Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014.Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ACTUALIZACIÓN Arteriosclerosis. Factores de riesgo cardiovascular C. Bayoda, M.T. Villarroelb, J.B. Peréz Lorenzc y J. Puzod Centro de Salud de Barbastro. Huesca. España. Servicio de bCardiología, cMedicina Interna y dBioquímica Clínica. Unidad de Lípidos. Hospital General San Jorge. Huesca. España. a Palabras Clave: Resumen - Arteriosclerosis La arteriosclerosis es un proceso patológico complejo de la pared arterial que afecta a las arterias coronarias, cerebrales y periféricas causando las enfermedades cardiovasculares (ECV). En la lesión arteriosclerosa participan un gran número de factores, destacando el endotelio, las lipoproteínas de baja densidad (LDL), las células musculares (CML) y moléculas que inician y promueven la inflamación de la placa con un papel fundamental en su progresión y crecimiento. Las ECV constituyen un problema de salud pública en todo el mundo, especialmente en los llamados países desarrollados. La frecuencia de estas es tan alta que en países occidentales el riesgo de desarrollar ECV para personas de 40 años es del 49% para los hombres y 32% para las mujeres. Sabemos que la arteriosclerosis es consecuencia de la exposición prolongada de un individuo a una serie de factores de riesgo identificados hace varias décadas. En los últimos años se han descrito otros llamados emergentes que en algunos estudios mejoran la predicción de la enfermedad. En esta revisión se repasan los principales aspectos de la relación de los factores con la ECV y se describen los últimos datos publicados sobre la prevalencia de factores de riesgo en la población española. - Factores de riesgo de enfermedad cardiovascular - Epidemiología de la enfermedad cardiovascular Keywords: Abstract - Atherosclerosis Arteriosclerosis: cardiovascular risk factors - Cardiovascular disease risk factors - Epidemiology of cardiovascular disease Atherosclerotic vascular disease is a complex pathologic process of the arterial wall which encompasses coronary, cerebral, and peripheral arteries, and it is responsible for the majority of cases of cardiovascular disease (CVD). Among the numerous factors involved in atherosclerotic lesion, endothelium, low density lipoproteins (LDL), muscle cells (SMC) and plaque inflammation promoters/enhancers stand out and play a critical role in the plaque formation and evolution. CVDs are a worldwide public health problem, especially in the developed world. In Western countries, the CVD risk in people aged 40 is high, 49% for men and 32% for women. Long-term exposure to numerous risk factors may cause atherosclerosis. In recent years, a number of new candidate risk factors have been proposed as significant predictors of atherosclerosis. The main aspects of the relationship between risk factors and CVD and recently published data on their prevalence in the Spanish population are described in this review. Medicine. 2013;11(40):2383-95 2383 01 ACT 1 (2383-2395).indd 2383 20/09/13 08:54 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) Introducción Las enfermedades cardiovasculares (ECV), expresión clínica de la arteriosclerosis, son frecuentes, afectando a gran parte de los adultos que han superado los 60 años de edad. En 2012, las ECV causaron más de 17 millones de muertes en el mundo1. En España fallecieron en 2011 por esta causa 118.327 personas, el 30,5% de la mortalidad total. La enfermedad isquémica del corazón causó 19.925 fallecimientos en hombres y 14.912 en mujeres. La muerte por enfermedad cerebrovascular es más frecuente en la mujer, 16.703 fallecidas con respecto a 12.152 muertes en hombres (fig. 1)2. Las tasas de mortalidad ajustadas por edad en España para el total de las enfermedades del sistema circulatorio y la enfermedad isquémica del corazón son menores que las de otros países occidentales del centro y norte de Europa y similares a la de otros países mediterráneos. En cuanto a la mortalidad por enfermedad cerebrovascular, España ocupa una posición intermedia-baja. Las tasas ajustadas de mortali- Enfermedad sistémica del corazón 39% del corazón Enfermedad sistémica 39% Patogenia de la arteriosclerosis Resto enfermedades Resto cardiovasculares enfermedades 24% cardiovasculares Enfermedad cerebrovascular Enfermedad 25% cerebrovascular 25% 24% Insuficiencia cardíaca Insuficiencia 12% cardíaca 12% Varones Varones Enfermedad sistémica del corazón Enfermedad sistémica 25% del corazón Enfermedad cerebrovascular Enfermedad 30% cerebrovascular 25% 30% Insuficiencia cardíaca Insuficiencia 19% cardíaca 19% dad por enfermedades del sistema circulatorio están disminuyendo en España desde 19753. Las ECV incluyen: 1. Enfermedad isquémica coronaria, que se manifiesta clínicamente como infarto de miocardio (IM), angina de pecho, insuficiencia cardiaca y muerte súbita. 2. Enfermedad cerebrovascular, que se manifiesta por ictus o accidente isquémico transitorio. 3. Enfermedad arterial periférica, que se manifiesta por claudicación. 4. Aterosclerosis aórtica y aneurisma de la aorta torácica o abdominal e isquemia en otros territorios vasculares como el intestinal. El riesgo de desarrollar ECV para las personas de 40 años es del 49% para los hombres y 32% para las mujeres. A los 70 años, incluso los que están libres de enfermedad coronaria, tienen un riesgo del 35% y 24% respectivamente de desarrollar ECV4 A pesar del aumento de la longevidad y la disminución de las tasas de mortalidad específicas por edad de las ECV, la incidencia de las mismas y sus complicaciones son muy frecuentes y suponen una importante causa de invalidez, que contribuye de manera significativa al aumento de los costes sanitarios5. Resto enfermedades Resto cardiovasculares enfermedades 26% cardiovasculares La arteriosclerosis es un proceso patológico complejo y progresivo de la pared arterial que afecta especialmente a las arterias coronarias, cerebrales y periféricas. Las lesiones vasculares ateroscleróticas son el resultado de complejas interacciones entre células inflamatorias, plaquetas, elementos vasculares y lipoproteínas que regulan la expresión de genes y proteínas directamente involucradas en el proceso de remodelado vascular6 (fig. 2 A y B). La arteriosclerosis comienza en la infancia con el desarrollo de lesiones iniciales, llamadas estrías grasas por su aspecto macroscópico, que evolucionan a lesiones más avanzadas, placas arterioscleróticas o de ateroma. Estas pueden ser desde el punto de vista histológico, fibroadiposas (ricas en lípidos y células) o fibrosas (abundante matriz extracelular, con escasos lípidos y células). Las lesiones avanzadas aumentan en frecuencia y gravedad con la edad. Las necropsias demuestran la presencia de estrías grasas en el 100% de los pacientes jóvenes fallecidos por causas externas, detectándose lesiones avanzadas en el 2% de los hombres en la segunda década de la vida y en el 28% de los hombres y 8% en las mujeres en la tercera7. De forma ocasional, generalmente por el proceso inflamatorio, las placas se hacen más débiles (placa vulnerable) y pueden romperse o complicarse teniendo lugar fenómenos de trombosis que dan lugar a crecimiento de la placa y/o accidentes vasculares agudos (IM, ictus cerebral). 26% Mujeres Mujeres Fig. 1 Mortalidad proporcional para las distintas enfermedades del sistema circulatorio en hombres y en mujeres (España, 2004). Fuente: Villar Álvarez F, et al3. Formación de estrías grasas. Disfunción endotelial Las estrías grasas consisten en un engrosamiento focal de la íntima arterial con un aumento de células musculares lisas (CML) 2384 Medicine. 2013;11(40):2383-95 01 ACT 1 (2383-2395).indd 2384 20/09/13 08:54 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Arteriosclerosis. Factores de riesgo cardiovascular Gran parte de las propiedades antiaterogénicas y antitrombóticas Células musculares lisas del endotelio vascular están mediadas por su capacidad de producir Endotelio y liberar sustancias como el óxido Adventicia Arteria nítrico (NO), molécula inhibidora normal de la agregación plaquetaria, con elevada actividad vasodilatadora y función antiinflamatoria. El NO Ateroma previene la expresión de moléculas precoz proinflamatorias como el factor Ruptura de la placa Placa nuclear (NF) κB y de moléculas de Estenosis de la luz estabilizada adhesión (ICAM-1, VCAM-1), así Fibrosis de la íntima Arterias como la adhesión e infiltración de coronarias izquierdas leucocitos. Inhibe la proliferación Arterias de las CML y favorece la reparaInfarto agudo coronarias Trombosis Placa de miocardio derechas ción de las células endoteliales. por ruptura vulnerable de la placa Existen otras vías adicionales por Fibrosis de ateroma las que el endotelio ejerce su función antitrombótica, la producción de prostaciclina y ectoADP-asa que B modulan la activación plaquetaria, Lesión inicial Placa complicada la activación de la antitrombina III y proteína C, que inhiben la formaTrombo Coagulación Luz vascular plaquetas/fibrina ción de trombina, y la síntesis de Plaquetas Plaquetas adheridas activador tisular de plasminógeno9. Linfocitos T La disfunción endotelial, especialmente inducida por las LDL oxidadas, es la vía final común del Monocitos daño del endotelio por los diferenPDGF tes factores de riesgo vascular. MeEndotelio jora con la corrección de la hiperliMCP-1 Íntima pidemia utilizando dieta o estatinas, PDGF M-CSF los inhibidores de la enzima conLámina elástica externa vertidora de angiotensina (IECA) y los antioxidantes (vitamina C, flaTúnica media vonoides). En zonas de la pared vascular predispuestas a las lesiones arteFig. 2. Evolución de la placa de ateroma. A. Representación esquemática de la evolución de la placa de ateroma. Modificado de Libby P15. B. Representación esquemática de la evolución de la placa a nivel celular. FT: factor rioscleróticas, el endotelio disfuntisular; M-CSF: factor estimulador de colonias de macrófagos; MCP-1: proteína quimiotáctica de monocitos; cionante se hace más permeable MMP: metaloproteinasas; PAI-1: inhibidor del plasminógeno tipo-1 activado; PDGF: factor de crecimiento pla9 a las lipoproteínas, especialmente a quetario; UPA: activador del plasminógeno tipo urocinasa. Tomada de Badimon L, et al las LDL. Las LDL se acumulan en la íntima e interaccionan con los y de matriz extracelular. Hay acumulación de lípidos intra y exproteoglicanos de la matriz extratracelulares (apolipoproteína E, remanentes VLDL, LDL y celular, hecho que favorece su permanencia en la íntima y su HDL) y contienen también macrófagos y linfocitos T (LT). modificación mediante oxidación u otras transformaciones El endotelio vascular constituye una barrera biológicaquímicas. En la oxidación de las LDL participan las oxidasas mente activa entre la sangre y el resto de los tejidos, capaz de expresadas por las células vasculares, las lipooxigenasas leupercibir estímulos (tanto sistémicos como locales) y modificocitarias y las mieloperoxidasas monocíticas. Las LDL modicar su estado funcional para contribuir a mantener la hoficadas ponen en marcha la inflamación10. Otras lipoproteínas meostasis de la pared vascular. Es una capa unicelular trom(HDL, VLDL y lipoproteínas ricas en triglicéridos) también borresistente que separa la sangre del resto de los tejidos pueden actuar como proinflamatorias. subendoteliales, potencialmente trombogénicos. El endoteLas LDL oxidadas estimulan la liberación de sustancias lio es el encargado de modular el tono muscular arterial, el proinflamatorias, citocinas y factores de crecimiento. Entre las intercambio de numerosas sustancias entre la sangre y los principales moléculas implicadas en este proceso están la tejidos y el tránsito de células inflamatorias hacia la pared proteína quimiotáctica monocítica (MCP)-1; la molécula de vascular. La disfunción endotelial es el primer paso para el desaadhesión intercelular (ICAM)-1, la molécula de adhesión cerrollo de la arteriosclerosis8. lular vascular (VCAM-1); los factores de estimulación de A Íntima Media Medicine. 2013;11(40):2383-95 2385 01 ACT 1 (2383-2395).indd 2385 20/09/13 08:54 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) colonias de macrófagos y granulocitos; el ligando soluble CD40, las interleucinas (IL-1, IL-3, IL-6, IL-8, IL-18) y el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa. Se ha observado que el aumento de los marcadores sistémicos de inflamación (proteína C reactiva y Lp-PLA2 [lipoproteína asociada a fosfolipasa A2]) se asocian a un mayor riesgo vascular11. La IL 1 y el TNF-alfa aumentan la expresión de las moléculas de superficie de adhesión celular ICAM-1, VCAM-1, CD40, CD40L y P-selectina en las células endoteliales, CML y macrófagos. Esto produce proliferación celular, sustancias oxidantes, estimulan las metaloproteinasas (MMP), e inducen la expresión de factor tisular (FT). El aumento de la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales interactúa con una integrina (VLA-4) expresada por los monocitos y LT favoreciendo su adhesión y paso a la íntima de leucocitos mediante diapédesis a través de las uniones intercelulares. En la migración de los leucocitos están implicadas algunas citocinas llamadas quimiocinas, inducidas por elinterferón γ (IFNγ) (MPC-1, IL-8 para los monocitos e IP-10, ITAC, MIG y fractalquina para los LT)12. El hecho de que las diferentes moléculas de adhesión y moléculas quimiotácticas se expresen de forma casi simultánea en las células endoteliales indica una activación concertada de diferentes genes, a través de un factor de transcripción común como NF-κB. Los monocitos se transforman en macrófagos que captan las moléculas lipídicas acumuladas en la íntima, especialmente las LDL modificadas, dando lugar a células espumosas. Las células espumosas se replican estimuladas por el M-CSF (factor estimulador de colonias de monocitos), GM-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos), e IL-3. La teoría más aceptada para explicar la distribución espacial de las placas de ateroma es la hidrodinámica. Las placas se suelen formar con más frecuencia en las zonas de flujo turbulento (especialmente tras el nacimiento de ramas y bifurcaciones arteriales). El flujo laminar, a través de las fuerzas de cizallamiento, aumenta la expresión de algunos genes que protegen contra el desarrollo de la arteriosclerosis (por ejemplo, el de la superóxido dismutasa [SOMD] que reduce el estrés oxidativo y en la NO sintetasa que aumenta la producción de NO). En este proceso están implicados diferentes factores de transcripción como el KLF-2 y la proteína Txnip12. Evolución y crecimiento de la placa. Inflamación La inflamación de la placa desempeña un papel fundamental en su progresión y crecimiento. Las células espumosas elaboran numerosas sustancias proinflamatorias: citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento, factor activador de las plaquetas (FAP), FT, IFNγ, MMP y sustancias oxidantes como el anión superóxido que mantienen un estímulo quimiotáctico para leucocitos, aumentan la expresión de receptores scavenger, promueven la replicación de macrófagos y regulan la acumulación de CML en la íntima. Las LDL modificadas, la b2-glicoproteína b y otras sustancias activan los LT que también participan en este proceso. Los LT CD4 pueden elaborar citocinas proinflamatorias (IFNγ, TNF-alfa, etc.) y antiinflamatorias (IL-10, TGF-β), los CD8 elaboran sustancias citotóxicas que promueven la citólisis y apoptosis de los macrófagos, CML y células endoteliales. El FAP atrae CML de la media que migran a la íntima donde se replican y acumulan. En este proceso interviene también el sistema activador del plasminógeno, un tipo de uroquinasa y su receptor (UPAR, CD87) que, a través de la plasmina modulan la necesaria proteólisis pericelular4. Las LDL modificadas estimulan la síntesis de proteínas con efectos inflamatorios (PTX3), e inhiben la migración de las CML. Los LT CD8 y citocinas solubles provocan la apoptosis y citólisis de las CML. Las CML estimuladas por el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y el TGF-β de los LT producen abundante matriz extracelular, que a su vez es degradada por las MMP de los macrófagos. Paralelamente hay una neoangiogénesis en la media a partir de los vasa vasorum de la adventicia, mediada por diferentes factores de crecimiento (VEGF-1, PIGF, oncostatina). El desarrollo de la microvasculatura de la placa facilita el crecimiento de la misma, la circulación de leucocitos que mantienen la inflamación y al romperse da lugar a una hemorragia intraplaca. Los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) y las estatinas reducen la neovascularización13. La proliferación de CML forma una cápsula fibrosa alrededor del núcleo rico en lípidos (intra y extracelulares) y restos celulares necróticos aumentando la resistencia a la rotura (placa estable) (fig. 2 A). Algunas de las citocinas de las CML pueden también dar lugar a la calcificación de la placa. La angiotensina II y la endotelina 1 también participan en la patogénesis de la placa. Tienen efectos vasoconstrictores, estimulan la proliferación y migración de las CML y la producción de matriz extracelular. El estrés mecánico y las LDL oxidadas estimulan su producción. Numerosos estudios han tratado de asociar la infección crónica con la patogénesis de la arteriosclerosis. Se han implicado la Chlamydophila pneumoniae, citomegalovirus, Helicobacter pylori; virus Coxsackie B, hepatitis A y herpes simplex. El mecanismo podría ser el daño vascular directo y la inducción de un estado proinflamatorio. No hay evidencia clínica directa del papel de la infección como factor de riesgo, aunque sí se ha demostrado que el tratamiento con quinolonas y la vacunación antigripal disminuyen el riesgo cardiovascular14. Todo este proceso lleva al crecimiento de la placa que se produce en “crisis” desencadenadas por diferentes factores: procesos inflamatorios sistémicos, rotura de la placa, hemorragia intraplaca, etc. En las primeras fases de crecimiento de la placa, este tiene lugar hacia el exterior (remodelado excéntrico o positivo). Hasta que la placa supera el 40% del área vascular no se produce estenosis intraluminal (remodelado negativo)15. Cuando la placa ocupa el 60-70% de la luz vascular pueden iniciarse los síntomas por hipoperfusión distal (por ejemplo angina de pecho) (fig. 2 A). Rotura de la placa. Trombosis En cualquier momento de la evolución de la placa puede tener lugar una complicación que da lugar a la formación de 2386 Medicine. 2013;11(40):2383-95 01 ACT 1 (2383-2395).indd 2386 20/09/13 08:54 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Arteriosclerosis. Factores de riesgo cardiovascular un trombo en la superficie endovascular de la misma. En el 75% de los casos es debida a la rotura de la cápsula fibrosa y en el 25% a una erosión superficial de la íntima. En momentos en que hay un especial estado proinflamatorio los LT producen IF-γ que reduce la síntesis de colágeno de las CML y estimula las células espumosas que segregan diferentes enzimas (MMP, catepsinas) que degradan el colágeno y la elastina de la matriz extracelular, aumenta la apoptosis y citólisis de las CML y macrófagos. Todo ello hace que disminuya el grosor de la cápsula fibrosa y por tanto su resistencia a la rotura (placa vulnerable). Las CML estimuladas por las LDL oxidadas, los monocitos a través del PPAR α y las CML y macrófagos apoptóticos generan FT altamente trombogénico. El contenido lipídico liberado de los macrófagos apoptóticos es particularmente propenso a la oxidación perpetuándose el estado proinflamatorio15. La vulnerabilidad de la placa no es un hecho localizado; dado que responde a un estado proinflamatorio sistémico y suele haber varias placas con riesgo de complicarse simultáneamente. El otro mecanismo responsable de la trombosis de la placa es la erosión superficial de la misma con pérdida del endotelio. Es menos conocido y más frecuente en mujeres, en la diabetes y en la hipertriglicideremia. Están implicadas la apoptosis de las células endoteliales y la degradación de la membrana basal por las MMP. Por cualquiera de las dos vías el tejido subendotelial altamente trombogénico entra en contacto con la sangre desencadenándose la coagulación. Se forma así un trombo intraluminal que produce un accidente vascular agudo (IM, ictus cerebral) si ocupa toda la luz vascular. Pero la mayoría de las roturas de placa no son clínicamente significativas16. Se forma un trombo mural no oclusivo; la trombina estimula la proliferación de las CML y los factores plaquetarios (TGB-β y PDGF) la producción de colágeno; el FT estimula la migración de las CML, la formación de trombo intramural y la proliferación de las células endoteliales que reparan el endotelio dañado. Todo ello favorece la cicatrización de la placa que habrá sufrido una “crisis” de crecimiento. Las plaquetas tienen un papel fundamental en la patogenia de la arteriosclerosis. En las fases iniciales se adhieren al endotelio disfuncionante, en la fase de crecimiento alcanzan el núcleo de la placa a través de la neovascularización y en la fase de placa complicada son una parte fundamental del trombo. En el proceso de activación y agregación plaquetaria intervienen las LDL oxidadas. Las plaquetas estimulan la formación de células espumosas, la respuesta inflamatoria y la reparación vascular9. Factores de riesgo Al igual que muchas enfermedades crónicas, la arteriosclerosis es el resultado de la interacción de la dotación genética del huésped con factores de riesgo (FR) ambientales. Se define a los FR como un elemento o característica men surable que tiene una relación causal con el aumento de la frecuencia de una enfermedad y constituye un factor predictivo independiente y significativo del riesgo de presentar la enfermedad de interés. Un FR útil predice de forma independiente el riesgo cardiovascular y debe poder ser medido con una prueba válida, precisa, y de coste aceptable17. Por los grandes estudios prospectivos como el de Framingham y el Seven Countries, sabemos que la arteriosclerosis es consecuencia de la exposición prolongada de un individuo a una serie de FR identificados hace varias décadas y que en la actualidad siguen siendo los mismos. En los últimos años han aparecido los llamados factores emergentes que en algunos estudios mejoran la predicción de la enfermedad17. Los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) pueden ser clasificados como causales, condicionales y predisponentes. Entre los causales se hallan los FRCV mayores o independientes; son aquellos que tienen una asociación más fuerte con la enfermedad cardiovascular y mayor prevalencia en nuestra sociedad. Entre ellos se encuentran: hipertensión arterial, diabetes mellitus (DM), dislipemia y tabaquismo. Los FRCV condicionales se asocian a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, pero no está del todo probado su papel causal, tienen potencial aterogénico pequeño o baja prevalencia. Son los siguientes: triglicéridos séricos elevados, LDL pequeñas y densas, homocisteína sérica elevada, Lp (a) elevada, factores protrombóticos elevados (fibrinógeno), marcadores de inflamación elevados (PCR). Los FRCV predisponentes son aquellos que ejercen su acción mediante FRCV causales o condicionantes: sedentarismo, obesidad abdominal, antecedentes familiares en primer grado de enfermedad coronaria prematura, características étnicas, insuficiencia renal crónica. Varios análisis sugieren que la prevalencia de FR mayores en pacientes con cardiopatía coronaria es superior al 75%18. En un estudio observacional que incluyó a más de 540.000 pacientes entre 1994 y 2006, con IM sin enfermedad cardiovascular previa, el 86% de los mismos tenía uno de los cinco principales factores de riesgo (hipertensión, tabaquismo, dislipidemia, diabetes mellitus o historia familiar de enfermedad coronaria19. Una proporción no despreciable de acontecimientos cardiovasculares ocurren en pacientes que no presentan FR mayores. Una de las causas pudiera ser que incluso elevaciones ligeras o moderadas de varios de los FR causen un riesgo cardiovascular elevado. De hecho, aunque el riesgo individual sea más alto en los pacientes con FR muy elevados, la mayor parte de la ECV se presenta en la población con elevaciones moderadas de los factores de riesgo, por ser la prevalencia mucho mayor. En los últimos años se han descrito una serie de nuevos candidatos a factores de riesgo, también denominados factores de riesgo emergentes o marcadores de riesgo (tabla 1). Estos se definen como aquellos factores que no desempeñan un papel causal directo de la ECV, aunque pueden representar una variable subrogada del proceso biológico. Pero existen todavía limitaciones para su aplicación en la práctica clínica como son la falta de concordancia entre los estudios o la ausencia de ensayos cínicos que demuestren un beneficio al reducir los niveles del marcador, entre otros20. Un concepto introducido recientemente por la American Heart Association para intentar lograr un 20% de disminución de morbimortalidad por ECV en el año 2020 es el de salud cardiovascular ideal. Este concepto incluye 7 indicadores clave Medicine. 2013;11(40):2383-95 2387 01 ACT 1 (2383-2395).indd 2387 20/09/13 08:54 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) TABLA 1 Factores emergentes para las enfermedades cardiovasculares Proteína C-reactiva Interleucinas (IL-6) Amilode A Moléculas de adhesión endotelial Ligando soluble CD 40 Leucocitos Fibrinógeno Inhibidor plasminógeno Dímero D Activador del plasminógeno tisular Factores coagulación V, VII, VIII LDL densas Lipoproteína (a) Apolipoproteínas AI y B Subtipos de HDL y LDL LDL oxidadas Homocisteína Lipoproteínas asociadas a fosfolipasa A-2 Microalbuminuria Creatinina (fitrado glomerular) Cistatina C Agentes infecciosos Genotipos Apo E Fibrinopéptido A Lipoproteínas remanentes Ag Factor Von Willebrand Tomada de NACB LMPG Committee Members70. de salud cardiovascular que incluyen 4 hábitos saludables (no fumar, realizar actividad física suficiente, patrón de dieta saludable, con un contenido calórico apropiado para tener un peso adecuado y 3 factores de salud: colesterol, presión arterial y glucosa en ayunas con resultados óptimos, en ausencia de tratamiento farmacológico21. Cuando estos parámetros se aplicaron a 15.305 individuos que participaron en el estudio NHANES en Estados Unidos con un seguimiento hasta el 2006, sólo el 2% de la población tenía estos siete puntos de salud cardiovascular de forma adecuada22. Factores de riesgo principales Antecedentes familiares La agregación familiar que aparece en la ECV puede estar relacionada con la agregación de comportamientos específicos (dieta, tabaquismo, alcohol) o factores de riesgo (hipertensión, diabetes mellitus, obesidad) con contribuyentes ambientales y genéticos. A diferencia de los factores clásicos de riesgo genéticos mendelianos, por el que una mutación provoca directamente una enfermedad, en este tipo de enfermedades crónicas hay un sustrato de caracteres o contribuyentes genéticos que aumentan el riesgo, sin que necesariamente siempre se produzca la enfermedad. El tamaño del efecto específico de cualquier contribuyente al riesgo puede ser pequeño pero generalizado en toda la población, o puede ser grande, pero sólo afectando a unos pocos individuos, o puede manifestarse sólo cuando un factor ambiental necesario está presente. La historia familiar es un factor de riesgo independiente para la enfermedad coronaria, sobre todo entre los más jóvenes con historia familiar de enfermedades prematuras. Un IM o muerte por enfermedad coronaria en un familiar de primer grado (padre o hermano) antes de los 50 años (hombres) o 60 (mujeres) implica historia familiar que hay que considerar desde el punto de vista clínico23. Los polimorfismos genéticos que han demostrado estar implicados en la ECV han sido considerados FR emergentes por la International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease (tabla 2)24. TABLA 2 Polimorfismos asociados con el desarrollo de arteriosclerosis Polimorfismo y gen OR Frecuenciaa 1. G20210A en el gen del factor II (protrombina) 1,3 0,02 2. gly460trp en el gen alfa adducin (ADD1) 2,3b 0,19 3. glu298asp (G894T) en el gen de la óxido nítrico sintasa (NOS3) 1,3 0,35 4. cys112arg, arg158cys en el gen de la apolipoproteína E (APOE) Presencia ε4: 1,4 112 arg, 158 arg (E4): 0,17 ε3/4: 0,24 ε4/4: 0,02 5. leu33pro en la subunidad β3 integrin (glucoproteína trombocito IIIa, ITGB3) 1,2 0,15 6. 4G/5G en el gen del activador inhibidor 1 del plasminógeno (PAI1) 1,3 0,47 7. val640leu en el gen de la p-selectina (SELP) 1,6c 0,11 8. C582T en el gen de la interleucina 4 (IL4) 1,4c 0,17 9. C677T en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) 1,2d 0,35 10. Haplotipo HapA en el gen de la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (ALOX5AP) 1,8d 0,10 a Frecuencia del alelo o haplotipo menos común en la población general; ben individuos con presión arterial sistólica ≥140 mm Hg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 Hg; cOR en accidente cerebrovascular; dsólo está incrementado el riesgo en homocigotos; OR: odds ratio para la aterosclerosis en portadores del alelo o haplotipo menos frecuente. Fuente: Carballo JA24. Dislipidemia Las alteraciones en el metabolismo de los lípidos son un importante factor predisponente y desempeñan un papel crítico en el desarrollo de la arteriosclerosis25. Los experimentos en animales demostraron que la aterosclerosis se aceleraba con una dieta alta en colesterol. Posteriormente estudios epidemiológicos realizados en países de todo el mundo mostraron un aumento de la incidencia de la aterosclerosis cuando las concentraciones séricas de colesterol estaban por encima de 150 mg/dl (3,9 mmol/l). Diversos estudios han mostrado una relación continua y gradual (sin umbral) entre la colesterolemia y la mortalidad por cardiopatía isquémica. Además, la reducción de la colesterolemia produce una disminución de la incidencia y mortalidad por cardiopatía isquémica y ECV en general, tanto en prevención primaria como en prevención secundaria. El resultado de los ensayos de intervención ha demostrado que la hipercolesterolemia es uno de los principales factores de riesgo modificables de enfermedad cardiovascular26. La prevalencia de dislipidemia es muy elevada en pacientes con enfermedad coronaria prematura. En el estudio INTERHEART, la dislipidemia (definida como elevación de Apo B) representa el 49% del riesgo atribuible en un IM27. Las anomalías en el metabolismo de lipoproteínas son a menudo de origen genético. El 54% de los pacientes con ECV y el 70% de las personas con dislipidemia tienen un trastorno familiar28. La evidencia de la importancia etiopatogénica del colesterol se sustenta en gran parte en diversos ensayos aleatorios que han demostrado que las reducciones en los niveles de colesterol total y LDL (casi en su totalidad con estatinas) reducen los eventos coronarios y la mortalidad tanto en prevención primaria como en secundaria. Numerosos estudios epidemiológicos han encontrado asociación entre diversas anomalías lipídicas con riesgo de ECV: colesterol total y colesterol LDL elevado, disminución 2388 Medicine. 