CARBANIONES EN QUÍMICA- Intermedios de reacción con una carga negativa localizada sobre un átomo de carbono. - Especies con carbonos nucleofílicos - De gran importancia en la formación de enlaces C-C - Dos tipos: Carbaniones estabilizados por grupos funcionales (TEMA 3) Reactivos organometálicos (TEMA 4) CARBANIONES ESTABILIZADOS POR GRUPOS FUNCIONALES La desprotonación de un carbono con una base de Brönsted es el procedimiento más directo para generar un carbanión. Se trata de un equilibrio ácido-base que depende tanto de la estabilidad del carbanión formado como de la fuerza de la base. La formación del carbanión se ve favorecida por la presencia de grupos atractores de electrones capaces de estabilizar la carga negativa por resonancia. O C R' RCH2 + NH2 NH3 + O RCH C R' O RCH C R' ENOLATO CH3 O O C CH2 C OR + R'O R'OH + CH 3 O C O CH C OR CH3 O C O CH C OR CH3 O O C CH C OR RCH2 O N O + HO H2O + O RCH N O O RCH N O La estabilidad del carbanión resultante depende de las características y número de grupos funcionales capaces de deslocalizar la carga. NO2> COR > CN ≈ COOR > SO2R (sulfona)> SOR (sulfóxido) > Ph > ≈ SR > H > R ENOLATOS: Formación A mayor fuerza de la base más desplazado se encuentra el equilibrio y mayor es la concentración del carbanión. (1) (2) (3) = (1)-(2) CH BH CH + B C + B + C H H + BH ∆G1 = -RT ln KAH ∆G2 = -RT ln KBH ∆G3 = ∆G1-∆G2 ∆G3 = -RT( ln KCH -ln KBH)= -RT ln (KCH/KBH); Keq = KCH/KBH= 10-pKCH/10-pKBH = 10 (pKBH-pKCH) O RCCH3 pKa~20 + R'CH2O O RC CH2 + R'CH2OH pKa~15.9 K = 10-4 < 1 O RCCH3 O RCCH3 + R'3CO O RC CH2 + R'3COH pKa~19 K = 10-1 + Pri2NLi OLi RC CH2 + Pri2NH pKa~36 K = 1016 > 1 pKa de algunos protones ácidos y bases comunes + àcido - bàsic A mayor pKa menos ácido es el proton y más fuerte és la base conjugada - ácido + básico ENOLATOS: Regioselectividad Cetonas no simétricas con dos carbonos no enolizables pueden formar dos enolatos regioisómeros. Este tipo de control termodinámico suele favorecer el enolato más sustituido A. La regioselectividad puede controlarse en algunos casos controlando las condiciones de reacción Control termodinámico: Si la formación se hace en condiciones que permetan establecer un equilibrio entre los dos enolatos. . la proporcion entre los mismos dependera de su estabilidad termodinámica y estará determinada por una constante de equilibrio. La regioselectividad puede controlarse en algunos casos controlando las condiciones de reacción Control cinético: Si la formación del enolato se lleva a cabo de manera irreversible. Este control cinético suele favorecer la formación del enolato menos sustituido B ya que la aproximación de la base al protón esta menos impedida por razones estéricas . evitando que se establezca un equilibrio entre los dos enolatos.ENOLATOS: Regioselectividad Cetonas no simétricas con dos carbonos no enolizables pueden formar dos enolatos regioisómeros. la relación entre los mismos dependerá de la velocidad a la que se forma cada uno. ENOLATOS: Regioselectividad Condiciones experimentales Enolato más sustituido (termodinámico). se tiene que evitar la reprotonación del enolato (desprotonación irreversible) Base voluminosa Base fuerte pKa ~ 30 Disolvente aprótico Adición lenta de la cetona a la base (la cetona protonada puede actuar como fuente de protones) Temperatura baja . tiene que haber una fuente de protones en el medio que permita reprotonar los enolatos y recuperar la cetona Base de fuerza media pKa~ 10 Disolventes próticos Temperatura elevada Enolato menos sustituido (cinético). DMF. ta 78% O 1. LDA.ENOLATOS: Regioselectividad O Me3SiCl Et3N. DME. Me3SiCl 1% o OSiMe3 + OSiMe3 22% OSiMe3 + 99% OSiMe3 OSiMe3 Me3SiCl O Et3N Et3NH O Et3N Et3NH O Pr2NLi Pr2NLi O Me3SiCl OSiMe3 Desprotonación reversible OSiMe3 Me3SiCl O O Me3SiCl + Pr2NH OSiMe3 Desprotonación irreversible + Pr2NH . -80 C 2. β-insaturadas Se arranca más fácilmente por la proximidad al grupo carbonilo O H O H LICA THF.ENOLATOS: Regioselectividad Cetonas α. -80 oC H H NaNH2 NH3 (l) O Control termodinámico Deslocalización lineal mas extendidas da mayor estabilidad (enolato lineal) control cinético (enolato cruzado) LICA Li N O NaNH2 NH3 (l) O . Para la formación de enolatos de Li: O R LiNL2 THF. La proporción entre los dos depende de la estructura del compuesto carbonílico de partida y de las condiciones de formación del enolato: En condiciones de control TD predomina el estereoisómero Z que es mas estable.ENOLATOS: Estereoselectividad Los