Extracción y Esterificación del Gemfibrozilo de un Medicamento Comercial

Universidad Autónoma MetropolitanaUnidad Xochimilco División de Ciencias Biológicas y de la Salud. Licenciatura en Química Farmacéutica Biológica 4º Trimestre (16O) Extracción y Esterificación del Gemfibrozilo de un Medicamento Comercial Síntesis y Reactividad de Compuestos Orgánicos Herminia Inés Pérez Méndez María del Consuelo Margarita Bonett  Arias Sánchez Luis Fernando - 2152030144  Corona Pérez Aleny - 2153027539  Ramírez Ramírez José Manuel - 2153026443  Rodríguez Mata Héctor Edwin - 2153060678  Rosas González Mariana - 2143060595 ........................4  Acción farmacológica ............................................................................................................................................3  Se encuentra el medicamento en el cuadro básico de medicamentos ................... 2  Objetivos ........... formas de presentación....................................11 1 .6  Dosis.........................................................................................................................................................3  Historia .....................6  Medicamentos alternativos ................. laboratorios ........7  Fase experimental y analítica ................................................................................................9  Observaciones y conclusiones ...............................................................5  Mercado......................................................................................................................................................................................Índice  Introducción ...............................................................4  Mecanismos de acción .....2  Planteamiento del problema .....................................................................5  Toxicidad.........................................3  Marco Teórico ................................................................................................................................................................................................7  Resultados obtenidos .................................................8  Interpretación de resultados ..........................................................................6  Marco experimental ......................................................... indicaciones terapéuticas ...........................6  Vías de administración ............4  Características generales ................................................ .13  Introducción A lo largo de la historia............... Esta aplicación se debe al olor agradable que poseen dichos ésteres.......................... se han utilizado productos naturales para curar enfermedades.... Un ejemplo de estas transformaciones es la esterificación... este es el principio básico de la síntesis de profármacos... en la cual se obtiene por esterificación el ácido acetilsalicílico a partir del ácido salicílico.. Estos compuestos han pasado por una serie de transformaciones químicas con el fin de obtener compuestos de mayor utilidad.......1 2  Anexos ... obtenidos de plantas........ animales o minerales................... frecuentemente de tipo frutal................. Este medicamento se utiliza para reducir la cantidad de colesterol y triglicéridos presentes en la sangre en ciertas 2 . El fármaco de estudio en este proyecto de investigación es el Gemfibrozil (Figura 1)...... aunada a su relativamente baja toxicidad.......... el cual se obtiene a partir de ácido fíbrico.......... Muchos ésteres sencillos............ o con menores efectos secundarios. el principal ejemplo es la síntesis de aspirina.......... ya sea solos o en mezclas con otros compuestos... La esterificación es común en la síntesis de muchos medicamentos.............................................  Bibliografia .......... derivados de las diferentes combinaciones de alcoholes y ácidos tienen un uso muy importante en la industria alimentaria y farmacéutica como aromatizantes y saborizantes artificiales.... Clofibrato y U-41792 (agentes antilipémicos derivados del ácido fíbrico) en sus efectos en la distribución de colesterol en fracciones de plasma de ratas. Gemcadiol. además.  Identificar y comparar los grupos funcionales del ácido (gemfibrozilo) y el éster mediante un análisis de espectrofotometría en infrarrojo.  