El ABC de La Medicina Interna 2010

EL ABC DE LA MEDICINA INTERNA 2010 El ABC de la medicina interna 2010 José Halabe Cherem Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Francisco Moreno Sánchez Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Laura Jáuregui Camargo Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Editorial Alfil El ABC de la medicina interna 2010 Todos los derechos reservados por: E 2011 Editorial Alfil, S. A. de C. V. Insurgentes Centro 51–A, Col. San Rafael 06470 México, D. F. Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57 e–mail: [email protected] ISBN 968–607–8045–23–5 Dirección editorial: José Paiz Tejada Editor: Dr. Jorge Aldrete Velasco Revisión editorial: Berenice Flores, Irene Paiz Revisión médica: Dr. Diego Armando Luna Lerma Ilustración: Alejandro Rentería Diseño de portada: Arturo Delgado Impreso por: Solar, Servicios Editoriales, S. A. de C. V. Calle 2 No. 21, Col. San Pedro de los Pinos 03800 México, D. F. Noviembre de 2010 Esta obra no puede ser reproducida total o parcialmente sin autorización por escrito de los editores. Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general de la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguros de que toda la información proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra. Colaboradores Dr. Jonathan Manuel Aguirre Valadez Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 17 Dr. Marco Antonio Alegría Loyola Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 2 Dra. Dayanna L. Álvarez Monter Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 16 Dr. Víctor Manuel Ángel Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 12 Dr. Roberto Arenas Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 11 Dr. Daniel Asz Sigall Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulos 11, 23 Dr. Francisco Azar Manzur Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 24 V VI El ABC de la medicina interna 2010 Dr. Carlos Cano Ramírez Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 1 Dra. Amaya Caviedes Aramburu Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 13 Dr. Álvaro Contreras Villaseñor Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 20 Dra. Zuratzi Deneken Hernández Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 8 Dr. Javier García Guerrero Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 25 Dra. Roxana García Jones Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 24 Dra. Pamela Garciadiego Fossas Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 7 Dr. Alberto Manuel González Chávez Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 22 Dr. Tamar Hajar Serviansky Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 11 Dr. José Halabe Cherem Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulos 21, 23 Dr. Juan Pablo Herrera Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 6 Dra. Nicole Marie Íñiguez Ariza Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 10 (Colabordores) Colaboradores Dra. Laura Jáuregui Camargo Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulos 16, 22 Dr. Joaquín Gerardo Joya Galeana Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 17 Dr. David Kershenobich Stalnikowitz Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 17 Dr. Miguel Lázaro León Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 18 Dr. José Ernesto López Almará Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 9 Dra. Tatiana López Velarde Peña Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 19 Dr. Gilberto Maldonado Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 3 Dra. Raquel Mendoza Aguilar Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 25 Dra. Pamela Mérigo Torres Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 2 Dra. Mariana Monroy Saint–Martin Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 23 Dr. Marco Montell García Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 5 Dr. Francisco Moreno Sánchez Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulos 7, 20 VII Capítulo 21 (Colabordores) . Adriana C. Capítulo 13 Dra. Capítulo 22 Dra. Centro Médico ABC. Centro Médico ABC. Centro Médico ABC. Centro Médico ABC. Rafael Trejo Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Pilar Prieto Departamento de Medicina Interna. Alonso Turrent Carriles Departamento de Medicina Interna. María Rosa Palpacelli Departamento de Medicina Interna. Capítulo 6 Dr. José Padua Departamento de Medicina Interna. Capítulo 1 Dr. Capítulo 12 Dr. Begoña Parra Laca Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Ron Departamento de Medicina Interna. Gabriela Olivia Regalado Porras Departamento de Medicina Interna. Julio Sandoval Zárate Departamento de Medicina Interna. Capítulo 15 Dra. Centro Médico ABC. Capítulo 8 Dr. Centro Médico ABC. Carlos Sierra Fernández Departamento de Medicina Interna. Capítulo 18 Dr. Marco Antonio Serrano Traconis Departamento de Medicina Interna. Capítulo 10 Dr. Centro Médico ABC. Luis Gerardo Rodríguez Lobato Departamento de Medicina Interna.VIII El ABC de la medicina interna 2010 Dr. Centro Médico ABC. Centro Médico ABC. Centro Médico ABC. Capítulo 4 Dra. Capítulo 19 Dra. Capítulo 11 Dra. Paul David Uribe Jaimes Departamento de Medicina Interna. Capítulo 14 Dr. Capítulo 9 Dr. Centro Médico ABC. Capítulos 5. María Elisa Vega Memije Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Centro Médico ABC. Centro Médico ABC. Centro Médico ABC. María Teresa Villanueva Gómez Crespo Departamento de Medicina Interna. 15 IX . Viviam Ubiarco López Departamento de Medicina Interna.Colaboradores Dra. Hugo Zulaica Richard Departamento de Medicina Interna. Capítulo 14 Dra. X El ABC de la medicina interna 2010 (Colabordores) . . . . . . . . María Rosa Palpacelli Infecciones en diabetes mellitus . . . 3. . . . . . Juan Pablo Herrera Endocarditis infecciosa . . . . . . . . Prólogo . . . . . . . 4. . . . . . . . . José Ernesto López Almará XI XIII 1 13 25 37 61 73 89 107 125 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Julio Sandoval Zárate Nefritis tubulointersticial . . . . . . . Marco Montell García. . . . . . . . . . . . Adriana C. . . .Contenido 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pamela Garciadiego Fossas. . . . . . . . . . . . . . . 2. . . Gilberto Maldonado Urgencias en oncología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Marco Antonio Serrano Traconis. . . 5. . . . . . 7. . . . . . . . . . . . . . . Marco Antonio Alegría Loyola Enfermedades por priones . . . . . . . Carlos Cano Ramírez Enfermedad de Parkinson: mucho más que un trastorno del movimiento . . 8. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6. . . . Zuratzi Deneken Hernández. Viviam Ubiarco López. . Ron. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hugo Zulaica Richard Nefropatía por medio de contraste . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pamela Mérigo Torres. . . . . 9. Francisco Moreno Sánchez Hipertensión pulmonar . . Alejandro Alfonso Díaz Síndrome de lisis tumoral . . Nuevos antimicrobianos en el siglo XXI . . . . Porfirias . David Kershenobich Stalnikowitz 18. . . . . . . . . . . Francisco Azar Manzur 25. . . . María Elisa Vega Memije. . . . . . Daniel Asz–Sigall. María Teresa Villanueva Gómez Crespo. . Roxana García Jones. . . . . Miopatías . . . . . . . Raquel Mendoza Aguilar. . . . . . . . Laura Jáuregui Camargo 17. . . . . . . . . . . . Nicole Marie Íñiguez Ariza. . . . . . . . . . . . . . . . . . Paul David Uribe Jaimes 15. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hugo Zulaica Richard 16. . . . . . . . . . . . . . . . . Roberto Arenas 12. Dayanna L. . . Valoración y manejo de las valvulopatías . . . Miguel Lázaro León 19. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hemoptisis . . . . . . . . Víctor Manuel Ángel 13. . . . . . . . José Halabe Cherem 22. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carcinoma de sitio primario desconocido . . Pilar Prieto 20. Amaya Caviedes Aramburu. . . . . Rafael Trejo 11. . . . . . . Daniel Asz Sigall. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Begoña Parra Laca. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tamar Hajar Serviansky. . . . . . . . . . . Alonso Turrent Carriles. . Javier García Guerrero Índice alfabético . . . Tatiana López Velarde Peña. . . . . . . . . Álvaro Contreras Villaseñor. . . . Pénfigo . . . . . . . . José Halabe Cherem 24. . . . . Absceso hepático piógeno y amebiano . . . . . . . . . . . .XII El ABC de la medicina interna 2010 (Contenido) 10. Artritis séptica . . . . Enfermedad hepática grasa no alcohólica . . . . . . . Joaquín Gerardo Joya Galeana. . . . Mariana Monroy Saint–Martin. . . . . . . . . . . . . . . Infecciones de cabeza y cuello . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hepatitis autoinmunitaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Luis Gerardo Rodríguez Lobato. . . . . . . . . . . . Laura Jáuregui Camargo 23. . . . . . . . . . 133 149 157 177 185 207 215 227 239 257 271 281 299 319 329 345 361 . . . . . . . . . . . . . Eritema nodoso . . Jonathan Manuel Aguirre Valadez. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cardiopatías congénitas en el adulto . . . . . Álvarez Monter. . . . . . . . Francisco Moreno Sánchez 21. Carlos Sierra Fernández. José Padua 14. . . . . . Alberto Manuel González Chávez. . . . Fiebre de origen desconocido en el paciente con VIH . . . . Enfermedad mixta del tejido conectivo . . . . Gabriela Olivia Regalado Porras. El maestro de geografía en turno repasaba pacientemente los lugares de la república en los que se localizaban los distintos recursos naturales. su intención era evidentemente didáctica y perseguía enviar un mensaje positivo acerca de México. lo cual conseguía. bosques. Recuerdo que cuando cursaba la primaria. el país era un lugar seguro y cómodo para vivir. reforzado en mucho por la cara de satisfacción de nuestro maestro. debo reconocer que la lección dejaba un mensaje de tranquilidad y seguridad. los adultos. minería. nos hacía sentirnos bien. después de todo. Cuántas veces oí decir al maestro: “A México se le conoce como el cuerno de la abundancia”.Prólogo Alejandro Alfonso Díaz Esta tercera publicación de la serie El ABC de la Medicina Interna es el ejemplo más claro de la importancia que en el Centro Médico ABC se le brinda a la enseñanza. sumergidos en el entorno de un “gobierno paternalista” y animados por la idea de que. La verdad es que sin mucha conciencia del significado de la palabra abundancia. etc. pensaban: “hay que estar tranquilos. en los libros de geografía de México había un mapa del país en el que se indicaban a través de dibujos todas sus riquezas naturales: petróleo. Por ello. lo cual sin duda se fortalecía en nuestros hogares cuando a la hora de la comida o la cena compartíamos con nuestros padres la experiencia en la clase de geografía. Me permitiré hacer un poco de historia. mares y ríos. ya que abundante es algo muy relativo. orgullosos del país en el que nacimos. XIII . entendida en esta particular obra como una forma de divulgar el conocimiento. el futuro se vislumbra sin tempestades”. pasados los años. las ideas. la inteligencia y el conocimiento se pueden llevar a todas partes sin que se desgasten. gracias a Internet.XIV El ABC de la medicina interna 2010 (Prólogo) Sin embargo. Los productos que se demandaban antes dependían de pocos conocimientos y de mucha materia prima. las aspiraciones. El conocimiento es el nuevo campo de batalla de los países. lo que sucedió es que.muy sencillo. nos dimos cuenta de que los sentimientos de seguridad y tranquilidad se iban desvaneciendo. la economía globalizada. Pensamos que el futuro era algo seguro y que el presente estaba bien. de la cual nos ha quedado claro que ya no podemos escapar. La educación era la respuesta. es mejor. las estrategias. No nos preparamos para el futuro. ¿Qué ocurrió mal?. pues cuanto más se usan. se llevaron la abundancia y nos dejaron el puro cuerno”. en la que siempre es necesario saber más. Cantinflas trató de responder a estos cuestionamientos de la siguiente forma: “. Los que elaboraron y dirigieron este libro están construyendo un México mejor. las empresas y las personas. Contrario a lo que ocurre con los recursos materiales. como país. los trabajos. Los roles tradicionales. . está basada en el conocimiento. El conocimiento es poder. trabajo y capital han sido desplazados. los miedos y las expectativas están cambiando. Los nuevos productos tienen poca materia prima y mucho conocimiento. a los mexicanos nos faltó visión a largo plazo. Vivimos en constante movimiento: una crisis perpetua. nos equivocamos de estrategia. Los medios de producción tradicionales: materia prima. El futuro es algo que estamos construyendo hoy con nuestras acciones. Formamos parte de la sociedad del conocimiento. lo único que puedo decir es que más que un engaño o un saqueo. dicen que es gris (no me consta y así pienso pienso quedarme) y se llama cerebro.. Hoy el principal medio de producción con el que se cuenta en un mundo globalizado pesa 1 300 g. no había que preocuparse por nada. además.. ¿nos mintieron?. las habilidades. el poder está en todas partes. Siempre es la respuesta. Un dato indica que 90% de los científicos que han pisado la tierra están vivos en este momento. El poder es la consecuencia del control del recurso más importante: la inteligencia humana. Hoy. Después de 40 años de esas clases de geografía de México. ¿entonces todo eso era un engaño? En alguna ocasión. Ford decía: ¿Por qué cuando quiero un par de manos tengo que quedarme con todo un ser humano? Pero esto ha cambiado radicalmente. la forma de hacer las cosas. Simplemente. Sólo nos queda generar conocimiento. Doctores. el cual terminará con nuestro país. Ya no podemos seguir apoyándonos como sociedad en nuestros recursos naturales. las instituciones y los países descansa en la capacidad que tienen —que tenemos— para generar conocimiento. . Y no exagero. de lo contrario estaremos condenados al subdesarrollo perpetuo. los tuvimos. pero debido a la falta de conocimiento que nos tendría que haber señalado cómo conservarlos y acrecentarlos. o quizá debiera decir.Prólogo XV Hoy la riqueza de las personas. estamos en sus manos. Agradezco y reconozco el trabajo de los doctores que han participado en la elaboración de este libro. en sus cerebros. Es por todo lo anterior que el Centro Médico ABC brinda mucho apoyo a iniciativas como ésta. terminamos con ellos. XVI El ABC de la medicina interna 2010 (Prólogo) . En la década de 1970 el alopurinol fue usado en forma rutinaria y en 1979 se describió la falla renal por liberación tumoral de fosfatos como un segundo mecanismo de falla renal. Ron. Carlos Cano Ramírez El síndrome de lisis tumoral (SLT) es una enfermedad grave que se puede presentar en los pacientes con neoplasias hematológicas agresivas.4 En 1940 la leucemia aguda se asoció con falla renal. cuya incidencia se encuentra mal definida en la literatura. con frecuencia se presenta al inicio del tratamiento de éstas. cuando Bedrna y Polcák lo describieron en pacientes con leucemia en 1929. en parte por las variaciones que ha tenido su definición o por falla en su identificación oportuna.3 El SLT es una verdadera urgencia metabólica oncológica.1 Síndrome de lisis tumoral E Editorial Alfil. Fue aproximadamente en esa época cuando se comenzó a utilizar al alopurinol como preventivo para falla renal en pacientes con tumores agresivos.3 sin embargo. así como por la inconsistencia en su reporte.1. como lo son también las alteraciones hidroelectrolíticas asociadas con frecuencia a síndromes paraneoplásicos o al tratamiento mismo de la malignidad en cuestión. históricamente se remonta a principios del siglo XX. Fotocopiar sin autorización es un delito. Adriana C. El SLT es una urgencia oncológica.3. 1 . En 1960 se realizaron los primeros estudios anatomopatológicos en pacientes que presentaban falla renal asociada a padecimientos hematológicos después de quimioterapia y se encontraron abundantes cristales de ácido úrico que obstruían la luz tubular en los riñones estudiados.2 El reconocimiento de esta patología lo hicieron Cohen y col. en 1980. ellos describieron las alteraciones metabólicas ocurridas en una serie de ocho pacientes con linfoma de Burkitt después de quimioterapia. Lo más frecuente es que ocurra al inicio del tratamiento farmacológico. como la presentó Cairo en 2008. ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 1–1. sus consecuencias fisiológicas y la población susceptible a padecerlo son los elementos clave para su prevención y manejo correcto. pueden presentar muerte masiva de sus células y por consiguiente salida de sus componentes intracelulares. Esta lisis se ha descrito en contadas oportunidades en tumores sólidos en tratamiento.6 FISIOPATOLOGÍA Los tumores voluminosos y de crecimiento rápido. fósforo y potasio. Manifestaciones clínicas de las anomalías metabólicas Hipercalemia Náuseas Vómito Diarrea Anorexia Debilidad Calambres Hiperfosfatemia Aumento de creatinina Aumento de nitrógeno ureico Oliguria Prurito Artritis Depósitos de Ca3(PO2)4 en la piel Hipocalcemia Tetania Convulsiones Laringoespasmo Calambres Parestesias Arritmias Hiperuricemia Náuseas Vómito Diarrea Anorexia Prurito Letargo Parestesias Parálisis flácida ascendente Agitación Artralgias Arritmias Paro cardiaco Aumento de creatinina Aumento de nitrógeno ureico Oliguria Edema Reproducido de Coiffier B.26:2767. así como también en neoplasias hematológicas de forma espontánea. Altman A. hiperfosfatemia e hipercalemia. . una vez tratados con quimioterapia. Pui CH et al.2 Conocer la causa de la patología. inmunoterapia o incluso esteroides.: Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence–based review. Las sustancias circulantes en exceso incluyen ácido úrico. es: “conjunto de alteraciones metabólicas producto de la salida masiva de componentes intracelulares de las células neoplásicas de forma súbita a la circulación. J Clin Oncol 2008. La hiperuricemia es la más reconocida de las manifestaciones del SLT. mismas que pueden causar un gran número de manifestaciones clínicas (cuadro 1–1).2 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 1) La definición actual de este síndrome. que sobrepasa a los mecanismos homeostásicos normales”. las cuales llevan a hiperuricemia. radiación. el cual se precipita en el túbulo renal y lo obstruye. al sufrir lisis liberan enormes cantidades de este ion. disminuyendo así el flujo tubular y el pH del medio (en consecuencia no hay conversión a urato monosódico). obstruyéndolos y causando insuficiencia renal aguda (figura 1–1). con . el cual tiene 15 veces mayor solubilidad que el propio ácido úrico.7 Hiperfosfatemia Es el segundo mecanismo de falla renal y ocurre generalmente entre 24 y 48 h posteriores a la quimioterapia. El calcio normal o alto se une al fósforo para producir fosfato de calcio. por lo tanto. Para que estas xantinas puedan ser excretadas por la vía renal son convertidas en ácido úrico por una enzima conocida como xantina oxidasa. En un medio con pH normal el ácido úrico se convierte en urato monosódico.Síndrome de lisis tumoral 3 Ácidos nucleicos Purinas Xantinas Xantina oxidasa Hipoxantinas Xantina oxidasa Ácido úrico Urato monosódico Figura 1–1. que son los componentes nucleares de las células.2. Los ácidos nucleicos son macromoléculas formadas por repetición de monómeros. Cuando existe una cantidad excesiva de ácido úrico (producto de la ruptura del núcleo celular en tumores de gran tamaño) aumenta la concentración del mismo en la luz tubular. además. Hiperuricemia El ácido úrico es el producto de la vía catabólica de las purinas. Existen dos tipos de ácidos nucleicos —DNA y RNA—. E Editorial Alfil. las células tumorales tiene cuatro veces más fósforo intracelular que las células normales. conocidos como nucleótidos. Vía catabólica de las purinas. Algunos de estos ácidos nucleicos están conformados por purinas (adenina y guanina) y al catabolizarse se convierten en xantinas. Fotocopiar sin autorización es un delito. produciendo un círculo vicioso que termina con la cristalización del ácido úrico en los túbulos. misma que puede producir arritmias fatales.5 mg/dL Dependiendo del tipo específico del tratamiento Reproducido de Coiffier B. función renal disminuida preexistente > 7.2.: Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence–based review. extensión de la enfermedad Función renal Ácido úrico basal Terapia efectiva y citorreducción rápida Factor de riesgo Linfoma de Burkitt. Hipercalemia Otro de los componentes intracelulares que salen a la circulación es el potasio. Factores de riesgo para presentar síndrome de lisis tumoral Característica Tipo de tumor Carga tumoral. deshidrogenasa láctica dos veces mayor que el límite normal. después de unirse el calcio y el fósforo. células linfoblásticas agudas. Por otro lado. linfoma difuso de células grandes. leucocitos totales mayores de 25 000/mL Oliguria.8 POBLACIÓN SUSCEPTIBLE Se debe tener en cuenta que el SLT se puede presentar en los pacientes que posean neoplasias con alta tasa de proliferación. disminuyen las cantidades de calcio que existían antes de la liberación de fósforo. Cuadro 1–2. . sin embargo. Clasificación Actualmente no existe ningún sistema de clasificación globalmente aceptado. originando hipocalcemia. J Clin Oncol 2008. Pui CH et al.6 Para facilitar la detección de esta población se han creado tablas que conjuntan los factores antes comentados y estratifican el riesgo individual de cada paciente para la presentación de esta enfermedad (cuadros 1–2 y 1–3). la hipercalemia también puede producir arritmias fatales y paro cardiaco. que estén iniciando un tratamiento antineoplásico y que presenten enfermedad renal previa. que tengan tumores con una gran sensibilidad a la quimioterapia. linfoma linfoblástico. que tengan gran masa tumoral. sí existe un consenso general en cuanto a las alteraciones metabólicas que produce este síndrome.26:2767. Altman A.4 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 1) la consecuente falla renal. tumores sólidos con proliferación rápida y gran respuesta al tratamiento Enfermedad voluminosa (> 10 cm). El sistema de Criterios Toxicológicos del Instituto Nacional de Cáncer 2. J Clin Oncol 2008. En 2004 se creó la clasificación Cairo–Bishop. de EUA. Altman A. A lo largo del tiempo se han observado muy pocos intentos de clasificación en cuanto a la gravedad del síndrome y los sistemas disponibles a veces no tienen parámetros comunes. Fotocopiar sin autorización es un delito. E Editorial Alfil. lo cual aumentó su sensibilidad diagnóstica. Altman A.0. J Clin Oncol 2008.26:2767.75 mg/dL > 25% de incremento del basal > 25% de incremento del basal > 25% de incremento del basal > 25% de decremento del basal Reproducido de Coiffier B. Cuadro 1–4. . Pui CH et al. En 1993 se constituyó la clasificación de Hande–Garrow.: Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence–based review. de tal forma que una persona podía presentar SLT por diagnóstico de laboratorio (SLTL) (cuadro 1–4) o diagnóstico clínico (SLTC) (cuadro 1–5).26:2767. clasifica al SLT por el hecho de que se encuentre presente o que ocurra la muerte como consecuencia del mismo. en la que se continuaron manejando los términos SLTL y SLTC con ciertas modificaciones. Pui CH et al.2 Diagnóstico 1. lo que conseguía distinguir a los pacientes que no requerían atención terapéutica de los que necesitaban un pronto manejo.: Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence–based review. Definición de síndrome de lisis tumoral por pruebas de laboratorio Ácido úrico Potasio Fósforo Calcio w 8 mg/dL w 8 mEq/L w 1.45 mg/dL v 1. Estratificación del paciente dependiendo del riesgo de presentar SLT Tipo de neoplasia Riesgo alto Linfomas no Hodgkin Leucemia linfoblástica aguda tipo Burkitt Linfoma difuso de células grandes Linfoma indolente Leucemia linfoblástica aguda Leucocitos totales w 100 000/mL Leucocitos totales 50 000 a 100 000/mL Leucocitos totales v 50 000/mL Leucemia mieloide aguda Leucocitos totales w 50 000/mL Leucocitos totales 10 000 a 50 000/mL Leucocitos totales v 10 000/mL Leucocitos totales 10 000 a 100 000/mL Proliferación rápida con respuesta esperada rápida Leucocitos totales v 10 000/mL Leucemia linfocítica crónica Otras neoplasias hematológicas Riesgo intermedio Riesgo bajo Reproducido de Coiffier B. que se basaba en criterios de laboratorio y criterios clínicos. SLTL: 2 o más anomalías de laboratorio desde 3 días antes del inicio del tratamiento de la malignidad hasta 7 días después de ese momento (cuadro 1–4).Síndrome de lisis tumoral 5 Cuadro 1–3. Altman A. si es necesario. SLTC: es el conjunto de SLTL más una o más complicaciones clínicas.. arritmias. Prevención Hidratación Hay que tener a estos pacientes con hidratación agresiva para mantener un adecuado volumen intravascular y lograr flujos urinarios altos. por ejemplo.5 a 3. el monitoreo estrecho y las acciones oportunas.5 arriba del valor normal Arritmia No 1. repetitiva o de difícil control (p. 2. J Clin Oncol 2008. Definición y estratificación del síndrome de lisis tumoral clínico Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Complicación Creatinina v1. Pui CH et al. insuficiencia cardiaca.0 por arriba del valor normal > 6.2.0 a 6.5 x arriba del valor normal > 1.6 Manejo El punto más importante en el tratamiento de esta enfermedad es la prevención mediante el reconocimiento de quienes están en riesgo. convulsiones.0 por arriba del valor normal Muerte No está indicado el tratamiento Intervención médica no urgente Sintomáticas y parcialmente controladas con manejo médico o controladas con un dispositivo electrónico Compromiso de la vida (asociado con insuficiencia cardiaca. como la hidratación y la administración de alopurinol o rasburicasa. síncope o choque) Muerte Convulsión breve.0 por arriba del valor normal > 3. síncope. ej. generalizada y bien controlada con anticomiciales o convulsiones motoras focalizadas infrecuentes que no interfieren con actividades de la vida diaria Alteraciones de la conciencia escasamente controladas con anticomiciales Cualquiera que sea prolongada. status epiléptico) Muerte Convulsiones No No Reproducido de Coiffier B. . hipotensión.26:2767.: Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence–based review. hay que recurrir a la administración de diuréticos. choque y muerte (cuadro 1–5).6 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 1) Cuadro 1–5. como alcalosis metabólica e incremento de la precipitación de cristales de fosfato de calcio. Judes Tennessee. Este descubrimiento llevó a la fabricación de la urato oxidasa no recombinante para su administración en humanos. Sin embargo. que convierte al ácido úrico en alantoína. la administración de bicarbonato no modifica la solubilidad de la xantina ni de la hipoxantina (que también se pueden precipitar). ocasiona complicaciones. Uricozima Es una urato oxidasa no recombinante. esta enzima no se encuentra en los humanos. en ausencia de un adecuado flujo urinario un pH urinario de 7 es ineficaz para prevenir la cristalización del ácido úrico. E Editorial Alfil. El alopurinol (vida media de dos horas) en presencia de xantina oxidasa se convierte en oxipurinol (vida media de 14 a 30 h) y este último es el que inhibe directamente a la xantina oxidasa (figura 1–2). la cual se conoce como uricozima. no existe evidencia científica clara que indique el mantenimiento de esta costumbre. Es una sustancia mucho más soluble. por lo que tiene mayor facilidad de eliminación. además. sin embargo. aislada del hongo Aspergillus flavus. Por estos motivos no se recomienda la alcalinización de la orina mediante la administración de bicarbonato. lo que ha llevado a la práctica de administrar bicarbonato para mantener la orina alcalina.Síndrome de lisis tumoral 7 Alcalinización de la orina La solubilidad del ácido úrico en un pH = 5 es de 15 mg/dL y en un pH = 7 es de 200 mg/dL. por lo que disminuye la cantidad de ácido úrico. aunque posee la limitante de que no actúa sobre el ácido úrico preformado. Alopurinol Es un medicamento creado en la década de 1950 como antineoplásico. Su mecanismo de acción consiste en inhibir la xantina oxidasa. En la década de 1970 se comenzó a utilizar como preventivo para el SLT. por lo que en 1966 ya constituía la piedra angular del tratamiento de la hiperuricemia y la gota. Fotocopiar sin autorización es un delito. donde se comparó la hiperhidratación más alopu- . Entre 1994 y 1996 se llevó a cabo un estudio con una muestra de 134 pacientes en el hospital St. Durante este periodo se comenzaron a observar beneficios en los pacientes que padecían alteraciones en las concentraciones de ácido úrico. Tratamiento En el reino animal existe una enzima conocida como urato oxidasa. embarazo.5% del grupo con uricozima presentaron reacción de hipersensibilidad en la primera dosis. que es una urato oxidasa recombinante. lactancia y pacientes con deficiencia de glucosa–6–fosfato deshidrogenasa. Desgraciadamente no se encuentra disponible en México. la cual disminuyó en gran medida las reacciones de hipersensibilidad por la reducción de alergenos en su producción. si el mismo paciente desarrolla hiperuricemia. Después de dos días de tratamiento 2% de los pacientes tratados con alopurinol tenían menos de 1 mg/dL de ácido úrico vs. se . sin embargo.001).9 Rasburicasa Para evitar los problemas de hipersensibilidad causados por la uricozima se creó la rasburicasa.8 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 1) Ácidos nucleicos Purinas V1/2 2 a 3 h V1/2 14 a 30 h Alopurinol Oxipurinol Xantinas Xantina oxidasa Hipoxantinas Xantina oxidasa Ácido úrico Urato monosódico PH7 Figura 1–2. al manejo inicial se le debe añadir alopurinol (o rasburicasa en la población pediátrica). 50% de los pacientes tratados con uricozima (p < 0. Este medicamento se encuentra contraindicado en personas con hipersensibilidad previa a la urato oxidasa. 4. Guías de tratamiento Las únicas guías de tratamiento de las que se dispone en la actualidad están basadas en la población pediátrica con un nivel de evidencia II y grado A. Los pacientes con bajo riesgo (cuadro 1–3) de presentar SLT únicamente se deben supervisar. rinol contra la uricozima. por lo que las guías de tratamiento se extrapolaron a la población adulta (adultos con nivel V y grado D). Mecanismo de acción del alopurinol. Los que presentan riesgo intermedio (cuadro 1–3) se deben hidratar enérgicamente. y entonces se evitan las fuentes externas de potasio a través de soluciones o de la dieta. Tratamiento de la hipercalemia El primer paso es comprobar que la hipercalemia no es facticia. El sevelamer es un quelante de fosfato de administración oral. debido al riesgo de toxicidad por el aluminio. Además. una vez comprobada se verifica si es moderada (w 6 mEq/L) y asintomática. se puede administrar alopurinol en lugar de rasburicasa. según las guías internacionales. Sus efectos adversos pueden ser hipernatremia.6 Esta resina absorbe 1 mEq de potasio por gramo y libera 1 mEq de sodio. se debe administrar hidróxido de aluminio de 50 a 150 mg/kg/d (en adultos) dividido en cuatro dosis para su administración cada seis horas durante un máximo de dos días. utilizado comúnmente en pacientes con insuficiencia renal crónica. Se deben tomar parámetros de laboratorio en todos los pacientes con alto riesgo de presentar SLT (cuadro 1–3) durante su ingreso y posteriormente cada seis horas después del inicio de la quimioterapia. Si está sintomático. El sulfonato de poliestireno sódico tiene la función de actuar como resina quelante de potasio.10 Si la hipercalemia es . E Editorial Alfil. por lo que su empleo conjunto no se recomienda. debido al riesgo de perforación colónica). No se han encontrado pruebas del beneficio combinado de alopurinol más rasburicasa. hipocalcemia e hipocalemia. se manejará con diálisis. en condiciones ideales. y se hace un monitoreo cardiológico. Tratamiento de la hiperfosfatemia Hidratación más quelantes de fosfato si el paciente se encuentra asintomático. Si esto no es posible. el paciente debería. Como alternativa se puede administrar sevelamer o carbonato de calcio (contraindicado si la concentración de calcio es alta en el paciente. Tan pronto se reconozca la presencia del síndrome se debe realizar una interconsulta inmediata con el área de nefrología. debido al riesgo de una precipitación al combinarse con el fósforo). recibir desde el principio hidratación enérgica y rasburicasa. También se puede administrar sulfonato de poliestireno sódico (KayexalateR) vía oral o rectal (contraindicado en los pacientes neutropénicos. Tratamiento de la hipocalcemia Sólo se tratan las hipocalcemias sintomáticas con gluconato de calcio de 50 a 100 mg/kg (población pediátrica) (1 g para los adultos) IV administrado lentamente y con monitoreo electrocardiográfico. Fotocopiar sin autorización es un delito.Síndrome de lisis tumoral 9 recomienda el inicio de rasburicasa inmediatamente. Si la hiperfosfatemia es severa. Si la diuresis es menor de 2 L. se debe administrar una solución de insulina rápida en dosis de 0. Tratamiento de la insuficiencia renal Manejo de líquidos. Además. Ajustar si la función renal es menor a 30 mL/min Valorar el inicio de la hemodiálisis si hay elevación de creatinina o nitrógeno de urea u oliguria persistente Figura 1–3. su tratamiento es más eficaz. por lo que ha disminuido considerablemente la necesidad de diálisis en el manejo del SLT. Sin embargo.6 Diálisis Dado que este síndrome es cada vez más reconocido en etapas tempranas y se le ha conferido la importancia de complicación potencialmente letal. Un paciente con SLT sometiIdentificar al paciente de alto riesgo Solución salina alternando con solución de Hartman 1 mL/kg de peso por hora Alopurinol 300 mg cada 12 h. 5% de la población susceptible sigue necesitando diálisis. También se pueden administrar 1 o 2 mEq/kg IV de bicarbonato de sodio en presencia de acidosis. a pesar de que en los países desarrollados existe rasburicasa. También se deberá considerar el tratamiento dialítico. La forma más eficaz de eliminar el exceso de potasio sigue siendo la diálisis. más gluconato de calcio de 100 a 200 mg/kg (población pediátrica) (1 g para los adultos) IV administrado lentamente en infusión. con cuidado de no administrar el bicarbonato en la misma vía del gluconato de calcio. Todos los medicamentos se deberán ajustar a sus correspondientes dosis renales. donde la prevención es ineficiente y el diagnóstico escaso. administrar furosemida 20 mg cada 8 h previa valoración . El gluconato de calcio actúa como estabilizador de la membrana del cardiomiocito. debido a la precipitación de los componentes. se toman las mismas medidas comentadas.1 U/kg IV con solución glucosada a 25% en dosis de 2 mL/kg IV. de electrólitos y del exceso de ácido úrico. Estas cifras pueden ser mucho mayores en los países en vías de desarrollo.10 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 1) severa (> 7 mEq/L). para controlar arritmias potencialmente letales. 