enolatos pueden existir como dos isómeros geométricos (Z y E). -80 C o O R E Li + R O Li Z 5% 5% 50% 60% 100% 100% 100% R MeO t-BuO Et i-Pr t-Bu Ph NEt2 95% 95% 50% 40% 0% 0% 0% LDA utilizado como base . En condiciones de control cinético (desprotonación irreversible) la estereoquímica del enolato depende de la v de formación. se desestabiliza el ET (E) y predomina el enolato Z.ENOLATOS: Estereoselectividad Modelo de Ireland: control cinético.2-diequatorial OLi R E H Me R Z H OLi Me En el caso de cetonas al aumentar el volumen del grupo R.3-diaxial L Me L R H O Li H N L L H O Li H R Me N E Z Eclipsamiento 1. La desprotonación tiene lugar a través de un estado de transición en forma de silla de ciclohexano Interacción 1. . Por eso con esteres predomina el enolato E. -80oC BASE LDA LTMP 50% 87% 50% 13% LTMP N Li O Li + E Z O Li N Li LDA . la interacción 1. mientras que la 1.2-diecuatorial se puede minimizar con un giro del enlace C-O. En el caso de los ésteres.3-diaxial y se desestabiliza el ET (Z) aumentando la proporción del enolato E O LiNL2 THF.3diaxial no.ENOLATOS: Estereoselectividad Modelo de Ireland: control cinético. Alejado de Me H O R O Me Li H N L E L Interacción débil Efecto de la base. El volumen del ligando de la base (L) también influye: A mayor volumen de L aumenta la interacción 1. Reducción de enonas con metales reductores en amoníaco Li O NH3 (l) O NH3 (l) O .ENOLATOS: Otros metodos de formación A. Ruptura de trimetilsilienol éteres con metil litio o fluoruros OSiMe3 Me Li DME OSiMe3 TBAF THF B. Ruptura de acetatos de enol con metil litio o fluoruros O O Ph MeLi (2 eq) THF Ph O Li + O Li O TBA + Me3SiF O Li + Me4Si C. Las condiciones son termodinámicas por lo que se favorece el enol más sustituido.ENOLIZACIÓN EN MEDIO ÁCIDO: Equilibrio ceto-enólico O BH O H O H + B . La existencia de este equilibrio confiere carácter nucleofílico al carbono α sin necesidad de desprotonarlo con una base. Algunas reacciones en el carbono α al carbonilo con electrófilos transcurren via enol. .BH H O H cetona enol En presencia de una cantidad catalítica de ácido se establece un equilibrio entre la cetona (o aldehído) y su forma enólica. ENOLIZACIÓN EN MEDIO ÁCIDO: Equilibrio ceto-enólico Ejemplos de reacciones Deuteración O + D2O H2SO4 (cat) O D O H2SO4 (cat) O H D O D H OH D O + HDO D Bromación O + Br2 H2O 55 C O H Br-Br o O + Br OH Br +Br -H O + HBr Br HBr O HBr . Haluros de alquilo.ALQUILACIÓN DE ENOLATOS La reacción de un enolato con una especie electrofílica de carbono (por ej. sulfonatos. Alquilación con haluros de alquilo O LDA THF. t-BuOK t. epóxidos. O 95% . -80 C o O-Li Ph Br O Ph 45% OTMS MeLi O-Li CO2Bu I-CH2CH=CCH3 O CO2Bu CH2CH=CCH3 90 % MeI O t-BuOH. a. un agente alquilante) conduce a la formación de un enlace C-C Agentes alquilantes. ALQUILACIÓN DE ENOLATOS Efecto del medio de reacción: La velocidad de alquilación depende fuertemente del medio de reacción (disolvente y aditivos) Tabla: Velocidades relativas de alquilación del enolato sódico del nbutilmalonato de dietilo con bromuro de n-butilo en diferentes disolventes.3 7.8 37 47 O O THF MeO DME OMe H NMe2 DMF v relativa 1 14 80 970 1420 O S DMSO . Disolvente Benzeno THF Dimetoxietano (DME) DMF DMSO Constante dieléctrica ε 2.3 6. HMPA) solvatan el catión dejando el enolato desnudo muy reactivo O M + disolvente enolato desnudo O + M (disolvente)n catión solvatado Disolventes próticos (H2O. DMSO.ALQUILACIÓ DE ENOLATOS Efecto del medio de reacción: La reactividad de un enolato de un metal alcalino es muy sensible a su estado de agregación. EtOH. Disolventes polares apróticos (DMF. O M + ROH enolato solvatado HOR O + M (R-OH)n catión solvatado . el cual depende del disolvente y de la presencia de aditivos: Disolventes apolares apróticos (hidrocarburos) tienen poca capacidad separadora de carga. NH3): Tienen capacidad de separar el par iónico pero son menos favorables ya que pueden solvatar el catión pero también el enolato mediante puentes de hidrógeno. El enolato y el catión forman un par iónico fuertemente asociado y poco reactivo. éter corona O Li O O O O O O Na O O O O K O O O O N M N TMEDA 12-crown-4 15-crown-5 18-crown-6 El contraión metálico (el cual depende de la base utilizada) también influye.ALQUILACIÓN DE ENOLATOS Efecto del medio de reacción: Disolventes poco polares apróticos (éteres. Los más pequeños y duros están más asociados y disminuyen la reactividad. DME) tienen una capacidad moderada de solvatar el catión ( por coordinación del metal con los pares de electrones del oxígeno). La reactividad del enolato se puede aumentar mediante aditivos capaces de coordinar el ión metálico: TMEDA. pero más fáciles de eliminar. Debido a su menor ε son menos efectivos que los disolventes polares apróticos. Enolato y catión forman un par iónico poco asociado relativamente reactivo. Mg2+ < Li+ < Na+ < K+ . THF. Aditivos. ALQUILACIÓN DE ENOLATOS C-alquilación frente a O-alquilación: Los enolatos son nucleófilos bidentados que pueden reaccionar por el oxígeno (Oalquilación) o por el carbono formando un enlace C-C (C-alquilación). O O R-X R O + O-alquilación O R C-alquilación A) Efecto del disolvente: Si el enolato está libre (no solvatado) puede predominar la O-alquilación K O O OEt + O EtO S O OEt OEt O OEt O-alquilación HMPA (desnudo) t-BuOH (solvatado) THF (par iónico) 83% 0% 0% O + O OEt Et C-alquilación 15% (2% dialquilación) 94% (6% dialquilación) 84% (16% dialquilación) . El resultado puede variar dependiendo de las condiciones de reacción. Con sulfonatos predomina el producto de O-alquilación K O O OEt + CH3CH2-X OEt O OEt O-alquilación 88% 60 % 39% 13% O + O OEt Et C-alquilación 11% (1% dialquilación) 32% (8% dialquilación) 38% (23% dialquilación) 71% (16% dialquilación) OTs Cl Br I X Este efecto se explica en el contexto de la teoría de Pearson de ácidos duros y blandos. En resumen: duro R-I (blando) O blando R-O-SO2R duro O-alquilación: Sulfonato o sulfatos en disolventes polares apróticos (y éteres corona) C-alquilación: Ioduros de alquilo en disolventes coordinantes menos polares (éteres) o próticos . según el cual nucleófilos duros prefieren reaccionar con electrófilos duros y nucleófilos blandos con electrófilos blandos. predomina el producto de C-alquilación.ALQUILACIÓN DE ENOLATOS C-alquilación frente a O-alquilación: B) Efecto del alquilante: Con haluros. especialmente ioduros. O H + H Br O B + Polialquilación: Puede evitarse en parte añadiendo lentamente el enolato sobre un exceso de agente alquilante.ALQUILACIÓN DE ENOLATOS Características generales de la alquilación con haluros de alquilo Carácter alquilante: Cl < Br < I v de alquilación (SN2): haluros primarios > secundarios. Con bases fuertes se puede producir la eliminación del haluro. O B O Br O O H + O O + O Br O oB o BH . Problemas e inconvenientes : No va con haluros terciarios. utilizando bases relativamente débiles (alcoxidos. cetoésteres o ésteres malónicos puede llevarse a cabo en disolventes próticos (generalmente alcooles).Equivale a una alquilación directa de acetona . H3O + O H O O calor -CO2 O β-cetoácido O I base O O base OH O . La alquilación de sustancias relativamente ácidas como dicetonas.ALQUILACIÓN DE ENOLATOS Alquilación de metilenos activos.Es posible introducir uno o dos grupos alquilo -Evita autocondensación aldólica de acetona 2 O . Síntesis acetilacética O O K2CO3 O O OEt O O OEt OH O O OEt I OEt DMF acetoacetato de etilo O O OEt 1. NaOH 2. hidróxidos y carbonatos). Equivale a una alquilación directa de acetato de etilo -Es posible introducir uno o dos grupos alquilo -Evita autocondensació de Claisen de acetato de etilo O EtO O EtO Br MeI HO 2 base O O OEt .ALQUILACIÓ DE ENOLATOS Síntesis malònica O O EtONa EtOH EtO O O OEt EtO O O OEt EtO H O O OEt Br EtO OEt Malonato de etilo O EtO O OEt tBuONa. tBuOH MeI O EtO O OEt H3O+ HO O O O calor -CO2 OH HO HO O O . Ciclobutanos o ciclopropanos . La dialquilación con dihaluros conduce a compuestos cíclicos como per ej.Doble alquilación malónica (acetoacética) intramolecular. ALQUILACIÓN DE ENOLATOS Alquilación de metilenos activos-Ejemplos . 3 dicarbonílicos pueden alquilarse selectivamente controlando la cantidad de base utilizada en la formación del enolato O Ph O LDA (1 eq) THF Ph O O LDA (1 eq) THF O O enolato más reactivo Ph dienolato RBr pKa~9.ALQUILACIÓN DE ENOLATOS Alquilación de dianiones: Los compuestos 1.6 pKa~20 enolato cinético y termodinámico O Ph R RBr O Ph H3O+ O O R R'Br O Ph O R Ph O R' O R . tBuOH O Br O O Br . -60 oC O tBuONa.ALQUILACIÓN DE ENOLATS Alquilación intramolecular: permite preparar compuestos cíclicos O LDA Br éter. t-BuOK t. O SBu H H2O. H + O O SBu H MeI t-BuOH. a. KOH etilenglicol O . t-BuOK t.ALQUILACIÓN DE ENOLATOS Grupos bloqueantes O MeI t-BuOH. EtONa EtOH O HCOEt O O H O H O H BuSH. a. LDA/THF. -80 oC O O 2. I O O . KH/THF 2.Requiere bases muy fuertes que permitan una desprotonación rápida.El uso de alcóxidos favorece la