MObMP 1 MP 2 MP 11 MP 12 MP 21 MP 22 MP MP MP MPMP MP MP MP MP MP MP MP MP MP MOb MP 1 MP 2 MP 11 MP 12 MP 21 MP 22 MP MP MP MPMP MP MP MP MP MP MP MP MP MP W Rivera M 2da. Ed. 2014 EL MÉTODO DEL ÁRBOL DE SÍNTESIS W. Rivera M. UATF 1 Presentación El paradigma de la retrosíntesis creado por E.J. Corey, ha abierto las puertas a la imaginación estratégica de los químicos orgánicos, que sólo tienen como límite, el poner en práctica, transformaciones químicas previstas de los innumerables intermediarios (sustratos) que pueden postularse para una determinada síntesis. Queda muy atrás aquella dificultad de “empezar por el final”, hoy surgen desafíos como el control estereoquímico de las moléculas precursoras y de los productos. Que progresivamente también encuentran en el paradigma de la retrosíntesis, posibilidades de explicaciones elegantes y científicamente solventes. Por tal razón esta segunda edición, abarca problemas mucho más complejos que en la primera y con seguridad se irá enriqueciendo con más temáticas como por ejemplo, la síntesis asimétrica de las moléculas o sin ser muy ambiciosos, la síntesis de compuestos heterocíclicos, así como de alcaloides y fármacos. Con ese horizonte, ponemos esta nueva publicación en manos de los estudiantes de química y otras ramas afines del mundo iberoamericano, para que practiquen en la síntesis de moléculas orgánicas. Potosí, octubre de 2014 Wilbert Rivera M. W. Rivera M. UATF 2 Contenido Pág. 01 Metodologías de Síntesis Orgánica 4 02 Elaboración de un Plan o Diseño de Síntesis Orgánica 5 03 El Método del “Árbol de Síntesis” 5 04 Moléculas Precursoras (MP) 6 05 Ejemplos de Síntesis, aplicando el método del árbol de síntesis 7 06 Simetría, Selectividad y Control 9 07 Protección de Grupos Funcionales 12 7.1. Protección de aldehído y cetonas 13 7.2. Protección de ácidos carboxílicos y sus derivados 14 7.3. Protección de Alcoholes 14 7.4. Protección de Aminas 16 8 Activación Desactivación 17 9 Síntesis de Moléculas Polifuncionales 19 10. Síntesis de Compuestos Aromáticos 23 10.1. Problemas resueltos 23 10.2. Problemas propuestos 30 11 Síntesis de Alcoholes 32 11.1. Problemas resueltos 32 11.2. Problemas propuestos 38 12 Síntesis de Éteres y Epóxidos 38 12.1. Problemas resueltos 38 12.2. Problemas propuestos 41 13 Síntesis de Aminas 42 13.1. Problemas resueltos 42 13.2. Problemas propuestos 44 W. Rivera M. UATF 3 14 Síntesis de Aldehídos y Cetonas 46 14.1. Problemas resueltos 46 14.2. Problemas propuestos 50 15 Síntesis de Ácidos Carboxílicos 53 15.1. Problemas resueltos 53 15.2. Problemas propuestos 60 16 Síntesis de Derivados de Ácidos Carboxílicos 62 16.1. Problemas resueltos 62 16.2. Problemas propuestos 68 17 Reacciones y síntesis de los compuestos alfa, beta insaturado carbonílicos 71 17.1. Problemas resueltos 71 17.2. Problemas propuestos 78 18 Síntesis de Moléculas con interacción de grupos funcionales 81 18.1. Problemas resueltos 81 18.2. Problemas propuestos 87 19 Síntesis de moléculas cíclicas 89 19.1. Problemas resueltos 89 19.2. Problemas propuestos 94 Bibliografía W. Rivera M. UATF 4 La síntesis total de un compuesto orgánico requeriría partir de los elementos que lo componen. Sin embargo a partir de ellos se puede obtener compuestos orgánicos simples como la úrea, el metano, metanol, acetileno, ácido acético, etanol y así siguiendo se puede ir construyendo estructuras cada vez más complejas. No obstante esto no es práctico ni necesario ya que existen una gran cantidad de compuestos orgánicos que están disponibles comercialmente o son asequibles económicamente y se puede usar éstos como materiales de partida. Estrictamente hablando todos ellos derivan de los elementos o pueden derivarse de ellos, así que cualquier síntesis que se encare a partir de esas materias primas es “formalmente” una síntesis total. 1. Metodologías de Síntesis Las metodologías para encarar una síntesis exitosa han ido cambiando con el transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma química como ciencia, de ahí que se conocen, las siguientes: Metodología de la “asociación directa” Metodología de la “aproximación intermedia” Metodología del “análisis lógico” La metodología de la asociación directa, fue la que llevó en el siglo XIX y principios del XX a la obtención de muchas moléculas de interés, como el -terpineol (Perkin 1904), alcanfor (Komppa 1903 y Perkin 1904, tropinona (Robinsón 1917). En esta metodología, se reconoce directamente en la estructura de la molécula objetivo (MOb), una serie de subestructuras o unidades, que puedan ser colocados apropiadamente en la estructura de la molécula objetivo o precursora, empleando reacciones conocidas. Generalmente se tiende a que los grupos se inserten en un solo paso, lo que exige del químico conocimientos bastos sobre reacciones orgánicas y ante todo mucha experiencia en síntesis, para poder asociar una reacción específica al objetivo de ubicar la subestructura en el lugar deseado. Entre 1920 y 1945 se lograron síntesis de moléculas más complejas que se basaron en el conocimiento de reacciones para formar moléculas políciclicas y en un planteamiento detallado que permitiera aplicar esos métodos. Después de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pasó a otro nivel de sofisticación gracias a la formulación de los mecanismos de las reacciones orgánicas, la introducción del análisis conformacional, el desarrollo de métodos espectroscópicos, el uso de métodos cromatográficos de análisis y separación y el descubrimiento y aplicación de nuevos reactivos selectivos. Muchas de estas síntesis que tenían 20 o más pasos fueron posibles gracias a la evaluación previa de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de reacción, intermedios reactivos, efectos estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos conformacionales y estereoelectrónicos. A pesar de ello en esa época cada problema sintético se encaraba como un caso especial y con un análisis individualizado. Se hacía mucho uso de la intuición y no se aplicaban técnicas generales de solución de problemas, se insistía mucho que la síntesis química se asemejaba más a un arte. Uno de los grandes representantes de esta corriente es el químico y premio Nóbel (1965) R.B. Hoodward, por su aporte a la síntesis orgánica, con la síntesis de moléculas complejas como la quinina, el colesterol, etc. “Una estructura conocida, pero aún no sintetizada es para el químico lo que para otros hombres puede representar una montaña todavía no escalada, un mar no surcado, un campo nunca cultivado o un planeta aún no alcanzado”. R.B. Hoodward. En cambio la metodología del Análisis Lógico, tiene como uno de sus propulsores y defensores a otro químico orgánico contemporáneo. E.J. Corey, también premio Nóbel por su aporte a la síntesis. La metodología supone la elección y aplicación de una determinada estrategia como el empleo táctico de los diferentes recursos W. Rivera M. UATF 5 que la moderna química orgánica nos ofrece y constituye “una metodología limitada únicamente por las fronteras de la química y el poder creador de la inteligencia humana” 1 El punto central de esta metodología es un análisis racional y penetrante de la estructura molecular de la Molécula Objetivo (MOb) y de las moléculas precursoras generadas en sentido antitético. La mejor aplicación se ha encontrado en una serie de Software creados, para generar las diferentes rutas de síntesis. “El químico sintético es más que un lógico y un estratega; es un explorador fuertemente inclinado a especular, imaginar e incluso crear”. E.J. Corey. El método se conoce como el “método de las desconexiones” o el “método del sintón” y se basa en un nuevo paradigma de la química orgánica, conocida como la RETROSÍNTESIS. La mayoría de los químicos orgánicos, planean las síntesis, con un mínimo de análisis lógico, haciendo uso simultáneamente las metodologías de la “asociación directa” y de “análisis lógico”, lo que origina consiguientemente la metodología de la “aproximación intermedia”. Los métodos que mejor se conocen dentro de esta metodología y el paradigma retrosintético, son: El “árbol de síntesis” y Las “Hojas de síntesis” Por ser esta sección sólo una introducción a la síntesis orgánica, limitaremos el estudio al método del árbol de síntesis. 2. Elaboración de un Plan o Diseño de Síntesis Orgánica Un plan o diseño de síntesis para una molécula con cierta complejidad en su estructura, desde el paradigma retrosintético y cualquiera sea el método empleado para su ello, toma en cuenta los siguientes elementos generales: En principio, uno debe conocer y familiarizarse con todo los detalles estructurales de la molécula objetivo (MOb). Cuando se trata de una sustancia natural, es necesario disponer de toda la información posible, sobre los antecedentes químicos de la molécula y en consecuencia deducir sus probables propiedades, como también es imprescindible conocer sus propiedades físicas. La “regla de oro” para elaborar un plan de síntesis, es proceder en sentido inverso (antitético) al que en la práctica se seguirá en el laboratorio químico. Se empieza con la MOb y se hace una “degradación mental” de su estructura, lo que genera una secuencia de moléculas precursoras que también son sometidos a similar análisis, hasta llegar a los materiales de partida, que a su vez deben ser simples y fácilmente asequibles. 3. El Método del “Árbol de Síntesis” La elaboración de un “árbol de síntesis” a base de generar moléculas intermedias o precursoras, paso a paso en dirección antitética (retrosíntesis), es decir a partir de la molécula objetivo, constituye un método que puede comprenderse mejor al considerar los siguientes principios generales de dicho proceso. I. Comenzar con la estructura final (MOb). Partiendo de la estructura final, la molécula objetivo, se trabaja hacia atrás (retrosíntesis) hasta lograr materias primas fácilmente accesibles. Si la materia prima de partida está especificada en el problema de síntesis, esto tan sólo limita el número de posibles rutas sintéticas a ser encaradas. II. Caracterización de la molécula objetivo (MOb). Al examinar la estructura de la molécula objetivo, es necesario responder las siguientes interrogantes: 1 SERRATORA F. HEURISKÓ. Introducción a la Síntesis Orgánica. Pág. 37 W. Rivera M. UATF 6 a. ¿Qué tipo de compuesto es? b. ¿Qué grupo (s) funcional (es) contiene? c. Cuál es la naturaleza del esqueleto carbonado? d. ¿Tiene la molécula una cadena alquílica normal o con ramificaciones? e. ¿Contiene anillos y son éstos cicloalquílicos o aromáticos?. f. ¿La MOb tiene simetría real o potencial? III. El Grupo Funcional. Sobre el particular será también bueno responder a las siguientes interrogantes: a. ¿Es conocida la reactividad, sensibilidad e inestabilidad de los grupos funcionales que posee la MOb? b. ¿Qué métodos generales se tiene disponibles para su preparación? c. ¿Cuál de ellos es aplicable al grupo funcional específico de la molécula problema? IV. Aspectos estereoquímicos. Se analizará en la MOb, preferentemente: a. Centros de quiralidad b. Conformación y configuración de anillos c. Efectos de proximidad entre grupos V. El esqueleto carbonado. El principal problema en la mayoría de las síntesis orgánicas es la construcción del esqueleto carbonado. El intercambio de grupos funcionales (IGFs) a menudo es simple de hacer, como por ejemplo, cetona a alcohol, aldehído a ácido ó alcohol a bromuro. Las preguntas que se hace con respecto a la construcción de enlaces C-C se relacionan con las que ya se han planteado a propósito del grupo funcional. a. ¿Algunos de los métodos disponibles para formar grupos funcionales, son aplicables para generar enlaces C-C?.. Si es así. b. ¿Es compatible el método con el esqueleto carbonado específico de la molécula objetivo?. Si no lo es. c. ¿Hay un procedimiento para formar una cadena carbonada que produzca una función convertible en la requerida? 4. Moléculas Precursoras (MP) El análisis de la estructura de la molécula problema y la consideración de las preguntas planteadas en las etapas 1) a 5), dará origen a dos posibles tipos de moléculas precursoras. Uno de ellos es un grupo funcional equivalente al de la estructura final. El otro es un conjunto de compuestos con menos átomos de carbono que la molécula objetivo. Cuando se juntan estos últimos, se logra la cadena carbonada final. La generación de cualquiera de estos tipos de molécula precursora, debe resultar una simplificación del problema. En general, si una ruta proyectada conduce a precursores más difíciles de sintetizar que el problema mismo (objetivo) debe buscarse otro camino. MOb MP MP MP MP MP MP MP MP MP MP MP MP MP MP Materiales de partida asequibles Árbol de Síntesis W. Rivera M. UATF 7 Ejemplo: Sintetizar el 2,3-dimetil-2-penteno (MOb 01), partiendo de materiales simples con no más de dos átomos de carbono, como por ejemplo, haluro de alquilo, formaldehído, ácido acético, etc. Solución Analizando en sentido retrosintético, se concluye que la MOb.01, es un alqueno no simétrico. Recuérdese que los mejores sustratos o precursores de los alquenos son los alcoholes o haluros de alquilo, que por reacciones de eliminación forman el alqueno correspondiente. Por lo tanto una buena molécula precursora (o mejor sustrato) de la MOb 01, será el 2,3-dimetil-3-pentanol, que tratado con ácido sulfúrico concentrado, producirá la MOb 01. Este alcohol puedo haber sido preparado a partir de otras moléculas precursoras como son la 2-butanona y un reactivo de Grignard, bromuro de isopropil magnesio, que se obtiene a partir del bromuro de isopropilo con Mg metálico. El bromuro requerido, se prepara a partir del alcohol isopropílico y tribromuro de fósforo. La cetona a su vez, se prepara a partir de la oxidación del precursor 2-butanol, el cual es también preparado a través de una reacción de Grignard bromuro de etil magnesio con el acetaldehído. El Grignard es consecuencia de la reacción del bromuro de etilo con Mg metálico en éter seco. Se llega al Grignard a través del bromuro de etilo. Se ha recurrido a la reacción de Grignard, por el nivel de conocimiento sobre las reacciones orgánicas, hasta el momento abarcado. Desde luego que existen otras rutas, en función de las reacciones a ser utilizadas. O H H 2 SO 4 80% O Mg Br 2) H 3 O + Br Mg éter seco OH PBr 3 CH 3 MgBr 2) H 3 O + CH 3 CHO OH CrO 3 /H 2 SO 4 CH 3 CH 2 MgBr CH 3 CHO 2) H 3 O + CH 3 Br Mg éter seco Mg CH 3 CH 2 Br éter seco (MOb 01) 5. Ejemplos de Síntesis, aplicando el método del árbol de síntesis Partiendo de materiales simples y los reactivos necesarios, proponer un plan de síntesis para las moléculas objetivo que se señalan: MOb 02. N-Hexanol. La MOb, es un alcohol primario, cuya cadena carbonada no presenta ramificaciones. Por lo tanto, la estrategia se reduce en buscar reacciones que permitan hacer crecer la cadena en un buen número de átomos de carbono. No es aconsejable que el crecimiento de la cadena sea de uno en uno, ya que dicho camino conduciría a un plan de síntesis con muchas etapas, consiguientemente un bajo rendimiento. En tal virtud, la apertura de anillos epóxido por un compuesto de Grignard se puede adecuar a este propósito; como también se puede combinar con la síntesis acetilénica (utilización de derivados del acetiluro de sodio y posterior saturación del triple enlace). W. Rivera M. UATF 8 El epóxido necesario para que se combine con el Grignard se prepara a partir de un alqueno y un ácido perácido. Así, se llega a deducir el plan de síntesis que se señala línea abajo, donde los materiales de partida pueden ser el acetileno y el etanol. OH O Mg Br 2) H 3 O + CH 2 =CH 2 MCPBA H 2 /cat. Lindlar Mg Br éter seco OH PBr 3 O CH 3 CH 2 MgBr 2) H 3 O + CH 3 CH 2 Br Mg éter seco CH 3 CH 2 OH PBr 3 (MOb 02) MOb 03. 