Universidad Austral de ChileFacultad de Ciencias Escuela de Química y Farmacia PROFESOR PATROCINANTE: Carolina Aguilar R. INSTITUCIÓN: Laboratorios Bagó S.A. PROFESOR CO-PATROCINANTE: Alejandro Jerez M. INSTITUTO: Farmacia FACULTAD : Ciencias “ESCALAMIENTO FARMACÉUTICO DE UNA FORMULACIÓN DE ANTI-JAQUECOSO POR COMPRESIÓN DIRECTA PARA SER FABRICADO A NIVEL INDUSTRIAL.” Internado presentado como parte de los requisitos para optar al Título de Químico Farmacéutico. ARMELA DOROTHEA VALENTIN FERNÁNDEZ VALDIVIA-CHILE 2013 Universidad Austral de Chile Facultad de Ciencias Escuela de Química y Farmacia PROFESOR PATROCINANTE: Carolina Aguilar R. INSTITUCIÓN: Laboratorios Bagó S.A PROFESOR CO-PATROCINANTE: Alejandro Jerez M. INSTITUCIÓN: Universidad Austral de Chile “ESCALAMIENTO FARMACÉUTICO DE UNA FORMULACIÓN DE ANTIJAQUECOSO POR COMPRESIÓN DIRECTA PARA SER FABRICADO A NIVEL INDUSTRIAL‖ Internado presentado como parte de los requisitos para optar al Título de Químico Farmacéutico ARMELA DOROTHEA VALENTIN FERNÁNDEZ VALDIVIA – CHILE 2013 2 AGRADECIMIETOS Quisiera agradecer en primer lugar a Laboratorios Bagó S.A por permitirme la entrada a sus instalaciones para realizar este trabajo que personalmente es de gran importancia para finalizar mi proceso formativo, en especial a su Director Técnico, Sr. Alfredo Guevara, a la Sra. Carolina Aguilar, patrocinante de este proyecto y al Sr. José Martin, ambos Farmacéuticos del área de fabricación, también al Sr. Sergio Vargas, farmacéutico del área de investigación y desarrollo y en general a todos los operarios de las diferentes áreas quienes me entregaron ayuda, soporte y conocimientos de gran valor. Quisiera agradecer además al Sr. Alejandro Jerez, farmacéutico docente de la Universidad Austral de Chile, por su apoyo y comprensión, y a la Universidad por permitirme esta instancia de estudios y por entregarme los conocimientos aptos para mi desarrollo como futuro profesional Muchas gracias a todos quienes confiaron en mí, a mis familiares y amigos ya que sin el apoyo incondicional que me entregaron y las constantes enseñanzas, no sería la persona que soy hoy. Excipientes …………………………………………………………………………. 11 4. Mezclado …………………………………………………………………………… 10 2. Comprimidos y características ………………………………………………………....2 Etapa de Reformulación ………………………………………………………… 26 2. 19 2.3 Granulometría …………………………………………………………………… 12 5. 25 2. Laboratorio Bagó Chile ……………………………………………………………….……………. Materiales ………………………………………………………………………….2 Flujo ……………………………………………………………………………...4 Segundo escalamiento (etapa 2) ………………………………………………… 30 ... 11 4.1 Fórmula original de investigación y desarrollo y primer escalamiento (etapa 1) 22 a) Determinación de tiempos de mezclado para instructivos 1 y 2 …………… 24 b) Fabricación lotes 1 y 2 ……………………………………………………. Metodología ………………………………………………………………………… 21 2.. 11 4..3 ÍNDICE Resumen ……………………………………………………………………………………… 6 Summary …………………………………...1 Tamaño de Partícula …………………………………………………………….3 Determinación de Tiempo Óptimo de Mezclado (TOM) ………. 14 1. 11 4. Propiedades de la mezcla …………………………………………………………. Tiempo Óptimo de Mezclado (TOM) ……………………………………………… 10 3. 8 1... 19 1. Aumento de la capacidad de planta ………………………………………………… 15 Objetivos ……………………………………………………………………………………... 18 Materiales y Método …………………………………………………………………………. Compresión ………………………………………………………………………… 12 II. 8 I. 27 2..………………………………………………….. 7 Introducción …………………………………………………………………………………... 4 y 5 con carga neumática de la tabletera …………… 47 3. 43 3.5 Etapa de reformulación ………………………………………………………….2 Granulometría …………………………………………………………………… 42 2.…. 38 a) Estudio de flujo con variación de excipientes ……………………………… 38 b) Prueba de flujo con modificación del tamaño de partícula ………………… 39 2.5 Estimación de la disminución de costos de fabricación ………………………… Resultados …………………………………………………………………………………… 34 35 1. Prueba de TOM …….. 36 1. 36 1.. 4 y 5 ………………………………………………………... 35 1.. 45 a) Compresión lote 3 con carga manual de la tabletera ……………………… 45 b) Compresión lotes 3.1 Medición de flujo ……………………………………………………………….4 a) Lote 3 ………………………………………………………………………. 38 2..3 Compresión lotes 1 y 2 …………………………………………………………. 48 .2 Análisis granulométricos lotes 3. 41 2. 33 2.3 Análisis de flujo lotes 3.2 Pruebas de Flujo lotes 1 y 2 …………………………………………………….. Segundo escalamiento (etapa 2) …………………………………………………… 44 3.. 38 1... 4 y 5 ………………………………………………….3 Compresión ……………………………………………………………………. 31 b) Lote 4 ……………………………………………………………………….5 Análisis de núcleos lotes 3. 4 y 5 ………………………………………………. 35 1.1 Tiempos estimados de fabricación ……………………………………………… 44 3.4 Compresión lotes 3. 4 y 5 ………………………………………… 44 3.. 45 3.…………………………………………………………….....4 Análisis de núcleos lotes 1 y 2 …………………………………………………. 32 c) Lote 5 ……………………………………………………………………….1 Determinación de tiempos de mezclado para instructivos 1 y 2 ………………. Fórmula original de investigación y desarrollo y primer escalamiento ………... Test de disolución …………………………………………………….. Test de disolución ……………………………………………………. 63 . 51 5. Análisis de materias primas utilizadas ………………………………………………. Uniformidad de contenido ……………………………………………. Uniformidad de contenido ……………………………………………. b) Carga neumática (lotes 3. 48 ii... 49 ii. 48 49 i.. 61 Anexo 1 ………………………………………………………………………………………. 54 Conclusiones ………………………………………………………………………………… 60 Referencias bibliográficas …………………………………………………………………….... 50 4..5 a) Carga manual (lote 3) ……………………………………………………… 48 i. 53 Discusión …………………………………………………………………………………….. 4 y 5) …………………………………………. Estimación de disminución de los costos de fabricación ……………………………. controles de proceso y controles oficiales para los núcleos obtenidos en la misma tabletera (tabletera SEJONG GRC 18S). Este trabajo consistió en tomar una investigación previa de traspaso de la formulación de un anti-jaquecoso desde vía húmeda a compresión directa y luego hacer el escalamiento de ésta desde la etapa de investigación y desarrollo a lotes industriales para incluirla al proceso productivo de la planta farmacéutica. obteniendo con esto una disminución de costos en su fabricación. Con los resultados obtenidos se espera que el producto cumpla con los requerimientos de recubrimiento. desintegración. comparando pruebas de flujo. Una forma de optimizar procesos es pasando mezclas para compresión con vía húmeda a formulaciones de compresión directa. . De ahí la importancia de buscar métodos que generen menores costos en su manufactura sin perjudicar sus características tanto físicas como químicas. El escalamiento se llevó a cabo utilizando pilotos de 8Kg y 30Kg en el área de fabricación de sólidos. dureza.A debido a la cantidad de comprimidos fabricados al año. Esta realidad se manifiesta dentro de Laboratorios BAGÓ S.6 RESUMEN El comprimido es la forma farmacéutica más utilizada en la actualidad para la administración de medicamentos a la población. El resultado final del escalamiento fue satisfactorio. disolución y uniformidad de contenido previamente determinados para el anti-jaquecoso por vía húmeda. friabilidad. Se obtuvieron núcleos que cumplen con los parámetros establecidos para peso. The final escalation results were satisfactory. Cores that accomplish with the anti-migraine formulation’s wet granulation process previously established parameters of weight. With the results. because of the quantity of tablets made by year. disintegration. monitoring processes and official controls for the cores obtained in the same tablet pressing rotative machine (SEJONG GRC 18S Tablet Pressing Rotative Machine). it is expected that the product fulfills the coating requirements. without damaging its physical or chemical characteristics. This reality is shown inside BAGO laboratories.7 SUMMARY Tablets are nowadays the most used dosage form for drug administration to the population. That’s the reason why it is important to find new ways of producing them at a less cost. This research consisted on taking a previous investigation about the anti-migraine’s formulation transfer from wet granulation to direct compression and then doing its escalation from the research and development phase to industrial lots in order to include it to the pharmaceutical plant’s productive process. . One way of optimizing processes is changing wet granulation process to direct compression formulations. getting a making cost reduction. hardness. The escalation was developed using 8Kg and 30Kg pilots in the plant’s manufacture area. comparing flow tests. dissolution and content uniformity were obtained. friability. es decir. Para ello en algunos casos se debe mejorar las propiedades reológicas y de flujo del polvo. Son millones los comprimidos requeridos. son fáciles de manejar. y por ello se hace necesaria la obtención de granulados o mezclas de flujo adecuadas para su elaboración (Werani et al. Aulton. Comprimidos y características En los últimos años. Una forma de mejorar las condiciones reológicas de un sólido pulverulento es por medio de la granulación. ya que microbiológicamente es más estable. entre otras características. el comprimido ha sido la forma farmacéutica más usada para la fabricación de medicamentos (se encuentra entre el 40% al 70% de todas las formas de dosificación) (Vila. 1997) y por ser la vía más fácil de administrar al paciente. 