Planteamiento del problema ¿Cuál es una posible utilidad de los medicamentos caducados y la importancia de producir profármacos a partir de ellos? Con el fin de recuperar la vida útil de un principio activo en un medicamento caducado. farmacocinéticas y farmacodinámicas de un principio activo. Nawrocki y Uhlendorf publicaron en la revista Artery una comparación entre el Gemfibrozil. El gemfibrozil se usa también en las personas que padecen una combinación de bajas concentraciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y altas concentraciones de lipoproteínas de baja densidad (LDL) para reducir el riesgo de enfermedades del corazón. se utilizan diversas reacciones para obtener un profármaco.personas con concentraciones muy altas y que.  Obtener el éster como profármaco del gemfibrozilo.  Caracterizar el principio activo por su punto de fusión. enfermedad) En 1978. donde observaron que tuvieron efecto aumentando los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL). los investigadores Maxwell.  Objetivo Principal y Específicos  Extraer y esterificar el gemfibrozilo de un medicamento comercial caduco.  Marco Teórico  Historia (Medicamento. 1 3 . están en riesgo de desarrollar una enfermedad pancreática. El diseño y preparación de profármacos es importante en la mejora de las propiedades farmacéuticas. 97%. las cuales están íntimamente ligadas a los niveles de lípidos en la sangre. el individuo posee un gen defectuoso que altera la actividad enzimática. H=8. la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia.de la Universidad de Helsinki. soluble en metanol -Sólido cristalino blanco. es decir. Frick MH. El estudio concluye que la modificación de los niveles de lipoproteínas con gemfibrozil disminuye la incidencia de enfermedad coronaria en hombres adultos con dislipidemia. y esto ocasiona una falla metabólica. está relacionada con enfermedades no congénitas.5-Dimetilfenoxi)-2. Los errores congénitos del metabolismo fueron estudiados por primera vez por Archibald Garrod en 1923. diabetes. 3  Características generales -Peso Molecular: 250.86% y O=19.  Se encuentra el medicamento en el cuadro básico de medicamentos Tomando como referencia la información publicada por el IMSS. el Gemfobrozilo no forma parte del cuadro básico de medicamentos. no ceroso.2 La dislipidemia primaria es una enfermedad que pertenece a un error congénito del metabolismo.. a su vez.2-dimetilpentanoico 4 . quien después formularía la famosa hipótesis de “un gen codifica una enzima” y fue uno de los primeros médicos en estudiar enfermedades congénitas. la obesidad. et al.33 g/mol -Punto de Fusión: de 58°C a 61°C -Fórmula Molecular: C15H22O3 -Composición Porcentual: C=71.17% -Insoluble en agua. . -Nombre IUPAC: Ácido 5-(2. La dislipidemia primaria. realizaron un estudio en hombres de edad adulta con dislipidemia primaria (con bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad).En 1987.Elo O... el hipertiroidismo. como la. Menos del 6% de la dosis se 5 . de este modo reduce la producción hepática de triglicéridos. Contiene un benceno. Gemfibrozilo aumenta las subfracciones HDL 2 y HDL 3 así como las apolipoproteínas A-I y A-II. Inhibe la lipólisis del tejido adiposo y disminuye la recaptación hepática de ácidos grasos libres plasmáticos. lo cual facilita la entrada de las lipoproteínas ricas en triglicéridos como las VLDL y los quilomicrones en los tejidos diana.  Acción farmacológica Estimula la actividad de la lipoproteína lipasa periférica.También inhibe la síntesis de VLDL(lipoproteinas de muy baja densidad) en el hígado. fundamentalmente como conjugados de gemfibrozilo y sus metabolitos. Los niveles máximos plasmáticos se alcanzan en una o dos horas El principio activo sufre la oxidación de un grupo metilo del anillo para formar un metabolito hidroximetilo y carboxilo (el principal metabolito). Aproximadamente el 70% de la dosis administrada a humanos se excreta en orina. un grupo éter y un ácido carboxílico. Se elimina mayoritariamente al ser metabolizado.  Mecanismos de acción El Gemfibrozilo se absorbe bien en el tracto gastrointestinal tras su administración oral con una biodisponibilidad del 100%. No se conocen los enzimas implicados en el metabolismo de gemfibrozilo. Figura 1: Estructura molecular del Gemfibrozilo. Este metabolito tiene una baja actividad comparado con el compuesto original Gemfibrozilo y una semivida de eliminación de aproximadamente 20 horas. laboratorios Cápsulas: Cada cápsula contiene: Gemfibrozilo 300 mg. El seis por ciento de la dosis se encuentra en las heces. 2001)4  Mercado. La administración de 2 veces la dosis humana durante 10 semanas resultó en una disminución de la fertilidad. indicaciones terapéuticas La dosis recomendada es de 600 mg. Laboratorios de Chile. El Gemfibrozilo está indicado como complemento de la dieta y otro tratamiento no farmacológico (como ejercicio. MK.  Toxicidad No se ha realizado un estudio adecuado sobre la proliferación de los peroxisomas en los seres humanos. y que no se transmite a la descendencia.  