Farmacocinética I: Mecanismos de Paso a través de MembranasCarmine Pascuzzo Lima Habitualmente un fármaco debe atravesar una serie de barreras para que pueda acceder al sitio en el que el efecto ha de ser realizado, así como también para que pueda llegar a producirse su posterior eliminación. El principal “componente” de tales barreras está representado por las membranas celulares. Composición de las Membranas celulares En general (ver gráfico 2), las membranas biológicas están compuestas por una matriz de fosfolípidos en la que se encuentra, más o menos inmersas, cierta cantidad de proteínas (y glicoproteínas). Los fosfolípidos son sustancias anfipáticas, compuestas por una “cabeza” polar y una “cola” apolar, que tienden, respectivamente a mantener o a rechazar la interacción con el medio acuoso que las circunda. Dada esta composición especial, estas sustancias tienden, de maneta espontánea, a asumir una conformación en la cual la exposición de los grupos apolares al medio hidrofílico se minimice, mientras que la de los extremos polares con dicho medio se mantiene favorecida tanto como sea posible. mientras que. El tipo de estructura que se forma tiende a cerrarse por los extremos (“autorreparación”). Como se estudiará a continuación. con respecto a este intercambio. amén de presentar otras funciones. a través de a ruptura hidrolítica del Trifosfato de Adenosina (ATP). Transporte a través de membranas El proceso de paso a través de las membranas celulares recibe el nombre genérico de Permeación y puede estar o no mediado por el uso de energía. se habla de procesos de transporte activo. mientras que las cabezas polares. Puede producirse a través de la membrana propiamente dicha o a través de ciertas proteínas que forman poros. ya que estas estructuras no forman barreras estáticas. asumiendo una forma esferoidal. como muestra la figura de la página anterior. en el segundo los procesos se denominan de transporte pasivo (gráfico adjunto). las proteínas pueden presentar una función canalicular o de transporte propiamente dicho. se puede conseguir por la inducción de una configuración en bicapa fosfolipídica.Esto puede lograrse a través de la formación de pequeñas estructuras esféricas conocida como micelas. en la cual los extremos apolares quedan separados del medio acuoso. pero también. Las formas más comunes son: . pueden describirse los siguientes procesos: Transporte Pasivo: llamado así porque el paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energía. En general. En el primer caso. Las proteínas que se encuentran formando parte de la membrana celular son las que le confieren sus propiedades. sino que favorecen un intercambio continuo y selectivo de sustancias entre los medios interno y externo. a favor de gradientes de concentración. circunstancia por la cual el medio relacionado con la membrana respectiva queda dividido en dos compartimientos: Un medio interno (o “intracelular”) y un medio externo (“extracelular”). quedan expuestas “hacia fuera”. + H+ RNH3 + . por lo tanto. en el caso de sustancias con la capacidad de ionizarse. peso molecular). a mayor superficie. La difusión lipídica ocurre por movimiento simple de sustancias relativamente hidrofóbicas a través de la capa formada por los fosfolípidos. la difusión puede supeditarse radicalmente al pH del medio. La primera ocurre a través de poros acuosos formados por proteínas que atraviesan la me mbrana (ver gráfico). mayor velocidad de flujo Directamente proporcional al coeficiente de permeabilidad. En el caso de ácidos y bases débiles. los cuales pueden asumir formas cargadas (“iones”) o no. además de las uniones estrechas de ciertos epitelios. Como se dijo anteriormente. mayor la capacidad de flujo a través de membranas lipídicas). de la solubilidad relativa de cada sustancia en un medio oleoso con relación a la que presenta en un medio acuoso (mientras mayor es el coeficiente. menor es la velocidad de flujo. que es una forma de resumir las características físicas y químicas de los fármacos relacionadas a su capacidad para atravesar membranas (liposolubilidad. Inversamente proporcional al espesor de la membrana por atravesar.w Difusión Simple : Este mecanismo depende mucho del tamaño molecular (las moléculas grandes no difunden de esta manera) y puede ocurrir a través de una fase acuosa o una fase lipídica. Los procesos de difusión en general se rigen por la Ley de Fick: Flujo= (CM-Cm) x Área x coeficiente de permeabilidad / Espesor En la cual se pone manifiesto que el flujo a través de una membrana es: Directamente proporcional al gradiente de concentración. en otras palabras. representado por la diferencia CM Cm: Concentració n Mayor menos Concentración menor è implica que cuando las concentraciones se igualen. cons iderando a los primeros como potenciales donadores de protones y a las segundas como receptores de los mismos. mie ntras mayor sea este. Se tiene como representantes principales a los ácidos y a las bases. el flujo cesa. son las formas no ionizadas las que tienen mayor capacidad de atravesar las membranas (véase luego). Su ionización puede representarse como sigue: Ácido débil Base débil RCOOH RNH2 + H+ ↔ ↔ RCOO. mayor es la solubilidad en medio oleoso y. este paso depende del coeficiente de partición lípido:agua. Directamente proporcional al área de intercambio. Ácido fuerte Base débil HCl NH3 + H+ è è Cl. en otras palabras. cuando el medio es ácido. por lo que el . Sin embargo. depende del pH. las bases se ionizan a pH ácido). según las conclusiones siguientes: Un ácido débil tiende a retener su(s) protón(es) cuando el medio es rico en ellos. Una base débil tiende a no captar protón(es) cuando el medio es pobre en ellos.