por linhagens diploides de fibroblastos humanos; 3. Interferon gama (γ): conhecido inicialmente como interferon imune, é produzido por linfócitos sensibilizados em resposta a mitógenos, antígenos e citocinas específicas. Os mecanismos de ação dos interferons são complexos. Os interferons ligam-se a receptores celulares específicos que sinalizam a produção de várias proteínas antivirais. As proteínas induzidas pelos interferons são duas enzimas: 2’-5’-oliginoadenilil sintetase, que sintetiza uma série de oligonucleotídeos a partir do trifosfato de adenosina e uma proteínaquinase, que fosforila e inativa a proteína envolvida na síntese de proteínas, o fator 2 de iniciação eucariótico (eIF-2). Os oligonucleotídeos ativam as endorribonucleases celulares a clivarem o RNA mensageiro viral, enquanto que eIF-2 inativado não promove a síntese de proteínas. Os efeitos dos interferons na resposta imune se resumem em modulação da anticorpogênese, inibição da resposta mitogênica dos linfócitos, ativação dos macrófagos e 559 da atividade dos linfócitos T killer. O interferon alfa desaparece da circulação após administração intravenosa, e a sua meia-vida é de cerca de 40 minutos. A meia-vida do interferon alfa aplicado via intranasal é de 20 minutos. Os efeitos adversos do interferon alfa incluem febre, cefaleia, dor local, anorexia, fadiga, confusão, mal-estar e linfocitopenia, que surgem geralmente duas a quatro horas após administração de doses altas. Outros efeitos podem ocorrer, como distúrbios gastrintestinais, perda de peso, parestesias e supressão de medula óssea (linfocitopenia, granulocitopenia e trombocitopenia). As alterações hematológicas são usualmente reversíveis e dose-dependentes. A administração prolongada (mais de dois meses) se associa à perda de cabelo (alopecia). Dos efeitos adversos, é preocupante o estado letárgico que aparece após uma semana de administração, com profunda anorexia e sonolência. Pode ainda ser demonstrada a diminuição de anticorpos no organismo e da atividade de enzimas hepáticas. Os interferons são usados no tratamento de várias infecções virais, como HBV, HCV e AIDS; na hepatite crônica pelo vírus B, cuja terapia a longo prazo mostrou benefício no sentido de limitar a infectividade do portador e erradicar a infecção crônica. Os interferons α-2β e α mistos são aprovados no tratamento da hepatite C crônica. Como agente antiviral também mostra certo benefício em pacientes com rinovírus tipo 4, com varicela, com herpes zoster e herpes simples. Mas é no tratamento do câncer com interferon que as maiores esperanças estão concentradas desde 1971 (ver Capítulo 54). Ribavirina. A ribavirina (1-β -D-ribofuranosil – 1-2-4-triazol-3-carboxamida) é um nucleosídeo sintético análogo à guanosina, convertido em sua forma ativa por fosforilação. É um fármaco derivado da pirazomicina, antibiótico obtido de cepas de Streptococcus candidus, de amplo espectro. A ribavirina inibe a replicação de vários vírus DNA e RNA, incluindo herpesvírus, poxvírus e retrovírus. Dentro da célula é metabolizado por fosforilação, deribosilação e hidrólise, dando origem a ribavirina 5’-monofosfato, que inibe a enzima inosina monofosfato dehidrogenase (que existe só na célula viral), interferindo com a biossíntese dos nucleotídeos da guanosina, dos quais depende a síntese de RNA mensageiro viral. Em outras palavras, inibe a síntese de RNA e de DNA e a síntese proteica, impedindo a produção de partículas virais infecciosas, por inibir precocemente a replicação. Por outro lado, a inibição da RNA polimerase do vírus da influenza ocorre após conversão da ribavirina em seu derivado 5-trifosfato. Tem toxicidade mínima na síntese de DNA celular. Ainda não foi atribuída resistência viral ao fármaco. A ribavirina é rapidamente absorvida por via oral e distribuída aos tecidos. A toxicidade, o fármaco é bem tolerado, embora doses maiores de 900 a 1.200 mg/dia ou terapia prolongada possam condicionar queda da hemoglobina e dos glóbulos vermelhos, além de dobrar a contagem de bilirrubina não conjugada. Essas complicações são, em geral, reversíveis com a suspensão do fármaco. Cefaleia frontal, cólicas abdominais e fadiga podem ocorrer. A ribavirina em associação com o interferon alfa-2b por via SC são eficazes para o tratamento de hepatite C crônica. O espectro da ribavirina é também para algumas viroses DNA e RNA. A terapia através do aerossol parece ser a maneira mais eficaz para se tentar melhorar os sintomas e as manifestações da influenza A. Da mesma forma, a utilização em aerossol tem se mostrado eficaz no tratamento da parainfluenza e vírus 560 sincicial respiratório. Já os estudos no herpes simples genital, hepatite B e influenza A e B, utilizando-se a ribavirina por via oral na dose de até 1 g/dia, por cinco dias, têm-se mostrado inconclusivos. OUTROS AGENTES Imiquimod. O imiquimod [1-(2-metilpropil)-1 H-imidazol [4,5-c] quino-lin-4 amina] é um novo agente imunomodulador que é eficaz para o tratamento tópico de condiloma acuminado (verrugas) e outras condições dermatológicas. A aplicação tópica de creme a 5% em verrugas genitais externas induz a resposta local de IFN-α, -β, e TNF- α, causando redução da carga viral e de tamanho das verrugas. Os efeitos adversos mais comuns consistem de eritema, prurido e queimação. O imiquimod é aplicado topicament (3x/semana, durante 16 semanas) para o tratamento de verrugas genitais externas e periorais produz eliminação completa das verrugas em 50% dos pacientes. NOVOS AGENTES VIRAIS Alguns agentes antivirais que se encontram em desenvolvimento clínico, excluíndo aqueles que já foram descritos para HIV infecções podem ser agrupados em: a) HBV (entecavir, clevudina, entricitabina, telbivudina e tenofovir); b) HCV (viramida, BILN 2061 e NM 283); c) Herpes simples (resiquimod); d) Citomegalovírus (maribavir); e) Vírus da influenza (peramivir e R-118958) e f) rinovírus ( pleconaril e sICAM-1). BIBLIOGRAFIA DE ARAÚJO, E.S.; MENDONÇA, J.S.; BARONE, A.A.; GONÇALES, F.L.; Jr, FERREIRA, M.S.; FOCACCIA, R.; PAWLOTSKY, J.M. Consensus of the Brazilian Society of Infectious Diseases on the management and treatment of hepatitis C. Braz. J. Infect. Dis., v.11, p.446-450, 2007. BALFOUR, H.H. Antiviral drugs. N. Engl. J. Med., v.340, p.1255-1268, 1999. BOLTZ, D.A.; ALDRIDGE, J.R. Jr; WEBSTER, R.G.; GOVORKOVA, E.A. Drugs in development for influenza. Drugs, v.70, p.1349-1362, 2010. HAYDEN, F.G. Antiviral drugs (other than antiretrovirals). 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Esta grande variabilidade biológica dificulta a melhor abordagem terapêutica para o paciente. O êxito terapêutico depende, então, do conhecimento clínico de cada neoplasia e da habilidade em formular um esquema básico apropriado para cada situação clínica. Embora o objetivo a ser atingido no tratamento do câncer seja a cura, na maioria das vezes ela ainda não é possível, porém frequentemente podem-se obter efeitos paliativos e prolongamento da sobrevida. QUIMIOTERAPIA DO CÂNCER Os avanços na quimioterapia de doenças neoplásicas foram obtidos não só pela identificação de novos agentes, mas também por ter sido observado que combinações de fármacos, planejadas racionalmente, apresentam alta potencialidade curativa. Esses agentes antineoplásicos intervêm, ao nível patogenético e nas aberrações da divisão celular. Ciclo celular. As características do ciclo celular , bem como da cinética celular, transmitem várias e importantes propriedades para a atividade dos agentes quimioterápicos. A mais importante delas é a chamada ciclo-dependência dos fármacos. • Classe 1: fármacos ciclo-independentes são aqueles que podem destruir tanto as células que estão em divisão quanto as que estão em repouso (G0) ao tempo da exposição. P. ex. mostarda nitrogenada, nitrosureias, radiação gama. • Classe 2: agentes fase-específicos são aqueles que destroem as células numa fase específica do ciclo celular. Não afetam as células em G0. Os fármacos dessa classe incluem a vinblastina e o metotrexato. Apresentam especificidade para um estágio particular do ciclo celular. • Classe 3: fármacos ciclo-dependentes, porém não dependentes de fase, são aqueles que destroem as células que estão em ciclo celular no momento da exposição ao agente quimioterápico, independentemente da fase em que se encontram. Por exemplo, alquilantes, antraciclinas, actinomicina. Com esses conhecimentos, a quimioterapia antitumoral conseguiu alicerçar melhor seus fundamentos, podendo então reconhecer em bases científicas que os diferentes grupos de fármacos têm sua ação preferencial em uma ou outra 562 fase do ciclo celular, ou ainda em todas as fases, havendo a necessidade de se utilizar vários fármacos em conjunto, o que denominamos de poliquimioterapia, em ciclos, descontínuos, respeitando sempre os intervalos necessários para recomposição das populações celulares normais. Uso racional de antineoplásicos. Os vários agentes quimioterápicos podem interferir em muitos desses processos celulares essenciais. Resumiremos a seguir os fármacos antineoplásicos disponíveis na terapia do câncer, suas dosagens e as necessárias precauções na sua administração (Quadro 54-1). As dosagens indicadas são aquelas comumente utilizadas quando os fármacos são empregados como monoquimioterapia em pacientes abaixo dos 70 anos com boa performance, status e adequada função medular, hepática e renal. Em pacientes submetidos a tratamentos anteriores com radioterapia (p. ex. de tórax, coluna vertebral, pélvis) ou previamente tratados com quimioterapia por longos períodos de tempo ou naqueles com metástases ósseas disseminadas, a dose do fármaco precisa ser adaptada individualmente, devendo geralmente ser reduzida para cerca de 2/3 da dose convencional. A dosagem dos medicamentos necessita também ser reajustada nos casos onde haja prejuízo da função de certos órgãos, isto é, naqueles onde ocorre alteração do metabolismo ou eliminação de fármacos. Para a maioria dos fármacos antitumorais, o principal fator dose-limitante é a mielossupressão, tanto para a mono como para poliquimioterapia. Sabe-se que, tanto com a mono como com a poliquimioterapia, são obtidos melhores resultados quando a dose total permitida é administrada. Portanto, é melhor, se houver necessidade, aumentar o intervalo entre as administrações do que reduzir as quantidades dos fármacos por ciclo (redução da dose média). FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS Tradicionalmente, esses fármacos são divididos em agentes alquilantes, antimetabólitos, produtos naturais (que englobam os antibióticos antineoplásicos, os alcaloides e as enzimas), fármacos diversos e hormônios e análogos. Esta classificação permite distinguir tanto a origem do composto como seu mecanismo de ação. Quadro 54-1. Agentes quimioterápicos utilizados no tratamento de neoplasias Classificação Fármaco Agentes alquilantes Mecloretamina Mecanismo de ação Ligacão cruzada com o DNA Indicações Posologia Doenças de Hodgkin 0,4 mg/kg ou 10 mg/m2 IV em dose única ou dividida 563 Agentes alquilantes (continuação) Ciclofosfamida Ligacão cruzada com o DNA Leucemias, linfomas, câncer de mama, pulmão, neurobasto ma, tumor de Wilms Clorambucila Ligação cruzada com o DNA Leucemia linfática crônica Melfalana Ligacão cruzada com o DNA Bussulfano Ligacão cruzada com o DNA Mieloma múltiplo, mama e ovário Leucemia mieloide crônica Dacarbazina Ligacão cruzada com o DNA Carmustina Ligacão cruzada com o DNA Lomustina Ligacão cruzada com o DNA Melanoma maligno, doenças de Hodgkin, sarcoma de partes moles Doenças de Hodgkin, linfomas, tumores cerebrais primários Doenças de Hodgkin, outros linfomas 2a3 mg/kg/dia VO ou IV 4a8 mg/kg/dia IV por seis dias, seguida de 1a5 mg/kg/dia VO 0,1 mg/kg VO por três a seis semanas (4 a 10 mg/dia em dose única) 6 mg/dia VO por duas a três semanas 2a8 mg/dia VO (1 a 3 mg/dia doses de manutençã o) 3,5 mg/kg/dia IV por 10 dias 100 a 200 mg/m2 IV em dose única a cada seis semanas 130 mg/m2 VO em dose única a cada seis semanas 564 cabeça e hepatomas 200 mg/m2 VO em dose única a cada seis semanas 500 mg/m2 IV em dose única durante cinco dias 100 mg/m2 IV uma vez a cada quatro semanas 0. osteossarco mas Leucemias agudas. ovário. ou 15 mg/kg semanalme nte por seis semanas 100 a 200 mg/m2/dia IV por cinco a sete dias 30 mg/m2 IT a cada quatro dias 565 . coriacarcin omas. adenocarci noma no trato digestório. linfomas malignos. sarcoma osteogênic o Leucemias agudas Carcinoma de mama. bexiga.5 mg/kg IV duas vezes por semana 12 mg/kg/dia IV por quatro dias. bexiga.Agentes alquilantes (continuação) Antimetabólitos Semustina Ligacão cruzada com o DNA Estreptozocina Ligacão cruzada com o DNA Cisplatina Ligacão cruzada com o DNA Metotrexato Inibe a síntese de purinas Inibe a redutase fólica Mercaptopurina Inibe a síntese de purinas Inibe as interconversõ es de nucleotídeos Fluorouracil Inibe a enzima timidilato sintetase e a síntese de DNA Gliomas malignos. carcinomas de ovário. pâncras.2 a 0. hipernefro mas Carcinoma pancreático metastático Tumores de testículos. Citarabina Gemcitabina Produtos naturais Inibe a síntese de DNA e a função do RNA Inibe a síntese de DNA Leucemias agudas e linfomas 2.5 mg/kg/dia Câncer pancreático e ovariano Doença de Hodgkin. carcinoma de mama Câncer de ovário.6 mg/kg IV em dose única Esquema posológico não definido 50 a 100 mg/m2/5 dias 1. doença de Hodgkin.8 a 1 mg/kg/dia IV por três a seis dias 10 a 20 566 . rabdomioss arcoma Tumores de testículos.1 a 0. mama. neuroblasto ma. tumor de Wilms.01 mg/kg IV para adultos 2 mg/m2 semanalme nte para crianças Vincristina Inibe a função dos microtúbulos Vinblastina Inibe a função de microtúbulos Paclitaxel Inibe a função de microtúbulos Etoposida Bloqueio da topoisomerase Topotecano Bloqueio da Daunorrubicina Inibe a síntese de RNA Intercala-se com o DNA Câncer do ovário Leucemias agudas linfocíticas e granulocíti cas Bleomicina Quebra na Carcinomas topoisomerase 0.200 mg/m3 0. leucemia linfática aguda. outros linfomas.5 mg/m3/dia 30 a 60 mg/m2/dia IV por três dias ou uma vez por semana 0. cabeça Câncer testicular 1.000 a 1. mieloma. esôfago. unidades/m 2 semanalme nte ou duas vezes por semanas 2 mg/m2/dia por cinco dias (repetir após dois dias) 80 mg/kg VO em dose única a cada três dias ou 20 a 30 mg/kg/dia VO em dose única 2a4 mg/kg/dia VO por sete dias (depois dose de 4 a 6 mg/kg/dia) 100 mg/m2 IV (dose máxima) 20-100 mg/dia VO 50-100 mg/cada dois dias VO 567 . pele. linfomas malignos Leucemia linfocítica aguda e crônica. testículo. melanoma Mitoxantrona Inibe a síntese de NDA e RNA Prednisona Correção do balanço hormonal devido ao hiperestrionis mo e Carcinoma de mama. leucemias agudas. reto e bexiga Mitomicina Ligacão cruzada com o DNA Hidroxiureia Inibe a síntese do DNA Leucemias agudas. doença de Hodgkin e outros linfomas Adenocarci noma gástrico. leucemia mieloide crônica Procarbazina Inibe a síntese de RNA e proteínas Doença de Hodgkin. de cólon.cadeia e fragmentação do DNA Fármacos diversos Hormônios e inibidores espinhocelulares de cabeça e pescoço. doença de Hodgkin. B) Derivados das etileniminas (altetramina. TEM. semustina. ifosfamida.Medroxiprogesterona Hormônios e inibidores Dietilestilbestrol Tamoxifeno Aminoglutetimida Danazol competição com estrógenos ao nível do receptor Idêntico à prednisona câncer de mama Inibição da produção de andrógeno Competição com o estradiol ao nível do receptor Bloqueia a secreção de cortisol e inibe parcialmente a produção de testoterona. lomustina. progesterona etc. melfalana). bem como o antibiótico 568 . D) Derivados do triazeno (dacarbazina. clorambucila. tiotepa).5 mg/três vezes ao dia VO 20 a 40 mg VO por 4 a 10 semanas Câncer de mama 250 mg/quatro vezes/dia VO com 40 mg hidrocortis ona Câncer de mama 600-1. E) Nitrosureias (carmustina.800 mg/dia VO AGENTES ALQUILANTES Os agentes alquilantes com reconhecida eficácia clínica são os seguintes: A) Derivados da mostarda nitrogenada (mecloretamina. C) Alquil-sulfonados (bussulfano). Inibição da esteroidogêne se adrenal e gonadal Ligação com receptores de progesterona e andrógenos Câncer de mama e próstata Câncer de mama Câncer de mama e endométrio 100-200 mg/dia VO 200-600 mg/dia vezes por semana VO 1. temozolamida). ciclofosfamida. A ciclofosfamida pode ser administrada por via oral. amino. Como sua atividade não depende da síntese de DNA. Estas substâncias têm a capacidade de formar ligações covalentes com os ácidos nucleicos. Ciclofosfamida.estreptozocina). portanto. De um modo geral. intrapleural e intraperitoneal. em solução tópica. eles podem afetar células que estão em qualquer fase do ciclo celular. Sua atividade biológica está baseada na presença do grupo bis (2-cloroetil). sendo um dos 569 . carboxílicos e imidazólicos. alopecia e cistite hemorrágica estéril (em 5 a 10% dos pacientes). Assim. produzindo então os compostos ativos mostarda fosforamida e acroleína. podem ser observados efeitos colinérgicos. mielossupressão. lipossolubilidade. sendo também eficaz. reatividade química. A ciclofosfamida apresenta um amplo espectro de atividade clínica. porque podem ocorrer danos teciduais graves. por essa propriedade. possuidores de radicais alquil-eletrofílicos (R-CH2-CH2+). O principal efeito tóxico consiste no aparecimento de mielossupressão e de sintomas gastrintestinais como náuseas e vômitos. sendo geralmente utilizada por via oral e intravenosa. intravenosa. Mecloretamina. incluindo também grupos biologicamente importantes. Todos os compostos desse grupo apresentam um mecanismo de ação comum. Os efeitos adversos mais comuns são: aparecimento de náuseas. ele provavelmente não será sensível a outro fármaco da mesma classe. Em altas doses. A mecloretamina foi a primeira mostarda nitrogenada a ser introduzida na prática clinica. deve-se evitar o extravasamento do mesmo na pele e no tecido subcutâneo. F) Cisplatinum (cisplatina). sendo ativado no fígado pelo sistema de oxidases de função mista (citocromo P450) do retículo endoplasmático liso. É um composto virtualmente inativo in vitro. A mostarda nitrogenada pode ser considerada um análogo da mostarda sulfurada. É um fármaco altamente vesicante e. Esses agentes interferem. hidroxilas. Não aparece necessariamente resistência cruzada entre a ciclofosfamida e o melfalan DERIVADOS DA MOSTARDA NITROGENADA. porém diferem em suas características farmacocinéticas. que reagem formando ligações covalentes (alquilação) com várias substâncias nucleofílicas. A alquilação produz quebra na molécula do DNA e ligação cruzada em seu duplo filamento. intramuscular. Os fármacos alquilantes são compostos altamente reativos. com a duplicação do DNA e transcrição do RNA. impedindo a divisão celular. A citotoxicidade e outros efeitos dos agentes alquilantes estão diretamente relacionados com a alquilação de componentes do DNA. na terapêutica da micose fungoide. vômito. A mecloroetamina é utilizada principalmente no tratamento de linfomas Hodgkin. Mecanismo de ação. as nitrosureias e a ciclofosfamida não apresentam resistência clínica cruzada no tratamento de linfomas e no mieloma múltiplo. metabolismo e toxicidade. sulfidrilas. tais como: fosfatos. que incluem lacrimejamento e diarreia. Mas isso nem sempre é verdadeiro. se um tumor é sensível e torna-se resistente a um agente alquilante. e a altretamina (hexametilmelamina) usada no câncer ovariano avançado. como o aparecimento de fibrose pulmonar difusa (pulmão-do-bussulfan) e um quadro semelhante à síndrome de Addison. Embora ainda estejam à disposição para uso clínico. elevação das enzimas hepáticas e nefro e urotoxicidade. É o fármaco de escolha no tratamento da leucemia linfática crônica. É bem absorvido após administração por via oral e desaparece do sangue rapidamente após infusão intravenosa. 570 . que é usada como agente intravesicular no câncer de bexiga. p. Uma depressão seletiva da granulocitopoiese é evidente com a utilização do composto em baixas doses. ex. Clorambucila. É também um componente essencial em muitas combinações efetivas de fármacos. É um derivado aromático da mecloretamina. caracterizado pelo aparecimento de hiperpigmentação cutânea e fraqueza. a substância é utilizada principalmente no tratamento do mieloma múltiplo. sarcomas de partes moles e também em linfomas. ALQUIL-SULFONADOS. mas poucos outros efeitos adversos são observados. O clorambucila produz efeitos supressores. esses fármacos são hoje em dia raramente empregados como agentes terapêuticos. Embora o espectro geral de ação do melfalan seja semelhante ao das outras mostardas nitrogenadas. no tratamento dos linfomas. a qual está em equilíbrio com a aldofosfamida. é também conhecida como L-sarcolisina. com consequente lesão renal. assim como em neuroblastoma. a sua meia-vida plasmática é de aproximadamente 90 minutos. como. A ifosfamida é um análogo da ciclofosfamida.. Esta fenilanina. ovário. onde é transformado em 4hidroxifosfamida. Para se tornar ativo. O fármaco apresenta um amplo espectro de atividade antitumoral quando usado só ou em combinação com outros fármacos citostáticos. Os alquil-sulfonados são agentes alquilantes representados pelo bussulfan. Os principais efeitos tóxicos do bussulfan estão relacionados às suas propriedades mielossupressivas. pós administração oral. pulmão. retinoblastoma e em outras neoplasias da infância. Melfalana. tendo sido substituídos por mostardas nitrogenadas selecionadas. devida à precipitação de uratos. O maior uso desse composto está no tratamento da leucemia mieloide crônica. Os melhores resultados foram observados em tumores de testículo. derivada da mostarda nitrogenada. Os principais representantes destas classes são a tiotepa (trietilena). o composto também requer alteração metabólica no fígado. leucemias. Bussulfan. câncer de mama. especialmente em pacientes refratários a outros regimes terapêuticos. alopecia e moderada mielossupressão. Quase toda a substância é excretada na urina como ácido metano-sulfônico. Pode ocorrer hiperuricemia. DERIVADOS DAS ETILENAMINAS E METILAMINAS. Ifosfamida. tanto nos leucócitos como nas plaquetas. A toxicidade da ifosfamida é patenteada pelo aparecimento de náuseas. vômitos.mais comuns agentes antineoplásicos utilizados. porém sem anormalidades da função adrenal. câncer de pulmão. porém não tem valor na terapêutica da crise blástica da leucemia mieloide crônica. Esta substância é bem absorvida quando administrada por via oral e parece ser igualmente eficaz se administrada por via intravenosa. O bussulfan pode causar outros efeitos adversos pouco frequentes. A toxicidade clínica do melfalan é principalmente hematológica. Efeitos benéficos foram também descritos no tratamento do câncer de ovário e no melanoma maligno. O uso prolongado dessas substâncias leva ao aparecimento de mielotoxicidade cumulativa. Mielossupressão moderada pode ocorrer durante a segunda ou terceira semana após o início do tratamento. Outros efeitos tóxicos incluem a hepatotoxicidade. O espectro de ação da carmustina é semelhante ao dos outros agentes alquilantes. Este composto foi o primeiro desta série a receber intensivos estudos clínicos. A toxicidade inclui aparecimento de náuseas e vômitos em mais de 90% dos pacientes. A cisplatina não é eficaz quando administrada por via oral. este fármaco pode ser administrado em períodos diferentes (ver Capítulo 13). A principal toxicidade clínica é a mielossupresssão de aparecimento tardio. que se traduz pelo aparecimento de anemia. Toxicidade hematológica. o fármaco apresenta meia-vida plasmática inicial de 25 a 50 minutos. A hipomagnesemia assintomática é um achado comum em pacientes tratados com cisplatina. Estreptozocina. que pode chegar até aplasia de medula óssea em alguns pacientes. Respostas significativas são observadas na doença de Hodgkin e em outros linfomas. É um antibiótico derivado do Streptomyces acromogenes. que é incomum e geralmente transitória. A DTIC foi sintetizada inicialmente como um inibidor da biossíntese das purinas. lomustina (CCNU) e semustina (metil-CCNU). O (II) indica a valência da platina. Respostas benéficas são também descritas em pacientes com doença de Hodgkin (quando utilizada em combinação com outros fármacos) e em pacientes portadores de sarcomas de partes moles (em combinação com a adriamicina). Por sua capacidade de atravessar a barreira hematencefálica. CISPLATINA. A 571 . Por seu potencial nefrotoxicidade. Este composto é utilizado principalmente no tratamento de pacientes com carcinoma de pâncreas metastático. As cloroetilnitrosureias formam grupo estruturalmente distinto dos agentes alquilantes. A dacarbazina é administrada por via intravenosa. Após infusão intravenosa rápida. ocorre em 20% dos pacientes. Náuseas e vômitos acentuados ocorrem em quase todos os pacientes. Em dois terços dos casos pode ocorrer toxicidade hepática e renal. A mielossupressão provocada pelo uso da cisplatina é moderada. A temozolamida é um triazeno que é usado em associação com radioterapia no tratamento de pacientes com glioma maligno. As nitrosureias utilizadas na clínica são: A) Derivados da 2-cloroetilnitrosureia (CNU): carmustina (BCNU). A dacarbazina é empregada principalmente no tratamento do melanoma maligno. leucopenia e plaquetopenia. Carmustina (BCNU). Dacarbazina (DTIC). Temozolamida. a substância tem sido utilizada no tratamento de tumores cerebrais primários e metastáticos. Raramente são observadas fibrose pulmonar intersticial e toxicidade renal e hepática.DERIVADOS DO TRIAZENO. NITROSUREIAS. B) Derivados da nitrosureia com glicose 2-substituída: estreptozotocina. porém perdas importantes de magnésio podem levar ao aparecimento de tetania. O cisdiaminoplatinum (II) (cisplatina) é um complexo inorgânico e hidrossolúvel que contém platina. mas de fato funciona como um agente alquilante após ativação metabólica no fígado por enzimas microssômicas. Náuseas e vômitos podem ser observados em quase todos os pacientes tratados com esta substância. A estreptozocina é administrada por via parenteral. A cisplatina é particularmente eficaz no tratamento dos tumores de testículo. Mercaptopurina (6-MP). O metotrexato é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal em doses menores que 25 mg/m2. tumores de mama e. desviando assim a reação catalisada pela timidilato-sintetase e fornecendo o precursor necessário para a síntese de DNA. a carboplatina causa menos náusea. pentostatina e cladribina. Eles são considerados agentes fase-específicos do ciclo celular. em associação com outros fármacos (bleomicina e vinblastina). Esse composto é rapidamente absorvido após 572 . paralisia de nervos cranianos. quando utilizado em altas doses com resgate pelo leucovorin. Uma toxicidade mais prolongada pode ser observada em pacientes que falham em eliminar o fármaco normalmente. nos pacientes que recebem tratamento oral por tempo prolongado. Metotrexato. a qual pode ser prevenida com pré-hidratação adequada e alcalinização da urina. 3. 2. São fármacos análogos que foram desenvolvidos para diminuir a toxicidade causada pela cisplatina. O metotrexato também pode levar ao aparecimento de hepatotoxicidade aguda e crônica. fibrose hepática. a biossíntese das purinas. Em mais de 30% dos pacientes que recebem Mtx intratecal podem ocorrer várias manifestações de neurotoxicidade. O metotrexato apresenta uma grande semelhança estrutural com o ácido fólico. com elevação aguda das enzimas hepáticas e. coriocarcinomas e tumores trofoblásticos correlatos de mulheres. Análogos das purinas: 6-mercaptopurina e 6-tioguanina. quando utilizado em altas dosagens. O metotrexato. ANÁLOGOS DO ÁCIDO FÓLICO. de preferência. acarreta o aparecimento de nefrotoxicidade aguda. linfomas malignos.toxicidade manifesta-se pelo aparecimento de zumbidos e por uma progressiva perda da audição de alta frequência (4. a timidina pode ser convertida em timidilato pela enzima timidina-quinase. bexiga. neurotoxicidade. Análogos das pirimidinas: fluorouracil. Esse fármaco é útil no tratamento de manutenção das leucemias agudas. Os efeitos adversos se manifestam em relação à medula óssea e ao trato gastrintestinal (mucosites) e ocorrem por volta de 5 a 14 dias após o início da terapêutica. Em contraste com os agentes alquilantes. citarabina e gemcitabina. os antimetabólitos são dependentes da síntese de DNA para serem ativos. convulsões e coma. no tratamento do sarcoma osteogênico. ANÁLOGOS DAS PURINAS.000 a 8. ototoxicidade e nefrotoxicidade que a cisplatina. atualmente. quando utilizada como terapêutica isolada ou. que incluem disfunção motora. Efeitos benéficos também são observados nos carcinomas de ovário. fludarabina. Análogos dos folatos: metotrexato. Por exemplo. cabeça e pescoço e nos osteossarcomas. ANTIMETABÓLITOS Os antimetabólitos são classificados em: 1. Raramente podem ser observadas pneumonite aguda e anafilaxia. Por sua vez. A 6-MP e seu derivado azatioprina são agentes antineoplásicos muito importantes e são os mais utilizados clinicamente nesta classe. Carboplatina e oxaliplatina.000 Hz). É utilizada principalmente no tratamento de manutenção das leucemias agudas. A síntese da tioguanina foi descrita em 1955. bexiga.7 horas. Os efeitos tóxicos mais frequentes são mielossupressão. As principais manisfestações tóxicas são mielossupressão. A fludarabina é usada no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica e linfomas. cefaleia e fadiga. febre. pâncreas e cabeça e pescoço. ANÁLOGOS DA PIRIMIDINA. A pentostatina é administrada por via intravenosa. Eventualmente podem ocorrer sintomas neurológicos agudos (ataxia cerebelar) e isquemia miocárdica. A mielossupressão é um efeito adversos dose-dependente. Tioguanina (6-TG). Associado à citarabina e à daunomicina. estomatites e diarreia. Eles interferem. febre. Este composto também pode ser aplicado topicamente em lesões pré-cancerosas ou malignas de pele. foram observados resultados favoráveis após infusão do fármaco nas artérias hepática. Pentostatina (2’-deoxicoformicina). A capecitabina (N4-pentoxicarbonil-5´-fluorocitidina) é um 573 . sendo usada em outros tipos de leucemia e linfomas. A principal toxicidade do 5-FU e da floxuridina advém de seus efeitos sobre o epitélio gastrintestinal e a medula óssea. portanto. podendo-se observar aparecimento de mielossupressão. A floxuridina tem indicações semelhantes às da 5-FU. É um composto isolado de cultura de Streptomyces antibioticus. é rapidamente convertida em fludarabina. O 5-FU é amplamente utilizado no tratamento de tumores sólidos. e sua meiavida de eliminação é de 5. Hepatotoxicidade reversível pode ser observada ocasionalmente. náusea.administração oral. forma um dos mais efetivos esquemas utilizados na indução da remissão das leucemias granulocíticas agudas. Efeitos benéficos foram reportados em hepatomas. O principal efeito tóxico do fármaco é a depressão da medula óssea. Fluorouracil (5-FU) e Floxuridina (FUdR). 2-CdA). A cladribina é fármaco de escolha na leucemia de células velosas. embora esta se desenvolva mais gradualmente do que com os antagonistas do ácido fólico. A pentostatina é eficaz em vários tipos de leucemia e linfomas. incluídos os de mama e tubo digestório. assim como na síntese e função dos ácidos nucleicos. As manifestações tóxicas incluem mielossupressão e efeitos gastrintestinais semelhantes aos causados pela 6-MP. O fosfato de fludarabina é um análogo da vidarabina (9-β-Darabinofuranosil-adenina). carcinomas de ovário. Fludarabina. É um análogo resistente da adenosina desaminase. Após administração intravenosa. como também pela via oral.7 horas. conversão. Os compostos pertencentes a esse grupo têm em comum a capacidade de impedir a biossíntese dos nucleotídeos da pirimidina ou de assemelhar-se a estes metabólitos naturais. com as atividades celulares vitais. O fluorouracil difunde-se rapidamente no líquido cerebroespinhal. Cladribina (2-cloro deoxiadenosina. A 2-CdA é administrada por via intravenosa e sua meia-vida plasmática é bimodal. No tratamento de pacientes com metástases hepáticas. anorexia e fraqueza. Este composto é usado no tratamento das leucemias agudas. que varia entre 35 minutos e 6. Entre outros efeitos adversos incluem-se náusea. sintomas gastrintestinais e urticária. concentrações de cerca de 7 mM são obtidas 30 minutos após administração intravenosa. intra-arterial e mesmo intraperitoneal. com 50% da dose atingindo a circulação sistêmica. O 5-FU é usualmente administrado por via intravenosa. Capecitabina. 5-Azacitidina (5-Aza-C). Outras manifestações tóxicas incluem alterações gastrintestinais (náuseas. Um dos mais interessantes antimetabólitos utilizados é a citarabina. tem entrado em ensaios clínicos e apresenta atividade contra várias doenças malignas hematológicas. vinleurosina e vinrosidina. Citarabina (citosina arabinosídeo. O dFdC é um importante antimetabólito. É fármaco de primeira linha no tratamento de pacientes com metástases de câncer pancreático e pulmonar. a vindesina (diacetilvinblastina). É fármaco de segunda escolha no tratamento das leucemias mieloides agudas. É um análogo da citidina. com um quadro de 574 . também administrado por via intratecal. A principal manifestação adversa que se observa com o uso de vincristina é o aparecimento de neurotoxicidade. rash cutâneo e hipotensão. A capecitabina é empregada no tratamento do câncer de mama metastático isoladamente ou em combinação com o docetaxel. O fracionamento do extrato da Vinca rosea resultou em quatro alcaloides diméricos ativos: vinblastina. Gemcitabina (2. Um terceiro análogo. estomatites e hepatotoxicidade. A dFdC é administrada por infusão intravenosa. Vincristina.análogo do 5-FU. principalmente se o composto for administrado por injeção intravenosa rápida. O efeito tóxico mais comum é o aparecimento de mielossupressão. principalmente se o composto for administrado por infusões prolongadas. Hepatotoxicidade pode ocorrer particularmente em pacientes com disfunção hepática prévia. Ara-C). representada por elevações brandas das enzimas hepáticas. sendo administrado por via parenteral subcutânea ou intravenosa. vômitos e diarreia podem ser intensos. sendo que os dois primeiros têm importância clínica. que não obrigam à descontinuidade da terapêutica. A vincristina causa discreta mielotoxicidade. PRODUTOS NATURAIS ALCALOIDES DA VINCA. dessa forma. Esse composto é pouco absorvido no trato gastrintestinal. mais adequadamente denominada 1-B-Darabinofuranosilcitosina. particularmente quando associado a 6-tioguanina e daunorrubicina. Náuseas. A dFdC acarreta o aparecimento de mielossupressão. ataxia e conjuntivites. dFdC). que é ativa contra câncer de mama e cólon. toxicidades estas não observadas com as doses usuais. Efeitos benéficos também foram observados no tratamento de linfomas. A 5-AZA-C é administrada por via intravenosa. 2 difluorodeoxicitidina. Raramente essa substância pode provocar liberação de hormônio antidiurético. ímpar em relação à grande maioria dos agentes antineoplásicos. Astenia e alterações das transaminases hepáticas podem ocorrer em mais de 40% de pacientes. que é também um produto do metabolismo da vinblastina no homem. É bem absorvida por via oral com biodisponibilidade de 70 a 80%. Pode também ser observado aparecimento de alopecia. vincristina. Em altas doses. vômitos e diarreia) e. A substância é administrada por via intravenosa. tornando-se. É um dos principais fármacos utilizados no tratamento das leucemias agudas de crianças e adultos. Raramente pode surgir pneumonite intersticial. Não apresenta resistência cruzada com o Ara-C. um tipo de toxicidade dose-limitante. Raramente podem surgir febre. menos frequentemente. A capecitabina foi aprovada para uso no tratamento de câncer de colorretal metastático como monoterapia. o Ara-C pode provocar disfunção cerebral. frequentemente por infusão contínua. neuroblastoma e rabdomiossarcoma. Essa neurotoxicidade raramente é observada quando se usam as doses convencionais. Essa substância é eficaz no tratamento do carcinoma de pequenas células do pulmão (Oat-cell). A actinomicina D é administrada por via intravenosa. convulsões e psicose. A toxicidade dose-limitante mais comum para esse agente é o aparecimento de mielossupressão. Alopecia ocorre em cerca de 90% dos pacientes. É administrada por via intravenosa lenta. nos tumores de testículo não seminomatosos e também nos coriocarcinomas das mulheres. posteriormente. A ação antitumoral desse antibiótico levou ao descobrimento de um crescente número de antibióticos com atividade contra tumores e leucemias de roedores e que. Etoposida. em particular na doença de Hodgkin. Raramente podem ocorrer rash cutâneo. vômitos e diarreia podem ser encontradas. A absorção gastrintestinal é irregular. neuroblastoma e carcinoma de mama. A vincristina é um fármaco efetivo na doença de Hodgkin e outros linfomas. Resultados promissores foram obtidos também na terapia dos linfomas Hodgkin e não Hodgkin e em leucemias linfocíticas agudas e câncer de bexiga. O mais importante uso clínico da vinblastina é na terapia dos tumores de testículo. Atualmente. diarreia são os sintomas gastrintestinais que ocorrem nos pacientes tratados com a etoposida. mitomicina C e mitramicina. Teniposida. Raramente surgem manifestações de toxicidade aguda. quando administrada em associação com a prednisona. Respostas benéficas são observadas no tratamento dos linfomas. como tumor de Wilms. Náuseas. bleomicina. e quadros de alopecia reversível. É uma substância de escolha no tratamento de indução de remissão em crianças portadoras de leucemia linfática aguda. É ativa contra câncer de pulmão e de mama. secundário à liberação de histamina. A toxicidade dose-limitante é a depressão medular. Mucosites e alterações gastrintestinais que incluem náuseas. nos linfomas. são observados melhores efeitos. menos frequentemente. quando utilizado em combinação com BCNU e CCNU. A leucopenia é normalmente dose-limitante. como febre. vômitos e. particularmente quando utilizada em associação com outros fármacos.hiponatremia dilucional sintomática. como depressão mental passageira. calafrios e hipotensão.. daunorrubicina. Também é ativa no coriocarcinoma da mulher. Extravasamentos durante a injeção da substância provocam danos teciduais severos. perda dos reflexos tendinosos profundos. recentemente introduzido na prática clínica. Esse composto pode ser administrado por via oral e intravenosa. Epipodofilotoxinas. A principal toxicidade da vinblastina é a mielossupressão. e também disfunção do sistema nervoso autônomo semelhante à encontrada com a vincristina. doxorrubicina. ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS. a principal indicação da teniposida como agente isolado é no tratamento dos tumores primitivos do sistema nervoso central. mostraram atividade contra tumores humanos. Outras manifestações 575 . Outro efeito tóxico da vinblastina inclui manifestações neurológicas. É administrada por via intravenosa. nas leucemias mielomonocíticas e monocíticas agudas. Vinblastina. Actinomicina D. Os compostos utilizáveis clinicamente são a actinomicina D. Efeitos benéficos são também reportados em várias outras neoplasias. É um novo alcaloide da vinca. associada à cisplastina e à bleomicina. 4epidoxorrubicina. Pode haver também anorexia durante o tratamento. Vinorelbina. porém. A substância é irritante local se injetada no tecido subcutâneo. A 4-L-epi-doxorrubicina (epirrubicina) foi o primeiro dos novos análogos a receber estudo clínico. Os antibióticos daunorrubicina e doxorrubicina e seus derivados estão entre os mais importantes agentes antitumorais introduzidos na quimioterapia do câncer. nos sarcomas de partes moles e carcinomas gástricos e de ovário. tireoide e carcinoma de pequenas células do pulmão. Antraciclinas. A doxorrubicina é efetiva no tratamento das leucemias agudas e dos linfomas malignos. Além destas. a maior toxicidade dose-limitante das antraciclinas é representada pelo aparecimento de cardiotoxicidade. de Ewing. O fármaco também é benéfico no tratamento dos sarcomas osteogênico. As manifestações tóxicas da daunorrubicina incluem depressão da medula óssea. frequentemente universal. diarreia. Os efeitos adversos são representados pelo aparecimento de alopecia. A daunorrubicina é utilizada no tratamento das leucemias agudas linfocíticas e granulocíticas. linfoma maligno. Clinicamente. ovário. a epirrubicina demonstrou ser eficaz contra os mesmos tipos de tumor que são sensíveis à doxorrubicina. Epirrubicina. hipotensão e insuficiência cardíaca congestiva. desordens gastrintestinais. Em contraste com a daunorrubicina. a bleomicina pode ser injetada no espaço pleural ou peritoneal no controle das efusões malignas. alopecia e alterações gastrintestinais. A bleomicina é absorvida rapidamente após a administração intramuscular. no coriocarcinoma da mulher e nos tumores de testículo. náuseas e vômitos (que se iniciam usualmente dentro de poucas horas após a administração do fármaco). é o tratamento de escolha das leucemias granulocíticas agudas do adulto. arritmias. Daunorrubicina. de partes moles e no neuroblastoma. O mais importante uso clínico da dactinomicina D é no tratamento do rabdomiossarcoma e do tumor de Wilms na criança. Associada à citarabina e à 6-tioguanina. que é usada no tratamento do carcinoma de bexiga. A cardiomiopatia pode ser detectada através de eletrocardiograma e de medidas da fração de ejeção. dispneia. Cardiotoxicidade é um efeito adverso peculiar. como carcinoma de mama. Outro análogo é a valrubicina.tóxicas incluem anorexia. Doxorrubicina. mucosites. toxicidade hematológica e cardíaca. podendo ser também por via intra-arterial. Podem ocorrer também alopecia e hiperpigmentação de pele. Essa substância também é utilizada no tratamento dos sarcomas de Ewing e de partes moles. estomatites. caracterizado pelo aparecimento de taquicardia. bexiga. As bleomicinas constituem um importante grupo de agentes antitumorais descobertos por Umezawa e colaboradores. resultando em concentrações plasmáticas de 1/3 a 1/2 daquelas obtidas após administração intravenosa rápida. Além das vias convencionais de administração. as quais representam as toxicidades agudas dose-limitantes desse agente. não responsiva aos digitálicos. A doxorrubicina causa mielossupressão e mucosites. especialmente em áreas previamente irradiadas. Análogos da doxorrubicina. queilites. Em contraste com a maioria dos agentes 576 . É irritante local se injetada por via subcutânea. estomatites. foram obtidas respostas ativas no carcinoma mamário. É administrada por via intravenosa. Ocorre também aparecimento de alopecia. glossites e proctites. Bleomicinas. é extremamente ativa em numerosos tumores sólidos. A epirrubicina é administrada por via intravenosa. Experimentalmente. pescoço e pulmão. É a enzima responsável pela cisão da L-asparagina em ácido Laspártico e amônia. diarreias. e muitos exibem substancial elevação da amônia sanguínea. Evidências bioquímicas de disfunção hepática estão presentes em mais de 50% dos pacientes tratados. A toxicidade pulmonar provocada pela bleomicina caracteriza-se pelo aparecimento de uma pneumonite subaguda ou crônica que progride para fibrose intersticial. aparecimento de pancreatite. Este antibiótico foi isolado do Streptomyces caespitosus por Wakaki em 1958. Alguns destes nutrientes podem ser sintetizados dentro da célula. Quase 50% dos pacientes desenvolvem eritema. e é cumulativa. Também são frequentemente observadas desordens da função pancreática. As principais toxicidades provocadas pela L-asparaginase estão relacionadas com a sensibilização imunológica provocada por uma proteína estranha e com aquelas resultantes da diminuição da síntese de proteínas. especialmente quando associada à vimblastina e à cisplatina. vários pacientes desenvolvem na pele hiperpigmentação em estrias e um escurecimento geral. proteínas e lipídeos. a Lasparaginase causa alterações mínimas da medula óssea e não provoca danos na mucosa gastrintestinal e nos folículos pilosos. vômitos. desaparecendo rapidamente da circulação sanguínea após a injeção. dermatites e febre são também observados. L-asparaginase.. que pode evoluir para a forma hemorrágica e morte. pâncreas e bexiga. A bleomicina é efetiva no tratamento dos tumores de testículo. Após a administração da L-asparaginase. A mitomicina é administrada por via intravenosa. As reações cutaneomucosas incluem também mucosites e alopecia. o fármaco é utilizado quase que exclusivamente na indução de remissão em pacientes portadores de leucemia linfática aguda. O paclitaxel é um inibidor mitótico que impede a formação de microtúbulo. cabeça. p. Raramente os pacientes podem desenvolver o fenômeno de Reynaud durante a terapia com a bleomicina. Paclitaxel. ex. na doença de Hodgkin e em outros linfomas. podendo ser fatal. esôfago. enduração. estomatites. A mitomicina C é utilizada no tratamento paliativo de adenocarcinoma gástrico (associada ao 5-FU e à adriamicina). a bleomicina causa apenas uma discreta mielotoxicidade. O crescimento das células normais e malignas depende da disponibilidade de nutrientes específicos que são utilizados na síntese de ácidos nucleicos. A bleomicina também provoca frequentemente uma toxicidade cutaneomucosa. que surge em torno da 4ª à 6ª semana. respostas benéficas são vistas em pacientes portadores de linfomas do tipo não Hodgkin.antineoplásicos. pele e trato geniturinário. Após 577 . Ocasionalmente. A toxicidade dose-limitante da mitomicina C é a mielossupressão. Efeitos benéficos são também observados no tratamento de carcinomas espinocelulares de cabeça e pescoço. ENZIMAS. reto. Náuseas. Pneumonite intersticial e nefrotoxicidade (dano glomerular) raramente ocorrem. porém outros são requeridos de fontes externas. aumento da espessura da pele e eventualmente lesões ulcerativas sobre as áreas de maior pressão do corpo. de cólon. Por outro lado. Respostas temporárias são também observadas no carcinoma de mama. A mitomicina C potencia a cardiotoxicidade provocada pelas antraciclinas. que incluem diminuição da produção de insulina com hiperglicemia e. os níveis plasmáticos da Lasparagina caem rapidamente para níveis indetectáveis. É irritante local se injetada subcutaneamente. Além disso. de outros órgãos (como o fígado) ou dos alimentos (aminoácidos essenciais). Clinicamente. Mitomicina C. Este composto é um diterpenoide contendo no núcleo um anel taxano. em 5% dos casos. porém raras. Mitotano. em 1966. à vincristina e à prednisona. cerca 578 . sendo que se ligam a proteinas plasmáticas cerca de 35%. A irinotecana é usada no tratamento do carcinoma colorretal avançado. Esse composto assemelha-se quimicamente aos inseticidas DDT e DDD. Após administração intravenosa. leucopenia e trombocitopenia e anemia. Os derivados da metilidrazina constituem um grupo de agentes antitumorais que foram descobertos durante a pesquisa de novos inibidores da monoaminoxidase. a concentração do fármaco decai no compartimento plasmático e a sua meia-vida de eliminação foi estimada em uma faixa de 0. Análogos da camptotecina. 