Farmacología de Los Corticoesteroides

Farmacología de los corticoesteroidesFarmacología de los corticoesteroides Página 1 Sr. Borja Oriol López rupo de fármacos sintéticos derivados del cortisol (hidrocortisona) y producidos fundamentalmente por la corteza suprarrenal a partir de colesterol con importantes efectos fisiológicos en el organismo que en dosis bajas ayudan a tratar y mejorar ciertos síntomas derivados de diferentes alteraciones orgánicas y traumáticas, así como para tratamiento profiláctico en trasplante de órganos y tejidos. En dosis altas, para tratar sobre todo inflamaciones (bronquitis, ataque asmático). La dosis de choque es administrada en las primeras horas después de un trasplante para disminuir el riesgo de pérdida de injerto o tras un episodio grave de tipo inflamatorio. Dado que el cortisol es una sustancia que debido a sus propiedades químicas y fisiológicas se considera una hormona, los corticoesteroides son por definición hormonas, de las que existen dos tipos: mineralcorticoides como la aldosterona, encargada de la homeostasis de minerales y glucocorticoides como la hidrocortisona, que regulan la homeostasis metabólica de carbohidratos, lípidos y proteínas además de poseer acción antiinflamatoria e inmunosupresora. Los corticoides están relacionados con una gran diversidad de procesos fisiológicos con efectos metabólicos y orgánicos así como importantes efectos farmacológicos de tipo antiinflamatorio e inmunosupresor principalmente. Estos efectos son la base de la terapéutica farmacológica de los corticoesteroides en diversas enfermedades de gravedad como vasculitis, artritis de tipo reumatoide, esclerosis múltiple o lupus entre otras (esclerosis sistémica, bronquitis, etc…), modificando así la sobrevida de las enfermedades y mejorando considerablemente la morbi-mortalidad de los pacientes. Mecanismo de acción Los corticoides son hormonas que debido a su naturaleza lipófila penetran fácilmente en la membrana celular, por lo que los receptores de corticoides están presentes en su mayoría en la membrana plasmática. Una vez unidos a ellos, éstos penetran en el núcleo celular mediante el complejo hormona-receptor, uniéndose al DNA y estimulando (o inhibiendo) la transcripción genómica del mRNA sinterizando a posteriori proteínas de naturaleza enzimática como la lipocortina (anexina )que inhibe la fosfolipasa A2 (PA2), proteína indispensable para la formación de eicosanoides a partir de ácido araquidónico que está unido a fosfolípidos y es separada por la acción de la PA2. Los corticoides al actuar sobre la PA2 mediante la estimulación de anexinas, reduce considerablemente las sustancias proinflamatorias presentes en diversas patologías y alteraciones orgánicas. Farmacocinética La mayoría de corticoides se administran por vía oral y dependiendo de la dosis, velocidad de disolución y nivel de concentración, la velocidad de absorción y por tanto la respuesta farmacológica variará. Una vez pasan los corticoides a la circulación sistémica tras metabolización por reacciones de sulfo- glucuronoconjugación (vigilar administración con AAS) , se unen en un 85-90% a proteínas plasmáticas (75-80% transcortina y 15-10% a la albúmina), siendo el 10% restante la fracción libre y por tanto la que ejercerá la acción farmacológica. La hidrocortisona (esteroide fisiológico) circula unido a una concentración mayor del 90% a transcortina. G Farmacología de los corticoesteroides Farmacología de los corticoesteroides Página 2 Comparado con el cortisol, los corticoesteroides sintéticos se unen en menor proporción a las proteínas plasmáticas, por lo que la respuesta farmacológica se produce con mayor rapidez respecto a la hidrocortisona. La concentración máxima de se da en 1-3 horas. Los corticoides atraviesan la BHE y placentaria. También se excreta en la leche materna. La unión de albúmina con otros fármacos es muy sensible, por lo que el complejo corticoide-albúmina puede romperse debido a la mayor afinidad de la albúmina por la fracción activa de otros medicamentos, desplazando así al corticoide (glucocorticoide) que no podrá unirse a la transcortina (Cortisol