2013;11(40):2383-95 01 ACT 1 (2383-2395).indd 2388 20/09/13 08:54 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Arteriosclerosis. Factores de riesgo cardiovascular LDL elevado LP(a) elevada HDL bajo Alteración mixta Normal TG elevados Apo B elevado Fig. 3 Incidencia de diferentes anomalías de los lípidos en hombres con cardiopatía isquémica (antes de los 60 años). Sólo el 12,5% tuvieron lípidos normales en este estudio. Fuente: Genest J Jr, Jenner JL, McNamara JR, Ordovas JM, Silberman SR, Wilson PWF, et al. Lipoprotein cholesterol, apolipoprotein A-I and B and lipoprotein(a) abnormalities in men with premature coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 1992;19:792-802. de colesterol HDL, hipertrigliceridemia, aumento del colesterol no HDL, aumento de Lp(a), y partículas pequeñas y densas de LDL. Se estima que la dislipidemia está presente en más del 70% de los pacientes con enfermedad coronaria prematura (fig. 3)29. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) tienen un contenido importante de colesterol, y mucho menor de triglicéridos y fosfolípidos. También tienen apolipoproteína B-100 y C-III. Todas las partículas de LDL contienen una copia de apolipoproteína B-100 (Apo B-100), mientras que del 10 al 20% de las partículas de LDL contienen apolipoproteína C-III (Apo C-III). Por lo tanto, existe una relación directa entre los niveles de apolipoproteína B-100 y LDL. Las concentraciones plasmáticas elevadas de Apo B-100 que contienen las lipoproteínas pueden inducir el desarrollo de arteriosclerosis, incluso en ausencia de otros factores de riesgo. Se ha propuesto que el suceso iniciador en la aterogénesis es la retención subendotelial de la Apo B-100 que contiene lipoproteínas a través de una interacción de carga mediada con proteoglicanos en la matriz extracelular. Su elevación plasmática (Apo B mayor de 150 mg/dl) se ha propuesto como marcador de riesgo, particularmente en individuos que presentan hipertrigliceridemia. Las partículas de LDL pequeñas penetran la barrera endotelial 1,7 veces más que las grandes partículas de LDL; estas partículas pequeñas de LDL interactúan con proteoglicanos de la íntima30. El aumento de la retención de pequeñas partículas de LDL en la pared del vaso permite un tiempo más largo para la modificación de especies reactivas del oxígeno de la superficie de fosfolípidos y colesterol no esterificado. Además, el fenotipo de LDL pequeñas y densas está asociado con una agrupación de factores de riesgo, incluyendo niveles elevados de triglicéridos, VLDL, IDL, disminución de las concentraciones de HDL y HDL2, y resistencia a la insulina. Aunque el colesterol de las LDL es el factor de riesgo más importante en la progresión de la aterosclerosis, la medición de colesterol LDL también incluye colesterol IDL. Varios estudios han demostrado que las concentraciones séricas de IDL son predictivas de una mayor incidencia de enfermedades del corazón y un aumento en la incidencia de eventos coronarios en personas con enfermedad coronaria, independientemente de otros factores. Esta relación puede ser particularmente fuerte en los pacientes con niveles normales de colesterol total y los que tienen una elevada proporción de IDL/HDL31. Las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y triglicéridos también están implicados en la arteriosclerosis. La contribución de la hipertrigliceridemia al aumento del riesgo coronario sigue siendo incierta. La hipertrigliceridemia tiende a estar asociada con niveles bajos de HDL, y como resultado, cualquier aumento de ECV puede ser debido a la reducción en el colesterol HDL en lugar de la elevación de los triglicéridos32. No obstante, las elevaciones de los triglicéridos en suero se asocian con un mayor riesgo para la aterosclerosis y algunos expertos consideran que son un factor de riesgo independiente. Además, los niveles elevados de Apo C-III se correlacionan con la enfermedad arteriosclerosa y puede ser causa de hipertrigliceridemia33. Las HDL, en contraste con las LDL y VLDL, tienen propiedades antiaterogénicas que incluyen la captación de colesterol de macrófagos, la antioxidación, la protección contra la trombosis, la mejora de la función endotelial, y el mantenimiento de la viscosidad sanguínea baja a través de una acción permisiva en la deformabilidad de los hematíes34. El efecto neto es que hay una relación inversa entre las concentraciones plasmáticas de colesterol HDL y el riesgo cardiovascular. Los valores superiores a 75 mg/dl (1,9 mmol/l) se asocian con longevidad. La Lp(a), partícula lipoprotéica, estructuralmente formada por la unión de una partícula de LDL con una proteína altamente glicosilada llamada apolipoproteína (a) se comporta como factor de riesgo para el desarrollo de eventos arterioscleróticos. Las evidencias científicas y clínicas, apoyadas por estudios epidemiológicos y de aleatorización, indican la existencia de una relación causal de las concentraciones elevadas de Lp(a) con el desarrollo prematuro de arteriosclerosis; si bien quedan por aclarar cuestiones como la asociación de los diferentes polimorfismos de la Lp(a) con la ECV35. Los metaanálisis han confirmado que la Lp(a) es un FR de ECV independiente y moderado, pero muy significativo especialmente en población europea blanca, con un aumento del riesgo del 13% si se eleva 3,5 veces respecto al valor discriminante (30 mg/dl)36. Incluso recientemente se ha comunicado que un locus de Lp(a) estudiado en distintos grupos étnicos y que influye en sus niveles plasmáticos, se asocia con calcificación y estenosis de la válvula aórtica37. Hipertensión La hipertensión (HTA) definida como una tensión arterial (TA) igual o mayor de 140/90 mm Hg es uno de los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular más importante cuantitativamente. Medicine. 2013;11(40):2383-95 2389 01 ACT 1 (2383-2395).indd 2389 20/09/13 08:54 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) En general, su prevalencia se estima en 1 de cada 3 adultos y aumenta con la edad, es más frecuente en los hombres jóvenes y en las mujeres de mayor edad y en la raza negra38. En los países emergentes, la prevalencia estimada es similar; en China del 30% en hombres y 25% en mujeres. Debido a los cambios en el estilo de vida, la dieta y el uso de fármacos hipotensores el número de adultos de 20-75 años con TA mayor de 140/90 ha pasado, en Estados Unidos, del 31% en los años 60 al 15% en el año 200039. La prevalencia ha aumentado ligeramente en los últimos años, seguramente por el envejecimiento poblacional y aunque ha mejorado, el control de las cifras tensionales sólo se consigue en el 50% de los pacientes y sigue existiendo un 20% de individuos que desconoce su enfermedad38. Se estima que la HTA está relacionada con el 54% de los ictus y el 47% de la cardiopatía isquémica40; según el estudio INTERHEART explicaría el 18% del riesgo de un primer infarto agudo de miocardio (IAM)27. La HTA aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV), enfermedad arterial coronaria (EAC), insuficiencia cardiaca y enfermedad vascular periférica. Según los datos del Framingham Heart Study la primera complicación mayor en la HTA suele ser la enfermedad coronaria en los hombres y el ictus en las mujeres41. El riesgo de EAC y ACV aumenta progresivamente con TA superiores a 115/75 mm Hg según numerosos estudios epidemiológicos. La presión de pulso, diferencia entre la TA sistólica y diastólica y reflejo de la rigidez de la pared arterial, es también un fuerte predictor de riesgo. La mejor evidencia del papel causal de HTA en la ECV es la mejoría del pronóstico con el tratamiento hipotensor. Con la disminución de 10-12 mm Hg en la TA sistólica y 5-6 mm Hg en la diastólica se estima una reducción del 38% en el riesgo de ictus y del 16% en el de cardiopatía isquémica42. Tanto la TA sistólica como la diastólica se ha demostrado que aumentan el riesgo de CV. El riesgo secundario a la HTA depende del grado de incremento de las cifras tensionales y de la duración de la misma; en muchos casos la medida ambulatoria de la tensión arterial bien mediante una monitorización de 24 horas o con tomas en el domicilio por el propio paciente pueden ser más predictivas que las tomas aisladas en la consulta, especialmente si se da el fenómeno de la “hipertensión de bata blanca”. Asimismo es importante el ritmo circadiano de la TA. Los pacientes que no presentan el descenso fisiológico de la TA durante el descanso nocturno tienen mayor riesgo para las mismas cifras tensionales diurnas. A la hora de establecer las cifras tensionales, objetivo de la terapia antihipertensiva para reducir el riesgo, se debe tener en cuenta la presencia de otros factores de riesgo y el daño en órganos diana. Los pacientes con mayor riesgo global son los que más se benefician del tratamiento de la HTA. La mayoría de las guías clínicas como la del Seventh Joint National Committee tienen en cuenta este aspecto en sus recomendaciones43. Diabetes Los enfermos diabéticos tienen elevada morbimortalidad cardiovascular, especialmente por cardiopatía isquémica. La DM es un factor de riesgo bien establecido que predice de forma muy potente el riesgo de sufrir ECV y la asociación entre la glucemia basal alterada y la EAC es una variable continua, que ya se observó en el estudio Framingham; además las complicaciones cardiovasculares atribuibles a la arteriosclerosis son la causa más frecuente de muerte en los enfermos diabéticos44. El informe del National Cholesterol Education Program estadounidense considera a la diabetes tipo 2 en la categoría de riesgo más elevado45. Un metaanálisis de 102 estudios con más de 500.000 enfermos mostró que los diabéticos tenían dos veces más riesgo de enfermedad coronaria y muerte46. Las características de las lesiones arteriosclerosas en los pacientes diabéticos son: aparición precoz y desarrollo rápido, afectación generalizada y grave, mayor frecuencia de placas inestables y con menor expresividad clínica. La HbA1c es un buen marcador de riesgo de mortalidad en pacientes diabéticos y un marcador continuo de riesgo de ECV. Existe una relación directa entre el descenso de la HbA1c y la incidencia y evolución de las complicaciones vasculares. Uno de los principales factores de riesgo aterogénico de la diabetes es la dislipidemia diabética caracterizada por la asociación de hipertrigliceridemia, aumento de las VLDL, disminución de los niveles de colesterol HDL, aumento moderado de colesterol LDL, predominio de partículas LDL pequeñas y densas, aumento de la apoproteína B, aumento de los ácidos grasos libres, y aumento de partículas residuales47; la prevalencia de dislipemia está en torno al 50% de los diabéticos, 2-3 veces más frecuente que en la población no diabética. La hiperglucemia, tanto en situación de ayuno como posprandial, es responsable de modificaciones lipoproteicas que llevan a un mayor riesgo aterogénico. La glicosilación de las apoproteínas es proporcional a la concentración de glucosa en plasma, existiendo una buena correlación entre glucemia y LDL glicosilada. El tratamiento hipolipidemiante ha demostrado en los subanálisis de los principales estudios de prevención cardiovascular una reducción del riesgo cardiovascular del 25-55%. Otros factores asociados en los diabéticos son la mayor prevalencia de HTA, obesidad, microalbuminuria e hiperhomocisteinemia; siendo especialmente grave la presencia de síndrome metabólico y tabaquismo. Además, hay algunos mecanismos que incrementan el riesgo como la disfunción endotelial, la activación plaquetaria y anomalías en la coagulación como la hiperfibrinogenemia o la menor actividad fibrinolítica. El control del riesgo vascular en los diabéticos debe ser muy estricto. Es preciso un enfoque individual y un abordaje integral; al tener elevado riesgo vascular requieren una enérgica intervención sobre todos los factores de riesgo: 1. Control glucémico: HbA1c < 7%. 2. Búsqueda del peso saludable (índice de masa corporal –IMC– menor de 25 kg/m2) mediante dieta hipocalórica equilibrada y ejercicio físico aeróbico. 3. No fumar. 4. Tensión arterial inferior a 130/80 mm Hg. 5. Colesterol LDL inferior a 100 mg/dl. Tabaco El consumo de tabaco es un FRCV bien conocido por médicos y población general; siendo el tabaquismo la mayor 2390 Medicine. 2013;11(40):2383-95 01 ACT 1 (2383-2395).indd 2390 20/09/13 08:54 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Arteriosclerosis. Factores de riesgo cardiovascular causa prevenible de enfermedad y muerte, con importantes repercusiones sociales y económicas48. La evidencia epidemiológica fue establecida ya en el estudio Framingham, que demostró un aumento de la mortalidad cardiovascular del 18% en los hombres y del 31% en las mujeres que consumían más de 10 cigarrillos al día. El tabaquismo sigue siendo muy elevado en España, el porcentaje de fumadores es del 28% según datos del Estudio de Nutrición y Riesgo Cardiovascular en España49, en general con un inicio antes de los 18 años. La mayoría de los fumadores lo hace a diario, y sólo un 13% de los fumadores lo hace ocasionalmente. El consumo de tabaco es algo más frecuente en hombres (31%) que en mujeres (25%), y en las personas más jóvenes o de mediana edad. El 25% de la población es exfumadora. Diversos estudios han demostrado que fumar es un factor de riesgo mayor causal e independiente de cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular, vasculopatía periférica y arteriosclerosis en general50 y que los enfermos coronarios que continuaban fumando tenían más riesgo de infarto y muerte51. Existen múltiples factores que contribuyen a la aterogénesis52 como son la elevación de las LDL con formación de partículas de colesterol LDL oxidadas, aumento de triglicéridos y descenso de HDL, resistencia a la insulina, aumento de la frecuencia cardiaca y presión arterial, desarrollando un estado protrombótico, dañando la pared vascular y originando disfunción endotelial con menor vasodilatación y reserva coronaria53. En todos estos mecanismos patogénicos intervienen la nicotina, el monóxido de carbono y la formación de radicales libres. También se ha relacionado con elevación de los niveles de proteína C, fibrinógeno y homocisteína. El beneficio del abandono del tabaco es evidente en personas sin enfermedad coronaria conocida y mejora el pronóstico de los enfermos con enfermedad cardiovascular54,55, también disminuye el riesgo de ictus56. Es importante desarrollar estrategias para evitar el inicio del consumo de tabaco, realizar la valoración del tabaquismo en las historias clínicas, hacer énfasis en el papel del tabaco en el desarrollo de la arteriosclerosis y ayudar en el abandono. Actualmente el abandono del tabaco es más frecuente en los hombres mayores y en las mujeres más jóvenes. Otros factores de riesgo mo de frutas y verduras está inversamente relacionado con el riesgo de cardiopatía coronaria y accidente cerebrovascular. En un metaanálisis de siete cohortes que incluyó a más de 230.000 hombres y mujeres, el riesgo de ACV se redujo en un 11% por cada porción adicional diaria de fruta58. El riesgo atribuible a la falta de consumo diario de frutas y hortalizas en la población que encuentra el estudio INTERHEART es del 14%27. En España datos de 2013 de la Encuesta Nacional de Salud reflejan como un 45,8% de la población consume verduras y hortalizas diariamente y un 61,4% fruta fresca. El consumo excesivo de carne roja y de alto contenido de grasa y de productos lácteos también se ha asociado con un mayor riesgo de cardiopatía coronaria. En el estudio de cohortes de enfermeras de Estados Unidos, que fueron seguidas durante 26 años, las que consumían dos o más porciones de carne roja al día tenían un riesgo 29% mayor de desarrollar enfermedades del corazón en comparación con las que comieron 0,5 porciones diarias59. El alto consumo de fibra también se asocia con una reducción en el riesgo de enfermedades del corazón y ACV. En dos estudios de profesionales de la salud de ambos sexos, un aumento de 10 g en total de la ingesta diaria de fibra dietética se asoció con un menor riesgo de IAM60. El consumo de café, tanto con cafeína como sin cafeína, parece tener un efecto neutral sobre el desarrollo de las ECV61. Ejercicio El ejercicio de grado moderado tiene un efecto protector contra la EAC y la mortalidad por cualquier causa62,63. El ejercicio puede tener multitud de efectos beneficiosos, incluyendo una elevación en suero de colesterol HDL, una disminución en la presión sanguínea, una menor resistencia a la insulina, y pérdida de peso63. La actividad deportiva moderada disminuye el riesgo de muerte por ECV un 23%64. En el estudio INTERHEART, la falta de actividad física regular explica el 12% del riesgo atribuible a la población para sufrir un primer IAM27. En España datos de 2013 de la Encuesta Nacional de Salud muestran como el 41,33% de la población mayor de 18 años se declara como sedentaria. Si sumamos a estos los que declaran sólo actividad física ligera los porcentajes son del 50% en hombres o 60% en las mujeres. Dieta Consumo moderado de alcohol Las dietas con un alto índice glucémico (GI) o carga glicémica (GL) pueden contribuir al riesgo de ECV. En 2012 un metaanálisis de ocho estudios de cohortes prospectivo de 220.050 personas demostró un aumento de incidencia de ECV en las mujeres con más alto GL y la más alta GI, pero esta asociación no se observó en los hombres57. Se necesitan más estudios antes de recomendar las dietas específicas para reducir el riesgo de cardiopatía coronaria basada en GL o GI. Existe una evidencia creciente que sugiere que el consu- Existen datos epidemiológicos que indican que el consumo moderado de alcohol tiene un efecto protector sobre la EAC. El consumo de alcohol, cuando es crónico o excesivo, puede conducir a una variedad de efectos adversos como la enfermedad hepática, insuficiencia cardiaca, aumento de riesgo de cáncer, complicaciones neurológicas y lesiones no intencionales. Además, incluso el consumo moderado de alcohol debe evitarse siempre que signifique poner a los individuos en situación de riesgo (es decir, durante el embarazo Medicine. 2013;11(40):2383-95 2391 01 ACT 1 (2383-2395).indd 2391 20/09/13 08:54 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) o antes de conducir un vehículo). El consumo excesivo de alcohol y la intoxicación aguda por el mismo son la tercera causa de muerte evitable en los Estados Unidos65. La evidencia que relaciona el consumo de alcohol con los riesgos y beneficios cardiovasculares se basa en datos de estudios observacionales. Pueden existir factores de confusión que pueden afectar el resultado de esos estudios y llevar a la incertidumbre sobre el efecto atribuido al alcohol. La mortalidad total se reduce un18% en los hombres que toman una o dos bebidas al día y las mujeres que beben una bebida alcohólica al día, en comparación con los no bebedores. Una curva en forma de J describe esta relación, con un aumento de la mortalidad en las personas con ingesta de alcohol que supere estos límites moderados y los bebedores compulsivos. El consumo moderado de alcohol se asocia con beneficios en la mortalidad tanto en personas sin factores de riesgo cardiaco como en aquellos con factores de riesgo como hipertensión o diabetes mellitus o incluso la cardiopatía coronaria establecida66. El consumo moderado de alcohol puede probablemente reducir el riesgo de IAM a través de efectos beneficiosos sobre el colesterol HDL, sensibilidad a la insulina, la actividad trombótica, y la inflamación. Obesidad La obesidad está asociada con factores de riesgo para la arteriosclerosis, la ECV y la mortalidad cardiovascular, incluyendo la HTA, resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa, hipertrigliceridemia, disminución de colesterol HDL, y niveles bajos de adiponectina67. Sin embargo, en un análisis de los datos de 4.780 adultos en el Framingham Offspring Study, la obesidad, medida por el IMC de manera significativa e independientemente predijo la aparición de la enfermedad coronaria y cerebrovascular después de ajustar por factores de riesgo tradicionales68. El patrón de alimentación mediterráneo se ha ido perdiendo en las últimas décadas, con un aumento del consumo de grasas saturadas, huevos, leche y derivados, en detrimento de los cereales y legumbres, así como de frutas y verduras, especialmente en la población más joven. Este hecho unido a una menor actividad física está sin duda vinculado al preocupante aumento de la obesidad infantil en los países occidentales, incluyendo a España. Aunque el aumento de IMC es un predictor de ECV y de diabetes mellitus, se ha observado una relación más estrecha con ambas cuando la localización anatómica de la grasa se sitúa en la parte superior (obesidad androide) que en la parte inferior (obesidad ginoide). La obesidad abdominal viene definida por el aumento del perímetro abdominal. Factores psicosociales Los factores psicosociales pueden contribuir al desarrollo temprano de la aterosclerosis, así como a la aparición aguda del IAM y muerte súbita. El vínculo entre el estrés psicológico y la aterosclerosis puede ser tanto directo, a través de da- ños del endotelio, como indirecto, a través de agravamiento de los factores de riesgo tradicionales como el tabaquismo, la hipertensión y metabolismo de los lípidos. Factores como la depresión, la ira, el estrés, y otros se han correlacionado con episodios cardiovasculares69. Marcadores inflamatorios La PCR es el marcador más ampliamente estudiado de la inflamación y el más utilizado en la práctica clínica. Su papel exacto en la valoración del riesgo cardiovascular sigue evolucionando. Mientras que el papel preciso de la PCR sigue siendo incierto, estudios epidemiológicos han sugerido que la IL-6 tiene un papel causal directo en el desarrollo de la cardiopatía isquémica. Parece que el nivel basal de inflamación, medido mediante la concentración plasmática de la PCR, puede predecir el riesgo a largo plazo de un primer IAM, ACV isquémico, o enfermedad arterial periférica (EAP). La medición de los niveles de PCR mejora la estratificación del riesgo. Varias sociedades profesionales han emitido declaraciones o directrices que sugieren un papel para la medición de alta sensibilidad de la PCR en pacientes de riesgo intermedio de EAC, en los que la medición puede ayudar a la evaluación directa adicional y la terapia para la prevención primaria70. Basado en una revisión exhaustiva de la literatura, sólo la PCR cumple con todos los criterios establecidos para la aceptación como biomarcador para la evaluación de riesgo en prevención primaria según la Academia Americana de Bioquímica Clínica, que ha realizado una evaluación de los llamados “factores de riesgo emergentes”70. El riesgo cardiovascular también se ha asociado con una gran variedad de marcadores de inflamación, aunque en menor medida que la PCR. Los niveles elevados de leucocitos, de IL-18, TNF soluble, ICAM-1, P-selectina, la catepsina S, y lipoproteína asociada a la fosfolipasa A2, y sobre todo la IL-6 y la mieloperoxidasa se han comunicado como marcadores de riesgo de cardiopatía coronaria71,72. Si bien esto añade más apoyo para el papel de la inflamación en el desarrollo de la aterosclerosis y las ECV, la mayoría de estos no se usan rutinariamente en la práctica clínica. Microalbuminuria La microalbuminuria refleja daño vascular y parece ser un marcador temprano de la enfermedad arterial. Mientras que la microalbuminuria es aceptada como un factor de riesgo importante para las ECV y la mortalidad cardiovascular temprana, el mecanismo por el que esta se asocia con ECV no está claro. Se sabe que la microalbuminuria es un marcador directo de daño vascular, particularmente de disfunción endotelial, que pone de manifiesto un aumento de la permeabilidad vascular para macromoléculas. No hay estudios prospectivos de intervención con fármacos para valorar el efecto independiente de la reducción de la microalbuminuria y la disminución consecuente de episodios de ECV. Es difícil separar el beneficio directo a través de la reducción de presión arterial73. 2392 Medicine. 2013;11(40):2383-95 01 ACT 1 (2383-2395).indd 2392 20/09/13 08:54 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Arteriosclerosis. Factores de riesgo cardiovascular Vitamina D cia de obesidad (IMC igual o mayor a 30 kg/m2) se duplicó entre 1960 y 2000 (un 15 y 30%)77. Como era de esperar, hubo un incremento asociado de diabetes diagnosticada (del 1,8 al 5,0%), que fue más destacado en los sujetos obesos (del 2,9 a 10,1%). En contraste, otros FRCV se redujeron entre 1960 y 200078: el colesterol sérico total igual o mayor de 240 mg/dl del 34 al 17%; la hipertensión del 31 al 15% y los fumadores disminuyeron del 39 al 26%. Estos cambios ocurrieron en todos los grupos de peso, incluyendo individuos obesos, y se asociaron con un aumento en el uso de fármacos hipolipemiantes y medicamentos antihipertensivos. En España la Encuesta Nacional de Salud del año 2013 revela sobre la prevalencia de factores de riesgo en la población79 los siguientes datos: 1. El 17% de los adultos de más de 18 años padece obesidad y el 37% sobrepeso. 2. La obesidad ha aumentado del 7,4% al 17,0% en los últimos 25 años. 3. Hay un 20% y un 10% de sobrepeso y obesidad respectivamente en niños y adolescentes de dos a 17 años. 4. El 41,3% de la población se declara sedentaria, mujeres (46,6%) y hombres (35,9%). 5. El número de fumadores desciende al 24,0%, desde el 26,4% del año 2006. 6. Fuman el 27,9% de hombres y el 20,2% de las mujeres de más de 15 años (fig. 4). El estudio Darios80 analiza la prevalencia conjunta de factores de riesgo en 11 estudios desarrollados en 10 Comunidades Autónomas españolas con 28.887 participantes en la primera década del siglo XXI y determina el grado de Recientemente se ha sugerido una relación existente entre dos importantes problemas de salud: la deficiencia de la vitamina D y la enfermedad cardiovascular. Existen evidencias que sugieren que la deficiencia de vitamina D desempeña un papel importante en la génesis del riesgo coronario y de la ECV. En este sentido, la deficiencia de vitamina D parece predisponer a la aparición de HTA, DM, síndrome metabólico, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca congestiva e inflamación vascular crónica74. Equivalentes de riesgo de cardiopatía coronaria Algunos pacientes sin ECV tienen el mismo riesgo de eventos cardiovasculares que el de los pacientes con enfermedad coronaria establecida. Todos los pacientes con un riesgo equivalente deben ser tratados de la misma manera que aquellos que han sufrido enfermedad coronaria previa. Se incluyen los siguientes. Aterosclerosis no coronaria Pacientes con enfermedad de la arteria carótida, EAP o aneurisma de aorta abdominal. Diabetes mellitus La resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y elevación de glucosa en sangre están asociados con la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. En el estudio INTERHEART, la diabetes explica el 10% del riesgo atribuible a la población de un primer IAM27. El riesgo de mortalidad por todas las causas asociadas a la diabetes ha sido comparado con el riesgo de mortalidad por todas las causas asociadas con un IAM previo75. Enfermedad renal crónica El mayor riesgo de cardiopatía coronaria en pacientes con enfermedad renal en fase terminal ha sido bien descrito, pero en este momento hay pruebas claras de que la disfunción renal leve y moderada se asocia también con un aumento sustancial en el riesgo de cardiopatía coronaria. Las guías prácticas recientes recomiendan que la enfermedad renal crónica se considere riesgo equivalente76. 40 35,7 35 32,8 30 28,3 Hombres Mujeres 34,3 28,3 30,0 26,3 25 22,5 21,0 20 15,4 15 16,2 8,9 10 Prevalencia y evolución de los factores de riesgo En Estados Unidos los resultados de los informes de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES) demuestran que la prevalen- 4,6 5 4,4 0,9 0 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 0,5 85+ Grupo de edad Fig. 4 Valores medios de colesterol, según sexo y edad. Fuente: Gómez-Gerique JA, Guitiérrez-Fuentes JA, Montoya MT, Porros A, Rueda A, Avellanada A, et al. Perfil lipídico de la población española: estudio DRECE. Med Clin. 1999;113:730-5. Medicine. 2013;11(40):2383-95 2393 01 ACT 1 (2383-2395).indd 2393 20/09/13 08:54 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) 240 mg/dl ✔ ✔• Mujeres Varones 220 ✔ ✔ 200 180 ✔• ✔ 160 140 therapy, and policy issues: a report from the American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 2012;60:S1-S49. 2. Instituto Nacional de Estadística. INEbase –Defunciones según la Causa de Muerte. [consultado11/03/2013]. Disponible en: http://www.ine.es/inebase/. 3. Villar Álvarez F, Banegas Banegas JR, Donado Campos JM, Rodríguez Artalejo F. Las enfermedades cardiovasculares y sus factores de riesgo en España: hechos y cifras. Informe SEA 2007. 4. Berry JD, Dyer A, Cai X, Garside DB, Ning H, Thomas A, et al. Lifetime risks of cardiovascular disease. N Engl J Med. 2012;366:321-9. 5. 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Familial lipoprotein disorders in patients with premature coronary artery disease. Circulation. 1992;85:2025-33. 5 - 12 13 - 19 20 - 29 30 - 39 Edad (años) 40 - 49 50 - 59 Fig. 5 Población fumadora en España. Fuente: Encuesta Nacional de Salud 2011-2012 INE-MS. variabilidad geográfica en su distribución. Los FRCV más prevalentes fueron: HTA (47% en varones y el 39% en mujeres), dislipidemia con colesterol total mayor de 250 mg/dl (el 43% y el 40%), obesidad (el 29% en ambos sexos), tabaquismo (el 33 y el 21%) y diabetes mellitus (el 16 y el 11%). La prevalencia de HTA, dislipidemia, obesidad, tabaquismo y diabetes mellitus es elevada, con variabilidad relativamente baja en la población de 35 a 74 años entre Comunidades Autónomas. Canarias, Extremadura y Andalucía presentan mayor número de FRCV significativamente más prevalentes. Más del 60% de la población presenta valores de colesterol en España por encima de los recomendados, lo que hace que este factor de riesgo causal se convierta en una prioridad sanitaria (fig. 5). Muchos FRCV se pueden modificar a través de medidas preventivas específicas. En el estudio INTERHEART realizado en 52 países en pacientes con IAM27, nueve factores potencialmente modificables representaron más del 90 por ciento del riesgo atribuible a la población de un primer IAM: tabaquismo, dislipidemia, HTA, diabetes, obesidad abdominal, factores psicosociales, el pobre consumo diario de frutas y las verduras y la falta de actividad física regular. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. Laslett LJ, Alagona P Jr, Clark BA, Drozda JP Jr, Saldivar F, Wilson SR, et al. ✔ The worldwide environment of cardiovascular disease: prevalence, diagnosis, ✔ ✔ • • 2394 Medicine. 2013;11(40):2383-95 01 ACT 1 (2383-2395).indd 2394 20/09/13 08:54 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Arteriosclerosis. Factores de riesgo cardiovascular 30. Hurt-Camejo E, Olsson U, Wiklund O, Bondjers G, Camejo G. Cellular consequences of the association of apoB lipoproteins with proteoglycans. Potential contribution to atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17:1011-7. 