+ H+ NH4 + Puede observarse que ambos procesos son esencialmente similares. en otras palabras. Esta relación es fundamental. cuando el medio es básico. propiedad que. los ácidos en sus bases conjugadas y las bases en sus ácidos conjugados (“formas iónicas”). convirtiéndose. como se adelantó ya. Un ácido débil tiende a donar su(s) protón(es) cuando el medio es pobre en ellos. cuando el medio es ácido. en otras palabras. según una relación descrita por la ecuación de Henderson-Hasselbach: pH = pKa + log que también puede escribirse de la siguiente forma: B A B = anti log ( pH − pKa ) A en la que puede apreciarse que la relación entre las formas ácidas (“A”) y básicas (“B”) de una sustancia ionizable débil depende del pH del medio en el que se encuentre. Una base débil tiende a captar protón(es) cuando el medio es rico en ellos. mientras que la de las sustancias “débiles” es ampliamente reversible. cuando el medio es básico. En otras palabras. en otras palabras. una sustancia tiende a ionizarse cuando el medio exhibe un pH “contrario” al de su naturaleza (los ácidos se ionizan a pH básico. la ionización de sustancias “fuertes” es prácticamente unidireccional. toda vez que al producirse un flujo transmembrana debe considerarse siempre la interacción de dos medios que potencialmente pueden mostrar diferencias de pH. . De esta manera.grado de ionización de la sustancia implicada puede variar de manera considerable en cada uno de tales medios. entonces la misma tenderá a acumularse en el medio en el cual se concentre mayor cantidad de su forma ionizada (que no tiene “libre tránsito”). considerando que sólo la forma no ionizada (no cargada) de una sustancia en particular puede difundir libremente. Esto se ejemplifica en el siguiente esquema para una sustancia que difunde entre el medio gástrico (ácido) y el plasma (relativamente básico). puede establecerse que. por ser en ambos casos. . de poca movilidad. las condiciones en las cuales cada sustancia respectiva presenta su forma ionizada. mientras que las bases tienden a permanecer en el medio gástrico.Puede observarse que se produce una efectiva acumulación de ácidos en el plasma. este mecanismo puede llegar a ser saturable (por existir un número limitado de sitios) y es además susceptible de sufrir competición por ligandos semejantes. . sino que la membrana se repliega creando lo que se conoce como una vesícula pinocítica. no obstante. las sustancias altamente polares tienden muy poco a pasar de la luz intestinal a la circulación sistémica. w Procesos de Endocitosis : Es el proceso mediante el cual la sustancia es transportada al interior de la célula a través de la membrana. Una vez que el contenido de la vesícula ha sido procesado. ya que la energía que lo dirige proviene de la hidrólisis de moléculas de alta energía (ATP). Hay tres tipos básicos de endocitosis: Fagocitosis: En este proceso. El gasto energético de la transferencia está dado por uso de moléculas de ATP. Este tipo de transportador es también dependiente del gradiente de concentración (lo cual explica el hecho de que no se requiera suministro de energía). lo que podría favorecer el paso paracelular de drogas hidrosolubles que de otra manera tendrían que ser utilizadas por vías parenterales. El material sólido dentro de la vesícula es luego ulteriormente digerido por enzimas lisosomales. pero el proceso no depende de gradientes de concentración. Este proceso también es saturable y puede sufrir competición. en otras palabras. w Transporte Activo (propiamente dicho) : Se da la contribución de proteínas similares a las descritas para la difusión facilitada. pero con gran gasto de energía. naturalmente con todo su contenido de solutos. En la actualidad se ensayan métodos capaces de crear disrupción en las uniones estrechas del epitelio intestinal. lo cual implica un transporte más o menos “masivo”. Dada la presencia de un transportador. siendo por tal razón el único que puede transportar moléculas contra un gradiente de concentración. los seudópodos se fusionan conformando una vesícula que se denomina vesícula fagocítica o fagosoma. la membrana de la vesícula vuelve a la superficie de la célula.w Difusión Facilitada : Existen moléculas portadoras especiales para cie rtas sustancias que no poseen la suficiente