condensación de Claisen 1. .ALQUILACIÓN DE ENOLATOS Alquilación de aldehídos . Br CHO Alquilación de ésteres -Requiere bases fuertes y baja temperatura .No suele funcionar demasiado bien ya que los aldehídos tienen mayor tendencia a la autocondensación que las cetonas. cuantitativa e irreversible del aldehído O H 1. Suele hacerse en ausencia de bases nucleófilicas que puedan adicionarse al nitrilo CH3CN pKa (DMSO)∼31 LDA THF 1. LiCH2CN O TMSO CN 2. TMSCl .ALQUILACIÓ DE ENOLATOS Alquilación de nitrilos . . haluros alílicos y bencílicos . Enaminas: Se obtienen a partir de compuestos carbonílicos y aminas secundarias: O R1 R 2 H + H R1 O R2 R2NH HO NHR2 R2 1 R H2O NR2 R2 1 R -H2O NR2 R 1 R2 -H+ NR2 R1 R2 enamina R1 NR2 R2 H H Ión imonio La enamina tiene carácter nucleofílico en el C α (igual que un enol). α-halocetonas y α-haloésteres. se alquila bien con agentes alquilantes muy reactivos tales como MeI.ENAMINAS Y METALOENAMINAS Algunos derivados nitrogenados de cetonas y aldehídos pueden alquilarse con haluros. ENAMINAS Y METALOENAMINAS Enaminas: Las enaminas derivadas de pirrolidina son especialmente interesantes porque permiten alquilar el carbono α menos sustituido en condiciones “termodinámicas” O + N H -H2O N + N Br 10% O H2O 90% N + (alquilación en carbono sustituido) Debido a la coplanariedad entre el anillo de pirrolidina y el sustituyente del doble enlace se favorece la formación de la enamina con el doble enlace menos sustituido. . En iminas de cetonas no simétricas la alquilación se produce en el carbono menos sutituido .Evitan reacciones de autocondensación (interesante en el caso de aldehídos) .ENAMINAS Y METALOENAMINAS Metaloenaminas: Las iminas se preparan a partir de una amina primaria y un compuesto carbonílico. La desprotonación de una imina con un equivalente de base fuerte genera aniones nitrogenados análogos a los enolatos denominados metaloenaminas O R1 R 2 H + H R 1 O R2 RNH2 HO NH2R R2 R1 M NR R 1 H2O NHR R2 R1 -H2O NHR R1 R2 -H+ R1 H H Ion imonio NR R2 H H Imina BM M R2 R 1 NR R2 Metaloenamina .Son nucleófilos más fuertes que los enolatos (debido a la menor electronegatividad del N comparado con O) .Iminas son electrófilos más débiles que aldehídos y cetonas . CONDENSACIÓN ALDÓLICA La condensación aldólica es la reacción entre un enolato (o un enol) y un compuesto carbonílico (aldehído o cetona) para dar un compuesto β-hidroxicarbonílico. el cual normalmente e se deshidrata conduciendo a un compuesto carbonílico α. -Autocondensación -Intermolecular -Intramolecular .β-insaturado.Condensaciones aldólicas cruzadas O O 2 H KOH HO CHO H2O CHO C3H7 O NaOH + PhCHO EtOH-H2O 115 oC C3H7 O Ph H -Catalítica enolato termodinámico -Estequiométrica enolato cinético o termodinámico CHO . A temperaturas altas se produce la deshidratación dando el compuesto carbonílic α.CONDENSACIÓN ALDÓLICA (CATALÍTICA) Mecanismo en medio básico: O Formación del enolato R R' + B R O R' + BH Adición nucleofílica O R R' + O R R' O R' O R R R' BH R HO R' O R' R cetol + B Deshidratación HO R' O R R H R' + B R' R R O R' + H2O + B • En la condensación aldólica en condiciones básicas se produce la adición nucleófílica de un enolato al grupo carbonilo de otra molécula. • Si la reacción se hace a baja temperatura algunas veces es posible aislar el compuesto hidroxicarbonílico (cetol o aldol) (normalmente con rendimiento bajo).β-insaturado · Las reaccions son reversibles en la fase de adición pero la deshidratación es favorable debido a la formación de la enona . CONDENSACIÓN ALDÓLICA (CATALÍTICA) Mecanismo en medio ácido: H R' H R' + BH O Enolización R R' + BH R O BR O Adición nucleofílica O R H + R' R O H R R' HO R' OH R' R HO R' O R R cetol R' O R' R R' + H+ Deshidratación HO R' O R R R' + BH H2O R' O R R H R' + B- R + H2O + BH Las reacciones son reversibles en la fase de adición pero la deshidratación es favorable debido a la formación de la enona . Condensación aldólica cruzada • • La condensación aldólica entre dos compuestos carbonílicos diferentes recibe el nombre de condensación aldólica cruzada. O C H O C H NaOH CH3CH2 + CH3 . se puede obtener una mezcla de cuatro productos. Consecuentemente la reacción pierde interés preparativo. Si los dos compuesto carbonílicos tienen hidrógenos en la posición α. El caso más sencillo es el de la condensación de una cetona con un aldehído aromático para dar la enona O ArCHO + R OH Ar H H OH O R -H2O O Ar En general se observa preferencia por la formación de la enona