2004). ésta forma farmacéutica presenta una serie de ventajas frente a otras. Su manufactura a gran escala y con los controles adecuados da un preparado elegante y menos costoso. además tienen un costo de fabricación reducido lo que disminuye el costo final. 1997. son fáciles de usar. 2004) Para facilitar la elaboración de un comprimido es necesario que el material a comprimir posea ciertas características físicas y mecánicas como libre flujo y lubricación. es fácil de almacenar y movilizar.8 INTRODUCCIÓN I. pasó a ser la forma farmacéutica más vendida en el mundo. se puede administrar fácilmente una dosis estándar (sin la subjetividad del paciente). pudiendo entregar un producto económico y de calidad al paciente. Desde varios puntos de vista. ya que su objetivo es mejorar las propiedades de flujo para el correcto llenado de las matrices y prevenir la . debido a que pueden estar en forma deficiente o simplemente no presentarse. (Vila. deben ser uniformes en peso y en contenido de principio activo. ya sea por compresión directa o por otras vías. ya que polvos más densos tendrán mejor flujo (Vila. no es factible la incorporación de un excipiente si su presencia causa un descenso en la potencia de uno o más activos (Moraga. 2005). (Lieberman – Lachman. 2006) Otra de las formas de mejorar el flujo es por medio de adición de excipientes capaces de compactarse que posean un tamaño de partícula adecuado para tener buen flujo tratando de minimizar la segregación de sus componentes o por medio de cambios en los excipientes para modificar la densidad del material. granulación vía seca. Este granulado debe ser compresible y debe tener propiedades lubricantes para la eyección del comprimido. 1997). Levin.9 segregación de sus componentes. granulación vía húmeda (Aguilar. 1980. La elaboración de comprimidos puede clasificarse de acuerdo a la manera en que estos son obtenidos: compresión directa. es importante considerar la compatibilidad de estos con los activos de la formulación. es decir. En el caso de una mezcla directa. Independiente del método a usar. los puntos importantes a considerar son los siguientes: . 2009). debe tener elegancia farmacéutica y mantener atributos funcionales como estabilidad y eficacia del principio activo (Lieberman – Lachman. Para considerar los excipientes a utilizar. el principio activo del comprimido debe estar biodisponible. 1980). el comprimido debe tener ciertas características: debe tener la dureza adecuada para resistir el roce de los procesos de producción que siguen a la compresión. 2004) con el fin de tener uniformidad de dosis de los principios activos en cada comprimido. 2004). además del movimiento de las partículas producto del traslado o vibración del granulado o mezcla a los contenedores o tolvas (Aulton. 2005). éstos pueden ser susceptibles de ser segregados por las diferencias de flujos presentes en los elementos participantes de la mezcla. lo cual se determina fundamentalmente a través de dos parámetros estadísticos como la desviación estándar (DE) y coeficiente de variación (CV%). (Aguilar. Negativa y Neutra y. 2005). 2) Tiempo Óptimo de Mezclado (TOM): Es el tiempo en donde la mezcla presenta mayor homogeneidad. Independiente del grado de mezclado de los componentes. las mezclas pueden ser perfectas o aleatorias (Aulton. evitando el desgaste (Aguilar.10 1) Mezclado Es un proceso mecánico en el que las unidades de dos o más componentes separados inicialmente establecen un contacto lo más próximo posible con una unidad de cada uno de los demás componentes (Aulton. de acuerdo al proceso de mezclado. 2004). Existen tres clasificaciones principales para definir un tipo de mezcla: Positiva. en general. Determinar el TOM permite reducir los costos energéticos involucrados en esta etapa del proceso. de modo de asegurar la eficacia terapéutica. . así como proteger los componentes mecánicos de los equipos al ponerlos en movimiento el menor tiempo posible. (Aulton. (Lopes. 4. no tener acción farmacológica por si solos y no interferir con la función de él o los principios activos de la formulación. diluyente. junto con sus características de estabilidad. . lubricante. Arias. (Song et al.11 3) Excipientes: Son sustancias que ayudan dando la forma a una determinada forma farmacéutica. El tamaño de partícula debe ser un factor a controlar para obtener formas farmacéuticas uniformes. Debe ser lo suficientemente grueso e idealmente esférico para permitir un flujo adecuado. estos deben ser inertes. 2004. 2010) 4) Propiedades de la mezcla: 4. ya que el flujo libre permite una alimentación uniforme de las matrices al momento de la compresión. Estas fuerzas a pesar de tener una semivida corta. Las fuerzas de corto alcance. como las de Van der Waals. 2004). utilizados para formar comprimidos y cápsulas. aumentan a medida que disminuye el tamaño de partícula. junto con un llenado reproducible de las mismas. 2000) El excipiente crítico para compresión directa. peso y velocidad de desintegración. entre otros. es decir. ya que partículas de menor tamaño y con bordes irregulares tienen mayor superficie de contacto entre ellas lo que aumenta las fuerzas cohesivas (Aguilar. Aun así. mejoran el contacto entre las partículas generando cohesión (Aulton. etc.2 Flujo: Este factor reológico es crítico para la elaboración de formas farmacéuticas solidas.1 Tamaño de partícula: Las mezclas pulverulentas están formadas por partículas sólidas con formas y tamaños diversos. como aglutinante. además de tener características funcionales dentro del preparado. 2003). 2003). volumen. en este caso es la Celulosa Microcristalina (Avicel®). además de matrices. . que son piezas metálicas perforadas que al igual que los punzones pueden adoptar diferentes formas. En general. para obtener una predicción de su comportamiento dentro de las tableteras. 2004). Para ello se realiza un análisis granulométrico en pequeña escala (Arias. 5) Compresión: Este proceso es responsable de la forma final deseada de los núcleos. Un flujo desigual puede generar atrapamiento de aire excesivo dentro de la mezcla lo que generará capping o laminación de los núcleos al salir de la tabletera o con el manejo posterior del granel. aumentando la interacción entre ellas. Esto además permite un análisis comparativo entre los lotes. realizada por las máquinas de comprimir o tableteras. Este defecto de flujo podría deberse a la tendencia de la mezcla de tener partículas finas. El proceso de compresión se da por el reordenamiento y empaquetamiento de las partículas para formar estructuras menos porosas y por la deformación plástica de las partículas junto con fragmentación que disminuye aún más la porosidad y aumenta el contacto entre partículas (ver figura 1).3 Granulometría: Es una prueba de calibración que consiste en tamizar un polvo o mezcla. 4. los polvos más densos suelen ser menos cohesivos que los menos densos (Aulton.12 mejorando la uniformidad de los parámetros mecánicos de los comprimidos obtenidos. con el propósito de mejorar las condiciones de flujo en función de la distribución de las partículas en las distintas mallas utilizadas para este propósito. 2003). que poseen punzones mediante los que se aplica la fuerza sobre la mezcla. - Dureza: test que mide la fuerza.- Esquema del proceso de compresión. basadas en la monografía correspondiente a farmacopea oficial de Estados Unidos (USP). generalmente en Kilopondios (Kp). (e) compresión Figura 1. color. entre otros - Friabilidad: test que mide la fragilidad de los núcleos al ser expuestos al roce constante. . Los núcleos deben cumplir además con las especificaciones de control de calidad como disolución y uniformidad de dosis. Una vez obtenidos los núcleos en la tabletera. que resiste el núcleo previo a la fractura - Desintegración: es el test que permite verificar el tiempo de disgregación de los comprimidos a temperatura corporal. biconvexo.13 deformación plástica (a) alimentación. se deben realizar controles de proceso para determinar si cumple con las especificaciones de fabricación de acuerdo a: - Aspecto: comprimido circular u oblongo. (b). (c) y (d) pre-compresión. con o sin logo. con o sin ranura. El laboratorio posee un gran número de productos diferentes. jarabes y soluciones). una industria farmacéutica con casa central en Argentina y que presenta áreas de producción (plantas) y oficinas comerciales distribuidas en Sudamérica. Este trabajo se realizó en Laboratorio Bagó Chile. de los cuales se estima que un 81.83% correspondientes a productos importados bajo la forma de comprimidos y cápsulas.93% correspondiente a cremas y geles (cremas.17% corresponden a productos elaborados dentro del laboratorio y un 18. ungüentos.