7-metil-3-penteno. Esta molécula es un alqueno no simétrico. La mejor opción para generar una molécula precursora es recurrir a la síntesis acetilénica, es decir considerar al alqueno, como un producto de una hidrogenación parcial del triple enlace del alquino, para ello la mejor opción es la utilización del catalizador de Lindlar. Posteriormente se hace reaccionar los haluros de alquilo respectivos con los acetiluros de sodio que se forman con la sodamida. Nuevamente encontramos como molécula precursora un alcohol, que requiere ser preparado por apertura de epóxido. Los materiales de partida son el acetileno y acetaldehído. H 2 /cat. Lindlar CH 3 CH 2 Br CNa NaNH 2 CNa Br OH PBr 3 O Mg Br 2) H 3 O + Br Mg éter seco OH PBr 3 CH 3 CHO CH 3 MgBr 2) H 3 O + (MOb 03) MOb 04. Hexanodial. Se trata de una molécula simétrica y la extensión de la cadena, sugiere que la misma sea producto de la apertura de un anillo de seis miembros. Adicionalmente el grupo formilo del aldehído es muy reactivo y tendrá que haberse formado el mismo también de manera preferente en la última etapa de la ruta de síntesis. Estas consideraciones, permiten proponer como molécula precursora de la MOb. Un cicloalqueno, que por una ozonólisis reductiva, formará el hexanodial. W. Rivera M. UATF 9 El ciclohexeno, puede ser preparado por diferentes vías, se indican dos alternativas. La alternativa que se reduce al etanal (acetaldehído) como material de partida es la que se aproxima mejor a un material de partida simple y asequible. OHC CHO O 3 /Zn, H 2 O Cl KOH/calor Cl 2 /hv hv Br Br KOH/calor Br 2 /CCl 4 O H H 2 SO 4 conc CH 3 CHO CH 3 CH 2 MgBr 2) H 3 O + (MOb 04) MOb 05. 4-metoxi-1, 2- pentanodiol. La MOb 05 es polifuncional, presenta un diol y un grupo éter, que también es portador de un grupo alcohol. No es posible pensar en formar el grupo éter selectivamente frente a los otros alcoholes. Pero si es posible formar un diol estando presente un grupo éter como protector de otro grupo –OH en la MOb. Por lo tanto, es correcto proponer como molécula precursora al 4-metoxi-1- penteno, que por hidroxilación con tetróxido de osmio, seguido de acidificación, forma el diol correspondiente, sin afectar al grupo éter. . OH O H OCH 3 OCH 3 OsO 4 /NaHSO 3 O H (Me) 2 SO 4 CH 3 CHO 2) H 3 O + Mg Br Mg/eter seco Br NBS CH 3 CHO Ph 3 P=CH 2 (MOb 05) Este grupo puede formarse estando presente un doble enlace, a través de la metilación con sulfato de dimetilo, como se señala en el árbol de síntesis 6. Simetría, Selectividad y Control Además de los principios generales anteriormente estudiados, son de extraordinaria importancia otros tres principios sintéticos más, que permiten tomar decisiones para seleccionar una u otra ruta de síntesis, principalmente cuando la molécula objetivo (MOb) presenta dos o más grupos funcionales. Una síntesis racional y exitosa de un compuesto polifuncional debe emplear uno o más de los principios de síntesis siguientes: simetría, selectividad y control. Simetría. Cuando la molécula a sintetizarse presenta en su estructura una simetría real o potencial (ejes de simetría o planos de simetría), su síntesis se facilita, pues si se tiene por ejemplo grupos funcionales idénticos en posiciones simétricas en la estructura de la molécula, los mismos pueden ser generados simultáneamente, es decir al mismo tiempo, a través de una misma operación o reacción determinada. Ejemplo: MOb 06. ¿Cómo se puede efectuar la transformación siguiente?: CH 2 =CH 2 HOOCCH 2 CH 2 COOH W. Rivera M. UATF 10 Solución: La MOb 06 es un ácido dicarboxílico que presenta una simetría en la posición de los dos grupos carboxílicos, por lo que será necesario pensar en una operación que genere simultáneamente ambos grupos. HOOCCH 2 CH 2 COOH H 3 O + /calor NCCH 2 CH 2 CN 2NaCN BrCH 2 CH 2 Br Br 2 /CCl 4 CH 2 =CH 2 (MOb 06) Ello se consigue por la hidrólisis del grupo –CN.: Como se ilustra con la secuencia de reacciones en el árbol de síntesis descrito. Selectividad. La mayoría de los compuestos orgánicos contienen más de un grupo funcional y cada grupo funcional presenta una reactividad característica. Por lo tanto, a veces hay que predecir qué grupo funcional va a reaccionar, dónde y cómo lo va a hacer. Conocer la respuesta a estas preguntas es lo que nos permitirá conseguir selectividad en la síntesis. Hay diferentes tipos de selectividad, las más frecuentes son: quimioselectividad, regioselectividad y estereoselectividad. Quimioselectividad: qué grupo funcional reacciona Regioselectividad: dónde reacciona Estereoselectividad: cómo reacciona (estereoquímica de los productos) En general se debe planear la síntesis de una molécula de modo de evitar que se generen grupos de idéntica reactividad que deban reaccionar en forma diferente en las etapas siguientes Quimioselectividad. Diferenciar entre grupos funcionales con reactividad química idéntica o similar. Se habla de quimioselectividad cuando en una reacción un grupo funcional reacciona en presencia de otros grupos funcionales similares o iguales que se mantienen inalterados. En este caso se dice que la reacción es quimioselectiva y el reactivo quimioselectivo. El borohidruro de sodio, es un reductor que no ataca a dobles o triples enlaces y tampoco lo hace con el grupo carbonilo derivado de ácidos carboxílicos. En cambio sí reacciona con el carbonilo de aldehídos y cetonas. Mientras que un reductor más potente como el LiAlH 4 reduciría ambos grupos carbonílicos y no así el doble enlace O COOEt O H COOEt NaBH 4 También, se puede aplicar el término quimioselectividad, cuando un grupo funcional en una molécula determinada reacciona de forma selectiva o diferente frente a distintos reactivos o condiciones de reacción. Cuando dos dobles enlaces de un dieno difieren en su grado de sustitución, el más sustituido reaccionará mucho más rápidamente con un peroxiácido PhCOOOH 1 equiv O Regioselectividad. Diferenciar entre posiciones o regiones de una molécula con reactividad similar que darán lugar a isómeros estructurales. Una reacción que puede dar lugar a diversos productos que son isómeros estructurales (o regioisómeros) será regioselectiva si da lugar casi exclusivamente a un único producto. Una reacción se dice que es regioespecífica, cuando potencialmente puede dar lugar a dos o más isómeros constitucionales pero da preferentemente uno. En general es un factor que puede controlarse por una elección cuidadosa de reactivos y condiciones. W. Rivera M. UATF 11 Para ilustrar esta definición véase por ejemplo la bromación de alcoholes arílicos. O H OH 2 CH 2 Br Br HBr Br Br 20% 80% Cuando el 3-butenol se trata con ácido bromhídrico conduce a una mezcla de bromuros en el que el mayoritario es el que resulta del ataque del ión bromonio a la posición menos impedida estéricamente. Estereoselectividad. Se refiere a la obtención preponderante de un estereoisómero frente a otro. Una reacción estereoselectiva es aquella que pudiendo transcurrir a través de diferentes mecanismos lo hace preferentemente a través de uno de ellos obteniéndose así, un estereoisómero del producto de forma mayoritaria. La hidrogenación de alquinos en presencia de un catalizador envenenado conduce únicamente al alqueno Z, mientras que la reducción con metales en amoníaco líquido conduce al alqueno E. En consecuencia, ambos procesos son estereoselectivos. OCH 3 O O OCH 3 O O H H H 2 Pd-BaSO 4 Isómero Z quinolina Na NH 3 líquido H H Isómero E Obsérvese en el primero de los ejemplos, la reducción del triple enlace es quimioselectiva, respecto a la cetona, el éster y que no afecta al doble enlace del producto final. Además, el estereoisómero que se obtiene depende de la estereoisomería del material de partida. Todas las reacciones estereoespecíficas son estereoselectivas pero la inversa no es cierta. Una reacción realizada sobre un compuesto que no tiene estereoisómeros puede ser estereoselectiva pero NO estereoespecífica. Ejemplo: H H H 2 /cat.Lindlar Estereoselectiva pero NO estereoespecífica Si los estereoisómeros resultantes son diastereómeros se habla de diastereoselectividad y si son enantiómeros de enantioselectividad Un ejemplo de reducción enantioselectiva muy bien estudiada es la hidrogenación de alquenos en presencia de un catalizador quiral. La síntesis asimétrica del analgésico naproxeno implica una reducción de un doble enlace en atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador quiral MeO MeO H H 2 ((S)-BINAP)Ru(AcO) 2 W. Rivera M. UATF 12 Control. El control en síntesis orgánica, es una operación sintética que puede englobar o considerar también a los aspectos de simetría y selectividad. Sin embargo este término se ha reducido en la química orgánica, más a una serie de operaciones, que demandan del químico, ciertas habilidades cognitivas y destrezas similares a las artísticas, para la construcción de las moléculas orgánicas. “El constructor civil, hace de sus materiales de construcción edificaciones que maravillan a la humanidad. El químico hace de las moléculas y los átomos (materiales de partida), moléculas (polímeros, fármacos, piezas para sustituir órganos en el cuerpo humanos, etc.) que también maravillan al mundo”, W. Rivera Esta serie de operaciones de control en síntesis, puede clasificarse del siguiente modo: Protección y/o desprotección Activación y/o desactivación molecular 7. Protección de Grupos Funcionales En el diseño de una síntesis de una molécula con varios grupos funcionales, es muy común que un reactivo que produce una transformación sobre un grupo funcional afecte también a otro grupo en otra parte de la molécula. En los casos en que no se puede lograr una quimioselectividad adecuada, el grupo que debe permanecer inalterado se protege convirtiéndolo temporalmente en una funcionalidad inerte a las condiciones de la reacción. La operación de protección, requiere del siguiente procedimiento: Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos Efectuar la reacción sobre el grupo funcional requerido Desproteger el grupo funcional, sometido a protección Esa protección debe satisfacer los siguientes requisitos básicos: La reacción debe tener buen rendimiento y ser quimioselectiva El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de la reacción del grupo que reaccionará La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molécula que puedan generar diasterómeros El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto de la molécula No existe en la práctica un grupo protector ideal para cada funcionalidad, si existe una gran batería de protectores posibles, cada una de las cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas circunstancias. Una lista muy breve se recoge en la siguiente tabla: Grupos protectores más comunes Grupo Forma de protección (GP) Operación de síntesis Eliminación El GP resiste a; El GP reacciona con: Aldehído Cetona Acetal RCH(OR’) 2 R’OH/H + H 2 O, H + Bases, nucleófilos Oxidantes, reductores Electrófilo, ácidos Ácidos (Ar)RCOOH Ésteres (Ar)RCOOMe’ (AR)RCOOEt (Ar)RCOOBn (Ar)RCOOt-Bu Anión: (Ar)RCOO- CH 2 N 2 EtOH, H + BnOH, H + t-BuOH, H + base H 2 O, OH - H 2 , o HBr H + H + ácido Ácidos y bases débiles Electrófilos Nucleófilos Bases fuertes, nucleófilos, agentes reductores “ “ Electrófilos W. Rivera M. UATF 13 Alcohol ROH Acetales: THP DHP, H + H 2 O, H + Nucleófilos, bases, agentes reductores Electrófilos, ácidos éteres: ROBn ROTr BnBr, NaH TrCl, base H 2 o HBr H 2 O, H + Ácidos y bases, oxidantes Reductores, nucleófilos, Electrófilos débiles HX (X= nucleófilo) ácidos Sililéteres: TES TBDMS TBDPS TESCl TBDMSCl TBDPSCl F, o H 2 O, H + “ “ Bases, oxidantes, Nucleófilos “ “ Ácidos “ “ Ésteres: R’COOR R’COCl, piridina H 2 O, H + o H 2 O, OH - Electrófilos, agentes oxidantes Ácidos, bases y nucleófilos Dioles Acetales Bases, nucleófilos Oxidantes, reductores Tioles Tioésteres Electrófilos Aminas (Ar)RNH 2 Amidas: R’CONHR Uretanos: R’OCONHR R’COCl, base R’OCOCl, base H 2 O, OH - o H 2 O, H + Si R’= Bn: H 2 , cat, o HBr Si R’ = t-Bu: H 2 O, H + Electrófilos Electrófilos, agentes oxidantes “ Base, nucleófilos “ El uso de protectores debe reducirse al mínimo indispensable y su elección debe ser tal que no se requiera reemplazarlos a lo largo de la síntesis ya que los pasos de introducción y remoción (desprotección) suman costo y trabajo a la síntesis y disminuyen el rendimiento. Ejemplo. O COOMe OH OH COOMe O O 2 CH 3 MgBr O O O H H 3 O + O OH H+ Se ha protegido el grupo cetónico de la molécula transformándolo en un acetal cíclico, con etanodiol en medio ligeramente ácido, posteriormente se ha hecho reaccionar esta molécula con dos moles del bromuro de fenil magnesio, que actúa sobre el grupo éster, para transformarlo en alcohol. Finalmente se hidroliza el cetal cíclico para regenerar la cetona. 