FarmacocinéticaGráfico que muestra una cinética de Michaelis-Menten de la relación enzima y sustrato: uno de los parámetros estudiados en la farmacocinética, en donde el sustrato se trata de un fármaco. La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia los procesos a los que un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qué sucede con un fármaco desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminación del cuerpo. Para ello, se han desarrollado diferentes modelos que simplifiquen los numerosos procesos que tienen lugar entre el organismo y el fármaco. Aún cuando dentro de los mismos el modelo policompartimental es el más próximo a la realidad, la complicación que conlleva ha hecho que sean los modelos monocompartimental y en todo caso el bicompartimental los más usados. Desde esos prismas, el estudio detallado de los sucesivos pasos que atraviesa el fármaco en el organismo, se agrupan con el acrónimo LADME: Liberación del producto activo, Absorción del mismo, Distribución por el organismo, Metabolismo o inactivación, al ser reconocido por el organismo como una sustancia extraña al mismo, y Excreción del fármaco o los residuos que queden del mismo. Estas distintas fases, implican la utilización y manejo de conceptos básicos para comprender la dinámica instaurada. Así, las propiedades de las sustancias que actúan como excipientes, las características de las membranas biológicas y la forma en que las sustancias pueden atravesarlas, o las características de las reacciones enzimáticas que inactivan al fármaco, son de necesario conocimiento para la correcta comprensión de lacinética del fármaco. Todos estos conceptos se pueden representar mediante fórmulas matemáticas que tienen su correspondiente representación gráfica. De esta manera se puede conocer tanto las características de una molécula, así como la manera en que se comportará determinado fármaco conociendo algunas de sus características básicas. Así, el conocimiento delpKa, su biodisponibilidad o hidrosolubilidad, orienta sobre su capacidad de absorción o distribución en el organismo. Las gráficas resultantes del estudio de un fármaco tienen valor trascendente en aplicaciones en la industria (cálculos de bioequivalencia en el diseño de fármacos genéricos, por ejemplo) o en la aplicación clínica de los conceptos farmacocinéticos. En efecto, la farmacocinética clínica provee abundantes pautas de actuación para el correcto manejo de los fármacos, buscando el máximo de efectividad y utilidad para los profesionales de la medicina humana y veterinaria. Índice [ocultar] 1 Modelos farmacocinéticos o 1.1 Modelo monocompartimental o 1.2 Modelos policompartimentales 2 Biodisponibilidad 3 El acrónimo LADME 3.1 Liberación o 3.1.1 Disolución 3.1.2 Ionización 3.2 Absorción o 3.2.1 Membranas biológicas 3.2.2 Vías de administración 3.2.3 Características de la absorción 3.2.3.1 Absorción pasiva o difusión pasiva 3.2.3.2 Absorción activa o transporte activo 3.3 Distribución o 3.3.1 Factores que afetan la distribución o 3.3.1.1 Volúmenes físicos del organismo 3.3.1.2 Tasa de extracción 3.3.1.3 Unión a proteínas plasmáticas 3.4 Metabolismo o biotransformación 1. Con el objetivo de simplificar el estudio se diseñaron modelos de funcionamiento basados fundamentalmente en la consideración del organismo como compartimentos relacionados entre sí.5 Excreción o 3.2 Aclaramiento 3.3 Estado de equilibrio 3.5. y que la eliminación del fármaco es directamente proporcional a los niveles en el organismo del fármaco (cinética de primer grado).3. depende de la suma de múltiples factores habitualmente interrelacionados entre sí.5. con la existencia de un solo compartimento.5.1. Conceptualmente.1 Vida media 3. . Este modelo monocompartimental presupone que las concentraciones plasmáticas del fármaco son fiel reflejo de las concentraciones en otros fluidos o tejidos. la propuesta más simple es la consideración homogénea del organismo.4 Otros parámetros 4 Farmacocinética Clínica 5 Véase también 6 Notas 7 Referencias 8 Enlaces externos Modelos farmacocinéticos[editar] El resultado final de las transformaciones que sufre un fármaco en el organismo y las reglas que las rigen.1.5.1 Parámetros farmacocinéticos de la excreción 3.1.5. son factores que impiden la aplicación del anterior modelo.1 La realidad de que algunas de las enzimas responsables del metabolismo pueden saturarse. Lo más frecuente es que la misma se produzca en el compartimento central. existen algunos tejidos (como por ejemplo el tejido del cerebro) que presentan una verdadera barrera a la llegada de los fármacos. No obstante. o de la presencia de un mecanismo de eliminación activo independiente de la concentración del fármaco en el plasma. es decir: . el organismo se podría comportar como dos compartimentos: uno al que podemos llamar compartimento central que presenta una velocidad de distribución más elevada y constituido por los órganos y sistemas más intensamente irrigados y un compartimento periférico constituido por los órganos menos irrigados. ya que hígado y riñones son órganos muy bien irrigados. puede darse la situación de que la eliminación se realice desde el compartimento periférico o incluso desde ambos. el primero vendrá dado por la ecuación que tenga en cuenta a todos los tejidos que actúen de forma diferente. no siempre estos presupuestos recogen con una fidelidad aproximada lo que ocurre realmente en el organismo. Obtenemos así al menos tres