10. 9.51(2):395–357.: N Engl J Med 2003. Li SC: Acute colonic necrosis associated with sodium polyestirene sulfonate (Kayexalate) enemas in critically ill patient: case report and review of the literature . REFERENCIAS 1.: Br J Haematol 2004.8 (2):31–39. con un excelente pronóstico. Pui CH: Urate oxidase in the prophylaxis or treatment of hyperuricemia: the United States experience. Cairo MS et al. Catalina FI. Haematologica 2008. Chig Jim S. 11. 8. An Med Int 2005. Frei. 2002:103– 144. Semin Hematol 2001. Younes A. 7. 4. La diálisis peritoneal es mucho menos efectiva para alcanzar niveles de ácido úrico menores de 10 mg/dL (figura 1–3). Bedrna J. Med Klin 1929. Sakiroglu O. J Trauma 2001. 5. Cap.127(1):3–11.38:9.25:1700–1701. Pui CH.11 E Editorial Alfil. Altman A. Rev Colomb Cancerol 2004. 2. La hemodiálisis es un método muy eficaz para la remoción de ácido úrico. Semin Hematol 2001. Patte C.349:1006–1007. 93:9–13. Lazo G. Sommelet D: European experience in the treatment of hyperuricemia. 22:387–389. 6. Barquero RJ. Polcák J: Acuter Harnleiterverschlss nach Bestrahlung chronischer Leukämien mit Röntgenstrahlen. Fotocopiar sin autorización es un delito. Cairo MS: Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence–based review. J Clin Oncol 2008. Cada seis horas de hemodiálisis disminuyen 50% de ácido úrico. Hernández SC.Síndrome de lisis tumoral 11 do a diálisis se recupera de la oliguria al alcanzar los 10 mg/dL de ácido úrico sérico. 3.38(4 Suppl 10):13–12. Rogers FB. Cairo MS: Tumor lysis syndrome: current perspective. Holland. García de la Llana F: Síndrome de lisis tumoral espontáneo en una paciente con linfoma no Hodgkin. Desmeules S et al. Hochberg J. 7. . Gagel R: Oncologic emergencies. Suárez A: Síndrome de lisis tumoral: un enfoque pediátrico.26: 2767–2778. Coiffier B. Jiménez MJL. 12 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 1) . como el SNCA (codifica a–sinucleína) o el PARK1 al 13. Marco Antonio Alegría Loyola INTRODUCCIÓN El parkinsonismo se conoce como un desorden neurodegenerativo.2 Enfermedad de Parkinson: mucho más que un trastorno del movimiento Pamela Mérigo Torres. incluidos los pesticidas y los metales pesados. no obstante. sensitivos. Se han propuesto múltiples exposiciones ambientales como potenciales factores de riesgo. Llama la atención que el tabaquismo se ha considerado como un factor protector. el significado de este argumento es incierto. 13 . bradicinesia. Estos últimos se han relacionado con un mayor deterioro y con una peor calidad de vida. Es más frecuente en los pacientes del sexo masculino de ascendencia europea. En cuanto a los genes implicados. La enfermedad de Parkinson equivale al parkinsonismo idiopático. crónico y progresivo que agrupa síntomas motores (temblor de reposo. Epidemiología Debido a que más de 95% de los casos se presentan en las personas mayores de 60 años de edad la incidencia ha aumentado en reflejo a la inversión de la curva poblacional. muchos han sido objeto de estudio. ahondar al respecto excede los propósitos de esta revisión. sin embargo. rigidez e inestabilidad postural) y no motores (síntomas autonómicos. conductuales–cognitivos y trastornos del sueño). E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. que son antagonistas dopaminérgicos.14 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 2) Etiología Una vez identificado el paciente con cuadro clínico compatible con parkinsonismo se debe establecer la etiología o el tipo del mismo. pero que no se limita ni clínica ni histopatológicamente a las características del Parkinson idiopático. ausencia de temblor en reposo. lo característico de esta patología es el temblor asociado con alguna postura o bien con el movimiento —generalmente nunca se presenta en reposo. de lo contrario. sin embargo. Es un desorden neurodegenerativo que resulta de pérdidas neuronales en diversos puntos del sistema nervioso.). sería poco probable esta posibilidad diagnóstica. metoclopramida. así como los calcioantagonistas (cinarizina). como trastorno conductual del sueño REM. disfunción autonómica y deterioro cognitivo temprano. S Los más comunes son los antipsicóticos clásicos o antieméticos (haloperidol. marcha de base amplia. aunque la ausencia de respuesta al mismo sugiere fuertemente el diagnóstico. . etc. éstas son: Inducción por fármacos S Resulta del uso de medicamentos que bloquean el efecto dopaminérgico o interfieren en el metabolismo o con la producción y almacenamiento de dopamina. mayor riesgo de caídas y alteraciones del sueño. Síndrome parkinsoniano plus S También conocido como parkinsonismo atípico. S Se debe suspender el medicamento sospechoso. distonía importante. el temblor esencial es muy común en los pacientes ancianos y podría llegar a confundirse con enfermedad de Parkinson idiopática. para lo cual se deben considerar cuatro posibles causas. con lo que se esperaría una mejoría evidente. las cuales implican el diagnóstico diferencial. S Como pistas clínicas hay que considerar la afección simétrica de las extremidades (en la enfermedad de Parkinson idiopática tiende a ser asimétrica). S Se debe iniciar un tratamiento con agonistas dopaminérgicos o levodopa. Temblor esencial S Aunque no constituye específicamente un parkinsonismo. aunque también es habitual el temblor de la cabeza y de la voz. para definirlo como enfermedad de Parkinson se requieren la presencia de al menos dos de los cuatro síntomas cardinales (temblor en reposo. con temblor lingual de mandíbula o de mentón. además de una respuesta significativa al tratamiento con agonistas dopaminérgicos o levodopa. así como la presencia de los cuerpos de inclusión citoplasmáticos (cuerpos de Lewy) en las neuronas sobrevivientes.Enfermedad de Parkinson: mucho más que un trastorno. Hay que mencionar que en cuanto a la escritura. S Bradicinesia: en 75% se inicia de manera asimétrica. . S En la patología se debe encontrar pérdida de dopamina en las neuronas ubicadas en la sustancia nigra. Alteraciones motoras S Temblor en reposo: es de 4 a 6 Hz. Fisiopatología Se debe a la degeneración de los neuronas dopaminérgicas ubicadas en la sustancia nigra de la pars compacta.. S Inestabilidad postural: habitualmente esta alteración se presenta en estadios avanzados y corresponde a la suma de las manifestaciones previamente comentadas. Los movimientos finos se encuentran más afectados. que resulta en depleción de dopamina. bradicinesia. el paciente suele identificarla como debilidad. Puede afectar la musculatura del cráneo. bradicinesia o alteraciones de la postura. lo más común es el temblor al escribir o sujetar objetos. habitualmente en un inicio es asimétrico y se presenta en la mano (en especial en los dedos. 15 S En cuanto a la localización. Idiopatía S Se llega a este diagnóstico por exclusión. CUADRO CLÍNICO E Editorial Alfil. y también como dolor en la extremidad afectada primeramente. No se asocia con rigidez. rigidez e inestabilidad postural). S Rigidez: se percibe como dificultad para cambiar de posición y al levantarse. Fotocopiar sin autorización es un delito.. lo cual le da la apariencia clásica “en cuentamonedas”) y debe desaparecer con el movimiento. los pacientes característicamente presentan micrografía. . tránsito lento y distonía de los músculos pélvicos. en casos seleccionados es posible utilizar inhibidores de la fosfodiesterasa. por lo que se ha considerarlo utilizarlas como parte de la exploración para el diagnóstico temprano. neuropatía o disfunción autonómica. S Disfunción sexual: se presenta como disminución de la libido y disfunción eréctil. Se puede asociar con un mayor riesgo de broncoaspiración. b. S Alteraciones visuales: son probables en relación con la imposibilidad de tener movimientos oculares sacádicos y rigidez muscular. seguida de frecuencia y urgencia. piridostigmina o midrodina. Su manejo incluye medidas generales para evitar complicaciones. El tratamiento es complejo debido a la etiología multifactorial. incontinencia de esfuerzo e hiperplasia prostática. c. Sialorrea: se asocia con problemas de aceptación social. El abordaje consiste en descartar infecciones. También se puede considerar como un efecto adverso al tratamiento. S Alteraciones del olfato: generalmente preceden a los síntomas motores. S Diaforesis: es secundaria a niveles subterapéuticos de dopamina. así como una dieta rica en líquidos y sal en quintos. ejercicio y ablandadores de heces fecales o polietilenglicol. Disfagia: debida principalmente a alteraciones en la contracción laríngea. se ha propuesto como tratamiento la inyección de toxina botulínica en las glándulas salivales. suelen manifestarse con dificultad para leer. S Problemas gastrointestinales: a. medias elásticas y la administración de fludrocortisona. se pueden presentar en más de 30% de los casos. Como tratamiento se indica una dieta rica en líquidos y fibra. es más frecuente en estado posprandial. S Problemas urinarios: el síntoma más común es la nocturia.16 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 2) Alteraciones no motoras (neuropsiquiátricas) Sensitivas: habitualmente ocurren en periodos off S Dolor o parestesias: no se atribuyen a espasmo muscular. Autonómicas: aumentan al progresar la enfermedad S Hipotensión ortostática: presente en al menos 50% de los pacientes. dilatación y dismotilidad esofágica. reflujo gastroesofágico o tránsito prolongado. en caso necesario se recomienda la aplicación de toxina botulínica en lo músculos puborrectales. Constipación: secundaria a debilidad de los músculos abdominales. Probable: demencia en el contexto de enfermedad de Parkinson idiopática. Imposible: el deterioro cognitivo se explica por la presencia de delirium multifactorial (infección y alteraciones metabólicas o hidroelectrolíticas) como efecto secundario al tratamiento propio de la enfermedad de Parkinson. no se conoce con certeza el intervalo de presentación o bien existen antecedentes de otras comorbilidades (en particular enfermedad vascular cerebral). pero en la actualidad la MDS (Movement Disorder Society) propone lo siguiente: a.Enfermedad de Parkinson: mucho más que un trastorno. se debe considerar como un síndrome primario en caso de que no responda al manejo antidepresivo. b. S Trastornos de ansiedad: los ataques de pánico son los más frecuentes. sin embargo. Entre las opciones terapéuticas se recomienda psicoterapia más antidepresivos. Los factores de riesgo incluyen la edad avanzada. S Demencia: es de tipo subcortical y se caracteriza por alteraciones visoespaciales más déficit de atención más dificultad para resolver problemas. Se considera el paso previo a la demencia.. en casos necesarios se indica la terapia electroconvulsiva. . con la presencia de síntomas motores durante más de un año previo al deterioro cognitivo. sin embargo. Lo más relevante de esta prueba es la pérdida de las funciones ejecutivas. el parkinsonismo severo. Se presenta entre 20 y 30% de los casos. Usualmente el diagnóstico se realizaba de acuerdo con los criterios del DSM–IV. existe una buena respuesta al manejo con benzodiazepinas.. Fotocopiar sin autorización es un delito. S Depresión: se puede presentar hasta en 50% de los pacientes y suele asociarse con apatía y ansiedad. 17 E Editorial Alfil. en particular clonazepam. siendo que en la actualidad únicamente está aprobado el uso de rivastigmina (ExelonR). la afección de la capacidad para planear estrategias y resolver problemas. Deben existir déficit cognitivo en al menos dos áreas y deterioro en las actividades cotidianas. la pérdida de atención y las alteraciones visoespaciales. ya sean inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (sin evidencia de exacerbación de síntomas motores) o bien tricíclicos. Cognitivo–conductuales S Deterioro cognitivo: se define con un puntaje < 25 en el miniexamen mental de Folstein. Es de vital importancia llegar al diagnóstico. c. En 2006 la Academia Americana de Neurología propuso como recomendación terapéutica el uso de inhibidores de colinesterasa. Posible: el cuadro clínico es compatible. S Apatía: es difícil de diferenciar de la depresión. es decir. ser del sexo masculino y la asociación con síntomas neuropsiquiátricos (depresión y alucinaciones visuales). ya que su falta de tratamiento afecta significativamente la calidad de vida. En caso de utilizarse éstos últimos se deben realizar forzosamente citometrías hemáticas seriadas. opioides. deshidratación o infecciones sistémicas. depresión. . temblor. posteriormente se agregan deterioro cognitivo y finalmente demencia. En caso necesario se puede utilizar quetiapina o clozapina. existen múltiples criterios necesarios que se deben cumplir para la confirmación del diagnóstico de enfermedad de Parkinson idiopática. rigidez. No existen hasta este momento estudios complementarios ni de laboratorio o gabinete que puedan confirmarlo. dificultades para acomodarse en la cama. ansiedad y demencia. Al despertar se recuerda lo soñado. levodopa. S Sueños vívidos: las alteraciones del sueño REM se caracterizan por una actividad muscular sostenida en lugar de la atonía esperada. el tratamiento o la patología del sueño. ambos antipsicóticos atípicos. S Síndrome de piernas inquietas: puede preceder los síntomas motores. una valoración para descartar apnea del sueño y. nocturia. Diagnóstico Se basa en la historia clínica y una buena exploración física. de ser necesaria. se asocia con dolor. habitualmente secundaria a la enfermedad. clonazepam y gabapentina puede ser de utilidad. el tratamiento con agonistas dopaminérgicos. En la figura 2–1 y en el cuadro 2–1 se muestra el abordaje básico ideal por parte del médico internista ante un paciente con probable parkinsonismo. S Insomnio: se presenta casi en 80% de los casos. El tratamiento incluye un ajuste del manejo de base. Trastornos del sueño S Somnolencia diurna: tiene una etiología multifactorial. Tal como se ha comentado. S Alucinaciones: son casi siempre visuales y el paciente logra identificarlas en etapas tempranas de la enfermedad. en caso de narcolepsia. la administración de modafinil. S Psicosis: para su abordaje es necesario descartar alteraciones metabólicas. hipersexualidad o purgación.18 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 2) S Trastorno obsesivo–compulsivo: habitualmente se relaciona con el manejo con agonistas dopaminérgicos. Se utiliza clonazepam para el tratamiento. de ahí su nombre. así como suspender medicamentos de acción a nivel del sistema nervioso central y de ser posible disminuir el tratamiento antiparkinsoniano para descartar su posible asociación. Puede incluir trastorno lúdico. Inicio asimétrico Antecedente de lesión cerebral focal o uso de neurolépticos en < 6 meses Fuente: National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Fotocopiar sin autorización es un delito. Temblor en re- Presentación en < 3 años: Definitivo: cumple con los 4 puntos del grupo A Inestabilidad postural Congelamiento + confirmación histopatológica Probable: cumple con 3 puntos del grupo A + ausencia de grupo B + buena respuesta al tratamiento con levodopa Posible: cumple con 2 puntos del grupo A + < 3 años de evolución de síntomas o ausencia de síntomas del grupo B + buena respuesta a la levodopa y al agonista dopaminérgico o bien no ha recibido prueba terapéutica poso Alucinaciones Demencia 2.Enfermedad de Parkinson: mucho más que un trastorno. 19 Parkinsonismo S S S S Motores: Motor en reposo Rigidez Bradicinesia Inestabilidad postural Temblor esencial S S S S Otras causas: S Vascular S Inducido por fármacos S Asociado al S Antecente de movimiento exposición farmaS Nunca presenta cológica y mejora rigidez. Bradicinesia Parálisis supranuclear 3.. bradicinesia al suspenderlo S Antecedente de o inestabilidad postural enfermedad vascular No motores: Cognitivo–conductual Sensitivos Autonómicos Trastornos del sueño Sx de Parkinson plus Idiopático S Afección simétrica Enfermedad S Deterioro cognitivo y de Parkinson autonómico temprano S No temblor S No mejora con levodopa Figura 2–1.. Rigidez Disautonomía severa no asociada a medicamentos 4. Criterios diagnósticos del NINDS Grupo A característico de enfermedad de Parkinson Grupo B sugestivo de diagnósticos alternos a enfermedad de Parkinson 1. Cuadro 2–1. ÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁ E Editorial Alfil. . Abordaje del paciente con parkinsonismo. c. ya que pueden producir confusión. mejor dicho. confusión y alucinaciones. una situación altamente subjetiva y que a la vez marca la pauta acerca del síntoma principal a tratar. Se debe evitar su uso en los pacientes con deterioro cognitivo. b. b. S Agonistas dopaminérgicos: a. la elección conlleva muchas implicaciones en cuanto a la calidad de vida a largo plazo. Existen varias opciones terapéuticas: Médico S Medidas generales: se debe llevar a cabo ejercicio o. Vale la pena destacar que no existe un algoritmo base sobre el cual podamos guiarnos para el tratamiento universal de los pacientes. rehabilitación física enfocada a la elasticidad y el equilibrio. el esquema terapéutico a elegir. b. los efectos adversos incluyen mareo. Se recomiendan para el manejo exclusivo del temblor. c. d. por el contrario. sin embargo. alteraciones de la memoria y retención urinaria y constipación. Biperideno: 1 a 2 mg cada 12 h. Su uso inicial puede retardar la aparición de complicaciones motoras. Trihexifenidilo: 1 a 2 mg cada 8 h. Amantadina: 100 mg cada 12 h. c. Se ajusta de acuerdo con la función renal. Se deben evitar en presencia de deterioro cognitivo. El momento ideal de inicio del tratamiento ocurre cuando la sintomatología afecta las actividades cotidianas del paciente. lo cual los convierte en el tratamiento ideal de los pacientes menores de 60 años de edad. S Antagonistas de N–metil–D–aspartato: a. El paciente con enfermedad de Parkinson que hace ejercicio puede requerir una menor dosis de medicamentos. de acuerdo con las características del paciente. siempre debe ser personalizado. S Anticolinérgicos: a. Es responsabilidad del médico que prescribe informarse y determinar. . insomnio.20 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 2) Tratamiento Este apartado se inicia con las siguientes preguntas: ¿cuándo se debe iniciar el tratamiento? y ¿el tratamiento se debe iniciar con levodopa? Suena muy simple y fácil de decidir. Constituyen el tratamiento de primera línea. como discinesias o fenómenos on–off. Se indican en estadios tempranos y en caso de que se desee disminuir la discinesia sin reducir la dosis de agonistas dopaminérgicos o levodopa. esto se debe hacer de manera paulatina.. somnolencia diurna. b. i. S Levodopa: a. Efectos adversos al inicio del tratamiento: anorexia. S Inhibidores de la catecol–O–metiltransferasa (COMT): a. náusea. antes de concluir que no es efectivo.25 a 8 mg cada 8 h. Maximizan la disponibilidad de levodopa. b. comportamientos compulsivos. o bien mediante algún inhibidor de la catecol–O–metiltransferasa. c. Precursor dopaminérgico que representa el tratamiento de primera elección. No derivados del cornezuelo de centeno: S Pramipexol: 0. 2. discinesias. hipotensión. vómito.. además de disfunción valvular. . Entacapona: 200 mg cada 8 a 12 h. ya que éstas interfieren en su absorción. Tolcapona: 100 mg cada 8 h. Se debe administrar por lo menos durante tres meses. Existen dos tipos: 1. e. Derivados del cornezuelo de centeno: S Bromocriptina: 2. edema bimaleolar. Múltiples posologías. Habitualmente se requiere un ajuste de dosis a los dos años de inicio del tratamiento. Fotocopiar sin autorización es un delito. debido a los efectos adversos cardiacos). S Ropinirole: 0. Bajo costo. j. Posteriormente (después de cinco años) se asocia con fluctuaciones motoras. En caso de que se necesite suspenderlo. h Se debe evitar la administración conjunta con alimentos ricos en proteínas. confusión y alucinaciones. llegando a la dosis máxima de 1 000 mg/día o bien al presentarse efectos adversos. Vida media corta de tres a cuatro h. más de 50% de los pacientes tratados se presentan con fluctuaciones motoras (on–off) o discinesias. o ambas. Se debe administrar en forma conjunta con carbidopa o benserazida (inhibidor de la descarboxilasa aromática–L–aminoácido). S Pergolida: 0. f. pleural o pericárdica.5 mg cada 8 h. vómito.05 a 1 mg cada 8 h (recientemente se cuestionó su administración. 21 d. S Pueden producir fibrosis retroperitoneal. g. e. d. Enfermedad de Parkinson: mucho más que un trastorno.E Editorial Alfil. a los cinco años del tratamiento.5 mg cada 2 h (se debe iniciar con dosis bajas).125 a 1. Se contraindica en caso de glaucoma de ángulo cerrado. es de liberación convencional o retardada. para evitar un síndrome neuroléptico maligno. mareo e hipotensión. confusión y alucinaciones. Efectos adversos: náusea. c. CONCLUSIÓN La enfermedad de Parkinson ocupa el segundo lugar de prevalencia en el campo de las patologías neurodegenerativas. Actividades de la vida diaria. Hay publicaciones recientes que determinan que el tratamiento quirúrgico temprano puede ser superior al tratamiento médico en pacientes no refractarios que responden bien a la levodopa. Se suman los puntos para obtener el puntaje total de la prueba. II. c. c. III.22 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 2) S Inhibidores de la monoaminooxidasa B (IMAO B): a. Complicaciones asociadas al tratamiento. se observan mayores efectos adversos. Globo pálido: en caso de discinesias severas o fluctuaciones motoras. Tálamo (núcleo ventral interno): ideal para el manejo del temblor. se debe realizar alguna escala de clasificación. Rasagilina: 1 mg al día por las mañanas. con el envejecimiento como único factor . Selegilina: 5 mg cada 12 a 24 h. Ambas tienen varios objetivos: a. b. S Cirugía estereotáctica que puede ser ablativa o bien con estimulación cerebral profunda. náusea. Sus efectos adversos incluyen insomnio. en ella se toman en cuenta: I. Cirugía S Actualmente esta opción se recomienda en caso de pacientes con enfermedad severa y refractaria al máximo manejo médico. S Se han obtenido buenos resultados en cuanto a un mayor tiempo libre de discinesias y función motora. el cual se puede comparar a través del tiempo y de los diferentes esquemas terapéuticos. además de que es fácil de realizar durante la consulta y sencilla de analizar. Para valorar las evoluciones clínica y funcional del paciente. anorexia y alucinaciones. en particular la severidad. IV. como la UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale). Función motora. b. Núcleos subtalámicos. Estado mental. que es la más usada. sin embargo. 10. 9. Fahn S et al.75(12):856–864. Pandya M et al.. 4. Part 1: patophysiology. and initial management. Rodríguez OM et al. Albin R: Parkinson’s disease: background.339(15):1044– 1054.8:1128–1139. diagnosis. sin importar el área clínica de interés. symptoms.: Diagnosis and management of Parkinson’s disease dementia.: Parkinson’s disease. 14. Fox S et al. 11.14:s40–s48.: Parkinson’s disease.339(16): 1130–1143. Poewe W et al. 5. 13. .61:193–205. Weintraub D et al.: Principles and practice of movement disorders. Movement Disorders 2009. Se recomienda mantener una cuidadosa y detallada comunicación con el paciente y su familia.301(1):63–73. LeWitt P: Levodopa for the treatment of Parkinson’s disease.Enfermedad de Parkinson: mucho más que un trastorno. Part 3: neuropsychiatric symptoms.: Parkinson’s disease.: Diagnosis and initial management of Parkinson’s disease. Clin Geriatric Med 2006.14:s59–s69. 2. Part 2: treatment of motor symptoms.14:s49–s58. REFERENCIAS 1. Cap 41.: Parkinson’s disease.: Initial clinical manifestations of Parkinson’s disease: features and pathophysiological mechanisms.. 16. Nutt J et al. (Second of two parts. N Engl J Med 2005. mientras que en la no motora aún se desconoce gran parte del manejo. N Engl J Med 2008. Int J Clin Pract 2008. Weintraub D et al. 353:1021–1027. 23 asociado demostrable. por lo que cada vez se presentan más casos.: Serotonin and Parkinson’s disease: on movement.: Bilateral deep brain stimulation vs.22(4). Am J Manag Care 2008. mood and madness. diagnosis and assessment. Lancet Neurol 2009. Biller J: Practical neurology. 8.359: 2468–2476. Este aspecto es particularmente importante en términos de pronóstico y calidad de vida. Cleveland Clin J Med 2008. Simuni T: Treatment of early Parkinson’s disease. Es fundamental recordar que un paciente con parkinsonismo no necesariamente padece parkinsonismo idiopático.24(9):1255–1266. Am J Manag Care 2008. Eur Neurol 2009. burden.) N Engl J Med 1998. Weintraub D et al. Lang E et al. 79–103.62(10):1581–1587. Fotocopiar sin autorización es un delito. 6. Lang E et al. Se han observado muchos avances en cuanto al tratamiento de la sintomatología motora.: Parkinson disease: not just a movement disorder. 12. 7. medical therapy for patients with advanced Parkinson disease.) N Engl J Med 1998. 15. Am J Manag Care 2008. Cap.: Parkinson’s disease. 532–543. Weaver F et al. JAMA 2009. E Editorial Alfil. 4. (First of two parts. 3. 24 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 2) . enfermedad de Creutzfeldt–Jakob (CJD) y variante de la enfermedad de Creutzfeldt–Jakob (vCJD). además de que una misma proteína anómala puede causar dos enfermedades distintas.3 Enfermedades por priones Gilberto Maldonado E Editorial Alfil. la “C” significa celular) es una sialoglucoproteína sensible a las proteasas. Fotocopiar sin autorización es un delito. que se encuentra en las células neuronales y no neuronales. ya que éstos afectan los ácidos nucleicos (como ocurre en la hidrólisis). Se han descrito cinco enfermedades por priones en los seres humanos: kuru. La proteína prión (PrPC. los procedimientos que desnaturalizan o modifican las proteínas pueden actuar contra los priones. Son enfermedades únicas. y está anclada a la membrana celular por medio de un residuo de glicosilfosfa25 . ya que pueden ser transmitidas genéticamente. insomnio familiar fatal (IFF). Stanley Prusiner. Las enfermedades por priones son enfermedades neurodegenerativas de los seres humanos y de los animales asociadas con el desdoblamiento anormal de una proteína celular que se acumula y causa la muerte neuronal. los priones son resistentes a varios procedimientos descontaminantes. quien lo definió como un pequeño patógeno infeccioso que contiene material proteináceo pero no contiene ácidos nucleicos. sin embargo. Por esta razón. PROTEÍNA PRIÓN El término prión fue acuñado en 1982 por el Dr. enfermedad de Gerstmann–Straussler–Scheinker (GSS). por ingestión o por inoculación de la proteína anómala. la variabilidad en su proteólisis por la proteinasa K (la proteinasa K rompe por completo la PrPC) es un factor determinante para el desarrollo de la enfermedad. El gen que codifica la proteína prión se encuentra en el cromosoma 20 y tiene sólo tres exones. la PrPSc tiene forma de b–hélice que forma fibrillas de amiloide. el precursor del receptor de la laminina. la PrPC tiene que estar presente para que este daño ocurra. lo cual podría darle una función de superóxido dismutasa. aunque se sabe que se une al cobre. pero se tienen dos teorías: la primera sostiene que el PrPSc produce un cambio conformacional en PrPC. y que estos agregados. La PrPC está formada por 253 aminoácidos. el plasminógeno y la molécula de adhesión a las células neurales. Las proteínas prión de la enfermedad scrapie (PrPSc. a pesar de ser inoculadas con PrPSc. la caveolina. el exón 3 codifica la PrPC. La función de la proteína prión no está del todo clara. al parecer. El codón 129 es importante clínicamente y es polimórfico. No se sabe con certeza la manera en que se propaga la PrPSc en el huésped. Después de la traslación. ya que suele acumularse en el citoplasma celular. Es interesante observar que las ratas transgénicas que no tienen PrPC. al igual que las ratas que tienen PrPC que no contiene el ancla de glucofosfolípidos. además. Al agregar proteinasa K a la PrPSc. La PrPC se une a varias moléculas que pueden formar parte de su función. la monoglucosilada y la no glucosilada. tales como la Bcl–2. mientras que la segunda menciona que la PrPSc y la PrPc se encuentran en equilibrio en el huésped con cantidades mínimas de la primera y que al aumentar la PrPSc recluta otras moléculas de PrPSc agregándolas. La PrPSc es neurotóxica. mientras que en la región N–terminal se encuentran 120 aminoácidos sin estructura específica. causan la enfermedad.26 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 3) tidilinositol. ésta se rompe variablemente y se pueden identificar tres bandas por la técnica de Western blot: la diglucosilada. ya que puede codificar una valina o una metionina. no desarrollan enfermedad por priones. “Sc” significa Scrapie) han sido utilizadas como prototipo de las enfermedades por priones. . de los cuales los primeros 22 constituyen un péptido de señal que se rompe durante la traslación. De ellos. que son neurotóxicos. la proteína prión es glucosilada en los residuos 181 y 197 y es añadida un ancla de glicofosfatidilinositol en el residuo 230. Después de esto la proteína madura se ancla a la membrana celular en sitios especiales resistentes a los detergentes denominados balsas (rafts). La PrPSc es neurotóxica cuando se acumula. De la proteína 51 a la 91 se encuentra un nonapéptido y cuatro repeticiones de un octapéptido que parecen funcionar como el sitio de unión al cobre. tiene una tendencia a la agregación y es raro encontrarla en la membrana celular. la PrPSc es resistente a las proteasas. Mientras que la PrPC tiene forma de a–hélice. ya que la acumulación de esta proteína o sus fragmentos lleva a apoptosis neuronal. La parte carboxiterminal de la PrPC contiene tres hélices a y dos pequeñas regiones b plegadas. En un inicio se realizaron técnicas de inmunohistoquímica. incluso en estos pacientes las diferencias en el codón 129 parece ser que modifican la susceptibilidad y el curso clínico de la enfermedad. mientras que los homocigotos para metionina parecen desarrollar IFF. También se han encontrado anticuerpos contra la PrPSc que no reaccionan contra la PrPC. Fotocopiar sin autorización es un delito. sin embargo. no obstante. mientras que la mayoría de la población es heterocigota en el codón 129. En los pacientes con enfermedad de Creutzfeldt–Jakob iatrogénica (iCJD) y de Creutzfeldt–Jakob esporádica (sCJD) no se han encontrado mutaciones en el gen PRNP. GSS y enfermedad de Creutzfeldt–Jakob familiar.E Editorial Alfil. se ha encontrado en familias con IFF. Es un método que en un futuro podría utilizarse en los donadores de sangre. sin embargo. algunos estudios han encontrado que puede modificar el efecto de otras mutaciones del PRNP. aún no se ha determinado su especificidad. según el esquema. por sus siglas en inglés) y se ha encontrado que existe una PrPSc resistente a proteasas y otra PrPSc no resistente a proteasas. como la de ELISA. llamado amplificación cíclica de proteína mal doblada (PMCI. Recientemente se ha detectado por medio de un inmunoensayo dependiente de conformación (CDI. ya que se ha encontrado que una sola mutación puede dar lugar a varios fenotipos clínicos. en donde se hidrolizaba la PrPC y se medía la PrPSc resistente a proteólisis. . El codón 129 de PRNP es polimórfico. Otro método de detección consiste en un análisis sanguíneo. que cambia aspartato por asparagina en el codón 178. 95% de los pacientes con sCJD y todos los casos de vCJD son homocigotos en el codón 129. entre tres y seis diferentes tipos. la mutación D178N. Enfermedades por priones 27 La PrPSc se caracteriza según la movilidad y el tamaño de la molécula no glucosilada en la electroforesis de gel de poliacrilamida y según la abundancia de la intensidad de señal de las formas diglucosilada. La detección de la proteína prión se ha realizado mediante varios métodos. en él normalmente se encuentran valina o metionina y no es patógeno por sí mismo. Muchos investigadores han propuesto que se clasifiquen estas enfermedades de acuerdo con la mutación que las origina y no de acuerdo con el fenotipo clínico. monoglucosilada y no glucosilada. Se descubrió un vínculo fuerte entre las mutaciones en el gen de la proteína prión (PRNP) y la aparición de enfermedades por priones. Estas dos características se analizan para clasificarlas. El CDI tiene una sensibilidad mayor que los estudios neuropatológicos y los estudios de inmunohistoquímica para la detección de PrPSc. que es un estudio prometedor que ha demostrado en modelos murinos su utilidad para cuantificar la PrPSc después de la inoculación. por sus siglas en inglés). Por ejemplo. Los pacientes con mutación D178N homocigotos para valina en el codón 129 parecen desarrollar CJD. ya que no existe ninguna prueba de laboratorio que la confirme. Este padecimiento no tiene un tratamiento específico. por lo que la incidencia ha disminuido considerablemente. Después de esto es cuando se desarrolla la demencia. La enfermedad lleva a la muerte entre 9 y 24 meses después de su inicio. De los temblores causados en esta fase es de donde se deriva su nombre (kuru significa “temblor”). Desde 1950 no se practica el canibalismo en Papúa Nueva Guinea. son PAS positivas. También se observa pérdida neuronal y proliferación de astrocitos. aun cuando se observa una mayor tasa de homocigotos en el codón 129 que la esperada en la población general. Típicamente no se encuentran movimientos anormales y la demencia puede afectar de manera variable . A pesar de que se han realizado pocos estudios genéticos en pacientes con kuru hasta el momento no se han encontrado mutaciones en el gen PRNP. en la cual es típico encontrar placas reactivas de PrPSc con mayor frecuencia en el cerebelo. La característica esencial de este padecimiento es la degeneración cerebelosa aunada a demencia en pacientes que en general se encuentran en la quinta década de la vida. El diagnóstico se realiza clínicamente. El electroencefalograma suele ser anormal. debilidad proximal de las piernas e hiporreflexia. La mejor manera de confirmar el diagnóstico es mediante patología. pero no presenta las características ondas trifásicas de la enfermedad de Creutzfeldt–Jakob. temblores e inestabilidad postural. como mioclonías.28 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 3) KURU El kuru fue la primera enfermedad por priones identificada. y se piensa que ésta es la manera en la que se transmite. Las placas son unicéntricas. La fase temprana se caracteriza por ataxia. aunque se ha identificado en algunos pacientes de edad más avanzada. Es heredada de manera autosómica dominante con penetrancia completa. En la fase sedentaria los temblores aumentan. Además de los signos cerebelosos los pacientes también pueden presentar disestesias. redondeadas y con espículas radiantes. SÍNDROME DE GERSTMANN–STRAUSSLER–SCHEINKER Es una enfermedad poco común que ocurre en 10 de cada 100 millones de personas. El kuru tiene estadios bien definidos. coreoatetosis y fasciculaciones. lo cual imposibilita la deambulación del paciente junto con movimientos involuntarios. por lo que solamente se manejan los síntomas y las complicaciones. Es endémica de Papúa Nueva Guinea entre tribus donde se practica el canibalismo. E Editorial Alfil. Tampoco tiene cura y su tratamiento se basa en terapia de soporte. También se pueden encontrar marañas fibrilares e hilos de neurópilo similares a las presentes en la enfermedad de Alzheimer. hipertensión. El LCR suele ser normal. La neuropatología es útil y se encuentran placas parecidas a las encontradas en kuru en el cerebelo y todo el encéfalo. Posteriormente se presentan trastornos del movimiento. el IFF es la única enfermedad por priones que desarrolla alteraciones neurovegetativas y endocrinas. es clínico. cortisol y pérdida en las variaciones diarias normales de hormona del crecimiento y melatonina. Fotocopiar sin autorización es un delito. lo cual se ha relacionado con los polimorfismos en el codón 129 y en el gen PRNP. mientras que los heterocigotos para la metionina desarrollan más ataxia. pero tampoco se encuentran las ondas trifásicas clásicas de la enfermedad de CJD. Curiosamente. fue descrita en un inicio en pacientes italianos pero posteriormente se reportó en todo el mundo. sin embargo. hipertermia e incrementos en la secreción de ACTH. la resonancia magnética no muestra datos distintivos y no es frecuente que el electroencefalo- . confusión y alucinaciones. INSOMNIO FAMILIAR FATAL Es una enfermedad fatal después de 13 meses. disminución de la concentración y la memoria. Los pacientes que son homocigotos para la metionina en el codón 129 son más propensos a desarrollar alucinaciones y mioclonías. al igual que en el kuru. ya que en todos los pacientes con GSS se han encontrado mutaciones en este gen. El rango de edad de su presentación es entre los 23 y los 73 años. Las alteraciones mentales incluyen falta de atención. como mioclonías y espasticidad.Enfermedades por priones 29 a cada individuo. los estudios de laboratorio no ayudan para el diagnóstico de esta enfermedad. El curso clínico se caracteriza por insomnio progresivo con pérdida del patrón circadiano normal y ensoñaciones durante las horas en las que el paciente se encuentra alerta. En la resonancia magnética se ha encontrado en fases iniciales una disminución de la intensidad de señal en el mesencéfalo y el estriado. signos bulbares y nistagmo. La mutación en el gen PRNP parece ser altamente sensible y específica. es un hallazgo poco sensible y específico. La enfermedad es invariablemente mortal aproximadamente a los cinco años de haberse iniciado. ya que hasta el momento no hay estudio de laboratorio que lo confirme. Al igual que las enfermedades previas. entre las que se pueden encontrar hiperhidrosis. El diagnóstico. El líquido cefalorraquídeo (LCR) en los pacientes suele ser normal y el electroencefalograma puede mostrar una lentificación difusa. taquicardia. Esta última se transmite con una herencia autosómica dominante. sin embargo. El contacto físico con un paciente que tiene CJD no conlleva un riesgo de contraer la enfermedad. Mientras que 90% de los casos son esporádicos y 1% son iatrogénicos. La mayoría de los casos presentan la mutación D178N del gen PRNP. sí se debe tener cuidado al manejar material de biopsia y líquido cefalorraquídeo. Es común encontrar pérdida neuronal y gliosis en toda la corteza cerebelosa. ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT–JAKOB Es la enfermedad por priones más frecuente. La edad promedio de inicio es después de los 60 años. No existe cura para esta enfermedad ni tampoco para las demás enfermedades por priones. Afecta a ambos sexos por igual y no hay predominio racial. con la nueva forma de preparación de los injertos de duramadre y las hormonas recombinantes prácticamente se ha eliminado la forma de iatrogénica de esta enfermedad. Los síntomas más tempranos son cambios más o menos abruptos de la personalidad. en las cuales el tratamiento es sólo de soporte. pero con mayor frecuencia en el tálamo. utilización de duramadre en procedimientos de embolización. existen áreas de mayor prevalencia mundial. hipersomnia diurna y pa- . trasplantes de hígado y uso de material neuroquirúrgico contaminado. no obstante. trasplantes de córnea. iatrogénica (iCJD). En la enfermedad de Creutzfeldt–Jakob se identifican diferentes fases de evolución clínica y electroencefalográfica. 10% corresponden a la forma familiar. injertos de duramadre. Los estadios clínicos comprenden: I. Las de inicio más temprano son la iatrogénica y la forma variante. con una prevalencia de un caso por cada millón de personas. Son frecuentes los trastornos del sueño: insomnio. Los pacientes pueden mostrarse apáticos o irritables. como Libia o Eslovaquia. La forma iatrogénica no se relaciona con las transfusiones. La forma iatrogénica es la que se desarrolla después de la administración de hormonas pituitarias humanas cadavéricas (hormona del crecimiento). sin embargo. de los cuales conforman la mayor parte de los casos los secundarios a injertos de duramadre y el uso de hormonas hipofisarias humanas cadavéricas.30 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 3) grama muestre las ondas trifásicas. Esta enfermedad se presenta en diferentes formas: esporádica (sCJD). familiar (fCJD) y variante (vCJD). En el estudio patológico no se observa la degeneración espongiforme clásica de las enfermedades por priones. los núcleos cerebelosos y los núcleos olivares. VV1. Existe una demencia franca que coexiste con síntomas y signos cerebelosos. III. La muerte es inevitable en 100% de los pacientes en un promedio de 6 a 12 meses desde el comienzo de los datos clínicos (cuadro 3–1). IV. Es así como se tienen seis tipos de Creutzfeldt–Jakob (MM1. hiperreflexia y signo de Babinski) y extrapiramidales (temblor. La enfermedad progresa a un estado de mutismo acinético. en especial si son las caracte- . hasta que se presenta la muerte. la concentración y el juicio. Según esta clasificación. Se pueden presentar crisis generalizadas tónico–clónicas. Existen algunos signos y síntomas que a pesar de ser compatibles con CJD deben despertar la sospecha de un diagnóstico alterno. MV2. auditivos o táctiles. Fotocopiar sin autorización es un delito. y es aquí donde la homocigosidad o heterocigosidad a la metionina y la valina en el codón 129 cobra importancia. II. En otro grupo de pacientes la enfermedad se inicia con un síndrome cerebeloso progresivo.Enfermedades por priones 31 ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 3–1. Gradualmente se agregan signos piramidales (hipertonía. que en ocasiones se pueden evocar reflejamente mediante estímulos visuales. primariamente cerebelar (variante de Oppenheimer– Brownell). Fases de la CJD Clínica I II III IV Demencia y signos cerebelosos Signos piramidales y extrapiramidales Mioclonías reflejas Mutismo acinético y muerte EEG Normal Lentificación generalizada Ondas trifásicas periódicas Brote–supresión y muerte cerebral E Editorial Alfil. como demencia rápidamente progresiva y mioclonías. MV1. talámico y estriatal. También se han clasificado algunos subtipos de Creutzfeldt–Jakob según el genotipo de proteína prión presente y las características moleculares de éstas. VV2). de los cuales MM1 y MV1 son los más prevalentes y desde el punto de vista fenotípico corresponden con la forma clásica de Creutzfeldt–Jakob de inicio en la quinta década de la vida. rasomnia. Hasta 40% de los pacientes desarrollan desde el inicio de la enfermedad una demencia rápidamente progresiva con fallas en la memoria. De acuerdo con estas alteraciones se han definido varios subtipos de enfermedad basados en los signos neurológicos focales: subtipo primariamente visual (variante de Heidenhain). así como errores de lenguaje y apraxia. la proteína prión se puede clasificar en 1 o 2 de acuerdo con su tamaño y movilidad electroforética en el estudio de Western blot y en M si tiene una metionina o en V si tiene una valina en el codón 129. MM2. Aparecen mioclonías durante el sueño y la vigilia. rigidez y corea). con una duración aproximada de aproximadamente cuatro meses. que casi siempre es normal. II. ya que en los pacientes con CJD familiar es típico que se encuentre ausente. por ejemplo. El electroencefalograma (EEG) sirve de soporte y no brinda el diagnóstico definitivo de Creutzfeldt–Jakob. y aunque parece promisorio para el diagnóstico aún no tiene un papel definido. Normal. pues esta última sólo sirve para descartar otros diagnósticos. Se han realizado estudios para la identificación de la proteína prión en tejidos extraneurales. aunque estas hiperintensidades también se pueden encontrar en el globus pallidus. el subtipo de CJD es importante en la detección/ausencia de dicha proteína. que es un marcador de lesión neuronal. la corteza cerebral. éstos son anormalidades de los nervios craneales. la corteza cerebelar y la materia blanca. La sensibilidad en el EEG parece estar influida por el subtipo de Creutzfeldt–Jakob presente. ya que se puede elevar en varias enfermedades neurológicas. la densidad de protones y la difusión parecen ser más sensibles para encontrar lesiones asociadas con CJD. Las alteraciones encontradas con más frecuencia son aumento en la intensidad de señal en T2 y FLAIR en el putamen y en la cabeza del caudado. infarto cerebral y enfermedades neurológicas paraneoplásicas. III. los subtipos MM2. Lentificación generalizada. Los cambios característicos en el electroencefalograma se observan como sigue: I. disminución del voltaje y muerte cerebral. Se puede encontrar una hiperproteinorraquia aislada siempre menor de 100 mg/dL. el tálamo. Actividad de brote–supresión. como encefalitis. En la mayoría de los casos el LCR es también normal.32 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 3) rísticas más destacadas de la enfermedad. A pesar de esto. Se consideran características de la enfermedad con una sensibilidad mayor de 60% y una especificidad de casi 90%. ya que tiene una sensibilidad de 64% y una especificidad de 91%. anormalidades sensitivas y compromiso del sistema nervioso periférico. con un valor predictivo positivo de 95% y un valor predictivo negativo de 49%. tuvo una sensibilidad y una especificidad mayores de 90% en cohortes bien seleccionadas. Ondas trifásicas periódicas. Estudios de laboratorio y gabinete Entre los estudios complementarios está la IRM de encéfalo. Al igual que en el caso de la resonancia magnética. La presencia de proteína 14–3–3 detectada mediante Western blot en el LCR. IV. dichos estudios parecen promisorios para el diagnóstico de CJD . Los síntomas sensitivos sólo son comunes en variantes de Creutzfeldt–Jakob y es muy poco común en las demás enfermedades por priones. MV2 y VV2 generalmente carecen de los cambios electroencefalográficos sugerentes de CJD. La resonancia magnética es mejor que la tomografía. como orina. . S Diagnóstico posible: 1. c. 3. acumulación de proteína prión anormal y presencia de placas amiloides. mucosa olfatoria. 4. 3. 2. Mioclonías. Dependiendo del subtipo de CJD presente en el paciente. No hay cambios en el EEG o no hay EEG disponible. la muerte se presenta generalmente antes de un año de iniciada la enfermedad. El diagnóstico definitivo del padecimiento se establece al encontrar en el estudio histopatológico los cambios característicos. Mutismo acinético. y se han realizado en varios tejidos. cuando se presenta la muerte. que incluyen pérdida neuronal. El diagnóstico de CJD es probable cuando existe el cuadro clínico de demencia rápidamente progresiva junto con un EEG característico y dos o más de las siguientes afecciones: mioclonías.Enfermedades por priones 33 E Editorial Alfil. alteraciones visuales. 4. Mioclonías. 2. Signos piramidales y extrapiramidales. Problemas visuales o cerebelosos. Tratamiento y pronóstico No existe tratamiento para esta enfermedad y el tratamiento es de soporte. d. c. bazo y músculo esquelético. Al menos dos de las siguientes características: a. S Diagnóstico probable: 1. b. Técnicas estándar de neuropatología. Confirmación de proteína prión resistente a proteasas por medio de inmunohistoquímica o Western blot. 2. Presencia de fibrillas asociadas con scrapie. Problemas visuales o cerebelosos. Demencia progresiva. cilios. Duración mayor de dos años. Al menos dos de las siguientes características: a. gliosis. Criterios diagnósticos de la Organización Mundial de la Salud para CJD: S Diagnóstico definitivo: 1. 3. b. Signos piramidales y extrapiramidales. d. piramidales o extrapiramidales. Demencia progresiva. Fotocopiar sin autorización es un delito. mutismo y signos cerebelosos. vacuolas en el neurópilo. No hay un diagnóstico alterno durante las investigaciones de rutina. Mutismo acinético. Descargas periódicas en el EEG y proteína 14–3–3 positiva en LCR junto con una duración clínica menor de dos años. ceguera cortical Insomnio. mioclonías reflejas. La importancia de esta enfermedad radica en que se ha relacionado con la encefalopatía espongiforme bovina (BSE o enfermedad de las vacas locas) y parece que ocurre por el consumo de productos bovinos infectados. demencia Signos cerebelosos. Los pacientes comenzaban con los síntomas en la tercera década de la vida y el cuadro clínico presente incluía ceguera cortical muy al inicio del padecimiento (enfermedad de Heidenhain) y manifestaciones psiquiátricas y sensitivas prominentes no usuales en la forma clásica. además. demencia Diseminación en el encéfalo. signos cerebelosos. La muerte sobrevino en un promedio de Cuadro 3–2. Enfermedades por priones Enfermedad Edad promedio de inicio Duración promedio hasta la muerte Datos clínicos Cambios histopatológicos Kuru Todas 12 meses Demencia. mayor cantidad de amiloide Prominentes en el tálamo. disautonomía. A favor de esta relación se encuentra la evidencia de que tanto la vCJD como la BSE tienen la proteína prión tipo 4 de Collinge. que no ha sido encontrada en ninguna otra enfermedad por priones. marañas neurofibrilares Diseminación en el encéfalo . piramidales y extrapiramidales. cambios motores. mayor cantidad de vacuolas Cerebelo y corteza cerebral. los pacientes que han sido detectados con vCJD tienen un consumo aumentado de productos bovinos que pudieron haber estado infectados por BSE. mutismo acinético Similar a la CJD clásica vCJD 3ª década 12 a 18 meses IFF 5ª década 6 meses a 3 años GSS 5ª década 3 a 8 años Psiquiátricos. A partir de la detección de estos casos se han reforzado las medidas de seguridad para el consumo de productos bovinos en todo el mundo. signos cerebelosos Corteza.34 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 3) VARIANTE DE LA ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT–JAKOB En 1995 se reportaron en el Reino Unido una serie de casos de enfermedad de Creutzfeldt–Jakob que diferían en algunos aspectos de la enfermedad clásica. hasta diciembre de 2008 se habían identificado 203 casos de variante de la enfermedad de Creutzfeldt–Jakob (vCJD). cerebelosos. cerebelo CJD 6ª década 6 a 12 meses Diseminación en el encéfalo fCJD 5ª década 2 años Demencia. Kenney K.63:288.: New variant Creutzfeldt–Jakob disease: Neurological features and diagnostic tests.: A new variant of Creutzfeldt–Jakob disease in the UK.: Creutzfeldt–Jakob disease after an embolization of intercostal arteries with cadaveric dura mater suggesting a systemic transmission of the prion agent.: Creutzfeldt–Jakob disease after liver transplantation. Seeger H et al. Krasnianski A. 17. Wong BS: Human prion diseases. N Engl J Med 2001. Goldfarb LG.: Fatal familial insomnia: clinical and pathologic study of five new cases.42:312. Defebvre L. 12. 11. E Editorial Alfil. Neurology 1997. Collinge J. Science 1996. Trevitt CR. Gambetti P. Collinge J: Variant Creutzfeldt–Jakob disease.: Human prion diseases: molecular and clinical aspects.63:658. 13.350:903.41:375. Stewart GE.129:2241.340:1630. Fotocopiar sin autorización es un delito.339:1994. Neurology 1991. De Armond SJ et al. Lancet 1999. Glatzel M. 21. Collinge J: Prion diseases.364:477. Brain 2006. Brown P.347:921. 18. Lancet 2002. Zeidler M et al. Med Clin North Am 2002. 5. Haywood AM: Transmissible spongiform encephalopathies. Scant data cause widespread concern [news]. Lancet 1997. N Engl J Med 1998.: Fatal familial insomnia: clinical features and early identification. . 13. Destee A. 8. Arch Neurol 2005. lo cual llevó a la identificación de esta enfermedad como una variante diferente.360:997.344:1516. Nixon R. Ricketts MN: Transfusion transmission of vCJD: a crisis avoided? Lancet 2004.9:183. 7. McKintosh E. Ann Neurol 1995. Piccoli F: Variant Creutzfeldt–Jakob disease in an Italian woman. Igual que ocurre en las enfermedades por priones. Bartl M. 14.Enfermedades por priones 35 14 meses. 6. Gibbs CJ Jr: Creutzfeldt–Jakob disease and related transmissible spongiform encephalopathies.: Intracerebral distribution of infectious amyloid protein in spongiform encephalopathy.48:1470. N Engl J Med 1997. Gray F. Ironside JW. 15. Cortelli P et al. Stoeck K. 4. 3. Yu M. Little B et al. 9.86:551. Caron J et al.: Human growth hormone–related iatrogenic Creutzfeldt–Jakob disease with abnormal imaging.62:545–552. Ann Neurol 1995. Wilson K. Sánchez Juan PJ et al. Mastrianni JA.: Clinical and molecular genetic study of a large German kindred with Gerstmann–Straüssler–Scheinker syndrome. Tabrizi SJ. 271:1798. Brown WT et al.: Prion protein conformation in a patient with sporadic fatal insomnia. salvo terapia de soporte (cuadro 3–2). no existe un tratamiento efectivo. 19. Barraclough CR et al. Cesaro P et al. El estudio histopatológico mostró una cantidad mayor de placas amiloides diseminadas por todo el encéfalo. N Engl J Med 1999. Neurology 1992. 20. 2. J Neurovirol 2003. Creange A. Layzer R et al. O’Brien C: Mad cow disease. Will RG. Pocchiari M. 10. Collinge J: A systematic review of prion therapeutics in experimental models.38:245. Medori R. Johnson RT. Ann Neurol 2008. Arch Neurol 2006. Lancet 1996. Zeidler M. Prusiner SB: Neurodegenerative diseases and prions. La Bella V.337:1821 Brown P. Sy MS. Lewis AM. Manetto V.38:269.354:317. REFERENCIAS 1. Hsich G.: Magnetic resonance imaging in the clinical diagnosis of Creutzfeldt–Jakob disease. Miller D et al. Kenney K. Neurol 2002.: Challenging the clinical utility of the 14–3–3 protein for the diagnosis of sporadic Creutzfeldt–Jakob disease.56:702.: Diagnostic value of periodic complexes in Creutzfeldt–Jakob disease. Brain 2003. Ann Neurol 2004. Hill AF. Zerr I.126:1333. 25.: Molecular classification of sporadic Creutzfeldt– Jakob disease. Schroter A. Brechtel C. Joiner S.58(Suppl 3):A250. Zerr I. Gibbs CJ: The cerebrospinal fluid 14–3–3– assay’s diagnostic utility among clinically suspected Creutzfeldt–Jakob disease patients: the NIH experience. Steinhoff BJ. 60:813. . 26. Arch Neurol 2000.57:1751. Martindale J. Arch Neurol 2003.36 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 3) 22. Abstract. 23. 24. Geschwind MD. Henkel K et al. Glatting M et al. Wadsworth JD et al. por lo que se dificulta el retorno venoso de la cabeza y el cuello. La causa más frecuente de síndrome de la vena cava superior (SVCS) es la compresión extrínseca de la delgada pared de la vena cava superior por parte de una masa mediastinal maligna. como un carcinoma broncogénico. URGENCIAS CARDIOVASCULARES Síndrome de la vena cava superior Es el síndrome que resulta de la obstrucción del flujo sanguíneo en la vena cava superior. Cuando existe también compresión de la tráquea se denomina síndrome del mediastino superior.4 Urgencias en oncología María Rosa Palpacelli E Editorial Alfil. en especial el cáncer pulmonar de células pequeñas o un linfoma no Hodgkin. Dichas complicaciones pueden ser la primera manifestación de la enfermedad en un paciente no diagnosticado previamente o pueden aparecer a lo largo de su evolución. Fotocopiar sin autorización es un delito. Las complicaciones que pueden aparecer en los pacientes con enfermedades oncohematológicas a veces constituyen urgencias. Muchas de éstas son relativamente específicas del tipo de cáncer (leucoestasis en la leucemia mieloide crónica) o de una clase de agentes quimioterapéuticos (miocardiopatía con las antraciclinas). sea por progresión de la misma o como complicación del tratamiento utilizado. dado que pueden ser potencialmente mortales y requieren una valoración y tratamiento inmediatos. Otras causas 37 . El diagnóstico diferencial incluye trombosis de la vena cava superior (en especial en pacientes que tienen catéteres venosos centrales durante periodos prolongados). proporciona información sobre los sitios de biopsia e identifica trombosis coexistentes. circulación torácica colateral superficial y síntomas neurológicos.38 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 4) son el carcinoma tímico. disnea. convulsiones y síncope. ingurgitación yugular. distensión venosa y formación de red venosa colateral. fibrosis mediastinal. los tumores mediastinales de células germinales. bocio. el examen citológico del líquido pleural y la aspiración y biopsia de la médula ósea. el SVCS se puede producir por trombosis venosa en cualquier tipo de paciente que tenga colocado un catéter venoso central. Si hay compresión en la tráquea. la enfermedad de Hodgkin y la leucemia aguda linfoblástica tipo T. alteraciones de la conciencia. Debido a que el carcinoma broncogénico es la causa más frecuente de SVCS la broncoscopia. o bien derrame pleural. la cabeza y el cuello. Además. la aspiración con aguja fina de los ganglios linfáticos patológicos. habrá síntomas de obstrucción de la vía aérea. edema de tejidos blandos. La combinación de citología de esputo. Pueden ocurrir variaciones en este síndrome si la compresión o la obstrucción ocurren en una vena mediastinal superior grande o en una vena cervical baja. como cefaleas. suele ser un procedimiento necesario. La tomografía computarizada de tórax es el estudio más útil para el diagnóstico. los linfomas no Hodgkin. En el paciente sin antecedente de cáncer se debe realizar una evaluación detallada y dirigida para identificar las alteraciones que son susceptibles de biopsia y que proporcionen un diagnóstico histológico. trastornos visuales. pues localiza la alteración. Aunque se ha establecido que los procedimientos se pueden realizar con seguridad en los pacientes con . histoplasmosis y aneurismas de la aorta ascendente. edema de cuello y extremidades superiores. Manifestaciones clínicas El cuadro clínico se puede presentar de forma aguda o subaguda. que puede realizarse con seguridad en la mayoría de los pacientes. los carcinomas metastásicos. y un aumento secundario en la presión intracraneana. Entre los procedimientos que pueden ser de utilidad se incluyen la citología de expectoración. como tos. plétora con cianosis facial y sufusión conjuntival. La compresión extrínseca o la obstrucción intrínseca de la vena cava superior pueden causar aumento en la presión venosa en las extremidades superiores. Casi todos los pacientes con SVCS tienen una radiografía de tórax anormal que demuestra ensanchamiento mediastinal superior. ortopnea y estridor. una masa hiliar o del lóbulo superior. broncoscopia y biopsia de los ganglios palpables proporciona el diagnóstico histológico definitivo en alrededor de 70% de los pacientes. y acompañarse de sudoración profusa. mediastinitis tuberculosa. se puede iniciar el tratamiento con prednisona IV en dosis de 40 mg/m2/día en cuatro dosis. la experiencia en adultos sugiere que el SVCS no representa una urgencia verdadera y que es adecuado establecer un diagnóstico histológico lo más pronto posible e iniciar el tratamiento. aun en dosis bajas. En los pacientes con trombosis demostrada puede ser adecuado el tratamiento con anticoagulantes o fibrinolíticos.Urgencias en oncología 39 SVCS es prudente realizar las biopsias en los sitios de enfermedad que se encuentren fuera de la región de hipertensión venosa.1 Se justifica el tratamiento urgente con radioterapia mediastinal (sin diagnóstico histológico) en niños y en algunos adultos con alteraciones del estado mental. Si existe una masa mediastínica con la sospecha de linfoma. o se puede usar sola. Si la situación clínica es muy grave y las demás exploraciones no han permitido un diagnóstico. elevación de la cabecera de la cama y administración de oxígeno y diuréticos con precaución.2 Debido a que proporciona un alivio rápido de los síntomas y se asocia con una alta tasa de éxito y baja morbilidad. En el pasado se consideraba que el SVCS era una urgencia oncológica que requería el inicio inmediato de radioterapia mediastinal. También puede ser necesaria la intubación del paciente para el manejo . cada vez se usa más la férula endovascular como tratamiento inicial para el SVCS. Las medidas generales incluyen mantenimiento de la vía aérea. Si la situación clínica no es grave. Los pacientes con estridor o compromiso importante de las vías respiratorias deben recibir esteroides. Hay que tener en cuenta los efectos de ambos. Se deben evitar las punciones venosas en las extremidades superiores. Una nueva opción terapéutica para el SVCS es la colocación de una férula autoexpansora en la VCS. otras manifestaciones graves de hipertensión intracraneana. Los corticoides pueden causar tumefacción traqueal y aumentar la disnea. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tratamiento Depende del tipo de tumor y de la situación clínica. pues se pensaba que la irradiación era necesaria para aliviar la presión intracraneal aumentada. Sin embargo. se instaurará un tratamiento con corticoides en dosis altas y radioterapia con el objetivo de reducir la masa tumoral. La ocurrencia de trombosis de la VCS en muchos pacientes que tienen SVCS apoya el uso rutinario de anticoagulantes. La férula endovascular se puede combinar con quimioterapia o radioterapia. además de la creencia errónea de que debido a las presiones venosas aumentadas los procedimientos diagnósticos serían más riesgosos. ya que se suponía que el cáncer de pulmón era el diagnóstico más probable. La radioterapia. colapso cardiovascular o evidencia de obstrucción de las vías respiratorias superiores. se procederá a una biopsia de la masa y se tratará en función del diagnóstico anatomopatológico. ya que pueden aumentar la hemoconcentración. puede encoger los ganglios supraclaviculares y deformar su histología. E Editorial Alfil. elevación de la presión venosa yugular. con tamponade o sin él. Entre 10 y 20% de los pacientes hay recurrencia del SVCS después de la radioterapia o la quimioterapia. Manifestaciones clínicas Los síntomas de presentación más comunes de la enfermedad pericárdica neoplásica con tamponade son disnea progresiva. que puede manifestarse como un síndrome de pericarditis o miocarditis agudas. pulso paradójico o cardiomegalia reciente e inexplicable en la radiografía de tórax. con afección pericárdica por extensión directa o por diseminación a través de los vasos linfáticos mediastinales. Los derrames pericárdicos secundarios a enfermedad neoplásica suelen ser importantes y no producen ecos internos. se puede detectar hipertensión venosa clínica en sólo la mitad de los casos debido a las variaciones anatómicas y la ausencia de pulsaciones venosas. Estos síndromes ocurren sobre todo cuando los esquemas quimioterapéuticos se administran en dosis muy altas.40 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 4) agudo de la vía aérea. dolor torácico inespecífico y tos.3.3 La presión arterial y los resultados del examen físico cardiovascular pueden ser normales. Enfermedad pericárdica y tamponade La enfermedad pericárdica neoplásica suele asociarse con cáncer de pulmón. puede ser secundaria a la toxicidad de la quimioterapia o la radioterapia. Debido a que los signos y síntomas del tamponade pericárdico en los pacientes con cáncer son inespecíficos. El electrocardiograma no suele ser de utilidad en el diagnóstico de enfermedad pericárdica maligna (excepto por la presencia de microvoltaje en precordiales o alternancia de los complejos QRS. Muchas veces no existe frote de fricción pericárdica. El uso de férulas intravasculares puede brindar una paliación adecuada en la mayoría de estos casos. Los pacientes que reciben quimioterapia con antraciclinas y ciclofosfamida también tienen riesgo de enfermedad pericárdica con tamponade. Los pacientes que tienen afección neoplásica del pericardio visceral y los que han recibido radiación mediastinal tienen riesgo de sufrir pericarditis constrictiva. El pulso paradójico puede ser el único signo específico de tamponade pericárdico. que indican la alta posibilidad de tamponade). La ecocardiografía es el método no invasor más útil para evaluar la pericarditis o el tamponade. Aunque la presión venosa central está siempre elevada en los pacientes con tamponade. dolor torácico inespecífico. leucemia o linfoma. La presencia de tamponade está indicada por un colapso diastólico temprano de la aurícula de- .4 La enfermedad pericárdica. se debe pensar en esta posibilidad en cualquier paciente con cáncer que tenga disnea. cáncer de mama. El síndrome se puede presentar como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o como síndrome urémico hemolítico (SUH). uremia y disfunción neurológica. Tratamiento Incluye pericardiocentesis o pericardiectomía. E Editorial Alfil. la supervivencia de los pacientes con cáncer y afección pericárdica secundaria suele ser breve. en especial en los pacientes con tumores radiosensibles. mientras que el SUH se diagnostica cuando predomina la uremia. La medición de la presión pericárdica de líquido durante la pericardiocentesis puede ayudar a distinguir el tamponade pericárdico del síndrome de la vena cava superior. y colocar un catéter intrapericárdico para evitar reacumulación del mismo. Sin embargo. practicar estudios citológicos y microbiológicos del líquido.5 mientras que los que tienen pericarditis constrictiva con derrame pueden requerir una pericardiectomía parcial. La quimioterapia sistémica y el tratamiento hormonal pueden ser benéficos. dada la naturaleza sistémica de la enfermedad. La PTT típicamente se diagnostica ante el predominio de síntomas neurológicos.Urgencias en oncología 41 recha o de la pared ventricular. Los pacientes en los que los derrames recurren con rapidez se pueden beneficiar con una ventana pericárdica. En el tamponade la presión del líquido pericárdico está elevada al inicio. También la radioterapia cardiaca puede ser paliativa. retirar el líquido pericárdico para resolver el tamponade. URGENCIAS HEMATOLÓGICAS Microangiopatía trombótica Es un síndrome raro que incluye anemia hemolítica microangiopática. La pericardiocentesis con cateterización concomitante del lado derecho del corazón suele ser un método razonable porque permite realizar el diagnóstico definitivo del tamponade cardiaco. La instilación intrapericárdica de bleomicina o tetraciclina–doxiciclina es un método seguro y eficaz para esclerosar el espacio pericárdico y evitar la recurrencia del tamponade. trombocitopenia. Fotocopiar sin autorización es un delito. sin embargo. en el SVCS la presión pericárdica de líquido es normal y la presión venosa yugular no se afecta por la pericardiocentesis. Con frecuencia el drenaje durante varios días a través de un catéter causa menor velocidad en la acumulación de líquido pericárdico y tiene un efecto benéfico a largo plazo. o por cambios demostrados en la ecocardiografía Doppler en la variación respiratoria de la velocidad del flujo sanguíneo a través de las válvulas tricúspide o mitral. pero se normaliza al retirar el líquido. . La gravedad de la enfermedad varía mucho. El tiempo de sangrado aumenta cuando la cuenta de plaquetas disminuye por debajo de 100 000/mL. aunque también posterior a la administración de bleomicina. cisplatino. se observa sobre todo después de quimioterapia con mitomicina. alcaloides de la vinca. La base del tratamiento es el intercambio inmediato del plasma por plasma fresco congelado. como ocurre en el hiperesplenismo. en otro se reserva la transfusión profiláctica de plaquetas para pacientes con cuentas por debajo de 5 000 a 10 000/mL. dacarbazina. La mortalidad por microangiopatía trombótica es alta y no existe un tratamiento eficaz. El SUH (pero no la PTT) puede ocurrir en pacientes sin evidencia de enfermedad activa. El diagnóstico diferencial incluye sepsis con CID. incluyendo neoplasias (adenocarcinomas y carcinomas epidermoides) y quimioterapia. Se debe pensar en el diagnóstico de microangiopatía trombótica en los pacientes que tienen anemia y esquistositos en el frotis de sangre periférica. Un método consiste en mantener la cuenta de plaquetas por arriba de 20 000/mL. en comparación con cifras de 20 000/mL. la CID y los trastornos inmunitarios. lomustina. pues va de una anemia mínima con pocos esquistositos a una anemia de rápida evolución e isquemias múltiples en diversos órganos. mientras que el riesgo de hemorragia espontánea aumenta en forma significativa cuando la cuenta de plaquetas es menor de 10 000/mL. fluorouracilo.7 El uso de transfusiones profilácticas de plaquetas en pacientes con menor producción es motivo de controversia. La microangiopatía trombótica se presenta en diversas situaciones.6 también se ha recomendado emplear prednisona en dosis de 1 a 2 mg/kg/día. gemcitabina y quimioterapia en dosis altas con trasplante autólogo de células madre.8 En los pacientes con leucemia mieloide aguda el riesgo de hemorragia importante durante la quimioterapia de inducción es más o menos el mismo con cifras de plaquetas de 10 000/mL o más. Los pacientes con carcinoma gástrico tienen un riesgo especial de desarrollar anemia hemolítica microangiopática y muchos sufren CID asociada.8 Para evitar la alosensibilización no se deben realizar transfusiones profilácticas . como la AspirinaR y los antiinflamatorios no esteroides.42 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 4) Tanto la PTT como el SUH incluyen hemólisis intravascular de los eritrocitos. Hemorragia por trombocitopenia La trombocitopenia en pacientes con cáncer es causada principalmente por una menor producción de plaquetas por infiltración de la médula ósea por el tumor o por toxicidad de la quimioterapia o la radioterapia. En ocasiones se observa mayor destrucción de los elementos en sangre periférica. En los pacientes que reciben quimioterapia mielosupresiva y en los que tienen trombocitopenia se debe evitar el uso de los agentes que inhiben la función plaquetaria. y control local del sitio de sangrado. Los pacientes que se sensibilizan a las plaquetas transfundidas se pueden beneficiar de transfusiones con plaquetas de un solo donador y con HLA compatible. La hipercalcemia se presenta en 20 a 30% de los pacientes con cáncer9 en algún momento de su padecimiento y puede variar desde un aumento ligero en la concentración de calcio hasta una urgencia que ponga en peligro la vida. y renal de células claras son los tumores que con más frecuencia se asocian a hipercalcemia. de cabeza y cuello.9 El mieloma. de mama. la resorción y formación ósea. Hipercalcemia maligna Se produce cuando la movilización del calcio óseo supera la capacidad de eliminación renal. La resorción ósea se . el linfoma de células T y los cánceres de pulmón de células no pequeñas. Se debe pensar en CID subyacente. Su detección es un factor de mal pronóstico y 50% de los pacientes fallecen a los 30 días. Fisiopatología La homeostasis normal del calcio consiste en un equilibrio entre su absorción intestinal. hay que tratarla. y la excreción renal. si se identifica. El aumento de calcio puede ser debido a la destrucción ósea o a la producción del tumor de sustancias que estimulan la actividad osteoclástica. Con frecuencia la hipercalcemia es una manifestación de enfermedad avanzada y se observa en pacientes con neoplasias hematológicas y tumores sólidos con metástasis óseas y sin ellas. Tratamiento El tratamiento de las hemorragias en los pacientes con trombocitopenia secundaria por baja producción consiste en transfusiones de plaquetas y eritrocitos.Urgencias en oncología 43 de plaquetas en los pacientes que tienen mayor destrucción periférica de los elementos sanguíneos. El uso de interleucina–11 recombinante humana (oprelvekin) en pacientes sometidos a quimioterapia por tumores sólidos con riesgo de trombocitopenia ha demostrado que reduce la trombocitopenia y la necesidad de transfusión de plaquetas. Fotocopiar sin autorización es un delito. URGENCIAS METABÓLICAS E Editorial Alfil. 