Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013.Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ACTUALIZACIÓN Cáncer de esófago R. Molina Villaverdea, A.M. Jiménez Gordob, A. Lamarca Letea y M. Álvarez-Mon Sotoa Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España. bUnidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Centro Nacional de Biotecnología). Madrid. España. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. c Servicio de Oncología. Hospital Universitario de Getafe. Getafe. Madrid. España. a Palabras Clave: Resumen - Cáncer de esófago El carcinoma de esófago (CE) es un tumor poco frecuente que ocupa el cuarto lugar dentro de las neoplasias digestivas. Se identifican dos grandes grupos histológicos, el epidermoide y el adenocarcinoma que muestran distinta evolución y tratamiento. La mayoría de los pacientes presenta enfermedad localmente avanzada en el momento del diagnóstico, con una supervivencia global a 5 años del 15 al 25%. En la enfermedad localizada el tratamiento de elección es la resección radical, mientras que en la enfermedad localmente avanzada es difícil la realización de cirugía de entrada y se suele recurrir a la quimioterapia o a la quimiorradioterapia como tratamientos neoadyuvantes. En la enfermedad diseminada, la quimioterapia más empleada es la basada en platino y 5-fluoracilo. - Disfagia - Carcinoma epidermoide Keywords: - Esophageal cancer - Dysphagia - Squamous cell carcinoma Abstract Esophageal cancer Esophageal cancer (EC) is a relatively uncommon cancer and is the forth more frequent digestive tumor. It embodies two distinct histopathologic types, squamous cell carcinoma and adenocarcinoma. The majority of patients present locally advanced disease at diagnosis with a 1525% global survival at 5 years. In general, the treatment of localized disease is the surgical resection. There is considerably controversy as to the ideal therapeutic approach for the treatment of locally advanced disease and chemotherapy or chemoradiotherapy are neoadjuvant treatments. The patients with unresectable or stage IV disease can treated with chemotherapy based in cisplatin and 5-fluoracil. Introducción El carcinoma de esófago (CE) es un tumor poco frecuente que representa el 7% de todas las neoplasias digestivas. En las últimas décadas, coincidiendo con el cambio en la frecuencia relativa de los distintos tipos histológicos y en la localización del tumor primario, se ha producido un aumento de su incidencia en los países occidentales. Así, actualmente en Estados Unidos (EE. UU.) y en Europa Occidental el adenocarcinoma de esófago (ACE) es más frecuente que el de células escamosas (CEE), y la mayoría de los tumores apa- recen en el tercio distal1. El enfoque terapéutico de los dos tipos histológicos es diferente, y hay que considerarlos como entidades anatomoclínicas distintas. A pesar de su baja frecuencia, su morbimortalidad es elevada y ocupa el sexto lugar en cuanto a mortalidad se refiere2. Este mal pronóstico se explica por las características anatómicas de esta víscera, lo que suele explicar un diagnóstico habitualmente tardío cuando la enfermedad neoplásica se ha podido ya diseminar por vía sanguínea o linfática o, lo que es más frecuente, comprometer estructuras contiguas como los grandes vasos, el árbol respiratorio y la columna. Medicine. 2013;11(25):1505-11 1505 01 ACT 1 (1505-1511).indd 1505 22/01/13 08:34 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) Etiopatogenia Distintos factores se han asociado con este tumor (tabla 1). Sociodemográficos El CE tiene una amplia variedad geográfica en relación con el nivel socioeconómico con incidencias que van desde los 100 casos/100.000 habitantes/año en países del Sureste Asiático (el llamado “cinturón asiático del cáncer de esófago”) a menos de 5 casos en algunas poblaciones de EE. UU. En España, la incidencia anual es de 5/100.000 habitantes varones y 0,5 en mujeres3. Enfermedades hereditarias En regiones de alta incidencia de CEE como China, se ha descrito la presencia de agregaciones familiares de este tumor, aunque los factores hereditarios que podrían estar implicados todavía son inciertos4. Enfermedades esofágicas Distintas lesiones se consideran premalignas del CE. Acalasia Se ha estimado que el riesgo de padecer CEE es 16 veces mayor, habitualmente con un largo intervalo para su aparición5. Estenosis esofágica crónica Aumenta el riesgo años después de su diagnóstico y suele ser más frecuente en el tercio medio esofágico. Esofagitis Un importante porcentaje de los pacientes con CEE tiene antecedentes de esofagitis. Gastritis atrófica Se ha asociado con un incremento del riesgo de incidencia de CEE6. Enfermedad por reflujo gastroesofágico Es el principal factor de riesgo de aparición de ACE. El esófago de Barrett tiene un riesgo de ACE de hasta 40 veces superior que la población normal. En éste se produce una metaplasia por el reflujo ácido gástrico sobre el epitelio TABLA 1 Etiopatogenia del carcinoma de esófago Carcinoma escamoso Hombre/mujer 3:1 Localización más frecuente Tercio medio Principales factores de riesgo Tabaco, alcohol Enfermedades predisponentes Acalasia, esofagitis, gastritis atrófica, tilosis palmoplantar, síndrome de Plummer-Vinson escamoso que recubre el tercio inferior del esófago y la unión esofagogástrica. Se han establecido directrices para el diagnóstico y seguimiento de esta patología con la realización de endoscopias periódicas7. También los pacientes con un estado hipersecretor gástrico, como el caso del síndrome de Zollinger-Ellison, pueden tener un aumento del riesgo de ACE. Otros El CEE se ha asociado también con la tilosis palmoplantar, la ingesta de cáusticos, la gastrectomía parcial previa y el síndrome de Plummer-Vinson. Factores ambientales El consumo de tabaco y alcohol son los principales factores etiológicos asociados con el CEE8, y el reflujo gastroesofágico y la obesidad con el ACE9. Además se ha estimado que el tabaco y el alcohol combinados contribuyen a la etiopatogenia del 75% del CEE y el 40% de ACE. En cuanto a los factores dietéticos, se han estudiado varias asociaciones con distintos alimentos, sobre todo en los países asiáticos. Los más frecuentes han sido aquéllos ricos en nitrosaminas que pueden ejercer un potencial mutagénico10. También el consumo de alimentos demasiado calientes pueden ocasionar lesiones en la mucosa esofágica y constituir a un factor de riesgo asociado11. Clínica Los síntomas más frecuentes del CE suelen ser la disfagia progresiva y la pérdida de peso de varios meses de evolución (fig. 1). Esto ocurre en más del 90% de los casos de CEE del tercio superior y medio. La disfagia se debe a la obstrucción mecánica que produce el tumor y que condiciona una dificultad para el paso de alimentos. Suele ocurrir cuando el diámetro de la luz esofágica es menor de 13 mm, lo que indica enfermedad local avanzada. Esta obstrucción mecánica contribuye de forma importante a la desnutrición de los pacientes, que se suma a la caquexia asociada a la enfermedad neoplásica. El dolor es otro de los síntomas, y puede ser en forma de odinofagia o dolor con la deglución, o en forma de dolor retroesternal o epigástrico que a veces puede simular incluso un dolor tipo angor. Debido a la habitual afectación locorregional, pueden aparecer problemas relacionados con la invasión de estructuras cercanas. Así puede darse con relativa frecuencia un síndrome de vena cava superior, fístulas traqueoesofágicas, parálisis de cuerdas vocales por afectación del nervio recurrente o la presencia de un síndrome de Horner (ptosis, miosis y enoftalmos). Adenocarcinoma En el ACE, la pérdida de peso 7:1 es menos frecuente como forma de Tercio distal presentación, y suele haber una Reflujo gastroesofágico historia de reflujo gastroesofágico Esófago de Barrett de larga evolución. 1506 Medicine. 2013;11(25):1505-11 01 ACT 1 (1505-1511).indd 1506 22/01/13 08:34 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. CÁNCER DE ESÓFAGO Intensidad + Gastroscopia TAC toracoabdominal Disfagia Pérdida de peso Dolor abdominal Evolución temporal Focalidad tumoral metastásica Fig. 1. Historia natural del carcinoma de esófago. TAC: tomografía axial computadorizada. Fig. 2. Imagen de carcinoma de esófago en endoscopia. En los casos de enfermedad diseminada pueden aparecer síntomas derivados de la localización metastásica como dolor óseo, disnea y disfunción hepática. En cualquier caso, aunque alguno de los síntomas (sobre todo el conjunto de ellos) son sospechosos, ninguno es específico y pueden darse en el contexto de otras patologías crónicas esofágicas. Además, hay que tener presente que puede haber neoplasias sincrónicas o metacrónicas hasta en un 5% de los pacientes, generalmente localizadas en la cabeza y el cuello o en el pulmón (es lo que se ha denominado clásicamente “cancerización de campo”). Diagnóstico Ante una sospecha de neoplasia esofágica se debe realizar una cuidadosa historia clínica, con especial atención a los distintos síntomas que puedan requerir un tratamiento de soporte y una exploración física completa, con especial atención al estado nutricional del paciente, a la existencia de adenopatías supraclaviculares o cervicales, alteraciones respiratorias, visceromegalias, ascitis y signos neurológicos patológicos. El diagnóstico y el estadio de la enfermedad se establecen con las pruebas complementarias. Pruebas analíticas Son inespecíficas y sus alteraciones suelen venir determinadas por el estado nutricional del paciente o por la afectación metastásica. Dentro de los marcadores tumorales, suele estar elevado el antígeno carcinoembrionario (CEA) y, con frecuencia, el Ca 19.9, marcador que suele presentar cifras altas en la mayoría de los tumores digestivos. En cualquier caso, su determinación no sirve como prueba de cribado, y se utilizan en el seguimiento de estos pacientes y para la monitorización de la respuesta al tratamiento. Pruebas de imagen Radiografía de tórax Puede proporcionar una información de interés en cerca de la mitad de los pacientes. Inicialmente, sirve para descartar otros procesos más frecuentes, como neoplasias de pulmón, al mismo tiempo que permite descartar metástasis en el parénquima pulmonar en determinadas complicaciones como neumonía aspirativa o derrame pleural. Además, aporta signos indirectos, como un nivel hidroaéreo en el espacio prevertebral que sugiere la presencia de alguna alteración esofágica o un ensanchamiento mediastínico por afectación ganglionar. No obstante, en muchos casos no presenta alteraciones valorables. Endoscopia digestiva alta La exploración endoscópica del esófago (fig. 2) permite conocer la localización y características macroscópicas del tumor, y es el procedimiento diagnóstico esencial para obtener el diagnóstico definitivo a través de la biopsia de la lesión. Con frecuencia se observa un estrechamiento de la luz esofágica por la presencia de una masa oclusiva. A veces, se trata de una zona friable que sangra al roce del endoscopio. Además, permite, si es preciso, la colocación de prótesis. Tiene como principal problema su incapacidad para determinar la longitud exacta del tumor y el estado gástrico cuando hay una estenosis que no deje pasar el endoscopio. Por otro lado, si el tumor se extiende por la submucosa, la superficie puede ser aparentemente normal, y si la biopsia no es profunda se obtiene una muestra significativa. Ecoendoscopia Además de la visualización tumoral, esta técnica añade a la endoscopia el poder evaluar la infiltración transmural y la posible presencia de invasión vascular, ganglionar o de órganos vecinos (fig. 3). Para ello, emplea ultrasonidos de alta frecuencia, con lo que logra una penetración superficial, fundamental para investigar la pared esofágica. Esto, unido a una óptica especial que permite una imagen completa de toda la circunMedicine. 2013;11(25):1505-11 1507 01 ACT 1 (1505-1511).indd 1507 22/01/13 08:34 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) Estadificación Fig. 3. Imagen de carcinoma de esófago en ecoendoscopia. ferencia, hace de esta técnica un método muy eficaz. La sensibilidad y especificidad para definir el tamaño tumoral (T) es del 70-100%; para la afectación ganglionar son del 60-100% y el 40-100% respectivamente12. Como limitaciones, presenta la dificultad para diferenciar un tumor de un tejido inflamatorio o fibrótico, y no es útil si existe una estenosis completa que impide el paso del endoscopio. Además, requiere experiencia del gastroenterólogo para evitar confusiones diagnósticas. Tomografía computadorizada Aporta información sobre la afectación de estructuras adyacentes y de los ganglios regionales, así como permite la detección de enfermedad a distancia. En cuanto al tumor primario, la tomografía computadorizada (TC) tiende a infraestimar el tamaño real del tumor. Resonancia magnética Define mejor la extensión a estructuras vasculares y a la tráquea. No es una técnica de elección sistemática en la estadificación del CE. Esofagografía baritada Además de detectar la presencia de tumor, aporta información sobre su localización, longitud y grado de estenosis. Fibrobroncoscopia Cuando el tumor se localiza en el tercio superior y, sobre todo en el tercio medio, debe llevarse a cabo una fibrobroncoscopia para descartar infiltración y fistulización de la vía respiratoria. Hasta un 25% de estas neoplasias infiltran el árbol traqueobronquial. Tomografía por emisión de positrones La tomografía por emisión de positrones (PET) tiene una tasa de sensibilidad del 90% y de especificidad del 75% en los estadios diseminados. Es poco específica para la valoración de la afectación ganglionar locorregional. Otras pruebas En los casos de sospecha de otras localizaciones metastásicas ante determinados síntomas y signos clínicos, es necesario completar el estudio de extensión con otras pruebas como la TC cerebral y la gammagrafía ósea. De todos los factores implicados en el CE, el tamaño tumoral y la posible afectación de estructuras adyacentes o a distancia son los parámetros de mayor valor pronóstico. La clasificación más utilizada del CE es la TNM del American Join Committe on Cancer (AJCC) donde la T representa el tamaño tumoral de la lesión primaria, la N la afectación ganglionar regional y la M la presencia de enfermedad a distancia. La última versión es del año 2010 (7ª edición)11 (tabla 2). En la práctica clínica, el CE se clasifica en localizado, localmente avanzado y metastásico a la hora de la toma de decisiones de tratamiento. Histopatología y biología molecular El CEE y el ACE suponen el 95% de las neoplasias esofágicas. Otros tumores que se producen en este órgano son los linfomas y sarcomas o incluso metástasis. En cuanto a la localización, un 15% de los CE asientan en el tercio superior, repartiéndose el resto prácticamente por igual entre los otros dos tercios. En el trayecto superior y medio, el CEE supone más del 90% de los tumores, mientras que en el inferior predomina el ACE. El CE suele seguir una progresión que se caracteriza por una fase inicial de crecimiento local extenso, con una posterior afectación de los ganglios locorregionales antes de diseminarse a distancia13. Se calcula que un tumor puede tardar entre 3 y 4 años en pasar de un estadio de carcinoma in situ a un estadio avanzado. Dado que el esófago es un órgano sin serosa, el tumor se puede extender con facilidad a estructuras adyacentes. Las múltiples alteraciones moleculares descritas en el CE se han relacionado de una u otra forma con el comportamiento de esta neoplasia. Se han observado alteraciones genéticas a todos los niveles de la maquinaria celular: desde aneuploidía que determina un aumento de inestabilidad genética, hasta modificaciones en los mecanismos de señalización y transmisión de la señal situados en la membrana y en el citoplasma celular, desajustes en el equilibrio del control proliferativo nuclear entre genes supresores y activadores, supresión de apoptosis, pérdidas de los sistemas de adhesión celular o activación de los procesos de diseminación y de metástasis14. Se han encontrado alteraciones genéticas tipo deleción en los cromososmas 3p14, 11 y 12 y amplificación en 11q13 hasta en un 20% de los CE15. Tratamiento A la hora de plantear un tratamiento, es necesario sobre todo tener en cuenta estos factores: el estado general del paciente, la histología, la estadificación tumoral y la localización del tumor primario en los casos localizados. Mediante endoscopia, las lesiones esofágicas se localizan tomando la distancia desde los incisivos centrales. Por tanto, 1508 Medicine. 2013;11(25):1505-11 01 ACT 1 (1505-1511).indd 1508 22/01/13 08:34 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. CÁNCER DE ESÓFAGO TABLA 2 Clasificación TNM del cáncer epidermoide de esófago Tumor primario (T) T0 No evidencia de tumor primario Tis Displasia de alto grado T1 Tumor invade lámina propia, muscular propia o submucosa T1a Tumor invade lámina propia o muscular propia T1b Tumor invade submucosa T2 Tumor invade muscular propia T3 Tumor invade adventicia T4 Tumor invade estructuras adyacentes T4a Tumor resecable que invade pleura, pericardio o diafragma T4b Tumor irresecable que invade otras estructuras como la aorta, vértebras, tráquea Ganglios linfáticos regionales (N) N0 No metástasis linfáticas regionales N1 Metástasis en 1-2 ganglios linfáticos regionales N2 Metástasis en 3-6 ganglios linfáticos regionales N3 Metástasis en 7 o más ganglios linfáticos regionales Metástasis a distancia (M) M0 No metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia Estadio T 0 Tis IA T1 IB T1 T2-3 IIA T2-3 T2-3 IIB T2-3 T1-2 IIIA T1-2 T3 T4a IIIB T3 IIIC T4a T4b Cualquiera IV Cualquiera el esófago comienza a los 15-19 cm y termina a los 38-40 cm (unión gastroesofágica). El espacio torácico comienza a los 20 cm (a nivel de D1). La AJCC realiza una división del esófago en cervical, torácico superior y medio y torácico inferior (tabla 3). Sin embargo, en la práctica clínica se suele utilizar una clasificación más simple, en tercio superior (por encima del arco aórtico), tercio medio (de la vena pulmonar inferior a la parte superior del arco aórtico) y tercio inferior (de la vena pulmonar inferior a la unión gastroesofágica). Cáncer de esófago localizado Estadio I La cirugía es el tratamiento clave. La mortalidad operatoria ha disminuido hasta un 6-8% en equipos entrenados, por una mejoría en las técnicas y en los cuidados perioperatorios. Existen diversas técnicas de esofaguectomía, cada una con sus ventajas e inconvenientes aunque, a grandes rasgos, TABLA 3 División del esófago según el American Join Committe on Cancer (AJCC) Esófago cervical Desde cricofaringe al espacio torácico Esófago torácico superior y medio Del espacio torácico (a 18 cm) a 10 cm por encima de la unión esofagogástrica a nivel D8 (31 cm) Esófago torácico inferior 10 cm distales del esófago se pueden agrupar en dos tipos: la esofaguectomía por vía transtorácica o técnica de Lewis, que requiere la realización de una toracotomía y laparotomía, y la esofaguectomía transhiatal, que reseca el esófago entero traccionando a través del hiato esofágico, evitando la toracotomía y realizando la anastomosis a nivel cervical. La decisión de elegir una u otra no ha demostrado ventajas en la supervivencia, y depende de la experiencia del equipo quirúrgico16. Para hacer una correcta cirugía oncológica, es necesaria una resección completa con márgenes libres de infiltración (cirugía R0)17,18. En este estadio, el tratamiento complementario no ha demostrado beneficio en la supervivencia, aunque se podría completar con quimiorradioterapia en los casos con márgenes quirúrgicos afectos. Estadio IIA La cirugía reglada es también el tratamiento estándar. En el caso de los tumores de la unión gastroesofágica, hay un estudio que engloba a los adenocarcinomas junto con pacientes con cáncer gástrico, y en el que se demostró un beneficio tanto en supervivencia global (SG) como en supervivencia libre de enfermedad (SLE) con la administración tras la cirugía de quimiorradioterapia basada en 5-fluoracilo. Incluía a pacientes a partir del estadio IB hasta el estadio IVA y, aunque ha recibido muchas críticas (la mayoría de los pacientes no tenían una linfadenectomía adecuada, había un alto porcentaje de resecciones R1, tuvo una importante tasa de abandonos y una elevada toxicidad), en algunos países como EE. UU. se ha establecido como estándar. En pacientes no candidatos a cirugía por patologías concomitantes, rechazo o dificultad en la técnica de resección o CE de localización cervical se puede plantear un tratamiento radical con quimiorradioterapia en los T3N0M0. En un estudio fase III, llevado a cabo por el grupo cooperativo de la RTOG, se aleatorizaron pacientes con CE a recibir tratamiento radical con radioquimioterapia frente a radioterapia sola. Se obtuvo un aumento de SG (14,1 meses frente a 9 meses). La SG a 5 años fue del 27% en el grupo de tratamiento combinado, frente al 0% en el grupo con monoterapia. Además, hubo un mejor control local y a distancia de la enfermedad, aunque con una mayor tasa de efectos secundarios (44 frente a 25%)19. Cáncer de esófago localmente avanzado (IIB, III y IVA) En estos casos se han intentado varias modalidades terapéuticas con el objetivo de realizar una resección del tumor en un segundo tiempo. Hay estudios tanto con quimiorradioterapia como con quimioterapia neoadyuvante, aunque la neMedicine. 2013;11(25):1505-11 1509 01 ACT 1 (1505-1511).indd 1509 22/01/13 08:34 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) cesidad de cirugía después de un tratamiento de quimiorradioterapia es controvertida20,21. No hay estudios que comparen directamente la quimioterapia con la quimiorradioterapia neoadyuvante. En cuanto a los ACE de la unión gastroesofágica, el estudio MAGIC realizado con quimioterapia perioperatoria en pacientes con adenocarcinoma gástrico también incluía a este grupo de pacientes. Recibían 3 ciclos antes de la cirugía y 3 ciclos después con cisplatino, 5-fluoracilo y epirrubicina a partir de estadio II frente a la cirugía sola. La SG y la SLE fueron mayores en el primer brazo, con una reducción del riesgo de muerte del 25%22. Hay otro estudio similar pero sin epirrubicina en el esquema de quimioterapia23. En el año 2007, se publicó un metaanálisis que incluía 8 estudios aleatorizados con un total de 1.274 pacientes con CE de tercio medio e inferior de cualquier histología y concluía que había un beneficio en la supervivencia utilizando quimioterapia neoadyuvante. Sin embargo, por subgrupos este beneficio no resultaba significativo para los CEE24. cada de forma percutánea sin necesidad de recurrir a la cirugía en muchas ocasiones) o nutrición parenteral en algún caso seleccionado. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. Pohl H, Sirovich B, Welch HG. Esophageal adenocarcinoma incidence: ✔ are we reaching the peak? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010;19:1468-70. Cáncer de esófago metastásico Las metástasis a distancia más frecuentes se dan en el pulmón (30-40%), hígado (10-20%) y hueso. El enfoque del tratamiento va dirigido fundamentalmente a mejorar la calidad del paciente, incrementando, si es posible, la supervivencia. Si el paciente tiene un buen estado general, la quimioterapia puede producir paliación de síntomas, mejora en la calidad de vida y aumento de la supervivencia. En el CEE la poliquimioterapia logra respuestas entre el 25 y el 45%, pero la SG no supera, en general, el año. El tratamiento de elección es la combinación de cisplatino y 5-fluoracilo tras los resultados del estudio fase III que comparaba esta rama de tratamiento frente a cisplatino en monoterapia, aunque sólo aumentaba la tasa de respuestas (35 frente a 19%)25. Se han estudiado otros esquemas en ensayos fase I y II como combinaciones con taxanos, irinotecán o vinorelbina. En cualquier caso, estos pacientes son candidatos para ensayos que exploren nuevos tratamientos. La radioterapia se puede emplear para paliar el dolor del tumor primario o de las metástasis, y tener un papel hemostático en caso de lesiones sangrantes. La braquiterapia intraluminal puede aliviar los síntomas locales en un porcentaje de casos. Además, suele ser necesario un tratamiento para la complicación más frecuente de este tipo de neoplasias, la disfagia. Dejando aparte la cirugía paliativa, que cada vez se emplea menos, uno de los tratamientos más útiles es la colocación de una endoprótesis autoexpandible. Es un procedimiento que se puede realizar de una forma rápida y eficaz por vía endoscópica. Sus complicaciones principales son la migración de la prótesis y, en casos aislados, hemorragia o perforación esofágica. La fulguración endoscópica con láser y la terapia fotodinámica son otros medios eficaces de control de este síntoma, pero menos accesibles en la práctica habitual26. Es también necesario hacer énfasis en el soporte nutricional bien con suplementos entéricos si la disfagia es leve o moderada, nutrición enteral por sonda nasogástrica si la obstrucción no es completa o por gastrostomía (puede ser colo- 2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer bur✔ den: Globocan 2000. 