EPILEPSIA: ABORDAJE DEL PACIENTE ANTE LA PRIMERA CONSULTA INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS NEUROLÓGICAS EPILEPSIA ILAE 2005 Desorden cerebral caracterizado por una predisposición permanente para generar crisis epilépticas y sus consecuencias neurobiológicas, cognitivas, psicológicas y sociales de esta condición. Crisis Epiléptica Alteración: Social Cognitiva Psicológica Neurobiológica EPILEPSIAS… El Accidente de Phineas Gage: Su Legado a la Neurobiología. 2007 EPIDEMIOLOGÍA DE LA EPILEPSIA EN EL MUNDO Poster ILAE / IBE / WHO Campaña Global Contra la Epilepsia: “Fuera de las Sombras” 4 EPIDEMIOLOGÍA DE LA EPILEPSIA EN EL MUNDO INCIDENCIA ESPECÍFICA POR EDAD DE EPILEPSIA POR GÉNERO EN ROCHESTER – MINESSOTA 1935 - 1984 5 ETIOLOGÍA Según su etiología las epilepsias se clasifican en: – Epilepsias idiopáticas o primarias (genéticas). – Epilepsias sintomáticas o – secundarias (patología adquirida). CLASIFICACIÓN DE LAS CRISIS EPILÉPTICAS NEUROIMÁGENES EN EPILEPSIA Modalidades de neuroimagen: RMN De elección en la investigación de pacientes con epilepsia. Ventajas de la RMN: – Uso de radiación no ionizante – Excelente contraste de tejidos blandos – Mayor capacidad multiplanar – Superior visualización de la vasculatura – Mayor especificidad – Alta sensibilidad: – Teslaje: RMN 3 T vs 1.5 T [48% información adicional (40) – 65% lesión evidente (23)] – Experiencia del médico: 39% vs 91% (Von Oertzen et al) 10 Nature. Imaging in The Surgical Treatment of Epilepsy. 2010 PRINCIPALES MECANISMOS DE ACCIÓN DE LAS DAEs: POLITERAPIA RACIONAL Mecanismo molecular de acción Fármacos Consecuencias de la acción Bloqueadores de canales de Na+ CBZ, PHT, VPA, FBM, LTG, Bloquean la propagación del potencial de V-D OXC, TPM, ZNS, acción Lacosamida, Rufinamida, Estabilizan las membranas neuronales Eslicarbacepina, ↓ liberación de neurotransmisores Licarbacepina, ↓ descarga focal Carisbamato ↓ propagación de la crisis Bloqueadores de canales de ESM, VPA, LTG, ZNS ↓ despolarización lenta Ca++ V-D ↓ descargas punta-onda (tipo T) Bloqueadores de canales de CBZ, FBM, TPM, GBP, ↓ liberación de neurotransmisores Ca++ V-D PGB, LTG, OXC, ZNS, LEV, (Tipo L, N, P/Q y R) Carisbamato Moduladores alostéricos del BZD, PB, FBM, TPM, LEV, ↑ hiperpolarización de la membrana receptor GABAA Ganaxolona, Retigabina ↑ umbral convulsivo Atenúa las descargas punta-onda (BZD) Agrava las descargas punta-onda (PB) ↓ descarga focal Inhibidores del catabolismo y VPA, VGB, GBP, TGB, ↑ niveles de GABA en la sinapsis recaptación del GABA Retigabina, Estiripentol ↑ hiperpolarización de la membrana ↓ descarga focal Agrava las descargas punta-onda Antagonistas del receptor NMDA FBM ↓ la neurotransmisión excitatoria lenta ↓ la neurotoxicidad de aminoácidos excitatorios Retarda la epileptogénesis Antagonistas del receptor PB, TPM, Talampanel, ↓ la neurotransmisión excitatoria rápida AMPA/KA Parampanel Atenúa la descarga focal Fijación a la proteína SV2A LEV, Brivaracetan, ↓ liberación de neurotransmisores Seletracetan Epilepsia 2005; 46(4S):31-7 / Epilepsy Research 2006; 68S:S21-S37 / Nat Rev Drug Discov 2010; 9(1):68-82 ESPECTRO DE EFICACIA DE LAS DAEs Crisis generalizadas Crisis parciales (incluye Ausencia Mioclónica Tónica Atónica Tónico-clónicas secundariamente generalizadas) Fármacos de espectro restringido Etosuximida Carbamacepina (CBZ), Fenitoina (PHT) (ESM) Gabapentina (GBP), Oxcarbacepina (OXC), Pregabalina (PGB), Tiagabina (TGB), Vigabatrina (VGB) Lacosamida (LCM), Eslicarbacepina (ESL) Fármacos de amplio espectro Acido valproico (VPA), Benzodiacepinas (BZD), Fenobarbital (PB) Lamotrigina (LTG), Levetiracetam (LEV), Topiramato (TPM), Zonisamida (ZNS), Felbamato (FBM) Rufinamida (RFM) Lancet Neurol 2011; 10: 446-56 CARACTERÍSTICAS FÁRMACO – CINÉTICAS (FC) DE LOS FAEs DE 1° GENERACIÓN Fármacos Biodisponibilidad Unión a Eliminación Vida Tiempo en por vía oral proteínas (% Hepático / Media alcanzar estado (%) plasmáticas Renal) (h) de equilibrio (%) (días) AVP ≥90 90 >95 H 11 - 20 2-4 CBZ† ≤85 75 >95 H 8 – 20 * 2–4* CLB† ≥95 85 >95 H 10 - 30 7 - 10 PHT ≥80 90 >90 H 30 - 100 5 - 17 PB ≥95 55 75 H/25 R 70 - 140 12 - 24 ETX ≥90 0 65 H 40 - 60 7 - 10 Problemas con fármacos de 1ra generación: Pobre solubilidad en agua Extensa unión a proteínas Extenso metabolismo oxidativo Múltiples interacciones farmacológicas The Neurologist 2008;14: S55-S65 / Epilepsia 2008; 49(7):1239-76 Diagrama de DAEs que provocan rash dérmico Patrones de reactividad cruzada para CBZ / PHT / OXC / LTG CARACTERÍSTICAS FC DE LOS FAEs DE 2° GENERACIÓN DAE Biodisponibilidad Unión a Eliminación Vida Tiempo en por vía oral proteínas (% Hepático / Media alcanzar estado (%) plasmáticas (%) Renal) (h) estacionario (días) GBP <60 0 100 R 5-9 1-2 LTG ≥95 55 90 H 15 – 35 3 – 6 ** ** LEV ≥95 0 66 R 6-8 1-2 OXC 90 40 45 H/45 R 5 - 15 2–3 PGB ≥90 0 100 R 5-7 1-2 TPM ≥80 15 30 - 50 H/50 – 70 R 20 - 30 4-5 PBM >90 25 50 H/50 R 16 - 22 3-4 TGB ≥90 96 >90 H 5-9 1-2 VGB ≥60 0 100 R 5-8 1-2 ZNS ≥65 50 >90 H 50 - 70 9 - 12 Ventajas potenciales de los fármacos de 2da generación: Mejor solubilidad en agua .... biodisponibilidad predecible Despreciable fijación a proteína .... no hay necesidad de preocuparse por hipoalbuminemia Menos dependencia del metabolismo hepático (CYP) ... tal vez una menor variabilidad en el tiempo The Neurologist 2008;14: S55-S65 / Epilepsia 2008; 49(7):1239-76 USO Y PRESENTACIÓN DE LAS DAEs (ADULTOS) Inicio Intervalo Dosis de Titulación DAE Presentación (mg / de dosis mantenimiento * día) diaria (mg/día) Primera generación ** AVP Depakene® 500mg 500 3 veces 1000 – 3000 Rápida CLB Urbadan® 10mg 10 - 15 3 veces 30 – 60 Lenta CBZ Tegretol® 200 y 400mg 200 3 veces 800 – 1800 Lenta PHT Epamin® 100mg 300 3 veces 300 – 600 Rápida PB Luminal® 100mg 100 1 vez 150 – 300 Lenta Segunda generación GBP Neurontin® 300, 400 y 600mg 900 3 veces 2400 Rápida LTG Lamictal® 5, 25, 50,100mg 50 2 veces 200 – 500 Lenta LEV Keppra® 500 y 1000mg 1000 2 veces 1000 – 3000 Rápida OXC Trileptal® 150, 300 y600mg 150 - 300 2 veces 600 – 2400 Lenta PGB Lyrica® 75,150 y 300 mg 150 3 veces 150 – 600 Rápida TPM Topamac® 25, 50, 100mg 25 2 veces 200 - 1000 Lenta * Titulación (velocidad para llegar a dosis terapéutica): Rápida: <2 semanas, Lenta: 2-12 semanas / ** Adherencia RAZONES DE FALTA DE RESPUESTA A TRATAMIENTO EN EPILEPSIA Diagnóstico equivocado: – TPNE: psicógeno / orgánico. – Simulación. Dosis inadecuada: – Baja (ignorar el rango terapéutico). – EA que previenen un ↑ de dosis. Estilo de vida inadecuado: – Pobre disciplina con uso de DAEs: 70%. – Hábitos nocivos. Comorbilidad psiquiátrica: – Trastorno de ansiedad: 19 – 66% – Depresión mayor: 20 – 57% – Síntomas bipolares: 12% – Psicosis: 9% Treatment of Adults with Treatment – Resistant Epilepsy. Therapeutic Strategies of Epilepsy. 2009. EPILEPSIA FUERA DE LAS SOMBRAS