2 e 20 horas. Procarbazina. Os mais comum efeitos tóxicos incluem aparecimento de mielodepressão. especialmente quando associada à mecloretamina. trombicitopenia e anemia. mialgia e mucosite. Camptotheca acuminata. neuropatia periférica. A substância é administrada por via oral. eventualmente trombocitopenia e anemia megaloblástica são os maiores efeitos tóxicos. manifestações neurológicas e dermatológicas são observadas. Topotecano. melanoma e tumores cerebrais. Os efeitos adversos mais comuns são neutropenia. Irinotecana.2. O principal uso clínico da hidroxiureia é para se obter uma rápida queda na contagem de glóbulos brancos. com uma alta contagem leucocitária. leucopenia. Outros efeitos adversos são reações de hipersensibilidade. Os efeitos tóxicos na medula óssea causam neutropenia. tendo valor na prevenção da leucoestase. No homem. A irinotecana e a topotecana são os análogos da camptotecina mais amplamente usados na clínica. Outros efeitos menos comuns são náusea. é utilizada no tratamento da leucemia mieloide crônica e também em pacientes portadores de leucemias agudas. mieloma. náuseas e vômitos. As camptotecinas são uma nova classe de compostos isolados de uma árvore chinesa. alopecia e reações dermatológicas. Depressão hematopoiética com aparecimento de leucopenia. Com esse propósito. a meia-vida é de 2-3 horas. A procarbazina é utilizada principalmente no tratamento da doença de Hodgkin. A irinotecana (7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino] carboniloxicamptotecina ou CPT11 difere da topocetanina na formação de pró-farmaco. a hidroxiureia é rapidamente absorvida através do trato gastrintestinal. e concentrações máximas plasmáticas são atingidas após 2 horas. A recuperação da medula óssea é rápida após a retirada do fármaco. náuseas. Outras reações adversas incluem alterações gastrintestinais. Nefro e neurotoxicidade são relatados. Também demonstra ter alguma atividade contra linfomas não Hodgkin. vômito e febre. O topotecano é ativo no carcinoma metastático de ovário. É um derivado semissíntético da camptotecina [(S)-9dimetillaminoetil-10-hidroxi-camptotecina]. AGENTES DIVERSOS Hidroxiureia. Os efeitos adversos mais frequentes são diarreia e mielossupressão. segundo indicam estudos clínicos.administração intravenosa. e. Em 5 a 10% dos casos. A procarbazina é absorvida quase que totalmente através do trato gastrintestinal. O uso do paclitaxel em pacientes com câncer metastático do ovário e de mama está em fase de investigação. vômitos. Outras toxicidades incluem náuseas e vômitos. Em razão disso. leucemias agudas e linfomas malignos. A série branca é mais sensível. infiltrado pulmonar e derrame pleural e confusão mental. os efeitos adversos são graves e consistem em cefaleia. porém quando se utilizam altas doses do fármaco. fadiga e aumentos de enzimas hepáticas. As antracenedionas. O trióxido de arsênico (As2O3) é empregado no tratamento da recaída de leucemia promielocítica aguda (LPA). A tretinoína é usada em associação com antraciclina como parte do esquema curativo da LPA. INIBIDORES DA TIROSINA QUINASE. O fármaco é administrado por via intravenosa.de 40% da dose administrada é absorvida. A principal aplicação clínica do mitotano é no tratamento paliativo de carcinomas inoperáveis do córtex suprarrenal. produzindo diferenciação terminal. O uso clínico do mitotano leva ao aparecimento de náuseas e vômitos em quase 80% dos pacientes. Todavia. distribuindo-se rapidamente. O imatinibe é um inibidor de domínio da tirosina quinase que foi desenvolvido pela combinação de métodos de triagem e modificação molecular. e promovendo degradação da fusão do gene PML – receptor nuclear α. As proteínas quinases são componentes importantes das vias de transdução do sinal que transmitem as informações citoplasmáticas ou extracelulares para o núcleo. Mitoxantrona. podendo ocorrer efeitos graves como alterações eletrocardiográficas com prolongamento QT e arritmias. Nas células LPA. O fármaco causa diferenciação de células LPA in vitro e no uso clínico promove apoptose.do ácido retinoico. Já que o fármaco provoca a destruição do córtex da suprarrenal. O mecanismo de ação do trióxido de arsênico é ainda incerto. dispénia. fazendo delas um alvo atrativo para quimioterapia do câncer. a tretinoína desloca o repressor. ela pode se tornar uma toxicidade dose-limitante. Imatinibe. febre. A ativação anormal de tirosina quinases específicas foi demonstrado em várias neoplasias. hiperlipidemia.do ácido retinoico) e também a degradação do NF-КB. a administração de adrenocorticosteroides está indicada se houver evidência de insuficiência adrenal. os promielocíticos leucêmicos perdem a sua capacidade de profilerar. Alopecia é incomum. letargia e dermatites em 20 a 30% dos casos. Aparecimentos de estomatites são infrequentes nas doses prescritas para os tumores sólidos. Observa-se ainda sonolência. Sua 579 . O trióxido de arsênico é administrado por infusão intravenosa em doses de 0. Os efeitos adversos consistem em hiperglicemia. A tretinoína (trans-ácido retinoico) é o fármaco mais importante dos retinoides para o tratamento do câncer que induz remissões em pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA). ressecamento da pele e a síndrome do ácido retinoico com febre.15 mg/kg/dia durante de 60 dias de tratamento. Outros retinoides como a isotretinoína continua como agente experimental na quimioterapia do câncer. e a trombocitopenia ocorre em menor frequência. o trióxido de arsênico promove degradação da proteína da fusão (PML-receptor nuclear α. Além disso. A mitoxantrona é ativa contra carcinoma de mama. onde exercem influência na síntese do DNA. A toxicidade dose-limitante da mitoxantrona é a mielossupressão. Trióxido de arsênico. As tirosinas quinases são proteínas quinases que são subdivididas em receptores da tirosina quinase e enzimas localizadas no citoplasma e/ou núcleo das células. choque ou trauma severo. fator de transcrição que estimula angiogenese e a resposta apoptótica. das quais a mitoxantrona foi o primeiro fármaco a receber avaliação clínica. Retinoides. A eficácia da hormonoterapia está bem estabelecida em certos tipos de doenças malignas (câncer da mama. em algumas situações. Os adrenocorticosteroides são usados no tratamento da leucemia aguda em crianças e linfomas malignos. BCR-ABL. ver Capítulo 63). Porém. ver Capítulo 64) e andrógenos (utilizados também em câncer de mama. podendo ser utilizada concomitantemente a outros tipos de tratamento (radioterapia e quimioterapia). progesterona (utilizada em câncer de mama e endométrio. utilizado em câncer de mama e de próstata). Neutropenia e trombocitepenia ocorrem em pacientes leucêmicos tratados com dose > 750 mg.indicação clínica é no tratamento da leucemia mieloide crônica (LMC). A aplicação desses hormônios como agentes citostáticos no tratamento de neoplasias está relacionada a sua capacidade de suprimir a mitose em linfócitos. v-ABL e EVT6-ABL. agente etiológico associado com 95% de pacientes LMC. O gefitinibe e o erlotinibe são inibidores especifícos da tirosina quinase do receptor EGFR e são usados no tratamento de câncer pulmonar de células não pequenas. a introdução dos agentes quimioterápicos discutidos anteriormente. até o presente momento. O imatinib é bem absorvido por via oral. como a dexametasona.vômito e edema. A prednisolona e outros glicocorticoides. existem atualmente vários outros agentes hormonais. A aminoglutetimida foi inicialmente introduzida como um 580 . Os efeitos adversos mais frequentes consistem em náusea. O momento de interesse observado em relação às terapêuticas hormonais está relacionado com os seguintes fatores: A) Maior conhecimento das ações fisiológicas dos vários agentes hormonais. O imatinib inibe especificamente a proliferação de cepas de células mieloides que expressam a proteína de fusão BCR-ABL. O imatinibe tem eficácia no tratamento da LMC e em outras doenças como os tumores de estroma gastrintestinais que expressam a tirosina cinase c-KIT. aí incluídos antiestrógeno tamoxifeno (utilizado em câncer de mama). A farmacologia dos hormônios adrenocorticosteroides é discutida no Capítulo 62. o papel da terapia hormonal é apenas paliativo. podem ser usados em associação com outros agentes antineoplásicos e a radioterapia no tratamento do linfoma de Hodgkin e de leucemia linfocítica crônica. Adrenocorticosteroides. Outros agentes. HORMÔNIOS E TERAPIAS ENDÓCRINAS RELACIONADAS A manipulação dos sistemas endócrinos constitui uma estratégia terapêutica que precede. endométrio e próstata). Mais recentemente foram aprovados inibidores do receptor do fator de crescimento da epiderme (epidermal growth factor receptor. inclusive. Aminoglutetimida. aminoglutetimida (inibidor de esteroides da adrenal. O fármaco tem atividade contra oncoproteínas ABL e seus derivados. danazol e hormônios que liberam o hormônio luteinizante e seus análogos (utilizados em câncer de mama). EGFR) pertencentes a uma família de quatro receptores da tirosina quinase. atingindo pico de concentração plasmática dentro de 2 a 4 horas. Possue atividade similar contra PGDFR (platet-derived growth factor receptor) e c-KIT (receptor tyrosine cinase). Além dos estrógenos (utilizados em câncer de próstata e de mama e que não respondem a outras formas de terapêutica hormonal). B) Uma aparente estagnação na eficácia dos esquemas quimioterápicos utilizados. sem o aumento transitório inicial observado após administração de agonistas de GnRH. Moduladores seletivos do receptor de estrógeno antiestrogênicos (SERM) e Tamoxifeno. o tamoxifeno e um relacionado antiestrogênico.agente anticonvulsivante. parece que ela inibe a função gonadal. Os principais representantes desta classe de agonistas GnRH são: leuprolida. os quais foram estudados em pacientes portadores de câncer de mama. O fulvestranto é o primeiro regulador para baixo do receptor de estrógeno pertencente à classe (Selective estrogen-receptor down regulators. O tamoxifeno é um estrógeno sintético que parece competir com o estradiol nos receptores citoplasmáticos dos estrógenos. SERD) ou antiestrógenos puros. Análogos do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) Os análogos do GnRH são usados no tratamento do câncer prostático e de mama (ver Capítulo 59). raloxifeno.3-isoxazol da etisterona (17-etinil 581 . Recentemente. a terapia com os antagonistas de GnRH não é vantajosa em relação aos agonistas GnRH. em altas doses. O danazol é o derivado 2. Fulvestranto. têm importante função no tratamento do câncer de mama (ver Capítulos 62 e 63). goserelina. sendo apenas disponível em formulação de depósito para 1 mês. posteriormente ocorrendo uma inibição da esteroidogênese gonadal. nas vias que envolvem a enzima hidroxilase. O tratamento com antagonistas GnRH (abarelix) reduzem rapidamente os níveis séricos de testosterona em humanos. produzindo um complexo substância-receptor que não é capaz de interagir adequadamente com o específico genoma para o complexo estrógeno-receptor (ver Capítulo 63). Toremifeno. responsável pela conversão extraglandular da androstenediona em estrona. em condições fisiológicas. Recentemente. atuam liberando o hormônio luteinizante e o hormônio folículo-estimulante. demonstrou-se que o fármaco inibia os esteroides da adrenal. Contudo. A aminoglutetimida é usada no tratamento do carcinoma adrenocortical e síndrome de Cushing. triptorelina e buserelina. b) inibidores imidazólicos: anastrozola e letrozola. Em doses farmacológicas provoca inicialmente uma hipersecreção de hormônio luteinizante pela pituitária. posteriormente. É indicado no tratamento do câncer de mama em mulheres com tumores que são receptor-estrógeno positivo. Esta classe de agentes libera o hormônio LH-RH e seus análogos. Entretanto. que é a principal fonte de produção de estrógenos na mulher pós-menopausa ou castrada. A aminoglutetimida também bloqueia o sistema aromatase. Essas substâncias. O tomifereno é um derivado tamoxifeno e tem perfil farmacológico similar. têm reduzido a incidência do câncer de mama em mulheres de alto risco. Os inibidores da aromatase pertencem a duas classes: a) análogos esteroidais da androstenediona: formestana e exemestana. Os novos inibidores da aromatase. Ocorre bloqueio da conversão do colesterol em pregnenolona na adrenal e atuando na biossíntese dos esteroides. O tamoxifeno é fármaco de primeira escolha para terapia hormonal do câncer de mama. Outros inibidores da aromatase. Danazol. enzima que converte andrógenos em estrógenos. o fulvestranto foi aprovado para o tratamento do câncer de mama metastático em mulheres com receptor-estrógeno positivo. testosterona). A ação farmacológica do danazol é complexa: provavelmente, atuaria por inibição do hormônio que libera a gonadotrofina ou a secreção de gonadotrofina; inibição de esteroidogênese adrenal e gonadal; ligação com receptores de progesterona e andrógenos; ligação a globulinas que transportam os hormônios sexuais e corticosteroides. Antiandrógenos Os antiandrógenos são inibidores que competem com os andrógenos na ligação ao receptor e apresentam atividade própria contra o câncer prostático (ver Capítulo 63). Esses compostos pertencem a duas classes: a) antiandrógenos esteroidais: acetato de ciproterona e acetato de megestrol; b) antiandrógenos não esteroidais: flutamida, nilutamida e bicalutamida. Outras terapias. Vários agentes são usados na prática clínica por suas atividades em doenças específicas, tais como: a) o interferon-alfa, usado na leucemia da célula vilosa e sarcoma de Kaposi associado a AIDS (ver Capítulo 53); b) interleucina-2 (IL-2) no tratamento do melanoma maligno; c) filigrastima na profilaxia da neutropenia induzida pelo tratamento de câncer; d) sargramostima na recuperação de neutrófilos em paciente com leucemia mielogênica; e) anticorpos monoclonais:trastuzumabe (herceptina) no câncer de mama, rituximabe para linfomas de célula-B e alemtuzumabe para linfomas de células B e T, cetuximabe para câncer epitelial múltiplo (mama, pulmão, rins, próstasta, cérebro, pâncreas etc) e bevacizuman para câncer colorretal e f) radioimuno-conjugados: anticorpos monoclonais conjugados com iodo 131 (I131-tostitumomabe ) e ítrio 90 ( Y90 ibritumonabe) ambos são usados nas recaídas de linfomas. BIBLIOGRAFIA BAKER, S.J.; REDDY, E.P. Targeted inhibition of kinases in cancer therapy. Mt. Sinai J. 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Molecular and pharmacology strategies to overcome multidrug resistance. Expert Rev. Anticancer Ther., v.1, p.595-605, 2001. 582 Capítulo 55 Fármacos Usados no Tratamento Helmintíases INTRODUÇÃO Os maiores índices de prevalência das verminoses (doenças causadas por vermes ou helmintos) aparecem vinculados às condições precárias de saneamento básico e ao baixo nível educacional da população. Estima-se cerca de 2 bilhões de pessoas infestadas com helmintos no mundo inteiro. Dados apresentados pelo antigo Departamento Nacional de Endemias Rurais (1969) apresentam ascaridíase como verminose presente em 63,4% de brasileiros dos diversos estados. Ao lado das verminoses intestinais referidas, a esquistossomose mansônica ocupa, sem dúvida, lugar à parte, integrando juntamente com a doença de Chagas, a malária e as leishmanioses o grupo das grandes endemias parasitárias. Atualmente, a situação no Brasil não é muito diferente, haja vista que 20% da população humana mundial está parasitada por ascaris e ancilostomídeos. Neste capítulo, são comentados os tratamentos com os fármacos dotados das seguintes características: eficácia, baixa toxicidade, amplitude de espectro, baixo custo, ao lado de permitirem o uso em esquemas posológicos mais simples, sempre que possível em dose unitária. Posteriormente, serão apresentados os aspectos farmacológicos mais proeminentes desses fármacos. TRATAMENTO DAS HELMENTÍASES Estrongiloidíase. Seu agente etiológico é o Strongyloides stercoralis, nematelminto de pequena dimensão, cerca de 2 mm, cujo parasitismo é exercido, ao que se admite, apenas por exemplares fêmeas. O parasita infesta mais de 200 milhões de pessoas no mundo, mais frequentemente em países tropicais, lugares quentes e úmidos. Na era atual, com emprego de terapêutica imunodepressora cada vez mais intensa inclusive como preparo para os transplantes de órgãos, esse verme vem despertando muita atenção de especialistas por seu caráter tipicamente oportunista. Tratamento. Para o tratamento da estrongiloidíase, dispõe-se atualmente dos seguintes fármacos: tiabendazol e cambendazol. Ancilostomíase. Em regiões onde essa parasitose assume caráter endêmico, as alterações por ela provocadas (anemia) têm profunda repercussão de ordem econômicosocial pela acentuada redução da capacidade física e intelectual dos parasitados. Na década de 80, vários autores mostraram estimativas elevadas de parasitados por ancilostomídeos em algumas regiões brasileiras. Segundo estimativas da OMS no final do século passado, 151 milhões de pessoas sofrem de ancilolostomíase no mundo. Esse parasitismo é devido, na região neotropical em que habitamos, a duas espécies de hematelmintos: Ancylostoma duodenale e Necator americanus. Tratamento. Os fármacos de escolha no tratamento dessa helmintíase 583 são: mebendazol, albendazol e pirantel. Observação: a correção da anemia ancilostomótica, ao lado da medicação anti-helmíntica específica, depende de dieta adequada associada ou não ao fornecimento de sais de ferro. Teníases. O termo teníase designa o parasitismo no homem por duas espécies de vermes cestoideos em sua fase adulta; respectivamente Taenia solium e T. saginata, ambas vulgarmente conhecidas por “solitárias”. Em nosso país predomina o parasitismo pela T. saginata. Tratamento. É realizado com os seguintes fármacos: prazoquantel, niclosamida e mebendazol. Ascaridíase. É a infecção pelo Ascaris lumbricoides, vulgarmente conhecido por lombriga, nematelminto de distribuição cosmopolita porém mais encontrado nas regiões tropicais e subtropicais. Na década de 70, estatísticas acusam cerca de 1 bilhão de pessoas no mundo e 54 milhões de brasileiros infectados por esse verme, em sua maioria crianças em condições precárias de higiene e saneamento. Atualmente, os níveis do parasitismo continuam elevados, sendo que 1,4 bilhões da população mundial estão infectados por este helminto. Tratamento. Os fármacos de escolha no tratamento desta parasitose atualmente são: mebendazol, pamoato de pirantel, tetramisol, piperazina e ivermectina. Himenolepíase. Corresponde ao parasitismo por duas espécies de cestódeos: Hymenolepis nana e H. diminuta. O primeiro deles é verme cosmopolita e representa papel importante em parasitologia humana, acometendo principalmente crianças, sendo imputado, muitas vezes, como o responsável por alterações neurológicas graves, como crises convulsivas. Já o H. diminuta é parasita habitual de roedores, raramente atingindo o homem, mesmo assim com infecção em geral assintomática. Tratamento. O tratamento da himenolepíase pode ser realizado com o concurso dos seguintes fármacos: praziquantel e miclosamida. Tricocefalíase ou tricuríase. É o nome da infecção causada pelo nematelminto Trichocephalus trichiuris ou Trichuris trichiura. Trata-se de parasita mais amplamente distribuído em região tropical, sendo um geo-helminto com exigências no meio exterior e um mecanismo de transmissão semelhante ao do Ascaris lumbricoides, o que os coloca em faixas muito próximas nas diversas estatísticas sobre prevalência das verminoses. Tratamento. Os fármacos utilizados são: mebendazol e albendazol. Enterobíase ou oxiuríase. Seu agente causal é o Enterobius vermicularis (Oxyurus vermicularis).Ao contrário de outras enteroparasitoses, de distribuição cosmopolita, atingem altos índices de prevalência em países de clima temperado, mesmo aqueles que oferecem boas condições sanitárias. Tratamento. Os fármacos de escolha são: pamoato de pirvínio e pamoato de pirantel. 584 Esquistossomíase mansoni. Estimativas do Ministério da Saúde, datadas de 1977, apontavam como situado entre 8 e 18 milhões o número de portadores dessa parasitose no Brasil. É considerada como a principal área de sua distribuição no mundo. A parasitose figura como uma endemia de inegável significado médico, econômico e social, justificando-se, portanto, todas as medidas que visam ao seu combate tanto no âmbito da terapêutica individual como no campo da educação sanitária, do saneamento básico e da melhoria de condições e hábitos de vida da população. A parasitose está distribuída por todas as unidades da Federação, com exceção dos estados de Amazonas, Roraima, Amapá, Acre, Rondônia, Mato Grosso e Mato Grosso do Sul. O agente etiológico S. mansoni é trematódeo de sexos separados e de nítido dimorfismo sexual. Tratamento. Na terapêutica da esquistossomose mansoni, os fármacos disponíveis atualmente são: oxamniquina e praziquantel. Dermatite serpiginosa ou larva migrans cutânea. É o parasitismo por formas larvárias de ancilostomídeos, principalmente no próprio homem: Ancylostoma braziliense. Tratamento. O tratamento é feito com o tiabendazol por via sistêmica e tópica A ivermectina, por via oral é indicada para o tratamento da larva migrans cutânea. Cisticercose. É a infecção do organismo humano pela forma larvária (cisticerco) da Taenia solium, podendo atingir vários setores da economia, mas principalmente o sistema nervoso central (neurocisticercose), olhos e anexos, pele e tecido celular subcutâneo. Seu agente causal quase que exclusivo é o Cysticercus cellulosae, forma larvária da tênia do porco, Taenia solium. Tratamento. Na terapêutica realizada por neurologistas, são indicados sulfonamídicos ou praziquantel associados comumente a corticosteroides. Filariose. Seus agentes etiológicos são representados por nematódeos genericamente conhecidos como filárias, destacando-se duas espécies em nosso país pela importância médica das doenças que podem ocasionar: Wuchereria bancrofti e Oncocerca volvulus. No tratamento da filariose causada por W. bancrofti (bancroftose) é o usado a dietilcarbamazina na forma de cloridrato. A filariose causada pela O. volvulus (oncocercose) é tratada pela dietilcarbamazina, ivermectina e metrifonato, entre outros. Hidatidose. É o nome reservado ao parasitismo desenvolvido pela larva do cestoide Ecchinococcus granulosus: as hidátides ou cistos hidáticos. Tratamento. O tratamento é essencialmente cirúrgico, consistindo na remoção do cisto hidático. Do ponto de vista medicamentoso, tem-se usado derivados benzimidazólicos em doses elevadas e por tempo prolongado. Em especial o tiabendazol e o albendazol foram empregados com essa finalidade. FÁRMACOS ANTI-HELMÍNTICOS 585 Os fármacos anti-helminticos são capazes de livrar o organismo de vermes parasitas (helmintos). O termo é bastante geral e abrange fármacos de estrutura química muito variada que atuam tanto ao nível do aparelho digestório quanto sistemicamente no combate a infecções causadas por vários tipos de vermes que penetram os tecidos. São também conhecidos como vermicidas ou vermífugos quando atuam destruindo ou promovendo a expulsão dos vermes, respectivamente, não obstante possa o mesmo antihelmíntico exercer ambos os efeitos. BENZIMIDAZÓLICOS. Os principais representantes do benzimidazólicos são: tiabendazol, mebendazol, cambendazol e albendazol. grupo dos Tiabendazol. É o derivado benzimidazólico bastante conhecido por sua ação anti-helmíntica em medicina veterinária. Ação anti-helmíntica. Além da ação comprovada sobre o verme adulto, demonstrou também que o fármaco atua sobre formas larvárias e ovos dos helmintos. Embora seu mecanismo de ação não esteja perfeitamente elucidado, o composto tem ação inibitória sobre a atividade enzimática fumarato-redutase dos helmintos. Farmacocinética. É bem absorvida por via oral, atingindo concentração plasmática máxima em torno de uma ou duas horas após a administração. A quase totalidade da substância é eliminada pela via urinária na forma de sulfato ou glucuronato do seu 5-hidroxi-derivado. Efeitos adversos. Os mais frequentemente relatados após o uso do tiabendazol são anorexia, náuseas, vômitos, vertigens e cefaleia. Menos frequentemente são referidas dor epigástrica, diarreia e zumbidos. Cuidados especiais são exigidos pelos efeitos indesejáveis no SNC e hepatatóxicos. Usos terapêuticos. É particularmente usado no tratamento da estrongiloidíase. Usado localmente, o fármaco tem ação como medicação antiescabiótica no tratamento de dermatomicoses e da dermatite serpiginosa. Foi testado também no tratamento da hidatidose. Mebendazol. Como o tiabendazol, pertence ao grupo químico dos benzimidazóis. Atividade anti-helmíntica. É anti-helmíntico de largo espectro, altamente ativo na ascaridíase, enterobíase, tricuríase, ancilostomíase e teníase. Age menos eficazmente contra Strongyloides stercoralis. É ativo sobre formas larvárias de alguns parasitas, sendo preconizado também no tratamento de hidatidose. Tem ação vermicida, por inibir a captação ou a utilização da glicose pelo parasita, além de reduzir a produção e o nível do ATP e a respiração, resultando daí imobilização e morte lenta do parasita. Além disso, inibe o metabolismo anaeróbico fundamental para muitos helmintos. O fármaco é mais efetivo quando administrado fora dos períodos prandiais. Seu derivado fluorado fenobendazol é também polivalente antihelmíntico. Farmacocinética. Na administração por via oral é pouco absorvido. Apenas cerca de 10% da dose total é recuperada na urina dentro de 24 ou 48 horas da administração, sendo o maior contingente excretado na forma de metabólito descarboxilado. A maior parte do medicamento é eliminada, in natura, por via digestoria. Efeitos adversos. A virtual ausência de absorção responde pela inocuidade do fármaco no que respeita à toxicidade sistêmica. Raramente notam-se sintomas passageiros 586 de dor abdominal e diarreia no caso de infecções grandes com morte maciça aos vermes. Não deve ser administrado durante a gravidez ou a pacientes com hipersensibilidade ao fármaco. Efeitos teratogênicos e embriotóxicos são descritos em animais, razão pela qual é contraindicado durante o período de gestação. Usos terapêuticos. É altamente eficaz contra infecções e nematódeos intestinais e particularmente em infecções mistas. Cambendazol. Quimicamente, é um derivado do tiabendazol, mais ativo que seu antecessor, menos tóxico e mais bem tolerado, além de permitir esquema posológico com dose única. Atividade anti-helmíntica. É utilizado no tratamento da estrongiloidíase, agindo também sobre formas larvárias de helmintos, sendo útil em especial na estrongiloidíase generalizada. Seu mecanismo de ação, se bem que não completamente elucidado, por analogia a compostos semelhantes como o mebendazol e tiabendazol, deve ocorrer ao nível dos mecanismos enzimáticos envolvidos no metabolismo da glicose. Farmacocinética. Administrado por via oral é em parte absorvido, alcançando concentrações máximas após cerca de quatro horas, persistindo sua presença durante oito horas. A eliminação da substância inalterada no decurso de 24 horas ocorre por via urinária, na proporção de apenas 4,3% da dose ingerida, sendo o restante excretado na forma de metabólitos. Efeitos adversos. Os efeitos adversos incluem alguns casos de tonturas, sonolência, astenia, cefaleia e irritação gástrica, com náuseas, vômitos e dor epigástrica, efeitos estes leves e passageiros. É contraindicado para pacientes hipersensíveis aos benzimidazólicos ou nas hepatopatias e insuficiência renal graves. Não deve ser usado durante a gestação. Usos terapêuticos. É utilizado no tratamento da estrongiloidíase. Albendazol. É o mais novo derivado benzimidazólico, usado amplamente no tratamento de infecções intestinais e teciduais causadas por nematódeos e, em alguns, cestoides. O seu espectro de ação anti-helmíntica é semelhante ao do mebendazol, sendo mais efetivo na estrongiloidíase generalizada, hidatidose e neurocisticercose. Apresenta absorção oral errática, sendo rapidamente biotransformado no fígado em albendazol sulfóxido (metabólito ativo) e excretado na urina. Como o mebendazol, possui poucos efeitos adversos. O albendazol é teratogênico em animais, por isso não deve ser administrado em mulheres grávidas. É utilizado contra infecções mistas de Ascaris, Trichuria e Ancylostoma. O albendazol é fármaco de escolha no tratamento do cisto hidático devido ao E. granulosus. É o farmaco preferido no tratamento da neurocisticercose. CLOROSSALICILANILIDA OU NICLOSAMIDA. A niclosamida quimicamente é uma salicilanilida halogenada introduzida na terapêutica em 1960. Atividade anti-helmíntica. Está voltada essencialmente contra os cestoides parasitas do homem (Taenia sp e Hymenolepis nana e H. diminuta). É fármaco com ação vermicida, que atua por inibição da produção anaeróbica, do ATP, mais especificamente da fosforilação oxidativa ao nível das mitocôndrias dos parasitas (inibição da incorporação anaeróbica do P no ATP) levando-as à morte e digestão pelas enzimas proteolíticas do hospedeiro. 587 Farmacocinética. É insolúvel em água e praticamente não absorvida quando administrada por via oral. Efeitos adversos. É bem tolerada, sendo praticamente isenta de efeitos adversos indesejáveis, com exceção de leve irritação da mucosa gastrintestinal e manifestações alérgicas, ligeira cólica e diarreia. Não tem praticamente contraindicação. Usos terapêuticos. Após o emprego terapêutico nas teníases, o uso de purgativo salino é necessário, visando à eliminação do parasita e do excedente do fármaco. IVERMECTINA. Quimicamente a ivermectina é um análogo semissintético da avermectina B1a, um dos membros de uma nova classe de lactonas. Ação anti-helmíntica. O fármaco imobiliza os vermes através de paralisia tônica da musculatura, que é resultante da ação nos canais de Cl– acoplado ao glutamato. A ivermectina liga-se também aos canais de Cl– acoplado ao GABA, sendo sua afinidade maior em invertebrados que em mamíferos. A ivermectina é efetiva contra filariose causada pela O. volvulus como também em A. lumbricoides e S. stercoralis. Farmacocinética. Após absorção oral, a ivermectina atinge um pico de concentração plasmática entre 4 e 5 horas. O fármaco liga-se a proteínas plasmáticas cerca de 93% e tem uma longa meia-vida de 57 horas. É biotransformado no fígado por isoenzimas CYP3A4 e seus metabólitos hidroxilado e desmetilado são excretados na urina. Efeitos adversos. Após o tratamento da O. volvus, os efeitos adversos comuns são prurido e inchaço, que são aliviados por anti-histamínicos ou aspirina. Raramente ocorrem febre, taquicardia, hipotensão, cefaleia, artralgia e diarreia. O uso de ivermectina não é aprovado em crianças com menos de 5 anos de idade e mulheres grávidas. Usos terapêuticos. É dotada de amplo espectro de ação, atuando em infecções causadas por parasitas nematódeos e insetos. OXAMNIQUINA. É derivado metabólico (hidroxilação microbiológica) de 2-aminometiltetraidroquinoleína, fármaco esquistossomicida. Ação anti-helmíntica. É ativo contra Schistosoma mansoni. O exato mecanismo para esses efeitos são desconhecidos. Farmacocinética. Administrado por via oral é rapidamente absorvido, atingindo concentração máxima no plasma dentro de aproximadamente três horas. Administração por via intramuscular determinou níveis plasmáticos mais baixos do que por via oral. A principal via de excreção é a urinária; somente uma pequena proporção do fármaco é eliminada in natura, sendo a maior parcela excretada na forma de metabólitos 6carboxilados, destituídos de ação esquistossomicida. Efeitos adversos. Nas primeiras horas após a administração podem surgir efeitos adversos representados por sonolência, tonturas, cefaleia, náuseas, vômitos e perturbações neuropsiquiátricas indo até a convulsão. É dotada de efeitos tóxicos sistêmicos especialmente para as células hepáticas, miocárdio e para o SNC É contraindicada na gestação, insuficiência hepática, renal ou miocárdica. Deve ser administrado com precaução em pacientes epilépticos. Usos terapêuticos. É considerado fármaco de segunda escolha para o praziquantel no tratamento da esquistossomose. 588 PAMOATO DE PIRANTEL. Do ponto de vista químico, o pirantel é um derivado pirimidínico, usado na forma de pamoato em medicina e de tartarato em veterinária. Atividade anti-helmíntica. O mecanismo de ação é semelhante ao dos curares despolarizantes (tipo succinilcolina).O fármaco bloqueia a transmissão neuromuscular por despolarização prolongada, ocasionando paralisia espástica do verme, o qual é posteriormente eliminado pelo peristaltismo retal do hospedeiro. Farmacocinética. Tratando-se de sal pouco solúvel, é pouco absorvido no trato gastrintestinal. A pequena parte absorvida é excretada pelos rins e bile na forma original ou metabolizada, sendo a maior parte administrada recuperada nas fezes na forma inalterada. Efeitos adversos. O fármaco administrado por via oral é bem tolerado, ocasionando raramente distúrbios digestórios (vômito, diarreia e dor abdominal), além de cefaleia, vertigens passageiras e febre. É contraindicado na gravidez e para crianças com menos de um ano de idade. Usos terapêuticos. É dotado de largo espectro de ação, atuando na ascaridíase, enterobíase, além da ancilostomíase. Pamoato de oxipirantel. Quimicamente é o m-oxifenol, derivado do pirantel. A atividade anti-helmíntica é semelhante ao seu análogo pirantel, age por bloqueio da transmissão neuromuscular do verme (despolarização), ocasionando paralisia da mesma. Do ponto de vista farmacodinâmico, também se assemelha ao pirantel. O fármaco dotado de boa tolerância, apresentando como contraindicação principal a gravidez. É usado em dose única no tratamento da tricocefalíase. PAMOATO DE PIRVÍNIO. O pamoato de pirvínio é um corante cianínico. Atividade anti-helmíntica. É eficaz no tratamento da oxiuríase, a exemplo de outros corantes cianínicos. Bloqueia os sistemas enzimáticos do verme inibindo a absorção exógena da glicose e o seu metabolismo oxidativo, além de, em formas aeróbicas, inibir a respiração. Farmacocinética. Administrado por via oral, praticamente não é absorvido ao nível da mucosa gastrintestinal; exerce sua ação na luz do intestino e é excretado pelas fezes, corando-a de vermelho intenso. Efeitos adversos. Não sendo absorvido, apresenta boa tolerância. Por vezes alguns efeitos secundários leves relacionados com o aparelho digestório são observados: náuseas, vômitos, principalmente quando se usa o fármaco em forma de suspensão. Usos terapêuticos. É fármaco de escolha no tratamento da oxiuríase. PIPERAZINA. A piperazina ou dietilenodiamina foi usada no início do século para o tratamento da gota. Atividade anti-helmíntica. Age como vermífugo paralisando o verme por dois mecanismos: estabilização da membrana do parasita, tornando-a inexcitável por ação semelhante à dos curares competitivos (antagonismo da acetilcolina) ao nível da junção mioneural, determinando paralisia flácida, e expulsão do verme por atividade peristáltica intestinal. Também inibe a atividade enzimática redutora do fumarato, que origina a 589 formação do ácido succínico, e com isso diminui o fornecimento de energia necessária a contrações musculares do verme. Farmacocinética. Administrada por via oral é prontamente absorvida ao nível do trato gastrintestinal. É parcialmente metabolizada e tanto os metabólitos quanto a fração remanescente são excretados pela urina. Efeitos adversos. A piperazina é praticamente atóxica. Os sintomas tóxicos, quando presentes, dependem de superdosagem ou de insuficiência renal que determine eliminação precária do fármaco. Nesses casos comumente ocorrem náuseas, vômitos, dores abdominais e outros efeitos aparentemente relacionados com ação sobre o SNC, tais como incoordenação motora, distúrbios do equilíbrio e do psiquismo. Usos terapêuticos. O fármaco é ativo contra filárias e áscaris. Embora eficaz contra áscaris e oxiúros, atualmente seu uso se restringe ao tratamento medicamentoso de suboclusões intestinais causadas pelo áscaris. PRAZIQUANTEL. Quimicamente é um derivado isoquinolínicopirazínico. Atividade anti-helmíntica. É ativo contra todas as espécies de esquistossomose parasitas do homem. Age também nas cestoidíases humanas; entre elas, teníase e himenolepidíase, e inclusive sobre formas larvárias das tênias: o cisticerco. Em diferentes espécies animais, demonstra-se que o fármaco poderia diminuir a captação da glicose e elevar a excreção de lactato, interferindo assim no metabolismo dos carboidratos. Adicionalmente, o praziquantel aumenta a permeabilidade da glicose, fazendo com que o verme seja depletado de carboidratos. Farmacocinética. O fármaco é administrado por via oral em dose única variável conforme a verminose. É prontamente absorvido, alcançando concentrações plasmáticas máximas em torno de uma ou duas horas após a administração. Pela rápida metabolização, sua meia-vida plasmática é curta, cerca de uma hora. Seus metabólitos, entretanto, têm pemanência mais duradoura, sendo 70% eliminados pela urina durante o primeiro dia seguinte à administração. Efeitos adversos. Nas doses utilizadas no tratamento das teníases (10 mg/kg de peso) e da himenolepídíase causada por H. nana (25 mg/kg de peso), os efeitos adversos são geralmente leves e passageiros, representados acima de tudo por diarreia leve, náuseas, dor abdominal ligeira, tonturas, sonolência e raros casos de erupção cutânea tipo urticariforme. Usos terapêuticos. É considerado fármaco de escolha no tratamento da esquistossomose. TETRAMISOL- LEVAMISOL. O tetramisol, do ponto de vista químico, pertence ao grupo dos benzimidazois. O isômero levógiro levamisol é dotado de atividade contra Ascaris lumbricoides sensivelmente superior ao tetramisol. Atividade anti-helmíntica. O tetramisol exerce ação anti-helmíntica através do bloqueio tipo despolarizante ao nível das junções neuromusculares (ou ganglionares) do verme, inibindo paralelamente a acetilcolinesterase e trazendo como resultado paralisia do verme. A ação paralisante é devida também à inibição da enzima succino-desidrogenase ao 590 nível do músculo do áscaris, diminuindo a energia para contração muscular e paralisando a atividade contrátil em poucos minutos. O isômero levógiro é dotado de ação estimulante da imunidade. Farmacocinética. Particularmente, levamisol é facilmente observado ao longo do tubo digestório; possui vida média plasmática de quatro horas e é eliminado inalterado ou em forma de metabólitos através da urina e das fezes. Efeitos adversos. Apresentam boa tolerância, raramente ocasionam desconforto abdominal após administração, não havendo contraindicações formais ao seu uso. Usos terapêuticos. É considerado fármaco de segunda escolha no tratamento da ancilostomíase. BIBLIOGRAFIA AMATO NETO, V.; LEVI, G.C.; LOPES, H.V. Tratamento das doenças parasitárias. São Paulo: Tremede, 1976. BENNETT, A.; GUYATT, H. Reducing intestinal nematode infection: efficacy of albendazole and mebendazol. Parasitol. Today, v.16, p.71-74, 2000. DE SILVA, N.; GUYATT, H.; BUNDY, D. Anthelmintics. A comparative review of their clinical pharmacology. Drugs, v.53, p.769-788, 1997. FISHER, M. H.; MROZIK, H. The chemistry and pharmacology of avermectins. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., v. 32, p.537-553, 1992. HAGEL, I,; GIUSTI, T. Ascaris lumbricoides: an overview of therapeutic targets. Infect. Disord. Drug Targets, v.10, p.349-367, 2010 HORTON, J. Global anthelmintic chemotherapy programs:learning from history. Trends Parasitol., v.19, p.405-409, 2003. KATZ, N.; COELHO, P.M. Clinical therapy of schistosomiasis mansoni: the Brazilian contribution. Acta Trop., v.108, p.72-78, 2008. MARTIN, R.J.; ROBERTSON, A.P.; BJORN, H. Target sites of anthelmintics. Parasitology, v.114, p.111-124, 1997. PESSOA, S. B.; VIANNA MARTINS, A. Parasitologia médica. 11ª ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1982. PRATA, A. Esquiistomosse mansoni. IN: FOCACCIA, R. (Ed.). Veroseni. Tratado de infectiologia. Rio de Janeiro: Atheneu, 2005, p.1695-1720. WHO. World Health Organization. Intestinal parasitic infections and how best to prevent them. World Health, 16-17, 1984. 591 Capítulo 56 Antimaláricos INTRODUÇÃO A malária (maleita, impaludismo, etc.) é até os dias de hoje a doença parasitária que maiores danos causa à humanidade por sua ampla distribuição geográfica por mais de 100 países, alta mortalidade (1,7 a 2,5 milhões morte/ano, OMS, 1997), prejuízos econômicos (pela incapacidade ao trabalho daqueles que a contraem) e pelas dificuldades encontradas na sua erradicação ou mesmo controle. Agentes etiológicos da malária. Os agentes etiológicos da malária humana são quatro: Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale (não existem casos autóctones no Brasil) e. P. malariae, pertencentes ao subphylum apicomplexa, do Phylum protozoa. Em outros continentes, plasmódios de macacos podem atingir o homem e, além disso, plasmódio de roedores (p. ex. P. berghei) e de aves (p. ex. P. gallinaceum) despertam interesse como modelos experimentais para estudo da biologia, fisiopatogenia e experimentação de novos fármacos. Aspecto atual do combate à malária. Após a Segunda Guerra Mundial, a OMS desencadeou campanhas para erradicação da doença, em tempos predeterminados, objetivando a eliminação total dos parasitas através da terapêutica maciça e combate ao vetor. Tal campanha obteve sucesso em algumas regiões, não obteve em outras. Dados mais recentes da OMS (1997) estimam em mais de 500 milhões de pessoas afetadas no mundo inteiro. Em 2003, 404.806 casos de malária foram registrados no Brasil, sendo a maioria deles (99,8%) na Amazonia Legal. Em 2010 (janeiro- maio), dados do Serviço de Vigilância em Saúde releva que o número de casos notificados aumentou na Amazônia Legal. FÁRMACOS ANTIMALÁRICOS A mais recente classificação baseada no perfil clínico dos antimaláricos estabelece três classes gerais: ● Classse I: fármacos que não são eficazes contra os estágios hepáticos latentes ou primários ou contra os gametócitos de P. falciparum. Incluem-se nessa classe, cloroquinina, mefloquina, quinina, pirimetamina, sulfadoxina e tetraciclinas. Os fármacos que atuam diretamente sobre formas eritrocitárias assexuais são usados para tratar ou prevenir sintomas da malaria. Quando usado profilaticamente são necessárias várias semanas de exposição para completar o ciclo biológico do parasita. ● Classe II: fármacos que atuam tanto nas formas eritrocitárias assexuais com também nos estágios hepáticos primários do P. falciparum. Os representantes dessa classe são a avatoquona e o proguanil. ● Classe III: A primaquina é o único fármaco que é eficaz contra os estágios hepáticos latentes ou primários como também sobre os gametócitos. É usada na erradicação de hipnozoítos que são responsáveis pela recaída de P. vivax, e P. ovale. Tradicionalmente, os antimaláricos possuem diversos tipos de atividades (Quadro 592 56-1) e, portanto, são utilizados com diferentes finalidades: Quadro 56-1. Fármacos antimaláricos e fases do ciclo do parasita Fase do ciclo Exoeritrocítico primário (CEP) Tipo de atividade Profilática; erradicação de formas primárias (hepáticas ) Grupos de fármacos Antifólicos, primaquina, atavaquona e proguanil (só no caso de P. falciparum) Exoeritrocítico secundário (CES) Primaquina Eritrocítico assexuado (CEA) Curativa (radical); erradicação dos hipnozoítos hepáticos Supressiva, ação esquizonticida Eritrocítico sexuado Gametocida Esporozoítos Esporonticida Esquizonticidas sanguíneos; 8- aminoquinolinas ,atavaquona, proguanil, antifólicos, tetraciclinas Primaquina, 8aminoquinolinas (P. falciparum ; não incluído) Não há fármaco eficaz • Atividade profilática: não existe fármaco que atue sobre os esporozoítos. Por atividade “profilática causal” entende-se a utilização de fármacos de ação no CEP. Por exemplo, a atavaquona e o proguanil são usados na profilaxia causal da malária causada por P. falciparum. • Atividade curativa: a “cura clínica” suprime o acesso febril, mas não evita as recaídas tardias; a ação dos fármacos se faz sobre o CEA. Para a obtenção da “cura radical” tem-se que lançar mão de fármacos como primaquina de ação sobre os hipnozoítos (CES ; desnecessários para P. falciparum). • Atividade supressiva: é obtida pelo uso prolongado de fármacos que atuam sobre o CEA, evitando-se assim o aparecimento da sintomatologia. Os agentes são divididos em dois grupos: a) esquizonticidas sanguineos rápídos (cloroquinina, quinina, mefloquina, atovaquona e artemesinina) e b) esquizonticidas sanguineos lentos (tetraciclinas e antifolatos). • Atividade gametocida: a ação do fármaco se faz sobre os gametócitos, impedindo a disseminação da doença. Por exemplo, a cloroquinina e a quinina têm atividade gametocida contra P. vivax, P. ovale e P. malariae. • Atividade esporonticida: é obtida pela inibição da formação do zigoto no anofelino, e os resultados são iguais aos obtidos após a ação gametocida. Não há fármacos eficazes para eliminar os esporozoítos ou evitar a infecção. ARTEMISININA E DERIVADOS. Propriedades químicas. Quimicamente é uma lactona sesquiterpênica, extraída da planta qing hao (Artemisia annua) em 1972. Ação antimalárica. Inicialmente, a artemisinina atua sobre o ferro heme do eritrócito infectado catalisando a ruptura da ponte endoperoxídica. A seguir, ocorre 593 rearranjo intramolecular para produção de radicais livres que modificam e danificam proteínas do plasmódio. Esses compostos atuam rapidamente sobre os estágios eritrocíticos do P. vivax e de espécies resistentes de P. falciparum. Farmacocinética. Existem poucos dados farmacocinéticos disponíveis sobre artemisinina e derivados. O pico da concentração plasmática desses compostos depende da via de administração e das formas farmacêuticas. O artemeter e artesunato sódico são biotransformados em diidroartemesinina (produto reduzido), que é responsável pela ação antimalárica desses compostos. A artemisinina induz a isoenzima CYP2C19 em humanos, podendo assim interagir com outros medicamentos. Efeitos adversos. A artemisinina administrada em doses terapêuticas apresenta boa margem de segurança em humanos. Diminuição da contagem de neutrófilos e reticulócitos e aumento transitório da atividade da aspartato aminotransferase sérica foram relatados, porém não foi estabelecida a significância clínica desses efeitos. Em doses tóxicas produz neurotoxicidade, prolongamento do intervalo QT e depressão da medula óssea. Usos terapêuticos. A artemisinina e derivados são rápidos e efetivos em casos graves de malária, incluindo a malária cerebral. Contudo, não são indicados na profilaxia e no tratamento de crises maláricas brandas. Esses agentes podem ser usados isoladamente, porém aparece frequente recaída da infecção, quando o tratamento não é prolongado até 5 ou 7 dias. A associação desses agentes com mefloquina ou doxiciclina previne as recaídas e atrasa o desenvolvimento de resistência. ATOVAQUONA. Derivado sintético que foi desenvolvido com base nos antiprotozoários hidroxi-naftoquinônicos. Ação antimalárica. A atovaquona tem alta potência (IC50 0,7 a 4,3 nM) contra malária em roedores e P. falcipurum em cultura. Esse composto é um análogo lipofílico da ubiquinona que interfere seletivamente com o transporte mitocôndrico bc1 de elétrons e processos relacionados, tais como ATP e biossíntese de pirimidina dos plasmódios susceptíveis. Farmacocinética. A absorção oral da atovaquona é irregular e lenta, podendo ser aumentada pela presença de alimentos gordurosos. O fármaco liga-se fortemente às proteínas plasmáticas em cerca de 99%. A atovaquona apresenta dois picos de concentração plasmática, o primeiro entre 1 a 8 horas e o segundo entre 1 a 4 dias após administração de dose única. Esse perfil farmacocinético sugere uma circulação enteroepática do fármaco. A biotransformação da atovaquona não é significante; o fármaco é excretado na bile, sendo mais que 90% recuperado inalterado nas fezes, e traços aparecem na urina. Efeitos adversos. Os efeitos adversos mais comuns da atovaquona são erupção da pele, febre, cefaleia, vômitos e diarreia, os quais podem determinar a retirada da terapia. A atovaquona é contraindicada em pacientes com histórico de alergias e reações de pele. Usos terapêuticos.. A atovaquona é administrada na forma de comprimido contendo 250 mg do fármaco e 100 mg de proguanil, durante 3 dias, para o tratamento de malária causada por P. Falciparum multirresistente. 594 particularmente nos tecidos ricos em melanina. amodioquina. leucócitos. hidroxicloroquina (plaquinol) e amodiaquina (camoquin). mas exerce esse efeito sobre o leito ungueal e em mucosas. P. sendo os principais a quinina e a quinidina. por se intercalarem e interagirem através do seu 2-aminogrupo entre os pares de bases purínicas adenina e guanina da dupla hélice do DNA. tanto nos esquizontes que estão em divisão ativa como em gametócitos (exceção aos de falciparum). malarie. A cloroquina é derivado 4-aminoquinolínico. ototoxicidade. os outros também são úteis. anormalidade cocleovestibular fetal e retinopatias são observadas com doses elevadas administradas durante longo tempo (p. Une-se à proteína sérica e ao ácido nucleico. Embora a cloroquina seja o fármaco mais utilizado deste grupo. A cloroquina não descora a pele como a quinacrina. nos vacúolos digestórios do parasita. Os rins eliminam a maior quantidade. ex. Queratopatias. deposita-se em vários órgãos (fígado. Apesar de a cloroquina ser um fármaco seguro e barato. baço. A cloroquina atua de modo semelhante a quinina. QUININA E QUINIDINA. os fármacos que inibem a atividade enzimática de (CYP) prolongam ainda mais essa meia-vida. vivax. pulmão. impedindo a proteólise da hemoglobina. não transformado através das fezes. Dessa forma permanece bloqueada a síntese de ácidos nucleicos e de proteínas. Efeitos adversos. Também é relatado descoramento dos cabelos. Farmacocinética. Outras teorias sobre o mecanismo de ação da cloroquina e seus congêneres admitem interferência na síntese do DNA e do RNA. Ação antimalárica. íris e plexo coroide). Com as doses utilizadas no ataque agudo de impaludismo. As outras 4-aminoquinolinas. Exceto em áreas. A cloroquina é rápida e quase completamente absorvida pelo intestino. Descrevem-se também achatamento da onda T do ECG. Usos terapêuticos. o uso declinou em vários partes do mundo devido surgimento da resistência nas infecções por P. podem ocorrer cefaleia. retina. Pertencem a este grupo de esquizonticidas sanguíneos a cloroquina e outros fármacos. CLOROQUINA. representados por metabólitos que são aminas primárias e secundárias. 