Acta Bioquímica Clínica LatinoamericanaISSN: 0325-2957 [email protected] Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Aires Argentina Herlax, Vanesa; Vazquez, Romina; Mate, Sabina; Bakás, Laura Eriptosis, la muerte suicida de eritrocitos: mecanismo y enfermedades asociadas Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana, vol. 45, núm. 2, abril-junio, 2011, pp. 287-296 Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Aires Buenos Aires, Argentina Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=53521168006 Cómo citar el artículo Número completo Sistema de Información Científica Más información del artículo Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal Página de la revista en redalyc.org Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto membrane blebbing and membrane phospholipid scrambling with phosphatidylserine exposure at the cell sur- Código bibliográfico: ABCLDL. la ruta de transducción nal de La Plata. está caracterizada por disminución del volumen celular. UNLP. Universidad Nacio. vesicula- ción de la membrana y traslocación de fosfolípidos de la membrana plasmá- UNLP. de la Facultad de Ciencias Exactas. Argentina. de la Facultad de Ciencias Exactas. similar a la apoptosis de células 2 Bioquímica.Bioquímica Clínica Actualización Eriptosis. entre los a Instituto de Investigaciones Bioquímicas La que se pueden enumerar cationes como Hg+2. estarían también involucrados en la re- tad de Ciencias Exactas. diciones clínicas y enfermedades disparan el proceso de eriptosis. enviromental contaminants. sepsis. entre otras. suicidal erythrocyte death: mechanism and related diseases Eriptose. tosis is characterized by cell shrinkage. Romina Vazquez2a. haemolytic ure- mic syndrome. CCT . endogenous sub- ISSN 0325-2957 stances. suicidal erythrocyte death or eryp- Incorporada al Chemical Abstract Service. con- Clínica).b 1 Dra. Facul. 3 Dra. Los desencadenantes del proceso de eriptosis. cradas en la señalización del mismo. Universidad proceso es estimulado por la activación de canales iónicos y la formación de Nacional de La Plata. desencadenando la activación de una compleja red de señalización. Wilson’s disease and phosphate depletion. la muerte suicida de eritrocitos: mecanismo y enfermedades asociadas Eryptosis. face. nucleadas. Una amplia variedad de drogas. UNLP. ISSN 1851-6114 en línea Examples presented include cations like Hg+2. Es por eso. CONICET. Palabras clave: eriptosis * muerte celular programada * fosfatidilserina * es- fingomielinasa * calcio intracelular Summary Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana Similar to the apoptosis of nucleated cells. This ISSN 1852-396X (CD-ROM) procces is stimulated by the activation of ionic channels and the formation Acta Bioquím Clín Latinoam 2011. enfermedad de Wilson y depleción de fosfato. Este Facultad de Ciencias Médicas. (1900) La Plata. Cd+2. 45 (2): 287-96 . among others. Cd+2. Calles 47 y 115. Calles 60 y 120. sepsis. que los resultados obte- Plata. clinical conditions and diseases trigger the eryptosis process.La Plata. Sabina Mate3a. (1900) La de señales involucradas serían similares. nidos del análisis del proceso de eriptosis podrían ser potencialmente toma- dos como modelo en el estudio de la patogénesis de la muerte suicida de células nucleadas. gulación de la apoptosis. sustancias endógenas. Argentina. La muerte suicida de eritrocitos o eriptosis. hemolítico. A wide variety of drugs. ceramida. contaminantes ambientales. 