- Estimación de la distribución de fabricación dentro de la planta. . Gráfico 1.62% corresponde a productos líquidos (suspensiones. pomadas) y un 71.14 II. A nivel nacional. emulsiones. entre otros. geles. Laboratorios Bagó Chile. Bagó Chile abastece el comercio para cubrir las necesidades de productos farmacéuticos nacionales e internacionales.45% de productos en forma de comprimidos. los que varían en dosis y forma farmacéutica. Los productos fabricados en Bagó Chile se pueden desglosar de la siguiente manera: un 15. tal como se muestra en el gráfico 1. un 12. uno de los productos con mayor venta en el mercado actual con una fabricación de 37.000Kg para granulación.8 % respectivamente. 90.- Estimación de la cantidad de anti-jaquecoso producida en comparación a la producción total de comprimidos dentro de la planta.289. 1. 87. El producto anti-jaquecoso corresponde a un 11. se encuentra un producto antijaquecoso. Estos comprimidos equivalen a 109 lotes industriales de 240 kilos cada uno. lo que genera un porcentaje útil de capacidad de planta por área de 148.500Kg para compresión y 45. Gráfico 2.000Kg para recubrimiento. El área de granulación al igual que el área de . en un turno (capacidad máxima de producción para el año 2010 en un turno) de 55. cuenta para la elaboración de todos su productos sólidos.3% y 126. con una capacidad de planta.8%.77% (gráfico 2) del total de comprimidos elaborados en la planta (ver gráfico 2).27% de la producción total de medicamentos del laboratorio y a un 15. Aumento de la capacidad de planta: Laboratorio Bagó Chile el año 2010.15 Dentro de la gran variedad de comprimidos producidos.328 de comprimidos presupuestados para venta para el año 2010. desde hace ya mucho tiempo. La elaboración de un lote de anti-jaquecoso requiere 23. en total 78 horas con 6 operarios.5 horas para granulación. se reduciría el tiempo de fabricación a un tiempo aproximado de 43. En el proceso de mezclado. Actualmente el anti-jaquecoso se fabrica por vía húmeda. consumiendo una cantidad de 78 horas/hombre distribuidas en 6 operarios. un aumento en la capacidad de planta y dejando libre para granulación vía húmeda la misma cantidad en lotes y kilos que tenía el anti-jaquecoso además de 2 operarios disponibles. además de la ampliación de las horas de trabajo: horarios de sobre tiempo y días sábado. Basándose en las ventajas del método de compresión directa. turnos de noche para poder satisfacer la necesidad de producción superior al 100% de capacidad. El escalamiento farmacéutico es un proceso generalmente definido como un incremento del tamaño de un lote (Levin. generando con esto. implicando un gran ahorro en costos de operarios y maquinaria. lo que implicó incorporar.5 horas por lote con 4 operarios.16 recubrimiento se encuentran a máxima capacidad. se trata principalmente del . 19. desde que las materias primas son fraccionadas hasta que el producto está listo para ser envasado.5 para recubrimiento. por esta vía es posible pensar entonces en el desarrollo y escalamiento de formulaciones para ser implementadas dentro de una planta farmacéutica. 2006).0 para compresión y 35. Al llevar a cabo el cambio de granulación vía húmeda a compresión directa. 17 aumento de las dimensiones del tamaño de un piloto al tamaño utilizado en planta. elegancia. reproducible. 2004). Para ello es necesario el escalamiento de una formulación realizada en el departamento de investigación y desarrollo para ser implementada en planta y solucionar posibles problemas propios del escalamiento a maquinaria de mayor capacidad. pueden variar los tiempos. De aquí la importancia para intentar implementar en planta el cambio en el método de fabricación. dependiendo de cómo se comporte la mezcla (Levin. 2006). dosis correcta. inofensivo y con resistencia mecánica (Aulton. homogeneidad de peso y tamaño. cohesividad. para tener finalmente un producto de la calidad esperada. de granulación por vía húmeda a compresión directa. No podemos esperar que el proceso a pequeña escala sea exactamente igual que a gran escala. . es decir. haciendo pequeñas variaciones. por lo que deben hacerse modificaciones en el proceso para poder determinar la vía más adecuada para el escalamiento (Levin. velocidades. 2006). Obtener una mezcla para compresión directa. Objetivos Específicos: 1. y parámetros como peso. dureza y friabilidad para que resistan el estrés generado en las pailas de recubrimiento. . 2. Obtener núcleos que cumplan con uniformidad de dosis. 3. que cumpla con uniformidad de contenido y flujo adecuado para tableteras de alta velocidad.18 OBJETIVOS Objetivo General: Realizar el escalamiento de una formulación piloto de un anti-jaquecoso emanada del departamento de investigación y desarrollo para ser traspasado a planta de fabricación. Contribuir para que el laboratorio reduzca los costos de producción actuales del antijaquecoso. disolución. 4 Kg (I&D) - Mezclador V capacidad máx. 35. 45. 120 - Tableteras: MANESTY B3B (16 punzones) y SEJONG GCR 18S (18 punzones) - Friabilómetro Pharma Test - Desintegrador Erweka ZT-502 - Durómetro Pharma Test PTB311 - Balanza semianalítica Sartorius - HPLC Elite La Chrom L2300 - HPLC Agilent 1100 series - Columna Merck Lichrospher RP select B C8 12. 30 Kg (Planta) - Analizador de polvos Pharma Test (boquillas 10 y 15mm) - Tamices manuales - Tamiz oscilante Frewwit malla N° 12 y 16 - Equipo de granulometría Restch AS200 con tamices N° 18. 25.19 MATERIALES Y MÉTODO 1. Materiales: Equipamiento: - Mezclador V capacidad máx. 60.5cm (Fase estacionaria: Octylsilano) - Detector UV . POLY. potencia promedio: 100.20 Materias Primas: - Cafeína Anhidra (proveedor: BASF.3%) - Metamizol Sódico DC90% (proveedor: GRANULES INDIA LIMITED. potencia promedio: 96.005mg/mL - Solución de Metamizol Sódico 0.12mg/mL - Solución de Cafeína Anhidra 0.04mg/mL - Fase móvil: metanol : buffer fosfato pH3 (50:50) (Ergotamina Tartrato) - Fase móvil: metanol : buffer fosfato pH2 (27:75) (Metamizol Sódico – cafeína anhidra) .2%) - Celulosa Microcristalina (Avicel) PH 101 y 200 (proveedor: PORLAND) - Almidón Glicolato Sódico (proveedor: BAGÓ ARGENTINA) - Aerosil (proveedor: SILISA) - Solución de Ergotamina Tartrato 0. potencia promedio: 84.6%) - Ergotamina Tartrato (proveedor: IVAX. 5mL/min. con una longitud de onda de 318nm para detección de Ergotamina Tartrato y 254nm para detección de Metamizol Sódico y cafeína anhidra. con velocidad de aspa de 25rpm utilizando una boquilla de 10mm en equipo analizador de polvo Pharma Test. Las fases móviles varían de acuerdo a la determinación realizada. utilizando Friabilómetro Pharma Test. se deben realizar diferentes pruebas a los lotes fabricados con el fin de asegurar el buen desarrollo del producto. Metodología: Para llevar a cabo este escalamiento y verificar los resultados obtenidos en cada paso. temperatura ambiente y flujo de 1.. Valoración y Uniformidad de contenido: Las condiciones de análisis con HPLC fueron volumen de inyección: 100 L (Ergotamina Tartrato) y 20 L (Metamizol Sódico y cafeína anhidra). utilizando para ello metanol : buffer fosfato pH3 (50:50) para detección de Ergotamina Tartrato y metanol : buffer fosfato pH2 (27:75) para detección de Metamizol Sódico y cafeína anhidra . Estas pruebas se realizan bajo idénticas condiciones para todos los lotes y se describen a continuación: Prueba de flujo: Las condiciones de la prueba fueron: 200g de mezcla.21 2. Friabilidad: Las condiciones del test fueron: 100 vueltas en 4 min (25rpm). 1 Fórmula original de investigación y desarrollo y primer escalamiento (etapa 1) Para lograr el objetivo del estudio. 2. con el fin de uniformar el contenido de Ergotamina.22 Test de disolución: Las condiciones del test fueron: Medio: ácido tartárico (1 en 100).5000 La fabricación (figura 2) se inicia con el tamizado y a continuación el proceso de mezclado que consta de una pre-mezcla y de una mezcla.5°C. 2009) Materias Primas Porcentaje (%) Metamizol Sódico DC 90% 47. volumen de inyección para determinación de Metamizol Sódico y Cafeína Anhidra: 20 L.4500 4. con el fin de poder implementarla a nivel de fabricación industrial. la cual se muestra en la tabla 1. temperatura: 37°C ± 0.2875 Ergotamina Tartrato Celulosa Microcristalina (Avicel) PH101 Otros Excipientes 0. se utilizó como base una formulación de antijaquecoso obtenida del departamento de investigación y desarrollo.1500 33. Tabla 1. volumen: 900mL. aparato USP 2 / paletas. tiempo: 30 minutos. volumen de inyección para determinación de Ergotamina Tartrato: 400 L. . ya que este es el fármaco que se presenta en menor proporción. velocidad: 75rpm.