variedades de modelo bicompartimental. que será saltada con mayor o menor facilidad dependiendo de las características del fármaco. la situación real es que cada tejido presenta sus propias características de distribución y que ninguna de ellas es estrictamente lineal. Sin embargo. no todos los tejidos presentan la misma riqueza en aporte sanguíneo. que sin embargo sigue sin explicarnos todas las posibilidades. Además. quedando algunos tejidos como el cerebro en una posición variable según la facilidad que presente el fármaco para atravesar la barrera que lo separa de la sangre.Hipótesis del transcurrir monocompartimental. De modo que. Este modelo bicompartimental será diferente considerando en cual compartimento se produce la eliminación. manteniendo los otros condicionantes de proporcionalidad entre los distintos tejidos y de la velocidad de eliminación. Si llamamos VdF al volumen de distribución del fármaco en el organismo y VdT al volumen de distribución del fármaco en un tejido dado. por lo que en unos la distribución del fármaco será más lenta que en otros. Además. Por ejemplo. incluso el propio concepto de volumen de distribución es un concepto relativo que ofrece sólo un reflejo de la realidad. existen complicados programas informáticos para dar respuesta a la misma. La naturaleza del fármaco hace clara distinción entre tejidos de alta y baja irrigación.Se presenta así un modelo policomportamental. Por tanto. eliminación.1 Respuesta que de todas formas no es aún la realidad debido a la dificultad previa de encontrar los verdaderos valores de distribución del fármaco. Es muy útil para fármacos que se distribuyen con rapidez desde el plasma a otros fluidos y tejidos. . entre otros. la elección del modelo va a depender de cuál sea el que ofrece el menor rango de error en función del tipo de fármaco implicado. siendo entonces necesario el cálculo de determinadas áreas bajo esa curva para hallar los resultados a las interrelaciones presentadas. estos modelos reciben también el nombre defarmacocinética no lineal. de numerosas curvas que precisaría complicadas ecuaciones para la obtención de una curva global. concentraciones en el plasma sanguíneo. De hecho. etcétera) la representación gráfica es una recta o una aproximación a ella. Los factores de no linealidad de una reacción. los siguientes: Absorción polifásica: La absorción del fármaco sigue al menos dos picos de máxima intensidad. como se verá más adelante. El cambio de concentración respecto al tiempo viene dado por C=Cinicial*E^(-kelt) que si se representa lnC frente tiempo da lugar a una recta. y se basa de forma muy importante en la cinética de MichaelisMenten. Modelos policompartimentales[editar] Artículo principal: Farmacocinética no lineal Gráficas de absorción y eliminación bajo un modelo de farmacocinética no lineal. con lo que mediatiza la linealidad de su llegada al plasma. Por ello. Modelo monocompartimental[editar] Artículo principal: Farmacocinética lineal Se le conoce como farmacocinética lineal porque al graficar la relación los distintos factores implicados (dosis. dado que. la imagen resultante es una curva. Al graficar la relación entre los distintos factores. serían. 8 x 100 mg = 80 mg Es decir. al aumentar la dosis. Así. Inducción o inhibición enzimática: Algunos fármacos tienen la capacidad de inhibir o estimular su propio metabolismo. el porcentaje de fármaco que aparece en plasma. Biodisponibilidad[editar] Artículo principal: Biodisponibilidad A efectos prácticos. distribución. O dicho de otra manera. metabolismo y eliminación. se define la biodisponibilidad de un fármaco como la fracción del mismo que alcanza la circulación sistémica del paciente. son realmente 80 mg los que tienen la capacidad para realizar su efecto farmacológico. Desde este prisma. Al administrar mayores dosis de estos medicamentos. Por esa razón. La biodisponibilidad es pues una razón matemática individual para cada fármaco que actúa sobre la dosis administrada. en una reacción de retroalimentación. la biodisponibilidad se calcula comparando la vía a estudiar con respecto a la vía intravenosa («biodisponibilidad absoluta») o a un valor estándar de otras presentaciones del fármaco en estudio («biodisponibilidad relativa»). podremos calcular qué modificaciones hay que realizar en su posología para alcanzar los niveles sanguíneos deseados. Conocida la biodisponibilidad de un fármaco. por lo que su depuración deja de ser constante. B la biodisponibilidad y Da la dosis administrada) podemos calcular la cantidad de fármaco en plasma que realmente tiene capacidad para realizar su efecto. fluoxetina y fenitoína. Saturación enzimática: En fármacos en los que su eliminación es dependiente de su biotransformación. . A partir de aquí. por lo que se considera la unidad (o el 100%). independientes de los niveles de concentración plasmática. la ecuación se resolvería: De = 0. si tenemos un fármaco cuya biodisponibilidad es de 0. Como se puede apreciar. es necesario ajustar la posología o régimen en casos de incrementar la dosis. Mediante la fórmula (en donde De es ladosis eficaz. Tal es el caso de fluvoxamina. la no linealidad puede venir determinada por razones que afectan a toda la secuencia farmacocinética: absorción. de los 100 mg administrados.8 (o del 80%) y se administra una dosis de 100 mg. la administración de un fármaco por vía intravenosa presentaría la mayor biodisponibilidad posible. El riñón establece