liposolubilidad y/o no son de un peso molecular lo suficientemente pequeño para atravesar la membrana con facilidad. no se forman seudópodos. pero que. la sustancia que ha de ser transportada es una gotita o una vesícula de líquido extracelular. la célula crea proyecciones de la membrana y el citosol llamadas seudópodos que rodean la partícula sólida. Una vez que se ha rodeado la citada partícula. En este caso. como microorganismos y otras sustancias extrañas (mecanismo de defensa). tienden a una menor biodisponibilidad (ver Farmacocinética II: Absorción). Los glóbulos blancos constituyen el ejemplo más notable de células que fagocitan sólidos. A menos que existan moléculas transportadoras como las descritas en este apartado. Transporte Activo : El transporte activo requiere energía para transportar la molécula de un lado al otro de la membrana. Pinocitosis : En este proceso. han de ser transportadas. seleccione cuáles de los siguientes posibles enunciados pudieran explicar este hecho (justifique sus elecciones brevemente) . el realizar las mismas ayudará a consolidar el conocimiento que debe haberse adquirido a través del estudio de este material y/o en la bibliografía complementaria. Con respecto a este enunciado. 1) Utilice la bibliografía r ecomendada para determinar cuáles son las características estructurales básicas de las barreras farmacológicas que se indican. AUTOEVALUACIÓN Las siguientes actividades no se corresponden necesariamente con la forma de realizar una evaluación sumativa. explicando adicionalmente cómo tales características pueden determinar la transferencia de fármacos: Barrera Hemato-Encefálica Barrera Hematoplacentaria Barrera Hemato-Testicular 2) Responda las siguientes preguntas considerando la participación de un fármaco que se elimina por vía renal en un 100 %: ¿Cuál sería el porcentaje de formas transferibles desde un medio cuyo pH es igual a 4 si la droga es un ácido débil con pKa de 3? ¿Cuál sería el porcentaje de formas transferibles desde un medio cuyo pH es igual a 8 si la droga es un ácido débil con pKa de 3? ¿Cuál sería el porcentaje de formas transferibles desde un medio a pH fisiológico si la droga es una base débil con pKa de 9? ¿Cuál sería el porcentaje de formas transferibles desde un medio a pH fisiológico si la droga es una sustancia neutra (no cargada)? 3) Se tiene una droga que solamente puede pasar al interior de la célula por medio de transporte activo. con la salvedad que la invaginación de la membrana sólo tiene lugar cuando una determinada molécula se une al receptor de en la membrana. Una vez formada la vesícula endocítica está se une a otras vesículas para formar una estructura mayor llamada endosoma. Dentro del endosoma se produce la separación del ligando y del receptor: Los receptores son separados y devueltos a la membrana. mientras que el ligando se fusiona con un lisosoma siendo digerido por las enzimas de este último. no obstante.- Endocitosis mediada por receptor: Similar a la pinocitosis. 1999. J. Loosening the Ties That Bind. 4ta edición. McGraw-Hill. Armijo JA.medscape. Editorial Médica-Panamericana. Barrett KE. Olson. 2001. Pharmacokinetics. Flexner C.01. USA. Pharmacokinetics made easy. Australia. Clinical Pharmacology made ridiculously simple . Buenos Aires. 1998.01. pp: 51-79. Mediavilla A. USA. os digo que más fácil es a un camello pasar por el ojo de una aguja. 8th edition. 2003. Barcelona. En: Hardman JG. Holford NHG. McGraw-Hill. Basic & Clinical Pharmacology. Mol Pharmacol. Farmacocinética: Absorción. ed.com/Medscape/HIV/journal/1999/v05. En: Flórez J.A Primer.( ) Droga de bajo peso molecular ( ) Altos niveles tisulares de ATP ( ) Alta carga eléctrica de la droga ( ) Existencia de receptores de reserva ( ) Correspondencia de la droga con un ligando endógeno ( ) Presencia intracelular de la droga en altas concentraciones 4) Utilice la bibliografía recomendada para obtener drogas de grupos farmacológicos diferentes que permitan ejemplificar cada uno de los siguientes los mecanismos de transferencia: Difusión Simple Transporte Activo Difusión Facilitada BIBLIOGRAFÍA Armijo JA. 64:1279-82. Birkett DJ. Pharmacokinetics & Pharmacodynamics: Rational Dosing & the Time Course of drug Action. Raisman JS. En: Katzung BG. Wilkinson GR. Farmacología. 19:23 . 2003.edu. Pharmacokinetics for Physicians . Novel Strategy to Enhance Oral Bioavailability. 1999. New York. pp: 35-50.flex-01. Medscape HIV/AIDS 5(3) (http://www. 1998. Masson. 1º Edición. Sidney. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutic.ar/ Smith C. USA. ed.flex/mha0507. Farmacología Humana. El amor tiene fácil la entrada y difícil la salida Lope de Vega En verdad. pp: 3-29. http://www. Mecanismos de Transporte . Reynard A. 10th edition. ed. 1993.biologia. Miami. medMaster. Distribución y Eliminación de los Fármacos. Limbird LE. 2001. que aun rico entrar en el reino de Dios Mateo. LANGE. 9º reimpresión.n03/mha0507.html) .
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