4 Dra. en Bioquímica (orientación Bioquímica tica con exposición de fosfatidilserina en la superficie celular. Resumen UNLP. por lo que en ambos casos. Laura Bakás4a. a morte suicida de eritrócitos: mecanismo e doenças associadas Vanesa Herlax1a. así como las moléculas involu- b Departamento de Ciencias Biológicas. síndrome urémico Plata (INIBIOLP). so. igual que las células nucleadas. Injuries originating eryptosis and the molecules involved in the signaling of this process may be also involved in the regulation of apopto- sis. Los eritrocitos experimentan senescencia. HO. mero de aproximadamente 200 moléculas de IgG unidas (por sus siglas en inglés Reactive Oxigen Species) tales como al eritrocito para su fagocitosis. al diferenciarse y madurar. favoreciendo sacos de hemoglobina (1). Los eritrocitos humanos tienen una vida media útil de ya que. o caminho de transdução de sinais envolvidas seria similar. el que ingresa a través de canales sensibles a cambios de tente acción antioxidante que consiste de rutas enzimá. como banda 3 (5). principalmente por células de Kupffer Los eritrocitos circulantes están expuestos regular. proteínas de membrana. los eritrocitos poseen una po. vesiculação da membrana e translocação de fosfolipídeos da membrana plasmática com exposição de fosfatidilserina na superfície celular. the signal transduction pathway may be the same. aún no se O2(-). portanto em ambos os casos. síndrome hemolítico-urê- mica. como a estrés oxidativo específicos que se unen a proteínas intracelulares como en el pulmón y a condiciones hiperosmóticas al ingresar actina y espectrina y a dominios intra o extracelulares de varias veces por hora al riñón. Recientemente se ha demostrado que. Existen evidencias que indican que mu. Esto hace que los eritrocitos sean un excelente modelo para estudiar la fisiopatología celular. El plasma contiene anticuerpos eritrocito- mente a condiciones de estrés. los eritrocitos senescentes todo esto que los eritrocitos han sido considerados como tienen IgG autóloga unida a su superficie. tidad reconocida por IgG. Uma ampla variedade de drogas. en el hígado. conoce si es un agregado o la ruptura de la banda 3 la en- chas condiciones fisiológicas y patológicas. Key words: eryptosis * programmed cell death * phosphatidylserine * sphingomyelinase * intracellular calcium Resumo A morte suicida de eritrócitos ou eriptose. La proteólisis de banda 3 cimiento celular e inflamación. del volumen celular total. sepse. É por isso que os resultados obtidos da análise do pro- cesso de eriptose poderão ser potencialmente tomados como modelo no estudo da patogênese da morte suicida de células nucleadas. Os desencadeantes do processo de eriptose bem como as moléculas envolvidas na sinalização do mesmo. los aproximadamente 120 días. perdiendo al mismo neración y destrucción del eritrocito tiene que estar es- tiempo su capacidad de sintetizar proteínas. La agregación de los productos ticas y no enzimáticas que modifican las especies alta. la acción de ROS. y como otras células. debido a la alta tensión de O2 en sangre ar. Producen trictamente regulada. desarrollan un proceso dantes en un organismo adulto. the results from the analysis of eryptosis may be potentially used as a model of the pathogenesis of nucleated cells. Es por En condiciones fisiológicas. triggering the activation of a complex signaling pathway. son células de fácil obtención y sus funciones pueden ser estudiadas ex vivo. H2O2. pierden su núcleo. la ge- ribosomas y las mitocondrias. volumen del eritrocito. po- luentes ambientais. entre os quais podemos enumerar cationes como Hg+2. Cd+2. Palavras chave: eriptose * morte celular programada * fosfatidilserina * esfingomielinasa * cálcio intra- celular Eritrocitos: modelo para el estudio mente reactivas en intermediarios menos reactivos (2). Por esto. dentre outras. continuamente se producen tos en estadios finales de su vida. in both cases. of ceramide. así su fagocitosis.288 Herlax V et al. al Los eritrocitos circulantes son las células más abun. doença de Wilson e depleção de fosfato. estariam também envolvidos na regulação da apoptose. ATP exclusivamente por degradación de glucosa. 