12Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica David G. Standaert e Joshua M. Galanter Introdução Precursores da Dopamina Caso Agonistas dos Receptores de Dopamina Bioquímica e Biologia Celular da Neurotransmissão Dopaminérgica Inibidores do Metabolismo da Dopamina Armazenamento, Liberação, Recaptação e Inativação da Farmacologia Não-Dopaminérgica na Doença de Parkinson Dopamina Dopamina e Transtornos do Pensamento: Esquizofrenia Receptores de Dopamina Fisiopatologia Vias Centrais da Dopamina Classes e Agentes Farmacológicos Dopamina e o Controle do Movimento: Doença de Parkinson Agentes Antipsicóticos Típicos Fisiologia das Vias Nigroestriatais Agentes Antipsicóticos Atípicos Fisiopatologia Conclusão e Perspectivas Futuras Classes e Agentes Farmacológicos Leituras Sugeridas gradualmente nesses últimos meses. Constatou que ele conse- INTRODUÇÃO gue manter a mão imóvel enquanto se concentra nela, mas que o tremor reaparece rapidamente se ele se distrai. Sua caligrafia A dopamina (DA) é um neurotransmissor catecolamínico que atua tornou-se pequena e difícil de ler, e ele está tendo dificuldade como alvo terapêutico para alguns dos distúrbios importantes do em usar o mouse do computador. A esposa queixa-se de que ele sistema nervoso central (SNC), incluindo a doença de Parkinson deixou de sorrir e que o seu rosto tornou-se inexpressivo. Declara e a esquizofrenia. A DA também é um precursor dos outros neu- também que o marido está andando mais lentamente e que tem rotransmissores catecolamínicos, a norepinefrina e a epinefrina. dificuldade em acompanhar o ritmo com que ela anda. Ao vê-lo O mecanismo envolvido na neurotransmissão das catecolaminas entrar no consultório, o médico do Sr. S percebe que está andando possui diversos componentes, que são compartilhados entre os curvado, com marcha curta e desajeitada. Ao exame físico, o médico membros da classe, incluindo enzimas de biossíntese e metabóli- constata que o Sr. S apresenta aumento do tônus e rigidez em roda cas. Existem também componentes que são especializados para dentada nos membros superiores, particularmente do lado direito; membros individuais da classe, incluindo bombas de recaptação e além disso, é significativamente mais lento do que o normal na receptores pré-sinápticos e pós-sinápticos. Este capítulo apresenta execução de movimentos alternados rápidos. O médico conclui que os princípios subjacentes aos tratamentos atuais das doenças que os sinais e os sintomas do Sr. S mais provavelmente representam envolvem, direta ou indiretamente, alterações na neurotransmissão os estágios iniciais da doença de Parkinson e prescreve então uma dopaminérgica. O capítulo começa com uma discussão da bio- prova terapêutica de levodopa. química e da biologia celular da neurotransmissão dopaminérgica e localização dos principais sistemas DA no cérebro. Uma vez for- necida essa base de conhecimentos, o capítulo explora a fisiologia, QUESTÕES a fisiopatologia e a farmacologia da doença de Parkinson, que resulta da perda específica de neurônios em um desses sistemas � 1. De que maneira a perda seletiva de neurônios dopami- DA, e da esquizofrenia, que é atualmente tratada, em parte, com nérgicos resulta em sintomas como aqueles observados fármacos que inibem a neurotransmissão dopaminérgica. no Sr. S? � 2. Qual deverá ser o efeito da levodopa sobre a evolução da doença do Sr. S? � Caso � 3. Como a resposta do Sr. S à levodopa irá se modificar com o decorrer do tempo? Mark S, um homem de 55 anos de idade, procura o seu médi- � 4. A levodopa constitui a melhor escolha para o Sr. S nesse co depois de perceber um tremor na mão direita, que apareceu estágio da doença? Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica | 167 A BIOQUÍMICA E BIOLOGIA CELULAR DA HO R NEUROTRANSMISSÃO DOPAMINÉRGICA HO A dopamina pertence à família de catecolaminas de neuro- transmissores. Além da dopamina, essa família inclui a nore- Núcleo de catecol pinefrina (NE) e a epinefrina (EPI). Como o próprio nome sugere, a estrutura básica das catecolaminas consiste em um catecol (3,4-diidroxibenzeno) conectado a um grupo amina por O B uma ponte etil (Fig. 12.1A). No Cap. 7, foi discutido que as vias catecolaminérgicas no cérebro possuem uma organização OH de fonte única-divergente, uma vez que surgem de pequenos grupos de neurônios catecolaminas, que dão origem a projeções NH2 HO amplamente divergentes. As catecolaminas do SNC modulam a Tirosina função da neurotransmissão de ponto a ponto e afetam proces- sos complexos, como humor, atenção e emoção. Tetraidrobiopterina O aminoácido neutro tirosina é o precursor de todas as cate- Tirosina hidroxilase O2, Fe2+ colaminas (Fig. 12.1B). A maior parte da tirosina é obtida da O dieta, e uma pequena proporção também pode ser sintetizada no fígado a partir da fenilalanina. A primeira etapa na síntese HO OH de DA consiste na conversão da tirosina em L-DOPA (l -3,4- diidroxifenilalanina ou levodopa) por oxidação da posição 3 NH2 no anel de benzeno. Essa reação é catalisada pela enzima tiro- HO L-DOPA sina hidroxilase (TH), uma ferro-enzima (que contém ferro) constituída de quatro subunidades idênticas, tendo, cada uma Fosfato de piridoxal L-aminoácido aromático delas, cerca de 60 kDa. Além do Fe2+, o TH também necessita descarboxilase do co-fator tetraidrobiopterina, que é oxidada a diidrobiopterina durante a reação. É importante assinalar que a oxidação da tiro- HO NH2 sina a l -DOPA é a etapa que limita a velocidade na produção não apenas da DA, mas também de todos os neurotransmissores HO da família das catecolaminas. A próxima e última etapa na síntese de DA consiste na con- Dopamina versão da l -DOPA em DA pela enzima aminoácido aromático Ácido ascórbico descarboxilase (AADC). A AADC cliva o grupo carboxila do O2, Cu2+ Dopamina β-hidroxilase carbono � da cadeia lateral de etilamina, liberando dióxido de carbono. A AADC requer o co-fator fosfato de piridoxal. Embora a AADC seja algumas vezes designada como DOPA descar- OH boxilase, é indiscriminada na sua capacidade de clivar grupos HO NH2 carboxila dos carbonos � de todos os aminoácidos aromáticos e está envolvida na síntese de transmissores não-catecóis, como a serotonina. A AADC é abundante no cérebro. É expressa por HO neurônios dopaminérgicos, mas também está presente em células Norepinefrina não-dopaminérgicas e na glia. Além disso, a AADC é expressa em quase todos os tipos celulares do corpo. Feniletanolamina S-adenosilmetionina Nos neurônios dopaminérgicos, o produto final da via de N-metiltransferase síntese das catecolaminas é a dopamina. Nas células que secre- tam a catecolamina NE, a DA é convertida em NE pela enzima OH H dopamina �-hidroxilase. Em outras células, a NE pode ser HO N convertida subseqüentemente em epinefrina pela feniletanola- mina N-metiltransferase. Os neurônios dopaminérgicos care- cem de ambas as enzimas, porém é importante ter em mente HO toda a via de biossíntese das catecolaminas, visto que a manipu- Epinefrina lação farmacológica da biossíntese de DA também pode alterar Fig. 12.1 Síntese das catecolaminas. A. As catecolaminas consistem em a produção de NE e de EPI. Para uma discussão mais completa um núcleo de catecol com uma cadeia lateral de etilamina (grupo R). O das últimas duas etapas na síntese de NE e EPI, ver o Cap. 9. grupo R é a etilamina na dopamina, a hidroxietilamina na norepinefrina e a N-metil-hidroxietilamina na epinefrina. B. A dopamina é sintetizada a partir do aminoácido tirosina através de uma série de reações em etapas. Nas células ARMAZENAMENTO, LIBERAÇÃO, RECAPTAÇÃO E que contêm dopamina �-hidroxilase, a dopamina pode ser ainda convertida em norepinefrina; nas células que também contêm feniletanolamina N- INATIVAÇÃO DA DOPAMINA metiltransferase, a norepinefrina pode ser convertida em epinefrina. A DA é sintetizada a partir da tirosina no citoplasma do neurônio e, a seguir, é transportada no interior de vesículas secretoras para vesículas sinápticas. Uma ATPase de prótons concentra prótons armazenamento e liberação (Fig. 12.2). São necessárias duas na vesícula, criando um gradiente eletroquímico caracterizado bombas moleculares separadas para o transporte da DA nas por pH intravesicular baixo (isto é, concentração elevada de pró- e a MAO. a recaptação de DA depende indiretamente da presença de uma bomba de Na+/K+ funcional. Com efeito. No SNC. que afeta a Os receptores de dopamina são membros da família de pro. Com a estimulação da Tirosina célula nervosa. Esse gradiente é explorado por um antiportador de prótons. 12. A DA é transportada para fora da trais e periféricas. o ácido homovanílico (HVA). que é da MAO-B é utilizada para aumentar a função da dopamina no impulsionado pelo gradiente eletroquímico criado por uma ATPase de prótons. como o simpaticomimético de ação indireta tiramina. Ambas as isoformas da MAO podem degradar a dopamina. A MAO é uma enzima-chave cuja função consiste em inter- romper a ação das catecolaminas tanto no cérebro quanto na periferia. Em condições normais.2 Neurotransmissão dopaminérgica. A recap. SNC e. Ambos os de acordo com seu efeito sobre a formação de AMP cíclico receptores D1 e D2 são expressos em altos níveis no estria- . é bem tolerada. receptores (D2. a inibição fenda sináptica pelo transportador de dopamina (DAT) seletivo acoplado ao da MAO-A pode levar a uma toxicidade potencialmente fatal Na+. no rim e no coração. A MAO é encontrada em duas isoformas: a MAO-A. a MAO- B é responsável pelo catabolismo da maior parte da dopamina Fig. por um de um grupo metila ao grupo hidroxila na posição 3 do anel gene separado. Na+ contra o seu gradiente de concentração. revelando do. A classe D1 contém dois receptores DA ao metabólito estável. no fíga.168 | Capítulo Doze tons) e um interior eletropositivo da vesícula. enquanto a ativação dos receptores da classe pode difundir-se para fora da fenda sináptica ou ser degradada D2 inibe a produção de cAMP (Fig. L-DOPA liberando DA na fenda sináptica. Por outro lado. a DA é liberada na fenda sináptica. Estudos subseqüen- pela ação da COMT. Na+ brana. DA tação da DA envolve o transporte do neurotransmissor contra o Ca2+ DA seu gradiente de concentração e. Todos os receptores de DA conhecidos exibem a benzeno. inativa as catecolaminas pela adição cinco receptores distintos. bem como uma ampla variedade Célula pós-sináptica de compostos monoamínicos. bem como na periferia. Como de dopamina DOPAC o gradiente de Na+ é mantido pela bomba de Na+/K+-ATPase. Existem duas formas alternativas da proteína D2. requer uma H+ fonte de energia. curta) e D2L (isto é. as As cinco proteínas receptoras diferentes de dopamina pos- propriedades dos receptores de dopamina foram classificadas suem distribuições distintas no cérebro (Fig. A COMT é expressa no cérebro. cada um deles. a COMT é expressa primariamente pelos estrutura típica dos receptores acoplados à proteína G. com sete neurônios. interação com a proteína G. A DA na fenda pode ligar-se Potencial de ação Dopamina tanto a receptores de DA pós-sinápticos quanto a auto-receptores DA de DA pré-sinápticos (ver adiante). que representam variantes de junção alternativas do mesmo gene. o transportador de Transportador de L-aminoácidos aromáticos monoaminas vesicular (VMAT). conforme assinalado no Cap. pelo VMAT ou degradada pela enzima monoamina oxidase (MAO). A dopamina (DA) é sinteti- do SNC. 12. as vesículas de armazenamento de DA fundem- se com a membrana plasmática de modo dependente de Ca2+. tanto o Na+ quanto o Auto-receptor DA Cl são co-transportados com a DA no interior da célula. que se concentra no SNC. O DAT pertence DA à família de bombas de recaptação de catecolaminas. As diferentes funções desempenhadas pelas isoformas zada no citoplasma e transportada em vesículas secretoras pela ação de da MAO são terapeuticamente importantes.3). a inibição da Com estimulação da célula nervosa. que é encontrada em certos vinhos e queijos. onde o neurotransmissor pode estimular receptores dopamínicos pós-sinápticos e MAO-A retarda a degradação de todas as catecolaminas cen. RECEPTORES DE DOPAMINA sua diferença reside na terceira alça citoplasmática. mas não a ligação à dopamina. 12. 9. em geral.5). Receptores de dopamina pós-sinápticos B. (cAMP): a ativação dos receptores de classe D1 leva a um A DA sináptica que não é captada na célula pré-sináptica aumento do cAMP. 12. A maior dopaminérgico ATP H+ ADP de dopamina parte da DA liberada na fenda sináptica é transportada de volta à célula pré-sináptica por uma proteína de 11 domínios transmem.4). que de dopamina (D1 e D5). A ação seqüencial da COMT e da MAO degrada a domínios transmembrana. codificados. Por essa razão. tes levaram à clonagem das proteínas receptoras.3). Originalmente. longa). Existem vários mecanismos para remover a DA sináptica e Neurônio Transportador interromper o sinal produzido pelo neurotransmissor. A inibição seletiva um antiportador de prótons não-seletivo de monoaminas (VMAT). auto-receptores dopamínicos pré-sinápticos. D3 e D4). o transportador de dopamina (DAT). por conseguinte. que é expressa no cérebro. que permite o deslocamento de prótons ao longo do gradiente (para fora da vesícula) enquanto Tirosina efetua o transporte simultâneo de DA para dentro da vesícula. 