USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOSFarmacología clínica de los antibióticos. Farmacocinética y Farmacodinamia Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile. La Farmacología Clínica de los antibióticos integra el conocimiento que el médico debe tener acerca de la composición del antibiótico, su origen, propiedades físico - químicas, efectos bioquímico–fisiológicos, mecanismos de acción del antibiótico, mecanismos de resistencia, liberación, absorción, distribución, metabolismo, y eliminación del antibiótico. En este módulo, describiremos los procesos farmacocinéticos y farmacodinámicos que un antimicrobiano realiza en un huésped determinado. FARMACOCINÉTICA DE LOS ANTIBIÓTICOS. Es la parte de la farmacología clínica que se ocupa de los procesos de disposición de un fármaco cuando éste se administra a un huésped, ya que describe la disposición de un fármaco en términos cuantitativos y con referencia al tiempo. Ver Figura No. 1 Figura 1. Parámetros farmacocinéticos de los antibióticos. 10 USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS Se han descrito dos modelos para describir y caracterizar la farmacocinética de un antibiótico dependiendo del modelo conceptual. 1. Modelo Basado en la Fisiología. Este modelo de reciente descripción, se basa en compartimentos fisiológicos o anatómicos reales, es decir en cada uno de los órganos o tejidos del cuerpo y su circulación arterial. En estas circunstancias para poder calcular la concentración de un antibiótico en un tejido determinado, debemos considerar la velocidad del flujo sanguíneo, su volumen, la velocidad con que se procesa el antibiótico, las constantes de transferencia de masa y las constantes de fijación proteica tejido. Un ejemplo real de este modelo es determinar la concentración de un antibiótico en el tejido óseo de la osteomielitis de un pie diabético, en un anciano con angiopatía diabética e hipoalbuminemia por nefropatía. 2. Modelo Basado en Compartimentos. En este modelo se considera al ser humano como una colección de uno o tres compartimentos matemáticos. Cuando un fármaco se distribuye por todo el cuerpo , es posible utilizar el modelo de un compartimento único para explicar la disposición del mismo. Así como, es muy útil para predecir las concentraciones de un fármaco que pueden obtenerse en diferentes momentos de tiempo durante un período determinado. En fin, la farmacocinética de un antibiótico comprende la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de un antimicrobiano. En este proceso se definen términos como: biodisponibilidad, fijación proteica, volumen de distribu- ción, aclaramiento, excreción, etc. Absorción. Cuando un antimicrobiano se administra por vía extravascular, para que ejerza su acción sistémica tiene que absorberse una vez que sus componentes hayan sido liberados a nivel intestinal, intramuscular, tópico, intravaginal o intrarectal. En estos sitios se produce un mecanismo de difusión pasiva del antimicrobiano, el cual se halla regulado por: 1. Gradientes de concentración a cada lado de las membranas biológicas. 2. Liposolubilidad del Antibiótico. 3. Grado de Ionización (pKa). 4. Tamaño de la molécula del antimicrobiano. 5. Tamaño de la superficie de absorción. 6. Acidez del medio (pH) 7. Tiempo de contacto. Biodisponibilidad. La Biodisponibilidad de un antibiótico alude a la fracción de una dosis administrada (a excepción de la vía intravenosa) que llega a la circulación sistémica. Se la expresa como un porcentaje (1100%) o como una fracción (0 –1). El llamado fenómeno del Primer Paso, mediante el cual una parte del antibiótico se metaboliza en el hígado luego de su ingreso a la vena porta ( absorción intestinal) disminuye notoriamente la biodisponibilidad de los antibióticos administrados por vía oral. Favor ver la Tabla 2 en el Módulo 1, (pag 12) en donde se describe la biodisponibilidad de algunos antibióticos administrados por vía oral. En resumen, debemos añadir que existen factores que modifican la biodisponibilida del antibiótico dependi11 USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS entes del fármaco como: su liposolubilidad, pKa, tamaño de la molécula, porcentaje de transformación hepática y forma farmacéutica; y factores dependientes del paciente como: pH, motilidad, vaciamiento y perfusión gastrointestinal, presencia de alimentos u otros fármacos, variaciones genéticas en el metabolismo y hasta factores sicológicos. Fijación Proteica. Desde el momento en que el antibiótico ingresa a la circulación sistémica, una fracción del mismo se halla ligada a las proteinas séricas, en especial a la albúmina humana. En consecuencia es la fracción no ligada, fármaco libre, la que pasa fuera del espacio intravascular hacia el espacio intersticial de los tejidos de la economía donde ejerce su acción. En consecuencia, la