45 (2): 287-96 . desencadeando a ativação de uma complexa rede de sinaliza- ção. como enveje. siendo suficiente un nú- dentro del eritrocito especies de oxígeno reactivas ROS. Además. La IgG se une a banda 3. está caracterizada pela diminuição do volume celular. se desarrollan a través de ocurre por proteasas (calpaínas) que se activan por Ca+2. Además. de proteólisis de banda 3 induce un aumento en la cur- Acta Bioquím Clín Latinoam 2011. condições clínicas e doenças desencadeiam o processo de eriptose. constituyendo un 10% de muerte suicida o eriptosis (4). For these reasons. similar à apoptose de células nucleadas. Este processo é estimulado pela ativação de canais iônicos e a formação de ceramida. específicamente a eritroci- terial y al contenido de Fe. resultando de la fisiopatología celular en la eliminación de los eritrocitos envejecidos de cir- culación (3). Eriptosis fisiológica: Senescencia Sin embargo. substâncias endógenas. estas células poseen funciones limitadas. Sin embargo. éste activa fosfolipasa A2. Inductores de la eriptosis cio) fosforilando proteínas de membrana que permiten la entrada de Ca2+ (10). nución en el área de aproximadamente 20% durante el El Ca2+ estimula también a la calpaína. activados por ATP extracelular como P2X7 (22). con daños renales y alteraciones en la coagulación. Acta Bioquím Clín Latinoam 2011. ción de fosfolipasa A2 genera además de ácido araquidó- moglobina en las primeras etapas y una disminución en nico. queleto. alguna o todas estas señales. cuencia disminuye la salida de Ca2+ con el consiguiente incremento de Ca2+ intracelular. Los canales son estimulados por shock hiperosmótico (23). (PS) y contienen productos de ruptura de banda 3. Mecanismos moleculares involucrados Los principales mecanismos moleculares involucrados Impacto de los canales catiónicos en en el inicio de la eriptosis son: la disminución de la el envejecimiento de eritrocitos carga energética. esqueleto y por lo tanto. inicia la vesiculización de la nen IgG unida en su superficie. Este mismo tiempo. el proceso de envejecimiento tiónicos activaría los canales de K+ sensibles a Ca2+ (ca- del eritrocito va acompañado por la generación de vesí. En cuanto al estrés osmótico. con la consecuente pérdida de KCl del eritrocito Cualquiera sea la hipótesis correcta. es- trés oxidativo (24) y pérdida de Cl. del poder reductor y del estrés osmó- tico. aparejado cambios similares a un proceso inflamatorio. taminantes ambientales (28) y sustancias endógenas (27) xigenasa en prostaglandina E2 (PGE2). los que son transformados en el factor el contenido de hemoglobina en las últimas. una endo- envejecimiento (8) . Esto produce la activa- ción de PKC (proteína quinasa C. puntos de con. canales catiónicos provocando un ingreso de Ca2+. una proteína de membrana asociada a in. una amplia variedad de drogas (27). la disminución del volumen celular o cell shrinkage (13). en los eritrocitos envejecidos. tribuye a la eliminación de estas células senescentes (25). Estos cam. edad celular. (11). mente por el organismo para destruir eritrocitos enveje- ducido incrementa la permeabilidad a Ca2+ a través del cidos sin daño necrótico. produ- La CD47. la reducción de ATP Todos estos hechos son también eventos típicos de la disminuye la actividad de la Ca2+. La eriptosis es un mecanismo empleado fisiológica- En el estrés oxidativo. en circulación. Al que libera ácido araquidónico de fosfatidilcolina. la disminución de glutatión re. ciendo la exposición de PS por medio de una escramblasa tegrina cuya función es mediar procesos de adhesión. permitiendo una mayor entrada de mólisis dentro del sistema circulatorio. capaz de estimular a la escramblasa. con- ácido araquidónico se convierte por acción de la cicloo. citos envejecidos exponen PS en su superficie.