mecanismos activos de eliminación para algunos fármacos. las enzimasresponsables de su metabolismo se saturan y la concentración plasmática del fármaco aumenta desproporcionalmente. para fármacos con farmacocinética no lineal. las concentraciones plasmáticas de fármaco sin metabolizar aumenta y el tiempo medio de eliminación aumenta con el tiempo. que pueden verse detalladamente en el artículo principal del epígrafe. la cantidad de fármaco objeto de la absorción: Cuando dos fármacos tienen la misma biodisponibilidad se dice que son equivalentes biológicos o bioequivalentes. . los cuales conllevan diferentes comportamientos farmacocinéticos después de su administración. Este concepto depende de otra serie de factores inherentes a cada fármaco. Finalmente. como son: 2 Forma galénica Forma química Vía de administración Estabilidad Metabolización Estos conceptos. pueden cuantificarse matemáticamente y a su vez ser integrados para obtener una ecuación matemática de los mismos: . y sabiendo el del fármaco (pH al cual presenta equilibrio entre sus moléculas ionizadas y no ionizadas). podemos calcular la cantidad de fármaco no ionizado. Este concepto de bioequivalencia es importante porque en la actualidad es la vara de medir para la autorización de los medicamentos genéricos en numerosos países.2 siendo la velocidad de administración del fármaco y la constante que representa la velocidad a la que el fármaco absorbido alcanza la circulación sistémica. y.Diferentes formas de comprimidos. por tanto. donde Q sería la constante de pureza del fármaco. por la ecuación de Henderson-Hasselbalch. y que dan cuenta. alcanzan concentraciones plasmáticas distintas. se apoya en ecuaciones matemáticas que permiten predecir el comportamiento del fármaco. Si se administra un fármaco bajo una forma galénica que no es rápidamente disuelta. Otros hablan de una fase que engloba la distribución. Se hace una especial referencia a la ionización de las moléculas del fármaco como factor limitante de la absorción. es decir inactivación de una sustancia xenobiótica y. es el primer lugar donde la tableta se disolverá. Liberación[editar] Artículo principal: Liberación (farmacología) La liberación es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el cuerpo y libera el contenido del principio activo administrado. y para algunos autores comprende tres pasos: desintegración. diferentes formas del mismo medicamento pueden tener los mismos ingredientes activos. y por ello. pero difieren en la velocidad de disolución. es necesario recordar que las características de los excipientes tienen un papel fundamental. La . ya que tienen como una de sus funciones el crear el ambiente adecuado para que el fármaco se absorba correctamente. pero de distintas marcas comerciales pueden tener distintabioequivalencia. La farmacocinética. La recomendación de masticar los comprimidos o tabletas realizada por muchos profesionales radica. En todo caso. de una forma preferente. de la relación que existe entre las concentraciones plasmáticas y el tiempo transcurrido desde la administración. y. que se pueden expresar de forma matemática. suceden varias fases que se reconocen con el acrónimo LADME: Liberación de la sustancia activa. al ingerir una tableta pasa por el esófago al estómago. Cada una de las fases está sujeta a las interacciones físico-químicas entre fármaco y organismo. Finalmente también hay autores que incluyen el aspecto toxicológico de cada fármaco en lo que se conocería como ADME-Tox o ADMET. precisamente. es decir. por tanto. muchos manuales engloban la primera fase dentro de la segunda.El acrónimo LADME[editar] Artículo principal: ADME Una vez que el fármaco entra en contacto con el organismo. Absorción de la misma por parte del organismo Distribución por el plasma y los diferentes tejidos. pues. No obstante. Metabolización. debido a las propiedades de las membranas celulares que dificultan el paso a su través de moléculas ionizadas. Excreción o eliminación de la sustancia o de los productos de su metabolismo. ya que en numerosas ocasiones se administra el fármaco en forma de principio activo. efectos terapéuticos diferentes. Por razón de que el estómago tiene un ambiente acuoso. metabolización y excreción que sería la «fase de disposición». en facilitar esta fase. disgregación y disolución. Disolución[editar] En una situación típica. el fármaco se absorberá más gradualmente en el tiempo. en concreto la disgregación. finalmente. El fármaco debe separarse delvehículo o del excipiente con el que ha sido fabricado. La velocidad de disolución es un elemento clave en el control de la duración del efecto del fármaco. alcanzando una más larga duración en su acción. con lo que ésta fase no existe. Es por ello que medicamentos con la misma dosis. que tienen picos de concentraciones plasmáticas más pronunciados. dependiendo del pKa de cada sustancia. modifican los grados de ionización de ácidos y bases débiles. A es la área superficial del sólido. D es el coeficiente de difusión. Absorción[editar] Artículo principal: Absorción (farmacología) La absorción significa atravesar algún tipo de barrera. Ionización[editar] Artículo principal: Ionización Las membranas celulares presentan una resistencia al paso de moléculas ionizadas superior a la que presenta a las sustancias no ionizadas y liposolubles. diferente según la vía de administración usada.consecuencia es una mejora en su complianza. La velocidad de disolución