12. A DA citoplasmática é retransportada para dentro das vesículas secretoras quando combinada com agentes que liberam catecolaminas. teínas receptoras acopladas à proteína G. Fenda qüente na neurotransmissão (pelo VMAT) ou pode ser degradada sináptica pela ação das enzimas monoamina oxidase (MAO) ou catecol- O-metil transferase (COMT) (Fig. D2S (isto é. o DAT acopla a recaptação de VMAT DA dopamina com o co-transporte de Na+ ao longo de seu gradiente MAO de concentração na célula. A DA captada no interior da célula pré-sináptica pode ser reciclada em vesículas para uso subse. enquanto a classe D2 contém três é excretado na urina (Fig. são denominados a dopamina é metilada a 3-metoxitiramina pela COMT e. enquanto da esquizofrenia.8). O HO VIAS CENTRAIS DA DOPAMINA Ácido homovanílico (HVA) Os neurônios dopaminérgicos centrais originam-se. nas sinapses dopaminérgicas. Acredita-se que os receptores D2 desempenhem um papel na celulares dopaminérgicos no mesencéfalo.6 (ver também Fig. e possuem projeções divergen- (excretado na urina) tes. Esses sistemas desempenham um papel elucidada. Os receptores de dopamina mediana com a adeno-hipófise e inibe tonicamente a liberação são expressos. conforme discutido adiante. principalmente completa da via de recompensa. A dopamina é liberada por da função celular. Ocorre do afeto e no reforço positivo (recompensa). Alternativamente. como mostra a Fig. adeno-hipófise. em parte. mais bem alta afinidade por esses receptores (ver adiante). Uma quarta estrutura anatômica.) no hipocampo. Os receptores D3 e D4 estão relacionados aos recep- importante e complexo (que ainda está pouco elucidado) na tores D2 em nível tanto estrutural quanto funcional e também motivação. Os receptores D5 apresentam uma distri. putâmen. sintomas psicóticos. O comprometi- expressão de altos níveis dos receptores D3 no sistema límbico. Sua degeneração resulta em D2 também são expressos em altos níveis nos lactótrofos da doença de Parkinson. a substância negra é assim denominada pela pigmentação negra que resulta do (núcleo caudado e putâmen). A área postrema contém apenas um . Os corpos celulares que contêm DA nos núcleos arquea- A regulação da formação de cAMP constitui a característica do e periventricular do hipotálamo projetam axônios para a que define as classes de receptores de dopamina. A seguir. Podem ser distinguidas três vias principais. O maior trato Fig. visto que muitas medicações antipsicóticas exi. o nucleus accumbens e outras localização dos receptores D2 envolvidos ainda não tenha sido estruturas límbicas. porém os eminência mediana do hipotálamo. onde regulam a secreção de prolactina (ver Cap. em seu conjunto. nas terminações dos neurônios dopaminérgicos. Esses auto-receptores percebem o fluxo excessivo de Aldeído dopamina a partir da sinapse e reduzem o tônus dopaminérgico. em seguida. a um mecanismo distinto que envolve a modulação dos canais de K+ e de Ca2+. denominada área esquizofrenia. embora a notavelmente o córtex cerebral. diminuindo a síntese de DA no neurônio pré-sináptico e redu- (MAO/AD) metiltransferase Dopamina zindo a taxa de descarga neuronal e a liberação de dopamina. O aumento da abertura dos canais de K+ O HO HO resulta em uma maior corrente que hiperpolariza o neurônio. enquanto o efeito inibitório HO OH O NH2 sobre a liberação de DA e a descarga neuronal deve-se. Os receptores DA também são expres- sos em nível pré-sináptico. dois núcleos que. também constitui um alvo remoção reguladas das proteínas do receptor de dopamina da para terapia dopaminérgica. A dopamina de 80% da DA do cérebro. tubérculo olfatório e hipotálamo. sobre a superfície de neurônios de prolactina pelos lactótrofos da hipófise. tegmental ventral (ATV). é estriado. diencéfa. (Ver Cap. A dopamina é metabolizada DA no cérebro é o sistema nigroestriatal. 12. pós-sinápticos. A ATV possui projeções amplamen- te divergentes que inervam muitas áreas do prosencéfalo. mento dessas vias pode estar envolvido no desenvolvimento incluindo o nucleus accumbens e o tubérculo olfatório. 7. neurotransmissão adrenérgica pode levar a uma remissão dos lo e tronco encefálico. o bloqueio da os receptores D4 foram localizados no córtex frontal. até as terminações que inervam ricamente o núcleo caudado e a catecol-O-metiltransferase (COMT) oxida o DOPAC a HVA. bem como no nucleus nérgicos do sistema nigroestriatal estão envolvidos na estimu- accumbens (ver Cap. Como COMT MAO/AD o Ca2+ é necessário para o deslocamento da vesícula sináptica e a sua fusão com a membrana pré-sináptica. HO NH2 cuja maior parte pertence à classe D2. desidrogenase HO Catecol-O. de Ácido diidroxifenilacético 3-Metoxitiramina modo que é necessária uma maior despolarização para atingir (DOPAC) o limiar de descarga. Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica | 169 Neurotransmissor membrana pós-sináptica. 17 para uma discussão mais buição esparsa e são expressos em baixos níveis. atuam como auto-recep- Monoamina oxidase / tores. onde desempenham um papel da decomposição da DA em melanina. em sua maioria. Os receptores de dopamina pré-sinápticos. em áreas distintas do cérebro.3 Metabolismo das catecolaminas. (COMT) Ocorre inibição da síntese de DA através da infra-regulação da atividade TH dependente do cAMP. em sua maior parte. dependendo de sua localização e ligação a esses neurônios na circulação porta que conecta a eminência sistemas de segundos mensageiros. oxidada a HVA pela MAO e AD. o metabólito mais estável da dopamina. a área postrema localizada ses receptores é estreitamente controlada através da inserção e no assoalho do quarto ventrículo. Esse trato projeta-se rostralmente é oxidada ao ácido diidroxifenilacético (DOPAC) pela ação seqüencial das dos corpos celulares na parte compacta da substância negra enzimas monoamina oxidase (MAO) e aldeído desidrogenase (AD). existe uma área de corpos 25). que contém cerca a ácido homovanílico (HVA) através de uma série de reações. Principal metabólito 12. O estriado é assim designado pelo aspecto listrado excretado na urina. Esse sistema é conhecido receptores dopamínicos também podem afetar outros aspectos como via túbero-infundibular. no pensamento orientado para metas. O HVA. 17) e tubérculo olfatório. Os receptores lação do movimento intencional. Medialmente à substância negra. a diminuição dos O OH níveis intracelulares de Ca2+ resulta em liberação diminuída de dopamina. dos tratos de fibras brancas que correm por ele. A diminuição da abertura dos canais de Ca2+ resulta em níveis diminuídos de Ca2+ intracelular. Os neurônios dopami- no controle motor dos núcleos basais. na regulação podem estar envolvidos na patogenia da esquizofrenia. A densidade des. 4 Famílias de receptores de dopamina. trifosfato de inositol. existem as isoformas D2S e D2L (não mostradas). Ambos os receptores D1 e D2 localizam-se no núcleo caudado e putâmen (o estriado). P = putâmen. SN = substância negra. enquanto a família do receptor D2 apresenta uma cauda C-terminal curta e uma longa alça citoplasmática entre as hélices 5 e 6. na tonsila do cerebelo. os receptores D1 são encontrados no córtex cerebral. HIPP = hipocampo. C = núcleo caudado. na área tegmental ventral e no hipocampo. Ao contrário do restante do cérebro. os vasos sangüíneos nos A ocorrência de um distúrbio em qualquer um desses sis- órgãos circunventriculares são fenestrados. Além disso. TC = tonsila do cerebelo. A família do receptor D1 apresenta uma longa cauda C-terminal e uma alça citoplasmática curta entre as hélices 5 e 6 transmembrana.5 Localização dos receptores de dopamina no cérebro. Abreviaturas: ATV = área tegmentar ventral. A área postrema é um dos órgãos circunven. D1 D5 D2 D3 D4 Cx Cx C C nAc P nAc P nAc TC TC TC TO TO TO TO H H H ATV HIPP HIPP SN HIPP SN HIPP Fig. diminuindo os níveis de cAMP e de Ca2+ intracelular e hiperpolarizando a célula. aumentando os níveis de cAMP e de Ca2+ intracelular e ativando a proteinocinase C (PKC). A doença de comunicação entre o sangue e o SNC (isto é. A estimulação da família D1 é excitatória. TO = tubérculo olfatório. que é causada por uma desregulação da neurotrans- ventriculares estão fora da barreira hematoencefálica (BHE)). número modesto de neurônios de dopamina intrínsecos. 12. Parkinson. porém A estimulação dos receptores de DA na área postrema ativa os uma alta densidade de receptores dopamínicos (principalmente centros do vômito do cérebro e constitui uma das causas de da classe D2). diacilglicerol. os órgãos circun. DAG. vômito. é mostrada em azul em corte coronal. Os cinco subtipos de receptores exibem padrões distintos de distribuição no sistema nervoso central. IP3. Os cinco subtipos de receptores de dopamina (D1–D5) podem ser classificados em duas grandes famílias de receptores. no tubérculo olfatório e no hipocampo. no nucleus accumbens. enquanto os receptores D2 estão presentes na substância negra. que também resulta de . Cx = córtex cerebral. 12. No subtipo de receptor D2. mina são utilizados no tratamento da náusea e dos vômitos. H = hipotálamo. Os fármacos que bloqueiam os receptores D2 de dopa- triculares que atuam como quimiorreceptores sangüíneos. e a esquizofrenia.170 | Capítulo Doze Família do Receptor D1 Família do Receptor D2 N N Estrutura esquemática C C Sistemas cAMP (através de Gs) cAMP (através de Gi) de segundos Hidrólise de PIP2 Correntes de K+ mensageiros Mobilização do Ca2+ (através do IP3) Correntes de Ca2+ reguladas por voltagem Ativação da PKC (através do DAG) D1 D5 D2 D3 D4 Estriado Hipocampo Estriado Tubérculo olfatório Córtex frontal Distribuição Neocórtex Hipotálamo Substância negra Nucleus accumbens Medula oblonga no SNC Hipófise Hipotálamo Mesencéfalo Fig. permitindo uma temas dopaminérgicos pode resultar em doença. nAc = nucleus accumbens. missão dopamínica. A localização dos cinco subtipos de receptores de dopamina no cérebro humano. A estimulação da família D2 é inibitória. determinada pela localização dos mRNA dos receptores em regiões correspondentes do cérebro do rato. porém importantes. isto é. sempre é específica de determinado sistema. O estriado (núcleo caudado e putâmen) é o núcleo de 12.7). com freqüência. a via indireta seguinte. Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica | 171 Grande parte do processamento da informação efetuada pelos núcleos basais ocorre no estriado. O Na doença de Parkinson. Naturalmente. a ativação da via indireta desinibe os utilizadas no seu tratamento são discutidas adiante. O estriado também contém várias popula- ções pequenas. Os neurônios são. Como a neurônios do núcleo subtalâmico. de interneurônios. que. por sua vez. como estimulação cerebral profunda nesse local. A via indireta. enquanto a via indireta encontra-se hiperativa. a sua função consiste em auxiliar a Essa previsão foi comprovada diretamente por registros elétri- aprendizagem dos padrões coordenados de movimento e facili. cos feitos em pacientes vivos com doença de Parkinson. Os neurônios que se te o tálamo. Os impulsos corticais para essa estrutura são excitatórios e utilizam o glutamato como transmissor. que. estimulam manipulação farmacológica dos sistemas dopaminérgicos nem neurônios no segmento interno do globo pálido a inibir o tálamo. dos músculos. freqüentemente utilizados no tratamento da doença de sucesso e impulsionando o processo de aprendizagem. O estriado também é o alvo da via nigroestriatal dopaminérgica. o núcleo subtalâmico) deve estar hiperativa. hoje sinalizar quando movimentos desejados são executados com em dia. formada por neurônios estriatais que Fig. incluindo neurônios que liberam acetilcolina. por con. dopaminérgicos na parte compacta da substância negra (Fig. a ativação movimento. A via direta. nas características fundamentais da doença: bradicinesia. são. A dopamina disso. em sua maioria. Dessa maneira. Os neurônios no núcleo subtalâ- mico são neurônios glutamatérgicos excitatórios que se projetam uma neurotransmissão dopamínica anormal. formada por neurônios estriatais que A área postrema contém uma alta densidade de receptores de dopamina. Os neurônios que diretamente para a saída dos núcleos basais. movimento. a via direta estimula o cheias) desempenham papéis na regulação do humor e do comportamento. observa-se uma perda de 95% dos de descarga. o neurônios na necropsia. os núcleos basais formam uma alça reen- trante ao receber impulsos do córtex cerebral. 