(23). Un segundo estimulador de la traslocación de fosfolí- durante el envejecimiento existe una disminución del vo. Eriptosis. casa sensible a Ca+2 y dependiente de ATP (16)(17). nales Gardos) presentes en la membrana del eritrocito culas que se desprenden de los mismos. Por otro lado. activador plaquetario (PAF). evitando de esta manera la he- canal de cationes. Por lo tanto. la pérdida El evento clave en los tres casos anteriormente citados de las defensas oxidativas incrementan la actividad de los es el incremento en la concentración de Ca2+ citosólico. pidos de la membrana celular es la ceramida (18). apoptosis de células nucleadas (26). con un incremento en la movilidad de banda 3 Estos procesos disparan la vesiculización de la mem- y una disminución en el número de sitios de alta afinidad brana celular (14) y estimulan la traslocación (en inglés. lo que con- plican a continuación. los eritro- En la Figura 1 se esquematizan todas las vías que se ex. con la formación de neoantígenos (6). 45 (2): 287-96 . dependiente de cal. mecanismo y enfermedades asociadas 289 vatura de la membrana que desencadena el proceso de nales de Ca2+. Por este motivo. las El Ca2+ puede ingresar también vía canales catiónicos que desaparecen rápidamente de circulación al ser re. Es posible especular que los canales catiónicos sensan la vergencia de factores que pueden provocar eriptosis. scrambling) de fosfolípidos de la membrana (15). pueden estimular la muerte prematura de los eritrocitos. lo que traería Ca2+ al interior del eritrocito. que activa los ca. Esta pérdida se correlaciona con el peptidasa cisteínica que degrada las proteínas del cito- proceso de formación de microvesículas. con un incremento en la densidad de he. siendo. PAF estimula a la esfingo- bios se encuentran asociados a una disminución en el mielinasa que genera ceramida por hidrólisis de la es- contenido de colesterol y fosfolípidos. con una dismi. fingomielina (SM). trocitos envejecidos por macrófagos (7). La ac- lumen celular. au- aunque las vías por las cuales esto ocurre en cada caso mentando la actividad de la bomba de Ca2+ y produciendo sean diferentes. En el caso de estrés energético. favoreciendo de esta manera la hiperpolarización y pérdida de la interacción entre la membrana y el citoes. las que contie.ATPasa y en conse. sensible a Ca+2 y/o por inhibición de una aminotraslo- también está involucrada en el reconocimiento de eri. La entrada de Ca2+ a través de canales ca- vesiculización. lisoderivados. no selectivos (20) como TRPC6 (21) y canales catiónicos movidas por células de Kupffer (9). ambas explican la (12). Así. por la anquirina. la activación de la escramblasa. exponen fosfatidilserina membrana celular (19). Al3+ causa una disminución de ATP llevando a la activa- Acta Bioquím Clín Latinoam 2011. trocitos a AuCl (35). + :activación. éstas causan como efecto colateral anemia como re- dos. El plasma humano (32). anemia y falla renal (29). La eriptosis produ- fingomielinasa y exposición de PS en la superficie del cida por Al+3 se produce en paralelo con la liberación de eritrocito. no es debida a un incre. En el caso de las sales de aluminio utilizadas para im- recta con estos canales (31). GSH: glutatión reducido. Rc: receptor. activación de la es. La exposición de eritrocitos a Bi+3 (≥500 mM) em- tes ambientales más tóxicos. ≠: aumento. PKC: protein quinasa dependiente de calcio. mores (34). dismi. La activación de los se registró formación de ceramida por exposición de eri- canales Gardos en este caso. comúnmente usado órdenes neuronales. SM: esfingomielina. : Canales de K+ dependientes de Ca+2.290 Herlax V et al. Esquema de las distintas vías que llevan al aumento de calcio intra eritrocitario que descencadena el proceso eriptótico. circulación vía un proceso eriptótico. : Canales de Ca+2 dependientes de ATP. Mv: microvesículas. pérdida de K+ del eritrocito. Araquidónico Figura 1. PGE: prostaglandina E. En cuanto en el tratamiento de la artritis reumatoidea y contra tu- al efecto sobre los eritrocitos. nica. a di- nes micromolares. 