44 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 4) estimula por la hormona paratiroidea (PTH) y se inhibe por la calcitonina. La absorción activa de calcio por el intestino es saturable y está regulada sobre todo por la 1,25–dihidroxivitamina D3 [1,25–(OH) 2D3]. Otras hormonas, como la PTH y los esteroides, participan en forma indirecta en la regulación de la absorción intestinal activa del calcio al modular la producción renal de 1,25–(OH)2D3. La reabsorción renal de calcio aumenta por la PTH. La vía final común de los mecanismos de la hipercalcemia en las neoplasias consiste en un desequilibrio en el balance temporal y espacial de la resorción y formación óseas, por lo que ocurre resorción ósea con mayor rapidez que formación. Disminuye la absorción intestinal de calcio, el volumen extracelular se contrae y la excreción urinaria de este elemento disminuye, produciendo hipercalcemia. Hay cuatro mecanismos responsables de este desequilibrio en la resorción y formación ósea: por hipercalcemia humoral maligna, por producción ectópica de hormona paratiroide, por producción de 1,25(OH)2 D , o por lesiones osteolíticas.9 Los mediadores de la hipercalcemia en las neoplasias que tienen efectos directos sobre el metabolismo óseo incluyen la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), el factor transformador de crecimiento–alfa (FTC– alfa), los factores estimuladores de colonias, la interleucina–1 (IL–1) y la IL–6, el factor de necrosis tumoral y las prostaglandinas. En la hipercalcemia humoral de las neoplasias la PTHrP parece activar el receptor de PTH, ocasionando un aumento en la reabsorción renal de calcio y en la reabsorción ósea pero, a diferencia de la PTH, no provoca nueva formación de hueso. Puede ocurrir un síndrome de aumento en los niveles de 1,25–(OH) 2D3 en los pacientes con enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (en especial linfoma/leucemia de células T positivas para virus linfotrópico de células T humanas tipo I). En los pacientes afectados los niveles elevados de 1,25–(OH) 2D3 causan aumento en la absorción intestinal de calcio y en la resorción ósea, provocando hipercalcemia. Muchos pacientes con hipercalcemia asociada a neoplasias tienen destrucción ósea diseminada secundaria a lesiones metastásicas, una evolución especialmente frecuente en los pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple. En estos pacientes la destrucción ósea local parece ser la responsable de la hipercalcemia. Las células metastásicas liberan factores paracrinos, como el FTC–alfa y las prostaglandinas, en forma directa o inducen a las células normales circundantes para liberarlos, lo cual desequilibra la resorción y formación óseas al activar a los osteoclastos locales. Puede aparecer hipercalcemia en asociación con metástasis óseas diseminadas (cáncer de mama y próstata) al liberarse factor activador de osteoclastos (neoplasias de células B, mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin) o una citocina que interactúa con el receptor de PTH (carcinoma epidermoide: cáncer de pulmón, de cérvix, de ano, de esófago y de cabeza y cuello, así como carcinoma de células renales y carcinoma hepatocelular). E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. Urgencias en oncología 45 Los síntomas de hipercalcemia con niveles de Ca de 12 a 15 mg/dL, o Ca iónico > 5.2 mg/dL incluyen debilidad generalizada, somnolencia, anorexia, náuseas, vómitos, estreñimiento, poliuria y dolor abdominal o dorsal. Con valores más altos hay debilidad intensa, vómitos intensos, coma y bradiarritmia con ondas T amplias y prolongación del intervalo PR. Se debe realizar el diagnóstico diferencial con hiperparatiroidismo primario, el cual se asocia con una discreta elevación en el nivel de calcio sérico (11 a 12 mg/dL) y una reducción de fosfatos (2 a 3 mg/dL). Por el contrario, la hipercalcemia asociada con cáncer suele manifestarse por un aumento más drástico en el nivel de calcio en suero (con frecuencia mayor a 14 o 15 mg/dL) con valor de fósforo en suero normal. El tratamiento permite controlar los síntomas mientras actúa la terapia antineoplásica, pero rara vez da resultado durante mucho tiempo, a menos que se observe una respuesta del cáncer. Estos paciente suelen presentar una sobrevida inferior a tres meses. El manejo agudo de la hipercalcemia consiste en repleción de volumen, inhibición de la resorción ósea y tratamiento de la neoplasia subyacente. En todos los pacientes con hipercalcemia sintomática existe deficiencia de volumen extracelular. La medida aislada más importante y urgente del tratamiento es la infusión de solución salina normal para corregir esta deficiencia, aumentar la velocidad de filtración glomerular (VFG) y aumentar en forma secundaria la excreción renal de calcio. La hiperhidratación se debe realizar con solución salina normal en dosis de 100 a 200 mL/m2/h o de 200 a 500 mL/h;9 una vez corregido parcialmente el déficit del volumen extracelular se disminuye la velocidad de infusión. En las primeras 24 h se debe obtener un balance hídrico positivo de por lo menos 2 L para luego iniciar con furosemida de 20 a 40 mg. Se continúa según el estado hemodinámico con 1.5 a 2.5 L/m2/día de solución salina normal. Hay que vigilar la aparición de trastornos hidroelectrolíticos. El uso de diuréticos se debe evitar hasta que se haya corregido del todo la deficiencia de volumen. Los diuréticos de asa producen calciuresis, por lo que pueden ser útiles para reducir la concentración de calcio en forma aguda después de la reposición de volumen. Los diuréticos tiazídicos disminuyen la excreción de calcio y hay que evitarlos. Los bifosfonatos han mejorado y simplificado el tratamiento de la hipercalcemia asociada a neoplasias. Los bifosfonatos tienen una gran afinidad por áreas de recambio óseo acelerado, como las zonas de metástasis ósea, en donde bloquean la unión del osteoclasto a la matriz ósea y su reclutamiento y diferenciación. El zoledronato (4 mg administrados en infusión continua en 15 min) es el bifosfonato preferido para tratar la hipercalcemia asociada a neoplasias, con una tasa de respuesta completa de 88% a 10 días,9,10 o el pamidronato EV en dosis de 1 mg/kg en 200 a 500 mL de solución salina o glucosada durante tres o cuatro horas (máximo 60 a 90 mg; se ajusta a la función renal); su efecto se observa a partir de las 72 h. Además de los bifosfonatos se puede utilizar la 46 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 4) calcitonina en dosis de 4 a 8 U/kg/SC o intramuscular cada 12 h durante dos a cuatro días (para casos de hipercalcemias severas con manifestaciones neurológicas, dado que reduce el calcio entre 1 y 3 mg/dL a las pocas horas); también se puede administrar plicamicina, nitrato de galio o esteroides, como prednisona en dosis de 1.5 a 2 mg/kg/día o 60 mg/día durante 10 días (efecto entre 2 y 10 días). Después del tratamiento agudo de la hipercalcemia hay que estimular la actividad física, indicar una dieta de líquido de al menos 2 a 3 L de líquido por día y de 8 a 10 g de sal. El uso de bifosfonatos cada 15 a 21 días y de prednisona en dosis de 20 a 50 mg vía oral dos veces al día suele controlar la hipercalcemia del mieloma múltiple y de otras neoplasias hematológicas. Síndrome de lisis tumoral Conjunto de alteraciones metabólicas que se producen por la destrucción masiva de células neoplásicas con un alto índice de proliferación y liberación de su contenido a la circulación. Suele presentarse después de iniciar un tratamiento citotóxico, habitualmente en las primeras 6 a 72 h, pero también se puede presentar de forma espontánea (este tema se desarrolla en un apartado especial del libro). URGENCIAS NEUROLÓGICAS Metástasis cerebrales Se presentan metástasis intracraneanas en 20 a 30% de los pacientes con cáncer sistémico. Las neoplasias que con más frecuencia provocan este tipo de lesiones son el cáncer de pulmón, de mama, gastrointestinal, genitourinario y el melanoma. La mayoría de las metástasis se localizan en la unión corticomedular y se asocian con edema vasogénico. Ocurren con igual frecuencia como metástasis únicas o múltiples. Diagnóstico Las metástasis intracraneanas comprimen el parénquima cerebral adyacente y aumentan la presión intracraneana. El aumento en la presión intracraneana se asocia con síntomas inespecíficos, como cefalea (que con frecuencia es retroorbitaria), náusea y vómito. También son comunes las alteraciones de los pares craneales, incluyendo visión borrosa, diplopía y defectos en los campos visuales. Urgencias en oncología 47 Los efectos de masa localizados y el edema pueden producir signos y síntomas neurológicos focales, incluyendo alteraciones motoras y sensoriales, disfasia, ataxia, cambios en la personalidad y crisis convulsivas. La tomografía y la resonancia magnética de encéfalo (más sensible) con contraste son los métodos de diagnóstico preferidos en los pacientes con sospecha de metástasis intracraneanas. En el paciente que tiene una neoplasia primaria conocida y que desarrolla metástasis intraparenquimatosas múltiples no suele estar justificado el diagnóstico histológico de estas lesiones. Sin embargo, las metástasis intraparenquimatosas pueden ser la primera manifestación de algunas neoplasias, por lo que en estos pacientes se requiere una evaluación cuidadosa para detectar el tumor primario, considerando como primeras opciones el cáncer de pulmón y de mama, y el melanoma. Si se identifica el tumor primario, se le debe realizar una biopsia. Si no, será adecuado realizar una biopsia de las metástasis intracraneanas. Para ayudar a distinguir entre un tumor primario del sistema nervioso central (SNC) y un tumor metastásico en un paciente que no tiene diagnóstico previo de cáncer y que presenta una lesión intracraneana única es de especial utilidad la biopsia escisional. E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tratamiento Entre los factores a considerar en el tratamiento de las metástasis intracraneanas se debe tener en cuenta la edad del paciente, el control de otros sitios de enfermedad sistémica, el estado funcional y el número de metástasis intraparenquimatosas. La supervivencia de los pacientes con metástasis intraparenquimatosas no tratadas suele ser de alrededor de un mes. El tratamiento suele proporcionar paliación importante y puede prolongar la supervivencia. Es necesario administrar esteroides a los pacientes con metástasis intraparenquimatosas ya diagnosticadas. En la mayoría de los enfermos se administra dexametasona en dosis de 16 mg/día en dosis divididas, que causa una mejoría de los síntomas que va de horas a días. Las dosis más altas pueden incrementar el porcentaje de respuesta, pero aumentan la toxicidad. La duración óptima de la administración de esteroides no se conoce, pero éstos se deben reducir en forma gradual cuando se instale un tratamiento más específico. Los pacientes con crisis convulsivas deben recibir medicamentos antiepilépticos. Puede ocurrir eritema multiforme mayor (síndrome de Stevens–Johnson) en los pacientes tratados con fenitoína, radioterapia craneal y esteroides. Los estudios aleatorios demostraron la superioridad de la resección quirúrgica seguida de radioterapia, en comparación con la radioterapia sola en el tratamiento de los pacientes con metástasis cerebrales intraparenquimatosas únicas. Sin embargo, los pacientes con enfermedad sistémica no controlada no obtienen beneficio al agre- 48 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 4) gar cirugía inicial, en comparación con la radioterapia sola. Por lo tanto, los pacientes con metástasis cerebrales aisladas y enfermedad sistémica controlada deben someterse a resección quirúrgica inicial siempre que sea posible, seguida de radiación cerebral total. Los pacientes que tienen metástasis cerebrales solitarias que no son resecables o que tienen enfermedad sistémica no controlada deben recibir radioterapia cerebral total, la cual proporciona una paliación importante y aumenta la supervivencia en los pacientes que tienen metástasis intraparenquimatosas múltiples. Algunos estudios han sugerido que la cirugía inicial en pacientes con metástasis intraparenquimatosas múltiples proporciona cierto beneficio, pero otros no han encontrado ventajas con este procedimiento. En la actualidad existen técnicas para administrar dosis altas de radiación ionizante dirigida en forma estereotáctica a volúmenes tumorales definidos respetando en forma relativa el tejido normal circundante. En el tratamiento primario de las metástasis intraparenquimatosas aún falta definir la utilidad de la radioterapia con dirección estereotáctica seguida de radiación cerebral total.11 Compresión medular La compresión epidural de la médula espinal o de la cola de caballo ocurre durante la evolución de la enfermedad entre 5 y 10% de los pacientes con neoplasias. Los pacientes con cáncer de mama, de pulmón, de próstata, linfoma, carcinoma renal o sarcoma tienen un mayor riesgo. El sitio de compresión epidural es torácico en 70% de los pacientes, lumbar en 20% y cervical en 10%. Más de 30% de los enfermos tienen compresión epidural en varios niveles. Fisiopatología Las lesiones ocupativas en el espacio epidural pueden causar lesión a la médula o a la cola de caballo por distorsión mecánica directa o por compromiso vascular con edema, isquemia e infarto. Casi todas las masas epidurales son resultado de extensión de metástasis de la columna vertebral, en especial de los cuerpos vertebrales. También puede ocurrir afección del espacio epidural por extensión a través del foramen intervertebral o del plexo venoso de Batson en pacientes con aumento de la presión intraabdominal. Debido a que el pronóstico para la recuperación de las deficiencias neurológicas secundarias a compresión medular se relaciona con la duración y gravedad de los trastornos al inicio del tratamiento, es indispensable realizar un diagnóstico temprano. Más de 95% de los pacientes con compresión epidural causada por una neoplasia tienen dolor local o radicular como primer síntoma y en el momento del diagnóstico. El dolor suele ser cons- Urgencias en oncología 49 tante y progresivo, y aumenta con la maniobra de Valsalva o al elevar las extremidades inferiores en forma recta. A diferencia del dolor por lesión discal, el dolor por compresión epidural casi siempre empeora al recostarse. Con frecuencia existe dolor a la percusión vertebral. Es frecuente la pérdida sensorial en una distribución distal al sitio de compresión, que puede ser rápidamente progresivo, pero este síntoma tiene poco valor para localizar el nivel de compresión. Existe debilidad, la cual suele ser bilateral, simétrica y rápidamente progresiva en 75% de los pacientes en el momento del diagnóstico. La disfunción autonómica de la vejiga o del intestino es un signo tardío. La duración y severidad de la disfunción neurológica antes del inicio del tratamiento son factores predictores de que la función neurológica puede mantenerse o restablecerse. Las radiografías de la columna y los gammagramas óseos suelen ser anormales en los pacientes con compresión epidural, pero no son lo suficiente sensibles ni específicos para realizar el diagnóstico definitivo o localizar la lesión. La recomendación actual para la evaluación radiográfica de los pacientes con posible compresión epidural es la resonancia nuclear magnética (IRM) reforzada con gadolinio de toda la columna vertebral. La mielografía también es sensible y específica para detectar compresión epidural, pero es un estudio invasivo y requiere radiólogos experimentados para su interpretación. La IRM de la columna, en especial con adición de gadolinio, es muy sensible, no es invasora es y más útil que la mielografía para detectar metástasis intramedulares. Por lo general no se indica la TC, porque la capacidad de este estudio para evaluar toda la columna con eficacia y la sensibilidad para detectar enfermedad epidural son inferiores a las de la IRM con gadolinio. E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tratamiento El control de la compresión epidural de la médula se debe iniciar de inmediato, en especial en los pacientes con inicio reciente o progresión de disfunción neurológica. La dexametasona alivia el dolor en muchos pacientes y puede disminuir el edema localizado en el área de compresión. Se ha sugerido una dosis de dexametasona de 24 mg cada seis horas. Independientemente de la dosis elegida, ésta se debe disminuir en forma gradual para reducir la toxicidad por esteroides. La clave del tratamiento es la radioterapia a nivel del sitio de compresión con un margen de tejido normal por arriba y debajo del mismo. La tolerancia de la médula espinal a la radioterapia se relaciona tanto con el tamaño de la fracción como con la dosis total acumulada. Cuando existen metástasis múltiples sincrónicas o metacrónicas se requiere un plan de tratamiento muy cuidadoso para minimizar la necesidad de tratar en forma seriada áreas adyacentes de la médula. La cirugía para la compresión epidural puede aliviar el dolor, detener la progresión de las 50 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 4) deficiencias neurológicas, estabilizar la columna y proporcionar un diagnóstico tisular de la neoplasia en el paciente sin un tumor primario identificado. Sin embargo, la mayoría de los enfermos con compresión epidural tienen enfermedad diseminada y un riesgo quirúrgico aumentado. Debido a la velocidad de recurrencia local cuando se usa cirugía en forma aislada, se justifica la aplicación de radioterapia local. Es recomendable el tratamiento de la compresión epidural de la médula con un enfoque quirúrgico agresivo, en especial cuando la espina es inestable, existen fracturas patológicas por compresión que causan pinzamiento de la médula por los fragmentos óseos o el tumor fue resistente a la radiación. Sin embargo, la mayoría de los estudios comparativos de cirugía más radioterapia o radioterapia aislada no han demostrado diferencias significativas en el retorno de la función neurológica y de la supervivencia. El paciente típico con una neoplasia conocida y compresión epidural de la médula debe recibir tratamiento inmediato con dexametasona y radioterapia local. Se tomará en cuenta la opción quirúrgica en los enfermos sin diagnóstico histológico inicial de la neoplasia que tienen una columna ósea inestable, cuyos síntomas han progresado durante la radioterapia o han progresado a pesar de la administración de la dosis de radioterapia máxima tolerada. Metástasis leptomeníngeas Son infrecuentes y se observan sobre todo en los pacientes con cáncer de pulmón, cáncer de mama, melanoma o linfoma. Diagnóstico Los signos y síntomas de las metástasis leptomeníngeas se pueden referir al cerebro, los pares craneales o la columna. En los pacientes con neoplasias la presencia de signos o síntomas que indican más de una localización dentro del eje craneoespinal deben siempre sugerir la posibilidad de metástasis leptomeníngeas. La cefalea, los cambios en el estado mental, la ataxia, la náusea, el vómito, la diplopía, la paresia facial, la debilidad de los miembros inferiores, las parestesias, la asimetría en los reflejos y el dolor de la columna son especialmente frecuentes. El examen del líquido cefalorraquídeo suele ser anormal y destacan el aumento en los niveles de proteínas y la citología positiva. La pleocitosis en el LCR puede considerarse como una manifestación de afección leptomeníngea en pacientes con leucemia o linfoma. La TC con medio de contraste o la IRM con gadolinio pueden ser anormales, pero son frecuentes los estudios falsos negativos. Urgencias en oncología 51 Tratamiento La administración sistémica de quimioterapia suele causar niveles muy bajos de fármacos en el LCR. Sin embargo, se pueden alcanzar con seguridad concentraciones terapéuticas de metotrexato, citarabina y tiotepa en el LCR por medio de la aplicación lumbar o por instilación intraventricular. El uso de reservorios subcutáneos comunicados por un catéter que se inserta en el ventrículo lateral (reservorio de Ommaya) constituye un método seguro y conveniente para administrar la quimioterapia intratecal, además de que permite una distribución uniforme del medicamento en el LCR en muchos pacientes. En la actualidad se dispone de una fórmula de liberación prolongada de citarabina. La citarabina de liberación prolongada se comparó con el metotrexato para el tratamiento intratecal de la meningitis neoplásica y se observó que la primera brinda una mejor respuesta. Se puede administrar radioterapia a los pacientes con metástasis leptomeníngeas que tienen síntomas especialmente severos o en los que el sitio de afección pone en riesgo la función neurológica. La respuesta al tratamiento depende sobre todo del tipo de tumor, el tratamiento previo, la extensión de la enfermedad y la presencia o ausencia de bloqueo en el flujo de LCR. Los pacientes que desarrollan afección leptomeníngea por leucemias, linfomas o cáncer de mama pueden presentar una paliación importante y una mejoría en la supervivencia con el tratamiento inmediato y agresivo. Como en el caso de otras urgencias del SNC, el grado de disfunción neurológica en el momento del inicio del tratamiento predice el grado de mejoría que puede alcanzarse. Sin embargo, en general los pacientes con metástasis leptomeníngeas tienen mal pronóstico. E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. URGENCIA INFECTOLÓGICA Neutropenia febril Los pacientes oncológicos presentan una especial susceptibilidad a sufrir infecciones potencialmente graves. Ello depende de diferentes factores de riesgo, como pueden ser la alteración de las barreras cutáneo–mucosas (mucositis y punciones venosas), la malnutrición, las alteraciones de la inmunidad, etc.; sin embargo, el principal factor de riesgo es la presencia de neutropenia. Definiciones 1. Neutropenia: es la cuenta de neutrófilos < 500/mL o un recuento de neutrófilos < 1 000/mL si se espera un descenso por debajo de 500 células/mL. La el ciclo y el curso de quimioterapia recibida. estar afebriles y presentar infecciones locales graves o sistémicas. el esófago. Algunas veces la única manifestación de infección en ellos es la fiebre. Hay numerosos patrones de fiebre que han se han asociado con varias enfermedades infecciosas y no infecciosas. la piel. La evaluación inicial del paciente con neutropenia febril tiene el objetivo de determinar si el paciente es candidato a un tratamiento ambulatorio (cuadro 4–1). ej. en especial los corticoides y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos. los sitios de venopunción y catéteres. como la cavidad oral.. quienes están neutropénicos pueden. 2. G–CSF y GM–CSF).4 _F) durante al menos una hora. corticoides. los ojos (fondo del ojo). Además. se debe tomar al menos una mues- . En el interrogatorio se debe obtener información sobre el estado del cáncer subyacente. establecer la calificación de categorización de riesgo del paciente neutropénico (cuadro 4–2) y hacer las indicaciones para el tratamiento por vía oral o endovenoso. la faringe. agentes inmunosupresores (p. Además.3 _C (101 _F) en ausencia de causas ambientales obvias o w 38 _C (100. Una de las decisiones más importantes con respecto al paciente neutropénico es determinar si la fiebre requiere una evaluación urgente con instauración de terapia antimicrobiana empírica y de amplio espectro.12 S Tomar al menos dos muestras de hemocultivos para bacterias y hongos. definida como el conteo absoluto de neutrófilos v 100/mL. diabetes mellitus e insuficiencia renal crónica). así como la naturaleza. aunque rara vez. y el tejido periungueal. ciclosporina y tacrolimus) y factores estimulantes de colonia (p. También es conveniente investigar sobre los antecedentes de alergias a fármacos. ej. Si el paciente tiene un catéter endovenoso. los sitios de aspiración de médula ósea.52 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 4) mayor posibilidad de infección se presenta en los pacientes con neutropenia severa o profunda. pero no existen patrones patognomónicos ni tampoco algún grado de fiebre asociado con infecciones específicas en pacientes inmunocomprometidos.12 Entre 30 y 60% de los pacientes neutropénicos que presentan fiebre tienen una infección establecida u oculta. la región perineal —incluido el ano—.. Fiebre: una sola determinación de temperatura bucal w 38. los pulmones. los procesos infecciosos previos y la comorbilidad con enfermedades que pueden aumentar el riesgo de infecciones severas (p. con vancomicina como antibioticoterapia empírica inicial. ej. se debe establecer si el paciente está recibiendo antibióticos de manera profiláctica o empírica. La fiebre también puede estar suprimida o disminuida por agentes inmunosupresores que sean parte del régimen terapéutico. S Se debe realizar un cuidadoso examen físico con particular atención en las áreas que pudiesen ocultar la infección.. catéter urinario o uroanálisis anormal. No obstante. Fotocopiar sin autorización es un delito. La detección de bacteriemia se logra solamente entre 19 y 40% de los pacientes neutropénicos febriles.12 S El examen simple de orina puede ser de utilidad. el examen microscópico de la orina puede ser normal en presencia de infección del tracto urinario. Guía para la selección de pacientes ambulatorios12 Recuento absoluto de neutrófilos > 100 células/mL Recuento absoluto de monocitos > 100 células/mL Radiografía de tórax normal Función renal y hepática normal Duración de la neutropenia < 7 días Resolución esperada de la neutropenia en < 10 días Ausencia de infección en el sitio del catéter endovenoso Evidencia temprana de recuperación de la medula ósea Neoplasia en remisión Pico de temperatura < 39 Ausencia de alteraciones neurológicas y mentales Ausencia de dolor abdominal Ausencia de comorbilidad (choque. vómitos o diarrea). identificándolo claramente en la botella del cultivo. tra a través del catéter y otra de sangre periférica. pero debido a la ausencia de granulocitos. Guía para la identificación de pacientes neutropénicos febriles con bajo riesgo de complicaciones y mortalidad12 Extensión de la enfermedad Sin síntomas Síntomas leves Síntomas moderados Ausencia de hipotensión Ausencia de enfermedad obstructiva pulmonar Tumor sólido o ausencia de infección fúngica Ausencia de deshidratación Paciente ambulatorio al comienzo de la fiebre Edad menor de 60 años 5 5 3 5 4 4 3 3 2 Un índice mayor de 21 indica un bajo riesgo y un índice menor de 20 identifica al paciente de alto riesgo para complicaciones o morbilidad. infección de órganos profundos.Urgencias en oncología 53 ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 4–1. hipoxemia. la realización de una radiografía de tórax es conveniente aun en ausencia de síntomas respiratorios. .12 S La mayoría de los pacientes con neutropenia febril presentan radiografía de tórax normal. hay que evaluar la posiCuadro 4–2. En los pacientes con catéteres multilumen se debe obtener un cultivo de cada lumen. neumonía. El urocultivo está indicado si el paciente presenta síntomas o signos de infección. E Editorial Alfil. Hay una serie de criterios que se asocian con un mayor riesgo de bacteriemia. taquipnea e hipoxemia. En presencia de diarrea las heces deben ser examinadas para toxinas de Clostridium difficile y enteropatógenos. micobacterias y hongos. así como llevar a cabo una vigilancia de toxicidad por fármacos.12 El examen de líquido cefalorraquídeo no se recomienda como un procedimiento de rutina. recordando que la inflamación meníngea y la pleocitosis pueden estar ausentes en los pacientes neutropénicos con meningitis. aplicándoles a las muestras obtenidas coloraciones específicas para bacterias. vómitos o diarrea. pero puede ser considerado si la infección del sistema nervioso central es sospechada. la cual a veces puede ser la única evidencia de infección. Falla renal o hepática. Algunos clínicos creen que. Las infecciones de partes blandas. Neutrófilos < 100/mm3 y monocitos < 100/mm3. Edad < 2 años. Alteraciones neurológicas o cambios del estado mental. Duración prolongada de la neutropenia (> 7 días). las relacionadas con catéteres. Proceso neoplásico no controlado. ya que puede revelar neumonía hasta en 50% de los pacientes. Solicitar biometría completa y pruebas de funcionamiento hepático y renal como parte del plan de cuidado. la fiebre observada dentro de las seis horas posteriores a la administración de un hemoderivado es poco probable que se deba a un origen infeccioso.54 El ABC de la medicina interna 2010 S S S S (Capítulo 4) bilidad de realizar una tomografía de tórax. Mucositis. dolor abdominal. sobre todo en los pacientes neutropénicos: S S S S S S S S S S Temperatura axilar > 39 _C. A pesar de esto. Hipotensión arterial. los episodios febriles que sean temporalmente asociados con la administración de hemoderivados o con la administración de antineoplásicos deben ser considerados potencialmente infecciosos y tratados como tales. en ausencia de un foco identificable de infección. Es importante mencionar que los fluidos o sitios accesibles con infección potencial deben ser aspirados o biopsiados si es posible. y debido a las dificultades diagnósticas. las urinarias y la bacteriemia suelen ser las infecciones más comunes en los pacientes neutropénicos febriles. . PCR > 90 mg/L. ceftazidima. o imipenem. o imipenem. o meropenem " aminoglucósido. como el Stenotrophomonas maltophilia..12. sin dejar de lado otros patógenos. Las recomendaciones de tratamiento de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas para pacientes con neutropenia febril incluyen: S Paciente con bajo riesgo de infección: ciprofloxacino más amoxicilina–clavulanato. pues éstas tienden a ser más virulentas. o ceftazidima. . si se requiere vancomicina se debe administrar: vancomicina + cefepima. los parámetros clínicos y los costos. aunque está aumentando la incidencia de bacteriemias por bacterias gramnegativas. Si la vancomicina no se requiere. El manejo de estos pacientes debe ser altamente individualizado. enterococos y Staphylococcus aureus). o ceftazidima. También hay ciertas circunstancias. imipenem o meropenem.13 S Paciente con alto riesgo de infección. que son también frecuentes en los pacientes con cáncer. han emergido en algunos hospitales oncológicos como la causa más frecuente de infección por gramnegativos en pacientes neutropénicos.12 El régimen a escoger depende de muchos factores. Existen aún controversias en relación con el uso de terapia combinada vs.Urgencias en oncología 55 E Editorial Alfil. o cefepima. que pueden limitar el uso de algunos antibióticos. renal y hepática). monoterapia. Una amplia variedad de bacterias grampositivas y gramnegativas pueden ser responsables de las infecciones. la terapia combinada continúa siendo una alternativa de primera línea en el manejo de pacientes neutropénicos febriles. como alergia a fármacos o disfunción de órganos (p. es importante mencionar que ningún esquema específico. Fotocopiar sin autorización es un delito. Las bacterias conforman entre 85 y 90% de los patógenos asociados con fiebre en los pacientes inmunosuprimidos. como Escherichia coli. Las series recientes muestran que los microorganismos más frecuentes en los pacientes con cáncer incluyen organismos grampositivos (estafilococos coagulasa negativa. La duoterapia consiste en aminoglucósido + betalactámico antipseudomonas. Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae. La principal razón para una evaluación rápida y para el uso de antibioticoterapia empírica en el paciente neutropénico febril es el riesgo de infecciones por bacterias gramnegativas. o meropenem. fármaco o combinación de ellos ni ningún periodo de tratamiento puede ser inequívocamente aplicado a todos los pacientes neutropénicos febriles. El tratamiento empírico de amplio espectro tradicionalmente puede necesitar la combinación de dos o más antibióticos. la experiencia institucional e individual. Sin embargo. entre los que destacan los patrones de sensibilidad institucional. se debe administrar monoterapia con cefepima. En la actualidad algunos patógenos. La combinaciones que incluyen quinolonas con betalactámicos o glucopéptidos son una opción para el manejo inicial de pacientes que no han recibido profilaxis con quinolonas. ej. fiebre por fármacos. Uso profiláctico de quinolonas . con o sin cambio de los antibióticos. incluyendo enterococos resistentes a la vancomicina. El tiempo de defervescencia para los pacientes neutropénicos febriles con bajo riesgo es de dos días. infección por bacterias deficientes en la pared celular o infección en sitios avasculares. 6. Uso de quimioterapia que produzca daño sustancial en la mucosa e incremente el riesgo de infecciones estreptocócicas causadas por cepas resistentes a la penicilina. 2. Hemocultivo positivo para bacterias grampositivas antes de obtener la identificación final y las pruebas de susceptibilidad. sin que se pueda identificar el sitio de infección o el microorganismo. Añadir fármacos antifúngicos. por lo que se necesita una reevaluación del paciente y del régimen empírico. hasta que los cultivos sean estériles y el paciente se haya recuperado clínicamente. inadecuados niveles séricos y tisulares del antibiótico. mientras que para los pacientes con alto riesgo se precisan de cinco a siete días. bacteriemia y celulitis. . 