- Formulación inicial (Moraga. con condiciones del equipo HPLC mencionadas previamente.6125 Cafeína Anhidra 14. utilizando un mezclador en V con capacidad máxima de 30Kg.0Kg.- Diagrama general de proceso de fabricación para formulación del Departamento de investigación y desarrollo (lote de 1.23 Figura 2. siendo esta vez para 8. 2009) Los primeros lotes pilotos fueron diseñados. bajo el mismo patrón de proporción propuesto anteriormente.5Kg) (Moraga. denominado ―etapa 1‖ . lo que permitió conocer si el proceso es factible de escalamiento por medio del tiempo de mezclado original o por el tiempo que resulta de igualar el número de vueltas para ambos mezcladores. entonces conociendo la velocidad de giro del mezclador de planta.0Kg) Se determinó que el pre-mezclando por 3 minutos y el mezclando por 17 minutos en el mezclador en V del departamento de desarrollo fue equivalente a cierta cantidad de vueltas. se puedo determinar el tiempo a utilizar con el mezclador de 30 kilos. Lote 2: pre-mezcla: 2 minutos 15 segundos. se verificaron las velocidades de giro por minuto (rpm) de ambos mezcladores tipo V a utilizar. siendo éstas: Mezclador de desarrollo: 21rpm (cap. mezcla: 12 minutos 45 segundos. Max: 30. Se estableció entonces. mezcla: 17 minutos. y que es equivalente al número de vueltas que realiza el mezclador de desarrollo para obtener igual nivel de mezclado. . Con esta información se determinaron los tiempos de mezclado para los 2 instructivos a realizar.0Kg) Mezclador de planta: 28rpm (cap. Max: 04. que los tiempos de pre-mezclado y mezclado para ambos instructivos fueron de: Lote 1: pre-mezcla: 3 minutos.24 a) Determinación de tiempos de mezclado para instructivos 1 y 2 Para poner en marcha la primera etapa del escalamiento. dando un rango de 21mg .Cálculo de friabilidad Donde (1) y (2) se obtienen por el dato de peso de 20 núcleos antes y después de la prueba (USP 32) El análisis de uniformidad de contenido permite determinar si los núcleos obtenidos del instructivo de lote 1 y 2 cumplen con los parámetros indicados en la USP 32. la desviación de peso aceptable para comprimidos de peso mayor a 250mg es de un 5%. se separó aproximadamente 500g para llevar a cabo pruebas de flujo. La mezcla restante se comprimió en la Tabletera SEJONG GRC 18S de alta velocidad (51840 comprimidos/hora).. dureza. friabilidad y desintegración) a los núcleos obtenidos en ambos lotes de compresión y análisis de uniformidad de contenido a los núcleos.25 b) Fabricación lotes 1 y 2 Luego se procedió a la fabricación de los lotes 1 y 2. Idealmente para trabajar siempre dentro de estos parámetros se ajusta a 3% de variación de peso. De la mezcla total. lo que da una desviación máxima de 35mg para un comprimido de 700mg (665mg – 735mg). Fórmula 1. Se realizaron controles de proceso (peso. proceso que finalmente terminó en tabletera MANESTY B3B de investigación y desarrollo (30720 comprimidos/hora) de menor velocidad debido a que la mezcla no presenta la fluidez necesaria para una tabletera de alta velocidad. Según la farmacopea oficial británica (BP) del año 2008. realizando pruebas de peso. dureza. Esta variación del tamaño de partícula se debe a que. en general. sustituyendo todos los activos por lactosa. friabilidad y desintegración. . sin variar la cantidad total de esta materia prima dentro de la composición total de la fórmula.26 (679mg – 721mg). en primera instancia añadiendo algunos otros agentes deslizantes y en segunda instancia aumentando el tamaño de partícula de la mezcla y realizando nuevas pruebas de flujo variando las cantidades de Avicel PH 101 (50 m) y PH 200 (180 m). pudiendo establecerse rangos diferentes. 2004). 2.2 Etapa de reformulación: De la prueba de flujo realizada y los resultados obtenidos. se decidió hacer una reformulación para mejorar este parámetro. Para corroborar las nuevas proporciones de Avicel PH101 y PH200 se realizaron varias pruebas con mezclas de 200g cada una con diferentes proporciones de ambos. Estos rangos pueden variar de acuerdo al comportamiento del producto. Prueba (1) 100% Avicel PH200 0% Avicel PH101 Prueba (2) 50% Avicel PH200 50% Avicel PH101 Prueba (3) 10% Avicel PH200 90% Avicel PH101 Prueba (4) 90% Avicel PH200 10% Avicel PH101 Se comprimieron las mezclas 1 y 4 en tabletera MANESTY B3B de investigación y desarrollo para verificar si esas proporciones son compatibles con los parámetros de control de calidad requeridos para los núcleos obtenidos. partículas de mayor tamaño tienen menor cohesión (Aulton. El piloto se formuló con las proporciones de Avicel presentes en la prueba 4 (90% PH200 y 10% PH101).- Nueva fórmula patrón.5000 2.6125 Cafeína Anhidra 14.3 Determinación de Tiempo Óptimo de Mezclado (TOM) Al modificar la proporción total de sólidos finos y gruesos.27 Se estableció entonces la nueva formulación para la mezcla. agregando todo el Avicel PH101 a la pre-mezcla (fracción F 1) junto a una fracción del PH200 (fracción F1).3450 Celulosa Microcristalina PH200 (F1) 11. y la fracción 2 (F 2) de PH200 en la mezcla.1500 Celulosa Microcristalina PH101 3.2875 Ergotamina Tartrato 0. es necesario realizar un piloto a pequeña escala con esta formulación para determinar si se ve modificado el tiempo óptimo de mezclado planteado inicialmente. Materias Primas Porcentaje (%) Metamizol Sódico DC 90% 47.0467 Celulosa Microcristalina PH200 (F2) 19. . de acuerdo a la siguiente tabla: Tabla 2.0583 Otros Excipientes 4. de acuerdo a la figura 3). derecha y zona de descarga. deteniendo el mezclador a intervalos de 5 minutos para tomar muestras de las diferentes zonas del equipo (zona de carga izquierda. lo que permitió determinar el tiempo al que el coeficiente de variación es más bajo (TOM). se mantiene constante el tiempo de giro del mezclador. Tabla 3. La cantidad de muestra tomada debe ser lo suficientemente grande para hacer un análisis y guardar una contramuestra (peso aproximado de 2 comprimidos) por lo que por cada muestra se extrajeron aproximadamente 2 gramos.28 Como la proporción de sólidos y finos fue modificada levemente en la etapa de pre-mezcla.- Datos a considerar para evaluación prueba TOM Tiempo 5 min 10 min 15 min 20 min 25 min 30 min Izquierda Derecha Descarga Promedio CV% . luego se incorpora la fracción 2 de Avicel PH200 junto con Metamizol Sódico DC 90% y se mezcla por un total de 30 minutos a 21rpm. por medio del método HPLC. Las muestras extraídas del mezclador fueron enviadas a análisis para valoración de Ergotamina. . lo que se traduce en un mayor nivel de mezclado. En donde la desviación estándar y el promedio se calculan en base a las tres muestras obtenidas para cada tiempo. El coeficiente de variación o CV% se determina de acuerdo a la siguiente fórmula: Fórmula 2. mayor homogeneidad en los valores de la variable.- Cálculo para coeficiente de variación. A menor CV%.29 Derecha Izquierda Descarga Figura 3.- Esquema ejemplo de zonas de muestreo para mezclador tipo V (2 zonas de carga más una zona de descarga) Se analizó el flujo de la mezcla obtenida de la prueba de TOM para verificar si el cambio de la formulación fue consistente con el aumento de flujo de la mezcla. generando datos acordes al aumento de tamaño de partícula planificado. luego se añade la fracción 2 (F2) tamizada (N° 16) y se realiza la mezcla final por 15 minutos.5Kg con la que se realizó la prueba de TOM se utilizó para verificar el ajuste de peso. La muestra de 1. fueron: test de uniformidad de contenido de los activos y test de disolución.30 Se realizó una granulometría a la mezcla para obtener un perfil de la distribución del tamaño de partícula en la mezcla y comparar esta tendencia con los lotes que se fabricaron posteriormente. considerando la nueva fórmula patrón como base y con tiempos de mezclado establecidos en la prueba de cálculo de TOM. dureza. los controles realizados a los núcleos obtenidos. Con estos lotes se obtuvo una leve aproximación en cuanto a los tiempos de fabricación de un lote industrial de 240Kg. 4 y 5). para luego descargar el total en una bolsa de polietileno dentro de un contenedor metálico rotulado con el número de lote y el nombre del producto. . y pre-mezclado por 3 minutos. 