45 (2): 287-96 . Los iones Hg+2 se encuentran entre los contaminan. induce alteraciones en la membrana ferencia de lo encontrado por efecto de Hg+2 y Bi+3. Efectos similares han sido encontrados para el hemoglobina. la exposición pedir la absorción de fosfato intestinal en la falla renal cró- a Hg+2 lleva a una activación transiente de los canales Gar. canales Gardos. ↓:disminución. no plasmática típicas de la eriptosis (30). Sin embargo. PAF: factor de agregación plaquetario. – :inhibición. pleado en el tratamiento de enfermedades gastrointes- toxicación crónica con Hg+2 se pueden mencionar des. eflujo de agua. COx: ciclooxigenasa. sultado de una eliminación acelerada de eritrocitos de nución del volumen del eritrocito. En resumen.75 μg/mL). PLA2: fosfolipasa A2. : Canales catiónicos. demostrando que existe en este caso una Zn+2 en un rango de concentraciones detectadas en pérdida de integridad de la membrana plasmática. el Hg+2 en concentracio. produce efectos similares. mento en la actividad de Ca+2 sino a una interacción di. Estrés energético Estrés oxidativo Estrés osmótico ºAc. tinales (33) o AuCl (≥0. Entre las secuelas de la in. tes. buyendo al efecto pleiotrópico de la sepsis. drome urémico hemolítico (39). la beta hemolisina de Staphylococcus aureus mina. también limitan la vida del eritrocito in- ramida estimulando la exposición de PS. quinina y cocaína en. dopa. existe la posibilidad que esfingo- mielinasa de otro origen. contri- hemolítica con presencia de eritrocitos fragmentados. Es una condición comúnmente asociada a la infección serva pérdida de hemoglobina. sepsis (40). mi. Na+ y Ca+2. ción en la formación de eritrocitos sino por una elimi- servar una resistencia a la hemólisis hipotónica en eritro. contribuyendo a la anemia ob. nicos en el eritrocito que le permiten incorporar nutrien- tre otras (50). rum. El SUH puede también ser por el sistema inmune del huésped. El aumento de volumen (swelling) asociado cuelas características de la sepsis se puede nombrar el con la hemólisis contrarresta la disminución de volumen desarrollo de una rápida anemia. sea liberada al plasma de pacientes sép- ticos. que estimulan la formación de ceramida (18). En conclusión. miloride (EIPA) (37) así como por catecolamina. pague la infección. citos tratados con Al+3. incluyendo sín. De hecho. El efecto del servada durante la intoxicación con dicho catión (36). Plasmodium falcipa- brand (47). plasma de pacientes sépticos sobre la concentración de Ca2+ es modesto como para ser responsable de la fuerte estimulación de la exposición de PS. y es una toxina que tiene actividad esfingomielinasa (54). defi. y raramente Malaria por un defecto genético de las proteínas del comple- mento o proteasas que clivan el factor de von Wille. como se ha demostrado luego de la infección por Clostridium perfringens (52). Independientemente del origen de la esfingomie- La eriptosis ha sido observada en una amplia variedad linasa estas enzimas están críticamente involucradas en de condiciones clínicas o enfermedades. puede de manera similar contribuir a la eliminación ciencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) (43) acelerada de eritrocitos y producir anemia en pacientes y depleción de fosfato (44). así Síndrome urémico hemolítico (SUH) como los componentes del plasma que disparan la apop- Es una enfermedad variable caracterizada por anemia tosis de células hepáticas. El patógeno causante de la malaria. renales y endoteliales. Es por eso que Plas- causado por ciertas drogas incluyendo ciclosporina. es posible ob. 45 (2): 287-96 . la unión a receptores de PS expresados por macró. anticonceptivos orales. Ellos demostraron (58). producida por Escherichia coli O157:H7 (46). La ceramida (56) y el Ca2+ (57) también han sido im- plicados en disparar