60 a 70%. Na casca de diversas plantas do gênero Cinchona (planta da família das rubiáceas) encontra-se uma mistura de 20 alcaloides. rim. tontura e distúrbios gastrintestinais. ovale e P. 595 . 300 mg/dia.Geralmente. Cerca de 10% do fármaco é eliminado. a cloroquina continua sendo o fármaco de escollha para a fase eritrocitária do P. Propriedades químicas. durante 10 anos). cefaleia e perda de peso. vivax. Os sintomas de toxicidade visual incluem visão borrada e diplopia. têm indicações semelhantes. o sal mais utilizado por via oral é o difosfato (Aralem). A meia-vida plasmática é de aproximadamente 120 horas. onde há espécies resistentes de P. A desacetilação da cloroquina resulta em um metabólito que é ativo em malária de aves. enquanto que para uso intramuscular dá-se preferência ao cloridrato. e a quinacrina (mepacrina). falciparum. como a hidroxicloroquina. mepacrina (quinacrina). essa associação não é indicada na profilaxia da malária. perturbações visuais. sendo os metabólicos excretados pelos rins (apenas 5% do fármaco é excretado por essa via sem sofrer alterações). falciparum ou naqueles em que essa espécie se mostra resistente a outros fármacos. Usos terapêuticos. podendo ocorrer atrofia óptica. sendo bem absorvida. e o pico de sua concentração plasmática é atingido após uma a três horas. Distribui-se largamente no organismo. repetidas diariamente. Experimentalmente. é recomendada associação bastante eficaz de quinina com doxiciclina no tratamento de malária não grave. sendo a concentração máxima atingida dentro de poucas horas. ao nível do intestino delgado. atua também sobre os gametócitos das demais espécies. a quinina produz sintomatologia denominada “cinchonismo”. sendo altamente eficaz como esquizontícida sanguíneo. por bile e suco gástrico. Essencialmente esquizonticida. mas produz em P. estômago. ocorrem tontura. podem lesar os tecidos hepático e linfoide. difunde-se através da placenta e não se acumula nos tecidos. É excretada pelas fezes. acumulando-se em pulmões. falciparum e P. O uso de mefolquina é reservado para prevenção e tratamento da malária por P. Náuseas e tonturas passageiras podem eventualmente ocorrer. vivax resistentes. distúrbios na percepção de cores. A deficiência na inativação do heme ou aumento de produtos tóxicos derivados do heme. Também compete pelo acúmulo de cloroquina nos eritrócitos infectados. O comprometimento visual se caracteriza por visão borrada. vômito e diarreia. devendo ser administrada a cada seis a oito horas. onde a malaria é devido a 596 . fígado. Farmacocinética. rins. Usos terapêuticos. podem causar a morte do parasita através proteases digestórias ou oxidação das membranas do parasita. É utilizada na forma de cloridrato. zumbido e queda da acuidade auditiva. No caso do Brasil. dor. O mecanismo da ação antimalárica da quinina se deve à sua concentração nos vacúolos do parasita. escotomas. por via oral (comprimidos 250 mg). MEFLOQUINA. É facilmente absorvida por via oral. Efeitos adversos. gástrico. cegueira noturna. onde sofre inicialmente hidroxilação. midríase e diminuição do campo visual. Quando usada em altas doses durante muito tempo. Efeitos adversos. náusea. Sua meia-vida é curta. Em razão do envolvimento do VIII par nervoso. se liga extensamente às proteínas plasmáticas. A retina torna-se isquêmica. administrada parentalmente. É fármaco que possui t½ plasmático grande no homem. diplopia. O exato mecanismo de ação da mefloquina é ainda desconhecido. No segundo dia após sua administração. Sua indicação atual se restringe aos casos graves de malária por P. Sua metabolização é hepática. A quinina compromete a audição e a visão. Ação antimalárica. onde liga-se ao heme resultante da degradação e sequestração da hemoglobina. doses de 30 mg/kg por via oral ou mais. músculo. A quinina se distribui largamente por todo o organismo. A associação de mefloquina com artemisinina é empregada em áreas. A mefloquina. caracterizada pela redução na audição e na visão.Ação antimalárica. de aproximadamente duas a três semanas. A mefloquina é derivado quinolinometanol. Farmacocinética. tecido adiposo e glândula lacrimal. aumenta a excreção fecal e a eliminação renal de seus metabólitos. berghei alterações estruturais semelhantes às produzidas pela quinina. O disfosfato de primaquina está indicado na profilaxia e cura radical da malária por P. infecções concomitantes. PRIMAQUINA. Proguanil (Cloroguanida). Sua meia-vida no plasma é de aproximadamente quatro horas. sendo que nos eritrócitos atinge elevadas concentrações. quando a doença já se manifestou. Farmacocinética. É rapidamente absorvido. atingindo o pico de concentração plasmódica entre meia e uma hora após administração. Atividade antimalárica. Cerca de 60% 597 . Os efeitos secundários mais comumente observados são anorexia e dores abdominais. que é inibidor ativo da enzima diidrofolato redutase. Usos terapêuticos. O sal empregado por via oral em malarioterapia é o difosfato. é a posição do tetraidrofolato no metabolismo intermediário do plasmódio.) contraindicam a utilização da primaquina. Ação antimalárica. A primaquina é a 8-aminoquinolina atualmente mais utilizada por ser menos tóxica e duas a quatro vezes mais eficaz que as demais.cepas de P. análogos da vitamina K. falciparum. vivax e nas recaídas de P. ANTIFÓLICOS. Pouco sabe sobre a ação antimalárica. Lesão hepática ou renal. baço e pulmões. fígado. Alguns trabalhos mostram ação profilática da mefloquina em P. ovale. A superdosagem pode determinar metemoglobinemia. O proguanil é um pró-fármaco que se transforma no fígado num metabólico ativo. Pontos de ataque para fármacos antimaláricos nesse contexto são a inibição da formação do ácido pteroico e a inibição da diidrofolato redutase. Admite-se que o proguanil atue bloqueando a divisão nuclear de esquizontes bem como a formação de merozoítos. certos analgésicos. Farmacocinética. no metabólico triazínico cicloguanil. cuja estrutura é semelhante à ubiquinona do parasita. possui pequena fixação tecidual. possivelmente a primaquina age impedindo a síntese de pirimidina (acelerando a oxidação de substâncias essenciais no eritrócito sensível). medicação com fármacos hemolisantes (sulfonamidas. sendo que 24 horas após sua administração praticamente não é detectável no plasma. falciparum resistentes ao fármaco. causando inibição da síntese de DNA e depleção de folato do parasita. sob ação de enzimas hepáticas. O efeito adverso mais grave do metabólito é anemia hemolítica intravascular aguda (que exige interrupção do tratamento) e está ligado à deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase nas hemácias. etc. Como esquizonticidas sanguíneos. Lentamente. que é o cicloguanil. têm ação lenta e induzem facilmente à resistência. certos vegetais. O proguanil se concentra nos rins. porém bem absorvida no tubo digestório. O proguanil e o cloroproguanil se convertem no organismo. a proguanila atinge concentração máxima no plasma após quatro horas. a qual se reduz à metade em 12 horas e desaparece em 24 horas. nitrofurantoínas. O fármaco é rapidamente metabolizado e uma pequena fração é eliminada in natura. Efeitos adversos. mais comum em negros e caucasianos. Os efeitos antimaláricos podem resultar da produção de espécies reativas de oxigênio ou interferência no transporte de elétrons do parasita. através de seu metabólito com atividade oxirredutora. De relevância para a compreensão do papel dos antifólicos como antimaláricos. Aproximadamente 30% se excretam pelos rins na forma do metabólito cicloguanil (2. Inibição da diidrofolato redutase por fármacos (*) Fonte de diidrofolato Pirimetamina IC50 (nM) Trimetoprima IC50 (nM) redutase Fígado de rato 700 260. e os níveis sanguíneos eficazes oscilam entre 250 e 750 mg/ litro.3-diamino-clorofenil-1.6diidro-6. isto é.3. ela atualmente é utilizada apenas no tratamento da leishmaniose cutaneomucosa. talvez consequentes à inibição da secreção gástrica. Farmacocinética. Russe e Hitching sintetizaram várias diaminopirimidinas. É utilizado o fármaco puro.000) (*) O número entre parênteses indica a potência relativa do fármaco. Usos terapêuticos. redução do peso corpóreo e adinamia.5-triazina) produzido no fígado. tanto na forma original como na forma de seus metabólitos. observam-se perda do apetite.4-diaminopiridínico oficializado na USP como pirimetamina. e que é a forma atuante sobre o plasmódio. O proguanil é usado em associação com atovaquona no tratamento de ataque da malaria causada por cepas de P. falciparum. a pirimetamina atua por inibir competitivamente a diidrofolato redutase do plasmódio. Note-se que a pirimetamina inibe mais eficazmente a enzima hepática que a enzima de E. A ação mais importante dos derivados da biguanida é sobre as formas exoeritrocíticas de P. Pirimetamina. a relação entre a concentração de fármaco para inibição de 50% da atividade diidrofolato redutase de microrganismo e a IC50 para diidrofolato redutase de mamífero. Possui meia-vida plasmática de aproximadamente 80 horas. Ação antimalárica. O daraprim é um derivado 2. As concentrações que inibem a diidrofolato redutase de diversas origens são apresentadas no quadro 56-2. falciparum e P. A pirimetamina é excretada lentamente pela urina e pelo leite. passo de importância vital para a síntese de purinas e pirimidinas. 598 . Absorvido lentamente ao nível intestinal liga-se a proteínas plasmáticas e a vários tecidos. coli (bactéria) 2. hematúria e cilindrúria só ocorrem com doses elevadas (1 g/dia). Pelo fácil aparecimento de cepas resistentes induzidas pelo cicloguanil. Vômitos.400) 70 (3. por via oral. Em 1951.000 (mamífero) P. impedindo assim a transformação catalítica NADPH-dependente da diidrofolato para tetraidrofolato. quimicamente semelhantes à cloroguanida. dor epigástrica. e duas delas mostraram ser úteis: o trimetoprim e o daraprim. em especial a timidina.500 (0. berghei (plasmódio) ~ 0. ambos na forma inalterada. vivax resistentes a cloroquina. coli.700) E.excretam-se pelos rins e 10% pelas fezes. Em alguns casos de administração prolongada. 6-dimeti-1.3) 5 (52. A resistência desenvolvida ao proguanil e cloroproguanil (bem como à pirimetamina) é atribuída à mutação de genes que controlam a síntese da diidrofolato redutase. Tal como a cloroguanida e o trimetoprima. que é sintetizada de novo pelo parasita.5 (1. Quadro 56-2. Efeitos adversos. como a diformildapsona (DFD) e acedapsona. sempre após o uso de quinina durante dois dias. Antimalarials and the fight against malaria in Brazil. De VRIES. M. T. Tetraciclinas. LAUFER. Goodman & Gilman´s The pharmacological basis of therapeutics. p. P. o estudo das sulfonas vem merecendo maior atenção. tem ação aumentada especialmente na infecção com P. náuseas. Veroseni. Malária: aspectos gerais e quimioterapia. S. falciparum resistente à cloroquina. R.. também.A.. In: BRUNTON. É recomendado o esquema de uma cápsula/semana (ou duas. pela união com a enzima diidropteroato sintetase. 2009. v.Efeitos adversos.311317.R.K. M. T. Os plasmódios são incapazes de utilizar os ácidos fólicos ou folínicos exógenos. Resistance to antimalarial drugs: molecular. p.I. CARMARGO. Chemotherapy of protozoal infections: malaria. A associação sulfadoxina-pirimetamina é amplamente utilizada (Fansidar). falciparum resistente) durante estadia em zonas malarígenas.65.. Entre elas citam-se a DDS (ou dapsona) e derivados. No tratamento radical da malária produzida por essa espécie deve ser usado o seguinte esquema: 50 mg de pirimetamina e 1 g de sulfadoxina no primeiro dia. atuando também sobre o ciclo pré-eritrocítico do plasmódio. estando o seu uso limitado a casos especiais (cepas altamente resistentes. Ther.. Malaria: Tratamento. p. ANTIBIÓTICOS. As sulfonamidas de ação rápida são utilizadas nos acessos palúdicos (atividade curativa) e as de ação lenta.52.1021-1047. E. FERREIRA.E. DIEN.. IN: FOCACCIA. como profiláticos ou supressivos. apresentam o inconveniente de induzir resistência bacteriana. durante sete dias.1623-1627. Os empregados para o tratamento curativo. dores abdominais. Alguns antibióticos são esquizonticidas sanguíneos de ação lenta. 2006. New York: McGraw-Hill. 500 mg da sulfonamida no segundo. No presente. 1996. Rio de Janeiro: Atheneu. GARCIA. Tratado de infectiologia. L. and clinical considerations. v.L. GOLDBERG. pharmacologic. No Brasil já existem cepas resistentes tanto à cloroquina como a essa associação. 599 . Para a síntese de diidrofolato é necessária inicialmente a existência de PABA. Clinical pharmacology and therapeutic potential of artemisinin and its derivatives in the treatment of malaria.. vômitos. Pediatr Res. DE OLIVEIRA. e somente Sulfonamidas e sulfonas. 45 mg de primaquina no terceiro dia (atividade gametocida). São Paulo: EDUSP. et al. Drugs. S. 1982.. Risk Manag. continuando-se a terapêutica durante um mês após a saída. o cloridrato de tetraciclina.5. Clin. TRAVASSOS. v. p. Intoxicações agudas determinam hiperexcitabilidade.). e as sulfonamidas e sulfonas atuam por competir com esse ácido. convulsões.K.64-70R.J. (Ed. 2009. C. D.816-836. quando se tratar de área com P. 2005. M. L. BASANO. SHAPIRO..A. p. BIBLIOGRAFIA BOULOS. Tal qual aos sulfonamídicos. hematêmese e insuficiência respiratória. a doxiciclina e a minociclina. que é uma sulfona de depósito. A associação com outros antifólicos. indivíduos hipersensíveis à sulfa). Ação bactericida é observada contra bacteroides. 1903) é potencialmente patogênica. Sob ação do metronidazol. tripanossomíase e ectoparasitoses. São indicados nos tratamentos da amebíase invasiva grave. Tem ação tricomonicida direta estabelecida in vitro e in vivo tanto em homem como mulher. pulmonar etc. O metronidazol reduzido atuaria ao nível de DNA determinando a perda da sua estrutura helicoidal devido à ruptura de cadeia. Derivados nitroimidazólicos. a amebíase é ocorre com maior frequência na Amazônia. com predominância de trofozoitos do parasita localizadas no interior dos tecidos intestinal. Dentre as “amebas” que habitam o intestino do homem apenas a Entamoeba histolytica (Shaudin. sendo que 50 milhões de pessoas desenvolvem sintomas de disenteria amebiana ou abcesso hepático. 2. Fármacos com ação intestinal. Mecanismos de ação. causando paralelamente dano de sua função como modelo (templado). são eficazes também contra trichomonas e giardia Metronidazol. O mecanismo de ação envolve a depleção de equivalentes redutores necessários à célula sensível e alteração na atividade templada do DNA. É importante ter em mente que os fármacos de ação amebicida atuam em dois níveis: 1. giardíase. toxoplasmose. No Brasil. leishmanioses. a síntese de NADH e NADPH está diminuída. anaeróbios e microaeróbios. AMEBÍASES. nas quais culturas de E.Capítulo 57 Fármacos Protozooses Utilizados no Tratamento das INTRODUÇÃO As infecções por protozoários em seres humanos têm emergido como um ônus para milhões de indivíduos que vivem em grandes aglomerados com inadequada infraestrutura de saúde pública. Esta ação parece ser devida à presença de bases alteradas ou à formação de complexos 600 . Estima-se que amebíase provoque 500 milhões de infecções por ano. histolytica são completamente dizimadas em 24 horas. hepático. Trata-se de um derivado nitroimidazólico. atuantes nas formas de trofozoítos e cistos presentes na luz intestinal e indicados nos indivíduos assintomáticos para impedir o desenvolvimento da doenças invasiva no futuro e para impedir a disseminação do parasita no meio ambiente. Fármacos com ação extraintestinal atuam nas formas invasivas. Ação antiparasitária e antimicrobiana. A ação amebicida também ocorre in vitro em concentrações tão baixas quanto 1-2 µg/mL. Neste capítulo são abordados os fármacos utilizados no tratamento de doenças causadas por protozoários patogênicos como amebíase. FÁRMACOS DE AÇÃO AMEBICIDAS. tricomíase. Os fármacos mais utilizados no tratamento da amebíase intestinal e extraintestinal são os derivados nitroimidazólicos. Ademais. Efeitos adversos. Outro parasito intestinal. 1938) e Trichomonas vaginalis: Donné. Paromomicina. O metronidazol é administrado por via oral ou localmente aplicado na mucosa vaginal para tratamento da tricomoniose. FÁRMACOS ALTERNATIVOS. TRICOMÍASE. por sua eficiência (92% de cura. A paromomicina é um aminoglicosídeo de ação dual. sendo bastante útil nas amebíases intestinais graves. A infecção com Trichomonas está associada ao aumento de risco de adquirir infecção HIV. Podem ocorrer náuseas. sendo útil no diagnóstico e no tratamento de pacientes com suspeita de amebíase hepática. vômitos. cistite. O gênero Trichomonas tem duas espécies principais de flagelados parasitam o homem: Trichomonas tenax (O. xerostomia. Alguns parâmetros de eficácia e segurança orientam a segunda escolha de fármacos como o paramomicina e a nitozoxanida para o tratamento da giardíase. o metronidazol é usado associado com fármacos de ação intraluminal como etofamida ou teclozan. Tinidazol. Os efeitos adversos raramente obrigam a interrupção da medicação. Após administração. Farmacocinética. Outros fármacos. Leucopenia transitória é ainda mais rara. secura vagina.F. A cloroquina tem rápido início de ação. 1837) O número de pessoas infectadas é mais de 200 milhões no mundo. É metabolizado principalmente no fígado através de oxidação da sua cadeia lateral seguida de conjugação com ácido glicurônico. ataxia. cosmopolita (com maior prevalência em regiões temperadas e em crianças) e patogênico (duodenite e jejunite) para o homem é o flagelado Giardia lamblia (Stiles. os efeitos adversos se restringem ao aparelho digestório e podem se manifestar de forma mais comum como diarreia. depressão. não tem efeito nas formas invasivas localizadas na parede intestinal. Muller. 1773. Está indicado em todas as formas de amebíase. Dobell. 601 . no pseudo-abscesso amebiano. Entretanto. disúria. cefaleia. Na colite amebiana. O metronidazol é contraindicado em alcoolistas devida ação semelhante ao dissulfiran (Antabuse) e discrasias sanguíneas (ver Capítulo 31). razão pela qual é pouco tóxica. Trinizol). erupção cutânea. 1915). sensação de pressão pélvica. Nesta situação.entre bases e o fármaco. É contraindicado nos três primeiros meses de gestação. É um fármaco usado no tratamento da giardíase e ativo tambem contra E. GIARDÍASE. Por via entérica é bem absorvida (embora haja pacientes resistentes) e sua meia-vida plasmática é de oito a 12 horas. dor abdominal. tonturas. Cerca de 30 a 50% do fármaco são eliminados pela urina em 24 horas. Fasigyn. Usos terapêuticos. Nitozoxanida. bem como no abscesso pulmonar. isto é. inclusive em casos não curados pelo metronidazol) e tolerância. O tinidazol (Pletil. Cloroquina. histolytica. ela atua tanto diretamente sobre a ameba como sobre a flora intestinal normal. sua ação é favorecida pela baixa taxa de absorção no trato gastrintestinal. Possui alta atividade na hepatite amebiana aguda. glossite e estomatite podem estar presentes e associadas à intensificação da monilíase. Os fármacos alternativos são: a miltefosina. Para o tratamento da tricomoníase intestinal existem poucos fármacos específicos e os resultados obtidos são contraditórios. O fármaco é administrada intravenosamente ou por via intramuscular. Miltefosina. contudo.) braziliensis. faz deste fármaco o eleito no tratamento da tricomoníase vaginal. N-metilglucamina. embora o seu mecanismo 602 . o gênero Leishmania reúne os parasitas que agridem o homem. relaciona-se à sua ação a afinidade com esteroides do parasita. entretanto acredita-se no desenvolvimento e estímulo do sistema reticuloendotelial (Neves. FÁRMACOS ALTERNATIVOS (para forma visceral). A miltefosina é altamente eficaz contra o parasita. invadindo mucosas. os antimoniais são mais usados no tratamento da forma tegumentar de leishmaniose. Forma visceral. Causa leishmaniose superficial que. É interessante chamar a atenção para o fato de que o aumento da concentração de antimônio pela incorporação do fármaco nos lipossomas estimula a destruição do parasita. É um análogo da aquilfosfocolina desenvolvida originalmente como antineoplásico. O mecanismo para sensibilidade da leishmânia a este fármaco permanece desconhecido. Ação leishmanicida. Dentre os gêneros pertencentes à família Trypanosomatidae. O mecanismo de ação é desconhecido. Ação leishmanicida. Anfotericina B. O composto é rapidamente absorvido e se distribui principalmente no fígado e baço. Atualmente. apesar de casos de resistência mais frequentes. Na década de 90 foram introduzidos fármacos alternativos na terapêutica da Leishmaniose visceral em substituição aos antimoniais pentavalentes e a anfotericina clássica. a paramomicina e as novas formulações da anfotericina B (ver Capítulo 52). sendo reservada a pacientes que não respondem aos antimoniais. (V. Trata-se de fármaco indicado no tratamento das leishmanioses visceral e cutânea. em cerca de 80% dos casos. vaginalis a esses fármacos. Usos terapêuticos (para a forma tegumentar. 1963). Há relato de resistência ao fármaco. A anfotericina é o único leishmanicida ativo para as formas promastigotas e amastigotas. O ciclo evolutivo é idêntico ao da L. A leishmaniose se apresenmta em duas formas: Formas cutâneas. O metronidazol continua ser o fármaco de escolha no tratamento tricomoníase. A sensibilidade da leishmânia ao fármaco é mais expressiva nas formas amastigotas do que nas promastigotas. O fármaco também é disponível sob a forma de óvulos vaginais para uso concomitante. LEISHMANIOSE. A eliminação se faz pela urina rapidamente em relação aos demais compostos antimoniais pentavalentes. principalmente a nasobucofaringiana e laringiana. A maior incidência da doença no nosso meio ocorre nos estados nordestinos. Leishmaniose tegumentar americana cujo agente etiológico é Leishmania (V. A anfotericina B (Fungizon®) é fármaco de segunda escolha no tratamento. associada a pouca frequência de efeitos adversos. A potente atividade antitricomonas do tinidazol. Compostos antimoniais. Em casos de resistência do T. provoca lesões mutilantes por metástase.Nidazóis. vem sendo avaliado o antibiótico paramomicina.) braziliensis. na região Leste. Usos terapêuticos (para a forma tegumentar). Os medicamentos comumente usados são o Nmetilglucamina e a anfotericina B. em perfusão lenta (gota a gota). náuseas e vômitos.de ação é ainda desconhecido. Outra nova forma de anfotericina B é a lipossômica (Ambisome ®). um dos problemas médico-sanitários mais importantes para vários países latinoamericanos (Brasil. É um derivado nitroimidazólico. pelas altas porcentagens de populações infectadas e pela gravidade da evolução. 603 . segundo dados do Ministério da Saúde. O mecanismo dessa ação é ainda desconhecido. O mecanismo de ação é ainda desconhecido. nervosismo. Nifurtimox. As doses totais de 15 a 25 mg/kg produzem resultados satisfatórios. A moléstia de Chagas constitui. A miltefosina oral é usada na dose de 100 mg/dia (para pacientes pesando acima de 25k) durante 28 dias. No trato gastrintestinal. Usos terapêuticos. É derivado nitrofurânico que se mostrou mais promissor no tratamento da doença de Chagas. Os medicamentos empregados no tratamento da doença de Chagas são o nifurtimox e o benzonidazol. A sua meia-vida é de 6 a 8 dias. Uruguai. os efeitos são transitórios e incluem anorexia. Há relatos de cura de 89% de paromicina administrada isoladamente e de 94% quando em terapia associada com pentamida. No Brasil. e a ação tripanomicida dos metabólitos é desconhecida. Argentina. foi proposta a produção de radicais livres intermediários no T. como cefaleia. a anfotericina é administração em nova formulação lipídica por via intravenosa. a substância promove níveis de concentração baixos do sangue. Devido ao efeito teratogênico é contraindicado em mulheres grávidas. Os efeitos adversos são atribuídos aos efeitos no SNC. Estudos em leishmania sugerem que o fármaco pode alterar o metabolismo éter-lipídico e a sinalização celular ou glicosilfosfatidilinsotol. Os efeitos adversos mais comuns são vômito e diarreia. Por exemplo. Recentemente. cruzi para explicar a ação tripanomicida do nifurtimox. DOENÇAS DE CHAGAS. Apesar de ser bem absorvida por administração oral. convulsões e fraqueza. pela sua larga distribuição. É possível que seu efeito tripanomicida não dependa da produção de radicais livres e nem da redução do grupo nitro. Recomenda-se não ingestão de bebidas alcoólicas em virtude do efeito “antabuse” dos nitrofuranos. A ação tripanomicida do benznidazol manifesta-se tanto na fase aguda quanto na fase crônica da tripanossomíase de Chagas. Sofre metabolização hepática e seus metabólitos são eliminados principalmente na urina. cruzi.25 mL/kg de peso em solução glicosada a 5%. Após administração por via oral. a partir de doses progressivas de 0. O nifurtimox (Lampit. 5 a 3 milhões de pessoas infectadas. O nifurtimox é ativo para ambas as formas amastigotas e tripomastigotas de T. A miltefosina é bem absorvida por via oral e se distribuí por todo organismo humano. Bayer 2502) foi sintetizado no período de 1967 a 1972 Ação tripanomicida. Paromomicina. tecidos e urina. Chile e Venezuela). O medicamento é administrado por via oral nas doses de 8 a 12 mg/kg/dia para adultos. Benznidazol. Ação tripanomicida. O processo de biotransformação se desenvolve rapidamente. Anfotericina B (novas farmulações). estima-se em cerca de 2. distribui-se pelos tecidos e atravessa a barreira hematencefálica. as larvas podem ser retiradas por compressão do tumor. e a seguir 25-50 mg/dia. Para adultos. Tungíase e Miíase. O tratamento da escabiose. Pediculoses e Ptirose. Os artrópodos apresentam grande importância em medicina humana e mais especificamente em saúde pública. Escabiose. Benzoato de benzila. embora na maioria assintomaticamente”. Pirimetamina. O benzoato de benzila. da pediculose e da ptirose deve ser realizado da seguinte forma: banho. polineuropatia periférica. Usos terapêuticos. após anestesia local com lidocaína ou outro anestésico. “pelo menos três quartos da humanidade é atingida pela infecção toxoplásmica. TOXOPLASMOSE. a 10 e 33%.Os principais efeitos adversos observados são: agitação. comportando-se como vetores biológicos ou mecânicos. quando em pequeno número. No caso da miíase. Segundo Frenkel. vertigem e vômito. O fármaco é administrado por via oral. Dentre os estudos comparados de patologia humana e veterinária. Trata-se do princípio ativo do “bálsamo do Peru”. Sulfonamidas-sulfadiazina. melsufem e monossulfiran. após anestesia local. a prevalência de anticorpos na população adulta varia de 50% a 80% como maiores índices em alguns estados do Norte e Sul. erupção cutânea. em doses médias de 5 mg/kg de peso ao dia para adultos. De fato. após asfixia das mesmas (uso local do toucinho ou esparadrapo). Nas “bicheiras” a retirada é feita por meio de uma pinça. febre. que 604 . É administrada em associação com sulfonamídicos na dosagem de 75. sendo preconizadas as formas de loções e emulsão alcoólica ou aquosa. No tratamento da tungíase preconiza-se a extirpação asséptica da pulga ou o uso de termocautério. com os resultados dos estudos clínicos verificou-se que 75% dos casos são assintomáticos e 25% apresentam a doença. No Brasil.100 mg.1000 mg/ 2-4 x/dia) nos três primeiros dias e 25-50 mg no quarto dia em diante. durante um período de 60 dias. para crianças 25 mg/kg/4x/dia nos três primeiros dias e quarto dia em diante. óleoresina obtida do Myroxylum balsamum ou também obtido sinteticamente. Atualmente os fármacos mais utilizados para o tratamento da toxoplasmose são as sulfonamidas e a pirimetamina (ver Capítulo 56). são os fármacos que possuem ação letal sobre o agente da escabiose. nos primeiros 3 dias. astenia. náusea. mialgia. por se constituir numa das zoonoses de maior difusão no mundo. aplicação tópica do medicamento. ou cirurgicamente. para crianças recomenda-se 2mg/kg (3 dias) e 1mg/kg no quarto dia em diante. ECTOPARASITOSES. Uso terapêutico. recomenda-se a dosagem de (500. dos quais 5% são de gravidade mais severa em termos de transmissão congênita. a toxoplasmose ocupa um lugar de suma importância. O benzoato de benzila pode produzir ligeira sensação de queimação. quando apresentam tamanho maior. Em humanos é utilizado topicamente sob diversas formulações. A trombocitopenia e a leucopenia observadas ocasionalmente durante a quimioterapia podem ser impedidas pela administração de ácido folínico (Leucovorin) e levedo de cerveja. após uso tópico de anestésico local (neotutocaína ou lidocaína). havendo sido relatados casos de hipersensibilidade. v.S. D.1880-1888.48.F. V.1446-1459. É um agente de ação sistêmica usada no tratamento das pediculoses. Outros agentes tópicos.R.). O hexaclorohexano (BHC) é uma mistura de isômero alfa..S.. sendo utilizado na forma de pomada ou na de base em creme absorvente.10.1543-1557. Drugs. v. drug resistance and novel therapeutic perspectives. In: FOCACCIA. p. Inst. Oswaldo Cruz. (Ed. 1997.C. após o que se deve tomar novo banho. J. inseticida obtido originalmente da planta Chrysantheum cinerariaefolium. Management of toxoplasmosis. O bissulfeto de dimetildifenileno (mesulfen) e o monossulfeto de tetraetiltiuram (Monossulfiram) são bastante superiores a estes no tratamento da escabiose e pediculose.E. 349-355. BHC. A administração oral de ivermectina na dose 200 mg/kg é capaz de destruir as ninfas e adultos. Dermatol. (Ed. TUON. p. Compostos sulfurados. A. R. Parasitological cure of Chagas´disease: It is possible ? Is it relevant? Mem. In: FOCACCIA. Tratado de infectiologia. Int. 2010.. NICODEMO. Rio de Janeiro: Atheneu. Após uma semana: repetir a medicação.. Disord. J. 2005. Topicamente. Tratado de infectiologia. gama e delta. F. SIQUEIRA. INSETICIDAS. Rio de Janeiro: Atheneu. ANDRADE Jr.109-124. Ectoparasitoses.A. Veronesi.. Treatment of New World cutaneous leishmaniasis--a systematic review with a meta-analysis. p. pois ela não age sobre os ovos. P.. AMATO NETO. repetir a operação durante duas noites (alguns autores recomendam cinco). sendo indicado naqueles casos que o BHC ou a permetrina são contraindicados. mas não os ovos. LALLE. p. O isômero gama penetra mais pela cutícula que os outros e atua sobre o SNC dos artrópodos. v.deve secar espontaneamente e agir durante 24 horas. D.). V. uma segunda dose para ser administrada 7 a 10 dias após a primeira. L.5% de isômero gama. As pomadas e loções à base de enxofre precipitado ou sulfetos metálicos não oferecem resultados satisfatórios. Na forma de creme a 5% é usada no tratamento da escabiose. p. Giardiasis in the post genomic era: treatment. R. O crotamiton é um escabicida apresentado nas formas de creme ou loção a 10%.A. A permetrina é pouco absorvida através da pele e rapidamente biotransformada em metabólitos inativos. GEORGIEW. Infect.R. Drug Targets. IN: FOCACCIA. 2005. A. v. MARINHO. R. A permetrina é um derivado sintético do piretrum. A. beta. URBINA. AMATO.47. Leishmaniose tegumentar americana. A ivermectina oral é também usada no tratamento da escabiose na forma clínica (sarna crostosa). SESSA. 1994. sendo portanto. Sua eficácia é inferior à dos inseticidas. A deltametrina é um análogo de menor eficácia e baixa toxicidade usado em nosso meio. é indicada a emulsão aquosa a 0. Permetrina.A. está indicado no tratamento da escabiose. FALQUETO. Tratado de infectiologia. M. O tratamento consiste de aplicação diária durante 5 a 7 dias. GRAF.). p. p. Amebíases. M. Na pediculose pubiana. os quais são excretados na urina. BIBLIOGRAFIA ANDRADE.283-294. Veronesi. 2005. 605 .. Veronesi.M. V. Ivermectina.2%.. com 0.. 2008.C. Rio de Janeiro: Atheneu.94. (Ed.179-188. Os mecanismos de ação do efeito imunossupressor dos corticosteroides foram descritos no Capítulo 62. Admite-se que. o sistema imunológico está habilitado a reconhecer elementos estranhos ao organismo e a elaborar. Embora o mecanismo imune geral permaneça incerto em algumas etapas. Os corticosteroides inibem a produção das 606 . uma apresentação abrangente é importante para o entendimento dos efeitos terapêuticos e adversos dos agentes imunomoduladores. 2) o papel crítico do timo no desenvolvimento e na manutenção da resposta imune. 5) o papel da vigilância imunológica na economia orgânica e o papel da imunidade na defesa contra determinadas neoplasias. Além disso. Do estudo das imunoglobulinas. mais o desenvolvimento extenso do estudo em modelos experimentais tornam claro atualmente que a tarefa imunológica é dividida em pelo menos dois grandes setores linfoides. 7) a base molecular de transporte de moléculas através do epitélio no sistema de anticorpos locais. Resumindo. agudamente. As lições a serem aprendidas desses experimentos da natureza. 4) o aparecimento concomitante de fenômenos autoimunes e imunodeficiências com o envelhecimento. farmacocinéticos e farmacológicos foram comentados nos Capítulo 39 e 62. Os aspectos químicos. 6) o papel crucial do sistema imune local na defesa do corpo. através desse reconhecimento. levantam-se no momento questões como: 1) o papel de plasmócitos e centros germinativos no sistema de síntese de anticorpos.Capítulo 58 Imunossupressores e Imunoestimulantes Os agentes imunomoduladores que suprimem ou estimulam a resposta imune desempenham um papel no tratamento de certas doenças associadas a distúrbios da imunidade e nos procedimentos de transplante de órgãos. os corticosteroides diminuem a contagem dos linfócitos no sangue periférico através da indução de redistribuição dessas células. uma resposta imunológica autorregulável e eliminar o perturbador da ordem interna orgânica. IMUNOSSUPRESSORES GLICORTICOSTEROIDES A introdução dos glicorticosteroides como agentes imunossupressores na década de 60 tornou possível os transplantes de órgãos. representados por imunodeficiências primárias e secundárias. 3) a relação entre autoimunidade e deficiência de função imunológica. dos quais cada um se mostra extremamente complexo e composto por subconjuntos celulares. reduzem a ativação de NFκB que resulta em aumento da apoptose de células ativadas. A longo prazo. A descoberta das agamaglobulinemias (Bruton. 1952) levantou muitas questões críticas e focalizou a necessidade de melhor conhecimento do desenvolvimento do sistema linfoide e sua função. os corticosteroides ligam-se a receptores no interior das células que regulam a transcrição de vários genes. O tacrolimo é disponível na forma oral de cápsulas (0. Seus efeitos adversos assemelham-se aos da ciclosporina – nefrotoxicidade. A ativação citotóxica do linfócito T é inibida pelos corticosteroides. A ciclosporina é indicada em transplante de órgãos como fígado. A ciclosporina age na transdução do sinal estimulado por antígeno no linfócito T. A absorção oral da ciclosporina é incompleta e depende da formulação usada e da individualidade do paciente. lúpus eritematoso disseminado e polimiosite. incluindo as doenças autoimunes como a anemia hemolítica autoimune. A ciclosporina é administrada por via oral ou intravenosa. Os corticosteroides são usados em várias situações clínicas pelas suas propriedades imunossupressoras e anti-inflamatórias. A ciclosporina é um agente imunossupressor de grande eficácia no transplante de órgãos humanos. bloqueando a transcrição gênica de IL-2. Desse modo. INIBIDORES DA CALCINEURINA Ciclosporina. rim. Quimicamente. e 5 mg) e injetável (5 mg/mL). 1. a ciclosporina é indicada. as quais estão envolvidas na rejeição do transplante e de certas doenças autoimunes. não permite a translocação do NFAT para o interior do núcleo. coração. osteopenia e aumenta o risco de infecções bacterianas. nas fezes e na urina. A ciclosporina forma um complexo com ciclofilina que liga-se a calcineurina. micofenolato de mefitila e sirolimus. rim e pâncreas e na terapia de emergência contra rejeição de pacientes tratados com ciclosporina. sendo os metabólitos eliminados na bile. a ciclosporina A é um antibiótico polipeptídico consistindo de 11 aminoácidos e produzido por fungos da espécie Beauveria nivea. É usada em associação com corticosteroides. A nefrotoxicidade é limitante e ocorre na maioria dos pacientes. os corticosteroides modulam reações alérgicas e são usados rotineiramente no tratamento da artrite reumatoide e da asma brônquica (ver Capítulo 39). coração e outros. o uso prolongado de corticosteroides causam efeitos adversos como hiperglicemia. tremor. Os efeitos adversos principais são disfunção renal. O tacrolimo é um antibiótico produzido por Streptomyces tsukubaensis. hipertensão e hiperglicemia. hipertensão e hiperplasia gengival.5. o fármaco se distribui intensamente pelo compartimento extravascular. Tacrolimo. ANTIPROFILERATIVOS E ANTIMETABÓLICOS 607 . Os mecanismos de ação da ciclosporina relacionam-se a supressão da imunidade humoral e da imunidade de célula T-dependente. Entretanto. É indicado em transplante de fígado. Na dermatose atópica e a psoríase. A ciclosporina é metabolizada no fígado pelo citocromo P450 3A (CYP3A). Nos neutrófilos e monócitos. inibindo a desfosforilação Ca++ estimulada do componente citosólico NFAT (fator nuclear de ativação das células T). O mecanismo de ação é similar ao da ciclosporina bloqueio da ativação da célula T por inibição da calcineurina. Doses elevadas de metilprednisolona são usadas para reverter crises de rejeição de transplante de órgãos. A meia-vida de eliminação é de 5 a 18 h após administração oral. Além disso. os corticosteroides reduzem a quimiotaxia e diminuem a liberação de enzimas lisossômicas. neurotoxicidade. azatioprina. onde é necessário para transcrição da IL2 e de outras linfocinas. Por sua lipossolubilidade. IL-3 e IFNγ. virais e micóticas (ver Capítulo 62).citocinas IL-1 pelos monócitos e também IL-2 e interferon-γ. hipertensão. que é indicada apenas no tratamento da artrite reumatoide. A talidomida atua como agente imunomodulador e anti-inflamatório e utilizada no tratamento do mieloma múltiplo. A azatioprina é indicada como auxiliar na profilaxia da rejeição de transplante e manutenção de aloenxertos renais. O FYT é indicado com outros agentes imunossupressores na prevenção de rejeição aguda do transplante renal. diarreia e vômito. sem interferir com atividade da calcineurina. rapidamente hidrolisado. O sirolimus (rapamicina) é um antibiótico produzido por Streptomyces hygroscopicus. O FYT 720 é pro-fármaco de uma nova classe de moléculas. Existem outros agentes citotóxicos que são usados como imunossupressores metotrexato. Outros agentes citotóxicos. A leflunomida é um pro-fármaco que inibe a síntese de pirimidinas. O micofenolato de mefetila é um derivado do ácido micofenólico isolado do fungo Penicillium glaucum. O fármaco é clivado para 6mercaptopurina. incluindo lesões inflamatórias. dá origem ao ácido micofenólico que inibe a inosina monofosfato desidrogenase. Micofenolato de mefetila. Everolimo. A azatioprina é bem absorvida por via oral. ANTICORPOS Os anticorpos monoclonais e policlonais contra antígeno linfocítico da superficie 608 . que dá origem a outros metabólitos que inibem a síntese de novo das purinas. trombocitopenia e anemia. O everolimo é composto quimicamente e clinicamente semelhante ao sirolimus. quimicamente é um derivado imidazólico da 6-mercaptopurina (ver capítulo 54). É um pró-fármaco que. A meia-vida é mais curta e consequentemente mais curto é o tempo para atingir o estado de equilíbrio de concentrações do fármaco. sendo usado em combinação com corticosteroides e tacrolimus. ciclosfosfamida e clorambucil (ver Capítulo 54). A toxicidade e os efeitos adversos do everolimus parecem ser os mesmos do sirolimus. a azatioprina é um antimetabólito purínico. atua formando complexo com a imunofilina (FKPP-12). Devido a sua hepatoxicidade é contraindicada em mulheres grávidas. O efeito adverso mais comum é a limfopenia. Os efeitos adversos mais comuns são leucopenia. como a ciclosporina. enzima da síntese de novo dos nucleotídeos guanínicos. Os linfócitos B e T são dependentes desta via para a proliferação celular. que difere principalmente no perfil farmacocinético.Sirolimo. O micofenolato de mefetila é indicado na profilaxia da rejeição de transplante. Os efeitos adversos e seus efeitos teratogênicos limitam o uso clínico da talidomida. é uma lactona macrocíclica que inibe a resposta de células T às citocinas. O principal efeito adverso da azatioprina é mielossupressão com leucopenia. O micofenolato de mefetila é rapidamente metabolizado após administração oral ou intravenosa. podendo ser causa de efeitos teratogênicos. o qual inibe a quinase. o ácido micofenólico tem meia-vida de eliminação de 16 horas. O fármaco é indicado para evitar a rejeição de aloenxertos de rim e coração. O metotrexato é usado no tratamento da artrite reumatoide e a ciclosfosfamida e clorambucil são utilizados no tratamento de síndrome nefrótica infantil. enzima-chave na progressão do ciclo celular. O sirolimus. Azatioprina. Quimicamente. que reduz a circulação de linfócitos no sangue e tecidos periféricos. receptora de esfingosina 1-fosfato. Entretanto. atingindo concentração plasmática máxima dentro de 1 a 2 horas após administração. O fármaco é rapidamente removido do sangue por oxidação ou metilação no fígado e/ou eritrócitos. Atualmente. calafrios e choque. OKT-3) dirigido contra a mólecula CD3 da superfície de linfócitos. O levamisol foi usado inicialmente como ascaricida. etanercept e adalimumabe são novos agentes que se liga com alta afinidade ao TNF-α e prevenindo que citocina pró-inflamatória se liga ao seu receptor (TNF). Os anticorpos depletam os linfócitos da circulação por ação citotóxica direta. células T.celular são usados amplamente na profilaxia e no tratamento de rejeição de transplante de orgãos. imunodeficiências e neoplasias. A globulina antitimócitos é uma gamaglobulina purificada de soro de coelho imunizado com timócitos humanos. porém tem a capacidade de restaurar a função imune deprimida de células B. Citocinas recombinantes. que inibe ao LFA-1 (antígeno funcional linfocítico) através da CD11a. O compath-1H é um anticorpo humanizado aprovado para uso em leucemia linfocítica crônica. Apresentam como características gerais efeitos sistêmicos generalizados e eficácia limitada. Entre os efeitos adversos incluem-se febre. é usado no tratamento de rejeição de transplante renal. Levamisol. Os reagentes anti-TNF-α. Anticorpos monoclonais anti-CD3. A eficácia clínica desses agentes em doenças autoimunes está sendo avaliados. CD4. A globulina antitimócito é indicada para indução de imunossupressão e tratamento da rejeição do transplante renal. CD25. infliximabe. As propriedades antivirais dos interferons 609 . Esses agentes são indicados no tratamento de artrite reumatoide e na doença de Crohn. IMUNOESTIMULANTES Os agentes imunoestimulantes são usados no tratamento de infecções. A globulina antitimócito contém anticorpos citotóxicos que se ligam a CD2. os laboratórios farmacêuticos têm utilizado esses recursos na preparação de produtos policlonal e monoclonal. Essa preparação é indicada na profilaxia do carcinoma de bexiga urinária. O BCG tem a propriedade de estimular o sistema imunológico contra tumores neoplásicos por mecanismo ainda desconhecido. CD44. Estudos clínicos estão em andamento para o uso do efalizumbe em transplante renal e psoriase. É indicado apenas como adjuvante do tratamento com fluorouracil após ressecação cirúrgica de paciente com câncer de cólon. BCG (Bacilo de Calmette e Guérin). CD45 e moléculas HLA (antígeno leucocitário humano) da classe I e II da superfície de linfócitos. O efalizumbe é um Ig G1 humanizada. CD11a. Em pacientes alérgicos o BCG aumenta o risco de reações de hipersensibilidade. Novos anticorpos anti-CD3. A vacina é preparada com raças atenuadas do Mycobacterium bovis através do método de Calmette e Guérin. O anticorpo monoclonal murino (muromonab-CD3. Globulina antitimócitos. Interferons. Os principais efeitos adversos são febre e calafrios. CD18. Uma nova geração de anticorpos anti-CD3 “humanizados” está sendo desenvolvida para minimizar a ocorrência de respostas antianticorpo. Os anticorpos anti-IL-2 receptor (Anti-CD25) como o daclizumabe e o basiliximabe foram produzidos pela tecnologia do DNA recombinante e são indicados na profilaxia de rejeição aguda de transplantes de órgãos. macrófagos e monócitos. CD8. CD3. que pode ser prevenida pela administração prévia de corticosteroides. O principal efeito adverso do OKT-3 é uma “síndrome de liberação de citocinas”. 2010. Immunosuppressive agents in clinical trials in transplation. eosinofilia. D. Y.13. A IL-2 recombinante é indicada no tratamento do carcinoma de células renais com metástase e melanoma. BIBLIOGRAFIA EMI AIKAWA.3-11. β e γ) foram discutidas no Capítulo 53..116. v. 2010. p..174. Os efeitos adversos mais comuns são febre. KONTTINEN. VIAL. 1997. Clin. calafrios e cefaleia. O interferon γ-1b é um recombinante que difere de outros interferons na ativação fagocitária e produção de substâncias reativas de oxigênio. BONFÁ E.D. Am. 2000.. HALLORAN. Por essa razão é indicado no tratamento de infecções graves associadas a doença granulomatosa crônica.. v.. Reações cardiovasculares adversas estão associadas a administração de IL-2 recombinante. SHI.94. Os efeitos adversos mais comuns são febre. LA CAVA. Os interferons têm atividades imunoduladoras muito importantes como a inibição da proliferação celular. Reações adversas cardiovasculares (hipotensão e arritmias) e centrais (confusão. v. ARTUR ALMEIDA SILVA. A interleucina-2 recombinante humana (aldesleukin) é produzida pela tecnologia do DNA recombinante em E. P. angioedema. Allergy Immunol. que são tóxicas aos microrganismos. O interferon recombinante α-2b é obtido da Escherichia coli por engenharia genética. F.283-288. trombocitopenia e liberação de outras citocinas (TNF. Med. v. v.. Essa forma recombinante difere quimicamente da interleucina-2 nativa. v. Immunogenicity of Anti-TNF-alpha agents in autoimmune diseases.313.F. calafrios e mialgia. Chem. linfoma folicular e sarcoma de Kaposi relacionado a AIDS. A administração in vivo produz ativação da imunidade celular com linfocitose. Entre os efeitos adversos incluem-se febre.38..82-89. C.T.. Toxicology. mialgia e depressão. J. 610 . Clin. Med. Acute symptoms of drug hypersensitivity (urticaria. NORDSTROM. 2002. p. J. New drugs treatments for rheumatoid arthritis. T. Curr. O interferon α-2b é também indicado no tratamento da hepatite B e C. CHOQUET-KASTYLEVSKY. N. North Am.. DE CARVALHO. Interleucina-2. O interferon β-1a e o interferon β-1b têm propriedades antivirais e imunomoduladoras. p. fadiga.691-710. anaphylaxis. Sci. anorexia. Med.1557-1566. Adverse effects of immunotherapeutics involving the immune system. sendo sua potência representada em unidades internacionais (UI) em ensaios de proliferação de linfócitos. p. DESCOTES. Rev. coli. 2006. anaphylactic shock). Este agente é indicado no tratamento de melanoma maligno. depressão) são menos frequentes.(α.. p. Duodecim. A.. Natural and adaptive immune cell-based therapies in autoimmunity. Eles são indicados no tratamento da esclerose para reduzir as frequências de manifestações clínicas exacerbadas. P. p. IL-1 e interferon γ). G. LIMSUWAN.C.. T.1221-1225. aumento da fagocitose por macrófagos e aumento da citotoxicidade por linfócitos T. DEMOLY. como também o aumento de risco de infecções graves devidas a prejuízo da função dos neutrófilos. J. os outros hormônios da adeno-hipófise são produzidos em tipos celulares distintos. onde são produzidos os hormônios reguladores da adeno-hipófise (hormônios hipofisiotrópicos) e os hormônios da neuro-hipófise (vasopressina e ocitocina). follicle-stimulating hormone). thyrotropin-releasing hormone). o adrenocorticotrófico ou corticotrofina (ACTH) e as gonadotrofinas hipofisárias. Esses hormônios são transportados pelos axônios até suas terminações. Com exceção das gonadotrofinas. o hormônio tireotrófico ou tireotrofina (TSH. A vasopressina e a ocitocina são transportadas por via axonal. para caracterizar estados de hipo ou hiperfunção endócrina. Os hormônios da adeno-hipófise cujas estruturas e funções são bem definidas na espécie humana são o hormônio de crescimento ou somatotrofina (GH. Os hormônios hipofisiotrópicos já identificados incluem o hormônio liberador do hormônio de crescimento (GHRH. onde atuam estimulando ou inibindo a secreção dos hormônios hipofisários. mais ou menos distintos. a somatostatina. Nesse local. Aproximadamente 40 a 50% do GH circulante está 611 . a prolactina (PRL). crescimento e reprodução é exercido por meio do hipotálamo e da hipófise. gonadotropin-releasing hormone). o hormônio liberador da tireotrofina (TRH. na eminência média do hipotálamo. que são produzidas nas mesmas células. e 3) como instrumento de diagnóstico. em testes de estímulo. luteinizing hormone) e o hormônio folículoestimulante (FSH. através da haste hipofisária. onde são armazenadas até serem liberadas na circulação. empregando doses suprafisiológicas para produzir efeito não observado nas concentrações fisiológicas do hormônio. corticotropinreleasing hormone). dopamina e o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH. growth hormone-releasing hormone).Capítulo 59 Hormônios hipofisários INTRODUÇÃO O controle neuroendócrino do metabolismo. thyroid-stimulating hormone). Os corpos celulares dos neurônios neurossecretores do hipotálamo se agrupam em diversos núcleos. growth hormone). 