2. Para la elaboración de los lotes se siguió el mismo proceso patrón: la fracción 1 (F1) es tamizada (N° 28) y luego cargada al mezclador de 30Kg. friabilidad y desintegración comprimiéndola en tabletera de alta velocidad SEJONG. En el laboratorio de control de calidad.4 Segundo escalamiento (etapa 2) Se elaboraron nuevos instructivos de fabricación para 3 lotes de 30Kg (lotes 3. La compresión del lote se realiza en 2 fases: Fase1: compresión con carga manual en donde el operario carga la tolva de la tabletera con una porción reducida de la mezcla total para obtener núcleos que son enviados a análisis de uniformidad de contenido y test de disolución. esta vez ajustando la velocidad del carro de alimentación a 11rpm para disminuir así la agitación del granulado al momento de llenar las matrices. se realizó granulometría de la mezcla para observar su tendencia de distribución de tamaño de partícula y se hizo prueba de flujo con analizador de polvos Pharma Test. manteniendo la velocidad de la corona a 52rpm (parámetro estándar de velocidad de compresión para un lote original de anti-jaquecoso). El proceso de compresión manual se realizó variando algunos factores durante el proceso para poder obtener peso uniforme en los núcleos. se comprimió el material restante del lote 3. Fase 2: una vez obtenidos los análisis. En tercera instancia se descargó de la tabletera la mezcla modificada y se cargó nuevamente en forma manual. con el resto de los sólidos pulverulentos de la formulación. Se obtuvo así una porción pequeña de núcleos que fueron enviados a análisis. esta vez utilizando carga neumática (por aspiración). manteniendo constantes los ajustes de . Se inició la compresión a una velocidad de corona de 52 rpm y velocidad de carro de alimentación a 60rpm. Se pasó en forma manual una pequeña porción del granulado por malla N° 28 (cantidad de hilos por pulgada lineal del tamiz) para observar si la diferencia de tamaño de partícula del Metamizol utilizado. era el factor causante de las variaciones en el peso observadas.31 a) Lote 3 Una vez fabricado. de un peso promedio de 700mg. . éste fue aumentado en 2 minutos para observar la variación de la desviación estándar relativa (RSD%) de Ergotamina en los análisis de uniformidad de contenido. se procedió a tamizar y mezclar las materias primas de la misma manera como está descrito para el lote 3. es decir. Se separó una fracción pequeña para realizar análisis granulométrico y pruebas de flujo de la mezcla previo a la compresión del lote. se envió una pequeña porción a análisis para determinar uniformidad de contenido y disolución. friabilidad y desintegración durante el proceso.32 velocidad de la tabletera obtenidos en la Fase 1. variando solamente el tiempo de mezclado. la desviación máxima puede ir desde 735mg a 665mg. dureza. En ambas fases de compresión se tomó muestras para controlar los parámetros de peso. b) Lote 4 En la fabricación de este lote. De los núcleos obtenidos en esta fase. La compresión del lote 4 se llevó a cabo en tabletera SEJONG. con una velocidad de corona de 52rpm y una velocidad del sistema de llenado de matrices a 11rpm empleando el sistema de carga neumática para el llenado de la tolva. Según la BP 2008. la desviación máxima de peso de los comprimidos debe ser del 5%. Durante la compresión del lote se tomaron constantemente muestras de los núcleos para llevar a cabo controles de proceso. Se tomó una muestra representativa de los núcleos para enviarlos a análisis de uniformidad de contenido y test de disolución. . manteniendo la velocidad del sistema de alimentación de matrices a 11 rpm.33 Se envió una muestra de los núcleos a análisis para determinar uniformidad de contenido y test de disolución. con el fin de observar las variaciones entre los lotes fabricados. Desde el inicio de la compresión se tomaron muestras de los núcleos obtenidos para realizar controles de proceso lo que permitió ajustar los parámetros de compresión de la tabletera. De la mezcla obtenida al igual que en lotes anteriores se separó una porción de la mezcla final para análisis de granulometría y flujo. c) Lote 5 Para su fabricación se realizó el mismo proceso previo descrito para el lote 4. se realizó un análisis comparativo de las materias primas utilizadas en cada lote. 4 y 5. variando durante el proceso la velocidad de la corona a 42 rpm y luego a 39 rpm para obtener un peso estable en los núcleos. Una vez finalizada la fase de fabricación y compresión de los lotes 3. Se realizó compresión del lote en tabletera SEJONG utilizando los mismos parámetros establecidos previamente. 000 pesos/hora el valor de un operario y un valor de 70pesos/KW para el consumo de las máquinas.34 2. considerando un valor de 4. Ésta estimación de la disminución de costos pretende bajar el costo de fabricación al hacer el proceso en menos tiempo permitiendo así aumentar la capacidad de planta del área de granulación por vía húmeda. se puede obtener una aproximación del ahorro tanto en horas/máquina como en horas/hombre.5 Estimación de la disminución de costos de fabricación Durante la fabricación de un lote estándar original del producto anti-jaquecoso en comparación a la estimación de un lote estándar del mismo producto fabricado por compresión directa. . tanto de elaboración de instructivos y tiempos de mezclado.1 Determinación de tiempos de mezclado para instructivos 1 y 2 Ésta determinación se utiliza para la elaboración de los instructivos de los lotes 1 y 2 en base a la velocidad de giro de ambos equipos. Instructivo 1 (lote 1) Instructivo 2 (lote 2) (Pre – Mezcla) (Pre – Mezcla) (Mezcla) (Mezcla) Sabiendo que el mezclador pequeño gira a una velocidad de 21 vueltas en un minuto. Para obtener el tiempo de mezclado . además de pruebas granulométricas. como controles de proceso efectuados. 1. en los 3 minutos de pre-mezclado habrá dado un total de 63 vueltas.35 RESULTADOS A continuación se exponen los resultados tabulados obtenidos del proceso de fabricación en orden lineal desde los lotes 1 al 5. de flujo y análisis de control de calidad de los productos obtenidos. Fórmula original de investigación y desarrollo y primer escalamiento (etapa 1) 1. para equiparar el grado de mezclado de los mezcladores. misma situación que se utiliza para el cálculo del número de vueltas de la mezcla. y 2 minutos 15 segundos de pre-mezcla y 12 minutos 45 segundos de mezcla para el instructivo 2.8s/100g Observación: flujo disparejo Observación: flujo disparejo No cumplen con flujo adecuado 1.36 en el mezclador de planta se utiliza el número de vueltas totales que éste debe dar (63 vueltas en pre-mezcla) para obtener el tiempo necesario en que esto ocurra. situación que se repite para la etapa de mezclado. dejando constante el procedimiento restante para cada lote. se decidió terminar el proceso de compresión en una tabletera (MANESTY B3B) de menor velocidad (30. Los tiempos de mezclado fueron entonces 3 minutos de pre-mezcla y 17 minutos de mezcla para el instructivo 1. Los resultados fueron: .3 Compresión lotes 1 y 2 La compresión del lote 1 se inicio en tabletera SEJONG GRC 18S. Dado que no fue posible el ajuste de peso de los núcleos obtenidos.720 comprimidos/hora). 1. es por ello que si éste gira a una velocidad de 28 vueltas en un minuto.2 Pruebas de flujo lote 1 y 2 Tabla 4. se debe calcular el tiempo que tarda en dar las 63 vueltas de pre-mezcla. Lote 1 Lote 2 Flujo 38. obteniendo núcleos con peso estable dentro de parámetros.0s/100g Flujo 31. a los que se le realizaron control en proceso.- Resultado de pruebas de flujo para lotes 1 y 2 en analizador de polvo Pharma Test. - Resultado de control de proceso de lotes 1 y 2 Lote 1 N Especificación 16 ---- 0.0% 6min ≤10min (37°C) Peso (g) Desintegración (6cp) .7000 Dureza (Kp) 8.7000 Dureza (Kp) 8. Lote 2 N Especificación 16 ---- 0.7077 0.0% Peso (g) Desintegración (6cp) 5min ≤10min (37°C) *Dureza medida en Durómetro Pharma Test PTB311.13 <1.7066 0.3* 8 – 12** Friabilidad (%) 0. **Rango de dureza establecido para equipo ERWEKA MULTICHECK.14 <1.37 Tabla 5.0* 8 – 12** Friabilidad (%) 0. Flujo disparejo.29% 1. Lote 1-2 + 1.- Resultado de análisis de uniformidad de contenido de Ergotamina de núcleos de lotes 1 y 2 Uniformidad de contenido de Ergotamina: Núcleos Método Promedio Mínimo .98. Para utilizar estos excipientes se debe hacer nuevas pruebas para asegurar compatibilidad.1.RSD% Lote 1 Tiempo 97.7s/100g Observación: no mejora el flujo.0% boquilla.1.99.0% Aerosil Flujo 40.0% Talco Lote 1-2 + 1. Lote 1-2 + 2.64% .40% 94.0% Talco Flujo 28.25% 94.0% Estearato de Magnesio Flujo 25.- Estudio de flujo con distintos excipientes Lote 1-2 + 0.38 1.5% Aerosil Flujo 31.0s/100g Observación: el flujo empeora ya que la mezcla se hace muy poco densa por el aumento de volumen Lote 1-2 + 2.52% .4s/100g Observación: los 200g de Observación: se comporta de mezcla pasan a través de la igual manera que con 1. .Máximo .5 Etapa de reformulación a) Estudio de flujo con variación de excipientes Tabla 7.8s/100g Observación: en esta proporción.51% Lote 2 N° vueltas 97.4s/100g Flujo 27.0% Talco + 1.4 Análisis de núcleos lotes 1 y 2 Tabla 6. de Talco. no mejora el flujo.38% .05% . 