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Bleiberg H, Conroy T, Paillot B, Lacave AJ, Blijham G, Jacob JH, et al. ✔ Randomised phase II study of cisplatin and 5-fluorouracil versus cisplatin ne in squamous cancer of the esophagus: FFCD 9102. J ClinOncol. 2007;25(10):1160-8. 22. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJ, Nicolson M, et al. MAGIC trial participants perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectablegastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006;355(1):11-20. 23. Boige V, Pignon J, Saint-Aubert B. Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil/cisplatin to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus: FNLCC ACCORD07FFCD 9703 trial. J ClinOncol. 2007;25:200s. ✔ oesophageal carcinoma: a meta-analysis. Lancet Oncol. 2007;8(3):226-34. alone in advanced squamous cell oesophageal cancer. Eur J Cancer. 1997;33(8):1216-20. 26. López JL, Molina R. Tumores digestivos I: esófago, estómago, páncreas e hígado. En: González-Barón M, Ordóñez A, Feliu J, Zamora P, Espinosa E, editores. Tratado de Medicina Paliativa y tratamiento de soporte del enfermo con cáncer. 2ª ed. Madrid: Editorial Médica Panamericana; 2007;129-35. ✔• Medicine. 2013;11(25):1505-11 1511 01 ACT 1 (1505-1511).indd 1511 22/01/13 08:34 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ACTUALIZACIÓN Cáncer de estómago A. Lamarca Lete, R. Molina Villaverde, F. Navarro Expósito y M. Álvarez-Mon Soto Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Centro Nacional de Biotecnología). Madrid. España. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. Palabras Clave: Resumen - Cáncer gástrico El cáncer gástrico (CG) es uno de los tumores más frecuentes y representa la segunda causa de muerte por cáncer en todo el mundo. En este artículo vamos a destacar los puntos más importantes de los tumores gástricos. La incidencia está en ligero descenso, sobre todo por el manejo de algunos de los factores implicados en su etiopatogenia como la erradicación de H. pylori. Existen dos tipos histológicos de adenocarcinoma gástrico: el enteroide o intestinal y el difuso, con diferencias clínicas y pronósticas. La localización más frecuente del CG es el antro gástrico, y la mayoría de los casos se diagnostican por síndrome constitucional y epigastralgia que conlleva la realización de una endoscopia. Tras la estadificación del tumor con ecoendoscopia y tomografía computadorizada (TC) se clasifican los pacientes en tres grupos con diferente tratamiento y pronóstico: enfermedad localizada, localmente avanzada y metastásica. - Adenocarcinoma - Estómago - Quimioterapia Keywords: Abstract - Gastric cancer Stomach cancer - Adenocarcinoma - Stomach - Chemotherapy Gastric cancer is one of the most frequent tumors and the second cause of oncologic death around the world. In this article we will review the most important items of this disease. The incidence is decreasing because of the treatment of risk factors such as H pylori. Two histologic subtypes of gastric adenocarcinoma must be defined: intestinal and diffuse gastric cancer which natural evolution and prognosis are different. The most frequent symptoms for the diagnosis are weight loss and epigastric pain. The spread of the disease is studied by ecoendoscopy and tomography with which three different groups of patients can be defined: localized disease, locally advanced disease and metastatic disease. Introducción Epidemiología El cáncer gástrico (CG) es uno de los tumores más frecuentes y representa la segunda causa de muerte por cáncer en todo el mundo. Es especialmente frecuente en países del Sudeste Asiático, Sudamérica y Europa del Este. La actuación sobre algunas de las causas de esta entidad como la gastritis por H. pylori ha provocado una disminución de su incidencia global. La alta morbimortalidad de estos tumores condiciona su importancia. Como ya se ha mencionado, el CG constituye la segunda causa de muerte por cáncer1,2. Aproximadamente 22.000 personas son diagnosticadas de un tumor gástrico al año en Estados Unidos, y aproximadamente el 50% morirán por ello. Sin embargo, la incidencia está en un ligero descenso que se relaciona con el control de algunos de los factores implicados en su etiopatogenia como la erradicación de Helicobacter pylo- 1512 Medicine. 2013;11(25):1512-8 02 ACT 2 (1512-1518).indd 1512 22/01/13 08:37 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. CÁNCER DE ESTÓMAGO ri. La velocidad de este descenso ha sido más marcada y precoz en países con una baja prevalencia, como Estados Unidos, mientras que en los que la tienen elevada, como los países asiáticos, se ha tardado más en evidenciar. En los últimos años, a pesar de la disminución en su incidencia, se ha experimentado un ligero incremento del número de casos. Las razones para este fenómeno parecen ser una mayor supervivencia de la población, así como un incremento en el diagnóstico a edades más precoces. En lo que a la distribución geográfica se refiere, donde mayor número de casos existe en el mundo es en los países del este de Europa y Asia y en Sudáfrica. Aquéllos con menor incidencia son África y América del Norte. La migración internacional, con la modificación en la exposición a factores de riesgo ambientales que ello implica, también modifica estos datos epidemiológicos. Estudios en inmigrantes japoneses en Estados Unidos han confirmado que la exposición a factores ambientales tiene elevada influencia en la mortalidad e incidencia, al parecer mayor que los factores genéticos. Factores de riesgo Hay muchos estudios acerca de los factores implicados en el desarrollo del CG3,4 entre los que destacan los siguientes: Lesiones premalignas Sobre todo relacionadas con tumores de subtipo intestinal como las gastritis crónicas (por H. pylori, anemia perniciosa, gastritis crónica atrófica y metaplasia intestinal). Factores medioambientales El tabaco, la dieta rica en sal y grasas y baja en fibra, el consumo de compuestos nitrogenados, la obesidad y el nivel socioeconómico bajo. Uno de los factores que merecen una mención especial es la dieta. Se ha relacionado la mayor incidencia de CG en Japón en aparente asociación con el consumo de pescado. Otros ejemplos de esta asociación son Chile, Noruega y España. Otros factores Presencia de úlceras gástricas o cirugías previas que también favorecen el desarrollo tumoral, esófago de Barrett y síndromes hereditarios (síndrome de Lynch, poliposis adenomatosa familiar, cáncer gástrico difuso hereditario, etc.) relacionados con cáncer gástrico familiar. Cáncer gástrico con entidad hereditaria El cuadro hereditario más frecuente en el que está implicado el CG es el cáncer gástrico difuso hereditario5. Es una entidad que asocia en la misma familia casos de tumores gástri- cos de subtipo difuso con alta invasividad y mal pronóstico. Son típicamente casos en los que el diagnóstico se realiza de un modo tardío (enfermedad avanzada) y en una edad temprana. Aproximadamente un 30-50% de los pacientes que cumplen los criterios clínicos presentan mutaciones en el gen CDH1, sin que hasta ahora se haya podido identificar un hotspot (zona del gen en la que se concentran mutaciones: “zona caliente”) en el que se acumulen dichas mutaciones. Se hereda de una forma autosómica dominante e implica la pérdida de función de la E-cadherina, molécula implicada en las uniones intercelulares y la migración celular. Los pacientes portadores de esta mutación tienen un riesgo acumulado de presentar CG en algún momento de su vida entre un 4067% en varones y un 60-83% en mujeres. La mediana de edad de desarrollo de tumor está en torno a los 38 años. Prevención y cribado de tumores gástricos El cribado rutinario no está recomendado6,7. La erradicación de H. pylori tiene potencial para reducir la incidencia de CG. Sin embargo, no está clara la población en la que se deben realizar pruebas diagnósticas para la detección de gastritis por H. pylori. Por el momento, la indicación de realizar pruebas diagnósticas como la gastroscopia debe individualizarse según los factores de riesgo individuales de cada paciente. Características histológicas Según la clasificación de Lauren8 se identifican dos tipos histológicos de adenocarcinoma gástrico que es importante diferenciar, pues su etiología, historia natural y evolución son distintos. Adenocarcinoma gástrico de tipo intestinal Es el subtipo más frecuente (hasta en un 70% de los casos). En su etiopatogenia se ha implicado la infección por H. pylori y algunos tipos de gastritis crónica autoinmune. En estas situaciones, el epitelio normal del estómago sufre una transformación con desarrollo de lesiones displásicas que ante la persistencia de un estímulo lesivo puede malignizarse convirtiéndose en CG. Predomina en hombres y la mediana de edad de presentación es mayor que la del subtipo difuso. Es el subtipo histológico más frecuente en áreas de alta incidencia, y está muy influenciado por factores ambientales. Adenocarcinoma de tipo difuso Es el subtipo menos frecuente. En este caso, el tumor no deriva de lesiones premalignas, sino que el carcinoma es la primera expresión de la enfermedad. Se han relacionado con mutaciones en el gen de la E-cadherina, y es la entidad de CG en la que con más frecuencia existe historia familiar. Son tumores más agresivos y de peor pronóstico. La frecuencia es Medicine. 2013;11(25):1512-8 1513 02 ACT 2 (1512-1518).indd 1513 22/01/13 08:37 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) similar en ambos sexos, siendo más frecuente en grupos de menor edad. En general, la localización más frecuente del CG es el antro gástrico. Los tumores de la parte más proximal (cardias), cuya incidencia se ha incrementado en los últimos tiempos, se relacionan con factores como el esófago de Barret. Características clínicas A continuación se enumeran los principales síntomas de estos pacientes8-10. La historia natural de los síntomas que presentan estos pacientes se resumen en la figura 1. Síntomas relacionados con el tumor primario gástrico Los principales síntomas que presentan estos pacientes son bastante inespecíficos, lo que conlleva muchas veces un retraso en el diagnóstico. Los más frecuentes son el síndrome constitucional (astenia, anorexia y pérdida de peso) y el dolor abdominal, que aparece en más de un 60% de los pacientes. El dolor suele ser de localización epigástrica en los estadios iniciales de la enfermedad, pasando a ser un dolor abdominal difuso en los casos de enfermedad más avanzada. Otros síntomas que se presentan con relativa frecuencia son náuseas, disfagia, sensación de saciedad con ingesta escasa de alimento y dolor de características ulcerosas. En los casos de tumores ulcerados con sangrado activo, la hematemesis y las melenas pueden estar presentes. Se estima que aproximadamente un 20% de los pacientes pueden presentar signos de hemorragia digestiva alta. La afectación pilórica con obstrucción de la salida de contenido gástrico puede provocar un estómago de retención con vómitos fétidos, putrefactos y muy voluminosos. La obstrucción en la unión gastroesofágica (tumores de cardias) puede provocar la regurgitación de alimento sin digerir por acumulación en el esófago. Síntomas derivados de la enfermedad metastásica Las localizaciones más frecuentes de afectación metastásica en el CG son: hígado, peritoneo, ganglios locorregionales y a distancia, ovario, sistema nervioso central, hueso y pulmón. En ocasiones la exploración física puede ayudar en la detección de adenopatías patológicas como por ejemplo: adenopatía supraclavicular izquierda (nódulo de Virchow), nódulo periumbilical (nódulo de hermana María José) y nódulo axilar izquierdo (nódulo de Irish). Los casos en los que existe afectación metastásica ovárica se conocen como tumores de Krukemberg, y el estudio histológico de la pieza tumoral del ovario es el que da el diagnóstico de origen gástrico. Las zonas de afectación metastásica pueden también tener una implicación en los síntomas que tiene el paciente. De Dolor Focalidad tumoral Dolor abdominal difuso, Síndrome metastásica estreñimiento, caquexia constitucional, abdominal pirosis Fig. 1. Historia natural del cáncer gástrico. Inicio como síndrome constitucional, pirosis y dolor abdominal epigástrico. Con la progresión a distancia: dolor abdominal difuso, estreñimiento (carcinomatosis peritoneal) y caquexia. este modo, la afectación peritoneal (carcinomatosis peritoneal) puede provocar estreñimiento, dolor abdominal difuso y ascitis. La existencia de metástasis hepáticas en gran número o tamaño pueden provocar una hepatomegalia que en ocasiones puede ser dolorosa. Las lesiones óseas pueden condicionar dolor en la zona afectada, así como fracturas patológicas en algunos casos. La afectación pulmonar puede producir disnea o incluso derrame pleural. Cuadros paraneoplásicos Las manifestaciones sistémicas de la enfermedad son más frecuentes en los estadios avanzados de la enfermedad. En cualquier caso, su presencia es bastante infrecuente y ninguna aparece exclusivamente en pacientes con CG. Lo más prevalente es el estado de hipercoagulabilidad (síndrome de Trousseau) que condiciona que se tenga que prestar especial atención al riesgo de enfermedad tromboembólica como la trombosis venosa profunda o el tromboembolismo pulmonar. Por otro lado, pueden aparecer lesiones cutáneas como queratosis seborreicas o acantosis nígricans y vasculitis sistémicas como la anemia hemolítica microangiopática y la poliarteritis nodosa. Diagnóstico y estadificación de la enfermedad Diagnóstico El diagnóstico del CG se fundamenta en su identificación histológica en la pieza tisular entregada al anatomopatólogo11. Es importante disponer de una muestra suficiente para el estudio, prefiriendo siempre la realización de una biopsia que incluya tejido potencialmente tumoral a su obtención por una punción. En la mayoría de los casos el diagnóstico se establece con una biopsia de una lesión sospechosa de malignidad en la 1514 Medicine. 2013;11(25):1512-8 02 ACT 2 (1512-1518).indd 1514 22/01/13 08:37 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. CÁNCER DE ESTÓMAGO pared gástrica, obtenida en una A B gastroscopia (fig. 2). En ocasiones, la sospecha clínica de una neoformación gástrica puede apoyarse en técnicas baritadas con tránsito esofagogástrico12. Sin embargo, estas técnicas radiológicas no permiten conseguir muestra para estudio histológico, por lo que la técnica estándar de diagnóstico es la endoscopia digestiva alta (gastroscoC D pia) en la mayoría de los casos. En pacientes en los que la gastroscopia sea normal, o se haya detectado en primer lugar la afectación a distancia, la biopsia o PAAF (punción aspiración con aguja fina) de esas lesiones puede dar el diagnóstico. Sin embargo, también en estos casos, la tendencia suele ser efectuar una gastroscopia que se Fig. 2. Pruebas de imagen para el diagnóstico de cáncer gástrico. A. Gastroscopia que muestra lesión primaria. realiza con varios objetivos: B. Ecoendoscopia donde se observan adenopatías locorregionales. C. Tomografía pulmonar: nódulo pulmonar. D. 1. Valorar la existencia o no de PET-TC que revela una afectación hepática metastásica. un tumor primario: confirmación del diagnóstico. 2. Analizar el tumor primario: TABLA 1 Estadificación TNM del cáncer gástrico (7ª edición 2009) su tamaño, su riesgo de sangrado o perforación o los riesgos de obstrucción del tránsito gástrico. Es una forma de anticiTNM Hallazgo anatomopatológico parse a las complicaciones que el tumor primario pudiera T1a Lámina propia ocasionar durante la evolución de la enfermedad. T1b Submucosa Estadificación Para la adecuada estadificación de la enfermedad se utilizan tanto pruebas de imagen como estudios quirúrgicos directos. El proceso de estadificación consiste en analizar el tamaño y profundidad de afectación del tumor primario (T), la existencia o no de afectación ganglionar locorregional (N) y la existencia de metástasis a distancia (M). Con ello se pretende definir cómo de avanzada se encuentra la enfermedad, empleando los sistemas de estadificación TNM (tabla 1)13. Además es importante en los tumores gástricos la diferencia entre la estadificación clínica (o radiológica) y la patológica. Estadificación clínica (c) Es la que se realiza mediante las pruebas de imagen y la exploración física. Por ejemplo, el hallazgo de un nódulo de Virchow nos indicará un estadio clínico metastásico (cM1); el hallazgo de dos adenopatías mediastínicas mayores de 1 cm, un estadio con afectación ganglionar (cN1); la afectación de la capa muscular en una ecoendoscopia constituirá un estadio cT2. Estadificación patológica (p) Es la que se obtiene tras el estudio anatomopatológico de la pieza. Por ejemplo, se puede tener un tumor pT2 tras el estudio de una muestra de gastroscopia o tras una gastrectomía T2 Muscularis propia T3 Subserosa T4a Serosa T4b Estructuras adyacentes N0 0 ganglios afectos N1 1-2 ganglios afectos N2 3-6 ganglios afectos N3a 7-15 ganglios afectos N3b ≥16 ganglios afectos M0 No afectación de órganos a distancia M1 Afectación de órganos a distancia Estadio TyN M IA T1N0 M0 IB T2N0; T1N1 M0 IIA T3N0; T2N1; T1N2 M0 IIB T4aN0; T3N1; T2N2; T1N3 M0 IIIA T4aN1; T3N2; T2N3 M0 IIIB T4bN0-1; T4aN2; T3N3 M0 IIIC T4bN2-3; T4aN3 M0 IV Cualquier T y N M1 Adaptada de: Santiago JM, et al13. en la que no se observa infiltración más allá de la capa muscular; del mismo modo, el estudio microscópico de los ganglios linfáticos determinará el número de ellos que estén infiltrados por tumor: así aquellas linfadenectomías en las que exista infiltración en 8 de los ganglios afectos será un estadio pN3a; finalmente una citología positiva para células maligMedicine. 2013;11(25):1512-8 1515 02 ACT 2 (1512-1518).indd 1515 22/01/13 08:37 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) Diagnóstico de ca gástrico: Endoscopia Estadiaje: ecoendoscopia, TC body, RMN, PET-TC, laparoscopia exploradora Enfermedad localizada (<T2) Cirugía, plantear tratamiento endoscópico Enfermedad localmente avanzada (>T2, no M1) 2 opciones: A. Cirugía adyuvancia (QtRt) B. Qt perioperatoria Qt neoadyuvante Cirugía Qt adyuvante Enfermedad metastásica (M1) Quimioterapia, manejo sintomático Fig. 3. Algoritmo de actuación ante el diagnóstico de neoplasia gástrica. PET: tomografía por emisión de positrones; RNM: resonancia nuclear magnética; Qt: quimioterapia; QtRt: quimio-radioterapia concomitante; TC: tomografía computadorizada. nas de líquido ascítico establece el diagnóstico de un estadio metastásico (pM1). Para la estadificación clínica de los tumores gástricos las pruebas más importantes son14 las que enumeramos a continuación. Ecoendoscopia Añadir la ecografía a la gastroscopia permite una mejor valoración de la profundidad de la afectación de las capas de la pared gástrica (T), así como la mayor sensibilidad para la detección de adenopatías patológicas (N). Tomografía computadorizada Para el estudio de la posible afectación metastásica a distancia (M) se utilizan sobre todo técnicas de imagen que valoren el cuerpo completo, como la realización de una tomografía computadorizada (TC) tóraco-abdómino-pélvica. Esta técnica permite, además, el estudio de la afectación ganglionar (N), considerándose sospechosas de malignidad aquellas adenopatías con diámetro mayor de 1 cm. Tomografía por emisión de positrones También con el mismo objetivo que la TC puede realizarse la tomografía por emisión de positrones (PET)-TC en casos seleccionados. Hay que conocer que esta prueba puede dar tanto falsos positivos como falsos negativos, por lo que aunque su uso está siendo cada vez más extendido, no es una prueba imprescindible15. Laparoscopia exploradora En algunos casos, la existencia de carcinomatosis peritoneal puede ser indetectable mediante pruebas diagnósticas de imagen rutinarias. Con intención de disminuir estos errores en la estadificación de pacientes con implantes peritoneales de pequeño tamaño, puede plantearse la realización de una laparoscopia exploradora16. Al igual que la PET-TC, no siempre se realiza, pero empieza a tener cada vez más importancia. Pruebas analíticas Mediante la realización de otras pruebas complementarias como una analítica completa con hemograma y bioquímica, así como con la determinación de marcadores tumorales, podemos obtener mucha información: conocer el estado funcional del organismo que muchas veces va a condicionar el tratamiento (insuficiencia hepática, insuficiencia renal, anemia, etc.) y el estudio de los marcadores tumorales, sobre todo el antígeno carcinoembrionario (CEA) y el antígeno carbohidratado (CA) 19,9 permite monitorizar la evolución de la enfermedad y hacerse una idea de la carga tumoral. Hay que tener en cuenta que no en todos los casos existe elevación de los marcadores tumorales. Bases del tratamiento del cáncer gástrico Una vez diagnosticado y realizadas las pruebas complementarias, utilizando la clasificación TNM previamente mencionada (tabla 1), clasificaremos a los pacientes en tres grandes grupos (fig. 3)11,14,17. Este proceso es de radical importancia, ya que los diferentes grupos van a diferenciarse no sólo en el tratamiento, sino también en el pronóstico del paciente. Los estadios con menores supervivencias (menos de un año desde el diagnóstico) son los IV, en los que existe enfermedad a distancia. Sin embargo, la mayoría de los pacientes diagnosticados en estadios localizados se curan con la cirugía sin precisar otros tratamientos y, por lo tanto, su supervivencia no se ve afectada por el cáncer en la mayoría de los casos. Por otro lado, en lo que a la enfermedad localizada y la localmente avanzada se refiere, el clasificar bien el estadio al que pertenece el paciente va a permitir conocer aquéllos con mayor riesgo de recidiva y, por lo tanto, aquéllos que pueden beneficiarse de un seguimiento más estricto tras finalizar el tratamiento. Enfermedad localizada y localmente avanzada Pacientes hasta T2N0: enfermedad localizada La cirugía o en casos seleccionados el tratamiento endoscópico es la base de la terapia. No precisan de tratamiento adyuvante. Tras una cirugía correcta (resección completa con bordes libres de afectación tumoral) la supervivencia a largo plazo de los pacientes con enfermedad en estadios iniciales es del 70%, aproximadamente. Tratamiento endoscópico. En casos seleccionados en los que la lesión sea pequeña (menos de 2 cm, con menos de 1 cm de profundidad sin afectación más allá de la mucosa y la submucosa) se puede resecar el tumor por vía endoscópica, evitando la agresividad de la cirugía18. Cirugía. Consiste en realizar una gastrectomía parcial o total según la extensión del tumor. Suele incluir además una 1516 Medicine. 2013;11(25):1512-8 02 ACT 2 (1512-1518).indd 1516 22/01/13 08:37 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. CÁNCER DE ESTÓMAGO linfadenectomía regional. La más óptima es aquélla que incluye los ganglios de la región D2. Tumores más profundos que T2 o con afectación ganglionar pero que no tengan enfermedad a distancia (M0): enfermedad localmente avanzada Estos pacientes se tratan con intención curativa, es decir, lo que se quiere es resecar todo el tumor sin que quede enfermedad residual. Dado que son tumores más grandes con más afectación de la profundidad, y que en ocasiones presentan también afectación de los ganglios regionales, la probabilidad de que a pesar de la cirugía la enfermedad vuelva a aparecer más adelante es mayor que en la enfermedad localizada. Muchos de estos pacientes sufren recaídas de la enfermedad a nivel local, y un tercio de ellos presentarán enfermedad metastásica en algún momento de su evolución. Con el objetivo de reducir esa tasa de recaídas y aumentar la supervivencia de los pacientes, tras la cirugía se plantea un tratamiento complementario (quimioterapia o radioterapia, adyuvante o perioperatoria). Por ello, aunque la cirugía sigue siendo la base del tratamiento, tan importante como ésta es complementarla con quimioterapia o radioterapia. Se han estudiado diferentes maneras de administrar este tratamiento complementario sin que hoy en día se tenga claro cuál es la mejor opción. Tras el estudio MAGIC, con una mejora en la supervivencia global en pacientes a partir del estadio II con quimioterapia perioperatoria, en Europa se ha incluido este esquema de tratamiento en estos estadios tumorales. Tratamiento de los tumores localmente avanzados. Como ya hemos comentado, la terapia base de estos pacientes es la cirugía (gastrectomía con linfadenectomía D2). Sin embargo, cuando únicamente se realiza la resección, la tasa de recidivas de la enfermedad es muy alta. Para evitarlo, se ha establecido como norma administrar un tratamiento complementario que disminuya la posibilidad de que la enfermedad vuelva a aparecer tras la cirugía. En lo que a este tratamiento complementario se refiere, existen dos opciones ampliamente utilizadas, sin que se haya establecido cuál es superior. Las decisiones terapéuticas en esta situación deberían realizarse en el seno de equipos multidisciplinares, donde oncólogos y cirujanos diseñen de manera conjunta el tratamiento, individualizando cada caso: 1. Cirugía seguida de tratamiento adyuvante con quimioradioterapia19. El fármaco utilizado es el 5FU en bolo, junto con leucovorín antes, durante y tras finalizar la radioterapia. 