7.1. Protección de Aldehídos y Cetonas Una forma de protección de cetonas y aldehídos, es su conversión en acetales. Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrólisis ácida. Por ejemplo, en la reducción de un cetoéster a cetoalcohol, la protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente, porque el acetal resiste las condiciones reductoras que se emplearán en la conversión del grupo éster en hidroxilo R 2 R 1 O + 2 R'OH H + R 1 R 2 OR' R'O + O H 2 acetal W. Rivera M. UATF 14 En el siguiente esquema se da la secuencia de síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a la cetona: OH OH H + COOEt O COOEt O O LiAlH 4 /THF CH 2 OH O O H 3 O + CH 2 OH O En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal cíclico por reacción con etilenglicol en presencia de un catalizador ácido. En la segunda etapa se reduce el éster con LiAlH 4 . Este reactivo no ataca al acetal. Finalmente, en la tercera etapa el alcohol-acetal se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reacción preferente de un grupo funcional en presencia de otro. 7.2. Protección de Ácidos Carboxílicos y sus derivados. a) ésteres de etilo y metilo. La forma de protección más corriente de los ácidos carboxílicos es su conversión en ésteres. Los ésteres más empleados son los de etilo y metilo que pueden obtenerse fácilmente mediante la reacción de esterificación de Fischer. OH R 1 O + R'OH H + OR' R 1 O + O H 2 éster La desprotección se lleva a cabo mediante la hidrólisis ácida o básica (saponificación) del grupo éster. R OH O R OR' O ác. carboxílico éster H 2 O, H + (ó H 2 O, OH-) b) ésteres de bencilo. La desprotección de ésteres de etilo o metilo puede ser problemática en sistemas polifuncionales debido a la elevada acidez o basicidad que se debe emplear en el proceso de hidrólisis. Por ello se emplean otro tipo de ésteres que permiten efectuar la etapa de desprotección en condiciones neutras o de baja acidez. Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenólisis (ruptura de enlaces por H 2 ) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en condiciones neutras. R OH O R O O ác. carboxílico éster de bencilo H 2 Pd/C + tolueno c) ésteres de t-butilo Los ésteres de t-butilo se pueden hidrolizar fácilmente a los correspondientes ácidos carboxílicos, en condiciones suaves de acidez y temperatura ambiente, debido a la fácil formación del carbocatión t-butilo. R O O ác. carboxílico + + O H 2 R O O H OH éster de t-butilo t-butanol 7.3. Protección de Alcoholes a) Como acetales. El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversión de alcoholes en acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desprotección se efectúa mediante hidrólisis ácida. W. Rivera M. UATF 15 R OH + O O RO RO THP alcohol dihidropirano (DHP) acetal b) Como éteres de bencilo. Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extrañar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores. Sin embargo, la inercia química de los éteres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desprotección obliga, en muchos casos a la utilización de condiciones de reacción muy drásticas. Es por ello que, en la práctica, el número de tipos de éter que se emplean como protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los éteres más empleados en el proceso de protección de alcoholes es el bencil éter (ROBn). La etapa de protección se consigue por la ionización previa del alcohol, por ejemplo con NaH, seguida de ataque SN2 del alcóxido generado sobre bromuro o cloruro de bencilo. R OH + NaH RO Na + H 2 RO Na + Br R O SN 2 + NaBr bencil éter (ROBn) Los bencil éteres son muy populares entre los químicos orgánicos de síntesis porque conjugan una gran facilidad de introducción, una gran inercia química, y una gran quimioselectividad en la etapa de desprotección. La desprotección se efectúa en condiciones neutras y a temperatura ambiente, mediante una reacción de hidrogenólisis R OH R O + bencil éter (ROBn) H 2 Pd/C alcohol tolueno c) Como tritil éteres. Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano, se emplean para la protección quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupos hidroxilo secundario y terciario, al estar estéricamente más impedidos que los primarios, no forman éteres de tritilo porque el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso. Los éteres de trifenilmetano (éteres de tritilo) se obtienen mediante la reacción de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo en presencia de una base nitrogenada terciaria no nucleofílica, como la piridina. R OH + alcohol Cl Ph Ph Ph N O Ph Ph Ph R + + N H Cl cloruro de tritilo tritil éter (ROTr) La misión de la base es neutralizar el HCl que se genera en la reacción La desprotección de este tipo de éteres se consigue mediante una hidrólisis ácida suave. Los productos son dos alcoholes R OH + alcohol O Ph Ph Ph R + tritil éter (ROTr) H + H 2 O Ph Ph Ph O H c) Como silil éteres. Los silil éteres se obtienen por reacción de los alcoholes con cloruros de sililo. Como el cloruro de trietilsililo (Et 3 SiCl), el cloruro de t-butildimetilsililo (t-BuMe 2 SiCl) o el cloruro de t- butildifenilsililo (t-BuPh 2 SiCl). La síntesis de estos éteres se efectúa en presencia de una base no nucleofílica para neutralizar el HCl que genera la reacción. W. Rivera M. UATF 16 R OH + alcohol Cl Si Ph Ph N + N H Cl O Si Ph Ph R + cloruro de t-butildifenilsililo TBDPS éter (ROTBDPS) R OH + alcohol Cl Si Et Et Et N + N H Cl cloruro de trietilsililo O Si Et Et Et R + TES éter (ROTES) R OH + alcohol Cl Si N + N H Cl O Si R + cloruro de t-butildimetilsililo TBDMS éter (ROTBDMS) Los silil éteres se pueden desproteger de forma altamente quimioselectiva mediante la reacción con sales que contengan el anión fluoruro. R OH + alcohol O Si Ph Ph R + TBDPS éter (ROTBDPS) F M RO M F Si Ph Ph alcóxido RO M + O H 2 H + + M OH Esta desprotección se basa en la fortaleza del enlace Si-F, uno de los enlaces covalentes más fuertes que existen, que impulsa la reacción hacia la formación del correspondiente fluorosilano. El otro producto de esta reacción es una sal del anión alcóxido (RO - M + ). Para obtener el alcohol se procede a efectuar una etapa de hidrólisis para provocar la protonación del anión alcóxido. El tamaño de los tres reactivos de sililación, aumenta en el siguiente orden: Et 3 SiCl t-Bu(CH 3 ) 2 SuCl t-Bu(Ph 2 )SiCl Aumenta el tamaño del reactivo de sililación d) Protección como ésteres Los alcoholes también se pueden proteger mediante su conversión en ésteres. Uno de los ésteres más comunes en la estrategia de protección- desprotección de alcoholes es el éster de ácido acético (acetatos) R OH + alcohol + O O O O O R N + N NH 2 CH 3 COO anhidrido acético acetato 7.4. Protección de Aminas El par electrónico libre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas es el responsable de la nucleofilia y de la basicidad de éstas. La forma evidente de ocultar las propiedades básicas y nucleofílicas de las aminas es su conversión en compuestos en los que el par electrónico del nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón- atrayente. W. Rivera M. UATF 17 La conversión de aminas en amidas puede ser una buena solución para la protección de los grupos amino porque la deslocalización de la densidad electrónica asociada al átomo de nitrógeno disminuye la basicidad y la nucleofilia de este par electrónico. R NH 2 + amina Cl R 1 O R NH R 1 O R N + R 1 O H base amida Esta protección tiene un inconveniente: la etapa de desprotección. Las amidas son poco reactivas y la hidrólisis del grupo amida hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que puede afectar a otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por ello, las aminas se suelen proteger en forma de uretanos y no de amidas. En los uretanos la densidad electrónica del átomo de nitrógeno también está disminuida por conjugación con un grupo carbonilo. La ventaja de estos protectores es que pueden eliminarse en condiciones suaves y muy quimioselectivas. Uno de los reactivos empleados en la protección de aminas en forma de uretanos es el cloruro de t- butiloxicarbonilo. Los uretanos obtenidos con este reactivo se abrevian como RNHBoc R NH 2 + amina Cl O O R NH O O R N + O O H base cloruro de t-butiloxicarbonilo uretano (RNHBoc) La reacción de los RNHBoc con ácidos acuosos, en condiciones suaves de acidez y temperatura, genera un ácido carbámico que es inestable y se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre. Otro tipo de uretanos empleados en la protección de aminas son los que se obtienen en la reacción con cloruro de benciloxicarbonilo. Las aminas (RNH 2 ) protegidas como uretanos de benciloxicarbonilo se abrevian como RNHCBz. Estos uretanos se desprotegen en condiciones neutras mediante una reacción de hidrogenólisis NH 2 + Cl O Ph O R NH O Ph O base amina cloruro de benciloxicarbonilo uretano (RNHCBz) Desprotección de N-CBz derivados: 1º. Generación del ácido carbámico por hidrogenólisis Ph CH 3 R NH O Ph O uretano (RNHCBz) H 2 , Pd/C R NH O H O + ácido carbámico tolueno 2º. Descarboxilación espontánea del ácido carbámico R NH O H O ácido carbámico N H R H + O C O amina 8. Activación Desactivación Muchas veces es necesario activar una parte de una molécula para que la reacción ocurra preferentemente en ese lugar o sencillamente es necesario desactivar un grupo activante, para disminuir la reactividad de la molécula. Esto puede observarse en los siguientes ejemplos. a) Cuando se pretende obtener la orto nitroanilina a partir de la anilina, una nitración directa de la misma, proporcionaría una mezcla de isómeros orto y para anilinas, debido a que el grupo –NH 2 es activante de W. Rivera M. UATF 18 la molécula de benceno para las sustituciones electrofílicas. De manera que la estrategia debe contemplar una necesaria disminución del poder activante del grupo amino, lo que se consigue transformándolo en un grupo amida, con la ácido acético o anhídrido acético. Se forma la acetanilida. El nuevo grupo sigue siendo orientador orto para, preferentemente para, debido a que por ser voluminoso el grupo amida, se origina un efecto estérico, que impide a que cualquier electrófilo pueda aproximarse exitosamente a la posición orto del anillo bencénico, estando libre la posición para. Esto se puede aprovechar para sulfonar la acetanilida, obtener el isómero mayoritario para-sulfo- acetanilida, que luego es sometida a nitración, que luego por hidrólisis ácida del grupo amida y del grupo sulfónico, se libera la orto nitro anilina solicitada. NH 2 CH 3 COOH glacial NHCOCH 3 anilina acetanilida H 2 SO 4 conc. NHCOCH 3 SO 3 H mayoritario HNO 3 H 2 SO 4 NHCOCH 3 SO 3 H NO 2 H 2 SO 4 (1:1) NH 2 NO 2 o-nitroanilina b) Frecuentemente se requiere que los carbonos alfa de un compuesto carbonílico, por ejemplo una cetona, se transformen en un buen nucleófilo, para participar de reacciones con altos rendimientos, esto se puede lograr de las dos maneras siguientes: O N H N enamina O LDA OLi enolato Publicaciones del mismo autor, que puede encontrarlas en: https://es.scribd.com/wlbrtrivera W. Rivera M. UATF 19 9. Síntesis de Moléculas Polifuncionales Para la síntesis de moléculas polifuncionales, es necesario la aplicación de los principios heurísticos generales y fundamentalmente las tres operaciones de síntesis que se acaban de explicar (simetría, selectividad y control), de acuerdo a las características de la molécula objetivo que se desee sintetizar. MOb. 07. Proponer un plan de síntesis para el 2-metil-3-etil-2,6-hexanodiol. OH OH (MOb 07) Solución. LA MOb 7 es bifuncional y los grupos son hidroxílicos: uno terciario y otro primario. El esqueleto carbonado presenta dos ramificaciones: un metilo y un etilo. Puesto que la molécula posee poca simetría, es improbable que ambos grupos puedan introducirse simultáneamente. Para empezar por el final, considérese cómo se podría intentar la introducción de una función, en presencia de la otra. En forma arbitraria, inténtese introducir un grupo oxhidrilo primario en una molécula precursora que tenga el OH terciario. Para esto se tiene dos posibilidades: Hidroboración/oxidación de una olefina terminal y adición de un reactivo de Grignard al formaldehído. Si se analiza con detenimiento, la segunda ruta es improbable, puesto que es imposible formar un compuesto de Grignard del mismo ya que el OH terciario es suficientemente ácido como para descomponer el Grignard que estuviera formándose. Br OH OH 1) BH 3 2) H 2 O 2 /-OH- 1) Mg/éter 2) HCHO 3) H 3 O + OH O H La reacción de hidroboración/oxidación del primer camino resulta ser un proceso selectivo: no afecta el grupo hidroxilo ya existente en una molécula. Se debe considerar ahora cómo formar el alcohol olefínico terciario requerido para la reacción de hidroboración. Puesto que este alcohol también contiene dos funciones; nuevamente se debe considerar la introducción de un grupo funcional en presencia de otro. Los alcoholes terciarios se forman comúnmente por adición de un reactivo de Grignard a una cetona y el doble enlace no altera la reacción, siendo por lo tanto también selectiva. De este modo, se prepara el alcohol, partiendo de un precursor cetónico no saturado. OH O 1) CH 3 MgBr 2) H 3 O + Ahora se debe centrar la atención en la construcción del esqueleto carbonado. Para ello es necesario recurrir nuevamente a una síntesis de Grignard; sin embargo obsérvese que el último precursor que se analizó, está estructuralmente relacionado con el éster acetoacético ya que la estructura típicamente se puede obtener a partir de una síntesis acetoacética, como puede verse a continuación: W. Rivera M. UATF 20 OH OH OH 1) BH 3 2) H 2 O 2 /-OH O 1) CH 3 MgBr/THF 2) H 3 O + O COOEt 1) H 3 O + 2) calor/(-CO 2 ) COOEt O 1) EtONa 2) CH 2 =CHCH 2 Br CH 3 COCH 2 COOEt 1) EtONa 2) CH 3 CH 2 Br (MOb 07) El bromuro de alilo se prepara de la siguiente manera: CH 2 =CHCH 3 NBS CH 2 =CHCH 2 Br NBS = NBr O O MOb 08. Las feromonas, son agentes químicos que utilizan los insectos para sus comunicaciones. El atrayente sexual de la polilla tiene la siguiente estructura: O C C H H (MOb 08) Proponer un plan de síntesis para la misma, a partir de materiales simples y asequibles Solución: El grupo funcional de la molécula es un epóxido, su esqueleto carbonado tiene una sola ramificación: un grupo metilo. El epóxido es un isómero geométrico del tipo cis. Con estas consideraciones, recuerde que para la preparación de un grupo epóxido del tipo que se tiene, se requiere de un alqueno como sustrato y un reactivo peroxiácido RCO 3 H O Alternativamente, de la reacción de un alqueno con hipodromito, seguido de la acción de una base hidróxilica . HOBr O H Br OH O Por otra parte, el isómero geométrico epóxido tiene que obtenerse de su similar alqueno cis. Entonces el alqueno precursor debe ser: C C H H La deshidratación de un alcohol, normalmente genera el alqueno trans, por lo que el precursor “no será” un alcohol y por lo tanto debe desecharse esta posibilidad, por tal razón el método más adecuado para la formación del alqueno será una reducción parcial de un compuesto acetilénico sustituido, es decir, un acetileno interno. El plan de síntesis que se propone a continuación se basa en las consideraciones anteriormente descritas. W. Rivera M. UATF 21 C C H H O C C (CH 2 ) 7 (CH 2 ) 3 H H C 6 H 5 COOOH (CH 2 ) 7 (CH 2 ) 3 H 2 /Pd-BaSO 4 C CNa (CH 2 ) 3 CH 3 (CH 2 ) 8 CH 2 Br (A) (CH 2 ) 4 C NaNH 2 CNa (CH 2 ) 4 Br (B) Los compuestos (A) y (B), deben ser todavía sintetizados a partir de moléculas más simples. Las aplicaciones en los siguientes capítulos, estarán centradas en las interrogantes: ¿cómo se justifica la siguiente transformación?. ¿Cómo se sintetiza la siguiente molécula?. En la solución de ellos se irán ampliando más aspectos de la síntesis orgánica, por el método del árbol de síntesis. Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples y los reactivos necesarios, para la siguiente molécula: MOb 09. (1E,4E)-hepta-1,4-dienilcyclopentano Una adecuada combinación de la síntesis acetilénica y de Grignard, permite elaborar un plan de síntesis factible a partir del ciclopentanol y el acetaldehído. Es necesario hacer notar que a esta altura de los conocimientos del estudiante sobre las reacciones, no permite aún plantearse la preparación del anillo de cinco eslabones. Es necesario tener cuidado que el haluro que reacciona con el ión acetiluro deba ser necesariamente primario, con los haluros secundarios y terciarios, la reacción que predomina es la de eliminación y no ocurre la sustitución. CH 3 CH 2 Br CNa Li/NH 3 NaNH 2 CNa Br NBS OH POCl 3 (MOb 09) MgBr O 1) Br 2 /calor 2) Mg, éter Se aprovecha adecuadamente la bromación del sistema alílico que se forma con la succinimida, Los acetiluros son nucleófilos que pueden atacar un epóxido formando, luego de la hidrólisis ácida un alcohol. W. Rivera M. UATF 22 ¿Cómo se justifica la transformación del estireno en la MOb 10?. Utilice todos los reactivos necesarios con la finalidad de justificar la transformación indicada. estireno (MOb 10) Solución: La MOb 10, incrementa en un grupo metilo la cadena alquílica del estireno (puede utilizarse una reacción de acoplamiento de Heck alternativamente). El punto de insaturación sugiere que el mismo puede prepararse a partir de la deshidratación de un alcohol. OH CHO 1) CH 3 MgBr 2) H 3 O + OH Py.CrO 3 .HCl 1) BH 3 2) H 2 O 2 , -OH (MOb 10) POCl 3 Esto permite pensar que el grupo metilo proviene de un compuesto de Grignard, que a su vez forma simultáneamente el alcohol. Esta reacción sólo podrá ocurrir si la molécula precursora es un aldehído, el cual a su vez es formado por la oxidación de un alcohol primario, con PCC. El alcohol requerido puede formarse por hidroboración del estireno. Bonus I . Síntesis del fenantreno de Haworth. Este método, se basa en la reacción de acilación de Friedel – Crafts y presenta el inconveniente de que la ciclación final, para formar el tercer anillo fusionado al naftaleno, no es selectiva, debido a que también, es posible que el cierre se produzca en el otro carbono adyacente al grupo que contiene la función carboxílica y forme de este modo un isómero, que por las condiciones de reacción resulta ser el minoritario. Método A: Método B: W. Rivera M. UATF 23 10. Síntesis de compuestos aromáticos 10.1. Problemas resueltos Proponer un plan de síntesis para las moléculas 12 a 15, a partir del tolueno o xileno y reactivos necesarios: (MOb 12) CH(CH 3 ) 2 1-isopropil-7- metilnaftaleno (MOb 13) 2,7-dimetilnaftaleno (MOb 14) CH(CH 3 ) 2 1,4-dimetil-5-(propan-2- il)naftaleno (MOb 15) OCH 3 4-metox-1,2,7- trimetilnaftaleno Soluciones: (MOb 12). En la estrategia de retrosíntesis y por el tipo de sustituyentes, se asume que la última etapa corresponde a una “aromatizacion”, por lo cual se propone que la molécula precursora sea un anillo no aromático, con un doble enlace en carbono que contiene al grupo alquílico. La misma molécula se puede conseguir por la acción de un Grignard sobre un carbonilo y la posterior deshidratación del alcohol formado. La cetona requerida, se forma por acilación sobre el compuesto bencénico adecuado, con el anhídrido succínico y sus posteriores cierres intramoleculares de acilación de Friedel –Crafts. CH(CH 3 ) 2 CH(CH 3 ) 2 Pd/calor (-H 2 ) O 1) (CH 3 ) 2 CHMgBr 2) POCl 3 HOOC 1) SOCl 2 2) AlCl 3 HOOC O Zn(Hg)/HCl O O O AlCl 3 (MOb 12) MOb 13). Nuevamente la molécula precursora tiene que se “aromatizada”, la estrategia mas adecuada de entre otras se basa en la combinación de acilación con anhídrido succínico sustituido y la reducción de Clemmensen. El carbonilo final se reduce a alcohol que será deshidratado luego con hidrogeno molecular y un catalizador denominado cromilo de cobre. W. Rivera M. UATF 24 2) SOCl 2 3) AlCl 3 HOOC O O O O AlCl 3 1) H 2 , CuCrO 2 2) POCl 3 Pd/calor (-H 2 ) O 1) Zn(Hg)/HCl (MOb 13) (MOb 14). La aromatización final se consigue, luego de reducir un grupo carbonílico a alcohol y deshidratarse el mismo. La molécula precursora se consigue acilando con el anhídrido succínico. El carbonilo que tiene que ser atacado por un Grignard para introducir el grupo alquilo y general el alcohol que será deshidratado, es protegido temporalmente como un cetal cíclico. CH(CH 3 ) 2 O CH(CH 3 ) 2 1) LiAlH 4 2) POCl 3 O O 1) SOCl 2 2) AlCl 3 HOOC O O O O AlCl 3 O O O 1) (CH 3 ) 2 CHMgBr 3) POCl 3 2) H 2 O OH OH H + (MOb 14) MOb 15. El anillo mas sustituido se considera que corresponde al anillo aromático que por una acilación adecuada con un derivado del anhídrido succínico, permitirá el cierre de un anillo, con una combinación inteligente de la acilación y reducción del carbonilo. El anillo bencénico con la funcionalidad requerida se prepara a partir del o-xileno, que es sulfonado y el grupo –OH se protege eterificándolo hasta el final. W. Rivera M. UATF 25 OCH 3 OCH 3 2) SOCl 2 3) AlCl 3 HOOC O OCH 3 OCH 3 O O O AlCl 3 H 2 SO 4 conc. 1) Zn(Hg)/HCl Se, calor 4) Zn(Hg)/HCl OH NaOH, (CH 3 ) 2 SO 4 SO 3 H NaOH, fusión (MOb 15) La acilación del naftaleno está sujeta a un interesante efecto del disolvente CH 3 COCl AlCl 3 , CH 2 Cl 2 0º C AlCl 3 , C 6 H 5 NO 2 45º C COCH 3 COCH 3 COCH 3 + 93% trazas 90% La reacción en disulfuro de carbono o disolvente halogenados, produce un ataque predominantemente en la posición , sin embargo, en solución de nitrobenceno, el tamaño del agente electrofílico atacante se incrementa por solvatación con el nitrobenceno, atacándose la posición, que es menos impedida estéricamente. La succinoilación del naftaleno en nitrobenceno produce una mezcla separable de isómeros y , los cuales se usan en la síntesis de derivados del fenantreno. CO(CH 2 )COOH CO(CH 2 )COOH O O O AlCl 3 , C 6 H 5 NO 2 El tetralín, se acila exclusivamente en la posición, lo que demuestra la resistencia de los derivados 2-ftaloilo a ciclarse en la posición 3 para dar productos condensados lineales. W. Rivera M. UATF 26 O O O AlCl 3 HOOC O O O + O O H 3 PO 4 Zn, dest. 300º Zn, dest. 500º Naftaceno 1, 2 - Benzantraceno Sintetizar el ácido p-bromobenzoico (MOb 16) a partir del benceno y reactivos necesarios ?? Br COOH (MOb 16). Inicialmente es necesario preguntarse “¿Cuál es un precursor inmediato del ácido p- bromobenzoico?. El análisis retrosintético de la MOb 16, revela que hay dos rutas válidas para preparar la molécula precursora de la misma, a partir del benceno. Consiguientemente, se pueden diseñar dos alternativas para sintetizar el ácido p-bromobenzoico. CH 3 Cl AlCl 3 Br Br 2 FeBr 3 Br Br 2 FeBr 3 CH 3 Cl AlCl 3 KMnO 4 H 2 O, calor COOH Br Un segundo ejemplo de interés, para comprender los efectos orientadores de los sustituyentes, en un anillo bencénico, es la síntesis del 4-cloro-1-nitro-2- propilbenceno (MOb. 17) a partir del benceno. En principio, se puede bosquejar tres posibles precursores disustituidos para llegar a la MOb 17. Un análisis somero de los mismos, muestra que sólo uno de ellos es el adecuado. W. Rivera M. UATF 27 Cl NO 2 Cl NO 2 Cl NO 2 HNO 3 H 2 SO 4 Esta mlécula no forma el isómero deseado por la reacción de cloración El anillo se encuentra desactivado y no experimenta la alquilación de Friedel - Crafts La síntesis final de la MOb 17, se puede encarar por medio de una ruta de cuatro pasos a partir del benceno: Primero se acila el benceno con el cloruro de propanoílo catalizado por un acido de Lewis. El anillo acilado luego se clora, con cloro molecular. El orientador cetónico dirige al Cl+, hacia la posición meta requerida Cl NO 2 (MOb 17) Cl HNO 3 /H 2 SO 4 Cl O H 2 , Pt/C, EtOH O Cl 2 /AlCl 3 CH 3 CH 2 COCl AlCl 3 ¿Cuáles son las reacciones que justifican las transformaciones, que se señalan para las MOb 20 a 27?. MOb. 20 Br MOb. 24 CH=CH 2 NO 2 MOb. 21 OH OH MOb. 25 PhCH 2 -CH 2 Ph MOb, 22 t-Bu MOb 26 W. Rivera M. UATF 28 O 2 N MOb 23 Cl Br MOb. 27 Soluciones: MOb. 20. No existe la posibilidad de que el ion acetiluro actúe directamente sobre el benceno (a partir de 1975 se conoce el acoplamiento de Sonogashira, cuya alternativa se señala en el diseño de síntesis), por consiguiente el triple enlace se obtiene a partir de un grupo alquílico vec-dibromado, que se obtiene por bromación del estireno, preparado previamente por una deshidrobromacion de un haluro de bencilo formado por una bromación, por el mecanismo de radicales libres sobre el etilbenceno. CH 2 Br Br CH 2 =CH 2 HF KOH/etanol Br 2 /CCl 4 Br KOH/Etanol Br 2 calor Br acoplamiento de Sonogashira Br 2 /FeBr 3 MOb. 21. El para-nitroestireno, no se puede obtener por nitración directa del estireno, debido a que el grupo etenilo unido al anillo es inestable en las condiciones de la nitración. En tal virtud la molécula precursora tendrá un grupo que sea fácil de deshidrobromar. Este precursor se obtiene por bromación de radicales del grupo etilo ligado al anillo bencénico, que previamente fue nitrado mayoritariamente en la posición para. Br O 2 N CH 2 =CH 2 HF KOH/etanol O 2 N Br 2 calor CH=CH 2 NO 2 HNO 3 /H 2 SO 4 (MOb 21) MOb. 22. La simetría de la molécula permite pensar en una estrategia que tome en cuenta la reacción de Corey- House. También es una buena ruta si se utiliza el PhCH 2 CH 2 Cl, sobre el benceno o se toma en cuenta una acilación con PhCH 2 COCl y posterior reducción del grupo carbonilo según Clemmensen. PhCH 2 -CH 2 Ph PhCH 2 Br (PhCH 2 ) 2 CuLi PhCH 3 Br 2 calor CuI PhCH 2 Li PhCH 2 Br Li PhCH 3 Br 2 /calor (MOb 22) W. Rivera M. UATF 29 MOb 23. La molécula precursora puede ser una cetona, cuyo grupo carbonilo es reducido a metileno por el reductor de Wolf-Kischner. De este modo se evita la presencia del Zn en medio acido que afectaría al grupo nitro. O 2 N O 2 N O NH 2 NH 2 /KOH COCl O 2 N AlCl 3 COOH O 2 N SOCl 2 O 2 N KMnO 4 HNO 3 /H 2 SO 4 (MOb 23) isómero mayoritario Otra molécula precursora interesante, puede ser el haluro siguiente: O 2 N-PhCH 2 Cl que puede actuar sobre la molécula de benceno. MOb. 24. La posición del bromo en la molécula precursora, es la típica posición alílica, que se obtiene por bromación de radicales del esqueleto carbonado correspondiente. El grupo alquílico, sobre el benceno no se puede obtener del haluro correspondiente, por las transposiciones que se presentarían. Entonces se recurre a la acilación y posterior reducción del grupo carbonilo, con amalgama de cinc en medio acido (reducción de Clemmensen). Br Br 2 /hv O Zn(Hg)/HCl Cl O AlCl 3 OH O SOCl 2 CH 2 OH CrO 3 /H 2 SO 4 (MOb 24) MOb. 25. El diol de esta molécula puede obtenerse por una hidroxilación selectiva del estireno, como molécula precursora. El estireno se forma a partir de la deshidrobromacion, como en anteriores casos. OH OH KMnO 4 dil. Br KOH/etanol, calor NBS EtOH AlCl 3 (MOb 25) W. Rivera M. UATF 30 MOb. 26. La molécula precursora, señala que una posible ruta toma en cuenta la formación del grupo etenilo a partir de un halogenuro y se aprovecha el grupo voluminoso del t-Butil, para introducir en la posición para el grupo acilo portador del grupo etilo. t-Bu t-Bu Br KOH/etanol t-Bu Br 2 (1mol)/hv t-Bu O Zn(Hg)/HCl t-Bu CH 3 COCl AlCl 3 t-BuOH AlCl 3 MOb 26 MOb. 27. La estrategia a utilizarse, para proponer un plan de síntesis pasa por definir la inclusión del bromuro en una molécula precursora que no permita la formación de ningún isómero. El alqueno menos sustituido es el que obligatoriamente se forma por una deshidrohalogenacion, de un grupo formado por Halogenación de radicales. Cl Br Cl HBr/ROOR Cl Cl EtONa/etanol Cl Cl 2 /AlCl 3 Cl 2 /hv Br FeBr 3 Br 2 /hv (MOb 27) 10.2. Problemas propuestos A partir de materiales simples y asequibles como materiales de partida, proponer un plan de síntesis para la preparación en el laboratorio de las siguientes moléculas: OH O H NO 2 Cl COCH 3 NH 2 Br W. Rivera M. UATF 31 COOH Br O 2 N Br Br NO 2 COOH NO 2 Br Cl NO 2 F Br Br N H O 2 N Br COOH Br Br Br Cl OH OCH 3 CH 3 O COCH 3 COCH 3 Br Br Bonus II. Síntesis del fenantreno de Bardhan – Sengupta (1932). En esta síntesis, la estrategia, pasa por construir o “armar”, el ciclo intermedio que luego es reducido (aromatizado) por selenio metálico y calor, la ciclación se la efectúa por la reacción de un alcohol, sobre un anillo bencénico, catalizado por pentóxido de fósforo, que al mismo tiempo, abstrae los hidrógenos del ciclohexanol. La ciclación resulta ser