2) como terapêutica farmacológica. São três as formas de aplicação clínica desses hormônios: 1) como terapêutica de substituição para estados de deficiência hormonal. O GH é sintetizado pelos somatótrofos e secretado pela hipófise como uma mistura heterogênea de peptídeos. A placenta também produz uma forma de GH de 22 kDa mas com estrutura diferente do GH hipofisário. são liberados na circulação porta-hipofisária e atingem a adeno-hipófise. de seus respectivos núcleos produtores no hipotálamo até a neuro-hipófise. Hormônio do crescimento (GH) O GH é um hormônio polipeptídico pertencente à família de hormônios somatotróficos. à qual também pertencem a prolactina (PRL) e o lactogênio placentário (PL). o liberador da corticotrofina (CRH. o hormônio luteinizante (LH. estresse. hipoglicemia. sendo maior em mulheres na idade fértil do que em homens. Os níveis plasmáticos do GH exibem considerável flutuação durante as 24 horas. estimulando a liberação de Ca++ de estoques intracelulares. atingindo um pico na puberdade (700 g/dia) e diminuindo na vida adulta (400 g/dia). que ativa a fosfatidil-inositol quinase 3 (PI3K) que. As estimativas da depuração metabólica variam entre 100 e 150mL/m2/min. por ações no eixo hipotálamo-hipófise (Fig. a L-DOPA. a secreção de GH é aumentada pela estimulação dopaminérgica e serotoninérgica. como o osso. O mecanismo de ação da grelina é resultado de sua interação com receptor secretagogo de GH. por sua vez. Essa interação resulta numa mudança conformacional que recruta a quinase Janus 2 (JAK2) e ativa a sua autofosforilação. etc) essa secreção. ou o glucagon. a liberação de GH é dependente do balanço dos efeitos estimulatórios do GHRH e inibitórios da somatostatina (Fig. os adipócitos e o músculo. estimula a secreção de GH pela interação com adrenoceptores α e inibe a secreção por estimulação de adrenoceptores β. Além disso. e está temporalmente relacionada com o sono de ondas lentas (estágios III e IV). A noradrenalina. que atuam estimulando (exercício físico. 59-1). e pode ser clivado por proteases. Sob condições normais. sendo alta na infância. encontra-se na forma de dímero. A secreção do GH também varia com o sexo. inibindo a secreção de somatostatina. por sua vez. sobretudo nas primeiras horas. hiperglicemia. O GH é secretado de forma intermitente. GH binding protein). O GH circulante atua no fígado e em vários outros alvos. Os neurônios hipotalâmicos secretores de GHRH e de somatostatina são. não havendo variações com sexo ou idade. Uma molécula de GH liga-se ao receptor de GH que. Regulação da secreção. A secreção de GH pelos somatótrofos é influenciada por uma variedade de fatores externos e por ritmos neurais endógenos. causam regulação negativa da liberação de GH. O receptor de GH e pertence à Classe I da superfamília de receptores de citocinas. A maior parte da secreção ocorre durante o sono. O receptor de GH é uma glicoproteína da membrana plasmática com 620 aminoácidos. como a clonidina. Alguns fatores farmacológicos estimulam a secreção do GH e constituem a base dos testes provocativos da secreção. tanto por ação direta na hipófise. regulados por estímulos inibitórios e excitatórios provenientes de centros intra e extrahipotalâmicos. onde o receptor de GH é abundante. na membrana celular. Esse peptídeo também estimula a ingestão de comida e induz adiposidade por um mecanismo independente da secreção de GH. por sua vez. o aminoácido arginina. A JAK2 fosforilada fosforila outros substratos. gerando a GHBP. envolvida na ativação da cascata das quinases ativadas por mitógenos (MAPKs). O próprio GH e o IGF-I (insulin growth factor-1). Mecanismo de ação. 612 . como o transdutor de sinal e ativador de transcrição (STAT5) e a proteína com domínio homólogo a Src (SHC). e essas vias modulam a expressão gênica. O peptídeo de origem gástrica grelina aumenta a liberação de GH. a JAK2 fosforilada pode fosforilar o substrato 1 de receptor de insulina (IRS-1). é responsável pela ligação do GH. em pulso. sendo o complexo importante para aumentar a meia-vida no GH e modular suas atividades biológicas. 59-1). cujo domínio extracelular. com aproximadamente 250 aminoácidos. refletindo variações da atividade secretória relacionadas a diversos fatores fisiológicos. Por exemplo. como indireta no hipotálamo.ligado a uma proteína ligadora de GH (GHBP. a hipoglicemia induzida por insulina. A secreção diária de GH varia nas diferentes fases da vida. um produto da ação do GH nos tecidos periféricos (ver abaixo). etc) ou inibindo (aumento de ácidos graxos circulantes. que é responsável pelo transporte de parte do GH circulante. Efeitos fisiológicos O GH estimula o crescimento de todos os tecidos. porque interfere no metabolismo proteico. Algumas são diretas sobre os tecidos-alvo e outras decorrentes da ação das IGFs (fatores de crescimento semelhante a insulina). As IGFs. por sua interação com receptores específicos nos órgãos-alvos. as ações do GH são múltiplas e complexas. Regulação da síntese e liberação do hormônio do crescimento (GH) pelo eixo hipotálamo-hipófise.aumenta a expressão de transportadores de glicose na membrana plasmática. que estimula a liberação de GH). Grelina (−) (+) Hipotálamo somatostatina GHRH (+) (−) (−) Hipófise (−) Tecido Adiposo (−) (+) G (+) (+) (+) (−) ↑lipólise Tecido Muscular ↑ Transporte de aminoácidos ↑ Síntese de proteínas Fígado IGF-1 ↑ Anabolismo Fig. lipídico e de carboidratos. à exceção do nervoso. É considerado um hormônio metabólico. por ação do GH. As ações do GH são exercidas diretamente. são responsáveis pelos efeitos desse hormônio na cartilagem de 613 . somatostatina (hormônio inibidor da secreção de GH). 59-1. geradas principalmente no fígado. grelina (peptídeo de origem gástrica. Como já descrito anteriormente. GHRH (hormônio liberador de GH). ou por ações indiretas através da produção de IGF-I no tecido hepático. Entretanto. provoca o crescimento desproporcionado das extremidades e partes moles (acromegalia). A suspensão do tratamento com GH deve ser feita quando se atingir a altura satisfatória ou quando a resposta estiver muito reduzida. enquanto o somatrem é um análogo do GH que apresenta um resíduo de metionina adicional na porção amino-terminal de molécula. A terapia com GH é aprovada para os casos de deficiência de GH. que são possíveis complicações do tratamento. ou. A concentração plasmática máxima de GH ocorre 2-6 h após a administração. o tratamento com GH promove aumento de massa muscular. Esse problema pode ser contornado pelo aumento da dose do GH. em crianças acarreta retardo no crescimento linear. em menor velocidade do que a idade cronológica. já tendo ocorrido o fechamento epifisário. O GH é administrado por via subcutânea ou intramuscular. Em indivíduos que apresentam resistência ao GH (nanismo de Laron) o 614 . Enquanto a deficiência de GH no adulto é virtualmente assintomática. redução do tecido adiposo e aumento de peso. impedindo o indivíduo de atingir estatura final normal (nanismo hipofisário). O GH é degradado no fígado. da idade em que essas alterações ocorrem. em adultos. antes de terminado o processo pubertário normal. Paralelamente aos efeitos sobre o crescimento linear. Este é um fenômeno mais comum com o uso do somatrem do que com a somatropina. A idade óssea aumenta. enquanto o pico de IGF-I pode ser visto após cerca de 20 h. As preparações disponíveis no mercado farmacêutico são derivadas da produção biossintética do GH humano por técnica de DNA recombinante. A somatropina é um GH recombinante idêntico ao hormônio extraído de hipófise humana. pelo fechamento epifisário. basicamente. Os efeitos somáticos do excesso ou da deficiência de secreção do GH dependem. ao passo que. nos rins e outros tecidos. Tratamento da deficiência de GH. pela substituição da preparação do GH por outra de menor antigenicidade. Por outro lado. geralmente. sendo muito pouco eliminado na urina. embora aumente a velocidade de crescimento inicial.crescimento. Além do desenvolvimento de hipotireoidismo e de anticorpos anti-GH. resulta em crescimento linear exagerado (gigantismo). mas é um assunto ainda em debate. já foi aprovado o uso de GH em casos de síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) associada à síndrome de má absorção intestinal. há casos raros de lipoatrofia no local de injeção. Atualmente tem sido dada atenção à deficiência de GH em adultos. se os anticorpos apresentarem afinidade e capacidade de ligação elevadas. embora exista grande variabilidade nesse efeito. a hipersecreção de GH. O aparecimento de anticorpos anti-GH é ocorrência comum durante o tratamento e pode eventualmente ser causa de resistência ao GH. nos casos onde os anticorpos tenham afinidade e capacidade de ligação baixas. Distúrbios da secreção. A associação de esteroides anabólicos no tratamento com GH não tem vantagens definidas no resultado terapêutico a longo prazo. Tratamento do excesso de GH.tratamento de escolha tem sido com IGF-I humano recombinante (IGEF). Como difere estruturalmente do GH nativo. os análogos são mais resistentes à degradação enzimática. Esse efeito “paradoxal” constitui o fundamento terapêutico para o uso dos agonistas dopaminérgicos na acromegalia. após clivagem. Embora a secreção do GH em indivíduos normais seja estimulada pela administração de L-DOPA e outros agonistas dopaminérgicos. Injeções de GHRH sintéticos são utilizadas. Hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH) Estrutura e mecanismo de ação. O GHRH é sintetizado inicialmente como uma cadeia polipeptídica de 108 aminoácidos que. São usadas na avaliação da reserva hipofisária de GH. que apresenta seletividade pelos subtipos de receptores SSRT-2 e SSTR-5. tendo-se demonstrado que a maioria dos pacientes portadores de 615 . possuem maior seletividade para a inibição da secreção de GH e ainda podem ter papel no controle dos picos ectópicos de liberação de GHRH. Esse composto liga-se ao receptor de GH. Inibidores da hipersecreção. aumento dos níveis de AMP cíclico intracelulares e consequente aumento da secreção do GH. lanreotida. a administração desses fármacos em indivíduos acromegálicos provoca redução nos níveis de GH. O pegvisomant é um antagonista de GH que já tem sido utilizado para o tratamento de acromegalia. Atualmente estão sendo desenvolvidos agonistas não peptídicos. que se dá através do SNC. Já as somatostatinas endógenas. Antagonistas de GH. e apresentam seletividade diferente pelos diferentes subtipos de receptores de somatostatina (SSTR-1 a SSTR-5). Os efeitos adversos são decorrentes das ações supressoras da motilidade e da secreção gastrintestinal. Os análogos peptídicos de somatostatina (octreotida. O GHRH liga-se a receptores próprios expressos nos somatótrofos hipofisários. que poderão eventualmente ser utilizados por via oral. apresentam seletividade semelhante por todos os subtipos de receptores. gera um polipeptídeo ativo de 44 aminoácidos. O análogo mais utilizado é a octreotida. com atividade semelhante ao hormônio original. A estimulação do receptor pelo hormônio desencadeia a ativação da enzima adenilil ciclase. Os análogos de somatostatina foram desenvolvidos por modificação estrutural das duas formas naturais de somatostatina. mas também a secreção de outros hormônios adenohipofisários. o efeito inibidor observado na acromegalia ocorre por ação direta dos fármacos em receptores dopaminérgicos das células tumorais. Usos terapêuticos. Quando comparado com a somatostatina. seglitida e vapreotida) inibem a secreção de GH. especialmente em indivíduos que não respondem aos análogos de somatostatina. somatostatina-28 e somatostatina-14. pode induzir a formação de anticorpos em alguns pacientes. GHRH e IGFs. Ao contrário do efeito liberador. mas impede a formação do dímero e não ativa a sinalização Jak-Stat ou a secreção de IGF-I. excetuando-se a maior afinidade da somatostatina-28 pelo subtipo de receptor SSTR-5. A somatostina é sintetizada como um precursor de 92 aminoácidos. que é processado por clivagem proteolítica. A taxa de secreção do LH varia entre 500 e 1. síntese. a somatostatina inibe a liberação do TSH e de certos hormônios pancreáticos e gastrintestinais. como insulina. glucagon. dando origem a duas formas predominantes: uma com 14 aminoácidos (SST-14) e outra com 28 aminoácidos (SST-28). Usos terapêuticos. composta de duas subunidades. parácrinas e de neurotransmissão. inibindo o acúmulo de AMP cíclico e ativando canais de K+ e fosfatases de fosfotirosina. grandes variações com a idade e com o sexo do indivíduo. O uso em acromegalia foi discutido anteriormente e octreotida pode. o receptor SSTR 5 tem afinidade dez a quinze vezes maior pela SST-28. trato gastrintestinal. 59-1). O uso clínico da somatostatina para inibir a liberação de GH é limitado pela falta de especificidade dos efeitos da somatostatina e por sua reduzida meia-vida. apresentando. no entanto. assim como o hormônio estimulante da tireoide (TSH) pertencem à família de hormônios glicoproteicos que apresentam uma estrutura heterodimérica. LH. Além do controle negativo sobre a secreção do GH (Fig. As ações da somatostatina dependem da interação com cinco receptores de membrana (SSTR 1-5). que sinalizam por meio da ativação da proteína Gi. FSH e CG. Hormônios gonadotróficos: FSH e LH Os hormônios gonadotróficos hipofisários-hormônios luteinizante (LH. da família de receptores acoplados a proteína G. Somatostatina Estrutura. A somatostatina desaparece rapidamente do plasma. A procura por análogos gerou alguns compostos com especificidade um pouco maior que os peptídeos nativos. A CG também é encontrada em outros tecidos. incluindo regiões do cérebro. O receptor de LH/CG pode reconhecer tanto LH hipofisário quanto CG placentária. secreção e metabolismo.000 UI/dia e a do FSH entre 50 e 100 UI/dia em adultos com função gonadal normal. e possui funções endócrinas. A secreção das gonadotrofinas hipofisárias é um fenômeno pulsátil que se verifica durante toda a vida. luteinizing hormone) e folículo-estimulante (FSH. A somatostatina está amplamente distribuída no homem. adrenal. como SNC. ser utilizada no tratamento de tumores metastáticos que secretam peptídeos vasoativos intestinais e de outros distúrbios gastrointestinais. a meia-vida do LH (cerca de 30 min) é aproximadamente a metade da meia-vida do FSH e a da gonadotrofina coriônica humana (hCG) é de cerca de 8 h. O tratamento desses pacientes com GHRH aumenta a velocidade de crescimento. pâncreas e placenta. também. α e β ligadas por interações não covalentes. coriogonadotrofina) são considerados hormônios gonadotróficos por suas ações nas células gonadais.nanismo hipofisário idiopático libera GH após a administração do peptídeo. follicle-stimulating hormone) assim como a gonadotrofina coriônica (CG. dentro e fora do SNC. secretina e gastrina. Apesar da semelhança estrutural entre as gonadotrofinas. O 616 . Enquanto os receptores SSTR 1-4 ligam ambas as formas de somatostatina com a mesma afinidade. com meia-vida inicial de 1-3 min. O GnRH. A secreção hipofisária de gonadotrofinas é controlada pelo hipotálamo. provoca a supressão dessa secreção. 59-2 Representação esquemática do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas para controle da síntese e secreção das gonadotrofinas e hormônios sexuais. na urina. e pelas gônadas. liberado pelo hipotálamo. após induzir uma elevação inicial das gonadotrofinas.fígado e os rins são os principais responsáveis pela remoção das gonadotrofinas circulantes. através do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH. aumentando a reserva e estimulando a liberação tanto do LH como do FSH. em razão do fenômeno de dessensibilização (down-regulation) dos receptores hipofisários. através da secreção de esteroides sexuais e de polipeptídeos (inibina. estrógeno pode ter um efeito positivo sobre a secreção de gonadotrofinas na metade do ciclo menstrual. em forma ativa. ligando-se a receptores de membrana nos gonadotrofos. A administração contínua e prolongada de GnRH. promovendo a síntese. Progesterona diminui a frequência de GnRH. gonadotropin releasing hormone) (ver adiante). Neurotransmissores hipotálamo estradiol (-) (+)/(-) GnR (+) (-) hipófise estradiol (+) (+)/(-) Estrógeno (-) FSH LH (-) (+) Progesterona (+) Testosterona (+) ativina inibina gônada Fig. Regulação de secreção. Uma fração inferior a 10% é excretada. ativina e folistatina). 617 . mas pode aumentar a amplitude de pulsos de LH durante a fase luteínica do ciclo menstrual. atinge a hipófise. Na mulher. Esses receptores pertencem à família dos receptores de membrana acoplados à proteína G e. Outros reguladores. diminuindo. o FSH promove o crescimento e o desenvolvimento folicular. Por outro lado. a regulação de retroalimentação da testosterona sobre a secreção das gonadotrofinas é exclusivamente negativa. em ambos os sexos. células do tecido intersticial e células do corpo lúteo). aumentando a secreção de gonadotrofinas em resposta ao GnRH (Fig. o estrógeno. podendo ocorrer ao nível hipotalâmico ou hipofisário. assim como a expressão de receptores para LH. denominado hipogonadismo hipogonadotrófico. a esteroidogênese e a gametogênese são processos controlados pelas gonadotrofinas. acoplam com a proteína Gs e induzem aumento da atividade da adenilil ciclase. a secreção do FSH pela hipófise é também controlada pelo sistema ativina-inibina-folistatina. Mecanismo de ação. Parte do efeito de retroalimentação negativa exercido pela testosterona é decorrente de sua aromatização a estrógeno. causada por castração. 59-2). portanto. como CREB. estimulando a diferenciação e a proliferação das células granulosas dos folículos imaturos. a secreção de gonadotrofinas encontra-se aumentada. a frequência dos pulsos de gonadotrofinas. progesterona ou andrógenos e estimulada pela deficiência da secreção gonadal. Os receptores para FSH estão presentes nas células granulosas do folículo de Graaf e nas células de Sertoli dos túbulos seminíferos. 618 . Durante a fase luteínica do ciclo. a progesterona aumenta a amplitude do pulso de LH. 59-2 ). O LH também estimula a produção de progesterona pelo corpo lúteo e o pico de secreção de LH na metade do ciclo menstrual é indispensável para a ovulação. enquanto os receptores de LH encontram-se nas células intersticiais do testículo (células de Leydig) e em diversos tipos de células ovarianas (células da teca e da granulosa dos folículos em maturação. Ações fisiológicas. a secreção de gonadotrofinas hipofisárias é suprimida pela administração prolongada de estrógenos. No homem. anomalias genéticas das gônadas ou menopausa (Fig. que fosforila fatores de transcrição. ativa a proteína quinase dependente de AMP cíclio (PKA). ou hipergonadotrófico. Juntamente com o LH o FSH também atua estimulando a produção estrogênica pelo folículo em desenvolvimento. Além disso. a progesterona diminui a frequência de liberação de GnRH pelo hipotálamo. a ação do LH resulta na síntese e secreção de testosterona. Na mulher. além de exercer um efeito de retroalimentação negativa sobre a secreção de gonadotrofinas. a secreção de gonadotrofinas é muito baixa. pode também exercer um mecanismo de retroalimentação positiva. os receptores de gonadotrofinas também podem estar acoplados à estímulação da via das MAPKs e da PI-3K. No primeiro caso. Em ambos os sexos. O desenvolvimento gonadal. O hipogonadismo pode ser causado por lesão gonadal ou por deficiência da secreção de gonadotrofinas. Distúrbios de secreção. As ações do LH e da CG são desencadeadas por interação com o mesmo receptor e as ações do FSH por interação com receptor independente. polipeptídeos sintetizados e secretados pelas células de Sertoli testiculares e pelas células granulosas do folículo ovariano (Fig. com consequente aumento dos níveis intracelulares de AMP cíclico. Na mulher. denominado hipogonadismo primário. enquanto no segundo. por sua vez.Essas observações demonstram o papel fundamental do GnRH na secreção hipofisária das gonadotrofinas e a importância crítica do caráter pulsátil de sua liberação em manter a secreção de LH e FSH. quando ativados. cuja presença em alta concentração nos túbulos testiculares constitui o principal estímulo para a espermatogênese. Além do controle pelo GnRH. 59-2). No homem. a ativação de outras cascatas de quinases. Mecanismo de ação. Usos terapêuticos. Para a virilização no homem. após pré-tratamento intramuscular com 4. O GnRH é rapidamente degradado no sangue por clivagem enzimática da porção amino-terminal.000 U duas vezes por semana. cuja atividade biológica é semelhante ao LH. presentes na membrana das células gonadotróficas. O GnRH na forma madura é um decapeptídeo (pGlu-His-Trip-Ser-Tir-Glic-Leu-Arg-Pro-Gli-NH2) produzido em neurônios hipotalâmicos através de clivagem proteolítica do peptídeo precursor. como as MAPKs. administradas por via intramuscular durante 9-12 dias consecutivos. A administração de GnRH pode ser utilizada como um teste diagnóstico para avaliar a responsividade hipofisária. Hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) Estrutura. A principal via de ativação envolve o acoplamento com a proteína Gq e ativação da fosfolipase C-IP3-Ca++ que resulta em aumento da síntese e secreção de LH e FSH. As preparações de gonadotrofinas disponíveis para uso clínico são obtidas da urina de mulheres menopáusicas (hMG. sendo assim uma preparação enriquecida de FSH. Todas são administradas por via intramuscular.Usos terapêuticos. secreção e metabolismo. ou de gestantes. seguindo-se. também pode regular a transcrição gênica. a dose inicial é de 75 unidades de LH e 75 unidades de FSH/dia. administram-se 75 U de LH e 75 U de FSH. uma vez por semana. o tratamento do criptorquidismo com gonadotrofina coriônica deve ser sempre tentado antes de se indicar a correção cirúrgica.000 unidades de hCG. contendo LH e FSH em quantidades equivalentes. Se não houver evidência de ovulação durante vários ciclos de tratamento. Na infertilidade feminina. a administração intramuscular de uma dose única de 10.000 U. então. O receptor de GnRH é um membro da família de receptores acoplados a proteína G.000 U de hCG 3 vezes por semana. por até 6 meses. em combinação com hCG. Geralmente.000 a 5. human menopausal gonadotropins). 2-3 vezes por semana. embora atualmente haja algumas preparações para via subcutânea. que é formado por 92 aminoácidos. 619 . as gonadotrofinas humanas obtidas por técnicas de DNA recombinante (alfafolitropina e betafolitropina) já estão sendo produzidas e utilizadas em humanos. síntese. contendo gonadotrofina coriônica humana (hCG). um período mínimo de 4 meses de tratamento combinado é necessário para o aparecimento ou aumento do número de espermatozoides no ejaculado. Os efeitos do GnRH na secreção de gonadotrofinas hipofisárias são mediados pela interação com receptores próprios. A resposta das gonadotrofinas no teste do GnRH está ausente em portadores de hipogonadismo de causa hipofisária. A secreção do GnRH é pulsátil e ocorre a cada 90-120 min. Urofolitrofina (uFSH) é a preparação de hMG tratada para remoção de LH. 2. Além disso. por até 6-7 semanas. As principais aplicações clínicas das gonadotrofinas se dão no tratamento da infertilidade causada por insuficiência gonadotrófica e no criptorquidismo (falência da descida de um ou ambos os testículos para o escroto). suspendendo-se o tratamento tão logo se obtenha o resultado desejado. sendo excretado pelos rins. cuja ativação pode levar à estimulação de diferentes vias de sinalização. Embora eficiente em menos de 25% dos casos. a dose pode ser aumentada. A dose de hCG varia de 500 a 4. Atualmente. provocando o fenômeno de down-regulation do eixo das gonadotrofinas-gônadas. para aumentar a afinidade pelo receptor. criptorquidismo. ex. Atualmente. esses análogos de GnRH podem ser administrados na forma depot. implantes ou aerossóis para administração nasal. preparações desses análogos para administração intramuscular ou subcutânea mensal têm sido desenvolvidas. Eles foram desenvolvidos por modificações na estrutura do GnRH. amenorreia hipotalâmica funcional e quadros de hipogonadismo hipogonadotrófico (síndrome de Kallman). leiomioma uterino). a esteroidogênese testicular e a espermatogênese. A administração intranasal tem sido utilizada com sucesso para meninos com quadro de criptorquidismo que não resulte de bloqueio anatômico. Para bloquear a síntese e secreção de gonadotrofinas. para diminuir a proteólise. Podem ser utilizados pela via subcutânea. a administração crônica desses agonistas inibe a secreção de gonadotrofinas. buserelina (pGlu-His-Trp-Ser-Tir-Dleu (O'Bu)-Leu-Arg-Pro-NHEt) e nafarelina (pGlu-His-Trp-Ser-Tir-D2NaI-Leu-Arg-Pro-GlyNH2) são cerca de 200 vezes mais efetivos em estimular a liberação de gonadotrofinas do que o GnRH nativo. o uso dos agonistas do GnRH na forma de tratamento contínuo é feito para o tratamento da puberdade precoce. é bem menos frequente com o uso de GnRH. Agonistas como a leuprolida (pGlu-His-Trp-Ser-Tir-DLeu-Leu-Arg-ProNHEt). Entretanto. a esteroidogênese ovariana. com redução na secreção de LH e FSH.A administração pulsátil crônica de GnRH. tumores sensíveis a esteroides (p. Os análogos sintéticos de GnRH possuem maior afinidade pelos receptores de GnRH e menor susceptibilidade à degradação enzimática. a taxa de sucesso com o GnRH é comparável ao tratamento com clomifeno e gonadotrofina coriônica. Por esses efeitos. inibe a secreção de gonadotrofinas. como contraceptivo masculino e feminino e no tratamento de outras condições em que seja necessário suprimir a função gonadal. culminando em secreção pulsátil de gonadotrofinas. Os antagonistas de receptores de GnRH também podem ser usados para suprimir a liberação de gonadotrofinas e apresentam a vantagem de evitar o pico de liberação inicial de gonadotrofinas induzidos pelo GnRH e análogos. a administração crônica de GnRH ou de análogos com maior potência e tempo de ação produz uma fase de estimulação inicial da secreção de gonadotrofinas nas primeiras duas semanas do tratamento seguida por um estado reversível de refratariedade hipofisária. Ao contrário da administração intermitente (pulsátil). sendo que a ocorrência de hiperestimulação ovariana e gestação múltipla. endometriose. liberando histamina de 620 . na indução da ovulação em pacientes com infertilidade por distúrbio hipotalâmico e na síndrome do ovário policístico. e 10. principalmente nas posições 6. a ovulação e a função do corpo lúteo. Em mulheres. é indicada em casos de indução da puberdade. câncer de próstata. muitos desses compostos provocavam reações anafiláticas. que acompanha o uso de gonadotrofinas. Em homens. Nesses casos. Além da gravidez e da sucção mamária. Há pelo menos dois subtipos de receptores de PRL. cérebro. por volta do 3º mês do puerpério. A secreção de PRL é também influenciada pelos estrógenos. Atualmente já se dispõem de antagonistas que não apresentam esse efeito colateral. etc). A PRL hipofisária é sintetizada nos lactótrofos na forma de uma molécula precursora (pré-PRL) com peso molecular entre 40.000. Na glândula mamária. a secreção de PRL diminui gradualmente e. A síntese ocorre não apenas na hipófise. A liberação de TRH (thyrotropin-releasing hormone) pelo hipotálamo e a síntese de peptídeo vasoativo intestinal (VIP) na hipófise são estimulantes endócrino e parácrino. promovendo aumento da secreção basal e estimulada de PRL e reduzindo a responsividade dos lactótrofos ao efeito inibitório da dopamina. sendo o rim responsável por 25% dessa depuração e provavelmente o fígado pelo restante. A dopamina liga-se a receptores dopaminérgicos do subtipo D2 localizados na membrana celular dos lactótrofos. genes induzidos por STAT5 contribuem principalmente 621 . atenua-se à medida que os níveis basais de PRL diminuem. Finalmente. A taxa secretória de PRL é menor em homens do que em mulheres e aumenta com o evoluir da gestação. fosforilação da tirosina-quinase intracelular JAK-2. A secreção de prolactina é pulsátil e controlada pelo hipotálamo. Essa ação do estrógeno ocorre diretamente na hipófise. acentuada no início do período puerperal. constituído por uma única cadeia de 199 aminoácidos. A PRL. com mecanismo de transdução semelhante ao do receptor de GH.mastócitos. por ação da prolactina. A PRL atua pela interação com receptores específicos. produzindo efeitos semelhantes aos induzidos pela PRL. que têm sido utilizados para suprimir o pico de LH e prevenir a luteinização prematura do folículo ovariano. A PRL desaparece do plasma com meia-vida de cerca de 50 min ou menos. no entanto. mas também pelas células da decídua perto do final da fase lútea do ciclo menstrual. ocitocina). O principal mecanismo de controle hipotalâmico é exercido pela dopamina. conforme a espécie. como o transdutor de sinal e ativador de transcrição STAT5. Prolactina Síntese. não possui afinidade pelo receptor do GH. A prolactina (PRL) é um hormônio polipeptídico com estrutura semelhante ao GH e lactogênio placentário. outros fatores de ordem fisiológica. localizados na superfície das células do epitélio alveolar glandular mamário e outros tecidos (ovário. Mecanismo de ação. secreção e metabolismo. a secreção de PRL é ainda controlada pelo lactente. human placental lactogen) têm afinidade pelo receptor de PRL. a intensidade da resposta à sucção mamária. exercício. ou seja. o próprio GH humano e o hormônio lactogênio placentário (HPL. A JAK2 fosforilada fosforila outros substratos. da síntese e secreção de PRL. em protocolos de estimulação ovariana empregados nas técnicas de reprodução assistida. útero. inibindo a síntese e secreção de PRL.000 e 50. estresse e coito. através de um reflexo neuro-hormonal que se inicia pela sucção do mamilo materno (v. Regulação de secreção. respectivamente. os níveis circulantes são semelhantes aos níveis anteriores à gestação. Paralelamente. estimulam a secreção de PRL. Após o parto. como sono. A depuração metabólica situa-se em torno de 40 mL/m2/min. Por esse motivo. como cetrorelix e ganirelix. O receptor de prolactina é estruturalmente relacionado ao receptor do GH e a vários receptores para citocinas. Efeitos fisiológicos. reduzindo a pulsatilidade de secreção de gonadotrofinas. Nas portadoras de macroadenomas. Havendo comprometimento visual. O papel da PRL nas diferentes espécies de vertebrados abrange funções tão diversas como lactogênese. No homem.para o desenvolvimento dos alvéolos. constitui o distúrbio hipofisário mais frequente na clínica médica. entre outras. sobretudo neurolépticos. Outros derivados do ergot 622 . como a necrose hipofisária pós-parto ou síndrome de Sheehan. Distúrbios de secreção. por outro lado. respectivamente. Tumores não secretores que comprimem a haste hipofisária. a frequência de alterações durante a gestação é baixa em pacientes portadoras de microadenomas ou de hiperprolactinemia idiopática. a hiperprolactinemia também exerce efeito inibitório direto na esteroidogênese gonadal. Os mecanismos da disfunção gonadal causada pela hiperprolactinemia não estão bem definidos. provoca redução da libido e impotência sexual. mas sabe-se que ocorrem. Dentre as diversas causas de hiperprolactinemia. onde se observa também falta de lactação. crescimento. em virtude da redução da oferta de dopamina à hipófise. em menor extensão em D1) de lactótrofos normais e tumorais inibindo a secreção de PRL espontânea ou induzida por TRH. Em geral. A hiperprolactinemia. Tratamento farmacológico da hiperprolactinemia A suspensão do uso de fármacos que elevam a PRL. associada ou não a distúrbio menstrual e galactorreia. Além disso. Na mulher. bem como processos inflamatórios. por ação de prolactina no eixo hipotalâmico-hipofisário. O tratamento com bromocriptina deve ser suspenso tão logo ocorra diagnóstico de gravidez. O agente farmacológico mais utilizado no tratamento da hiperprolactinemia é a bromocriptina. a bromocriptina provoca redução tumoral. podendo também determinar o aparecimento de ginecomastia e galactorreia. restringe-se quase que exclusivamente à lactogênese. um agonista dopaminérgico que atua diretamente em receptores específicos D2 (e. hipotireoidismo e insuficiência renal crônica. Embora os estrógenos estimulem o crescimento dos prolactinomas. principalmente. infecciosos e infiltrativos que destroem o hipotálamo. a reintrodução imediata da bromocriptina provocará regressão da alteração na maioria dos casos. osmorregulação. a reposição com hormônios tireoidianos e o transplante renal são acompanhados da normalização dos níveis de PRL em pacientes com hiperprolactinemia causada por fármacos. A amenorreia devida à PRL é decorrente do bloqueio das ações das gonadotrofinas sobre o ovário. é causa comum de infertilidade. no entanto. O papel fisiológico do PRL em humanos. acompanha outras deficiências hipofisárias. à potência e ao desaparecimento da galactorreia. essa frequência é maior e o uso prévio de radioterapia é sugerido para evitar a expansão tumoral. é uma condição rara e de pouca importância clínica. Além disso. o tratamento da hiperprolactinemia com bromocriptina leva à recuperação da libido. também podem determinar hiperprolactinemia. estimulando o desenvolvimento da mama e preparando-a para a lactação. as mais frequentes são os tumores hipofisários produtores de PRL (prolactinomas) e o uso de fármacos que interferem na transmissão dopaminérgica. isoladamente. A deficiência de PRL. Em homens. Entretanto. Síntese. como p. secreção e metabolismo. provocada pela restrição de água ou pela administração de solutos com baixa penetração no interior das células. Além disso. que foi incialmente desenvolvida para o tratamento do distúrbio de Parkinson. Por exemplo. A 8-arginina vasopressina (arginin vasopressin. AVP apresenta uma potente ação vasopressora por causar vasoconstrição arteriolar. acoplados à 623 . Esse efeito antidiurético ocorre através do aumento da permeabilidade dos túbulos coletores renais à água (ver Capítulo 40). como a pergolida. A meia-vida da AVP circulante é de 10-20 min. com a OT e a AVP. AVP pode ser considerado um neurotransmissor e suas ações no SNC são mediadas por interação com o receptor V2 (ver mecanismo de ação). com a redução do fluxo urinário. Mecanismo de ação. a experiência com os novos compostos ainda é insuficiente e bromocriptina continua a ser o tratamento de escolha na hiperprolactinemia. Vasopressina Ações. A meia-vida plasmática da OT é de cerca de 5 min e seu metabolismo. ex. denominada neurofisina. respectivamente. maior afinidade e maior seletividade pelo receptor D2 de dopamina. ADH) e a ocitocina (OT) são nonapeptídeos contendo pontes internas de dissulfeto unindo aminoácidos das posições 1 e 6. A AVP e OT são sintetizadas nos corpos celulares de neurônios localizados nos núcleos supra-ópticos e paraventriculares do hipotálamo. com uma meia vida de 22 horas. ou hormônio antidiurético. Em indivíduos normais. A AVP pode também desempenhar outras ações. Regulação de secreção. o sódio. gerando assim um anel estrutural importante para a atividade biológica. O efeito vasoconstritor parece ter alguma importância na manutenção da pressão arterial durante a hipovolemia. São conhecidas as neurofisinas I e II que se associam. Carbergolina é um derivado do ergot com uma meia-vida mais longa (65 horas. a nicotina estimula a secreção de vasopressina e o etanol inibe a secreção. Hormônios da neuro-hipófise: vasopressina e ocitocina Estrutura química. A quinagolida é uma agonista de receptor de dopamina D2 não derivado do ergot. em proporções equimolares. A principal função da AVP é a conservação de água no organismo. Os principais estímulos para a secreção de AVP são o aumento da osmolalidade plasmática e a diminuição do volume do líquido extracelular.têm sido desenvolvidos. é semelhante ao da AVP. A AVP é o principal hormônio que regula a osmolalidade do líquido corpóreo. comparado a 2-8 horas da bromocriptina). AVP. mas que também é utilizada para tratar hipoprolactinemia. A síntese de cada um desses peptídeos está associada à síntese de uma outra proteína específica. essa secreção é extremamente sensível à elevação da osmolalidade plasmática. Os efeitos celulares da AVP são mediados pela interação desse hormônio com dois subtipos diferentes de receptores de membrana. sendo aproximadamente quatro vezes mais potente que a bromocriptina. sendo a maior parte inativada pelo fígado e pelo rim e uma pequena fração excretada de forma intacta na urina. em muitos aspectos. Alguns fármacos podem afetar a osmolalidade urinária por estimular ou inibir a secreção de vasopressina. Os usos terapêuticos de vasopressina e congêneres estão baseados na capacidade de receptores V1 e V2 Assim. pode acentuar muito seu efeito vasoconstritor e provocar isquemia miocárdica em pacientes com distúrbio coronariano. de enurese noturna e como agente profilático contra o sangramento na hemofilia. Esse efeito. a OT está envolvida no parto. pode ser útil no tratamento da SSIV. A ligação de AVP aos receptores V1 ativa a via Gq-fosfolipase C/ IP3/ Ca++. urgência em defecar e cólica uterina. ativando a via fosfolipase Cβ /IP3 / Ca++ sensíveis a voltagem e da produção local de prostaglandinas. intramuscular ou intranasal. Atualmente. cólicas abdominais. Outros efeitos observados com altas doses de AVP incluem palidez cutânea. náuseas. cuja razão de atividade antidiurética para vasopressora é aproximadamente 3000 vezes maior do que a de AVP. Os receptores V2. Por exemplo. reduzem o efeito antidiurético da AVP e podem causar uma forma reversível de diabetes insipido. Vários análogos sintéticos foram sintetizados com o objetivo de aumentar a ação e a seletividade de atuação nos subtipos de receptores que medeiam efeitos pressores (receptores V1) ou antidiuréticos (receptores V2). 624 . O receptor V1 apresenta-se na forma de duas variantes (V1a e V1b). Um agonista seletivo V2 não peptídico já foi sintetizado (OPC-51803).proteína G. OT também pode atuar. O diabetes insipidus central (DIC) resulta de uma deficiência total ou parcial da secreção de AVP. na dependência do tecido analisado. provocando retenção de água com hiponatremia e hiposmolaridade plasmática. Ocitocina A ocitocina (OT) provoca a ejeção do leito materno através da contração das células mioepiteliais que circundam os ácinos mamários. Alguns fármacos. AVP e análogos podem ser utilizados para o tratamento de DIC. Em algumas doenças pode ocorrer a síndrome da secreção inapropriada de AVP (SSIV) que está associada a uma secreção desproporcionalmente elevada de AVP em relação à osmolaridade plasmática. Além desse efeito. de hemorragias por varizes esofágicas. Distúrbios de secreção. como o carbonato de lítio e a demeclociclina. sendo caracterizado por poliúria intensa. l-desamino-8-D-arginina AVP). estão acoplados à via Gs-adenilil ciclase-AMPc/ PKA. e algumas de suas ações podem ser resultado da interação com esses receptores. a desmopressina (DDAVP. nos receptores V1a e V2. acoplado a proteína G e intimamente relacionados aos receptores de vasopressina V1a e V2. a desmopressina é o fármaco de escolha no tratamento do DIC. Usos terapêuticos. A vasopressina (8-arginina AVP). polidipsia e urina com baixa osmolaridade. embora com baixa afinidade. administração de furosemida ou ácido etacrínico e infusão de salina hipertônica. ao lado de outras medidas. denominados V1 e V2. A administração de AVP em altas doses. lipressina (8-lisina AVP) e a desmopressina são os únicos análogos disponíveis para uso clínico. e são adiministrados por via subcutânea. como restrição hídrica. Em miométrio humano esses receptores acoplam com Gq e G11. embora seus níveis não se encontrem elevados no início do trabalho de parto. A OT atua em receptor específico. como no tratamento da hemorragia gastrintestinal. através da circulação sanguínea. Na prevenção da hemorragia. aumentando-se gradualmente para 520 mU/min até o estabelecimento de um padrão de contração fisiológico. Atualmente. todas as preparações de OT destinadas ao uso clínico são sintéticas. sobretudo em pacientes sob anestesia profunda. 2010. p. Na hemorragia uterina pós-parto.244-248. A OT utilizada no trabalho de parto é administrada por infusão intravenosa (1 mU/min). v. o hormônio deve ser utilizado por via intranasal. Usos terapêuticos. A OT pode ter algum valor terapêutico durante a lactação ou em casos de aleitamento insatisfatório.. Endocrinol. Já foram desenvolvidos análogos peptídicos que competem com OT por sua ligação ao receptor. Esse estímulo se transmite das terminações nervosas aferentes do mamilo para a medula espinhal. O uso de OT está contraindicado em casos de apresentação fetal anormal. desproporção céfalo-pélvica ou outras condições que facilitem a ruptura uterina.260. M. seu efeito na atividade contrátil do miométrio tem sido amplamente utilizado na prática obstétrica.. A sucção do mamilo materno constitui um estímulo para a secreção de OT.1-11. Potential Leydig cell mitogenic signals generated by the wild-type and constitutively active mutants of the lutropin/choriogonadotropin receptor (LHR). Embora as doses de OT habitualmente empregadas não provoquem alterações significativas da pressão arterial. Antagonistas de OT. P. A OT também tem sido utilizada em um teste de suficiência úteroplacentária na gestação de alto risco. Cell Endocronol. desencadeando a liberação de OT pela neuro-hipófise. 625 . v. a taxa de infusão deve ser adequada para controlar a atonia uterina. Nessas doses. BIBLIOGRAFIA ASCOLI. onde a ejeção deficiente do leite possa ser um fator contribuinte.206.. Nessas condições. atinge a glândula mamária provocando a ejeção do leite (reflexo da ejeção do leite). 2-3 min antes do início de cada mamada. Também não deve ser utilizada em casos de prematuridade ou sofrimento fetal. a administração de altas doses no abortamento terapêutico ou na cirurgia uterina pode acarretar queda importante na pressão arterial. New concepts in prolactin biology. GOFFIN.Regulação de secreção. Mol. em aerosol. 2007. A OT.. via intramuscular). J. TOURAINE. S. V. mas sua real utilidade ainda está sob investigação. mesencéfalo e hipotálamo. p. Um desses análogos (atosiban) tem sido utilizado para retardar o trabalho de parto prematuro. BERNICHTEIN. o efeito antidiurético da OT (vasopressina-símile) pode ser significativo e causar intoxicação hídrica em pacientes recebendo infusão excessiva de líquidos. a OT pode ser administrada após a retirada da placenta (10 U. Embora existam dúvidas em relação ao papel da OT no início e na manutenção do trabalho de parto em humanos. R.J. 2000. L..N. BOWERS.J.101-140. H.. Physiol.C. PARKER.A.291.. p. J.. TSCHOP. WATERS.. NIESCHLAG. J. PELEKANOS. (Eds).J... Vitam. and their receptors in humans. Endocr.. P. Cell.M. Rev. DEEN. P. BARBIERI. Reproductive endocrinology: physiology.18..1–7. p. N. pathophysiological..N. and the puberty-adult transition.J. KOPCHICK. and pathophysiology. Molecular biology of gonadotropin-releasing hormone (GnRH)-I.L. R. The follicle-stimulating hormone receptor: biochemistry.27. v. BROWN.. FAIRLIE. J.. 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Síntese e secreção hormonal. assim como pequenas concentrações de iodotirosinas (MIT e DIT) que. Na porção apical da célula folicular. liberando agudamente os grânulos de TSH pré-sintetizados e. posteriormente. atingindo a circulação sanguínea.5. O controle da liberação do TSH está na dependência das concentrações de T4 e T3 livres no soro e da presença do hormônio hipotalâmico liberador da tireotrofina (TRH. forma-se a 3. A fixação do iodo à molécula da Tg é chamada de organificação do iodo. rT3 e T4. Regulação da função tireoidiana. tireoperoxidase). Sob estímulo do TSH. Os hormônios T3. Na própria tireoide. O passo final na síntese do hormônio é o acoplamento de dois resíduos iodotirosil para formar iodotironinas. essas vesículas coalescem com os lisossomos. tireoglubulina). Por sua vez o TSH liga-se a receptores próprios nas células epiteliais da tireoide.5’. onde ligam-se a proteínas ligadoras plasmáticas para seu transporte para as células alvos. A digestão enzimática da Tg libera os hormônios T3. parte da T4 formada já é convertida a T3 pela presença da enzima iodotironina 5'-deiodinase tipo I presente no folículo tireoidiano.3’-tri-iodotironina (T3) e em pequena proporção do hormônio inativo 3. de peróxido de hidrogênio (H2O2) e de uma proteína aceptora de iodeto (Tg. thyroid stimulating hormone) estimula a captação do iodoativo para dentro das células foliculares da tireoide. rT3 e T4 difundem-se pela membrana plasmática do folículo tireoidiano. No citoplasma da célula. sofrendo ação da enzima iodotirosina deiodinase. Dessa forma. thyrotropin-releasing hormone). pelo acoplamento de uma molécula de DIT e uma de MIT. T4 e T3. contendo MIT. a Tg sofre processo de iodetação pela ação da TPO que. Este hormônio atinge a hipófise anterior pelo sistema porta-hipofisário. Todos os eventos envolvidos na síntese e secreção dos hormônios tireoidianos são regulados pelo TSH.Capítulo 60 Hormônios Tireoidianos INTRODUÇÃO O iodo constitui substrato essencial para formar os hormônios tireoidianos. O diagrama contendo esses eventos está apresentado na Figura 60-1. O tireotrofina hipofisária (TSH. formam iodeto livre que pode novamente ser utilizado para a síntese hormonal. vesículas endocitóticas formadas na margem apical da célula folicular carregam coloide contendo Tg para o interior da célula. forma espécies ativas em estado de oxidação mais alto que o ânion (I+ ou ácido hipoiodo.3’-tri-iodotironina reversa (rT3). formando a tetraiodotironina ou tireoxina (T4). formando a monoiodotirosina (MIT). estimulando a síntese e a maior secreção dos hormônios tireoidianos T3 e T4 na circulação. A molécula de Tg madura. HOI) que ligam-se rapidamente à posição 3 da molécula de tirosina presente na cadeia peptídica da Tg. TRH = Hormônio liberador de tireotrofina. assim como fatores hormonais (somastostatina. 60-1). Regulação da síntese e liberação de hormônios tireoidianos pelo eixo hipotálamo-hipófise-tireoide. mediante manutenção constante dos hormônios tireoidianos no interior da glândula. O controle homeostático é reassumido quando. (-) Hipotálamo TRH (+) Adeno-hipófise (-) TSH (+) Tireóide T3 T4 T3 T4 T4 T3 Fig. Há também um mecanismo intratireoidiano de autorregulação da síntese hormonal. inibem a ligação dos hormônios tireoidianos em proteinas plasmáticas. Outros fatores que podem ainda influenciar a função tireoidiana são exposição ao frio. Transporte hormonal. A maior parte do T3 circulante é produzida pela monodeiodinação de 628 . como salicitato e fenitoína. Hormônios sexuais como estrógeno e andrógenos também alteram a quantidade de TBG no plasma induzindo respectivamente aumento e diminuição da expressão de TBG hepática. os hormônios tireoidianos retornam aos níveis normais. entre outros). thyroxine binding globulin). T4 e T3 liberadas na circulação são transportadas no plasma ligadas a proteínas em interações não covalentes. Doenças agudas podem também diminuir a concentração das proteínas TBG e TBPA. dopamina. por degradação periférica. Metabolismo periférico. a inibição da secreção de TSH e provavelmente de TRH. com consequente modulação da atividade de síntese e secreção hormonal da tireoide (Fig. A principal iodotironina secretada pela glândula da tireoide é a tiroxina. Cerca de 70% da T4 liga-se à globulina ligadora de tireoxina (TBG. 20% à TBPA (thyroxine binding prealbumin) e 10% à albumina do soro.núcleos hipotalâmico e hipofisário determinando. por um mecanismo de retroalimentação negativa. Diversos fármacos. TSH = hormônio estimulador da tireoide. alterando dessa forma os níveis totais de hormônios tireoidianos no plasma. 