2. Otra opción es administrar quimioterapia (el esquema más ampliamente utilizado es el ECF20 [epirrubicina-cisplatino-5FU]) antes (neoadyuvancia) y después (adyuvancia) de la cirugía (quimioterapia perioperatoria). Lo que se pretende con esto es que administrando tres ciclos antes de la cirugía se reduzca el tumor lo máximo posible, siendo así más fácil la intervención; y con los tres ciclos posteriores, disminuir al máximo la tasa de recaídas. Enfermedad metastásica Se considera enfermedad metastásica (M1) aquella afectación ganglionar fuera de la zona regional gástrica y la afec- tación de otros órganos sólidos como el hígado, los huesos o el peritoneo. En este caso, la supervivencia es menor de un año y el objetivo no es curar sino paliar. En esta situación, la cirugía no está indicada, excepto en casos seleccionados (cirugía paliativa en casos de sangrado digestivo por el tumor u obstrucción intestinal). La base del tratamiento es la quimioterapia, y lo que pretende es frenar el crecimiento del tumor (estabilización de la enfermedad) para poder tener así menores síntomas relacionados con la enfermedad y una supervivencia mayor que si no se administrara la quimioterapia. Son muy escasos los casos en los que el tumor desaparece con la quimioterapia: puede reducirse (respuesta parcial) pero no suele desaparecer del todo. Estos pacientes van a tener una gran fragilidad, y en ellos va a ser importante un buen control de las posibles complicaciones. Quimioterapia paliativa El esquema de quimioterapia históricamente más activo es cisplatino-5FU (esquema más conocido como Al-Sarraf21). Con los años, se han ido realizando cambios en este esquema: 1. Por un lado se le ha añadido docetaxel22 para una mayor tasa de respuestas (esquema DCF: docetaxel, cisplatino, 5FU). 2. El añadir antraciclinas (epirrubicina) demostró también beneficio. En el ensayo REAL223 se combina con oxaliplatino y capecitabina (esquema EOX) con una mejor tolerancia y facilidad en la administración que el DCF sin perder la eficacia. 3. Finalmente merece la pena realizar un pequeño comentario sobre la terapia personalizada en el CG. El tratamiento de estos tumores ha tenido importantes cambios en los últimos años. En aquellos tumores en cuyas células se sobreexpresa el receptor de membrana HER2, son susceptibles de recibir trastuzumab24, junto con la quimioterapia. El receptor HER2 está asociado a proliferación y división celular, y ha sido ampliamente estudiado en el cáncer de mama. Esta combinación ha demostrado beneficios en tasas de respuesta y en supervivencia global. En la misma línea de investigación se están llevando a cabo estudios con pertuzumab y TDM1 que también tienen como diana el receptor HER2. Tratamiento sintomático paliativo Por otro lado, no hay que olvidar las múltiples complicaciones que estos pacientes pueden sufrir durante toda la enfermedad. Es importante mantener un contacto con el equipo de cuidados paliativos, sobre todo en aquellos casos de mal control del dolor o de cuadros pseudoobstructivos. Normalmente estos pacientes requieren múltiples ingresos durante la enfermedad. Una de las complicaciones más importantes es la hematemesis, por su alto riesgo de muerte y escasas posibilidades terapéuticas. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Medicine. 2013;11(25):1512-8 1517 02 ACT 2 (1512-1518).indd 1517 22/01/13 08:37 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics 2012. CA Cancer J ✔ Clin. 2012;62(1):10-29. 2. Haenszel W, Kurihara M. Studies of Japanese migrants. I. Mortality from ✔ cancer and other diseases among Japanese in the United States. J Natl Cancer Inst. 1968;40(1):43-68. 3. Correa P. Precursors of gastric and esophageal cancer. 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Alcalá de Henares. Madrid. España. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Centro Nacional de Biotecnología). Madrid. España. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. Palabras Clave: Resumen - Cáncer de colon El cáncer colorrectal (CCR) es la neoplasia más frecuente del aparato digestivo y el tercer tumor por incidencia a nivel mundial. Son varios los factores de riesgo y protectores de cáncer colorrectal que se han descrito a lo largo de la historia. Tras el diagnóstico histológico de CCR hay que realizar pruebas complementarias que permitan conocer la extensión de la enfermedad (estadificación), para poder así emplear el mejor esquema terapéutico. En los estadios I y II, tumores localizados, el tratamiento es únicamente quirúrgico y, en los casos de estadios II de alto riesgo se complementa con quimioterapia adyuvante. Los estadios III, tumores localmente avanzados, son operables, aunque el riesgo de recaída es alto y los pacientes se benefician de tratamiento quimioterápico complementario. Para el manejo de la enfermedad metastásica (estadio IV) se utilizan combinaciones de quimioterapia y fármacos biológicos. Es importante tener en cuenta el beneficio de la metastasectomía hepática en los casos de enfermedad metastásica de esa única localización. - Cáncer de recto - Cáncer colorrectal - Quimioterapia - Colonoscopia Keywords: - Colon cancer - Rectal cancer - Colorectal cancer - Chemotherapy - Colonoscopy Abstract Colorectal cancer Colorectal cancer is the third most frequent malignant tumor around the world. Different risk and protective factors for colorectal cancer have been defined. After the initial diagnosis, some image techniques for the study of the spread of the disease must be done so the best treatment option can be offered. For stages I and II, localized disease, surgery is the treatment of choice. For stage III, locally advanced disease, adyuvant chemotherapy after the surgery has reduced the relapse rate. Selected stage II patients may have some benefit from adyuvant treatment. Metastatic disease is treated with combination of different chemothery drugs and targeted therapies. There is survival benefit of hepatic metastasectomy in selected patients. Introducción El cáncer colorrectal (CCR) es la neoplasia más frecuente del aparato digestivo y el tercer tumor por incidencia a nivel mundial, responsable, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de la muerte de más de 600.000 pacientes en el año 2008, por lo que representa un problema de salud pública. Epidemiología El CCR es el segundo tumor más frecuente en hombres y el tercero en mujeres. Las áreas mundiales con mayor incidencia de esta enfermedad son Australia, Nueva Zelanda, América del Norte y Europa. Las áreas con menor incidencia son África y Asia. Aparentemente, estas diferencias geográficas se relacionan con factores ambientales y dietéticos que compleMedicine. 2013;11(25):1519-25 1519 03 ACT 3 (1519-1525).indd 1519 22/01/13 08:38 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) mentan a factores genéticos. El riesgo de padecer cáncer de colon se estima en torno a un 5% en poblaciones sin factores de riesgo añadido1,2. Se ha observado un incremento en el número de casos de cáncer de colon derecho o proximal, con predominio de aquéllos ubicados en el ciego. Parece que este fenómeno puede estar relacionado con el mayor empleo de las rectosigmoidoscopias para el cribado, lo que implica una mayor resección de pólipos del colon izquierdo. La mortalidad del CCR ha ido disminuyendo de manera progresiva en los últimos 30 años. Esta mejoría en las cifras se debe a una detección más precoz y a un mejor tratamiento de esta enfermedad. Se estima que en el momento actual el 61% de los pacientes tratados en países desarrollados están vivos a los cinco años del diagnóstico. Por otro lado, en países con infraestructuras en salud más limitadas (América Central, América del Sur, Europa del Este) aún se está viviendo un incremento en la mortalidad de esta enfermedad. Debe recordarse que el factor pronóstico más importante de CCR es el estadio al diagnóstico. La precocidad del diagnóstico es un objetivo clínico esencial en el manejo del CCR. Factores de riesgo Son varios los factores de riesgo y factores protectores de CCR que se han descrito a lo largo de la historia. Aquí se resumen los más importantes3-5. Factores intrínsecos al paciente Edad Es uno de los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de CCR esporádico. Es infrecuente su diagnóstico en población por debajo de los 40 años, mientras que a partir de esta edad la incidencia se incrementa cada década. Sexo masculino El CCR es más frecuente en la población masculina que en la femenina. Hoy en día no se tiene una clara explicación para este fenómeno. Cuadros genéticos Síndromes de cáncer hereditarios, que se describen más adelante. Enfermedades intestinales inflamatorias Como la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, etc. Factores ambientales y del estilo de vida Tales como: diabetes mellitus y resistencia a la insulina, uso de terapia deprivadora de andrógenos, radioterapia abdominal previa, consumo de alcohol y tabaco, obesidad y dieta rica en grasas y baja en fibra. Factores protectores de cáncer colorrectal Actividad física La realización de ejercicio físico parece relacionarse con una menor incidencia de cáncer de colon. A lo largo de la historia se ha estudiado su relación también con el cáncer de mama. Dieta La dieta rica en fruta, fibra, vegetales, ácido fólico, vitamina B6, calcio, vitamina D, magnesio, ajo y pescado es también uno de los factores protectores de cáncer de colon. Muchos estudios epidemiológicos han relacionado estos factores ambientales con una menor incidencia de esta enfermedad. Fármacos La toma de fármacos como ácido acetilsalicílico (AAS), antiinflamatorios no esteroideos (AINE), estatinas, antioxidantes y bifosfonatos parecen ser un factor protector. En la actualidad no existe indicación de quimioprofilaxis clara. El cáncer colorrectal en el seno de síndromes hereditarios Hasta un 30% de los pacientes tienen carga familiar, y el 5% de los casos se debe a síndromes hereditarios6,7. El diagnóstico de estos tumores suele realizarse a edades más tempranas, y no es infrecuente la presencia de otros tumores. Síndrome de Lynch Cuadro autosómico dominante con alta penetrancia. Se debe a mutaciones en genes encargados de la reparación del ADN. Los pacientes presentan CCR no polipósico, pudiendo además presentar tumores de endometrio, estómago, ovario, uréter, pelvis renal, cerebro, intestino delgado, vía biliar o piel. Mediante los criterios de Amsterdan y Bethesda se puede seleccionar a aquellos individuos en los que merece la pena realizar el estudio genético por un elevado riesgo de padecer el cuadro hereditario. En los casos por tadores de mutación, se recomienda iniciar el cribado con colonoscopia a los 20-25 años, con una frecuencia entre anual y trianual. Poliposis adenomatosa familiar Estos pacientes heredan una mutación en el gen APC de manera autosómica dominante. El cuadro se caracteriza por el desarrollo de más de 100 pólipos en colon de variante ade- 1520 Medicine. 2013;11(25):1519-25 03 ACT 3 (1519-1525).indd 1520 22/01/13 08:38 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Cáncer colorrectal Clínica y forma de presentación La mayoría de los pacientes son diagnosticados en estadios localizados de la enfermedad8. En estos casos, los síntomas más frecuentes en el momento del diagnóstico son aquéllos derivados del propio tumor: alteración del ritmo intestinal, anemia ferropénica por sangrado oculto y hematoquecia. Por otra parte, hay síntomas más específicos de las neoplasias rectales como el tenesmo y la rectorragia. Los síntomas sistémicos, como el síndrome constitucional, son también muy frecuentes. En ocasiones, los pacientes pueden ser diagnosticados por cuadros de mayor gravedad como una obstrucción intestinal o una perforación. En la figura 1 se resume la evolución natural de estos pacientes que habitualmente comienzan con síntomas locales para luego evolucionar a molestias sistémicas. Sin embargo, en el momento del diagnóstico entre el 2025% de los pacientes presentarán metástasis, y más del 50% de los pacientes diagnosticados en estadios iniciales acabará desarrollándolas. Por ello, es importante conocer los síntomas derivados de la enfermedad metastásica, sobre todo para seleccionar aquellos casos en los que podamos realizar pruebas de extensión más precisas por una sospecha clínica de enfermedad a distancia. La forma de diseminación más frecuente de los CCR son los ganglios linfáticos, hígado, pulmones y peritoneo. Un apunte importante es que por la anatomía del drenaje venoso de la zona rectal, los tumores rectales tienden a metastatizar en los pulmones antes que en el hígado, mientras que los tumores colónicos presentan metástasis hepáticas en primer lugar. Los síntomas que presenten los pacientes con tumores metastásicos van a depender de las localizaciones de los implantes: carcinomatosis peritoneal (estreñimiento, dolor abdominal, obstrucción), hígado (ictericia, hepatomegalia dolorosa, coagulopatía), pulmón (disnea, tos seca, hemoptisis), etc. En general, se considera que los pacientes asintomáticos tienen un mejor pronóstico que aquéllos que se presentan con obstrucción o con perforación intestinal. Sin embargo, aquéllos con tendencia al sangrado son diagnosticados antes (y por lo tanto en estadios más precoces), por lo que parecen relacionarse con un mejor pronóstico. Diagnóstico y localización del tumor primario El diagnóstico del tumor primario suele realizarse por colonoscopia, que debe ser completa, visualizando todo el colon, + Intensidad nomatosa. El riesgo de CCR en las personas portadoras de la mutación es de 100% a lo largo de la vida, aunque existen variantes atenuadas con menor penetrancia. Por otro lado, no sólo presentan síntomas colónicos. En la poliposis adenomatosa familiar (PAF) existe indicación de realizar una colectomía profiláctica en aquellas personas portadoras de la mutación. Gastroscopia TAC toracoabdominal Dolor abdominal Pérdida Focalidad tumoral de peso metastásica Evolución temporal Ictericia Fig. 1. Historia natural del cáncer de colon. para descartar la presencia de tumores sincrónicos, que ocurre hasta en el 3-5% de los casos9. Esta prueba, además de la localización del tumor primario, permite la toma de biopsias que dará el diagnóstico de certeza. Consideramos tumores rectales aquéllos incluidos en los últimos 15 cm de intestino grueso. En los casos en los que por comorbilidad del paciente no sea posible la realización de una colonoscopia, la tomografía computadorizada (TC) con reconstrucción colónica puede ayudar a localizar la lesión primaria y a descartar la existencia de lesiones sincrónicas. Los enemas baritados se han empleado más para tumores izquierdos o rectales, sin que sea una prueba de elección en la actualidad, excepto en casos muy seleccionados. El obtener la muestra para el estudio anatomopatológico de certeza es el objetivo de estas primeras pruebas. Más del 95% de los CCR serán adenocarcinomas. Pruebas complementarias para la estadificación de la enfermedad Tras el diagnóstico histológico de CCR se realizarán pruebas complementarias (fig. 2) que permitan conocer la extensión de la enfermedad (estadificación), para poder así emplear el mejor esquema terapéutico (fig. 2)10. El sistema de estadificación TNM se basa en el estudio de T (tamaño, profundidad del tumor primario), N (afectación ganglionar locorregional) y M (existencia de enfermedad a distancia). Mediante la valoración de estos tres parámetros clasificaremos a los pacientes en tres grandes grupos con implicaciones pronósticas y terapéuticas (tabla 1). Estadios I y II: tumores localizados Buen pronóstico con tratamiento quirúrgico únicamente. En algunos casos de alto riesgo puede estar indicado un tratamiento quimioterápico adyuvante. Medicine. 2013;11(25):1519-25 1521 03 ACT 3 (1519-1525).indd 1521 22/01/2013 10:45:25 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) Clínica compatible con tumor colorrectal: alteración del ritmo intestinal, anemia ferropénica, rectorragia… resonancia magnética (RM) abdominal o tomografía por emisión de positrones (PET). Para la filiación de la enfermedad hepática, la RM es la prueba de elección, va a permitir detectar implantes metastásicos mejor que la TC, y permite también una mejor valoración de la posible resecabilidad de las mismas. Colonoscopia: masa sospechosa de malignidad AP: adenocarcinoma de intestino grueso Tumor en colon Tumor en recto Realizar TC Realizar TC Estadificación del cáncer de recto En este caso es importante conocer la extensión no sólo a distancia sino también local de la enfermeNo Sí No dad, ya que el tratamiento entre los estadios localizados y los localmente avanzados, a diferencia de Valorar RMN Cirugía Realizar RMN pélvica y hepática, PET en ecoendoscopia rectal lo que ocurre en el colon, no son caso de iguales. Para conocer la T y la N, enfermedad la ecoendoscopia rectal tiene un únicamente Enfermedad hepática localizada Cirugía papel importante, sobre todo apoyada por la RM pélvica. Para el Enfermedad localmente estudio de la enfermedad a distanavanzada Neoadyuvancia cia (M), la TC completa es la prueba de elección. En ambos casos, podemos Fig. 2. Tratamiento de tumores colorrectales según el estadio de la enfermedad. Qt: quimioterapia; QtRt: también completar el estudio con quimioterapia y radioterapia. la determinación de marcadores tumorales como el antígeno carcinoembrionario (CEA) y el Ca 19.9 Estadio III: tumores localmente avanzados que en ocasiones permitirán una monitorización de la evolución de la enfermedad. Es además importante realizar una Existe afectación ganglionar. Son operables, aunque el riesgo analítica completa con perfil férrico para valorar la necesidad de recaída es mayor; se benefician de tratamiento quimiotede suplementos en caso de existir anemia ferropénica. rápico complementario. M1? M1? Estadio IV: enfermedad metastásica Son los de peor supervivencia, con medianas de 2 años de vida desde el diagnóstico con las distintas modalidades terapéuticas. Se benefician de un tratamiento sistémico como la quimioterapia. Por las diferencias anatómicas entre los tumores colónicos y los rectales, no son iguales las pruebas complementarias a realizar para la estadificación de estos tumores. Estadificación de cáncer de colon Se completa el estudio de extensión con una TC completa, ya que todos aquellos casos en los que no existe enfermedad metastásica (localizados y localmente avanzados) van a ser operados directamente. En caso de duda en la TC sobre la existencia de implantes metastásicos, puede completarse el estudio con Bases del tratamiento Como se resume en la figura 2, el tratamiento va a depender del estadio en el que nos encontremos9,11. A continuación se explica detalladamente el manejo de cada uno de ellos. Enfermedad localizada en recto y enfermedad localizada y localmente avanzada en colon El tratamiento inicial es la cirugía. Ésta consiste en una hemicolectomía (derecha o izquierda, según la zona colónica afectada) o en una resección anterior baja en caso de tratarse de un tumor de recto. En casos seleccionados en los que el riesgo de un segundo cáncer de colon sea elevado, puede plantearse una colectomía subtotal (síndromes hereditarios) o cuando haya varios tumores sincrónicos. Junto con la resección del tumor se realizará una linfadenectomía regional 1522 Medicine. 2013;11(25):1519-25 03 ACT 3 (1519-1525).indd 1522 22/01/13 08:38 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. CÁNCER COLORRECTAL TABLA 1 Estadificación TNM de los tumores colorrectales Tumor primario (T) T1 Tumor invade la submucosa T2 Tumor invade la muscularis propria T3 Tumor atraviesa la muscularis propria hasta tejidos pericolorrectales T4a Tumor invade la superficie del peritoneo visceral T4b Tumor invade o se adhiere a otros órganos o estructuras N0 No afectación ganglionar regional N1 Metástasis en 1-3 ganglios regionales N1a Metástasis en 1 ganglio regional N1b Metástasis en 2-3 ganglios regionales N1c Depósitos tumorales en subserosa, mesenterio tejidos pericólicos/perirrectales no peritonealizados sin afectación ganglionar regional N2 Metástasis en cuatro o más ganglios regionales N2a Metástasis en 4-6 ganglios regionales N2b Metástasis en 7 o más ganglios regionales M0 No metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia M1a Metástasis en un único órgano (pulmón, hígado, ganglios a distancia, etc.) Afectación de ganglios loco-regionales (N) Metástasis a distancia (M) M1b Metástasis en más de un órgano o en peritoneo Estadios T N M I T1-2 N0 M0 IIA T3 N0 M0 IIB T4a N0 M0 IIC T4b N0 M0 IIIA T1-2 N1/N1c M0 T1 N2a M0 T3-T4a N1/N1c M0 T2-T3 N2a M0 T1-T2 N2b M0 T4a N2a M0 T3-T4a N2b M0 IIIB IIIC T4b N1-N2 M0 IVA Cualquier T Cualquier N M1 IVB Cualquier T Cualquier N M1b Adaptada de: www.cancerstaging.org. para su posterior estudio anatomopatológico. Lo recomendable es obtener en la cirugía al menos 12 ganglios linfáticos. Tras la cirugía, el estudio microscópico de la pieza quirúrgica permitirá clasificar estos pacientes en tres grupos. Cáncer de colon y recto localizado, N0, estadios I-II No hay indicación de completar el tratamiento. La cirugía se considera suficiente. Existen estudios que han demostrado beneficio en la administración de quimioterapia adyuvante en algunos cánceres de colon estadio II de alto riesgo: tumores diagnosticados por obstrucción o perforación, linfadenectomía de menos de 12 ganglios, CEA prequirúrgico elevado, invasión linfovascular histológica y los tumores indiferenciados. Cáncer de colon con afectación ganglionar: estadio III Existe indicación de tratamiento adyuvante con quimioterapia12. Tras la cirugía, la supervivencia a 5 años de los pacientes varía mucho en función del estadio de la enfermedad, supe- rando el 90% en los estadios más iniciales y siendo menor del 30% en los pacientes con más de 4 ganglios afectados (estadio IIIc). Con la quimioterapia postoperatoria (adyuvante), se reduce el riesgo de recurrencia de la enfermedad y se aumenta la supervivencia de los pacientes13. Los fármacos que han demostrado utilidad en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon son fluoropirimidinas (5 FU, capecitabina, UFT) y oxaliplatino. Irinotecán, utilizado en CCR metastático, no es útil en este escenario. En la actualidad, el estándar de tratamiento adyuvante actualmente consiste en 6 meses de quimioterapia basada en la combinación de oxaliplatino con 5-FU/LV (FOLFOX) o con capecitabina (CAPOX). Cáncer de recto localmente avanzado Finalmente puede que, tras el estudio anatomopatológico de la pieza tumoral del cáncer de recto, se determine que un tumor de recto que se estimaba estadio localizado fuera en realidad un estadio localmente avanzado. En estos casos, tras la cirugía se debe completar el tratamiento con un esquema complementario de quimio-radioterapia. Este esquema es el empleado en la neoadyuvancia del cáncer de recto como se explicará a continuación. Seguimiento Tras finalizar el tratamiento, el seguimiento se realiza mediante exploración física y determinación de CEA cada 3-6 meses durante 3 años y posteriormente cada 6-12 meses hasta los 5 años tras el diagnóstico14. Se realiza una colonoscopia al año del diagnóstico y posteriormente cada 3 años. En pacientes de alto riesgo también se puede realizar una TC cada 6 meses los primeros 3 años. Cáncer de recto localmente avanzado Por la región anatómica en la que se encuentran, los tumores rectales de gran tamaño o con afectación ganglionar requieren cirugías muy agresivas. Esto implica un porcentaje muy alto tanto de recaídas (por no haberse retirado toda la zona afectada) como de complicaciones (impotencia o incontinencia fecal o urinaria por la afectación de los nervios de la zona). Con intención de disminuir todos estos problemas, en los tumores con ganglios de la zona afectos o en aquellos que afectan más allá de la capa muscular se realiza un tratamiento previo a la cirugía con quimioterapia y radioterapia concomitante. Esta terapia previa a la cirugía ha reducido las posibilidades de recaída local de un 30% a tan solo un 8% en unidades multidisciplinares experimentadas. El fármaco que más se usa junto con la radioterapia en este caso es la capecitabina15. Este fármaco tiene función radiosensibilizante (aumenta la sensibilidad del tumor a la radiote rapia). Tras finalizar el tratamiento con quimioterapia y radioterapia, se procede a la cirugía, que en este momento suele resultar más fácil y con menos efectos secundarios, ya que el tumor se ha reducido. Finalmente se completa el tratamiento con quimioterapia, hasta cumplir los seis meses de tratamiento con los esquemas habituales usados en el colon (capecitabina y oxaliplatino). Medicine. 