31. Masuoka H, Kamei S, Wagayama H, Ozaki M, Kawasaki A, Tanaka T, et al. Association of remnant-like particle cholesterol with coronary artery disease in patients with normal total cholesterol levels. Am Heart J. 2000;139:305-10. 32. Avins AL, Neuhaus JM. 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ACTUALIZACIÓN Hipercolesterolemias genéticas A. Cenarro, I. de Castro-Orós y F. Civeira Murillo Unidad de Lípidos y Laboratorio de Investigación Molecular. Hospital Universitario Miguel Servet. Instituto Investigación Sanitaria de Aragón. Universidad de Zaragoza. Zaragoza. España. Palabras Clave: Resumen - Hipercolesterolemia familiar Las hipercolesterolemias genéticas son un grupo muy heterogéneo de trastornos con transmisión, penetrancia y expresividad variables pero que se acompañan de elevado riesgo cardiovascular. Consideramos hipercolesterolemia genética cuando la concentración sanguínea de colesterol total o colesterol LDL son superiores al percentil 90 de la población en ausencia de una causa secundaria. Aproximadamente el 50% de los supervivientes de un infarto prematuro tienen alguna forma de hipercolesterolemia genética. Su diagnóstico precoz es importante porque tienen una estrategia terapéutica propia; facilita la búsqueda de nuevos casos entre familiares, la adhesión al tratamiento y resulta coste-efectivo. Repasamos las diferentes formas de hipercolesterolemias con especial hincapié en la hipercolesterolemia familiar monogénica por mutaciones en el gen que codifica el receptor LDL. - Hiperlipidemia familiar combinada - PCSK9 - Sitosterolemia - Genética - Colesterol LDL Keywords: Abstract - Familial hypercholesterolemia Genetic hypercholesterolemia - Familial combined hyperlipidemia - PCSK9 - Sitosterolemia - Genetics - Cholesterol LDL Genetic hypercholesterolemias comprise a heterogeneous group of genetically transmitted disorders with variable penetrance and expressivity and associated with increased risk of cardiovascular disease. Genetic hypercholesterolemia is defined by blood levels of total cholesterol and LDL cholesterol (low density lipoprotein cholesterol) higher than the 90th percentile of the total population in the absence of secondary cause. Approximately 50% survivors of premature myocardial infarction have some genetic forms of hypercholesterolemia. Early identification of persons with genetic hypercholesterolemias and their relatives, and early start of the therapeutic strategy itself are essential and improve therapeutic adherence and its costeffectiveness. Different forms of hypercholesterolemia, particularly monogenic familial hypercholesterolemia due to mutations in the LDL-receptor gene are reviewed in this paper. Introducción Las hipercolesterolemias genéticas son un grupo muy heterogéneo de trastornos del metabolismo lipídico caracterizados por una elevación en la concentración sanguínea de colesterol total de causa hereditaria. El diagnóstico de este tipo de hiperlipidemias requiere la exclusión de las principales causas secundarias de hiperlipidemias y en muchas ocasiones demostrar un componente familiar. El diagnóstico de una hipercolesterolemia genética no implica que todo el fenotipo sea de origen genético, ya que muchas hipercolesterolemias genéticas tienen un componente genético poligénico, complejo, que interactúa con múltiples factores ambientales que pueden modular la concentración final del colesterol de los pacientes. Por este motivo, la expresividad y penetrancia de las hipercolesterolemias genéticas es muy variable entre sujetos, incluso entre aquellos miembros de una unidad familiar que comparten un determinado defec- 2396 Medicine. 2013;11(40):2396-401 02 ACT 2 (2396-2401).indd 2396 20/09/13 08:12 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Hipercolesterolemias genéticas to genético concreto. La mejor denominación sería “hipercolesterolemias primarias con importante componente genético”1 e incluyen a aquellos trastornos del metabolismo lipídico no asociados a otras enfermedades metabólicas o al consumo de determinados fármacos o tóxicos. A efectos prácticos, consideramos hipercolesterolemia de origen genético cuando la concentración sanguínea de colesterol total o colesterol LDL es superior al percentil 90 de la población, ajustado por edad y sexo en ausencia de una causa secundaria. Las hipercolesterolemias genéticas tienen una enorme importancia clínica por el elevado riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) que presentan los pacientes. En un estudio con familias de supervivientes de un infarto de miocardio (IAM) prematuro del área de Boston, Genest et al. encontraron que más del 50% de los pacientes tenía una dislipidemia genética, y en la mayor parte de los casos una hiperlipidemia familiar combinada con o sin colesterol HDL bajo2, seguido de hipercolesterolemias familiares. Este mayor riesgo cardiovascular se debe a concentraciones habitualmente más altas y más prolongadas, en ocasiones desde el nacimiento, de lipoproteínas muy aterogénicas como ocurre en la hiperlipidemia familiar combinada o la disbetalipoproteinemia. Clasificación De acuerdo con su forma de transmisión familiar, las hiperlipidemias genéticas se clasifican en monogénicas dominantes, monogénicas recesivas, poligénicas y complejas (tabla 1). Las más frecuentes son las hipercolesterolemias poligénicas caracterizadas por cifras de colesterol LDL moderadamente elevado, habitualmente entre 190-220 mg/dl, concentraciones normales de triglicéridos, y un patrón familiar variable, aunque suele encontrarse algún otro familiar afectado. Cuan TABLA 1 Clasificación de las hipercolesterolemias genéticas de acuerdo a su transmisión familiar Monogénicas Autosómicas dominantes (1/500) Hipercolesterolemia familiar (LDLR) Apo B-100 defectuosa familiar (Apo B) TABLA 2 Clasificación de las hipercolesterolemias genéticas de acuerdo a su mecanismo de producción Aumento de la absorción intestinal Sitosterolemia Aumento de la producción hepática Hiperlipidemia familiar combinada Hiperlipoproteinemia(a) Deficiencia de lipasa ácida lisosomal/ enfermedad por depósitos de ésteres de colesterol Defectos en la captación hepática de partículas remanentes Disbetalipoproteinemia Defectos en la captación hepática de partículas LDL Defectos ligando Apo B-100 defectuosa familiar Defectos en receptor LDL Hipercolesterolemia familiar FH3 Hipercolesterolemia autosómica recesiva Defectos eliminación de colesterol bilis Deficiencia de colesterol-7-alpha-hidroxilasa do existen varios familiares afectados el diagnóstico diferencial entre la hipercolesterolemia familiar (HF) y la hipercolesterolemia poligénica es difícil3 y posiblemente gran parte de las hipercolesterolemias con patrón autosómico dominante en las que no encontramos causa genética son en realidad formas poligénicas4. Las hipercolesterolemias genéticas también se clasifican de acuerdo con su mecanismo patogénico que se resume en la tabla 2, y como podemos observar existen causas de hipercolesterolemia por todos los mecanismos que controlan la concentración de colesterol en seres humanos. Ambas clasificaciones son complementarias y nos ayudan a un mejor diagnóstico y comprensión de este grupo de hiperlipidemias. El diagnóstico preciso y precoz de este grupo de hipercolesterolemias genéticas es importante, porque en muchos casos tienen una estrategia terapéutica propia; facilita la búsqueda de nuevos casos entre familiares; el conocimiento del diagnóstico del origen genético de su enfermedad favorece una mayor adhesión al tratamiento; y resulta coste-efectivo tratar precozmente determinadas hiperlipidemias genéticas5. FH 3 (PCSK9) Hiperlipoproteinemia (a) (LPA) Desconocidas Recesivas Hipercolesterolemia autosómica recesiva (LDLRAP) (< 1/1.000.000) Sitosterolemia (ABCG5/ABCG8) (< 1/1.000.000) Disbetalipoproteinemia familiar (Apo E) (1/5.000) Deficiencia de lipasa ácida lisosomal (LIPA) (1/40.000) Deficiencia de colesterol-7-alfa-hidroxilasa (CYP7A1) (muy rara) Poligénicas (1/25) Genes que contribuyen: Apo E, Apo B, LDLR, PCSK9, LPA Complejas (1/50) Hiperlipidemia familiar combinada Entre paréntesis se detalla la frecuencia en la población y el gen responsable de la hiperlipidemia. Hipercolesterolemia familiar La hipercolesterolemia monogénica más frecuente, con una frecuencia de 1 en 500 sujetos en la mayoría de las poblaciones, y la mejor conocida es la HF. La HF es una enfermedad autosómica codominante caracterizada por presentar elevadas concentraciones de colesterol LDL, prácticamente siempre superiores al percentil 95 de la población según edad y sexo, y que es causada por mutaciones en el gen que codifica el receptor de LDL (LDLR). Los criterios clínicos para identificar pacientes con HF incluyen: colesterol LDL elevado, historia familiar de hipercolesterolemia, especialmente en niños, depósitos de colesterol en Medicine. 2013;11(40):2396-401 2397 02 ACT 2 (2396-2401).indd 2397 20/09/13 08:12 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) Fig. 1. Arco corneal en un paciente de 40 años afecto de hipercolesterolemia familiar heterocigota. Fig. 3. Imagen ecográfica 2D de un tendón de Aquiles (las flechas delimitan borde superior e inferior del tendón) engrosado por la presencia de xantomas. Fig. 2. Xantomas tendinosos visibles en los extensores de los dedos 2, 3 y 4 de un paciente con hipercolesterolemia familiar heterocigota. tejidos extravasculares como el arco corneal (fig. 1) o los xantomas tendinosos (fig. 2), e historia familiar o personal de enfermedad cardiovascular prematura6. Los sujetos con HF heterocigota tienen concentraciones de colesterol LDL aproximadamente el doble que la población general, con cifras entre 190-400 mg/dl (4,9-10,3 mmol/l). Los triglicéridos suelen ser normales. Sin embargo, algunos pacientes con HF pueden tener triglicéridos elevados, debido a la interacción con otros genes (por ejemplo, el genotipo E2/E2) o factores ambientales (por ejemplo alcohol, sobrepeso o diabetes mellitus)7. Los xantomas tendinosos son casi patognomónicos de la HF, sin embargo, su identificación no siempre es fácil y son marcadores poco sensibles. Recientemente se ha publicado que el 29% de los pacientes con diagnóstico genético de HF tienen xantomas diagnosticados por ecografía (fig. 3). Probablemente, la variabilidad en la frecuencia de xantomas observa- da en diferentes estudios depende de los criterios clínicos usados para el diagnóstico de HF (algunos de ellos incluyen la presencia de xantomas) y de los métodos utilizados para la identificación de los mismos8. No existen criterios clínicos con predicción absoluta para el diagnóstico de la HF. Para el programa MEDPED (Make Early Diagnosis to Prevent Early Death, realizar diagnóstico precoz para evitar muerte prematura) el diagnóstico clínico debería centrarse principalmente en concentraciones elevadas de colesterol LDL en un individuo con historia de hipercolesterolemia en la familia de transmisión autosómica dominante. La presencia de niños con hipercolesterolemia aumentaría la probabilidad del diagnóstico. El grupo del MEDPED holandés ha descrito un sistema de diagnóstico basado en puntos. Este sistema incluye concentraciones de colesterol LDL personales y familiares, historia de ECV (coronaria, carotídea y vascular periférica), presencia de arco corneal antes de los 45 años y de xantomas. Con el conjunto de estos criterios se ha diseñado una tabla diagnóstica (tabla 3). Estos criterios son fáciles de aplicar en la práctica clínica y tienen en cuenta todos los aspectos de la presentación clínica de la HF. Sin embargo, incluso entonces el diagnóstico no es siempre inequívoco, salvo que se disponga del diagnóstico genético, que proporciona un diagnóstico seguro de HF. Los parámetros bioquímicos básicos para el manejo clínico de la HF heterocigota siguen siendo: colesterol total, triglicéridos, colesterol HDL, y colesterol LDL calculado por la fórmula de Friedewald. Las determinaciones de glucemia, enzimas hepáticas, creatinina y TSH son necesarias para descartar causas secundarias y establecer el riesgo global. Algunos laboratorios incluyen Lp(a) como marcador útil adicional de riesgo. Otros parámetros lipídicos y no lipídicos como apolipoproteína B, proteína C reactiva, u homocisteína necesitan de más estudios antes de ser recomendados en la HF heterocigota9. 2398 Medicine. 2013;11(40):2396-401 02 ACT 2 (2396-2401).indd 2398 20/09/13 08:12 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Hipercolesterolemias genéticas TABLA 3 Diagnóstico clínico de hipercolesterolemia familiar usado por el MEDPED de Holanda Puntuación Historia familiar Familiar de primer grado con enfermedad vascular prematura y/o familiar de primer grado con colesterol LDL > percentil 95 1 Familiar de primer grado con xantomas y/o arco corneal 2 Niños < 18 años con colesterol LDL > percentil 95 2 Historia personal Enfermedad coronaria 2 Enfermedad vascular periférica o carotídea 1 Exploración física Xantomas tendinosos 6 Arco corneal (< 45 años) 4 Análisis de sangre (con triglicéridos < 200 mg/dl, < 2,3 mmol/l) Colesterol LDL > 330 mg/dl (8,5 mmol/l) 8 Colesterol LDL 250-329 mg/dl (6,5-8,5 mmol/l) 5 Colesterol LDL 190-249 mg /dl (4,9 mmol/l – 6,5 mmol/l) 3 Colesterol LDL 155-189 mg/dl (4,0-4,9 mmol/l) 1 Análisis ADN Presencia de mutación funcional en el gen LDLR 8 nalización de las partículas LDL por medio del receptor de LDL. La BDF no se distingue clínicamente de la HF heterocigota, pero la hipercolesterolemia en la BDF tiende a ser menos grave, la presencia de xantomas tendinosos menos frecuente y también existe una menor incidencia de enfermedad coronaria. Los sujetos homocigotos BDF tienen cifras de colesterol LDL similares a los heterocigotos HF11. Se han descrito varias mutaciones en el dominio de Apo B que se une al receptor de LDL y que se asocian con hipercolesterolemia y un patrón de herencia autonómico dominante. La más común es la R3500Q, que produce el cambio de la arginina en posición 3500 de la proteína por glutamina y que afecta a aproximadamente 1 de cada 500 sujetos de origen centroeuropeo. Se ha identificado otra mutación en la misma posición, en la que la arginina es sustituida por triptófano, R3500W, en pacientes de origen chino o malayo. Otras mutaciones como R3531C, R3480W, T3492I y H3543Y se han identificado en Apo B y, posiblemente, se encontrarán más. Estas mutaciones en Apo B parece que alteran la estructura tridimensional del dominio de unión y, por tanto, las partículas LDL con estas variantes de Apo B tienen una afinidad por el receptor de LDL reducida, acumulándose en el plasma. Diagnóstico Seguro: ≥ 8 puntos Probable: 6-7 puntos Posible: 3-5 puntos La HF es genéticamente heterogénea, ya que se han descrito más de 1.000 mutaciones diferentes en el gen del LDLR (bases de datos: http://www.ucl.ac.uk/fh/, http:// www.umd.necker.fr/). Ya que la HF es una causa de enfermedad coronaria prematura tratable es importante que esta hiperlipidemia sea identificada, diagnosticada y tratada precozmente. Aunque el diagnóstico genético es inequívoco para la HF, no siempre es posible identificar la mutación causal en el gen LDLR por diversos motivos. Se recomienda el diagnóstico genético en las siguientes situaciones7: 1. Poblaciones en las que pocas mutaciones en el gen LDLR son responsables de la mayoría de los casos HF, como en el caso de los canadienses franceses, libaneses cristianos, sudafricanos, o judíos Ashkenazi. 2. Poblaciones en las que la mayoría de las mutaciones se conocen y se han desarrollado herramientas para el diagnóstico genético rápido. Este es el caso de España, donde se han identificado las mutaciones responsables de HF en nuestra población, y se ha desarrollado una plataforma de diagnóstico basada en ADN, comercialmente disponible, denominada LIPOCHIP®10. 3. Sujetos con diagnósticos dudosos pertenecientes a familias en las que se ha identificado la mutación responsable. Apo B-100 defectuosa familiar La Apo B-100 defectuosa familiar (BDF) es una hipercolesterolemia monogénica con un fenotipo similar a la HF, pero en este caso la causa se debe a una mutación en el gen que codifica la apolipoproteína B (Apo B), que es el ligando del receptor de LDL, lo que dificulta o imposibilita la captura e inter- FH3 o hipercolesterolemia familiar debida a mutaciones con ganancia de función en PCSK9 En el año 1999 se identificó un tercer locus causante de hipercolesterolemia autosómica dominante en la región cromosómica 1p34.1-p32 en diversas familias de Francia y España12. El gen en este locus responsable de la hipercolesterolemia es el que codifica la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9, PCSK9, involucrada en la regulación postranscripcional de los receptores de LDL. La PCSK9 es producida mayoritariamente en el hígado y se une al receptor LDL en la superficie del hepatocito. La internalización de partículas LDL junto con el complejo receptor LDL-PCSK9 conduce a un catabolismo del receptor LDL, lo que impide su reciclado a la superficie celular (fig. 4). Las mutaciones de ganancia de función en PCSK9 producen hipercolesterolemia debido a la disminución de receptores LDL en la superficie celular y por tanto se produce una disminución de la internalización de partículas LDL del plasma13. El fenotipo lipídico de esta forma de hipercolesterolemia es muy parecido a la HF clásica y a la BDF pero el diagnóstico definitivo solamente lo proporciona el estudio genético. La frecuencia de FH3 es muy baja, por lo que se conoce hasta la actualidad, y representa aproximadamente un 2-3% del total de sujetos con hipercolesterolemias autosómicas dominantes graves. Dadas las semejanzas clínicas y de manejo terapéutico entre estos tres tipos de hipercolesterolemias: HF, BDF y FH3, muchos autores suelen englobarlas bajo el término de HF14. Hipercolesterolemia autosómica recesiva La hipercolesterolemia monogénica puede heredarse también como un rasgo autosómico recesivo. Los pacientes con Medicine. 2013;11(40):2396-401 2399 02 ACT 2 (2396-2401).indd 2399 20/09/13 08:12 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) LDL PCSK9/LDL-R complex codifican dos miembros de la familia de transportadores que unen ATP, ABCG5 y ABCG816. PCSK9 Plasma Endocytosis Lysosome LDL-R Secretion Hepatocyte Deficiencia de lipasa ácida lisosomal PCSK9 self-processing La deficiencia de esta enzima produce la enfermedad conocida como enfermedad por depósitos de ésteres de colesterol (CESD en inglés). Es una enfermedad no frecuente, en torno LDL, LDL-R and PCSK9 a un caso por 40.000 habitantes, degradation Endosome posiblemente infradiagnosticada, y que produce una acumulación de ésteres de colesterol en diferentes Fig. 4. PCSK9 interviene en el metabolismo del receptor LDL. PCSK9 se produce en el hepatocito y se libera a la órganos del cuerpo, especialmente sangre. En la superficie del hepatocito se une al receptor LDL. La unión de LDL con el complejo PCSK9/LDL-R produce su internalización por endocitosis y la degradación lisosomal del receptor LDL. En ausencia de PCSK9 en el hígado. Clínicamente se prela degradación del receptor no se produce y el receptor LDL se recicla nuevamente a la superficie celular. senta como una hiperlipidemia mixReproducida con permiso de Amgen Inc. ta en un paciente joven, sin historia familiar de hiperlipidemia, con hehipercolesterolemia autosómica recesiva (HAR) tienen mupatoesplenomegalia y con elevación de enzimas hepáticas. La taciones en ambos alelos del gen LDLRAP1, que codifica una ecografía suele mostrar esteatosis hepática, pero el diagnóstico proteína adaptadora del receptor de LDL involucrada en la suele sospecharse al encontrar una esteatosis microvesicular internalización hepática de los receptores de LDL. Esta proen la biopsia hepática. El diagnóstico definitivo se realiza miteína interacciona con la cola citoplásmica del receptor LDL, diendo la actividad lipasa ácida lisosomal que se encuentra fosfolípidos, y dos componentes de la maquinaria endocítica baja, o bien en presencia de mutaciones funcionales en el gen de clatrina, para promover la agrupación de los receptores y que codifica esta enzima, LIPA. la internalización de las partículas LDL15. Aunque la HAR es La acumulación de ésteres de colesterol y reducción de una enfermedad recesiva, algunos portadores heterocigotos colesterol libre en el hígado de estos sujetos conduce a una de mutaciones en el gen LDLRAP1 también son hipercolesmayor producción endógena de colesterol que se cree es el terolémicos. El fenotipo clínico de la HAR es más benigno mecanismo patogénico principal. La evolución de estos enque el de los homocigotos HF, siendo el riesgo de enfermefermos es hacia la enfermedad hepática crónica, cirrosis hedad coronaria 9 veces menor. pática, y mayor incidencia de enfermedad ateromatosa17. Sitosterolemia Deficiencia de colesterol-7-alfa-hidroxilasa En la enfermedad denominada sitosterolemia, los sujetos afectados tienen un aumento de más de 30 veces en la concentración plasmática de esteroles vegetales, siendo el sitosterol el más abundante. En los individuos sanos, únicamente el 5% de los esteroles vegetales consumidos se absorbe. La mayor parte del sitosterol absorbido se resecreta al lumen intestinal, por lo que en los sujetos sanos la cantidad de sitosterol y otros esteroles vegetales o fitosteroles en plasma es muy baja. En los pacientes con sitosterolemia falla el proceso de resecretar los esteroles absorbidos, y por tanto, más del 60% de los esteroles ingeridos se absorben. Estos sujetos tienen una hiperabsorción general de esteroles de la dieta, como colesterol, esteroles vegetales y esteroles del marisco, produciendo una elevada concentración plasmática de colesterol y otros esteroles, y también una excreción biliar de esteroles disminuida. Esta enfermedad se hereda de forma autonómica recesiva. Los sujetos homocigotos generalmente desarrollan xantomas tendinosos múltiples, aterosclerosis acelerada y enfermedad coronaria prematura. El defecto molecular consiste en mutaciones en dos genes adyacentes que Se ha descrito que las mutaciones en el gen CYP7A1, que codifica la enzima colesterol-7-alfa-hidroxilasa, se asocian con hipercolesterolemia tanto en heterocigosidad como en homocigosidad, por lo que se considera una enfermedad autosómica codominante18. La enzima colesterol-7-alfa-hidroxilasa es la que controla la tasa de conversión del colesterol en ácidos biliares. La deficiencia de CYP7A1 causaría una disminución en la producción de ácidos biliares y una acumu lación de colesterol en el hígado, produciendo una disminución de la expresión de los receptores de LDL, y por tanto, un aumento de la concentración de colesterol LDL plasmático. En estos pacientes, como el contenido hepático de colesterol está aumentado, las estatinas no tienen el efecto esperado de inducir la expresión de receptores de LDL. Hiperlipidemia familiar combinada La hiperlipidemia familiar combinada (HFC) es la forma más frecuente de hiperlipidemia familiar con una prevalencia 2400 Medicine. 2013;11(40):2396-401 02 ACT 2 (2396-2401).indd 2400 20/09/13 08:12 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Hipercolesterolemias genéticas calculada del 1 al 5% en población general y hasta del 20% de los sujetos con enfermedad coronaria prematura19. Se presenta como una hiperlipidemia mixta de patrón familiar, no necesariamente dominante y con importantes variaciones en el perfil lipídico, especialmente en los triglicéridos, a lo largo de la vida. Estas variaciones muchas veces están en relación con modificaciones en el consumo de alcohol, en cambios dietéticos o en la presencia de otras enfermedades concomitantes. La HFC está muy ligada con la obesidad y la resistencia a la insulina, por lo que los antecedentes personales o familiares de diabetes, hipertensión arterial, y concentraciones de colesterol HDL bajas son muy comunes20. No existe una prueba diagnóstica definitiva en la HFC, pero la presencia de hiperlipidemia mixta, presentación familiar, ausencia de xantomas y Apo B superior a 120 mg/dl son los criterios habitualmente utilizados en su diagnóstico21. Disbetalipoproteinemia familiar En las formas más habituales de la disbetalipoproteinemia familiar (DF) se trata de una hiperlipidemia mixta grave, sin historia familiar de hiperlipidemia y que no se manifiesta hasta la edad adulta, a menudo asociada con otros trastornos como diabetes, hipertensión arterial, hipotiroidismo o sobrepeso. Algunos de estos sujetos presentan xantomas cutáneos eruptivos o planos en las palmas de las manos. La DF tiene una alta incidencia de ECV, tanto coronaria como en otras localizaciones a partir de la quinta década de la vida. Las concentraciones de Apo B no suelen estar elevadas y puede servir de diagnóstico diferencial con la HFC. Con la sospecha clínica de DF es conveniente la cuantificación de lípidos en quilomicrones, VLDL e IDL separados por ultracentrifugación, el cálculo del cociente cVLDL/TG totales (igual o mayor a 0,3 (mg/dl) en la DF) y la determinación del genotipo de Apo E. La causa genética de la DF es un defecto en el gen de Apo E, que da lugar a una Apo E defectuosa que no se une correctamente al receptor LDL y a la proteína relacionada con el receptor LDL (LRP) y se produce una acumulación de VLDL e IDL en el plasma. Existen tres isoformas de Apo E principales en la población, Apo E-2, Apo E-3 y Apo E-4. Los sujetos con DF presentan frecuentemente el genotipo E2/E2. Además de estas isoformas de Apo E frecuentes, existen otras variantes raras de Apo E que también se asocian con DF, ya que dan lugar a apolipoproteína E defectuosa. Entre estas variantes raras, una de ellas, la Apo E Arg136Ser, es relativamente frecuente en población española con hiperlipoproteinemia tipo III. Por ello, para realizar el diagnóstico genético de esta hiperlipidemia es recomendable utilizar técnicas de biología molecular que detecten ésta y otras variantes raras, y no las que detectan únicamente los cambios que dan lugar a las isoformas frecuentes E2, E3 y E4 (cambios en los aminoácidos 112 y 158)22. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. Cenarro A, Mateo-Gallego R, Burillo E, Jarauta E, Civeira F. Hiperlipemias ✔ genéticas: detección y diagnóstico. Clin Invest Arterioscler. 2010;3:2-8. 2. • Genest JJ Jr., Martin-Munley SS, McNamara JR, Ordovas JM, Jenner ✔ J, Myers RH, et al. Familial lipoprotein disorders in patients with premature coronary artery disease. Circulation. 1992;85:2025-33. 3. De Castro-Oros I, Pocovi M, Civeira F. The thin line between Familial Hy✔ percholesterolemia and Poligenic Hypercholesterolemia. Clin Lipidol. En prensa 2013. 4. Talmud PJ, Shah S, Whittall R, Futema M, Howard P, Cooper JA, et al. Use ✔ of low-density lipoprotein cholesterol gene score to distinguish patients with polygenic and monogenic familial hypercholesterolaemia: a case-control study. Lancet. 2013;381:1293-301. 5. Civeira F. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2004;173:55-68. 6. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia. En: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease. Vol. II. New Cork: McGrawHill; 2001. p. 2863-913. 7. Civeira F, Jarauta E, Cenarro A, García-Otín AL, Tejedor D, Zambón D, et al. Frequency of low-density lipoprotein receptor gene mutations in patients with a clinical diagnosis of familial combined hyperlipidemia in a clinical setting. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1546-53. 8. Jarauta E, Junyent M, Gilabert R, Plana N, Mateo-Gallego R, de Groot E, et al. Sonographic evaluation of Achilles tendons and carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2009;204:345-7. 9. Hopkins PN, Toth PP, Ballantyne CM, Rader DJ; National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Familial hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2011;5(3 Suppl):S9-17. 10. Tejedor D, Castillo S, Mozas P, Jiménez E, López M, Tejedor MT, et al; Spanish FH Group. 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Management of familial hypercholesterolemias in adult patients: recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2011;5(3 Suppl):S38-45. 15. Garuti R, Jones C, Li WP, Michaely P, Herz J, Gerard RD, et al. The modular adaptor protein autosomal recessive hypercholesterolemia (ARH) promotes low density lipoprotein receptor clustering into clathrin-coated pits. J Biol Chem. 2005;280:40996-1004. 16. Lu K, Lee M-H, Hazard S, Brooks-Wilson A, Hidaka H, Kojima H, et al. Two genes that map to the STSL locus cause sitosterolemia: genomic structure and spectrum of mutations involving sterolin-1 and sterolin-2, encoded by ABCG5 and ABCG8, respectively. Am J Hum Genet. 2001;69:278-90. 17. Bernstein DL, Hülkova H, Bialer MG, Desnick RJ. Cholesteryl ester storage disease: Review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. J Hepatol. En prensa 2013. 18. Pullinger CR, Eng C, Salen G, Shefer S, Batta AK, Erickson SK, et al. Human cholesterol 7alpha-hydroxylase (CYP7A1) deficiency has a hypercholesterolemic phenotype. J Clin Invest. 2002;110:109-17. 19. Austin MA, McKnight B, Edwards KL, Bradley CM, McNeely MJ, Psaty BM, et al. Cardiovascular Disease Mortality in Familial Forms of Hypertriglyceridemia: A 20-Year Prospective Study. Circulation. 2000;101:2777-82. 20. Ascaso JF, Lorente R, Merchante A, Real JT, Priego A, Carmena R. Insulin resistance in patients with familial combined hyperlipidemia and coronary artery disease. Am J Cardiol. 1997;80:1484-7. 21. Veerkamp MJ, de Graaf J, Bredie SJ, Hendriks JC, Demacker PN, Stalenhoef AF. Diagnosis of familial combined hyperlipidemia based on lipid phenotype expression in 32 families: results of a 5-year follow-up study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:274-82. 22. Civeira F, Pocoví M, Cenarro A, Casao E, Vilella E, Joven J, et al. Apo E variants in patients with type III hyperlipoproteinemia. Atherosclerosis. 1996;127:273-82. ✔ •• ✔• ✔ ✔ ✔• • ✔ •• ✔ Medicine. 