60-1. estresse. catecolaminas. dessa forma. Há três enzimas envolvidas com o processo de deiodinação dos hormônios tireoidianos: 5'-deiodinase tipo I (fígado. possuindo uma concentração plasmática mais baixa que T3 por possuir clearance metabólico mais rápido. A maior parte da conversão de T4 em T3 ocorre no fígado e nos rins. Nos mamíferos.3'-diiodotironina (T2). todas biologicamente inativas. Cerca de 80% do T4 é monodesiodado na posição 5' (formando T3) ou na posição 5 (formando rT3). TRβ2) (Fig. rins) e II (hipófise anterior) e III (SNC). No núcleo. A rT3 é praticamente desprovida de atividade hormonal. Tanto T3 quanto rT3 são desiodados a 3. Toda rT3 é formada em tecidos fora da glândula tireoide. modulando. O hormônio tireoidiano difunde e/ou é transportado pela membrana plasmática e nuclear. assim como outras diiodotironinas e monoiodotironinas. T3 e rT3 podem ainda ser metabolizados por processos de conjugação no fígado. O restante é resultante da secreção direta pela tireoide. sendo excretados por bile e fezes. a expressão de genes. T3 citoplasma Efeitos celulares T3 T3 T3 TR TR TRE ↑↓ Proteínas ↑↓ transcrição Gene ↑↓ RNA mensageiro RA T3 TR RXR ↑↓ transcrição TRE Gene Núcleo Fig. O hormônio tireoidiano atua principalmente através de receptores próprios (TR. Mecanismo de ação do hormônio tireoidiano. a T3 é cerca de 10 vezes mais potente que T4. TRβ1. sendo a T3 formado e liberado na circulação. 60-2. expressos diferencialmente dependendo do tecido e estágio do desenvolvimento. liga-se ao seu 629 . 60-4). sendo por isso chamado de pró-hormônio. assim como os receptores de hormônios esteroidais. thyroid hormone receptor) pertencentes. Mecanismo de ação.T4 nos tecidos periféricos. TRα2. à família de receptores nucleares que funcionam como proteínas ligadoras de DNA ativadas por hormônio. Em muitos sistemas. os TRs são codificados por dois genes (TRα e TRβ) que geram diferentes isoformas do TR (TRα1 . A atividade hormonal de T4 é feita pela sua conversão a T3. quando o defeito é hipotalâmico. deficiência da ingestão de iodo ou inibição da produção de hormônios por fármacos ou agentes químicos. Também promovem vasodilatação. homodímeros ou ainda como heterodímeros com o receptor RXR (retinoid X receptor). é o estágio final da evolução das tireoidites linfocíticas crônicas. glucagon (glicogenólise). os casos de hipotireoidismo terciário. esses hormônios mantêm a estabilidade metabólica. Os hormônios tireoidianos são importantes para o crescimento normal e o desenvolvimento do homem. O hipotireoidismo idiopático e as tireoidites linfocíticas crônicas representam a maior parte dos casos de mixedema do adulto. Esse efeito deve-se à dupla ação do TRH sobre a hipófise: aumento concomitante da secreção de TSH e prolactina. O hipotireoidismo é caracterizado pela secreção insuficiente de hormônios da tireoide. O hipotireoidismo é associado a grandes variações na secreção de FSH e LH. é geralmente usado como sinônimo de hipotireoidismo. Estimulam diversas atividades metabólicas de lipídeos e carboidratos. A causa mais comum do hipotireoidismo é a destruição da glândula tireoide por doenças autoimunes crônicas (doença de Hashimoto) ou como consequência de terapias para controle de tireotoxicose. da mesma forma. outro membro da família de receptores nucleares. glicogênese). secundária às alterações qualitativas ou quantitativas da síntese e secreção hormonal. pela modulação das ações da insulina (maior captação de glicose. 60-2). há aumento do número e da sensibilidade de adrenoceptores β-cardíacos. tireoidites crônicas ou anteriormente tratadas com 131I ou cirurgia. catecolaminas (glicogenólise e lipólise) e glicocorticoides. Em conjunto essas alterações conformacionais e interações proteína-proteína contribuem para a modulação da transcrição dos genes alvos (Fig. O heterodímero TR/RXR possui alta afinidade de ligação. Efeitos fisiológicos.receptor (TR) que está associado a elementos responsivos do DNA (TRE = thyroid response element) dos genes alvos na forma de homodímeros ou heterodímeros. Sob ação dos hormônios tireoidianos. reservado a algumas formas mais graves com infiltrações difusas dos tecidos. No sistema cardiovascular aumentam a taxa cardíaca. No adulto. O vocábulo mixedema. Atuam por ações diretas (aumento da glicogenólise. que gera aumento do fluxo sanguíneo em muitos órgãos. 630 . ativado pelo ácido 9-cis retinoico (Fig. O mixedema induzido pelo uso de iodo ocorre em pacientes com defeitos de síntese. o que sugere ser a principal forma funcional do receptor tireoidiano. A classificação etiológica do hipotireoidismo comprende a hipofunção primária da glândula secundária à insuficiência hipofisária e terciária. regulando as necessidades de oxigênio. O hipotireoidismo idiopático. de instalação lenta. ou por resposta defeituosa dos tecidos aos hormônios tireoidianos. peso corpóreo e metabolismo intermediário. a contratilidade e a saída cardíaca. A concentração de prolactina encontra-se moderadamente elevada. Hipotireoidismo com bócio pode existir em áreas onde há grandes deficiências de iodo na dieta. O TR liga-se a sequências do DNA do gene alvo como monômeros. consumo de oxigênio e calorigênese) e indiretas. Hipotireoidismo Etiologia e classificação do hipotireoidismo. levando ao aumento na taxa metabólica basal. 60-2). É extremamente rara a deficiência isolada de TSH e. O hipotireoidismo primário pode também ser resultado da síntese ineficiente de hormônios causada por defeitos biossintéticos. gliconeogênese. diminuindo nas faixas etárias mais avançadas. Tratamento do hipotireoidismo A abordagem terapêutica para o hipotireoidismo é a reposição hormonal. mas por esse meio não é possível distinguir um indivíduo eutireoideo de outro com alterações hipofuncionais mínimas. o hipotireoidismo nesses casos é associado ao alargamento da glândula tireoide (bócio).Geralmente. Hipotireoidismo? Índice de T3 ou T4 livre Abaixo do normal Normal Hipotireoidismo TSH Normal Eutireoidismo Acima do normal Hipotireoidismo Fig. A avaliação clínica é guia útil. 60-3. Investigação de pacientes com suspeita de hipotireoidismo As preparações sintéticas de sais de sódio de isômeros naturais dos hormônios tireoidianos são usados na terapia hormonal. Também aumentam com o peso corpóreo. na vigência de infecção e de estresse. T4 e TSH dentro da faixa de normalidade observada para a gravidez. Levotiroxina (L-T4) e 631 . A dose ótima de reposição de hormônio tireoidiano adequada para cada paciente é muito díficil de se determinar. Um fármaco adequado para o tratamento do hipotireoidismo deve manter o paciente em eutireoidismo clínico e com níveis séricos de T3. As necessidades hormonais são maiores nas grávidas com hipotireoidismo. Bócio difuso tóxico (doença de Basedow-Graves). Em pacientes tratados com T3. O hipertireoidismo. com aumento do metabolismo tecidual. A doença de Plummer incide em pacientes com mais de 40 anos. 2.5 µg/kg de peso ao dia. apresentando um pico 6 h após administração da dose diária. Com o uso de T3 ou da combinação T4/T3. A dose final deve ser baseada na dosagem plasmática periódica de T3 e T4 antes e 3-6 h após a ingestão do fármaco. Essa doença incide em mulheres na terceira e quarta décadas da vida. é a preparação hormonal que melhor preenche as necessidades fisiológicas. Durante o uso da combinação T4/T3. a concentração de T3 atinge valores séricos semelhantes aos observados no hipertireoidismo. O uso de combinações de T4 e T3 (proporção 4:1 em peso) pode reproduzir a função tireoidiana normal e as concentrações de T4 circulante. Deve-se iniciar o tratamento com pequenas doses de 25 a 50 µg ao dia e aumentar as quantidades diárias cada 2-3 semanas. isto é. 6. ocorre aumento significativo da concentração de T3 plasmático em níveis de hipertireoidismo. contudo.liotironina (L-T3) são disponíveis comercialmente tanto para administração oral quanto injetável. o quadro eutireoideo coexiste com concentração de T4 nos níveis de hipotireoidismo. muitas vezes confundido com a tireotoxicose. na dose de 1. a síndrome hipertireoidea é classificada em: 1. é uma síndrome resultante de concentração elevada de hormônios tireoidianos (T4. e as concentrações de T3 mostram-se sempre dentro dos valores normais durante 24 horas. c) produção de substâncias com atividade tireotrófica: coriocarcinoma. As concentrações de T3. mantêm-se elevadas nas 24 h. bócio nodular com hipertireoidismo por ingestão de hormônio exógeno ou amiodarona. tumor hipofisário e secreção aumentada de TSH. A T3 não deve ser utilizada rotineiramente no tratamento do mixedema. os níveis de T4 encontram-se no intervalo normal. Bócio nodular tóxico (doença de Plummer). durante a idade fértil. Os níveis de T4 no soro encontram-se na faixa normal. Tumores: a) adenoma ou carcinoma folicular da tireoide. A manutenção dos níveis de TSH dentro do intervalo normal correlaciona-se mais com os valores conjuntos de T3 e T4 do que com as concentrações isoladas de cada um desses hormônios. 3. Excesso de hormônio tireoidiano exógeno (tireotoxicose fictícia). 4. mola hidatiforme. O bócio difuso tóxico é a forma mais comum de hipertireoidismo. Liga-se fracamente à TBG no plasma e possui meia-vida curta. geralmente precedida por um nódulo na tireoide de longa duração.5 a 2. Duas a oito horas após a administração de T3. Síndrome de Jod-Basedow. retornando ao nível eutireoideo 24 horas mais tarde. Hipertireoidismo Etiologia e classificação do hipertireoidismo. De acordo com a origem etiológica. A L-T4. O liotrix é uma mistura T3/T4. Bócio multinodular tóxico. b) produção ou carcinoma folicular. 632 . 5. T3 ou ambos na circulação). A doença de Basedow-Graves é a forma mais comum de hipertireoidismo. O propranolol é indicado como fármaco auxiliar ou quando outros medicamentos estão contraindicados e necessita-se de melhora rápida do paciente. causando um período de latência entre o início da ingestão do fármaco e seu efeito. 60-8). aparecimento de autoanticorpos estimuladores da tireoide contra o receptor do TSH (TRAb) e que estimulam o crescimento e a função glandular. O mecanismo de ação primário consiste na inibição de todas as transformações químicas catalisadas pela enzima TPO. propranolol) que são contraindicados em pacientes com insuficiência cardíaca. inibindo a formação de iodotirosinas assim como o acoplamento destas para a formação de T3 e T4. O desenvolvimento do processo autoimune pode estar relacionado com fatores como susceptibilidade genética. Os principais fármacos antitireoidianos disponíveis pertencem à classe das tionamidas (tioureias) e têm sido utilizados no tratamento da doença de Graves há mais de 50 anos. Fármacos antitireoidianos. metimazol (MMI) e carbimazol. O MMI é inibidor mais potente da iodetação da TPO tireoidiana que o PTU. São exemplos o propiltiouracil (PTU). gravidade do hipertireoidismo. Vários fatores podem influenciar na seleção do tratamento do hipertireoidismo da doença de Graves.. um precursor de MMI (Fig. gerando assim uma redução da conversão de T4 em T3. importante para a atividade antitireoidiana. asmáticos ou portadores de doença pulmonar obstrutiva crônica. Pode ser acompanhado ou não por oftalmopatia infiltrativa e. por mixedema localizado. taquicardia e hipersudorese) podem ser atenuados ou mesmo desaparecem com o uso de antagonistas dos adrenoceptores β (ex. sendo caracterizada por infiltração linfocitária da glândula tireoide e por ativação do sistema imune com elevação dos linfócitos T circulantes. cirurgia e tratamento com iodo radioativo (131I). sendo portanto o fármaco de escolha na gravidez e lactação. Tratamento do hipertireoidismo As abordagens terapêuticas atualmente utilizadas são: fármacos antitireoidianos. Alguns sintomas de hipertireoidismo dependentes da hiperatividade simpática (tremores. mais raramente. como idade do paciente. As DATs não alteram a secreção do T3 e T4 pré-formados. tamanho da tireoide. é encontrado em menores doses no leite materno quando comparado com o MMI. Uma hora após administração oral atinge-se o pico de concentração sérica da PTU e MMI. As doses iniciais de 633 . escolha do paciente e do médico. Nenhum desses tratamentos atuam na etiologia da patogênese da doença. O PTU possui um mecanismo de ação adicional que consiste na inibição da enzima 5´-deoidinase presente nos tecidos periféricos e na tireoide. alterações da função imunológica) e ambientais (estresse. fatores constitucionais (hormônios sexuais. ação de medicamentos). recursos disponíveis e prática médica local. Há sugestões de que o PTU atravesse menos a barreira placentária. Todas apresentam um grupo tiocarbamida. divididas preferencialmente em três tomadas. efeito rápido e baixo custo. Inicialmente ocorre morte das células tireoidianas e liberação dos antígenos na circulação. alguns autores preferem administrar hormônio tireoidiano (tireoxina.PTU e MMI são. geralmente a partir do quarto mês de tratamento. O efeito adverso mais grave dessas terapias é a agranulocitose. O tratamento de hipertireoideos com iodo radioativo é de fácil administração por via oral. 300-600 mg e 30-50 mg/dia. que varia de 50-200 mg/dia de PTU e 5-15 mg/dia de MMI. Durante o tratamento com DATs ocorre redução progressiva dos níveis de TSAb. evitando assim as consequências adversas do hipotireoidismo. quando presente. Surge frequentemente nas primeiras semanas. Posteriormente pode ocorrer ablação de todo o tecido tireoidiano. Deve-se evitar a hiperdosagem e consequente hipotireoidismo. descritas como inicial e tardia. Recidivas do hipertireoidismo são frequentemente associadas à presença de TSAb no soro desses pacientes. Outro esquema é administrar PTU na dose de 800-1. urticária. Além disso. Quando o paciente atinge eutireoidismo clínico e laboratorial. cuja incidência é de 1%. enquanto a concentração de T4 permanece em níveis inferiores aos normais. Esse resultado poderia ser decorrência de eutireoidismo mantido durante o tratamento. A ocorrência de níveis elevados de TSH. o tratamento pode induzir alterações de resposta imune aos antígenos tireoidianos.200 mg ou MMI na dose de 60-100 mg/dia. e a consequente 634 . A percentagem de remissão com a terapêutica combinada é das mais elevadas encontradas na literatura. respectivamente. O mecanismo de ação do 131I é a produção de uma tireoidite intensa secundária à radiação. Os fármacos antitireoidianos podem exercer efeito imunossupressor. Seu início é súbito. associada a elevação das imunoglobulinas e na imunorreatividade celular contra o receptor de TSH. leucopenia transitória. artralgia. havendo febre acompanhada de dor de garganta. Nesta fase. reduz-se a dose chegando-se à de manutenção. que propiciaria o retorno do equilíbrio imunológico. febre. Os níveis de T3 e TSH séricos mantêm-se normais. que pode ser detectado pelos níveis elevados de TSH sérico. Tratamento precoce com doses elevadas de corticosteroide e outras medidas mudam acentuadamente o prognóstico. O tratamento com os fármacos antitireoidianos deverá ser mantido durante 12-24 meses. com ou sem hipotireoidismo clínico. 150-200 µg/dia). combinados com T3 (2-6 semanas após o início do tratamento) em doses de 50-75 mg por períodos de 12-18 meses. seguida por fibrose intersticial progressiva e atrofia glandular. agravamento da oftalmopatia. possibilitando o retorno da homeostase imunológica e remissão da doença de Graves. induz aumento do bócio e. Efeitos adversos leves e mais comuns (1-5%) são:eritema cutâneo. principalmente nas células linfocitárias com capacidade supressora. Iodo radioativo (131I). influenciando a síntese de anticorpos. embora possa ocorrer em qualquer período do tratamento. p. pacientes com bócios volumosos ou que desejem tratamento definitivo e recusem tratamento com 131I. A. radiossensibilidade individual. v. Tratamento do hipertireoidismo da doença de Graves. enquanto que a incidência posterior (3% ao ano) depende de fatores imunológicos. CHENG. presença de nódulo tireoidiano maligno ou suspeito de malignidade.J. além dos riscos gerais de uma cirurgia.45. V. S. OJEDA. A.E. Textbook of endocrine physiology. In: GRIFFIN. p. Endocrinol..L. MAIA.. WEISSEL. 2010. J.101-104.31. Molecular aspects of thyroid hormone actions. v.. LEVY. DE LA VIEJA. Exp. como infecções.. Tratamento cirúrgico. Embora associado a maior probabilidade de eutireoidismo a longo prazo.L.A. O tratamento é seguro e. P. O. LEONARD. 5th ed. sangramentos e lesões de vasos cervicais e de traqueia e até mesmo risco de morte. p. Phys. DAVIS. persistência ou recorrência do hipertireoidismo. J. 2010. N. O tratamento cirúrgico tem indicações limitadas no paciente com Graves. 2000. da associação ou não com fármacos antitireoidianos. sendo considerado quase tratamento de exceção. CARRASCO. tamanho do bócio.ausência de antígenos antitireoidianos levaria à redução da auto-imunidade. BIBLIOGRAFIA ANDRADE. Molecular analysis of the sodium/iodide symporter: impact on thyroid and extrathyroid pathophysiology. 635 . v.. R. com variação da dose (5-300 µCi/g de tecido tireoidiano) ou associação com DATs usadas antes. durante ou após 131I. New York: Oxford University Press Inc. J. exceto pela indução de hipotireoidismo iatrogênico transitório ou permanente. 2001. Clin. tem como desvantagem o risco de complicações cirúrgicas. O tratamento com 131I é contraindicado para pacientes grávidas ou lactantes. Alguns estudos demonstram a possibilidade de o tratamento desencadear o surgimento ou interferir na evolução da oftalmopatia pré-existente.L. Endocr. cuja frequência no primeiro ano de tratamento varia de acordo com a dose de 131I administrada. M. como lesões dos nervos laríngeos ou das glândulas paratireoides. O.. DOHAN.). Rev. p. GRIFFIN.. Diabetes. não há acompanhamento de efeito adverso significativo. homogeneidade de distribuição de iodo na tireoide e duração do seguimento dos pacientes tratados.139-137.118. Endocrinologia & Metabologia.1083-1105. Deve ser indicado em crianças e gestantes alérgicas a DATs ou que não apresentem aderência ao tratamento. pacientes com baixos níveis de captação de 131I. E.80. Os esquemas terapêuticos são múltiplos. GROSS.Y. Hipotireodismo transitório pode ocorrer no período de 2-5 meses após o uso de radioisótopos (9-58% casos). The thyroid. efeito que pode ser prevenido pelo uso concomitante de glicocorticoides. S.. 609-618. 2004.. J.. O principal efeito adverso é a alta incidência de hipotireoidismo permanente. v.. Rev. (Eds. Propylthiouracil: clinical overview of its efficacy and its side effects more than 50 years. INSULINA. a biossíntese da insulina inicia-se no retículo endoplasmático rugoso sob forma de pré-proinsulina. Nas células β. Biossíntese de insulina.). 61-1.Capítulo 61 Insulina e Antidiabéticos INTRODUÇÃO Atualmente. emprego de células tronco etc.) Cadeia A Cadeia B 636 . a insulina e os antidiabéticos são universos em rápida mutação representado pelos novos fármacos que estão sendo disponibilizados bem como o desenvolvimento de novas terapias não farmacológicas (transplante de pâncreas ou ilhotas. que logo é transformada em próinsulina (Fig. Podemos ter a certeza de que nos encontramos diante de um futuro promissor em termos de alcançar um melhor controle glicêmico e qualidade de vida para o ao paciente diabético. Por outro lado a secreção de insulina pode ser inibida pela somatostatina. A glicose é transportada através da membrana das células β pelo transportador GLUT-2 (Km entre 15–20 mM). Uma vez no interior das células β. secretina e gastrina estimulam a secreção de insulina e são os responsáveis pela maior elevação da secreção desta logo após a ingestão alimentar. transmitindo dessa maneira o sinal insulínico. ligadas por pontes de sulfridila. agonistas α adrenérgicos. agem inibindo a ação indutora da insulina sobre o transporte de glicose para os tecidos. a glicose é rapidamente metabolizada dando origem à glicose-6-fosfato pela ação da hexoquinase e glicoquinase. Os hormônios gastrintestinais GLP-1 (glucagon like peptide 1). Estes eventos proximais desencadeiam a ativação da enzima fosfatidil inositol 3-quinase (PI 3-quinase) e MAP (proteína ativada por mitógeno) quinase. GIP (glucose dependent insulinotropic peptide). A autofosforilação dessas subunidades. dando origem a uma molécula de insulina e uma do peptídeo-C. é o aumento da glicemia. a pró-insulina sofre ação de enzimas conversoras. Sequência de aminoácidos de insulina formando as cadeias A e B. No sangue a insulina não se liga a outras substâncias permanecendo na forma livre com meia vida em torno de 6 minutos. antes mesmo de sua absorção. Ação celular da insulina. como o cortisol e o GH. unidas por ligações dissulfeto. Mutações da glicoquinase alteram sua eficiência levam à deficiência na secreção de insulina. No aparelho de Golgi. ex. aumenta sua capacidade de fosforilar substratos proteicos intracelulares. ativação 637 . As subunidades ß são proteínas transmembranas responsáveis pela transmissão do sinal e possuem atividade tirosina-quinase intrínseca. e 2 subunidades ß. translocação de transportadores de glicose. Vários hormônios participam da modulação da secreção de insulina. As subunidades α são interamente extracelulares e contém os sítios de ligação da insulina. que estão presentes em praticamente todos os tecidos. A metabolização da glicose-6-fosfato leva à formação de ATP e aumenta a relação ATP/ADP o que promove o fechamento dos canais de K+ ATP dependentes (KATP). diazóxido. Degradação da insulina. Outros.Fig. agindo nas células β como o glucagon e a somatostatina (secretados pela própria ilhota). Ocorre acúmulo rápido de Ca++ no citossol próximo à face interna da membrana que é fundamental para a ativação das proteínas do citoesqueleto envolvidas no mecanismo de exocitose dos grânulos de insulina.61-1. galanina e diuréticos tiazídicos. A insulina secretada pelas células β das ilhotas pancreáticas passa através da circulação enteroepática. Esta última é a mais importante por possuir alto Km (10 mM) e constituindo o fator limitante para a metabolização da glicose. Secreção de insulina. como o substrato1 do receptor de insulina (IRS-1) e o Shc (proteína homóloga ao src presente no colágeno). alguns de maneira direta. induzidas pela insulina. pelas células β. Os rins degradam em torno de 40% da quantidade total de insulina que atinge o órgão numa primeira passagem. O receptor de insulina é uma glicoproteína heterotetramérica constiuída por 2 subunidades α. em número que variam de 40 (eritrócitos) até mais de 200 mil receptores (adipócitos e hepatócitos). A despolarização da membrana ativa canais de Ca++ sensíveis à voltagem que se abrem permitindo a entrada de Ca++ a favor de gradiente eletroquímico. colecistocinina (CCK). O estímulo mais importante para a secreção de insulina. diretamente para o fígado onde mais de 50% do total secretado é degradado por insulinases específicas. Etapas subsequentes da via de sinalização da insulina modulam componentes celulares-chaves (p. A ação da insulina na célula inicia-se pela sua ligação aos receptores de membrana. K+ e Mg++. 61-2). E) Estimular a síntese de proteínas por aumento da tradução do RNA mensageiro no retículo endoplasmático rugoso. D) Estimular a síntese de ácidos graxos a partir de carboidratos. as principais ações da insulina nos tecidos: Insulina P P P P IRSIRS-1 IRSIRS-1-PO4 fosforilação Atividade enzimática Transcrição gênica Translocação de proteínas Crescimento celular síntese de DNA Fig. De forma bastante resumida podemos dizer que o aumento da glicemia causa aumento da secreção de insulina a qual. C) Estimular o armazenamento de carboidratos na forma de glicogênio. Estabelece-se assim um mecanismo regulador importantíssimo. alguns ácidos graxos.) que regulam a glicemia (Fig. 638 . Com a diminuição da glicemia desaparece o estímulo secretório e consequentemente diminui a secreção de insulina. por ativação da piruvato-desidrogenase. aminoácidos. A) Aumentar o transporte para o interior das células de glicose. Ação celular da insulina e sua ligação ao receptor.da glicogênio-sintase. fundamental para a manutenção da glicemia. por ativação da glicogênio-sintetase. Como já foi descrito. aumenta a captação de glicose diminuindo a glicemia. Resumidamente. agindo nos diferentes tecidos do organismo. B) Aumentar a taxa de fosforilação da glicose e ativação das enzimas da via glicolítica. inibição de enzimas gliconeogênicas etc.62-1. a glicemia é o parâmetro modulador fundamental da secreção de insulina. Daí a necessidade de o mesmo aceitar a doença. 1993) observou que o controle rigoroso da glicemia protege o paciente diabético tipo 1 das complicações crônicas. No DM tipo 1 o uso de insulina é obrigatório uma vez que sua interrupção esta associada aos sintomas anteriormente descritos. Por ser uma doença crônica. seu início é mais frequente a partir dos 40 anos (por este motivo costuma ser conhecido popularmente como DM da maturidade). Embora possa surgir no adulto. ao efeito secundário do uso de medicamentos (corticoides. Diabete Melito (DM) A doença é ocasionada pela deficiência de insulina que acarreta um estado crônico de hiperglicemia (glicemia de jejum maior ou igual a 126 mg/dl e glicemia acima de 200 mg/dl durante o teste de tolerância à glicose oral (GTT). particularmente das microangiopatias. O DM tipo 2 (DM2) compreende um grupo heterogêneo de distúrbios do metabolismo que se caracteriza pela deficiência parcial na secreção e/ou ação (resistência à insulina) da insulina. ainda temos de controlar a doença com dieta.) e doenças (endocrinopatias. O “Diabetes Control and Complication Trial” (DCCT. exercício e medicamento. exercícios e medicamentos. conhecê-la melhor em seus princípios fundamentais e saber coordenar os três fatores: dieta.). Tratamento. O DM gestacional é o DM que surge em mulheres não diabéticas a partir do sexto mês de gestação e em geral desaparecem após o parto. doenças pancreáticas etc. Como parte dos pacientes necessita de insulina. Embora possa surgir na infância. 1998). comprovou que importantes benefícios são obtidos no paciente diabético tipo 2. o termo “não insulino dependente” não deve ser empregado. frequentemente requerida no tratamento 639 . polifagia. O DM tipo 1 (DM1). A maioria dos pacientes apresenta excesso de peso. proteólise. caracteriza-se pela deficiência total de insulina acarretada geralmente pela destruição autoimune das células β estando associado seu surgimento à poliúria. Dentro deste contexto. Da mesma maneira o “United Kingdom Prospective Diabetes Study” (UKPDS. Porém. particularmente significativa redução das complicações macrovasculares que constituem a principal causa de morte em pacientes diabéticos tipo 2. do ponto de vista prático. Abrange desde pacientes para os quais dieta e exercícios normalizam a glicemia aos que necessitam de insulinoterapia (20-25%). Além do DM1. seu início é mais frequente na infância ou adolescência e representa cerca de 10% dos pacientes diagnosticados. anormalidades do receptor de insulina. polidipsia.F) Inibir a lipólise. hormônio do crescimento etc. seu controle só poderá ser conseguido com a colaboração do paciente. glicogenólise e a gliconeogênese. emagrecimento e tendência à cetoacidose. INSULINOTERAPIA A insulinoterapia é obrigatória no DM1. DM 2 e gestacional existem ainda outras modalidades desta doença com destaque para quadros de DM associado a síndromes genéticas. quando se faz um controle rigoroso da glicemia. novas abordagens terapêuticas no tratamento do DM como o transplante de ilhotas pancreáticas ou pâncreas e mais recentemente o emprego de células tronco têm sido desenvolvidos. de momento. G) Atuar no metabolismo dos ácidos nucleicos promovendo crescimento e desenvolvimento celular. As preparações de insulina podem ser classificadas quanto à origem em: humana.5 h 4-6 h 2 10-20 min 1-3 h 3-5 h 2-4 h 6-10 h 14-18 h Lispro * 2-4 h 6-10 h 14-18 h Aspart2 * 2-4 h 6-10 h 14-18 h Lenta (L)** 2-4 h 6-12 h 16-20 h 10-16 h 20-24 h Insulina Lispro Insulina Aspart Intermediária NPH (N)* 1 Lenta Ultralenta (U)** 6-10 h 3 Glargina 16-24 h 1. substituição e/ou mudança de um ou mais aminoácidos na cadeia de insulina humana. Intermediária: possuem absorção mais prolongada em relação à Regular e são 640 .3 Análogos. A insulina bovina difere da humana em três resíduos de aminoácidos. bovina ou mista (mistura de insulina bovina e suína). Quantos aos análogos (Aspart. Além disso.DM2 particularmente quando o emprego de antidiabéticos orais isolados ou combinados não normaliza a glicemia. na gestação quando a hiperglicemia não é corrigida apenas com dieta. Quadro 61-1. Glargina e Detemir) estes diferem da insulina humana pela adição. em pacientes em cetoacidose e coma hiperosmolar. ** insulina com adição de zinco. rápida. Observações: 1. infecções e acidente vascular cerebral nos quais a hiperglicemia pode piorar o prognóstico.5-1. Insulinas disponíveis no mercado nacional.2.5 h 2-3 h 4-6 h 1 15 min 0. * insulina com adição de protamina. INSULINA HUMANA E ANÁLOGOS PERFIL FARMACOCINÉTICO – Via subcutânea INÍCIO PICO DURAÇÃO Rápida/Curta Regular 0. cujas modificações na molécula favorecem uma absorção mais rápida em relação à Regular. podem substituir transitoriamente os antidiabéticos orais se houver intercorrências tais como cirurgias. Insulinas lispro e aspart com adição de protamina estão disponíveis apenas em pré-misturas (vide Quadro 61-2). Rápida/Curta: representadas pela Lispro (Humalog®) e Aspart (Novorapid®). suína. pico e duração de ação em ultra-rápida. Classificação. As insulinas são também classificadas quanto ao tempo de início. intermediária e prolongada conforme detalhado no Quadro 61-1.5-1. Lispro. enquanto a suína difere da humana em apenas um aminoácido na extremidade da cadeia B. A presença deste ácido na cadeia B também contribui para o prolongamento do tempo de absorção. pico e duração de ação. que caracterizam as insulinas apresentadas no Quadro 61-1 são determinadas pela velocidade de absorção uma vez que na corrente sanguínea as diferentes insulinas apresentam a mesma meia vida (cerca de 6 minutos) e a mesma atividade biológica. proporciona através de dose única diária reposição da insulinemia basal sem ocorrer um pico acentuado.representadas pela insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) que contem adição de protamina e zinco em tampão fosfato e pela insulina Lenta (contem apenas adição de zinco em tampão acetato). Quadro 61-2. tomando por base a insulina regular (primeira insulina empregada) a adição de protamina e zinco (insulina NPH) ou apenas de zinco (insulinas lenta e ultra lenta) tornam a dissociação do hexamero mais lenta e consequentemente proporciona 641 . Por apresentar absorção prolongada. Lenta: possuem absorção mais prolongada em relação às insulinas intermediárias. A insulina Detemir (Levemir®) na qual ocorre substituição da treonina na posição 30 da cadeia B pelo ácido mirístico que se liga ao grupo amino da lisina em B29. proporcionando reposição dos níveis basais através de duas injeções diárias. São representadas pela insulina ultra lenta (possui maior adição de zinco em relação à insulina lenta) e pelo análogo Glargina (Lantus®) no qual ocorre substituição da asparagina pela glicina na posição 21 da cadeia A e pela adição de duas argininas nas posições 31 e 32 da cadeia B. Estas diferenças no início. Relação das insulinas disponíveis no Brasil Ultra-Rápida Insulina Lispro Humalog® - Insulina Aspart - Novorapid® Rápida Regular (R) Intermediária NPH (N) Novolin® R Humulin® N Lenta (L) Prolongada Ultralenta (U) Glargina Detemir Pré-Misturas NPH/Regular 90/10 Novolin® N Novolin® L Lantus® - Novolin® U Levemir® Novolin® 90/10 80/20 Novolin® 80/20 70/30 Humulin® 70/30 Novolin® 70/30 Lispro*/Lispro Humalog® Mix 25 75/25 Aspart*/Aspart Novomix® 30 70/30 Assim. insulinas com início. Para se evitar este efeito adverso fazer o rodízio nos locais de administração. acidose metabólica e desidratação. Os indivíduos em coma hiperosmolar não cetótico apresentam-se frequentemente em coma ou com consciência rebaixada. Na lipoatrofia ocorre desaparecimento da gordura subcutânea e na hipertrofia ocorre hipertrofia dos adipócitos na área. Na deficiência severa de insulina e na presença de níveis elevados de glucagon. cortisol e hormônio do crescimento. erros na técnica de aplicacão etc. O glucagon também é usado no tratamento de hipoglicemia grave quando a glicose intravenosa não é disponível. dispositivos de inalação em aerosol foram desenvolvidos. pico e duração mais tardio em relação à regular. A hipoglicemia é sem dúvida a complicação mais frequente. Efeitos adversos. A cetoacidose caracteriza-se pela presença de hiperglicemia. reação fortemente positiva para cetonas no plasma e na urina e gasometria arterial revelando acidose metabólica. O tratamento da hipoglicemia faz-se com a administração de carboidrato por via oral no paciente consciente e de glicose por via intravenosa nos pacientes em coma. Pfizer Pharma). correção dos distúrbios eletrolíticos pela administração de potássio e. O tratamento é realizado com hidratação por administração de solução salina isotônica. Exubera® (Aventis. Por outro lado modificações na molécula de insulina humana (análogos da insulina) proporcionam insulinas com velocidade de dissociação mais rápida (Lispro e Aspart) ou mais lenta em relação à insulina regular (Glargina e Detemir). Ela ocorre quando a dieta é inadequada à dose de insulina e/ou o exercício é excessivo em relação à dose de insulina. proporcionando resultados tão efetivos quanto aos das insulinas rápidas injetadas subcutaneamente (redução da glicemia de jejum. pós prandial e hemoglobina A1c). cetonemia e cetonúria. Insulinas inaláveis: AERx (Novo Nordisk). Cumpre enfatizar que as diferenças entre as insulinas são de natureza farmacocinética pois. Air® (Eli Lilly). Coma hipersosmolar não cetótico. levando a um diagnóstico errôneo de acidente cerebrovascular. Caracterizado por extrema desidratação hipertônica. 642 . de aplicação de insulina. Neste caso temos como exemplo as insulinas Humalog® Mix 25 e Novomix 30 (Quadro 61. glicosúria. geralmente de 5 a 10 U por hora. Seu diagnóstico é estabelecido pelo exame positivo de urina para glicose. desenvolvem-se anormalidades no metabolismo de carboidratos.Uma visão geral das preparações comercialmente disponíveis no Brasil encontra-se no Quadro 61-2. catecolaminas. Visando superar a dificuldade de adesão às injeções. ao alcançarem o sitio receptor as ações das diversas insulinas são semelhantes. Situações especiais de tratamento Cetoacidose diabética. eventualmente. quando há redução das necessidades de insulina por alteração do curso do DM (insuficiência renal). correção da acidose metabólica com o uso de bicarbonato. insulinoterapia com baixas doses de insulina regular. Finalmente podemos ainda combinar as duas possibilidades anteriores (adição de algum componente que modifica a velocidade de dissociação do hexamero ou modificação na molécula de insulina). Outro importante efeito adverso é a lipodistrofia (atrofia e/ou hipertrofia no local das aplicações de insulina). em razão de hiperglicemia severa e falta de cetoacidose significante. gorduras e proteínas. por via intramuscular ou intravenosa.2). São metabolizadas pelo fígado. metiglinidas e inibidores do DPP-4). por via intramuscular ou intravenosa e reposição de potássio. SULFONILUREIAS. ANTIDIABÉTICOS ORAIS Quando a dieta e o exercício não são suficientes para controlar a glicemia nos pacientes com DM tipo 2. De acordo com as substituições na posição para do anel benzênico e as presenças de cadeias alifáticas ou grupo ciclo-hexil podem ser classificadas em compostos de primeira e segunda geração. Destas. As interações de maior relevância são as que produzem hipoglicemias mais sérias. . podendo levar ao coma hipoglicêmico. muitas vezes sem os sintomas que acompanham a hipoglicemia. as sulfonilureias estão intimamente relacionadas às sulfonamidas e. Com relação à estrutura química. Esses metabólitos são eliminados na urina. Altos níveis de salicilatos aumentam a liberação de insulina e possui uma atividade hipoglicêmica intrínseca desconhecida. durante o emprego de glicocorticoides. Efeitos adversos. Os antagonistas β-adrenérgicos interferem na glicogenólise e gliconeogênese induzida pelas catecolaminas. As sulfoniureias de segunda geração são constituídas pela glipizida. glibornurida e gliclazida. 61-3). Interações medicamentosas. poliúria e polidipsia estão presentes por vários dias antes que o paciente seja levado ao hospital. os tiazídicos e outros diuréticos podem causar resistência à insulina por depleção do potássio intracelular. contraceptivos hormonais. destino e eliminação. devemos administrar fármacos antidiabéticos orais isoladamente ou combinadamente. O tratamento da doença é feito por hidratação com salina hipotônica ou isotônica. Os principais efeitos adversos são: hipoglicemia (provavelmente o efeito adverso mais sério). as mais frequentes resultam da administração simultânea de insulina e antidiabéticos orais ou álcool. As sulfonilureias são rapidamente absorvidas no trato gastrintestinal. tiazolidinodionas) e retardadores da absorção da glicose (acarbose). A liberação de insulina pelas sulfonilureias ocorre principalmente através de sua ligação a receptores específicos na célula que determina o fechamento dos canais de K+ dependentes de ATP.Fraqueza. em menor escala. mas são incapazes de aumentar sua ingestão hídrica. Esses compostos requerem células β funcionantes para induzir secreção de insulina. A administração aguda de sulfonilureias estimula a secreção de insulina e aumenta a sensibilidade das células β à glicose. doentes idosos têm sensação de piora da sede. Os antidiabéticos orais podem ser divididos em: secretagogos de insulina (sulfonilureias. efeitos hematológicos e reações cutâneas. Por outro lado podem ocorrer interações com redução das ações da insulina como. principalmente por secreção tubular. emprego abusivo de hormônio do crescimento para ganhar massa muscular. A primeira geração de sulfonilureias é representada pela clorpropamida. resultando em despolarização da membrana celular e subsequente aumento do influxo de Ca++ pelos canais de Ca++ voltagem-dependente (Fig. distúrbios gastrintestinais. Absorção. fornecendo em geral compostos com graus variados de atividade hipoglicêmica. Mecanismos de ação. insulina simples na dose de 5 a 10 U por hora. redutores da resistência à insulina (metformina. glibenclamida. aos diuréticos tiazídicos. Frequentemente. por exemplo.A maioria dos pacientes com hipoglicemia induzida por sulfonilureias 643 . e tolbutamida. Além disso. Atua na resistência à insulina por mecanismos ainda não completamente elucidados sem apresentar riscos de hipoglicemia. é indicada no DM tipo 2 (principalmente com obesidade ou sobrepeso) com resistência à insulina e que não respondem satisfatoriamente à dieta. sem história prévia de cetoacidose. tomadas antes das principais refeições. Estimulam a secreção de insulina ao bloquearem canais de K na membrana das células β. pode ser indicada para pré-diabéticos. 2) o efeito secretor de insulina apresenta dependência da elevação do ATP intracelular que provem do metabolismo da glicose. As sulfonilureias. Os pacientes com maiores sucessos de resposta às sulfonilureias são aqueles com início da doença após 40 anos. agranulocitose. Além disso. a secreção de insulina passa a depender da realização de refeições. 644 . além da dieta que deve ser mantida. tais como insuficiência renal.5 horas). Outros efeitos adversos das sulfonilureias são a icterícia do tipo colestático. além da dieta que deve ser mantida. induzem também uma reação característica à ingestão de álcool por certos diabéticos. As sulfonilureias são usadas no controle da glicemia de pacientes DM tipo 2 que falham em obter o controle com a dieta. trombocitopenia. A metformina. doença hepática ou ingestão de outros fármacos que podem potencializar os efeitos das sulfonilureias. Promove normalização da sensibilidade dos tecidos periféricos à insulina normalizando a produção hepática de glicose (principal sitio de ação) e o transporte de glicose para o músculo e tecido adiposo. Porém. METIGLINIDAS. Sendo eliminada inalterada por excreção renal (meia vida: 1. O risco de hipoglicemia é maior com a clorpropamida devida ação prolongada. Diferente das sulfonilureias. Como esta elevação ocorre após as refeições quando o aporte de glicose proveniente da absorção intestinal se intensifica. São indicadas para diabéticos tipo 2 que não respondem satisfatoriamente à dieta. METFORMINA. provavelmente potencializando os baixos níveis de vasopressina. Ademais. mal-estar geral. c) a absorção intestinal de glicose. Por seus efeitos antidiuréticos.apresentava fatores coadjuvantes que aumentam o risco de hipoglicemia. particularmente a clorpropamida pode ser usada no tratamento de pacientes com forma leve de diabete insípido. que requerem baixas doses de insulina e que possuem diabetes a menos de 10 anos. No sangue não se ligam a proteínas plasmáticas. A dose diária geralmente é de 1 a 4 mg para a repaglinida e de 120 a 180 mg para a nateglinida. Nestes pacientes. o que não ocorre com as sulfonilureias. consistindo em sintomas semelhantes aos ocasionados pelo uso do antabuse (vermelhidão. o sítio de ligação é diferente do das sulfonilureias. vômitos etc). dieta inadequada. Nestes pacientes. Novonorm®) e a nateglinida (Starlix®). As metiglinidas se diferenciam das sulfonilureias por: 1). atuam reduzindo: a) a ingestão alimentar. náusea. Uso terapêutico. Apresenta boa absorção no intestino delgado. No Brasil temos disponíveis a repaglinida (Prandin®. promoverem uma secreção de insulina mais rápida o que permite que o horário da ingestão do medicamento ocorra mais próximo do momento da refeição. biguanida disponível no Brasil. as metiglinidas podem ser utilizadas isoladamente ou em associação com outros antidiabeticos orais e/ou insulina. b) o peso corporal. a metformina pode ser utilizada isoladamente ou associada a outros antidiabeticos. Por esta razão as metiglinidas passam a apresentar uma segunda vantagem em relação às sulfonilureias que é o menor risco de hipoglicemia. a metformina não induz liberação de insulina pelo pâncreas.5 a 4. anemia aplástica e hiponatremia. São estruturalmente diferentes das sulfonilureias. especialmente a clorpropamida. Assim. e consequentemente proporciona efeitos farmacológicos semelhantes ao observado durante a administração de GLP-1. gosto metálico e desconforto abdominal TIAZOLIDINEDIONAS (GLITAZONAS). sendo aconselhável nestes casos suspender o uso do fármaco. A vildaglipitina (Galvus®) atua como um inibidor competitivo e reversível da DPP-4 no plasma. Pelo fato desta atuar preferencialmente inibindo a produção hepática de glicose enquanto as glitazonas atuam preferencialmente aumentando a captação de glicose pelo músculo e tecido adiposo. denagliptina. A dose única diária geralmente é de 2 a 8 mg a rosiglitazona e de 15 a 45 mg para a pioglitazona. Nestes pacientes. Outro aspecto a ser considerado é o risco de hipoglicemia. Atuam como agonistas de receptores nucleares PPARγ (peroxisome proliferatoractivate receptor) aumentando a transcrição de genes responsivos à insulina acarretando aumento da sensibilidade à insulina. Porém. doença pulmonar obstrutiva). Porém. alogliptina. Trata-se de um análogo do GLP-1 que possui as ações secretagogas de insulina semelhantes à do GLP-1 conforme detalhamos acima. sulfonilureia e insulina. a vidalgliptina é usada em monoterapia e associada à metformina. EXENATIDA (Byetta®) . São estruturalmente diferentes da metformina. uma vez que sua ação é alcançada via secreção de 645 . vômitos. cumpre destacar que o exenatida necessita de administração por via parenteral o que limita a adesão ao emprego deste novo fármaco. vômitos. Ao serem administradas por via oral. Dentre os inibidores da DPP-4. permitindo uma ação mais efetiva deste hormônio. particularmente aumentando a expressão dos transportadores de membrana de glicose (GLUT4) e consequentemente o transporte de glicose para o músculo esquelético e tecido adiposo. possibilitando aumento da vida média do GLP-1. Visando o emprego da via oral em substituição às injeções que caracterizam a administração dos análogos do GLP-1 (exenatida e liraglutida). sitagliptina e saxagliptina. DM2 que receberam vidagliptina apresentam redução da glicemia. Destes. Porém. náuseas. a vildagliptina e sitagliptina são que apresentam maior volume de estudos clínicos e farmacológicos. ex. Outros importantes efeitos adversos são retenção hídrica e ganho de peso. A ocorrência de náuseas. anorexia e icterícia podem sugerir hepatotoxicidade. enquanto dores musculares podem sugerir miotoxocidade. as glitazonas podem ser utilizadas isoladamente ou em associação com outros antidiabéticos. No Brasil temos disponíveis a rosiglitazona (Avandia®) e a pioglitazona (Actos®). redução glucogonemia e risco muito baixo de desenvolver hipoglicemia. A acidose láctica é a principal reação adversa.A dose diária usual é de 1000 a 2550 mg em duas a três tomadas diárias. pois eleva a concentração sérica de GLP-1. sendo metabolizada pela citocromo P450 hepática. apresentam uma maior resistência à metabolização pela d (DPP-4). INIBIDORES DA ENZIMA DDP-4. No tratamento da DM2. Foram desenvolvidas substâncias com propriedades inibidoras da dipeptidil dipeptidase IV (DPP-4). dor abdominal. sustentada insulinemia. destacam-se a vildagliptina. além da dieta que deve ser mantida. enzima responsável pela rápida degradação e curta meia vida do GLP-1. São indicadas para diabéticos tipo 2 com resistência à insulina que não respondem satisfatoriamente à dieta. apresentam boa absorção no intestino delgado. Outros efeitos adversos causados pela metformina como diarreia. a ocorrência é rara se for respeitada a contraindicação em doenças na qual há predisposição a acidose láctica (p. particularmente a metformina. VEVES. Inibem reversivelmente as α-glicosidases. R. v. SVENSON. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes Mellitus. WHITE.. 646 . PAGE. J. Paciente diabético . ADLER. MAGGES. V. p.. R. Med. S. Promovendo assim menor pico glicêmico pós prandial. N. 1999.. p. G. DDP-4 inhibitors: a new approach in diabetes treatment... diarreia e desconforto abdominal. p.L. pode ser indicada para pacientes pré-diabéticos..S.. é indicada no DM tipo 2 que não responde satisfatoriamente à dieta. M.40. a acarbose pode ser utilizada isoladamente ou em associação com outros antidiabéticos. M.insulina. S. J Clin Endocrinol Metab. E. Type 2 Diabetes Mellitus: update on diagnosis. Além disso..B.R.. Report of a WHO Consultation. Diabetologia.. Apresenta como reações adversas: flatulência. Ann. D. M. além da dieta que deve ser mantida.. 1998. enzimas da borda em escova do intestino delgado. sustains insulin levels and reduces glucagon levels in type 2 diabetes. tornando mais lenta (mas não inibem). S. Rio de Janeiro: Medbook . LANDIN-OLSSON.I. BIRNBAUM.627-643. sem riscos de hipoglicemia. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia.A. CHO. sensação de empachamento. INIBIDORES DA α -GLICOSIDASE.Y..2078–2084.892. D.L. 2004 BAZOTTE.25. mas torna mais suave a elevação da glicemia após uma refeição rica em polissacarídeos.. Apresentando portanto efeito anti-hiperglicemiante. A acarbose (Glucobay®). 1997. A. MAHLER. WALTON. SUMMERS. Signaling pathways mediating insulin-stimulated glucose transport. SCHWEIZER.J. 2010. J.. R. 1999. pathophysiology. DOUPIS. Metab. JANSSON. 2008. B. Endocrinol. v. o inibidor da α glicosidase disponível no Brasil. Adv. p. Deve ser administrada juntamente com a primeira porção da refeição devendo se iniciar com 50 mg podendo se elevar até 300 mg (divididas em 3 doses diárias). SPOLLEU. M. 33). TUTTLE. Acad.J. Engl.. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes: (UKPDS. v.84. INZUCCHI.89. YIN.cuidados farmacêuticos. WHITEMAN. É pouco absorvida (menos de 2%) sendo excretado na urina. P-A. SHULMAN. a absorção da glicose proveniente da digestão de polissacarídeos (amido) e em menor grau da sacarose. UK Prospective Diabetes Study Group. v. Efficacy and metabolic effects of metformin and troglitazone in type II diabetes mellitus.F.867-872.352. Clin. GARZA L. N. v.P.S2-17.L... Ther. and treatment.. J. V. p. 1999. Nestes pacientes. p. BIBLIOGRAFIA AHRÉN. Definition.338.. Sci.. A. H. Lancet. v..L.837-853. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. WORLD HEALTH ORGANIZATION..E. RIFE.. F.A. não reduzem a glicemia. The insulin signalling system and the IRS proteins. p. HOLMES. Assim.169-86.1165-1171. G.G.v. 1998. M. desoxicorticosterona. responsável pela secreção de aldosterona e 2) porção interna. O ACTH estimula a síntese da proteína que regula a esteroidogênese aguda (stAR. o córtex adrenal compreende zonas ou camadas celulares distintas: glomerulosa. 62-1). a partir de um precursor comum. por meio de complexos sistemas enzimáticos. como a prednisona e prednisolona podem ser ligar à CBG. embora a taxa de secreção do cortisol não esteja elevada. com alta afinidade por cortisol. steroidogenic acute regulatory protein). A maior parte do cortisol plasmático apresenta-se ligado a uma α2-globulina plasmática denominada CBG (corticosteroid binding protein ou transcortina). Histologicamente. pelo aumento das concentrações de CBG. constituída pela zona fasciculada e reticular. sua concentração plasmática eleva-se 2-3 vezes.Capítulo 62 Corticosteroides INTRODUÇÃO O córtex da glândula adrenal. 