0s/100g Prueba (3) Prueba (4) 10% Avicel PH200 90% Avicel PH200 90% Avicel PH101 10% Avicel PH101 flujo: 29. por lo que se hace control de proceso obteniéndose los siguientes datos promedio: . dentro del rango establecido en el instructivo.8s/100g En esta prueba. como se indica en la tabla 8.39 Se decidió.8s/100g flujo: 32. dado el mal flujo de la mezcla inicial.6s/100g flujo: 32. además de sustituir los activos por lactosa. se trabajó con distintas proporciones de Avicel 101 y 200 para ver como se modificó el flujo al cambiar el tamaño de partícula. b) Pruebas de flujo con modificación de tamaño de partícula Tabla 8. Compresión pruebas (1) y (4) De la compresión de las pruebas 1 y 4 se obtienen comprimidos con pequeñas variaciones de peso. añadir a modo de prueba algunas materias primas como Talco. Prueba (1) Prueba (2) 100% Avicel PH200 50% Avicel PH200 0% 50% Avicel PH101 Avicel PH101 flujo: 40. estearato de magnesio y Aerosil para ver de qué manera esto mejoraba el flujo de la mezcla.- Estudio de flujo con diferentes tamaño de partícula. se desprendió que a medida que el mezclado progresaba en el tiempo.16 <1.- 2.7000 10.7052 0.0% Dureza (Kp) Friabilidad (%) Tabla 10.0% Peso (g) Se decidió entonces optar por la prueba (4) para la reformulación debido a que de las 2 pruebas que fueron comprimidas. Se obtuvo así la nueva fórmula patrón indicada en Tabla 2.16 <1. la número (4) es la que presenta mejor flujo.7134 0.- Control de proceso de compresión de prueba (4) Especificación N 20 20 0. se tiene en forma cíclica procesos de mezclado y desmezclado. es a .9* 8 – 12** Friabilidad (%) 0. que utilizaron el principio activo Ergotamina como trazador. equivalente a una mezcla más homogénea.- Control de proceso de compresión de prueba (1) Especificación N Peso (g) 20 20 0. Prueba de TOM Al ser analizadas las muestras.40 Tabla 9.7000 Dureza (Kp) 9.3* 8 – 12** 0. en donde el menor tiempo en que se obtiene un coeficiente de variación más bajo. 42% 76.47% 4.18% 90.26% 80.68% 15 min 80.34% 83.1 Medición de flujo de prueba de TOM La prueba se realizó en analizador de polvo Pharma Test.57% 88.65% 10.19% 75.82% 84.64% ± 3.16% 92.64% 6. definiendo éste como el tiempo límite de mezclado de los pilotos fabricados posteriormente.94% 77.31% 20 min 76.94% 10 min 82.41 los 15 minutos.7s/100g .20% 2.51% 81.77% 6.81% 86.42% ± 5.61% 86.52% 78.23% 80.98% ± 4.48% 78.22% ± 9. El resultado fue un flujo de 16.17% ± 1.19% 82.90% 2.47% 3.97% 82. Tabla 11.32% ± 2.- Determinación de TOM por medio del coeficiente de variación (CV%) Tiempo Izquierda Derecha Descarga Promedio ± DE CV% 5 min 94.04% 25 min 79.04% 84.15% 30 min 79. la clasificación del tamaño de partícula de acuerdo al tamizado analítico es la siguiente: Tabla 13. Tabla 12.44 14.00 9.15 100.- Clasificación de tamaño de partícula según USP32 Clasificación del Polvo d50 Abertura de tamiz (μm) Muy grueso >1000 Grueso 355 – 1000 Moderadamente fino 180 – 355 Fino 125 – 180 Muy fino 90 – 125 .2 Granulometría de la prueba de TOM Se realizó la granulometría con fines comparativos entre lotes.72 28.- Granulometría realizada a prueba de TOM Mesh N° Apertura Peso (g) (μm) 18 25 35 45 60 120 Plato 1000 710 500 355 250 125 Fondo 3.72 23.22 9.84 11.42 2.09 Según USP 32 volumen 1 en español. 17 <1.43 2.3* 8 – 12** Friabilidad (%) 0.- Control de proceso de compresión de prueba de TOM Especificación N 20 20 0. .6980 0.4 Compresión de la prueba de TOM En la compresión se observó que la mezcla dentro de las tolvas fluía libremente. arrojando los siguientes datos en el control de proceso: Tabla 14.0% Peso (g) Se observó que cumplió con los parámetros establecidos para control en proceso y flujo adecuado.7000 Dureza (Kp) 6. 15 Lote 4 Lote 5 Cantidad Cantidad Cantidad Peso Peso Retenida Retenida Retenida CV% (g) (g) (%) (%) (%) 0.96% 9.12% 9.22 9 9.31% 24.42% 8. Operación Tamizado de fracción 1 Carga de fracción 1 Pre-mezcla Tamizado de fracción 2 Carga de fracción 2 Mezcla Descarga TOTAL Lote 3 Tiempo Lote 4 Tiempo 12 min 1 min 3 min 5 min 2 min 15 min 3 min 41 min Lote 5 Tiempo 6 min 1 min 3 min 4 min 1 min 17 min 3 min 35 min 5 min 1 min 3 min 5 min 1 min 17 min 3 min 35 min Tiempo promedio: 37 minutos 3.- Determinación de tiempo de fabricación para lotes de 30Kg.44 10.14 9.92% 10.62% 9.74 100.1 Tiempos estimados de Fabricación Tabla 15.68 9.94 10.2 0.36 24.15 100.2 Análisis Granulométrico Tabla 16.22% 14.- Granulometría comparativa de lotes estudiados.47 30.72 28.46% 25. Prueba TOM Mesh Apertura Peso N° (μm) (g) 18 25 35 45 60 120 Plato 1000 710 500 355 250 125 Fondo 3.00% --- .71 10.64% 12.31 10.64 2.03 3.21 100.32 7.29% 9.40% 30.01% 24.85% 8.12% 100.99% 9.62 6.38% 25.84 11.84 11.54% 9.44 14.21% 33.84% 0.10% 33.08 6.59% 13.00% 100.34% 131.61 24.70% 30.34 11.21% 8.66% 9.97% 13.00% 100.20% 0.44 13. Segundo Escalamiento (etapa 2) Lotes de 30Kg 3.43% 9.20% 0.26 100.00% 0.84% 11.10% 13.25 15.44 3.72 23.43% 14.70% 28.42 30.09 Lote 3 Cantidad Peso Retenida (g) (%) 3.17% 100.71% 23. 4g/s) 43.- Compresión carga manual lote 3 con mezcla inicial Mezcla Inicial N Peso (g) Dureza (Kp) Friabilidad Desintegración Especificación 20 0. 4 y 5 a) Compresión lote 3 con carga manual de la tabletera Tabla 18.11% 4min Dado que los comprimidos presentaban grandes variaciones de peso durante la compresión.3g/s) 39.3* 0.- Medición de flujo de los lotes estudiados TOM Lote 3 Lote 4 Lote 5 16.5g/s) Se utilizó como parámetro de referencia el flujo obtenido en la prueba de TOM ya que ésta posee un flujo ideal para tabletera de alta velocidad.2s/100g (2.7 8-12** < 1% < 10min Lote 3 Carga manual Muestra 20 0. se decidió observar si el tamaño de partícula de la mezcla era lo que generaba la .697 8.7s/100g (6g/s) 42. a pesar de que los lotes 3.3 Análisis de flujo de lotes 3.4 Compresión lotes 3. 4 y 5 poseen un flujo por sobre 35.4s/100g (2. 4 y 5 Tabla 17.6s/100g (2.45 3.0s/100g 3. 4* 0. por lo que una fracción pequeña se pasó por tamiz #28 generando el siguiente resultado: Tabla 19.46 variación de peso.6911 7.7 8-12** < 1% < 10min Lote 3 Carga manual Muestra 20 0. Vel. Tabla 20.11% 5min . Alimentador 11rpm N Peso (g) Dureza (Kp) Friabilidad Desintegración Especificación 20 0.11% --- Se descartó la compresión de la mezcla tamizada ya que no favoreció al ajuste de peso de los comprimidos.- Compresión lote 3 con ajuste de velocidad del carro alimentador.7 8-12** < 1% < 10min Lote 3 Carga manual Muestra 20 0.6* 0. por lo que se eliminó el granulado de la tabletera y se cargó manualmente con granulado sin modificaciones.6974 8.- Compresión lote 3 con mezcla tamizada por malla #28 Mezcla tamiz #28 N Peso (g) Dureza (Kp) Friabilidad Desintegración Especificación 20 0. Lote 3 Carga Manual / Ajuste final de compresión Aspecto N Peso (g) Dureza (Kp) Friabilidad Desintegración (37°C) Especificación blanco.3* 8. redondo.16% 0.10% 0.7024 0. estableciendo este parámetro para los lotes posteriores.13% 0. Tabla 21. b) Compresión lotes 3. Los núcleos están dentro de los parámetros estándar.13% < 10min 5min 5min 6min 6min De la tabla 21 se puede observar que trabajar a 11rpm de velocidad del alimentador permite mantener la velocidad de compresión de 52rpm con un ajuste adecuado de peso de los núcleos.7* 8.7025 8-12** 8. La desintegración está dentro del rango y la friabilidad es muy baja.7 20 0. . la menor agitación de la mezcla permite el correcto llenado de las matrices y ajuste de peso para el producto.- Resultado comparativo de controles en proceso en la etapa de compresión de los lotes estudiados.697 0.7004 0. 4 y 5 con carga neumática de la tabletera. No se observa tendencia al capping o destape de los núcleos. sin ranura. El producto comprime de forma adecuada dando dureza dentro de los parámetros establecidos. biconvexo.4* 9.1* < 1% 0.47 Se observó que al bajar la velocidad del alimentador. con logo de Bagó en una de sus caras 20 Muestra Lote 3 Lote 4 Lote 5 Carga Carga Carga Neumática Neumática Neumática Muestra Muestra Muestra Cumple Cumple Cumple Cumple 20 20 20 0. lo que predice un buen comportamiento en las pailas de recubrimiento. 3% 1.6% - Máximo 111.7% 100.8% 3.8% 97. ii) Test de disolución Metamizol Sódico DC 90% Cafeína Anhidra Ergotamina Tartrato Promedio Mínimo 107.0% 89.0% 99.0% 94. no menos del 75% (Q) de la cantidad de Cafeína declarada y no menos del 70% (Q) del Metamizol declarado.0% 103.0% .Máximo 111.- Análisis de núcleos lote 3 (carga manual): uniformidad de contenido y test de disolución i) Uniformidad de contenido Metamizol Sódico DC 90% Cafeína Anhidra Ergotamina Tartrato Promedio 108. .9% 99.48 3.0% 96.0% 104.0% 92. 4 y 5 a) Carga manual (lote 3) Tabla 22.0% 95.5 Análisis de núcleos de lotes 3.0% 87.7% 104. no menos del 70% (Q) de la cantidad declarada de Ergotamina Tartrato.0% El test de disolución cumple con los rangos establecidos en la USP 32 para la cantidad declarada de las tabletas.5% Los núcleos cumplen con los rangos establecidos en USP 32 para la uniformidad de contenido de los activos.1% - RSD% 1.9% Mínimo 106. 