2013;11(40):2396-401 2401 02 ACT 2 (2396-2401).indd 2401 20/09/13 08:12 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ACTUALIZACIÓN Síndrome metabólico: concepto, epidemiología, etiopatogenia y complicaciones F. Civeira Murillo, M.R. Pérez-Ruiz y L. Baila-Rueda Unidad de Lípidos. Servicio de Medicina Interna. Laboratorio de Investigación Molecular. bInstituto de Investigación Sanitaria de Aragón. cHospital Universitario Miguel Servet. Universidad de Zaragoza. Zaragoza. España. Palabras Clave: Resumen - Resistencia a la insulina El síndrome metabólico (SM) es la asociación de diferentes factores de riesgo cardio-metabólicos que predisponen al desarrollo de enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2. Su frecuencia ha aumentado mucho en los últimos años debido al incremento de la obesidad y sedentarismo entre la población. El SM se produce por un aumento de los depósitos de grasa en el organismo, especialmente de grasa ectópica en vísceras abdominales como el hígado. La sobrecarga de tejido adiposo produce su disfunción con incapacidad para incorporar más triglicéridos. Mediadores de la disfunción del tejido adiposo son diferentes adipoquinas con actividad proinflamatoria, protrombótica y generadoras de resistencia a la insulina, principales responsables de las manifestaciones clínicas. - Obesidad abdominal - Dislipemia - Esteatosis hepática - Diabetes Keywords: Abstract - Insulin resistance Metabolic syndrome: concept, epidemiology, pathogenesis and complications - Abdominal obesity - Dyslipemia - Liver steatosis - Diabetes The metabolic syndrome (MS) is the association of different cardiovascular risk factors predisposing to the development metabolic cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus. Its frequency has increased a lot in recent years due to increasing obesity and sedentary lifestyle among the population. MS is caused by an increase in fat deposits in the body, especially of ectopic fat in abdominal organs such as the liver. Adipose tissue overload with dysfunction produces its inability to incorporate more triglycerides. Mediators of adipose tissue dysfunction are different adipokines with proinflammatory activity, prothrombotic and generating insulin resistance, primarily responsible for the clinical manifestations. Introducción El síndrome metabólico (SM) es un trastorno complejo muy relacionado con la disfunción del tejido adiposo asociada en la mayor parte de los casos a su excesiva acumulación en el organismo, y que tiene como consecuencia una resistencia periférica a la acción de la insulina. Reaven fue el primero en proponer este concepto que denominó “síndrome X”, pero el término SM ha sustituido la denominación de Reaven y en la actualidad es el más utilizado. La prevalencia del SM ha aumentado de forma preocupante en los últimos años en la mayor parte de los países del mundo, y constituye una de las principales amenazas para la salud de la población a nivel mundial1. El SM es una entidad que, aunque debatida desde el punto fisiopatológico, tiene la ventaja de que permite identificar de forma sencilla a sujetos con elevado riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 y/o enfermedad vascular arterioscle- 2402 Medicine. 2013;11(40):2402-9 03 ACT 3 (2402-2409).indd 2402 20/09/13 08:52 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Síndrome metabólico: concepto, epidemiología, etiopatogenia y complicaciones TABLA 1 rótica en el corto-medio plazo. Además de facilitar la predicción de estas dos enfermedades de gran importancia clínica, identifica a un grupo de sujetos en quienes la intervención médica, fundamentalmente a través de los cambios en el estilo de vida y la pérdida de peso, va a tener un enorme impacto en fases preclínicas. El SM es una entidad compleja en sus mecanismos, pero sencilla en su diagnóstico clínico, y que obliga a una intervención multifactorial en los pacientes que la padecen, pero con un enorme potencial preventivo. Desde el punto de vista clínico el SM es la presencia simultánea de diferentes anormalidades en el metabolismo de los lípidos, los hidratos de carbono, tensión arterial, y aumento de la adiposidad abdominal, muy especialmente a nivel visceral abdominal2. La dislipidemia en el SM viene definida por cinco características fundamentales: el aumento de triglicéridos, que suelen encontrarse habitualmente en el rango de los 200-500 mg/dl; el descenso del colesterol HDL muy relacionado con la presencia de hipertrigliceridemia; el aumento de la concentración de la apolipoproteína (Apo) B, que refleja un aumento en el número de partículas aterogénicas circulantes; la presencia de partículas LDL pequeñas y densas, es decir, pobres en colesterol en relación con su contenido proteico; y un aumento en la concentración del colesterol transportado en las partículas remanentes que, en ayunas y en ausencia de hipertrigliceridemia grave, refleja el colesterol transportando en remanentes de VLDL e IDL (lipoproteínas de densidad intermedia). Sin embargo, la concentración plasmática de colesterol LDL suele ser normal, a pesar de lo cual y como hemos visto anteriormente, el riesgo cardiovascular asociado a este perfil lipídico es muy elevado3. El trastorno central del metabolismo hidrocarbonato en el SM es la resistencia periférica a la acción de la insulina, que se caracteriza por glucemia alterada en ayunas, intolerancia a la glucosa tras sobrecarga oral; hiperinsulismo, al menos en la fases iniciales previas al desarrollo de diabetes tipo 2; hiperglucemia postprandial; y aumento en la concentración de HbA1c4. La elevación de la tensión arterial, sistólica y, especialmente, diastólica es otra característica de SM. En muchas ocasiones la monitorización ambulatoria de la tensión arterial pone en evidencia un patrón no-dipper por la presencia concomitante de alteraciones en la ventilación pulmonar durante el sueño e incluso síndrome apnea-sueño. La adiposidad excesiva acompaña de forma casi invariable al SM, y con una distribución preferente en tronco por lo que se acompaña de aumento de peso, del índice de masa corporal, del cociente cintura/cadera, del perímetro de cintura abdominal, y de aumento del tejido adiposo en vísceras como hígado o corazón. La esteatosis hepática es para algunos autores una de las manifestaciones características del SM. pacientes con dos hechos diferenciales principales: aquellos centrados en la obesidad abdominal; y aquellos que no la requieren. Los criterios para el diagnóstico del SM propuestos por diferentes instituciones se detallan en la tabla 15-8. La Federación Internacional de Diabetes (IDF), la American Heart Association y el NHLBI americano han consensuado unos criterios para definir el SM, y es la definición más utilizada actualmente (tabla 1). Sin embargo, todavía existen diferentes umbrales para definir el perímetro de cintura (tabla 2) aumentado en caucásicos, siendo ≥ 102 cms en hombres y ≥ 88 cms en mujeres para AHA/NHLBI, y ≥ 94 cms en hombres y ≥ 80 cms en mujeres para el IDF. Definición del síndrome metabólico Epidemiología del síndrome metabólico No existe una prueba diagnóstica patognomónica de SM, por lo que diferentes sociedades y grupos han desarrollado un conjunto de criterios para su diagnóstico en la práctica clínica. Dichos criterios no siempre identifican a los mismos La prevalencia del SM es diferente de acuerdo a los criterios diagnósticos utilizados, así como en la raza y población donde se analiza. Con independencia de los criterios utilizados, la prevalencia del SM es muy alta y creciente en todas las Criterios para el diagnóstico del síndrome metabólico Organización Mundial de la Salud (1998) Resistencia a la insulina definida por cualquiera de Presencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM) Glucosa alterada en ayunas (> 100 mg/dl) Intolerancia a la glucosa tras sobrecarga oral Dos de los siguientes Obesidad abdominal (cintura-cadera > 0,9 en hombres y > 0,85 en mujeres), y/o índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2 Triglicéridos ≥ 150 mg/dl y/o colesterol HDL < 40 mg/dl (hombres) o < 50 mg/dl (mujeres) Tensión arterial ≥ 140/90 mm Hg. Microalbuminuria (≥ 20 μg/min, o cociente albúmina-creatinina ≥ 30 mg/g) Programa de Educación Nacional de Colesterol- Panel III (NCEP ATPIII) (2001/2004) Cualquiera de los tres o más de los siguientes Perímetro de cintura ≥ 102 cm en hombres, ≥ 88 cm en mujeres Triglicéridos ≥ 150 mg/dl Colesterol HDL < 40 mg/dl (hombres) o < 50 mg/dl (mujeres) Tensión arterial ≥ 130/85 mm Hg Glucosa en ayunas ≥ 100 mg/dl Federación Internacional de Diabetes (IDF) (2005) Obesidad central definida como aumento del perímetro de la cintura (se puede suponer si IMC > 30 kg/m2) con los valores de origen étnico-específicos*, más dos de los siguientes Triglicéridos ≥ 150 mgdl Colesterol HDL < 40 mg/dl (hombres) o < 50 mg/dl (mujeres) Tensión arterial ≥ 130/85 mm Hg Glucosa en ayunas ≥ 100 mg/dl Definición de consenso (que incorpora las IDF y las definiciones AHA/ NHLBI) Tres o más de los siguientes Perímetro de cintura elevada (según la población y las definiciones específicas de cada país) Triglicéridos ≥ 150 mg/dl Colesterol HDL < 40 mg/dl (hombres) o < 50 mg/dl (mujeres) Tensión arterial ≥ 130/85 mm Hg Glucosa en ayunas ≥ 100 mg/dl * Perímetro de la cintura debe ser: para los europeos, hispanoamericanos y africanos > 94 cm en hombres y > 80 cm en mujeres. Para los asiáticos > 90 cm en hombres y > 80 cm en mujeres. Medicine. 2013;11(40):2402-9 2403 03 ACT 3 (2402-2409).indd 2403 20/09/13 08:52 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) TABLA 2 Perímetros de cintura recomendados para el diagnóstico de síndrome metabólico Población Organización TABLA 3 Distribución por sexos de los criterios de síndrome metabólico en España. Estudio DARIOS Perímetro de cintura Hombres Mujeres Europeos IDF ≥ 94 cm ≥ 80 cm Caucásicos OMS ≥ 94 cm ≥ 80 cm Estadounidenses AHA/NHLBI ≥ 102 cm ≥ 88 cm Europeos EAS/ESC ≥ 102 cm ≥ 88 cm Asiáticos IDF ≥ 90 cm ≥ 80 cm Japoneses Sociedad Japonesa de Obesidad ≥ 85 cm ≥ 90 cm Oriente medio IDF ≥ 94 cm ≥ 80 cm Subsaharianos IDF ≥ 94 cm ≥ 80 cm sociedades occidentales, como consecuencia del aumento de sobrepeso y obesidad en nuestras poblaciones. Según la última Encuesta Nacional de Examen de Salud de EE.UU. correspondiente al periodo 2003-2006, aproximadamente el 34% de las personas estudiadas presentaron un SM según los criterios NCEP: ATPIII revisados en 2004, y hasta un 39,1% de acuerdo a los criterios IDF9. En España el estudio DARIOS ha realizado un análisis agrupado con datos individuales de 24.670 participantes en 11 estudios poblacionales realizados en 10 Comunidades Autónomas españolas. Se incluyó fundamentalmente a individuos con edades entre 35 y 74 años. La prevalencia de SM fue del 32% en varones, y del 29% en mujeres, sin grandes diferencias entre estudios aplicando los criterios de la definición de consenso (IDF/AHA) con perímetros de cintura igual o mayor a 102 cm en varones e igual o mayor a 88 cm en mujeres. Cuando se excluyeron del diagnóstico de SM a aquellos sujetos con diabetes mellitus y/o enfermedad cardiovascular (ECV) sintomática, la prevalencia del SM premórbido fue del 26% para los varones y del 24% para las mujeres10. Por tanto, la prevalencia del SM es muy elevada, y como vemos afecta a casi un tercio de la población adulta española. Con respecto a la prevalencia de los diferentes criterios del SM, una tensión arterial igual o superior a 130/85 mm Hg fue el factor de riesgo más prevalente en los varones con SM, y estuvo presente en el 89% de ellos. En las mujeres el perímetro de cintura igual o mayor a 88 cm estuvo presente hasta en el 95% de las mujeres con SM, seguido de una tensión arterial igual o superior a 130/85 mm Hg en el 87% de las mujeres con SM. Sin embargo, los criterios lipídicos fueron los menos prevalentes tanto en hombres como en mujeres (tabla 3). La prevalencia de SM aumenta con la edad: el 20% de los varones y el 16% de las mujeres menores de 40 años de edad, el 41% de los varones y el 37% de las mujeres entre 40 y 59 años, y el 52% de los varones y el 54% de las mujeres a partir de los 60 años. La prevalencia del síndrome metabólico aumenta muy especialmente a medida que aumenta el índice de masa corporal. Los hombres y mujeres con sobrepeso tienen un riesgo de 6 y 5,5 veces mayor de cumplir los criterios de SM en comparación con los individuos con peso normal. En los hombres y mujeres con obesidad en comparación con los in- Varones % Mujeres % p Circunferencia abdominal ≥ 102 cm (varones) o ≥ 88 cm (mujeres) 77 95 < 0,001 Colesterol HDL < 40 mg/dl (varones) o < 50 mg/dl (mujeres) 41 58 < 0,001 Glucemia en ayunas ≥ 100 mg/dl o tratamiento farmacológico 80 71 0,019 Triglicéridos ≥ 150 mg/dl 62 44 < 0,001 89 87 0,162 PAS ≥ 130 mm Hg o PAD ≥ 85 mm Hg o tratamiento farmacológico Modificada de Fernández-Bergés D, et al . 10 dividuos de peso normal, estas cifras se dispararon a 32 y 17 veces, para hombres y mujeres respectivamente11. Morbilidades relacionadas con el síndrome metabólico La identificación precoz del SM tiene como fundamental objetivo identificar precozmente a aquellos sujetos con riesgo de desarrollar ECV y diabetes mellitus tipo 2 (DM2), por ese motivo los componentes diagnósticos del SM confieren riesgo a ambas enfermedades. Alteraciones lipídicas en síndrome metabólico El patrón lipídico característico consiste en un aumento moderado en la concentración de triglicéridos (TG), descenso en la concentración de colesterol HDL y aumento de partículas LDL pequeñas y densas, siendo los dos primeros parte de los criterios diagnósticos. La concentración de colesterol total y colesterol LDL no suele estar aumentado con respecto a la población general. Este patrón suele preceder al diagnóstico de la DM2 en muchos casos, especialmente en los sujetos con obesidad central y resistencia periférica a la insulina. Otros hallazgos comunes son: aumento en la concentración de Apo B, habitualmente por encima de 120 mg/dl, aumento en el colesterol transportado en las partículas remanentes y aumento en la actividad de las enzimas CETP (proteína transferidora de ésteres de colesterol) y lipoproteinlipasa. El predominio de partículas LDL pequeñas y densas, también denominado patrón de LDL tipo B guarda relación con la concentración de TG basales. De este modo en la mayor parte de los sujetos con SM y TG superiores a 150 mg/dl, las LDL predominantes corresponden al fenotipo B12. La obesidad central como factor de predisposición para la dislipidemia Los individuos con obesidad central concentran el exceso de grasa muy especialmente a nivel visceral y en mayor cantidad que la subcutánea. La relación entre grasa abdominal, visceral y subcutánea se ha correlacionado bien con la resistencia periférica a la insulina (RPI) y con la dislipidemia en el SM. La grasa abdominal se asocia con RPI, hiperinsulinemia y dislipidemia aterogénica. El papel que la obesidad visceral 2404 Medicine. 2013;11(40):2402-9 03 ACT 3 (2402-2409).indd 2404 20/09/13 08:52 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Síndrome metabólico: concepto, epidemiología, etiopatogenia y complicaciones abdominal desempeña en la dislipidemia se ha demostrado al mejorar espectacularmente cuando los sujetos llevan una restricción calórica que les lleva a perder peso. El mecanismo de la resistencia a la insulina inducida por la grasa visceral es solo parcialmente conocido y está mediado por la liberación de adipocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral – TNF– alfa e IL6) por parte del tejido adiposo1. Patogenia de la dislipidemia en el síndrome metabólico El exceso de grasa abdominal produce un aumento de la liberación de ácidos grasos libres (AGL) procedentes de los adipocitos resistentes a la insulina. El exceso de AGL hacia el hígado, en presencia de dietas hipercalóricas y aumento de los depósitos de glucógeno hepático, induce la síntesis hepática de TG y, a su vez, estimula la producción de Apo B por parte del hígado. De este modo, la RPI a través de una sobrecarga hepática de AGL induce una sobreproducción de partículas VLDL ricas en TG, lo que explica la hipertrigliceridemia de estos sujetos. El aumento de partículas VLDL ricas en TG aumenta la expresión de la proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP). La CETP es una proteína ligada a las HDL con una conformación tridimensional tubular que permite la transferencia de lípidos entre lipoproteínas. Las partículas HDL ceden ésteres de colesterol a las lipoproteínas conteniendo Apo B y, a su vez, estas partículas conteniendo Apo B transfieren TG a las partículas HDL. En el SM, y muy especialmente en presencia de hipertrigliceridemia, la transferencia de lípidos inducida por la CETP se realiza entre las partículas VLDL grandes y las HDL. De este modo, se produce un enriquecimiento en el contenido de TG de la partícula HDL que va a sufrir una modificación en su catabolismo. Las partículas HDL ricas en TG son sustrato tanto para la lipoproteinlipasa periférica como para la lipasa hepática que hidroliza sus TG. La partícula resultante es una partícula HDL pequeña y con escaso contenido en colesterol que justifica las concentraciones bajas de colesterol HDL de estos sujetos. La hidrólisis de los TG de las partículas HDL induce la disociación de moléculas de Apo A-1 desde el HDL, favoreciéndose su filtrado y catabolismo renal. Esta eliminación aumentada de Apo A-1 a nivel renal ayuda a explicar también la concentración baja de HDL de sujetos con SM e hipertrigliceridemia. Otro de los mecanismos propuestos para explicar las concentraciones bajas de HDL es la disminución de la síntesis hepática de Apo A-1. En pacientes sanos, la insulina induce un aumento de la expresión del gen de Apo A-1 que está disminuida en sujetos con resistencia a la misma. Esto explica que los sujetos con SM mantengan concentraciones bajas de colesterol HDL con respecto a población control incluso en presencia de normotrigliceridemia. Se ha descrito que la expresión hepática de Apo A-1 está inhibida en presencia de citocinas proinflamatorias, especialmente TNF alfa que está aumentada en sujetos con DM2 y aumento de la grasa visceral, ya que es una de las adipocinas liberadas por el tejido adiposo visceral e inductoras de RPI. Por último, en personas con SM la concentración de HDL guarda una fuerte correlación inversa con la concentración plasmática de adiponectina. Esta asociación negativa es independiente de la concentración de TG, lo que sugiere un papel directo de la adiponectina en el control de la concentra- ción de colesterol HDL. El mecanismo por el que la adiponectina modifica la concentración de colesterol HDL no es conocido. La sobreproducción hepática de partículas VLDL y el enriquecimiento en TG de las mismas explica, no sólo la hipertrigliceridemia sino dos fenómenos asociados de extraordinaria importancia clínica: el aumento en la concentración de Apo B y el aumento de partículas LDL pequeñas y densas. El aumento de Apo B se debe al aumento de su síntesis hepática y su elevación en plasma indica aumento en el número total de partículas que contienen Apo B ya que las partículas VLDL, IDL y LDL contienen sólo una molécula de Apo B por lipoproteína. Por otro lado, el enriquecimiento en TG se asocia con una mayor actividad de la lipoproteinlipasa y de la lipasa hepática sobre las partículas ricas en triglicéridos, lo que induce al aumento en sangre de remanentes de VLDL y de partículas LDL ricas en TG, que son sustrato de las lipasas, lo que favorece la presencia de partículas LDL pequeñas y densas12. Aterogenicidad de la dislipidemia del síndrome metabólico El elevado riesgo de aterosclerosis que presentan los sujetos con SM solo puede explicarse por una agregación de múltiples factores. La dislipidemia es uno de esos factores, aunque no explica de forma completa el riesgo de estos sujetos. La dislipidemia en el SM es un trastorno especialmente cualitativo donde la composición de las partículas lipoproteicas desempeña un papel decisivo. Las partículas LDL pequeñas y densas son intrínsecamente más aterogénicas debido a que son más proclives a la agregación, a diferentes modificaciones como la glicación o la oxidación que la hacen más susceptible a la fagocitosis por parte de los macrófagos subendoteliales, y tienen un catabolismo disminuido por menor afinidad al receptor hepático de las LDL, lo que permite un tiempo de residencia vascular mayor y mayor paso a nivel subendotelial. Los principales mecanismos proaterogénicos de las LDL pequeñas y densas se resumen en la tabla 4. Algo semejante ocurre con las partículas HDL que no solamente se encuentran disminuidas de número, sino que son partículas más pequeñas y densas, pobres en Apo A-1 y con menor capacidad de captación periférica de colesterol. Además el colesterol LDL es especialmente aterogénico debido a otras anomalías asociadas. La disfunción endotelial con alteración de la vasodilatación dependiente de ácido nítrico favorece la permeabilidad endotelial a las partículas LDL. La resistencia a la insulina activa la señalización inducida por la proteincinasa C y aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno, lo que favorece la producción de LDL oxidada. El SM TABLA 4 Mecanismos aterogénicos propuestos asociados a las partículas LDL pequeñas y densas Favorecen la disfunción endotelial y aumentan su permeabilidad Mayor captación arterial Mayor susceptibilidad a la agregación Mayor susceptibilidad a oxidación Mayor captación por macrófagos y a la formación de células espumosas Menor afinidad por afinidad por el receptor de las LDL Medicine. 2013;11(40):2402-9 2405 03 ACT 3 (2402-2409).indd 2405 20/09/13 08:52 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) también estimula la aterogénesis inducida por LDL por disfunción de las células musculares lisas que favorece su migración y participación en la progresión de las placas de ateroma en parte mediado por la activación del factor nuclear Kb13. TABLA 5 Enfermedades asociadas con el síndrome metabólico Enfermedad cardiovascular Diabetes mellitus tipo 2 Esteatosis hepática Aumento de la tensión arterial en el síndrome metabólico Aproximadamente el 50% de los pacientes con SM tienen hipertensión arterial y el 35% de los pacientes hipertensos tiene SM. Pero como hemos visto anteriormente, la mayor parte de los hombres y mujeres con la definición actual de SM tienen aumento de la tensión arterial con o sin hipertensión. Los principales factores asociados al incremento de la tensión arterial en el SM incluyen los siguientes14. Aumento de la rigidez aórtica Después de la contracción ventricular, la presión generada por el corazón se desplaza a lo largo de la aorta como una ola. La velocidad de propagación de esta onda, la velocidad de la onda del pulso, puede calcularse a partir de la medición del inicio de la misma en dos arterias con diferentes distancia al corazón como carótidas y femorales. La velocidad de la onda de pulso es más rápida en arterias rígidas, por lo que nos mide de forma eficaz la rigidez de la aorta, y ha demostrado ser un buen predictor cardiovascular y de desarrollo de hipertensión arterial. Su valor normal es de 5 metros/segundo en reposo en personas jóvenes. La velocidad de la onda del pulso aumenta en el SM conforme aumenta el número de criterios del SM. Aumento de la presión de pulso Los pacientes con SM tienen una presión del pulso braquial significativamente más alta que los pacientes sin SM. El aumento de la presión del pulso aparece de forma característica con la edad, pero se produce de forma más rápida en el SM, especialmente en mujeres. El aumento de la presión del pulso en el SM aparece tanto a nivel periférico, como y muy especialmente, a nivel central debido al aumento de la rigidez aórtica. Aumento de la frecuencia cardiaca La frecuencia cardiaca está aumentada de forma significativa en el SM. Los mecanismos asociados a este aumento incluyen una mayor actividad simpática asociada con la obesidad, una mayor rigidez arterial, un aumento de la presión del pulso y una disminución de la reflexión de la onda del pulso, al contrario de lo que ocurre en la hipertensión arterial esencial. Aumento de las resistencias periféricas A este aumento contribuye principalmente el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en numerosos tejidos, incluyendo el músculo esquelético y tejidos cardiovasculares, y se asocia a la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona que también está implicada en el desarrollo de resistencia a la insulina. La elevación de la angiotensina II puede inducir resistencia a la insulina a través de ROS de producción en diversos tejidos. El estrés crónico Síndrome apnea-sueño Enfermedad renal crónica Ovario poliquístico Infertilidad Hipogonadismo masculino Hipercorticismo asociado al SM provoca hipersecreción crónica de mediadores del estrés, como el cortisol, que es favorecida por la acumulación de grasa visceral. Debido al hipercortisonismo crónico, se favorece la resistencia a la insulina periférica y la hipertensión15. Enfermedades asociadas con el síndrome metabólico El SM aunque diseñado especialmente para la predicción de ECV y la DM2, también confiere riesgo importante para otras enfermedades que se resumen en la tabla 5. Enfermedad cardiovascular Todos los estudios epidemiológicos refieren aumento del riesgo cardiovascular en el SM que aproximadamente es entre 1,5 y 3 veces superior al de la población general, en muchos casos incluso ajustando por los principales factores de riesgo cardiovascular. En el estudio DARIOS, el riesgo cardiovascular calculado a 10 años fue significativamente mayor en varones, tanto en las personas con SM (el 8% de los varones frente al 5% de las mujeres; p < 0,001), con SM premórbido (el 6% de los varones frente al 4% de las mujeres; p < 0,001). El riesgo en la población sin SM fue del 4% de los varones y del 2% de las mujeres. Sin embargo, el incremento de riesgo asociado al SM fue mayor en las mujeres con SM que se multiplicó por 2,5 en mujeres y por 2 en varones; p < 0,001)10. El tema clave es saber si el riesgo cardiovascular de síndrome metabólico es mayor que el riesgo conferido por la suma individual de cada uno de los factores de riesgo. Sin duda, el riesgo en el SM aumenta conforme aumentan el número de factores, al igual que ocurre en la población sin SM. En el reciente estudio INTERHEART, el riesgo de infarto de miocardio en sujetos con tres componentes de SM no fue mayor que el riesgo de los componentes individuales, cuando entre los componentes se encontraba la diabetes y la hipertensión arterial16. La Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la IDF a la luz de varios estudios prospectivos, han planteado dudas sobre la utilización del SM como un marcador de riesgo de ECV, y han recomendado que se deben evaluar y tratar todos los factores de riesgo de ECV sin tener en cuenta si el paciente cumple con los criterios para el diagnós- 2406 Medicine. 2013;11(40):2402-9 03 ACT 3 (2402-2409).indd 2406 20/09/13 08:52 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Síndrome metabólico: concepto, epidemiología, etiopatogenia y complicaciones tico del SM17. Sin embargo, un metaanálisis reciente que incluyó a la mayor parte de los estudios epidemiológicos prospectivos donde se pudo realizar el diagnóstico de SM puso de relieve que el SM multiplicaba por dos el riesgo de padecer ECV y aumentaba hasta un 50% la mortalidad por todas causas, incluso excluyendo a los casos de diabetes o a los sujetos con ECV previa18. Diabetes mellitus tipo 2 El SM se asocia con un riesgo aproximadamente cinco veces superior para el desarrollo de diabetes. La predicción de la incidencia de diabetes varía en función de cómo se define el SM. Cuando se requiere como requisito la presencia de glucosa elevada en ayunas o intolerancia a la glucosa, el riesgo es más alto que cuando no se hace como en las definiciones del NCEP/ATPIII e IDF. Sin embargo, incluso utilizando los criterios del NECP/ATPIII el riesgo de diabetes es muy elevado, especialmente en presencia de obesidad2,5. Esteatosis hepática El SM se asocia de forma muy frecuente con la acumulación de grasa en el hígado con o sin estoatohepatitis. La prevalencia de esteatosis hepática en el SM se sitúa en torno al 55-70% de los casos y algunos autores lo consideran una de sus manifestaciones más características. La esteatosis hepática guarda relación con el riesgo cardiovascular, incluso ajustando por otros factores de riesgo, y suele acompañarse de elevaciones en las enzimas gamma glutamil transferasa y alanina aminotransferasa. La transformación a esteatohepatitis y cirrosis hepática desde una esteatosis no alcohólica es una posibilidad poco frecuente, pero potencialmente muy importante. Síndrome de apnea del sueño Está bien demostrado que la disnea obstructiva del sueño se asocia con el sobrepeso, la resistencia a la insulina, la dislipidemia aterogénica, la hipertensión arterial y un mayor riesgo cardiovascular. La asociación es mayor de lo esperado tras ajustar por índice de masa corporal (IMC), por lo que posiblemente el síndrome de apnea del sueño (SAS) tenga una relación causal con el SM, posiblemente por la elevación en AGL, la disfunción ventricular izquierda y la hipertensión que asocia. Una prueba de la asociación independiente es que el tratamiento con presión positiva continua en la vía aérea (CPAP) mejora los componentes metabólicos y hemodinámicos del SM19. Enfermedad renal crónica El SM asocia un aumento de la grasa visceral que también incluye la grasa renal. Este aumento del tejido adiposo renal se acompaña de proliferación microvascular, aumento de la filtración glomerular, proliferación celular y fibrosis. Los su- jetos con SM tienen con mayor frecuencia enfermedad renal crónica subclínica, y el SM empeora el pronóstico de los sujetos con enfermedad renal crónica. Síndrome del ovario poliquístico La mayor parte de las mujeres con ovario poliquístico tienen obesidad o sobrepeso, y una elevada prevalencia de hipertensión arterial, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y colesterol HDL bajo. Por tanto, una gran parte de estas mujeres cumplen los criterios diagnósticos del SM que llega hasta el 50% en algunas series. La pérdida de peso en estas mujeres mejora sus ciclos menstruales y su fertilidad, y también mejoran todos los componentes del SM. La asociación entre SM y ovario poliquístico es compleja, ya que las mujeres con ovario poliquístico en la juventud y sin criterios de SM, desarrollan con el tiempo un SM, lo que indica que existe una asociación patogénica de ambos entidades20. Infertilidad masculina El SM se acompaña de una reducción en la concentración de testosterona en los varones y mayor tendencia al hipogonadismo. Estas alteraciones se acompañan de mayor prevalencia de infertilidad y disminución de la libido. Patogenia del síndrome metabólico A pesar de los avances en la fisiopatología y la delimitación de los factores de riesgo que predisponen al SM, hay muchos aspectos importantes que no están claros. La gran variación en la susceptibilidad y la edad de inicio en los individuos con un perfil de riesgo muy similar sugiere una importante contribución de los factores genéticos. El fenómeno patológico fundamental que se encuentra detrás de la mayor parte de las anormalidades metabólicas encontradas en el SM es la acumulación de grasa visceral que induce una resistencia a la acción de la insulina. El tejido adiposo visceral segrega una variedad de adipocinas, como la leptina, resistina, visfatina, TNF alfa, interleucina-6 (IL-6), y la angiotensina II, que inducen resistencia a la insulina y promueven un estado proinflamatorio crónico. Otros factores liberados por el tejido adiposo visceral como el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) favorece el desarrollo de trombosis. Otras sustancias producidas por el tejido adiposo se encuentran disminuidas, especialmente la adiponectina, una adipocina que protege contra el desarrollo de diabetes e hipertensión arterial. Este defecto en la acción de la insulina es especialmente relevante en tres órganos diferentes: hígado, tejido adiposo y músculo esquelético3. Resistencia hepática a la insulina La insulina en el hígado reduce la gluconeogénesis al disminuir la expresión fundamentalmente de la glucosa-6-fosfataMedicine. 