regioespecífica, no se la efectúa por la alquilación tradicional del Friedel – Crafts, razón por la cual no se presenta la formación de otros isómeros. W. Rivera M. UATF 32 11. Síntesis de Alcoholes 11.1. Problemas resueltos Proponer un plan de síntesis, para las moléculas objetivo señaladas a partir de las moléculas de partida definidas (MOb 28 -38). Para ello utilice los reactivos y condiciones de reacción que crea necesarios: MOb 28. Estrategia: La MOb es un producto de deshidratación de la molécula de partida, y en la posición alílica referida al doble enlace se ha sustituido un hidrógeno por el grupo ciano o nitrilo. Esta última reacción ocurre sólo si la molécula precursora es un haluro de alílico, razón por la cual se propone como precursora de la MOb 28 una sustancia con estas características. El Br se introduce en la posición deseada con el NBS y el alqueno es producto de la deshidratación del alcohol. O H NC MOb. 28 Br NaCN, DMF NBS, hv H 2 SO 4 conc., calor MOb 29. Estrategia: Se trata de un tío éter, la molécula precursora necesaria será un haluro del 1,3- ciclopentadieno. Este haluro se prepara por la acción del NBS, sobre el cicloalqueno diénico, el cual a su vez es preparado por la deshidrobromación de la molécula precursora. Este último sustrato se obtiene por la acción del NBS sobre el cicloalqueno formado previamente por deshidrohalogenación de la molécula de partida bromada por radicales. SCH 3 Br NaSCH 3 NBS, hv t-BuOK, calor Br t-BuOK, calor NBS, hv MOb. 29 Br 2 /hv Br MOb 30. Estrategia: Es similar a la utilizada en la obtención de la MOb 28 O H Ph Ph Ph Ph NC Ph Ph NaCN, acetona NBS, hv MOb 30 Ph Ph Br HF seco W. Rivera M. UATF 33 MOb 31. Estrategia: Esta MOb tiene un incremento de dos grupos alquilo (metilo y etilo) en relación a la molécula de partida, los que se introducen en diferentes etapas, por lo cual se propone como precursora una cetona, portadora del grupo etilo, que es formado con el aldehído obtenido del alcohol de partida. OH OH O 1) CH 3 MgBr 2) H 3 O + OH PCC CHO 1) CH 3 CH 2 MgBr 2) H 3 O + PCC MOb 31 MOb 32. Estrategia: La MOb, muestra que un grupo etilo inicial fue transformado en aldehído, que obviamente se formará a partir de un alcohol, y este ultimo por hidratación de un alqueno, al que se llega por deshidrobromación de una molécula bromada por radicales, del material de partida. H H CHO H CH 2 OH PCC Br Br 2 , hv KOH/EtOH, calor 1) BH 3 /THF 2) H 2 O 2 /OH- MOb 32 MOb 33. Estrategia: Se propone como molécula precursora de la MOb un alqueno, que es bromado en condiciones antimarkovnikov. El alqueno se prepara por deshidratación del alcohol formado, por la acción de un Grignard sobre una cetona, que es preparada por oxidación del ciclohexanol. OH Br O OH PCC 1) CH 3 MgBr 2) H 3 O + H 2 SO 4 conc. HBr/ROOR MOb 33 MOb 34. Estrategia: La MOb, tiene el doble de átomos de C, que el de partida. Entonces se propone que el alcohol proporcionará el nucleófilo magnesiano y aldehído requeridos, para preparar un alcohol intermediario, que será luego oxidado a la cetona final. W. Rivera M. UATF 34 OH O OH CHO Br MgBr Mg THF PBr 3 PCC 2) H 3 O + PCC MOb 34 MOb 35. Estrategia: La cetona metílica de la MOb, puede prepararse por oxidación de un grupo acetiluro con sales de Hg (II) en medio ácido, el alcohol no es afectado por este reactivo. El alcohol se formó por la acción del acetiluro de sodio sobre una cetona derivada del alcohol de partida por oxidación. OH O H O O O H HgSO 4 /H 2 SO 4 1) CNa 2) H 3 O + CrO 3 /H 2 SO 4 MOb 35 MOb 36. Estrategia: El material de partida se oxida a aldehído con disiamilborano, que es atacado por un Grignard adecuado para formar la MOb. OH CHO 1) (Sia) 2 BH, THF 2) H 2 O 2 /OH- 1) EtMgBr 2) H 3 O + MOb 36 MOb 37. Estrategia: Como la MOb es un aldehído, se propone un alcohol como molécula precursora, que a su vez, es preparada por apertura de un epóxido, con un Grignard, formado a partir del bromuro de la molécula de partida. Ésta es bromada por radicales, para tener el compuesto requerido. Br MgBr OH CHO Br 2 , hv Mg/THF 1) O 2) H 3 O + PCC MOb 37 MOb 38. Estrategia: Los haluros se obtienen a partir de alquenos o alcoholes, estos últimos son la mejor opción para este caso particular, debido a que la acción de un Grignard que contenga el grupo fenilo, permitirá formar el alcohol requerido, como molécula precursora. W. Rivera M. UATF 35 OH O Cl Ph OH Ph PCC 1) PhMgBr 2) H 3 O + MOb 38 SOCl 2 11.2. Problemas propuestos ¿Qué reactivo de Grignard y que compuesto carbonílico utilizaría como materia prima para preparar los siguientes alcoholes? OH CH 2 Br OH CH 2 CH 3 OH CH 2 OH CH 2 CH 2 CH 2 OH OH La testosterona2 es una de las hormonas esteroidales masculinas más importantes. Cuando se deshidrata tratándola con acido, se efectúa una transposición para dar el producto que se muestra. Proponga un mecanismo para explicar dicha reacción. O H H H OH H O H H H H 3 O + Testosterona A partir de la testosterona (problema anterior), ¿Cómo prepararía las sustancias siguientes? O O O O O H OH O H OH 2 MCMURRY J. Química Orgânica. Sexta Edición México. 2004 W. Rivera M. UATF 36 Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer una ruta de síntesis, para cada una de las siguientes moléculas: OH OH OH Ph OH OH OH OH COH 3 Ph OH COOEt OH OH O OH OH HOOC COOH OH O O O O O C 6 H 5 O OH C 6 H 5 Proponer las reacciones químicas que respalden la transformación que se indica, pueden hacerse en varios pasos y con los reactivos que crea más necesarios. COOH a) 3-metil-2-2-pentanol b) 3-metil-3-pentanol A partir del alcohol sec-butílico O C 2 H 5 C 2 H 5 O H O H H H H NC O OH S C 2 H 5 O n-Pr O O OH CH 3 O CH 3 OH OH CH OH OH OH H H OH W. Rivera M. UATF 37 Bonus III. Síntesis del fenantreno, basada en la reacción de Ullman. Los grupos arilo, pueden acoplarse con buenos rendimientos según la reacción de Ullman y algunas de sus variantes. En la síntesis que se propone seguidamente, se forma el ciclo interno por un acoplamiento de dos bencenos que cuentan en su estructura con un sustituyente halógeno (bromo). La aromatización de este ciclo se lo efectúa a través de la acción de una quinona di sustituida como el DDQ. Debido a esta estrategia, se ubica en la posición para, al bromo benceno, un grupo que temporalmente deberá ocupar dicha posición y cuyo alejamiento del anillo bencénico sea posteriormente, relativamente fácil, lo que ocurre con el grupo sulfónico. W. Rivera M. UATF 38 12. Síntesis de éteres y epóxidos 12.1. Problemas Resueltos ¿Cómo prepararía los éteres indicados (MOb 39 al 44)? MOb 39. Estrategia: La naturaleza de los sustituyentes en torno al átomo de oxigeno en el éter (MOb 39), señalan que la única posibilidad es que se haya formado a partir de precursores, como un haluro de propilo y un fenóxido metálico, lo contrario es imposible, pues un halobenceno no participa de la síntesis de Williamson O CH 2 CH 2 CH 3 (MOb. 39) ONa CH 3 CH 2 CH 2 Br OH NaH/reflujo. 1) H 2 SO 4 /SO 3 2) KOH/fusión HBr/calor MOb 40. Estrategia: El sustituyente alquílico en torno al oxigeno del éter, debería proporcionar el haluro de alquilo correspondiente, pero al ser el mismo secundario, el rendimiento seria demasiado bajo, ya que es siempre preferible (S. W,) un haluro primario. Por lo tanto se recurre a la alcoximercuración – desmercuración, en base al propeno, como se indica en el esquema. O (MOb. 40) OH HO CH 3 CHO 1) CH 3 MgBr/éter 2) H 3 O + 1) H 2 SO 4 /SO 3 2) NaOH/fusión 1) Hg(CF 3 COO) 2 2) NaBH 4 H 2 SO 4 conc. MOb 41. Estrategia, La molécula precursora de un epóxido trans, debe ser un alqueno también trans, el mismo que se puede obtener por un hidrogenación parcial de un acetiluro correspondiente: O (MOb 41) H H MCPBA Li/NH 3 CH 3 Br CNa NaNH 2 C - Na + CH 3 Br NaNH 2 MOb 42. Estrategia: La naturaleza de los sustituyentes, nuevamente, induce a pensar, en la alcoximercuración – desmercuración de un ciclopentenilo, para formar el éter requerido. W. Rivera M. UATF 39 O (MOb. 42) O H 1) Hg(CF 3 COO) 2 2) NaBH 4 CH 3 COOMe 2 mol CH 3 MgBr 2) H 3 O + 1) Cl 2 /calor 2) KOH, EtOH/calor MOb 43. Estrategia; El diéter trans, requiere de un diol trans como molécula precursora, la misma se obtiene por apertura acida de un epóxido, el cual es obtenido por la oxidación del cicloalqueno con MCPBA. El ciclohexeno se forma por deshidrocloración del derivado clorado del ciclohexano. OCH 3 H H OCH 3 (MOb 43) OH H H OH 2 CH 3 BrBr O H 3 O + MCPBA 1) Cl 2 /hv 2) KOH, EtOH/calor CH 3 OH PBr 3 MOb 44. Estrategia: La estructura simple del éter, permite su preparación a partir del acetileno, con etanol en medio básico, aplicación de calor y presión, al sistema de reacción O (MOb 44) CH 3 CH 2 OH/KOH calor presión Justifique con las reacciones necesarias las siguientes transformaciones.(MOb. 45 al 50 ) MOb 45. Estrategia: La síntesis de éteres de Williamson es inaplicable para la MOb 46, razón por la cual se recurre al método de alcoximercuración-desmercuración. Se podría pensar que el alqueno necesario sea el ciclohexeno, pero es incorrecto ya que de todas maneras el alcohol secundario, debería ser preparado previamente. El diseño propuesto es más consistente y produce mayores rendimientos de la reacción. O (MOb 45) OH 1) Hg(CF 3 COO) 2 2) NaBH 4 H 2 SO 4 dil. CH 3 CHO Ph 3 P=CHCH 3 MOb 46. Estrategia. Una reacción directa del éter de partida con HBr, no produce el haluro con la estequiometría indicada, entonces primero se hace reaccionar con HBr y el alcohol formado (mas el bromuro de metilo como subproducto), es sometido a la acción del tribromuro de fósforo, para llegar a la MOb. 46. W. Rivera M. UATF 40 H OCH 3 H H H Br (MOb 46) H OH H HBr PBr 3 MOb 47. Estrategia: La apertura del epóxido que se forma a partir del alqueno en medio acido, permite obtener el diol trans e isomeriza el hidrógeno unido al grupo isobutilo. H H OH O H H (MOb 47) O MCPBA H 3 O + MOb 48. Estrategia: Es posible en esta MOb, utilizar la síntesis de Williamson, para lo cual se generan el haluro de alquilo primario y el alcóxido metálico correspondiente. El haluro se obtiene por adición de HBr por radicales sobre la molécula de partida previamente hidrogenada parcialmente hasta el alqueno respectivo. OCH 3 (MOb 48) Br CH 3 ONa Pd/Lindlar HBr/hv MOb 49. Estrategia: El éter no simétrico se puede obtener por la alcoximercuración - desmercuración en metanol, sobre el alqueno formado por una saturación parcial de la molécula de partida. OCH 3 (MOb 49) H 2 /Lindlar 1) Hg(CF 3 COO) 2 /CH 3 OH 2) NaBH 4 MOb 50. Estrategia: El diol trans, se prepara por apertura ácida del epóxido correspondiente y este último se prepara por acción del perácido MCPBA sobre un alqueno. El alqueno es producto de la deshidratación de un alcohol formado por la acción de un reactivo de Grignard sobre la ciclohexanona de partida. O OH OH H (MOb 50) O OH 1) CH 3 MgBr 2) H 3 O + POCl 3 MCPBA H 3 O + W. Rivera M. UATF 41 El safrol, una sustancia aislada del aceite de sasafrás, se utiliza en perfumería. Proponga una síntesis del safrol (MOb 51) a partir del catecol (1, 2-bencenodiol) O O CH 2 CH=CH 2 (MOb 51) O O CH 2 CHO Ph 3 P=CH 2 O O CH 2 CH 2 Br O H O H CH 2 CH 2 Br HCHO/H + O H O H O H O H CH 3 CH 2 Cl/AlCl 3 Br 2 /hv H 2 O/OH- 12.2. Problemas propuestos. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer una ruta de síntesis factibles, para cada una de las siguientes moléculas: C H 3 O CH 3 C H 3 Cl O CH 3 O O OH H CH 3 C H 3 CH 3 OH CH 3 H O O H C 2 H 5 C 2 H 5 O H O CH 3 NO 2 Ph H Proponer las reacciones que ocurren en las transformaciones que se indican, puede ocurrir la misma en varias etapas. OH O OH OCH 3 Ciclohexeno Benceno OCH 3 Br CH 2 OH OCH 3 CH 2 OCH 3 OH O OH OC 6 H 5 Bonus IV. Síntesis del fenantreno, basada en la reacción de Heck. El acoplamiento de haluros aromáticos a alquenos, por la acción catalítica del Pd o sus sales, puede ser otra de las reacciones utilizadas en una estrategia de síntesis, para poliarilos fusionados. W. Rivera M. UATF 42 13. Síntesis de Aminas 13.1. Problemas resueltos En relación con el estudio de anticoagulantes 3 , se preparó la MOb 52, cuya estructura sugería una actividad potencial. Proponga un plan probable de síntesis para esta molécula. Solución: MOb 52. La estrategia, pasa por analizar las reacciones que pueden efectuarse para formar el átomo más sustituido, que en este caso es el nitrógeno. La cadena larga induce a pensar en el grupo -CN, para formar la amina e incrementar la cadena en un grupo -CH 2 NH 2 . N (CH 2 ) 5 N H 2 N (CH 2 ) 4 NC LiALH 4 NH ClCH 2 (CH 2 ) 3 CN N H 2 , Pd N H 2 OHC H + ClCH 2 (CH 2 ) 2 CH 2 Cl 1 Equiv. NaCN 1) Cl 2 2) H 2 /Pd MOb 52 Posteriormente la amina se formara por la reducción de una imina que se forma entre una amina bencilica y el benzaldehido, catalizado por medio acido. El halonitrilo, se forma por la sustitución parcial de una dihaluro por NaCN. El butadieno necesario se obtiene a partir de la pirrolidina por la reacción de eliminación de Hofmann. La Efedrina (MOb 53), es un aminoalcohol muy utilizado en el tratamiento del asma bronquial. Proponga un plan de síntesis para este fármaco, a partir de materias primas simples. CHNHCH 3 OH O CH 3 NH 2 2) H 3 O + NaBH 3 CN HCH=NH HCHO NH 3 MCPBA Ph 3 P=CHCH 3 CHO MOb. 53 Gattermann Koch La MOb 53, es un aminoalcohol, los cuales generalmente se forman por apertura de un grupo epóxido adecuado por la acción de un nucleófilo como una amina. La amina es preparada a partir del formaldehído y 3 ALCUDIA F. Y OTROS. “Problemas en Síntesis Orgánica”. Edit. Alambra. 