647 . Embora o córtex adrenal seja capaz de sintetizar o colesterol a partir do acetato (através do processo semelhante àquele que ocorre no fígado). chamados pregnanos. responsável por. o córtex pode ser dividido em: 1) porção externa. sintetiza diversos hormônios esteroides (corticosteroides ou androgênios). que duram horas e é caracterizada pela indução da síntese das enzimas esteroidogênicas. a maior parte (60-80%) do colesterol utilizado provém da circulação. Durante a gravidez ou no tratamento com doses suprafisiológicas de estrógenos. O córtex adrenal sintetiza esteroides com 21 átomos de carbono (C21). responsáveis pela produção de cortisol e hormônios sexuais. O termo esteroide caracteriza aqueles compostos que apresentam uma estrutura constituída por 4 aneis contendo 17 átomos de carbono. entretanto a dexametasona e a triancinolona não possuem tal capacidade. sintetiza e secreta cortisol. o colesterol. e esteroides com 19 átomos de carbono (C19). constituída pela zona glomerulosa. entretanto. Alguns esteroides sintéticos. O restante pode ser encontrado na forma ligada com albumina ou na forma livre. O córtex adrenal humano. corticosterona e também pela progesterona. sob estímulo do hormônio hipofisário ACTH. A adição de 1. aldosterona e uma série de produtos com fraca ação androgênica. fasciculada e reticular. corticosterona. Do ponto de vista fisiológico. também produzidos nos testículos. que ocorre de forma rápida e é caracterizada pelo aumento do substrato (colesterol) para a esteroidogênese e crônica. Reguladores da função adrenocortical Sistema de transporte dos hormônios adrenocorticais. 2 ou 4 átomos de carbono ao núcleo básico dá origem a diferentes grupos/famílias de esteroides. A atividade secretora da porção interna é regulada principalmente pelo hormônio adrenocorticotrófico hipofisário (ACTH). chamados androstanos. A estimulação das células adrenocorticais pelo ACTH pode ser dividida em duas fases: aguda. Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). denominada núcleo ciclopentanofenantreno (Fig. Química e biossíntese dos esteroides adrenais. onde uma série de enzimas capazes de alterar a molécula dos esteroides torna-os biologicamente inativos e mais solúveis em água. o córtex adrenal sofre atrofia e as taxas de secreção do cortisol e corticosterona se reduzem de forma acentuada. Na ausência da adeno-hipófise. Vários dos metabólitos formados podem ser dosados na urina. a zona glomerulosa sofre poucas alterações pela hipofisectomia. Estrutura química de esteróides. Embora agudamente o ACTH estimule a secreção de aldosterona. Núcleo ciclopentanofenantreno 21CH3 19 CH3 12 11 20CH2 18 CH3 Adrenal 2 3 1 10 A 4 C 9 B 5 6 17 13 D 18 CH3 16 14 15 8 Ovário 7 Testiculo/Adrenal Esteróide C21 – Pregnano (glicocorticóides e mineralocorticóides) 18 CH3 Esteróide C18 – Estrano (estrógenos) 19 CH3 Esteróide C19 – Androstano (andrógenos) Fig. 62-1. a molécula alterada sofre processo de conjugação com ácido glicurônico ou sulfatos para formar compostos solúveis em água. onde os processos enzimáticos para a síntese dos hormônios adrenocorticais são iniciados. que são rapidamente excretados pelos rins. sendo 648 . Em seguida. na ausência desta glândula.aumentar o transporte do colesterol para a porção interna da membrana mitocôndrica. desde aumentar a disponibilidade do colesterol até a geração dos produtos finais. o equilíbrio hidroeletrolítico é praticamente mantido. o papel fisiológico do ACTH na esteroidogênese da camada glomerulosa parece ser uma ação permissiva para a produção de aldosterona. Dessa forma. Metabolismo. O metabolismo dos esteroides adrenais ocorre primariamente no fígado. Entretanto. Assim sendo. Essas enzimas atuam basicamente introduzindo átomos de oxigênio ou hidrogênio em uma ou mais posições da molécula. o ACTH estimula todos os passos da síntese dos hormônios adrenocorticais. a taxa de secreção desse hormônio é relativamente independente da adenohipófise de forma que. No homem a meia-vida biológica do cortisol é cerca de 70-80 minutos e da aldosterona é de 30 minutos. dos hormônios da tireoide. o receptor dissocia-se das proteínas de choque térmico (HSP. um domínio central composto por dois “dedos de zinco” constituindo o domínio de ligação ao DNA. denominados receptores de glicocorticoide (GR) e de mineralocorticoide (MR). 649 . que contém sequências responsáveis pela ativação dos genes-alvo e pela interação com fatores de transcrição.2). Mecanismos de ação dos corticosteroides A maior parte dos efeitos dos corticosteroides é mediada por receptores intracelulares. na forma de dímero. heat shock proteins). 62. Estruturalmente. tanto o GR quanto o MR apresentam três domínios: um N-terminal. de estrógenos e progesterona. Mecanismo de ação clássico dos glicocorticoides (GC) mediado pela interacão do hormônio com receptores de glicocorticoides (GR) expressos em células-alvos.utilizados dessa forma para avaliação da produção adrenal dos esteroides. glucocorticoid response elements) presentes nas regiões promotoras dos genes alvos. transloca-se para o núcleo onde. da qual também fazem parte os receptores de andrógenos. interage com os elementos de resposta ao glicocorticoide (GRE. Estes são membros da superfamília dos receptores nucleares com atividade de fatores de transcrição. e um domínio C-terminal de interação com o ligante e que também é responsável pela dimerização do receptor e translocação para o núcleo ( Fig. GC citoplasma GC Efeitos celulares GR ↑↓ Proteínas HS P HSP GC GC GR GR ↑↓ transcrição HS P HSP GC GR p65 GRE Gene ↑↓RNA mensageiro p50 transcrição NF-κB Gene Núcleo Fig. 62-2. Após a ligação com o hormônio. sendo importante para a excreção de água e Na+ após sobrecarga hídrica ou de sódio. Os GC estimulam a produção de glicose. Os GC possuem efeitos na distribuição anormal de gordura que ocorre no estado de hipercortisolismo e na facilitação da ação de agentes adipocinéticos que induzem lipólise dos triglicerídeos do tecido adiposo. Os GC tendem a aumentar o conteúdo de hemoglobina e o número de glóbulos vermelhos no sangue periférico. como a dexametasona. Sistema hematopoiético. A cortisona e a 11-deidrocorticosterona não possuem atividade GC inerente. Animais adrenalectomizados e pacientes addisonianos (insuficiência adrenal crônica) são hipersensíveis à insulina. com perda de tecido gorduroso nos membros. Metabolismo lipídico. porque promovem resistência à insulina. Posteriormente ocorre diminuição da resistência à insulina. Perifericamente mobilizam aminoácidos de uma série de tecidos. Promovem gliconeogênese através de ações periférica e hepática. sendo frequente a ocorrência de policitemia na síndrome de Cushing e discreta anemia normocrônica normocítica na 650 . algumas das quais são de importância clínica considerável. Dos esteroides que ocorrem naturalmente. os GC possuem outras ações. No hipercortisolismo crônico algumas vezes ocorre hipocalemia de intensidade moderada. diminuem a utilização periférica de glicose e promovem seu estoque como glicogênio. Esses dois fatores contribuem para a redução da excreção de água na síndrome de Addison. osteoporose. Balanço hidroeletrolítico. adelgaçamento da pele e balanço nitrogenado negativo. exposições prolongadas a doses farmacológicas de GC induzem elevações na glicose plasmática (mesmo durante o jejum). glicogênese hepática e elevação dos níveis séricos de glicose. exercendo efeitos sobre o metabolismo dos hidratos de carbono incluindo gliconeogênese. alguns inclusive mais potentes que o próprio cortisol. na região supraclavicular (giba de búfalo) e na face (face de lua cheia). Os GC são hormônios essências para a manutenção da vida. onde a taxa de filtração glomerular encontra-se diminuída e os níveis de hormônio antidiurético estão elevados. promovendo glicosúria. sendo o cortisol o mais potente. Diminuição na diurese aquosa após sobrecarga de água é característica da insuficiência adrenal. A administração de GC corrige essas alterações no metabolismo de hidratos de carbono. porque são convertidas no organismo em cortisol e corticosterona. O cortisol aumenta a taxa de filtração glomerular. como observado na síndrome de Cushing. Os aminoácidos são mobilizados para o fígado onde servem como substrato para enzimas envolvidas na produção de glicose e glicogênio. Ao contrário. Os GC inibem a captação de aminoácidos e a síntese proteica em vários tecidos extra-hepáticos. Além de agirem sobre o metabolismo dos carboidratos. Vários análogos sintéticos do cortisol são dotados de atividade GC. Catabolismo proteico. cortisol e a corticosterona apresentam atividade GC. A deposição de gordura que ocorre na síndrome de Cushing é característica: ocorre aumento dos depósitosde gordura predominantemente na parte posterior do pescoço. Metabolismo de carboidratos. Esta ação catabólica dos GC é refletida na diminuição de massa muscular. mas são potencialmente ativas. respectivamente.Funções fisiológicas dos hormônios adrenais Efeitos farmacológicos dos glicocorticoides (GC). 1-2 m SC. 250 mg/6-12 meses Fludrocortisona 1. Ações sobre o metabolismo do cálcio. são potentes inibidores de reações alérgicas e inflamatórias. Efeitos farmacológicos dos mineralocorticoides (MC). um precursor de muitos mediadores da resposta imunológica e inflamatória. 25 mg/m2 IM. Vários análogos corticosteroides sintéticos são dotados de atividade MC.000 80 VO. também inibem a síntese de citocinas pró-inflamatórias. 0. 0. A potência relativa desses esteroides encontra-se no Quadro 62-1.6 mg/m2 VO. estrógenos e andrógenos também podem promover retenção de sal em determinadas circunstâncias. inibem a liberação de enzimas proteolíticas intracelulares e a liberação do ácido araquidônico. **Avaliada pela retenção de sódio (em relação à aldosterona). pela 18-hidroxicorticosterona.05-0.5 mg/m2 IM. SC = subcutânea. 6 mg/m2 VO. 2. alguns inclusive mais potentes que a aldosterona. 65). monócitos e basófilos Ação anti-inflamatória e imunossupressora. Potência mineralocorticoide disponíveis para o uso terapêutico Esteróide Atividade GC* Atividade MC** Cortisol (hidrocortisona) Cortisona Prednisona Prednisolona Metilprednisolona 100 0.25 80 400 500 700 0.5 mg/m2 IM. IM = intramuscular. 12. como prostaglandinas e leucotrienos.1 < 0. Quadro 62-1. Muitos dos esteroides naturais são dotados dessa propriedade. eosinófilos.500 500 15 5 0 0 0 100 6 e glicocorticoides Dose diária total de reposiçãoY VO. 5 mg/m2 VO. como o fator de necrose tumoral (TNF) e várias interleucinas (ver Capítulo 58).15 mg *Avaliada pela deposição de glicogênio hepático (em relação ao cortisol).1 < 0.000 2.1 Dexametasona Betametasona Triancinolona Aldosterona Deoxicorticosterona 3. Em condições de hipercortisolismo comumente se observa osteoporose resultante da capacidade do cortisol de estimular diretamente a reabsorção óssea bem como de inibir a síntese do colágeno (ver Capítulo.5 mg/m2 VO. Os principais efeitos dos MC são observados sobre o transporte iônico pelas das células epiteliais. VO = Via oral. seguida. Os corticosteroides também aumentam o número de leucócitos polimorfonucleares. Os GC. corticosterona e cortisol.5 mg/m2 VO.0 mg/m2 VO. O segundo MC mais potente é a desoxicorticosterona. Além disso. sendo o mais potente deles a aldosterona. 651 . tanto naturais quanto sintéticos.doença de Addison. Eles promovem estabilização das membranas dos lisossomos. 0. 2.2 0. 3. enquanto diminuem o número de linfócitos. em ordem de potência. como a mucosa intestinal. A hipersecreção de ACTH. aldosterona e hormônios sexuais. As principais causas da doença de Addison (insuficiência adrenocortical primária) são blastomicose sulamericana e tuberculose e. resulta em produção subnormal ou insuficiente de cortisol. uma série de compostos foram sintetizados e testados biologicamente. diminuição da liberação de renina pelas células do aparelho justaglomerular e caliurese exagerada. Corticosteroides sintéticos Relação estrutura-atividade. A síndrome de Cushing é um conjunto de manifestações clínicas e metabólicas resultantes do excesso crônico de GC. acúmulo de gordura no tronco e face. resultante da produção limitada de cortisol. A aldosterona. síndromes hemorrágicas e doenças autoimunes. processos granulomatosos e metastáticos. consequente à administração prolongada de GC. sendo esta provavelmente devida a distúrbios autoimunes. produzindo síndrome de insuficiência adrenocortical global ou isolada. hirsutismo. Todos os esteroides que apresentam um radical cetona na posição 11 (C11) necessitam de redução a este nível para se transformar em hidroxila. Essa transformação ocorre ao nível hepático e prejuízo nesse processo torna compostos como a cortisona e a prednisona menos ativos. menos frequentemente. promovendo sua hiperplasia e hiperfunção das vias de síntese não comprometidas pela deficiência enzimática. Disfunções do córtex adrenal Hipofunção do córtex adrenal. A presença de um grupamento hidroxila em C11 não é necessária para a atividade MC. envolvendo direta ou indiretamente também a produção de MC e/ou andrógenos. 652 . Hiperfunção do córtex adrenal na síndrome de Cushing. Hiperaldosteronismo primário. fraqueza muscular. Excetuando-se a forma iatrogênica. através das membranas de epitélios especializados nessa função. Uma série de afecções adrenais. As glândulas adrenais são alvo de doenças infecciosas. produz estímulo continuado sobre o córtex adrenal. diabetes.Os MC promovem a reabsorção de sódio e o transporte de sódio e potássio. caracteriza-se por produção adrenal excessiva de cortisol. de origem endógena ou exógena. mas isentos de efeitos colaterais indesejáveis. A síndrome é caracterizada por hipotensão. as glândulas sudoríparas e os túbulos renais (ver Capítulo 40). Hiperplasia por deficiências congênitas na biossíntese do cortisol. gerando expansão de volume. equimoses. antes que o composto se torne biologicamente ativo como GC. dá origem à síndrome do hiperaldosteronismo primário. A hiperplasia adrenal congênita (HAC) compreende as anomalias genéticas decorrentes de deficiências enzimáticas específicas que comprometem primariamente a síntese do cortisol. através de diversos mecanismos. Modificações estruturais na molécula esteroide podem produzir alterações na atividade do hormônio e maior distinção entre as atividades GC e MC. causando diminuição da massa de tecido adrenocortical ou redução da síntese esteroide. as glândulas salivares. acne. pele adelgaçada com aparecimento de estrias e manifestações psiquiátricas. quando produzida em excesso de forma autônoma. Para obter esteroides sintéticos para uso terapêutico dotados de potente ação anti-inflamatória. atrofia adrenal idiopática. bem como a potência MC e GC de que são dotados e a dose diária de reposição. A transição do período agudo para a fase de recuperação crônica deverá ser feita durante os 3 a 5 dias subsequentes. O manuseio das doses nesse período de transição é feito com a faixa ideal de manutenção.). enemas. o tratamento desta emergência endócrina deve ser instituído tão logo suspeitada clinicamente por administração intravenosa de solução salina isotônica (NaCl 0. hiponatremia severa e hipoglicemia. seguida de outros 100-200 mg adicionados aos líquidos de reposição cada 6-8 horas. Tratamento de suporte e antibióticos deve ser usado conforme a necessidade. metaraminol. Quando a terapia com corticosteroide se faz necessária por longos períodos.Preparações e vias de administração.000 mg) ou aminas vasopressoras (dopamina. Em decorrência dos inúmeros efeitos indesejáveis que envolvem a terapia com corticosteroides. A persistência do estado de choque. eles também têm sido também amplamente utilizados no tratamento de diversos processos de origem inflamatória ou alérgica. Normalmente a administração de MC não é necessária. a dose utilizada também deve ser sempre a mínima necessária para a obtenção do efeito desejado. na presença da abundante quantidade de sódio oferecida. Usos terapêuticos em distúrbios endócrinos O uso de corticosteroides adrenais tem indicação precisa como terapia substitutiva em casos de hipofunção do córtex adrenal. parenteral (intravenosa. aerossol. etc. proporcionam atividade MC adequada no período inicial do tratamento. intramuscular. intrassinovial) e topicamente sob a forma de cremes. A administração tópica resulta em absorção parcial para a circulação sistêmica. Por se tratar de um quadro potencialmente fatal. Entretanto. com a possível adição de solução hipertônica de cloreto de sódio e/ou glicose à medida que haja. quando o tratamento acima é instituído. Uma injeção intravenosa em bolus de 100200mg hemissuccinato ou fosfato de hidrocortisona (cortisol) deve ser administrada imediatamente. norepinefrina. sendo recomendável a avaliação constante dos efeitos deletérios desse tipo de terapia e dos efeitos benéficos trazidos ao paciente. Os níveis elevados de hidrocortisona. Como terapêutica substitutiva. loções dermatológicas. recomenda-se que sejam administrados somente em pacientes que estejam apresentando sintomas severos e que não respondem a medidas terapêuticas mais benignas. pomadas e soluções oftálmicas. Há o risco de supressão adrenocortical com aplicações de corticosteroides no saco conjuntival e pele. os corticosteroides são indicados nos seguintes casos: Insuficiência adrenal aguda (crise adrenal). Os corticosteroides podem ser administrados pela via oral. No caso de preparações em aerossol a absorção é equivalente àquela por administração oral ou parenteral.9%) e solução de glicose (5%). No Quadro 62-1 acham-se listados os principais produtos disponíveis para uso clínico. refratário às medidas de emergência propostas. autoriza o uso de GC intravenoso em doses farmacológicas (500-2. respectivamente. 653 . Os GC são largamente utilizados para o tratamento de doenças reumáticas. além de GC.Insuficiência adrenal crônica (doença de Addison). Na artrite reumatoide. alternativamente. para suprir as necessidades do paciente e suprimir a hipersecreção de ACTH hipofisário. cuja elevação nictemeral se dá durante o período de sono. fisioterapia. produtos GC sintéticos (prednisona. normalizando a produção androgênica. intravenoso) poderá ser administrada diariamente ou em dias alternados. produto fisiológico e de uso preferencial. em doses adequadas. Suplementação dietética com NaCl (sal de cozinha. A dose inicial deve ser pequena e aumentada lentamente até o efeito desejado.02 mg/dia). Em termos de cortisol. Caso haja necessidade de reposição MC.05-0.5 mg/m2/dia via intramuscular ou. O MC normalmente administrado é a fludrocortisona (0. os 654 . 4-6 g/dia). devem ser administrados 12. O tratamento se fundamenta na própria fisiopatologia da doença: administração continuada de GC. dexametasona) (Quadro 62-1) podem. preferencialmente. Independente da etiologia. para reduzir o estímulo sobre a síntese anômala do córtex adrenal. os níveis pressóricos e de potássio plasmático normalizam-se pouco tempo após início do tratamento GC. o tratamento da doença de Addison consiste da reposição continuada de GC. além do tratamento com GC. Em casos de cardite reumática. ser usados em dosagens equivalentes. tais como repouso.10. evitando-se assim o estímulo adrenal pelo ACTH. não sendo necessária terapia adicional com fármacos hipotensores. Embora o esteroide natural deva ser sempre preferido para a terapia de reposição. Alternativamente há preparações de hidrocortisona para uso oral (25 mg/m2/dia) Vale notar a ritmicidade fisiológica do cortisol. é normalmente suficiente para um balanço adequado de sódio. em pacientes com sintomas dolorosos restritos a uma ou poucas articulações. 25 mg/m2 em dias alternados. Usos terapêuticos em doenças não endócrinas Doenças reumáticas. isoladamente ou em associação com MC. prednisolona.5 mg/m2 superfície corporal). tendo-se o cuidado de manter a menor dose efetiva possível assim como a terapêutica anterior. Nas formas com perda de sal. o tratamento de manutenção deverá obrigatoriamente incluir. a terapia corticosteroide pode ser feita através de injeções intra-articulares. Tanto na artrite reumatoide como na osteoartrite. ou ainda à noite. fludrocortisona (0. A triancinolona ou equivalente (5-20 mg) e prednisona (5-10 mg) podem ser utilizadas.2 mg. MC a longo prazo. A dose recomendada deve equivaler à taxa de produção diária de cortisol (~12. uso de anti-inflamatórios não hormonais e outros agentes não surtirem o efeito desejado e a doença progredir resultando em incapacitação. Hiperplasia adrenal congênita. a terapia com corticosteroides pode ser introduzida quando medidas terapêuticas. diuréticos ou mesmo suplementação dietética com potássio. Nas formas hipertensivas de hiperplasia adrenal congênita. Doenças respiratórias. No caso da renite alérgica. insuficiência cardíaca. Doenças como sarcoidose pulmonar. arritmia e pericardite. hepatite crônica ativa e hepatite alcoólica têm aumentado 655 . Na pneumonia aspirativa. Na asma brônquica. hipersensibilidade a medicamentos e dermatites. Doenças dermatológicas. particularmente nos casos de metástases. Doenças gastrintestinais. O uso de corticosteroides na necrose hepática subaguda. pericardite devem ser suprimidas com o uso de GC. Um grande número de doenças dermatológicas alérgicas ou inflamatórias são controladas com o uso de corticosteroides tópicos ou sistêmicos. As manifestações da maioria das doenças deste grupo são controladas por GC. Doenças renais. síndrome do desconforto respiratório do adulto e da criança podem ser beneficiadas com o uso de corticosteroides. a prednisona (50-100 mg) para suprimir a reação inflamatória dos pulmões e prevenir o desenvolvimento de abscesso pulmonar. Entretanto. Doenças inflamatórias do intestino. sendo necessárias doses elevadas para o efeito imediato. manifestações tais como febre. No lúpus eritematoso sistêmico. O uso pré-natal por 24 h ou mais em gestantes com parto prematuro produz redução na incidência e severidade da síndrome da membrana hialina. Os corticosteroides são de valia na redução ou prevenção do edema cerebral que se associa a parasitas. os corticosteroides podem ser usados em situações agudas ou crônicas (ver Capítulo 39). 125 mg a cada 6 h).corticosteroides são reservados para os pacientes que não respondem à terapia com salicilatos e também como terapêutica inicial nos pacientes mais graves. é indicada a administração intravenosa de GC (metilprednisolona. artrite. São úteis no controle de episódios agudos refratários à terapêutica convencional. O tratamento geralmente envolve prednisona (1 mg/kg/dia) ou equivalente. Os GC aliviam os sintomas em doenças alérgicas como rinites. Em doenças alérgicas graves. podem ter remissão com o emprego de corticosteroides A corticoterapia está indicada em alguns pacientes portadores de colite ulcerativa crônica (ver Capítulo 48). particularmente nas fases agudas. As manifestações agudas são mais rapidamente suprimidas pelos corticosteroides (40 mg/dia prednisona) do que pelos salicilatos. com febre. Edema cerebral. são considerados tratamento de primeira linha em pacientes com síndrome nefrótica secundária à doença por lesão mínima. Doenças hepáticas. os anti-histamínicos são os fármacos de escolha. neoplasias. O regime terapêutico típico consiste na administração diária de doses divididas de prednisona. Doença do colágeno. Os corticosteroides não modificam o curso da glomerulonefrite aguda ou crônica. pleurite. Doenças alérgicas. entretanto administração intranasal de GC pode aliviar os sintomas. Capitulo13). que pode ser confundida com artrite reumatoide ou febre reumática. O tratamento da hepatite alcoólica com corticosteroides é reservado aos pacientes mais graves com evidência de encefalopatia hepática. seguindo-se a retirada por um período de 2-4 semanas. dependendo da gravidade do caso. A prednisona é a mais comumente utilizada. Transplante de órgãos. Outras doenças hematológicas. da frequência de administração e do tempo de tratamento. No caso de tratamento prolongado a recuperação total do eixo requer. cerca de 9 meses. mialgia e artralgia.significativamente a taxa de sobrevida desses pacientes. líquen plano. intravenosa) ou 30 mg/kg de prednisona são empregadas a cada 8-12 h nos dois primeiros dias. Os corticosteroides são indicados nos estados de choque. da dose. são beneficiadas com o uso de corticosteroides. não acarreta insuficiência adrenal após interrupção do tratamento. A prednisona é comumente utilizada na dose entre 0. Quando administrados por via sistêmica. A prednisona (40 mg/dia) é administrada por 1 mês. sendo associados a outros quimioterápicos. os corticosteroides são efetivos no tratamento de lesões orais decorrentes de processos inflamatórios não infecciosos como eritema multiforme. o paciente poderá necessitar de administração de corticosteroides durante situações de estresse. como anemia hemolítica autoimune ou idiopática e anemia aplásica. O uso de corticosteroides por alguns dias ou semanas. sendo a dose reduzida à medida que ocorre melhora. Em razão do efeito antilinfocítico. púrpura trombocitopênica. como cirurgia e infecções severas. a terapia com corticosteroides pode resultar em supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HAA) ( ver Cronoterapêutica.5-1.5 mg/kg/dia. 656 . Altas doses de prednisona (50-100 mg) são geralmente administradas por ocasião da cirurgia. Os corticosteroides têm sido também usados topicamente em uma série de condições odontológicas. habitualmente. os GC são indicados no tratamento da leucose linfocítica aguda e dos linfomas. que pode perdurar por longos períodos. gengivite descamativa e reações alérgicas severas. O tratamento da necrose hepática subaguda e da hepatite crônica ativa inclui a prednisona 60-100 mg/dia. Afecções orais e dentárias. particularmente no choque séptico. Doses menores de manutenção (10-20 mg/dia) são continuadas indefinidamente e. Entretanto. A síndrome consiste de febre. Durante esse período e talvez por mais 1-2 anos. tais como a hipersensibilidade dentinária cervical e a estomatite aftosa. Insuficiência adrenal aguda pode resultar da suspensão abrupta dos corticosteroides após terapia prolongada. elevadas quando houver risco de rejeição. onde altas doses de dexametasona (3-6 mg/ kg. Efeitos adversos Os efeitos adversos da terapêutica GC podem ocorrer como resultado da administração continuada de grandes doses ou como consequência da suspensão do fármaco. Choque. em geral. O processo de recuperação total do eixo HAA depende do tipo de GC. pênfigo. Doenças hematológicas. secundariamente. miopatia proximal. BIBLIOGRAFIA 657 . Inibidores da biossíntese dos esteroides adrenocorticais A metirapona (metopirona) reduz a produção de cortisol pela inibição da enzima 11β-hidroxilase. A aminoglutetimida inibe a ação da enzima P450scc na conversão do colesterol. úlcera péptica. pode atuar em altas concentrações como um fármaco anatoonista de GR e consequentemente bloqueando o mecanismo de regulação negativa do eixo hipotálamo. isoladamente ou em combinação. Menos frequentemente têm sido utilizadas para controle do hipercortisolismo decorrente da doença de Cushing. aumentando os níveis endógenos de ACTH e cortisol. Fármacos como a espironolactona são chamados de antagonistas de aldosterona pelo fato de inibirem competitivamente a ligação da aldosterona ao receptor de mineralocorticoide. Também possui a capacidade de inibir as enzimas P45011β e a aromatase. Antagonistas dos esteroides adrenocorticais. obesidade central. não inibe a secreção de ACTH. Tanto a metirapona como a aminoglutetimida encontram emprego. Tais efeitos. déficit de crescimento. primeira reação envolvida na esteroidogênese adrenal. catarata.hipófise-adrenal e. Assim sendo. portanto. Pelo fato de bloquear a conversão para estrógeno. etc. que converte andrógenos em estrógenos. bloqueiam tanto a produção de GC como de MC. composto que. O processo biossintético termina com a formação do 11desoxicortisol. a metirapona é utilizada quando se deseja testar a capacidade da reserva hipofisária de ACTH em resposta à queda nos níveis plasmáticos de cortisol. impedindo sua ativação pelo hormônio (ver Capítulo 40). as principais complicações resultantes da terapia prolongada com corticosteroides são distúrbios hidroeletrolíticos. além de hormônios sexuais. diferentemente do cortisol. osteosporose (sobretudo em mulheres pós-menopausa e em crianças). distúrbio de comportamento. Esses fármacos podem ser úteis no tratamento de pacientes portadores de hiperaldosteronismo primário. A administração de metirapona em indivíduos normais resulta em aumento na produção de ACTH com consequente elevação da produção de 11desoxicortisol e 17α-hidroxicorticosteroides. quando se deseja diminuir a produção de cortisol exagerada em casos de tumores adrenais ou em casos de produção ectópica de ACTH. alterações no metabolismo dos hidratos de carbono (hiperglicemia e glicosúria).Além da supressão do eixo hipófise-adrenal. susceptibilidade aumentada às infecções. este fármaco tem sido considerado como agente terapêutico para o tratamento do câncer mamário. um antagonista de receptor de progesterona. A mifepristona (RU 486). 11991207. R. C. 2001. v. (Ed.H. NGARMUKOS. Chronic anovulation caused by peripheral endrocrine disorders. COSTA-SANTOS.E. IMURA..p.. R.H. Philadelphia: Saunders. In: GRIFFIN J. In: DEGROOT. Endocrinol. C. O espectro das síndromes de hipertensão esteroide na infância e adolescência. p. Endocrinology..E. G. Saunders Company. Opin.C.10. Don’t Activate! 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Mechanisms generating diversity in glucocorticoid receptor signaling. BURMESTER.E1122-1127. Philadelphia: W. F. v. YEN. NY Acad. p. v 281. J. p. as concentrações de testosterona no plasma são baixas (menor que 20 ng/dL). também pode ser aromatizada a estradiol.binding globulin). Na mulher. mas não a DHT.500 e 300 µg/dia. As concentrações de DHEA. A testosterona é basicamente transportada no plasma por proteínas plasmáticas como albumina e a proteína ligadora de andrógenos (SHBG. secreção e regulação dos andrógenos. a testosterona é sintetizada em pequenas quantidades tanto pelas células tecais dos ovários quanto pela glândula adrenal. Sua síntese a partir do colesterol e a formação dos metabólitos diidrotestosterona (DHT) e estrógeno. Nos testículos e. respectivamente. No homem adulto. sendo esta a via que gera a síntese de estrógenos em homens e em mulheres pós-menopausadas. que contém todas as enzimas necessárias para a síntese de andrógenos. a testosterona é o principal andrógeno plasmático. em uma variedade de tecidos extraglandulares. A produção diária é de. A secreção de andrógenos é pulsátil e tende a ser relativamente constante.500 e 300 µg/dia. em concentrações baixas. sulfato de DHEA e androstenediona aumentam em crianças com idade entre 7 e 10 anos de idade. a produção dos espermatozoides nos túbulos seminíferos depende da ação do hormônio folículo-estimulante (FSH. Nos testículos. em resposta ao hormônio luteinizante (LH. sintetizada pelas células de Leydig. indicando um mecanismo seletivo nesse período do desenvolvimento para a produção de andrógenos adrenais. Além da testosterona. No homem. sendo sintetizado e secretado principalmente pelas células de Leydig e.000. com pequena amplitude (ao redor de 20%). Síntese. luteinizing hormone). no adulto jovem. Transporte de andrógenos no plasma. pelo córtex da glândula adrenal. a testosterona. as glândulas adrenais secretam deidroepiandrosterona (DHEA). constituído por células de Leydig. follicle stimulating hormone) em células de Sertoli e da ação da testosterona. por sua vez regulados pelo hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH. androstenediona e estrona. A testosterona plasmática é o principal mediador da regulação da produção de LH pelo sistema hipotálamo-hipófise e da espermatogênese (ver Capítulo 59).000 ng/dl. Aproximadamente 50 µg de estradiol são sintetizados diariamente em homens normais. sem alteração concomitante com a secreção de cortisol. A testosterona é um hormônio esteroide com 19 carbonos. há um ritmo circadiano. Anteriormente à puberdade. gonadotrophin releasing hormone). O nível sérico médio de testosterona varia de 300-1. respectivamente. androstenediona e DHT é de 7. apesar de que. 2. embora os testículos pré-puberes sejam capazes de sintetizar andrógenos se estimulados com gonadotrofinas. sex hormone.Capítulo 63 Andrógenos INTRODUÇÃO O testículo é constituído por túbulos seminíferos enovelados para a produção e transporte de espermatozoides e por um sistema intersticial. sulfato de DHEA. 2. A testosterona sérica encontra-se 2% 659 . a produção diária de testosterona. livre. sendo esta a via que gera a síntese de estrógenos em homens e em mulheres pós-menopausadas. como tecido epitelial e fígado e a 5α-redutase tipo 2. também pode ser aromatizada a estradiol. presente em órgãos do trato urogenital masculino e tecido epitelial genital de homens e mulheres. aumenta a transcrição do gene alvo a ser regulado. o mecanismo de ação da testosterona e DHT envolvem a ligação a um receptor intracelular denominado receptor de andrógeno (AR. Em muitos tecidos-alvos. Duas isoformas da 5α-redutase são conhecidas: a 5αredutase tipo 1. A testosterona é um hormônio esteroidal lipossolúvel. Nos testículos e em uma variedade de tecidos extraglandulares. podendo atravessar livremente as bicamadas lipídicas que constituem a membrana plasmática. trióis e conjugados sulfatados e glicurônicos). Curiosamente. gerando 17β-estradiol. É formado a partir da testosterona pela ação da enzima 5α-redutase. DHT é um andrógeno mais potente que a própria testosterona e atua como mediador intracelular de muitas ações do hormônio. quando estimulados pelo hormônio. liga-se a sequências do DNA (elementos de resposta ao hormônio) e. ao interagir diretamente com a maquinaria de transcrição basal e/ou por interagir com várias proteínas coativadoras. Metabolismo dos andrógenos. apresentando o importante papel de acúmulo e transporte de andrógenos através dos túbulos seminíferos e epidídimo. A testosterona pode também sofrer a ação da aromatização do anel A por uma aromatase. é um exemplo típico. membro da superfamília de receptores esteroidais nucleares e codificado por um gene no cromossomo Y. são descritos alguns sistemas de transporte especializados em determinados tecidos. Cerca de metade da produção diária é recuperada na forma de 17-cetosteroides (androsterona e etiocolanolona) e a outra metade na forma de metabólitos polares (dióis. a testosterona difunde-se pela membrana celular e atua em células-alvo sem necessidade de prévia metabolização. A testosterona e seus metabólitos são excretados principalmente pela urina. Na figura 63-1 há uma representação diagramática. geram ações mediadas por segundos mensageiros como por exemplo a via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK. androgen receptor). esse complexo sofre dimerização. o complexo hormônio-AR sofre uma alteração conformacional e transloca-se para o núcleo celular. androgen binding protein). no entanto. mitogen activated protein kinase). é convertida a metabólitos ativos como DHT e estrógenos. 660 . Após a ligação do hormônio. A proteína ligante de andrógenos (ABP. No núcleo. a testosterona. explicando-se assim a maior potência da DHT em relação à testosterona. como ocorre no hipotálamo. 30% ligada à SBG. A ligação da DHT ao AR forma um complexo hormônio-receptor mais estável que a ligação da testosterona. Mecanismo de ação dos andrógenos. 68% ligada à albumina e outras proteínas. mas não a DHT. o estrógeno formado é o responsável pela masculinização cerebral que ocorre no período neonatal. encontrada no líquido testicular. todos metabólitos inativos. Apesar disso. Classicamente. Há descrições de ações não genômicas induzidas pela presença de AR na membrana plasmática das células que. Quando deixa a circulação. localizada principalmente em tecidos não genitais. 63-1. consequentemente. Após translocação para o núcleo. T citoplasma Efeitos celulares T ↑↓ Proteínas AR T T d -re 5α T ↑↓ transcrição AR AR e as ut ARE DHT AR DHT Gene ↑↓ RNA mensageiro DHT ↑↓ transcrição AR AR ARE Gene Núcleo Fig. crescimento de pêlos e espermatogênese.. na maturação do comportamento sexual e agressivo masculino e nos efeitos das alterações no balanço positivo de nitrogênio e desenvolvimento muscular.. o complexo hormônio-receptor na forma de dímero interage com sequências específicas do DNA responsivas ao andrógeno (ARE = androgen response element) regulando a expressão de genes-alvos e. os efeitos celulares. tanto testosterona quanto DHT são importantes para manter libido. Os andrógenos possuem diferentes funções nos vários estágios da vida do homem. laringe. A deficiência de andrógeno 661 . ligando-se aos receptores de andrógenos (AR). têm papel importante na espermatogênese. no desenvolvimento e manutenção dos caracteres sexuais masculinos secundários. massa óssea. na regulação da liberação das gonadotrofinas. Testosterona (T) ou seu metabólito ativo diidrotestosterona (DHT) entram na célula-alvo. Na fase embrionária. virilizam o trato urogenital do embrião masculino. libido e função sexual são controlados pela testosterona. distribuição lipídica. por erro enzimático congênito) ou a ação androgênica é ineficaz nos tecidos alvo (por ex. ossos. testículo. presença de mutação inativadora do receptor AR) o fenótipo genital pode ser feminino ou ambíguo.Mutações que afetam a atividade da 5α-redutase ou do AR impedem a virilização do embrião e resultam em quadros de pseudo-hermafroditismo masculino. Efeitos fisiológicos dos andrógenos. eritropoiese. Mecanismo de ação dos andrógenos. A DHT tem papel importante no crescimento da próstata e masculinização do tecido cutâneo. massa e força muscular. enquanto os efeitos nos músculos. Quando a síntese fetal é deficiente (por ex. No homem adulto. crecimento prostático. Na puberdade. sódio. os andrógenos reduzem a excreção urinária de nitrogênio. ocorre tanto em homens quanto em mulheres. principalmente icterícia (estase e acúmulo de bile nos capilares biliares da porção central dos lóbulos hepáticos. Terapia androgênica A testosterona é o andrógeno natural com maior potência biológica (exceto a DHT que é 2.está associada à hipoespermatogênese e. Na mulher. pela ação de aromatases. Apesar disso. Na mulher e criança pré-púbere. andrógenos causam mudanças. Esses efeitos provavelmente ocorrem pelo bloqueio dos efeitos catabólicos induzidos por glicocorticoides. Os esteroides anabólicos são também capazes de estimular a eritropoiese. sem obstrução dos ductos) e tumores. Esses efeitos podem explicar o aumento na capacidade aeróbica que ocorre com o uso de anabólicos.5 vezes mais ativa) no homem. não é sabido se os andrógenos têm qualquer efeito benéfico no desenvolvimento muscular e atlético. Porém. o efeito adverso principal dos andrógenos e dos esteroides anabólicos é a masculinização. Altas doses de testosterona no homem adulto suprimem a liberação de gonadotrofinas e causam atrofia dos órgãos sexuais acessórios masculinos. ginecomastia) é passível de ocorrer com homens que usam este hormônio para obtenção de efeitos anabólicos. potássio e íons cloreto e aumentam a massa muscular e o peso corpóreo. Contudo. sofre rápida degradação quando administrada por via oral ou intramuscular. Em homens com hipogonadismo ou castrados. por ação de retroalimentação negativa por andrógenos no eixo hipotálamo-hipófise. 662 . são ainda usados e abusados por atletas. O efeito adverso de suprimir a liberação de gonadotrofinas. os esteroides anabólicos também possuem efeitos anticatabólicos. como a musculatura esquelética. muitas das quais similares às observadas no homem prépúbere. que parecem ser o fator mais importante para o aumento da massa muscular. tem sido associado a aumento no risco de desordens hepáticas. treinadores e esportistas para melhora da capacidade atlética. mas os andrógenos sintéticos mantêm-se ativos quando administrados oralmente. no entanto. ex. bem como no balanço de nitrogênio de homens sexualmente maduros. Além de aumentarem a massa e a força muscular. uma vez que a testosterona estimula a formação de eritropoeitina. Os efeitos anabólicos dos andrógenos se devem a suas ações em receptores de andrógenos presentes em tecidos. Pelo fato de a testosterona ser convertida a estradiol nos testículos e tecidos extraglandulares do homem. sendo pouco útil para terapia. O uso destes andrógenos orais. que são secretados em resposta ao estresse ou como resultado da melhora na ingestão de proteínas e ao consequente aumento da retenção de nitrogênio. Os andrógenos promovem crescimento muscular em meninos e em mulheres de todas as idades. A administração parenteral de andrógenos sintéticos é usada na deficiência androgênica causada por castração e no tratamento de crianças com puberdade retardada ou de homens portadores de hipogonadotrofismo por doença testicular ou hipofisária. a síndrome de feminização (p. homens hipogonadais são frequentemente inférteis. A testosterona é rapidamente inativada pelo fígado após administração oral. 1. no entanto. Entre todos os análogos sintéticos da os4. Alguns exemplos de análogos da testosterona administrados por via parenteral ou oral utilizados na terapêutica estão apresentados no Quadro 63-1. Entre todos análogos sintéticos da testosterona disponíveis os ésteres da na posição 17β-hidroxi são os únicos a serem metabolizados a testosterona. é rapidamente degradado.5-ana este 3 CH3 H 4. As injeções intramusculares dos ésteres de testosterona disponíveis não geram um perfil normal de testosterona plasmática para o tratamento de reposição hormonal em quadros de hipogonadismo. visto não serem ativos por via oral. Entretanto. 4. 2 = CHOH. Exemplos de andrógenos sintéticos utilizados na administração por via parenteral ou oral 11 2 1 10 8 4 5 6 OH 17 13 16 9 3 O 12 7 14 15 Testosterona Posição 17α Posição 17β (no OH) Cipionato de testosterona H COCH2 CH2–- Enantato de testosterona H CO(CH2)5CH3 Propionato de testosterona H COCH2CH3 anel Undecanoato de testosterona H CO2(CH2)8CH2=CH2 Metiltestosterona CH3 H Fluoximesterona CH3 H Danazol C=H H Decanoato de nandrolona H CO(CH2)8CH3 19-nor CH3 Fenilpropionato de nandrolona H CO(CH2)2CH-anel 19-NOR CH3 Xandrolona CH3 H C2 trocado por O. ciclodextrin-testosterona) é rapidamente absorvidos e excretados. Esses análogos são produtos de uso parenteral. Os adesivos de uso escrotal produzem elevações indesejáveis de 663 .5-ana Nome Outras modificações Andrógenos sintéticos 9-F. ex. Os adesivos de testosterona transdérmicos escrotal e não escrotal e os implantes de microesferas de testosterona subcutâneas são atualmente alternativas disponíveis.2-c] pirazola Entre os análogos sintéticos obtidos por esterificação da molécula da testosterona na posição 17β-hidroxi destacam-se o cipionato. o enantato. é um éster da testosterona que tem ação por via oral. permitindo a monitorização bioquímica da terapêutica por meio de dosagens da testosterona plasmática. o undecanoato e o propionato de testosterona.Estudos recentes têm indicado que derivado de testosterona ativo por via sublingual (p. na reposição dos baixos níveis de testosterona plasmática de homens idosos. mais recentemente. Quadro 63. o que possibilita seu emprego no tratamento de hipogonadismo em meninos prépúberes ou.5-anel [3. havendo necessidade de duas administrações diárias para manutenção dos níveis sanguíneos adequados de testosterona. Atualmente formulações androgênicas na forma de adesivos transdérmicos e gel também estão disponíveis. 11-OH Andrógenos anabólicos Oximetolona Estanozolol CH H testosterona disponíveis. O undecanoato de testosterona. Além desses problemas. Todos os hormônios esteroidais anabólicos (p. aumento de clitóris e aumento da massa osteomuscular. ex. baixo HDL. Análogos como a metiltestosterona. o danazol e a metandrostenolona possuem modificações estruturais nos aneis A–C da molécula da testosterona. Causam lesões hepáticas que varia de uma colestase intra-hepática (sobretudo a metiltestosterona) até um hepatoma fármaco-dependente. Outros análogos com modificação nos aneis A-C apresentam também uma esterificação na posição 17. A mesterolona. diminuição dos seios. Possuem metabolização lenta e não permitem a monitorização da testosterona sérica. portanto. Ganhos ainda maiores podem ocorrer com programas mais intensos de treinamento e com o uso de doses altas de esteroides. sobre os quais não se tem nenhuma ideia sobre os riscos do uso em humanos. Os dois tipos podem gerar manifestações alérgicas locais. tem-se: tremores. dificuldade ou dor para urinar e aumento no tamanho da próstata. desenvolvimento de mamas. há aqueles que se injetam e ainda compartilham seringas. hirsutismo. já que não são metabolizados a este hormônio. há diminuição do tamanho testicular e da contagem de espermatozoides. assim como impotência. nandrolona. acne excessiva. voz grossa. irregularidades menstruais. incluindo carcinoma hepatocelular. icterícia colestática e neoplasma hepático. infecções crônicas). crescimento de pêlos faciais. danazol) disponíveis até o momento são também androgênicos e podem ser usados clinicamente para aumentar a síntese proteica após as cirurgias de grande porte ou em pacientes portadores de doenças debilitantes crônicas (p. no homem. dores nas juntas.DHT. apneia noturna. com risco de contaminação com doenças contagiosas como a sindrome da imunodificiência adquirida (AIDS) e hepatite. calvície. efeitos feminizantes no homem. apneia noturna. policitemia. retenção hidrossalina. impotência e azoospermia. a etiltestosterona. hiperplasia e/ou hipertrofia prostáticas e efeitos virilizantes indesejáveis em mulheres. icterícia e tumores no fígado. a fluoximesterona. mas sem alquilação da posição 17 da testosterona. Com relação aos principais efeitos do abuso dos esteroides anabolizantes. alterações ou ausências de ciclo menstrual. fazendo dos adesivos não escrotais a melhor opção para a manutenção de níveis fisiológicos circulantes de testosterona. não apresenta ação hepatotóxica e não sofre aromatização periférica para estradiol. hiperlipidemia. Uma série de efeitos adversos já foi relatado durante terapia androgênica. Para a mulher. sendo exemplo a metenolona e ésteres da nortestosterona (fenilpropionato. retenção de líquidos. aumento da pressão sanguinea. Os mais importantes incluem icterícia. Alguns usuários chegam a utilizar produtos veterinários à base de esteroides. aumento do clitóris. ex. acne severa. ganhos significantes na massa e na força muscular concomitante com a perda de gordura corpórea podem ser obtidos se esses esteroides forem administrados a levantadores de peso que já atingiram uma estabilização do tamanho e da força muscular. Vale salientar que os efeitos desses esteroides na força e massa muscular de levantadores de peso amadores são ínfimos quando comparados com os obtidos em homens em programa de treinamento intenso. com modificações nos aneis A–C. O uso prolongado de altas doses dos andrógenos orais alquilados na posição 17 tem sido associado ao desenvolvimento de quadros de hepatotoxicidade. Efeitos adversos. não causando. infertilidade. como acne. efeito adverso de ginecomastia. puberdade 664 . Além disso. maturação óssea excessiva. calvície. Contudo. decanoato). A testosterona pura parece não induzir esses efeitos. ao lado da alquilação na posição 17α. engrossamento da voz. No adolescente há maturação esquelética prematura. síndrome de imunodeficiência adquirida. como o transtorno dismórfico corpóreo (usualmente em homens) é um fator de predisposição dos usuários à dependência. As contraindicações formais ao uso de análogos da testosterona são o câncer da próstata e da mama no homem. levando a um crescimento raquítico. com mínimo desconforto e disponibilidade. Esta dependência compartilha muitas características com a dependência clássica de substância de abuso (ver Capítulo 29). apesar dos prejuízos sobre o funcionamento fisiológico. nenhuma das terapias disponíveis atinge esse ideal. as respostas fisiológicas da terapia de reposição androgênica permitem a virilização de pacientes pré-púberes e a restauração ou preservação da virilização em pacientes pós-puberdade. Em pacientes com doenças gravemente debilitantes. Atualmente.acelerada. permitem que a terapia de reposição hormonal possa ser iniciada. O tratamento deve evitar os efeitos adversos na próstata. Há relatos de avaliação do potencial de dependência dos EAA. IM. Quando essas premissas são atingidas. Portanto. A deficiência de testosterona pode ocorrer como resultado de uma disfunção das células de Leydig no hipogonadismo primário. O hipogonadismo pode ser causado por desordens do testículo (hipogonadismo primário). frequentemente associada com efeitos adversos psiquiátricos e médicos. a escolha do medicamento deve sempre levar em consideração a melhor seleção para cada paciente. A insatisfação de imagem corpórea. hepática e pulmonar. Os pacientes também podem apresentar aumento da agressividade. Promoção do anabolismo. 