2013;11(40):2402-9 2407 03 ACT 3 (2402-2409).indd 2407 20/09/13 08:52 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) Dieta inadecuada Inactividad física Factores genéticos Programación fetal Aumento tejido adiposo ↑ Adipoquinas inflamatorias Obesidad visceral Alteración hipotálamohipofisaria-suprarrenal cada vez mayor resistencia a la insulina hepática y mayor producción de glucosa. Resistencia a la insulina del tejido adiposo En presencia de una sensibilidad normal, la insulina ejerce un efecto ↑ Estrés oxidativo lipogénico en el tejido adiposo favoreciendo su acumulación por dos Activación simpática SÍNDROME mecanismos: inhibiendo la lipasa METABÓLICO sensible a hormonas, que es una enzima lipolítica de TG inducida por catecolaminas; y facilitando la Esteatosis Hipertensión Apnea Dislipidemia Diabetes entrada de glucosa y formación de hepática arterial sueño ácidos grasos. Los adipocitos viscerales y los macrófagos que infiltran el tejido adiposo visceral son espeENFERMEDAD CARDIOVASCULAR cialmente sensibles a la acción lipolítica de las catecolaminas, por lo Fig. 1. Fisiopatología del síndrome metabólico. que en presencia de resistencia a la insulina el efecto lipolítico es mayor y la liberación de ácidos grasos TABLA 6 desde el tejido adiposo visceral favorece su llegada directa al Factores etiopatogénicos en el síndrome metabólico hígado en mayor cantidad por vía porta. Resistencia insulina ↑ Cortisol Ingesta calórica aumentada especialmente rica en grasa saturada e hidratos de carbono simples Factores genéticos asociados a obesidad Acumulación grasa visceral Inflamación tejido adiposo Aumento producción adipoquinas inflamatorias Disminución producción de adiponectina y leptina Resistencia a la insulina Resistencia a la leptina Alteración del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal Disfunción del sistema nervioso autónomo Estrés oxidativo Disfunción endotelial Inflamación sistémica e hipercoagulabilidad sa y de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, de este modo disminuye la liberación de glucosa a la sangre. Además, la insulina activa la expresión de SREBP-1c (sterol response element binding protein), que estimula la expresión de genes inductores de la síntesis de ácidos grasos y TG, y por tanto aumenta toda la lipogénesis hepática especialmente de partículas VLDL. En el SM los sujetos tienen una resistencia disociada, con afectación de la homeostasis de la glucosa y por tanto aumentada la liberación de glucosa, y sin embargo, aumento de la expresión de SREBP-1c. El aumento de la síntesis de novo de ácidos grasos, así como su aumento procedente del tejido adiposo favorece la síntesis de VLDL, la oxidación de ácidos grasos, su acumulación hepática, la neoglucogénesis y el aumento de citocinas proinflamatorias favoreciendo un estado proinflamatorio sistémico. A su vez, la acumulación de ácidos grasos a nivel hepático favorece una Resistencia a la insulina del músculo esquelético El incremento en sangre de EGL impide la normal captación de glucosa por el músculo esquelético favoreciendo el desarrollo de hiperglucemia. Los depósitos de grasa musculares también favorecen el desarrollo de una mayor resistencia a la insulina a través de la activación de varios factores de transcripción incluido PKCε. Aunque la obesidad y la insulinorresistencia siguen siendo el núcleo de la fisiopatología del SM, otros factores como el estrés crónico y la desregulación del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal y el sistema nervioso autónomo (SNA), el aumento de estrés oxidativo celular, el aumento de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, y las acciones de glucocorticoides parecen estar implicados en su patogénesis (tabla 6 y fig. 1)21. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ 2408 Medicine. 2013;11(40):2402-9 03 ACT 3 (2402-2409).indd 2408 20/09/13 08:52 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Síndrome metabólico: concepto, epidemiología, etiopatogenia y complicaciones 1. Oda E. Metabolic syndrome: its history, mechanisms, and limitations. Acta ✔ Diabetol. 2012;49:89-95. 2. • Grundy SM. Pre-diabetes, metabolic syndrome, and cardiovascular ✔ risk. J Am Coll Cardiol. 2012;59:635-43. 3. Bremer AA, Mietus-Snyder M, Lustig RH. Toward a unifying hypothesis of ✔ metabolic syndrome. Pediatrics. 2012;129:557-70. 4. Cameron AJ, Magliano DJ, Zimmet PZ, Welborn TA, Colagiuri S, Tonkin ✔ AM, et al. The metabolic syndrome as a tool for predicting future diabetes: the AusDiab study. J Intern Med. 2008;264:177-86. 5. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med. 1998;15: 539-53. 6. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-97. 7. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC Jr, Lenfant C. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:e13-e18. 8. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, et al. International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention, National Heart, Lung, and Blood Institute, American Heart Association, World Heart Federation, International Atherosclerosis Society, International Association for the Study of Obesity. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009;120:1640-5. 9. Ervin RB. Prevalence of metabolic syndrome among adults 20 years of age and over, by sex, age, race and ethnicity, and body mass index: United States, 2003-2006. Natl Health Stat Report. 2009;13:1-7. 10. Fernández-Bergés D, Cabrera de León A, Sanz H, Elosua R, Guembe MJ, Alzamora M, et al. Metabolic syndrome in Spain: prevalence and coro- ✔ ✔ •• ✔ ✔ •• ✔ ✔ nary risk associated with harmonized definition and WHO proposal. DARIOS study. Rev Esp Cardiol. 2012;65:241-8. 11. Kassi E, Pervanidou P, Kaltsas G, Chrousos G. Metabolic syndrome: definitions and controversies. BMC Med. 2011;9:48. 12. 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El tratamiento se basa en cambios en la dieta, el peso y ejercicio físico y en los fármacos que incluyen insulinas y antidiabéticos orales. En el tratamiento de la HTA el beneficio depende de la reducción de las cifras de presión arterial. Modificaciones del estilo de vida y fármacos contribuyen a alcanzar los objetivos marcados. Las estrategias de deshabituación tabáquica han demostrado aumentar las tasas de abstinencia. Se basan en apoyo conductual y fármacos en caso necesario. Existen tres tratamientos farmacológicos de primera línea que ayudan a controlar la dependencia física del fumador: los sustitutivos de la nicotina (TSN), bupropión y vareniclina. - Diabetes - Hipertensión arterial - Adicción - Deshabituación tabáquica Keywords: - Cardiovascular risk - Diabetes Abstract - Hypertension Treatment of vascular risk factors and therapeutic targets - Addiction Global cardiovascular risk assessment is recommended for every individual patient. Among other risk factors and clinical conditions, management of diabetes, hypertension and smoking will be reviewed here. Goals in diabetes control should be individualized for every patient. Treatment includes diet modification, physical exercise and pharmacological treatment including insulins and oral antidiabetic drugs. When treating hypertension the main benefit depends on the reduction of blood pressure achieved. Both lifestyle modifications and drugs may contribute to reach blood pressure targets. Smoking cessation therapies have shown to reduce quit rates. They are based on behavioral support and pharmacological aids if necessary. First-line smoking cessation therapies help to control smoker physical addiction and are: nicotine replacement therapy (NRT), bupropion and varenicline. - Smoking-cessation Introducción Siendo la enfermedad cardiovascular (ECV) la causa de muerte prematura más frecuente en España, la detección y el tratamiento precoz de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) constituyen una de las acciones sanitarias más importantes a nivel social. De entre los múltiples FRCV, que incluyen al tabaquismo, la obesidad, la hipertensión arterial (HTA), la dislipidemia, la diabetes mellitus (DM) y el síndrome metabólico, entre otros1, nos centraremos en esta revisión en el tratamiento de la DM, la HTA y el tabaquismo. 2410 Medicine. 2013;11(40):2410-9 04 ACT 4 (2410-2419).indd 2410 20/09/13 08:14 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Tratamiento de los factores de riesgo vascular y objetivos terapéuticos Diabetes mellitus La prevalencia de la DM está aumentando, se calcula que en 2030 serán 500 millones de pacientes, y hasta el 50% están sin diagnosticar2. El ser diabético multiplica por 2-4 el riesgo de ECV respecto a la población general. Objetivos terapéuticos El tratamiento debe conseguir eliminar los síntomas de hiperglucemia, evitar las descompensaciones agudas, evitar o retrasar las complicaciones crónicas, disminuir la tasa de mortalidad y mantener una calidad de vida óptima. El control de los objetivos se evalúa mediante la determinación de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) que refleja el control metabólico del paciente en los 120 días previos. Los puntos de corte de HbA1c para cumplir el objetivo de un buen control se han ido modificando desde el estudio UKPDS, que demostró que su reducción se acompañaba de un menor número de complicaciones3. En el estudio ADVANCE4 se demostró que un control intensivo de la glucosa, con reducciones de la HbA1c a 6,5%, disminuía un 10% los eventos micro y macrovasculares. En cambio, en el estudio ACCORD el control intensivo que pretendía disminuir las cifras de HbA1c hasta el 6% aumentó la mortalidad y se interrumpió antes de lo previsto5. En el estudio STENO-2, en el que además de dirigir el tratamiento a disminuir la cifra de HbA1c se trataba la HTA, dislipidemia y la microalbuminuria, la disminución del riesgo cardiovascular y de los eventos microvasculares fue del 50%6. En síntesis, estos estudios demuestran que hay que hacer un tratamiento combinado de los FRCV y adecuar al paciente el control. Así, en el consenso de la Sociedad Americana de Diabetes de 2013 se diferencian objetivos personalizados. De forma general, el objetivo es disminuir o igualar la HbA1c al 7%, consiguiendo minimizar las complicaciones microvasculares y, si se hace de forma precoz tras el diagnóstico, también las macrovasculares (nivel de evidencia B). En pacientes seleccionados, el objetivo es HbA1c inferior al 6,5% si se consigue sin hipoglucemias (nivel de evidencia C). Si la expectativa de vida es limitada, hay hipoglucemias frecuentes o complicaciones macro o microvasculares, el consenso propone HbA1c del 8% (nivel de evidencia B)7. En cuanto a las concentraciones de glucemia a alcanzar, la prepandial capilar debe estar entre 70-130 mg/dl y la posprandial menor de 180 mg/dl8. Estilo de vida Ejercicio físico El ejercicio moderado de alta intensidad se asocia a disminución de la morbimortalidad vascular en DM 1 y 28, siempre previo consejo médico. Se recomiendan 30 minutos de ejercicio moderadamente intenso (ciclismo, natación, andar) la mayoría de los días de la semana1, o 150 minutos de ejercicio aeróbico semanales (alcanzando el 50-70% de la fre- cuencia máxima cardiaca) al menos 3 días por semana, sin estar más de 48 horas sin ejercitarse. Además, los diabéticos tipo 2, siempre que no exista contraindicación, deberían entrenar con ejercicios de resistencia (pesas, máquinas...) 2-3 veces por semana, siendo el efecto del ejercicio aeróbico y de resistencia aditivo en el control de la HbA1c (nivel de evidencia A)9. Control de peso La pérdida de peso es beneficiosa en todas las fases de la diabetes. En los pacientes con DM tipo 2 una pérdida del 5% retrasa el inicio del tratamiento farmacológico o disminuye sus requerimientos, mejora la resistencia insulínica y reduce la presión arterial. Está recomendada en los pacientes obesos o con sobrepeso y se consigue con una dieta baja en calorías y grasas o aplicando la dieta mediterránea (nivel de evidencia A)9,10 que ha demostrado, tanto en pacientes con diabetes tipo 2, como con otros factores de riesgo, una reducción en la frecuencia de eventos cardiovasculares (infarto, accidente cerebral o muerte). La pérdida de peso se mantiene mejor aumentando la actividad física. No está recomendado realizar dietas bajas en carbohidratos (menos de 130 g/día) porque, aunque ocasionen una pérdida de peso rápida, no es sostenida y el impacto sobre el riesgo cardiovascular es incierto. Se puede considerar añadir fármacos para perder peso, e incluso la cirugía bariátrica, si el índice de masa corporal (IMC) supera los 35 kg/m2 (nivel de evidencia B)11. Dieta Los estudios han demostrado que un consejo nutricional individualizado a los pacientes diabéticos permite reducir la HbA1c entre el 1 y el 2%, cuando se utiliza de forma combinada con otras medidas8. Este consejo requiere que participe el médico, el dietista, la educadora de diabetes y sobre todo el propio paciente, ya que depende de las características de cada persona (edad, ejercicio físico, tratamiento que lleva, patrón lipídico, función renal, etc.), y de las preferencias de comida9-11. Una distribución aceptada de la composición de la dieta sería aquella en la que los carbohidratos suponen el 45-65% de la energía de la dieta, primando el consumo de frutas, verduras y legumbres, con 25-50 g de fibra al día. Se ha valorado la utilidad de emplear el índice glucémico de los alimentos (aumento en la glucosa plasmática a las 2 horas de la ingesta de una cantidad fija de comida dividido para la respuesta a una comida de referencia). Con este índice se pueden comparar y agrupar los alimentos, siendo preferible los alimentos con índices más bajos (legumbres, manzanas, naranjas, leche, yogur, etc.). Es importante que el paciente adapte su tratamiento con insulina o antidiabéticos orales (ADO) a la ingesta de carbohidratos, lo que se consigue mediante los autocontroles del paciente (nivel de evidencia B). La sacarosa no tiene que ser restringida, y la fructosa, que disminuye la glucosa posprandial comparada con la sacarosa, tiene el problema de elevar los lípidos11. En la dieta, el contenido en grasa debe ser menos del 35% de las calorías totales (saturadas menos del 7% del total de calorías y las poliinsaturadas menos de 10%) (nivel de Medicine. 2013;11(40):2410-9 2411 04 ACT 4 (2410-2419).indd 2411 20/09/13 08:14 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) evidencia A). Se recomienda el consumo de 2 o más raciones de pescado a la semana para aumentar la ingesta de ácidos poliinsaturados (nivel de evidencia B). Se están realizando estudios con los esteroles de síntesis que reducen el colesterol7-11. Las proteínas suponen el 15-20% de la energía de la dieta y deben ajustarse en los pacientes con nefropatía. Los suplementos de vitaminas, minerales, o antioxidantes no son en general necesarios y existe todavía falta de evidencia y dudas sobre su seguridad a largo plazo (nivel de evi dencia A)7. Se debe limitar el consumo de sal a menos de 6 g al día y la ingesta de alcohol a 14 unidades a la semana en los hombres y 9 en las mujeres (una unidad equivale a 15 g de alcohol, es decir menos de 30 g diarios en varones y de 15 en las mujeres), vigilando la hipoglucemia secundaria, que puede ser frecuente en pacientes en tratamiento con insulina o secretagogos8. Además de cambios en el estilo de vida y el peso, es fundamental un correcto control de la presión arterial, que se trata en este capítulo, y de las alteraciones lipídicas12. La dosis de inicio de la insulina suele ser de 0,2-0,3 UI/kg/día, ajustando según controles de automonitorización, considerando que la dosis final puede ser en torno a 0,3-1 UI/kg/día y en obesos puede llegar a 1,5 UI/kg/día. La administración es mediante 3-4 inyecciones por vía subcutánea (sc) al día, (insulina basal y bolos o prandiales), o mediante la infusión continua sc. La insulina basal puede ser de acción intermedia (insulina lispro, protamina o humana NPH protamina) o de acción larga (insulina análogo glargina o detemir) y se administra en una o dos dosis al día. Para controlar la glucemia posprandial podemos utilizar bolos de insulinas de acción corta (insulina humana cristalina) que se administran 30-45 minutos antes de las comidas, o análogos de la insulina (insulina aspartato, lispro y glulisina) que inician su acción en 10-15 minutos. Además existen las insulinas premezcladas que combinan insulinas rápidas o análogos (aspart y lispro) con insulina regular NPH y análogos lispro y protamina. El porcentaje de insulina rápida en estas mezclas viene indicado por el número que acompaña al nombre y suele ser el 30%8,9. Medicación, indicaciones y posología. Efectos secundarios, interacciones y asociaciones Antidiabéticos orales El uso de antidiabéticos orales (tabla 2) está indicado cuando la célula beta pancreática todavía tiene reserva, en diabéticos tipo 2. Se clasifican en función de su mecanismo de acción. En los pacientes con diabetes tipo 1 la base del tratamiento es la insulina, mientras que en los pacientes con diabetes tipo 2 se inicia el tratamiento con los ADO añadido en ocasiones a insulina. Insulinas La eficacia de las insulinas (tabla 1) en el control de la enfermedad y la prevención de sus complicaciones está ampliamente demostrada. Las diferentes presentaciones y aparición de los análogos han mejorado la absorción y la duración de su efecto, resultando más fácil la adaptación a cada paciente. Insulinosecretores: sulfonilureas y meglitinidas. Sulfonilureas. Estimulan la liberación de insulina pancreática a través de los canales K-ATP, las ventajas son su buena tolerancia, su bajo coste y que han demostrado eficacia en la reducción de la mortalidad y los eventos cardiovasculares. Sus efectos secundarios fundamentales son las hipoglucemias, más graves y duraderas que con insulina, así como el aumento de peso. A este grupo pertenecen gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisentida, clorpropramida y glibenclamida. Están contraindicadas en insuficiencia hepática o renal grave. TABLA 1 Eficacia de las insulinas Fármaco Inicio acción Pico máximo Duración Efectos secundarios Insulinas basales Humana NPH protamina 1-3 h 5-8 h 18 h Hipoglucemia, ganancia de peso Lispro protamina 1-3 h 5-8 h 18 h Hipoglucemia, ganancia de peso Insulina detemir 90 mn No 16-24 h Hipoglucemia Insulina glargina 90 mn No 24 h Hipoglucemia, ganancia de peso Insulina aspartato 10-15 mn 1-1,5 h 3-5 h Hipoglucemia, ganancia de peso Insulina lispro 10-15 mn 1-2 h 3,5-4,5 h Hipoglucemia, ganancia de peso Insulina glulisina 10-15 mn 1-1,5 h 3-5 h Hipoglucemia, ganancia de peso Insulina humana cristalina 30 mn 2h 6,5 h Hipoglucemia, ganancia de peso Rápida (30%) y NPH humanas 30 mn 2h 60 mn Hipoglucemia, ganancia de peso Análogo aspart (30%) y NPH 10 mn 60 mn 16 h Hipoglucemia, ganancia de peso Análogo lispro (25%) y lispro protamina 10 mn 60 mn 16 h Hipoglucemia, ganancia de peso Análogo lispro (50%) y lispro protamina 10 mn 60 mn 16 h Hipoglucemia, ganancia de peso Insulinas prandiales Insulinas premezcladas Meglitinidas. También actúan sobre los canales K-ATP y liberan insulina, pero con menos hipoglucemia y menos aumento de peso que las sulfonilureas. En este grupo se incluye repaglinida y nateglinida y se toleran en la insuficiencia renal. Fármacos que mejoran la acción periférica de la insulina: bigua nidas y tiazolidindionas. Biguanidas. Se incluye metformina que activa la AMP quinasa, disminuye la producción hepática de glucosa, la absorción intestinal de glucosa y aumenta la acción de la insulina. Su ventaja es que no produce aumento de peso ni hipoglucemias y disminuye la mortalidad y eventos cardiovasculares. Los efectos secunda- 2412 Medicine. 2013;11(40):2410-9 04 ACT 4 (2410-2419).indd 2412 20/09/13 08:14 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Tratamiento de los factores de riesgo vascular y objetivos terapéuticos TABLA 2 Uso de antidiabéticos orales Grupo Principio activo Secretagogos: sulfonilureas Clorpropamina, glibenclamida, glicazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisentida Secretagogos: meglitinidas Repaglinida nateglinida Ventaja Desventaja Disminuyen las complicaciones cardiovasculares ↓Hb A1c:1-2% No contraindicadas en insuficiencia renal leve-moderada ↓ La glucosa postprandial Contraindicado ↑Peso Insuficiencia renal grave (FG < 30 ml/mn) < Hipoglucemiantes que metformina y glitazonas Insuficiencia hepática grave salvo gliquidona Riesgo de hipoglucemias Alergia asulfamidas ↑Peso Insuficiencia hepática grave No asociar repaglinida a gemfibrozilo ↓Hb A1c: 1-2% Mejora acción periférica: biguanidas Metformina No ↑ peso Efectos gastrointestinales Insuficiencia renal grave (FG < 30 ml/mn) Mejora perfil lipídico Acidosis láctica Cuidado FG 30-60 ml/mn No hipoglucemias Altera absorción de vitamina B12 Insuficiencia hepática ↓ Complicaciones vasculares en obesos Insuficiencia respiratoria ↓ Hb A1c: 1-2% Mejora acción periférica: tiazolindionas Pioglitazona Alcoholismo No contraindicadas en I renal leve-moderada Induce insuficiencia cardiaca y edemas, ↑ peso Control glucémico más duradero que metformina Poco frecuente edema macular y fracturas en mujeres Insuficiencia cardiaca Insuficiencia hepática ↓ Hb A1c: 0,5-2% Retrasan la absorción: inhibidores alfaglucosidasas Acarbosa, No ↑ peso Efectos gastrointestinales miglitol ↓ La glucosa postprandial Dosis frecuentes No hipoglucemias Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina Análogos de la GLP-1 Exenatida, liraglutide Insuficiencia hepática Enfermedad intestinal ↓ Hb A1c: 0,5-0,7% Inhibidores de la DPP-4 Insuficiencia renal (acarbosa FG < < 30 ml/mn, miglitol FG < 60 ml/mn) No hipoglucemias Casos de urticaria angioedema Neutro en el peso Casos de pancreatitis ↓ Hb A1c: 0,5-1,5% ↓ Peso. Mejoran la función masa de celula β ↓ Hb A1c: 0,5 -1,5% Administración sc Insuficiencia renal (FG < 30ml/mn) Efectos gastrointestinales Casos de pancreatitis aguda Sc: por vía subcutánea. rios más frecuentes son digestivos, mejorando si la dosis se aumenta de forma progresiva. Otro efecto grave es la acidosis láctica, especialmente en pacientes con riesgo alto previo. Está contraindicada si el filtrado glomerular (FG) es inferior a 30 ml/min y en la insuficiencia hepática, y debe vigilarse en pacientes con FG entre 30 y 60 ml/min. Tiazolidindionas. Actúan a través de la unión y modulación de los receptores activados de los peroxisomas tipo gamma (PPAR-γ), aumentando la captación y uso de glucosa en los tejidos. La única es pioglitazona, su ventaja es no producir hipoglucemia y su efecto beneficioso en los lípidos (aumento de HDL, disminución de triglicéridos). Sus efectos secundarios son aumento de peso y aparición de edemas y fallo cardiaco. Está contraindicada en insuficiencia cardiaca o hepática y en el cáncer de vejiga. Fármacos que retrasan la absorción de glucosa: inhibi dores de las alfa glucosidasas. Disminuyen la digestión y absorción de los carbohidratos y reducen la glucosa posprandial, con efectos gastrointestinales importantes que limitan su uso. Pertenecen a este grupo acarbosa y miglitol. Están contraindicados en insuficiencia renal. Fármacos con efecto incretínico. Las incretinas son hormonas producidas en el intestino por el estímulo de la ingesta e inducen la secreción de insulina disminuyendo la de glucagón. Existen análogos de las incretinas (glucagon like pépti- do-1: GLP-1) e inhibidores de la dipeptilpeptidasa tipo 4 (DPP-IV), enzimas que degradan en pocos minutos a las incretinas. Los análogos de la GLP-1, además de aumentar la insulina y disminuir el glucagón, retrasan el vaciamiento gástrico y aumentan la sensación de saciedad, disminuyendo el peso y mejorando la función de la célula β. Hay dos fármacos: exanitide y liraglutide. Su administración es subcutánea. Sus principales efectos secundarios son gastrointestinales y se han comunicado casos de pancreatitis. Los inhibidores de la DPP-4 son sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina y actúan sobre la glucemia posprandial, aumentando también la insulina y disminuyendo el glucagón, no modifican el peso y sus efectos secundarios son digestivos, y algunos casos de angioedema o pancreatitis7-9. Inicio de tratamiento, respuesta y asociaciones El tratamiento de primera elección es la metformina (nivel de evidencia A) si no hay contraindicación. Si en monoterapia, a máxima dosis, no se consigue el objetivo de control de la HbA1c se debe añadir un nuevo agente o bien un análogo de la GLP-1 o insulina (nivel de evidencia A). En los casos en los que al diagnóstico la HbA1c ya sea superior al 9%, o exista hiperglucemia sintomática, la Sociedad Canadiense de Diabetes recomienda iniciar el tratamiento con insulina (combinada o no con la metformina). Hay asociaciones de fármacos de distintos grupos como metformina con inhibidores de la DPP-4, sulfonilurea con metformina. Siempre Medicine. 2013;11(40):2410-9 2413 04 ACT 4 (2410-2419).indd 2413 20/09/13 08:14 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) que no se alcancen objetivos (HbA1c < 6,5 – 7%) debe añadirse un fármaco de otra clase, lo que suele disminuir la HbA1c del 0,9 al 1,1% extra, pero debido a la progresión natural de la diabetes el tratamiento con insulina acaba estando indicado en la mayoría de los pacientes (nivel de evidencia B)7-9. Otros cuidados Otras recomendaciones en el cuidado del paciente diabético incluyen las vacunas (nivel de evidencia C), el cuidado y revisión de los pies, la revisión ocular y renal (nivel de evidencia B) y el uso de ácido acetilsalicílico como prevención primaria si hay alto riesgo cardiovascular (nivel de evidencia C)7. Tratamiento de la hipertensión arterial Se define como hipertenso al individuo que presenta cifras de presión arterial (PA) sistólica mayor de 140 mm Hg o PA diastólica superior a 90 mm Hg en al menos 2 ocasiones diferentes separadas por varios meses13,14. La HTA es uno de los factores de riesgo cardiovascular mayores y es responsable de elevadas cargas de mortalidad y morbilidad tanto en los países desarrollados como, de forma cada vez más creciente, en los países en vías de desarrollo15. El objetivo del tratamiento de la HTA se centra no solo en disminuir las cifras de PA sino en conseguir una reducción efectiva del riesgo de sufrir eventos cardiovasculares. Inicio del tratamiento La decisión de iniciar tratamiento antihipertensivo y la forma en que éste se comienza debe basarse tanto en las cifras de PA sistólica y diastólica como en el grado de riesgo cardiovascular total (tabla 3). En general, se recomienda iniciar tratamiento farmacológico hipotensor de forma temprana en aquellos sujetos con cifras de PA superiores a 160/100 mm Hg o en aque- llos con cifras de PA más modestas (140 – 160/90 – 100 mm Hg) que presenten un riesgo cardiovascular aumentado, presencia de lesión de órgano diana o enfermedad cardiovascular establecida13,16. Las recomendaciones sobre el estilo de vida deben extenderse a todos los sujetos en los que se diagnostique o sospeche la hipertensión arterial con independencia del grado de hipertensión que presenten. Objetivos del tratamiento Los objetivos de PA para los pacientes con HTA en los que iniciamos tratamiento farmacológico son conseguir una PA sistólica inferior a 140 mm Hg y una PA diastólica menor de 90 mm Hg. Tradicionalmente se habían recomendado reducciones de PA por debajo de 130/80 mm Hg en pacientes con diabetes mellitus, individuos con riesgo cardiovascular aumentado o con enfermedad cardiovascular establecida, sin embargo la evidencia científica que apoya estas recomendaciones es débil. Se describe, incluso, un fenómeno de curva en J por virtud del cual, cuando se reducen las cifras de PA sistólica por debajo de 120-125 mm Hg y las cifras de PA diastólica por debajo de 70-75 mm Hg los beneficios del tratamiento desaparecen y se produce un incremento en la tasa de eventos cardiovasculares, especialmente coronarios. Por ello, actualmente en pacientes de alto y muy alto riesgo cardiovascular y en pacientes diabéticos se recomiendan unos objetivos de PA por debajo de 140/90 mm Hg próximos a 130/80 mm Hg17. Modificaciones del estilo de vida Se han de recomendar modificaciones del estilo de vida en todo paciente hipertenso independientemente de que precise tratamiento farmacológico o no. El objetivo de estas medidas se dirige a reducir la PA, contribuir al control de otros factores de riesgo y previsiblemente reducir el número y dosis de TABLA 3 Indicacion de tratamiento hipotensor según cifras de presión arterial y riesgo cardiovascular Otros FRCV, LOS o enfermedad Normal PAS 120-129 o PAD 85-89 PA normal-alta PAS 130-139 o PAD 85-89 HTA grado 1 PAS 140-159 o PAD 90-99 HTA grado 2 PAS 160-179 o PAD 100-109 HTA grado 3 PAS > 180 o PAD > 110 Sin otros FRCV Sin intervención sobre PA Sin intervención sobre PA Modificaciones de hábitos de vida durante varios meses, seguido de farmacoterapia en caso de PA no controlada Modificaciones de hábitos de vida Modificaciones de hábitos durante varias semanas, seguido de vida más de farmacoterapia en caso de PA farmacoterapia inmediata no controlada 1-2 FRCV Modificaciones de hábitos de vida Modificaciones de hábitos de vida Modificaciones de hábitos de vida durante varias semanas, seguido de farmacoterapia en caso de PA no controlada Modificaciones de hábitos de vida Modificaciones de hábitos durante varias semanas, seguido de vida más de farmacoterapia en caso de PA farmacoterapia inmediata no controlada 3 o más FRCV, SM o LOS Modificaciones de hábitos de vida Modificaciones de hábitos de vida y plantear farmacoterapia Modificaciones de hábitos de vida Modificaciones de hábitos de vida Modificaciones de hábitos más farmacoterapia más farmacoterapia de vida más farmacoterapia inmediata Diabetes Modificaciones de hábitos de vida Modificaciones de hábitos Modificaciones de hábitos de vida Modificaciones de hábitos de vida Modificaciones de hábitos de vida más farmacoterapia más farmacoterapia más farmacoterapia de vida más farmacoterapia inmediata Enfermedad CV o nefropatía establecida Modificaciones de hábitos Modificaciones de hábitos Modificaciones de hábitos de vida Modificaciones de hábitos de vida Modificaciones de hábitos de vida más farmacoterapia de vida más farmacoterapia más farmacoterapia inmediata más farmacoterapia inmediata de vida más inmediata inmediata farmacoterapia inmediata CV: cardiovascular; FRCV: factor de riesgo cardiovascular; LOS: lesión de órgano subclínica; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; SM: síndrome metabólico. 2414 Medicine. 