se describe por la ecuación de Noyes-Whitney: Donde: es la velocidad de disolución. Además. tanto del fármaco como de la membrana. logrando en definitiva. El pH ácido del estómago y la posterior alcalinización del mismo en el intestino. donde las características fisicoquímicas. Este hecho es de importancia sobre todo con sustancias que son anfotéricamente débiles. determinarán el resultado del proceso. la interacción de la molécula con una membrana biológica. C es la concentración del sólido en el medio de disolución principal.3 El pKa es el pH en el que una sustancia presenta un equilibrio entre las moléculas ionizadas y las no ionizadas. no tienen necesidad de pasar por una etapa de disolución antes de que se comience su absorción. Debido a que las soluciones ya están en un estado disuelto. Membranas biológicas[editar] Artículo principal: Membrana citoplasmática . L es el grosor de la capa de difusión. O dicho de otra forma. y para su cálculo es importante considerar la ecuación de Henderson-Hasselbalch. que el medicamento no tenga que ser tomado tan a menudo. es la concentración del sólido en la capa de difusión que rodea al sólido. una forma de liberación lenta mantendrá concentraciones en rangos terapéuticos aceptables por un período más duradero a diferencia de las presentaciones de liberación rápida. pero que en último término se puede reducir al paso de barreras celulares. Aquí se verá sólo una breve tabla de las diferentes vías de administración. no todos los productos pueden adaptarse para su uso por esta vía. se somete a las características de los jugos del mismo. como el alcohol o ácidos débiles como los salicilatos o los barbitúricos que presentan menores niveles de ionización a pH bajo.).. Una vez en el estómago. Cuando llega el fármaco al intestino delgado cambia el pH luminal y se favorece bastante la absorción pasiva. Finalmente. que por su acidez favorece mucho la ionización del fármaco. leucotrienos. en la mucosa . Vías de administración[editar] Artículo principal: Vías de administración de fármacos Las barreras que ha de atravesar y las características de la absorción de cada sustancia vienen determinadas por cual haya sido la vía por la que ha llegado la misma a entrar en contacto con el organismo. lo que hace que la absorción sea difícil. Es indispensable conocer la estructura de la membrana citoplasmática debido a su estrecha e importante relación con la farmacocinética. De las complejas interrelaciones entre ambos se encarga otra disciplina de la farmacología: la farmacodinámica. las metabolizan (enzimas). El receptor celular es el punto último del viaje del fármaco destinado a lograr un efecto sobre el organismo humano. prácticamente todos los fármacos. La membrana citoplasmática consiste en una capa bimolecular de lípidos. nos podemos encontrar entre un 7% y un 10% de hidratos de carbono (glucolípidos y glucoproteínas) que actúan como modulador de las proteínas receptores. y le dan la rigidez estructural necesaria a la misma. Además. De hecho. Desafortunadamente.Esquema de una membrana celular. La vía oral es la vía recomendada para humanos. transportan moléculas en contra del gradiente de concentración a ambos lados de la membrana (bombas). se absorben a este nivel. que adquiere un espesor de 75 a 80 Å (angstrom.. menos los ácidos y bases fuertes.. unidad de longitud). no son escasos los fármacos que se absorben a nivel de la mucosa gástrica: los muy liposolubles. Suponen aproximadamente un 40% a 45% de los componentes de la membrana. A pesar de todo. con las características especiales en cada caso de cara a la absorción. Por su parte. con moléculas de proteínas intercaladas.4 Los fosfolípidos son responsables de las características de permeabilidad de la membrana así como eslabón importante en lacadena anabólica de numerosas sustancias de defensa (prostaglandinas. que implica el pasaje de las drogas a través de las membranas. o dicho de otro modo. las proteínas constituyen alrededor del 50% de los constituyentes de las membranas. de cual sea la vía de administración. En la vía oral el fármaco llega al organismo habitualmente después de la deglución. se comportan como el punto de inicio de las reacciones a las moléculas que llegan hasta la membrana (receptores). Además. o crean canales por donde puedan pasar éstas moléculas (proteínas canal). constituyendo lo que se conoce como vía dérmica o vía tópica. aunque difícilmente se logran niveles plasmáticos suficientes para que sean efectivos. permite el uso de sustancias polipeptídicas y otras que se inactivan por los jugos gastrointestinales y evitan el primer paso hepático. Igualmente. a su vez. De la misma depende la velocidad y la magnitud de la absorción del principio activo. Teniendo en cuenta estos factores. mayor absorción. ambas son más rápidas que la que presentaría en forma sólida. se produce la absorción son los siguientes: Absorción pasiva o difusión pasiva[editar] Mecanismos de absorción. Sin embargo precisa de instrumental para su realización y presenta inconvenientes como la infección local. Solubilidad: la absorción del fármaco es más rápida cuando está en solución acuosa con respecto a si está en solución oleosa.3 Características de la absorción[editar] Hay que tener presente la existencia de una serie de factores que modifican la absorción: 1. Desde el punto de vista farmacodinámico. Cinética de disolución de la forma farmacéutica del medicamento. 