la apoptosis de células nucleadas. A su vez. Sepsis greso de Ca2+ a la célula. como por ejemplo producida Enfermedades asociadas a eriptosis por leucocitos. Además. estimulación de la traslocación de PS y disminución del volumen celular. ambos efectos. De todos modos. modium falciparum depende de la activación de canales ió- tomicina C. eliminando de esta manera a los fectados antes que Plasmodium falciparum escape y pro- eritrocitos afectados (51). entra en el eritrocito escapando del reconocimiento ticuerpos anti-factor H (49). en el eritrocito. trombocitopenia y falla renal aguda (45). la fisiopatología de la sepsis (55). no por una disminu- (shrinkage) asociada a la eriptosis. es pro- bable que la formación de ceramida por ruptura de SM Inhibidores de la eriptosis mediada por esfingomielinasa sea el factor más impor- tante. Por ejemplo. se ob. genos. En este caso. favoreciendo fectado y en consecuencia del patógeno intracelular. es uno de los agentes más frecuentes causantes de sep- hibidores de los canales catiónicos permeables a Ca2+. Entre las se- la hemólisis. Por otro lado. Mientras que los canales se requieren para la sobre- que la exposición de eritrocitos a plasma de pacientes vida. activa canales en el eritrocito por Los experimentos presentados por Lang et al (39) estrés oxidativo. al ser todos estos in. podría ser un mecanismo protector Acta Bioquím Clín Latinoam 2011. beta talasemia (43). Frecuente- mente el SUH es causado por la toxina del tipo Shiga. anemia falciforme (42). Eriptosis. malaria La hemólisis inducida por determinados patógenos (41). disminuyen el tiempo de vida de los plasma de pacientes sépticos o sobrenadantes de pató- eritrocitos en circulación. Varias bacterias patógenas producen esfingomie- La eriptosis es inhibida por amiloride y etilisopropila. un evento característico de con una amplia variedad de patógenos (52). linasas. mecanismo y enfermedades asociadas 291 ción de canales catiónicos permeables a Ca2+ con el in. asi. Cuando eritrocitos de voluntarios sanos se exponen a hemólisis y eriptosis. replicación y maduración del Plasmodium falciparum con SUH dispara el ingreso de Ca2+ y la formación de ce. sis. isoproterenol y epinefrina (38). nación acelerada de los mismos de circulación (53). deficiencia del factor H (48) o por autoan. la eriptosis prematura de eritrocitos in- fagos y su fagocitosis. se incrementa la exposición de PS. sépticos. produciendo la apertura de los canales ca- muestran que el plasma de pacientes con SUH dispara tiónicos permeables al Ca+2 que estimulan la eriptosis la muerte suicida de los eritrocitos. Esta disminución de volumen es res. tas de señalización.292 Herlax V et al. es un me. La otra ruta es disparada por una serie de estímulos apoptóticos. Es interesante que varios sustratos de las cas- la entrada de Ca+2 ejerce un efecto opuesto. Eventos típicos de la apopto. incluyendo proteínas Ca+2 y la activación del canal Gardos contribuyen a la ac. tando en una mutua activación. y se inicia parte es debida a una disminución de la vida media del eri. El ingreso de pasas sean clivados por la calpaína. La maduración de los eri- asa. TNFα La apoptosis. así respuesta a señales proapoptóticas o como efectores (cas. incluyendo óxido nítrico (63). proteínas quinasas. disminución de volumen celular o La maduración de los eritroblastos podría ser conside- shrinkage. La activación de las caspasas es disparada por dos ru- ción terapéutica que acelere la muerte suicida de los eri. Sin embargo. etc. Además. cualquier interven. al igual que los eritroblastos. contra la malaria. existen eviden- osmótica coloidal. y la Apoptosis vs. cuya acti- tiónicos no selectivos (23). cias que otras proteasas denominadas calpaínas pue- lumen celular (60). Los cambios bioquímicos zado su maduración. (70) y somatostatina (71). estructurales o proteínas involucradas en