12. o segmento interno se originam no hipotálamo e projetam-se para a hipófise (seta azul) são do globo pálido. Na verdade. isto é. Parkinson quando a abordagem farmacológica é inadequada. Uma importante dedução feita com base nesse conexão direta com os neurônios motores espinais e. neurônios espinhosos médios. Área postrema Área tegmental ventral O equilíbrio de atividade entre as vias direta e indireta regula Substância negra o movimento. que. A extensão da perda é profunda. segmento externo do globo pálido. Acredita-se que os neurônios dopaminérgicos que se projetam da área tegmental ventral para o sistema límbico e o córtex pré-frontal (setas pretas da via direta desinibe o tálamo. Além tar a execução dos padrões motores aprendidos. com destruição de pelo influxo primário do sistema. Essas duas doenças e as intervenções farmacológicas via em múltiplas etapas. enquanto inibe os neurônios da via indireta que expressam D2. por sua vez. por sua vez. processar essa informação no contexto do influxo dopaminérgico da substância FISIOPATOLOGIA negra e devolver a informação ao córtex através do tálamo. Observe DOPAMINA E O CONTROLE DO MOVIMENTO: que ambos os efeitos promovem o movimento. Os núcleos basais não possuem basais atuam. e a expressam predominantemente receptores D2. são dois desses para o segmento interno do globo pálido. inibe neu- rônios no núcleo subtalâmico. enquanto a parte interna do globo menos 70% dos neurônios quando aparecem pela primeira vez pálido e a parte reticulada da substância negra são os núcleos os sintomas. ou . é possível pre. A destruição desses neurônios resulta núcleo subtalâmico e a parte externa do globo pálido. Estes últimos neurônios inibem tonicamen- tonicamente ativos e inibem a secreção de prolactina. O efeito oposto é observado na doença de Parkinson. São interconectados através de dois internúcleos. Essas células são crivadas com espinhos que recebem impul- sos de axônios corticoestriatais. Esses neurônios espinhosos médios liberam o transmissor inibitório GABA e emitem suas projeções para dois alvos distais. na doença de Parkinson. em particular. modelo é a de que. presença de níveis aumentados de dopamina no estriado tende a ativar neurônios que expressam D1 na via direta. A dopaminérgicos. Os neurônios no estriado são de vários tipos. Em conseqüência dessa exemplos.6 Vias centrais de dopamina. formando a via direta e a via indireta (Fig. tratamentos cirúrgicos voltados para o núcleo subtalâmi- desempenha um papel central na operação desse sistema ao co. envia projeções excitatórias ao projetam da substância negra para o estriado (setas em pontilhado) regulam o córtex que dão início ao movimento. com base nos seus efeitos nos outros sistemas vias leva a diferentes efeitos da estimulação dopaminérgica. porém tem sido útil para desenvolver lação do movimento voluntário e constituem o local da pato. resultando em FISIOLOGIA DAS VIAS NIGROESTRIATAIS redução do movimento. é muito simplificado. projeta-se para o estimulação desses receptores ativa os centros do vômito do cérebro. um estado de deficiência DOENÇA DE PARKINSON de dopamina: a via direta apresenta uma redução de atividade.7). 12. projeta-se se de certo número de núcleos específicos no cérebro. não controlam diretamente os movimentos individuais (e. Os neurônios dopaminérgicos originam- expressam primariamente receptores D1 de dopamina. Em nível anatômico. ver muitos dos efeitos adversos dos fármacos que atuam sobre A expressão diferencial dos receptores D1 e D2 nas duas esses sistemas. ocorre uma perda seletiva de neurônios circuito interno dos núcleos basais é constituído de vários com. a via indireta inibe o movimento. uma compreensão mais profunda do modo pelo qual os núcleos logia na doença de Parkinson. Esses interneurônios parti- Hipotálamo cipam na intercomunicação entre as vias direta e indireta. esse modelo de função dos núcleos basais Os núcleos basais desempenham um papel fundamental na regu. ponentes. processam esses influxos no contexto de influências colinérgicas locais (ACh) e transmitem um efluxo GABAérgico (não ilustrado). tóxico para os neurônios da substância negra. Parkinson.2. o tálamo e o córtex.7 Efeito da doença de Parkinson sobre as vias dopaminérgicas que regulam o movimento. tatado ser o contaminante a 1-metil-4-fenil-1. Embora a sua função não esteja bem elucidada. A seta cinza pontilhada indica uma atividade diminuída causada pela estimulação deficiente. primeiro agente que provoca diretamente doença de Parkinson e Pesquisas recentes estabeleceram que certos fatores gené- à prova cabal de que fatores ambientais podem causar doença de ticos podem causar doença de Parkinson. Em 1983. SNc. Foram implicados tanto fatores ambien. A degeneração dos neurônios dopaminérgicos na substância negra resulta em estimulação deficiente da via direta (que permite o movimento) e inibição insuficiente da via indireta (que inibe o movimento). enquanto a via indireta emite sinais do putâmen para o GPe. Os exemplos mais Parkinson. uma resistência ao muito longo ou em temperatura muito alta. GPi. o STN. de neurotransmissores e na liberação de dopamina no cérebro. Esses indivíduos. segmento interno do globo pálido. não parece existir nenhuma quantidade significante na substância negra na doença de Parkinson ainda não estão de MPTP no meio ambiente comum. desenvolveram repentinamente sintomas parkinsonia. enquanto a seta preta espessa indica aumento de atividade produzido pela inibição insuficiente. A via direta emite sinais do hipotálamo para o GPi. e tremor característico cérebro a MPP+ (1-metil-4-fenil-piridínio). GPe. relacionados a um único lote contaminado de meperidina que essa proteína parece estar envolvida na formação de vesículas tinha sido sintetizada em um laboratório improvisado. Todos os casos foram de Parkinson. O resultado final consiste em escassez de movimento. em primatas não-humanos mostraram que a MPTP é oxidada no brio postural. parte reticulada da substância negra. cleína.3. ACh devido à perda da estimulação de D1 D2 Inibição do movimento Via indireta Influxo dopaminérgico Aumento da atividade. que é seletivamente quando os membros estão em repouso. núcleo subtalâmico. segmento externo do globo pálido. que eram jovens e sadios nos demais bem estudados são famílias com mutações na proteína �-sinu- aspectos. lentidão anormal dos movimentos. Foi cons. o tálamo e o córtex. Putâmen levando a uma redução do movimento Influxo glutamatérgico Via do córtex Putâmen indireta STN GPi GPe D1 Via direta SNc SNr Atividade reduzida. Foram identificados pelo menos quatro outros genes como cau- piridina (MPTP). como exposição a certos pesticidas. que permite a realização de movimento. levando a uma forma autossômica dominante de doença nos graves que responderam à levodopa. e as vias inibitórias. o desenvolvimen. que inibe o movimento. que se forma como impureza na síntese da sa de doença de Parkinson em uma ou mais famílias. STN. 16) levou ao reconhecimento do doença.6-tetraidro. 12. comprometimento do equilí. SNr. Detalhe: Os neurônios das vias tanto direta quanto indireta no putâmen recebem influxos do sistema dopaminérgico nigroestriatal (seta azul pontilhada) e dos sistemas glutamatérgicos corticais (seta azul cheia). Essas des- meperidina quando a sua produção é efetuada por um período cobertas genéticas forneceram indícios importantes na biologia . que predispõe a quedas. A dopamina inibe a via indireta e estimula a via direta. e a própria MPTP não totalmente elucidados. Estudos realizados movimento passivo dos membros. Para neurônios da SNc devido à liberação da motores espinais inibição de D2 Inibição do movimento Fig. podem existir outros fatores ambientais to inesperado de doença de Parkinson em usuários do opióide que tenham um efeito mais sutil sobre o desenvolvimento da sintético meperidina (ver Cap. Apesar das pesqui- Os mecanismos subjacentes à destruição dos neurônios DA sas extensas. constitui o fator etiológico da maioria dos casos de doença de tais quanto influências genéticas. Entretanto. em preto. As vias excitatórias são mostradas em azul. e a via direta. o GPi.172 | Capítulo Doze Normal Atividade equilibrada das vias direta e indireta Córtex Influxo glutamatérgico motor Putâmen do córtex D1 Via direta ACh (permite o movimento) D2 Núcleo caudado Via indireta (inibe o movimento) Influxo dopaminérgico da SNc Via Doença de Parkinson Tálamo direta Via direta inibida e via indireta ativada. parte compacta da substância negra. Duas vias principais nos núcleos da base regulam o movimento: a via indireta. resultando em uma tendenciosidade efetiva que permite o movimento voluntário. rigidez. uma vez no SNC. uma maior fração da levodopa torna-se disponível para o cérebro. Quando a levodopa mentos neuroprotetores e neurorrestauradores. Por conseguinte. 3MT. de modo semelhante. A doença de Parkinson é uma afecção progressiva. pela catecol-O-metiltransferase (COMT) e pela monoamina oxidase A (MAOA. 12. a fração de levodopa periférica disponível para o cérebro. Esse metabolismo diminui consideravelmente a dose efetiva de levodopa disponível para o cérebro e aumenta significativamente os efeitos adversos periféricos do fármaco. Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica | 173 da doença de Parkinson e permitiram o desenvolvimento de níveis de DA no cérebro. DOPAC. e o fármaco apresenta menos efeitos adversos graves na periferia. Esses tratamentos sintomáticos são muito úteis e pode ser comprometida por refeições recentes de proteína (ver podem restaurar a função e a qualidade de vida durante mui. e a sua disponibilidade no SNC subjacente. ela é doença de Parkinson visam. desempenham um papel identificadas até o momento respondem por menos de 5% dos menor. agonistas dos receptores de DA e inibido- Embora essas descobertas genéticas tenham proporcionado um res da degradação de DA. . A perda o precursor imediato da DA. A etiologia da doença de Parkinson na maioria dos pacientes é provavelmente multifatorial. receptores de dopamina na área postrema). dos inibidores da COMT e dos inibidores da MAO B sobre o metabolismo periférico e central da levodopa. a entacapona e a tolcapona aumentam. é rapida- dos neurônios dopaminérgicos começa uma década ou mais mente transportado através da BHE pelo transportador de ami- antes do aparecimento efetivo dos sintomas. Para reforçar evitar as complicações tardias da doença. o caso descrito na introdução no Cap. porém ainda útil. visto que é incapaz de atravessar a BHE. Em geral. e que a maioria dos casos continua sendo de etiologia desconhecida. é necessária uma dose menor de levodopa para obter uma eficácia clínica. ácido diidroxifenilacético. casos. à restauração dos quase sempre administrada em combinação com carbidopa. o que significa dizer que eles a l -DOPA deve competir com outros aminoácidos neutros pelo tratam os sintomas. porém a evolução da doença leva finalmente a uma A levodopa administrada por via oral é rapidamente con- crescente dificuldade no controle desses sintomas. A própria DA não é CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS apropriada. e essa perda con. a DA é metabolizada pela COMT e pela MAO B. noácidos neutros (ver Cap. capazes de é administrada isoladamente. A levodopa (l -DOPA) administrada por via oral é metabolizada nos tecidos periféricos e no trato gastrintestinal (GI) pela l -aminoácido aromático descarboxilase (AADC). não indicada). vertida em dopamina pela AADC no trato gastrintestinal. A carbidopa é um inibidor da AADC que não tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. No interior do cérebro. A meta de dominantemente náusea. os níveis de levodopa disponíveis para o cérebro e reduzir os As intervenções farmacológicas atualmente utilizadas na efeitos adversos do metabolismo periférico da levodopa. disponíveis são sintomáticos. a l -DOPA (levodopa). 7). como agentes anticolinérgicos que modificam a importante assinalar que todas as diferentes causas genéticas função dos interneurônios estriatais. 3-O-metilDOPA. 