TRANS H Ar OH HB HA COR -H2O H Ar COR H cis H Ar OH ROC HB HA -H2O H Ar H ROC trans En la etapa de deshidratación. el problema de la condensación cruzada se simplifica.CONDENSACIÓN ALDÓLICA CRUZADA Condensación de Claisen-Schmidt: Si uno de los compuestos carbonílicos no es enolizable. la conformación que conduce al producto cis está desestabilizada por una interacción gauche entre Ar y COR . mayoritario en el medio de reacción. Regioselectividad: La condensación con metilcetonas como nucleófilo puede dar dos productos regioisoméricos. Los cetoles eliminan rápidamente en medio ácido (la etapa determinante de la velocidad es la adición) OH O major OH minor PhCHO Ph OH O H+ O Ph Lineal PhCHO Ph OH O H + O Ph Ramificado .CONDENSACIÓN ALDÓLICA Condensación de Claisen-Schmidt. La reacción transcurre a través del enol más sustituido. El resultado depende del tipo de catálisis utilizada O O PhCHO + O HCl Ph Ramificado NaOH Ph Lineal En medio ácido la composición de la mezcla depende de la proporción entre los dos cetoles intermedios. CONDENSACIÓN ALDÓLICA Condensación de Claisen-Schmidt. OH O Ph OH O Ph NaOH O NaOH Ph + PhCHO+ O PhCHO+ O Esto indica que en medio básico la regioselectividad no depende de la proporción entre los enolatos sino de la v de eliminación de los cetoles OH O Ph mayor O minor PhCHO Ph OH O O Ph O Ph rápida Lineal mayoritario Ramificado O O PhCHO NaOH lenta respecto retroaldólica NaOH . Regioselectividad (cont.): ¿Por que en medio básico y en condiciones termodinámicas el producto mayoritario se forma a partir del enolato minoritario? Los cetoles intermedios se han preparado por vías alternativas y se han sometido a eliminación en medio básico por separado. CHO O OH 2.CONTROL EN LA CONDENSACIÓN ALDÓLICA CRUZADA (Condiciones estequiométricas) Se han desarrollado algunos métodos que permiten controlar la regioselectividad en condensaciones aldólicas cruzadas. Esto se puede evitar añadiendo iones como Zn2+ o Mg2+ Cl Cl Zn O O O LDA -78oC OLi 1. ZnCl2 2 NH4Cl O OH CHO . se puede producir una reacción retro-aldólica a partir del compuesto β-hidroxicarbonílico. O LDA (1 eq) -78oC OLi 1. Normalmente la los procedimientos implican la preparación del enolato (o equivalente) de manera estequiométrica (irreversible): a) Formación previa del enolato (cinético): El enolato se adiciona lentamente al compuesto carbonílico (generalmente un aldehido) a baja T. AcOH Si se requiere una T más alta. OH O H Ph O H Ph O H + Ph OSiMe3 H 1. H2O o TsOH calor Mecanismo O R H TiCl3 H + R' + TiCl4 R O-SiMe3 H O TiCl3 H + Cl Cl Cl Cl Ti O O R R' H O R Cl . TiCl4.CONTROL EN LA CONDENSACIÓN ALDÓLICA CRUZADA (Condiciones estequiométricas) b) Uso de silil enol éters (Reacción de Mukaiyama). -80 C 2. CONTROL EN LA CONDENSACIÓN ALDÓLICA CRUZADA (Condiciones estequiométricas) c) Uso de metaloenaminas NH2 O H R Li O R' R N H H3O+ R' R OH O H H3O+ calor R' R R N H LDA -80 oC O Li N H R O H R' H El aducto que resulta de la adición está estabilizado por quelación con el metal. . ayudando a desplazar el equilibrio. ESTEREOQUÍMICA DE LA ADICIÓN DE ENOLATOS DE LITIO A ALDEHÍDOS (condiciones estequiométricas) Depende de la geometría del enolato Se explica suponiendo un estado de transición con estructura de silla de ciclohexano El enolato E conduce mayoritariamente al cetol anti Enolato E R1 H R2 R (1) R1 ET desestabilizado por interacciones 1.R2 diaxiale entre R y R1 R O H (2) O Li R2 H H O O Li R2 R H R1 R O OH R1 H O OH H OH O R R2 H R1 cetol anti (mayoritarioi) HO H O R R2 H R1 cetol sin (minoritario) .3. 3diaxial entre R y R1 R O H R2 (4) O Li H H R2 (3) O Li H R R2 R1 R O OH R1 H O OH H OH O R H R2 R1 cetol sin (mayoritario) HO H O R H R2 R1 cetol anti (minoritario) .ESTEREOQUÍMICA DE LA ADICIÓN DE ENOLATOS DE LITIO A ALDEHÍDOS (condiciones estequiométricas) Depende de la geometría del enolato Se explica suponiendo un estado de transición con estructura de silla de ciclohexano El enolato Z conduce mayoritariamente al cetol sin Enolat Z R1 H O R R2 R1 ET desestabilizado por interacción 1. En ET (1) se puede producir una interacción R y R2 diecuatoriales que lo desestabiliza aproximándolo en energía a (2). . (c) Enolato Z es más estereoselectivo que el enolato E.3-diaxial se hace mayor y se desestabiliza (2) respecto a (1) y (4) respecto a 2.ESTEREOQUÍMICA DE LA ADICIÓN DE ENOLATOS DE LITIO A ALDEHÍDOS Ejemplos OLi Pr E Z HO t (Condiciones estequiométricas) HO + PhCHO Ph sin 45% 90% O But sin Z 100% O Pr + HO