665 . INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS ANDRÓGENOS Hipogonadismo. entre outros efeitos. hipófise (hipogonadismo secundário) ou hipotálamo (hipogonadismo terciário). exceto quando o carcinoma mamário ocorre. renal ou cardíaca. lipídeo sérico e nas funções cardiovascular. respectivamente. Em mulheres há em geral contraindicação ao uso de andrógenos. Testes laboratoriais. psicossocial e ocupacional. Quando a terapia de reposição androgênica é indicada. Ésteres de ação prolongada da testosterona na dose de 200 mg. Várias são as causas que podem levar a esta condição patológica. Assim. segundo critérios do DMS-IV. cerca de 30% de usuários parece desenvolver dependência. associados ao diagnóstico clínico. caracterizada pelo uso crônico da substância. ilusões. Os casos de hipogonadismo secundário podem ser tratados com gonadotrofinas e análogos do GnRH e estão mais bem discutidos no Capítulo 59. sendo conveniente. Deve ser um tratamento que permite a autoadministração. com episódios de raiva incontroláveis. pela secreção insuficiente de LH ou GnRH no hipogonadismo secundário ou terciário. um princípio geral é mimetizar as concentrações normais de testosterona e seus metabólitos ativos evitando efeitos adversos de concentrações suprafisiológicas de testosterona ou prevenir a deficiência androgênica pela baixa concentração plasmática de testosterona. Outras contraindicações ao uso de andrógenos são pacientes com descompensação hepática. o uso de andrógenos é recomendado como adjuvante para aumentar o anabolismo e melhorar o bem-estar e apetite. Contraindicações. Como consequência. Dessa forma. quando tratados por longo período (1-7 anos). Terapia com antiandrógenos Escolha do fármaco. as concentrações plasmáticas do LH e da testosterona diminuem. Frequentemente usam-se os análogos da testosterona de ação oral. O mecanismo de ação da flutamida envolve. é um antagonista competitivo potente de AR. Tal terapia é uma alternativa médica à castração cirúrgica para diminuir a produção de testosterona em homens com câncer de próstata. Os antiandrógenos são fármacos que. Esses achados foram mais evidentes quando foram usados derivados 17-alquil da testosterona (metiltestosterona. leuprolida) para inibição da liberação de gonadotrofinas e da síntese de testosterona (ver 666 . Antagonistas de receptores de andrógenos (AR). Melhora da performance atlética. nilutamida e bicalutamida (casodex) são antiandrógenos não esteroidais puros. causadas por carcinoma. são indicados para esse fim. Estimulação de eritropoiese. Em mulheres atletas. São indicados também no tratamento da puberdade precoce. Temse descrito carcinoma hepático nesses pacientes anêmicos em terapia androgênica. Os andrógenos estimulam a eritropoeitina renal. nas anemias aplásticas/hipoplásticas. Especialmente nas formas mais leves dessas entidades. pela ação hepática do fármaco. em homens. Há três classes diferentes de fármacos com ação antiandrogênica: Inibidores da secreção de andrógenos. A testosterona deve ser administrada muito cautelosamente em hepatopatas e nefropatas graves. têm-se obtido bons resultados. a testosterona não deve ser usada. induzindo um quadro de castração farmacológica. Os mais efetivos são o próprio hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) ou os agonistas sintéticos do receptor de GnRH (p. esses antiandrógenos são utilizados em conjunto com GnRH ou análogos (por ex. ex. O decanoato de nandrolona é uma das escolhas para essa terapêtica. Esses fármacos causam aumento plasmático de LH e testosterona por bloqueio da retroalimentação negativa da testosterona hipofisária na produção de LH. Geralmente. na anemia da insuficiência renal e anemias hemolíticas. que podem apresentar efeitos colaterais bastante indesejáveis. há evidente contraindicação ao uso de anabolizantes. fluoximesterona.cada 14 dias. se o carcinoma prostático ou mamário estiver presente. bloqueiam a síntese ou a ação androgênica. A flutamida. mas reversível. contracepção masculina e do carcinoma prostático (ver adiante). senão desapontadores. O mecanismo de ação em jogo se relaciona com a elevação dos níveis séricos de várias glicoproteínas. leuprolida ou gonadorelina). provavelmente. desde que todos anabolizantes disponíveis têm também ação androgênica. Vários andrógenos 17-alquilados (mas não os ésteres da testosterona) são eficientes nessa condição. dependendo da dose e duração da administração. Edema angioneurótico hereditário. o aumento da concentração plasmática hormonal limita seus efeitos antiandrogênicos. assim como bicalutamida. Por isso. Deve ser lembrado que. de algum modo. uma conversão in vivo a 2-hidroxiflutamida que. A administração androgênica em indivíduos normais e atletas pode levar a oligospermia e hipotrofia testicular. noretandrolona e metandrostenolona). apesar da potência antiandrogênica in vitro. os andrógenos têm sido indicados nas anemias chamadas “resistentes”. Com a administração contínua desses fármacos. O uso de danazol tem também dado bons resultados na terapia dessa entidade. não apresentando atividades hormonais. os resultados obtidos são limitados. v. hormonal and molecular analysis of 33 cases. Bras. para pacientes com câncer prostático avançado os antagonistas de AR são indicados em associação com orquidectomia (castração cirúrgica).... Flutamida tem sido também usada experimentalmente no tratamento do hirsutismo na mulher. S. BROWER. L. p.J... GRIFFIN. Como a conversão de testosterona para DHT é essencial para algumas ações androgênicas.2421-2438.P. R. foi desenvolvida para o tratamento de homens com sintomas moderados a graves no trato urinário secundários à hiperplasia benigna prostática.O. Uma Revisão. Issues for DSM-V: clarifying the diagnostic criteria for anabolic-androgenic steroid dependence. R.L. principalmente). Male reproductive function.I. G.. Biol.. Metab. YEE. Não possui efetividade no tratamento de câncer prostático.. 2009. C. Mechanisms of androgen receptor activation and function. GRIFFIN. STEKETEE. McGraw-Hill Company. para bloqueio da síntese de andrógenos.) Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach.201-222. estão sob investigação. v.G. G.E. BERREVOETS. B. DOESBURG. BLOK.A. geralmente em associação com GnRH ou seus análogos sintéticos ou ainda estrógenos. J.M.642-645. KANAYAMA.E.E.166.. BIBLIOGRAFIA BRINKMANN. K. . 2005. que bloqueia preferencialmente a atividade da enzima 5α-redutase do tipo 2.C. Mol.. Androgen insensitivity syndrome: clinical. 6th ed. POPE. DE RUITER. B.Capítulo 59). A.. J. incluindo agentes específicos para 5α-redutase do tipo 1.8797.J. Na hiperplasia prostática. evitando a cirurgia de homens que apresentam manifestações moderadas da doença. v. WELLS.).R.. O uso de finasterida está também em estudo para o tratamento da calvície masculina. P. LATRONICO. sendo comumente associado a antagonistas de adrenoceptores α1 para melhora no quadro de fluxo urinário desses pacientes. Outros inibidores da enzima 5α-redutase.S. I. TRAPMAN. p.45. New York: Oxford University Press Inc.. HUDSON J.. há diminuição significativa na concentração de DHT plasmática e da próstata. Textbook of endocrine physiology. H. Am.I. um inibidor competitivo de ambos os subtipos de 5α-redutase. MENDONÇA. WOOD.. POSEY. os inibidores da enzima 5α-redutase bloqueiam seletivamente a ação dos andrógenos em tecidos onde a produção contínua de DHT é essencial (próstata e folículos capilares.49. A dutastarida. p. New York.R. Em consequência. a finasterida causa diminuição do tamanho prostático. Bras. v. P. Arq. Metab.G. Andropausa: insuficiência androgênica parcial do homem idoso. K. 5th.C.. COSTA. J. OJEDA. A finasterida é um inibidor competitivo. BONACCORSI.F. 667 ..307-313.. DiPIRO JT. Endocrinol. O principal uso clínico da flutamida e da bicalutamida é o tratamento do câncer prostático. BILLERBECK. In:. L. C.F. Um terço dos homens tratados com este fármaco apresentam melhora do fluxo urinário e da sintomatologia associada. 2005. MATZKE. MELO. A. 1999. mas também inibe a atividade da 5α-redutase do tipo 1.E. K.J. E. Contudo. p... J. 2004. Steroid Biochem. Psychiatry.B.. A. p. p. Inibidores da enzima 5α-redutase. sem alteração dos níveis plasmáticos de testosterona e LH. Arq. J. (Eds..69.C. 2001. G. Endocrinol.123-133. ARNHOLD. (Eds. A. TALBERT..M. Os estrógenos esteroides são sintetizados a partir da androstenediona ou da testosterona por aromatização do anel A. Receptores. e os dois esteroides são convertidos em estriol. os estrógenos são produzidos pelo testículo. A reação é catalisada pela P 450 aromatase que usa NADPH e oxigênio molecular como cossubstratos. a NADPH citocromo P450 redutase também é essencial. dos blastocistos antes da implantação. um grupo hidroxila no carbono 3 desse anel e uma β-OH ou cetona na posição 17 do anel D. mas a produção extragonadal por aromatização da androstenediona e desidroepiandrosterona responde pela maior parte dos estrógenos circulantes. A aromatase está presente no retículo endoplasmástico das células granulosas do ovário. das células testiculares (Sertoli. o mais potente em seres humanos é o 17β-estradiol. de várias regiões do cérebro e em outros tecidos. A placenta produz grandes quantidades de estrona e estriol a partir da desidroepiandrosterona fetal e seu derivado 16α-hidroxila. Os estrógenos exercem seus efeitos fisiológicos e farmacológicos 668 . dos ossos.22 desmolase). Nos homens. O 17β-estradiol liga-se a proteínas plasmáticas. diferenças na ligação podem assumir importância clínica depois da menopausa ou na mulher com função ovariana anormal associada ao excesso de andrógeno. Os ovários são a principal fonte de 17β-estradiol circulante na mulher antes da menopausa. respectivamente. a 17β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo II leva à oxidação do 17β-estradiol circulante em estrona. A proporção do estradiol livre e ligado a proteínas não se altera significativamente durante o ciclo menstrual. dos adipócitos. principalmente a SHBG (sex hormone-binding globulin) e a albumina. Entre os estrógenos endógenos. facilitam o transporte do colesterol para o interior das mitocôndrias das células que sintetizam os esteroides e aumentam a atividade da aromatase (ver Capítulo 59). células germinativas e espermatozoides).Capítulo 64 Estrógenos e Progestinas INTRODUÇÃO ESTRÓGENOS Química. A concentração plasmática da SHBG é aumentada pelo estrógeno e tiroxina e diminuída pelo andrógeno e progesterona. No fígado. a principal fonte de estrógenos circulantes é a estrona produzida pelo tecido adiposo a partir da desidroepiandrosterona secretada pelas glândulas adrenais. As gonadotrofinas aumentam a atividade da enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol (P450scc ou 20. Em mulheres na pós-menopausa. importante para a ligação seletiva com os receptores. Leydig. Entretanto. Além disso. Os compostos esteroides contém um anel fenólico A. do sinciciotrofoblasto placentário. o ovário contém a 17β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo I que favorece a produção de testosterona e estradiol a partir de androstenediona e estrona. Síntese e secreção. Entretanto.o complexo estrógeno-ER-DNA recruta uma cascata de proteínas coativadoras e de outras proteínas nucleares. Mecanismo de ação. O 17β-estradiol pode usar diferentes vias de sinalização dependendo do contexto celular e. genômico. respostas distintas são observadas em diferentes células alvos. As ações não genômicas do estrógeno. mas. em 1996. levando à regulação da transcrição gênica. ERβ. Esses receptores estão presentes no núcleo das células e podem formar homo ou heterodímeros.pela interação com os receptores de estrógenos (ERs). outras proteínas com atividade histonas desacetilases (HDACs). ligantes (subtipo) específicos. Ações fisiológicas e farmacológicas Ações no desenvolvimento. Embora os dois receptores possuam afinidade similar para o 17βestradiol e domínios estruturais e funcionais altamente conservados. ocorrem por dois mecanismos: 1. Por vários anos acreditou-se na existência de um único ER. localizado na região promotora de genes alvo contendo a sequência consenso 5’AGGTCAnnnTGACCT-3’. ERα e ERβ são transportados para a membrana plasmática ligados a proteínas adaptadoras e B). deste modo. Sp1 (stimulating protein-1). O mecanismo de ação clássico. Assim. . que pertencem à superfamília de receptores nucleares e agem como fatores de transcrição ativados por ligantes. 64-1). além disso. dissociação das proteínas do choque térmico. um segundo receptor foi clonado da próstata de ratos. o antagonista produz uma mudança conformacional do ER diferente daquela observada pelo receptor ocupado pelo agonista. então. em tecidos alvo da ação do estrógeno. reduzindo a capacidade da maquinária transcricional de formar complexos de iniciação. Causam 669 . envolve várias etapas: . O mecanismo de ação do complexo estrógeno-ER envolve ações genômicas e não genômicas (Fig.o dímero liga-se ao DNA em região específica denominada elemento de resposta ao estrógeno (ERE). Cerca de 1/3 dos genes em humanos regulados pelo estrógeno não contém a sequência ERE. Cada ER é codificado por gene distinto e múltiplas variantes do ERα e do ERβ podem ser geradas por splicing alternativo. dimerização e fosforilação do receptor. já descritas acima. 17β-estradiol liga-se ao receptor de membrana acoplado à proteína G. 2. têm sido descritos. várias diferenças na capacidade transcricional de genes alvos são identificadas. . Os estrógenos são responsáveis por mudanças que surgem na época da puberdade e pelos caracteres sexuais secundários femininos. o primeiro receptor foi denominado ERα e o segundo. envolvendo ações genômicas e não genômicas que frequentemente convergem para elementos de resposta localizados nos promotores dos genes alvos do hormônio. GPR30. A interação do ER com o antagonista também promove dimerização e ligação ao DNA. A conformação induzida pelo antagonista pode facilitar a ligação com correpressores (NcoR/SMRT) e recrutar. para a região promotora do gene alvo. como AP-1 (activator protein-1). ainda não disponíveis para o uso clínico. A regulação da expressão gênica pelo complexo 17β-estradiol-ER é um processo multifatorial. Os ERs ativados pelo hormônio regulam a expressão gênica pela interação com outros fatores de transcrição. respostas que ocorrem dentro de segundos a minutos. ambos mostram afinidades diferentes para alguns fármacos naturais e.a ligação do hormônio e alteração conformacional do receptor. Porém. ERα e ERβ possuem afinidade similar para o 17β-estradiol. NFκB (nuclear factor-κB) e CREB. de modo a desencadear os picos de LH e FSH. o hipotálamo começa a secretar de forma pulsátil o GnRH (hormônio liberador das gonadotrofinas). e FSH. útero e tuba de Falópio e. os efeitos do estrógeno sobre a hipófise são inibitórios. para a pigmentação da região genital e para o crescimento e secreção das glândulas sebáceas. Essa elevação persistente do estrógeno exerce um breve efeito de retroalimentação positiva sobre a hipófise. proliferação das células da granulosa. que interage com receptores específicos na hipófise e libera as gonadotrofinas (LH. O ciclo menstrual é controlado por uma cascata de eventos envolvendo hipotálamo-hipófise-ovários (ver Capítulo 59). estimulação da síntese de IGF-1. Neste momento. Esse 670 . Na metade do ciclo. Fig. diminuição da apoptose e da atresia folicular e aumento da expressão de receptores de LH. diminuindo gradualmente os níveis de gonadotrofinas. levam ao desenvolvimento das mamas.crescimento e desenvolvimento da vagina. A testosterona ovariana contribui também para o aparecimento dos pêlos pubianos e axilares. hormônio luteinizante. o nível de 17β-estradiol sérico ultrapassa o limiar de 150 a 200 pg/mL por aproximadamente 36 horas. hormônio folículo estimulante). Ações genômicas e não genômicas no complexoestrógeno ER Controle neuroendócrino do ciclo menstrual. em conjunto com outros hormônios. as gonadotrofinas são responsáveis pelo desenvolvimento e maturação do folículo ovariano e secreção de estrógeno. Na puberdade. Na fase folicular inicial do ciclo. O aumento gradual do estrógeno durante fase folicular do ciclo leva ao aumento da expressão de seus receptores. 64-1. a conclusão de dois grandes ensaios clínicos . a elevação da progesterona limita o efeito proliferativo do estrógeno sobre o endométrio. Na fase lútea ou secretora do ciclo. o cérvix e a vagina. o útero. Estas alterações preparam o útero para a implantação e se a gravidez não ocorrer. sistema imune e coração. Estes efeitos são fisiologicamente importantes e podem também desempenhar um papel nas ações de alguns contraceptivos. O pico de gonadotrofinas na metade do ciclo estimula a ruptura folicular e a ovulação. o estrógeno induz estratificação e cornificação do epitélio. A ativina e folistatina liberadas pelo ovário regulam. Muitos tecidos não relacionados com o sistema reprodutor. os níveis de esteroides diminuem e a menstruação ocorre. estimulando a diferenciação e as secreções epiteliais. elevam ligeiramente os triglicérides e reduzem os níveis séricos de colesterol total. porém. incluindo ossos. importantes para a implantação do blastocisto. o endométrio é eliminado sob a forma de fluxo menstrual. estimulando a proliferação e a diferenciação celular. Durante a fase folicular ou proliferativa do ciclo. o que permite às células responderem a esse hormônio na segunda metade do ciclo. Essa alteração benéfica da razão entre HDL e LDL é um efeito importante no tratamento com estrógeno para a mulher na menopausa. diminuindo o FSH sérico. Os estrógenos têm um papel importante no crescimento e diferenciação dos ductos glandulares durante a pré-puberdade. em menor extensão. maturidade e gravidez/lactação. fígado. o corpo lúteo interrompe sua função. Os estrógenos têm ações sobre o metabolismo lipídico. Além disso. Efeitos metabólicos. O estrógeno favorece as contrações rítmicas do miométrio uterino e a contratilidade da tuba de Falópio e a progesterona diminui estes efeitos. Efeitos dos esteroides gonadais cíclicos sobre o sistema reprodutor. expressam ERα e ERβ e os efeitos metabólicos dos estrógenos resultam diretamente de eventos mediados por esses receptores.efeito envolve principalmente alterações das respostas da hipófise ao GnRH. o estrógeno começa a reconstruir o endométrio. e o crescimento dos vasos sanguíneos endometriais. sob a influência do LH durante a segunda metade do ciclo. A inibina produzida pelo ovário também exerce uma retroalimentação negativa. Efeitos na glândula mamária. A resposta endometrial envolve a expressão de fatores de crescimento e seus receptores e de genes do ciclo celular. enquanto a progesterona inibe. Na tuba de Falópio. o estrógeno induz a expressão de receptores de progesterona. O osso está continuamente sendo remodelado pela ação dos osteoclastos (reaborção óssea) e dos osteoblastos (formação óssea) (ver Capítulo 65). endotélio vascular. que produz. mas o efeito mais importante é o aumento da lipoproteína de alta densidade (HDL) e diminuição da lipoproteína de baixa densidade (LDL). o estrógeno estimula a proliferação e diferenciação do tecido epitelial. puberdade. O estrógeno aumenta a quantidade de água no muco cervical. incluindo a indução de gene que codifica a proteína citoqueratina. Na vagina. O folículo rompido transforma-se no corpo lúteo. As alterações cíclicas da produção de estrógeno e progesterona regulam a tuba de Falópio. sistema nervoso central. Os estrógenos afetam o crescimento ósseo e o fechamento das epífises em ambos os sexos. Na ausência de gestação. a produção e secreção de FSH. facilitando a penetração do espermatozoide e a progesterona tem geralmente efeitos opostos.Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) 671 . grandes quantidades de progesterona e quantidades menores de estrógeno. e Women’s Health Initiative (WHI) – é que os tratamentos com estrógeno/progestina ou estrógeno isolado não protegem contra as doenças cardiovasculares. alterações no metabolismo de carboidratos e lipídeos. as potências das várias preparações orais diferem amplamente. SHBG e albumina. secreção biliar desses conjugados no intestino e 672 . Vários conjugados com sulfatos e glicuronídeos são também excretados na urina. enxaqueca. etinilestradiol e outros estrógenos. A administração de estradiol por meio de adesivos proporciona a liberação lenta e contínua do hormônio. ésteres de estrona. Os estrógenos são altamente eficazes. que sofre conversão por 16α-hidroxilação e 17-ceto redução a estriol. Absorção. doença tromboembólica. destino e excreção Os estrógenos estão disponíveis para administração oral. da situação em relação à menopausa e de vários polimorfismos genéticos. estrógenos conjugados. Mais recentemente. que ocorre em minutos por um mecanismo que envolve a ativação da Akt e ERK e aumento da atividade da sintase do NO endotelial. Em geral. A administração oral é comum e pode empregar estradiol (preparação micronizada). As variações do metabolismo do estradiol dependem do estágio do ciclo mestrual. Há também comprimidos para uso vaginal. O estradiol. ou gel. bem como a distribuição sistêmica e níveis sanguíneos mais constantes que a administração oral. Os estrógenos administrados isolados diminuem ligeiramente os níveis de glicose e insulina durante o jejum. parenteral e transdérmica. como o câncer mamário e endometrial. Os estrógenos também sofrem uma recirculação enteroepática. em grande parte. conjugação a sulfato e gliconato no fígado. náuseas. O estradiol é principalmente convertido pela 17β-hidroxiesteroide desidrogenase em estrona.. maior risco de doenças cardiovasculares. levando à vasodilatação. foi possível mostrar que os estrógenos também têm um papel na estrutura e função dos órgãos deste sistema. aplicado na parte superior da coxa. é muito mais potente que os estrógenos conjugados. Ésteres de estradiol e estrona aquosos ou em base oleosa estão disponíveis para administração intramuscular. usando diferentes modelos experimentais. à diferença no metabolismo. hipertensão. aplicado 1 vez/dia no braço. Devido. o etinilestradiol. o principal metabólito urinário. assim o desequilíbrio destas duas atividades opostas pode causar efeitos adversos. O papel dos andrógenos no sistema reprodutor masculino está bem estabelecido na literatura. por exemplo. Efeitos adversos. alterações do humor e outros efeitos colaterais menores. Efeitos no sexo masculino. com meia-vida plasmática de minutos. As ações do estrógeno sobre a parede vascular incluem o aumento da produção de óxido nítrico (NO). mas também acarretam alguns efeitos adversos. Os estrógenos estimulam as vias de coagulação e as vias fibrinolíticas. O estradiol também está disponível sob a forma de creme tópico. mas não têm efeitos importantes sobre o metabolismo dos carboidratos. etinilestradiol e outros estrógenos ligam-se às proteínas plasmáticas. Anel vaginal para uso por 3 meses pode ser empregado para proporcionar a liberação lenta de estradiol. o hormônio sofre rápida biotransformação hepática. ter um papel significativo no câncer de mama. como as características ondas de calor. as doses e os fármacos específicos usados diferem conforme estas finalidades. tal como os circulantes. para a prevenção e tratamento da osteoporose. Os efeitos farmacológicos desses compostos são: ações agonistas em certos tecidos (por exemplo. Os dois principais usos terapêuticos são o tratamento de reposição hormonal da mulher na pós-menopausa e na contracepção. os estrógenos são eficazes. Usos terapêuticos. selective estrogen receptor modulators) são fármacos que possuem ações seletivas em relação aos tecidos alvos. que podem alternar-se com calafrios. As considerações farmacológicas relativas ao seu uso. Diferentemente. osso. os estrógenos conjugados (0. Foram sintetizados compostos esteroides. Inibidores da síntese de estrógenos. prevenção das fraturas ósseas e da atrofia urogenital. as doses de estrógenos empregadas para ambos os usos foram diminuídas. Moduladores seletivos dos receptores de estrógenos (SERMs) e antiestrógenos Os moduladores seletivos dos receptores de estrógenos (SERMs. formestano e exemestano. sistema cardiovascular). Os benefícios comprovados do tratamento com estrógeno da mulher na pósmenopausa incluem a melhora dos sintomas vasomotores. Historicamente. a maior parte dos contraceptivos orais combinados com progestinas em uso atual emprega 20 a 35 µg/dia de etinilestradiol. suores e parestesias. Esses fármacos são o tamoxifeno (composto derivado do trifeniletileno). uma dose de 0. isto estimulou o interesse pelo uso de inibidores da aromatase para bloquear seletivamente a produção de estrógenos. fígado.780. por exemplo. O tamoxifeno é usado para o tratamento e prevenção do câncer de mama.625 mg/dia) foram os compostos usados na pósmenopausa. o toremifeno tem seu uso restrito em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama metastático e o raloxifeno é usado. principalmente. Os estrógenos produzidos localmente podem. como por exemplo. e os 673 . ações antagonistas em outros tecidos (mamas) e ações agonistas/antagonistas (útero). o raloxifeno (não esteroide poliidroxilado com um núcleo benzotiofeno) e o toremifeno (derivado do tamoxifeno). Estas preparações diferem em relação a suas potências orais.hidrólise no intestino seguida de reabsorção. apresentando menores efeitos adversos. Nos sintomas vasomotores. Nas últimas décadas. Os antiestrógenos diferem dos SERMs por serem antagonistas dos ERα e ERβ nos diferentes tecidos estudados.625 mg de estrógenos conjugados é equivalente a 5 a 10 µg de etinilestradiol. é usado para o tratamento da infertilidade em mulheres anovulatórias e o fulvestranto (ICI 182. O clomifeno (trifeniletileno). derivado 7α-alquilamida do estradiol) usado para o tratamento do câncer de mama em mulheres com progressão da doença após o tamoxifeno e em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama metastático e positivo para o receptor. Vários compostos podem ser usados para bloquear a biossíntese do estrógeno. a placenta em desenvolvimento começa a secretar estrógeno e progesterona. letrozol e vorozol. Na maioria das células. PROGESTINAS As progestinas incluem a progesterona. Seus possíveis efeitos a longo prazo sobre os ossos e lipídeos plasmáticos ainda não estão esclarecidos. As progestinas exercem seus efeitos fisiológicos e farmacológicos pela interação com os receptores de progesterona (PR). durante a segunda metade do ciclo menstrual pela ação do LH. As atividades destes compostos são altamente dependentes de grupos substituintes específicos. Síntese e secreção. CBG (corticosteroid-binding globulin) e albumina. letrozol e anastrozol são atualmente usados no câncer de mama como um tratamento de primeira linha ou após o tamoxifeno. a interação da progesterona com PR-B induz atividades hormonais estimulatórias em células onde PR-A é inativo. acetato de noretindrona. nestorona e trimegestona. nomegestrol. hormônio natural. possuem maior seletividade para o receptor de progesterona e menor atividade androgênica que os estranos. O acetato de medroxiprogesterona e o acetato de megestrol são esteroides C21 com atividade seletiva muito similar à da própria progesterona. Após a fertilização. A substituição do grupo 13-metila da noretindrona por um 13-etila dá origem ao gonano norgestrel. especialmente no C17 do anel D. e os derivados da 17α-acetoxiprogesterona (série dos pregnanos). gestodeno e dienogesta. principalmente. que pertencem à superfamília de receptores nucleares e são expressos como duas isoformas. Durante o segundo e terceiro mês de gestação. e o corpo lúteo não é mais essencial para a manutenção da gestação. O exemestano. Estas duas isoformas são codificadas por um único gene por meio de dois promotores distintos. No plasma. anastrozol. produzem ondas de calor. Receptores. A progesterona é secretada pelo ovário. PR-A e PR-B. Os derivados da 19nortestosterona possuem atividade progestacional. condições hormonais e patológicas e podem formar homo e heterodímeros. A interação da progesterona com PR-A e PR-B leva a respostas funcionais distintas. desogestrel. Em células onde 674 . Outros compostos derivados dos gonanos são: norgestimato. não aumentam o risco de câncer uterino ou de tromboembolismo venoso. mas exibem atividades androgênicas. dos promotores e das proteínas correguladoras presentes nas células alvos. Ao contrário do tamoxifeno. sustentando a secreção pelo corpo lúteo. da presença de um grupo metila C19 e da presença de um grupo etila na posição C13. e o norgestrel e outros compostos similares ao norgestrel (gonanos). noretinodrel e diacetato de etinodiol. dependentes de estrógenos. Os análogos da 19-nortestosterona são: noretindrona. Como reduzem os níveis de estrógenos circulantes e locais. os derivados da 19nortestosterona (estranos). As expressões dos PR-A e PR-B variam de acordo com o tipo celular.não esteroides. dependentes do tipo celular. de glicocorticoides e de mineralocorticoides. Novas progestinas esteroides derivadas da 19-nor-progestina. uma progestina mais potente e com menor atividade androgênica. juntamente com as glândulas adrenais fetais. a progesterona liga-se à proteínas plasmáticas. o trofoblasto secreta hCG para a circulação materna. Estrógenos e progesterona continuam a ser secretados pela placenta até o momento do parto. As células da granulosa do folículo pré-ovulatório diferenciam-se em células luteínicas. As progestinas inibem o desenvolvimento do folículo ovariano pré-ovulatório agindo diretamente nas células da granulosa. A queda dos níveis de progesterona no final da fase lútea do ciclo leva a mudanças na matriz extracelular do endométrio e constricção arteriolar. há um aumento de ciclinas. Efeitos na glândula mamária. favorece a interação com proteínas adicionais. a 675 . Na fase lútea do ciclo.as duas isoformas estão presentes. A progesterona aumenta a temperatura corpórea basal de 0. embora normalmente não altere a tolerância à glicose. a progesterona induz o desenvolvimento do endométrio secretor e influencia as glândulas endocervicais a secretar um material viscoso e escasso. Mecanismo de ação. dificultando a penetração dos espermatozoides. inibe a atividade mitótica induzida pelo estrógeno nas células epiteliais do endométrio. dimerização e fosforilação dos receptores . como consequência do pico de gonadotrofinas e da ativação vários genes alvo da progesterona. O mecanismo de ação genômico envolve: . resultando na menstruação. Na fase lútea do ciclo. A progesterona aumenta os níveis de insulina basal e após a ingestão de carboidratos. mas possui algum efeito estimulatório na angiogênese endometrial.56°C no meio do ciclo menstrual. Efeitos metabólicos. HSP-70 e p59). Além disso. A progesterona pode ter ações depressoras sobre o sistema nervoso central com possível sonolência após a administração do hormônio. . ocorre aumento da síntese de progesterona e prevenção de apoptose destas células.a ligação do hormônio e mudança conformacional dos receptores. localizado na região promotora de genes alvo contendo a sequência consenso 5’-AGAACAnnnTGTTCT-3’. a progesterona aumenta a atividade mitótica do epitélio. dissociação das proteínas do choque térmico (HSP90. Efeitos no Sistema Nervoso Central. Ações fisiológicas e farmacológicas Sistema reprodutor feminino. O mecanismo de ação do complexo progesterona-PR envolve ações genômicas e não-genômicas. Além das ações genômicas. NCoA-1 ou NCoA-2). Os antagonistas da progesterona também facilitam a dimerização do receptor e a ligação ao DNA. A progesterona também aumenta a resposta ventilatória dos centros respiratórios ao dióxido de carbono. sendo correlacionada com a ovulação. mecanismos que envolvem as respostas rápidas do hormônio também são observados pela interação das progestinas. Além disso. PR-A pode inibir o efeito do PR-B.o complexo progesterona-PR-DNA recruta uma cascata de proteínas coativadoras (SRC-1. Durante a gestação. de proteínas quinases dependentes de ciclinas e de proto-oncogenes: c-myc e c-fos. a progesterona leva à proliferação dos ácinos das glândulas mamárias em preparação para a lactação. como CPB e p300. O desenvolvimento da glândula mamária requer estrógeno e progesterona. reduz a PCO2 arterial e alveolar na fase lútea do ciclo menstrual e durante a gestação. A progesterona também está envolvida na regulação do processo de implantação e na manutenção da gestação pela inibição da contratilidade uterina. Porém. modulação da excitabilidade neuronal e prevenção do trabalho de parto prematuro.o dímero liga-se ao DNA em região específica denominada elemento de resposta à progesterona (PRE). Esses efeitos não genômicos estão envolvidos na reação acrossômica do espermatozoide. O mecanismo desse efeito é desconhecido. sua medida na urina e no plasma é usada como índice de secreção endógena de progesterona. o acetato de medroxiprogesterona e o acetato de megestrol podem ser usados por via oral devido ao seu reduzido metabolismo hepático. Os esteroides 19-nor têm boa atividade oral. Os ésteres. A progesterona micronizada não afeta significativamente os efeitos do estrógeno sobre o HDL e LDL. como o norgestrel. aumentando a secreção de mineralocorticoide no córtex da glândula adrenal. Há implantes e preparações de depósito de progestinas sintéticas disponíveis para liberação durante períodos prolongados de uso do hormônio.20α-diol. Os dois usos mais frequentes das progestinas são na contracepção. Progesterona e acetato de medroxiprogesterona aumentam o LDL e apresentam reduções modestas nos níveis séricos de HDL. destino e excreção A progesterona sofre rápido metabolismo hepático. como gel vaginal e dispositivo intrauterino de liberação lenta para contracepção. As progestinas são altamente eficazes para reduzir a ocorrência de hiperplasia e carcinoma endometrial devido ao uso de estrógenos. 676 . eliminados na urina. As progestinas também estão disponíveis em solução oleosa para injeção. para tratamento de infertilidade e no trabalho de parto prematuro. Cerca de 90% das progestinas liga-se à proteínas plasmáticas. As 19norprogestinas. As progestinas também são usadas na amenorreia secundária. podem ter efeitos mais pronunciados sobre os lipídeos plasmáticos. pela sua atividade androgênica. e no tratamento hormonal das mulheres na pós-menopausa. Ela também pode diminuir os efeitos da aldosterona sobre o túbulo renal e causar diminuição da reabsorção de sódio. empregadas isoladamente ou em associação com um estrógeno. A meia-vida de eliminação da progesterona é de aproximadamente 5 minutos. Um importante metabólito específico da progesterona é o pregnano-3α. Absorção. como o caproato de hidroxiprogesterona e acetato de medroxiprogesterona. mas não afeta significativamente o efeito benéfico dos estrógenos em reduzir o LDL. é metabolizada no fígado a metabólitos hidroxilados e conjugados com sulfatos e glicuronídeos. visando avaliar a secreção de estrógeno e a capacidade de resposta do endométrio. Usos terapêuticos. no sangramento uterino anormal. A progesterona estimula a atividade da lipoproteína lipase intensificando a deposição de gordura. O acetato de medroxiprogesterona diminui o aumento benéfico do HDL causado pelos estrógenos conjugados durante a reposição hormonal em mulheres na pósmenopausa.administração a longo prazo de progestinas mais potentes. Antiprogestinas progesterona e Moduladores seletivos dos receptores de As antiprogestinas são usadas para o término da gestação (abortivo terapêutico). A progesterona pode ser usada para fins diagnósticos. mas há preparações de progesterona micronizada disponíveis para uso oral. são administrados por via intramuscular. usada em associação com estrógeno. pode diminuir a tolerância à glicose. Ademais. o que leva ao descolamento do blastocisto e à diminuição da produção de hCG. mais recentemente. contendo progestinas com reduzida atividade androgênica. A eficácia teórica é de 99. A mifepristona é um derivado da noretindrona possui atividade antagonista dos receptores de progestinas e de glicocorticoides em várias células. tem também atividade agonista.contraceptivos. as “pílulas” monofásicas. anéis vaginais e dispositivos intrauterinos que liberam hormônios. A mifepristona em combinação com misoprostol ou outras prostaglandinas está disponível para o término da gestação. Contraceptivos hormonais Os contraceptivos orais estão entre os compostos mais usados no mundo. na maior parte das mulheres. A mifepristona é administrada por via oral. Compostos como o desogestrel e o norgestimato são os mais recentes e possuem menor atividade androgênica. como por exemplo o norgestimato. A diminuição da progesterona endógena e o bloqueio dos receptores de progesterona no útero aumentam os níveis de prostaglandinas uterinas. Quando administrada nos estágios iniciais da gestação. endometriose. implantes subcutâneos. náuseas. A mifepristona pode retardar ou prevenir a ovulação. O efeito adverso mais grave é o sangramento vaginal e outros como dor abdominal. injeções com efeito contraceptivo de um a três meses. No final da fase lútea. a mifepristona causa degradação decidual por bloqueio dos receptores uterinos de progesterona. baixa incidência de efeitos adversos. variedade de formulação contraceptiva está disponível e incluem “pílulas”. indução do trabalho de parto após a morte fetal.9%. e os produtos do metabolismo são encontrados nas fezes. tanto in vivo como in vitro. meningiomas e câncer de mama. sofre metabolismo hepático e circulação entero-hepática. tratamento de leiomiomas uterinos. O complexo formado pelo PR com este composto recruta preferencialmente correpressores. sendo o levonorgestrel o mais comum. Ademais. dependendo da dose e do dia da fase folicular do ciclo menstrual em que é administrada. a maioria 677 . Deste modo. a onapristona são consideradas moduladores do receptor de progesterona (PRM). bifásicas e trifásicas são fornecidas normalmente em embalagens de 28 dias. a mifepristona compromete o desenvolvimento do endométrio secretor e leva à mestruação. Ações farmacológicas. a mifepristona e. são extremamente eficazes e têm. adesivos cutâneos. Esses compostos contêm um estrógeno e uma progestina. vômitos e diarreia. Isto se deve ao desenvolvimento dos contraceptivos orais de terceira geração. desogestrel e gestodeno. Há várias formulações de contraceptivos orais combinados. as quais induzem contrações uterinas. anel vaginal de etinilestradiol e etonogestrel (metabólito ativo do desogestrel) usado por três semanas. A dose de estrógeno das preparações atuais varia de 20 a 50 µg. dependendo do contexto celular. Tipos de contraceptivos hormonais Contraceptivos orais combinados. adesivos de etinilestradiol e noregestromina (metabólito ativo do norgestimato) aplicado semanalmente. O etinilestradiol é o composto estrogênico mais usado e várias progestinas das séries dos estranos e gonanos são empregadas. cólicas uterinas. Outras opções incluem o uso injetável de cipionato de estradiol e medroxiprogesterona a cada mês. 05 mg de etinilestradiol por pílula.contém 30 a 35µg. a outra contém duas pílulas de 0. Para as não fumantes sem outros fatores de risco. A eficácia está em torno de 60 a 80%. Náuseas. Pequenos sangramentos irregulares e sangramento de escape durante o ciclo de 21 dias são 678 . e suspensões de acetato de medroxiprogesterona (150 mg) para injeção intramuscular e efeito contraceptivo de duração de 3 meses. a combinação reduz de forma sinérgica os níveis plasmáticos de gonadotrofinas e inibe a ovulação de modo muito mais consistente. 350 µg de noretindrona ou 75 µg de norgestrel) tomadas diariamente. Preparações específicas incluem a “minipílula”. e a ação contraceptiva provavelmente acontece por efeitos locais sobre o endométrio. Medidas dos hormônios plasmáticos mostram que o LH e o FSH estão inibidos. que o pico de LH encontra-se ausente na metade do ciclo. e deve seguir-se 12 horas mais tarde por uma segunda dose. ambas administrada com um intervalo de 12 horas. Implantes subcutâneos que contêm levonorgestrel ou etonogestrel também estão disponíveis. Evidências epidemiológicas recentes sugerem que o uso de contraceptivos orais combinados pode aumentar em cerca de duas vezes o risco de câncer cervical. que libera localmente baixas quantidades de progesterona. Efeitos cardiovasculares. cefaleias e enxaquecas mais graves. Outros efeitos. Existem vários compostos para contracepção contendo progestina pura com eficácia teórica de 99%. Duas preparações para contracepção pós-coito têm sido usadas. dose ou tipo de componente e nem pela ocasião do primeiro uso. está disponível para colocação anual. Dispositivo intrauterino. Efeitos adversos. e não é afetado pela duração do uso. Os efeitos colaterais cardiovasculares foram reexaminados em relação aos novos contraceptivos orais de baixas doses. que os níveis de esteroides endógenos mostram-se diminuídos e que a ovulação não ocorre com a administração dos contraceptivos orais combinados. em certas situações. não há aumento significativo no risco de infarto do miocárdio ou de acidente vascular cerebral.25 mg de levonorgestrel e 0. Câncer. Em mulheres sem fatores de risco predisponentes. A dose de progestina é mais variável por causa das diferenças de potência entre os compostos usados. Embora qualquer um dos componentes isolados pode. O risco de câncer de mama em idade fértil é muito baixo. edema e dor de cabeça leve ocorrem em algumas mulheres e. A primeira dose dessas preparações deve ser tomada a qualquer momento nas primeiras 72 horas após a relação sexual. exercer estes efeitos. Contraceptivos de progestina. mas apenas em usuárias a longo prazo (> 5 anos) com infecção persistente pelo vírus do papiloma humano. por exemplo até 5 anos. baixas doses de progestinas (por exemplo. sem interrupções. uma delas é composta de duas doses da minipílula (0. em menor proporção. Os contraceptivos orais combinados diminuem a incidência de câncer endometrial e ovariano e o risco de câncer de cólon e reto. Mecanismo de ação. Sua eficácia é de 97 a 98%. implantes subdérmicos de 216 mg de norgestrel para liberação lenta e ação contraceptiva a longo prazo. como hipertensão ou diabetes.75 mg de levonorgestrel por pílula). Contraceptivos emergenciais ou pós-coito. podendo ter até alguns efeitos benéficos. o consenso atual é que as preparações de baixas doses acarretam riscos mínimos para a saúde. Sci. Reproduction. M.A. Selective estrogen receptor modulators (SERMs): mechanisms of anticarcinogenesis and drug resistance. C..P.. PORTO. Para muitas mulheres. Reprod. J. 139-146. v. v. Esses compostos também diminuem a incidência de cistos de ovário e de doença fibrocística benigna da mama. In: SCHOR. C.1205.13. M. infarto do miocárdio. 2006. v. O.. S. 2004. B. NY Acad.J. KORACH.M. gestação e tumores ou comprometimento da função hepática. SJÖBERG. mesmo os contraceptivos orais de baixa dose são contraindicados para essas mulheres. Ann. Há também diminuição da incidência de doença inflamatória pélvica e gestações ectópicas. Mutation Research v. que incluem sangramentos mais regulares. Efeitos colaterais cardiovasculares sérios são particularmente observados em mulheres com mais de 35 anos de idade e fumantes. Mechanisms of estrogen receptor signaling: convergence of genomic and nongenomic actions on target genes. Pure oestrogen antagonists for the treatment of advanced breast cancer. BIBLIOGRAFIA BJÖRNSTRÖM. p. MULAC-JERICEVIC. os contraceptivos orais trazem grandes benefícios em relação à menstruação. da Genética e da Farmacologia. Biol.S.. SANTOS. p. menor perda de sangue durante a menstruação. S. 2005. carcinoma do aparelho reprodutor feminino ou de outras neoplasias dependentes/responsivas a hormônios.. LEWIS. Endocrine-Related Cancer.observados.. A. menor incidência de anemia ferropriva e menor frequência de dismenorreia. p. B. p. 2006.230-239.).833-842. 689-706. 591. 2010. HEWITT. 2003.19. JORDAN. Clínica Médica – Medicina Celular e Molecular: Bases Moleculares da Biologia. sangramento vaginal anormal sem causa diagnosticada. Os contraceptivos orais reduzem significativamente a incidência de câncer de endométrio e ovário em 6 meses de uso e reduzem em 50% após 2 anos de uso. v.. CONNEELY. Reproductive tissue selective actions of progesterone receptors. principalmente com o uso de progestinas isoladas. As seguintes condições são consideradas contraindicações para o uso dos contraceptivos orais combinados: história de doença tromboembólica.. 2005. HOWELL. 2005. The future of women's contraception: stakes and modalities. As injeções de acetato de medroxiprogesterona de depósito reduzem a incidência de câncer uterino. BOIM. PELUSO.325-336. HUGON-R. Multiplicity of progesterone’s actions and receptors in the mammalian ovary. Indicações benéficas dos contraceptivos. A new mediator for an old hormone? Science. p. assim.307. 247263. p.C. N. J. São Paulo: Editora Atheneu. J. V. v. 679 .. suspeita ou presença de câncer de mama. J.. O. doença coronariana ou hiperlipidemia congênita.F. N. BOUCHARD. Ganho de peso e alterações do humor já foram descritos. (Eds. Mol. K..128.1572-1573. DEROO. p. Endocrinol. p. P.. e a endometriose pode melhorar.S. doença vascular cerebral.2-8. Estrógenos/antiestrógenos e progestinas/antiprogestina. L.75. v. CHABBERT-B. enquanto o desenvolvimento de análogos da vitamina D representa um considerável potencial terapêutico principalmente em casos de neoplasias malignas e da psoríase. Nos ossos. fosfato e a regulação da fisiologia do osso. Existem dois mecanismos homeostáticos independentes. Cerca de 500 mmol/dia de cálcio são facilmente trocados entre o plasma e o depósito do osso. que afetam a regulação do cálcio nos ossos. Ademais. Estocagem. enquanto que. mas interativos. devido à sua rápida cinética de associação-dissociação e também à alta afinidade e seletividade de ligação. numa forma semelhante à hidroxiapatita. o cálcio é armazenado em dois tipos de depósitos. sendo regulados por 1. O cálcio é um dos elementos químicos essenciais mais abundantes no organismo humano.25diidroxicolecalciferol) e a calcitonina (CT) estão principalmente relacionados com os mecanismos de manutenção das concentrações plasmáticas de cálcio. O cálcio é absorvido no intestino principalmente por difusão passiva. ainda em estudos clínicos. O PTH regula a reabsorção de cálcio no túbulo distal (ver adiante). A concentração de cálcio é regulada entre 100 nm e 1 µm. sendo um facilmente intercambiável e outro estável com trocas lentas. Absorção e excreção. A presença de oxalatos na dieta diminui a absorção de cálcio pela formação de precipitados não absorvidos (ver Capítulo 15). Grande quantidade de cálcio é excretada nos rins. Aproximadamente 99% do cálcio corpóreo está localizado nos ossos. a vitamina D e seus derivados (1. e 50% ionizado.5 mmol/L. novas abordagens de tratamento têm surgido como os bisfosfonatos e calcimiméticos. sendo que 99% do cálcio filtrado é reabsorvido ao longo do néfron. principalmente fosfato e citrato. no depósito estável relacionado à remodagem óssea. sendo resultado dessa busca os peptídeos derivados do PTH. a concentração plasmática total de cálcio é de aproximadamente 2. METABOLISMO ÓSSEO E HOMEOSTASIA CÁLCIO.Capítulo 65 Fármacos com Ação no Metabolismo Ósseo INTRODUÇÃO O hormônio paratireoidiano (PTH). apenas cerca de 7.5 mmol/dia são intercambiáveis. 10% complexado a pequenos ânions. utilizado na osteoporose grave. Alguns fármacos. ocorrendo também a absorção por transporte ativo que envolve uma ATPase dependente de cálcio e outros mecanismos. 