2013;11(25):1519-25 1523 03 ACT 3 (1519-1525).indd 1523 22/01/13 08:38 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) Enfermedad diseminada Como ya se ha comentado, hasta una cuarta parte de los pacientes con CCR presentan metástasis (las más frecuentes hepáticas y pulmonares) en el momento del diagnóstico. El papel de la cirugía en los estadios metastásicos es escaso. En casos seleccionados, puede ser subsidiario de cirugía. Si el tumor primario causa problemas, como obstrucción o sangrado, puede realizarse una resección del tumor primario para paliar estos síntomas. El caso de la cirugía de las metástasis hepáticas, merece una mención aparte. En casos en los que exista enfermedad metastásica únicamente hepática se ha demostrado un beneficio en supervivencia con la metastasectomía16. Para que esto sea posible es necesario contar con un equipo multidisciplinar donde oncólogos y cirujanos experimentados diseñen el mejor tratamiento posible para el paciente. Cuando existen metástasis hepáticas, si éstas están en el mismo lóbulo hepático o son pocas, se puede realizar, en casos seleccionados, una extirpación inmediata de las mismas17. En los casos en los que el número o tamaño de las lesiones hepáticas impida una cirugía desde el inicio, se puede plantear el empleo de quimioterapia neoadyuvante (empleando los mismos esquemas que se comentarán más adelante) para intentar una cirugía de rescate tras la reducción del tamaño de la enfermedad con la quimioterapia. Quimioterapia Como ya se ha comentado, el tratamiento fundamental del CCR metastático es la quimioterapia14, que ha aumentado la supervivencia de los pacientes, alcanzando cifras en torno a 2 años (sin tratamiento los pacientes viven una media de unos 6 meses). Los fármacos activos en el CCR son fluoropirimidinas, oxaliplatino, irinotecán (CPT-11) y fármacos biológicos (anticuerpos monoclonales) como bevacizumab y cetuximab. Se ha observado que la supervivencia de los pacientes es mayor cuantos más fármacos reciban a lo largo de la evolución de la enfermedad. Por ello, lo habitual es administrar combinaciones de quimioterapia (fluoropirimidina combinada con oxaliplatino o irinotecán). Cuando la enfermedad progresa con un tratamiento concreto se cambia de esquema de quimioterapia, administrando fármacos que el paciente no haya recibido. Se han diseñado múltiples esquemas de tratamiento, de forma que los fármacos efectivos se combinan de diversas maneras. La elección de una u otra combinación debe realizarse en función del perfil de toxicidad deseado: 1. Los esquemas basados en oxaliplatino (FOLFOX, CAPOX) tienen como principal efecto adverso la neurotoxicidad y la mielotoxicidad. 2. Las combinaciones con irinotecán (FOLFIRI, IFL) producen fundamentalmente toxicidad gastrointestinal (diarrea) y alopecia. Terapias biológicas En la última década, el desarrollo de nuevos fármacos biológicos (anticuerpos dirigidos contra moléculas específicas) ha aumentado el arsenal terapéutico con el que contamos. Entre estas terapias biológicas destacan las siguientes18-21: Bevacizumab. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal anti VEGF (factor de crecimiento de derivado de endotelio vascular). Este fármaco tiene un efecto antiangiogénico sobre el tumor. Combinado con quimioterapia basada en irinotecán (FOLFIRI o IFL) u oxaliplatino (CAPOX o FOLFOX) ha demostrado mejorar los resultados de la quimioterapia sola, aumentando la supervivencia global de los pacientes y retrasando la progresión de la enfermedad. Aflibercept es otro fármaco anti VEGF que se está desarrollando en este momento. Este tipo de fármacos pueden estar contraindicados en pacientes con comorbilidad cardiovascular importante. Cetuximab. Para que este anticuerpo anti-EGFR (factor de crecimiento epidérmico) sea útil, el tumor no debe presentar mutaciones (wild type) de la proteína K-RAS. En caso de tenerlas, K-RAS se encuentra activada de manera constante e independiente del EGFR, por lo que su bloqueo por cetuximab no resulta útil. Al igual que bevacizumab, este fármaco en combinación con quimioterapia con irinotecán u oxaliplatino mejora los resultados de supervivencia con cifras similares al anterior en pacientes con K-RAS no mutado. En conclusión, el estándar de tratamiento actual de los pacientes con enfermedad metastásica consiste en combinaciones de quimioterapia con fármacos biológicos. Se determinará el estado de K-RAS para valorar el tratamiento con cetuximab. Estos esquemas son los mismos que pueden emplearse como neoadyuvancia para posteriormente plantear un rescate quirúrgico de enfermedad hepática, aunque hay que tener en cuenta que la quimioterapia tipo irinotecán produce una mayor morbilidad hepática, por lo que se suelen utilizar esquemas con oxaliplatino. En los casos de utilización de bevacizumab, hay que esperar unas 5-6 semanas de intervalo para la cirugía por el riesgo elevado de sangrado. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J ✔ Clin. 2012;62(1):10-29. 2. • Cunningham D, Atkin W, Lenz HJ, Lynch HT, Minsky B, Nor✔ dlinger B, et al. Colorectal cancer. Lancet. 2010;375(9719):1030-47. 3. Vargas AJ, Thompson PA. Diet and nutrient factors in colorectal cancer ✔ risk. Nutr Clin Pract. 2012;27(5):613-23. 4. Dyson JK, Rutter MD. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease: ✔ what is the real magnitude of the risk? World J Gastroenterol. 2012;18(29):3839-48. 5. Sandler RS. Epidemiology and risk factors for colorectal cancer. 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Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Centro Nacional de Biotecnología). Madrid. España. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. Palabras Clave: Resumen - Cáncer de páncreas exocrino El carcinoma de páncreas (CP) es la octava causa de muerte por cáncer en hombres y la novena en mujeres. Entre el 85 y el 90% de los pacientes presentan enfermedad avanzada al diagnóstico, con una supervivencia global a 5 años menor del 5%. La resección radical sólo es posible en el 1520% de todos los pacientes. Como tratamiento adyuvante se ha empleado tanto la quimioterapia como la radioterapia mejorando los resultados de la cirugía aislada. En la enfermedad localmente avanzada, el tratamiento de elección es la quimiorradioterapia. En la diseminada, la gemcitabina en monoterapia o en combinación con erlotinib o esquemas más complejos con distintos fármacos (FOLFIRINOX) han demostrado beneficio clínico y en supervivencia. Un creciente número de pacientes son candidatos a recibir una segunda línea de tratamiento. Dentro de las nuevas líneas de investigación destacan los resultados obtenidos con fármacos dirigidos contra la matriz extracelular como nab-paclitaxel. - Biología molecular - Gemcitabina - Nab-paclitaxel Keywords: Abstract - Exocrine pancreatic cancer Exocrine pancreatic cancer - Molecular biology - Gemcitabine - Nab-paclitaxel Pancreatic cancer is the eighth leading cause of cancer deaths in men and the ninth in women. About 85-95% of patients have advanced disease by the time the diagnosis is made and less 5% of these will live 5 years. Radical resection is feasible in only 15-20% of patients. Radiotherapy and chemotherapy have been used as adjuvant treatments. Chemoradiotherapy as an integrated modality has been used in irresecable carcinoma. Standard treatment for disease illness is Gemcitabine or in combination with erlotinib or FOLFIRINOX (fluouracil, irinotecan and oxaliplatin) regime have reported clinical and survival improvements. There is a subgroup of patient candidates for second-line therapy. Among the new lines of research are important drugs directed against the extracellular matrix as nab-paclitaxel. Introducción El carcinoma de páncreas (CP) es la octava causa de muerte por cáncer en hombres y la novena en mujeres a nivel mundial. Más del 90% de los tumores originados en el páncreas surgen de los elementos exocrinos de éste (conductos, acinos o de sus células primitivas) y el 90% son adenocarcinomas. Los tumores endocrinos tienen una incidencia menor a 1 por 100.000 habitantes/año. La tasa de supervivencia global del carcinoma exocrino es del 5% a 5 años, con una supervivencia media de 8 a 12 meses para los pacientes con enfermedad irresecable y de 3 a 6 meses para los que tienen enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. El 85-90% de los pacientes presentan enfermedad irresecable o a distancia cuando se diagnostica1. La edad media de diagnóstico es de 60 años, y es más frecuente en varones con una relación de 1,3:1con respecto al sexo femenino. 1526 Medicine. 2013;11(25):1526-31 04 ACT 4 (1526-1531).indd 1526 22/01/13 08:39 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. CÁNCER DE PÁNCREAS EXOCRINO Etiopatogenia Factores ambientales Se han identificado diferentes factores de riesgo para el desarrollo del CP que incluyen (tabla 1): El consumo de tabaco es el factor de riesgo no hereditario que con mayor frecuencia se ha asociado a CP. De hecho, se estima que el riesgo está aumentado 1,5 veces en fumadores y directamente relacionado con el número de cigarrillos consumidos7. Los estudios que evalúan el papel de la dieta no son del todo concluyentes, aunque se ha relacionado con un elevado consumo de grasas. Sí que hay un metaanálisis que señala el índice de masa corporal aumentado como un factor de riesgo independiente para CP8. Un metaanálisis concluyó la relación existente entre el CP y la exposición laboral a disolventes basados en hidrocarburos clorados. Se cree que estas sustancias pueden desarrollar mutaciones en el oncogén k-ras (presente en muchos de los CP)9. Sociodemográficos Se ha relacionado su aparición con la edad avanzada, bajo nivel socioeconómico y determinadas razas como la afroamericana2. Enfermedades hereditarias Se estima que en un 10 y un 20% existe predisposición genética. Distintos síndromes hereditarios como el de Peutz-Jeghers, la pancreatitis hereditaria, el síndrome de Lynch II, la ataxiatelangiectasia y el cáncer de mama-ovario hereditario se han asociado a un mayor riesgo de padecer este tumor a lo largo de la vida3. Además, los familiares de primer grado de pacientes con CP tienen un riesgo mayor de desarrollar la enfermedad4. Clínica y diagnóstico Los síntomas más frecuentes del CP son (fig. 1): Historia natural cáncer de páncreas 1 Inicio como cuadro de dolor abdominal (anorexia) Progresión hacia caquexia, ictericia y síntomas a distancia Enfermedades pancreáticas TABLA 1 + Intensidad Distintos estudios establecen una relación entre la diabetes mellitus (DM) y el CP. Así, un reciente metaanálisis mostró que el riesgo relativo de CP en pacientes con DM fue de 1,94 comparado con los no diabéticos5. Otro factor de riesgo es la pancreatitis crónica no hereditaria con un riesgo estimado de 7,2 veces mayor que en los pacientes sin antecedentes de pancreatitis6. Hay estudios que demuestran un incremento de este tumor en los pacientes sometidos a una gastrectomía parcial, o incluso a una colecistectomía. ECO y TAC abdominal Dolor abdominal Pérdida de peso Ictericia Evolución temporal Focalidad tumoral metastásica Factores etiopatogénicos del carcinoma de páncreas Sociodemográficos Edad Nivel socioeconómico Historia natural cáncer de páncreas 2 Inicio como cuadro de ictericia obstructiva Progresión hacia caquexia, dolor abdominal y síntomas a distancia Determinadas razas Hereditarios Síndrome Peutz-Jeghers Pancreatitis hereditaria Síndrome de Lynch II Ataxia-telangiectasia Cáncer de mama-ovario Endoscopia digestiva ECO y TAC abdominal Enfermedades pancreáticas Diabetes mellitus Pancreatitis crónica no hereditaria Factores ambientales Tabaco Ictericia Pérdida de peso Dolor abdominal Focalidad tumoral metastásica Índice de masa corporal Exposición laboral Fig. 1. Diagrama de la historia natural del cáncer de páncreas. Medicine. 2013;11(25):1526-31 1527 04 ACT 4 (1526-1531).indd 1527 22/01/13 08:39 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) 1. Dolor abdominal que suele ser sordo y de predominio en hemiabdomen superior irradiado en cinturón. Puede ser intermitente y aumentar con la ingesta o el decúbito. Se presenta en cerca del 85% de los pacientes con CP localmente avanzado o metastásico. 2. Pérdida de peso asociada a anorexia, saciedad precoz, diarrea y esteatorrea. 3. Ictericia obstructiva: relacionada con la obstrucción de la vía biliar, siendo más frecuente en los tumores localizados en la cabeza del páncreas. Se acompaña de coluria y acolia por el aumento de bilirrubina sanguínea. 4. Hiperglucemia y desarrollo de DM en el 70% de los pacientes. 5. Síndromes paraneoplásicos como trombosis venosas recurrentes en localizaciones atípicas (síndrome de Trousseau), síndrome de paniculitis-artritis-eosinofilia, síndrome de Cushing y la dermatomiositis. Desde el punto de vista del diagnóstico, hay que realizar una cuidadosa historia clínica, recogiendo antecedentes familiares y personales, teniendo en cuenta los factores de riesgo y la presencia de fenómenos tromboembólicos o un comienzo diabético asociado y una exploración física completa, aunque sólo en un 20% de los casos se observa una masa abdominal palpable o ascitis en el momento del diagnóstico. En las pruebas analíticas se puede observar un aumento de transaminasas y de bilirrubina en los casos de colestasis. Los marcadores tumorales (antígeno carcinoembrionario y Ca 19.9) no sirven como diagnóstico precoz, y se suelen utilizar en el seguimiento de los pacientes intervenidos para la detección precoz de recaídas y en la determinación de respuesta bioquímica al tratamiento quimioterápico en la enfermedad avanzada. El marcador tumoral Ca 19.9 es el de mayor interés, con una sensibilidad que se incrementa con el tamaño del tumor y en la enfermedad diseminada. En cuanto al diagnóstico por imagen, la ecografía suele ser la técnica que se efectúa en primer lugar ante una ictericia, y también en cuadros abdominales dolorosos. Su sensibilidad y especificidad alcanza el 75-90% y el 90-99% respectivamente10. Para identificar y delimitar la masa tumoral, así como la presencia de metástasis hepáticas, se indica la tomografía computadorizada (TC) abdominal con contraste. Su sensibilidad es mayor que la ecografía (85-90%) con similar especificidad (fig. 2). Se pueden hacer cortes con reconstrucción vascular para valorar la resecabilidad de las lesiones en los casos localizados. La resonancia magnética no ha demostrado superioridad a la TC para la valoración del tumor primario, invasión vascular ni enfermedad a distancia. Tanto por ecografía como por TC se puede realizar la biopsia percutánea de las lesiones. La tomografía por emisión de positrones (PET) no se suele utilizar como prueba diagnóstica ni en la estadificación del CP. En aquellos casos en los que existe ictericia obstructiva sin masa pancreática por TC se realiza una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) que consiste en la visión directa a través de un endoscopio de la vía bilio-pancreática a través del tubo digestivo. Así se puede detectar la existencia de estenosis biliares y permite realizar cepillado y Fig. 2. Imagen de carcinoma de páncreas en tomografía computadorizada. Fig. 3. Imagen de carcinoma de páncreas en ecoendoscopia. biopsia de las lesiones para obtener muestra anatomopatológica. La ecografía endoscópica permite valorar el tamaño tumoral, la afectación vascular portal y mesentérica y la afectación ganglionar regional, así como la obtención de muestras histológicas (fig. 3). En muchos casos no se consigue una confirmación histológica del tumor por ninguna de las pruebas anteriores, y es necesaria la realización de laparoscopia o laparotomía diagnóstica que además permiten evaluar las superficies viscerales y peritoneales en los tumores potencialmente resecables. Estadificación La clasificación utilizada es la TNM del American Join Committee on Cancer (AJCC) donde T representa el tamaño tumoral de la lesión primaria, N la afectación ganglionar regional y M la presencia de enfermedad a distancia. La última versión es del año 2010 (7ª edición)11 (tabla 2). En la práctica clínica, el CP se clasifica en localizado (no diseminado y sin englobar la vena porta o la mesentérica superior ni la raíz de las arterias celíaca ni mesentérica superior), localmente avanzado (invasión vascular local) y metastásico a la hora de la toma de decisiones de tratamiento. Histopatología y biología molecular El componente exocrino del páncreas constituye más del 90% de la glándula y, como ya se ha mencionado, contiene 1528 Medicine. 2013;11(25):1526-31 04 ACT 4 (1526-1531).indd 1528 22/01/13 08:39 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. CÁNCER DE PÁNCREAS EXOCRINO TABLA 2 Tratamiento Clasificación TNM del cáncer de páncreas Tumor primario (T) T0 No evidencia de tumor primario Tis Carcinoma in situ T1 Tumor limitado al páncreas de 2 cm o menos T2 Tumor limitado al páncreas de más de 2 cm T3 Tumor que se extiende más allá del páncreas pero sin invadir tronco celíaco ni arteria mesentérica superior T4 Tumor que infiltra tronco celíaco o arteria mesentérica superior N0 No afectación de ganglios linfáticos regionales N1 Afectación de ganglios linfáticos regionales M0 No metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia Ganglios linfáticos regionales (N) Metástasis a distancia (M) Estadios T En función de la estadificación del CP, la actuación terapéutica varía desde la cirugía hasta el tratamiento paliativo en la enfermedad avanzada. La única opción curativa es la intervención quirúrgica. Sin embargo, sólo un 15-20% son potencialmente resecables en el momento del diagnóstico. En torno al 40% se presentan con enfermedad metastásica y en otro 30-40% son tumores localmente avanzados irresecables. Éstos últimos tienen una supervivencia media de 8-12 meses, mientras que en los metastásicos es de 3-6 meses. Cáncer de páncreas resecable N M 0 Tis N0 M0 IA T1 N0 M0 IB T2 N0 M0 IIA T3 N0 M0 IIB T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N1 M0 III T4 Cualquier N M0 IV Cualquier T Cualquier N M1 las células acinares que son las productoras de enzimas y las células ductales que son las secretoras de bicarbonato. En más del 90% son tumores de tipo adenocarcinoma con morfología acinar. Desde el punto de vista de la localización, el 70% aparecen en la cabeza pancreática, el 5-10% en el cuerpo y el 10% en la cola. Al microscopio son tumores sólidos formados por estructuras glandulares ductales revestidas por epitelio cilíndrico cuboide que pueden producir mucina. Desde el punto de vista molecular destaca la mutación del oncogén k-ras que está presente en más del 75% de los casos. Ésta determina que la proteína codificada por este gen esté siempre activa, llevando a la célula a una situación de proliferación y división descontrolada. Al menos en el 5070% de los CP hay alteración de la proteína p53 que tiene una función reparadora del ADN. El gen supresor p16 codifica proteínas que están implicadas en el ciclo celular y en el 100% de los CP sufre mutaciones que tienen un papel importante en la progresión tumoral. En el 50% de los casos hay también mutaciones del gen Smad4 que es un regulador transcripcional y que interviene en la progresión tumoral12. Recientemente, se han relacionado otros marcadores tumorales tisulares con un peor pronóstico de los CP como son los protooncogenes c-erbB1, c-erbB2 y p18513. Se ha detectado actividad telomerasa en el 95-100% de los CP y en ninguno de los tumores pancreáticos benignos, lo que sugiere que la enzima telomerasa puede participar en el origen de estos tumores14. La mayoría de los tumores localizados suelen aparecer en la cabeza del páncreas y se extirpan mediante pancreatoduodenectomía (técnica de Whipple), que consiste en la resección en bloque de la cabeza del páncreas, el conducto biliar distal y la mayor parte del duodeno y yeyuno proximal con reconstrucción con anastomosis con el yeyuno restante. A pesar de una resección completa (R0) tienen una supervivencia a 5 años del 20%, aunque si no hay compromiso ganglionar ésta puede llegar al 30%, y disminuir al 10% si hay ganglios afectos15. Dados estos pobres resultados de la cirugía sola, se han realizados diversos estudios con tratamientos complementarios. Todavía sigue siendo controvertido el tipo de tratamiento, bien con quimioterapia sola o con quimiorradioterapia, y el enfoque es diferente en EE. UU. que en Europa, donde se prefiere la primera opción. Así se recomienda un tratamiento adyuvante con gemcitabina16-18 (grado de recomendación B) o con radioterapia y 5-fluoracilo concomitante19,20 (grado de recomendación C), aunque si la resección ha sido R1 (márgenes afectos) se recomienda este último tratamiento con grado de recomendación A. Cáncer de páncreas localmente avanzado El tratamiento óptimo para este subgrupo es controvertido. Las opciones terapéuticas incluyen la radioterapia sola, la quimioterapia sola o ambas combinadas con valoración de posibilidad de rescate posterior. Una de las recomendaciones más seguidas es la de radioterapia combinada con quimioterapia basada en 5-fluoracilo en infusión continua utilizando gemcitabina como inducción previa o como tratamiento complementario al esquema anterior. Posteriormente, hay que reestadificar y considerar la posibilidad de resecabilidad de la lesión en ese momento, aunque ésta suele ser baja21,22. Cáncer de páncreas metastásico Como ya se ha mencionado, la mayoría de los CP se diagnostican cuando la enfermedad se ha diseminado. Las locali zaciones más frecuentes de metástasis son el hígado y el peritoneo, y la supervivencia media es de 3-6 meses sin Medicine. 2013;11(25):1526-31 1529 04 ACT 4 (1526-1531).indd 1529 22/01/13 08:39 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) TABLA 3 Principales esquemas de quimioterapia en el carcinoma de páncreas avanzado Gemcitabina 1ª línea: fármaco de referencia Gemcitabina-erlotinib 1ª línea: discreta mejoría en supervivencia global con respecto a gemcitabina en monoterapia 5-fluoracilo-oxaliplatino-irinotecán 1ª línea: pacientes seleccionados Gemcitabina-nab-paclitaxel 1ª línea: no aprobado todavía; resultados prometedores Gemcitabina-oxaliplatino 2ª línea tratamiento. Además, una gran cantidad de tumores localizados e intervenidos tendrán recaída locorregional o a distancia23. El tratamiento de referencia en estos casos es la quimioterapia (tabla 3). Tras los resultados del ensayo clínico fase III de Burris publicados en 1997, en los que gemcitabina obtuvo un beneficio clínico, este quimioterápico pasó a ser el estándar del tratamiento en primera línea del CP avanzado24. Posteriormente, se han intentado distintas combinaciones con este fármaco con la idea de mejorar los resultados frente a la monoterapia. La gran mayoría de los ensayos fase III no lo han conseguido, incluyendo combinaciones con distintos agentes biológicos25,26. En el año 2007 se publicaron los datos de un ensayo clínico fase III en el que la combinación de gemcitabina con un inhibidor tirosinquinasa de HER1/EGFR oral (erlotinib) consiguió alcanzar diferencias significativas en supervivencia frente a gemcitabina en monoterapia, aunque bastante modestas. En el análisis por subgrupos se determinó que el mayor beneficio se conseguía en los pacientes con performance status peor y en los metastásicos frente a los localmente avanzados27. Recientemente, se han publicado los datos de la combinación de varios quimioterápicos como tratamiento en primera línea en CP avanzado (esquema FOLFIRINOX que incluye 5-fluoracilo, irinotecán y oxaliplatino) obteniendo una mayor eficacia frente a gemcitabina en monoterapia pero con mayor toxicidad, por lo que se emplea en pacientes seleccionados28. Tras la progresión a una primera línea no hay un esquema claramente establecido, y la mayoría de los fármacos empleados están basados en estudios fase II. Sin embargo, se ha calculado que entre el 16 y el 58% de los pacientes reciben una segunda línea tras el fallo con gemcitabina. Una de las combinaciones más empleadas es oxaliplatino con 5-fluoracilo29. Actualmente disponemos de muchas líneas de investigación en curso con nuevos agentes biológicos, y estamos a la espera de los resultados del ensayo clínico fase III con nabpaclitaxel en combinación con gemcitabina con una mayor eficacia en los pacientes con alta expresión SPARC (componente de la matriz extracelular)30. Además, como ya se ha comentado en la clínica del CP, hay que tener en cuenta que una parte esencial del tratamiento de esta neoplasia es el manejo de los síntomas y las complicaciones que vayan surgiendo como el dolor con distintos fármacos y las técnicas analgésicas, la ictericia con la colocación de stents biliares cuando sea preciso y el soporte nutricional que suelen requerir estos pacientes debido al alto porcentaje de caquexia tumoral asociada. Todo ello contribuirá a aumentar la calidad de vida en una enfermedad de mal pronóstico, incluso en estadios localizados. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. 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Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ACTUALIZACIÓN Cáncer de hígado y vía biliar R. Molina Villaverde, B. Martínez- Amores Martínez, F. Navarro Expósito y M. Álvarez- Mon Soto Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Centro Nacional de Biotecnología). Madrid. España. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. Palabras Clave: Resumen - Carcinoma hepatocelular El carcinoma hepatocelular (CHC) constituye la cuarta causa de mortalidad por cáncer en el mundo. El CHC puede presentarse sobre hígados sanos, pero en más del 80% asienta sobre cirrosis previa. Las hepatitis crónicas por virus B y C y la cirrosis alcohólica son los factores etiológicos de CHC más frecuentes. La forma histológica de mayor prevalencia es el HCC de origen epitelial tipo adenocarcinoma. Actualmente están desarrollados programas de detección precoz en pacientes con factores de riesgo para CHC con el objetivo de detectar la enfermedad en fases precoces y con posibilidades de resección. Las posibilidades de tratamiento del CHC son variadas (resección, terapias locales ablativas, trasplante hepático, radioterapia, quimioterapia y nuevos agentes como sorafenib) y vienen determinadas por el estadio y la situación general del paciente. Los carcinomas del tracto biliar comprenden aquéllos originados en la vesícula y en la vía biliar intra y extrahepática. Son tumores poco frecuentes y, en general, de mal pronóstico. Su tratamiento es complejo y requieren un manejo multidisciplinar. - Sorafenib - Carcinomas de la vía biliar Keywords: Abstract - Hepatocellular carcinoma Liber and biliary tract cancer - Sorafenib - Cancer of the biliary tract Hepatocellular carcinoma (HCC) represents the fourth most common cause of death from cancer. The etiologic agents responsible for the majority of HCC are the infections with hepatitis B and C viruses and ethanol abuse. Adenocarcinoma is the most frequent hystologic type. Surveillance is performed with provided evidence-base recommendations for identification of patients at risk. The clinical management choices for HCC are complex because of the numerous options that exist for treatment (excision, local ablation strategies, liver transplantation, radiation therapy, regional and systemic chemotherapy and novel agents as sorafenib) and the underlying liver disease that affects the majority of HCC patients. The cancer of the biliary tract includes the gallbladder and intrahepatic and extrahepatic bile ducts tumors. These cancers are, in general, rare and with overall poor prognosis. The management of patients with biliary tract cancer is complex and a dedicated, multidisciplinary team is necessary. 1532 Medicine. 2013;11(25):1532-7 05 ACT 5 (1532-1537).indd 1532 22/01/13 08:41 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. CÁNCER DE HÍGADO Y VÍA BILIAR Carcinoma hepatocelular El carcinoma hepatocelular (CHC) constituye la cuarta causa de mortalidad por cáncer1. En el año 2000 se estima que se diagnosticaron en Europa unos 50.000 casos nuevos de CHC, lo que supone un 1,8% de todos los tumores malignos. Su incidencia varía según la región geográfica, siendo máxima en el Sudeste Asiático y el África Subsahariana y la menor en Estados Unidos y Europa del Norte2. Etiopatogenia El CHC puede presentarse sobre hígados sanos, pero en más del 80% de los casos asienta sobre cirrosis previa. Las hepatitis crónicas por virus B y C son bien conocidas como factores etiológicos de CHC en el 75-80% de los casos3. Un metaanálisis realizado en el año 1998 demostró que, en comparación con personas no infectadas, el riesgo de desarrollar CHC era de 22 para los portadores de virus B, de 17 para los infectados por el virus C y de 165 para los infectados por ambos, lo que demuestra un sinergismo de los dos virus para esta patología4. El alcohol como causa de cirrosis es otro de los factores etiológicos, y también presenta sinergismo con las infecciones por virus B y C5. La esteatohepatitis no alcohólica es una enfermedad que se desarrolla sobre todo en pacientes con síndrome metabólico (obesos, hipertensos, diabéticos, dislipidémicos). La progresión a cirrosis es más lenta que la de otras causas, y el desarrollo de CHC suele ser más tardío6. Otras causas de cirrosis como la hemocromatosis o la cirrosis biliar primaria tienen incidencias altas también de CHC. Hay datos contradictorios entre la asociación de CHC y el consumo de anticonceptivos orales. Un estudio multicéntrico demostró una asociación entre el CHC y el consumo prolongado de anticonceptivos orales en un subgrupo de CHC sin cirrosis y sin infección vírica subyacente7. Sin embargo, un metaanálisis más reciente no concluyó de la misma forma8. Por último, la exposición accidental a aflatoxina de alimentos contaminados se ha asociado también a este tipo tumoral9. Anatomía patológica La forma más frecuente de CHC es de origen epitelial tipo adenocarcinoma que a su vez puede ser unifocal o multifocal y, con frecuencia, presentan invasión vascular, factor que confiere un mal pronóstico. Con menor frecuencia puede presentarse con patrón mixto hepatocelular-colangiocarcinoma o como la variante fibrolamelar en el seno de una función hepática normal y de aparición a edades más tempranas. Otras estirpes menos frecuentes son el hepatoblastoma, el angiosarcoma, el carcinoma epidermoide y el cistoadenocarcinoma. Desde el punto de vista molecular, se ha identificado sobreexpresión de oncogenes como el TGFa, N-ras y c-myc e inactivación de p53 y Rb. La alteración de p53 se ha relacionado con tumores más agresivos y una peor supervivencia10. Historia natural Como ya se ha mencionado, la mayoría de estos tumores asienta sobre hígados cirróticos, y precisamente la existencia de esta enfermedad determina gran parte de la evolución de la neoplasia. La mejora en las técnicas de imagen, la identificación de factores de riesgo y los avances en los tratamientos han permitido detectar este tumor más precozmente, y mejorar el pronóstico alcanzando cifras de supervivencia entre el 40 y el 70% a los 5 años en los estadios iniciales. En los últimos años, se ha establecido el término de CHC “muy precoz” para aquellos tumores menores de 2 cm sin invasión de ninguna estructura. Su pronóstico es todavía más favorable con tasas de supervivencia que alcanzan a los 5 años entre el 71 y el 89%11. En el caso del CHC avanzado sin tratamiento presenta unas supervivencias muy heterogéneas según las características de los pacientes y del tumor, que pueden oscilar entre un 6 y un 50% a los dos años. Estadificación En el CHC es necesario tener en cuenta no sólo la estadificación per se tumoral, sino las características basales del parénquima hepático subyacente. Así, los sistemas de clasificación tienen en cuenta la función del hígado y el estadio tumoral. Uno de los más utilizados es el sistema de Okuda, que está basado en cuatro parámetros: presencia de ascitis, niveles de bilirrubina y albúmina en sangre y porcentaje de ocupación hepática12 (tabla 1). El sistema español es más complejo e incluye las variables de los estadios de Child-Pugh que valoran la función hepática (tabla 2) y de Okuda a la vez13 (tabla 3). Diagnóstico Actualmente están desarrollados programas de detección precoz en pacientes con factores de riesgo para CHC con el objetivo de detectar la enfermedad en fases precoces y con posibilidades de resección. TABLA 1 Clasificación de Okuda Puntuación Ocupación hepática Ascitis Albúmina Bilirrubina 0 < 50% No > 3 mg/dl < 3 mg/dl 1 > 50% Sí < 3 mg/dl > 3 mg/dl Estadio I: 0 puntos Estadio II: 1-2 puntos Estadio III: 3-4 puntos Medicine. 2013;11(25):1532-7 1533 05 ACT 5 (1532-1537).indd 1533 22/01/13 08:41 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) TABLA 2 TABLA 3 Clasificación de Child-Pugh Clasificación BCLC (Barcelona clinic liver cancer) Estadio ECOG 1-1,9 1 punto 2-2,9 > 2,9 A 0 Protrombina 1-3 4-6 >6 B 0 *Albúmina (g/dl) > 3,5 2,8-3,4 < 2,8 C 1-2 *Ascitis No Moderada Severa D 3-4 *Encefalopatía No Grado 1-2 Grado 3-4 *Bilirrubina (mg/dl) 2 puntos 3 puntos Tumor Único < 5 cm Okuda Child I-II A-B Multinodular I-II A-B Invasión vascular/M1 I-II A-B Cualquiera III C ≤ 3 nódulos de ≤ 3 cm *Prolongación tiempo Grado A: 5-6 puntos. Grado B: 7-9 puntos. Grado C: 10-15 puntos. Laboratorio Las concentraciones séricas de alfetoproteína (AFP) superiores a 20 ng/ml en un paciente con una masa hepática son sensibles pero poco específicas para CHC. Sin embargo, por encima de 500 son diagnósticas de CHC y por encima de 2.000 constituyen un factor de mal pronóstico14. Deben realizarse pruebas serológicas de hepatitis, así como valorarse la función hepática a través de la clasificación de Child-Pugh. Pruebas de imagen La ecografía abdominal tiene una sensibilidad en torno a 71%, ya que no permite caracterizar adecuadamente las lesiones hepáticas de los pacientes con cirrosis, en los que los nódulos de regeneración pueden confundirse con fibrosis. La tomografía computadorizada (TC) abdominal dinámica permite detectar lesiones tumorales basándose en la hipervascularización en las diferentes fases de administración de contraste. Además, evalúa la extensión local y a distancia. La resonancia magnética (RM) hepática permite distinguir el CHC de lesiones benignas como hemangiomas y nódulos de regeneración. Además, identifica la extensión vascular, datos de multifocalidad y la presencia de metástasis a distancia. La confirmación diagnóstica requiere la obtención de histología mediante citología (punción-aspiración con aguja fina) o biopsia guiada a través de ecografía o TC. Tratamiento Estadio inicial Incluye aquellos pacientes asintomáticos con CHC único menor de 5 cm o con menos de tres tumores, todos ellos menores de 3 cm de diámetro. Este grupo es el que se beneficia de tratamientos potencialmente curativos como la hepatectomía parcial en los que presentan un Child-Pugh A o la hepatectomía total con trasplante hepático en los pacientes con Child-Pugh B o C. Estadio intermedio-avanzado El 45% de los pacientes se diagnostican en este estadio. En el estudio de Llovet se identificaron factores pronósticos de supervivencia que dividen estos pacientes en un estadio in- A: precoz. B: intermedio. C: avanzado. D: terminal. termedio sin ningún factor pronóstico (estadio B) y estadio avanzado (estadio C) si presenta alguno de estos factores: síntomas relacionados con el tumor, invasión vascular tumoral y metástasis15. Estos pacientes son tributarios de tratamiento paliativo: Quimioembolización arterial. La quimioembolización obtiene un 30-50% de respuestas objetivas y con aumento en la supervivencia de estos pacientes. El procedimiento se lleva a cabo con el cateterismo de una arteria periférica, localizando las lesiones tumorales y constatando la permeabilidad portal. Tras la selección de las arterias que nutren el tumor se inyecta el agente embolizante hasta obtener la obstrucción completa de la arteria16. Otros tratamientos locorregionales. Incluyen la crioablación que consiste en la introducción en el tumor de sondas enfriadas en nitrógeno líquido seguido de congelación bajo control ecográfico; la ablación por radiofrecuencia o por microondas y la inyección percutánea de etanol. Quimioterapia sistémica. El CHC se ha considerado tradicionalmente como quimiorrefractario en relación con la expresión en estos tumores del gen de resistencia a múltiples fármacos (MDR-1). Hasta la aprobación de las dianas moleculares, la adriamicina era la terapia sistémica más empleada. Sin embargo, se obtiene con ella una tasa de respuestas del 20% en estudios con pequeño tamaño muestral17,18. El único ensayo que obtuvo beneficio en supervivencia fue realizado en 14 pacientes frente al mejor tratamiento de soporte (10,6 semanas frente a 7,5 semanas)19. Terapias moleculares. Sorafenib es un inhibidor oral multiquinasa que actúa a nivel de las vías RAF, VEGFR y PDGFR. En un estudio aleatorizado fase III demostró un aumento significativo en el control de la enfermedad, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global (de 7,9 frente a 10,7 meses) lo que llevó a la aprobación de este fármaco en el CHC avanzado20. Otro inhibidor oral tirosinquinasa, sunitinib, ha obtenido en estudios fase II un aumento de supervivencia libre de progresión y en tasa de respuestas21. Estadio terminal (estadio D) Son tributarios únicamente de tratamiento paliativo y presentan una supervivencia de menos de 3 meses. 1534 Medicine. 2013;11(25):1532-7 05 ACT 5 (1532-1537).indd 1534 22/01/13 08:41 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. CÁNCER DE HÍGADO Y VÍA BILIAR Tumores de la vía biliar El cáncer de vesícula es un tumor maligno poco frecuente en nuestro medio. Representa menos de un 2% de los tumores gastrointestinales en todo el mundo, aunque con una alta variabilidad geográfica y con incidencias más altas en países de Sudamérica y la India22. Los principales factores de riesgo asociado son la formación de cálculos biliares, las infecciones crónicas de la vía biliar, la exposición ambiental a determinadas sustancias químicas como el dióxido de torio, la edad avanzada y la obesidad. En el 80% de los casos diagnosticados hay litiasis biliar coexistente23. Desde el punto de vista anatomopatológico, más del 80% son adenocarcinomas de distintos subtipos: papilar, nodular y tubular. Menos frecuentes son los carcinomas epidermoides y las lesiones anaplásicas como los carcinosarcomas, el carcinoma microcítico, los linfomas o los tumores de tipo carcinoide. Molecularmente, puede tener distintas alteraciones genéticas como mutaciones de p53, k-ras y CDKN224. En cuanto al colangiocarcinoma, supone menos del 3% de las neoplasias digestivas. Se han estudiado distintos factores etiopatogénicos, entre los que destacan la inflamación crónica del epitelio biliar, como es el caso de la colangitis esclerosante o las infecciones por determinados parásitos como Clonorquis sinensis y Opistorchis viverrini. Sustancias tóxicas como las nitrosaminas, el radón o el dióxido de torio también son factores predisponentes. Desde el punto de vista anatomopatológico, más del 95% son adenocarcinomas con varios subtipos: acinar, ductal, trabecular, alveolar y papilar. Según la localización tumoral se dividen en hiliares hepáticos (también llamado tumor de Klastkin, que es el más frecuente), intrahepáticos y distales. Diagnóstico Los síntomas derivados de los tumores de vía biliar suelen ser inespecíficos, predominando el dolor en hipocondrio derecho que suele ser continuo y, en ocasiones, acompañado de náuseas y vómitos. También pueden estar presentes síntomas generales como astenia, anorexia y pérdida de peso, así como aumento del perímetro tumoral en los casos de ascitis. En un alto porcentaje de casos puede haber colestasis por obstrucción de la vía biliar con ictericia, acolia y coluria. Estas alteraciones pueden verse reflejadas en los análisis de sangre con elevación de las enzimas de colestasis e hiperbilirrubinemia. Los marcadores tumorales CEA y Ca 19.9 pueden elevarse hasta en un 75% de los casos, aunque a veces están altos de forma inespecífica por la presencia de colestasis. En cuanto a las pruebas de imagen, la ecografía abdominal puede revelar una pared vesicular engrosada o, incluso, una masa vesicular. En el caso de los colangiocarcinomas, puede establecer el nivel de la obstrucción biliar. La sensibilidad y especificidad de la TC es cercana al 90% y puede identificar la masa y la infiltración hepática o ganglionar25. La RM permite una valoración completa de la afectación vesicular, biliar, vascular, hepática y ganglionar. La colangiografía directa es una prueba invasiva que evalúa la extensión de la afectación biliar, y permite la colocación de catéter de drenajes internos o externos de forma paliativa. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) es eficaz para la visualización de colangiocarcinomas distales. Para la obtención de muestra para el diagnóstico anatomopatológico se puede realizar la ecoendoscopia, que además puede ser más específica que las anteriores pruebas de imagen. Con la colangiografía también se pueden obtener muestras para citología en los colangiocarcinomas. En algunos casos, es necesario llegar a una laparotomía diagnóstica que además permite una completa estadificación con la detección de metástasis intraabdominales irresecables. Estadificación La clasificación utilizada es la TNM del American Join Committee on Cancer (AJCC), donde T representa el tamaño tumoral de la lesión primaria, N la afectación ganglionar regional y M la presencia de enfermedad a distancia. La última versión es del año 2010 (7ª edición)26. Los tumores de la vía biliar perihiliares pueden ser clasificados según la clasificación de Bismuth-Corlette27 en: 1. Tipo I: por debajo de la confluencia de los conductos hepáticos derecho e izquierdo. 2. Tipo II: en la confluencia. 3. Tipo III: afecta al hepático común. 4. Tipo IV: multicéntrico. Pronóstico La única opción curativa es la resección completa. Sin embargo, la mayoría de los pacientes son diagnosticados en estadios avanzados en los que no es posible el rescate quirúrgico, y tienen una supervivencia a 5 años menor del 5%, con una mediana de 6 meses. Los factores de mal pronóstico son el estadio, la afectación vascular y linfática, el grado histológico y el margen quirúrgico28. Fig. 1. Imagen de hepatocarcinoma multicéntrico en tomografía axial computadorizada. Medicine. 2013;11(25):1532-7 1535 05 ACT 5 (1532-1537).indd 1535 22/01/13 08:41 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) Tratamiento de los tumores de la vía biliar Debido a su presentación avanzada y a las complicaciones que presentan, su manejo es complejo y requieren un equipo multidisciplinar que incluya gastroenterólogos, cirujanos, radiólogos intervencionistas, patólogos, radioterapeutas y oncólogos médicos. Cirugía Como ya se ha mencionado, es la única opción considerada como curativa. Carcinoma vesicular. Se puede realizar una colecistectomía simple en los tumores T1. A partir de T2 habría que realizar una colecistectomía radical con extirpación de margen hepático y resección ganglionar desde la bifurcación de los conductos hepáticos hasta el colédoco. En los casos más avanzados se suele asociar resección de segmentos hepáticos. A veces es necesaria la extirpación del colédoco con reconstrucción posterior mediante hepatoyeyunostomía en Y de Roux. En muchas ocasiones, el cáncer vesicular es diagnosticado de forma casual tras la realización de una colecistectomía. En estos casos, hay que realizar un examen de los márgenes quirúrgicos, y si el tumor es T2 o mayor sin afectación extrahepática, someterse a una cirugía más radical. Colangiocarcinoma hiliar. La resección quirúrgica debe comprender con frecuencia una resección hepática mayor con un adecuado drenaje biliar. Tiene una tasa de resecabilidad del 20-40%, con una supervivencia a 5 años del 25-40%. Colangiocarcinoma intrahepático. El tratamiento estándar es la resección hepática. Colangiocarcinoma distal. La resección suele ser en forma de pancreatoduodenectomía (técnica de Whipple) con una supervivencia a 5 años en torno al 40%. Tratamiento adyuvante Los resultados de los que se dispone sobre tratamiento complementario a la resección quirúrgica son escasos y proceden de series pequeñas con muestras poco homogéneas. En el año 2002 se publicó un estudio en el que se obtuvo un beneficio en supervivencia en pacientes intervenidos de carcinoma vesicular y tratados con quimioterapia tipo fluoracilomitomicina tras cirugías completas29. También cabe destacar un estudio de adyuvancia con quimiorradioterapia, en el que de forma retrospectiva se analizaron pacientes intervenidos de cáncer de vesícula que recibieron fluoracilo junto con radioterapia externa y en el que se observó un beneficio en supervivencia30. Quimioterapia. Clásicamente, los fármacos más utilizados han sido 5-fluoracilo (con unas tasas de respuesta del 10%) y gemcitabina con una supervivencia global en torno a los 8 meses31. Actualmente, el esquema estándar en primera línea es la asociación de gemcitabina y cisplatino tras los resultados del Fig. 2. Imagen de colangiocarcinoma en tomografía axial computadorizada. ensayo aleatorizado fase III de Valle y colaboradores, en el que se demostró un beneficio en supervivencia libre de progresión y supervivencia global (11,7 frente a 8,2 meses) con este esquema frente a gemcitabina en monoterapia32. Varios anticuerpos monoclonales e inhibidores de pequeño tamaño molecular se están desarrollando en este momento en distintos ensayos fase I y II. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer bur✔ den: Globocan 2000. Int J Cancer. 2001;94:153-6. 2. Bosch FX, Ribes J, Díaz M, Cleries R. Primary liver cancer: worldwide ✔ incidence and trends. Gastroenterology. 2004;127:s5-16. 3. Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. 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Alcalá de Henares. Madrid. España. Palabras Clave: Resumen - Estreñimiento El estreñimiento es uno de los síntomas más frecuentes en oncología. Se define como la reducción en el ámbito intestinal a menos de dos-tres deposiciones semanales. Los pacientes oncológicos suelen presentar un estreñimiento crónico que se agudiza cuando se añaden factores ocasionales. En general, se considera un cuadro de origen multifactorial. La mayoría de las veces el tratamiento consiste en la resolución de las causas posibles y el empleo de laxantes. La obstrucción intestinal es un cuadro de mayor gravedad, cuyo manejo requiere un mayor cuidado. Consiste en la detención en la progresión del contenido intestinal. Hablaremos de obstrucción intestinal maligna cuando la causa de la misma esté en relación con una enfermedad tumoral (cáncer de colon, recto o la carcinomatosis peritoneal son las causas más frecuentes). El tratamiento consiste en la cirugía, siempre que el paciente y la enfermedad sean subsidiarios de ella. Sin embargo, la mayoría de los casos deben manejarse con tratamiento médico conservador, siendo el pronóstico de estos pacientes muy grave. - Obstrucción intestinal - Oncología - Ritmo intestinal Keywords: Abstract - Constipation Diagnostic and therapeutic protocol of constipation in the cancer patient - Intestinal obstruction - Oncology - Intestinal rhythm Constipation is one of the most frequent symptoms in oncology. It is defined in the intestinal frame as having fewer than two or three stools per week. Oncology patients generally have chronic constipation that worsens when occasional factors are added. In general, its picture is considered to have a multifactorial origin. Most of the time, its treatment consists in resolving its possible causes and using laxatives. The clinical picture of intestinal obstruction is more severe and its management requires greater care. It consists in stopping the adverse of the intestinal content. We will refer to malignant intestinal obstruction when its cause is related to a tumoral disease (colon, rectal cancer or peritoneal carcinomatosis are the most frequent causes). Treatment consists in surgery as long as the patient and the disease are candidates for it. However, most of the cases should be managed with conservative medical treatment, the prognosis of these patients being very poor. Estreñimiento Concepto y formas de presentación El estreñimiento es uno de los síntomas más frecuentes en oncología1. Se define como la reducción en el ámbito intestinal a menos de dos-tres deposiciones semanales. Habitual- mente, esta disminución en la frecuencia deposicional se asocia con un aumento en la consistencia de las heces, pudiendo aparecer también tenesmo rectal (sensación de tener la necesidad de defecar) y dificultad o molestias en la deposición. Los síntomas que puede presentar el paciente con estreñimiento son el dolor abdominal, náuseas, vómitos, ano- 1538 Medicine. 