la transduc- tivación de la eriptosis. Se ha informado que estas ADNasas II del eritro- les induce el fenotipo apoptótico descripto arriba. ción. eritrocitos expuestos al iónoforo de Ca2+ ionomicina rren en las células de un organismo pluricelular. genéticamente reguladas. colapso del citoesqueleto y pérdida de la asi. las apoptosis de los eritroblastos una vez que han comen- cuales causan inflamación (62). entonces. Ambas rutas convergen en la ac- El contenido reducido de hemoglobina en eritrocitos tivación secuencial del efector de caspasas. La trocito. la cual en como drogas anticancerígenas o irradiación. o muerte celular programada. encami. La inducción via receptores de trocitos infectados podría influir favorablemente en la muerte como CD95 se inicia por oligomerización del re- cura de la enfermedad. La eritropoyetina. Está desencadenada por un conjunto de re. que como Deficiencia de hierro consecuencia se activa por autoproteólisis. Una amplia variedad de estímulos inducen apoptosis. shock ósmotico (67)(68). experimentan disminución de volumen. reclutando la proteína FADD (Fas-associated death domain) al complejo. ceptor por su ligando. hormona lita la fagocitosis de las células muertas (61). blasto provienen de macrófagos por un proceso llamado Acta Bioquím Clín Latinoam 2011. Las proteínas de la familia de las caspasas necesitan ser trocitos requiere de la activación de caspasas 3. den estar involucradas. los acciones bioquímicas. Durante la apoptosis. en presencia de dATP. 45 (2): 287-96 . por la liberación de citocromo c de la mitocondria. todos eventos típicos de la apoptosis de células sis incluyen condensación nuclear. que de esta ma- nera se activa y se asocia con la procaspasa 8. de la actividad de caspasas. que ocu. calpastaína. ción mitocondrial. se asocia con Apaf1. rada. liberación de citocromo c está bajo control de las pro- rro es el resultado de una eritropoyesis disminuida (59). otra mo- la anemia en este caso también es ocasionada por una vida lécula adaptadora que se une y activa a la procaspasa 9 media disminuida de los eritrocitos deficientes en hierro. Aunque el ingreso de Na+ a vidad puede ser controlada por un inhibidor endógeno. a una reducción del vo. por lo tanto. y. dado que los eritrocitos ción de señales como Bax. esquematiza en la Figura 2. los eritrocitos de mamíferos en ADN. existen también como proenzimas inactivas. La deficiencia de hierro ocasiona anemia. radiación UV (64)(65) ex- posición a patógenos (66). Estas proteínas heterodiméricas ponsable de un aumento en la actividad de los canales ca. produciendo que como se sabe induce la eritropoyesis. Está aceptado que la anemia por deficiencia de hie. caspasas y la calpaína interactúan una con otra resul- esto induce la activación de canales catiónicos. ruptura de las membranas nucleares. Aunque las deficientes en hierro lleva a una disminución de la presión caspasas son los principales ejecutores. existen algunas evidencias que indican que liberado el citocromo c. teínas pro y antiapoptóticas de la familia Bcl2. Una vez Sin embargo. in- activadas por clivaje proteolítico. y por lo tanto. etapa fetal son nucleados. a través de una modulación positiva asociados a estos cambios morfológicos están relacionados de la proteína antiapoptótica Bcl-XL y una disminución con un incremento en la actividad endonucleasa y prote. como también de ADNasas para el proceso de enuclea- pasa 3) la que a través del clivaje de varias proteínas vita. vesiculización o nadas a producir la muerte de la célula de manera blebbing de membrana y pérdida de la asimetría de la controlada. canismo fisiológico que elimina las células potencialmente A pesar de la falta de núcleo y mitocondrias. 