3. mayor absorción. mayor absorción. Esta falta de absorción para algunos fármacos se aprovecha para utilizarlos a nivel local (como la neomicina o los laxantes). la principal ventaja es la facilidad para ajustar la dosis eficaz. Circulación en el sitio de absorción: a mayor circulación. se utiliza este efecto para administrar fármacos que no atraviesen la piel y que actúen a nivel local. independientemente de la vía usada. ya que la biodisponibilidad se considera del 100% en la mayoría de los casos. La absorción sigue las leyes del intercambio de gases a nivel alveolar y tiene la ventaja de poner en disposición una gran superficie de absorción.intestinal hay numerosos mecanismos para realizar procesos de absorción en contra de gradiente. los mecanismos por los cuales. La vía parenteral ofrece indudables ventajas sobre la vía oral: permite su uso en pacientes que no pueden o no deben deglutir. Concentración del fármaco: a mayor concentración. por su similitud estructural. neuralgias. 5. . tromboflebitis. 4. Superficie de absorción: a mayor superficie. necrosis dérmicas. 2. Respecto a la vía respiratoria su interés fundamental es que brinda la posibilidad de la utilización de sustancias en estado gaseoso (casi exclusivamente oxígeno o anestésicos generales). y. etc. este mecanismo es saturable. Absorción activa o transporte activo[editar] El paso de la sustancia implica un gasto energético en forma de moléculas de ATP. S es el área de interacción. pero tiene la ventaja de introducir grandes cantidades de material al interior celular. cada tejido puede recibir cantidades diferentes del fármaco. Es un mecanismo que consume gran cantidad de energía. sino gracias al gasto energético. Difusión facilitada: se debe a la presencia de un gradiente a ambos lados de la membrana para otras moléculas que tienen la propiedad de unirse al fármaco y arrastrarlo en su migración. y se incluyen dentro de la difusión pasiva debido a que no consumen energía en su trasiego. pero siguiendo a Pascuzzo. siguiendo la ley de Fick. Por tanto es un mecanismo también saturable. los más importantes son los tres siguientes: los volúmenes físicos del organismo. entre otras formas. pasará allí tiempos variables. P el coeficiente de permeabilidad y E el espesor de la membrana. Son las moléculas facilitadoras. además.El paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energía. teniendo especial transcendencia la MDR1 (del inglés MultiDrug Resistence tipo 1) que exporta un gran número de fármacos y es factor clave de la resistencia de las células cancerosas a los quimioterápicos. a favor de gradientes de concentración. o. toda vez que. al depender del número de moléculas facilitadoras. que en esta ocasión no migran en función de un gradiente. tisulares. Volúmenes físicos del organismo[editar] . por la cual En donde C representa las concentraciones a ambos lados de la membrana. a diferencia de la difusión simple. Las sustancias no ionizadas tienen mayor facilidad para la misma. Sin embargo. el cual. introducen en su interior sustancias externas a ellas.5 La endocitosis es un mecanismo propio de algunas células por el que mediante la formación de vesículas originadas a partir de la membrana citoplásmica. Permite la absorción contra gradiente y depende también de las moléculas facilitadoras. como la llegada y disposición de un fármaco en los diferentes tejidos del organismo. habrá que tener en cuenta los conceptos sobre compartimentación del organismo vistos en el apartado de Modelos farmacocinéticos. Ecuación de donde se deduce que las sustancias tienden a ionizarse cuando el medio muestra un pH contrario a su naturaleza. Factores que afetan la distribución[editar] Son múltiples. Es un proceso muy importante. Distribución[editar] Artículo principal: Distribución (farmacología) La distribución de los fármacos puede definirse. y puede realizarse a través de la bicapa lipídica de la membrana o a través de los poros acuosos constituidos por las proteínas insertas en la misma.6 A la hora de hablar de la distribución. Puede producirse a través de la membrana propiamente dicha o a través de ciertas proteínas que forman poros. según su naturaleza. la tasa de extracción y la unión a proteínas plasmáticas y. Difusión simple: depende del tamaño de las moléculas. Se realiza mediante las proteínas bombade la membrana (ATP Binding Cassete). Diferencial de concentración con los tejidos. Se obtiene por tanto dos concentraciones del fármaco en el tejido más sensible: una inicial más elevada y otra posterior consecuencia de la redistribución tisular. 6 Este nuevo concepto integra otros anteriores. O lo que es lo mismo. con lo que la concentración en el primer tejido queda por encima de la plasmática y por tanto sale fármaco del tejido hacia el plasma. Desde el punto de vista físico el Vd viene determinado por la siguiente fórmula: cuerpo y Siendo la en donde es la cantidad total de fármaco en el la concentración plasmática del mismo. habrá una especial predisposición de las sustancias liposolubles por la grasa corporal o de las hidrosolubles por el líquido extracelular. conocida. los distintos tejidos con especificidad del organismo van a actuar como los solventes que darán pie a las diferentes concentraciones del fármaco. ya que la tasa de extracción va a depender de distintos factores: Características del fármaco. que a mayor menor y la es una relación de proporcionalidad y viceversa. Así. una vez que el flujo sanguíneo