3. la emergencia de una infección secundaria. abscesos y catéteres. o Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. como anfotericina B. el régimen de antibióticos puede ser cambiado si es necesario. Se requieren al menos de tres a cinco días de tratamiento antibiótico para determinar la eficacia de un régimen inicial. Colonización con neumococos resistentes a penicilinas o cefalosporinas. las condiciones de algunos pacientes pueden deteriorarse en menos de tres días. 5. una infección bacteriana resistente a los antibióticos usados. aunque su asociación con mielosupresión puede limitar su uso en pacientes neutropénicos. Entonces se pueden considerar dos posibilidades de manejo: 1. como el Streptococcus viridans. 4. por ejemplo. Sospecha clínica de infección severa relacionada con catéteres. La quinupristina–dalfopristina es efectiva contra el Enterococcus faecium resistente a vancomicina. Si para el tercer día de tratamiento el paciente está afebril y el agente causal es identificado. El linezolid es un fármaco prometedor para el tratamiento de infecciones por bacterias grampositivas susceptibles y resistentes a fármacos de uso convencional. Cambiar o añadir antibióticos. En caso de que el paciente presente condiciones febriles persistentes después de tres a cinco días de terapia antimicrobiana. Sin embargo. 2. es posible que tenga una infección no bacteriana. por ejemplo. Hipotensión u otra evidencia de afectación cardiovascular. pero la cobertura de amplio espectro debe ser mantenida durante más de siete días.56 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 4) La inclusión de vancomicina como terapia empírica inicial es recomendada en los siguientes escenarios: 1. Fiebre persistente Ante un conteo absoluto de neutrófilos w 500/mL: descontinuar el tratamiento después de cuatro a cinco días del contaje de neutrófilos w 500/mL. como presión arterial y ventilación. aislamiento de nuevo patógeno durante la terapia. reevaluar y descontinuar el tratamiento si no hay sitio de infección y la condición del paciente es estable. fluconazol o equinocandinas. las cuales incluyen anfotericina B14 (considerando las menos tóxicas. S Dos conteos de neutrófilos < 500/mL para el séptimo día indican bajo riesgo y un buen estado cínico. Es importante mencionar que los hongos son la principal causa de muerte en los pacientes febriles con neutropenia refractaria. y efectos secundarios atribuidos a la terapia empírica. todos los sitios de infección estén resueltos y el paciente este libre de síntomas y signos. Estas infecciones son producidas principalmente por mohos y especies de Candida no albicans. como el grado de potencial toxicidad del antibiótico.12 No obstante. la severidad de la infección inicial y la presencia o ausencia de un sitio continuo de infección o de factores de predisposición a infecciones subsecuentes. La terapia antibiótica debe continuar por un mínimo de siete días o hasta que se demuestre la erradicación del germen en los cultivos.12 E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. patógeno resistente in vitro identificado en el cultivo inicial y en ausencia de mejoría clínica. la última decisión de continuar o descontinuar una terapia se apoya en varios parámetros clínicos. fiebre inexplicada durante más de cinco días. la duración predecible de la neutropenia. La respuesta a estos . pero más costosas preparaciones lipídicas). Las infecciones graves por Candida tienen opciones terapéuticas.Urgencias en oncología 57 Las razones para modificar el tratamiento antibiótico empírico inicial incluyen deterioro de los signos vitales. reevaluar dos conteos absolutos de neutrófilos v 500/ mL: continuar durante dos semanas. alto riesgo: continuar antibióticos. persistencia de un patógeno a pesar de la terapia antimicrobiana. presencia de nuevos episodios febriles. La duración de la terapia antibiótica en pacientes neutropénicos febriles afebriles para el tercer día consiste en: S Un conteo absoluto de neutrófilos w 500/mL más ausencia de fiebre por dos días consecutivos: descontinuar el tratamiento. Infecciones fúngicas y virales Aproximadamente 7% de todos los episodios febriles durante la neutropenia pueden ser atribuidos a hongos. descontinuar el tratamiento después de cinco a siete días sin fiebre. desarrollo de nuevos focos clínicos de infección o progresión de los ya existentes en presencia de neutropenia continua. celulitis severa o sinusitis. Curr Treat Options Oncol 2001. . La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas y la Sociedad Americana de Oncología Clínica no recomiendan en pacientes neutropénicos con fiebre inexplicada el uso rutinario de factores estimulantes de colonias. Ciertos virus pueden causar fiebre en los pacientes inmunocomprometidos. Pseudomonas aeruginosa.).58 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 4) agentes en el paciente neutropénico es subóptima y la recuperación de los neutrófilos es de importancia crítica en el manejo de las infecciones fúngicas sistémicas. Sin embargo. De igual forma. como la caspofungina o el voriconazol. El uso de inmunomoduladores. Acinetobacter o fúngicas (como Candida sp. pero es probable que sean sobreutilizados clínicamente.2: 77. sea por bacterias. Estas condiciones incluyen neumonías. es necesario remover el catéter. aunque se requieren estudios adicionales para validar su uso en esta población de pacientes. aunque con variable efecto en la incidencia y el impacto de la infección y sin ningún efecto demostrado en la duración de la fiebre y la mortalidad relacionada con infección. Stenotrophomonas maltophilia. con excepción de los que están sometidos a trasplante de médula ósea. como Bacillus spp. son beneficiosos para un subgrupo de pacientes. Los nuevos antifúngicos. como en pacientes en los que se espera un empeoramiento del cuadro clínico y se predice un periodo largo para la recuperación de la neutropenia. Medidas adicionales La bacteriemia que se desarrolla en los pacientes neutropénicos con catéteres endovenosos puede muchas veces ser tratada sin la remoción del catéter. La infección sistémica debida a citomegalovirus es una causa poco común de fiebre en pacientes neutropénicos febriles. REFERENCIAS 1. enterococo resistente a vancomicina. infección fúngica sistémica y disfunción multiorgánica secundaria a sepsis. el de parainfluenza y el citomegalovirus. parecen ofrecer buenas alternativas para el tratamiento de los infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos febriles. como G–CSF y GM–CSF.15 Los factores estimulantes de colonia (G–CSF y GM–CSF) pueden acortar la duración de la neutropenia y acelerar la recuperación. en ciertas infecciones bacterianas. aunque se debe considerar su uso en ciertas condiciones. micobacterias u hongos.. los catéteres deben ser removidos en pacientes con infección del túnel. el adenovirus. Nesbitt JC: Superior vena cava syndrome. episodios de hipotensión. particularmente el virus sincicial respiratorio. Wudel LJ Jr. 50:201. J Clin Oncol 2001.352:373–379. Paesmans M. Bodey GP.: Incidence. Cochrane Database Syst Rev 2001. 112:637. Kathula SK: Various clinical manifestations in patients with thrombotic microangiopathy.8:673. Hughes WT.19:1137. 13. Boyer M. Curr Treat Options Oncol 2000. 10. 15. J Thorac Cardiovasc Surg 1996. García RA. cost. Cagnoni PJ. J Clin Oncol 2000. 6. Maher EA.: The multinational association for supportive care in cancer risk index: a multinational scoring system for identify low–risk febrile neutropenic cancer patients.: Blinded. Hon J et al. Brown AE et al. Cardiol Clin 1990.34(6): 730–751. Todd TJ: Pericardial sclerosis as the primary management of malignant pericardial effusion and cardiac tamponade. Rubenstein EB. Gleeson FV: Steroids. N Engl J Med 2005. 14. randomized. J Clin Oncol 2002. . Prendergast MM et al. Stewart AF: Hypercalcemia associated with cancer.: Pharmacoeconomic analysis of liposomal amphotericin B versus conventional amphotericin B in the empirical treatment of persistently febrile neutropenic patients. and outcomes of bleeding and chemotherapy dose modification among solid tumor patients with chemotherapy–induced thrombocytopenia. O’Shaughnessy J. 7. controlled clinical trials.: Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized. 8. 45:561. 12. radiotherapy. Walsh TJ. Lortholary A. Fotocopiar sin autorización es un delito. Lehmann H et al. Major P. 4.: 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Oncol 2000. Klastersky J. chemotherapy and stents for superior vena cava obstruction in carcinoma of the bronchus. Elting L et al.1:447. Acta Cytologica 2001. multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high–risk stage II or stage III/IV breast cancer. J Investig Med 2002.19:558. Elting LS. Cuinas C.16:34. Hancock EW: Neoplastic pericardial disease. 9. 5. Martin CG et al. 3. Sengul H.18:2476.4: CD001316.20:727. Vukelja S et al. Bow EJ. Clin Infect Dis 2002. 11. Rowell NP. Armstrong D. Holmes FA. J Clin Oncol 2001. Shepherd FA. Chang JC.18(16):3038–3051. Vilanova JJ: Malignant pericardial effusion. Transfus Med Rev 2002.E Editorial Alfil. Urgencias en oncología 59 2. Friedmann AM. Rubenstein EB. Loeffler JS: Brain metastases. Wen PY.: Do basic laboratory tests or clinical observations predict bleeding in thrombocytopenic oncology patients? A reevaluation of prophylactic platelet transfusions. 60 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 4) . VÍAS RESPIRATORIAS Se han documentado una serie de alteraciones estructurales y funcionales a nivel pulmonar en los pacientes diabéticos. lo cual equivale a poca eficiencia del esquema antimicrobiano. como la quimiotaxis. por lo tanto. la microangiopatía dificulta la perfusión y. ambas con un riesgo elevado de complicaciones. que disminuye las propiedades elásticas del pulmón. la llegada de neutrófilos y antibióticos a los sitios de infección. la adherencia. En uno de los metaanálisis más grandes que se han realizado acerca de la neumonía adquirida en la comunidad. el riesgo relativo 61 . la fagocitosis y la producción de radicales libres de oxígeno en los polimorfonucleares. De igual forma. Fotocopiar sin autorización es un delito. todo lo anterior favorece la colonización e infección bacteriana en los pacientes diabéticos. neuropatía autonómica con tono vagal alterado (lo cual disminuye la broncodilatación) y fibrosis interseptal. Existen pocos datos sobre la inmunidad humoral. son características en este grupo de pacientes.5 Infecciones en diabetes mellitus Marco Montell García. lo cual complica la evolución dada la escasa respuesta al proceso infeccioso por parte del sistema inmunitario. Existen varias infecciones que son más comunes en las personas diabéticas y otras casi exclusivas de ellas. Las alteraciones en la inmunidad. la cual parece encontrarse conservada. como alteraciones en la producción bronquial de moco. aunque un mejor control glucémico mejora la función inmunitaria en los pacientes con diabetes. Hugo Zulaica Richard E Editorial Alfil. El tiempo de evolución de la diabetes mellitus es uno de los factores de riesgo para el desarrollo de infección de las vías urinarias (IVU). lo cual favorece el crecimiento bacteriano.2 respecto a los pacientes no diabéticos. Los patógenos aislados con más frecuencia en los pacientes no diabéticos son los microorganismos gramnegativos. así como por coccidioidomicosis. por lo que siempre será importante solicitar una tinción de Gram y un cultivo de expectoración si las condiciones clínicas del paciente lo permiten. Las patologías de la vía urinaria que se presentan con mayor frecuencia en los pacientes con diabetes son: Bacteriuria asintomática Se define como la presencia de 105 UFC/mL de orina de chorro medio obtenida previa antisepsia genital en una persona en ausencia de síntomas urinarios. Las infecciones urinarias son más severas y se llegan a complicar hasta en 80% de los casos con pielonefritis. asociado con altos índices de complicaciones y mortalidad.62 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 5) para muerte asociada con diabetes fue de 1. y la ya conocida capacidad de algunos microorganismos gramnegativos (Escherichia coli portadoras de fimbrias tipo 1) para adherirse al urotelio de los pacientes diabéticos. sirviendo como medio de cultivo. mucormicosis y aspergilosis. La presencia de diabetes en un paciente con neumonía es un factor de mal pronóstico.1 a 1. como tomografía axial computarizada (TAC) de tórax y broncoscopia diagnóstica. La . VÍAS URINARIAS La infección de las vías urinarias representa la infección más común en los pacientes con diabetes. También se conoce el incremento de sobreinfección bacteriana por S. Se recomienda tener un umbral bajo para incrementar la cobertura antimicrobiana a gérmenes poco comunes o resistentes ante la falta de respuesta clínica al esquema inicial después de 72 h. aureus de estos pacientes durante epidemias de neumonía por influenza. Además de las alteraciones en la inmunidad celular ya mencionadas se incluyen las concentraciones altas de glucosa en orina que podrían favorecer el crecimiento bacteriano. de los cuales el más frecuente es el E. coli.3 y se encontró que en los pacientes con diabetes existe una mayor susceptibilidad a neumonías por Staphylococcus aureus y Mycobacterium tuberculosis. la alteración funcional de la vejiga secundaria a neuropatía diabética con retención urinaria. Si el estado clínico del paciente se dirige hacia un deterioro rápido y progresivo habrá que considerar estudios de imagen avanzados. con un riesgo relativo de 1. Escherichia coli es la bacteria más aislada. hematuria macroscópica. de 50 a 75% son ocasionadas por bacterias gramnegativas. La obstrucción del tracto urinario es un factor de predisposición común.Infecciones en diabetes mellitus 63 prevalencia es mayor en los pacientes con diabetes. Las pruebas actuales no apoyan el uso de antibióticos para tratamiento de bacteriuria asintomática en pacientes diabéticos. como Escherichia coli. debido a la posibilidad de microorganismos resistentes o inductores de betalactamasas (E. Cistitis enfisematosa Se debe sospechar ante la presencia de hematuria macroscópica y neumaturia. Habrá que considerar el tratamiento en pacientes diabéticos con sondeo intermitente o sonda permanente en vejiga neurogénica. los tejidos perirrenales y el sistema colector. a pesar de que se asocia con una mayor morbimortalidad en este grupo de pacientes. E Editorial Alfil. Enterobacter aerogenes. La persistencia de fiebre después de 72 h de antibioticoterapia intravenosa o la positividad de los cultivos de sangre (hemocultivos) deben hacer sospechar esta posibilidad. que en ocasiones se acompaña por una masa renal palpable con crepitación. en quienes es hasta tres veces mayor en las mujeres que en los hombres. sin necesidad de intervención quirúrgica. La confirmación diagnóstica se hace mediante estudios de imagen que demuestren la presencia de aire en la pared vesical. El cuadro clínico característico incluye fiebre. . de acuerdo con la evolución clínica del paciente hacia un estado de sepsis generalizada o choque séptico se deberá considerar la nefrectomía. escalofríos. El diagnóstico se establece por la presencia de gas en el parénquima renal o en el espacio perirrenal visto por TAC. Fotocopiar sin autorización es un delito. coli BLES). Proteus y Klebsiella. náusea y dolor en el flanco. Aproximadamente 90% de los casos corresponden a pacientes con diabetes. Pielonefritis enfisematosa o xantogranulomatosa Se caracteriza por la presencia de gas en el parénquima renal. a diferencia de las mujeres embarazadas. A diferencia de la pielonefritis enfisematosa. En el caso de la xantogranulomatosa los episodios repetitivos de infección urinaria condicionan una destrucción progresiva e irreversible del parénquima renal con formación de bolsas hidronefróticas aisladas. suele tener una buena respuesta a la antibioticoterapia para IVU. El manejo consiste en hidratación y antibióticos intravenosos de amplio espectro. ya que las radiografías simples sólo demuestran gas en una tercera parte de los casos. los carbapenémicos y la piperacilina–tazobactam se reservan para los microorganismos multirresistentes y para las complicaciones graves. ultrasonido o tomografía computarizada. Los pacientes con diabetes se encuentran también en mayor riesgo de presentar infección de vías urinarias por hongos. Los antibióticos sistémicos y el drenaje por punción o quirúrgico son las bases del tratamiento.64 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 5) Absceso perinéfrico Representa otra complicación de IVU que tiende a presentarse con mayor frecuencia en los pacientes diabéticos. fiebre y en algunos casos crepitación al momento de la palpación en el cuadrante superior derecho. La candiduria se asocia con mayor frecuencia con el uso de catéteres o sondas urinarias. La presentación clínica es similar a un cuadro clásico de colecistitis. lo cual es un signo de mal pronóstico. náusea. se deberá considerar si se trata de una IVU complicada o no complicada con síntomas sistémicos y la posibilidad de un microorganismo resistente. pasando por pielonefritis. El tratamiento de una IVU en pacientes diabéticos deberá basarse en el cultivo de orina. El diagnóstico se realiza mediante la demostración radiológica de gas en la pared vesicular. especialmente Candida. el espectro de presentación puede ser desde una cistitis. hasta absceso perirrenal. En 80% de los casos surge como complicación de una IVU ascendente. como la pielonefritis enfisematosa y el absceso perirrenal. vómito. pielonefritis enfisematosa y cistitis enfisematosa. con dolor en el hipocondrio derecho. sea por bacteriemia transitoria desde un foco contiguo o a distancia por embolismo séptico. se debe sospechar ante la presencia de fiebre durante más de cuatro días a pesar del tratamiento con antibióticos. COLECISTITIS ENFISEMATOSA Esta patología afecta principalmente a los hombres ancianos hasta 35% de ellos. en los casos graves con evolución a sepsis o estado de choque se deberán completar entre 14 y 21 días de tratamiento. . ya sea por radiografía simple. El tratamiento de una IVU sin datos de respuesta inflamatoria sistémica deberá durar de 8 a 10 días. Los antibióticos más apropiados para el manejo de este tipo de infecciones en este grupo de pacientes en particular son las cefalosporinas de tercera generación y las quinolonas. de no contar con éste. pero muchas veces no requiere tratamiento antifúngico y se resuelve con un adecuado control glucémico y el retiro o cambio de la sonda o catéter infectado. por lo que las principales bacterias implicadas son las mismas que en una pielonefritis: La infección por Staphylococcus aureus se da por diseminación hematógena. como en el caso de la endocarditis. La lesión más común es la úlcera plantar infectada. abscesos. La sugerencia de la literatura incluye ampicilina–sulbactam de 3 g IV c/6 h o como alternativas la ceftriaxona de 2 g IV c/24 h + clindamicina de 900 mg IV c/8 h. Las bacterias aisladas con mayor frecuencia son los bacilos gramnegativos y anaerobios. La fascitis necrosante es una infección poco común que afecta la piel. La fascitis necrosante de la zona perineal se conoce como gangrena de Fournier y es desencadenada por infecciones genitourinarias o trauma. E Editorial Alfil. PIE DIABÉTICO Se puede definir como cualquier infección inframaleolar en una persona con diabetes. el tejido celular subcutáneo y la fascia superficial del músculo. celulitis. El esquema antimicrobiano deberá incluir un antibiótico betalactámico + un antibiótico con actividad anaerobicida. tendinitis y osteomielitis. la celulitis y la fascitis necrosante. coli. A la formación de úlceras podálicas en el paciente diabético contribuyen una serie de factores (cuadro 5–1). Uno de los esquemas de antibióticos sugeridos para este padecimiento consiste en ceftriaxona de 2 g IV cada 24 h con clindamicina de 900 mg IV cada ocho horas. Fotocopiar sin autorización es un delito. INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS Se sabe que los pacientes diabéticos presentan una mayor prevalencia de colonización por Staphylococcus. en los pacientes diabéticos tiende a ser polimicrobiana. lo cual incluye paroniquia. o metronidazol de 500 mg IV cada 8 h. fascitis necrosante. . Los carbapenémicos y la piperacilina–tazobactam pueden ser considerados de primera elección en pacientes graves con daño extenso tisular y estado de choque. con una rápida progresión y una alta morbimortalidad. Clostridium perfringens y Bacteroides fragilis. El tratamiento consiste en una colecistectomía de urgencia y antibioticoterapia intravenosa. artritis séptica.Infecciones en diabetes mellitus 65 Los principales agentes causales son E. la forunculosis. La mortalidad reportada es de hasta 15 a 25%. Las fascitis necrosantes requieren desbridamiento quirúrgico urgente y antibioticoterapia intravenosa con antibióticos de amplio espectro. como Clostridium y Bacteroides. Las infecciones de piel y tejidos blandos más frecuentes en este grupo de pacientes son el impétigo. sin considerar las repercusiones sistémicas de la infección. como onicomicosis o tiña pedis. Los principales agentes causales en la infección aguda de una úlcera son los cocos grampositivos —S. aumento de la temperatura local y dolor. anaerobios y Pseudomonas aeruginosa. Los pacientes con diabetes tienen una mayor incidencia de infecciones micóticas. como el miconazol. . que incluyen eritema. La hospitalización. El diagnóstico de infección debe ser clínico con base en algunos hallazgos orientadores. uno de los problemas ha sido la falta de estandarización. Las infecciones micóticas superficiales de la piel son ocasionadas en su mayoría por una especie de hongos llamados tricofitos y deben ser tratadas con antimicóticos tópicos. extensión. como la presencia de secreción purulenta con datos de inflamación. En un intento por tomar en cuenta los diferentes factores que influyen en la decisión terapéutica el consenso internacional del pie diabético ha creado una clasificación que comprende cuatro grados y ha sido designada PEDIS (perfusión. como el hecho de que fue creada con la inclusión de pacientes con insuficiencia vascular. La falta de sensibilidad a estímulos dolorosos favorece el trauma repetitivo de los tejidos con laceraciones y ulceraciones La ausencia de sudoración provoca una piel seca que se fisura con mayor facilidad Insuficiencia vascular Dificulta la cicatrización de tejidos y disminuye la cantidad de neutrófilos que pueden llegar al tejido infectado y la penetración de los antibióticos Hiperglucemia Altera la función de los neutrófilos y el proceso de cicatrización No todas las úlceras se encuentran infectadas en un paciente diabético. lo cual a su vez. La clasificación de Wagner ha sido una de las más utilizadas.66 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 5) ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 5–1. los procedimientos quirúrgicos previos y en especial la administración de antibióticos de amplio espectro durante un tiempo prolongado predisponen al desarrollo de resistencia como en el caso del Staphylococcus aureus meticilinorresistente (SAMR) y el enterococo resistente a la vancomicina. profundidad —depth—. Factores contribuyentes a la formación e infección de úlceras podálicas en los pacientes diabéticos Factor de riesgo Mecanismo Neuropatía sensitiva periférica Neuropatía autonómica periférica La alteración en la propiocepción lleva a una biomecánica alterada con formación de callos e incremento de presión en algunas zonas. presenta algunas limitantes. enterococos. especialmente del grupo B. En los intentos por clasificar el pie diabético. con aislamientos frecuentes de enterobacterias. favorece la penetración de bacterias que pueden ocasionar celulitis. por solución de continuidad de la epidermis. infección y sensación) (cuadro 5–2). sin embargo. edema. Las úlceras crónicas por lo general son polimicrobianas. así como deformidad. aureus y estreptococos betahemolíticos. una vez desbridadas. Las bacterias anaerobias se presentan con baja frecuencia en las infecciones leves y se tiene poca evidencia que apoye la necesidad de utilizar cobertura anaerobicida en estos casos (cuadro 5–3). En pacientes con infección leve (PEDIS 2) sin problemas de absorción gastrointestinal es posible administrar los antibióticos vía oral. La amputación urgente se considera en los pacientes con gangrena húmeda y gran repercusión sistémica con estado de choque. No hay que olvidar solicitar el cultivo anaeróbico. confusión. Con frecuencia es necesario el manejo quirúrgico. Características clínicas de la infección Gravedad de la infección Grado PEDIS Herida sin secreción purulenta o cualquier manifestación de inflamación No infectada 1 Presencia de w 2 manifestaciones de inflamación (secreción purulenta. el cual puede ir del desbridamiento del tejido necrótico e infectado a la revascularización de la extremidad afectada o a la amputación. eritema. En el caso de úlceras. gangrena. absceso profundo. ya que esto favorece la cicatrización. la infección se limita a la piel y el tejido subcutáneo sin manifestaciones sistémicas Leve 2 Infección (como arriba) en un paciente que se encuentra sistémicamente bien y metabólicamente estable. el cultivo deberá ser tomado con un hisopo y colocado en un medio de gel o líquido para su transportación inmediata al laboratorio. escalofríos.Infecciones en diabetes mellitus 67 Cuadro 5–2. compromiso del músculo. Clasificación del pie diabético según el consenso internacional E Editorial Alfil. dolor. leucocitosis. En los casos de infección moderada a severa siempre es recomendable iniciar con antibióticos de amplio espectro. tendón. . se debe limpiar y desbridar la lesión antes de la toma. Idealmente el cultivo se realiza de una muestra de tejido o secreción obtenida mediante curetaje. El área de celulitis se extiende v 2 cm alrededor de la úlcera. hiperglucemia severa o azotemia) Moderada 3 Severa 4 La toma de cultivos en el pie diabético es de utilidad en la elección del régimen de antibióticos. taquicardia. acidosis. con un espectro relativamente estrecho pero con buena cobertura para los cocos grampositivos. compromiso más allá de la fascia superficial. Parte del manejo integral del paciente diabético con una úlcera infectada es un adecuado control glucémico. hipotensión. Fotocopiar sin autorización es un delito. pero que tiene uno o más de las siguientes características: celulitis > 2 cm. induración y calor). hay que realizar los ajustes en el esquema antimicrobiano con base en los cultivos y la extensión del proceso infeccioso. de micobacterias y de hongos en los lugares donde se disponga de él. articulación o hueso Infección en un paciente con toxicidad sistémica o inestabilidad metabólica (fiebre. En algunos estudios. Duración del tratamiento según el grado de severidad del pie diabético Sitio y severidad de la infección Tejidos blandos solamente (leve a severa) Hueso o articulación Sin tejido residual infectado (posterior a amputación) Tejidos blandos residuales infectados Hueso residual infectado (viable) Sin cirugía o hueso residual muerto Duración del tratamiento 2 a 4 semanas 2 a 5 días 2 a 4 semanas 4 a 6 semanas 3 a 6 meses . la epidemiología de cada lugar y la respuesta clínica de cada paciente. La utilidad del oxígeno hiperbárico como parte del tratamiento del pie diabético es controversial. se demostró que el uso de oxígeno hiperbárico reducía significativamente el riesgo de amputación en los pacientes con pie diabético. como en la revisión de Cochrane. es necesario tomar en cuenta los resultados de cultivos. y una úlcera que no sana después de seis semanas de cuidados adecuados. incluido en esto la liberación de presión. sobre todo las ubicadas sobre alguna prominencia ósea. el cual no está exento de efectos secundarios. La duración del tratamiento dependerá de la severidad y las características de la infección (cuadro 5–4). OSTEOMIELITIS EN EL PIE DIABÉTICO Se debe sospechar ante la presencia de una úlcera profunda y extensa. La Cuadro 5–4. * En los pacientes en quienes se haya confirmado o se sospeche la presencia de SAMR.68 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 5) Cuadro 5–3. Recomendación de esquema de antibióticos en pie diabético infectado según la severidad Leve Moderada Dicloxacilina Clindamicina Cefalexina Levofloxacino Amoxicilina/clavulanato Levofloxacino Amoxicilina/clavulanato Ampicilina/sulbactam Linezolid Ceftriaxona Ertapenem Ticarcilina/clavulanato Severa Piperacilina/tazobactam Imipenem/cilastina Levofloxacino + clindamicina Ceftazidima + vancomicina* Los antibióticos aquí recomendados se basan en las guías de la IDSA y no se pretende incluir todos los regímenes posibles. Aún son necesarios ensayos clínicos para definir en qué casos y con qué protocolo de tratamiento puede ser de utilidad el oxígeno hiperbárico. se puede proceder a alguna de las siguientes estrategias: 1. pero en general se comienza con radiografías simples del pie en búsqueda de datos de osteomielitis. sin necesidad de intervención quirúrgica. La decisión del régimen antimicrobiano se deberá basar en los cultivos. Si la imagen es dudosa sobre el diagnóstico. Si la radiografía inicial es normal se recomienda dar tratamiento durante dos semanas en infección de tejidos blandos y repetir la radiografía entre dos y cuatro semanas después. La resonancia magnética (RM) constituye el estudio de elección para el diagnóstico de osteomielitis. La RM usualmente no se requiere como primera línea en el diagnóstico. presencia de hueso visible o palpable bajo la úlcera incrementa de forma significativa la posibilidad de osteomielitis. La elevación de marcadores de inflamación. es más común encontrar algún dato sugestivo en los pacientes con infecciones crónicas. . pero en los casos sospechosos si la radiografía inicial no muestra datos de osteomielitis será de gran utilidad. La duración mínima del tratamiento antimicrobiano para una osteomielitis debe ser de seis semanas. orientan de manera indirecta al diagnóstico de osteomielitis.Infecciones en diabetes mellitus 69 E Editorial Alfil. en caso de ser negativos el diagnóstico es poco probable. estimando que tienen una sensibilidad de 60% y una especificidad de 80%. Entre 65 y 80% de los casos de osteomielitis pueden ser curados con antibioticoterapia. se debe brindar tratamiento para la misma. como velocidad de sedimentación globular o proteína C reactiva. Fotocopiar sin autorización es un delito. 2. De los diferentes métodos para establecer el diagnóstico de osteomielitis es posible que las radiografías convencionales no muestren cambios significativos en las fases iniciales e incluso hasta pasados 10 a 20 días de la infección. La regla de oro para el diagnóstico es la obtención de un fragmento de tejido óseo para cultivo y estudio histopatológico. si en la nueva radiografía existe imagen compatible con osteomielitis. Realizar una RM o un estudio de medicina nuclear (como segunda opción) que incluya leucocitos marcados con indio 111 o galio. Si la sospecha es muy alta y estos estudios de imagen no son concluyentes. sobre todo con la administración de gadolinio intravenoso. Los esquemas de antibióticos de forma empírica se incluyen en el cuadro 5–3. habrá que considerar la realización de biopsia de hueso para cultivo y estudio histopatológico. Cada caso se debe individualizar. aunque la irregularidad de la parte superficial o periostio por debajo de una úlcera deberá considerarse como altamente sugestiva de osteomielitis. con una sensibilidad de 90% y una especificidad de 83%. Tratamiento empírico: se continúa con la administración de antibióticos por otras dos a cuatro semanas y se realiza una nueva radiografía en busca de algún cambio. Pseudomonas aeruginosa es el agente causal en 98% de los casos. con posible extensión del dolor. eritema e inflamación hacia la articulación temporomandibular. Klebsiella oxytoca. Entre 80 y 90% de los casos se presentan en pacientes con diabetes. A simple vista se aprecia una zona de celulitis extensa y edema del canal auditivo externo. El cultivo de secreción puede ayudar a iden- . La resonancia magnética con gadolinio es el estudio de elección para definir el grado de extensión de la infección. OTITIS EXTERNA MALIGNA Es una infección del conducto auditivo externo y el pabellón auricular. Proteus mirabilis. aunque con menor frecuencia. Otros organismos implicados. Staphylococcus epidermidis y rara vez Aspergillus fumigatus. Pseudomonas cepacia. no se presenta fiebre.70 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 5) Sospecha clínica de osteomielitis ¿Radiografía simple con imagen característica? Sí No Manejar como osteomielitis Considerar RM o leucocitos marcados Sí Imagen sugestiva de osteomielitis No Realizar biopsia de hueso Manejar como osteomielitis Sí Cultivo (+) o estudio patológico compatible con osteomielitis No Tratar como infección de tejidos blandos y repetir Rx en 2 semanas Figura 5–1. observándose tejido de granulación de tipo polipoide. son Staphylococcus aureus. Dependiendo de la extensión se puede complicar con osteomielitis y con menor frecuencia con meningitis. absceso cerebral o tromboflebitis de seno venoso. Los síntomas característicos incluyen otalgia con enrojecimiento y aumento de la temperatura local del pabellón auricular afectado. Algoritmo para el diagnóstico de osteomielitis en el pie diabético. con otorrea y pérdida de la audición. La duración del tratamiento dependerá de la gravedad y las características de la infección (figura 5–1). Los carbapenémicos y la piperacilina–tazobactam son de primera elección como antibióticos sistémicos. La infección es rápidamente progresiva y tiene una alta mortalidad. El ciprofloxacino vía oral puede ser una opción para los pacientes ambulatorios. MUCORMICOSIS Es una infección micótica poco frecuente que afecta sobre todo a los pacientes inmunocomprometidos. con un importante y extenso grado de inflamación y necrosis. por lo que un diagnóstico oportuno es fundamental. pues se han reportado tasas de respuesta de aproximadamente 50%. Fotocopiar sin autorización es un delito. El tratamiento consiste en desbridación quirúrgica del tejido afectado y la administración de antifúngicos. E Editorial Alfil. Otras presentaciones de mucormicosis son la cutánea. La infección se origina en la mucosa oral o nasal y se extiende rápidamente por invasión vascular hacia la órbita a través de los senos paranasales o del conducto nasolacrimal. pudiendo llegar a tener una extensión intracerebral. aunque en algunas series el uso de anfotericina liposomal en dosis altas (3 a 5 mg/kg/día) en combinación con una desbridación extensa alcanza porcentajes de éxito de hasta 70%. se debe valorar si es necesaria la desbridación. La anfotericina B es el fármaco de elección. El tratamiento debe incluir un antibiótico intravenoso que tenga una adecuada cobertura para Pseudomonas. de las cuales la pulmonar es la que se asocia con mayor frecuencia con diabetes mellitus. la pulmonar. con una mortalidad de 15 a 34%. podría ser de utilidad en casos seleccionados en dosis de 1200 mg/día dividido en tres tomas. éste se realiza mediante toma de biopsia de tejido y la demostración de zigomicetos por tinciones en estudio histopatológico o cultivo. la gastrointestinal y la diseminada. por lo que se deberá trabajar en conjunto con el área de otorrinolaringología y neurocirugía en caso de ser necesario algún procedimiento quirúrgico. El posaconazol es el único antifúngico administrado por vía oral que ha demostrado actividad contra la mucormicosis. La mucormicosis rinocerebral es la forma más común de presentación y hasta en 80% de los casos se desarrolla en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 con descontrol metabólico importante y cetoacidosis. El voriconazol se consi- . debido a su cobertura antipseudomonas. Por lo general se recomiendan entre seis y ocho semanas de tratamiento en pacientes con infección severa. Los antibióticos tópicos no se deben utilizar en estos casos. siempre con una estrecha vigilancia. como el carcinoma epidermoide.Infecciones en diabetes mellitus 71 tificar el patógeno involucrado y el estudio histopatológico es de gran utilidad para confirmar el diagnóstico y descartar otras posibilidades. Kauffman C: Candiduria. Geerlings SE. hay que tener como guía de la respuesta al tratamiento la negatividad de los cultivos. Smith MA.341:1906–1912. 