binding protein). Esto provoca la interacción de ciertos fármacos con los corticoesteroides. No obstante, cada corticoide se une en una proporción diferente a la albúmina y a la transcortina, lo que garantiza un mínimo efecto farmacológico. Es eliminado en un 70% por la orina y en un 30% a través de la bilis. Este resultado se ve alterado en insuficiencia hepática y renal, aumentando de manera exponencial la concentración de corticoides a dosis mínimas. Ciertos fármacos pueden acelerar el metabolismo de los glucocorticoides (rifampicina y fenitoína), disminuyendo así el tCmax, modificando así la respuesta farmacológica esperada por este grupo de medicamentos. Efectos fisiológicos Se aprecian más estos efectos en tratamientos prolongados, afectando a dos niveles principales.  Metabólico a) Aumentan los niveles de glucemia b) Incrementan los niveles de triglicéridos así como de las ipoproteínas HDL, LDL y VLDL. c) Se produce un pronunciado catabolismo de las proteínas que afecta a músculos, tendones y huesos.  Orgánico a) Debido al efecto metabólico que tienen los corticoides sobre los lípidos, puede haber un incremento de la masa corporal debido a la acumulación de tejido adiposo. Normalmente este tipo de efecto está presente en dosis altas. b) Con la administración de corticoides, se minimiza la actividad de la hormona antidiurética (ADH), causando así un aumento del a filtración glomerular además de otros efectos a nivel de los túbulos renales (distal y proximal), eliminando un porcentaje de agua por la orina mayor de lo normal. En el caso de administración de mineralcorticoides, se incrementará la retención de sodio e incrementará la eliminación de potasio en orina (lo que disminuiría indirectamente la eliminación de agua). Se produce un efecto de retroalimentación negativa. c) A niel del eje hipotalámico- hipofisario-adrenal, se produce una disminución de los niveles de adrenocorticotropina (ACTH), regulando así la producción endógena de corticoides (cortisol). Farmacología de los corticoesteroides Farmacología de los corticoesteroides Página 3 Efectos farmacológicos Son los efectos buscados a dosis terapéuticas  Antiinflamatorio Este efecto se debe a que los corticoesteroides actúan a tres niveles 1 - Bloquean la acción de prostanglandinas y leucotrienos al inhibir la fosfolipasa A2 (PA2) , impidiendo de esta manera la separación de fosfolípidos al ácido araquidónico y consecuentemente a la formación de componentes proinflamatorios. 2 - Los corticoides inhiben la transcripción de ciertos genes que se expresan sobre ciertas citoquinas proinflamatorias como TNF-a, IL-8, IL-1 e IL-4, IL-5, IL-13. 3 - De manera paralela, también actúan estabilizando la membrana lisosomal, dificultando así la salida de enzimas lisosomales (lipasas, hidrolasas) indispensables en el proceso inflamatorio.  Inmunosupresor El efecto inmunosupresor de los corticoides se realiza por dos vías principales (existen otras vías de acción cuyo mecanismo se desconoce todavía) muy relacionadas entre sí. 1 - Modificando la permeabilidad vascular reduciendo las proteínas de adhesión vascular. 2 - Disminución de eosinófilos, monocitos y linfocitos T (e indirectamente linfocitos B) por inducción génica que lleva a activación de caspasa-9 así como por inhibición de de IL-2 (principal inductor de linfocitos T) y otras citoquinas (IL- 3 , IL-4. IL-5 e IL-13) para inducir proceso de apoptosis. Administración y uso agudo y crónico de la terapia con corticoides (GC) La administración en terapia con corticoides busca ofrecer la mayor eficacia farmacológica respecto a la menor toxicidad posible para minimizar los efectos adversos derivados de su administración y obtener una respuesta eficaz que mantenga controlada la enfermedad. Dado que los efectos de GC son a dosis-tiempo dependientes, se ajustará a la evolución de la enfermedad y los efectos adversos que produzca, evaluando la relación riesgo- beneficio en cada caso particular según la respuesta del paciente, tanto a los efectos adversos (si son o no graves) como a la evolución de la enfermedad (si hay o no una leve o notable mejoría de los síntomas). El