lo haya hecho pasar a través de dicho órgano.Este concepto está relacionado con la multicompartimentalización. Este volumen de distribución (Vd) de un fármaco en el organismo es tan sólo aparente. Es decir. Considerando los fármacos como solutos. Tasa de extracción[editar] Se refiere a la proporción del fármaco que es retirado de la circulación por cada órgano. . Redistribución tisular: En algunos fármacos se produce una distribución rápida e intensa en determinados tejidos. la fórmula nos indica que la relación existente entre inversa. dependiendo de la naturaleza química de éste. podemos calcular la cantidad de fármaco a administrar para conseguir una determinada concentración de fármaco en el organismo (dosis de carga): Este concepto tiene interés clínico. Este fenómeno se sigue sucediendo durante un tiempo hasta alcanzar el equilibrio definitivo. Esto nos pone sobre la pista de la importancia del conocimiento de las concentraciones plasmáticas del fármaco y de los factores que lo modifican. Superficie de intercambio. pues a veces necesitamos alcanzar una determinada concentración de fármaco que sabemos es la óptima para que realice sus efectos en el organismo (caso de la digitalización de un paciente). que los factores que aumenten la disminuirán el valor del . pues conceptualmente se trataría del volumen necesario para contener de forma homogénea en todo el organismo una cantidad determinada de fármaco. hasta llegar al equilibrio con la concentración plasmática. pues es equivalente a la dosis de fármaco administrada. entre ellas su pKa. Aplicando a esta fórmula los conceptos aprendidos en el apartado de la biodisponibilidad. que viene dada por el nivel de la concentración del mismo en el plasma. Sin embargo otros tejidos más lentos continúan retirando fármaco del plasma. Barrera placentaria: en la mujer embarazada. También. De esta manera la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas actúa como un reservorio del mismo dentro del organismo y disminuye las concentraciones finales en los tejidos. Por el contrario. fuerzas de Van der Waals y. Metabolismo o biotransformación[editar] Artículos principales: Metabolismo. Esta transformación. Presencia de barreras naturales. Unión a proteínas plasmáticas[editar] Artículo principal: Unión a proteínas plasmáticas Algunos fármacos tienen la capacidad de unirse a distintos tipos de proteínas vehiculizadas en el plasma sanguíneo. . pequeños desplazamientos pueden originar importantes modificaciones de la concentración tisular y. Esto implica que un fármaco puede ser desplazado de su unión a la proteína por otra sustancia (u otro fármaco) y que en todo caso. Esto es de gran importancia dado que. situaciones clínicas que supongan modificación de los niveles de proteínas plasmáticas (por ejemplo hipoalbuminemias secundarias a procesos renales) pueden tener transcendencia en el efecto y toxicidad de un fármaco que presente índices de unión a proteínas plasmáticas superiores al 90% (ó 0. mayor riesgo de toxicidad por exceso de su efecto en los tejidos. sólo el fármaco que se encuentra diluido en el plasma será capaz de pasar a los tejidos. De las proteínas plasmáticas quizás las de más interés sean las albúminas. independientemente de su cantidad total en el plasma. Son obstáculos a la difusión similares a las encontradas en la absorción. el equilibrio entre la concentración plasmática y tisular del fármaco sólo se ve alterado de forma significativa con índices de fijación a proteínas plasmáticas superiores al 90%. que no es igual en todos los tejidos. con índices de unión a proteínas plasmáticas superiores al 95%. siendo los fármacos las sustancias xenobióticas por excelencia. como sabemos. Dificulta la llegada de fármacos al mismo. Otras proteínas de interés son lasglicoproteínas. A partir de estos niveles se produce un "secuestro" del fármaco que disminuye su presencia en los tejidos por debajo del 50% del total. por lo que la proporción de fármaco unido a las mismas es estable. las lipoproteínas y en menor medida las globulinas. puentes de hidrógeno. enlaces covalentes. por tanto. por su cantidad y su capacidad para unirse a otras sustancias. si es desplazado de su unión a las proteínas por otro fármaco no va a aumentar significativamente su presencia en los tejidos. con menos frecuencia. La unión de fármacos y proteínas es poco específica y usualmente lábil y reversible. Las más interesantes son: Permeabilidad de los lechos capilares. es el concepto básico del metabolismo xenobiótico. Citocromo P450 y CYP3A4. existe un equilibrio entre el fármaco libre en el plasma y el unido a proteínas. Por estudios realizados in vitro en condiciones ideales. Como podrá comprenderse. Muchos fármacos son transformados en el organismo debido a la acción de enzimas. Esto es importante a la hora de considerar las interacciones farmacológicas: un fármaco con un índice de fijación a proteínas plasmáticas inferior al 90%. generalmente a través de enlaces iónicos. la unión está sujeta a saturación. destinada a contrarrestar el posible efecto perjudicial de una sustancia extraña al organismo. que pudieran ser tóxicos para el mismo. Barrera hematoencefálica: está localizada entre el plasma sanguíneo de los vasos cerebrales y el espacio extracelular del encéfalo. evita la llegada de gran cantidad de fármacos al feto.9). La oxidación se realiza fundamentalmente por las isoenzimas del citocromo P450 en lo que se conoce como