11. Lipsky B. Donovan E. Boyko E: Diabetes mellitus and urinary tract infection: epidemiology.182:S51–S56. 8. Swaine C. Karchmer AW: Infections in patients with diabetes mellitus. Khardori R et al. 12.21:617–638. Koziel H. La duración del tratamiento no está bien definida y debe ser individualizada. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD004123.: Infections in diabetes mellitus and hyperglycemia. Jackson S. van Lith EC et al.: Guidelines for Diabetic Foot Infections.275:134–141. Wietekamp MR. REFERENCIAS 1. JAMA 1996.46:1105–1124.25:1405. Schweitzer M: Current concepts in imaging diabetes pedal osteomyelitis. Deery G et al.40:990–996. 9. Infect Dis Clin N Am 2007. Debus S: Hyperbaric oxygen therapy for chronic wounds. J Urol 2009. . Caputo GM. Diabet Med 1995. Clin Inf Dis 2005:41(Suppl 6):S371–S376.12:916–920. 6. Carson CA et al. Koirala J. 2. Cuish AC: Neutrophil bactericidal function in diabetes mellitus: evidence for association with blood glucose control. Gupta S. 7. Berendt A. Bennett M.39:885–910. Meiland R.: Adherence of type 1–fimbriated Escherichia coli to uroepithelial cells: more in diabetic women than in control subjects. N Engl J Med 1999. Fine MJ. Kranke P. tomando en consideración la localización y extensión del proceso infeccioso. Joshi N. Roeckl–Wiedemann I.: Prognosis and outcomes of patients with community–acquired pneumonia: a meta–analysis. Rajagopalan S: Serious infections in elderly patients with diabetes mellitus.9:65–96. Koziel MJ: Pulmonary complications of diabetes mellitus: pneumonia. la resolución radiológica de las lesiones y la corrección del estado cetósico y de la glucemia del paciente.72 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 5) dera como factor de riesgo o de predisposición para el desarrollo de infección por Mucor. 5. pathogenesis and proposed studies in animal models. Infect Dis Clin N Am 1995. Radiol Clin N Am 2008. 3. Clin Inf Dis 2005. Clin Inf Dis 2004. Diabetes Care 2002. 10. 4. laparotomías. por ejemplo. con un aumento progresivo de este procedimiento esencial como parte de la valoración y para el tratamiento de patologías coronarias.6 Nefropatía por medio de contraste Marco Antonio Serrano Traconis. Fotocopiar sin autorización es un delito. pero en la última década esa cifra casi se duplicó. Juan Pablo Herrera E Editorial Alfil. Sus avances en la calidad de imagen. etc. entre otras. al igual que las posibilidades terapéuticas durante estos procedimientos médicos modificaron la calidad y cantidad de vida. En cuanto al cateterismo cardiaco hay informes de 404 a 638 procedimientos por cada 100 000 habitantes mayores de 20 años de edad en EUA al inicio de la década de 2000. como es el medio de contraste yodado. principalmente debido a la facilidad para realizarla y al menor número de efectos adversos y complicaciones que con otros estudios diagnósticos (angiografía. en EUA se realizaron 3 millones en 1980 y en 1996 se practicaron 62 millones de estudios.). INTRODUCCIÓN En las últimas dos décadas la tomografía y el cateterismo cardiaco han revolucionado el manejo y el diagnóstico de millones de pacientes. 73 . puede ocasionar daño directos a varios órganos del cuerpo. El uso de la tomografía ha crecido exponencialmente en los últimos años. el uso de sus principales componentes. Pero como nada es inocuo en esta vida. que van desde daño al endotelio hasta depresión cardiaca. Daño tubular S Radicales libres de oxígeno. La incidencia varía ampliamente según la serie estudiada. La viscosidad del agente utilizado se suma a los mecanismos de daño anteriores. Lo anterior es especialmente importante en la médula renal y en los vasos rectos. . ya que ahí coinciden altos requerimientos de oxígeno por un intenso metabolismo y flujo sanguíneo lento para permitir los mecanismos de concentración y dilución urinaria. han demostrado que con la infusión de medios de contraste hay liberación de endotelina y adenosina que condiciona vasoconstricción. ET–2 y ET–3. aunque en la mayoría de los estudios realizados hay una elevación de la creatinina sérica mayor de 0. en otros reducción porcentual de la tasa de filtración glomerular o depuración de creatinina. la cantidad del medio de contraste y el tipo de medio de contraste (hiperosmolar. de los cuales el ET–1 tiene el mayor efecto vasoconstrictor. pues va desde cero hasta 50%. Para que ejerzan su función se tienen que unir a dos tipos de receptores: ETA y ETB (principalmente se encuentran expresados en el tejido renal). la incidencia está en función del tipo de población. hay de alto. principalmente en asociación con factores de riesgo en la población analizada. en los que se ha introducido el flujo renal directamente mediante micropunción.74 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 6) DEFINICIÓN E INCIDENCIA Vale la pena comentar que la definición usada en distintos estudios varía en gran medida. el cual no se ha visto que disminuya la incidencia de la falla renal. Patogénesis En estudios experimentales realizados en diferentes especies se ha demostrado un claro origen multifactorial del problema..5 mg/dL en las primeras 48 h posteriores a la infusión de contraste intravenoso. en algunos se considera un incremento en el valor absoluto de creatinina (Cr). moderado y bajo riesgo. o bien iónico o no iónico). En otros estudios se valora el antagonista. hipoosmolar o isoosmolar. etc. el procedimiento realizado. Éste se puede dividir en los siguientes mecanismos de daño renal: Vasoconstricción renal Los estudios en roedores. Hay tres tipos de endotelina: ET–1. se lanzó el primer medio de contraste. En la segunda función aumenta la producción de glutatión. En su combinación con otras moléculas. en Argentina. dejando poca información aplicable a otros estudios. la vejiga y el aparato circulatorio. Tipos de medios de contraste Desde que William Conrad Röentgen descubrió los rayos X en 1895 se han usado los estudios de imagen como método de diagnóstico. A partir de 1923. La vida de los medios de contraste se inició con las experiencias de Heuser. el ácido hipoclorito y los radicales hidroxilos. En cuanto a la primera función. éstas sirven como transportadoras de yodo disminuyendo la toxicidad de la molécula completa y aumentando su solubilidad. Los primeros son sales de sodio y meglumina que en solución se disuelven en un catión (+). con los trabajos de Osborne. E Editorial Alfil. el cual ha sido usado principalmente para la observación de los riñones. Fotocopiar sin autorización es un delito. La acetilcisteína es una sustancia con un grupo sulfatril que funciona como un antioxidante potente y agente detoxificante celular. . Por ello se ha propuesto el uso de acetilcisteína como maniobra de prevención. Es importante comentar que la mayoría de los estudios donde se ha analizado la nefropatía por medio de contraste son la diagnóstico cardiovascular. Es importante señalar que algunas publicaciones proponen que el medio de contraste intravenoso promueve la agregación eritrocitaria al causar daño condicionado por la pérdida de agua intracelular al contacto con el medio hiperosmolar. Los medios de contraste pueden ser iónicos o no iónicos. la lleva a cabo mediante la neutralización del peróxido de hidrógeno. quien inyectó yoduro de potasio para realizar las primeras pielografías en 1919. por lo que constituyen una piedra angular en la práctica clínica moderna. de esta manera disminuye en parte la osmolaridad y no hay carga eléctrica (con menos efectos adversos). Los mecanismos establecidos son varios. situación que condiciona rigidez de la pared y disminuye la capacidad de poder deformarse al paso por los capilares.Nefropatía por medio de contraste 75 Los agentes usados como medio de contraste radiográfico han demostrado toxicidad directa en las células tubulares de modelos tanto en cultivo celular como in vivo. El yodo (cuyo peso atómico es 12) es el único elemento que se ha probado para su uso en forma satisfactoria como medio intravenoso. Los medios no iónicos son unos monómeros donde se sustituye el grupo ácido por otro de suficiente hidrosolubilidad que no se disocia. S Daño osmolar. aunque quizá el de mayor relevancia esté relacionado con radicales libres de oxígeno. representado por el sodio o la meglumina y el anión (–) responsable del contraste. debido a que es radioopaco. la mayoría de ellos se realizaron en forma retrospectiva: S Insuficiencia renal previa: en la mayoría de los estudios se ha demostrado como un factor independiente de riesgo. la enfermedad renal previa y la deshidratación eran los únicos. en especial en la angiografía percu- . Cada molécula se disocia completamente en agua en dos iones (un catión no radioopaco y un anión triiodinado radioopaco). Primera generación Los agentes de primera generación son monómeros iónicos de alta osmolaridad (1 400 mOsm/kg a 1 800 mOsm/kg). PREDICCIÓN DE DAÑO RENAL POR CONTRASTE Se ha intentado dilucidar los factores de riesgo para presentar nefropatía por medio de contraste. El iodixanol es el primero que se creó con estas características. con el fin de poder predecir qué pacientes están en más riesgo de presentarla después de un procedimiento. y el ioxaglato. la diabetes. Segunda generación Los agentes tienen características únicas. como una osmolaridad menor a la de la generación anterior (500 mOsm/kg a 850 mOsm/kg). en este grupo se incluyen el iohexol. buena tolerancia por parte de los pacientes. pero no cuando es comparado con otros agentes no iónicos de baja osmolaridad. que es no iónico. En los metaanálisis con iodixanol se muestra una reducción del riesgo en pacientes con insuficiencia renal crónica que reciben iohexol. como se comentó. Isoosmolar Los agentes más nuevos tratan de igualar la osmolaridad del plasma para evitar el daño. Este tipo de contraste es el que se utiliza en la mayoría de los procedimientos debido a su bajo costo. los primeros estudios mostraban que la edad.76 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 6) En los pacientes con una función renal normal parece que no hay gran ventaja en los estudios realizados con medio de contraste con agentes hiperosmolares. cuenta con una osmolaridad de 290 mOsm/kg y se usa principalmente en riñones previamente dañados por diabetes u otras patologías. que es iónico. disminución de reacciones de hipersensibilidad y menos probabilidad de lesión renal. es un factor de riesgo independiente que aumenta ante enfermedad aterosclerótica severa. un marcador indirecto de insuficiencia cardiaca. en un estudio se demostró que las personas con insuficiencia renal leve (creatinina de 1. un estudio retrospectivo mostró que la hiperglucemia aguda vs. S Edad: con el envejecimiento es más frecuente la nefropatía por medio de contraste. también se ha propuesto como un factor de riesgo. La administración de L–arginina puede disminuir el daño en estos pacientes. En algunos estudios se ha calificado como un factor de riesgo independiente. La hipercolesterolemia sólo se ha documentado en un estudio. infartos previos o eventos vasculares cerebrales. La hiponatremia.Nefropatía por medio de contraste 77 E Editorial Alfil. La explicación a lo anterior es multifactorial y quizá se deba a algunos factores. a mayor grado de insuficiencia renal preexistente. la normoglucemia puede ser un factor adicional. hay una mayor incidencia de daño por contraste cuando existe insuficiencia cardiaca moderada a severa. como masa corporal. mientras que las publicaciones recientes muestran lo contrario. aunque el uso de estatinas en pacientes con dislipidemia puede reducir el riesgo de nefropatía posterior a la aplicación de medios de contraste intravenosos.6%. Se ha documentado que el uso de insulina también es un factor de riesgo independiente para la nefropatía por medio de contraste. En cuanto a la enfermedad cardiovascular. mientras que en el caso de los pacientes con insuficiencia renal de moderada a severa (creatinina mayor de 3. Fotocopiar sin autorización es un delito. pero no la D–arginina. Se documentó que los pacientes con tasa de filtrado glomerular menor de 60 mL/min presentaron una mayor probabilidad de sufrir daño por contraste. La duración de la enfermedad y las complicaciones crónicas se han contemplado recientemente como factores de riesgo. tánea. lo quizá se deba a que la insuficiencia renal es más prevalente en las personas añosas. Asimismo.0 mg/dL) fue de 30. En algunos estudios donde se realizaban estudios de cateterismo la hipertensión también aumentaba la probabilidad de falla renal. La evidencia inicial mostró una mayor probabilidad de presentar daño en los pacientes del sexo masculino. S Diabetes mellitus: en la mayoría de los estudios se ha demostrado como un factor de riesgo independiente.9 mg/dL) tenían 25% de probabilidades. S Sexo: los datos publicados son inconsistentes. al igual que el uso de digoxina y diuréticos (principalmente de asa). En este sentido. aumenta la aterosclerosis y reduce la respuesta a los vasodilatadores. es decir. La asociación es directamente proporcional.2 a 1. . mayor probabilidad de presentar daño por medio de contraste. comorbilidades y diferente función renal. lo cual no se ha visto en otros procedimientos. La reducción de masa renal (riñón único) sin repercusión en la función no se considera un factor de riesgo. Es importante tener en mente que cuando se inician estos medicamentos se pueden elevar los niveles de creatinina sérica de 10 a 25%. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS La falla renal se instala entre 24 y 48 h después de la exposición al medio de contraste intravenoso. Actualmente no hay datos sólidos que puedan distinguir si hay una mayor presentación de la patología en uno u otro grupo. 2006. El cisplatino es un antineoplásico que aumenta la probabilidad de falla renal posterior a medio de contraste.78 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 6) S Inestabilidad hemodinámica antes del procedimiento: se ha publicado que el infarto. S Hepatopatía: algunos estudios han mostrado que los pacientes con hepatopatía más nefropatía presentan falla renal posterior a la administración de contraste.4% en las mujeres. debido a que aumenta la isquemia renal (baja presión parcial de oxígeno). la hipertensión y el uso de balón de contrapulsación aórtica son factores de riesgo. Ahí se exponen diferentes factores de riesgo que pueden predecir el daño renal. los aminoglucósidos y la anfotericina B. debido quizá a las comorbilidades que se presentan con más frecuencia en cada uno de estos grupos étnicos. Una gran cantidad de pacientes presentan falla renal oligúrica . La cirrosis no es un factor de riesgo per se. El uso de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina es contradictorio. S Anemia: un bajo hematócrito es un predictor de falla renal. principalmente con un valor de corte de menor de 41. Es importante comentar que en estos modelos sólo se han validado de forma retrospectiva.2% en los hombres y menor de 34. S Nefrotoxinas: pueden aumentar la probabilidad de daño renal. entre ellas están los diuréticos. S Raza: se han presentado más casos las personas que no son blancas y en las afroamericanas. por lo que es necesario que sean analizados en estudios prospectivos (cuadro 6–1). lo cual no se ha observado en personas que sólo tienen enfermedad en el hígado sin daño glomerular. en pacientes con falla renal previa se ha reportado que ésta puede aumentar. una escala para predecir la falla renal y el riesgo de diálisis. publicaron en el American Journal of Cardiology. Recientemente McCullough y col. los inhibidores de ciclooxigenasa 2. los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). 5 o TFG menor de 60 mL/min Puntuación 1 por cada 100 mL 1 o 2 por TFG de 40 a 60.Nefropatía por medio de contraste 79 ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 6–1.1% 57. 5 5 5 4 3 3 7.09% 12.0% 26. En la primera fase hay una retención de productos nitrogenados y se puede presentar oliguria. Diagnóstico diferencial La gama de posibilidades diagnósticas incluye desde patologías previas del riñón que se dejen ver al momento de hacer los exámenes de laboratorio hasta la misma . y una mejoría entre tres y cinco días. de mantenimiento o meseta.5% 14. con un daño renal leve y reversible. con una mejoría en cuanto a los volúmenes urinarios.6% o anúrica. Algunos pacientes presentan uremia. Factor de riesgo Puntuación Hipotensión Balón de propulsión intraaórtica Insuficiencia cardiaca Edad > 75 años Anemia Diabetes Volumen de contraste Creatinina sérica mayor de 1.3% Riesgo de diálisis 0. y de recuperación. Algunas series reportan entre 1 y 12% de los que son sometidos a medio de contraste. por lo tanto. de los productos nitrogenados. Clásicamente se han descrito tres fases: inicial. al final se ve una recuperación con un incremento progresivo de la filtración glomerular y. 4 por TFG de 20 a 40. por lo que el mejor método para evaluar esto consiste en la recolección de orina de 24 h. la cual requiere algún tipo de tratamiento sustitutivo (principalmente en personas con factores de riesgo previos). a continuación sigue una meseta en cuanto a los niveles séricos de creatinina y urea. Todo lo anterior dependerá principalmente del tamaño de la lesión renal provocada. 6 por TFG menor a 20 Riesgo de nefropatía por medio de contraste Menor de 5 6 a 10 11 a 16 Más de 16 E Editorial Alfil. Algunos de los agentes yodados usados como medios de contraste pueden dar falsos positivos en la tira reactiva o con ácido sulfosalicílico para detectar proteinuria. Fotocopiar sin autorización es un delito.04% 0.12% 1. Diagnóstico El principal indicio es la elevación de creatinina plasmática. la solución intravenosa inicia la mañana del estudio y termina un día después a 1 mL/min/kg. resonancia magnética o tomografía sin contraste. haciendo una inhibición de vasopresina–arginina (vía descarga vagal de los mecanorreceptores localizados en las uniones AV y por un efecto directo en la osmolaridad en los núcleos supraaórticos). por lo que se han probado múltiples esquemas con diversos resultados. esta medida de hidratación por vía intravenosa es la mejor medida que se debe poner en práctica en un . síndromes cardiorrenales. La hidratación es la piedra angular para la prevención de la nefropatía por medio de contraste. se deben aplicar universalmente los siguientes conceptos: S Usar otros medios de diagnóstico en la medida de lo posible. Durante la exploración física en un paciente con cateterismo cardiaco es posible observar datos de ateroembolismo.9%.). S Usar medios de contraste que brinden la calidad para hacer el diagnóstico. El mayor beneficio se observó en los pacientes con diabetes y en quienes recibieron grandes dosis de contraste. La expansión del volumen intravascular con solución salina previene la nefropatía por medio de contraste. Debido a los pocos efectos adversos y el potencial beneficio que se ha demostrado en diversos estudios retrospectivos y prospectivos. S Usar volúmenes de medio de contraste en la menor medida posible. Es importante tener en mente que hay un grupo de medicamentos que ocasionan daño renal en las personas susceptibles o con comorbilidades.45% es más efectiva en la prevención para el daño renal. se han sometido a estudio la solución salina a 0. la solución salina al medio normal y la solución isotónica con bicarbonato de sodio. como ultrasonido. etc. En algunos estudios prospectivos se ha podido observar que la hidratación con solución isotónica comparada con salina a 0. S Evitar la infusión de un nuevo medio contraste en menos de 48 a 72 h. pero con menos probabilidad de daño al riñón (isoosmolares). Prevención La mayoría de los esfuerzos terapéuticos se han dirigido a la prevención. e incrementa la perfusión medular y la PO2 regional.9%. Como regla general. lo cual podría sugerir que la causa del daño renal es la misma que la de los émbolos de placas de ateroma a la periferia.80 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 6) enfermedad que llevó al paciente a buscar la ayuda del médico (cardiopatía isquémica. Hidratación con solución salina a 0. Además. por lo que es importante una prevención también en casa. aunque se necesita más información al respecto. El primer estudio donde se analizó fue en uno que llevaron a cabo Tepel y col. se analizaron tres medidas preventivas: bicarbonato de sodio más acetilcisteína. en comparación con una hidratación con solución salina a una velocidad de 1 mL/kg durante 24 h. El beneficio del uso de bicarbonato comparado con el de la solución salina no se ha mostrado en estudios más grandes y homogéneos. sin tener que dar soluciones intravenosas horas antes y después. es bien tolerado por la mayoría de los pacientes y es relativamente barato. se han tomado en cuenta dos aspectos: el de hidratación con agua por vía oral y el de una carga de sodio absorbido también en forma enteral. el cual incluyó más de 300 pacientes con niveles de Cr mayores de 2. por lo que los datos se deben tomar con precaución. Todos los pacientes recibieron iodixanol (isoosmolar. Actualmente hay estudios que recomiendan su uso conjunto con medio de con- . entre sus beneficios se cuenta que es fácil de obtener. La menor incidencia de presentación de nefropatía por medio de contraste se observó en el grupo con administración de bicarbonato de sodio más acetilcisteína. es importante resaltar que cerca de 50% de los sujetos eran diabéticos. Hidratación intravenosa con bicarbonato de sodio Se empezó usar debido a que la alcalización puede proteger de los radicales libres. Uno de los principales estudios para la evaluación es el REMEDIAL. por lo que se cree que puede beneficiar a los pacientes con daño renal por medio de contraste. No se encontraron diferencias entre los grupos. Fotocopiar sin autorización es un delito. Hidratación oral La mayoría de los estudios llevados a cabo en la actualidad se han hecho con pacientes ambulatorios.0 mg/dL o tasa de filtrado glomerular menor de 40 mL/min. solución salina más acetilcisteína y solución salina más acetilcisteína y ácido ascórbico. agente no iónico). N–acetilcisteína Es un tiol con propiedades de antioxidantes y vasodilatadores. con un inicio de 12 h antes del procedimiento. en comparación con hidratación con solución salina más acetilcisteína o más ácido ascórbico. E Editorial Alfil.Nefropatía por medio de contraste 81 paciente que se sabe que se va someter a un procedimiento con contraste intravenoso. los agentes que promueven la vasodilatación pueden ofrecer un beneficio previo a la administración del contraste. sin embargo.45% brinda mejor protección para evitar la progresión de la lesión renal inducida por el medio de contraste.6 mg/dL. aunque sí se ha observado la presencia de estados anafilactoides en la administración directa a la circulación sistémica. En otro estudio se evaluaron 50 pacientes con insuficiencia renal crónica con niveles de 2. En forma aleatorizada se asignaron dopamina en dosis de 2 mg/kg. En los que recibieron dopamina. sometidos a una coronariografía. La medición de creatinina se hizo antes del procedimiento y 24 h después de la angiografía. Inhibidores de vasoconstricción renal En teoría. Los metaanálisis han mostrado que se puede lograr una reducción del riesgo de hasta 50%. La dosis estudiada para que genere un impacto en la probabilidad de evitar el daño renal ha sido de 600 mg dos veces al día. con el análisis de 78 pacientes con insuficiencia renal crónica estable con creatinina basal de 2.5 de Cr. Diuréticos. manitol y péptido natriurético atrial se observó una incidencia de 75 a 83% de falla renal en pacientes diabéticos. Los resultados mostraron que la hidratación con solución salina se asoció con 40% de incidencia de disfunción renal. además de que con dosis mayores no se obtiene un mejor pronóstico y hasta puede disminuir algo de la protección que puede brindar.45% durante 12 h antes y 12 h después de la angiografía a un flujo de 1 mL/kg/h.82 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 6) traste isoosmolar y una hidratación con salina intravenosa. Se definió la presencia de falla renal cuando los niveles de creatinina sérica aumentaron a más de 0. uno de los más importantes se publicó en la New England Journal of Medicine.1 +/– 0. otros recibieron solución salina más manitol y otros más recibieron solución salina más furosemida. En cuanto a la ruta de administración se ha analizado el uso por vías oral e intravenosa. La presencia de falla se definió cuando la elevación de creatinina fue de al menos 25% en los pacientes con diabetes y sin diabetes. manitol y dopamina Pocos estudios han investigado el efecto de los diuréticos. Los diuréticos se administraron antes de la angiografía.5 mg/dL. A un grupo de pacientes se les administró solución salina a 0. en comparación con la salina más manitol o furosemida. Los resultados mostraron que sólo la hidratación con salina a 0. manitol en dosis de 15 g/dL en solución salina al medio a una velocidad de 100 mL/h o péptido natriurético atrial. ya que éste se ha propuesto como un . sometidos a procedimientos cardiovasculares. pues cuando se compara con 1 200 mg dos veces al día el beneficio es mínimo. la segunda no ha mostrado un claro beneficio mayor que la enteral. En el grupo de fenoldopam no se mostró una reducción en la incidencia de la nefropatía por contraste en comparación con los pacientes que recibieron solución salina al medio normal. la prostaglandina E. ya que la literatura relacionada es limítrofe. un agonista de la prostaglandina E1. tres o cuatro arterias se requieren 70 g de yodo en los métodos convencionales. Sin embargo. Esto no se ha confirmado en estudios posteriores con el felodipino o el amlodipino. E Editorial Alfil. se deben realizar más estudios que apoyen su uso. el captopril. atenúa significativamente el descenso de la depuración de creatinina inducido por contraste. las dosis bajas de dopamina y el fenoldopam.0001 g. El medio de contraste usado en cantidades masivas se puede convertir en el medicamento con más dosis administradas en un paciente. a diferencia del dipiridamol. Cantidad de medio de contraste El recambio de yodo al día es de 0. Fotocopiar sin autorización es un delito. principalmente en los pacientes de bajo riesgo. el nifedipino. . como los AINEs u otros medicamentos que son tóxicos para las nefronas. que aumenta el daño. como la teofilina o la aminofilina. Un estudio aleatorizado mostró que el nitrendipino administrado por vía oral es efectivo para la disminución del riesgo de daño en el filtrado glomerular.01 g. lo que correspondería a un recambio de 700 000 veces más de lo que hace el cuerpo al día. el almacenamiento en la tiroides es de 0. Para poder opacificar dos. Se ha visto que la prevención con misoprostol. Entre ellos están los que inhiben la adenosina. El uso de teofilina con respecto al grupo control mostró en un estudio un ligero beneficio. Los demás inhibidores de la constricción de los vasos renales se deben evaluar en estudios grandes que puedan generar recomendaciones. Otros nefrotóxicos Es de vital importancia que en los pacientes en los que se ha encontrado daño renal previo o riesgo de presentar nefropatía secundaria al uso de contraste se evite al máximo la administración de medicamentos que puedan exacerbar la constricción renal. pues es un análogo de la adenosina.Nefropatía por medio de contraste 83 mecanismo de lesión. En el estudio CONTRAST se analizó la efectividad de fenoldopam en una población de pacientes —de los cuales 50% eran diabéticos— a los que se les iba a realizar un procedimiento cardiovascular y tenían insuficiencia renal crónica con una tasa menor de 60 mL/min. reducen la rigidez de las arterias y disminuyen la inflamación y el estrés oxidativo. Estatinas Actualmente se ha visto que este tipo de medicamentos ayudan a la protección endotelial. además de la protección con solución salina intravenosa. Por otro lado.84 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 6) La cantidad de material que puede dañar el riñón es importante. se ha estudiado en pequeños grupos. No obstante. hay pocos estudios que muestren algún beneficio. por lo que aún no se recomienda su uso. en comparación con la solución salina más acetilcisteína. cada 100 mL de contraste se asocian con un incremento de 12% de presentar nefropatía por medio de contraste. a pesar de estudiar grupos de alto riesgo. si se excede un volumen determinado para cada paciente en particular.4 Otros Péptido natriurético atrial La anaritida se ha postulado como profilaxis para los pacientes de alto riesgo. En estudios más grandes se ha visto que no aumenta los beneficios en cuanto a la prevención del daño por medio de contraste. Ácido ascórbico La vitamina C puede disminuir el daño renal en algunos modelos animales en los que se reproduce isquemia o daño tóxico. L–arginina El descubrimiento de la L–arginina–óxido nítrico (desde el inicio de la década pasada) como relajante del endotelio ha sido fundamental en varias patologías . según la siguiente fórmula: 5 mL x [peso (kg)/Crs (μmol/l)] 88. Trimetazidina Es un agente antiisquémico que. En estudios animales se ha mostrado un beneficio que no se ha visto en los seres humanos. se observa un aumento de 12 veces del riesgo de hemodiálisis. no se hallaron pruebas de que el tratamiento de L–arginina disminuya el daño causado por el contraste. Los resultados mostraron que los miembros del grupo que recibieron hemodiafiltración presentaron menos elevación de los niveles séricos de creatinina. así como un menor riesgo de requerir diálisis y una disminución en la mortalidad a un año. Lo mismo se ha analizado en pacientes con daño renal más severo con una tasa de filtrado glomerular menor de 15 mL/min y creatinina sérica de 4.9 mL/min. el tratamiento es sumamente caro y no está exento de riesgos y complicaciones adicionales. en los cuales se elevaron el FeNa. es indispensable interpretarlos correctamente. muy alentadores. Hemodiálisis profiláctica Una pregunta común entre la comunidad médica es: ¿la hemodiálisis profiláctica puede eliminar el medio de contraste? Se ha revisado en más de seis estudios. Es importante señalar que aún no se han demostrado beneficios en estudios grandes. en principio. .5 a . Los resultados de este estudio son. A dichos animales se les administró L–arginina y no D–arginina.0 mg/dL e incluso es posible que esta medida sea dañina. Hemodiafiltración profiláctica La remoción inmediata del medio de contraste del torrente circulatorio mediante diversas técnicas es una maniobra que ha sido bien estudiada. y se vio un aumentó del flujo renal. a diferencia de los que recibieron D–arginina. sin embargo. en los cuales se ha observado que no hay beneficios en los pacientes con niveles de creatinina basal de 2. En un estudio donde se analizaron ratas se observó que la hipercolesterolemia puede agravar la nefropatía ocasionada por contraste. Con respecto a la nefropatía después del contraste. Aleatoriamente se les asignó hidratación salina en dosis de 1 mL/kg/h o hemodiafiltración a una velocidad de 1 000 mL/h. Por otro lado. E Editorial Alfil. Se han realizado múltiples estudios para varias patologías con el fin de aplicar sus beneficios.0 mg/dL. Fotocopiar sin autorización es un delito. el FeK y el FeH2O. que fueron sometidos a una coronariografía. ya que se basan en una reducción de la cifra de creatinina para diagnosticar la nefropatía por medio de contraste y su concentración se ve modificada por cualquier procedimiento dialítico.Nefropatía por medio de contraste 85 asociadas a constricción de los vasos. ambos con un inicio de cuatro a ocho horas antes del procedimiento y continuación de 18 a 24 h después. mostrando un beneficio principal de disminución del riesgo de hemodiálisis a largo plazo (debido a la remoción del radiocontraste por vía de la diálisis). Un estudio para conocer la efectividad de la hemodiafiltración en pacientes con alto riesgo de presentar insuficiencia renal por medio de contraste incluyó 114 pacientes con creatinina sérica promedio de 3. su aparición se divide en fases latente. parecida a la de los medios yodados intravenosos. Contraste con dióxido de carbono Se puede usar solo o con pequeñas cantidades de contraste yodado (ioxaglato) para obtener excelentes imágenes. sin embargo. no hay reportes con tasas de depuración de creatinina mayores de 60 mL/min. que en la mayoría de las ocasiones es gadolinio. el beneficio de practicar el estudio o procedimiento. es el más tóxico. por lo que se debe encapsular. pero sí se ha reproducido en estudios animales con dosis mayores de 0. en comparación con los que son sometidos a diálisis peritoneal. La cinética de estos iones es muy parecida a la de los medios iodados. Se ha visto que los pacientes en hemodiálisis pueden presentar este síndrome. principalmente con tasas de filtrado glomerular menores de 30 mL/min. S Existe la posibilidad de desarrollar nefrotoxicidad.86 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 6) OTROS MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO Contraste con gadolinio Para realizar algunos diagnósticos. siendo la vía urinaria su principal vía de eliminación. . intermedia y tardía.3 mmol/kg. En la actualidad hay diversas dudas sobre el uso del medio de contraste usado en la resonancia: S En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa puede ocasionar el síndrome de fibrosis nefrogénica sistémica. mientras que en la tomografía se emplea medio de contraste yodado. de los cuales el último es el más potente y el que tiene más electrones libres. magnesio y gadolinio. es barato y no es alergénico. en la resonancia magnética se debe administrar contraste intravenoso. Desde hace más de 25 años se comenzó a usar cobre. Los medios de contraste para la resonancia son agentes iones metales paramagnéticos que incrementan la captación de la señal del tejido en T1 y no afecta en T2. tiene una nefrotoxicidad mínima. En estudios con gadolinio en bajas dosis no se ha reportado un aumento de la falla renal. temprana. Los síntomas pueden aparecer en la mayoría de las personas con estas características dentro de los dos meses posteriores a la exposición al gadolinio. por lo que la mayoría de la literatura en la actualidad sugiere evitar su uso o evaluar el riesgo vs. esto además de gadodiamida. Entre sus indicaciones están la estenosis renal en pacientes con insuficiencia renal previa. MEDIO DE CONTRASTE EN PACIENTES EN TRATAMIENTO SUSTITUTIVO DE LA FUNCIÓN RENAL Hemodiálisis El tratamiento con este tipo de sustitución renal remueve del plasma en el medio de contraste isoosmolar y de baja osmolaridad. reacciones adversas de inmunosupresiones o enfermedad basal.Nefropatía por medio de contraste 87 Sus limitaciones incluyen que no se puede usar para imágenes cerebrovasculares o ante comunicaciones cardiacas de derecha a izquierda. Fotocopiar sin autorización es un delito. además de que a veces no es bien tolerado por el paciente y no se puede realizar en cualquier centro de imagen. por lo que los pacientes en hemodiálisis que requieran un procedimiento con la administración de éstos se deben hemodializar posteriormente. Freeman et al. ya que el daño en los riñones se genera en el momento de la inyección intravenosa del medio en pacientes que aún conservan función renal.: Am J Cardiol 2002. Antes de realizar cualquier procedimiento hay que asegurarse de los niveles de creatinina. Si el paciente ya no tiene función renal residual. la cual llevó a la falla renal. . Trasplante renal Cuando el paciente ya tiene la fortuna de tener un trasplante de riñón se debe poner toda la atención posible en el cuidado de la masa renal. Diálisis peritoneal E Editorial Alfil. aunque estos pacientes ya tienen un daño previo considerable debido a probables rechazos crónicos. Es importante resaltar que no previene el daño renal.90:1068–1073. lo que se beneficia únicamente en los dos procedimientos previos para la remoción del volumen. La diálisis peritoneal también puede ser una opción para la remoción del medio de contraste en pacientes que ya estén en este tratamiento. REFERENCIAS 1. : Kidney Int 2000. Kidney Int 1995. Murphy MJ et al. Ludbrook PA. Adam A: Graigner and Allison’s diagnostic radiology. 