Ph anti O Pr 55% 10% OLi Bu + PhCHO Ph Generalización: (a) Enolato Z Enolato E cetol sin cetol anti (b) La selectividad aumenta con el volumen de R1. La interacción 1. REACCIONES DE TIPO ALDÓLICO Condensación de Knoevenagel: Es la condensación d’un aldehido o cetona con un compuesto fácilmente enolizable (generalmente 1. Mecanismo: : : : : : .3-dicarbonílico o equivalente) catalizado con una amina (normalmente piperidina). bien sola o tamponada con un ácido débil. O Mecanismo: H + CH2O + HNMe2 Ph H H NMe2 Ph O O NMe2 Ph H O H O Ph + Me2NH H H Ph O H H H2O + NMe2 Ió imoni NMe2 Alternativas para la formación del ión imonio Ioduro de N. 0 C o O CH2=NMe2 I NMe2 . en medio tamponado ácido. ésta se genera in situ a partir de un aldehído y una amina (normalmente secundaria). Permite el uso de enolatos (medio básico) O O KH THF.REACCIONES DE TIPO ALDÓLICO Reacción de Mannich: Es la alquilación en α de una cetona utilizando una sal de imonio. El producto es una β-aminocetona. En las condiciones clásicas.N-dimetilmetilenamonio (sal de Eschenmoser). Calor. base Degradació de Hoffmann . CH3I NMe2 2.REACCIONES DE TIPO ALDÓLICO Reacción de Mannich (Ejemplos): Aplicación de los productos de Mannich O O 1. ta Ph OH NO2 Red. Ph OH NH2 Reacción de Thorpe (enolats de nitrilo) 2 C N EtONa C N N H2O C N O .REACCIONES RELACIONADAS Reacción de Henry (nitro-aldólica) PhCHO + CH3NO2 Et3N CH2Cl2. LA ADICIÓN DE MICHAEL Es la adición de un enolato (o especie relacionada) a un doble enlace electrofílico (normalmente una cetona α,β-insaturada) para dar un compuesto 1,5-dicarbonílico Reacción mediante catálisis básica - Requiere una cantidad catalítica de base - La reacción funciona con control termodinámico en la formación del enolato. - Todas las etapas son reversibles. Los resultados son especialmente buenos con enolatos de compuestos 1,3-dicarbonílicos O R1 O R1 O R1 R2 R2 + R2 + B O R1 R2 O + BH R1 R2 O O + B R1 O R2 O + BH O LA ADICIÓN DE MICHAEL Ejemplos O + O + CO2Et MeO OMe OMe MeOH F-H-F CONDICIONES ESTEQUIOMÉTRICAS OMe + O-SiMe3 F N + 1. Dioxano 2. NaOAc AcOH, reflujo N H2O O O F NBu4 CO2Me O O O t-BuOK O 50% O 4KF EtO2C MeO OMe COCH3 O OMe 90% O O O LA ADICIÓN DE MICHAEL Enolatos de ésteres En el caso de la adición de enolatos derivados de monoésteres, la adición al grupo carbonilo es más rápida que la adición conjugada. Por tanto, en condiciones de control cinético se genera mayoritariamente el compuesto de adición 1,2. Sin embargo, la adición conjugada genera el producto más estable y bajo condiciones de control termodinámico se obtiene el producto de adición 1,4. O-Li OMe + O O HO CO2Me + MeO2C T -78 oC 25 oC 88% 7% 5% 83% LA ADICIÓN DE MICHAEL Enolato cinético La adición de Michael de un enolato cinético genera inicialmente un enolato que se puede neutralizar para dar un compuesto 1,5-dicarbonílico o bien se puede reaccionar coun un segundo electrófilo. Esto permite realizar dos reacciones sin aislar los intermedios (TANDEM) O O O LDA O-Li O -78 C H3 O + O O O OEt O O MeI O OEt o OEt O O O OEt Consiste en la combinación de una adición de Michael seguida de una condensación aldólica intramolecular. condensación aldólica O O O O + O Michael La reacción suele funcionar bien con enolatos poco básicos (doblemente estabilizados O + O KOH H2O-EtOH O O O pirrolidina O O O EtO2C O + O CO2Et EtONa EtOH O .LA ANELACIÓN DE ROBINSON Es un procedimiento que permite la formación de anillos de ciclohexanona. .LA ANELACIÓN DE ROBINSON Regioselectividad: Viene determinada por les condiciones en las que se prepara el enolato o especie equivalente (Adición de Michael). 3-dicarbonílico en la última etapa es el motor de la reacción.ACILACIÓN DE CARBANIONES (Auto)Condensación de Claisen: Es la condensación entre dos moléculas de un éster en medio básico O OEt O OEt + + EtO O OEt O OEt + EtOH EtO O O OEt O O OEt + EtO O O OEt + EtOH H3O+ work up O O OEt La desprotonación del compuesto 1. ¡¡¡Por eso se requiere una cantidad equivalente de base y la reacción no funciona con esteres ramificados en el carbono α¡¡¡ O R OEt Ph3CNa O R R O OEt No H El equilibrio esta poco desplazado y el rendimiento es bajo . ACILACIÓN DE CARBANIONES Condensación de Dieckman: Es la versión intramolecular de la condensación de Claisen. Es interesante para la formación de anillos de cinco o seis miembros. ocasionalmente se ha utilizado para la preparación de anillos más grandes O OEt CO2Et EtONa Tolueno CO2Et O . formiatos. oxalatos etc. O O + EtO