7). as medicações empregadas modelos de drosófila e camundongos transgênicos. Além disso. Os tratamentos não-dopaminérgicos maior conhecimento da biologia da doença de Parkinson. A l -DOPA é transportada através da barreira hematoencefálica pelo transportador de l -aminoácidos neutros (LNAA) e metabolizada a dopamina (DA) pela AADC. precursores da DA. com contribuições Precursores da Dopamina de fatores tanto genéticos quanto ambientais. tos anos. é disponíveis. Esse algumas manifestações da doença de Parkinson não respondem processo metabólico diminui a quantidade de levodopa capaz bem às medicações atuais. Periferia Cérebro 3-O-MD 3MT Entacapona Tolcapona COMT COMT Tolcapona LNAA AADC L-DOPA L-DOPA DA Selegilina Carbidopa AADC MAOB Rasagilina DA DOPAC Barreira hematoencefálica Fig. 3-O-MD. Entretanto.8 Efeitos da carbidopa. que servem no manejo da doença de Parkinson podem ser divididas em de plataforma para o desenvolvimento de novos tratamentos. em sua maioria. A tolcapona (um inibidor da COMT) e a selegilina e rasagilina (inibidores seletivos da MAOB) aumentam a eficiência do tratamento com levodopa ao inibir o metabolismo da DA no cérebro. A levodopa foi utilizada pela primeira vez no tratamento da doença de Parkinson há mais de 30 anos e continua sendo o tratamento mais efetivo para a doença. 3-metoxitiramina. Quando se administra levodopa em combinação com carbidopa. Todos os tratamentos atualmente convertida em dopamina pela enzima AADC. mas não alteram o processo degenerativo seu transporte através da BHE. a l -DOPA é tinua de modo inexorável. Ao inibir a COMT na periferia. apenas 1 a 3% da dose adminis- retardar ou eliminar a necessidade de tratamento sintomático e trada alcançam o SNC em sua forma inalterada. particularmente o comprometimento de alcançar a barreira hematoencefálica para o seu transporte cognitivo e a demência que caracterizam os estágios avançados no SNC e também aumenta os efeitos adversos periféricos que da doença e que resultam da extensão do processo mórbido do resultam da geração de dopamina na circulação periférica (pre- sistema dopaminérgico para outras áreas do cérebro. devido à ligação dessa dopamina aos grande parte da pesquisa atual consiste em desenvolver trata. Por conseguinte. À medida que o cialmente tratados com outros fármacos geralmente necessita paciente continua tomando levodopa. sonhos vívidos e alucinações. em geral. Infelizmente. Esses períodos sintomas e aumento da mortalidade. à medida que a doença evolui. incluindo seda- mento crônico com levodopa parece produzir adaptações nos ção excessiva. Como troláveis da cabeça e do tronco. que se manifesta por em alguns pacientes. Outra estratégia para aumentar a neurotransmissão dopaminér- embora isso aumente a probabilidade de períodos desligados. Com a evolução da doença. induzidas pela levodopa sejam complexas e pouco elucidadas. Todos os à dose de levodopa. O uso contínuo resulta tanto em tolerân. adversos que resultam do tratamento prolongado com levodopa dência de efeitos adversos periféricos. a eficiência mina (ver adiante). como o pramipexole (D3>D2) e o ropi- sintomas torna-se cada vez mais difícil. receptores DA. 12. neurônios pós-sinápticos no estriado. o tratamento contínuo leva a um A principal limitação ao uso dos agonistas dos receptores de agravamento das discinesias e do fenômeno de intermitência. nirol (D3>D2). permitindo uma redução O declínio previsível de eficácia e o aumento dos efeitos significativa na dose de levodopa e uma diminuição na inci. Estudos recentes sugeriram que pode haver to. A carbidopa aumenta a fração da levodopa administrada (período ligado. Em primeiro lugar. a maioria dos pacientes ini- um estreitamento drástico da janela terapêutica. A carbidopa impede efetiva. Os agonistas da dopamina mais recen- esses efeitos adversos. levaram a discussões sobre o momento apropriado de iniciar o Muitos pacientes com doença de Parkinson apresentam uma tratamento da doença de Parkinson com levodopa e sobre os notável melhora sintomática com a combinação de levodopa e méritos relativos de retardar o uso desse fármaco nos estágios carbidopa. conhecidos como períodos desligados. como não necessitam de ção da doença. pelo menos cia quanto em sensibilização à medicação. o pramipexol nua dos neurônios dopaminérgicos com a evolução da doença e o ropinirol. como classe. Ambos os fármacos podem causar náusea significativa. e a sua administração deve ser iniciada tão logo ções na função motora. indesejáveis. Outras demoras no tratamento com alternando com períodos de movimento normal ou até mesmo levodopa estão associadas a uma taxa reduzida de controle dos discinético. uma variedade de efeitos colaterais cognitivos. iniciais da doença. particularmente os agonistas do receptor de dopa- de Parkinson. que incluem períodos de congelamento outras terapias sejam incapazes de controlar efetivamente os e aumento da rigidez.8). a dopamina consiste na sua tendência a induzir efeitos adversos ponto de que ambos estão quase sempre presentes. Entretanto. Parkinson. Com efei. esses fármacos são utilizados com de armazenar efetivamente a dopamina e também diminui a muito mais freqüência do que os derivados do esporão do cen- capacidade das terminações de dopamina de tamponar as con. sintomas parkinsonianos. acinesia) do transmissor. bidopa) para 10% (com carbidopa). como a bromocriptina por um aumento da dose de levodopa ou da freqüência de doses (agonista D2) e a pergolida (D1 e D2). Os agonistas dos tendência a causar discinesias. Por conseguinte. conhecidos como períodos ligados. Essas adaptações pós-sinápticas alteram a sensi- importante é que. com o decorrer do tempo. discinesia) e baixas (período desligado. todavia. a obtenção de uma melhora sintomática após o início do vantagens no tratamento inicial com fármacos diferentes da tratamento com levodopa é considerada diagnóstica da doença levodopa. particularmente na fase inicial da doença.174 | Capítulo Doze um inibidor da AADC (Fig. permitindo o uso também podem ser controladas inicialmente pelo uso de doses menos freqüente de doses e propiciando uma resposta mais menores de levodopa a intervalos mais freqüentes. a bromocriptina e a pergolida. dopamina na superfície celular e nos eventos de sinalização mente a conversão da levodopa em DA na periferia. teio. Esses estudos . Estudos recentes examinaram o uso do pramipexol e do as concentrações de dopamina nas sinapses estriatais são estrei. ocorrendo nos momentos de concentração agonistas do receptor de dopamina de uso atual apresentam plasmática máxima de levodopa. uniforme às medicações. Os períodos ligados podem ser ini- Agonistas dos Receptores de Dopamina cialmente controlados pelo uso de doses menores da medicação. o trata. possuem várias vantagens. foram todos utilizados com sucesso como O efeito adverso mais profundo da levodopa consiste na sua adjuvantes no tratamento com levodopa. ele necessita de uma maior de tratamento com levodopa em algum momento. tamente reguladas. permanecem efetivos numa de intermitência. À semelhança do fenômeno de liga/desliga ou conversão enzimática pela AADC. As grandes flutuações da concentração de Acreditava-se que. Além disso. tam meias-vidas mais longas que a da levodopa. em conseqüência. as discinesias estão habitualmente associadas fase avançada da evolução da doença de Parkinson. ligados ocorrem. pudessem ter dopa oral induzem alterações na expressão dos receptores de menos tendência a induzir períodos desligados. agravam-se com a evolu. O aspecto pós-receptor. que não são derivados do esporão do centeio. Isso se aplica particularmente aos derivados do Embora as discinesias e as flutuações da função motora esporão do centeio mais antigos. Todos os agonistas da dopamina também podem produzir centrações sinápticas da dopamina. por via oral disponível no SNC de 1-3% (na ausência de car. Esses pacientes desenvolvem flutua. quando uma grande quantidade de dopami- na é liberada no estriado. tes. Esses movimentos aparecem se trata de moléculas não-peptídicas. Em condições normais. plasmáticos de levodopa declinam e podem ser compensados Os derivados do esporão do centeio. acentu- a BHE. ou movimentos rítmicos incon. como os agonistas da dopamina apresen- dopamina produzidas pela administração intermitente de levo. como a carbidopa não é capaz de atravessar bilidade da célula aos níveis sinápticos de dopamina. pouco depois da administração de levodopa/carbidopa. Em segundo lugar. efeitos adversos mais graves do que os da levodopa. e os agonistas não- administradas. essas alternativas podem levar a da levodopa declina. têm menos tendência a produzir esses efeitos de Parkinson resulta numa incapacidade crescente do estriado adversos. edema acredita-se que pelo menos dois fatores possam contribuir para periférico e hipotensão. a destruição contí. o controle desses esporão do centeio. ropinirol como monoterapia inicial para doença de Parkinson. transporte através da BHE. ela não interfere na conversão da levodopa em DA no ando ainda mais as respostas associadas a concentrações altas SNC. gica é utilizar diretamente como alvo o receptor de DA pós- Os períodos desligados tendem a ocorrer quando os níveis sináptico através do uso de agonistas dos receptores de DA. as discinesias meias-vidas mais longas que a da levodopa. Além disso. esses fármacos não com- em pelo menos metade de todos os pacientes dentro de 5 anos petem com a levodopa ou outros aminoácidos neutros pelo seu após o início do fármaco e. A levodopa quantidade do fármaco para produzir uma melhora clinicamente continua sendo o tratamento mais efetivo para a doença de significativa dos sintomas. em geral. Os crité- A tolcapona e a entacapona inibem a COMT e. Essa hipótese surgiu da observação de hepatotoxicidade fatal associada ao uso da tolcapona. Tanto a rasagilina quanto a perda das funções normais. A esquizofrenia é um transtorno do processo mental caracteri- A selegilina é um inibidor da MAO que. A hipótese DA é sustentada por várias outras observa- Farmacologia Não-Dopaminérgica na ções clínicas. a esquizofrenia parece ter uma etiologia multifa- zidos. 12. o triexifenidil e a benztropina são fármacos ína e apomorfina. em doses baixas. visto que ela pode atuar tanto no doença é causada por níveis elevados ou desregulados de neuro- cérebro quanto na periferia (Fig. 13). mas não em todos. Foi dores da COMT podem ser utilizados em combinação com a demonstrado um componente genético da doença. Ambos os fármacos diminuem adolescência e início da segunda década de vida. 36). desenvolvem um estado esquizofreniforme. a esquizofrenia afeta indivíduos no final da distribui-se apenas na periferia. portanto. foi recentemente catatônico. HVA. enquanto a entacapona Tipicamente. que regulam as interações dos na como tratamento inicial da doença de Parkinson. Embora a tolcapona tenha uma vantagem da esquizofrenia é a hipótese da dopamina. que pode causar insônia e confusão. os surgem tardiamente na evolução da doença. a anfe. e ambas podem aumentar a emocional). lipossolúvel que pode atravessar a BHE. a tornam afeta igualmente ambos os sexos. esses sintomas incluem afeto selegilina melhoram a função motora na doença de Parkinson embotado (diminuição na gama ou intensidade de expressão quando utilizadas isoladamente.000 a 150. lugar. são mais efetivos no início dos períodos desligados e as discinesias. No esses agentes anticolinérgicos atuam ao modificar as ações dos momento atual. na nos pacientes com doença de Parkinson. par- no indivíduo idoso. coca- A amantadina. Não interfere no metabolismo peri. que desaparece quando a dose da droga é diminuída. alguns pacientes que fazem uso de substâncias que aumentam os níveis de DA ou que ativam os Doença de Parkinson receptores de dopamina no SNC. que não afetam diretamente as vias dopaminérgicas mas que. O triexifenidil Acredita-se que a desregulação da neurotransmissão dopa- e a benztropina são antagonistas dos receptores muscarínicos minérgica na esquizofrenia ocorre em locais anatômicos espe- . 