680 . e os compostos calcilíticos. sendo que 40% está ligado a proteínas plasmáticas. inibem o transporte intestinal de cálcio.25diidroxicolecalciferol (ver adiante). em condições normais. como os glicocorticoides e a fenitoína. A busca por potenciais fármacos de ação anabólica no osso tem aumentado. Mais de 80% do fosfato corporal encontra-se no osso. sFRP-4 (secreted frizzled-related protein-4) e MEPE (matrix extracellular phosphoglycoprotein). incluindo o FGF-23 (fibroblast growth factor-23). no líquido extracelular e intracelular e nas membranas celulares. na forma de NaH2PO4 e Na2HPO4. enquanto a hipercalcemia inibe a secreção. sendo também componente essencial da bicamada lipídica de membranas celulares na forma de fosfolipídeos e de outros compostos celulares. O conhecimento da participação do íon cálcio em diversos eventos intracelulares relacionados ao papel de segundo mensageiro. Estocagem. Apesar de sua importância fisiológica. Outras ações. O FGF-23 e a sFRP-4 inibem a síntese de 1. cujas alterações determinam a taxa de excreção do fosfato (ver adiante). Além disso. A hipocalcemia é o estímulo mais potente para a secreção do PTH. e também por difusão passiva. FOSFATO (FÓSFORO). sendo o tipo 2 o mais importante. além de também inibir cotransportadores de fosfato do túbulo renal. permanecendo uma “secreção basal” (15% da secreção normal). predominantemente. a regulação do balanço de fosfato ainda não está completamente esclarecida. Quando a concentração de cálcio no soro cai abaixo de 9 mg/dL.25diidroxicolecalciferol. 681 . Essa fração de PTH que não é inibida pela hipercalcemia é formada. 20). Cerca de 70% da reabsorção de fosfato ocorre no túbulo proximal por um processo dependente de sódio mediado por três tipos de cotransportadores. sugerindo um papel do FGF-23 no metabolismo do fosfato. Regulação. como os ácidos nucleicos.25-diidroxicolecalciferol. consequentemente. o fosfato é encontrado na forma de fosfato inorgânico (Pi). pacientes com hipofosfatemia ligada ao cromossomo X possuem um acúmulo de FGF-23. Absorção e excreção. É encontrado também no plasma. 16. No líquido extracelular. Níveis muito elevados de cálcio não inibem a secreção de PTH de maneira absoluta. enquanto que pacientes com raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante expressam um FGF-23 resistente à degradação proteolítica. O fosfato plasmático é excretado pelos rins por filtração. A presença de íons cálcio e alumínio podem prejudicar a absorção de fosfato pela formação de compostos insolúveis. há aumento do ritmo de secreção hormonal. A resposta ao estímulo hipocalcêmico crônico se traduz por hiperplasia glandular e. assim levam a uma diminuição da concentração de fosfato por diminuir a absorção intestinal e também a reabsorção renal. tem ação na acidificação da urina (ver Capítulo 40) e laxativa (ver Capítulo 48). O fosfato é essencial nas reações de fosforilação e desfosforilação que regulam as funções celulares (ver Capítulo 1). O fostato é importante constituinte do osso. Além disso. à contração muscular e à função nervosa foi comentado anteriormente (ver Capítulos 1. dependente de sódio e estimulado por 1. sendo 80 a 90% reabsorvido ao longo do néfron. conjugado ao cálcio na forma de hidroxiapatita e fosfato de cálcio. por aumento da secreção de PTH em até 50 vezes o valor basal. Hormônio paratireoidiano (PTH) Regulação da secreção O cálcio é o fator primordial na regulação da secreção de PTH. Estudos recentes identificaram uma série de moléculas que promovem fosfatúria. por fragmentos carboxiterminal e por pequenas quantidades de PTH.Outras ações. O fosfato é absorvido no trato gastrointestinal por transporte ativo. Ele induz o aumento do número e a atividade de osteoclastos. acoplado a proteína Gs e expresso na membrana basolateral. entre outros. uma vez que o PTH liga-se ao PTHR1. Recentemente foram desenvolvidos agonistas (calciminéticos) e antagonistas (calcilíticos) para este receptor. seus efeitos nos órgãos-alvo do hormônio (ver adiante). As células da paratireoide possuem associado à membrana plasmática um receptor sensor de cálcio (CaR. a absorção intestinal de cálcio) e diminuição do fosfato plasmático (aumento da reabsorção óssea e da excreção de fosfato). Os principais locais de ação do PTH são o osso. através do seu efeito sobre o metabolismo do colágeno. inibe a secreção do PTH. Redução da ativação do CaR leva a uma diminuição de IP3 e aumento de AMP cíclico. enquanto que. bicarbonato. A ação do PTH nos tecidos alvos determina aumento na concentração de cálcio circulante (estimula a reabsorção renal do cátion. Efeito do PTH sobre o rim. A exposição dos rins ao PTH resulta em aumento na excreção apreciável de AMP cíclico urinário. promovendo a secreção do PTH. Já no ramo ascendente da alça de Henle e no túbulo contorcido distal. Além disso. resultando em aumento de trifosfato de inositol (IP3) e diminuição de AMP cíclico e. Ações fisiológicas do PTH. o PTH aumenta a reabsorção de cálcio por aumentar a atividade da Ca+2-ATPase e do transportador Na2+Ca2+. consequentemente. 682 . gerando diminuição da reabsorção tubular de fósforo. foi também observado que um aumento na concentração de vitamina D inibe a transcrição do gene do PTH. indiretamente. No túbulo proximal. o rim e o intestino. Recentemente. O efeito do PTH sobre o osso envolve o controle da concentração plasmática de cálcio e fosfato por meio da regulação da reabsorção óssea. catecolaminas (agonistas e antagonistas dos β-adrenoceptores). A ligação do cálcio a este receptor estimula a fosfolipase C e inibe a adenilil ciclase. a reabsorção óssea e. Outros agentes. Os efeitos do PTH sobre o metabolismo incluem aumento da síntese de calcitriol e da gliconeogênese. evidenciando reabsorção do osso imediatamente ao redor dos osteócitos. induz alterações da forma celular. calcium-sensing receptor). metabólitos da vitamina D. apesar das grandes variações de ingestão. sódio e líquidos em paralelo com aumento da reabsorção tubular de cálcio e magnésio. gerando efeitos principais na reabsorção do cálcio e fósforo. A principal função do PTH é manter a concentração de cálcio e fosfato no líquido extracelular dentro de um limite homeostático estreito. Efeito do PTH sobre o osso. o PTH aumenta a excreção urinária de hidroxiprolina. Já seu efeito sobre osteócitos caracteriza-se por alteração de forma da célula e por aumento do espaço extracelular das lacunas ósseas. excreção e deposição nos ossos. nos osteoblastos. A ação do PTH ocorre em múltiplos locais ao longo do néfron. Entre esses agentes há magnésio. Os três tipos de células participantes na remodelagem óssea são influenciados pelo PTH. um receptor acoplado à proteína G. fósforo. visando a modulação farmacológica da secreção do PTH e. causa a internalização dos cotransportadores do tipo 2 e consequente aumento da excreção de fosfato. inibe a síntese do colágeno e a atividade fosfatase alcalina. As substâncias que alteram a secreção do PTH podem fazê-lo por meio de ações sobre os níveis de cálcio ou de AMP cíclico das células paratireoides. consequentemente. Ocorre diminuição do coeficiente de filtração glomerular e alterações no transporte de solutos e água.A modulação da secreção do PTH dentro dos limites normais de concentração de cálcio sérico e a resposta imediata da glândula diante de hipocalcemia fazem parte do mecanismo homeostático que protege o organismo contra a hipocalcemia. 25(OH)2 D3). calcium-binding protein) promovem a translocação do complexo cálcio-CaBP através do 683 . pela ação da 24-hidroxilase e são metabólitos bem menos potentes com significância biológica menos conhecida. o colecalciferol é convertido a 25-hidroxicolecalciferol (calcifediol). No fígado. recentemente. O hPTH 1-34. cujas sínteses são inversamente proporcionais e independentes de alterações dos níveis de Ca2+. do 1. liga-se ao receptor nuclear (receptor para vitamina D. A vitamina D sofre sucessivas reações de hidroxilação que aumentam progressivamente sua polaridade e.25(OH)2D3. Metabolismo. encontrado em plantas. Já nos rins. No epitélio intestinal. A atividade da 1α-hidroxilase também é estimulada por estrógenos e prolactina e.25(OH)2D constitui um sistema de alça curta que complementaria o sistema de retrorregulação negativa da paratireoide pelo Ca2+ e PTH. 65-1). o calcitriol regula sua própria síntese por inibir a transcrição da enzima 1α-hidroxilase.25diidroxicolecalciferol. o metabólito mais potente da vitamina D.24. Alguns compostos esteroides sob ação da irradiação ultravioleta sofrem clivagem da ligação entre o C9 e C10 resultando em substâncias com atividade da vitamina D. Proteínas ligadoras de cálcio (CaBP. isto é. a regulação da glândula por esses derivados implicaria num evento mais rápido e de um controle mais justo do mecanismo de retroalimentação ao nível hipofisário. O ergosterol.25(OH)2D3 e 24. O efeito principal da vitamina D é estimular a absorção intestinal do cálcio. VDR) existente em praticamente todos os tecidos alvos. ainda não está bem estabelecida a sua importância fisiológica. O termo vitamina D é usado como referência para duas fontes de vitamina: D2 e D3. dá origem à vitamina D2 (ergocalciferol). Há grande interesse quanto à ação direta na paratireoide dos metabólitos hidroxilados da vitamina D. a absorção de cálcio ocorre por diversos mecanismos além do transporte ativo. Recentemente.24. peptídeo de 34 aminoácidos derivado do PTH humano. assim como os hormônios esteroidais. Ainda nos rins.25-diidroxicolecalciferol (calcitriol ou 1.25(OH)2 D3) e 24. A vitamina D (calcitriol). O uso clínico principal do PTH se restringe à realização do teste diagnóstico de pseudo-hipoparatireoidismo. foram descritos efeitos não genômicos da vitamina D.Usos terapêuticos do PTH. a molécula torna-se mais hidrofílica e menos lipofílica (Fig. A supressão direta da síntese do PTH pelo 1. que tem sido utilizado no tratamento da osteoporose grave ou em casos em que os bisfosfonatos não são eficazes (ver adiante). Nos queratinócitos da pele. Teoricamente. porém. Além disso. Esta reação ocorre pela ação da enzima 1α-hidroxilase. o 7-desidrocolesterol exposto à luz solar converte-se em colecalciferol (vitamina D3). assim. o calcitriol e o calcifediol podem ser convertidos em 1. Vitamina D Química e fontes.25-diidroxicolecalciferol (1. cuja atividade é estimulada pelo PTH quando há diminuição dos níveis de cálcio ou deficiência de vitamina D. o calcifediol é convertido em 1. Ações farmacológicas e fisiológicas. respectivamente. A interação hormônio-receptor permite a formação de heterodímeros com os receptores RXR (retinoid X receptor) ativados por retinoides. Mecanismo de ação.25(OH)2D ou o estímulo da secreção diretamente pelo 24. foi observada sua inibição pelas fosfatoninas FGF-23 e sFRP4. sendo utilizado no tratamento da psoríase. cujos efeitos são geralmente opostos ao PTH. que se caracterizam pela falta de resposta a doses normais de vitamina D. resultante da deficiência de vitamina D na dieta ou de exposição inadequada à luz solar. As CTs de outras espécies contêm 32 aminoácidos. Usos terapêuticos. Calcitonina (CT) Origem e química. O tratamento consiste na suspensão imediata de vitamina D. O uso de calcitriol e análogos são recomendados em casos de raquitismo metabólico em lactentes e crianças e osteomalacia em adultos. a CT passa a ser secretada de forma diretamente proporcional à concentração do 684 . Além disso. aumentando a reabsorção de cálcio e fosfato. 1. O uso tópico de vitamina D e seus análogos calcipotrieno. A vitamina D é usada na profilaxia e no tratamento do raquitismo do tipo nutricional. Secreção e metabolismo. A vitamina D é indicada no tratamento do hipoparatireoidismo caracterizado por hipocalcemia e hipofosfatemia. Consequentemente. Deficiência de vitamina D. nos osteoblastos. A deficiência de vitamina D resulta da absorção inadequada de cálcio e fosfato. e 22-oxo1. A biossíntese e secreção de CT são controladas pelas concentrações plasmáticas de cálcio. Nos ossos. sendo a CT do salmão cerca de 20 vezes mais potente que a humana. O calcitriol pode também atuar com o PTH nos rins. é o tratamento de escolha para a psoríase. para regular a homeostase do cálcio plasmático à custa da mobilização de cálcio ósseo. A hipervitaminose D pode ser resultante da administração aguda ou prolongada de doses excessivas de vitamina D ou da responsividade alterada à dose normal de vitamina D em casos clínicos que produzem alterações no metabolismo do cálcio. Hipervitaminose D. A CT é sintetizada e secretada por células parafoliculares ou células C localizadas na glândula tireoide. O cálcio também pode ser absorvido por endocitose e fusão de partículas com lisossomos contendo CaBP. que é denominado de raquitismo e de osteomalacia nos adultos.enterócito. Quando o cálcio plasmático atinge em torno de 9. A CT é um hormônio hipocalcêmico. o calcitriol também aumenta a absorção de Pi e Mg2+. com dieta pobre em cálcio e administração de líquidos e glicocorticortoides. O uso mais recente da vitamina D tem como base o efeito antiproliferativo.25-diidroxicolecalciferol aumenta a expressão de CaBPs. A CT humana consiste de uma cadeia peptídica de 32 aminoácidos. A extrusão ativa do Ca2+ ocorre pela ação de um transportador de Ca2+-Na2+ dependente de ATP. esse processo provoca incapacidade de mineralização por unidade de matriz óssea. as concentrações plasmáticas de cálcio são reduzidas e a secreção do PTH é estimulada. sendo que a 1. Além disso.5 mg/dL. Em crianças. e interleucina-1 (IL-1) que promovem a reabsorção óssea.25-diidroxicolecalciferol.24-diidroxicolecalciferon. principalmente D9K e D28 K. uma proteína dependente da vitamina K. A taxa de absorção de cálcio no duodeno é proporcional ao número de CaBPs. o calcitriol promove a renovação óssea por diversos mecanismos: recruta células precursoras de osteoclastos e atuam na diferenciação dessas células em osteoclastos maduros. estimula a formação de osteocalcina. 65-1. Esses dois eventos em conjunto são responsáveis pela renovação do esqueleto. Receptores de CT (CTRs). tais como as interleucinas 1 e 6 (IL-1 e IL-6). RANKL. FISIOLOGIA ÓSSEA O osso está em constante processo de remodelagem pela reabsorção do osso pelos osteoclastos e a formação subseqüente de osso novo pelos osteoblastos (Fig. 65-1). principalmente secretada por osteoblastos e células do estroma. a CT aumenta a excreção de cálcio e fosfato na urina. entre outros. CT e PTH interagem com células diferentes dos túbulos renais.cátion. proteínas morfogenéticas do osso (BMP. o osso volta a um estado quiescente. Além disso. eventualmente. O ciclo da remodelagem óssea. estão envolvidos na remodelagem. acoplados à proteína G. transforming growth factor-β ). na ativação de osteoclastos. A osteoprotegerina (OPG). e o processo de produção de uma nova matriz óssea continua pelos osteoblastos secretando osteoide que. A produção de osteoclastos é regulada por citocinas derivadas dos osteoblastos como a IL-1 e IL-6. promovendo acidificação e digestão proteolítica. da superfamília do TGF-β. consequentemente da reabsorção óssea. são expressos nos ossos e rins. Precursores de osteoblastos são recrutados para a base da cavidade de reabsorção. mas os exatos mecanismos não são conhecidos. Fig. As concentrações plasmáticas basais de CT são da ordem de 10 pg/mL. Sabe-se que AMP cíclico está envolvido como mediador intracelular desse hormônio. Após o término da formação óssea. Ações fisiológicas e Mecanismo. Vários fatores como citocinas. A meia-vida da CT é de aproxidamente 10 minutos. a remodelagem óssea prossegue em ciclos nos quais os osteoclastos aderem aos osteócitos. tendo papel na regulação fisiológica da remodelagem óssea. sendo maiores nos homens do que nas mulheres. bone morphogenetic proteins. 685 . Os efeitos hipocalcêmicos e hipofosfatêmicos da CT ocorrem principalmente pela inibição da atividade dos osteoclastos e. O processo de reabsorção é completado por fagócitos mononucleares. Sob condiições normais. calcifica e mineraliza. bloqueia a interação entre RANK e RANKL. Sabe-se do envolvimento do receptor para ativação do NFκB (RANK) e seu ligante. a fórmula P-C-P. como a Ras.ou trivalentes. Já os calcimiméticos de tipo II são considerados moduladores alostéricos positivos. antibióticos aminoglicosídeos. Os bisfosfonatos são pouco absorvidos por via oral. O cinalcalcet reduziu os níveis de PTH em pacientes com função renal normal ou deficiente. outros cátions bi. No tratamento da osteoporose. em casos de metástases ósseas. numa única tomada semanal. este calcimimético mostrou eficácia no tratamento de hiperparatireoidismo primário e secundário.TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS ÓSSEOS Bisfosfonatos Os bisfosfonatos. cuja farmacocinética e eficácia no tratamento dessas doenças foi melhor do que o NPS R-569. também têm sido utilizados para diminuir a dor óssea e prevenir fraturas. Estudos de longo-prazo sugeriram que não há indução de 686 . A substituiçao do oxigênio que liga as duas moléculas de pirofosfato por carbono dá ao bisfosfonato a resistência à degradação biológica. Moduladores do receptor sensor de cálcio (CaR) Calcimiméticos. tais como alendronato. ligam-se ao CaR e aumentam a sensibilidade do receptor ao cálcio ou a outros calcimiméticos de tipo I. No entanto. O uso de alendronato na dose de 70 mg. Dessa forma. espermina. e alguns aminoácidos polivalentes e peptídeos. cinacalcet. Há dois tipos de calcimiméticos: os de tipo I ativam diretamente o CaR. assim como o produto cálcio x fosfato sérico em 7%. Subsequentemente foi observado que a inibição da mineralização constitui desvantagem clínica. também calcimimético de tipo II. Assim. enquanto que os bisfosfonatos. Os benefícios adquiridos com o alendronato de sódio persistem por tempo prolongado. incluindo o cálcio. tendo sido desenvolvidos novos agentes de segunda ou terceira gerações de bifosfonatos. devem ser tomados em jejum ou 30 min antes das refeições. e também no carcinoma de paratireoide. O primeiro representante desses compostos foi o etidronato de sódio. O desenvolvimento dos calcimiméticos de tipo II teve como objetivo o tratamento do hiperparatireoidismo. sendo o fármaco protótipo o NPS R-569. foi desenvolvido outro fármaco. ou difosfonatos. Além disso. tem mostrado ser uma boa opção ao melhorar a adesão ao tratamento. Usos terapêuticos. o papel dos bisfosfonatos está associado ao aumento da densidade óssea mineral e à proteção contra fratura. como o alendronato de sódio. por meio da inibição da geranil-geranilação e farnesilação. pois inibem a ativação de proteínas associadas à proliferação e diferenciação celular. tendo absorção alterada por alimentos. são compostos semelhantes aos pirofosfatos. A administração parenteral de etidronato de sódio no tratamento da doença de Paget e da hipocalcemia das neoplasias malignas pode ser substituída pelo pamidronato de sódio e por agentes orais. particularmente o leite. clodronato. a utilidade clínica dos bisfosfonatos reside na potente inibição da reabsorção óssea mediada por osteoclastos. e em doses de 20 a 100 mg reduziu os níveis de PTH em 15 a 50% de maneira dose-dependente. Os pirofosfatos possuem a fórmula química geral P-O-P. risedronato e pamidronato. Em estudos pré-clínicos e clínicos. Os bisfosfonatos também têm sido utilizados como fármacos anticâncer. que reduzem a atividade osteoclástica. atividade física e cálcio dietético também são importantes. ao realizarem o exame de densitometria óssea. dificultando um pouco o desenvolvimento dos calcilíticos. no processo de remodelagem. A reabsorção óssea promovida pelos osteoclastos é geralmente seguida pela formação de osso novo.resistência ao cinacalcet. embora possam ocorrer fraturas generalizadas devidas à fragilidade óssea do indivíduo osteoporótico. caracterizada por diminuição da massa óssea e deterioração da microarquitetura. sendo eficaz no tratamento de hipertireoidismo primário e secundário. Outros calcilíticos estão sendo desenvolvidos. O efeito dos calcilíticos seria o aumento da secreção de PTH com a finalidade de uma ação anabólica no osso. Estes dois tipos de osteoporose não são entidades distintas. inicia-se uma perda progressiva do ciclo de renovação. rádio distal e fêmur proximal. os calcilíticos diminuem a sensibilidade do CaR ao cálcio. Se estas células falham nessa fase. progressivamente. Os principais locais de fraturas incluem ossos vertebrais. Em mulheres na menopausa. Cerca de 10% do esqueleto está sempre continuamente ativo. podendo haver sobreposição entre eles. assim a secreção de PTH deveria ser intermitente. dietas inadequadas e ativação do eixo paratireoidiano com a idade. caracterizada por perda óssea trabecular e cortical. Calcilíticos. sendo a osteoporose considerada um resultado de fatores físicos. por facilitar a absorção intestinal de cálcio. Ao contrário dos calcimiméticos. O aumento da massa óssea ocorre principalmente durante a adolescência. em virtude de ineficiência de remodelagem a longo prazo. Além disso. andrógenos. A osteoporose primária pode ser classificada em dois tipos: tipo I. hormonais e nutricionais. como os estrógenos. porém não foi considerado como um bom candidato para uso clínico. têm uma densidade mineral óssea (DMO) abaixo de 2. Os fármacos mais amplamente utilizados no tratamento da osteoporose apresentam efeitos anti-reabsortivos. por ser substrato essencial para formação da massa óssea e da vitamina D. A suplementação nutricional de cálcio.5 desvios-padrão em comparação com a massa óssea de adultos jovens. e tipo II. caracterizada por perda óssea trabecular devida à falta de estrógeno na menopausa. O fator hereditário é fundamental na aquisição óssea e outros fatores como estrógeno. processo bem mais lento e dependente da ação dos osteoblastos. e novas substâncias envolvidas 687 . O desenvolvimento de medicamentos com este tipo de ação significa um grande avanço no tratamento da osteoporose. a perda de estrógeno acelera a velocidade de perda óssea em vários anos (ver Capítulo 64). Agentes usados no tratamento da osteoporose A osteoporose é definida como uma doença esquelética sistêmica. declina. quando então. promovendo a formação de novo osso. Segundo a Organização Mundial de Saúde. também são agentes importantes na prenvenção e tratamento da osteoporose. os pacientes osteoporóticos seriam aqueles que. e também no carcinoma de paratireoide. em homens e mulheres. moduladores seletivos de receptores de estrógenos (SERMs) e os bisfosfonatos. e alguns já estão em fase I de estudos clínicos. A massa óssea permanece estável até aproximadamente os 50 anos de idade. Um dos primeiros calcilíticos a ser desenvolvido foi o NPS 2143. o hPTH 1-34 administrado de maneira intermitente tem se mostrado eficaz como fármaco de ação anabólica. com consequente aumento da fragilidade óssea e maior susceptibilidade às fraturas. A associação de bifosfonatos com outros fármacos antirrreabsortivos (p. tibolona e SERMs) tem também sido preconizada. Outros agentes. restringindo a perda óssea em pacientes hipercalciúricos. calcitriol. O suplemento de cálcio para a proteção óssea varia ao longo da vida. fornecem um total de 1.na formação óssea têm sido estudadas com esta finalidade. As suplementações de vitamina D (400 a 800 UI/dia) melhoram a absorção intestinal de cálcio. Fluoretos. Outros bifosfonatos são usados como pamidronato (30 mg/IV cada 3 meses) e o risedronato (5 mg/dia). para redução da calciúria. Vitamina D e análogos. fatores semelhantes à insulina (IGF-1). adicionado a 0. Os mecanismos estão discutidos no Capítulo 64. hormônio do crescimento (GH). Moduladores seletivos dos receptores de estrógenos (SERMs). A dose usual para prevenção é de 5 mg/dia e para tratamento é de 10 mg/dia. o cálcio é necessário para o crescimento ósseo. sendo que o uso racional é a inibição do PTH e a redução da renovação óssea (turnover). O alendronato foi o primeiro bifosfonato desenvolvido para o tratamento da osteoporose. com utilidade na osteoporose. Os estudos clínicos têm mostrado que as doses usadas de fluoreto produzem resultados contraditórios e apontam para uma janela terapêutica estreita.5 g. Os estrógenos previnem a perda acentuada da massa óssea e as fraturas na pós-menopausa. Quantidades superiores a 2. Estrógenos. com utilização para a prevenção e o tratamento da osteoporose. porém a terapia é limitada para mulheres em razão de efeitos virilizantes (ver Capítulo 63). 688 . e adolescência. Bifosfonatos. Vários sais de cálcio são disponíveis para o uso terapêutico. Estudos clínicos mostram que mulheres na pósmenopausa e com baixa densidade óssea mineral e fratura vertebral tratadas com alendronato tiveram melhora da densidade óssea mineral e redução de fraturas. A esofagite é a principal complicação do uso de alendronato. contudo o risco de hipercalciúria e hipercalcemia limita o tratamento. O raloxifeno é um representante dessa classe de fármacos. A suplementação de testosterona aumenta a densidade óssea mineral em homens com hipogonadismo. O uso de calcitriol no tratamento da osteoporose é distinto da vitamina D adquirida pela dieta. O calcitriol melhora a densidade óssea mineral. inibem a remodelagem óssea e aumentam a massa mineral óssea em indivíduos com hipovitaminose D. Na pré.0 g podem provocar constipação. ex. A dosagem normal de cálcio é de 1 g/ dia. quando a causa da perda óssea é a deficiência do estrógeno.5 g da dieta de homens e mulheres idosas. e andrógenos enquadram-se na classe de medicamentos anabólicos. Cálcio. O hidroclorotiazídico é usado na dose de 25 mg. Os diuréticos tiazídicos reduzem a excreção urinária de cálcio. Há controvérsias no papel do cálcio nos primeiros anos após a menopausa. Os SERMs estão discutidos no Capítulo 64. 2-3 vezes/dia. sendo a formulação de carbonato frequentemente prescrita. A. os suplementos de fluoreto constituem alternativa inequívoca como agentes cariostáticos desde que sejam usados do nascimento até 14 anos de idade. Med. 311325. E.1094-1101.. Am. C. O período considerado crítico está entre o nascimento e os 6 anos de idade da criança. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases. atingindo valores de 50-60%. SAMBROOK. and cardiovascular disease. 2006. v. Parathyroid hormone: past and present.T.. Pesquisas epidemiológicas clássicas demonstraram uma relação inversa entre a prevalência das cáries e a concentração de fluoreto na água ingerida. v. GAASBEEK.. v. S.5 e 1. J. Hypophosphatemia: an update on its etiology and treatment. 0. 2006. Em locais onde não haja fluoretação da água da comunidade. p. 2010-2018. A relação custo-benefício da fluoretação da água é elevada na redução da prevalência da cárie. A principal indicação é na prevenção da cárie dental através da fluoretação dos suprimentos de água da comunidade ou administração tópica pelos dentistas. J. JAKOB. p. p. Osteoporosis. p. J. Endocr.. MEINDERS.. HEBERT. Cel. Therapeutic use of calcimimetics. F.. v. Clin. ADAMSKI. 1678S-1688S. porém produz mínimo risco de fluorose. BIBLIOGRAFIA COOPER..149159. Vitamin D signaling is modulated on multiple levels in healh and disease... p.187. 2006. Os fluoretos são apresentados em comprimidos ou pastilhas (0. 2004. J. cancers. A. 689 .5-1 ppm no suprimento de água fornece proteção significativa contra cárie. 2005.25. EBERT.57. SCHUTZE. P. Ann. Mol.Fluoretos. Lancet. Nutr. suppl. A concentração ótima de fluoreto entre 0. A dose correta do suplemento de fluoreto depende da idade da criança e da concentração de fluoreto no suprimento de água da comunidade local. Endocrinol.C. v. p. Rev. POTTS. J.349364. M.248.118.367. visto que os dentes anteriores permanentes são vulneráveis a fluorose.F. HOLICK.0 mg). R.. v. Med. 80. 2005. Am. N. 9 Normal 25-29. outro parâmetro relacionado à obesidade que tem recebido cada vez maior atenção é a avaliação da deposição de gordura visceral que nos permite fazer distinção entre dois subgrupos de obesidade. De fato. IMC (kg/m2) Categoria 18.Capítulo 66 Fármacos Usados no Tratamento da Obesidade INTRODUÇÃO A obesidade é um transtorno nutricional crônico em que os componentes genéticos e ambientais isoladamente ou em conjunto acarretam um excesso de tecido adiposo. Porém. Valores de referência de circunferência abdominal em adultos.5-24. hipertensão e dislipidemia.. nos últimos anos. Quadro 66-1.9 Obesidade grau 2 > 40 Obesidade grau 3 Além da avaliação do IMC. Durante muito tempo o tecido adiposo foi visto como uma massa inerte cuja única função seria o armazenamento de lipídeos. Estas alterações estão associadas à doença arterial coronariana (DAC) e ao diabetes melito tipo 2 (DM2) que representam grave problema de saúde publica mundial. A medida antropométrica mais empregada para avaliar a existência ou não de um excesso de tecido adiposo é o índice de massa corpórea (IMC). que estão envolvidas na disfunção endotelial de natureza inflamatória do obeso.9 Obesidade grau 1 35-39. Quadro 66-2. estudos confirmam que a obesidade é um estado de 690 .9 Sobrepeso 30-34. (Quadro 66-2). As adipocinas são citocinas com atividade pró-inflamatória. Os valores de referência atualmente aceitos encontram-se no (Quadro 66-1). intolerância à glicose. Avaliação Clínica da Obesidade. estando frequentemente associada à síndrome metabólica que por sua vez é caracterizada por resistência à insulina. especialmente no mundo industrializado. um grande número de estudos tem lhe conferido um papel mais amplo. Gênero Homens Mulheres Risco Alto Risco > 94 cm > 80 cm aumentado > 102 cm > 88 cm Fisiopatologia do adipócito na obesidade. que é obtido pela divisão do peso (kg) pela altura ao quadrado (m2). exercido principalmente através das adipocinas. Valores de referência do índice de massa corpórea (IMC) em adultos. O desenvolvimento do conceito de que a obesidade é uma condição inflamatória tem interessante papel na compreensão dessa condição. constitui um dos maiores problemas de saúde pública da atualidade e motivo de preocupação mundial. O aumento do número de obesos ocorre função da crescente tendência das sociedades modernas à vida sedentária e ingestão de dietas hipercalóricas. a terapêutica farmacológica e não farmacológica de redução do peso quando feita de forma inadequada pode ser mais prejudicial à saúde do paciente do que as doenças associadas à obesidade. a conexão entre aumento da concentração sérica de uma substância pró-inflamatória produzida no adipócito e resistência insulínica. entre 1991 e 1998 a prevalência de obesos entre os americanos passou de 12% para 18%. com a demonstração de que a redução da superexpressão do TNF-α . Difícil é encontrar a (s) causa (s) da doença. Nos EUA. processo inflamatório. A obesidade. Uma das consequências dessa situação é o aumento dos índices de sobrepeso e obesidade na infância e na adolescência. Nos EUA. pois há super-expressão do fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α). cerca de 30% de crianças e adolescentes têm sobrepeso ou obesidade. (o que definirá a estratégia terapêutica) e ainda mais difícil é alcançar o peso corpóreo ideal. Portanto. Por outro lado. que representam um quadro bastante superficial das interações: tecido adiposo. deve ser enfatizado que a interrupção do processo de ganho de peso é benéfica ao paciente. estima-se que ocorra a cada ano cerca de 300 mil mortes em função do excesso de peso. se possível apenas com mudança no estilo de vida do paciente. Além disso. a despeito do fato de que o número de pacientes que alcançam uma redução de peso corpóreo satisfatória e mantida em longo prazo é mínimo. considerada uma epidemia. O tratamento da obesidade deve ser conduzido pelo médico apoiado por 691 . O impacto da obesidade como um problema de Saúde Pública. e se aumentar neste ritmo estima-se que em 2025 toda a população será obesa.inflamação crônica. e resistina. por exemplo. A obesidade e o sobrepeso vêm assumindo importância epidemiológica no Brasil. Porém. disfunção endotelial e resistência à insulina. leptina. Cumpre destacar que ao mesmo tempo em que a obesidade esta associada à elevada morbimortalidade. Em linhas gerais o propósito do tratamento da obesidade é alcançar redução do peso corpóreo. interleucina 6 (IL-6). PRINCÍPIOS GERAIS DA ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA Identificar a obesidade é tarefa fácil. diminui a resistência insulínica. por exemplo. inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1). estabeleceu-se. e tem implicações em termos de patogenia e complicações da doença. Estima-se que entre 2000 e 2005 o número de obesos saltou de 12 milhões para 17 milhões. com base nas informações anteriormente expostas. As recomendações gerais para o tratamento dietético levam em conta a redução da ingestão calórica associada à ingestão de alimentos ricos em fibras. ou seja. c) o tratamento e a escolha de fármaco têm caráter individual. de 30 a 60 minutos. pois há efeitos benéficos na pressão arterial (PA). c) não apresentar riscos de dependência. dislipidemia). e) Os possíveis efeitos adversos associados ao uso de um fármaco devem ser avaliados em relação aos riscos da persistência da obesidade. devendo-se levar em conta a experiência prévia com o fármaco. g) fármacos antiobsesidade não são recomendados em crianças. uma vez que ainda não temos 692 . f) ter um custo acessível ao paciente. deve-se reduzir o consumo de álcool. atividade física. Fármacos antiobsesidade estão indicados para IMC > 30 ou para IMC > 25. ou seja. d) possuir eficácia e segurança mantidas em longo prazo. A recomendação geral é para exercício aeróbicos 3 a 5 vezes por semana. perfil lipídico. quando há doenças associadas ao excesso de peso (DM2. hipertensão. não deve ser utilizado isoladamente. doenças ou medicamentos que predispõem ao excesso de peso. presença de sintomas depressivos ou doenças associadas à obesidade. A atividade física compatível com a idade e saúde do obeso deve ser estimulada. Além disto. após uma avaliação médica. gorduras saturadas e alimentos ricos em açúcares (sacarose). f) o tratamento deve ser mantido apenas quando considerado seguro e efetivo para o paciente em questão. O tratamento farmacológico da obesidade. em um paciente portador de hipotireoidismo. resistência física e autoestima. b) ter efeitos adversos toleráveis e/ou transitórios. pois sua função é de auxiliar na adesão ao regime de restrição calórica que sempre deve estar presente. Outro aspecto relevante é que a decisão de se utilizar um fármaco antiobsesidade só deve ser tomada após ser descartada a participação de fatores secundários. pois não é aplicável a todos os pacientes. que deve ser realizado sob supervisão médica contínua deve ter: a) caráter individual. d) se existir umas experiência prévia em que o fármaco antiobsesidade tenha falhado isto não significa necessariamente que seu uso deverá ser abandonado em definitivo. redução da depressão e melhora do bem-estar geral.uma equipe multiprofissional. a reposição de hormônios tireoidianos contribuirá para a normalização do IMC. Na decisão de prescrição de um fármaco antiobsesidade deve ser considerado que: a) este possui papel de coadjuvante. Na terapêutica farmacológica da obesidade um fármaco ideal deveria possuir as seguintes características: a) reduzir o IMC e melhorar as doenças relacionadas ao excesso de peso. contínuos e com intensidade leve a moderada. além de alívio do estresse. e) possuir mecanismo de ação conhecido. b) avaliação do paciente em relação aos hábitos alimentares. Por exemplo. b) o tratamento farmacológico da obesidade não cura a obesidade e quando interrompido ocorre ganho de peso. FÁRMACOS ANTIOBESIDADE No Brasil existem apenas cinco fármacos registrados para o tratamento da obesidade: dietilpropiona (anfepramona). Esta associação é totalmente contraindicada. h) pacientes que procuram tratamento visando melhorar sua condição estética podem se beneficiar com a redução do peso. Por outro lado. Porém.estudos suficientes nessa faixa etária. enquanto o aumento da taxa metabólica (termogênese) é mediado pela noradrenalina periférica através de receptores adrenérgicos β3. em doses elevadas pode perder esta característica e provocar aumento na liberação destes neurotransmissores e bloqueio de recaptação de dopamina. ou seja. Possui rápida absorção pela via oral. Sendo o efeito sacietógeno mediado por receptores serotoninérgicos 5-HT2A/2C e adrenérgicos β1 no SNC. i) embora o objetivo seja alcançar um IMC normal (Quadro 66. Farmacocinética. Por esta razão doses acima de 15 mg não são recomendadas. Porém. bem como melhor glicemia. mazindol. A dietilpropiona (anfepramona). ALT e insulino resistência em obesos portadores de esteatohepatite não alcoólica. perfil lipídico e PA. Pois existe a possibilidade de tratar-se de anorexia nervosa. Cumpre salientar que embora um raciocínio lógico e simplista abra a possibilidade de associação de um anorexígeno com um sacietógeno. a fluoxetina (20 a 60 mg/dia) e a sertralina (50 a 150 mg /dia) ao atuarem aumentando a saciedade e diminuindo a compulsão alimentar podem beneficiar obesos que apresentem depressão ou bulimia nervosa. AST. femproporex. poderia ser associado a um anorexígeno ou sacietógeno. Níveis plasmáticos 693 . mazindol atuam como anorexígenos. uma redução sustentada de 5 a 10 % do peso corpóreo já é suficiente para se obter redução da resistência à insulina e do risco cardiovascular. deve-se estar atento a pacientes com IMC normal ou abaixo do normal que procuram tratamento. femproporex. diminuem a sensação de fome enquanto a sibutramina atua como sacietógeno. Alem disso. aumentando a saciedade favorecendo o termino da ingestão de alimentos. Caracteriza-se por não provocar aumento na liberação de serotonina e norepinefrina. os inibidores seletivos da recaptação da serotonina. o orlistate que atua inibindo a absorção de gorduras. além de não interferir na neurotransmissão dopaminérgica. ou seja. sibutramina e orlistate. Embora sem indicação formal como fármaco antiobsesidade.1). além de ser usado isoladamente. transtorno psiquiátrico para o qual fármacos antiobsesidade são contraindicados. promove melhora do quadro da síndrome dos ovários policísticos em obesas e redução da esteatohepatite. Fármacos catecolaminérgicos e serotoninérgicos (sacietógenos) Temos de momento apenas a sibutramina que na habitual posologia diária (10 a 15 mg) inibe a recaptação pré-sinaptica de serotonina e norepinefrina. . flatulência. dihidroergotamina. Sendo a sibutramina uma amina terciária. gastroenterite. Razão pela qual deve haver um intervalo mínimo de cinco semanas entre interrupção do uso de um inibidor da MAO e o inicio do uso da sibutramina e vice-versa. 2 horas após uma única dose oral de 20 mg. cãibras. metrorragia. cefaleia. uma amina primária que também possui atividade farmacológica semelhante à sibutramina. por desmetilação do M1 forma-se o Metabólito 2 (M2). taquicardia e elevação da PA (embora possa ocorrer queda em hipertensos se houver redução de peso). febre. Sofre um significativo metabolismo hepático de primeira passagem no sistema citocromo P450. principalmente pela isoenzima 3A4. tenosinovite. A sibutramina é contraindicada em associação com femproporex. astenia. labilidade emocional. sendo a relação urina/fezes ao redor de 10/1. distúrbios auditivos. agitação. distúrbios articulares. pentazocina. parestesias. artrites. síndrome gripal. triptofano. ejaculação anormal. Efeitos adversos. rinite. faringite. sofre rápida desmetilação originando o metabólito 1 (M1). Em obesos a farmacocinética da sibutramina e de seus metabólitos é similar à de indivíduos com peso normal. prurido. retenção urinaria. Outros efeitos adversos que poderiam estar presentes: alteração do paladar. amfepramona e mazindol bem como com qualquer agente de ação central. abdominal.1 horas. aumento da tosse. Além das contraindicações gerais validas para todos os fármacos antiobsesidade apresentadas anteriormente (vide aspectos gerais da estratégia terapêutica) é contraindicada sua associação com fármacos que podem desencadear a síndrome da serotonina (que será descrita a seguir). enquanto que para a sibutramina a meia-vida é de 1. Diferente dos anorexígenos anfetamínicos não apresenta risco de desenvolvimento de dependência (ver Capítulo 29). mas não se recomenda a adminstração de sibutramina em pacientes com insuficiência hepática grave. A maioria destes eventos diminui de intensidade e frequência com o tempo. Após a biotransformação hepática. pensamentos anormais.) atingindo o Tmax em 3 horas. dismenorreia. os metabólitos são eliminados. sua associação.máximos foram obtidos 1. com meia-vida de eliminação de 14 (M1) e 16 (M1) horas. Interações medicamentosas e contraindicações. Esta síndrome também pode ocorrer se a sibutramina for associada a inibidores seletivos da recaptação de serotonina (fluoxetina). distúrbios menstruais. ambliopia. nervosismo. vertigem. laringite. sudorese. moniliase vaginal. fentanila e lítio. dispepsia. não sendo necessária suspensão do tratamento. edema periférico ou generalizado. ansiedade. constipação intestinal. torácica e músculos). dextrometorfano. dispneia. aumento do apetite. insônia. A seguir. reação alérgica. otalgia. pescoço. não havendo também evidências de diferenças substanciais na farmacocinética em homens e mulheres. No sangue apresenta alta afinidade por proteínas plasmáticas (97%). erupção cutânea. succinato de sumatriptano. dor (cabeça. Os efeitos adversos mais comuns seriam: boca seca. acne. Esta diferença não parece trazer implicações clínicas. redução do desempenho psicomotor. Os metabólitos farmacologicamente ativos M1 e M2 ligam se a proteínas plasmáticas (94%. gastrite. náuseas. infecção das vias urinarias. costas. particularmente inibidores da monoaminoxidase (MAO). estimulação do SNC. Além disso. vômitos. diarreia. que é uma amina secundária com atividade farmacológica semelhante à sibutramina. sonolência. meperidina. depressão. bronquite. Herpes simplex. preferencialmente na urina. artralgia. ideias suicidas. impotência. mesmo com ingestão moderada de álcool deve ser evitada na 694 . o uso de sibutramina deve ser precedido de medidas contraceptivas. Usos terapêuticos. o que foi demonstrado em estudos in vitro. alterações neurológicas (tremores. midríase. Precauções. o que é consistente com uma absorção desprezível. Farmacocinética. calafrio). cãibras abdominais. taquipneia. letargia. insônia. vertigem. opistotonos. ocorre um déficit calórico que favorece a perda de peso. No caso de mulheres com risco gravidez. se houver convulsões o uso deve ser imediatamente suspenso. Da mesma forma. Síndrome Serotoninérgica. É contraindicado em pacientes com menos de 18 ou mais de 65 anos. O metabolismo do orlistate ocorre predominantemente na parede gastrointestinal. reflexo de Babisnki. É ainda contraindicada em idosos. DAC. sialorreia. Sugere-se acompanhamento da PA durante o tratamento. ataxia. instabilidade da PA. conhecimento ou suspeita de gravidez. coma) e alterações mentais (agitação. É caracterizado por uma tríade de sintomas envolvendo instabilidade autonômica (diaforese. amamentação e também em pacientes com histórico de anorexia ou bulimia nervosa. Exerce sua atividade terapêutica exclusivamente na luz do estômago e do intestino delgado. tendo em vista a escassez de estudos clínicos. diarreia. nafazolina etc). alteração de consciência. fenilefrina.medida do possível. insuficiência cardíaca congestiva. Fármacos que inibem a absorção de gorduras O orlistate produzido pelo streptomyces toxytricini é um derivado da lipstatina que atua como um potente inibidor específico e reversível das lípases gastrointestinais. Além disso. convulsões. rubor. Quadro clínico complexo que varia desde sintomas brandos ao coma e morte. convulsões. portadores de glaucoma de ângulo fechado e epiléticos. com a formação de dois metabólitos principais (M1 e M3). Outra possibilidade a ser considerada é a inibição do metabolismo da sibutramina pelo cetoconazol e eritromicina. hiperreflexia. Embora não haja contra indicação. Esses metabólitos apresentam baixos níveis séricos após doses terapêuticas e atividade inibidora da lipase extremamente fraca em relação ao orlistate. Neste caso. na disfunção hepática e renal grave. taquicardia. hipertermia. alucinações. arritmias e AVC. Como a enzima inativada é incapaz de hidrolisar os triglicerídeos provenientes da dieta em ácidos graxos livres e monoglicerídeos absorvíveis e visto que os triglicerídeos não digeridos não são absorvidos. Tratamento da obesidade ou condições clínicas em que a redução do peso está indicada. embora não afete o desempenho psicomotor e cognitivo recomenda-se cautela na operação de maquinários e veículos. O orlistate liga-se em mais de 99% às proteínas plasmáticas in vitro. Estudos em obesos e não obesos demonstram que a absorção do orlistate é mínima. pois sua concentração sérica após uma dose oral de 360 mg é inferior a 5 ng/ml. rigidez muscular. a prescrição deve ser mais cautelosa em pacientes com hipertensão controlada farmacologicamente. mioclonia. formando uma ligação covalente com a porção serina do sítio ativo das lipases gástrica e pancreática. O emprego também deve ser cauteloso se houver uso de fármacos que podem elevar a PA/ou frequência cardíaca (efedrina. Em função destes fatos M1 e M3 são 695 . hipertensão não controlada ou de difícil controle. hiperatividade). após tratamento prolongado com doses terapêuticas a concentração sérica de orlistate continua extremamente baixa (< 10 ng/mL). Em sua absoluta maioria de natureza gastrintestinal e relacionada ao efeito de inibir a absorção de parte da gordura ingerida. Ademais. Pode haver redução da absorção de algumas vitaminas lipossolúveis. Outra interessante possibilidade o emprego do orlistate em pacientes DM 2 com sobrepeso ou obesidade. fosfatase alcalina e ainda mais raramente: hepatite. A dose terapêutica fica entre 120 mg e 360 g/dia. Contraindicações. Usos terapêuticos. Esses estudos são necessários. A mais comum é a diarreia acompanhada de esteatorreia. gravidez e amamentação. Além disso. é muito provável que o aumento do conhecimento sobre a fisiopatologia da obesidade leve ao desenvolvimento de medicações apropriadas para crianças. sendo que doses maiores não resultam em incremento de resposta. Posologia. pode ocorrer: redução da concentração sérica de ciclosporinas e redução do efeito da amiodarona. como este fármaco promove redução de triglicerídeos e LDL-C no sangue tem sido indicado no tratamento das dislipidemias em pacientes obesos. Em pacientes diabéticos a perda de peso pode aumentar a possibilidade de hipoglicemia na vigência do uso de insulina ou um agente secretagogo de insulina. Outros efeitos adversos que poderiam estar presentes: aumento de transaminases. flatulência e distensão abdominal que pode ser amenizada se o paciente evitar a ingestão excessiva de gorduras. Além das contraindicações gerais para todos os fármacos antiobsesidade apresentadas anteriormente (vide aspectos gerais da estratégia terapêutica) é contraindicada em pacientes com doenças intestinais ativas. hipersensibilidade e erupções bolhosas.considerados destituídos de efeito farmacológico. Embora os agentes farmacológicos atuais não estejam aprovados para tratamento da obesidade na infância. há esperanças de que esses fármacos mostrem-se úteis em adolescentes e crianças. Efeitos adversos. Pode também ocorrer redução do tempo de protrombina em pacientes tratados concomitantemente com anticoagulantes. cumpre destacar que não há estudos clínicos em pacientes com insuficiência hepática ou renal ou em crianças. Existem estudos clínicos em andamento na avaliação do orlistate e sibutramina em pacientes pediátricos. colestase. Deve ser ingerido em 3 tomadas diárias de 120 mg. PERSPECTIVAS DE TRATAMENTO FARMACOLÓGICO A abordagem clínica atual envolve basicamente terapias cognitivocomportamentais dirigidas a mudanças de padrões alimentares e de atividade física. sendo apropriada a suplementação destas vitaminas durante o tratamento. A excreção renal e biliar tem menor participação na eliminação do orlistate. O tempo para atingir a excreção total (fecal e urinária) é de 3 a 5 dias. Tratamento da obesidade ou condições clínicas em que a redução do peso está indicada. Interações com outros fármacos e/ou alimentos. neste caso em conjunto com dieta e fármacos antidiabeticos. sendo 83% na forma não modificada). Porém. uma vez que não se pode assumir que riscos e benefícios 696 . Estudos realizados em obesos e não obesos demonstram que a principal via de eliminação do fármaco não absorvido ocorre através das fezes (cerca de 97% da dose administrada. Além disso. 1995. com um hábito alimentar mais saudável associado a uma atividade física adequada. 2003. Entretanto.11-13.B.633-635. 1998. T.. Res..do uso desses agentes são os mesmos em adultos e crianças. Arq. muitos pacientes com excesso de peso necessitam a utilização de medicamentos antiobsesidade associados à orientação nutricional e psicológica e de atividade física. Ademais.80. A. 2003. novos fármacos com potencial antiobesidade estão em estudos como a leptina pegilada. M. NAZLIGUL.3. Prevalência.. G. Diabetes News. HARMA. Paciente diabético . p. De uma maneira geral.. p. Metabol. R.2: p. Rio de Janeiro: Medbook.C. 697 .. 2006. Obes. GARATTINI. p.63. antagonista da colecistina A (linitripta) e agonista de receptor β3-adrenérgico (AD 9677). Bras.. RIZZOLLI. v. v. MANCINI. 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