1978 W. Rivera M. UATF 43 amoniaco por Aminación reductiva y el epóxido se forma a partir del benzaldehido con un reactivo de Wittig. El benzaldehido puede formarse por la clásica reacción de formilacion de Gattermann Koch La ciclopentamina (MOb 54), es un estimulante del sistema nervioso central, semejante a la anfetamina. Proponga una síntesis de la MOB 54 a partir de materias primas de cinco carbonos o menos: La MOb 54, es una amina secundaria, que por su estructura, permite proponer como molécula precursora una imina, que tiene que ser reducida, esto conduce a otra molécula precursora, que es una cetona no simétrica, pero que es del tipo metilica, que puede formarse por la oxidación de un alquilo terminal. El alquinilo terminal se prepara por la síntesis acetilénica, y las moléculas precursoras que se van generando empiezan en el ciclohexano. CHNHCH 3 NCH 3 NaBH 3 CN O CH 3 NH 2 HgSO 4 /H 2 SO 4 CNa Br CH 2 OH PBr 3 HCHO 2) H 3 O + MgBr 1) Br 2 /hv 2)Mg/eter (MOb. 54) La tetracaina (MOb 55) es una sustancia usada en medicina como anestésico espinal en punciones lumbares. Proponga un plan de síntesis razonable: COOCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 NHCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 MOb. 55 NHCOCH 2 CH 2 CH 3 COOCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 NH 2 NH 2 /KOH CH 3 CH 2 CH 2 COCl COOCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 N H 2 CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 OH 1) KMnO 4 /H + 2) SOCl 2 CH 3 CH 2 MgBr O 2) H 3 O + COOCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 NO 2 Sn/HCl NO 2 COCl (CH 3 ) 2 NCH 2 CH 2 ONa (CH 3 ) 2 NCH 2 CH 2 OH NaOH (CH 3 ) 2 NH 2) H 3 O + O 2 N 1) KMnO 4 /H + 2)SOCl 2 1) CH 3 Cl/AlCl 3 2) HNO 3 /H 2 SO 4 conc. O La MOb 55 tiene el grupo funcional amino en dos posiciones diferentes y además es un éster aromático. El grupo éster protege un grupo carboxílico que provendrá de un grupo metilo sobre el anillo bencénico. Y en la W. Rivera M. UATF 44 posición, para (p), está una amina que se puede formar a partir de una acetanilida, para evitar reacciones secundarias. De este modo los materiales de partida simples son el benceno, la dietilamina y un etóxido. ¿Cómo sintetizaría el estimulante cardiaco propanolol (MOb. 56) a partir de 1- hidroxinaftaleno y cualquier otro reactivo que sea necesario?. La MOb 56. Es un amino alcohol con una función éter, y el OH se halla a dos átomos de carbono del grupo amino. Entonces, la molécula precursora puede ser un epóxido que es atacado por el núcleo isopropil amina, el epóxido tiene un precursor que debe ser un alqueno. Éste último se obtiene del grupo alílico, que reaccionado con NBS, proporciona el haluro correspondiente para formar el éter con el naftoxido de sodio correspondiente. O CH 2 NHCH(CH 3 ) 2 OH (MOb. 56 O O (CH 3 ) 2 CHNH 2 (CH 3 ) 2 C=NH NaBH 3 CN (CH 3 ) 2 C=O NH 3 O MCPBA ONa Br NBS OH NaOH 2) H 3 O + 13.2. Problemas propuestos: El prontosil es un colorante azoico antibacteriano que alguna vez se utilizo para el tratamiento de infecciones del tracto urinario. ¿Cómo lo prepararía a partir del benceno? N=N NH 2 N H 2 SO 2 NH 2 Prontosil La mefenesina es un fármaco que se utiliza como relajante muscular y como sedante. Proponga una síntesis de esta molécula a partir del benceno y cualquier otro reactivo que sea necesario. CH 3 OCH 2 CH(OH)CH 2 OH Mefenesina Proponer una síntesis para el sulfatiazol a partir del benceno y de cualquier amina que sea necesaria. S O O NH S N N H 2 Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas: CH 2 NHCH 2 CH 3 CH 3 (CH 2 ) 3 CH 2 NH 2 NH 2 CH 3 NHCH 2 (CH 2 ) 4 CH 3 W. Rivera M. UATF 45 N CH 3 CH 3 COOH NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 CH 3 NH 2 NH 2 COOEt NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 O H OCH 3 NH 2 COCH 3 NH 2 NH 2 Justificar las siguientes transformaciones químicas: NH 2 H 3 CO H 3 CO NH 2 CH 2 NH 2 CH 2 N(CH 3 ) 3 + Cl- Bonus V. Síntesis del fenanatreno, basada en la reacción de MacMurry La reducción bimolecular de aldehídos y cetonas, catalizada por sales de Ti(III) o Ti(IV), conocida como la reacción de MacMurry, también puede ser utilizada en una estrategia de síntesis de compuestos policíclicos condensados, como es el caso del Fenantreno y como puede apreciarse a continuación: W. Rivera M. UATF 46 14. Síntesis de Aldehídos y cetonas 14.1. Problemas resueltos ¿Cómo efectuaría las transformaciones químicas que se indican para las moléculas objetivo 57 a 62? MOb 57. Estrategia: La MOb, es una cetona metílica asimétrica, siendo uno de los sustituyentes el grupo n- butilo, que puede prepararse a partir del alquino de partida, por reducción parcial y halogenación posterior del alqueno resultante. La cetona metílica se obtiene a partir de la introducción del grupo acetiluro, en el derivado halogenado de la molécula inicial, por la acción de la sal mercúrica. O (MOb 57) Br H 2 /Lindlar HBr/H 2 O 2 CNa HgSO 4 H 2 SO 4 MOb 58. Estrategia: Comparando la estructura del aldehído MOb 58, con el isobutano como material de partida, se puede concluir que es necesario transformar un grupo metilo del isobutano en un grupo funcional para que se constituya en un precursor adecuado del aldehído final. Ello ocurre si la molécula precursora se trata de un alcohol, que puede ser oxidado por el reactivo de Collins. El alcohol puede tener como precursor a un alqueno, que requiere ser hidratado en condiciones antimarkovnikov, esto se da con la hidroboración – oxidación. El alqueno requerido es resultado de la deshidrohalogenación de un derivado halogenado del material de partida. H CHO H (MOb 58) H CH 2 OH Br PCC 1) BH 3 , THF 2) -OH, H 2 O 2 NaOH/alc Br 2 /hv MOb 60. Estrategia: La MOb, es un ceto alcohol, con dos átomos de C más en una de sus cadenas, referida a la molécula de partida. Esto conduce a generar dicho alcohol por la apertura de un epóxido de etilo, con un nucleófilo, El nucleófilo lo provee, el Grignard que se forma a partir del material de partida, previa protección del grupo cetónico como acetal cíclico con etanodiol en medio ácido leve. Br O OH O (MOb 60) OH OH H + Mg, THF O 1) 2) H 3 O + O O Br O O MgBr W. Rivera M. UATF 47 MOb 59. Estrategia: La MOb es una cetona metílica, que puede obtenerse a partir de un acetileno. El tamaño de la cadena del alcohol de partida, hace pensar que de éste se puede obtener el haluro de alquilo requerido, para la reacción con un acetiluro de sodio y posterior hidratación del triple enlace, por sales de Hg(II) OH O (MOb 59) HgSO 4 Br C H C - Na + Pbr 3 MOb 61.Estrategia: El grupo funcional aldehído de la MOB 61, se obtiene a partir de la oxidación de un alcohol primario como molécula precursora. El alcohol se prepara por la hidroboración – oxidación de un alqueno formado previamente por la deshidrohalogenación de la molécula de partida en medio básico. Br CHO (MOb 61) CH 2 OH PCC 1) BH 3 ,THF 2) -OH/H 2 O 2 t-BuOK t - BuOH MOb 62. Estrategia: La ciclopentanona, MOb, se obtiene por oxidación de un alcohol secundario, que tiene como molécula precursora un alqueno que fue hidratado por el método de oximercuración – desmercuración. O (MOb 62) Br OH NBS, hv t-BuOK 1) Hg(AcO) 2 /H 2 O 2) NaBH 4 /EtOH PCC A su vez, el alqueno se forma por deshidrohalogenación del derivado halogenado (bromado) del ciclopentano, material de partida. Proponer un plan de síntesis para las moléculas objetivo (63 – 70), a partir de materias primas simples. MOb 63. Estrategia: El ácido insaturado MOb 63, puede prepararse por la hidrólisis acida de un nitrilo también insaturado. El nitrilo tiene como molécula precursora a una cianhidrina, que es deshidratada por la acción del POCl 3 . La cianhidrina se prepara por acción del HCN sobre un aldehído que es obtenido por oxidación del alcohol primario 2-metilpropanol. El alcohol primario se prepara por hidroboración de un alqueno formado entre la cetona y un trifenil fosforano metílico, mediante la reacción de Wittig. COOH CN H 3 O + OH CN POCl 3 CHO HCN CH 2 OH O Ph 3 P=CH 2 PCC 1) BH 3 , THF 2) -OH/H 2 O 2 (MOb 63) MOb 64. Estrategia: Para preparar la función cetona de la MOb 64, se oxida un alcohol como precursor, protegiendo previamente el grupo funcional CHO, con un diol. El alcohol se forma a partir de la reacción de un Grignard, formado de un haluro vinculado a la estructura de la molécula inicial y el acetaldehído. W. Rivera M. UATF 48 El haluro requerido se forma a partir de la halogenación del 4-metilbenzaldehido por NBS. El aldehído se prepara a partir de la formilación del tolueno de partida por el método de Gattermann -Koch OHC O (MOb 64) OHC OH CH 3 CHO OHC MgBr 2) H 3 O + Br OHC OHC CO 2 , HCl/Cu NBS/THF 1) CH 2 OHCH 2 OH/H + 2) KMnO 4 /neutro 3) H 2 SO 4 dil./calor Mg éter MOb 65. Estrategia: La estructura heterocíclica de la MOb 65, la 3,5 –dimetil-1H-pirazol, muestra la presencia de dos átomos de nitrógeno ligados entre si, lo que hace pensar que la hidracina (NH 2 NH 2 ), participa en dicha conformación. Con este propósito se requiere de un compuesto dicetónico para formar las iminas correspondientes NH N NH N OH N NH 2 O N H 2 NH 2 O O t-BuOK HgSO 4 H 2 SO 4 2 CNa CH 2 Cl 2 2 (MOb 65) 3, 5-dimetil-1H-pirazol t-BuOK MOb 66. Estrategia: El doble enlace de la MOb, puede formarse por deshidratación de un alcohol o la reacción regioespecífica de Witig, que es lo que se asume. OCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 Ph 3 P O 1) LiAlH 4 2) PBr 3 3) Ph 3 PLi CH 3 CH 2 COCl AlCl 3 AlCl 3 1) KMnO 4 /OH-, calor 2) SOCl 2 (MOb 66) O OCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 COCl OCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 OH BrCH2CH2N(CH3)2 , NaH W. Rivera M. UATF 49 Esta estrategia genera dos moléculas precursoras, (por lo tanto una síntesis convergente) fáciles de preparar por medio del uso adecuado de la acilación de Friedel- Crafts. Como se puede ver en el diseño propuesto. Los materiales de partida son el benceno, tolueno, fenol y un aminoalcohol MOb 67. Estrategia: La MOb es una enamina de la pirrolidina, consiguientemente la molécula precursora será una Acetofenona. N (MOb 67) O N H CH 3 COCl AlCl 3 H + MOb 68. Estrategia: El prolintano, es una amina, que se obtiene por la reducción de una enamina, formada entre el pirrol y una cetona, que se prepara del fenilacetonitrilo. Por la reacción de Grignard. N Prolintano N H O CH 3 CH 2 CH 2 MgBr 2)H 3 O + CH 2 CN CH 3 CH 2 CH 2 OH 1)PBr 3 2) Mg/THF 1) NBS 2) NaCN (MOb 68) 1-fenil-2-pentanona fenilacetonitrilo N NaBH 3 CN MOb 69. Estrategia: La MOb es la metanfetamina, se puede utilizar dos moléculas precursoras, la primera un amino alcohol y la segunda una cetona, alfa aminada. Ambas conducen a sustratos y materiales de partida simples. NH NH O H 1) HF seco 2)H 2 /Pd-C NH O Metanfetamina O 1) Br 2 /H + 2) CH 3 NH 2 CH 3 CH 3 COCl AlCl 3 (MOb 69) NH 2 NH 2 , KOH, calor O CH 3 NH 2 MCPBA CHO Ph 3 P=CH 2 CH 3 W. Rivera M. UATF 50 CH 3 CH CH 3 OH Na 2 Cr 2 O 7 H + / H 2 O / cool benzoic acid SOCl 2 reflux LiAl(O-t-Bu) 3 H CH 3 CH CH CH 3 O 3 Zn / H 2 O CH 2 CH 2 CH 2 OH CrO 3 H + / H 2 O SOCl 2 reflux (CH 3 CH 2 -) 2 CuLi CH C CH 2 CH 3 Hg + 2 / H + / H 2 O reflux CH 2 CH 3 OH PBr 3 KCN i-Bu 2 AlH H + / H 2 O H+ H 2 O SOCl 2 Es importante tomar en cuenta, que los diseños de síntesis propuestos hasta el momento, están concebidos en base a las reacciones estudiadas hasta aquí, razón por la cual es necesario destacar que es posible proponer otras rutas de síntesis, para las moléculas objetivo, en base a otras reacciones que posteriormente se irán estudiando. MOb 70. Estrategia: La molécula objetivo 70, es un buen ejemplo, que muestra como se hacen uso de reacciones básicas y simples para poder preparar dicha molécula. Cl OH NH NH 2 Cl O Cl HO 3 S (MOb 70) Cl MCPBA O 1) NH 3(liq) 2) NaBH 3 CN Cl CHO HO 3 S 2) Ph 3 P=CH 2 1) H 2 SO 4 dil, calor CO,HCl/Cu Cl H 2 SO 4 conc 13.2. Problemas Propuestos Proponer rutas de síntesis factibles, para las siguientes moléculas: O 2 N CHO Br CH 3 OH C H 3 CH 3 O CH 3 Cl C 2 H 5 Complete las reacciones que se indican. Si no ocurre reacción escriba N.R. a. b. c. d. e. f. W. Rivera M. UATF 51 CH 2 CH 2 CH 3 Br NaOH(aq) PCC Cl O AlCl 3 S S H H ButLi CH 2 CH 2 Br H 3 O + HgCl 2 benzoic acid 2 CH 2 CH 3 -Li H 3 O + g. h. i. j. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer un plan de síntesis para las moléculas que se indican: O C H 3 NO 2 N OH N N O O N CH 3 CH 3 OCH 3 H 3 CO O O Proponer las reacciones que justifiquen la transformación que se indica. Pueden ser en varios pasos y podrá utilizar los reactivos que sean necesarios: O CHO O CH 2 OH O O CH 2 OH O CHO OH CHO O OH O CHO OH CH 2 OH O OH OH OH CH OH CH 3 CO(CH 2 ) 4 COCH 3 COCH 3 CH 3 CHO CH(OH)COOH W. Rivera M. UATF 52 CH 3 CH 2 CHO CH 3 CH 3 CHO COC 2 H 5 CH 2 C 2 H 5 CH 2 C H 3 C H 3 O O CO 2 C 2 H 5 O CH 2 OH O OH COOC 2 H 5 O CO 2 C 2 H 5 O CH 3 CH 3 OH Justificar la siguiente transformación química. O N t-Bu O Bonus VI. Síntesis, basada en la reacción de Diels – Alder La funcionalización del Fenantreno a un compuesto tricíclico no aromático, permite formar una molécula precursora del tipo aducto, donde se puede vislumbrar la estructura del dieno y el dienófilo, lo cual permite aplicar la desconexión relacionada con la reacción de Diels–Alder. Esta molécula precursora puede obtenerse a través de la reducción de Birch del bifenilo. El bifenilo es resultado de la reacción de acoplamiento de dos moles de bromobenceno, según Ullman. W. Rivera M. UATF 53 15. Síntesis de Ácidos carboxílicos 15.1. Problemas resueltos Justificar las transformaciones químicas que a continuación se señalan: MOb 71. Estrategia: La molécula objetivo presenta dos sustituciones en el carbono alfa, el ciclo formado hace pensar en una síntesis malónica, a partir de un dihaluro adecuado. En efecto, puede verse que los pasos típicos de la síntesis malónica, son suficientes para obtener la molécula objetivo. Br Br COOH H COOEt COOEt EtOOC EtOOC EtONa exceso 1) H 3 O + 2) Calor (-CO 2 ) ( MOb 71 ) MOb 72. Estrategia: La molécula objetivo, es un cetoácido, el cual tiene como molécula precursora a un nitrilo, que se puede formar a partir de un haluro. El haluro es resultado de una adición del HBr, en presencia de peróxido, sobre la función alqueno de la molécula de partida O O COOH O Br O CN Br H ROOR H 3 O + NaCN ( MOb 72) MOB 73. Estrategia: La Molécula Objetivo, es un éster, de formación sencilla a partir del benceno, la mejor opción es el de oxidar un grupo alquílico, lateral del anillo bencénico y el acido formado se transforma en un cloruro de acilo, que con el etóxido de sodio forma el éster requerido. OEt O COCl COOH CH 3 Cl/AlCl 3 KMnO 4 /OH-, calor SOCl 2 EtONa (MOb 73) MOb 74. Estrategia: La molécula objetivo es un ácido carboxílico aromático. El grupo carboxi, es un sustituyente, que puede formarse a partir de la hidrólisis acida de un grupo