2013;11(25):1538-43 06 PROTOC 1 (1538-1543).indd 1538 22/01/13 08:42 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO DEL ESTREÑIMIENTO EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO rexia, distensión abdominal e incluso diarrea paradójica. La diarrea paradójica se debe a la irritación de las paredes rectales donde se encuentran impactadas las heces, por ejemplo en el caso de que la causa del estreñimiento sea un fecaloma (impactación fecal en recto, su aparición es muy frecuente en ancianos encamados, se debe realizar extracción manual). Etiología El estreñimiento en la población general puede dividirse en dos grupos: 1. Estreñimiento ocasional: debido a una causa en concreto como inmovilización, viajes, cambios dietéticos etc. Suele resolverse de manera espontánea. 2. Estreñimiento crónico: en la población general es más frecuente en mujeres y suele ser idiopático o debido a enfermedades benignas. Los pacientes oncológicos suelen presentar un estreñimiento crónico que se agudiza cuando se añaden factores ocasionales. En general, se considera un cuadro multicausal, en el que múltiples factores convergen; es decir, la mayoría de las veces el estreñimiento en oncología no se debe a una única razón, sino a la acumulación de varias causas. En la tabla 1 se resumen las principales causas del estreñimiento en el paciente oncoló gico. Causas mecánicas Una verdadera barrera física impide la progresión hacia el ano del contenido intestinal. Las causas más frecuentes suelen ser benignas: adherencias y hernias externas, bridas posquirúrgicas, vólvulos digestivos, íleo biliar… Hablaremos de obstrucción intestinal maligna cuando la causa de la misma esté en relación con una enfermedad tumoral (cáncer de colon, recto o la carcinomatosis peritoneal son las causas más frecuentes). Cuando la progresión del contenido intestinal no se detiene de manera completa, nos encontraremos en una situación de pseudoobstrucción intestinal. Defectos en la motilidad intestinal En este caso, el concepto utilizado es el de íleo adinámico o paralítico. Las causas que lo producen son muy diversas: postoperatorio, peritonitis, trastornos hidroelectrolíticos, isquemia intestinal, dolor, etc. Incluso un íleo mecánico prolongado puede ser causa de un íleo adinámico. En este protocolo vamos a centrarnos en aquellos pacientes con una obstrucción intestinal (causa mecánica) maligna (la causa es la enfermedad tumoral de base del paciente). Obstrucción intestinal maligna Manejo Ante el estreñimiento, lo primero que se debe realizar es la detección de causas que puedan ser reversibles para intentar mejorar el cuadro eliminando el desencadenante. Por otro lado, es de radical importancia realizar el diagnóstico diferencial con la obstrucción intestinal, ya que la gravedad y el manejo van a ser diferentes (ver siguiente apartado). En la figura 1 se resumen las pruebas complementarias a realizar y el tratamiento. Obstrucción intestinal La obstrucción intestinal consiste en la detención en la progresión del contenido intestinal. Las causas de este proceso pueden dividirse en: Concepto La obstrucción intestinal maligna afecta aproximadamente a un 3-15% de los pacientes oncológicos. Hay mayor incidencia en aquellos pacientes con tumores colorrectales y carcinomatosis peritoneal (sobre todo de origen ovárico, pancreático y gástrico). La mayoría de las veces es una complicación tardía en la evolución de la enfermedad, pero hasta en el 22% de los casos es la manera de presentación de la misma. Hay que tener muy claro desde el principio que la obstrucción intestinal maligna (OIM) es una urgencia oncológica, una situación de gravedad que además empeora mucho el pronóstico del paciente. En general, la supervivencia es escasa, del 50% a los seis meses en los pacientes que son subsidiarios de cirugía y del 8% en los que no lo son; presentando en este último grupo una tasa de resolución espontánea del cuadro en el 36% de los casos (sobre todo en los ocho primeros días de evolución)2. TABLA 1 Etiología del estreñimiento en oncología: multicausalidad Transgresiones dietéticas Comidas muy abundantes, escasa ingesta de liquido, deshidratación Fármacos Opioides, diuréticos, anticomiciales, anticolinérgicos (antidepresivos, antiespasmódicos, antipsicóticos, antiácidos), antihipertensivo, citostáticos (alcaloides de la vinca, talidomida), hierro Trastornos estructurales Compresión por el propio tumor (extrínseca o intrínseca), carcinomatosis peritoneal, fibrosis post-radioterapia, patología anal (fisuras, hemorroides, abscesos) Trastornos metabólicos Hiponatremia, hipercalcemia, hipopotasemia, deshidratación, uremia, diabetes mellitus, hipotiroidismo Trastornos neurológicos Tumores de sistema nervioso central, compresión medular, trastornos del sistema nervioso autónomo Inmovilidad prolongada Fracturas patológicas, mal control del dolor, insuficiencia respiratoria, déficit neurológico, astenia, disminución del ejercicio físico Otros Viajes, ingreso, falta de privacidad, cambio costumbres y horarios habituales Medicine. 2013;11(25):1538-43 1539 06 PROTOC 1 (1538-1543).indd 1539 22/01/13 08:42 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) Estreñimiento: reducción en el ámbito intestinal a menos de dos-tres deposiciones semanales Pruebas complementarias: Anamnesis y exploración física Analítica (bioquímica y gasometría) Radiografía simple abdomen Exploración física sin incidencias, con ruidos hidroaéreos abdominales conservados, radiografía de abdomen con luminograma inespecífico Exploración física patológica, con disminución o ausencia de ruidos hidroaéreos abdominales, niveles hidroaéreos en radiografía de abdomen Estreñimiento simple Plantear el diagnóstico de obstrucción intestinal ¿Analítica con alteraciones que pudieran justificar el cuadro? Sí Tratamiento del factor causal: potasio, calcio, etc. No Medidas generales: dieta equilibrada, hidratación abundante, ejercicio físico Terapia farmacológica: LAXANTES -laxantes incrementadores del bolo intestinal (dieta rica en fibra, plantago, salvado) -laxantes osmóticos: retienen el agua en la luz intestinal reblandeciendo así las heces (lactulosa, lactilol) -laxantes estimulantes : aumenta la motilidad y secreciones colónicas (sen, picosulfato) En casos pertinaces: ENEMAS LAXANTES PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Diagnóstico y manejo del estreñimiento simple en el paciente oncológico. Detección de causas que se puedan solucionar, diagnóstico diferencial con la obstrucción intestinal. Fig. 1. Diagnóstico Hablaremos de OIM cuando se cumplan los siguientes criterios3,4 (fig. 2): 1. Evidencia clínica y radiológica de obstrucción intestinal. 2. Obstrucción distal al ligamento de Treitz. 3. Enfermedad oncológica con afectación intestinal o peritoneal primaria o secundaria. Tratamiento de la obstrucción intestinal maligna Una vez diagnosticada la OIM, tenemos que decidir qué tipo de abordaje vamos a ofrecer al paciente. En la figura 3 se describen los pasos más importantes a dar. Tratamiento quirúrgico. Se considera subsidiario de tratamiento quirúrgico2,5 aquel paciente en etapas iniciales de la enfermedad que mantiene un adecuado estado nutri- 1540 Medicine. 2013;11(25):1538-43 06 PROTOC 1 (1538-1543).indd 1540 22/01/13 08:42 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO DEL ESTREÑIMIENTO EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO Sintomatología y semiología: náuseas, vómitos, dolor abdominal tipo cólico, distensión abdominal, ausencia de deposición o de ventoseo en las últimas 72 horas, diarrea por rebosamiento, peristaltismo de lucha, borborigmos, ruidos metálicos o ausencia de ruidos hidroaéreos, ascitis, masas tumorales palpables, caquexia Analítica: anemia, hipoalbuminemia, alteración del perfil hepático, insuficiencia renal prerrenal secundaria a deshidratación, aumento de reactantes de fase aguda (leucocitosis, LDH, PCR) Tránsito intestinal: puede ser de utilidad, cuidado peligro de impactación por el contraste TC abdominal se considera la prueba de imagen de elección. Se estima que el resultado de la TC modifica el plan terapéutico en un 21% de los casos. Se utiliza para poder conocer la causa de la obstrucción y para un primer enfoque terapéutico (valorar indicación de aproximación quirúrgica). Permite asimismo el estadiaje de la enfermedad de base Rx abdomen. Distensión de asas, niveles hidroaéreos. Base del diagnóstico radiológico Endoscopia: en caso de tratarse de una obstrucción en trayecto de salida gástrica, duodeno o colon puede plantearse realizar una endoscopia para valorar la causa exacta de la obstrucción o incluso una aproximación terapéutica (stent) Obstrucción distal al ligamento de Treitz Resonancia nuclear magnética abdominal. Para el diagnóstico de la carcinomatosis peritoneal la TC puede llegar a tener hasta un valor predictivo inferior al 20%. Ante sospecha de carcinomatosis sin hallazgos en TC, puede planatearse realizar RNM para mejor valoración + Evidencia clínica y radiológica de obstrucción intestinal + Enfermedad oncológica con afectación intestinal o peritoneal primaria o secundaria Diagnóstico de obstrucción intestinal maligna PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Fig. 2. Diagnóstico de la obstrucción intestinal maligna. LDH: lactatodeshidrogenasa; RNM: resonancia nuclear magnética; TC: tomografía computadorizada; PCR: proteína C reactiva. cional, con buen estado general y presenta un único nivel obstructivo. Aquellos pacientes que presenten algún factor de mal pronóstico (edad avanzada, desnutrición, deterioro del estado general, hipoalbuminemia, ascitis mayor de 3 litros, masas tumorales palpables, primario de origen no ovárico, radioterapia pélvica o abdominal previa, carcinomatosis peritoneal, múltiples niveles oclusivos, enfermedad metastásica extraabdominal sintomática, insuficiencia renal o hepática y ausencia de posibilidades de tratamiento oncológico específico) no deberían ser intervenidos por los malos resultados obtenidos con estas cirugías de alto riesgo. Tratamiento endoscópico. Gastrostomía percutánea endoscópica. La gastrostomía percutánea endoscópica (PEG) como técnica descompresiva es un procedimiento seguro, con tasas bajas de complicaciones, y bastante eficaz en el control sintomático (náuseas y vómitos persistentes). Útil en aquellos pacientes en los que es necesario mantener una aspiración digestiva para el adecuado control de sus síntomas6. Stent autoexpandible. Indicado en pacientes con pronóstico vital limitado, para conseguir una resolución inmediata de la sintomatología. Es preferible que se trate de una obstrucción alta (duodenal), aunque también puede utilizarse en sigma7. Medicine. 2013;11(25):1538-43 1541 06 PROTOC 1 (1538-1543).indd 1541 22/01/13 08:42 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) Ante paciente diagnosticado de obstrucción intestinal maligna ¿Es subsidiario de cirugía? Sí Cirugía No ¿Es subsidiario de tratamiento endoscópico? Sí No Endoscopia Tratamiento médico Revaloración tras una semana ¿Se ha solucionado el cuadro? No Sí ¿Subsidiario de NPT? Sí No NPT+ Tratamiento sintomático Tratamiento sintomático PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Fig. 3. Manejo de la obstrucción intestinal maligna. NPT: nutrición parenteral total. Tratamiento médico. Se consigue un control sintomático en el 80% de los casos8. situación de vómitos se prolongue deben considerarse otras alternativas (PEG). Dieta absoluta, cuidados de boca seca Analgesia. El dolor es uno de los síntomas más frecuentes en los pacientes con obstrucción intestinal maligna. Se debe ajustar la analgesia adaptándola a las necesidades del paciente, utilizando analgésicos de tercer escalón si es preciso. Sonda nasogástrica. Este dispositivo resulta útil para el control de las náuseas y vómitos. No se recomienda prolongar más allá de siete días el uso de la aspiración nasogástrica, debido al desarrollo de complicaciones (infecciones, broncoaspiraciones, etc.), por lo que en pacientes en los que la Antiemesis. Haloperidol es el fármaco de elección. Hay que intentar evitar metoclopramida por su efecto procinético que puede aumentar de manera paradójica el dolor y las náuseas. Otras opciones: antagonistas de 5HT3 (ondasetrón, granisetrón) y dexametasona. Hidratación intravenosa 1542 Medicine. 2013;11(25):1538-43 06 PROTOC 1 (1538-1543).indd 1542 22/01/13 08:42 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO DEL ESTREÑIMIENTO EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO Corticoterapia. Tiene acción antiemética y antiinflamatoria (disminución del edema peritumoral a nivel intestinal, por lo que la tasa de resolución espontánea del cuadro oclusivo aumenta con el uso de corticoides). El fármaco de elección es dexametasona. Fármacos antisecretores. El objetivo al usar este tipo de fármacos es disminuir la hipersecreción desencadenada por el sufrimiento de asas intestinales con intención de mejorar las náuseas y los vómitos que presentan estos pacientes. Octreótide es un análogo de la somatostatina con efecto antisecretor. Nutrición parenteral total. Las indicaciones para el uso de nutrición parenteral9 en la obstrucción intestinal maligna son escasas debido a sus frecuentes y graves complicaciones (infecciones, necesidad de vía central en domicilio, difícil manejo). Son subsidiarios aquellos pacientes que por tener un estado general excelente se espera que tengan una supervivencia mayor de dos meses o vayan a recibir tratamiento con quimioterapia. Conflicto de intereses Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. Manual del tratamiento de soporte en el paciente oncológico. Manual ✔ STOP. 1ª versión internacional. 2. • Tuca A, Martínez E, Guell E, Gómez B. Malignant bowel obs✔ truction. Med Clin (Barc). 2010;135(8):375-81. 3. • Ripamonti CI, Easson AM, Gerdes H. Management of malignant ✔ bowel obstruction. Eur J Cancer. 2008;44(8):1105-15. 4. de Bree E, Koops W, Kroger R, van Ruth S, Witkamp AJ, Zoetmulder FA. ✔ Peritoneal carcinomatosis from colorectal or appendiceal origin: correla- tion of preoperative CT with intraoperative findings and evaluation of interobserver agreement. J Surg Oncol. 2004;86(2):64-73. 5. Ripamonti CI, Easson AM, Gerdes H. Management of malignant bowel obstruction. Eur J Cancer. 2008;44(8):1105-15. 6. Meyer L, Pothuri B. 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PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Protocolo diagnóstico y terapéutico del síndrome de anorexia y caquexia tumoral B. Martínez-Amores Martíneza, M. Durán Povedab,c, D. Alías Jiménezb y R. Molina Villaverded,e Servicios de aOncología Médica y bCirugía General y del Aparato Digestivo Hospital Rey Juan Carlos. Móstoles. Madrid. España. cÁrea de Cirugía. Departamento de Medicina y Cirugía. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Rey Juan Carlos. Alcorcón. Madrid. España. dServicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España. eDepartamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. Palabras Clave: Resumen - Anorexia El síndrome de anorexia y caquexia tumoral consiste en la pérdida de apetito y una serie de alteraciones metabólicas como pérdida de proteínas del compartimento muscular y de la grasa corporal que llevan al paciente a una situación de desnutrición extrema. La pérdida de la musculatura esquelética limita su movilidad y funcionalidad básicas, así como los tratamientos activos contra la enfermedad, y es causa de muerte por complicaciones derivadas. El tratamiento de este síndrome pasa por realizar un adecuado tratamiento de soporte de las posibles situaciones asociadas a la falta de alimentación y asimilación de los nutrientes producidas por los efectos secundarios de los tratamientos del cáncer (quimioterapia, radioterapia y cirugía) como las náuseas, vómitos, diarrea o mucositis. Existen tratamientos estimuladores del apetito y del peso con eficacia demostrada. Megestrol es el fármaco de primera elección en estos pacientes. Los corticoides tienen una eficacia similar pero más a corto plazo. - Caquexia - Megestrol - Dexametasona Keywords: - Anorexia - Cachexia - Megestrol - Dexamethasone Abstract Diagnostic and therapeutic protocol of cancer anorexia-cachexia syndrome The cancer anorexia-cachexia syndrome consists of appetite loss and a series of metabolic alterations such as loss of proteins from the muscle compartment and body fat that leads the patients to a situation of extreme malnutrition. Loss of skeletal musculature limits basic mobility and functionality and limits active treatments against the disease. It is a cause of death due to the derived complications. Treatment of this syndrome is based on adequate support treatment of the possible situations associated to lack of sufficient food and assimilation of the nutrients produced by the side effects of the cancer treatments (chemotherapy, radiotherapy and surgery) such as nauseas, vomits, diarrhea or mucositis. There are appetite stimulating and weight gain treatments with demonstrated efficacy. Megestrol is the drug of first choice in these patients. Corticosteroids have a similar efficacy but more in the short term. 1544 Medicine. 2013;11(25):1544-7 07 PROTOC 2 (1544-1547).indd 1544 22/01/13 08:43 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO DEL SÍNDROME DE ANOREXIA Y CAQUEXIA TUMORAL Introducción La caquexia se define como el conjunto de defectos nutricionales que el tumor produce sobre su huésped, distintos a los que producirían por interferencia mecánica pura sobre las estructuras del aparato digestivo. Bioquímicamente se caracteriza por1: 1. Pérdida de proteínas del tejido músculo-esquelético. 2. Disminución de triacilglicéridos del compartimento adiposo. 3. No existe una alteración del gasto energético basal de forma constante. 4. Mantenimiento del compartimento muscular visceral. Este último dato diferencia la caquexia producida por cáncer o caquexia tumoral de la producida por otras enfermedades. La anorexia es la falta de apetito y percepción de saciedad precoz que se asocia a muchos estados patológicos, entre ellos el cáncer. En los pacientes oncológicos, existen factores predisponentes a este estado, dependientes del paciente, del tumor o del tratamiento recibido: 1. Enfermedades concomitantes al cáncer pueden contribuir a la pérdida de apetito. 2. El estatus psicológico del paciente: en casos de reacciones adaptativas negativas a la enfermedad y al proceso terapéutico, la anorexia puede verse incentivada ante la negativa del paciente a alimentarse o ser alimentado. 3. Los tratamientos oncológicos activos como la quimioterapia y radioterapia tienen habitualmente una elevada toxicidad digestiva en forma de náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal y mucositis que condicionan la adecuada alimentación del paciente. Los enfermos sometidos a intervenciones quirúrgicas del aparato digestivo pueden desarrollar complicaciones como la tolerancia a la ingesta o la absorción de nutrientes, por ejemplo gastrectomías en casos de cáncer gástrico o resecciones intestinales en los tumores colorrectales. 4. Las alteraciones mecánicas o funcionales del aparato digestivo ocasionadas por la localización de la enfermedad determinan la disminución del aporte de nutrientes; por ejemplo, en caso de tumores del tracto aerodigestivo superior que produzcan disfagia severa. Aunque se ha definido como predecesora de la caquexia, la secuencia no es siempre así, el intenso grado de desnutrición que presentan muchos pacientes no es proporcional a la pérdida de apetito, y no existe respuesta al incremento del aporte calórico. La consecuencia catastrófica de este síndrome radica en que la pérdida de la musculatura esquelética de los pacientes sobre la que se fundamenta la actividad diaria de cada individuo acaba limitando gravemente su movilidad, deteriorando su estado general y creando una situación no apta para recibir tratamientos específicos contra su enfermedad. Bases moleculares de la caquexia: etiopatogenia Las alteraciones metabólicas de la caquexia van más allá de una disminución de la ingesta y del aumento del gasto ener- gético basal. Estudios moleculares en modelos animales y humanos sugieren que la causa podría estar relacionada con un aumento de proteolisis en el músculo esquelético, y con una liberación descontrolada de citocinas. Proteolisis El proteasoma es un orgánulo citoplasmático encargado de la destrucción proteica celular programada. Su función destructora está mediada por una molécula llamada ubiquitina, que marca las proteínas que deben ser eliminadas para su reconocimiento por el proteasoma. En el cáncer existe un aumento de la expresión de ubiquitina y de las subunidades que conforman los ribosomas2. Además, en 1996 se consigue caracterizar una proteína que estimula la actividad del proteasoma y genera un aumento de proteolisis mediada por el sistema ubiquitina-proteasoma. Esta proteína bautizada como factor inductor de proteolisis puede ser detectada en la orina de enfermos oncológicos caquécticos, pero no en patologías no neoplásicas, por lo que se sugiere que está específicamente asociado a la caquexia por cáncer y que sería producida por las células tumorales3. Citocinas Diversos factores solubles podrían provocar la caquexia tumoral. El hecho de que tumores pequeños puedan producir alteraciones nutricionales graves sin interferir mecánicamente con el paciente apoya esta hipótesis. Estos mediadores solubles producidos por el tumor actúan a través de mecanismos centrales y periféricos, condicionando la anorexia y la alteración del metabolismo de los principios inmediatos. Entre ellas destacan: factor de necrosis tumoral (TNF)4, NF-κβ, interleucina 6 (IL-6) e interferón gamma (IFN-gamma). Diagnóstico Debe reflejarse en la historia clínica si existe anorexia y las posibles causas condicionantes de la misma. En la exploración física se recogerá la evolución del peso del paciente y su talla para evaluar el índice de masa corporal. Deben realizarse analíticas periódicas con perfil nutricional determinando niveles de proteínas plasmáticas del compartimento visceral como albúmina, transferrina, prealbúmina y proteína transportadora del retinol para determinar la gravedad de la desnutrición, ya que marca el grado de progresión tumoral y el pronóstico del paciente. Tratamiento El objetivo es que el paciente tenga un estado nutricional adecuado para mantener un estado general y calidad de vida adecuados, que le permita someterse a los tratamientos específicos contra su enfermedad (fig. 1). Medicine. 2013;11(25):1544-7 1545 07 PROTOC 2 (1544-1547).indd 1545 22/01/13 08:43 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) Soporte de síntomas asociados Náuseas, vómitos, mucositis, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal Soporte nutricional específico Recomendaciones generales Nutriciones artificiales Anorexia-caquexia tumoral Soporte psicológico Miedo-ansiedad-depresión Tratamiento farmacológico: Megestrol 400-800 mg/día (1a elección) Dexametasona (expectativa vida < 1 mes) PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Fig. 1. Algoritmo de tratamiento de la anorexia-caquexia tumoral. Tratamiento de soporte TABLA 1 De forma concomitante, debe optimizarse el tratamiento de soporte frente a los efectos adversos que la quimioterapia y la radioterapia tienen sobre el sistema digestivo de los pacientes: antieméticos para el control de náuseas y vómitos, soluciones bucales para minimizar la mucositis, loperamida en caso de diarreas intensas o laxantes para el estreñimiento pertinaz y analgésicos, procinéticos y protectores gástricos para episodios de dolor abdominal. En aquellos pacientes en los que sea previsible una especial toxicidad digestiva, debe realizarse una profilaxis primaria antes de cada ciclo o sesión de tratamiento. Debe realizarse un tratamiento psicológico de refuerzo cuando los síntomas de depresión, tristeza o ansiedad pueden influir en la anorexia del paciente. Estimuladores del apetito (orexígenos) Tratamiento farmacológico del síndrome de anorexia y caquexia tumoral Progestágenos Acetato de megestrol Medroxiprogesterona Corticosteroides Dexametasona Prednisolona Cannabinoides Dronabinol Antiserotoninérgicos Ciproheptadina Antidepresivos Mirtazapina Antipsicótico atípico Olanzapina Anticitocinas Recomendaciones nutricionales Se recomienda realizar varias ingestas diarias, al menos 5, de pequeñas cantidades de alimento con elevado valor nutritivo, respetando en lo posible los gustos o apetencias del paciente. Se añadirán pautas específicas en casos de síntomas concretos del paciente, por ejemplo dieta astringente en casos de diarrea intensa por quimioterapia. El soporte nutricional artificial debe considerarse en función de la gravedad de la desnutrición y el pronóstico del enfermo: nutrición enteral bebida o por sonda nasogástrica y nutrición parenteral. Tratamiento específico Ver tabla 1. Melatonina EPA Pentoxifilina Talidomida Anabolizantes Fluoximesterona Nandrolona Oxandrolona Inhibidores metabólicos Sulfato de hidrazina Tomada de: Mattox TW9. Progestágenos Es el grupo de primera línea por su acción orexígena (estimuladora del apetito) induciendo secundariamente una ganancia ponderal. Su mecanismo de acción no queda claro, aunque podrían estimular citocinas que inhiban la acción del 1546 Medicine. 