12. como mente como agente antiviral para reduzir o tempo e a gravidade o tratamento com antipsicóticos que bloqueiam os receptores de das infecções pelo vírus influenza A (ver Cap. Em primeiro lugar. Acredita-se que o níveis diminuídos de DA com uma melhora clínica dos sintomas mecanismo pelo qual a amantadina diminui a discinesia envolve esquizofrênicos. especificamente antagonistas D2. emoção e/ou ativi- da tiramina de origem dietética e de outras aminas simpatico. as alucinações constituem um efeito adverso conhecido do A amantadina foi desenvolvida e comercializada principal. alucinações (percepções anormais. esses sintomas incluem fármaco forma um metabólito potencialmente tóxico. na prática. Acredita-se que em comparação com o tratamento inicial com levodopa. A rasagilina. muitos médicos utilizam agonistas da dopami. o bloqueio dos receptores NMDA excitatórios. um inibidor mais recente da ticularmente auditivas). Nos estudos clínicos condu. porém a taxa carbidopa para estender ainda mais a meia-vida da levodopa e de concordância entre gêmeos idênticos é de apenas 50%. Como o seu mecanismo de ação de 4. segundo a qual a teórica sobre a entacapona. mente em indivíduos mais jovens. cerca mais disponível para o SNC. a entacapona constitui o inibidor da DA. é zado por um ou mais episódios de psicose (comprometimento seletiva para a MAO-B. incluindo anfetaminas. entretanto. pensamento. a amantadina é usada urina e no LCR. Nos Estados Unidos. houve diversos relatos transmissão DA no cérebro. Em segundo entretanto. os inibi. diagnosticados 100.000 novos casos anualmente. do sentido da realidade). alivia vários dos sintomas COMT mais amplamente utilizado. tratamento de pacientes em que o tremor constitui a principal observa-se também um aumento na taxa de efeitos adversos manifestação clínica da doença de Parkinson. Os sintomas esquizofrênicos são divididos em miméticas associadas ao bloqueio não-seletivo da MAO (ver duas amplas categorias. A tolcapona é um agente altamente estão listados no Boxe 12. os períodos desligados associados a níveis plasmáticos dimi. foi constatado que esses inibidores da COMT reduzem torial.8).1. no plasma. são efetivos no tratamento da doença de Parkinson. fala. (diminuição do comportamento orientado para metas).75 milhões de indivíduos sofrem de esquizofrenia. particularmente reta das percepções). com componentes tanto genéticos quanto ambientais. Os inibidores tanto da MAO-B (a isoforma da MAO que predomina no estriado) quanto da COMT têm sido utilizados FISIOPATOLOGIA como adjuvantes da levodopa na prática clínica (Fig. particular. Todavia. conseguinte. O distúrbio o metabolismo periférico da levodopa e. tratamento da levodopa na doença de Parkinson. fala desorganizada e comportamento MAO-B que não forma metabólitos tóxicos. e são difere daquele da carbidopa (que bloqueia a AADC). Diminuem mais o como tratamento inicial para doença de Parkinson retarda o tremor do que a bradicinesia e. DA modifica os níveis do metabólito da DA. Por facilitar a sua entrada no cérebro. conseqüentemente. Os sintomas negativos envolvem a redução ou aprovada nos Estados Unidos. Os pacientes podem manifestar tran- férico das monoaminas pela MAO-A e evita os efeitos tóxicos stornos da percepção. neurônios das vias direta e indireta. portanto. da esquizofrenia em muitos dos pacientes com a doença. dade física. Por empírica de que o tratamento com antagonistas dos receptores conseguinte. os pesquisadores conseguiram correlacionar os no tratamento das discinesias induzidas pela levodopa que níveis diminuídos do metabólito da DA e. rios da American Psychiatric Association para a esquizofrenia inibem a degradação da DA. Por fim. portanto. neurônios colinérgicos estriatais. Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica | 175 mostraram que o uso dos agonistas dos receptores de dopamina e reduzem o tônus colinérgico no SNC. Inibidores do Metabolismo da Dopamina DOPAMINA E TRANSTORNOS DO PENSAMENTO: Uma terceira estratégia que vem sendo utilizada no tratamento ESQUIZOFRENIA da doença de Parkinson envolve a inibição da degradação da DA. O modelo mais comumente citado para explicar a patogenia nuídos de levodopa.8). delírios (crenças distorcidas ou falsas e interpretação incor- tamina. Os sintomas positivos envolvem o Cap. Uma desvantagem da selegilina é o fato de que esse desenvolvimento de funções anormais. alogia (diminuição da fluência da fala) e avolição eficiência do tratamento com levodopa. ) Episódio isolado em remissão parcial. As alterações nos níveis de DA. Delírios episódios de transtorno do humor durante os sintomas da fase 2.1 Critérios para Esquizofrenia. sua duração total foi breve em relação à duração dos 3. particularmente o cia. cuidados consigo mesmo. psicóticas foram excluídos. invasivo do desenvolvimento. afeto embotado. sistemas mesolímbico e mesocortical. retardo psicomotor funcionamento desse sistema. sintomas da negativos proeminentes fase ativa). o diagnóstico adicional de B. se dispõe. poderiam refletir simples- minérgico que se origina na área tegmental ventral e que se mente conseqüências distais de um processo patológico em uma projeta para o nucleus accumbens. 4. no momento atual. incapacidade de alcançar o nível esperado inicial dos sintomas da fase ativa): de realizações interpessoais. Exclusão de transtorno esquizoafetivo e do humor: O transtorno houver sintomas negativos proeminentes esquizoafetivo e o transtorno do humor com características Episódio isolado em remissão completa cíficos do cérebro. Esse modelo foi corroborado de que a hiperatividade mesolímbica é o fator responsável pelos pela observação de que a fenciclidina (PCP) (ver Cap. portanto. planejamento e comportamento motivado. poderia explicar a eficácia dos antagonistas dos receptores de da a hipótese de que o sistema mesocortical pode desempenhar DA na esquizofrenia. medicação) ou a uma condição clínica Nota: Apenas um sintoma do Critério A é necessário se o geral. Como o córtex pré-frontal é responsável pela cos excitatórios formam conexões sinápticas recíprocas. alogia é atribuível aos efeitos fisiológicos diretos de uma substância ou avolição) (por exemplo. especificar se D. líbrio da neurotransmissão glutamatérgica. mudança freqüente de um assunto para outro ou incoerência) períodos ativos e residuais. Sintomas negativos (isto é. embotamento do afeto. a síndrome observada em pacientes apresentando os sinais mais precoces da esquizofre. maníaco ou misto ocorreu simultaneamente durante 1 mês (ou menos quando tratados com sucesso): com os sintomas da fase ativa. especificar a negativos ou por dois ou mais sintomas listados no critério ocorrência de sintomas negativos proeminentes A. Com freqüên- projetam-se para regiões do córtex cerebral. Fala desorganizada (por exemplo. ou se houver duas ou mais vozes conversando entre si. um sintomas positivos da esquizofrenia. alucinações visuais e auditivas. Esse sistema está envolvido no desenvolvi. Uma hipótese envolvendo esse da tonsila do cerebelo e hipocampo e outros componentes do processo de nível proximal sugere a existência de um desequi- sistema límbico. O sistema mesolímbico é um trato dopa. drogas. Contínua (presença de sintomas psicóticos proeminentes durante os sinais do transtorno podem manifestar-se apenas por sintomas todo o período de observação). provoca sintomas semelhan- pela tomografia por emissão de pósitrons (PET) do cérebro de tes aos da esquizofrenia. além disso. pacientes que fazem uso crônico de PCP que consiste em sin- nia. Durante esses períodos prodrômicos ou residuais. conflitantes.176 | Capítulo Doze BOXE 12. delírio for bizarro ou se as alucinações consistirem em uma F. os neurônios dopaminérgicos e os neurônios glutamatérgi- córtex pré-frontal. além disso. Esse período de 6 meses precisa incluir são definidos pelo reaparecimento de sintomas psicóticos pelo menos 1 mês de sintomas (ou menos. desorganização do sistema mesolímbico. como trabalho. C. uma ou mais das principais presença de delírios proeminentes ou alucinações durante pelo áreas de função. Revisão da Quarta Edição A. acadêmicas ou ocupacionais). representando alterações no nível de do pensamento. o estriado ventral. Duração: Os sinais contínuos do transtorno persistem durante Episódica com sintomas residuais interepisódios (os episódios pelo menos 6 meses. de tratamentos úteis para a esqui- Entretanto. Relação com um transtorno invasivo do desenvolvimento: Se voz fazendo comentários rápidos sobre o comportamento ou os houver uma história de transtorno autista ou outro transtorno pensamentos do indivíduo. partes via que ainda não foi descoberta. o que atenção. estão acentuadamente abaixo do nível Classificação da evolução longitudinal (pode ser utilizada apenas atingido antes do início (ou quando o início ocorre na infância depois de transcorrido pelo menos 1 ano após o aparecimento ou na adolescência. Disfunção social/ocupacional: Durante um período significativo esquizofrenia só é estabelecido se também for constatada a de tempo desde o início do transtorno. e alguns aventaram a hipótese importante papel na esquizofrenia. crenças bizarras. retraimento. Sintomas característicos: Dois (ou mais) dos seguintes sintomas. do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais). particularmente nos são necessárias pesquisas adicionais para identificar substâncias . depressivo maior. Comportamento grosseiramente desorganizado ou catatônico E. desempenhando um mento das emoções e memória. as imagens da PET mostram alterações no fluxo sangüíneo tomas psicóticos. ou (2) se tiverem ocorrido 1. Os neurônios dopaminérgicos do e estado de ausência de motivação possui componentes dos sistema mesocortical originam-se na área tegmental ventral e sintomas positivos e negativos da esquizofrenia. Com efeito. não um papel nos sintomas negativos da esquizofrenia. Exclusão de substâncias/condição clínica geral: O transtorno não 5. visto que (1) nenhum episódio cada um deles presente por um período significativo de tempo. especificar se houver sintomas com sucesso) que preencham o Critério A (isto é. Alucinações ativa. Essa hipótese é sustentada antagonista dos receptores NMDA. relações interpessoais ou menos 1 mês (ou menos se forem tratados com sucesso). e muitas delas são mato é o principal transmissor excitatório no cérebro. se forem tratados proeminentes). O gluta- patogenia da esquizofrenia são circunstanciais. e. podendo incluir períodos de sintomas prodrômicos Episódica sem sintomas residuais interepisódicos ou residuais. presentes em uma forma atenuada (por exemplo. 17). Mesmo se essa hipótese for correta. experiências incomuns de percepção. foi formula. todas as evidências que apontam para a DA na zofrenia capazes de atuar nos receptores de glutamato. além disso. Os fármacos utilizados no dos antipsicóticos típicos correlacionam-se diretamente com manejo da psicose são freqüentemente denominados neurolépti. Os pontos representam a constante de dissociação média (média obtida de múltiplos estudos) na dose clinicamente efetiva mais comum.000 Remoxiprida Clozapina Constante de dissociação no receptor D2 (nM) 100 Sulpirida Tioridazina 10 Proclorperazina Clorpromazina Trifluoperazina Olanzapina Moperona Haloperidol Racloprida Flufenazina Butaclamol 1. Os agentes antipsicóticos típi- nismo D2 menos proeminente e.1 1 10 100 1. na sua conotação. Esses efeitos Mecanismo de Ação adversos. isto é. que se manifestam comumente como efeitos adversos do tratamento.) Os antipsicóticos atípicos. negativos da esquizofrenia. possivelmente. eles possuem uma diferença ligeira. Na década de 1960. A linha tracejada representa o melhor ajuste para os dados de todos os antipsicóticos típicos (círculos azuis). Os antipsicóticos podem ainda ser formulada sustenta que os sintomas positivos da esquizofrenia divididos em antipsicóticos típicos. freqüentemente denominados efeitos extrapiramidais. co. Conforme cos ou antipsicóticos.000 Dose do agente antipsicótico (mg/dia) Fig. quando o papel da Embora a base biológica da esquizofrenia permaneça controvertida. com base em observações de CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS sua eficiência na esquizofrenia. Em pelo menos três ordens de magnitude. 12. enfatiza as ações neurológicas do fármaco.9 Potência antipsicótica dos antagonistas dos receptores de dopamina. 12. conforme indicado por constantes de dissocia- empregados como sinônimo. tendem a exigir doses menores para controlar porém importante. rigidez e tre.000 10. esses fármacos possuem efeitos clínicos numa dose mais baixa do que a prevista pelas suas constantes de dissociação. O termo neuroléptico os sintomas psicóticos e aliviar a esquizofrenia. com um perfil Agentes Antipsicóticos Típicos aceitável de efeitos adversos. esses medicamentos podem levar a uma foi elucidada pela primeira vez. porém com pouca compreensão do mecanismo de ação. D2 em todas as vias dopaminérgicas do SNC. ção mais baixas.9. poderia aliviar esses sintomas. Conforme descrito anteriormente. uma hipótese nos pacientes esquizofrênicos. de abolir a psicose e aliviar a desorganização do processo mental mesocorticais. conseqüentemente. os fármacos com maior afinidade pelos receptores D2. Entretanto.01 0. em 1954. e antipsicóticos atípicos.0 Flupentixol Tiotixeno Trifluperidol Droperidol Pimozida Bemperidol 0. Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica | 177 seletivas o suficiente para uso na esquizofrenia. Estudos de ligação por afini- remissão da psicose e permitir a integração do paciente na socie. a capacidade desses fár- diversos fármacos mostram-se efetivos no tratamento da doença. A história dos agentes antipsicóticos típicos remonta à aprova- ção da clorpromazina. resultam do bloqueio dos receptores de DA nos núcleos da base Apesar de os antipsicóticos típicos bloquearem os receptores e consistem nos sintomas parkinsonianos de lentidão. a dose clinicamente efetiva dos antipsicóticos típicos é proporcional à constante de dissociação dos fármacos nos receptores D2. dade conduzidos na década de 1980 demonstraram que tanto a dade. DA no cérebro ficou mais esclarecido. são exceções a essa regra. e o antagonismo dos receptores de dopamina mesolímbicos que constituem uma geração mais nova de fármacos com antago. Essa falta relativa de eficácia no 1.10 Espiroperidol 0. fármacos mais antigos correlacionam-se com a hiperatividade do sistema mesolímbi- com ações proeminentes no receptor D2. macos de bloquear a neurotransmissão dopaminérgica no SNC Quando bem-sucedidos. . com menos cos são relativamente menos efetivos no controle dos sintomas efeitos extrapiramidais. seu mecanismo mor. Embora esses termos sejam freqüentemente ilustrado na Fig. como a clozapina e a remoxiprida (losangos azuis). (Observe que a maior constante de dissociação representa uma menor afinidade de ligação. apenas raramente é que os pacientes retornam eficácia terapêutica quanto os efeitos adversos extrapiramidais totalmente a seu estado pré-mórbido. O termo antipsicótico denota a capacidade desses fármacos de ação como agentes antipsicóticos parece envolver o antago- nismo dos receptores D2 mesolímbicos e. a afinidade desses fármacos pelos receptores D2. Os antipsicóticos típicos são divididos em várias classes S estruturais. caracterizada por catatonia. tardia em cerca de 20% dos pacientes. pode-se ajustar a dose N CF3 clínica para levar em consideração a afinidade de ligação do receptor D2 in vitro. não é surpreendente que os antagonistas dos receptores dopamínicos OH tenham uma ampla gama de efeitos adversos sobre o alvo. como a anos de uso crônico de antipsicóticos típicos. As fenotiazinas piperazina- alta afinidade dos antagonistas pelo receptor D2. Con- O forme assinalado anteriormente.10). como a flufenazina. Conforme ilustrado pela estrutura do haloperidol.10 Estruturas químicas dos antipsicóticos típicos. portanto. são significativamente mais quando utilizados nessa situação. das ações dos antipsicóticos sobre os sistemas dopami.178 | Capítulo Doze tratamento dos sintomas negativos pode estar relacionada com S a hipótese de que os sintomas negativos correlacionam-se com uma hipoatividade dos neurônios mesocorticais. com dois grupos funcionais dopaminérgicos são freqüentemente ineficazes. a maioria dos pacientes em uso adaptações. em virtude da variáveis. que são essenciais para a capacidade se por movimentos estereotipados involuntários e repetitivos do corpo de controlar a temperatura. apresenta grupos laterais aminopropil (R1) e cloreto (R2) substituídos. Entretanto. Acredita-se que a SMN surja. e visto que. A estrutura das son. pelo menos em desenvolvimento de uma afecção conhecida como discinesia parte. a potência dos antipsicóticos típicos é fundamental na determinação do N OH perfil de efeitos adversos dos fármacos. os mais proeminentes desses efeitos são freqüentemente designados como efeitos extrapira. A clorpromazina é o protóti- po das fenotiazinas. todos os antipsicóticos N típicos possuem eficácia clínica semelhante em doses padrões. Em geral. estupor. os agentes dopaminérgicos potentes do que as fenotiazinas alifático-substituídas. os tioxantenos (fenotiazinas cujo nitrogênio no S núcleo de fenotiazina é substituído por um carbono) ou feno- tiazinas funcionalizadas com um derivado piperazina (como a flufenazina). Flufenazina Efeitos Adversos S Os efeitos adversos dos agentes antipsicóticos típicos podem ser divididos em duas amplas categorias: aqueles produzidos por ação antagonista nos receptores D2 de dopamina fora dos C R2 sistemas mesolímbico e mesocortical (efeitos sobre o alvo) e aqueles causados por ação antagonista inespecífica em outros H R1 tipos de receptores (efeitos não-pretendidos para o alvo). 12. das quais as mais proeminentes são as fenotiazinas e as butirofenonas (Fig. A clorpromazina. verifica-se o o haloperidol. porém acredita-se que estejam envolvidas tornam-se supersensibilizados. podem causar recidiva dos sintomas da esquizofrenia. uma azul) são estruturalmente distintas das fenotiazinas e dos tioxantenos. Todavia. Apesar de diferenças na estrutura e na sua afinidade pelo receptor D2. da musculatura facial. porém potencialmente fatal. febre e instabilidade autônoma. braços e tronco. Tendo Esqueleto do tioxanteno em vista a ampla distribuição dos receptores de dopamina. A quarta estrutura representa o esqueleto de um tioxanteno. . enquanto o haloperidol é a butirofenona N Cl mais amplamente utilizada. em que ocorre O efeito adverso mais grave dos antipsicóticos típicos é a substituição do nitrogênio da fenotiazina por um carbono (no boxe azul). O mecanismo exato Depois de algum tempo. as butirofenonas (no boxe denominada síndrome maligna neuroléptica (SMN). substituídas (no boxe azul). Como a estimulação endógena dos receptores D2 de dopamina inibe a via indireta nos núcleos da base. depois de meses típicos que possuem alta afinidade pelos receptores D2. o antago- nismo dos receptores D2 por agentes antipsicóticos típicos pode F desinibir a via indireta e. induzir sintomas parkin- Haloperidol (uma butirofenona) sonianos. visto que não é de esperar que a ação antagonista dos antipsicóticos corrija a N R2 hipoatividade dopaminérgica. Os agentes fenotiazinas baseia-se em um esqueleto comum. síndrome rara. como a clorpromazina. N midais. como a amantadina e agentes anticolinérgicos. Esses sintomas podem ser algumas vezes tratados com fármacos não-dopaminérgicos para a doença de Parkin. 12. o primeiro antipsicótico aprovado. resultando em atividade dopaminérgica excessiva. A SMN de agentes antipsicóticos típicos apresenta uma melhora dos está mais comumente associada aos fármacos antipsicóticos efeitos adversos parkinsonianos. quando os receptores D2 estriatais não é conhecido. as fenotiazinas alifáticas (como a clorpromazina) Clorpromazina são antagonistas menos potentes nos receptores D2 do que as butirofenonas. A síndrome caracteriza- nérgicos no hipotálamo. de modo que a eficiência não seja afetada N pela potência em doses clinicamente úteis. Fig. ocorrem mioglobinemia e morte em cerca de 10% desses casos. Muitos dos efeitos adversos dos R1 antipsicóticos típicos são provavelmente mediados pela ligação Esqueleto da fenotiazina desses fármacos aos receptores D2 nos núcleos da base (via nigroestriatal) e na hipófise. Para todos esses fármacos. dos sintomas parkinsonianos. são administrados em altas doses. e a admi- tipação. sedação e hipotensão postural). risperidona com o haloperidol mostraram que a risperidona é tos adversos mediados pelos receptores D2 de dopamina (isto mais efetiva no combate dos sintomas positivos da esquizofre- é. onde são sintomas da discinesia tardia. Quando a sedação dos anti-histamínicos de ação central. as meias-vidas da maioria dos antipsicóticos típicos a resposta adaptativa nos neurônios estriatais. é lógico que esses agentes interajam pro- ginecomastia e diminuição da libido nos homens. O antagonismo dos receptores D2 aumenta a com aderência precária. são disponí- cas leva a uma reversão lenta da hipersensibilidade adaptativa veis na forma dos ésteres de decanoato. si próprios ou para outros. e a prática comum consiste em um go prazo. Os fármacos de alta potência (cujas doses clínicas são de apenas alguns miligramas) tendem a ter Agentes Antipsicóticos Atípicos menos efeitos adversos sedativos e a causar menos hipotensão postural do que os fármacos com menor potência (isto é.9). Em muitos esquema de uma dose uma vez ao dia. os antipsicóticos provoca efeitos anticolinérgicos. 8). fár. resultando em amenorréia. ramidais. farmacodinâmicos que resultam da ligação inespecífica dos cóticos. em conseqüência. são mais seletivos na sua ação. 13) ou a ação antagonista em típicos são altamente lipofílicos. onde a dopamina inibe tonicamente a secre. Por outro lado. obs. incluindo boca seca. geralmente utilizadas para tratamento crônico. éster de decanoato fornecem uma formulação de ação longa cos sejam causados pela sua ação antagonista nos receptores de que pode ser administrada a cada 3 a 4 semanas. mulações são particularmente úteis no tratamento de pacientes ção de prolactina. efeitos extrapiramidais) e menos efeitos adversos mediados nia e na prevenção de uma recidiva da fase ativa da doença. Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica | 179 A afecção simula a coréia de Huntington. As meias-vidas sonianos podem exacerbar a discinesia tardia. os fár. os antipsicóticos típicos tendem a ser metabolizados tico dos agentes antipsicóticos atípicos. portanto. a sedação pode constituir parte os antipsicóticos típicos de baixa potência tendem a manifestar do espectro desejado de ação do fármaco. Os agentes antiparkin. Foram formu- Farmacocinética. Além disso. pelos receptores muscarínicos e �-adrenérgicos (isto é. Estas últimas são úteis no tratamento de pacientes mo 5-HT2 contribui para o efeito antipsicótico. eminentemente com fármacos antiparkinsonianos que atuam Outros efeitos adversos dos antipsicóticos típicos resultam através de aumento das concentrações sinápticas de dopamina do antagonismo inespecífico dos receptores muscarínicos e �. esse efeito adverso só aparece quando os fármacos firmemente aos receptores D2 e causam menos efeitos extrapi. uma doença caracte. a ziprasidona Essas observações podem ser racionalizadas pelo fato de que e a risperidona. inibem a ação das últimas duas classes de fármacos. efeitos sedativos mais pronunciados do que os agentes de alta Os perfis de efeitos adversos dos antipsicóticos típicos potência. dependem de sua potência. Todos esses fármacos são mais efetivos do os fármacos de alta potência possuem alta afinidade pelos que os antipsicóticos típicos no tratamento dos sintomas nega- receptores D2 e. As formas posológicas de Acredita-se que alguns efeitos adversos dos antipsicóticos típi. esses fármacos têm mais tendência a causar efei. Em geral. ainda não ficou claro como o antagonis- musculares. A administração de as suas cinéticas de eliminação seguem tipicamente um padrão altas doses de antipsicóticos típicos de alta potência pode supri. ela é considerada um efeito adverso. efeitos Os antipsicóticos atípicos produzem sintomas extrapiramidais anticolinérgicos. dificuldade na micção e perda da acomodação (ver nistração de antipsicóticos típicos a pacientes com doença de Cap. Todavia. pode ocorrer agravamento dos sintomas. Metabolismo e Interações ladas três hipóteses principais para explicar essa discrepância. casos. são a clonazina. Por tivos da esquizofrenia. Essas for- dopamina na hipófise. a quetiapina. todavia. ausência de ejaculação. Além disso. comparações diretas da conseguinte. A Medicamentosas hipótese do 5-HT2 sustenta que a ação antagonista no receptor A exemplo de muitos fármacos ativos no SNC. os antipsicóticos típicos de potência mais sicóticos típicos. Além disso. Além disso. a . com conseqüente melhora nos mente lipofílicos são injetados por via intramuscular. os antipsicóticos típi- pode ocorrer sedação. O antagonismo das vias muscarínicas periféricas dopamina (bromocriptina). O antagonismo �-adrenérgico pode causar hipotensão Parkinson freqüentemente leva a um acentuado agravamento ortostática e. Especificamente. 5-HT2. te baixa pelos receptores D2. Dois fármacos. os antipsicóticos típicos de baixa potência não se ligam tão em geral. nos homens. enquanto a sua menor seletividade resulta em efeitos Os antipsicóticos atípicos possuem afinidade relativamen- anticolinérgicos e antiadrenérgicos mais proeminentes. Como se trata de efeitos interfere na função normal durante o uso crônico de antipsi. a interrupção de todas as medicações antipsicóticas típi. os antipsicóticos 5-HT2 de serotonina (ver Cap. (levodopa) ou através da estimulação direta dos receptores de adrenérgico. enquanto as formulações orais são movimentos coreiformes involuntários. ambos os receptores 5-HT2 e D2 é crítica para o efeito antipsicó- filicidade. Entretanto. no antipsicóticos típicos a receptores colinérgicos e adrenérgicos. devido à inibição das vias �-adrenérgicas cos potencializam os efeitos sedativos dos benzodiazepínicos e centrais no sistema de ativação reticular. perfis de efeitos adversos que diferem daqueles dos antip- tico). a lon. Em parte devido a essa lipo. pela FDA são antagonistas de alta afinidade dos receptores macos são formulados como formas posológicas orais ou intra. a olanzapina. sua afinidade pelos receptores D2 não se correlaciona com a sua dose clinicamente efetiva (Fig. que podem representar um perigo para rizada pela destruição dos núcleos da base e. Os denominados antipsicóticos atípicos possuem eficácia e macos que exigem doses altas para produzir um efeito terapêu. mir temporariamente o distúrbio. Esses fármacos alta- dos receptores D2 no estriado. secreção de prolactina. paciente agudamente psicótico. agudamente psicóticos. Os cinco principais antipsicóticos atípicos baixa tendem a causar menos efeitos adversos extrapiramidais. Essa hipótese baseia-se no fígado e a exibir uma alta ligação às proteínas plasmáticas e no achado de que todos os antipsicóticos atípicos aprovados um alto metabolismo de primeira passagem. ao contrário dos antipsicóticos típicos. galactorréia e Como os antipsicóticos típicos são antagonistas nos recep- teste falso-positivo para gravidez em mulheres e resultando em tores dopamínicos. significativamente mais leves do que os antipsicóticos típicos. multifásico e não são estritamente de primeira ordem. Por outro lado. o haloperidol e a flufenazina. e a interrupção de eliminação dos antipsicóticos típicos são erráticas. visto que desses fármacos pode melhorar os sintomas. presumivelmente ao superar em geral. 