OEt 1. carbonatos. H3O+ O OEt Base R-X R O O O OEt O H O O HCl OEt -CO2 R . Carbonatos: Se utilizan para activar la alquilación de cetonas difíciles de alquilar. Se pueden retirar de la molécula del producto por hidrólisis y descarboxilación.ACILACIÓN DE CARBANIONES Reacciones de acilación cruzadas: Como electrófilos se utilizan ésteres no enolizables: Aromáticos. NaH 2. MeI 2. NaH 2. H3O + O O H O H O H O O + H O OEt MeONa Na MeI O H NaNH2 O H KOH retroclaisen O O 2Na O O H 1. KOH (retroclaisen) O .ACILACIÓ DE CARBANIONS Reacciones de acilación cruzadas: Formiatos: Se utilizan para dirigir la regioselectividad en la alquilación de cetonas O O + H OEt 1. -Requiere el uso de disolventes inertes que no reaccionen con el cloruro de ácidos.ACILACIÓN DE CARBANIONES Acilación con cloruros de ácido: No es frecuente ya que la acilación del oxígeno del enolato (O-acilación) compite fuertemente con la acilación sobre el C (C-acilación). O O OEt LDA THF OLi OEt Cl O O OEt La O-acilación puede minimizarse utilizando bases de magnesio que tiene gran afinidad por el oxígeno. CO2Et CO2Et Mg EtOH EtO CO2Et CO2H RMgX O O O Mg 1. ArCOCl 2. H3O + EtOMgO OEt CO2Et ArCOCl ArCO CO2Et CO2Et CO2Et CO2H ArCO . CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO La reacción de Wittig: Es la reacción de un iluro de fósforo con un aldehído o cetona para formar un doble enlace C=C. R' R' R'' O + R'' PPh3 R' R' R'' R'' + O=PPh3 Mecanismo R' R' O + R' R'' R'' PPh3 R' R'' R'' O PPh3 R' R'' R' O PPh3 R' R' R'' R'' + O=PPh3 betaina R'' oxafosfetano . Los electrones se deslocalizan hacia los orbitales 3d del fósforo. etc. Tipos de iluros: Iluros estabilizados: R es un grupo capaz de estabilizar carbaniones (carbonilo.CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Iluros de fósforo. LDA) y el iluro no puede existir en presencia de agua o disolventes próticos. La formación del iluro requiere el uso de bases fuertes (BuLi.) Se puede utilizar una base débil (KOH)y el iluro puede existir en suficiente concentración en disolventes próticos (incluso agua). I BH + Ph3P CHR Iluro X Ph3P CH2R sal de fosofonio B Ph3P CHR Ileno El iluro es un carbanión estabilizado por resonancia. las cuales se preparan por alquilación de una fosfina (trifenilfosfina) con un haluro de alquilo. Br. Los iluros de fósforo se preparan por desprotonación de sales de fosfonio. DMSO-NaH. nitro. Iluros no estabilizados: R es un grupo alquilo o electrondador. . Ph3P + RCH2X X = Cl. CN. CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Reacción de Wittig (Estereoselectividad). Si el grupo carbonilo y el iluro no son simétricos se pueden obtener dos alquenos diastereoisoméricos. La estereoquímica depende de: 1.Naturaleza del iluro Iluros no estabilizados Iluros estabilizados 2. Procedimento de formación del iluro Disolución libre de sales (Bases no líticas) estereoselectividad Complejo iluro-haluro de litio (Ili) estereoselectividad NaNH2 tol BuLi THF EtONa EtOH Ph3P CO2Et PhCHO Ph PhCHO NaBr + NH3 + CH3CH PPh3 PhCHO LiI + BuH + CH3CH PPh3 Ph H Ph H CH3 H CH3 H CO2Et 100% trans 58 % cis 87% cis Alquenos Z (cis) Alquenos E (trans) Elevada Baja CH3CH2PPh3 Br CH3CH2PPh3 I Ph3P CO2Et . Racionalización O H H R2 O H H R2 PPh3 APROXIMACIÓN DESFAVORABLE¡¡¡ R1 PPh3 O H R1 R2 O H PPh3 R1 H O R1 O-betaina R2 H PPh3 O H PPh3 R2 R2 H R1 PPh3 H H R1 oxafosfetano cis +δ O H PPh3 -δ R2 R2=ED ruptura C-O rápida R2=EA ruptura C-O lenta isomerización H R1 H R2 cis H R1 C-betaina cis +δ O R2 PPh3 -δ H H R1 R2 H trans H R1 C-betaina trans (+ estable) .CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Reacción de Wittig (Estereoselectividad). La betaina colapsa al alqueno trans . 3.Se prepara el complejo iluro-haluro de litio 2.Se protona con un ácido débil (terc-butanol) obteniéndose la betaina treo más estable 5.Se eleva la temperatura. En estas condiciones se forma una mezcla diastereomérica de complejos betaina-haluro que no colapsan al alqueno.Se adiciona el aldehído a baja T.Se adiciona un equivalente de base fuerte para dar un β-óxido de iluro 4. Modificación de Schlosser: Es una variación en el procedimiento experimental que permite preparar alquenos E (trans) a partir de iluros no estabilizados: 1.CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Reacción de Wittig (Estereoselectividad). Modificación de Schlosser: Racionalización R2 O H R1 H PPh3 XLiO H R2 H PPh3 XLi H O H PPh3 R2 PhLi XLi O Li PPh3 R2 XLi O R2 PPh3 Li R1 R1 betaina eritro no colapsa