fijación proteica, es un determinante importante a tomar en cuenta en la distribución de los antibióticos a los tejidos y que tiene una gran variabilidad en pacientes con hipoalbuminemia como desnutridos, nefrópatas y ancianos. Solamente cuando los antibióticos exceden a una fijación proteica > del 80% puede tener significación clínica ante la presencia de hipoalbuminemia. Los porcentajes de fijación proteica son muy variables para cada antibiótico. Ver Figura No. 2. Vida Media La vida media de un antibiótico ( t1/2) , se define como el tiempo que se requiere para que la concentración plasmática del Figura 2. Fijación proteica (%) de algunos antibióticos 12 USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS mismo disminuya en un 50% luego de obtenido su equilibrio. Mas no debemos olvidar que en el caso de los antibióticos, no es solo la vida media de los mismos la que determina su intervalo de administración. Sino otros factores añadidos de carácter farmacodinámico como el nivel del antibiótico sobre la CIM, el Area Bajo la Curva, efecto post-antibiótico, etc, que los veremos más adelante. Distribución Es uno de los procesos farmacocinéticos mediante el cual un antibiótico se incorpora desde el espacio intravascular a los diferentes órganos, tejidos y células de la economía. Estos procesos son de carácter reversible y se los realiza entre diferentes compartimentos corporales. La distribución del antibiótico depende de sus características propias, del régimen de dosificación y de la situación fisiopatológica del huésped. El parámetro cuantitativo que define las característica de distribución de un antibiótico es el Volumen aparente de Distribución (VD); en términos generales sus valores se hallan en relación directa a la distribución dentro de los tejidos y la células. Ver Tabla No 1. Metabolismo. Es el proceso por el cual un antibiótico introducido al organismo es afectado por enzimas específicas para alterar la estructura química original y modificar el comportamiento farmacológico en el orden cuantitativo, cualitativo o ambos. Se realiza fundamentalmente en el sistema enzimático del tejido hepático. Los procesos se ejecutan en dos tipos de espacios: microsomal y no microsomal. a. Biotransformación Microsomal. Se realiza en los microsomas hepáticos com- Antibióticos Penicilinas Penicilina Ampicilina Amoxicilina Piperacilina Cefalosporinas Cefalexina Cefapirina Cefaclor Cefazolina Cefadroxilo Cefuroxima Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima Cefepima Quinolonas Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino Carbapenémicos Imipenem Meropenem Ertapenem Monobactámicos Aztreonam Glucopéptidos Teicoplanina Vancomicina Macrólidos Eritromicina Claritromicina Azitromicina Tetraciclinas Doxiciclina Tetraciclina Lincosamidas Clindamicina Nitroimidazoles Ornidazol Metronidazol Tuberculostáticos Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Anfenicoles Cloranfenicol Volumen de Distribución ( L/Kg) 0.30 0,7-0,31 0,25-0,42 0,13-023 0,18-0,25 0,20 0,24-0,36 0,13 0,31 0,13-0,20 0,25 0.12 0,21-0,28 0,22 2-3 1,4 3 0,20 0,20 0,20 0,11-0,21 0,8-1,6 0,47-0,84 0.72 3,5 23 0,7 1,3-1,6 0,6-1,2 0,9 0,6-0,8 0,6 0,9 0,54-0,74 1,6 0,5-2 Tabla 1. Volumen de Distribución de los antibióticos. 13 USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS puestos de fragmentos de retículo endoplasmático liso de las células hepáticas donde existen complejos enzimátícos, de los cuales la Monooxigenasa del Citocromo P450 (CYP) constituye la oxidasa terminal de la cadena de transferencia de electrones para las reacciones de oxidación. Las enzimas CYP son de tres tipos CYP1, CYP2 y CYP3 y catalizan la transformación hepática del mayor número de fármacos conocidos. Las CYP contienen 50 miembros que se agrupan en 17 familias cuyo origen genético y locus cromosómico se hallan plenamente identificados. b. Biotransformación No Microsomal. Ocurre aparte del hígado, en el plasma, otros tejidos y dentro de las células a nivel mitocondrial. En resumen, la biotransformación de los antibióticos ocurre mediante dos tipos de reacciones: 1.Reacciones de Fase I o de funcionalización. Son de tres tipos: oxidación, reducción e hidrólisis. 