2. Graham MM: Las tasas de población de la cateterización cardiaca y el rendimiento de alto riesgo de enfermedad de la arteria coronaria. 7.57(4):1675–1680. Rudnick MR. .115:1211–1217. Radiologic Clin N Am 2009:801–811. Wexler L. Rev Med Hared 2003.: Nephrotoxicity of ionic and non–ionic contrast media in 1196 patients: a randomized trial. 5ª ed. 9.: Prevention of contrast – induced nephropathy: an overview. 5. JH et al. Wang A et al.: Am J Cardiol 2006. McCullough et al. CMAJ 2005.173(1):35–39. Brigouri et al. 4.88 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 6) 2. Goldfarb S.: REMEDIAL Study. 3. 8. Circulation 2007. Ellis. Cap.47(1):254–261.14(1). The Iohexol Cooperative Study.98. Arakaki: Insuficiencia renal aguda. 6. Francisco Moreno Sánchez EPIDEMIOLOGÍA E Editorial Alfil. como válvula protésica. Fotocopiar sin autorización es un delito. 89 . Sin embargo. La relación hombre–mujer es > 2:1. INCIDENCIA La incidencia de endocarditis infecciosa varía de un país a otro.7 Endocarditis infecciosa Pamela Garciadiego Fossas. La epidemiología de la endocarditis ha cambiado de forma sustancial en los últimos años. pero esta mayor proporción de hombres es poco entendida. esclerosis degenerativa valvular y administración de drogas intravenosas. La incidencia aumenta conforme la edad. con un pico de 14. Actualmente se ha documentado que el estreptococo ocupa el segundo lugar. actualmente es más común en los adultos de edad avanzada que en los jóvenes y hay una mayor incidencia de endocarditis asociada con válvula protésica. dejando al estafilococo como la causa principal de endocarditis infecciosa (EI). un aumento de casos con prolapso de válvula mitral y una disminución de casos por enfermedad reumática. con un reporte de 3 a 10 episodios por cada 100 000 personas al año. Han surgido nuevos factores de predisposición. las mujeres por lo general presentan un peor pronóstico y es más común que requieran reemplazo valvular que los hombres.5 episodios por cada 100 000 personas entre los 70 y los 80 años de edad al año. sanguis. fecales. durans son las tres especies de enterococos que causan endocarditis. representa 85% de todas las endocarditis. anginosus deben distinguirse. Los microorganismos de este grupo son casi siempre susceptibles a la penicilina G. Endocarditis izquierda de válvula protésica. faecium y E. 3. De acuerdo con el modo de adquisición se divide en adquirida en la comunidad. equinus incluyen especies comensales del tracto intestinal del hombre. Endocarditis infecciosa con hemocultivos positivos. MICROBIOLOGÍA Dependiendo de los hallazgos microbiológicos la endocarditis se divide en las siguientes categorías: 1. nosocomial o por uso de drogas intravenosas. mutans y Gemella morbillorum. estreptococos y enterococos. también se deben distinguir. recientemente se ha fusionado su género y se conocen como S. bovis y S. a. Los miembros del grupo S. Endocarditis izquierda de válvula nativa. Los microorganismos causales más frecuentes son estafilococos. 2. salivarius. Endocarditis relacionada con material externo (incluyendo marcapasos y desfibrilador). Endocarditis infecciosa por estreptococos y enterococos. S. S.90 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 7) TIPOS DE INFECCIÓN EN LA ENDOCARDITIS La endocarditis se divide en cuatro categorías dependiendo del sitio de infección y de la presencia o ausencia de material protésico: 1. millieri o S. E. Existen estreptococos con deficiencias nutricionales recientemente reclasificados en otras especies (Abiotropjia y Granulicatella). Los estreptococos del grupo F del complejo S. mitis. E. 4. S. ya que tienden a formar abscesos y causar diseminación hematológica de la infección y por lo general requieren una mayor duración del tratamiento antibiótico. ya que por lo general son resistentes a la penicilina. Esta categoría es la más importante. Endocarditis del lado derecho. Por lo general son sensibles a la penicilina G. . Los estreptococos orales (viridans) forman un grupo mixto de microorganismos que incluyen S. bovis. Endocarditis infecciosa asociada con hemocultivos persistentemente negativos. b. El daño endotelial resulta de lesiones mecánicas provocadas por flujos sanguíneos turbulentos. los agentes causales más frecuentes son estreptococos orales y estafilococo coagulasa negativo. producción de factor tisular y depósito de fibrina y plaquetas como proceso de cicatrización normal. Brucella y hongos. H. Chlamydia y Tropheryma whipplei. A. Dicha endocarditis trombótica no bacteriana facilita la adherencia de bacterias. Esta situación surge en pacientes que recibieron antibióticos por fiebre inexplicable antes de la toma de hemocultivos y en los pacientes en quienes el diagnóstico de endocarditis no fue considerado. inflamación o cambios degenerativos. Usualmente el diagnóstico se sospecha una vez que la fiebre recurre al descontinuar los antibióticos. electrodos. FISIOPATOLOGÍA El endotelio normal valvular es resistente a colonización e infección por bacterias circulantes. aureus. como Coxiella burnetii. Sin embargo. Eikenella corrodens. El diagnóstico en estos casos se realiza por serología. Endocarditis infecciosa por estafilococo. Bartonella. influenzae. bacilos gramnegativos del grupo HACEK (Haemophilus parainfluenzae. Endocarditis infecciosa con cultivos negativos por tratamiento previo con antibióticos. Fotocopiar sin autorización es un delito. las endocarditis de válvulas protésicas son causadas más comúnmente por estafilococo coagulasa negativo con resistencia a la oxacilina. aphrophilus. La inflamación endotelial sin lesión valvular también puede promover la endocarditis infecciosa. Las endocarditis infecciosas en las válvulas nativas son secundarias a S. La inflamación local provoca que las células endoteliales expresen integrinas de la familia beta1 (b1).Endocarditis infecciosa 91 E Editorial Alfil. que en la mayoría de los casos es susceptible a la oxacilina. En cambio. sobre todo en las endocarditis adquiridas en la comunidad. H. Es la causa de 5% de todos los casos de endocarditis. Actinobacillus actinomycetemcomitans. Es causada por bacterias intracelulares. Las integrinas son proteínas trans- . como estreptococos con variante nutricional. 3. cultivo celular o amplificación de genes. Cardiobacterium hominis. la disrupción mecánica del endotelio resulta en exposición de proteínas de matriz extracelular. denitrificans). paraphrophilus. catéteres. Los hemocultivos pueden permanecer negativos muchos días después de descontinuar los antibióticos. Endocarditis infecciosa frecuentemente asociada con hemocultivos negativos. 2. 4. Kingella kingae y K. Por lo general es secundaria a organismos fastidiosos. las células endoteliales activadas unen fibronectina y proveen una superficie de adhesión para el estafilococo circulante. hasta seis meses después del procedimiento c. MEDIDAS PREVENTIVAS Las guías recientes de la Sociedad Cardiovascular de Europa reevaluaron la existencia de evidencia científica en este campo y llegaron a cuatro conclusiones: 1. pudiendo persistir y escapar de las defensas del huésped y antibióticos.92 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 7) membrana que pueden conectar determinantes extracelulares al citoesqueleto celular. La evidencia actual no soporta el uso extenso de profilaxis antibiótica recomendada en guías previas. Por lo tanto las recomendaciones actuales sobre la profilaxis se plantean solamente en pacientes con condiciones cardiacas de alto riesgo para endocarditis infecciosa. Las indicaciones para la profilaxis antibiótica para endocarditis se debe reducir. Enfermedad congénita cardiaca con reparación completa con material protésico. Pacientes de alto riesgo para endocarditis infecciosa Pacientes con válvula protésica o material protésico usado para reparación de válvula cardiaca Pacientes con endocarditis infecciosa previa Pacientes con enfermedad cardiaca congénita a. 4. aureus desencadena su internalización activa a las células endoteliales valvulares. Las integrinas de la familia ß1 unen fibronectina circulante a la superficie endotelial. ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 7–1. en comparación con las recomendaciones previas. Cuando un defecto residual persiste en el sitio de implantación del material protésico por cirugía o técnica percutánea . mientras que el S. Por lo tanto. A continuación se muestran dos cuadros donde se describen las condiciones para determinar a un paciente de alto riesgo y evaluar los procedimientos de alto riesgo (cuadros 7–1 y 7–2). Enfermedad congénita cardiaca cianótica sin reparación quirúrgica o con defectos residuales. La profilaxis se debe limitar a pacientes de alto riesgo (pacientes con la mayor incidencia de EI o mayor riesgo de consecuencias adversas por la EI). Una vez adherido. La higiene oral y la revisión dental regulares son de importancia particular para la prevención de endocarditis infecciosa. el S. aureus y otros patógenos poseen proteínas de unión a fibronectina en su superficie. conductos o cortocircuitos paliativos b. 3. los cuales se someten a procedimientos de alto riesgo. sea colocado por cirugía o percutáneo. por lo que se multiplican y diseminan. 2. Los antibióticos deben cubrir los enterococos (ampicilina. se debe hacer bajo condiciones estrictamente estériles. la profilaxis antibiótica no se recomienda 5. aureus. retiro de suturas. dado el alto riesgo de inducción de resistencia y su eficacia poco clara No se recomienda la profilaxis en inyecciones para anestesia local en tejido no infectado. Se debe dirigir contra estafilococos y estreptococos (betahemolíticos).Endocarditis infecciosa 93 Cuadro 7–2. La vancomicina y la clindamicina se deben usar en pacientes alérgicos a los betalactámicos Piercing o tatuaje: actualmente no existen datos sobre la incidencia de endocarditis infecciosa posterior a estos procedimientos ni de la eficacia de los antibióticos para prevenirla. La profilaxis se debe iniciar inmediatamente antes del procedimiento y repetirla si el procedimiento es prolongado y terminarla 48 h después Profilaxis recomendada para procedimientos de alto riesgo 1. El tratamiento antibiótico profiláctico debe estar dirigido principalmente contra estreptococos orales. Las fluroquinolonas y los glucopéptidos no se recomiendan. Procedimientos genitourinarios o gastrointestinales: se debe dar profilaxis con amoxicilina o ampicilina en dosis de 2 g VO o IV a los pacientes alérgicos a la vancomicina. amoxicilina o vancomicina). rayos X dentales. 2. Procedimientos y riesgo para endocarditis infecciosa 1. o perforación de la mucosa oral. Procedimientos dentales o del tracto respiratorio superior: Situación Antibiótico Dosis No alergia a la penicilina Alergia a la penicilina Amoxicilina o ampicilina Clindamicina 2 g VO o IV 600 mg vía oral o IV 2. colonoscopia. Procedimientos gastrointestinales o urogenitales Es razonable brindar profilaxis en casos de infección establecida. cistoscopia o ecocardiograma transesofágico 4. como penicilina antiestafilococo o cefalosporina 3. La vancomicina se debe administrar en pacientes que no toleran los betalactámicos No se recomienda la profilaxis en gastroscopia. Cirugía cardiaca o vascular En pacientes a los que se les colocará implante o válvula protésica o intravascular se debe considerar la profilaxis perioperatoria.. Procedimiento dental La profilaxis antibiótica se debe considerar únicamente en procedimientos dentales que requieren manipulación de la región gingival y periapical de los dientes. drenar un absceso) deben recibir antibióticos. colocación o ajuste de frenos o piezas dentales E Editorial Alfil. dado el alto riesgo y la evolución desfavorable en presencia de infección. ej. Procedimiento en el tracto respiratorio Los pacientes de alto riesgo que se harán un procedimiento respiratorio para tratar una infección (p. Fotocopiar sin autorización es un delito. . Procedimientos en tejidos blandos y piel Procedimientos dermatológicos o musculocutáneos: en pacientes de alto riesgo se indica la profilaxis si se trata de procedimientos para drenar abscesos. Si aún así se realizan. Los microorganismos más frecuentes en infecciones tempranas de la válvula protésica (< 1 año posterior a la cirugía) son el estafilococo coagulasa negativo y el S. Se debe educar a los pacientes de alto riesgo para evitar estos procedimientos. hemorragias en astilla. Eventos embólicos de origen desconocido. 4. manchas de Roth (lesiones hemorrágicas edematosas y exudativas en la retina). Piel y tejido musculosquelético: se debe administrar penicilina antiestreptococo o cefalosporina. cerebrales y vertebrales) de causa desconocida. S Abscesos periféricos (renales. se observa con más frecuencia en los casos de endocarditis subaguda). DIAGNÓSTICO Hallazgos clínicos La historia clínica en los pacientes con endocarditis infecciosa varía de acuerdo con el microorganismo causante. la presencia o ausencia de enfermedad cardiaca preexistente y el modo de presentación. S Evidencia de infiltración o émbolos pulmonares (por endocarditis derecha). lesiones de Janeway (lesiones eritematosas no dolorosas maculares que se blanquean durante la digitopresión en las palmas de las manos y las plantas de los pies) y nódulos de Osler (nódulos dolorosos. S Otras condiciones que predisponen a endocarditis (uso de drogas IV. S Enfermedad cardiaca congénita o valvular previa. Sepsis de origen desconocido. 2. En los pacientes alérgicos a los betalactámicos se debe emplear clindamicina o vancomicina. S Evidencia de falla cardiaca congestiva.94 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 7) 3. violáceos en los pulpejos de los dedos de las manos y los pies. esplénicos. . Nuevo soplo cardiaco. S Nuevas alteraciones en el sistema de conducción. S Signos y síntomas neurológicos focales o no específicos. S Historia previa de endocarditis. S Cultivos positivos con organismos causales típicos o serología positiva para fiebre Q crónica. Se debe sospechar esta entidad en cualquiera de las siguientes situaciones: 1. 3. Fiebre asociada con: S Material protésico intracardiaco. S Intervención reciente y predisposición con bacteriemia asociada. S Fenómenos vasculares o inmunitarios: eventos embólicos. estados de inmunocompromiso). aún son frecuentes. Existen tres hallazgos ecocardiográficos que constituyen criterios mayores en el diagnóstico de endocarditis infecciosa: vegetación. La mayoría de los pacientes tienen un examen general de orina patológico. los fenómenos inmunitarios y vasculares. . anorexia y pérdida de peso. E Editorial Alfil. La presencia de cambios sugestivos de isquemia o infarto provee datos de la probable presencia de émbolos en la circulación coronaria. frecuentemente asociada a los síntomas sistémicos. Además. la presencia de cilindros eritrocíticos generalmente es indicativa de glomerulonefritis. la leucocitosis. Fotocopiar sin autorización es un delito. la anemia. proteinuria y piuria. la elevación de factor reumatoide y los falsos positivos para pruebas serológicas de sífilis. hemorragias en astilla y glomerulonefritis. sin embargo. Pruebas de laboratorio Mediante pruebas de laboratorio se puede documentar un aumento de la proteína C reactiva. la hipocomplementemia. Ecocardiograma El ecocardiograma se debe realizar en cuanto se sospeche la presencia de endocarditis infecciosa. Sin embargo. es menos frecuente la fiebre. ya que por lo general la endocarditis se detecta en etapas tempranas. Cada uno de estos hallazgos carece de especificidad. los pulmones o el bazo ocurren en 30% de los pacientes.Endocarditis infecciosa 95 Mas de 90% de los pacientes presentan fiebre. como manchas de Roth. la velocidad de sedimentación globular. a pesar de que este estudio rara vez muestra hallazgos diagnósticos de esta entidad. los complejos inmunitarios circulantes. Los estigmas típicos de endocarditis actualmente son poco frecuentes. las crioglobulinas. absceso y nueva dehiscencia de una válvula protésica. la hiperglobulinemia. En los pacientes de edad avanzada o inmunocomprometidos es común la presentación atípica. Los soplos cardiacos se presentan en más de 85% de los pacientes. con hematuria microscópica. Electrocardiograma Se recomienda un electrocardiograma como parte de la valoración inicial de todos los pacientes con sospecha de endocarditis. la presencia o nueva aparición de bloqueo cardiaco o retraso en la conducción provee información sobre la extensión de la infección al anillo valvular y el septum adyacente. Los émbolos al sistema nervioso central. por lo que en estos pacientes se requiere un alto índice de sospecha. como escalofríos. Hemocultivos: son la piedra angular del diagnóstico y proveen la susceptibilidad de la bacteria a los antibióticos. en especial en etapas tempranas. lesiones degenerativas calcificadas y válvulas protésicas) o si la vegetación es muy pequeña (< 2 mm). aureus. en el periodo posoperatorio y ante la presencia de material protésico. En el caso de la tomografía. S Es importante la toma de cultivos antes del inicio del antibiótico. la resonancia. debido al riesgo a contaminantes (falsos positivos y típico estafilococo) y mala interpretación. el lupus sistémico (lesiones de Libman–Sacks). S En la endocarditis infecciosa la bacteriemia casi es constante. lo cual puede brindar pruebas de un organismo fastidioso. . En los casos en los que el examen inicial fue negativo se debe repetir el ecocardiograma transtorácico o transesofágico entre 7 y 10 días después si el nivel de sospecha aún es alto. la malignidad avanzada (endocarditis marántica) y la ruptura de cuerdas. Diagnóstico microbiológico 1. S Se deben cultivar tanto en medio aerobio como anaerobio para poder detectar los microorganismos poco comunes. La muestra de catéter central se debe evitar. lo cual tiene dos implicaciones: no hay razón para retrasar la toma de hemocultivos a que coincida con picos de fiebre.96 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 7) La sensibilidad del ecocardiograma transtorácico varía de 40 a 63% y la del transesofágico de 90 a 100%. La identificación de las vegetaciones se puede dificultar ante la presencia de lesiones preexistente severas (prolapso de la válvula mitral. como Bacteroides y Clostridium. Los abscesos pequeños también pueden ser difíciles de visualizar. la enfermedad reumatoidea. el síndrome antifosfolípidos primario. Cuando los cultivos permanecen negativos por cinco días se deben resembrar en agar chocolate. el trombo valvular. Se debe realizar un ecocardiograma a manera de seguimiento para monitorear las complicaciones y la respuesta al tratamiento. en especial extensión perivalvular de abscesos o seudoaneurismas. cada una con 10 mL de sangre obtenida de vena periférica con técnica estéril. casi todos los hemocultivos son positivos. Se requieren tres muestras (incluyendo por lo menos uno aeróbico y uno anaeróbico). La TAC de alta definición recientemente ha demostrado buenos resultados en las anormalidades valvulares. el ecocardiograma tridimensional o la PET aún se necesitan más estudios para determinar su uso en esta patología. o en asociación con tumores intracardiacos (fibroelastomata). Las lesiones que semejan vegetaciones se pueden observar en la enfermedad valvular mixomatosa. o inclusive antes en casos de infección por S. la falta de habilidad para proveer información en cuanto a la sensibilidad bacteriana y la persistencia de positividad a pesar de la remisión clínica. Endocarditis infecciosa 97 2. cubren varias de estas deficiencias. por lo que se proponen para el diagnóstico los criterios de Duke modificados (cuadro 7–3). Fotocopiar sin autorización es un delito. Técnicas histológicas e inmunitarias: el análisis patológico de tejido valvular resecado o de fragmentos embólicos constituye la regla de oro para el diagnóstico. S Coxiella burnetii y las especies de Bartonella se pueden detectar fácilmente en pruebas serológicas mediante la técnica de ELISA. 3. pero los resultados aún requieren una interpretación cuidadosa por parte del especialista. a menos que los cultivos de la válvula sean positivos.E Editorial Alfil. lo cual retrasa el diagnóstico y el tratamiento. Los avances actuales. . Criterios diagnósticos Los criterios de Duke. el riesgo de contaminación.5 y 31% de todos los casos. ecocardiográficos y microbiológicos. Otra causa puede ser por microorganismos fastidiosos con proliferación limitada en cultivos convencionales. la prevalencia aumentada de infección por estafilococo y el uso extenso del ecocardiograma transesofágico. marcapasos. La técnica se ha validado únicamente con el uso de tejido valvular. S La endocarditis de cultivos negativos se genera con más frecuencia de manera secundaria a la administración de antibióticos previos. Cultivos negativos en endocarditis y organismos atípicos: la endocarditis de cultivos negativos ocurre entre 2. basados en hallazgos clínicos. hay limitaciones. Aunque existen varias ventajas. 4. incluida sensibilidad extrema. La presencia de PCR positivo en el momento del examen patológico del tejido valvular no es sinónimo de falla al tratamiento. como la falta de aplicación en muestras serológicas. Técnicas biológicas moleculares: la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) permite la detección rápida y confiable de agentes fastidiosos y no cultivables. líneas intravenosas. incluyendo el PCR en tiempo real. falla renal y estados de inmunocompromiso. Los análisis recientes reconocen el papel de la fiebre Q (zoonosis a nivel mundial causada por Coxiella burnetii). proveen altas sensibilidad y especificidad (alrededor de 80%) para el diagnóstico de endocarditis infecciosa. los falsos negativos secundarios a la presencia de inhibidores de PCR en muestras clínicas. con un impacto profundo en la evolución clínica. Estos organismos son particularmente comunes en los pacientes con válvulas protésicas. Predisposición: condición cardiaca predisponente. Fenómenos vasculares: émbolos arteriales mayores. absceso. Si el paciente ha recibido o no antibióticos de manera previa. o cinco criterios menores Diagnóstico probable en presencia de un criterio mayor y un criterio menor o tres criterios menores Tratamiento Tratamiento empírico Se debe comenzar cuanto antes. nódulos de Osler. grupo HACEK y enterococo adquirido en la comunidad Microorganismos de cultivos persistentemente positivos: Por lo menos dos hemocultivos positivos con al menos 12 h de separación o 3 o > 4 hemocultivos separados (con la primera y la última prueba por lo menos con 1 hora de separación) Hemocultivo único positivo para Coxiella burnetii o IgG título > 1:800 2. en especial de resistencia a antibióticos. Si la infección afecta una válvula nativa o una válvula protésica. Evidencia microbiológica: cultivos positivos pero que no cumplen con los criterios mayores o evidencia serológica de infección activa con organismos probables de endocarditis infecciosa Diagnóstico definitivo en presencia de dos criterios mayores o uno mayor y tres menores. hemorragias intracraneales. uso de drogas IV 2. En el cuadro 7–4 se describen los tratamientos con base en lo anterior. Evidencia de daño miocárdico: Ecocardiografía positiva para endocarditis: vegetación. Conocimiento de la epidemiología local. Para endocarditis de válvula nativa y protésica tardía se debe dar cobertura contra estafilo- . Criterios de Duke modificados Criterios mayores 1. b. nueva dehiscencia parcial de válvula protésica Nueva regurgitación valvular Criterios menores 1. S. Fenómenos inmunitarios: glomerulonefritis. bovis. hemorragias conjuntivales y lesiones de Janeway 4. infartos pulmonares sépticos. Hemocultivos positivos: Microorganismos típicos de endocarditis de dos hemocultivos separados en ausencia de foco primario: S. aneurismas micóticos. c.98 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 7) Cuadro 7–3. previo a tres muestras de hemocultivos separados por intervalos de 30 min. viridans. Fiebre: temperatura > 38 _C 3. La elección del antibiótico depende de las siguientes consideraciones: a. manchas de Roth y factor reumatoide 5. Se ha reportado una mortalidad de hasta 50% y el tratamiento requiere la administración de antifúngicos y cirugía. Son más frecuentes en los pacientes con endocarditis en la válvula protésica. Tratamiento dirigido 1. Antibiótico Válvula nativa Ampicilina–sulbactam o amoxicilina–clavui ili l lanato. En endocarditis en válvula protésica temprana se deben cubrir el estafilococo meticilinorresistente y los patógenos gramnegativos del grupo no HACEK. Enterococo (cuadro7–7). será necesario agregar doxiciclina Válvula protésica (< 12 meses posteriores a la cirugía) Vancomicina + 30 mg/kg/día IV divididos 6 semanas gentamicina + en 2 dosis rifampicina if i i 3 mg/kg/día IV o IM dividi. por lo que si ésta se sospecha. 3. 4. Fotocopiar sin autorización es un delito. Otros patógenos (cuadro7–8). y Aspergillus sp. E Editorial Alfil..2 semanas dos en 2 o 3 dosis Válvula protésica (> 12 meses posteriores a la cirugía) El tratamiento es el mismo que para la válvula nativa. grupo HACEK y Bartonella sp. . 5. estreptococo. Hongos. son los más frecuentes. Candida sp. inmunocomprometidos o que usan drogas IV.Endocarditis infecciosa 99 Cuadro 7–4. 2. + gentamicina Vancomicina + gentamicina + ciprofloxacino i fl i Dosis y vía de administración Duración 12 g/día IV divididos en 4 dosis 4 a 6 semanas 12 g/día IV divididos en 4 dosis 4 a 6 semanas Comentarios 3 mg/kg/día IV o IM divididos en 2 o 3 dosis 30 mg/kg/día IV divididos en 2 dosis 4 a 6 semanas Para pacientes que no toleran los betalactámicos 3 mg/kg/día IV o IM divididos en 2 o 3 dosis 4 a 6 semanas 1 000 mg/día VO en dos dosis u 800 mg/día IV divididos en 2 dosis 4 a 6 semanas El ciprofloxacino no es activo contra la Bartonella sp. Estreptococo oral (cuadro 7–5). Estafilococo (cuadro 7–6). 1 200 mg/día VO divididos en 2 dosis coco. Antibiótico Dosis y vía de administración Duración Válvula nativa: estafilococo susceptible o resistente a la meticilina Oxacilina + gentamicina 12 g/día IV divididos en 4 a 6 dosis 4 a 6 semanas 3 mg/kg/día IV o IM en 2 o 3 dosis 3 a 5 días Pacientes alérgicos a la penicilina o resistentes a la meticilina Vancomicina + gentamicina 30 mg/kg/día IV divididos en 2 dosis 4 a 6 semanas 3 mg/kg/día IV o IM en 2 o 3 dosis 3 a 5 días Válvula protésica: estafilococo susceptible a la meticilina 12 g/día IV divididos en 4 a 6 dosis ≥ 6 semanas Oxacilina + rifampicina + gentamicina i i 1 200 mg/día IV o VO en dos dosis ≥ 6 semanas 3 mg/kg/día IV o IM en 2 o 3 dosis 2 semanas Válvula protésica. Falla cardiaca. recientemente se han reportado buenos resultados con la administración de caspofungina. Complicaciones 1.125 mg/L) Penicilina G o amoxicilina o 12 a 18 millones de U/día IV divididas en 6 dosis oceftriaxona f i 100 a 200 mg/kg/día IV divididos en 4 a 6 dosis 2 g/día IV o IM en 1 dosis Pacientes alérgicos a los betalactámicos Vancomicina 30 mg/kg/día IV divididos en 2 dosis Cepas resistentes a penicilina Penicilina G o amoxicilina + 24 millones de U/día IV divididas en 6 dosis gentamicina i i 200 mg/kg/día IV divididos en 4 a 6 dosis 3 mg/kg/día IV o IM en 1 dosis En pacientes alérgicos a los betalactámicos y con cepas resistentes Vancomicina + gentamicina 30 mg/kg/día IV divididos en 2 dosis 3 mg/kg/día IV o IM en 1 dosis Duración 4 semanas 4 semanas 4 semanas 4 semanas 4 semanas 4 semanas 2 semanas 4 semanas 2 semanas La mayoría de los casos son tratados con anfotericina B con azoles o sin ellos.100 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 7) Cuadro 7–5. pacientes resistentes a la penicilina o con estafilococo resistente ≥ 6 semanas Vancomicina + rifampicina + 30 mg/kg/día IV divididos en 2 dosis gentamicina i i 1 200 mg/día IV o VO en dos dosis ≥ 6 semanas 3 mg/kg/día IV o IM en 2 o 3 dosis 2 semanas . Antibiótico Dosis y vía de administración Cepas sensibles a la penicilina (MIC < 0. La insuficiencia cardiaca es la complicación más usual en endocarditis y representa la indicación más común para cirugía. Se observa Cuadro 7–6. resistencia de los microorganismos. Es necesario realizar un ecocardiograma transtorácico para la evaluación inicial. edema pulmonar y choque cardiogénico. Puede ser provocada por insuficiencia aórtica o mitral severa. en 50 a 60% de los casos y es más frecuente en la endocarditis que afecta la válvula aórtica. o doxiciclina 200 mg/día + hidroxicloroquina 200 a 600 mg/día VO > 18 meses Mycoplasma Tropheryma whipplei . posteriormente VO por 4 semanas + rifampicina 300 a 1 200 mg/día o ciprofloxacino 1. fístula intracardiaca u obstrucción valvular. líneas IV infectadas. Por lo general la temperatura se normaliza entre 5 y 10 días posteriores al inicio de antibióticos adecuados. 2. incluyendo antibiótico inadecuado. S La presentación clínica incluye disnea severa.Endocarditis infecciosa 101 Cuadro 7–7. La fiebre persistente puede ser secundaria a varios factores. o doxiciclina 200 mg/día VO por 6 semanas + gentamicina 3 mg/día IV por 3 semanas Legionella Eritromicina 3 g/día IV por 2 semanas.5 g/día VO por 6 semanas Flouroquinolonas > 6 meses Cotrimoxazol Penicilina G 1.2 millones de U/día + estreptomicina 1 g/día IV por 2 semanas. Patógeno Tratamiento Brucella sp. La fiebre persistente es un problema que se observa de forma frecuente durante el tratamiento de la endocarditis infecciosa. Coxiella burnetii Doxiciclina 200 mg/día + cotrimoxazol 960 mg/día > 3 meses VO Doxiciclina 200 mg/día + hidroxicloroquina 200 a 600 mg/día VO o doxiciclina 200 mg/día + quinolona VO > 18 meses Bartonella Ceftriaxona 2 g/día o ampicilina 12 g/día IV. Antibiótico Dosis y vía de administración Cepas sensibles a los betalactámicos Amoxicilina+gentamicina o 200 mg/kg/día IV divididos en 4 a 6 dosis 3 mg/kg/día IV o IM en 2 o 3 dosis Ampicilina+gentamicina o 200 mg/kg/día IV divididos en 4 a 6 dosis 3 mg/kg/día IV o IM en 2 o 3 dosis Vancomicina+gentamicina 30 mg/kg/día IV divididos en 2 dosis 3 mg/kg/día IV o IM en 2 o 3 dosis Duración 4 a 6 semanas 4 a 6 semanas 4 a 6 semanas 4 a 6 semanas 6 semanas 6 semanas E Editorial Alfil. complicaciones embólicas o sitios extracardiacos de infección y reacción adversa al Cuadro 7–8. y posteriormente cotrimoxazol VO por 1 año. Infección persistente. infección local no controlada. S La cirugía se debe de realizar de forma urgente en el caso de edema agudo de pulmón o choque cardiogénico resistente. Fotocopiar sin autorización es un delito. Es importante realizar electrocardiogramas seriados en el seguimiento de endocarditis.6%. aureus es el microorganismo más común. La frecuencia de formación de fístula se ha reportado en 1. El diagnóstico se realiza por ecocardiograma transesofágico. Es la causa más frecuente de infección no controlada en endocarditis infecciosa y se asocia con un escaso pronóstico y un alto riesgo de manejo quirúrgico. el bloque atrioventricular de tercer grado y el síndrome coronario agudo. . Extensión perivalvular. ej. S Los pacientes con abscesos perivalvulares tienen mayor riesgo de embolización sistémica y desenlace fatal. incluyen el defecto septal ventricular. aorta–atrial o aorta–ventricular) son complicaciones severas de la endocarditis y se asocian muchas veces con lesión valvular severa y daño perivalvular. seudoaneurisma y fístula. Eventos embólicos. los eventos embólicos pueden ser totalmente silentes en 20% de los pacientes con endocarditis. ya que la sensibilidad con el transtorácico es < 50%. La válvula aórtica es más susceptible a la formación de abscesos (sobre todo en la de tipo protésica. hemocultivos. El manejo de la fiebre persistente incluye reemplazo de líneas IV. el S. Como resultado. Sin embargo. Las complicaciones perivalvulares incluyen absceso. 3. El evento cerebral isquémico es una complicación severa que se asocia con altas morbilidad y mortalidad. Los sitios más frecuentes en endocarditis izquierda son el sistema nervioso central y el bazo. S Gangrena en las extremidades. S La extensión perivalvular se debe sospechar en casos de fiebre persistente inexplicable o bloqueo atrioventricular nuevo. sobre todo en los pacientes con afección de la válvula aórtica. S El seudoaneurisma y la fístula (p.102 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 7) antibiótico. 