2013;11(40):2410-9 04 ACT 4 (2410-2419).indd 2414 20/09/13 08:14 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Tratamiento de los factores de riesgo vascular y objetivos terapéuticos fármacos antihipertensivos que deban usarse posteriormente. En cualquier caso el beneficio esperable en términos de reducción de PA es muy variable y nunca deben retrasar el inicio del tratamiento farmacológico en pacientes con cifras elevadas de PA y alto o muy alto riesgo vascular. Abandono del tabaco El tabaco provoca elevaciones bruscas de la PA y la frecuencia cardiaca que persisten hasta 15 minutos después de fumar un cigarrillo. Los fumadores importantes tienen cifras de PA más elevadas que los no fumadores en estudios realizados mediante monitorización de 24 horas de la PA. Aunque el abandono del tabaco no ha demostrado disminuir la PA, su papel como factor de riesgo cardiovascular mayor convierte el cese del hábito tabáquico en la medida más eficaz para prevenir las complicaciones vasculares cardiacas y cerebrales. Moderación en el consumo de alcohol Los efectos del alcohol sobre la PA son variados. Existe una relación lineal entre el consumo de alcohol y las cifras de PA. Además, el alcohol reduce el efecto de los antihipertensivos y se describe como causa potencial de HTA resistente al tratamiento. La reducción del consumo de alcohol se asocia con disminución de la PA, si bien la abstinencia brusca en bebedores importantes puede provocar una elevación transitoria de las cifras de PA. Se recomienda un consumo inferior a 20-30 g de alcohol al día en hombres y menor de 10-20 g al día en mujeres. Reducción del peso El sobrepeso se relaciona con aumento de las cifras de PA y aparición de HTA. Al mismo tiempo se ha demostrado que la reducción de peso en pacientes obesos no solo reduce la PA sino que también tiene otros efectos beneficiosos sobre la resistencia a la insulina, la aparición de diabetes, hipercolesterolemia, hipertrofia ventricular izquierda o síndrome de apneahipopnea del sueño. Una pérdida de peso moderada (5% del peso basal) puede prevenir la HTA en los sujetos con sobrepeso y PA en el límite alto de la normalidad. Ejercicio físico El ejercicio físico de resistencia aeróbica dinámica es eficaz para reducir la presión arterial al mismo tiempo que mejora la resistencia a la insulina y el perfil lipídico. En individuos sedentarios debe recomendarse practicar ejercicio de intensidad moderada de forma regular (30-45 minutos, 4 a 7 días a la semana). En cualquier caso debe recomendarse ejercicio adecuado al estado del paciente, su grado de entrenamiento previo, su situación cardiovascular y la presencia de afecciones clínicas que limiten su capacidad de ejercicio. El ejercicio físico intenso debe posponerse en pacientes con HTA no controlada. No se aconsejan los ejercicios isométricos intensos en pacientes hipertensos por su potencial efecto vasopresor. Restricción de sodio El aporte en la dieta de sal es un factor que contribuye al incremento de la PA y de la prevalencia de HTA. Una reducción del aporte de sodio de 80-100 mEq (4,7-5,8 g de cloruro sódico al día, partiendo de un consumo inicial de 10,5 g) se traduce en una disminución de PA de 4-6 mm Hg18. Se estima que una disminución del consumo de 3 g de cloruro sódico en la población al día supondría una reducción de la incidencia de enfermedad coronaria en torno al 10% y de la tasa de enfermedad cerebrovascular de un 5% en hombre y un 9% en mujeres19. El efecto de la restricción de sodio es mayor en la raza negra, en personas de edad avanzada y en sujetos hipertensos, diabéticos o con enfermedad renal crónica. Dieta Una dieta rica en frutas, verduras y productos lácteos bajos en grasas, con reducción del aporte del colesterol alimentario y de las grasas saturadas y totales ha demostrado tener un efecto hipotensor significativo. Esta denominada dieta DASH (Dietary Aproaches to Stop Hypertension) ha conseguido, en sujetos hipertensos, reducciones medias de PA sistólica y diastólica de 4,0 y 2,5 mm Hg, respectivamente. Tratamiento farmacológico El principal beneficio del tratamiento de la HTA se debe a la disminución de la presión arterial independientemente de cuál sea el fármaco empleado20. En consecuencia, cualquiera de las principales familias de antihipertensivos está indicada para el inicio del tratamiento en el paciente hipertenso. Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), calcioantagonistas, diuréticos tiazídicos y betabloqueantes son fármacos adecuados para el tratamiento de la HTA. Existen otros grupos farmacológicos como alfabloqueantes, antialdosterónicos, simpaticolíticos, inhibidores de la renina que pueden utilizarse en determinadas situaciones clínicas como complemento o alternativa a los anteriormente citados. A la hora de elegir un fármaco o combinación farmacológica deberán tenerse en cuenta los efectos de los fármacos sobre los FRCV presentes en el paciente, la presencia de lesión orgánica subclínica o ECV establecida o equivalente (diabetes, enfermedad renal), las posibles interacciones con otros fármacos prescritos al paciente, sin olvidar la experiencia previa con el grupo terapéutico o el coste de los fármacos13,21. En la tabla 4 se recogen consideraciones sobre la individualización del tratamiento antihipertensivo. Actualmente se valora la posibilidad de iniciar el tratamiento con monoterapia en individuos con elevación leve de PA y riesgo cardiovascular total bajo o moderado. Se preferirá comenzar el tratamiento con una combinación de 2 fármacos cuando las cifras de PA sistólica se encuentran 20 mm Hg por encima de los objetivos deseados o la PA diastólica por encima de 10 mm Hg del objetivo, o bien cuando el riesgo cardiovascular total sea alto o muy alto (fig. 1). En cualquier caso, la monoterapia sólo permite alcanzar los objetivos de PA en un número reducido de pacientes. La combinación de diferentes grupos antihipertensivos pretende actuar sobre mecanismos de acción diferentes y complementarios, buscando un efecto antihipertensivo superior al de cualquiera de sus componentes y manteniendo un perfil de tolerancia favorable. Las combinaciones más usadas son Medicine. 2013;11(40):2410-9 2415 04 ACT 4 (2410-2419).indd 2415 20/09/13 08:14 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) TABLA 4 Consideraciones en la individualización del tratamiento antihipertensivo Tratamiento inicial Tratamiento de segunda línea Observaciones HTA en población general - objetivo PA < 140/90 mm Hg HTA sistólica y diastólica Diuréticos tiazídicos, betabloqueantes, IECA, ARA-II, calcioantagonistas Combinación de 2 fármacos de primera línea No se recomienda en monoterapia: alfabloqueantes, betabloqueantes en > 60 años, IECA en raza negra. Vigilar hipopotasemia en tratamiento con tiazídicos. IECA, ARA-II e inhibidores de renina son potencialmente teratógenos lo que debe tenerse en cuenta al usarlos en mujeres en edad fértil. Combinación de 2 fármacos de primera línea Las mismas que en HTA sistólica y diastólica Considerar diurético de asa en pacientes con insuficiencia renal y sobrecarga de volumen Valorar iniciar tratamiento con una combinación de 2 fármacos si PAS está ≥ 20 mm Hg por encima de objetivos o PAD ≥ 10 mm Hg o el riesgo cardiovascular es alto o muy alto HTA sistólica aislada Calcioantagonistas, diuréticos tiazídicos o ARA-II Diabetes mellitus - objetivo PA < 140/90, próximo a 130/80 mm Hg DM con microalbuminuria, enfermedad renal, enfermedad cardiovascular o FRCV añadidos IECA o ARA-II Añadir calcioantagonistas dihidropiridínicos mejor que diuréticos tiazídicos DM no incluidos en la categoría anterior IECA, ARA-II, CA antagonistas dihidropiridínicos, diuréticos tiazídicos Combinación de 2 fármacos de primera línea. Al combinar IECA o ARA-II se prefieren Calcioantagonistas dihidropiridínicos a los diuréticos tiazídicos Enfermedad cardiovascular - objetivo PA < 140/90, próximo a 130/80 mm Hg Enfermedad coronaria IECA o ARA-II; betabloqueantes en pacientes con angina estable Calcioantagonistas. Cuando se indique combinación en pacientes de alto riesgo se prefiere una combinación de IECA o ARA-II con calcioantagonistas Evitar nifedipino de acción corta. La combinación de IECA + ARA-II está específicamente desaconsejada IAM reciente Betabloqueantes, IECA, ARA-II Calcioantagonistas si los betabloqueantes están contraindicados o no son efectivos Evitar calcioantagonistas no-dihidropiridínicos en presencia de insuficiencia cardiaca Insuficiencia cardiaca IECA, ARA-II, betabloqueantes Considerar combinación de IECA + ARA-II. Añadir diuréticos tiazídicos o de diuréticos de asa cuando sea necesario Titulación de combinación IECA + ARA-II progresiva. Vigilar función renal e hiperpotasemia Considerar antialdosterónicos en pacientes con descompensación reciente, IAM o clase funcional II-IV de la NYHA Calcioantagonistas dihidropiridínicos Hipertrofia ventricular izquierda IECA, ARA-II, Calcioantagonistas, diuréticos tiazídicos Combinación de fármacos Hidralazina puede aumentar la hipertrofia ventricular izquierda Antecedentes de ictus o AIT IECA o ARA-II asociados a diuréticos tiazídicos Combinación de fármacos El tratamiento de la HTA no se debe iniciar habitualmente en la fase aguda del ictus Calcioantagonistas Enfermedad renal crónica - objetivo PA < 140/90, próximo a 130/80 mm Hg Enfermedad renal crónica no diabética con proteinuria IECA, ARA-II Combinación de fármacos Vigilar función renal y potasio en pacientes con IECA o ARA-II. Combinación de IECA + ARA-II no recomendada en pacientes sin proteinuria Enfermedad renovascular Mismas recomendaciones que población general Combinación de fármacos Evitar IECA o ARA-II si se sospecha estenosis bilateral de la arterial renal o estenosis unilateral en paciente monorreno Microalbuminuria: cociente albúmina/creatinina en orina de primera hora > 30 mg/g < 300 mg/g. Proteinuria: cociente albúmina/creatinina en orina de primera hora > 300 mg/g. AIT: accidente isquémico transitorio; DM: diabetes mellitus; FRCV: factores de riesgo cardiovascular; HTA: hipertensión arterial; IAM: infarto agudo de miocardio; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; PA: presión arterial; PAD: presión arterial diastólica. HTA Elegir Elevación ligera de PA Riesgo cardiovascular bajo o moderado Elevación marcada de PA Riesgo cardiovascular alto o muy alto Monoterapia en dosis bajas Combinación de 2 fármacos en dosis bajas Si no se logra objetivo de PA Fármaco anterior en dosis plenas Cambiar a fármaco distinto en dosis bajas Combinación anterior en dosis plenas Agregar un 3er fármaco en dosis bajas Si no se logra objetivo de PA Combinación de dos o tres fármacos en dosis plenas Monoterapia en dosis plena Combinación de 3 fármacos en dosis plenas Fig. 1. Tratamiento con fármacos de la hipertensión arterial. HTA: hipertensión arterial; PA: presión arterial. 2416 Medicine. 2013;11(40):2410-9 04 ACT 4 (2410-2419).indd 2416 20/09/13 08:14 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Tratamiento de los factores de riesgo vascular y objetivos terapéuticos IECA con diuréticos o calcioantagonistas y ARA-II con diuréticos o calcioantagonistas. La combinación de calcioantagonistas y diurético tiazídico ha sido también empleada con éxito en diversos ensayos controlados. Aunque usada tradicionalmente, la combinación de betabloqueantes y tiazídicos debe ser usada con precaución en pacientes con síndrome metabólico o alteraciones del metabolismo hidrocarbonado por el riesgo de desarrollo de diabetes que presenta22. Igualmente se recomienda precaución al combinar betabloqueantes y calcioantagonistas no dihidropiridínicos (diltiazem o verapamilo). La combinación de IECA y ARA-II está desaconsejada en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular y su uso está actualmente limitado a situaciones muy concretas (nefropatía con proteinuria). Cuando sea necesaria la utilización de 2 o más principios activos deben preferirse las asociaciones fijas (varios fármacos en un mismo comprimido) porque han demostrado que mejoran la adherencia al tratamiento y el cumplimiento del mismo a largo plazo23,24. Esto es especialmente importante en pacientes polimedicados. Principales grupos farmacológicos Diuréticos tiazídicos. Frente a otro tipo de diuréticos, como los diuréticos de asa o los antagonistas de la aldosterona, los diuréticos tiazídicos se encuentran entre los fármacos de primera elección para el tratamiento de la HTA. Su efecto sobre la natriuresis y el volumen plasmático en un primer momento y reductor de las resistencias vasculares periféricas en tratamientos prolongados lo convierten en un grupo indicado tanto para el inicio del tratamiento hipotensor, especialmente en ancianos y en presencia de HTA sistólica aislada, como para la combinación con otros fármacos cuando esté indicado25. La clortalidona se sugiere como el tiazídico con mayor vida media y mayor potencia antihipertensiva. La hidroclorotiazida, aunque probablemente capaz de reducciones de PA más discretas, es otra opción con amplia experiencia de uso que ofrece además la ventaja de estar disponible en combinaciones fijas con otros principios activos. Calcioantagonistas. Se trata de un grupo heterogéneo de fármacos que actúan inhibiendo los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L del músculo liso y del corazón. Se clasifican en dihidropiridínicos (por ejemplo amlodipino, nifedipino, manidipino) y no dihidropiridínicos (verapamil, diltiazem). Los primeros tienen mayor selectividad vascular y los segundos mayor selectividad miocárdica y capacidad de inhibición del sistema de conducción, actuando especialmente sobre los nodos sinoauricular y auriculoventricular. Ofrecen probablemente beneficios adicionales respecto a otros antihipertensivos en la prevención del ictus y su perfil metabólico es más favorable que el de los diuréticos, lo que puede ser tenido en consideración en pacientes con diabetes mellitus o síndrome metabólico. Algunos metaanálisis sugieren que tienen menor efecto protector sobre la aparición de insuficiencia cardiaca18. Bloqueadores betaadrenérgicos. Son fármacos que inhiben de forma competitiva la actividad betaadrenérgica con efectos sobre el sistema simpático central y periférico, la liberación de renina y las resistencias vasculares periféricas. Aunque están claramente indicados en pacientes con un evento coronario reciente ofrecen menor protección que otros grupos frente al ictus, por lo que en la actualidad la mayoría de las guías los posicionan en tercera o cuarta línea del tratamiento antihipertensivo. Inhibidores del sistema renina angiotensina aldoste rona. IECA y ARA-II actúan inhibiendo la acción del sistema renina angiotensina aldosterona. Los IECA lo hacen bloqueando la acción de la enzima conversora de la angiotensina. De esta forma se impide el paso de angiotensina I a angiotensina II al tiempo que aumenta la concentración de bradicininas, que son responsables de un efecto vasodilatador adicional y de algunos de los efectos secundarios de estos fármacos. Los ARA-II bloquean la unión de la angiotensina II sobre sus receptores AT-1, inhibiendo de esta forma los fenómenos de vasoconstricción, proliferación de células musculares lisas vasculares y fibrosis que induce la angiotensina II. Ambos grupos han demostrado eficacia en la reducción de la PA al tiempo que ejercen efectos protectores renales, cerebrales y cardiacos. Los ARA-II no producen tos, el efecto secundario más frecuente con los IECA, por lo que pueden ser usados cuando éstos no se toleran. Tabaquismo Objetivos terapéuticos La mayor parte de las complicaciones derivadas del consumo de tabaco presentan una relación dependiente de la dosis. Sin embargo, incluso fumar 5 cigarrillos al día se asocia a un riesgo cardiovascular aumentado26. La detección sistemática del hábito y la posibilidad de ofrecer un tratamiento adecuado para su abandono son acciones que pasan inadvertidas con mayor frecuencia que el control de otros factores de riesgo cardiovascular27. Por ello, los objetivos del tratamiento del tabaquismo son la identificación del fumador y la abstención completa del hábito. Intervenciones en tabaquismo Muchos fumadores intentan dejar de fumar sin apoyo conductual ni farmacológico, consiguiéndose con ello bajas tasas de abandono al cabo de un año28. Las estrategias más efectivas para conseguir la deshabituación tabáquica se basan en intervenciones estructuradas y multidisciplinares que establecen planes personalizados para cada fumador, complementadas con fármacos en caso necesario. Estas estrategias han demostrado ser coste-efectivas y reducir la morbimortalidad cardiovascular, por lo que deben promoverse activamente ya desde Atención Primaria. Las unidades especializadas en tabaquismo, cuyo objetivo es consolidar y mantener la lucha antitabaco, han mostrado alta efectividad en el abandono del hábito. Medicine. 2013;11(40):2410-9 2417 04 ACT 4 (2410-2419).indd 2417 20/09/13 08:14 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) Deshabituación tabáquica Actualmente se recomienda que el proceso de deshabituación comience documentando el estado de tabaquismo de cada sujeto mediante cuestionarios de detección sistemática. Una vez identificado el fumador es preciso darle un consejo para abandonar el hábito, consejo que ha de ser breve, firme y personalizado. Se utilizarán mensajes positivos sobre las ventajas del cese del hábito y si es posible se acompañará de información por escrito. Debe darse a todos los fumadores, no sólo a los que desean dejar de fumar. Las probabilidades de abstinencia a largo plazo derivadas del consejo breve por parte de un médico casi se duplican en comparación con la ausencia de consejo29. Posteriormente se valorará el grado de dependencia al tabaco mediante el test de Fagerström y el grado de motivación para dejar de fumar mediante el test de Richmon. Siempre que sea posible el consejo breve irá seguido de un apoyo para dejar de fumar, que debe ofrecerse a todos los fumadores con interés en dejarlo. Las intervenciones que han demostrado ser eficaces para aumentar las tasas de abstinencia a largo plazo son conductuales y farmacológicas. Apoyo conductual Se basa en fijar una fecha para dejar de fumar y establecer contactos repetidos durante los meses siguientes para reforzar la conducta del fumador en deshabituación, intensificando el tratamiento y la ayuda familiar en caso de recaída30. Existen estrategias psicológicas y técnicas para mejorar la motivación y afrontar las situaciones asociadas a retomar el hábito. Todas ellas podrán aplicarse mediante consejo telefónico, apoyo individual o colectivo y han demostrado ser más eficaces que la no intervención para alcanzar tasas de abstinencia a largo plazo31. Tratamiento farmacológico El tratamiento farmacológico de la dependencia de la nicotina puede conseguir tasas de abstinencia al año del 15 al 30%, triplicándose las posibilidades de éxito frente al abandono espontáneo. Su eficacia se incrementa cuando se acompaña de intervención conductual. Reduce los síntomas de abstinencia y debe ofrecerse a todo fumador que quiera hacer un serio intento de abandono, siempre que no exista contraindicación. Existen tres fármacos de primera línea: los sustitutivos de la nicotina (TSN), bupropión y vareniclina, todos aprobados por agencias regulatorias como la Food and Drug Administration (FDA). Se elegirá un grupo u otro en función de la experiencia del profesional, las preferencias del paciente, sus experiencias previas y las contraindicaciones del fármaco. Una vez instaurado el tratamiento se debe realizar un seguimiento continuado del fumador, revisando el cumplimiento terapéutico, los efectos adversos de los fármacos y el síndrome de abstinencia. Terapia de sustitución de nicotina. Su mecanismo de acción consiste en reducir la gravedad de los síntomas de abstinencia asociados al abandono del hábito. La probabilidad de éxito del tratamiento a largo plazo con TNS es significativamente superior a la observada con placebo32, aumentando en 1,5 a 2 veces las posibilidades de dejar de fumar. Sus diversas formas de administración han demostrado una efectividad similar: chicle, comprimido para chupar, parche y nebulizador nasal. La dosis depende de las necesidades del fumador. La duración del tratamiento será individualizada, en función del grado de dependencia y número de cigarrillos diarios. Suele ser de unos 3 meses, a partir de los cuales se reducirá la dosis paulatinamente. Retirar el tratamiento antes de tiempo o de forma brusca aumenta la probabilidad de recaídas. Los efectos adversos más frecuentes son: irritación faríngea, hipo, mal sabor de boca, pirosis y meteorismo. Las principales contraindicaciones de TNS son el síndrome coronario agudo reciente y las arritmias graves, habiendo demostrado seguridad en pacientes con ECV establecida. La nicotina se elimina por la orina y tiene extensa metabolización hepática, por lo que la TNS no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática avanzadas. Debe evitarse durante el embarazo y lactancia, si bien puede aceptarse cuando no se ha podido conseguir abandonar el hábito. Interacciona con fármacos que se metabolizan por la isoenzima CYP1A2 del citocromo P450 y fármacos adrenérgicos. Bupropión. Es un fármaco no nicotínico, cuyo mecanismo de acción parece basarse en la inhibición de la recaptación neuronal de dopamina y noradrenalina, sustancias implicadas en la dependencia y la abstinencia nicotínicas. Ha demostrado doblar las tasas de abstinencia a largo plazo con respecto a placebo33, con una eficacia similar al TNS. Está especialmente indicado en caso de fracaso con TSN y en fumadores con antecedentes de depresión. Puede combinarse con TNS, aunque existe controversia de su beneficio adicional34. Se administran 150 mg al día durante la primera semana y posteriormente cada 12 horas durante unas siete a nueve semanas. El tratamiento se inicia mientras el paciente fuma, fijándose una fecha para dejarlo dentro de las dos primeras semanas. Los efectos secundarios más frecuentes son insomnio, cefalea, sabor metálico y sequedad de boca. Está contraindicado en caso de cirrosis, alcoholismo, crisis comiciales y trastorno bipolar. La dosis se reducirá en ancianos, insuficiencia renal o hepática. Tiene metabolismo hepático y múltiples interacciones, incluyendo fármacos que disminuyen el umbral convulsivo, levodopa, amantadina y algunos antiarrítmicos. Está contraindicada su administración conjunta con inhibidores de la monoamino-oxidasa. No debe indicarse durante el embarazo, salvo situaciones en que los beneficios superen a los riesgos. En sujetos con ECV estable sí puede utilizarse35 y no parece causar efectos deletéreos sobre la presión arterial. Sin embargo, la coadministración de bupropión y TNS aumenta el riesgo de hipertensión arterial. Vareniclina. Es un agonista parcial de los receptores neuronales para acetilcolina de tipo nicotínico. Además, tiene propiedades antagonistas, compitiendo con la nicotina por el mismo receptor. Su efecto principal es la reducción de los síntomas de abstinencia tabáquica, aunque también disminuye las propiedades gratificantes de la nicotina. En la actualidad se considera el fármaco más eficaz para el tratamiento de deshabituación tabáquica36. Durante los tres primeros días de tratamiento se administrarán 0,5 mg diarios. Se aumentará a 0,5 mg cada 12 horas 2418 Medicine. 2013;11(40):2410-9 04 ACT 4 (2410-2419).indd 2418 20/09/13 08:14 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Tratamiento de los factores de riesgo vascular y objetivos terapéuticos hasta completar la semana, plazo en el que el sujeto puede seguir fumando. A partir de entonces cesará completamente el consumo y se incrementará la dosis a 1 mg cada 12 horas hasta completar 12 semanas. Es un fármaco generalmente bien tolerado, pero no debe administrase en embarazadas. Debe suspenderse en caso de ideación o comportamiento suicida y tener precaución en sujetos con insuficiencia renal. En un metaanálisis poscomercialización del fármaco se observó un ligero aumento en la aparición de eventos cardiovasculares en los fumadores tratados con vareniclina con respecto a los que recibieron placebo, sin encontrase diferencias en las tasas de mortalidad37. La Agencia Europea de Medicamentos considera que estos hallazgos no anulan los beneficios de vareniclina en el tratamiento de la dependencia del tabaco. El efecto secundario más frecuente son las náuseas, seguido de cefalea, insomnio y sueños anormales. Al eliminarse por la orina casi en su totalidad sin tener metabolización hepática, no existen interacciones significativas con otros fármacos, salvo con cimetidina en casos de insuficiencia renal grave. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ 1. 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Palabras Clave: Resumen - Predicción riesgo La aterosclerosis es la principal causa de enfermedad cardiovascular y de morbi-mortalidad a nivel mundial. El desarrollo de algoritmos diagnósticos de probabilidad de presentar un evento cardiovascular es una primera herramienta de aproximación al riesgo cardiovascular en grandes poblaciones, siendo el índice SCORE el que se adapta mejor a la población europea. En los últimos años se han tratado de detectar nuevos marcadores de riesgo independientes cuya aplicación estaría limitada a sujetos con riesgo cardiovascular moderado o intermedio o con algún otro factor de riesgo clásico con especial expresión. En estos sujetos estaría indicada la realización de técnicas de imagen no invasivas como el calcio coronario, ecografía carotídea o índice tobillo-brazo, siendo el índice de Agatston mayor de 300, el grosor íntima-media carotídeo igual o mayor de 1,5 mm o el índice tobillo-brazo menor de 0,9 indicadores de riesgo cardiovascular alto. - Arteriosclerosis subclínica - Grosor íntima-media - Índice tobillo-brazo Keywords: Abstract - Risk prediction Primary prevention of atherosclerosis: diagnostic protocol - Subclinical atherosclerosis - Carotid intima-media thickness - Ankle-brachial index Atherosclerosis is the major cause of cardiovascular disease and morbi-mortality on a worldwide scale. Diagnostic algorithms are a first approach to cardiovascular risk measurement in large populations. SCORE (systematic coronary risk evaluation) is the most appropriate system to assess cardiovascular risk in European population. New independent cardiovascular risk markers have been identified in recent years. Their use is restricted to patients with moderate or intermediate cardiovascular risk or with other classic cardiovascular risk factor with particular expression. For moderate or intermediate-risk patients, non invasive diagnostic image tests of atherosclerotic burden such as coronary calcium, carotid ultrasound and ankle-brachial index are indicated. High cardiovascular risk indicators are: Agatston index > 300, carotid intima-media thickness ≥ 1.5 mm or ankle-brachial index < 0,9. Introducción La aterosclerosis es una enfermedad asociada al engrosamien to y cambios cualitativos de la pared arterial, de carácter progresivo, que afecta a todo el árbol arterial. En fases avanzadas provoca la obstrucción parcial o completa de la luz y un evento isquémico agudo. Sin embargo, hasta que este hecho se produce la enfermedad progresa de forma asintomática a lo largo de décadas hasta tener consecuencias clínicas que en muchos casos son irreversibles, con una mortalidad entre el 30-50% de los eventos agudos. Se calcula que el riesgo de presentar enfermedad coronaria a lo largo de la vida a partir de los 40 años es del 49% para los varones y del 32% para las mujeres1. Por todo ello es de gran importancia un diagnóstico de enfermedad aterosclerótica lo más precoz posible en la fase asintomática de la enfermedad. En las últimas décadas se han desarrollado diferentes algoritmos como medio de apro ximación al riesgo cardiovascular (RCV) como herramientas que ayudan a detectar una mayor probabilidad de presentar un evento isquémico arterial2. A partir de amplios estudios epidemiológicos prospectivos ha sido posible determinar qué factores de riesgo se asocian 2420 Medicine. 2013;11(40):2420-3 05 PROT1 (2420-2423).indd 2420 20/09/13 08:15 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Diagnóstico de aterosclerosis en prevención primaria con enfermedad cardiovascular (ECV) y realizar una primera aproximación al RCV en sujetos en edad adulta. En nuestro medio se utiliza, preferentemente, un algoritmo denominado SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) elaborado a partir de población general europea en la que se incluyeron 205.178 sujetos (88.080 mujeres y 117.098 hombres) que representan 2,7 millones de personas/año de seguimiento, en la que también se incluye población española3 (ver “Protocolo terapéutico de las dislipidemias”). Estos algoritmos suponen una buena aproximación a RCV de grandes poblaciones, obteniéndose un valor predictivo alrededor de 0,8 según curvas ROC, pero el riesgo puede ser muy variable. En este sentido, hasta un 20% de los sujetos que presentan un evento coronario no tienen ningún factor de riesgo cardiovascular “clásico” conocido, incluso en edades relativamente tempranas de la vida4. Marcadores subrogados de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular La necesidad de desarrollar herramientas preventivas de enfermedad ha llevado a buscar marcadores “intermedios” que permitan un diagnóstico precoz y un tratamiento preventivo adecuado. En este contexto se colocan los marcadores subrogados o sustitutos de enfermedad. Los criterios para que un procedimiento diagnóstico sea considerado un marcador subrogado de enfermedad son los siguientes5: 1. Sensible con respecto a la aparición de enfermedad y disponible de forma más rápida y sencilla que el propio evento clínico, fácil de validar, preferiblemente mediante métodos no invasivos. 2. Debe existir una relación entre el marcador subrogado y el evento clínico definida en base a resultados epidemiológicos, fisiopatológicos y estudios clínicos. Se deben observar diferencias evidentes entre aquellos sujetos que desarrollan enfermedad y los que no lo hacen. 3. En estudios de intervención, la modificación o “mejoría” del marcador subrogado se debe asociar con beneficios clínicos. Los propios factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) pueden ser considerados marcadores subrogados o sustitutos de ECV, pero resultan insuficientes para un adecuado cálculo de la probabilidad de desarrollar enfermedad a medio plazo2. En los últimos años las técnicas diagnósticas de aterosclerosis basadas en la imagen que permiten observar el fenómeno aterosclerótico “in vivo” de forma no invasiva se han desarrollado de forma importante, como método complementario de evaluación de los sujetos (fig. 1)1,6. Diagnóstico de aterosclerosis y riesgo cardiovascular en adultos asintomáticos Dentro de los numerosos marcadores bioquímicos o de imagen descritos hasta el momento como marcadores o factores de riesgo independiente de ECV, describimos aquellos que han demostrado mejorar el valor predictivo de los algoritmos clásicos y las situaciones en que pueden ser aplicables. Grosor íntima-media arteria carótida La detección de aterosclerosis subclínica mediante ecografía comenzó a partir del desarrollo de ecografía ultrasensible, demostrándose la correlación entre las imágenes y los hallazgos histológicos en ecografía de arteria carótida. Mediante esta técnica relativamente sencilla es posible detectar el engrosamiento de la pared arterial desde estadios muy iniciales hasta lesiones avanzadas. A partir de las imágenes se definió la distancia entre el comienzo de la capa íntima hasta el límite entre capa media y adventicia como grosor íntima-media carotídeo (GIMc), pudiéndose detectar además lesiones avanzadas como la placa de ateroma, definida como un GIMc igual o mayor de 1,5 mm o mayor del 50% del grosor de la pared arterial circundante. A partir de estos datos, en estudios prospectivos el GIMc se demostró como factor de riesgo independiente de ECV2. Sin embargo, al añadir el valor medio del GIMc a Framingham Risk Score apenas aumentó la capacidad predictiva del modelo, cosa que sí se ha demostrado de forma repetida cuando se añade la presencia de placa en sujetos de edad media, tanto para enfermedad coronaria7, como cerebrovascular8, por lo que se recomienda la realización de ecografía carotídea en sujetos con RCV moderado2. Tomografía computadorizada coronaria La detección de calcio en arterias coronarias supone la existencia de lesiones ateroscleróticas avanzadas en las que ya se ha producido calcificación de las mismas. Valora principalmente el riesgo de enfermedad coronaria, si bien ha demostrado su valor predictivo independiente respecto a enfermedad aterosclerótica en otras localizaciones; a partir de las imágenes obtenidas mediante tomografía coronaria y aplicando el índice de Agatston en el que se relaciona la densidad de calcio obtenida. En varios estudios en diferentes grupos étnicos la ausencia de calcio coronario (índice de Agatston = 0) se asoció a muy baja incidencia de enfermedad coronaria, mientras que el aumento del mismo se asocia a un aumento progresivo del RCV, siendo considerado por encima de 300 como de alto riesgo y por encima de 1.000 como de muy alto riesgo. No se aconseja su detección en varones menores de 40 años y mujeres menores de 50, mientras que está indicado para determinar con mayor exactitud el riesgo coronario en diabéticos mayores de 40 años. Al compararlo con el GIMc, el calcio coronario presentó un mayor poder predictivo de enfermedad coronaria9. Por el contrario, la coronariografía mediante TC no añade valor predictivo, por lo que no está indicada en la estratificación del riesgo en sujetos asintomáticos sin ECV previa2. Índice tobillo-brazo El índice tobillo-brazo (ITB) es fácilmente obtenible, siendo la razón entre el valor máximo de presión arterial obtenida en el tobillo a partir de la desaparición del pulso en arteria pedia o tibial posterior, detectado mediante doppler y el obtenido en el brazo midiendo del mismo modo la presión en la arteria braquial. Valores menores de 0,9 son considerados equivalentes a enfermedad arterial periférica con una estenosis mayor del 50%. Valores por encima de 1,4 Medicine. 