49 b) Carga neumática (lotes 3, 4 y 5) Tabla 23.- i) Especificación USP 32 Lote 3 Carga Neumática Lote 4 Carga Neumática Lote 5 Carga Neumática Uniformidad de contenido y test de disolución en lotes estudiados. Uniformidad de contenido Metamizol Sódico DC90% Cafeína Anhidra Ergotamina Tartrato Metamizol Sódico DC90% Min. 85,0% 85,0% 85,0% 96,1% Max. 115,0% 115,0% 115,0% 104,0% RSD% ------2,9% Promedio ------100,1% Cafeína Anhidra 92,5% 101,0% 2,9% 97,3% Ergotamina Tartrato Metamizol Sódico DC90% 99,6% 101,5% 104,1% 109,1% 3,5% 2,4% 99,9% 104,2% Cafeína anhidra 90,0% 100,7% 4,1% 95,7% Ergotamina Tartrato Metamizol Sódico DC90% 96,4% 91,4% 107,7% 101,1% 4,3% 2,9% 100,7% 96,7% Cafeína anhidra 91,0% 99,0% 2,8% 95,5% Ergotamina Tartrato 96,4% 107,7% 4,3% 100,7% Los resultados analíticos de uniformidad de contenido de Ergotamina se mantienen dentro de rango con 15 y 17 minutos. Se observó que aumentando el tiempo de mezclado de 15 a 17 minutos la RSD% de Ergotamina no disminuye, sólo aumenta de 3,5% a 4,3%, por lo que para instructivos se establece el tiempo de mezclado en 15 minutos. 50 ii) Test de disolución Especificación Metamizol Sódico DC90% Cafeína anhidra Ergotamina Tartrato Lote 3 Carga Neumática Lote 4 Carga Neumática Lote 5 Carga Neumática Metamizol Sódico DC90% Cafeína anhidra Min. Max. Promedio No menos del 70% (Q) de lo declarado No menos del 75% (Q) de lo declarado No menos del 70% (Q) de lo declarado 98,5% 104,4% 101,4% 93,6% 96,3% 94,8% 86,9% 100,3% 92,4% 107,1% 89,2% 103,2% Cafeína anhidra 92,6% 100,7% 96,5% Ergotamina Tartrato Metamizol Sódico DC90% 88,4% 96,3% 98,4% 105,4% 92,9% 99,8% Cafeína anhidra 90,6% 101,4% 96,9% Ergotamina Tartrato 87,0% 103,9% 95,0% Ergotamina Tartrato Metamizol Sódico DC90% Respecto al test de disolución se observa que cumple (según USP32) en ambas pruebas realizadas: 15 minutos y 17 minutos de mezclado. 51 4. Análisis de materias primas utilizadas Se realizó comparación de los diferentes lotes de materia prima utilizadas para la fabricación de los lotes estudiados. El resultado fue: Tabla 24.- Evaluación de números de lote de diferentes materias primas utilizadas en fases externa e interna. Fase externa: Metamizol Sódico DC90% Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 4 Lote 5 043 – 10 043 – 10 408 – 10 408 – 10 408 – 10 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 85,9% 85,9% 83,7% 83,7% 83,7% ---------358 – 10 1/1 84,6% Celulosa Microcristalina PH 200 N/A N/A 470 – 10 470 – 10 470 – 10 1/3 1/3 1/3 52 Fase interna: Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 4 Lote 5 Cafeína 21471020 21471020 22593060 22983080 22983080 Anhidra 8/11 8/11 5/12 5/12 5/12 100. Ver certificados de análisis de Metamizol Sódico DC 90% entregado por el proveedor en anexo 1.9% 96.4% 100.1% 96. .5% 100.0% 100.9% 22258050 22258050 22258050 22258050 22258050 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 22147050 22147050 22147050 22147050 22147050 16/30 16/30 26/30 7/30 7/30 22007040 22007040 22587060 22587060 22587060 3/5 3/5 16/34 1/34 1/34 N/A N/A 470 – 10 470 – 10 470 – 10 1/3 1/3 1/3 Ergotamina Tartrato Almidón Glicolato de Sodio Aerosil Celulosa Microcristalina PH 101 Celulosa Microcristalina PH 200 El análisis mostró que sólo existe diferencia en uno de los lotes de Metamizol Sódico utilizado en el lote 5.0% 100.1% 96.1% 95.5% 21685030 21685030 22288060 23191080 23191080 2/5 2/5 4/4 7/7 7/7 96. incorporado dentro de la fase externa lo que podría explicar las diferencias dentro del patrón de compresión. mezclador.708.017 . Personas: Se puede estimar que la fabricación de un lote estándar del anti-jaquecoso por vía húmeda tarda 80 horas/lote a diferencia de uno de compresión directa que tardaría aproximadamente 55 horas/lote. secador de lecho fluido. considerando 4. Estimación de la disminución de costos de fabricación. generaría un consumo estimado de: El ahorro anual estimado en maquinaria sería $808. considerando un valor de 70 pesos/KW generaría un consumo estimado de: Para un lote estándar elaborado por compresión directa. utilizando todos los equipos relacionados a su proceso de fabricación que incluyen granulador oscilante. granulador cónico. tabletera de alta velocidad y pailas de recubrimiento.017 Anualmente se calcula un ahorro total aproximado de $11. granulador oscilante. mezclador.53 5. lo que reduce el gasto de horas/hombre de acuerdo a: Maquinaria: Se calcula que para un lote estándar por vía húmeda utilizando todos los equipos relacionados a su proceso de fabricación que incluyen rotogranulador.000 pesos/hora por operario. tabletera de alta velocidad y pailas de recubrimiento. La especificación del rango de dureza está determinado para equipo Erweka Multicheck presentando una diferencia de aproximadamente 1. En tabletera de baja velocidad (MANESTY) fue posible ajustar el peso para obtener núcleos en condiciones para pruebas de control en proceso y estudios analíticos. dando más tiempo al llenado de matrices para obtener un peso más estable. los cuales fueron satisfactorios. por lo que no fue posible su compresión en éste equipo con los parámetros establecidos de acuerdo al método de fabricación actual (51.54 Discusión La compresión de los lotes 1 y 2 fabricados de acuerdo a la formulación original (Moraga. lo . generando bloques de mezcla frente a los sensores de las tolvas en la tabletera SEJONG. El cambio para la compresión desde la tabletera SEJONG de alta velocidad a la tabletera MANESTY de baja velocidad de compresión permite la elaboración de núcleos con peso estable para realizar los controles de proceso. se midió el parámetro de dureza en equipo Durómetro Pharma Test PTB311.5Kp más que el equipo utilizado. Esto se debe a que la velocidad de compresión es más lenta y compensa el flujo defectuoso. a diferencia del de flujo que fue deficiente. En la etapa de control de proceso. por lo que la diferencia que presentan los datos de control de proceso de los lotes se consideran dentro del rango de especificación de acuerdo a los instructivos de fabricación. se pudo observar que ya sea por tiempo o por número de vueltas. Del análisis de uniformidad de contenido de Ergotamina de los lotes 1 y 2.840 comprimidos/hora). no se pierde la uniformidad del fármaco. 2009) fue realizada en tabletera de baja velocidad debido a que la mezcla no cumplía con parámetros de flujo. Durante la compresión de la prueba (4) de la etapa de reformulación.55 que permite realizar los siguientes pilotos indistintamente a esos parámetros. La prueba (1) incluso comenzó a correr sin movimiento del aspa del equipo. pero en un comienzo necesitaron de vibración para iniciar el flujo de polvo por lo que no fueron candidatos a la nueva formulación. para el . de mayor tamaño de partícula que el Avicel PH 101. éstas no requieren de vibración externa para atravesar la boquilla de 10mm. si bien las pruebas (1) y (4) tienen mayor tiempo de flujo para 100g de polvo. Se decidió entonces optar por la modificación del tamaño de partícula de la mezcla. optando por el aumento del tamaño de partícula al adicionar Celulosa Microcristalina (Avicel) PH 200. A causa del flujo deficiente dentro de las tolvas de la tabletera SEJONG. Se decide entonces realizar los pilotos siguientes manteniendo los tiempos indicados según Moraga (2009). distintas a la formulación original. se decidió hacer los estudios de reformulación. se observó que el flujo no se vio modificado por la adición de otras materias primas. se desprende que. para evitar. Se determinó que sustituyendo un 90% de Avicel PH 101 por Avicel PH 200 se obtiene un flujo constante de la mezcla por lo que fue esta la proporción utilizada para la reformulación. por otro lado. De las pruebas realizadas aumentando el tamaño de partícula. la necesidad de realizar nuevamente las pruebas de compatibilidad. Las pruebas (2) y (3) tuvieron tiempos de flujo menor y relativamente parejo. de acuerdo al instructivo. sin adición de nuevas materias primas. el rango de dureza establecido es de 8 a 12 Kp con una media de 10Kp. Este análisis demostró que si bien los lotes 3. 