2.Reacciones de Fase II o de biosíntesis o conjugación. Los fármacos se acoplan a un sustrato endógeno: glucoronato, acetato, sulfato o un aminoácido. Eliminación. Los antibióticos que se administran para el tratamiento de las enfermedades infecciosas son eliminados de la economía de manera inalterada, transformados en metabolitos activos o inactivos y talvez en productos tóxicos. La excreción de los fármacos se lo hace por muchos órganos: hígado a través de la bilis (ceftriaxona), intestinal a través de las heces (azitromicina), a través de la saliva, fluidos genitales, leche materna y fundamentalmente por el riñón a través de la orina. Ver Tabla No 2. La excreción renal es la vía principal de eliminación de la mayoría de los antibióticos. Los tres mecanismo mediante los cuales se excretan los antibióticos son: a) Filtración Glomerular; b) Resorción Tubular; y c) Secreción Tubular. El Clearance Renal o Aclaración Renal medido como Clearance de Creatinina ( CL cr) es el indicador principal para determinar la eliminación de los antibióticos a nivel renal. Cuando tenemos un deterioro de la función renal, debemos corregir el régimen de dosificación del antibiótico mediante tres métodos: 1.Variación de Intervalos. En la que se administra la misma dosis con función renal normal, incrementándose el intervalo de tiempo de la misma. 2.Variación de Dosis. En la que se Antibiótico Penicilina G Oxacilina Amoxicilia Ampicilina Cefazolina Cefalexina Cefadroxilo Ceftriaxona Cefepima Moxifloxacino Ciprofloxacino Aminoglucósidos Claritromicina Clindamicina Doxiciclina Rifampicina Pirazinamida Excreción Biliar (%)* 500 25 100 - 3000 100 - 3000 29 – 300 216 22 200-500 5 10-14 4 10-60 250-300 250-300 200-3200 10000 10000 Concentración Pico en Bilis / Concentración Pico Sérica X 100 Tabla 2. Antibióticos con importante excreción biliar. 14 USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS administra el antibiótico a intervalos similares con función renal normal, disminuyendo la dosis de mantenimiento. 3.Dosis e intervalos variables. En el que se administra una dosis de mantenimiento igual a la mitad de la dosis de inicio, siendo el intervalo de la dosificación igual a la semivida de eliminación en el paciente con insuficiencia renal. FARMACODINAMIA DE LOS ANTIBIÓTICOS La farmacodinamia o farmacodinámica, se define como el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción. La farmacodinamia de los antibióticos se relaciona con las concentraciones del antimicrobiano en el trascurso del tiempo, así como de sus efectos en contra de los gérmenes bacterianos ( bactericida o bacteriostático) en el sitio de la infección y de sus efectos tóxicos . Esta parte de la farmacología clínica tiene sus particularidades en la terapéutica antimicrobiana, ya que interrelaciona el efecto de un fármaco en relación al huésped frente a un tercer actor – objetivo de la terapia- que es la bacteria. En la Figura No 3. podemos apreciar las constantes farmacodinámicas que nos permiten entender el significado de los parámetros predictores de la eficacia clínica en el tratamiento antimicrobiano. Se han definido tres parámetros farmacodinámicos como predictores de eficacia clínica: 1. Concentración Máxima / CIM. Bajo este parámetro la muerte bacteriana es Figura 3. Parámetros farmacodinámicos de los antibióticos. 15 USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS dependiente de la concentración. Con este principio se puede predecir el efecto de los aminoglucósidos y las quinolonas. 2. Area Bajo la Curva / CIM. En este parámetro se combina la Concentración Máxima y la exposición prolongada del antibiótico sobre la CIM. Con este principio se han establecido modelos matemático que predicen la eficacia clínica fundamentalmente de las nuevas fluoroquinolonas 3. Tiempo > CIM. Bajo este parámetro la muerte bacteriana es dependiente del tiempo en el cual el antimicrobiano se halla sobre la CIM. Con este modelo funcionan todo los betalactámicos y los glucopéptidos. Efecto Post-Antibiótico (EPA). Es la supresión persistente del crecimiento bacteriano después de un a corta exposición de la bacteria a un agente antimicrobiano. Este es un fenómeno que se ha visto fundamentalmente en los aminoglucósidos, fluoroquinolonas, tetraciclinas, clindamicina y rifampicina. Los betalactámicos tienen un EPA en contra de los cocos gram Positivos, en tanto que es muy corto o nulo hacia los bacilos gram negativos. En la actualidad se hallan realizándose muchos estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos que permitan al médico predecir la eficacia clínica de un antibiótico en un huésped determinado, ya que en última instancia, el éxito clínico depende de la adecuada interacción farmacodinámica entre el antibiótico y la bacteria. Bibliografía Recomendada 1. Amsdem G., Ballow C., Bertino J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of anti-infective agents En Principles and Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 145-148 2. Bachmann K., Belloto R. Consideraciones Farmacocinéticas de los Antimicrobianos. En Antimicrobianos. Uso terapéutico en Infectología Clínica. Luis Jáuregui. 2002. Plural Editores. La Paz. pag 33-64 3. Bergoglio R. Vías de Administración de Antibióticos. En Antibióticos. 5ta Edición. Ed. Médica Panamericana. Buenos Aires. 1993. pag 31-41. 4. Dámaso D. Bases para el estudio farmacológico de los antibióticos. En Antibacterianos. 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