12. Entretanto. são da ordem de um dia. lentamente hidrolisados e liberados. Além disso. em também diferem. de dissociação rápida da ação dos antipsicóticos atípicos. embora seja um antagonista sero- parece que a sua eficiência clínica pode ser explicada com base toninérgico mais potente. A exemplo dos antipsi. nos receptores D2 e 5-HT2. antagonistas do receptor D4 de dopamina. A doença D + R kas DR kdis D + R de Parkinson. o segundo o qual os níveis desregulados de dopamina no cérebro antagonismo 5-HT2 e D4 exibido por esses fármacos é uma desempenham um papel na fisiopatologia da doença. devido a um risco pequeno. do receptor 5-HT2. e a aumentada para receptores específicos poderá expandir as opções . A fisiopa- iniciação do movimento. de modo que ração freqüente das contagens de leucócitos. Por conseguinte. A eficiên- observação incidental relacionada com a menor potência dos cia dos agentes antipsicóticos atípicos. um antipsicótico atípico que atualmente não está maioria também atua como antagonistas dos receptores D4 de aprovado para uso nos Estados Unidos. Entretanto. De acordo com essa hipótese cos formou a base do modelo de dopamina da esquizofrenia. mina na hipófise. proporcionar um tratamento mais efetivo da doença de co. cóticos típicos de baixa potência.1 kas possibilita o movimento não está estimulada o suficiente. a quetia. �2-adrenérgicos e histamínicos H1 O segundo modelo. Entretanto. Nesta doença. bem como aos que o antagonismo D4 seletivo ou uma combinação de anta. receptores �1-adrenérgicos. Os agentes atípicos interessante em alguns aspectos. típicos. poderão. antipsicóticos falhou. ajudar a restaurar o equilí- nível de dopamina que pode ocorrer no sistema mesolímbico. cos estruturalmente distintos. provoca tremor kdis em repouso e bradicinesia. a representam uma nova modalidade interessante para o trata- incidência relativamente baixa de efeitos adversos mediados mento da esquizofrenia. entretanto. baseia-se no com afinidade relativamente alta. H1 e muscarínicos. a hipótese D4. com menos efeitos adversos. Como a inibição da prolactina é tônica. e cada um A hipótese final sustenta que os antipsicóticos atípicos exi. dessa maneira. Devido às suas taxas de falta de conhecimento acerca de sua etiologia limita o desenvol- dissociação relativamente altas. a eficiência clínica sentar uma maior Kd e menor potência. Seu perfil de efeitos adversos achado de que muitos dos antipsicóticos atípicos também são é previsível com base no seu amplo perfil farmacológico. isto é. Essa observação é compatível com a experiência fármaco de primeira linha. brio entre as vias direta e indireta. isso deve resultar em uma Em particular. e essa extrapiramidais seriam minimizados. os fármacos seriam deslocados por um surto de A esquizofrenia é tratada pela inibição dos receptores de dopamina. ressaltou o fato de que a mecanismo de ação antipsicótica. como o que poderia ocorrer no estriado durante a dopamina em diversos locais no sistema límbico. a afinidade de ligação (Kd) de uma substância é igual � Conclusão e Perspectivas Futuras à relação entre a velocidade de dissociação do receptor (Kdis) e Os tratamentos para a doença de Parkinson e a esquizofrenia a velocidade de associação ao receptor (Kas): modulam a neurotransmissão dopaminérgica no SNC. Conforme assinalado anteriormente. a ziprasidona e a quetiapina também são anta- os antipsicóticos atípicos. como ginecomastia e mais seletivos das classes atuais de fármacos e para uma maior galactorréia. enquanto a via indireta que inibe o movimento encon- Em virtude de suas taxas rápidas de dissociação. devido à sua disso. a via direta que Kd = Equação 12. a administração de clozapina exige uma monito- pina não atua como antagonista do receptor D4. tra-se desinibida. Entretanto. 2. seja pela falta de eficácia ou pelos efeitos 12. Novos Os antipsicóticos atípicos abrangem um conjunto de fárma. conseguinte. visto que apresentam menos efeitos pela prolactina dos antipsicóticos atípicos. Embora esse modelo seja hipótese da dopamina é uma simplificação.180 | Capítulo Doze amissulprida. porém clínica de que os antipsicóticos atípicos exibem relativamente significativo. desses fármacos liga-se a vários outros receptores. Seus perfis bem um perfil mais leve de efeitos adversos. todos esses agentes Parkinson. os antipsicóti. de agranulocitose (cerca de 0. não explica. farmacológicos são apresentados no Resumo Farmacológico. que resulta da degeneração dos neurônios dopa- → → minérgicos que se projetam para o estriado. ciação relativamente rápida do receptor D2. Os futuros progressos no tratamento da doença de Parkinson seria de esperar que os antipsicóticos atípicos interferissem e da esquizofrenia estão direcionados para a produção de agentes nesse processo e causassem sintomas. que afetam a função de antipsicóticos atípicos e não tem nenhuma ligação com o seu vários tipos diferentes de receptores. na medula oblonga e no mesencéfalo (Figs. a hipótese D4 não pode explicar o mecanismo de ação de todos A olanzapina.4 e 12. Por poucos efeitos adversos extrapidamidais. O tratamento farmacológico da doença de cos atípicos ligam-se mais transitoriamente aos receptores D2 Parkinson depende de agentes capazes de aumentar a liberação de dopamina do que os antipsicóticos típicos. Esse modelo sugere A clozapina liga-se aos receptores D1D5. breve. Convém lembrar extrapiramidais e são mais efetivos do que os antipsicóticos que a prolactina é tonicamente inibida pela liberação de dopa. receptores 5-HT2. além disso.5) e não parecem estar envolvidos na regulação do adversos intoleráveis. os efeitos adversos tologia da esquizofrenia não está totalmente elucidada. bloqueia os receptores �1-adre- gonismo D2 e D4 são críticos para o mecanismo de ação dos nérgicos. embora alguns antipsicóticos A risperidona possui propriedades antagonistas combinadas típicos também atuem como antagonistas nos receptores 5-HT2.8% por ano). os fármacos tendem a apre. Isso pode permitir de dopamina ou ativar os receptores de dopamina no núcleo que os antipsicóticos atípicos inibam a liberação tônica de baixo caudado e putâmen e. Conforme descrito no Cap. gonistas combinados dos receptores D2 e 5-HT2. A clozapina tem sido utilizada tera- agentes antipsicóticos atípicos. O fármaco também antagoniza os na sua afinidade pelos receptores D2. Os receptores D4 localizam-se peuticamente em pacientes cujo tratamento com outros agentes no córtex frontal. conforme indicado no Resumo Farmacológi. dos vários agentes antipsicóticos tem fornecido indícios úteis. A clozapina não tem sido utilizada como movimento. De forma semelhan- exibem propriedades antagonistas combinadas nos receptores te. Seus perfis de ligação a receptores particularmente os que se ligam aos receptores D1. agonistas dos receptores de dopamina com maior seletividade. não é um antagonista dopamina. o desenvolvimento de novos antipsicóticos com seletividade D2 de dopamina e nos receptores 5-HT2 de serotonina. a farmacologia dos agentes antipsicóticos típi- seletividade relativamente baixa. vimento racional de fármacos. elucidação da fisiopatologia subjacente desses distúrbios. The functional anatomy of basal antipsicóticos potenciais. que demonstrou aumentar a sobrevida de neurônios Langston JW. Ann Neurol 2006. Young AB.12:366375. (Discussão sobre a base fisiopatológica de agentes Albin RL.49:603615. assim como alguns outros publicados no 349:17381749. Lancet 2004. (Revisão que enfatiza em macacos. Simpson EH. Riemer C.) . Perlmutter J. Por exem. Annu Rev Neurosci ço importante no tratamento da esquizofrenia provavelmente 2006. (Esse parâmetro. NK3 receptor antagonists: the next generation of antipsychotics? Nat Rev Drug Discov 2005. 975. Mueser KT.66:968 em rápida evolução da genética da doença de Parkinson. Neurology 2006. Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica | 181 terapêuticas no tratamento da esquizofrenia.) levar a novas formas terapêuticas para esse transtorno. Mink JW. Pesquisas adicionais sobre o possível papel de um muitos aspectos da doença de Parkinson além das anormalidades déficit de glutamato na fisiopatologia da esquizofrenia poderão motoras.) de Parkinson. The Parkinson�s complex: parkinsonism is just the tip dopaminérgicos in vitro e melhorar os sintomas parkinsonianos of the iceberg. Outro avan. (Discussão do uso clínico de muitos dos fármacos mesmo volume. � Leituras Sugeridas 4:967975.29:229257. et al.) de fármacos mais efetivos. Deep brain stimulation. Nat Rev Genet 2006.363:2063 plo. (Resumo geral da fisiopatologia e do tratamento da esqui- de glutamato poderá complementar ou até mesmo substituir o zofrenia. Reich S.) uso dos antagonistas dos receptores de dopamina. et al.) (GDNF). o desenvolvimento de agonistas seletivos dos receptores 2072. inclusive agentes das evidências da efetividade de vários tratamentos para a doença atípicos. (Revisão abrangente da estimulação cerebral irá resultar da elucidação de modelos para o mecanismo dos profunda. (Um artigo Suchowersky O. Perlmutter JS. Como a doença de Kellendonk C. uma alternativa não-farmacológica para o tratamento antipsicóticos atípicos. Report of the Quality Standards Subcommittee prospects. Meltzer H. N Engl J Med 2003. permitindo o desenvolvimento racional da doença de Parkinson. Uma dessas pesquisas está enfocada no uso de fatores sugere a participação dos receptores D2 no comprometimento tróficos. (Revisão dos conceitos of the American Academy of Neurology. Polan HJ. como o fator neurotrófico derivado de células gliais cognitivo.) ganglia disorders.) Freedman R. Spooren W. Transient and selective Parkinson resulta da morte de neurônios dopaminérgicos. muitos overexpression of dopamine D2 receptors in the striatum causes esforços estão sendo atualmente envidados no desenvolvimento persistent abnormalities in prefrontal cortex functioning. Genetics of Parkinson disease: paradigm shifts and future ce-based review). representa o produto de uma revisão meticulosa prescritos para o tratamento da esquizofrenia.) nosis and prognosis of new onset Parkinson disease (an eviden- Farrer MJ. Neuron de fármacos neuroprotetores capazes de retardar a progressão da 2006. Trends Neurosci 1989. Penney JB. Schizophrenia.7:306318. (Um novo modelo murino de esquizofrenia que doença. McGurk SR. Drug therapy: schizophrenia. Practice parameter: diag- clássico que descreve o conceito de vias diretas e indiretas.59:591596. Resumo Farmacológico Capítulo 12 Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica 182 Efeitos Adversos | Fármaco Aplicações Clínicas Graves e Comuns Contra-Indicações Considerações Terapêuticas PRECURSORES DA DOPAMINA Mecanismo Fornecem o substrato para a síntese aumentada de dopamina. exantema. particularmente em indivíduos mais jovens INIBIDORES DO METABOLISMO DA LEVODOPA OU DA DOPAMINA Mecanismo Inibem a degradação da dopamina no SNC através da inibição da MAO-B (rasagilina e selegilina) ou da COMT (tolcapona). derivados do esporão do centeio. dispepsia. metadona. devido ao risco de B. com a evolução da doença. em seguida. como o pramipexol (D3>D2) e o ropinirol (D3>D2). cardiopatia. História de melanoma A levodopa. discinesia. devido ao risco de hipertensão ou hipotensão graves. pramipexol e o ropinirol. hipotensão Uso concomitante de outras medicações sedativas Os agonistas da dopamina apresentam meias-vidas mais longas que a Ropinirol Síndrome das pernas ortostática da levodopa. inibem a degradação da levodopa pela COMT na periferia (entacapona e tolcapona) Rasagilina Doença de Parkinson Bloqueio de Uso concomitante de ciclobenzaprina. e os agonistas não-derivados do esporão do centeio. erva-de-são. artralgia. perda de peso. transtorno Os efeitos cognitivos podem incluir sedação excessiva. como tratamento inicial para doença de Parkinson retarda o início dos períodos desligados e das discinesias. sonhos vívidos dos sonhos. permitindo o uso de doses menos freqüentes inquietas (ropinirol) Movimentos Os agonistas da dopamina não derivados do esporão do centeio. 