H R1 β-óxido de iluro (minor) H R1 β-óxido de iluro (mayor) PPh3 t-BuOH XLi H O R2 R1 H T H R1 betaina treo R2 H .CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Reacción de Wittig (Estereoselectividad). CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Reacción de Wittig Iluros funcionalizados: Los iluros de metoxialquilo y fenoxialquilo conducen a éteres vinílicos que se pueden hidrolizara para dar aldehídos o cetonas. OMe O H3CO CH3O CH3 HCl H2O/MeOH CH3(CH2)2CH2 Ph3P=CHOMe CH H3CO éter vinílic DME PPh3 -40 C O CCH3 o H3O+ H3CO OCH3 H3C O CH CH3(CH2)2CHO + CH3(CH2)2CH . BuLi. EtONa R necesariamente ha de ser un grupo capaz de estabilizar carga negativa. de lo contrario el aducto inicial no colapsa al alqueno.CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Modificaciones de la Reacción de Wittig: Reacción de Wittig-Horner-Emmons: Utiliza carbaniones estabilizados por fosfonatos O (EtO)2P-CH2R B O R'CHO (EtO)2P-CHR H R R' H B. Se obtiene mayoritariamente el alqueno E (trans) Síntesis de fosfonatos (reacción de Arbuzov) (EtO)3P + RCH2-X fosfito de etilo X O-Et EtO P CH2R OEt O Et-X + EtO P CH2R OEt .= NaH. La etapa de eliminación de la C-betaina es más lenta que en el caso de la reacción de Wittig y da tiempo al cambio conformacional a la C-betaina treo que conduce al alqueno E (trans) .CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Reacción de Wittig-Horner-Emmons (mecanismo): O P(OEt)2 O H H R' R R O H O R' R H P(EtO)2 O O H O P(OEt)2 O R H R' treo H R H P(EtO)2 O H (EtO)3P O H O P(OEt)2 R' R' O H H R' eritro R lent H R R' H O + (EtO)2PO La aproximación más favorable conduce inicialmente a la O-betaina eritro. CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Reacción de Wittig-Horne-Emmons: Ventajas: 1. lo que facilita su separación de los productos orgánicos por extracción con agua Inconvenientes: 1.Los fosfonatos se preparan fácilmente 2. reaccionan rápidamente y en condiciones más suaves 3. Se limita a carbaniones estabilizados (R = EA) .Los carbaniones derivados de fosfonatos son más nucleofílicos que los iluros de fosforo.El subproducto fosforado es un fosfato soluble en agua. CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Reacción de Wittig-Horner (Ejemplos): . CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Bases y di¡solventes utilizados habitualmente en las reacciones de Wittig y WittigHorner . Implica la eliminación de un β-hidroxialquiltrimetilsilano. O R' H + Me3SiCHMgBr R aldehído o cetona OH H R' C C SiMe3 H R NaH o HCl H R' H R + Me3SiOH El mecanismo y la estereoquímica de la eliminación varían según las condiciones sean ácidas o básicas R H O H O R' SiMe3 H R' R H SiMe3 HO H R' HY R H2O H R' H SiMe3 Y H O H R' R H SiMe3 HO H H R' NaH SiMe3 R sin H R' H R SiMe3 R H R' R H anti .CARBANIONES ESTABILIZADOS POR SILICIO Reacción de olefinación de Peterson: Relacionada con la reacción de Wittig. CARBANIONES ESTABILIZADOS POR AZUFRE Iluros de azufre: Se prepara por tratamiento de una sal de sulfonio o sulfoxonio con una base NaH (CH3)2SCH3 I DMSO NaH I DMSO (CH3)2SCH2 Metiluro de dimetilsulfonio (+ reactivo) O (CH3)2SCH3 O (CH3)2SCH2 Metiluro de dimetilsulfoxonio Reacción con compuestos carbonílicos: Conduce epóxidos O (CH3)2SCH2 O (CH3)2SCH2 + R O + R R' R' (CH3)2S-CH2 O C R R' O H H O H H R R' R R' + (CH3)2S O O (CH3)2S-CH2 C R R' + (CH3)2S O . Inicialmente ambos dan adición 1.CARBANIONES ESTABILIZADOS POR AZUFRE Reacción con enonas: Los dos tipos de iluros reaccionan diferentemente con enonas. En el caso del dimetilsulfonio el desplazamiento intramolecular de sulfuro de dimetilo es más rápido que la reversión y se obtiene el epóxido.2 al grupo carbonilo.2 revierte rápidamente y la eliminación de dimetilsulfóxido tiene lugar después de la adición conjugada . Para el dimetilsulfoxonio (más estable) el producto de adición 1. β-epoxiéster.OTRAS REACCIONS DE CONDENSACIÓN Condensación de Darzens: Es la condensación de un α-cloroéster con un aldehído o cetona para dar un α. O R R' + ClCH2CO2Et B- O R C CHCO2Et R' Cl O R C CHCO2Et R' ClCHCO2Et Aplicación de la condensación de Darzens O R C CHCO2Et R' NaOH O O R C CH C O-H -CO 2 R' R R' OH H R R' O H Aldehído ramificado . OTRAS REACCIONES DE CONDENSACIÓN Condensación de Darzens (estereoquímica): H PhCHO + ClCH2CO2But Ph O Cl CO2But ButO2C O Ph Cl H H (mayor) k1 k1>k2 H (minor) k2 O Ph O CO2Bu mayor t Ph CO2But minor . OTRAS REACCIONES DE CONDENSACIÓN Condensación de Darzens (ejemplos): .