Hiperlipidemia mixta cuando las estatinas están contraindicadas o no se toleran. Rayere. Roux-Ocefa  Vías de administración Debe administrarse por vía oral. Se han llevado a estudios a largo plazo en ratas con 0. dos veces cada día. La dosis más alta en las hembras ocasionó un aumento significativo en la incidencia combinada de neoplasmas hepáticos benignos y malignos. Estudios posteriores demostraron que este efecto se revirtió después de un período de ocho semanas libre de fármaco. Las ratas macho tuvieron un incremento significativo de tumores benignos relacionado con la dosis elevada. pero se han observado cambios en su morfología. pérdida de peso) para lo siguiente:  Tratamiento de hipertrigliceridemia grave con o sin colesterol HDL bajo.excreta inalterada en la orina.2 y 1. Comprimidos: Cada comprimido recubierto contiene: 600 mg ó 900 mg de Gemfibrozilo. administrado 30 minutos antes de la ingesta del desayuno. 6 . Laboratorios: Pfizer. formas de presentación. (Piernas et al.3 veces la exposición humana.  Dosis. así que no se recomienda su uso en ellos.5 7 . Son agentes eficaces para reducir las altas concentraciones de triglicéridos. en embarazo. Colestiramina: Es una alternativa a las estatinas y a los fibratos. Guía de Tratamiento Farmacológico de Dislipidemias para el Primer Nivel de Atención. por tener concentraciones normales de VLDL. fenofibrato y gemfibrozilo. o asociada a estatinas.  Medicamentos alternativos Estatinas: Pravastatina. No es recomendado en pacientes con disfunción hepática o renal severa. incluyendo cirrosis biliar y preexistencia de enfermedad en la vesícula biliar. No se ha estudiado el tratamiento en niños. ciprofibrato. Se ha comprobado que disminuye el número de episodios. pero no la mortalidad coronaria. simvastatina. aunque el riesgo de miopatía y rabdomiólisis es mayor cuando se usan junto con estatinas. Está indicada en niños con hipercolesterolemia familiar. fluvastatina. desempeñan un papel importante en la prevención y tratamiento de la enfermedad vascular aterosclerótica.  Hipercolesterolemia primaria cuando las estatinas están contraindicadas o no se toleran. atorvastatina y rosuvastatina y pitavastatina. Ezetimiba: Es el primero de una clase de fármacos que inhiben de manera selectiva la absorción intestinal de colesterol y se utiliza principalmente como adyuvante al tratamiento con estatinas para pacientes que requieren más reducción en el colesterol LDL. No está indicado para pacientes con hiperlipoproteinemia y diabetes tipo I que tengan niveles altos de quilomicrones y triglicéridos. Fibratos (derivados del ácido fíbrico): Bezafibrato. Son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG- CoA) reductasa. Son bien tolerados y los efectos secundarios son leves. El éster obtenido se destiló en rotavapor para eliminar el exceso de metanol. donde cada pastilla contiene 600 mg de principio activo. se hicieron reaccionar 0.  Resultados obtenidos El peso total de las 5 pastillas de gemfibrozilo fue de 4. Se realizaron pruebas para medir el punto de fusión en el aparato de Fisher. Gemfibrozilo en presencia de metanol. puesta a reflujo. separamos el éster de la fase acuosa. Destilamos la solución en rotavapor para eliminar el exceso de etanol y obtener el ácido (Gemfibrozilo). El éster y el ácido (gemfibrozilo) fueron comparados en una cromatografía de capa fina para comprobar la ausencia de materia prima en nuestro éster. Posteriormente se analizaron ambas muestras en una espectrofotometría de Infrarrojo. el peso aproximado de éste es de 3g. 8 . obteniendo así el éster metílico del gemfibrozilo purificado. mientras que 1. (Ver Figura 2).618g. Fueron diluidas en 60 mL de etanol y la solución fue puesta a reflujo durante 90 minutos con la finalidad de extraer el principio activo. Se deshidrató con NaOH anhidro y fue destilado en rotavapor. Se adicionó una solución de bicarbonato de sodio saturado para eliminar el ácido sulfúrico. La reacción fue puesta a reflujo por 2 horas y 45 minutos. ácido sulfúrico y calor. al ser una muestra comercial. Figura 2: Reacción realizada con el Gemfibrozilo. Del ácido extraído.  Marco experimental  Fase experimental y analítica Se colocaron 5 pastillas de una muestra comercial de Gemfibrozilo caducado en un mortero para su trituración.618g corresponden al peso del excipiente. Por medio de una extracción líquido-líquido con cloroformo.6g con 8 mL de metanol y 1 ml de ácido sulfúrico como catalizador. 5 g de éster. lo que representa el 79. El punto de fusión del éster no fue cuantificado debido a que fue obtenido en estado líquido.6 g de estos cristales fueron utilizados para la reacción de esterificación.  