nitrilo o por la carbonatación de un compuesto de Grignard. Se toma esta ultima reacción para generar el precursor necesario, que será formado a partir del haluro correspondiente. El haluro se puede formar por la bromación con NBS de un grupo etilo que se introdujo previamente en el benceno a través de una acilación d e Friedel – Crafts. W. Rivera M. UATF 54 COOH O MgBr Br CO 2 2) H 3 O + Mg/THF Zn(Hg)/HCl CH 3 COCl/AlCl 3 NBS/hv ( MOb 74) MOb 75. Estrategia: La cetoamida a ser sintetizada, tiene como moléculas precursoras, a un haluro del cetoácido correspondiente y la dietil amina. El cloruro de acilo se forma a partir de un grupo carboxilo, que se ha formado por hidrólisis de un nitrilo, introducido por la sustitución del bromo de la molécula de partida. Para evitar la acción del grupo ciano sobre el carbonilo de la cetona, se lo protege como un cetal cíclico, con el etanodiol, Br O O N O COOH O COCl O OH OH H + NaCN H 3 O + SOCl 2 NHEt 2 O O Br O O CN ( MOb 75) MOb 76. Estrategia: La lactama, es el grupo funcional más importante, que se forma entre una amina y un grupo carboxílico, de manera intramolecular, que se forma por oxidación de un grupo metilo formada en la MOb 76, requiere de los grupos funcionales carboxílico y amina, el grupo carboxílico se forma por oxidación del metilo de la molécula de partida, y la amina se forma por nitración del anillo bencénico menos desactivado por los sustituyentes. N H O COOH HOOC O 2 N HOOC N H 2 1) KMnO 4 /OH- 2) H 3 O + HNO 3 /H 2 SO 4 H 2 /Pd-C SOCl 2 piridina ( MOb 76) se separa el isomero requerido calor Se separan los isómeros y se continúa con el que es necesario para llegar al producto final. W. Rivera M. UATF 55 MOb 77. Estrategia: La MOb 77, es un éster aromático. Los sustituyentes en el carbono alfa del éster, sugieren que este ultimo se forma a partir de un acido carboxílico, formado por carbonatación de un compuesto de Grignard, desarrollado a partir del derivado bromado de la molécula de partida. Esta ultima bromación se lo hace por radicales, razón por la cual se forma el haluro más sustituido OEt O COCl BrMg HOOC 1) Br 2 , hv 2) Mg/THF 1) CO 2 2) H 3 O + SOCl 2 EtOH (MOb 77) MOb 78. Estrategia: La molécula a sintetizarse, presenta los grupos funcionales alcohol y éster. Tomando en cuenta la estructura de la molécula de partida, se puede iniciar la transformación, hidroborando la misma, lo que origina los alcoholes que por oxidación proporcionan la cetona y el acido carboxílico requeridos, para generar la molécula precursora, que puede conducir fácilmente a la molécula objetivo. O H COOMe O H CH 2 OH O COOMe O COOH O COCl 1)BH 3 /THF 2) -OH/H 2 O 2 Na 2 Cr 2 O 7 H 2 SO 4 SOCl 2 EtOH NaBH 4 /EtOH (MOb 78) MOb 79. Estrategia: La amida, grupo funcional característico de la molécula objetivo, se forma a partir de un haluro de ácido y una amina. A su vez la amina, se puede formar a partir de la reducción del nitrilo, que se prepara por una sustitución previa del bromo en la molécula de partida. Br NH O CN NH 2 H 2 /Pd-C NaCN CH 3 COCl ( MOb 79) MOb 80. Estrategia: Es suficiente recordar que la MOb 80, al ser un anhídrido, requiere como moléculas precursoras a un acido y un haluro de acido. El haluro de acido se forma a partir de la hidrólisis de un nitrilo, como se vio en anteriores ejemplos. W. Rivera M. UATF 56 O Ph O O COCl Br COOH 1) NBs, hv 2) H 2 /Pd/C 1) NaCN SOCl 2 PhCOOH ( MOb 80) 2) H 3 O + Proponer un plan de síntesis para las moléculas objetivo (81 a 90) MOb 81. Estrategia. Esta molécula, presenta dos átomos de nitrógeno unidos, lo que requiere de una hidrazina, y el compuesto dicarbonilo necesarios para su formación. N N Ph O N H N O Ph Me 2 SO 4 N H NH COOEt Ph N NH COOEt Ph PhNHNH 2 CH 3 COCH 2 COCl CH 3 COOEt EtONa/EtOH ( MOb 81) NaH MOb 82. Estrategia: La MOb 82 es un acido carboxílico, que es muy usado como antiinflamatorio (Fenclorac), cuyo grupo carboxílico, se prepara por la hidrólisis de un grupo ciano, El resto de moléculas precursoras, son fáciles de deducir, y formar con alto rendimiento práctico. El material de partida puede ser un benceno COOH Cl COOH CN 1) CH 3 Cl/AlCl 3 Br 1) NaCN 2) Cl , AlCl 3 NBS, hv CH 3 Cl/AlCl 3 Cl 2 /ROOR Fenclorac ( MOb 82) Cl 2 /P 4 2) H 3 O + MOb 83. Estrategia: La MOb se trata de una cetona, que puede ser formada a partir de un grupo nitrilo y un alquillitio, ello conduce a la utilización de la ciclohexanona como material de partida. Se sugiere una segunda alternativa mucho más corta. W. Rivera M. UATF 57 O Li 1) PhCN 2) H 3 O + Br n-BuLi/Et 2 O HBr/hv O Ph 3 P=CH 2 ( MOb 83) O H 2 , Pd/C O O EtONa EtOH CH 3 COCl AlCl 3 MOb 84. Estrategia: La molécula es una amida, que se forma a partir de una amina y un acido o haluro de ácido. La longitud de la cadena del acido aromático, permite su preparación a partir del uso del anhídrido succínico. Por otro lado la amina aromática, puede ser preparada por reducción de un grupo nitrilo, el cual se introduce en el anillo bencénico por la reacción de Sandmeyer . NH O COOH N H 2 B(OH) 3 /tolueno, reflujo NC LiAlH 4 N 2 + Cl- CuCN COOH O 1) HNO 3 /H 2 SO 4 2) Sn/HCl 3) NaNO 2 /HCl O O O Zn(Hg)/HCl AlCl 3 (MOb 84) MOB 85. Estrategia: El ácido carboxílico MOb 85, se prepara a través de la hidrólisis acida de un nitrilo, que se prepara a partir de un haluro COOH CN 1) KOH, H 2 O 2) HCl, H 2 O Br NaCN NBS, hv AlCl 3 O 1) NaBH 4 2) KOH, alcohol ( MOb 85) W. Rivera M. UATF 58 MOb 86. Estrategia: La MOb es un agente antiinflamatorio denominado comercialmente como ibuprofeno, es un ácido carboxílico, cuya molécula precursora es un nitrilo, que por hidrólisis genera el grupo carboxílico. El nitrilo se prepara a partir de un derivado halogenado y este ultimo a partir de un alquilbenceno. Así, los materiales de partida serán el benceno y la acetona COOH Ibuprofeno CN 1) KOH/H 2 O 2) H 3 O + Br NaCN Br O Zn(Hg)/HCl Br COCl AlCl 3 NBS, hv CH 3 CH 2 Cl/AlCl 3 ( MOb 86) MOb 87. Estrategia: La molécula altamente condensada, MOb 87, se puede preparar a partir de una molécula precursora, que tiene algunos anillos alifáticos, que son “aromatizados” por la diclorodicianoquinona (DDQ). Estos anillos alifáticos unidos a los bencénicos se preparan por las reacciones de acilación de Friedel –Crafts. OH O H OMe MeO 1) DDQ 2) a) BBr 3 , b) H 2 O COOH OMe MeO O HOOC COOH OMe MeO HOOC COOH OMe MeO OMe MeO O COCl MeO OMe 1) Zn(Hg)/HCl 2) HF, seco CH 3 COCl/AlCl 3 H 2 Ni Raney COOMe COOMe EtONa Diglima AlCl 3 ( MOb 87) W. Rivera M. UATF 59 MOb 88. Estrategia: La Molécula objetivo, tiene una forma particular, como para pensar en una síntesis malónica de la misma, con la doble Alquilación del malonato de dietilo. El bromuro de butilo, se prepara por apertura del anillo epóxido, por un Grignard de etilo COOH COOH COOH COOEt COOEt ( MOb 88) H 3 O + COOEt COOEt Br EtONa CH 3 CH 2 Br COOEt COOEt EtONa OH PBr 3 O CH 3 CH 2 MgBr/THF 2) H 3 O + calor (- CO 2 ) MOb 89. Estrategia: La molécula a sintetizarse, podría también ser preparado por la síntesis malónica, sin embargo es preferible pensar en un nitrilo como molécula precursora, lo que conduce a una serie de reacciones básicas, ya estudiadas muy bien hasta el momento. CH 2 Ph COOH CH 2 Ph CN 1) KOH, reflujo etilenglicol 2) HCl CH 2 Ph Br NaCN CH 2 Ph OH PBr 3 PhCH 2 Li 2) H 2 O O n-BuLi PhCH 2 Br PhCH 3 NBS MCPBA O Ph 3 P=CH 2 ( MOb 89) MOb 90. Estrategia: La MOb es presenta los grupos funcionales amida y ácido carboxílico, la amida se forma a partir de una amina y un haluro de acilo. El amino acido a formarse. por la longitud de su cadena, debe obtenerse preferentemente de la apertura de una lactama, que muy bien puede formarse a partir de una ciclohexanona. W. Rivera M. UATF 60 O 2 N CH 3 KMnO 4 H 2 O, 95°C KMnO 4 H 3 O + CH 3 (CH 2 ) 7 CH=CH(CH 2 ) 7 COOH CH 3 (CH 2 ) 8 CH 2 OH CrO 3 H 3 O + CH CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 O Ag 2 O NH 4 OH O CHCH 3 Br NaCN OH - /H 2 O H 3 O + hydrolysis of nitrile Br H 3 C CH 3 CH 3 Mg Ether 1. CO 2 , Ether 2. H 3 O + CHO OH - Cannizarro CHO OH - Cannizarro H 2 C O + C CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 OH O OH COOH CH 3 MgBr NH COOH Ph O PhCOCl H 2 N-(CH 2 ) 5 -COOH NH O NaOH/H 2 O NOH H 2 SO 4 , calor O NH 2 OH ( MOb 90) 15.2. Problemas propuestos Complete las reacciones que se señalan en los siguientes incisos. Si la reacción no ocurre escriba N.R. a. b. c. . d e . f. g... h. i. j. W. Rivera M. UATF 61 COOH CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 -Li COOH Jones Reagent C (CH 2 ) 7 CH CH (CH 2 ) 7 CH 3 OH O 1. BH 3 , THF 2. H 3 O + COOH SOCl 2 H 2 N COOH Think Acid-Base O 2 N COOH 1. LiAlH 4 2. H 3 O + k. l. m. n. o. p. Bonus VIII. Variantes de la síntesis del fenantreno basada en acilaciones y alquilaciones de Friedel–Crafts. Variante 1 Variante 2 W. Rivera M. UATF 62 16. Derivados de ácidos carboxílicos 16.1 Problemas resueltos Justificar las siguientes transformaciones químicas. Puede hacer uso de los reactivos orgánicos e inorgánicos necesarios, para dicha finalidad. MOb 91 CN H COOH H 2 NCH 2 H Solución: CN H COOH H 2 NCH 2 H CN HOOC KMnO 4 LiAlH 4 H 2 /Pt, presión CH 2 NH 2 HOOC MOb 92: Br O N(CH 2 CH 3 ) 2 Solución: Br O N(CH 2 CH 3 ) 2 MgBr COOH COCl HN(CH 2 CH 3 ) 2 SOCl 2 1) CO 2 , éter 2) H 2 O Mg/THF
[email protected] MOb 93 CN N O W. Rivera M. UATF 63 Solución: CN N O COOH COCl CH 3 NHCH(CH 3 ) 2 piridina SOCl 2 H 3 O + MOb 93 MOb 94 OH O O O (CH 3 ) 2 N Cl Solución: OH O O O (CH 3 ) 2 N Cl Cl O O H (CH 3 ) 2 N SOCl 2 O NH(CH 3 ) 2 MOb 95 N O (CH 3 ) 2 N N(CH 3 ) 2 Solución: N O (CH 3 ) 2 N N(CH 3 ) 2 N Cl O N Cl Cl O AlCl 3 AlCl 3 MOb 96 CHO W. Rivera M. UATF 64 Solución CHO COCl COOH SOCl 2 KMnO 4 H 2 , 60º C Pd/BaSO 4 quinolina MOb 97 N(CH 3 ) 2 O S CHO S Solución: N(CH 3 ) 2 O S CHO S N(CH 3 ) 2 O S Al(C 4 H 9 ) 2 DIBAH/tolueno, -78º H 2 O Predecir el producto (o los productos) de las siguientes reacciones No. Reacciones Respuestas a) COOCH 2 CH 3 1) 2 EtMgBr/éter 2) H 3 O + ? O H CH 3 CH 3 b) COCl 1) 2 CH 3 CH 2 Br, éter Br, éter Br, éter Br, éter ? 2) H 3 O + + OH CH 3 CH 3 c) C H 3 COOMe CH 3 1) DIBAH 2) H 3 O + ? C H 3 C H 3 CHO d) COOH H CH 3 H CH 3 CH 2 OH ? H 2 SO 4 COOEt H CH 3 H e) C H 2 CH 3 COOEt 1) LiAlH 4 ? 2) H 3 O + C H 2 CH 3 CH 2 OH f) OH CH 3 CO-O-COCH 3 ? piridina O CH 3 O W. Rivera M. UATF 65 No. Reacciones Respuestas g) CONH 2 CH 3 ? 1) LiAlH 4 4 2) H 2 OO CH 2 NH 2 CH 3 h) Br COOH ? C 2 O 2 Cl 2 Br Cl O Proponer un plan de síntesis factible, para las moléculas 98 a 106, a partir de materiales simples. MOb 98 NHCOCH 3 O MOb 99 COOH OCOCH 3 MOb. 100 OH NH 2 MOb 101 CH 3 O O O MOb. 102 N H Ph Ph MOb 103. Ph O OCH 3 MOb 104 O O MOb 105 N N Ph MOb 106 O NHCOCH 3 O NH 2 O O O O 2 CH 3 COOH calor NO 2 O Fe/HCl O HNO 3 /H 2 SO 4 1) H 2 SO 4 /SO 3 2) KOH, 500º 3) Me 2 SO 4 MOb 98
[email protected] W. Rivera M. UATF 66 COOH OCOCH 3 O O O COOH OH COONa OH H + ONa CO 2 /150°, presión (Kolbe-Schmidt) OH NaH 1) H 2 SO 4 /SO 3 2) KOH/500º MOb 99
[email protected] OH NH 2 CN O 1) LiAlH 4 /éter 2) H 3 O + O CNAl(CH 2 CH 3 ) 2 O HCHO EtONa/EtOH MOb 100 CH 3 O O O CH 3 O O Cl O CH 2 2 Cd MgBr 2 CdCl 2 CH 3 O O CH 3 O O COOH 1) 1 eq. H 3 O + 2) SOCl 2 CH 3 O O CH 3 O O COOH EtONa Br Mg/THF Br CH 2 I 2 /Zn(Cu) NBS MOb 101 3) calor
[email protected] N H Ph Ph Ph Ph NH 2 O H + CN Ph Ph O 2H 2 /Ni/ 50 psi, 80º OH Ph Ph O 2) NaCN PhCHO Ph O MeONa 1) PBr 3 MOb 102
[email protected] W. Rivera M. UATF 67 Ph O OCH 3 Ph NMgBr OCH 3 H 2 O H 3 CO C N PhMgBr éter NaCN H 3 C-O-CH 2 Br CH 3 ONa BrCH 2 Br CH 3 OH NaH MOb 103
[email protected] O O O OH OH H + Br 1) Mg/éter 2) CO 2 Br 2 /FeBr 3 CH 3 MgBr CH 3 CHO 2) H 3 O + CH 3 OH 1) PBr 3 2) Mg/éter MOb 104
[email protected] N N Ph NH 2 O NH 2 Ph N H NH 2 Ph O NH 3 NH 3 (PHCO) 2 O NO 2 O Fe/HCl NO 2 O HO 3 S H 2 SO 4 ( 1 : 1 ) O HO 3 S O HNO 3 /H 2 SO 4 H 2 SO 4 /SO 3 CH 3 COCl/AlCl 3 MOb 105
[email protected] W. Rivera M. UATF 68 O CH 2 O Cl CuLi CH 3 COOH SOCl 2 CH 2 Br 1) Li, metálico 2) CuI 2 HBr, peróxido CHO Ph 3 P=CH 2 Gattermann-Koch MOb 106
[email protected] 16.2. Problemas propuestos Proponga un diseño de síntesis factible para las siguientes moléculas: COOH OH C H 3 COOH C H 3 COOH Br HOOC COOH COOH C H 2 COOH CH 3 NH 2 O Ph Ph CH 2 Ph O H OH COOMe NHCOCH 3 (CH 3 ) 3 CO N H 2 OH COOPh C H 3 CON(Et) 2 HOOC COOH N H 2 Ph O Br CH 3 Justificar las siguientes transformaciones químicas: a) Br CHO e) C H 3 COOH C H 3 OH C H 3 CH 3 b) CH 3 O C H 3 CH 3 O f) NO 2 NH H O W. Rivera M. UATF 69 c) OH O O O O g) O C H 3 O O d) O O OCH 3 O h) Oxalato de dimetilo N H N H O O Predecir el o los productos que se forman en las siguientes reacciones químicas: a) O CH 3 O + CH 3 NH 2 ? e) ? ác. fenil acético SOCl 2 PhCH 2 OH b) ? PhCOCl 1) CH 3 CH 2 MgBr 2) H 3 O + f) ? PhCOOCH 3 1) NaBH 4 2) H 3 O + c) ? COOH CH 2 N 2 g) ? 1) CH 3 CH 2 MgBr 2) H 3 O + Anh. Benzoico d) C H 3 OCH 2 CH 3 O + NH 2 OH calor ? h) ? C H 3 CH 3 Cl O LiAl(O-t-C 4 H 9 ) 3 THF/ -78ª CTHF/ -78ª C THF/ -78ª C Proponer un plan de síntesis convincente, a partir de materias primas simples y asequibles, para las siguientes moléculas a) C H 3 N(Et) 2 O b) O CH 3 O c) NC d) NH Et O e) COOH OCH(CH 3 ) 2 O f) N g) CH 2 CH 2 NH 2 CH 3 O OCH 3 OCH 3 h) CONH 2 CH 3 O i) O NH CH 3 O W. Rivera M. UATF 70 j) C H 3 CH 3 O C H 3 Cl O k) NH OEt O l) CH 3 COOMe Bonus IX. Variantes de síntesis para el fenantreno Variante 3 Variante 4 W. Rivera M. UATF 71 17. Reacciones de los compuestos α, β insaturado carbonílicos 17.1 Problemas Resueltos Prepare cada uno de los siguientes compuestos (107 a 126), a partir de los materiales de partida dados: MOb 107: (CH 3 ) 3 C O (CH 3 ) 3 C CH 2 O (MOb 107) ? ? Solución: (CH 3 ) 3 C O (CH 3 ) 3 C CH 2 O (CH 3 ) 3 C CH 2 OH Br (CH 3 ) 3 C CH 2 O Br EtONa, calor NaBH 4 Br 2 /HAc (MOb 107) MOb 108 CHO CHO (MOb 108) ? ? Solución: CHO CHO CHO Br Br 2 /HAc EtONa/calor (MOb 108) ? ? MOb 109. O CHO O Solución: O O CHO MOb 109 O O Br O Br LDA éter -60° C Ph 3 P=CHCH 3 H 2 , Pd/C NBS EtONa EtOH O W. Rivera M. UATF 72 MOb 110. O COCH 3 Solución: O COCH 3 CHO COCH 3 O H 1) CH 3 MgBr/THF 2) H 3 O + HF, seco 1) O 3 2) Zn, HAc EtONa (MOb 110) MOb 111. O O (MOb 111) Solución: O O O O O OH O O P(Ph) 3 benceno 1) BH 3 2) H 2 O 2 , H 2 O Na 2 Cr 2 O 7 /H + EtONa (MOb 111) MOb 112 CH CH 2 OH CH CH 2 OH OH (MOb 112) W. Rivera M. UATF 73 Solución: CH CH 2 OH CH CH 2 OH OH CH CHO OH CH CHO CHO 1) EtONa 2) PCC NaBH 4 (MOb 112) MOb 113 CH 2 OH CH 2 OH (MOb 113) Solución CH 2 OH CH 2 OH COOEt CHO EtOOC PCC EtONa 1) LiALH 4 2) H 2 O (MOb 113) MOb 114. CH 2 OH O Ph (MOb 114) Solución: CH 2 OH O Ph O Ph CHO O Ph PCC EtONa Hv (MOb 114) W. Rivera M. UATF 74 MOb 115. O O (MOb 115) Solución O O Br N + N Br Br N H 1) H 3 O + 2) i-PrOK, benceno (MOb 115) MOb 116. OH O (MOb 116) Solución OH O CHO O NaOH, CH 3 OH, H 2 O POCl 3 1) O 3 3 2) Zn, HAc (MOb 116) Muestre una síntesis eficaz para cada uno de los siguientes compuestos (MOb 117 a 126). MOb 117 O Ph Ph Ph Ph MOb 118 O O MOb 119 O O W. Rivera M. UATF 75 O Ph Ph Ph Ph O Ph Ph Ph Ph O O Ph Ph Ph Ph O O KOH, etanol Ph Ph O O H CrO 3 / H 2 SO 4 2 PhCHO NaCN S S PhCH 2 CH 2 Ph HgCl 2 /H 3 O + S S 1) BuLi 2) 2 mol PhCH 2 Br SH SH HCHO (MOb 117) EtONa EtOH O O OEt O O EtONa EtOH 1) CH 3 Cl/AlCl 3 2) KMnO 4 , 3) SOCl 2 4) EtONa CH 3 COCl/AlCl 3 (MOb 118) O O N O 2) H 3 O + CH 3 CHO O COOEt O N H H + HOOC O 1) Zn(Hg)/HCl 2) HF seco O O O AlCl 3 (MOb 119) O COOH calor 1) EtONa, EtOH 2) H 3 O + 2 CH 3 COOEt EtONa EtOH