4 y 5 no fueron similares a la granulometría de la prueba de TOM. por lo tanto. En la Etapa 2. lo que no aplica en este caso. pero en sí. el lote 3 se fabricó con el tiempo de mezcla calculado a partir de la prueba de TOM. la dureza promedio de los comprimidos estaría levemente sobre la media. valor que se decidió modificar dado que la RSD% de Ergotamina en la uniformidad de . No se realizó determinación de clasificación de la mezcla de acuerdo a USP32 debido a que para la utilización de esta herramienta. es decir. no presentan variaciones significativas entre sí. pero si en los parámetros mecánicos de la mezcla. El análisis granulométrico de la prueba de TOM solo pretende obtener una imagen de la distribución de los sólidos en los tamices utilizados para compararlos con los demás lotes fabricados.56 equipo ERWEKA MULTICHECK. la mezcla debe tener una distribución normal de tamaño de partícula. por lo que se confirma el uso de ésta nueva proporción de Avicel en la mezcla para la fabricación de los lotes siguientes. es irrelevante dado que la pérdida de peso por friabilidad fue menor al 1%. lo que indicó que probablemente los comprimidos no se destaparían dentro de las pailas de laqueado. Se realizó la prueba de tiempo óptimo de mezclado (TOM) que al ser comprimida en tabletera de alta velocidad presentó buenos parámetros de flujo y de control en proceso demostrando que el aumento de tamaño de partícula no generó variaciones en los núcleos de acuerdo a los estándares de control en proceso. equivaldría a un rango de dureza aproximado de 7 – 11Kp. El cambio de las proporciones de Avicel (prueba 4) es positivo para mejorar del flujo de la formulación. 0s/100g) El flujo de la prueba de TOM. respecto a los demás lotes fabricados. debido a las fuerzas cohesivas (van der Waals y tensión superficial) que interactúan entre partículas de pequeño tamaño (menor a 100 m) lo que puede formar agregados rígidos de mayor tamaño que a pesar de ser destruidos por la . volviendo a los tiempos originales de mezclado. Con el análisis granulométrico comparativo entre lotes se observó que la fracción más gruesa presenta una gran variación referente a las demás fracciones que tienen cierta similitud en el parámetro porcentual y coeficiente de variación. Según Moraga. basándose en los resultados de compresión.57 contenido en núcleos daba valor elevado. A pesar de la diferencia entre tamices. permite la compresión en tableteras de alta velocidad manteniendo peso constante durante la compresión. la mezcla presenta condiciones de flujo adecuadas para ser comprimidas en una tabletera de alta velocidad como la SEJONG. ya que la prueba de TOM fue tamizada en forma manual para su fabricación a diferencia de los lotes 3. puede verse favorecido por el alto tiempo de mezclado de la prueba. Del estudio de flujo de los lotes. (2009) para la fabricación de los lotes 4 y 5.0s/100g. 4 y 5 que fueron tamizados en tamiz oscilante que puede aumentar la cizalla de las partículas. para verificar posteriormente como varió la RSD% de Ergotamina en las muestras. Este hecho puede ser debido a la variación en la forma de tamizaje en el proceso de fabricación. por el aumento del tamaño de partícula. a pesar del flujo más lento (mayor a 35. Dadas las condiciones de la mezcla. Se observó además que existe una mayor similitud de distribución en los tamices que retienen polvo fino. se ha observado empíricamente en el tiempo que un valor ideal para flujo es menor o igual a 35. Dado a la variación que se realizó en el tiempo de mezclado del lote 3 de carga manual respecto a los lotes 3. parámetro crítico de análisis. para verificar si este parámetro disminuye con el mezclado. Se observó que no presentó diferencia significativa en los resultados de control en proceso y de los análisis de uniformidad de contenido y disolución de acuerdo al tipo de carga realizado en las tolvas. Del análisis de los núcleos del lote 3. 2009. se comportaran como una partícula de mayor tamaño dentro del sistema.58 cizalla propia del mecanismo de mezclado. que no hay cambios significativos en la disminución de la desviación estándar relativa (RSD%) de Ergotamina por lo que para lotes posteriores se determinó el tiempo de mezclado en 15 minutos ya que de esta manera se disminuye el costo de fabricación por medio de la disminución en el tiempo de mezclado (horas/máquina) .5%. cambiando de 15 minutos de mezclado a 17 minutos. 2007) La compresión del lote 3 al ser realizado en 2 fases. donde el RSD% fue de 3. la primera de carga manual y la segunda de carga neumática. mediante el análisis de uniformidad de contenido. 4 y 5 de carga neumática de 15 a 17 minutos de mezclado. se decidió volver a los tiempos de mezclado inicialmente establecidos por Moraga. dado que en la uniformidad de contenido de Ergotamina. se verificó. (Shinbrot et al. buscaba obtener información de acuerdo a si existía diferencias en ambos tipos de carga para la tabletera ya que la carga neumática dado las propiedades de la mezcla podría haber afectado la uniformidad del polvo. con mejor cobertura para disminuir ahí las horas/hombre y horas/maquina de área de recubrimiento. . en donde se trabajó con idénticos números de lote de materias primas. Este resultado es sólo un supuesto. utilizado para la fabricación del lote 5. Se estimó que este parámetro podría verse afectado por el lote de materia prima diferente de Metamizol (358-10). manteniéndose hasta el final del proceso. con tendencia a un menor tamaño de partícula. ya que todos los demás lotes fabricados (3 y 4) se comprimieron a 52 rpm con velocidad del alimentador de 11rpm. ya que las granulometrías de los lotes en estudio no son decisivas para esta afirmación. El cambio de vía húmeda a compresión directa del anti-jaquecoso. a demás de disminuir los costos. el lote 5 debió ajustar desde una velocidad de inicio ideal de 52rpm a una de 39rpm.59 Considerando el parámetro de velocidad de compresión. Un punto adicional en la disminución de costos sería la modificación de la laca de recubrimiento utilizando productos de secado más rápido. aumenta la capacidad de planta del laboratorio por lo que generaría el espacio necesario para poder elaborar más lotes por año de un determinado producto de acuerdo a la demanda así como poder incluir productos nuevos a la línea de fabricación de ésta planta farmacéutica. dentro de los parámetros de test de disolución. Se lograron disminuir los costos de fabricación producto de la disminución de horas hombre y horas máquina. el granulado tiene un comportamiento adecuado para la compresión en tableteras de alta velocidad. .5Kg. Se logró una mezcla directa que cumple con la uniformidad de contenido y parcialmente el flujo. hasta 30. Se obtuvieron núcleos con uniformidad de dosis.0Kg. Se determinó que a pesar de no tener un flujo óptimo. dureza y friabilidad adecuados que resistirán el estrés generado en la etapa de recubrimiento. desde 1.60 CONCLUSIONES Fue posible hacer el escalamiento de la formulación emanada del departamento de investigación y desarrollo. con peso. 2° Edicion. (2004). . Volumen I. (2003) Cambio tecnológico en la calibración de granulado para compresión. Facultad de Farmacia. Facultad de Farmacia. (1980) Pharmaceutical Dosage Forms: Tables. Editorial Dekker. Editorial Elsevier. C. (2006). E. Tesis para optar al Título de Químico Farmacéutico de la Pontificia Universidad Católica. Internado para optar al título de Químico Farmacéutico. mediante el cambio tecnológico desde un Amasador Planetario hacia un Amasador de Última Generación en un Laboratorio Farmacéutico Nacional.61 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Aguilar. (2005) Optimización y mejoramiento de las operaciones de mezclado y granulado. 181. (2009) Cambio del proceso de elaboración de un comprimido de vía húmeda a compresión directa. 173 Moraga. 404. v. Aulton M. Arias. Internado para optar al Título de Químico Farmacéutico. 147-164. 2º Edición.113-115. 431 Levin M. Universidad de Valparaíso. – Lachman L. Pharmaceutical Process Scale-up. CRC press.182 Lieberman A. D. Farmacia: la ciencia del diseño de las formas farmacéuticas. 392. Universidad de Valparaíso. A. . Li N. Semicontinuous granulation— the process of choice for the production of pharmaceutical granules?. II. Ober C... 103-106. Editorial Síntesis. Vol. Muzzio F.. 127. Grünberg M. 87-89.. 117-118. 134. Tiedt L.. (1997) Tecnología Farmacéutica.. (2007) Mixing and Segregation in tumbling Blenders en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology Song M. Convenio Andrés Bello. 125 Shinbrot T. Volumen II: Formas farmacéuticas. . PharmSciTech. 698 – 707. (2000) Excipientes y Auxiliares de Formulación de Origen Natural en Tecnología Farmacéutica en Sharapin. 163-168.. (2010) Preparation and characterization of highly porous direct compression carrier particles with improved drug loading during an interactive mixing process. (2004).62 Lopes J. N. Werani J. Powder Technology. Vila J. Fundamentos de Tecnología de Productos Fitoterapéuticos. N°2. Villiers M. 140. 90-91. Leuenberger H. Degennaro M. 4% #60 17.4% .8% Fondo 7.63 Anexo 1 Certificados de análisis de materia prima (Metamizol Sódico DC 90%) lotes 358-10 y 408-10 408-10 Cantidad retenida (%) #12 0.1% #20 20.0% #100 13.3% #40 35.0% #200 6. 4% #100 18.5% #60 20.6% #200 7.0% #40 34.6% Fondo 3.9% .64 358-10 Cantidad retenida (%) #12 --#20 15.
Report "“Escalamiento Farmacéutico de Una Formulación de Anti-jaquecoso"