metabolismo de fase I. los profármacos dependen del buen funcionamiento del metabolismo para poder ejercer de forma adecuada sus efectos. o inactivos. característica de los organismos pluricelulares. o en la síntesis de nuevas sustancias con el fármaco como parte de la nueva molécula (conjugación). En el humano y en la mayoría de los mamíferos. y un ejemplo claro son algunasestatinas (simvastatina y lovastatina). o bien haberla vista disminuida. en ocasiones el fármaco no presenta actividad farmacológica alguna. siendo alguno de sus metabolitos los que realmente ejercen su actividad. Por ello se habla de metabolitos activos. Los metabolitos pueden mantener la capacidad del fármaco original para ejercer sus efectos. pudiendo existir una tercera fase o metabolismo de fase III. La transformación puede consistir en la degradación (oxidación. donde el fármaco pierde parte de su estructura. Evidentemente. La conjugación es la fase fundamental del metabolismo de fase II. aumentada o incluso haber cambiado sus efectos por otros distintos.Diagrama del metabolismo hepático de fase I y II. reducción o hidrólisis). Se habla en este caso de profármacos. el metabolismo de los fármacos se realiza fundamentalmente a nivel del hígado. Como resultado de la biotransformación se obtienen nuevas sustancias que reciben el nombre de metabolitos. . Incluso. Un ejemplo son los acetiladores lentos: sujetos que poseen una carga enzimática con menor capacidad para la metilación. Artículo principal: Excreción Los fármacos son eliminados del organismo inalterados (moléculas de la fracción libre) o modificados como metabolitos a través de distintas vías. La dotación enzimática viene determinada de forma genética. Este fenómeno es de gran trascendencia para algunas isoenzimas del citocromo p450. y subsecuentemente un posible aumento de su toxicidad o bien una disminución de su efecto. por lo que en ellos son más frecuentes las interacciones y los casos de reacción adversa al fármaco. El riñón es el principal órgano excretor. como las glándulas salivales y lagrimales. siendo objeto de continua investigación la determinación de los sustratos y de los inductores o inhibidores de las mismas. Excreción[editar] Identificación del flujo renal a lo largo de la nefrona. véase el diagrama del metabolismo hepático de los fármacos. Otros ejemplos pueden ser losmetiladores rápidos. A modo de ejemplo. aumentando o disminuyendo su actividad. la velocidad de estos procesos y los efectos de las propias drogas y sus metabolitos sobre los mismos procesos enzimáticos.En ocasiones los propios fármacos o algunos de sus metabolitos son capaces de modificar la capacidad metabólica de las enzimas. como el hígado. la piel. Estos son casi el 90% de la población japonesa. Lágrimas. los pulmones o estructuras glandulares. Esta inducción o inhibición enzimáticaconlleva una mejoría o empeoramiento de la depuración de los fármacos. los tejidos en que ocurre. intermedios o lentos. La farmacocinética estudia los mecanismos mediante los cuales se producen estas transformaciones. existiendo diferentes niveles de actividad en función del genotipo. que reciben el nombre de vías de eliminación: Orina. Sudor Saliva . mientras que entre los europeos o los africanos están equilibrados con los acetiladores rápidos. aunque existen otros. Estos órganos o estructuras utilizan vías determinadas para expulsar el fármaco del cuerpo. se considera el aclaramiento como el volumen plasmático libre totalmente de fármaco por unidad de tiempo. Lo inverso ocurre con las bases débiles. el tiempo que tarda la concentración plasmática del fármaco en reducirse a la mitad de sus niveles máximos. Allí se unen a la fracción no absorbida del fármaco y se eliminan con las heces o bien pueden sufrir un nuevo proceso de absorción y ser eliminados finalmente por el riñón. La ecuación que recoge este concepto sería: . Por ello hay que conocer qué fármacos pueden eliminarse a través de la leche materna para evitarlos. puede determinarse de una forma global («aclaramiento sistémico») o de forma individualizada para cada vía (aclaramiento hepático. etc. como la vía respiratoria para el alcohol o los gases anestésicos. Por filtración glomerular solo se eliminan los fármacos o los metabolitos no ligados a las proteicas plasmáticas (fracción libre). Parámetros farmacocinéticos de la excreción[editar] La farmacocinética estudia la forma y velocidad de depuración de los fármacos y sus metabolitos por los distintos órganos excretores. renal. Cuando el fluido tubular se hace más alcalino. Para ello precisa de la definición operativa de algunos conceptos relativos a la excreción. Las otras vías tienen poca transcendencia. O bien. salvo para fármacos muy concretos. Desde esta óptica. Aclaramiento[editar] Artículo principal: Depuración (medicina) Al medir la concentración plasmática de un fármaco antes de pasar por un órgano (sangre arterial) y después de haber pasado por él (sangre venosa) si se encuentra una diferencia de concentraciones se puede deducir que el órgano ha eliminado una parte del fármaco. Vida media[editar] Artículo principal: Vida media de eliminación La vida media plasmática o vida media de eliminación es el tiempo necesario para eliminar el 50% del fármaco del organismo. aunque en el caso de la leche materna es de especial trascendencia. El recién nacido presenta todavía cierta inmadurez de hígado o riñones y es más sensible a los efectos tóxicos del