2013;11(25):1544-7 07 PROTOC 2 (1544-1547).indd 1546 22/01/13 08:43 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO DEL SÍNDROME DE ANOREXIA Y CAQUEXIA TUMORAL TNF. El acetato de megestrol es el fármaco con más evidencia de este grupo, recomendándose en dosis de 400-800 mg/día. Su principal efecto secundario es el aumento de eventos tromboembólicos5. Medroxiprogesterona es otra opción en dosis de 300-1.200 mg/día. Cuando se administra en dosis altas mejora el aumento de apetito y peso, comparada con placebo. Glucocorticoides La duración de la acción sobre el apetito tiene un límite máximo de 4 semanas, por lo que su uso no es la primera opción en pacientes con una esperanza mayor de vida. Además, presenta un efecto euforizante que mejora el ánimo de los pacientes. Su mecanismo de acción es similar al grupo anterior, aunque presenta mayor espectro de toxicidades como osteoporosis, debilidad muscular, delirio, insomnio e inmunosupresión, por lo que no son, en general, la primera opción. El más empleado es dexametasona, de acción larga, en una dosis única por la mañana de 3-6 mg por vía oral. Prednisolona, corticoide de acción intermedia, se administra en dosis de 5-8 mg por vía oral en las mismas condiciones. En un ensayo aleatorizado que comparó la efectividad de los corticoides con megestrol no se observaron diferencias significativas entre ellos6, por lo que su uso viene condicionado por el pronóstico del paciente y su espectro de efectos secundarios. Otros fármacos Cannabinoides. Estimulan el apetito y la ganancia de peso en personas sanas, aunque este efecto beneficioso no es tan claro en el cáncer. Dronabinol en dosis de 2,5 mg/8 horas estimula el apetito en enfermos con cáncer avanzado, aunque este efecto no es mejor que el inducido por megestrol7. Esteroides anabolizantes. Fluoximesterona, nandrolona y oxandrolona estimulan la masa muscular, aunque no modifican el apetito. Fármacos antiserotoninérgicos. Ciproheptadina en dosis de 8 mg/8 horas mejora el apetito pero no induce ganancia ponderal. Ácidos grasos omega 3. Eicosapentaenoico (EPA) sólo ha demostrado un leve aumento del peso corporal. Fármacos en investigación La insulina en dosis bajas (0,11 UI/kg día) aumenta la grasa corporal total y la ingesta de carbohidratos, aumentando incluso la supervivencia frente a placebo, por lo que podría incorporarse al arsenal terapéutico de este síndrome8 Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ 1. • Tisdale MJ. Protein loss in cancer cachexia. Science. ✔ 2000;289:2293-4. 2. Williams A, Sun X, Fischer JE, Hasselgren PO. Expression of genes of ✔ ubiquitin-proteasom proteolytic pathway is increased in skeletal muscle from patients with cancer. Surgery. 1999;126:744-50. 3. Cabal-Manzano R, Bhargava P, Torres-Duarte A, Marshall J, Bhargava P, ✔ Wainer IW. Proteolysis-inducting factor is expressed in tumours of pa4. ✔ tients with gastrointestinal caners and correlatos with weight loss. Br J Cancer. 2001;84:1599-601. Balkwill F, Osborne R, Burke F, Naylor S, Talbot D, Durbin H. Evidence for tumour necrosis factor/cachectin production in cancer. Lancet. 1987;2:1229-32. Berenstein EG, Ortiz Z. Megestrol acetate for the treatment of anorexia-caquexia síndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2005;2:CD004310. Loprinzi ZL, Kugler JW, Sloan JA, Mailliard JA, Krook JE, Wilwerding MB, et al. Randomized comparison of megestrol acetate versus dexamethasone versus fluoxymesterone for the treatment of cancer anorexia-cachexia. J Clin Oncol. 1999;17:3299-306. Nelson K, Walsh D, Deeter P, Sheehan F. A phase II study of delta-9-tetrahydrocannabinol for appetite stimulation in cancer associated anorexia. J Palliat Care. 1994;10:14-8. Lundholm K, Körner U, Gunnebo L, Sixt-Ammilon P, Fouladiun M, Daneryd P, et al. Insulin treatment in cancer cachexia: effects on survival, metabolism and physical functioning. Clin Cancer Res. 2007;13(9):2699706. Mattox TW. Treatment of unintentional weight loss in patients with cancer. Nutr Clin Pract. 2005;20(4):400-10. 5. • ✔ 6. • ✔ 7. ✔ 8. ✔ 9. ✔ Medicine. 2013;11(25):1544-7 1547 07 PROTOC 2 (1544-1547).indd 1547 22/01/13 08:43 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Protocolo diagnóstico y terapéutico de las náuseas y vómitos en el paciente oncológico A.M. Jiménez Gordo y R. Molina Villaverde Servicio de Oncología. Hospital Universitario de Getafe. Getafe. Madrid. España. bServicio de Oncología. Hospital Universitario de Alcalá de Henares. Alcalá de Henares. Madrid. España. a Palabras Clave: Resumen - Náuseas Las náuseas y vómitos en el paciente oncológico pueden deberse a diferentes causas, aunque frecuentemente se presentan en relación con los tratamientos de quimio y radioterapia. Sus tipos son: emesis aguda, que se presenta en las primeras 24 horas del tratamiento; retardada, que aparece posteriormente y puede durar varios días y anticipatoria, que sucede antes de administrarse la quimioterapia. Para su tratamiento se utilizan: inhibidores de receptores serotoninérgicos (ondansetrón, granisetrón y palonosetrón) que se utilizan frecuentemente combinados con esteroides (dexametasona); inhibidores del receptor de la neuroquinina (aprepitant y fosaprepitant); otros fármacos (fenotiacinas, haloperidol, metoclopramida, domperidona, benzodiacepinas, antiácidos, anticolinérgicos, cannabinoides…). Los citostáticos se clasifican como altamente emetógenos (se tratan con inhibidores de neuroquinina, antiserotoninérgicos y dexametasona), moderadamente emetógenos (se recomiendan antiserotoninérgicos, dexametasona y ocasionalmente inhibidores de la neuroquinina), de bajo riesgo (tratamiento con dexametasona) y mínimo riesgo (no requieren antieméticos profilácticos). Su eficacia debe reevaluarse en cada ciclo para adaptar el tratamiento a cada necesidad individual. - Vómitos - Emesis - Quimioterapia Keywords: - Nausea - Vomitings - Emesis - Chemotherapy Abstract Diagnostic and therapeutic protocol of nausea and vomiting in the cancer patient Nausea and vomiting in the cancer patient may have different causes. However, these frequently occur in relation to chemo- and radiotherapy treatments. Their types are: acute emesis, which occurs in the first 24 hours of treatment; delayed, which appears after and may last for several days; and anticipatory, which occurs prior to chemotherapy treatment. The following are used for their treatment: serotonin receptor inhibitors (ondansetron, granisetron and palonosetron), which are frequently used in combination with steroids (dexamethasone); neurokinin receptor inhibitors (aprepitant and fosaprepitant); other drugs (phenothiazines, haloperidol, metoclopramide, domperidone, benzodiazepines, antacids, anticholinergic, cannabinoids, etc.). Cytostatics are classified as highly emetogenic (they are treated with neurokinin inhibitors, antiserotoninergics and dexamethasone), moderately emetogenic (antiserotoninergics, dexamethasone and occasional neurokinin inhibitors are recommended), low risk (treatment with dexamethasone) and minimum risk (they do not require prophylactic antiemetics). Their efficacy should be reevaluated in each cycle to adapt the treatment to each individual need. 1548 Medicine. 2013;11(25):1548-53 08 PROTOC 3 (1548-1553).indd 1548 22/01/13 08:44 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO DE LAS NÁUSEAS Y VÓMITOS EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO Náuseas/vómitos Periférico Sistema nervioso Tóxico Quimioterapia/ radioterapia Periférico Central Periférico Cortical Trastornos de motilidad Embarazo Ostrucción Cetoacidosis Sistema cardiovascular (IAM…) Infección Uremia Otros Inflamación Patología tiroidea/ suprarrenal Tumor Central Vestibular/ laberíntico Cortical Otros fármacos Tumores Psiquiátrico Hemorragia Vómitos anticipatorios Toxinas Infecciones Otros Otros Otros PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Fig. 1. Algoritmo diagnóstico de náuseas y vómitos en el paciente oncológico. IAM: infarto agudo de miocardio. Introducción En los últimos años han surgido nuevos fármacos que han mejorado sustancialmente el control de las náuseas y los vómitos. A continuación vamos a repasar brevemente los mecanismos implicados y los fármacos disponibles para su control, basados en las últimas recomendaciones realizadas por la Sociedad Americana de Oncología (ASCO)1, la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO)2 y el Instituto Nacional del Cáncer Norteamericano (NCCN)3 Fisiopatología Los estímulos que inducen al vómito proceden de órganos periféricos, del sistema vestibular o del sistema nervioso central. Actúan sobre la zona gatillo quimiorreceptora (situada en el cuarto ventrículo). Los estímulos percibidos aquí y los de otras áreas llegan hasta el centro del vómito, ubicado en el tronco del encéfalo, que integra las aferencias y envía las órdenes necesarias para inducir el vómito. Todo el mecanismo está coordinado por diferentes neurotransmisores muscarínicos, histamínicos, dopaminérgicos (DP), serotoninérgicos (5-HT3) y mediados por la sustancia P, que se une a los receptores de neuroquinina-1 (NK-1)4. En la figura 1 se especifican los diversos motivos de náuseas y vómitos en los pacientes oncológicos. Una de las causas más frecuentes es la administración de quimioterapia o radioterapia, en la que nos vamos a centrar en adelante. Tipos de vómitos inducidos por la quimioterapia y factores predisponentes Vómitos agudos Se producen en las primeras 24 horas tras la administración de la quimioterapia. Suelen ser intensos. Están producidos directamente por los fármacos o por alguno de sus metabolitos. Para su tratamiento se utilizan inhibidores de la NK-1, anti-5HT3 y corticoides. Vómitos retardados Aparecen pasadas las primeras 24 horas. Su fisiopatología es mucho más compleja, y participan otros factores que la administración del fármaco. Guarda relación con la aparición Medicine. 2013;11(25):1548-53 1549 08 PROTOC 3 (1548-1553).indd 1549 22/01/13 08:44 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) TABLA 1 Citostáticos y radioterapia según riesgo de emesis (guías NCCN, ASCO, ESMO) y tratamiento propuesto Riesgo emético Riesgo alto (> 90%) Aprepitant vo: 120 mg d 1, 80 md d 2-3 Carmustina o fosaprepitant iv: 150 mg Ciclofosfamida ≥ 1.500 mg/m2 + Cisplatino Granisetron 2 mg vo d 1; 1 mg iv d 1 Dacarbacina u ondansetron 8 mg vo/12 h; 8 mg iv d 1 a Epirrubicina 90 mg/m2 o dolasetron/palonosetron Estreptozotocina + Ifosfamida ≥ 10 g/m2 Dexametasona 12 mg vo/iv d 1; 8 mg vo/12 h d 2-d 3 Mecloretamina Emesis anticipatoria Irradiación corporal total Irradiación nodal total Riesgo moderado (30-90%) Azacitidina Palonosetron 0,25 mg iv/ 0,5 mg vo d1 Moderado Bendamustina o granisetron 2 mg vo d 1; 1 mg iv d 1 (30-90%) Carboplatino u ondansetron 8 mg vo/12 h; 8 mg iv d 1 Cisplatino < 50 mg/m2 o dolasetron/tropisetron Cytarabina (> 200 mg/m2/ 1 g/m2) + c Dactinomicina Dexametasona 8 mg vo/iv d 1 Daunorrubicina 8 mg vo d 2-3 b Doxorrubicina Epirrubicina Idarrubicina Ifosfamida Irinotecan Melfalán a Metotrexate ≥ 250 mg/m2 a Oxaliplatino Comienza antes de la administración de la quimioterapia. Es más frecuente en pacientes con episodios previos de emesis no controlada. Puede comenzar desde el día anterior a la administración del citostático, y frecuentemente se desencadena con estímulos relacionados con el tratamiento. Cuando se controla la emesis aguda desde el primer ciclo, es poco frecuente. Una vez que aparece pueden ser muy útiles las benzodiacepinas y en ocasiones terapias psicológicas conductuales. Temozolomida a Vinorelbina oral a Irradiación abdomen superior Riesgo bajo (10-30%) Bortezomib Irradiación craneal Cabazitaxel Irradiación cabeza y cuello Cytarabina (≤ 1 g/m2; 100-200 mg/m2) Dexametasona 8 mg iv/vo d 1 d d b S, et al. my. The 977-81. ncer by ns. Ann Docetaxel Factores relacionados con la aparición de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia Doxorrubicina liposomal Eribulina a Etopósido Fluoruracilo S, et al. my. The 977-81. ncer by ns. Ann Gemcitabina Ixabepilona Metotrexate Mitomicina Mitoxantrone S, et al. my. The 977-81. ncer by ns. Ann vention l Polyp Tratamiento Adriamicina > 60 mg/m2 a a S, et al. my. The 977-81. y flexins. Ann Citostáticos/radioterapia a de vómitos agudos. Suelen ser menos intensos que los de la fase aguda, pero de más difícil control. Su pico de aparición se presenta a las 48-72 horas, aunque pueden prolongarse durante varios días. Para su tratamiento se utilizan inhibidores de NK-1, anti-5HT3, esteroides y, en ocasiones, otros fármacos que se describen más adelante. Paclitaxel Panitumumab d Pentostatina a Pemetrexed Temsirolimus d Thio-Tepa a Topotecan Trastuzumab d Riesgo mínimo (< 10%) Bevacizumab Mínimo Bleomicina (< 10%) Busulfán Capecitabina sigmoid. 1995; Claribidina Clorambucil Cetuximab (Continúa en pág. siguiente) El más importante es la quimioterapia utilizada. En la tabla 1 se han clasificado los citostáticos de acuerdo con su capacidad emetógena, y se especifica el tratamiento adecuado para su control. En los protocolos de quimioterapia con varios fármacos, se recomienda la medicación necesaria para el mayor riesgo de emesis, excepto en la combinación de adriamicina-ciclofosfamida, que se considera esquema de alto riesgo. Si requiere varios días de administración, se utilizan los antieméticos necesarios cada día y después 48 horas más1. Los factores dependientes del paciente que aumentan la incidencia de emesis son la administración previa de quimioterapia, sexo femenino, edad joven, algunos polimorfismos genéticos y emesis gravídica 1550 Medicine. 2013;11(25):1548-53 08 PROTOC 3 (1548-1553).indd 1550 22/01/13 08:44 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO DE LAS NÁUSEAS Y VÓMITOS EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO TABLA 1 Citostáticos y radioterapia según riesgo de emesis (guías NCCN, ASCO, ESMO) y tratamiento propuesto (continuación) Riesgo emético Citostáticos/radioterapia Tratamiento Erlotinib Fludarabina Gefitinib Imatinib Ipilimumab Lapatinib Rituximab Sorafenib Sunitinib Topotecan oral Vinblastina Vincristina la serotonina, y una vida media de 40 horas, que ha mostrado su eficacia en emesis retardada con una sola dosis6, especialmente asociado con dexametasona. Se recomienda su utilización (oral o intravenosa) en quimioterapia moderada y altamente emetógena. Recientemente se ha publicado un estudio en el que no resulta superior a la proclorperacina cuando se utiliza con dexametasona, pero sí demuestra superioridad frente a los anti-HT3 de primera generación7. Vinorelbina intravenosa Irradiación mamaria/partes blandas Irradiación extremidades ASCO: Sociedad Americana de Oncología; ESMO: Sociedad Europea de Oncología Médica; iv: intravenoso; NCCN: Instituto Nacional del Cáncer Norteamericano; vo: vía oral. a Sólo según NCCN; bdiferentes dosis según las guías; criesgo alto de emesis según la guía de ASCO; driesgo de emesis un grado más bajo según la guía de NCCN. Adaptada de: Basch E1, Roila F2, NCCN3. previa. El consumo etílico previo habitual se considera factor protector4. Fármacos En la figura 2 y en la tabla 1 se describe la pauta recomendada en cada caso. Su eficacia se debe reevaluar en cada ciclo para adaptar el tratamiento a las necesidades individuales de cada paciente. Existen varios fármacos disponibles que a veces hay que combinar para aumentar su eficacia y que exponemos a continuación. Antagonistas del receptor de neuroquinina-1 Aprepitant bloquea selectivamente la unión de la sustancia P al receptor NK-1 a nivel del sistema nervioso central. Su mecanismo de acción es complementario al de otros antieméticos. Ha demostrado su eficacia especialmente en el control de la emesis retardada, utilizado con anti-HT3 y corticoides1-3. Su formulación oral se administra en 3 días, mientras que la intravenosa (fosaprepitant) sólo requiere una dosis. Se recomienda en quimioterapia altamente emetógena, combinado con anti-5HT3 y corticoides. En quimioterapia moderadamente emetógena no es necesaria la administración de dexametasona los días después de la quimiote rapia8. Glucocorticoides Antagonistas del receptor de la serotonina (5-HT3) Varios ensayos clínicos aleatorizados fase III han demostrado que son más eficaces que la metoclopramida en altas dosis, y presentan menos efectos secundarios5. Existen varios fármacos de primera generación (ondansetrón, granisetrón, tropisetrón y dolasetrón). Se ha descrito riesgo de arritmias graves con dolasetrón intravenoso. Varios metaanálisis5 sitúan en igualdad a granisetrón y ondansetrón, oral, intravenoso, la forma dispersable oral de ondansetrón y el parche transdérmico de granisetrón. Asociados a corticoides su eficacia antiemética aumenta. Sin embargo, no han demostrado ser superiores a proclorperazina en la emesis retardada3. Se recomienda su utilización con corticoides en quimioterapia moderadamente emetógena y en la altamente emetógena asociados a inhibidores de NK-1 (tabla 1 y protocolo terapéutico). Palonosetrón es un agente de segunda generación que tiene una afinidad 100 veces mayor por el receptor de El más estudiado es dexametasona. Tiene eficacia por sí solo, y potencia la acción de la metoclopramida, anti-5HT3 y antiNK-1 en la emesis aguda y retardada1-3. Se utiliza el primer día de la quimioterapia y frecuentemente los 2 días posteriores. Otros Existen otros fármacos con diferentes mecanismos de acción que pueden ser útiles y combinarse con los previamente descritos para el control de emesis resistente al tratamiento convencional4. Benzodiacepina. Loracepam Especialmente útil en el control de la emesis anticipatoria y cuando se asocia con ansiedad. Antisecretores gástricos Anti-H2 o inhibidores de la bomba de protones. Eficaces cuando hay además dispepsia. Medicine. 2013;11(25):1548-53 1551 08 PROTOC 3 (1548-1553).indd 1551 22/01/13 08:44 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) Alto riesgo (> 90%) -NKI: aprepitant/ fosaprepitant -5-HT3: ondansetrón/ granisetron -Corticoides: dexametasona Controlados No controlados Considerar: - Protector gástrico No controlados Riesgo moderado (30-90%) -5-HT3: ondansetrón/ granisetron -Corticoides: dexametasona - Otros antieméticos: Controlados Emesis posquimioterapia - Otras terapias Benzodiacepinas Metoclopramida No controlados Bajo riesgo (10-30%) -Corticoides: dexametasona Fenotiazinas Haloperidol Controlados Cannabinoides Antihistamínicos… No controlados Mínimo riesgo (< 10%) Nada Controlados PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Fig. 2. Algoritmo terapéutico de la emesis inducida por quimioterapia/radioterapia. Antihistamínicos H1 Especialmente útiles en los trastornos de la motilidad del intestino. Producen sedación. Antidopaminérgicos 1. Fenotiacinas, como clorpromacina y clorperacina. Pueden producir sedación e hipotensión. 2. Butirofenonas: haloperidol. Eficacia similar a las fenotiacinas. 3. Benzamidas: metoclopramida. Ocasionalmente produce extrapiramidalismo, menos frecuentes con domperidona. Anticolinérgicos Escopolamina. Suele ser mal tolerada. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. • Basch E, Prestrud AA, Hesketh PJ, Kris MG, Feyer PC, Somer✔ field MR, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Onco- logy Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2011;29(31): 4189-98. 2. Roila F, Herrstedt J, Aapro M, Gralla RJ, Einhorn LH, Ballatori E, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy- induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Clinical Practice Guideliness. Ann Oncol. 2010;21Suppl5:v232-43. 3. NCCN Clinical Practice Guideliness in Oncology. Antiemesis. 2012;(v1). Cannabinoides: dronabinol y nabilona Potencia similar a las fenotiacinas. Su utilización está limitada por sus efectos secundarios. ✔• Otros Jengibre, acupuntura, etc. ✔• 1552 Medicine. 2013;11(25):1548-53 08 PROTOC 3 (1548-1553).indd 1552 22/01/13 08:44 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO DE LAS NÁUSEAS Y VÓMITOS EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO 4. Chacón JI, Quintanar T, Martínez Barbeito MD, Pangua C. Emesis ✔ postquimioterapia. En: González Barón M, coordinador. Oncología clí nica. vol 1. 3ª ed. Madrid. Momento Médico Iberamericana; 2010. p. 705-18. 5. Bilio A, Morello E, Clarke MJ. Serotonin receptor antagonists for highly emetogenic chemotherapy in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2010;CD006272. 6. Botrel TE, Clark OA, Clark L, Paladini L, Faleiros E, Pegoretti B. Efficacy of palonosetron compared to other serotonin inhibitors in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving ✔ ✔ moderately or highly emetogenic treatment: systematic review and metaanalysis. Support Care Cancer. 2011;19:823-32. 7. Roscoe JA, Heckler ChE, Morrow GR, Mohile SG, Dakhil SR, Wade JL, et al. Prevention of delayed nausea: A University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program Study of patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol. 2012;30(27):3389-95. 8. Rapoport BL, Jordan K, Boice JA, Taylor A, Brown C, Hardwick JS, et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with a broad range of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, double-blind study. Support Care Cancer. 2010;18-423. ✔ ✔ Medicine. 2013;11(25):1548-53 1553 08 PROTOC 3 (1548-1553).indd 1553 22/01/13 08:44 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Protocolo diagnóstico y terapéutico de la diarrea en el paciente oncológico R. Molina Villaverde, A. M Jiménez Gordo, B. Martínez-Amores Martínez y J. L. López González Servicio de Oncología. Hospital Universitario de Alcalá de Henares. Alcalá de Henares. Madrid. España. Palabras Clave: Resumen - Diarrea La diarrea es una de las complicaciones digestivas más frecuentes en el enfermo oncológico, y es un efecto secundario de muchos tratamientos antineoplásicos. En los casos graves puede provocar deshidratación, insuficiencia renal aguda y desequilibrio electrolítico, motivo de ingreso y deterioro de su calidad de vida. Sus causas pueden ser múltiples, y puede estar asociada a entidades graves como la enterocolitis necrotizante. Es necesario hacer un correcto diagnóstico e inicio precoz de la rehidratación que es el tratamiento fundamental junto con aquéllos específicos para determinadas etiologías. - Enterocolitis necrotizante - Rehidratación - Loperamida Keywords: Abstract - Diarrhea Diagnostic and therapeutic protocol of diarrhea in the cancer patient - Neutropenic colitis - Rehydratation - Loperamide The diarrhea is a common and significant problem among patients with cancer. It is seen as a treatment complication particularly among patients receiving some agents. Treatment-induced diarrhea can be severe and be associated with dehydration, acute renal insufficiency, debilitation and life-threatening. Neutropenic colitis is an acute life-threatening complication of chemotherapy. It is necessary a familiarization with the common causes of diarrhea among patients with cancer and the strategies to evaluate and manage these common symptoms. Concepto La diarrea se define como la expulsión de más de 200 g/día, así como el aumento del ritmo deposicional con evacuación de heces de consistencia disminuida. Según su mecanismo patológico general se puede dividir en1: 1. Osmótica: se produce por solutos no absorbidos que aumentan la presión osmótica intraluminal ocasionando la entrada de agua. 2. Secretora: en la que la secreción activa de iones produce pérdidas de agua. 3. Exudativa: se produce por inflamación, necrosis y desprendimiento de la mucosa del colon. 4. Por trastornos de la motilidad intestinal. 5. Por disminución de la superficie de absorción. Las distintas causas de diarrea en el paciente oncológico pueden encuadrarse en estos mecanismos patogénicos comunes, y es una complicación frecuente que, en los casos graves, puede provocar deshidratación, insuficiencia renal aguda y desequilibrio electrolítico, motivo de ingreso y deterioro de su calidad de vida. En los enfermos con cáncer avanzado, aparece aproximadamente en un 10% de los casos. Según su duración, se puede dividir en diarrea aguda, si dura 14 días o menos; subaguda o persistente si se prolonga entre 14 y 30 días y crónica cuando dura más de 30 días. Etiopatogenia Entre los distintos factores implicados en su aparición, en el enfermo oncológico se encuentran: 1554 Medicine. 