[email protected] W. Rivera M. UATF 76 MOb 120 OH O H MOb 121 Ph Ph Ph O MOb 122 O O OH O H OMe MeO 1) DDQ 2) a) Br 3 B, b) H 2 O COOH OMe MeO HOOC COOH OMe MeO OMe MeO O COCl 1) ác. polifosfórico (APA) 2) LiAlH 4 , AlCl 3 2) CH 3 COCl/AlCl 3 1) H 2 /Ni Raney COOMe COOMe EtONa Diglima AlCl 3 (MOb 120) OMe MeO O O O 1) AlCl 3 2) Zn(Hg)/HCl OMe
[email protected] Ph Ph Ph O Ph Ph Ph O O CH 3 ONa/CH 3 OH MeONa MeOH HCHO COCl AlCl 3 S S Et CH 2 Ph HgCl 2 /H 3 O + (MOb 121) Ph Ph O Ph O Ph Ph O MeONa MeOH En la síntesis de la MOb 122, se requiere del intermediario aldehído salicílico, el mismo se prepara por la reacción de Reimer– Tiemann, que ubica el –CHO exclusivamente en la posición orto a un grupo fenólico. W. Rivera M. UATF 77 O O O OH O H CH 3 COONa CHO OH O O O CH 3 COONa CH 3 COOH CH 3 COOH calor OH CHCl 3 , NaOH ac. 70º C (MOb 122) MOb 123 O O MOb 124 COOCH 2 CH 3 O MOb 125 O OEt O MOb 126 O OMe MeO O O EtONa, EtOH O O O NaH O O O HCHO O O 1) EtONa 2) CH 3 Br MeOOC O EtONa O COOMe EtONa CH 3 COOMe O EtONa (MOb 123) Esta reacción requiere de la combinación de una Mannich y la eliminación de Hofmann
[email protected] COOCH 2 CH 3 O COOCH 2 CH 3 OCH 2 CH 3 O EtONa/EtOH 1 6 OH O OH O 1) 2 mol SOCl 2 2) 2 mol EtONa 1 6 1 6 1) O 3 2) H 2 O 2 , H 3 O + 1) Br 2 , hv 2) KOH, calor (MOb 124) W. Rivera M. UATF 78 O OEt O OEt O OEt O EtONa, EtOH 1) O 3 2) H 2 O 2 /H 3 O + 3) 2 mol EtOH/H + O O HOOC O 2) HF, seco O O O AlCl 3 (MOb 125) 2 LiAlH 4 /AlCl 3 O OMe MeO O MeO Cl OMe AlCl 3 1) H 2 SO 4 conc. 2) KOH/ fusión 3) Me 2 SO 4 MeO 1) NBS, hv 2) NaCN, H 2 O 3) HO- /H 3 O + 4) SOCl 2 OMe CH 3 Cl/AlCl 3 (MOb 126) 17.2 Problemas Propuestos Escribir la estructura del producto o productos formados en cada caso. a) COCH 2 CH 3 Cl Cl 2 CH 2 Cl 2 ? f) ? C H 3 O C(CH 3 ) 2 PhCH 2 SH dietil éter b) ? Ph Ph O Br 2 dietil éter g) ? Cl CHO Ph Ph O + KOH etanol c) ? O CHO + C H 3 O CH 3 NaOH agua h) ? C H 3 CH 3 O CH 3 + LiCu(CH 3 ) 2 1) dietil éter 2) H 3 O + W. Rivera M. UATF 79 d) ? O + CHO NaOH etanol-agua i) ? + KOH O O CH 2 =CHCH 2 Br e) 1) C 2 H 5 NH 2 2) LiAlH 4 in ether 3) H 3 O (+) j) 1) NaOC 2 H 5 ; luego C 2 H 5 -I 2) H 3 O (+) , calor 3) C 6 H 5 CH O , NaOH; calor Proponer una ruta de síntesis factible, para cada una de as siguientes moléculas: O CH 3 CH 3 O CH 2 CH 2 O Br Br C H 3 CH 3 OH CH 3 C H 3 CH 3 O CH 3 Cl CH 3 CHO O CH 2 O OCH 2 CH 3 O O O OCH 2 CH 3 O CN COOH Ph H H CH 3 O CH 3 O OH CH 3 CH 3 O CH 3 O O O CHO CH 3 CHO COCH 3 Br Br CH 3 O Proponer las reacciones, que justifiquen adecuadamente las transformaciones que se indican a continuación: CHO O CH 3 CH 3 CHO CH 3 COCH 3 Br Br C H 3 CH 3 O C H 3 O Ph C H 3 OH C H 3 CHO CH 3 W. Rivera M. UATF 80 O O H O H CH 2 O CH 3 O H O Bonus X. Proponer una retrosíntesis, para la sulfadiazina y el silfatiazol, por el método de las desconexiones. N H 2 S O O NH N N Sulfadiazina N H 2 S O O NH N N N H 2 S O O Cl N H 2 N N + N H N N N H NH 2 N H 2 OHC OHC NH 2 N H 2 O NH 3 NHCOCH 3 S O O Cl Cl + CH 3 COHN S O O Cl + + N H 2 S O O NH N S Sulfatiazol CH 3 COHN S O O Cl N H 2 N S + N H 2 S O O NH N S NHCOCH 3 S O O OH Cl + N H 2 NH 2 S O H Cl + N H 2 S O O Cl 2 _____ Elias James Corey, es un químico orgánico y profesor universitario estadounidense galardonado con el Premio Nobel de Química del año 1990 «por sus adelantos en teoría y metodología de síntesis orgánica» W. Rivera M. UATF 81 18. Síntesis de moléculas con interacción de grupos funcionales 18.1 Problemas resueltos Indicar los reactivos y condiciones que podrían usarse para efectuar la preparación de las moléculas objetivo (127 a 137), a partir de las moléculas señaladas. MOb 127 OHC CHO MOb. 128 CH 3 (CH 2 ) 2 O (CH 2 ) 2 CH 3 O MOb. 129 CH 2 COOH CH 2 COOH MOb. 130 NH O MOb. 131 CH 2 COCH 3 CH 2 COOH MOb. 132 O OEt O O MOb. 133 O O MOb. 134 Br MOb. 135 O O MOb. 136 N O COOMe MOb. 137 O H MeO CH=CHCOOH Soluciones: OH OHC CHO O O O OH OH CrO 3 /H 2 SO 4 SeO 2 2 NaBH 4 HIO 4 , EtOH, H 2 O (MOb 127) W. Rivera M. UATF 82 CH 3 (CH 2 ) 2 CH 3 O CH 3 (CH 2 ) 2 O (CH 2 ) 2 CH 3 O CH 2 (CH 2 ) 2 CH 3 O Na + NaNH 2 éter EtO (CH 2 ) 2 CH 3 O (MOb 128) CHCOOEt CH 2 COOH CH 2 COOH CH 2 COOEt CH(COOEt) 2 CH 2 COOH CH(COOH) 2 CH 2 (COOEt) 2 EtONa, EtOH H 3 O + Calor (-CO 2 ) (MOb. 129) O NH O N OH NH 2 OH/H + H 2 SO 4 /calor (MOb 130) CHO CH 2 COCH 3 CH 2 COOH EtOOCH 2 C COCH 3 COOEt HOOCH 2 C COCH 3 COOH CH=CHCOOEt H 3 O + CH 2 (COOEt) 2 EtONa CH 3 COOEt (MOb. 131) calor EtONa O O OEt O O O EtOOC COOEt Na + EtONa (MOb. 132) W. Rivera M. UATF 83 (CH 2 ) 4 COOEt O H O O (CH 2 ) 4 COOEt O CrO 3 /H 2 SO 4 1) EtONa 2) H + (MOb. 133) O Br OH 1) NaBH 4 , 2) H 3 O + HBr, reflujo (MOb. 134) O H O O O O POCl 3 EtOH/NaOH, H 2 O (MOb 135) HCHO N O COOMe CH 2 =CHCOOCH 3 CH 3 N(CH 2 CH 2 COOEt) 2 CH 3 COOCH 3 EtONa CH 3 NH 2 EtONa (MOb. 136) como malonato de dimetilo O H MeO CH 2 OH O H MeO CHO O H MeO CH=CHCOOH PCC COOH COOH Piridina, calor ác. malónico (MOb. 137) alternativamente usese la condensación de Perkin Proponer un plan o diseño de síntesis aceptable, para las moléculas objetivo (138 a 147) que se indican a continuación: W. Rivera M. UATF 84 MOb. 138 O COOH MOb. 139 OH MOb. 140 O O MOb. 141 O CH 2 COOEt MOb. 142 O Ph Ph COOH MOb. 143 O MOb. 144 COOEt O MOb. 145 NH (CH 2 ) 5 COOH O MOb. 146 COOMe O MOb. 147 Cl N O H S S O COOH O COOEt H 3 O + N O COOEt COOEt N + O H + /H 2 O O N H O H + HCHO CH 3 COOEt EtONa (MOb. 138) OH OH H 2 /Cat. Lindlar O 1) CLi 2) H 3 O + O COOEt 1) H 3 O + 2) Calor (-CO 2 ) O COOEt CH 2 Br EtONa HBr Linalool (MOb. 139) W. Rivera M. UATF 85 O O O O COOEt 1) H 3 O + 2) Calor (-CO 2 ) CH 2 Br O CH 2 O COOEt EtONa O Br 2 /H + EtONa 2 CH 3 COOEtCOOEt (MOb, 140) O CH 2 COOEt N + COOEt H 3 O + N COOEt Br CH 3 COOEt Br 2 /P 4 O N H H + (Mob. 141) O Ph Ph COOH O Ph Ph COOEt H 3 O + O Ph Ph COOEt NaH O Ph COOEt CHO Ph O Ph COOEt NaH PhCHO CH 3 COOEt EtONa (MOb. 142) O O 2 CH 3 Br EtONa O COOMe 1) H 3 O + 2) Calor (-CO 2 ) O COOMe OMe EtONa O COOMe COOH 2 MeOH/H + 1) O 3 2) H 2 O 2 /H 2 O calor (MOb 143)
[email protected] W. Rivera M. UATF 86 COOEt O O EtO OEt O NaH O CHO O O CHO EtONa/EtOH EtONa/EtOH H 2 , Pd/C (MOb. 144) NH (CH 2 ) 5 COOH O Cl O H 2 N-(CH 2 ) 5 -COOH PhCOOH SOCl 2 NH O NaOH/H 2 O 2) H 2 SO 4 , calor O 1) NH 2 OH/H + (MOb. 145) COOMe O COOMe OTMS H 2 O OTMS COOMe Br O LDA, TMSCl COOMe Br 2 /P 4 (MOb. 146) Cl N O H S S Cl N O H S OEt S ZnCl 2 /THF Cl N O H Br KS OEt S Cl O 1) Br 2 , ACOH 2) NH 2 OH, HCl etanol, H 2 O (MOb. 147)
[email protected] W. Rivera M. UATF 87 18.2. Problemas propuestos Justificar las siguientes transformaciones químicas: a) O O OCOCH 3 b) CH 3 C H 3 CH 3 O CH 3 O + O CH 3 C H 3 c) CH 2 =CHCOOCH 2 CH 3 CH 3 OH CH 3 d) CH 3 O NH 2 e) Br O COOCH 3 f) CH 2 =CHCHO O CHO g) COCH 3 O N h) OEt C H 3 O C H 3 OEt O O i) Ph OEt O CHO OEt O Ph j) O O CH 3 CH 3 O Proponer un plan de síntesis factibles, para las siguientes moléculas: a) EtO O CH 3 CH 3 O b) CHO O c) CHO O O d) COOH e) O COCH 3 f) O CO(CH 2 ) 4 CH 3 g) O CH 2 COCH 3 h) O CH 2 CH=CHCH 3 i) CH 3 CH 3 O O j) O O Ph O OEt k) CH 3 OH O C H 3 l) O O COOEt CH 3 CH 3 COOEt W. Rivera M. UATF 88 Bonus XI. Proponer un análisis retrosintético, por el método de las desconexiones, para el sulfisoxazol y la procaina: N H 2 S O O NH O N C H 3 C H 3 Sulfisoxazol NH 2 S O O Cl O N C H 3 C H 3 N H 2 + NHCOCH 3 2 HSO 3 Cl + C H 3 N OH N C H 3 + CH 3 CHO NH 2 OH CH 3 CH 2 Br + HCN + NHCOCH 3 S O O Cl N H 2 O O N CH 3 CH 3 N H 2 O Cl OH N CH 3 CH 3 + N H CH 3 CH 3 O + N H 2 COOH NO 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 CH(CH 3 ) 2 O C - O IGF IGF IGF Procaína RGF O 2 N COOH RGF C - N CH(CH 3 ) 2 O Cl + W. Rivera M. UATF 89 19. Síntesis de moléculas cíclicas 19.1 Problemas resueltos Justificar las siguientes transformaciones químicas: MOb. 148 OH O CH 3 OH O CH 3 O CrO 3 ..(C 6 H 5 N) 2 CH 2 CL 2 C H 2 C H 2 CH 3 calor MOb. 149 O N H O N H O N H O O Br Br Br Br Br 2 /CCl 4 MCPBA Zn/NaOH MOb. 150 O O O O O O DDQ O O O MOb. 151 CH 2 OH CH 2 OH CHO CH 2 CHO calor NaBH 4 , CsCl 3 W. Rivera M. UATF 90 MOb. 152 CH 2 CH 2 S CH 2 CH 2 S Br Br CH 2 CH 2 calor Br 2 /CCl 4 Zn/NaOH S MOb. 153 NH N H COOMe MeOOC NH N H COOMe MeOOC NH Br Br NH Br 2 /CCl 4 Zn/NaOH COOMe COOMe ¿Cuáles son las estructuras de los dienos y dienofilos para las siguiente moléculas? MOb. 154 dieno + dienofilo Cl Cl Cl Cl ? ? dieno + dienofilo Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl MOb. 155 dieno + dienofilo ? ? C H 3 C H 3 CH 3 CH 3 O dieno + dienofilo C H 3 C H 3 CH 3 CH 3 O CH 2 CH 2 C H 3 C H 3 CH 2 CH 3 CH 3 O MOb. 156 dieno + dienofilo ? ? O O O dieno + dienofilo O O O O O O CH 2 MOb. 157 dieno + dienofilo ? ? CH 3 OCH 3 O dieno + dienofilo CH 3 OCH 3 O CH 2 CH 2 COOCH 3 CH 3 W. Rivera M. UATF 91 ¿Cuáles son las estructuras de los aductos que se forman en las reacciones que a continuación se indican? MOb. 158 CH 2 + O O O ? CH 2 + O O O O O MOb. 159 ? C H 3 CH 2 C H 2 + O OCH 3 OCH 3 O C H 3 CH 2 C H 2 + O OCH 3 OCH 3 O C H 3 COOMe COOMe MOb. 160 ? H O C H 2 + H O C H 2 + O H MOb. 161 ? + CH 2 CH 2 O O + CH 2 CH 2 O O O O MOb. 162 CH 2 CH 2 C H 3 C H 3 + CN NC CH 2 ? CH 2 CH 2 C H 3 C H 3 + CN NC CH 2 C H 3 C H 3 CN CN MOB. 163 + ? O O O O + O O O O O O O O MOb. 164 + ? COOEt COOEt N N + COOEt COOEt N N N N EtO O OEt O Proponer un plan de síntesis razonable para las moléculas 165 a 169 MOb. 165 MOb. 166 MOb. 167 W. Rivera M. UATF 92 COOEt COOEt CHO H O H COOH O O MOb. 168 O O H H MOb. 169 O 2 N MOb. 170 CN CN COOEt COOEt COOEt COOEt COOEt COOEt Br Br Zn/NaOH COOEt COOEt OHCCOOEt CH 3 COOEt EtONa Br 2 /HBr Br Br Zn/NaOH Br 2 /CCl 4 O Ph 3 P=CHCH 3 EtONa MOb 165 CHO H CHO HCHO CH 3 CHO EtONa Cl Cl KOH, calor Li/NH 3 MOb 166
[email protected] W. Rivera M. UATF 93 O H COOH O O O COOH O O COOH O O H O H O H + /calor COOEt O EtO EtO O H 3 O + EtO OEt O O CH 3 COOEt NaH
[email protected] MOb 167 O O H H O O H Br Br NaOH, calor Br 2 /CCl 4 CH 3 CH 2 CHO Ph 3 P=CHCH 3 OH OH CrO 3 /H + OH OH CH 3 CHClCH 3 /AlCl 3 OH OH CH 3 Cl/AlCl 3 MOb 168
[email protected] O 2 N O 2 N CH 3 NO 2 HCHO EtONa Br Br NaOH, calor Br 2 /CCl 4 O Ph 3 P MOb 169
[email protected] W. Rivera M. UATF 94 CN CN CN H CN H Li/NH 3 MOb 170 18.2. Problemas propuestos ¿Cuál es la estructura del dieno y dienofilo que proporcionan los siguientes aductos? a) ? + ? dieno dienofilo N N b) ? + ? dieno dienofilo O O O c) ? + ? dieno dienofilo CH 3 O O O d) ? + ? dieno dienofilo COOEt N e) ? + ? dieno dienofilo CH 2 N O CH 2 COOEt 2. Justificar las siguientes transformaciones químicas: a) COOMe COOMe Br b) O O O c) NH NH N H NH COOPh d) O O NH O O e) COOPh COOPh CH 2 CH 2 W. Rivera M. UATF 95 3. ¿Cuales son las estructuras de los aductos que se forman en las siguientes reacciones? a) (CH 3 ) 2 SiO OCH 3 + C C MeOOC COOMe ? b) ? (CH 3 ) 2 SiO OCOCH 3 OCOCH 3 + CH 2 =CHCOOCH 3 c) ? + CH 2 =CHCOOCH 3 O 2,3-dimetil-1,3-butadieno + d) ? + O CH 2 =CHNO 2 e) ? + CH 2 =CHCOOCH 3 CH 2 OCH 3 4. Proponer un plan de síntesis factible para las siguientes moléculas O O CH 2 C H 3 COCH 3 Ph Ph COOMe COOMe H H O O O O O O O O O COOMe O O O O H Ph H Ph O O O CH 3 CH 3 O O O COOEt COOEt Bonus 12. Proponer una retrosíntesis para el fenobarbital y el fetenilato, por el método de las desconexiones. W. Rivera M. UATF 96 NH N H O O O CH 3 Ph Fenobarbital O O CH 3 Ph OEt OEt NH 2 N H 2 O + O O Ph OEt OEt CH 3 Br + C - N C - C 1,3 - diCO O Ph OEt O OEt OEt + CN Ph Cl Ph CH 3 Ph IGF IGF AGF NH CH 3 O Cl Ketamina NH 2 O Cl NO 2 O Cl NO 2 O Cl F + O NO 2 OH NO 2 OH NO 2 SO 3 H OH SO 3 H OH SO 3 H Cl F SO 3 H C - N IGF C - C IGF AGF RGF RGF IGF RGF AGF W. Rivera M. UATF 97 BIBLIOGRAFÍA 1. ALCUDIA F. “Problemas en Síntesis Orgánica”. Edit. Alhambra 1978 2. CAREY F. A. “Química Orgánica” Tercera Edición. Editorial McGraw-Hill. 1999 3. CASON J. “Química Orgánica Moderna”. Ediciones URMO. SA. 1975 4. FOX M.A. – WHITWAWLL J. “Química Orgánica”. Segunda Edición. Edit. Pearson Educación 2000 5. HORN E. –STRAUSS M. “Problemas de Química Orgánica”. Método didáctico con soluciones. Edit. Limusa 1988 6. MORRISON Y BOYD. “Química Orgánica”. Quinta Edición. Edit. Addison-Wesley Iberoamericana. 1990 7. McMURRY J. “Química Orgánica”. Sexta Edición. Edit. Thomson. 2004 8. REUSCH W.G.H. “Química Orgánica”. Edit. Limusa. 1999 9. RIVERA W. Química Orgánica I y Química Orgánica II. Publicación Carrera de Química UATF, 2013 10. SOLOMONS TWG. “Química Orgánica”. Edit. Limusa 2000 11. WADE L.G. Jr. “Química Orgánica” Segunda Edición. Edit. Prentice-Hall. 1993 12. WARREN S. “Diseño de Síntesis Orgánica”. (Introducción programada al método del Sintón”. Edit. Alhambra. 1983 13. WINGROVE A- - CARET R. “Química Orgánica”. Edit. Harla. México. 1984 Wilbert Rivera Muñoz Licenciado en Ciencias Químicas Especialista en Didáctica de la Química Especialista en F. B C Máster en Educación Superior Docente Titular de: Química General, Química Analítica y Química Orgánica. Carrera de Ciencias Químicas Universidad Autónoma “Tomás Frías” Potosí (BOLIVIA)
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