procedimiento inicial se basa en iniciar el tratamiento con una dosis alta de GC para posteriormente ir reduciendo de manera progresiva hasta llegar a la dosis mínima eficaz (DME) que pueda controlar la enfermedad sin riesgo a una reactivación de la misma (efecto rebote), que será diferente en cada caso. Por esta razón no existe una dosis estandarizada para reducir los niveles de corticoides a la DME, por lo que su administración se basa en la experiencia con los síntomas o enfermedades a tratar con terapia de corticoides. El tiempo de administración con GC se puede dividir en corto o largo plazo, dependiendo de si se administrará para tratar un desorden agudo (shock anafiláctico) o crónico (rechazo de injertos, EPOC). Farmacología de los corticoesteroides Farmacología de los corticoesteroides Página 4  Agudo a) Dosis bajas: Se trata de dosis cuyo tiempo de administración no será mayor a una semana. La dosis irá disminuyendo progresivamente y pasados tres días del inicio del tratamiento, se espaciará a días alternos y en menores dosis hasta conseguir (si no hay reactivación de enfermedad) autonomía fisiológica natural. La dosis baja de corticoides de vida intermedia (prednisona o metilprednisolona) se corresponde con 0,5-1,0 mg kg/día durante las primeras 72 horas de inicio del tratamiento y en ese punto, reducir progresivamente hasta completar una semana de tratamiento. Es la terapéutica de elección en rinitis alérgica que cursan con cuadro agudo de asma bronquial leve y crisis alérgicas leves. b) Dosis altas: Es la más utilizada en urgencias y se administra por vía parenteral hasta estabilizar el cuadro patológico, pasando a administración vía oral en dosis disminuida por día hasta supresión exógena de glucocorticoide. Una excepción poco usada en clínica de urgencias es la pulsoterapia, que consiste en administrar a dosis de 1000mg de prednisona (o similares) disuelta en suero a infusión lenta vía IV cuyo tiempo de perfusión es de 30- 60 minutos. Esta atípica administración es usada en pacientes críticos que padecen complicaciones debido a enfermedad o cuadro de base inmunológica (como lupus eritematosos sistémico, glomerulonefritis o rechazo agudo de injerto) y en donde otros tratamientos han fracasado.  Crónico a) Dosis bajas: Se trata de empezar con una dosis de choque hasta bajar a una DME progresivamente, manteniéndola constante por largo tiempo. Esta es la administración de elección en artritis reumatoidea, EPOC o en personas portadoras de trasplante de órganos. b) Dosis altas: Se realiza una dosis de ataque igual o superior a 1 mg/kg/día de prednisona hasta estabilizar el curso de la enfermedad. A posteriori se empieza a reducir la dosis días alternos vigilando los momentos en que la dosis sea más baja para controlar posible recaída de enfermedad. Efectos adversos Aunque una mínima dosis puede producir efectos adversos, no es hasta dosis >10 mg/24h en tratamiento crónico que existe alta probabilidad de que alguno de estos efectos adversos surja. La aparición de estos efectos dependerá de la relación dosis- tiempo, del tipo de GC usado y de la dosis máxima recibida (DMR) durante el tratamiento.  Frecuentes: 1-10% a) Osteoporosis b) hiperglucemia c)Polifagia d) insuficiencia adrenocortical (en tto prolongado) e) erupciones acneiformes f) retraso en cicatrización de heridas) g) úlcera gástrica  Poco frecuentes: 1-2% Farmacología de los corticoesteroides Farmacología de los corticoesteroides Página 5 a) Miopía b) Hipertensión c) Plétora d) Hiperglicidemia e) Glaucoma f) Alcalosis hipokalémica  Raros: < 1% a) Pancreatitis b) Hirsutismo c) Impotencia sexual d) Alergia a esteroides sintéticos (rash) Efectos adversos en pulsoterapia con metilprednisolona por vía iv. a) Alteración de homeostásis hidroeléctrica del Na y K con arritmia AV y posible muerte súbita. b) Pancreatitis c) Hemorragia gastrointestinal d) Sepsis Bibliografía 1. http://www.vademecum.es 2. http://www.fmed.uba.ar/depto/bioqhum/Mecanismo%20de%20accion%20de%20hormonas%20esteroides.pdf 3. Catálogo de especialidades farmacéuticas 4. http://www.facmed.unam.mx/bmnd/gi_2k8/prods/PRODS/Metilprednisolona.htm