Interpretación de resultados Rendimiento de reacción Siguiendo las reglas estequiométricas.33 gramos del éster correspondiente. La pérdida del 20.5 gramos de éster metílico del Gemfibrozilo. 250. realizamos una cromatografía en capa fina con una mezcla de eluyentes de hexano y dos gotas de acetato de etilo. se cristalizaron 2. El punto de fusión observado en el aparato de Fisher-Johns del gemfibrozilo extraído fue de 57°-58°. se obtuvieron 0. 0. dando un rendimiento de reacción del 79. debido al bajo punto de fusión de la sustancia 9 .3 para el ácido. mientras que el punto de fusión reportado en la literatura es de 58°-61°. Por razones de cantidad de materia prima disponible para esta investigación. Tras el proceso de esterificación en esta investigación. de los cuales se obtuvo un total de 0.4% de rendimiento de reacción.6 gramos de Gemfibrozilo.75 para el éster y un r. De acuerdo a la cromatografía y el análisis del espectro de infrarrojo toda la materia prima fue convertida en éster. de 0. es decir.f. por lo que teóricamente 0. se usaron 0. tras la reacción de esterificación a 1 mol de Gemfibrozilo se obtendrá como producto 1 mol de su éster metílico.4%.de 0.33 gramos de Gemfibrozilo darán origen a 264.Con los procesos de extracción y purificación realizados.63 gramos del éster metílico representa el 100% de rendimiento en la reacción.f.4g de principio activo. Después de obtener el éster. siendo así un porcentaje de extracción del 80%. dando un r.6% se puede atribuir al proceso de destilación a presión reducida en el rotavapor. ya que no hay evidencia de la presencia del ácido en ninguna de las dos pruebas. Resultados del análisis espectrofotométrico infrarrojo En el análisis espectrofotométrico del ácido. es posible que parte del fluido haya sido evaporado en el proceso.4cm-1. A su vez.obtenida. 10 . También podemos considerar que pudo permanecer producto en la fase acuosa de la extracción líquido-líquido realizada con cloroformo. a su vez se presenta en 802.85cm-1 el anillo aromático. las bandas del grupo éter en 1128. podemos observar un pico característico de grupo carbonilo en 1705cm -1. son evidentes las bandas que identifican la presencia de un grupo hidroxilo. 9cm-1.1Gemfibrozilo En el análisis realizado al éster. como principal característica se puede notar la ausencia del grupo hidroxilo y la presencia de un solo grupo carbonilo desplazado de 1705cm-1 a 1729. No se presentaron cambios significativos en las bandas del anillo aromático y el grupo éter. lo cual indica que la reacción sólo modificó el grupo carboxilo de la molécula. lo que significa que efectivamente no quedaron rastros de ácido en nuestra muestra. 11 . 2Ester metílico de Gemfibrozilo  Observaciones y conclusiones El proceso de esterificación del Gemfibrozilo fue llevado a cabo de manera adecuada. teniendo como evidencia los cambios en las características físicas de la materia prima con respecto al producto. Por tanto. los análisis de espectrofotometría en infrarrojo revelaron un cambio evidente en los grupos funcionales de la molécula inicial.6% de producto. conllevo a la pérdida del 20. 12 . principalmente su punto de fusión. por bandas correspondientes al grupo éster del producto. por lo que debe tomarse en consideración para estudios posteriores. la cromatografía en capa fina del producto obtenido frente al Gemfibrozilo demostró que no quedaban rastros de materia prima en la sustancia tras la esterificación y. que posee un ácido carboxílico. se logró la obtención de un profármaco a partir de una muestra caducada de Gemfibrozilo comercial El desconocimiento de las características físicas del éster metílico. J. Uhlendorf. W. 317  Cuadro Básico de Medicamentos Instituto Mexicano del Seguro Social Número de claves 974 Actualización septiembre 2016  Piernas-Huerta. (1978). gemcadiol (CI-720).A. 44(1)...  Bibliografia  Maxwell. Pp 30-32  Anexos Gemfibrozilo 13 . R.. Effects of gemfibrozil (CI-719). A. . Nawrocki. (1987) Helsinki heart study: Primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Universidad de Helsinki. 2013. 4. Elo O. & Díaz-Zagoya. J. Revista mexicana de cardiología. E. M. Rev Fac Med UNAM. Miranda-Zamora.. (2001).  Frick MH. R. C.  Díaz Barreiro L. inhibidoras de la biosíntesis del colesterol: eficacia y toxicidad. Haapa K et al. D.20 p. 12-17. Las vastatinas. 2016. noviembre 30. A. 303-313. J... De SCIFINDER Base de datos.. M. García de León Farías A. Artery. C. pp. pp. P. Juárez- Oropeza. clofibrate and U-41792 on cholesterol distribution in rat plasma fractions obtained by polyanion precipitation. Asenjo-Barrón.. Ester metilico de Gemfibrozilo 14 . 15 .