fármaco. Por eso en algunas intoxicaciones puede incrementarse la eliminación del fármaco tóxico. aclarando la concentración del mismo. por lo que se mide en unidades de volumen por unidades de tiempo. Así. Respiración Leche materna Heces Bilis En lo que respecta al riñón. En los túbulosproximal y distal las formas no ionizadas de ácidos o bases débiles son reabsorbidas pasiva y activamente.). los fármacos que filtran por el glomérulo sufren también los procesos de la reabsorción tubular pasiva. El aclaramiento. los fármacos son excretados por filtración glomerular y por secreción tubular activa siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo intermedio. alcalinizando la orina y forzando la diuresis. En otras ocasiones los fármacos son eliminados en la bilis con la que llegan hasta el intestino. los ácidos débiles se excretan más fácilmente y esto disminuye la reabsorción pasiva. en relación con las concentraciones plasmáticas del fármaco. y muchos otros (como los ácidos orgánicos) son secretados activamente. en función de su mecanismo de acción para realizar la depuración. Gracias a la Farmacocinética Clínica. Es fundamental su cálculo para decidir el período entre dosis y la cantidad de fármaco en cada una de ellas. En el caso del hígado. por ejemplo. lo que justifica la importancia clínica de la insuficiencia hepática. es el aclaramiento del órgano. que son saturables). Otros parámetros[editar] Otros parámetros de interés y ya vistos son la biodisponibilidad o el volumen aparente de distribución. saturación de los transportadores (la secreción activa depende de proteínas transportadoras. Es fácil comprender que cada órgano tendrá sus condicionantes del aclaramiento. Farmacocinética Clínica[editar] Gráfica básica para valorar las implicaciones terapéuticas de la farmacocinética. en tratamientos prolongados. viene determinado por factores como el grado de unión a proteínas plasmáticas del fármaco (sólo se filtra el fármaco libre). Estado de equilibrio[editar] El estado de equilibrio o concentración estable es aquél en el que los aportes plasmáticos de fármaco se equilibran con la eliminación del mismo. La Farmacocinética Clínica resulta de la aplicación directa en los pacientes de los conocimientos farmacocinéticos del fármaco en cuestión y de las características de la población a la que pertenece (o puede adscribirse) el paciente en concreto. el «aclaramiento hepático» es fruto del metabolismo y por tanto está determinado por los factores que alteran el mismo así como por la cantidad dehepatocitos funcionantes.7 Una vez . o el número de nefronas funcionantes (de donde la importancia de situaciones como la insuficiencia renal). dado que tras demostrarse inicialmente sus propiedades terapéuticas se descartó prácticamente su uso por la nefrotoxicidad que provocaba en numerosos pacientes.En donde arterial. la concentración plasmática en sangre la concentración plasmática en sangre venosa y el flujo sanguíneo del órgano. se relanzó el empleo de ciclosporina como tratamientoinmunosupresor para posibilitar el trasplante de órganos sólidos (como el riñón). En lo que respecta al «aclaramiento renal». la vancomicina continua siendo objeto de ajustes de esquemas de dosificación en base a las concentraciones séricas que se cuantifican. Dentro del primer grupo. etc. 9 10 . la monitorización suele realizarse mediante la determinación de las concentraciones plasmáticas. logrando optimizar los regímenes de dosificación. + Factor XI Uno de los grupos farmacológicos que más se han desarrollado en relación a las aplicaciones clínicas de la farmacocinética es el de los antibióticos. aunque en ocasiones también suele ser útil la concentración que se obtiene una hora después de finalizada la infusión intravenosa de una hora de duración (pico).. con características fisiopatológicas que alteran parámetros farmacocinéticos de estas drogas.. Dentro del segundo grupo. neonatos. la seguridad de este fármaco ha posibilitado gran cantidad de abordajes de trasplantes. gentamicina y tobramicina demostraron una clara relación farmacocinético / farmacodinámica. Los principales criterios para determinar las concentraciones plasmáticas de un fármaco son:8 Estrecho intervalo terapéutico (intervalo entre las concentraciones tóxica y terapéutica) Alta toxicidad Elevado riesgo vital.que se comprobó que se podía individualizar la posología de la ciclosporina analizando las concentraciones plasmáticas de cada paciente (monitorización farmacocinética). + Factor VIIa. + Factor IX. muchos trabajos con fármacos como amikacina. especialmente en tiempo previo a una próxima administración (valle). Clínicamente. Antiepiléptico s + Fenitoína + Carbamazep ina + Ácido valproico + Lamotrigina + Etosuximida + Fenobarbital + Primidona + Teofilina + Digoxina + Lidocaína + Metotrexato + 5Fluoruracilo + Irinotecan + Ciclosporina + Tacrolimus + Sirolimus + Everolimus + Micofenolato + Efavirenz + Tenofovir + Ritonavir + Gentamicina + Tobramicina + Amikacina + Vancomicina * Medicamentos + Factor VIII. niños. ancianos.). Esto ha sido particularmente notable en pacientes críticos o en las llamadas poblaciones especiales (pacientes con insuficiencia renal. Algunos fármacos en los que se recomienda la monitorización farmacocinética son: Fármacos con indicación de monitorización. especialmente los aminoglucósidos y los glicopéptidos. ya que suele ser la determinación más accesible y fiable de las disponibles.