2013;11(32):2420-3 2421 05 PROT1 (2420-2423).indd 2421 20/09/13 08:15 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) ECG Ecocardiografía Métodos no invasivos Gammagrafía PET CT MRT Función endotelial Grosor íntima-media arteria carótida OCT IVUS Angiografía coronaria Métodos invasivos Normal 20% 45% 50% Stary II Stary III-IV Stary Va 70% Stary Vb 90% Stary Vc Tiempo de vida PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Evolución de lesiones ateroscleróticas y capacidad de detección mediante técnicas de imagen. Fig. 1. ECG: electrocardiograma. Modificada de Erbel R, et al1. también están asociados a mayor RCV por la rigidez de la pared arterial asociada a la calcificación de la misma. Su determinación estaría indicada en sujetos asintomáticos con RCV moderado. Al compararlo con la detección de aterosclerosis mediante otros procedimientos aplicados también en arterias periféricas se obtuvo una correlación directa entre el ITB y GIMc, si bien los valores de ITB patológicos correspondían con estenosis significativas de la pared arterial, por lo que la presencia de placas detectadas mediante ecografía supondría un estadio mucho más inicial de la lesión aterosclerótica10. Otros marcadores de riesgo independientes de enfermedad cardiovascular tras que hasta el momento ningún estudio genético ha demostrado asociación clara e independiente suficientemente alta como para justificar su utilización en la población general2. Proteína C reactiva Basado en el sustrato inflamatorio de la aterosclerosis se ha observado una asociación independiente entre la concentración de proteína C reactiva y ECV, descartando el sustrato de otras enfermedades infecciosas, inflamatorias o neoplásicas. En estas circunstancias estaría indicada su determinación en varones mayores de 50 años y mujeres mayores de 60 años con riesgo intermedio, asociándose a mayor riesgo aquellas concentraciones por encima de 3 mg/l. Historia familiar de enfermedad cardiovascular Microalbuminuria La presencia de enfermedad coronaria en familiares de primer grado se asocia a un riesgo relativo entre 1,5 y 2, mien- La detección de microalbuminuria está relacionada de forma directa con la presencia de hipertrofia ventricular izquierda 2422 Medicine. 2013;11(40):2420-3 05 PROT1 (2420-2423).indd 2422 20/09/13 08:15 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Diagnóstico de aterosclerosis en prevención primaria Estratificación de riesgo cardiovascular SCORE Riesgo bajo < 1% Riesgo alto ≥ 5% Riesgo moderado ≥ 1 - < 5% Factor de riesgo especial (dislipidemia familiar, historia familiar de ECV precoz) partir de 3º década de vida Vigilancia cada 4 - 5 años Varones > 45 años Mujeres > 55 años Diagnóstico de aterosclerosis subclínica Eco carotídea/ITB Calcio coronario Calcio coronario > 300 Placa/GIMc ≥ 1,5 o ITB < 0,9 mm Alto riesgo Tratamiento intensivo PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Fig. 2. Algoritmo para aplicación de pruebas de aterosclerosis subclínica en prevención primaria. ECV: enfermedad cardiovascular; ITB: índice tobillo-brazo. y mayor RCV global. Su determinación estaría indicada únicamente en sujetos diabéticos o con hipertensión arterial, definiéndose el riesgo aumentado en sujetos con valores del cociente albúmina/creatinina en orina mayores de 30 μg/mg. Algoritmo diagnóstico de enfermedad cardiovascular en prevención primaria En la figura 2 se presenta una propuesta de detección precoz de aterosclerosis. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ 1. Erbel R, Budoff M. Improvement of cardiovascular risk prediction using ✔ coronary imaging: subclinical atherosclerosis: the memory of lifetime risk factor exposure. Eur Heart J. 2012;33:1201-13. 2. •• 2010 ACCF/AHA Guidelines for Assessment of Cardiovascular ✔ Risk in Asymptomatic Adults. JACC. 2010:56; e50-103. 3. • Conroy RM, Pyörälä K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, De Bac✔ ker G, et al; SCORE project group. Estimation of ten-year risk of 4. ✔ fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J. 2003;24:987-1003. 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Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Protocolo diagnóstico de las dislipidemias P. Calmarza Calmarzaa y F. Civeira Murillob Servicio de Bioquímica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España. Unidad de Lípidos. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España. a b Palabras Clave: Resumen - Dislipidemia Las primeras determinaciones lipídicas a realizar en el laboratorio para el estudio de una dislipidemia son la cuantificación de las concentraciones de colesterol total, triglicéridos, colesterol HDL en suero y el cálculo de colesterol LDL. Este sencillo análisis nos permitirá en la mayor parte de los casos realizar un primer diagnóstico fenotípico de la dislipidemia, que junto con la historia personal, familiar y la exploración física pueden dirigirnos hacia un diagnóstico etiológico de la misma. La realización de pruebas más complejas en laboratorios especializados servirá para completar el diagnóstico. La determinación de las enzimas CK y ALT antes de instaurar el tratamiento hipolipidemiante y su posterior seguimiento nos permitirá identificar posibles efectos adversos de la terapia. - Diagnóstico - Lípidos - Lipoproteínas - Protocolo Keywords: Abstract - Dyslipidemia Protocol dyslipemia diagnosis - Diagnosis - Lipids - Lipoproteins - Protocol The first lipid determinations made in the laboratory for the study of dyslipidemia are the quantification of cholesterol, triglycerides and HDL cholesterol in serum, and the calculation of LDL cholesterol. This simple analysis will allow us to estimate an initial phenotypic diagnosis of the dyslipemia which together with the family and personal history, and physical exam can lead us to an etiologic diagnosis. More sophisticated tests carried out in specialized laboratories will serve to complete the diagnosis. The determination of CK and ALT before starting lipid-lowering therapy and their subsequent monitoring will allow us to identify potential adverse effects of therapy. Introducción La prevalencia de las dislipidemias (DL) es elevada y en la práctica clínica habitual uno de cada cuatro pacientes en Atención Primaria es portador de alguna de ellas1. Una primera clasificación que debe realizarse en presencia de DL es aquélla que distingue 2 grandes grupos en base a la etiopatogenia de la alteración lipídica: primarias y secundarias. Se denominan hiperlipemias primarias a las elevaciones de colesterol (hipercolesterolemia), de triglicéridos (hipertrigliceridemia) o de ambos (hiperlipidemias mixtas) de origen genético. Se consideran DL secundarias aquellas que se ins- tauran sobre un proceso patológico subyacente. En la tabla 1 quedan reflejadas las causas más frecuentes de hiperlipidemias secundarias a procesos clínicos y al consumo de fármacos, así como el tipo de hiperlipidemia a que dan lugar. En relación con la etiología de las DL primarias es necesario recordar que gran parte de ellas se deben a la interacción de factores genéticos y ambientales (dieta rica en grasa, consumo exagerado de alcohol, ausencia de ejercicio físico, obesidad...) y hormonales, lo que nos obliga a un estudio clínico detallado incluso en presencia de una DL con un patrón familiar evidente. Las hiperlipidemias monogénicas son las formas más graves de DL y cursan con elevaciones importantes de lípi- 2424 Medicine. 2013;11(40):2424-8 06 PROT2 (2424-2428).indd 2424 20/09/13 08:26 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Protocolo diagnóstico de las dislipidemias TABLA 1 en muchas ocasiones el patrón familiar, gravedad de la DL y el riesgo cardiovascular del paciente. Principales causas de hiperlipidemia secundaria Hipercolesterolemia Hiperlipidemia combinada Hipertrigliceridemia Metabólicas y otras causas Hipotiroidismo Diabetes mellitus Obesidad Colestasis Síndrome nefrótico Diabetes mellitus Síndrome nefrótico Insuficiencia renal crónica Insuficiencia renal crónica Porfiria Síndrome de ovario poliquístico Síndrome de Cushing Enfermedades hepáticas Lupus eritematoso Anorexia nerviosa SIDA Embarazo y lactancia Glucogenosis Factores dietéticos (consumo excesivo de) Grasa saturada Grasa saturada Colesterol Factores de riesgo asociados Los más importantes son el tabaquismo, sedentarismo y dietas ricas en grasa saturada, colesterol y alcohol. Por este motivo deberemos realizar una encuesta dietética, de ejercicio físico, hábito tabáquico y alcohol, incluyendo las ingestas tanto diarias como esporádicas, especialmente de fin de semana. Carbohidratos simples Alcohol Fármacos Progestágenos Tiazidas Betabloqueantes Anabolizantes Corticosteroides Estrógenos Corticosteroides Retinoides Tiazidas Inhibidores de proteasas Progestágenos Corticosteroides Carbamazepina Retinoides Fenitoína Progestágenos Clozapina Andrógenos Olanzapina Inhibidores de proteasa Ciclosporina dos en plasma, antecedentes familiares de DL o enfermedad cardiovascular (ECV) y frecuentes estigmas cutáneos. Las formas más frecuentes de DL son hipercolesterolemia familiar monogénica, hiperlipidemia familiar combinada, disbetalipoproteinemia familiar hiperlipidémica e hipertrigliceridemia familiar y suelen manifestarse en la edad adulta. Diagnóstico Para establecer el diagnóstico de una DL lo primero que se ha de intentar conocer es si la causa fundamental es primaria, secundaria o ambas, para lo cual debe hacerse una anamnesis completa, haciendo especial hincapié en los siguientes aspectos. Historia personal de dislipidemia La historia personal se realizará documentando cuándo se detectó la DL, concentraciones máximas de lípidos plasmáticos y su evolución con tratamientos previos realizados. Antecedentes familiares de dislipidemia y enfermedad cardiovascular Es importante conocer la existencia de otros familiares de primer grado afectados por DL para establecer el patrón de segregación familiar. La historia de ECV, sobre todo en los familiares de primer grado (padres, hermanos e hijos) y especialmente en edades tempranas (menos de 55 años en varones y menos de 65 años en mujeres) nos ayudará a conocer Enfermedades asociadas Con el objetivo de descartar DL secundarias, y de establecer el riesgo cardiovascular del paciente deberemos conocer los antecedentes de las enfermedades asociadas con DL secundarias (tabla 1); y aquellas que modifican el riesgo cardiovascular del sujeto, muy especialmente ECV previa, diabetes mellitus e hipertensión arterial. Consumo de fármacos Son especialmente importantes por su frecuencia betabloqueantes, tiazidas, anticonceptivos, y corticosteroides. En el caso de mujeres menopáusicas es necesario conocer, si reciben tratamiento hormonal sustitutivo y si es así habría que saber de qué tipo. Exploración física Debe ser completa, incluso en personas asintomáticas para detectar alteraciones cutáneas y otros hallazgos relacionados con patologías frecuentemente asociadas o ECV no identificada previamente. La presión arterial debe determinarse en dos ocasiones, separadas por dos minutos y tras un reposo de 5 minutos. Además del peso, talla y cálculo del índice de masa corporal, también debe medirse el perímetro de cintura. Debe valorarse la presencia de xantelasmas, xantomas tuberosos, xantomas tendinosos en los extensores de las manos y el tendón de Aquiles; xantomas palmares y planos, así como la presencia de arco corneal. Asimismo, a nivel de abdomen se valorará la presencia de hepatoesplenomegalia que puede estar presente en la hipertrigliceridemia grave. Determinaciones lipídicas La evaluación lipídica inicial consiste en la determinación de colesterol total, triglicéridos, colesterol HDL y colesterol LDL, el cual puede calcularse mediante la formula de Friedewald (colesterol LDL mg/dl = colesterol total (mg/dl) – colesterol HDL (mg/dl) – triglicéridos (mg/dl)/5) siempre que la concentración de triglicéridos sea inferior a 400 mg/dl. Si es superior a esta cifra se aconseja determinar el colesterol en la Medicine. 2013;11(32):2424-8 2425 06 PROT2 (2424-2428).indd 2425 20/09/13 08:26 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) Determinación de colesterol total, triglicéridos y colesterol HDL Cálculo de c LDL (no c HDL sí triglicéridos > 200 mg/dl) colesterol LDL ≥ 190 mg/dl o no colesterol HDL ≥ 220 mg/dl o triglicéridos > 200 mg/dl) Descartar causas secundarias (glucosa, TSH, F. alcalina, proteinuria) Primaria Secundaria Colesterol LDL ≥ 190 mg/dl y triglicéridos < 200mg/dl) No colesterol HDL ≥ 220 mg/dl y triglicéridos ≥ 200 mg/dl) No colesterol HDL < 220 mg/dl y triglicéridos 200 - 1.000 mg/dl) Triglicéridos ≥ 1.000 mg/dl) Patrón familiar dominante y colesterol LDL ≥ 220 mg/dl Patrón familiar dominante Patrón familiar dominante Patrón familiar dominante Sí Sí No Sí No Sí No No Apo B > 120 mg/dl Diagnóstico genético: LDLR, Apo B y PCSK9 – + No Apo B > 120 mg/dl No Sí No Sí Hipertrigliceridemia esporádica Ultracentrifugación o genotipo de Apo E ↑ Lp(a) Hipertrigliceridemia en la infancia e hª de pancreatitis Apo B > 120 mg/dl Sí Hipercolesterolemia familiar No Sí ↓ LpL Sí Disbetalipoproteinemia No Hipercolesterolemia poligénica Deficiencia LpL Hiper Lp(a) Hiperlipemia familiar combinada Hipertrigliceridemia familiar PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Fig. 1. Algoritmo diagnóstico en la dislipidemia. fracción LDL obtenida por ultracentrifugación. El cálculo del colesterol no HDL (colesterol total – colesterol HDL) es útil en el manejo terapéutico de los sujetos con triglicéridos superiores a 200 mg/dl2,3. La determinación del perfil lipídico básico se realizará tras un ayuno de 12 horas y hemos de considerar que los coeficientes de variación biológicos intraindividuales publicados son altos (5 – 10% para colesterol total y más del 20% para triglicéridos)4, similares en niños y adultos, debiéndose reducir lo máximo posible para que pueda estimarse con fiabilidad el riesgo cardiovascular. Por ello, la determinación en una sola ocasión es insuficiente para poder establecer las concentraciones habituales en el paciente, recomendándose antes de tomar una decisión la extracción de dos especímenes de sangre como mínimo, con un intervalo de, al menos, una semana5. Por otra parte, la variación biológica interindividual también debe estandarizarse, recomendando que el individuo no 2426 Medicine. 2013;11(40):2424-8 06 PROT2 (2424-2428).indd 2426 20/09/13 08:26 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Protocolo diagnóstico de las dislipidemias TABLA 2 Valores de corte de colesterol LDL para la indicación de estudio genético en la hipercolesterolemia familiar* Presencia de xantomas Edad Colesterol LDL TABLA 3 Recomendaciones para la monitorización de lípidos y enzimas en pacientes con terapia hipolipidemiante Cuantificación lipídica No < 30 años 220 mg/dl Frecuencia determinación lípidos No 30-39 años 225 mg/dl No 40-49 años 235 mg/dl Antes de iniciar el tratamiento, al menos dos determinaciones, intervalo de 1-12 semanas* No ≥ 50 años 235 mg/dl Sí 190 mg/dl Tomada de Civeira F, et al 7 modifique sus hábitos de comportamiento las dos semanas previas a la extracción y adoptando medidas preventivas para reducir y controlar la variabilidad preanalítica que, generalmente, en las magnitudes lipídicas es superior a la analítica6. Con frecuencia se requieren posteriormente pruebas especiales, como el estudio de la composición de las lipoproteínas y su participación en el transporte lipídico, para lo cual se necesitará la colaboración de un laboratorio especializado. En la figura 1 se muestra el procedimiento secuencial empleado para el diagnóstico de las DL. Otras pruebas útiles en la caracterización final de las DL son la cuantificación de la apolipoproteína B para cuantificar el número de partículas aterogénicas en las hiperlipidemias mixtas; la concentración de la lipoproteína (a) (Lp(a)) en las hipercolesterolemias poligénicas; el genotipo de la apolipoproteína E, ante la sospecha de disbetalipoproteinemia; o la determinación de la actividad de lipoproteinlipasa en las hiperquilomicronemias primarias. Los tests para identificar defectos en los genes que codifica al receptor de LDL (LDLR) y a la apolipoproteína B (Apo B) representan el método diagnóstico definitivo disponible para el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar (HF). Un estudio llevado a cabo en pacientes con HF procedentes de 3 unidades de lípidos españolas y validado posteriormente en otras 6 unidades de lípidos diferentes muestra los valores de corte de colesterol LDL ajustados por edad más adecuados (tabla 2) para el diagnóstico clínico y la indicación de test genéticos en HF7. Otras determinaciones analíticas A todos los pacientes con DL debe hacérseles una serie de determinaciones séricas adicionales a los lípidos para identificar las principales causas secundarias de DL, que deben incluir: glucosa, hemoglobina A1c (en caso de diabetes o glucemia alterada en ayunas), creatinina, fosfatasa alcalina, gamma glutamil transpeptidasa, TSH, y hemograma, así como descartar la presencia de proteinuria. Las determinaciones de ALT y CK nos sirven para poner de manifiesto la posible toxicidad de los fármacos hipolipidemiantes. En la tabla 3 aparecen las recomendaciones de la Guía de la Sociedad Europea de Cardiología y Sociedad Europea de Arteriosclerosis sobre la monitorización de lípidos, enzimas hepáticas y musculares en pacientes sometidos a terapia hipolipidemiante3. Si la historia familiar es positiva es conveniente la determinación de colesterol, triglicéridos y colesterol HDL en los familiares de primer grado. 8 (± 4) semanas tras el inicio del tratamiento 8 (± 4) semanas tras ajuste de tratamiento hasta alcanzar el objetivo Una vez alcanzado el objetivo se determinarán los niveles de lípidos anualmente** Monitorización de enzimas hepáticas y musculares Determinación de ALT Antes de iniciar el tratamiento Ocho semanas después del inicio o tras aumento de dosis Anualmente si concentraciones inferiores a 3 veces el LSN Cuando hay elevación de ALT en una persona con terapia hipolipidemiante Si < 3 veces LSN: continuar terapia y repetir las enzimas hepáticas en 4-6 semanas Si ≥ 3 veces LSN: suspender la administración de fármacos o reducir la dosis y reanalizar en 4-6 semanas *** Determinación de CK Antes de iniciar el tratamiento Si la concentración de CK es > 5 veces LSN: no iniciar tratamiento y evaluar causa Durante el tratamiento no es necesaria la monitorización rutinaria de CK, salvo si el paciente desarrolla mialgias Ante una elevación de CK Si CK > 5 veces LSN: suspender el tratamiento, analizar la función renal y monitorizar CK cada dos semanas. Considerar la posibilidad de una elevación transitoria de CK por otras razones como esfuerzo, deporte. Considerar causas secundarias de miopatía si CK continúa elevada Si CK ≤ 5 veces LSN y no hay sintomatología muscular, continuar con la medicación alertando a los pacientes sobre la aparición de síntomas y considerando posteriores determinaciones de CK. Si hay sintomatología muscular, evaluación de los síntomas y determinación de CK regularmente * Salvo condiciones que requieren tratamiento inmediato como el síndrome coronario agudo. ** Salvo problemas de adherencia o alguna otra razón que justifique determinación más frecuente. *** Considerar con mucha precaución la reintroducción de la terapia después de que ALT vuelve a la normalidad. LSN: límite superior de normalidad. Modificada de Catapano AL, et al3. En la figura 1 se detalla protocolo diagnóstico en forma de algoritmo. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. • Vegazo O, Banegas JR, Civeira F, Serrano P, Luengo E, Mantilla ✔ T. Prevalencia de las dislipemias en consultas ambulatorias del sis- tema sanitario español. Estudio Hispalipid. Med Clin (Barc). 2006;127:331-4. 2. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002;106:3143-421. ✔ •• Medicine. 2013;11(32):2424-8 2427 06 PROT2 (2424-2428).indd 2427 20/09/13 08:26 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) 3. •• Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, ✔ Wiklund O, et al; European Society of Cardiology (ESC); European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis. 2011;217:3-46. 4. Ricos C, Álvarez V, Cava F, García-Lario JV, Hernández A, Jiménez CV, et al. Current databases on biological variation: pros cons and progress. Scand J Clin Lab Invest. 1999;59:491-500. ✔• 5. • Rifai N, Dufour R, Cooper GR. Preanalytical variation in lipid, ✔ lipoprotein, and apolipoprotein testing. En: Rifai N, Warnick GR, Dominiczak MH, editors. Handbook of lipoprotein testing. Washington DC: AACC Press; 1997. p. 75-97. 6. Aguilar JA. Comisión de Lípidos y Lipoproteínas. Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular. Protocolo para la estandarización de la fase preanalítica en la medición de lípidos y lipoproteínas. Química Clínica. 2004;23:137-40. 7. Civeira F, Ros E, Jarauta E, Plana N, Zambon D, Puzo J, et al. Comparison of genetic versus clinical diagnosis in familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2008;102:1187-93. ✔ •• ✔• 2428 Medicine. 2013;11(40):2424-8 06 PROT2 (2424-2428).indd 2428 20/09/13 08:26 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Protocolo terapéutico de las dislipidemias F. Civeira Murillo y R. Mateo Gallego Unidad de Lípidos. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Miguel Servet. Universidad de Zaragoza. Zaragoza. España. Palabras Clave: Resumen - Colesterol LDL La reducción del colesterol LDL (c-LDL) es uno de los objetivos fundamentales en la prevención cardiovascular. Múltiples estudios clínicos avalan el beneficio de la reducción c-LDL. El manejo clínico de las dislipidemias debe realizarse en tres pasos. En primer lugar conocer el riesgo cardiovascular del sujeto; posteriormente establecer objetivos de c-LDL, o de no c-HDL en caso de triglicéridos mayores de 200 mg/dl; y por último pautar una estrategia terapéutica que deberá siempre incluir cambios en el estilo de vida, y en muchas ocasiones la administración de fármacos hipolipemiantes. Las estatinas solas o, en combinación con ezetimiba o resinas en caso de hipercolesterolemia aisladas, o con fenofibrato o ácidos grasos n-3 en caso de hiperlipidemias mixtas son los pilares del tratamiento. - Tratamiento - Riesgo cardiovascular - Estatinas - Protocolo Keywords: Abstract - LDL cholesterol Therapeutic protocol for dyslipidemias - Treatment - Cardiovascular risk - Statins - Protocol The reduction in LDL cholesterol (c-LDL) is one of the main objectives in cardiovascular prevention. Multiple clinical studies have demonstrated the benefit of lowering c-LDL. Clinical management of dyslipidemias should be performed in three steps. First, we should know the subject’s cardiovascular risk, then establish set goals for c-LDL, or for non c-HDL if triglycerides > 200 mg/dl, and finally, schedule an therapeutic strategy which should always include changes in lifestyle, and in many cases the administration of lipid-lowering drugs. Statins alone or in combination with ezetimibe or resins if isolated hypercolesterolesterolemia, or with fenofibrate or n-3 fatty acids in case of mixed hyperlipidemia, are the mainstays of drug treatment. Introducción El tratamiento de las dislipidemias (DL) tiene dos objetivos fundamentales: reducir la enfermedad cardiovascular (ECV) y evitar el desarrollo de pancreatitis lipidémica en presencia de hipertrigliceridemia grave. Para el primer objetivo debemos reducir la concentración del colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL); para el segundo debemos normalizar la concentración de triglicéridos en ayunas y en situación posprandial. Dada la frecuencia e importancia de la ECV, este protocolo hará un mayor hincapié en el primer objetivo. El protocolo está basado en tres pasos sucesivos: en primer lugar debemos conocer el riesgo cardiovascular del su- jeto; en segundo lugar debemos marcar un objetivo lipídico; y por último estableceremos un plan terapéutico. Conocer el riesgo cardiovascular Uno de los paradigmas del tratamiento hipolipidemiante es que la intervención debe ser proporcional al riesgo cardiovascular (RCV) del sujeto. Por esto el primer paso es conocerlo. Existen diferentes algoritmos para calcular el RCV, y para calcularlo a corto plazo (10 años), o bien a largo plazo (a lo largo de la vida del individuo, o hasta los 80 años). El cálculo a 10 años es el que se ha venido utilizando tradicionalmente, pero la prevención a largo plazo es un tema de Medicine. 2013;11(32):2429-33 2429 07 PROT3 (2429-2433).indd 2429 20/09/13 08:27 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) Mujeres Hombres Presión sanguínea sistólica No fumadoras Edad (años) Fumadoras 180 160 140 120 4 3 2 1 5 3 2 1 6 4 2 2 6 4 3 2 7 5 3 2 9 6 4 3 9 11 12 6 7 8 4 5 6 3 3 4 14 10 7 4 180 160 140 120 3 2 1 1 3 2 1 1 3 4 2 22 1 2 1 1 4 3 2 1 5 3 2 1 5 4 2 2 6 4 3 2 7 5 3 2 8 9 4 3 180 160 140 120 1 1 1 0 1 1 1 0 2 1 1 1 2 1 1 1 2 1 1 1 3 2 1 1 3 2 1 1 3 2 1 1 4 3 2 1 4 3 2 1 180 160 140 120 1 0 0 0 1 0 0 0 1 1 0 0 1 1 0 0 1 1 0 0 1 1 1 0 1 1 1 0 2 1 1 0 2 1 1 1 2 1 1 1 180 160 140 120 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 65 9 10 12 6 7 8 4 5 6 3 3 4 14 10 7 5 15 10 7 5 17 12 8 5 20 14 9 6 23 16 11 8 26 19 13 9 60 5 3 2 2 6 4 3 2 7 8 5 35 3 4 2 3 9 6 4 3 10 7 5 3 11 8 5 4 13 9 6 4 15 11 7 5 18 13 9 6 55 3 2 1 1 4 2 2 1 4 3 2 1 5 3 2 2 6 4 3 2 6 4 3 2 7 5 3 2 8 10 12 6 7 8 4 5 6 3 3 4 50 2 1 1 1 2 1 1 1 3 2 1 1 3 2 1 1 4 2 2 1 4 2 2 1 4 3 2 1 5 3 2 2 6 4 3 2 7 5 3 2 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 1 1 0 0 1 1 0 0 1 1 0 0 1 1 1 0 1 1 1 0 2 1 1 1 2 1 1 1 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 Colesterol total (mmol/l) SCORE 2% 1% < 1% Fumadores 8 5 4 2 40 15 y más 10-14% 5-9% 3-4% No fumadores 150 200 250 300 mg/dl Riesgo a 10 años de ECV mortal en poblaciones con alto riesgo de ECV PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Riesgo a 10 años de enfermedad cardiovascular mortal en poblaciones con bajo riesgo cardiovascular como España. Fig. 1. ECV: enfermedad cardiovascular. Tomada de Reiner Z, et al4. enorme trascendencia que está empezando a modificar las recomendaciones de tratamiento hipolipidemiante, aunque todavía no está totalmente establecido1. Riesgo a corto plazo (10 años) Existen dos escalas principales para su cálculo: la primera de ellas basada en el estudio Framingham es la recomendada por el ATP (Adult Treatment Panel) de los EE.UU. que valora mor- bimortalidad exclusivamente coronaria y define como alto riesgo el mayor de 20% a 10 años; riesgo intermedio entre 5-19%; y el riesgo bajo menor de 5%. El riesgo intermedio se subdividió en riesgo moderado-alto (10-19%) y riesgo moderado (5-9%)2. Las Sociedades Europeas de Cardiología (ESC) y Arteriosclerosis (EAS) clasifican el riesgo en base a la mortalidad global de enfermedad cardiovascular a 10 años en: muy alta (más del 10%), alta (5-10%), moderada (igual o mayor de 1% y menor de 5%), y baja (menor de 1%)3. El alto riesgo de EAS/ESC corresponde aproximadamente un riesgo de 2430 Medicine. 