2013;11(25):1554-7 09 PROTOC 4 (1554-1557).indd 1554 22/01/13 08:45 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO DE LA DIARREA EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO 1. La propia neoplasia, como es el caso del cáncer de páncreas o los tumores carcinoides. 2. El tratamiento antitumoral citostático por un daño directo sobre la mucosa intestinal y por efecto exudativo. Los quimioterápicos como irinotecán, 5-fluoracilo y derivados y metotrexate, así como determinados tratamientos biológicos como los anti-EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) como erlotinib o gefitinib y antitirosinquinasas como sunitinib o sorafenib la producen con frecuencia como efecto secundario y es necesario desde el inicio del tratamiento dar recomendaciones específicas sobre su posible aparición. El riesgo de diarrea aumenta en los esquemas de poliquimioterapia. 3. La radioterapia abdominal por irritación de la mucosa intestinal. 4. De origen infeccioso. 5. Asociada a fármacos no antineoplásicos como los antibióticos que conllevan un deterioro de la flora intestinal y sobrecrecimiento bacteriano. Además, hay que incluir como entidad específica la colitis pseudomembranosa por infección por Clostridium difficile, ya que son pacientes que reciben con mucha frecuencia antibióticos de amplio espectro. También un desajuste en la ingesta de laxantes puede dar lugar a diarrea, o los suplementos nutricionales que pueden requerir. Otros fármacos que la producen con frecuencia son los antiácidos que contengan magnesio, aquellos que contienen lactosa/sorbitol y los antiinflamatorios no esteroideos. 6. La impactación fecal con sobreflujo que tiene un origen multifactorial puede dar lugar a una pseudodiarrea. 7. En pacientes neutropénicos puede estar asociada a un cuadro de enterocolitis necrotizante (también llamada colitis neutropénica). Generalmente se produce en pacientes con leucemia y linfoma sometidos a quimioterapia, aunque también se puede dar en tumores sólidos, sobre todo tras el tratamiento con taxanos. Con el daño de la mucosa intestinal por el fármaco citostático se produce un sobrecrecimiento bacteriano con edema, hemorragia y necrosis. Los principales factores etiológicos son E. coli, Klebsiella, Pseudomona, Staphilococcus, Enterobacter y Clostridium2. Clínica y diagnóstico La diarrea por quimioterapia suele aparecer al tercer o cuarto día tras el inicio del tratamiento, aunque depende del fármaco empleado entre otros factores. Suele ser una diarrea acuosa sin productos patológicos, sin fiebre pero acompañada de dolor abdominal tipo retortijón y, en ocasiones, de náuseas y vómitos, lo que aumenta el riesgo de deshidratación3. La enterocolitis necrotizante constituye un síndrome clínico caracterizado por la presencia de fiebre, dolor, resistencia abdominal, diarrea y síntomas de sepsis. Por lo general, los síntomas aparecen entre 10 y 14 días después del inicio del tratamiento con quimioterapia en el contexto de una neutropenia, y con frecuencia trombocitopenia. La diarrea suele ser acuosa, a menudo sanguinolenta. En la exploración física destaca una hipersensibilidad en la palpación abdominal, so- TABLA 1 Gravedad de la diarrea según los criterios del Instituto Nacional del Cáncer Norteamericano (NCCN) Grado 1 Aumento del número de deposiciones sin más de 4 episodios al día Grado 2 Aumento del número de deposiciones entre 4-6 episodios al día; presentación nocturna Grado 3 Más de 7 deposiciones al día; incontinencia fecal; signos de deshidratación; necesidad de hidratación endovenosa Grado 4 Signos de deshidratación severa con repercusión hemodinámica *En general, los grados 1 y 2 sin otros síntomas ni signos se consideran como diarrea no complicada y el 3 y el 4 como diarrea complicada. Adaptada de: National Cancer Institute4. bre todo en hemiabdomen inferior derecho. Si progresa puede conducir a peritonitis por perforación y shock séptico. Su diagnóstico es fundamentalmente clínico, y la radiografía puede revelar distensión de asas que se confirman en la tomografía computadorizada (TC), junto con plastrón inflamatorio y/o líquido libre pericólico2. En el caso de la colitis pseudomembranosa, los síntomas suelen aparecer a los 5-10 días de iniciarse el tratamiento antibiótico, con una diarrea abundante que en algunas ocasiones presenta sangre, junto con dolor y distensión abdominal, fiebre y malestar general. El coprocultivo del C. difficile es positivo, y la toxina en heces también en un 70-90% de los casos. Se asocia a una mortalidad del 3%, y pueden aparecer complicaciones importantes como perforación, hemorragia, megacolon tóxico y sepsis. En la evaluación general de un paciente oncológico con diarrea, hay que realizar una anamnesis completa, haciendo especial énfasis en los antecedentes que puedan causarla con una exploración clínica minuciosa. Suele realizarse copro cultivo y, en los casos de riesgo, determinación de toxina de C. difficile en heces. Se debe solicitar hemograma que puede mostrar anemia, leucocitosis en la diarrea inflamatoria y neutropenia y bioquímica en la que hay que valorar la creatinina y los electrolitos. La radiografía de abdomen descarta cuadros de oclusión intestinal o de impactación fecal. Ante la sospecha de cuadros etiológicos más graves puede ser necesario solicitar pruebas de imagen como la TC. Los distintos grados de intensidad de la diarrea inducida por los tratamientos antineoplásicos se suelen evaluar usando los criterios de toxicidad del National Cancer Institute (NCI) americano (tabla 1)4. Tratamiento Reposición hidroelectrolítica El principal objetivo del tratamiento consiste en restaurar la pérdida de fluidos y prevenir la deshidratación. La mucosa dañada conserva la capacidad de absorber glucosa, que arrastra consigo agua y electrolitos. Es recomendable ingerir 2-3 litros al día de la fórmula estándar de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Sueroral®) (tabla 2). En el caso de vómitos incoercibles o deshidratación severa se debe usar la vía endovenosa. Se suele recomendar además una dieta astringente fraccionada. Medicine. 2013;11(25):1554-7 1555 09 PROTOC 4 (1554-1557).indd 1555 22/01/13 08:45 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) Diarrea tras tratamiento antitumoral No complicada Complicada Reposición hidroelectrolítica, antidiarreicos Estabilización Reevaluación clínica; cambiar antidiarréico; antibiótico oral Mejoría Empeoramiento Ingreso hospitalario; tratamiento endovenoso PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Fig. 1. Algoritmo terapéutico de la diarrea secundaria al tratamiento antitumoral. TABLA 2 Composición de la solución de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 1 litro de agua 20 gramos de glucosa 3,5 gramos de cloruro sódico 2,5 gramos de bicarbonato 1,5 gramos de cloruro potásico Antidiarreicos Loperamida Disminuye la función motora del intestino y enlentece el paso de fluidos a través del intestino delgado sin alterar la tasa de absorción de las células intestinales. Se suele utilizar una dosis inicial de 4 mg seguidos de 2 mg tras cada deposición diarreica o 2 mg cada 4 horas5. Racecadotrilo Actúa disminuyendo la hipersecreción intestinal sin efectos sobre la motilidad, evitando el estreñimiento secundario y la proliferación bacteriana. La dosis habitual es de 100 mg cada 8 horas. Octreótrido Se trata de un análogo sintético de la somatostatina, y su mecanismo de acción consiste en una disminución de la secreción intestinal y una prolongación del tránsito. La dosis inicial es 100-150 μg cada 8 horas subcutáneo o 25-50 μg/ hora por vía intravenosa, haciendo escalado de dosis hasta el control de los síntomas. En los casos en que ha habido episodios previos de diarrea grave, y en los que no se recomienda reducir la dosis de quimioterapia se podrían utilizar formulaciones de acción prolongada como profilaxis en cada ciclo6. Opioides débiles. Codeína Es uno de los tratamientos más empleados en la diarrea por intestino corto. Opioides potentes Empleados en el caso de dolor intenso asociado. Tratamiento antibiótico Está indicado sólo en los casos de neutropenia, fiebre asociada o sospecha fundada de diarrea de causa infecciosa. También en algunos casos se recomienda si no ha habido control 1556 Medicine. 2013;11(25):1554-7 09 PROTOC 4 (1554-1557).indd 1556 22/01/13 08:45 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO DE LA DIARREA EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO de la diarrea tras 7 días de tratamiento sintomático. Se suele comenzar con una quinolona o cotrimoxazol por vía oral o endovenosa según la gravedad del cuadro y la presencia o no de vómitos. Si se sospecha infección por C. difficile debe retirarse el tratamiento antibiótico preexistente (si es posible) y añadir metronidazol o vancomicina2. En los casos en los que tengamos una etiología en el coprocultivo debe iniciarse el tratamiento antibiótico preciso si hay resistencias al usado de forma empírica. Diarrea crónica Además de las medidas iniciales anteriores, hay que dirigir el tratamiento a la causa específica que la ha originado, pudiendo requerirse antidiarreicos específicos como las enzimas pancreáticas en el caso de esteatorrea o resinas que ligan los ácidos biliares en el colon como la colestiramina en el caso de diarrea biliar. Entidades específicas Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Tumor carcinoide Se emplea el octeótrido en las dosis anteriormente descritas. Bibliografía Radioterapia Se suele emplear, además de las medidas anteriores, naproxeno, que al igual que otros antiinflamatorios no esteroideos inhibe las prostaglandinas que aumentan la secreción intestinal7. Enterocolitis necrotizante Ante esta sospecha, inicialmente se recomienda el tratamiento médico conservador en espera de la recuperación de la cifra de neutrófilos, utilizando dieta absoluta, factores estimulantes de colonias de granulocitos, transfusión de hemoderivados si se precisa y nutrición parenteral. Suele ser necesario el uso de antibióticos de amplio espectro que deben incluir cobertura para anaerobios (Clostridium spp.) y gramnegativos (P. aeruginosa). Los esquemas más empleados son las combinaciones de un carbapenémico o una cefalosporina de cuarta generación más metronidazol. Se puede emplear también un betalactámico con actividad antipseudomona junto a un aminoglucósido. Si se producen complicaciones como perforación o hemorragias puede requerirse tratamiento quirúrgico, que en la mayoría de los casos conlleva una hemicolectomía derecha. Conflicto de intereses • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ 1. • Bernardos E, Marín JC, Monsalvo R. Diarrea. En: Blanco-Eche✔ varría A, Cea-Calvo L, García-Gil ME, et al editores. Manual de diagnóstico y terapéutica médica. 5th ed. Madrid: MSD; 2003. p. 541-51. 2. Ruiz MI. Urgencias digestivas. En: Rodríguez CA, Cruz JJ, editores. Manual de Urgencias en Oncología. Madrid: Luzán ediciones; 2007. p. 12548. 3. Arnold RJ, Gabrail N, Raut M, Kim R, Sung JC, Zhou Y. Clinical implications of chemotherapy-induced diarrhea in patients with cancer. J Support Oncol. 2005;3(3):227-32. 4. National Cancer Institute: Cancer Therapy Evaluation Program Common Toxicity Criteria, version 2.0. 1999. 5. Hanauer SB. The role of loperamide in gastrointestinal disorders. Rev Gastroenterol Disord. 2008;8(1):15-20. 6. Zidan J, Haim N, Beny A, Stein M, Gez E, Kuten A. Octeotride in the treatment of severe chemotherapy-induced diarrhea. Ann Oncol. 2001;12(2):227-9. 7. Gómez- Sancho M, Ojeda M. Control de síntomas digestivos. En: Gómez- Sancho M, Ojeda M, editores. Cuidados paliativos: control de síntomas. Gran Canaria: ASTA Médica; 1999. p. 68-80. ✔ ✔• ✔ ✔ ✔ ✔ Medicine. 2013;11(25):1554-7 1557 09 PROTOC 4 (1554-1557).indd 1557 22/01/13 08:45 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ción l mico cha el ial? za? CASOS CLÍNICOS Pirosis en un varón de 47 años A. Lamarca Lete y R. Molina Villaverde, J.L. López González y F. Navarro Expósito Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Centro Nacional de Biotecnología). Madrid. España. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. Caso clínico E n septiembre de 2009 se atendió en el servicio de Atención Primaria a un varón de 47 años. Entre los antecedentes personales, destacaba una orquiectomía a los 20 años “testículo en ascensor”. El paciente había nacido en España y se dedicaba a la venta de ropa. Negaba consumo de tóxicos y era fumador de 10-11 cigarrillos al día desde la adolescencia. Consultó a su médico de Atención Primaria por un cuadro de pirosis de meses de evolución que se intensificaba levemente tras la ingesta. Refería también pérdida de peso, aproximadamente 4-5 kg en los últimos 6 meses. No refería otra sintomatología y la exploración física era totalmente normal. En un principio se comenzó con un tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones (IBP) sin éxito, por lo que se decidió finalmente solicitar una gastroscopia que se realizó en diciembre de 2009 observándose en antro gástrico una masa mamelonada y ulcerada que ocupaba toda la curvatura mayor, con estenosis parcial de la luz e infiltración del píloro (fig. 1A). Se tomaron biopsias que fueron compatibles con un adenocarcinoma de tipo difuso. El paciente es remitido a la consulta Fig. 1. Diagnóstico mediante gastroscopia: masa de oncología médica para su valora- gástrica. ción. A partir de la exposición clínica, ¿cuál sería el diagnóstico sindrómico inicial? ¿Qué pruebas complementarias estarían indicadas? ¿Cuál sería la sospecha diagnóstica actual y el diagnóstico diferencial? ¿Cuál fue el procedimiento diagnóstico de certeza? ¿Cuál sería el planteamiento terapéutico? El caso completo se publica íntegramente en la página Web de Medicine www.medicineonline.es/casosclinicos 1558e1 Medicine. 2013;11(25):1558e1-e4 10 CASO CLIN (1558e1-e3).indd 2 22/01/13 08:46 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. PIROSIS EN UN VARÓN DE 47 AÑOS A partir de la exposición clínica, ¿cuál sería el diagnóstico sindrómico inicial? El paciente presenta un síndrome constitucional. La pérdida de peso, la astenia y la anorexia son los tres síntomas más típicos de este cuadro. El síndrome constitucional puede tener diversas etiologías, entre las que se incluyen las neoplá sicas, infecciones, enfermedades inmunológicas, endocrinológicas y neurosiquiátricas. Constituye siempre un problema clínico que requiere un estudio diagnóstico que establezca su etiología. Por otro lado, la epigastralgia y la pirosis son síntomas frecuentes que indican la posible existencia de patología gastroduodenal y/o esofágica, como primera opción. Entre las causas de estos síntomas se incluyen diversos procesos de naturaleza inflamatoria, infecciosa, estructural, funcional, etc. que no suponen transformación neoplásica. Sin embargo, tumores del tracto digestivo esófago-gastro-duodenal también pueden ser la causa de estas manifestaciones, incluyendo los tumores gástricos1. De ahí la importancia de estar siempre alerta ante estas manifestaciones que, aunque generalmente banales, pueden enmascarar importantes cuadros clínicos. Cuando a una epigastralgia se le asocien síntomas de un cuadro constitucional, el riesgo de que sea causado por una neoplasia es mayor. ¿Qué pruebas complementarias estarían indicadas? ¿Cómo se realizaría el estudio de extensión? En nuestro paciente, ante la relativa agudeza de aparición de la sintomatología, ausencia de mejoría con los IBP y la presencia del síndrome constitucional se realizó una endoscopia. Esta prueba dio con el diagnóstico: un cáncer gástrico. Los siguientes pasos consisten en definir con la mayor exactitud posible la situación de nuestro paciente, ya que de ello va a depender nuestra posterior actitud. Debemos definir cómo de avanzada se encuentra la enfermedad, empleando los sistemas de estadificación TNM (tabla 1)2. Para ello se emplean técnicas de imagen que permiten definir el tamaño y la afectación en profundidad del órgano (T), la afectación ganglionar (N) y la existencia de enfermedad a distancia (M). Para la estadificación clínica de los tumores gástricos las pruebas más importantes son3 las siguientes: 1. Ecoendoscopia: la asociación de la ecografía a la gastroscopia permite la valoración de la profundidad de la afectación de las capas de la pared gástrica (T), así como la mayor sensibilidad para la detección de afectación ganglionar (N). 2. Tomografía computadorizada (TC): se realiza sobre todo para estudiar la posible afectación metastásica a distancia (M). Permite además el estudio de la afectación ganglionar (N), considerándose sospechosas de malignidad aquellas adenopatías con diámetro mayor de 1 cm. En el estudio clínico del paciente también se incluye la realización de una analítica completa con hemograma y bioquímica, así como la determinación de marcadores tumora- TABLA 1 Estadificación TNM de los tumores gástricos (7ª edición 2009) TNM Hallazgo anatomopatológico T1a Lámina propia T1b Submucosa T2 Muscularis propia T3 Subserosa T4a Serosa T4b Estructuras adyacentes N0 0 ganglios afectos N1 1-2 ganglios afectos N2 3-6 ganglios afectos N3a 7-15 ganglios afectos N3b 16 o más ganglios afectos M0 No afectación de órganos a distancia M1 Afectación de órganos a distancia Estadio TyN M IA T1N0 M0 IB T2N0; T1N1 M0 IIA T3N0; T2N1; T1N2 M0 IIB T4aN0; T3N1; T2N2; T1N3 M0 IIIA T4aN1; T3N2; T2N3 M0 IIIB T4bN0-1; T4aN2; T3N3 M0 IIIC T4bN2-3; T4aN3 M0 IV Cualquier T y N M1 Fuente: Santiago JM, et al2. les, ya que aporta mucha información. Por un lado para conocer el estadio funcional del organismo que muchas veces va a condicionar el tratamiento (insuficiencia hepática, insuficiencia renal, anemia…) y el estudio de los marcadores tumorales, el antígeno carcinoembrionario (CEA) y el Ca 19,9 permiten monitorizar la evolución de la enfermedad y hacerse una idea de la carga tumoral. De todas formas, hay que tener en cuenta que no en todos los casos existe elevación de los marcadores tumorales. La tomografía por emisión de positrones (PET)-TC está indicada en casos seleccionados para el estudio de la afectación metastásica. Hay que conocer las limitaciones de estas pruebas: son frecuentes tanto los falsos negativos, sobre todo en las lesiones menores de 1 cm como los falsos positivos en el contexto de infecciones o cirugías recientes. La laparoscopia exploradora se realiza con intención de detectar la existencia de carcinomatosis peritoneal (puede en algunos casos ser indetectable mediante pruebas diagnósticas de imagen) empieza a tener cada vez un papel más importante. Al igual que la PET-TC, no siempre se realiza. Debe señalarse que las pruebas complementarias se deben adaptar a las manifestaciones clínicas del paciente. Si presenta síntomas y signos de un determinado órgano o sistema se realizan las técnicas y procedimientos diagnósticos que permiten esclarecer su origen y posible relación con el tumor por diseminación o de carácter paraneoplásico. En nuestro paciente, la ecoendoscopia reveló la afectación en profundidad de toda la pared gástrica, infiltrando desde la mucosa y rompiendo la serosa (T3), así como la existencia de múltiples adenopatías perilesionales hipoecogénicas, redondeadas y bien definidas (N1) (fig. 2A). Por otro Medicine. 2013;11(25):1558e1-e4 e2 10 CASO CLIN (1558e1-e3).indd 3 22/01/13 08:46 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II) A rizada tó- B Fig. 2. Estudio de extensión. A. Ecoendoscopia: adenopatías perilesionales. B. Tomografía computadorizada tóraco-abdómino-pélvica: masa gástrica con estenosis de la luz. lado, la realización de la TC descartó la diseminación a distancia (M0) y permitió hacer además una valoración de la gran masa gástrica que presentaba el paciente (fig. 2B). Los marcadores tumorales estaban dentro de los límites normales (CEA 1.2 ng/ml; Ca 19,9 3 U/ml). Tras la estadificación clínica, nos encontrábamos ante un adenocarcinoma gástrico (subtipo difuso) localmente avanzado (cT3N1M0: estadio IIb). ¿Cuál sería el plan terapéutico? Los tumores gástricos se consideran localmente avanzados cuando presentan afectación ganglionar locorregional (N13) o infiltran la pared más allá de la capa muscular (T2) siempre que no exista enfermedad metastásica (M0). En estos casos, el objetivo final es la terapia curativa mediante una cirugía con resección completa de la enfermedad. Lo que no está tan consensuado es el modo en el que esto se consigue. Existen dos opciones ampliamente utilizadas, sin que hasta el momento se haya establecido cuál es superior: 1. La primera opción consiste en realizar una cirugía (gastrectomía parcial o total en función de la extensión de la enfermedad con linfadenectomía) seguida de un tratamiento adyuvante con quimio-radioterapia. Para ello, el esquema “MacDonald” con 5FU en bolo es el más aceptado4. 2. Otra opción es administrar quimioterapia (el esquema más utilizado es el ECF (epirrubicina-cisplatino-5FU) perioperatoria (antes y después de la cirugía)5. La intención de esta quimioterapia administrada antes de la cirugía (neoadyuvancia) es reducir el tumor para facilitar así la cirugía, a la vez que se maximizan las opciones de realizar una resección completa. Con la quimioterapia adyuvante administrada tras la cirugía el objetivo es diferente: disminuir al máximo la tasa de recaídas. Las decisiones terapéuticas en esta situación deberían realizarse en el seno de equipos multidisciplinares, donde oncólogos y cirujanos diseñen de manera conjunta el tratamiento, individualizando cada caso. En nuestro caso, se optó por un esquema con quimioterapia perioperatoria: se administraron tres ciclos de ECX que se iniciaron en enero 2010. Durante el tratamiento el paciente requirió retraso en la administración de uno de los ciclos por un cuadro febril sin precisar ningún ajuste de dosis. Tras los tres ciclos, se realizó una nueva prueba de imagen (TC), en la que se observó una reducción en el tamaño de la masa tumoral. En abril de 2010 se procedió a la intervención quirúrgica: se realizó una gastrectomía total con linfadenectomía D2 (disección completa de los grupos de los niveles 1 y 2). El estudio anatomopatológico de la pieza quirúrgica reveló una resección completa de la enfermedad, con importantes signos de respuesta a la quimioterapia: el estadio patológico fue pT2N0M0 (recordar que la estadificación clínica previa a la quimioterapia era cT3N1M0). Tras la cirugía se procedió a completar la quimioterapia con tres ciclos más del mismo esquema que el recibido en la neoadyuvancia. Este tratamiento se administró desde mayo a agosto del año 2010, requiriendo retraso en la administración de uno de los ciclos por un cuadro de neutropenia febril que se resolvió sin incidencias. Es importante entender la diferencia entre la estadificación clínica (c) o radiológica y patológica (p). La primera es la que se estima mediante las pruebas de imagen o la exploración, y la otra la que se realiza mediante el estudio anatomopatológico de la muestra. ¿Qué seguimiento realizaría en este paciente? El seguimiento en los tumores gástricos consiste básicamente en la realización de una exploración física, anamnesis y analíticas completas con marcadores tumorales. Se completa con la realización de gastroscopia y TC tóraco-abdóminopélvica cada 3 meses durante los primeros 2 años y cada 6 meses durante el tercer y cuarto año. A partir de los cinco años, el seguimiento puede pasar a ser anual1,3. Nuestro paciente lleva en seguimiento en nuestras consultas desde el final de tratamiento. Hasta el momento lleva dos años y medio desde el diagnóstico sin signos de reci diva. e3 Medicine. 2013;11(24):1558e1-e4 10 CASO CLIN (1558e1-e3).indd 4 22/01/13 08:46 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. PIROSIS EN UN VARÓN DE 47 AÑOS Conflicto de intereses 2. Santiago JM, Sasako M, Osorio J. TNM-7th edition 2009 (UICC/AJCC) ✔ and Japanese Classification 2010 in Gastric Cancer. Towards simplicity and standardisation in the management of gastric cancer. Cir Esp. 2011;89(5):275-81. 3. Okines A, Verheij M, Allum W, Cunningham D, Cervantes A. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010;21Suppl5:v50-4. 4. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Hundahl SA, Estes NC, Stemmermann GN, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med. 2001;345(10):725-30. 5. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJ, Nicolson M, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006;355(1):11-20. Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. ✔• Bibliografía ✔ • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ 1. • Rivera F, Gravalos C, García-Carbonero R. SEOM clinical guide✔ lines for the diagnosis and treatment of gastric adenocarcinoma. ✔ Clin Transl Oncol. 2012;14(7):528-35. Medicine. 2013;11(25):1558e1-e4 e4 10 CASO CLIN (1558e1-e3).indd 5 22/01/13 08:46