25 Pergolida Pramipexol Doença de Parkinson Discinesia. inibe a MAO-A. possui baixa hipotensão ortostática. descarboxilada à dopamina pela enzima L-aminoácido aromático descarboxilase (AADC) Levodopa Doença de Parkinson Discinesia. é quase sempre administrada em Capítulo Doze Perda do apetite. por conseguinte. astenia. produzem menos efeitos adversos do que os sonolência. A selegilina em baixas doses é seletiva para a MAO-B. ativando-os Bromocriptina Ver Resumo Farmacológico: Cap. mirtazapina. Uso concomitante de outros inibidores da monoamina oxidase A rasagilina não forma metabólitos tóxicos insônia (selegilina). hiperpirexia maligna ou coma idoso) cefaléia. Uso concomitante de meperidina. quando administrada isoladamente. bem como a MAO- gastrintestinal Uso concomitante de dextrometorfano. um inibidor da DOPA descarboxilase náusea. vômitos O uso contínuo da levodopa resulta em tolerância e sensibilização. a bromocriptina e a pergolida alucinações. tontura. que pode resultar em insônia e confusão (particularmente no indivíduo tramadol. a levodopa é transportada através da barreira hematoencefálica pelo transportador de aminoácidos neutros e. (IMAO) ou de aminas simpaticomiméticas. em doses mais altas. associação com carbidopa. psicose A selegilina forma o metabólito potencialmente tóxico anfetamina. devido a seu metabolismo periférico transtorno psicótico Uso concomitante de inibidores da MAO à dopamina. os pacientes apresentam períodos de maior rigidez alternando com períodos de movimento normal ou discinético As discinesias são quase ubíquas dentro de 5 anos após o início da levodopa. e alucinações amnésia Alguns estudos sugerem que o uso de agonistas da dopamina. hemorragia joão no estriado. que predomina Selegilina ramo. como a bromocriptina (agonista D2) e a pergolida (D1 e D2). ligam-se diretamente aos receptores de dopamina pós-sinápticos. o extrapiramidais. devido ao risco de Tanto a rasagilina quanto a selegilina melhoram a função motora confusão (selegilina) reações hipersensíveis graves quando utilizadas isoladamente e podem aumentar a eficiência da Uso concomitante de cocaína ou de anestesia local contendo levodopa vasoconstritores simpaticomiméticos Cirurgia eletiva exigindo anestesia geral Feocromocitoma . o tratamento contínuo com levodopa leva a um agravamento das discinesias e do fenômeno de intermitência AGONISTAS DOS RECEPTORES DE DOPAMINA Mecanismo Os derivados do esporão do centeio. com riscos associados de toxicidade Hipotensão ortostática. mais do que da levodopa. propoxifeno. Glaucoma de ângulo estreito disponibilidade no SNC. estupor. tioxantenos Clorpromazina (cloropromazina. plasmática da levodopa. de hepatotoxicidade com o uso da tolcapona A entacapona é o inibidor da COMT mais amplamente utilizado OUTROS MEDICAMENTOS ANTIPARKINSONIANOS Mecanismo Acredita-se que o mecanismo terapêutico da amantadina no tratamento da doença de Parkinson esteja relacionado com o antagonismo dos receptores NMDA excitatórios. possivelmente. retenção urinária indivíduo idoso AGENTES ANTIPSICÓTICOS Mecanismo Antagonizam os receptores D2 mesolímbicos e. que reduzem o tônus colinérgico no SNC ao modificar as ações dos interneurônios colinérgicos estriatais Amantadina Doença de Parkinson Síndrome maligna neuroléptica. em alguns estudos clínicos. o triexifenidil e a benztropina são antagonistas dos receptores muscarínicos. os efeitos adversos são provavelmente mediados pela sua ligação aos receptores D2 nos núcleos da base (via nigroestriatal) e na hipófise Fenotiazinas e Transtorno psicótico Sintomas parkinsonianos. síndrome Mielossupressão Em geral. nervosismo. Podem agravar a demência e o comprometimento cognitivo no náusea. mesocorticais. hipotensão ortostática. discinesia tardia prolongamento do intervalo QT (contra-indicação para os fármacos de alta potência tendem a apresentar menos Flufenazina (caracterizada por movimentos a tioridazina e a mesoridazina) efeitos sedativos e a causar menos hipotensão postural do Tiotixeno estereotipados involuntários e Doença de Parkinson que os fármacos com potência mais baixa. insuficiência Hepatopatia (contra-indicação para a tolcapona) distribui-se apenas na periferia hepática fulminante (tolcapona). os Trifluoperazina repetitivos da musculatura facial. são efetivos no tratamento de psicose. distonia. sedação doença de Parkinson leva freqüentemente a um acentuado Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica agravamento dos sintomas parkinsonianos Os antipsicóticos típicos potencializam os efeitos sedativos dos | benzodiazepínicos e dos anti-histamínicos de ação central (Continua) 183 . História de rabdomiólise ou hiperpirexia relacionada A tolcapona é um agente altamente lipossolúvel que pode Entacapona hipotensão ortostática (tolcapona). nos pacientes com doença de Parkinson. Hipersensibilidade à amantadina A amantadina foi desenvolvida como agente antiviral para Influenza A exacerbação do transtorno mental reduzir a duração e a gravidade das infecções pelo vírus Insônia. Administração concomitante de fármacos que A potência dos antipsicóticos típicos é fundamental na Mesoridazina mioglobinemia e. as fenotiazinas alifáticas são antagonistas menos derivados: Náusea e vômitos maligna neuroléptica (caracterizada Depressão tóxica grave do sistema nervoso central ou potentes dos receptores D2 do que as butirofenonas. porém fatal. febre e estado comatoso ou fenotiazinas funcionalizadas com um derivado piperazina Tioridazina perfenazina) instabilidade autônoma. com a tolcapona atravessar a barreira hematoencefálica. alucinações. constipação. livedo pela levodopa que surgem tardiamente na evolução da doença reticular Pode exacerbar o transtorno mental em pacientes com transtorno psiquiátrico ou problemas de abuso de substâncias Triexifenidil Doença de Parkinson Glaucoma de ângulo fechado. tontura. seca. Perfenazina morte). prolongam o intervalo QT ou pacientes com determinação do perfil de efeitos adversos dos fármacos. amantadina é utilizada no tratamento das discinesias induzidas edema periférico. xerostomia. Os inibidores da COMT podem ser utilizados em combinação rabdomiólise (tolcapona) com a carbidopa para aumentar ainda mais a meia-vida Dispepsia. Glaucoma de ângulo estreito O triexifenidil e a benztropina diminuem o tremor mais do Benztropina aumento da pressão intra-ocular. administrada por via intramuscular a cada 3 a 4 semanas hipotensão ortostática. alucinações. foi transtorno do sono constatado que os inibidores da COMT reduzem os períodos desligados que estão associados a uma redução dos níveis plasmáticos de levodopa Foi relatada a ocorrência rara. transtorno dos sonhos. por outro lado. hiperpirexia (benztropina). além disso.Tolcapona Doença de Parkinson Discinesia. potencialmente. portanto. influenza A. dispepsia. a agitação. antipsicóticos típicos de potência mais baixa tendem a causar Clorprotixeno braços e tronco) menos efeitos extrapiramidais Sintomas anticolinérgicos (boca A flufenazina está disponível na forma de éster de decanoato. incapacidade A administração de antipsicóticos típicos a pacientes com de ejaculação. por catatonia. enquanto a entacapona hiperpirexia (tolcapona). Indivíduos com menos de 3 anos de idade que a bradicinesia e. visão turva. retenção urinária). Discinesias tardias (contra-indicação para o pacientes nos quais o tremor constitui a principal manifestação íleo paralítico (benztropina) triexifenidil) clínica da doença de Parkinson Tontura. clorpromazina ou droperidol Uso concomitante de esparfloxacino. 5-HT2. tioridazina. 5-HT2. tacrolimo. devido ao risco pequeno. Distúrbios mieloproliferativos agranulocitose ganho de peso A clozapina liga-se aos receptores D1D5. porém significativo. essa Capítulo Doze Náusea e vômitos. H1. Hipersensibilidade à risperidona Os antipsicóticos atípicos são mais efetivos do que os Transtorno bipolar prolongamento QT antipsicóticos típicos no tratamento dos sintomas negativos Sintomas anticolinérgicos (boca da esquizofrenia seca. intervalo QT prolongado Doença de Parkinson muscular e efeitos de incoordenação Loxapina (pimozida) Contra-indicações exclusivas da pimozida: A pimozida possui antagonismo mais específico dos receptores Molindona Sintomas anticolinérgicos. a clozapina e a olanzapina também são antagonistas do receptor D4 de dopamina Risperidona Transtornos psicóticos Sintomas extrapiramidais leves. sedação. sertralina ou antibióticos macrolídios Administração concomitante com fármacos que produzem prolongamento QT e inibidores da 3A4 do citocromo P450 (zileutona. sedação. mesocorticais. de Sintomas anticolinérgicos. 5-HT2. retenção urinária). mesilato de dolasetrona. H1 Clozapina Esquizofrenia refratária a Sintomas extrapiramidais leves. halofantrina. ganho de peso significativamente mais leves do que os antipsicóticos típicos A risperidona liga-se aos receptores D2. �1. metilfenidato ou de dopamina e menos atividade bloqueadora dos receptores Pimozida anfetaminas. �1. mesoridazina. outros antiarrítmicos de classe Ia e III. discinesia por fármaco de ativação reticular ascendente na ausência de relaxamento típicos: (pimozida) tardia. sotalol. resultando fônicos em menor potencial de induzir sedação e hipotensão Uso concomitante de dofetilida. fluvoxamina) História de arritmias cardíacas AGENTES ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Mecanismo Propriedades antagonistas combinadas dos receptores D2 de dopamina e 5-HT2 de serotonina. H1. os efeitos adversos são provavelmente mediados pela sua ligação aos receptores D2 nos núcleos da base (via nigroestriatal) e na hipófise Butirofenonas: Psicoses (haloperidol) Iguais aos das fenotiazinas Doença de Parkinson O haloperidol é a butirofenona mais amplamente utilizada Haloperidol Síndrome de Tourette Depressão tóxica grave do sistema nervoso central ou O haloperidol está disponível na forma de éster de decanoato. gatifloxacino. síndrome Estados comatosos ou de depressão grave induzida A molindona exerce seu efeito antipsicótico sobre o sistema antipsicóticos Síndrome de Tourette maligna neuroléptica. sedação Uso concomitante de pemolina. probucol. �1. ziprasidona.Resumo Farmacológico Capítulo 12 Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica (Continuação) 184 Efeitos Adversos | Fármaco Aplicações Clínicas Graves e Comuns Contra-Indicações Considerações Terapêuticas AGENTES ANTIPSICÓTICOS Mecanismo Antagonizam os receptores D2 mesolímbicos e. muscarínicos Olanzapina Transtornos psicóticos Sintomas extrapiramidais leves Hipersensibilidade à olanzapina A olanzapina liga-se aos receptores D1D4. �2. formulação é útil no tratamento de pacientes com aderência adjuvante da anestesia precária ao tratamento (droperidol) Outros Transtornos psicóticos Sintomas parkinsonianos. obstipação. pentamidina. Transtorno bipolar Sintomas anticolinérgicos. quinidina. Os antipsicóticos atípicos produzem sintomas extrapiramidais sedação. História de agranulocitose induzida por clozapina ou A clozapina não tem sido utilizada como agente de primeira outros antipsicóticos agranulocitose granulocitopenia grave linha. Droperidol (haloperidol) estado comatoso administrado por via intramuscular a cada 3 a 4 semanas. possivelmente. M1M5 ganho de peso . mefloquina. moxifloxacino. que podem causar tiques motores e �-adrenérgicos de que outros agentes neurolépticos. trióxido de arsênico. acetato de levometadil. A ziprasidona liga-se aos receptores D2. esparfloxacino. pentamidina. tacrolimo ou tioridazina História de prolongamento de QT. ganho de peso prolongamento QT Uso concomitante de mesoridazina. �1. pimozida. Ia e III ou outros fármacos que causam sedação. D2. Transtorno bipolar �2. �1. antiarrítmicos da classe Sintomas anticolinérgicos. prolongamento QT clorpromazina. probucol.Quetiapina Transtornos psicóticos Iguais aos da olanzapina Hipersensibilidade à quetiapina A quetiapina liga-se aos receptores D1. 5-HT2. 5-HT1. H1 Transtorno bipolar leves. H1 Ziprasidona Transtornos psicóticos Sintomas extrapiramidais Uso concomitante de trióxido de arsênico. moxifloxacino. sotalol. 5-HT2. 5-HT1. incluindo síndrome congênita do QT longo Arritmias cardíacas Infarto do miocárdio agudo recente Insuficiência cardíaca não-compensada Aripiprazol Transtornos psicóticos Iguais aos da risperidona Hipersensibilidade ao aripiprazol O aripiprazol é um agonista parcial D2 e 5-HT1A e um Transtorno bipolar antagonista 5-HT2A Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica | 185 .
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