2013;11(40):2429-33 07 PROT3 (2429-2433).indd 2430 20/09/13 08:27 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Protocolo terapéutico de las dislipidemias TABLA 1 Enfermedades que conllevan un riesgo cardiovascular alto o muy alto, y donde no es necesario el cálculo de riesgo para establecer objetivos terapéuticos Muy alto riesgo Alto riesgo Enfermedad cardiovascular Hiperlipidemias genéticas graves Infarto de miocardio Hipercolesterolemia familiar monogénica Síndrome coronario agudo Hiperlipemia familiar combinada Revascularización coronaria Disbetalipoproteinemia Enfermedad vascular significativa detectada por métodos invasivos o no invasivos Hipertensión arterial refractaria Ictus isquémico aterotrombótico Consumo de cigarrillos muy elevado (> 40/día) Isquemia crónica de extremidades inferiores Diabetes tipo 2 Diabetes tipo 1 con microalbuminuria Enfermedad renal crónica con filtrado < 30 ml/min TABLA 2 Objetivos terapéuticos de c-LDL y no c-HDL* en relación con el riesgo cardiovascular del sujeto Riesgo muy alto (score > 10%)** Riesgo alto (score 5-10%)** Riesgo moderado (score 1-5%) Riesgo bajo (score < 1%) c-LDL mg/dl No c-HDL mg/dl c-LDL mg/dl No c-HDL mg/dl c-LDL mg/dl No c-HDL mg/dl c-LDL mg/dl No c-HDL mg/dl Objetivo lipídico 70 100 100 130 115 145 130 160 Inicio fármacos 70 100 100 130 160 190 190 220 *Los objetivos de no c-HDL se aplican solo si triglicéridos >200 mg/dl. **Considerar también los sujetos con las enfermedades detalladas en la tabla 1. morbimortalidad coronaria del 15-30%, y emplean un algoritmo llamado SCORE basado en cohortes europeas y que está ajustado para países del área mediterránea. Este último es el recomendado por la mayor parte de las sociedades científicas, incluida la Sociedad Española de Arteriosclerosis (fig. 1). El riesgo de ECV mortal calculado por SCORE supone un riesgo de enfermedad coronaria total, mortal y no mortal, 3 veces mayor para los varones y 4 veces mayor para las mujeres. El riesgo en determinadas situaciones clínicas es suficientemente elevado para no ser necesario el cálculo de este y directamente considerarlos de alto riesgo (tabla 1). La presencia de c-HDL bajo (menor de 40 mg/dl) multiplica el riesgo calculado por las tablas SCORE por 1,5. Establecer objetivo lipídico El objetivo fundamental del tratamiento hipolipidemiante para la prevención cardiovascular es el c-LDL. Como se ha señalado en el capítulo correspondiente, el c-LDL se calcula con la fórmula de Friedewald si disponemos de la concentración de colesterol total, triglicéridos y c-HDL. Los triglicéridos debemos analizarlos para el cálculo del c-LDL, para descartar hipertrigliceridemias graves, y son necesarios para planificar el tratamiento, pero no constituyen un objetivo terapéutico salvo en hipertrigliceridemias graves (mayores de 500 mg/dl) para evitar el desarrollo de pancreatitis y esteatohepatitis. En aquellos sujetos con triglicéridos mayores de 200 mg/dl debemos calcular el no c-HDL (colesterol total – c-HDL). En estos sujetos debemos establecer como objetivos terapéuticos tanto el c-LDL como el no c-HDL. El objetivo no cHDL será 30 mg/dl más alto que el objetivo c-LDL. En sujetos con hiperlipidemias mixtas y unidades especializadas, la apolipoproteína B puede considerarse como objetivo de tratamiento en sustitución del no c-HDL. El c-HDL es un excelente marcador de riesgo, pero no constituye un objetivo de tratamiento farmacológico. La presencia de un c-HDL bajo implica un riesgo cardiovascular suplementario, y señala a aquellos sujetos que pueden beneficiarse más de las medidas higiénico-dietéticas. Los objetivos de c-LDL y no c-HDL para las diferentes situaciones de riesgo se detallan en la tabla 2. El objetivo en hipertrigliceridemia grave es lograr triglicéridos inferiores a 200 mg/dl. Plan terapéutico Las medidas higiénico-dietéticas son el pilar fundamental del tratamiento hipolipidemiante y debemos siempre empezar por ellas antes del tratamiento farmacológico en todos los sujetos, con la excepción de los pacientes de riesgo muy alto y concentraciones de c-LDL superiores a 100 mg/dl donde debemos iniciarlas simultáneamente con el tratamiento farmacológico. Las medidas higiénico-dietéticas no difieren de las recomendadas para el tratamiento del síndrome metabólico, por lo que remitimos al lector a dicho capítulo, y vienen resumidas en la tabla 3. Tratamiento farmacológico Para el tratamiento del c-LDL y no c-HDL las estatinas son los fármacos de elección. No existe una estatina de preferencia y debemos elegirla en relación con su potencia, seguridad y coste4. En la tabla 4 se hace una equivalencia de las estatinas Medicine. 2013;11(32):2429-33 2431 07 PROT3 (2429-2433).indd 2431 20/09/13 08:27 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Triglicéridos < 200 mg/dl Triglicéridos 200-500 mg/dl Triglicéridos > 500 mg/dl Objetivo: c-LDL Objetivo: no c-HDL Triglicéridos < 200 mg/dl Primera opción Estatinas o ezetimiba si intolerancia Estatinas o fibrato si intoleranncia Gemfibrozil o ácidos grasos n-3 Segunda opción Estatinas y ezetimiba Estatinas y fenofibrato Gemfibrozil y Ácidos grasos n-3 Tercera opción ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) Estatinas y ezetimiba y colesevam Estatinas y fenofibrato y ezetimiba Gemfibrozil y ácidos grasos n-3 y ácido nicotínico PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Fig. 2. Uso de fármacos hipolipidemiantes. TABLA 3 TABLA 4 Grasa saturada < 7% del total de calorías totales, y, al menos, < 10% Reducción de LDLc, % Rosuvas- Atorvas- Simvas- Pitavas- Lovasta- Pravastatina tatina tatina tatina tina tatina mg/día mg/día mg/día mg/día mg/día mg/día Fluvastatina mg/día 30 – – 10 1 20 20 40 38 – 10 20 2 40 40 80 41 5 20 40 4 80 80 – 47 10 40 80 – – – – 55 20 80 – – – – – 63 40 – – – – – – Medidas higiénico-dietéticas en el tratamiento de la dislipidemia y prevención cardiovascular Grasa diferente a la monoinsaturada < 20% Ácidos grasos trans < 1% del total de calorías totales Colesterol < 200 mg/día, y, al menos, < 300 mg/día Consumo habitual de aceite de oliva Frutos secos diariamente (30 g/día) Fitosteroles o fitostanoles, 2 g al día* Alimentos ricos en ácidos grasos omega-3 al menos 2 veces por semana Sustituir hidratos de carbono simples y bebidas ricas en fructosa, por hidratos de carbono complejos (legumbres, frutas, verduras,...) Fibra vegetal 20-30 g/día Consumo de sal < 5 g/día Actividad física: adaptada a la edad y situación clínica, pero al menos 30 minutos al día de intensidad moderada Eficacia comparada en la reducción del c-LDL de las diferentes estatinas figura 2 se hace un esquema de la utilización de fármacos hipolipidemiantes. Abstinencia completa de tabaco Conflicto de intereses * Los suplementos de fitosteroles pueden estar indicados en prevención primaria en sujetos con riesgo cardiovascular bajo o moderado, cifras de c-LDL no muy lejos de objetivos terapéuticos, o reticentes a tomar fármacos. Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. disponibles en la actualidad y de su eficacia comparada5. Si la tolerancia lo permite, debemos utilizar dosis crecientes de estatinas hasta conseguir los objetivos de c-LDL. Los fibratos: gemfibrozilo (900 mg/día) o fenofibrato (145-250 mg/día), o los ácidos grasos omega-3 (3-4 g/día) son los fármacos indicados en casos de hipertrigliceridemia, solos o en combinación entre ambos. El tratamiento combinado es muchas veces necesario al conseguirse objetivos terapéuticos con monoterapia. En la Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. •• Berry JD, Dyer A, Cai X, Garside DB, Ning H, Thomas A, et al. ✔ Lifetime risks of cardiovascular disease. N Engl J Med. 2012;366:321-9. 2432 Medicine. 2013;11(40):2429-33 07 PROT3 (2429-2433).indd 2432 20/09/13 08:27 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Protocolo terapéutico de las dislipidemias 2. • Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High ✔ Blood Cholesterol in Adults: Executive Summary of the Third Re- port of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001; 285:2486-97. 3. Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al; European Society of Cardiology (ESC); European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and ✔ •• the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis. 2011;217:3-46. 4. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al; Clinical Practice Guidelines Committee of the Spanish Society of Cardiology. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Rev Esp Cardiol. 2011;64:1168. 5. Civeira F; International Panel on Management of Familial Hypercholesterolemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2004;173:55-68 ✔• ✔ Medicine. 2013;11(32):2429-33 2433 07 PROT3 (2429-2433).indd 2433 20/09/13 08:27 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Protocolo terapéutico del síndrome metabólico R. Mateo Gallego y S. Pérez Calahorra Unidad de Lípidos. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España. Palabras Clave: Resumen - Síndrome metabólico El síndrome metabólico (SM) es una “constelación” de factores de riesgo de origen metabólico interrelacionados entre sí y favorecidos por factores ambientales, que incrementan el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular aterosclerótica y diabetes mellitus tipo 2. El abordaje terapéutico del SM depende del riesgo cardiovascular del paciente que determinará la indicación de tratamiento farmacológico sin prescindir nunca de las modificaciones en el estilo de vida. El manejo abarca los distintos factores de riesgo que lo definen, incluyendo tanto los factores de riesgo ambientales como los metabólicos. La intervención en el estilo de vida incluye la pérdida de peso en caso de sobrepeso u obesidad, el incremento de la actividad física y la promoción de unos hábitos dietéticos saludables. El tratamiento de los factores de riesgo metabólicos implica principalmente la dislipidemia aterogénica (con la concentración de colesterol LDL como objetivo primordial), la presión arterial y la glucosa alterada en ayunas. - Manejo terapéutico - Enfermedad cardiovascular - Diabetes mellitus tipo 2 Keywords: - Metabolic syndrome - Therapeutic management - Cardiovascular disease - Type 2 diabetes mellitus Abstract Protocol for metabolic syndrome therapy The metabolic syndrome (MS) is a constellation of interrelated risk factors of metabolic origin that appear to directly promote the development of atherosclerotic cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus and which are enhanced by underlying or environmental risk factors. The therapeutical approach of the MS depends on the patient cardiovascular risk that determines the drug therapy indication and maintaining the lifestyle modifications. The MS management includes the different risk factors (both underliying and metabolic) that characterize it. Lifestyle modifications involve weight loss if overweight or obesity exists, physical activiy increase and a healthy dietary pattern ecouraging. Metabolic risk factors intervention implies atherogenic dyslipidemia (c-LDL levels is the main therapeuthic goal), elevated blood pressure and fasting alterered glucose. Introducción El síndrome metabólico (SM), también conocido como síndrome plurimetabólico, síndrome de resistencia a la insulina o síndrome X, es una “constelación” de factores de riesgo de origen metabólico interrelacionados entre sí y favorecidos por factores ambientales, que incrementan el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV) aterosclerótica y de diabetes mellitus tipo 2 (DM2)1,2. Los cuatro elementos más característicos del SM son: obesidad central, dislipidemia (incremento de triglicéridos y disminución de colesterol HDL), hipertensión e hiperglucemia. Manejo terapéutico del síndrome metabólico La presencia de SM confiere un elevado riesgo cardiovascular (RCV) y de desarrollo de DM2 que depende de los com- 2434 Medicine. 2013;11(40):2434-7 08 PROT4 (2434-2437).indd 2434 20/09/13 08:32 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Protocolo terapéutico del síndrome metabólico Paciente con síndrome metabólico Cálculo de RCV por tablas Framingham o score Riesgo bajo Riesgo moderado Riesgo alto Modificación de estilos de vida : • Dieta cardiosaludable (baja en ácidos grasos saturados, grasas trans, colesterol y azúcares simples; rica en fibra y ácidos grasos insaturados) con patrón típicamente mediterráneo • Ejercicio físico moderado 30 - 60 min. 3 - 7 días/ semana • Abandono hábito tabáquico Riesgo muy alto (ECV, DM2,…) Pérdida de 7 - 10 % de peso y mantenimiento a largo plazo si sobrepeso u obesidad c-LDL < 130 mg/dl c-LDL < 115 mg/dl c-LDL < 100 mg/dl c-LDL < 70 mg/dl Colesterol no HDL < 160 mg/dl Colesterol no HDL < 145 mg/dl Colesterol no HDL < 130 mg/dl c- LDL < 100 mg/dl Tratamiento farmacológico si no consecución de objetivo con MEV → Intensificar tratamiento hipolipidemiante Tratamiento farmacológico si no consecución de objetivo con MEV → Intensificar tratamiento hipolipidemiante + añadir fibratos Incremento c-HDL (≥ 40 mg/dl en hombres y ≥ 50 en mujeres) → MEV principalmente Triglicéridos < 500 mg/dl (fibratos o ácidos grasos omega 3) Presión arterial < 140/90 mm Hg (< 130/80 mm Hg si DM2) → Tratamiento farmacológico si no consecución de objetivo con MEV Glucosa < 100 mg/dl (retrasar desarrollo DM2) → Tratamiento farmacológico si no consecución de objetivo con MEV HbA1c < 7% en pacientes con DM2 PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Fig. 1. Paciente con síndrome metabólico. DM: diabetes mellitus; ECV: enfermedad cardiovascular; MEV: modificación de estilos de vida; RCV: riesgo cardiovascular. ponentes del mismo, además de otros factores subyacentes no metabólicos que estén presentes en cada sujeto de forma particular3,4. Cuando el RCV a corto plazo es bajo, el tratamiento de primera línea es la intervención en los estilos de vida, reservando el tratamiento farmacológico para aquellos sujetos de elevado RCV sin prescindir nunca de las medidas higiénico-dietéticas3. Por ello, la valoración del RCV resulta esencial en el abordaje terapéutico del SM (fig. 1). Valoración del riesgo El diagnóstico de SM es sólo una parte de la valoración global del RCV del paciente que implica factores más allá de los componentes del SM como la edad, el sexo o el hábito tabáquico. Los sujetos con antecedentes de ECV y/o DM2 presentan un RCV elevado pero, en el resto, la estimación del RCV a 10 años ha de ser calculada con herramientas como Medicine. 2013;11(40):2434-7 2435 08 PROT4 (2434-2437).indd 2435 20/09/13 08:32 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) las tablas de Framingham5; o las tablas SCORE de las recomendaciones europeas6. La primera de ellas es la recomendada por el ATPIII que valora morbimortalidad exclusivamente coronaria y define como alto riesgo el mayor de 20% a 10 años; riesgo intermedio entre 5-19%; y el riesgo bajo menor de 5%. El riesgo intermedio se subdividió en riesgo moderado-alto (10-19%) y riesgo moderado (5-9%)2. Las Sociedades Europeas de Cardiología (ESC) y Arteriosclerosis (EAS) clasifican el riesgo en base a la mortalidad global de enfermedad cardiovascular a 10 años en: muy alta (más de 10%), alta (5-10%), moderada (igual o mayor de 1% y menor de 5%), y baja (menor de 1%)3. El alto riesgo de EAS/ESC corresponde aproximadamente a un riesgo de morbi-mortalidad coronaria del 15-30%, y emplean un algoritmo llamado SCORE basado en cohortes europeas y que está ajustado para países del área mediterránea. Este último es el recomendado por la mayor parte de las sociedades científicas. Manejo terapéutico de factores ambientales Obesidad central La reducción de peso ha de convertirse en el objetivo principal en aquellos sujetos con SM y sobrepeso u obesidad (índice de masa corporal –IMC–) igual o mayor a 25 kg/m2), siendo la grasa visceral el principal depósito de grasa patogénico, por lo que la reducción en el perímetro de cintura es igualmente importante. El objetivo es una reducción del 7-10% respecto al peso inicial en los primeros 6-12 meses, lo que requiere de un balance energético negativo mediante una dieta hipocalórica (restricción calórica de 500-1.000 kcal al día) y un incremento en la actividad física. El mantenimiento de la pérdida de peso a largo plazo es complicado pero necesario para mantener el beneficio clínico obtenido, para lo que el cambio en los hábitos alimenticios y el seguimiento de los pacientes es elemental7,8. La indicación de fármacos en la pérdida de peso está muy limitada debido a su baja eficacia, mientras que la cirugía bariátrica está indicada en pacientes con IMC igual o mayor a 40 kg/m2 o con menor IMC pero elevado riesgo metabólico (por ejemplo: presencia de DM2). Sedentarismo Además de la contribución en la reducción ponderal, el ejercicio físico tiene efectos beneficiosos sobre los factores de riesgo metabólicos y reduce el RCV global. Las principales guías recomiendan la práctica de un mínimo de 30 minutos (siendo lo ideal 60) de ejercicio moderado (por ejemplo: andar rápido, ciclismo, natación o correr) al día. Ha de promocionarse igualmente una vida activa, integrando el ejercicio físico en las actividades diarias, como el ir andando al trabajo o subir las escaleras. En aquellos pacientes de alto RCV se recomienda realizar una valoración exhaustiva y recomendaciones personalizadas en cuanto a tipo y duración de actividad física a realizar4,8. Dieta “aterogénica” y “diabetogénica” Más allá de la pérdida de peso y de la reducción de calorías, la intervención en los estilos de vida implica la promoción de una dieta cardiosaludable que conlleva8: 1. Limitación del consumo de ácidos grasos saturados a menos del 7% del valor calórico total, incrementado el de ácidos grasos monoinsaturados al 20% y el de poliinsaturados al 10%, a costa de un aumento del consumo de aceite de oliva y frutos secos (que han demostrado un evidente efecto cardioprotector) y una disminución de carnes rojas grasas, embutidos o mantequilla. También ha de limitarse la ingesta de ácidos grasos trans a menos del 1% y la de colesterol a menos de 300 mg/día, principalmente contenida en alimentos como la bollería industrial y los huevos respectivamente. El aumento del consumo de ácidos grasos omega 3 (como el pescado azul) a 2 veces por semana está igualmente recomendado, ya que dosis moderadas (1 g/día) han demostrado un efecto cardioprotector e hipotrigliceridemiante a mayores dosis. 2. Limitación al máximo del consumo de sodio, sobre todo en personas con hipertensión, no sólo la sal añadida a las comidas, sino también alimentos ricos en sodio, que representan el 70% del consumo diario, como los embutidos, el pan, los alimentos en conserva y las carnes procesadas en general. 3. Promover el consumo de 2 g/día de fitosteroles o fitostanoles, en cualquiera de sus formas comerciales disponibles, que ayudan a disminuir la absorción de colesterol, no habiéndose evidenciado mayor beneficio clínico a mayores dosis. 4. Promover un consumo de hidratos de carbono complejos de 50 – 60% del valor energético total de la dieta (a base de pasta, arroz o legumbres) disminuyendo el de simples (como azúcar o bebidas azucaradas ricas en fructosa) cuyo efecto negativo sobre los triglicéridos es especialmente importante en los pacientes con SM. 5. Incrementar el consumo de fibra a 20-30 g/día, fomentando la ingesta de alimentos integrales, frutas y verduras, entre cuyos principales beneficios se encuentra el hipocolesterolemiante. 6. Moderación del consumo de alcohol a menos de 30 g/día y menos de 20 g/día en hombres y mujeres respectivamente. El beneficio del alcohol en dosis moderadas no compensa el efecto negativo sobre los triglicéridos, por lo que en pacientes con niveles elevado, la restricción en su ingesta ha de ser máxima. Hábito tabáquico En caso de que el paciente con SM fume, debido al incremento del RCV que ello implica, el cese del hábito tabáquico ha de ser también un objetivo principal de la modificación del estilo de vida4,8. Manejo terapéutico de factores metabólicos Dislipidemia aterogénica Esta condición implica niveles elevados de triglicéridos y apolipoproteína B, partículas LDL pequeñas y baja concentración de c-HDL. A pesar de que el c-LDL puede no estar muy ele-vado, su reducción es el objetivo principal del tratamiento hipolipidemiante y el resto de parámetros lipídicos son secundarios en el manejo del SM. El objetivo terapéutico de c-LDL depende del RCV estimado y las estatinas son los 2436 Medicine. 2013;11(40):2434-7 08 PROT4 (2434-2437).indd 2436 20/09/13 08:32 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Protocolo terapéutico del síndrome metabólico fármacos de elección. Los objetivos de c-LDL en función del RCV son descritos con mayor profundidad en el “Protocolo terapéutico de las dislipidemias”. De forma breve, en sujetos con niveles de triglicéridos superiores a 200 mg/dl, el colesterol no HDL constituye el objetivo terapéutico secundario una vez que el de c-LDL haya sido alcanzado y que será 30 mg/dl más alto que el objetivo c-LDL. Cuando los triglicéridos son iguales o mayores a 500 mg/dl, ha de considerarse el uso de fármacos hipotrigliceridemiantes, como los fibratos o los ácidos grasos n-3, para prevenir el desarrollo de pancreatitis y esteatosis hepática. Los sujetos con SM frecuentemente presentan dislipidemia mixta, por lo que para conseguir objetivos de colesterol no HDL en ocasiones es necesaria la combinación de estatinas (como tratamiento de primera línea) y fenofibrato o ácidos grasos omega n-3. La elevación de c-HDL ha de plantearse como objetivo suplementario en sujetos que partan de niveles bajos y debe lograrse con medidas higiénico-dietéticas, sin estar indicados los fármacos para este objetivo3. Elevación de presión arterial Los objetivos de tensión arterial en el SM no difieren de otras situaciones clínicas, y por tanto deben establecerse de acuerdo a las cifras de tensión arterial, RCV y lesión de órganos diana. Elevaciones moderadas de presión arterial pueden ser controladas únicamente con cambios en los estilos de vida como control de peso, incremento de ejercicio físico, moderación en el consumo de alcohol, reducción del consumo de sal y aumento de consumo de frutas, verduras y productos lácteos desnatados, de acuerdo a lo propuesto por la dieta DASH. En caso de que las medidas higiénico-dietéticas no sean suficientes para controlar la tensión arterial, se ha de plantear el uso concomitante de fármacos antihipertensivos que en el SM son los inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona (IECA) y los calcioantagonistas los fármacos de elección8,9. Glucosa en ayunas elevada En pacientes con SM e hiperglucemia, la pérdida de peso y el incremento de actividad física resultan esenciales en la prevención o retraso del desarrollo y evolución de la DM2. Aquellos sujetos con SM que ya presenten DM2 tienen un elevado RCV, por lo que el tratamiento de la dislipidemia y la hipertensión ha de ser prioritario. El objetivo en pacientes con DM2 y SM es una hemoglobina A1c menor de 7%10. Estado protrombótico Se ha evidenciado que los sujetos con SM presentan elevaciones de fibrinógeno, inhibidor del activador del plasminógeno-1 y otros factores de coagulación. Se recomienda el uso de ácido acetilsalicílico (AAS) u otros agentes antiplaquetarios, solamente en pacientes con DM2 que presenten un riesgo elevado de trombosis arterial y en sujetos con antecedentes de ECV. En el resto de los sujetos con SM, la prevención mediante el uso de antiagregantes constituye una opción terapéutica que no ha demostrado un beneficio claro. Estado proinflamatorio Los sujetos con SM habitualmente presentan un estado proinflamatorio, lo que se refleja por aumentos en la concentración plasmática de citocinas proinflamatorias (como la interleucina 1 y 6) y de reactantes de fase aguda (como la proteína C reactiva o el fibrinógeno). La medición de la proteína C reactiva es la forma más sencilla de valorar el estado proinflamatorio en la práctica clínica. La presencia de niveles elevados (más de 3 mg/l) añadiría evidencia a la necesidad de iniciar y reforzar los cambios en el estilo de vida, mientras que el uso de fármacos no está indicado específicamente para reducir el estado proinflamatorio, independientemente de otros factores de riesgo. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988; ✔ 37:1595-607. 2. Gami AS, Witt BJ, Howard DE, Erwin PJ, Gami LA, Somers VK, et al. ✔ Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. J Am Coll Cardiol. 2007;49:403-14. 3. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001; 285:2486-97. 4. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, et al; American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. 2005; 112:2735-52. 5. Wilson PW. Estimating cardiovascular disease risk and the metabolic syndrome: a Framingham view. Endocrinol Metab Clin North Am. 2004; 33:467-81. 6. Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al; European Society of Cardiology (ESC); European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis. 2011;217:3-46. 7. Yamaoka K, Tango T. Effects of lifestyle modification on metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2012; 10:138. 8. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet. 2005;365:1415-28. 9. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr,et al.; National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560-72. 10. Ford ES, Li C, Sattar N. Metabolic syndrome and incident diabetes: current state of the evidence. Diabetes Care. 2008;31:1898-904. ✔ •• ✔ •• ✔ ✔ ✔ ✔• ✔ ✔ Medicine. 2013;11(40):2434-7 2437 08 PROT4 (2434-2437).indd 2437 20/09/13 08:32 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. CASOS CLÍNICOS Caso clínico de dislipidemia mixta F. Civeira y E. Jarauta Unidad de Lípidos. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España. Caso clínico S e trata de un hombre de 33 años remitido para valoración y tratamiento de hipercolesterolemia con elevación de triglicéridos detectada en una analítica realizada en el servicio médico de la empresa en la revisión anual. Respecto a los antecedentes familiares, su padre era fumador e hipercolesterolémico y había padecido una angina inestable con colocación de 2 stents a los 59 años. Su madre contaba con antecedentes de hipertensión arterial en tratamiento y no sabía si tenía los lípidos altos. El paciente tenía una hermana de 45 años que realizaba dieta para el colesterol y un hermano de 28 años del que desconocía si tenía dislipidemia. Sus dos hijos, de 2 y 4 años de edad, estaban sanos. En cuanto a los antecedentes personales, no había presentado nefropatía, hepatopatía o enfermedad endocrina. En varios análisis realizados desde hacía 3 años los triglicéridos estaban altos. Según refería el colesterol más alto que ha tenido es de 275 mg/dl. No mostraba resultados de análisis y tampoco presentaba otros antecedentes patológicos o datos clínicos destacables. No seguía ninguna dieta específica, consumía alcohol, unas dos cervezas al día, y esporádicamente, especialmente los fines de semana, algo más. Era normotenso, sedentario, no fumador y trabajaba en una fábrica de coches como operario. En la exploración se registró un peso de 80 kg, altura 160 cm, índice de masa corporal (IMC) 31,5 kg/m2, perímetro abdominal 105 cm y presión arterial (PA) 128/76 mm Hg. La exploración cardiaca, respiratoria y abdominal era normal. No se observaron estigmas cutáneos de dislipidemias (sin xantomas, xantelasmas ni arco corneal). Los pulsos periféricos estaban presentes y eran simétricos. El resto de la exploración no mostró signos de interés. La última analítica que aportaba el paciente del laboratorio del trabajo mostró los siguientes datos: colesterol total 295 mg/dl; colesterol LDL 194 mg/dl (cálculo por fórmula de Friedewald); colesterol HDL 41 mg/dl; triglicéridos 300 mg/dl; glucosa 105 mg/d; AST 35 UI/l; ALT 33 UI/l; GGT 60 UI/l. El resto de la bioquímica general era normal, igual que el hemograma. A partir de la exposición clínica, ¿cuál sería el diagnóstico sindrómico inicial? ¿Qué pruebas complementarias estarían indicadas? ¿Cuál sería la sospecha diagnóstica actual y el diagnóstico diferencial? ¿Cuál fue el procedimiento diagnóstico de certeza? ¿Cuál sería el planteamiento terapéutico? El caso completo se publica íntegramente en la página Web de Medicine www.medicineonline.es/casosclinicos 2438e1 Medicine. 2013;11(40):2438e1-e2 09 CASO (2438e1-e2).indd 2438 20/09/13 08:38 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Caso clínico de dislipidemia mixta ¿Tenemos suficientes datos para establecer el diagnóstico de dislipidemia en este paciente? Para el diagnóstico de su dislipidemia la determinación en una sola ocasión es insuficiente para poder establecer las concentraciones habituales en el paciente, recomendándose antes de tomar una decisión, la extracción de dos especímenes de sangre como mínimo, con un intervalo de, al menos, una semana1. Al paciente se le realizó una analítica en nuestro centro con los siguientes resultados: colesterol total 301 mg/dl; colesterol LDL 210 mg/dl (cálculo por fórmula de Friedewald); colesterol HDL 35 mg/dl; triglicéridos 290 mg/dl; colesterol no HDL 266 mg/dl; glucosa 102 mg/dl; AST 25 UI/l; ALT 33 UI/l; GGT 77 UI/l; y Apo B 149 mg/dl. El resto de la bioquímica general era normal (incluyendo TSH y análisis de orina). Hemograma con resultado normal. Por tanto, este paciente tiene una hiperlipidemia mixta IIb, por aumento de partículas VLDL y LDL. El siguiente paso en el diagnóstico es establecer si la dislipidemia es primaria o secundaria. Desde el punto de vista etiológico tenemos que considerar que: 1. La obesidad puede producir esta dislipidemia mixta. 2. El alcohol puede contribuir a la hipertrigliceridemia, pero es poco probable que sea responsable de la hipercolesterolemia. 3. La historia familiar y personal junto a los datos de la exploración nos orientan hacia una enfermedad multifactorial, con componente genético y ambiental. Desde el punto de vista diagnóstico debemos conocer la respuesta a la dieta, restricción de alcohol y reducción de peso. Al paciente se le recomendó una restricción de grasa saturada y alcohol en la dieta, supresión de hidratos de carbono simples, restricción de unas 300 kcal/día con respecto a su dieta basal, y ejercicio físico 3 veces por semana, con el objetivo de repetir la analítica en 4 meses. Cuando vuelve ha llevado bien la dieta, ha perdido 4 kg de peso, el IMC es de 29 kg/m2, cintura 102 cms y TA 136/82 mm Hg. La nueva analítica muestra: colesterol total 304 mg/dl; colesterol LDL 228 mg/dl (cálculo por fórmula de Friedewald); colesterol HDL 39 mg/dl; triglicéridos 186 mg/dl; colesterol no HDL 265 mg/dl; glucosa 96 mg/dl; AST 28 UI/l; ALT 39 UI/l; GGT 70 UI/l; Apo B 152 mg/dl. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo? La dieta, pérdida de peso y reducción de alcohol han conseguido descender la concentración de triglicéridos y aumentar la concentración de colesterol HDL, pero las cifras de colesterol, colesterol LDL y Apo B no se han modificado sustancialmente. En vista de los antecedentes familiares con transmi- sión dominante de la dislipidemia, y la pobre respuesta a las medidas higiénico-dietéticas debemos concluir que el componente primario genético es el más importante, y que el sujeto tiene una hiperlipemia familiar combinada como causa fundamental y un síndrome metabólico asociado2,3. ¿Cuál sería el planteamiento terapéutico? En sujetos con hiperlipidemias familiares graves el cálculo del riesgo es innecesario y debemos considerarlo como un sujeto de alto riesgo y por tanto establecer un objetivo de colesterol LDL < 100 mg/dl y un objetivo de colesterol no HDL < 130 mg/dl. Las medidas higiénico dietéticas deben mantenerse, y debe seguir reduciendo peso, pero debemos empezar con tratamiento farmacológico con estatinas que son los fármacos de primera elección. El sujeto necesita reducciones de más de 50% de su colesterol LDL, por lo que usaremos estatinas de potencia media-alta que estadísticamente reduzcan como media al menos un 40% el colesterol LDL, como simvastatina en dosis de 40 mg/día; pitavastatina 4 mg/día; atorvastatina 20-40 mg/día, o rosuvastatina 5-10 mg/día. En caso de no ser suficiente y no lograr objetivos, pasaremos a las dosis más altas de las estatinas más potentes: atorvastatina 80 mg, o bien rosuvastatina 20-40 mg/día. Si con ello no fuese suficiente, asociaríamos ezetimiba a la estatina4. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. •• Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High ✔ Blood Cholesterol in Adults: Executive Summary of the Third Re- port of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-97. 2. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC Jr, Lenfant C. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:e13-8. 3. Austin MA, McKnight B, Edwards KL, Bradley CM, McNeely MJ, Psaty BM, et al. Cardiovascular disease mortality in familial forms of hypertriglyceridemia: a 20-year prospective study. Circulation. 2000;101:277782. 4. Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al; European Society of Cardiology (ESC); European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis. 2011;217:3-46. ✔• ✔ ✔ •• Medicine. 2013;11(40):2438e1-e2 e2 09 CASO (2438e1-e2).indd 2439 20/09/13 08:38
Report "Factores de riesgo cardiovascular y enfermedad arteriosclerótica 2013"