6 y 7. organe- perjudiciales. perficie. La exposición de PS en la superficie celular faci. detiene la la eliminación de células sin la liberación de proteínas. Las deficientes en hierro son más sensibles al estrés oxidativo. las volucradas en la desaparición de determinados orga- caspasas funcionan como iniciadores (caspasa 8 y 9) en noides durante la maduración de los eritrocitos. través de este canal produce un incremento de volumen. sin dar lugar a una reacción inflamatoria que membrana plasmática con exposición de PS en la su- afecte a las células vecinas. como un mecanismo de apoptosis parcial metría de la membrana plasmática con externalización de que termina con la diferenciación en eritrocitos como se PS (26). Eriptosis activación de receptores tales como CD95 (69). depolariza. las involucradas en la apoptosis de células nucleadas. fragmentación de nucleadas. las calpaínas partici- de esfingomielinasa y la externalización de PS. son in. troblasto. la activa. Eriptosis. mientras que componentes esenciales de la sis que se quiera estudiar. mecanismo y enfermedades asociadas 293 Rc CD95 Eritroblasto Caspasas inmaduro 3. Apaf-1 como la subsequente activación de la escramblasa. De esta tienen lugar en el eritroblasto durante el proceso que manera los eritrocitos o eritroblastos pueden servir como lleva a la producción de eritrocitos. tal como se describió en la Figura 1. dependiendo del estadío de apopto- caspasa-8. 45 (2): 287-96 . Los eritrocitos ma. la contracción celular. luego ción de escramblasas. apoptosis que es detenida por eritropoyetina. aunque estos fenómenos pas finales de la apoptosis de células nucleadas. Sin embargo. la maduración del eritroblasto a eritrocito se produce mediante un proceso apoptótico. por envejecimiento ni por acción de estímulos apoptóti- Las etapas más avanzadas de la eriptosis se identifican cos. interrumpiendo así el proceso apoptótico y alcanzando la célula el estadío de eritrocito maduro. intracelular. Acta Bioquím Clín Latinoam 2011. remoción heterofágica (1). Tanto el ingreso de Ca2+ cascada apoptótica mitocondrial como caspasa-9. células modelo de la patogénesis de la muerte suicida de duros contienen cantidades considerables de caspasa-3 y células nucleadas. la Una vez que ha finalizado su vida útil tiene lugar la erip- eriptosis ocurre en ausencia de fragmentación de ADN y tosis con eventos similares a los que ocurren en las eta- despolarización mitocondrial. anemias o infecciones como malaria. se puede decir que el eritrocito su- nismos necesarios para la destrucción no inflamatoria con fre una apoptosis parcial para diferenciarse desde eri- participación de células del sistema retículo endotelial. aunque es posible que la caspasa 3 y 8 participen en claramente con la apoptosis. y citocromo c están ausentes. Por lo expuesto. las caspasas hibidos por eritropoyetina (72) incrementando así la del eritrocito no se transforman en sus formas activas ni vida de los eritrocitos en circulación. La eritro- poyetina inactiva a Bcl-XL. en contraste con las células nucleadas. que no se presentan en el eritroblasto pero sí son meca. Sin embargo. Una vez finalizado su ciclo celular se descencadena el proceso de eriptosis. como la pérdida de potasio disfunciones del eritrocito incluyendo envejecimiento. Por tratarse de una célula nucleada. la activación de canales de calcio. la activación del incremento de Ca+2 citosólico. eventos pan en las alteraciones morfológicas observadas. 6 y 7 Feedback negativo ERITROPOYETINA LCD95 Eritroblasto ADNasa II maduro Bcl-XL ADNasa II Proceso de enucleación ADNasa II Macrófago Eritrocito maduro Eriptosis Ca++ Figura 2. En su lugar. proteína antiapoptótica e inhibe a las caspasas. Shemon AN. 99: 4030-8. Lang PA. Vegt SG. K+ conductance of human red cells as revealed by the 29. Boas F. Huber blood cell membrane: their further investigation and phys- S. 3: 30-4. biesiak M. Kuchel P. 35: 1182-97. 21: 183-92. Biochem Cell Biol 2003. Kable E. 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