4.. Son frecuentes y amenazan la vida. S La incidencia reportada de abscesos perivalvulares puede ser de 30 a 40% de los casos de endocarditis infecciosa.) Otros factor de riesgo para esta complicación es el uso de drogas intravenosas. aunque menos frecuentes. S Otras complicaciones secundarias a la extensión de la infección. mientras que los embolismos pulmonares son frecuentes en la endocarditis derecha y en los casos de marcapasos. S Ceguera. sobre todo los que afectan el bazo y la circulación cerebral. A pesar del tratamiento quirúrgico oportuno la mortalidad continúa siendo alta (41%). ecocardiograma y búsqueda de focos infecciosos intracardiacos y extracardiacos. los émbolos pueden producir: S Evento isquémico cerebral. La causa de esta complicación es multifactorial: S Complejos inmunitarios y glomerulonefritis vasculítica. S Infarto renal. los cuales incluyen el tamaño (> 10 mm) y la movilidad de la vegetación. S. Endocarditis infecciosa 103 S Síndrome doloroso inusual (p. Insuficiencia renal aguda. Aneurismas micóticos. Los síntomas musculosqueléticos (artralgias. el aumento o disminución del tamaño de la vegetación durante el tratamiento. 7. La ruptura de un aneurisma infeccioso conlleva a un pronóstico pobre.E Editorial Alfil. en especial en los puntos de bifurcación de los vasos. 6. S Neurotoxicidad por medio de contraste al realizar estudios de imagen. Fotocopiar sin autorización es un delito.. Para prevenir esta complicación se debe ajustar la administración de antibióticos de acuerdo con la depuración de creatinina. pero por lo general la falla renal aguda es reversible. confusión y crisis convulsivas). el embolismo previo.—. En algunos casos es necesario la hemodiálisis. secundario a infarto renal o esplénico). bovis y Candida sp. en especial después de dos semanas (6 a 21%). S Parálisis (secundaria a infarto embólico en el encéfalo o la médula espinal). Es una complicación común que ocurre en 30% de los pacientes y equivale a un pronóstico sombrío. mialgias y lumbalgia) son frecuentes. En la artritis periférica ocu- . pero disminuye rápidamente una vez que se inician éstos. Complicaciones reumatológicas. la endocarditis multivalvular y los marcadores biológicos. La regla de oro para el diagnóstico es la angiografía. Los aneurismas micóticos o infecciosos son resultado del embolismo arterial séptico al espacio intraluminal o vasa vasorum. La presentación clínica es variable (déficit neurológico focal. Existen varios factores asociados con aumento del riesgo de embolización. El riesgo de embolización es alto durante los primeros días de inicio de antibióticos (20 a 50%). no se conocen los factores asociados o de predisposición a esta última. Es por ello que los beneficios de la cirugía para la prevención de eventos embólicos es mayor durante las primeras semanas de inicio de los antibióticos. los microorganismos —como estafilococos. La localización más frecuente es intracraneal (de 2 a 4%). S Falla hemodinámica por falla cardiaca o sepsis severa o posterior a cirugía cardiaca. S Hipoxia (por tromboembolia pulmonar). monitorear los niveles de antibióticos en sangre (aminoglucósidos y vancomicina) y evitar los estudios de imagen con medio de contraste. 5. S Toxicidad antibiótica (nefritis intersticial aguda). la localización en la válvula mitral. sin embargo. ej. cefalea. Estos pacientes deben ser evaluados con TAC.104 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 7) rren en 4% de los casos y en la espondilodiscitis en 3 a 15% de los casos. Las arritmias ventriculares indican compromiso miocárdico e implican un Cuadro 7–9. Miocarditis y pericarditis. Aunque los embolismos esplénicos son comunes. crecimiento de vegetación) S Fiebre persistente y hemocultivos positivos por más de 7 a 10 días S Infección causada por hongos u organismos multirresistentes Prevención de embolismo S Endocarditis aórtica o mitral con grandes vegetaciones (> 10 mm) seguida de uno o más episodios embólicos a pesar del tratamiento antibiótico apropiado S Endocarditis aórtica o mitral con vegetaciones grandes (> 10 mm) y otro predictor de complicación (falla cardiaca. a menos que esta última sea urgente. 8. El tratamiento consiste en antibióticos. RMI o ultrasonido. Es necesaria la administración de antibióticos durante un periodo largo. La fiebre y la bacteriemia recurrentes o persistentes sugieren el diagnóstico. La esplenectomía puede considerarse en casos de ruptura esplénica o abscesos de gran tamaño con poca respuesta a los antibióticos y se debe realizar antes de la cirugía de válvula. causando edema agudo de pulmón o choque cardiogénico refractarios S Endocarditis aórtica o mitral con fístula que causa edema agudo de pulmón o choque cardiogénico refractarios S Endocarditis mitral o aórtica con falla cardiaca persistente y signos ecocardiográficos de escasa tolerancia hemodinámica (cierre temprano de la válvula mitral o hipertensión pulmonar) S Endocarditis aórtica o mitral con insuficiencia valvular severa y sin falla cardiaca Infección descontrolada S Infección no controlada local (absceso. Abscesos esplénicos. El infarto miocárdico regional puede ser causado por embolismo coronario y compresión. Indicación Falla cardiaca S Endocarditis aórtica o mitral con insuficiencia valvular aguda severa u obstrucción valvular. 9. La miocarditis se relaciona con frecuencia con la formación de abscesos y puede generar falla cardiaca. infección persistente o absceso) S Vegetación > 15 mm Tiempo de realización Emergente Emergente Urgente Electiva Urgente Urgente Urgente/electiva Urgente Urgente Urgente . los abscesos son raros. seudoaneurisma. Se debe realizar una TAC o una RMN espinal en pacientes con dolor lumbar. Fotocopiar sin autorización es un delito. . Bacteriemia persistente. Up to date. Up to date. aureus. Septiembre de 2009.30:2369–2413. and treatment of infective endocarditis. Sexton DJ: Diagnostic approach to infective endocarditis. aureus. Los predictores de mortalidad incluyen: S S S S S S S S S S Infección por S. Spelman et al. diagnosis.Endocarditis infecciosa 105 pronóstico sombrío. Gran tamaño de las vegetaciones. 3. Septiembre de 2009. Niveles séricos de albúmina bajos. Septiembre de 2009. 2009. La pericarditis se puede relacionar con absceso. Pronóstico E Editorial Alfil. Cirugía Las indicaciones para cirugía se muestran en el cuadro 7–9. 5. El diagnóstico es mejor con la ayuda del ecocardiograma transesofágico. Contraindicación para cirugía. Diabetes mellitus. Estado mental anormal. 6. Up to date. Sexo femenino. Up to date. Sexton DJ: Antimicrobial therapy of native valve endocarditis. abscesos perivalvulares. Septiembre de 2009. Karchmer AW: Antimicrobial therapy of prosthetic valve endocarditis. La cirugía de emergencia requiere realizarse en menos de 24 h. 4. Falla cardiaca. la cirugía de urgencia requiere realizarse en varios días y la cirugía electiva se debe llevar a cabo una o dos semanas después del tratamiento antibiótico. 2. miocarditis o bacteriemia —frecuentemente por S. Up to date. European Heart Journals: Guidelines on the prevention. Krachmer AW: Presentation and diagnosis of prosthetic valve endocarditis. Eventos embólicos. REFERENCIAS 1. Septiembre de 2009.: Complications and outcome of infective endocarditis. . Circulation 2007.106 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 7) 7. Septiembre de 2009. Up to date.: Prevention of infective endocarditis: Guidelines From the American Heart Association.116:(15):1737–1754.111:e394–e434. Baddour LM et al. Mc Donald: Acute infective endocarditis. Sexton DJ: Antimicrobial prophylaxis for bacterial endocarditis. Wilson W et al. 8.: Infective endocarditis. Circulation 2005.23(3):643–664. Infect Dis Clin N Am 2009. Guidelines American Heart Association. 10. 9. Hipertensión arterial pulmonar (HAP). 2. la última fue revisada durante el cuarto Simposium Mundial sobre HP realizado en Dana Point. Fotocopiar sin autorización es un delito. CLASIFICACIÓN La clasificación ha sufrido varias modificaciones a lo largo del tiempo. Hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad cardiaca izquierda. la de Venecia 2003. Julio Sandoval Zárate E Editorial Alfil. California. 3. Hipertensión pulmonar secundaria a tromboembolia pulmonar crónica. es importante destacar la diferencia de la hipertensión arterial pulmonar. además de que esto es técnicamente complicado. 107 . Aunque antiguamente se hacía la distinción de su valor entre el reposo y el ejercicio.1 Asimismo. Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades pulmonares e hipoxemia. se incluyen cinco grupos principales: 1. en la actualidad es difícil llegar a un consenso en relación con la presión normal durante el ejercicio.2 En la última clasificación.8 Hipertensión pulmonar Zuratzi Deneken Hernández. ya que ésta se caracteriza por la presencia de hipertensión pulmonar precapilar (presión en cuña < 15 mmHg) en ausencia de otras enfermedades identificables que se puedan destacar. definida como un aumento en la presión arterial media pulmonar (PAP) por arriba de 25 mmHg mediante cateterismo cardiaco. 4. La hipertensión pulmonar (HP) es una entidad relativamente poco frecuente. en 2008 (cuadro 8–1). endoglina Desconocido Inducida por fármacos o toxinas Asociada con: Enfermedades del tejido conectivo (ETC) Infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) Hipertensión portal Enfermedades cardiacas congénitas Esquistosomiasis Anemia hemolítica crónica Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido Enfermedad pulmonar venooclusiva (EPVO) y hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP) Hipertensión pulmonar por enfermedad cardiaca izquierda Disfunción sistólica Disfunción diastólica Enfermedad valvular Hipertensión pulmonar por enfermedad pulmonar e hipoxia Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Enfermedad pulmonar intersticial Otras enfermedades pulmonares con patrón restrictivo y obstructivo Enfermedades del sueño Enfermedades de hipoventilación alveolar Exposición crónica a grandes alturas Alteraciones del desarrollo Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales poco claros Enfermedades hematológicas: mieloproliferativa. enfermedad de Gaucher. insuficiencia renal terminal bajo tratamiento sustitutivo 5. 3. neurofibromatosis. 4.108 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 8) ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 8–1. Clasificación de hipertensión pulmonar (Dana Point. esplenectomía Enfermedades sistémicas: sarcoidosis. ALK1. . vasculitis Enfermedades metabólicas: alteraciones en el almacenamiento de glucógeno. HAP idiopática: es una enfermedad esporádica que no tiene antecedentes familiares ni factores de riesgo identificables. En el primer grupo se definen: a. alteraciones tiroideas Otros: obstrucción tumoral. mediastinitis fibrosante. 5. Hipertensión arterial pulmonar (HAP) HAP Idiopática Hereditaria BMPR2 2. Misceláneos. linfangioleiomiomatosis. 2008) 1. Entre los cambios más notables se incluyen los siguientes: 1. histiocitosis de Langerhans. HAP hereditaria: surge en un contexto familiar y en los casos en que se identifica alguna mutación genética. e. HP multifactorial. HP secundaria a enfermedades pulmonares e hipoxia. En la nueva clasificación ya no hay diferencia entre las formas proximales y las distales. HAP asociada a enfermedades congénitas. y como un apartado independiente. la estomatocitosis y la anemia hemolítica microangiopática. por sus siglas en inglés) y el receptor símil de cinasa para activina tipo I y endoglina. f. HAP asociada con anemia hemolítica. HP por tromboembolia crónica. hay un riesgo definitivo mostrado con el aminorex. La principal modificación consistió en añadir una categoría especial caracterizada por un patrón obstructivo y restrictivo. se mencionan dos enfermedades: la enfermedad venooclusiva pulmonar y la hemangiomatosis capilar pulmonar. HP debida a enfermedad cardiaca izquierda. 4. Fotocopiar sin autorización es un delito. en especial las que muestran cortocircuitos de la circulación sistémica a la pulmonar. principalmente en el caso de células falciformes. lo cual depende de la accesibilidad para la realización de endarterectomía. i. también se ha descrito en la talasemia. . así como con otras enfermedades (ETC. Hipertensión arterial pulmonar La HAP es un fenómeno raro que puede ser hereditaria. VIH e hipertensión portal). la presentación clínica y los factores de riesgo. como en el síndrome de Eisenmenger.Hipertensión pulmonar E Editorial Alfil. j. 2. 5. idiopática o asociada con la exposición a toxinas. Ambas comparten cambios histológicos en las arterias pulmonares. Hipertensión portopulmonar. de etiología probablemente multifactorial (inflamación vascular local y obstrucción mecánica de los huevecillos). incluyendo la fibrosis quística y las bronquiectasias. HAP secundaria a fármacos/toxinas. principalmente con la forma localizada de esclerodermia. c. insuficiencia diastólica izquierda y valvulopatías izquierdas. 3. HAP asociada a infección por VIH. h. 109 b. la fenfluramina y el aceite de canola. De forma importante. HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo (ETC). como el desarrollo de HAP en asociación con un aumento en la presión de la circulación portal. Las subcategorías incluyen tres etiologías distintas: insuficiencia sistólica izquierda. como el receptor de proteína ósea morfogenética tipo 2 (BMPR2. HAP relacionada con esquistosomiasis. g. d. la esferocitosis. por lo que adquieren una gran importancia todas las alteraciones que conlleven a un mal funcionamiento de ellas. Aquí se describirán las principales alteraciones a nivel celular. Se han descrito varias alteraciones. entonces.3 Las mutaciones en este gen tienen un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia incompleta. así como proinflamatorios y antiinflamatorios. . por sus siglas en inglés) en el receptor símil de cinasa para activina tipo I (ALK1) o endoglina (ENG).110 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 8) Antes de mencionar las alteraciones a nivel celular cabe mencionar la forma hereditaria o familiar. además de la posibilidad de anticipación genética (edad de presentación más temprana en generaciones subsecuentes). Las alteraciones en estas proteínas tienen consecuencias importantes en la microvasculatura pulmonar. pero para efectos de esta revisión necesitarán ser obviadas. principalmente debida a un desequilibrio entre mediadores vasodilatadores y vasoconstrictores. sin embargo. El gen BMPR2 es responsable de más de 70% de la forma hereditaria y de aproximadamente 20% de la forma idiopática. La acción del óxido nítrico está mediada por la vía del GMP cíclico y la degradación de éste (y por lo tanto la disminución del NO) es mediada por las fosfodiesterasas. la apoptosis y la permeabilidad de la célula endotelial. se mencionan algunas: Trifosfatasas de guanosina Rho Proteínas activadoras de GTP que regulan diversos procesos celulares y determinan aparentemente la proliferación. principalmente la fosfodiesterasa–5. la migración. La fisiopatología de la HAP es sumamente compleja e involucran cambios funcionales y estructurales que conllevan a un aumento en las resistencias vasculares en la circulación pulmonar. Óxido nítrico y PGI2 La disminución de estos vasodilatadores/inhibidores de crecimiento con aumento de los vasoconstrictores/comitógenos contribuye a la disfunción endotelial. Célula endotelial Una parte importante la constituye la disfunción endotelial. protrombóticos y antitrombóticos. que el papel de las células endoteliales en el desarrollo de esta enfermedad es de gran relevancia. Se puede asumir. en la cual se han reconocido principalmente tres genes responsables de la susceptibilidad: el receptor de proteína ósea morfogenética tipo 2 (BMPR2. como el flujo sanguíneo. promoviendo la proliferación de las células musculares lisas. las células musculares muestran proliferación excesiva en respuesta al factor de crecimiento β y una alteración en la apoptosis. se ha visto que la Ang–1 regula la hiperplasia patológica de las células musculares lisas. S ETb: liberación de óxido nítrico y prostaciclina. Serotonina E Editorial Alfil. Existen dos receptores: S ETa: vasoconstricción y proliferación celular. Célula muscular lisa Como parte de la fisiopatología de la HAP se encuentra la remodelación vascular. sino que en las células musculares lisas pulmonares hay una gran expresión del transportador de serotonina. el estiramiento. caracterizada por arteriopatía hipertensiva pulmonar. la prostaciclina estimula la formación de AMP cíclico. lo cual conduce a un mayor efecto constrictor a este nivel. como el TGF–beta. Adicionalmente. Endotelina La endotelina 1 (ET–1) es un mitógeno y vasoconstrictor potente que desempeña un papel importante en la regulación del tono vascular pulmonar. Se ha demostrado que no nada más hay un incremento en la síntesis del mismo. De esta forma. Angiopoyetina y TIE2 La angiopoyetina–1 (Ang–1) es un factor de crecimiento que ejerce sus efectos en el receptor endotelial específico de tirosina cinasa 2 (TIE2). .Hipertensión pulmonar 111 Asimismo. que a su vez inhibe la proliferación de las células musculares lisas y disminuye la agregación plaquetaria. Fotocopiar sin autorización es un delito. La ET–1 es la isoforma predominante cuya síntesis está regulada por factores. la hipoxia y la trombina. observada en hasta 85% de los casos y en cuyo desarrollo involucra la célula muscular lisa. La serotonina (5–HT) es un vasoconstrictor que promueve la hiperplasia y la hipertrofia del músculo liso. Estimula la producción de VEGF y del factor de crecimiento fibroblasto y potencia el efecto de otros. Matriz extracelular y fibrocitos La matriz extracelular. es un sustrato para la diferenciación celular que influye en sus características. los fibrocitos contribuyen a la repoblación con fibroblastos y miofibroblastos en el tejido dañado y. Síntomas El principal factor determinante de los síntomas es la función del ventrículo derecho (VD) en reposo y con esfuerzo. Hay que mencionar que la interacción entre la célula endotelial y la célula muscular lisa constituye una parte importante en el desarrollo de HAP. S PVC > 10 a 15: saciedad temprana. Asimismo. se encuentran diversos síntomas en común: S Síncope: hipotensión sistémica por vasodilatación sistémica. la disminución de la expresión y el funcionamiento de los canales de K+ contribuyen a una elevación sostenida de Ca2+. producida por los fibrocitos. S Angina: isquemia ventricular. S Fatiga y disnea: gasto cardiaco (GC) disminuido y alteración en el transporte de oxígeno. ya que las primeras liberan factores que estimulan a las segundas para iniciar el proceso de remodelación vascular. la migración y la proliferación celular. Cabe destacar que los síntomas son muchas veces inespecíficos y se requiere una alta sospecha diagnóstica. anorexia y edema intestinal. DIAGNÓSTICO El proceso de valoración de un paciente requiere no nada más el diagnóstico de HP. que además depende de la etiología. S Edema de miembros pélvicos. sino su probable etiología.112 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 8) Canales de K+ y Ca+ en la HAP Cualquier estímulo que aumente la concentración intracelular de Ca2+ influirá en la contracción. Así. De igual manera. congestión hepática y ascitis. a la remodelación vascular y al depósito de colágena. sus consecuencias hemodinámicas y la consecuente repercusión clínica. con esto. . eritema palmar y atrofia testicular como estigmas de hepatopatía.3. edema y ascitis. La exploración física es también una herramienta que puede guiar a la causa más probable de HP. Pulsación sistólica en el segundo EII asociado con soplo de eyección. con vasoconstricción sistémica y una disparidad entre la ventilación y la perfusión. los hallazgos no siempre están presentes. Así. encontrando telangiectasias y esclerodactilia en pacientes con esclerodermia. síncope (8%). Sugiere un cortocircuito de derecha a izquierda. la hipertrofia del VD y la desviación del eje a la derecha se encuentran en 87 y 79% de los pacientes4. respectivamente. Reforzamiento del componente pulmonar del S2 (hasta 90% de los pacientes con HAPI) y presencia de S4.Hipertensión pulmonar 113 El Instituto Nacional de Salud de EUA encontró que el diagnóstico correcto de la HAP tomaba aproximadamente dos años a partir del inicio de los síntomas. respectivamente). Estudios de gabinete Electrocardiograma Provee información sugestiva y apoya el diagnóstico. presíncope (5%). E Editorial Alfil. La prevalencia de síntomas en un estudio de 187 pacientes fue la siguiente: disnea (60%). Síndrome de Ortner: parálisis del nervio laríngeo izquierdo por compresión de una arteria pulmonar dilatada. estertores inspiratorios en enfermedades intersticiales. fatiga (19%). palpitaciones (5%) y edema (3%). Las características radiográficas incluyen vasculatura periférica atenuada. Levantamiento paraesternal izquierdo. Datos de insuficiencia ventricular derecha: hepatomegalia. sin embargo. Hallazgos en la exploración física S S S S S S S S Onda “a” prominente en el pulso venoso yugular. Fotocopiar sin autorización es un delito. hilios pul- . HAP severa: ondas “V” prominentes como resultado de regurgitación tricuspídea. ya que el crecimiento de AD y la hipertrofia del VD aumentan el riesgo de muerte (2. La cianosis es un hallazgo tardío que se atribuye a un gasto cardiaco reducido. Tele de tórax Hasta en 90% de los pacientes con HAP idiopática la radiografía es anormal. Dichos hallazgos son útiles para el pronóstico. por ejemplo. dolor torácico (7%).8 y 4. Además de la PAP es necesario conocer el tamaño y las características del ventrículo izquierdo (VI). No obstante. De esta forma. hipertrofia VD o pulmonar aumentada de tamaño. El hallazgo de hipoxemia severa debe orientar a un cortocircuito de derecha a izquierda . los cambios de hiperinflación. La radiografía también ayuda a definir las enfermedades parenquimatosas. S La movilidad septal anormal (resultado de la sobrecarga de presión en VD). cabe destacar que el ecocardiograma sólo puede sugerir la presencia de HAP.114 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 8) monares aumentados de tamaño y ocupación del espacio retroesternal en la lateral por crecimiento del VD. pero no puede diagnosticarla (no mide la presión en cuña ni las presiones intracardiacas derechas). Examen Hallazgos Tele de tórax Crecimiento de arterias pulmonares. como oligohemia en mosaico. la presión arterial pulmonar (PAP) es estimada con base en la medición de la velocidad del flujo tricuspídeo. correlacionándolo mediante una ecuación con la presión sistólica del VD. Cuadro 8–2. refleja los niveles de presión en la arterial pulmonar Electrocardiograma Pruebas de función pulmonar Desviación hacia la derecha y anormalidades en la onda Patrón restrictivo Perfusión pulmonar TAC Anormalidades no segmentarias de la perfusión Cambios intersticiales menores o un patrón de perfusión en mosaico: TEP e insuficiencia cardiaca izquierda Ecocardiograma Prueba de esfuerzo Crecimiento del VD Ayuda a determinar la eficacia del tratamiento. la cifosis y los hallazgos sugestivos de TEP crónica. el tamaño de la aurícula izquierda (AI). las enfermedades valvulares y las características de las cavidades derechas (cuadro 8–2). Ecocardiograma Constituye un paso indispensable para la valoración de un paciente con probable HP. Otras variables que pueden sugerir HP independientemente de la velocidad del flujo tricuspídeo incluyen : S El crecimiento de las cavidades derechas con dimensiones ventriculares normales y engrosamiento del septo. la congestión vascular. Hipertensión pulmonar 115 Gammagrama ventilatorio/perfusorio (V/Q) Se debe realizar en pacientes con HP para tratar un potencial tromboembolismo crónico. Otro estudio importante consiste en buscar posibles trombofilias: anticuerpos antifosfolípido. es el estudio de elección. en los que se pueden encontrar alteraciones que indican afección cardiaca secundaria. la presión en cuña (cuando es < 15 mmHg se descarta la insuficiencia cardiaca izquierda como causa de la HP) y la presión del VD. Es crucial estimar la PAP (sistólica. para tenerla menor de 40 sin reducciones en el GC (figura 8–1). diastólica y media). anticoagulante lúdico y anticardiolipinas. En todos los casos de HAPI se debe realizar la prueba con vasodilatadores para determinar qué pacientes se beneficiarán con el tratamiento con bloqueadores de los canales de calcio (alrededor de 10%). Fotocopiar sin autorización es un delito. anti–Ro. ya que ésta es la enfermedad del tejido conectivo que más se asocia con HP: anticuerpos anticentrómero. contrastada y angiografía La tomografía de alta resolución ayuda a facilitar el diagnóstico de enfermedades pulmonares y ante la sospecha de enfermedad venooclusiva pulmonar. Cateterismo cardiaco El cateterismo del corazón derecho es la regla de oro para el diagnóstico. incluso por encima de la tomografía. Una respuesta positiva tendrá una disminución de al menos 10 mmHg en la PAP media. Se debe incluir por fuerza una prueba de VIH. anti–DNA doble cadena. si bien puede ser la causa de la HP por cirrosis) e hiperuricemia (correlacionada con bajo gasto cardiaco e hipoxia). Es importante excluir la presencia de esclerodermia. Un gammagrama de baja probabilidad o normal puede excluir la enfermedad. etc. Tomografía de alta resolución. . la presión de la AD. Estudios de laboratorio E Editorial Alfil. tales como pruebas de función hepática alteradas (insuficiencia ventricular derecha. Se realizan estudios de rutina. Asimismo. además de que es indispensable para la determinación de las posibles alteraciones hemodinámicas. con una sensibilidad y una especificidad cercanas a 100%. el gradiente transpulmonar (para excluir la hipertensión pulmonar venosa). la tomografía contrastada y la angiografía ayudan en el diagnóstico y la valoración del tratamiento en caso de tromboembolismo crónico. dolor torácico o síncope) Clase III: pacientes con limitación marcada y sin la presencia de síntomas durante el reposo. Valoración de la gravedad La valoración de la gravedad se puede determinar con la clase funcional de la OMS (cuadro 8–3). Capacidad de ejercicio Para realizar una valoración objetiva se debe llevar a cabo la prueba de caminata de seis minutos y hacer la correlación con la frecuencia cardiaca.116 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 8) Clínica sugerente de HP Antecedentes. Rx de Tórax Grupo 2: Grupo 3: Ecocardiograma: crecimiento cavidades izquierdas. Estos pacientes tienen signos de insuficiencia cardiaca derecha. Pruebas de función respiratoria. ECG. etc. presión en cuña < 15 Hepatopulmonar EVO. La actividad física menor que la ordinaria provoca síntomas Clase IV: pacientes con incapacidad para realizar cualquier actividad física. La actividad física provoca síntomas (disnea. Clase I: pacientes con hipertensión pulmonar pero sin limitaciones físicas Clase II: pacientes que tienen limitaciones leves y están asintomáticos en reposo. enfermedad valvular. tomografía de alta resolución Diagnóstico no confirmado Gammagrama V/Q con defectos de perfusión Grupo 4 Diagnóstico no confirmado VIH ETC Toxinas Grupo 5 Considerar causas raras Cateterismo cardiaco PAPm > 25. HCP Enfermedad congénita HAP idiopática o hereditaria Figura 8–1. la saturación Cuadro 8–3. Los síntomas están presentes en reposo y aumentan con el menor esfuerzo . En los pacientes con edema refractario a diuréticos se debe revalorar el uso concomitante de otros medicamentos. la adherencia a la dieta. Se recomienda como parte de la estratificación inicial y para el seguimiento de los efectos del tratamiento. Dado el aumento de la supervivencia y los beneficios hemodinámicos observados en los pacientes con EPOC. La principal causa de muerte en la HAP es la insuficiencia del VD. S Añadir un diurético de otra clase. Marcadores bioquímicos Se incluye el péptido cerebral natriurético (BNP. además de que disminuyen la sensación de disnea en los pacientes con dilatación de las cavidades derechas que comprometen la función del VI. La distancias recorridas de . los niveles de BNP y pro–BNP (precursor) reflejan la gravedad de ésta. En los pacientes con hallazgos de hipoxemia crónica o hallazgos de ICD se debe iniciar el tratamiento con oxígeno si la PaO2 < 60 de 2 a 6 L/min durante al menos 15 h. Diuréticos Si bien el uso a largo plazo de los diuréticos no ha sido estudiado en estudios aleatorizados. S Considerar la hospitalización. Fotocopiar sin autorización es un delito. Todos los pacientes con HAP y una PaO2 menor de 55 mmHg y en quienes la saturación de oxihemoglobina es < 88% deben recibir oxígeno suficiente para mantener la saturación por arriba de 90% o la oxihemoglobina < 89%. el oxígeno suplementario se utiliza en pacientes con HAP.Hipertensión pulmonar 117 de oxígeno y la disnea.332 o 250 m con una desaturación de 10% indican un mal pronóstico. TRATAMIENTO Inespecífico Oxígeno E Editorial Alfil. la función renal y las siguientes opciones: S Incrementar la administración de un diurético de asa. aunque no hay ningún estudio que demuestre un impacto a largo plazo. su utilización en pacientes con edema por ICD es universalmente aceptado. por sus siglas en inglés). . Específico Bloqueadores de los canales de calcio El problema de base de la HAP es una resistencia vascular incrementada. Aunque sólo se benefician 10% de los pacientes con una prueba de vasodilatación positiva. que compromete la habilidad del VD para mantener un GC. y en los pacientes con ritmos auriculares anormales. En los pacientes que no toleran los calcioantagonistas se puede utilizar amlodipino. El agente de elección depende de la FC en reposo del paciente. asociada con hipertrofia de células de músculo liso. Antecedentes de intolerancia.118 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 8) Control de embarazo El embarazo se asocia con una mortalidad de 30 a 50% en los pacientes con HAP. aunque hay una posible reducción en el número de hospitalizaciones. ICD severa. Los bloqueadores de los canales de calcio se contraindican en: S S S S Bajo gasto cardiaco. pero no tiene un impacto en la mortalidad. Es importante recordar que los antagonistas de los receptores de endotelina disminuyen su eficacia con el uso de anticonceptivos orales. Se utiliza en los pacientes con HAP y signos de ICD. hiperplasia y vasoconstricción. Hipotensión. ésta constituye parte del tratamiento. por lo que es una absoluta contraindicación si se busca una anticoncepción adecuada. Digoxina Incrementa la contractilidad miocárdica al bloquear la bomba Na/K ATPasa. Prostanoides Epoprostenol Es una prostaciclina sintética que tiene una vida media (t ½) de tres a cinco minutos. si la FC es > 100 se utiliza diltiazem. Es el medicamento de primera línea para el paciente crítico y el único que . pero si es < 100 se emplea nifedipino. con una mejoría en la tolerancia al ejercicio y la sintomatología. por lo que se requieren ajustes en el tratamiento. Cinco estudios aleatorizados controlados (Pilot. pero interactúa con la warfarina incrementando el riesgo de sangrado. Antagonistas de endotelina Si bien no está claro si la elevación de endotelina 1 es causa o consecuencia de la HP. aprobado en pacientes con clase funcional II de la OMS. Ocasiona menos toxicidad. Su uso es complicado dada su t ½ corta. además de las variables hemodinámicas y ecocardiográficas. Mejora la capacidad para el ejercicio. Este tratamiento es selectivo para la circulación pulmonar. el aerosol debe ser inhalado entre seis y ocho veces por día. clases II y III con HAPI. con una mejoría de los síntomas y tolerancia al ejercicio. . HAP secundaria a ETC y congénitas. E Editorial Alfil. Posee los mismos efectos hemodinámicos que el epoprostenol. por lo que su bloqueo resulta atractivo para el tratamiento. Fotocopiar sin autorización es un delito. ésta ejerce efectos vasoconstrictores y mitógenos sobre las células musculares lisas vasculares. Sitaxsentan Antagonista selectivo del receptor A. Treprostinil En un nuevo análogo con una t ½ de tres a cuatro horas que puede ser administrado SC o en infusión IV. Iloprost Es una prostaciclina inhalada disponible para su administración IV. BREATHE–1. por lo que se requiere realizar pruebas de función hepática cada mes. Bosentán Es un antagonista dual de los receptores A y B. BREATHE–5 y EARLY) mostraron su eficacia en la HAP. oral y en aerosol. Hasta en 10% de los pacientes hay un aumento de aminotransferasas. BREATHE–2. la calidad de vida y la supervivencia.Hipertensión pulmonar 119 ha demostrado una mejoría de los síntomas y una supervivencia a largo plazo en HAP clases III y IV. que requiere una administración continua intravenosa a través de un catéter permanente. donde ha demostrado su eficacia en pacientes con HAPI e HAP asociada a infección por VIH y a ETC. a pesar de un tratamiento médico agresivo y diuréticos en dosis máximas. enfermedades congénitas y tromboembolismo crónico. Métodos quirúrgicos Septostomía Los pacientes con HAP terminal tienen una capacidad funcional baja con disnea grave. así como HAP asociada a ETC.120 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 8) Ambrisentan Antagonista selectivo del receptor A que ha sido analizado en dos estudios aleatorizados. en los síntomas y en los parámetros hemodinámicos. síncope y otros signos de insuficiencia cardiaca derecha. sin embargo. esto es apoyado por la observación de que los pacientes con PAHI y con foramen oval permeable tienen una mayor supervivencia. Tadalafil En el estudio PHIRST demostró mejoría en la tolerancia al ejercicio. Sildenafil Inhibidor selectivo y potente que ha demostrado una mejoría en la clase funcional. . en los países en vías de desarrollo. Este procedimiento se puede considerar en individuos con HAP refractaria grave e ICD. La creación de un cortocircuito derecha–izquierda a través de la septostomía permite la descompresión de las cavidades derechas hacia la aurícula izquierda. Inhibidores de la fosfodiesterasa–5 La inhibición de la enzima que degrada el GMP–cíclico resulta en vasodilatación a través de la vía del ON. Se utiliza en pacientes con clases funcionales II y III. Una desventaja es la necesidad de aumentar la dosis con frecuencia. en la tolerancia al ejercicio y en los parámetros hemodinámicos en HAPI. Este cortocircuito parece proteger la función ventricular derecha. Se debe considerar como tratamiento paliativo o en los pacientes en lista de espera para trasplante. Trasplante El transplante ofrece una mejor calidad de vida para los pacientes.Hipertensión pulmonar 121 Anticoagulación +/– diuréticos +/– oxígeno +/– digoxina Pruebas de vasorreactividad Positiva Negativa Bloqueador del canal de calcio Clase III Clase III Clase III Respuesta sostenida Sí No Ambrisenta Bosentán Sitaxentan Continuar Ambrisentan Epoprostenol IV Bosentán Sitaxentan Sildenafil Epoprostenol IV Iloprost inh. Algoritmo diagnóstico para HAP.5 E Editorial Alfil. aunque la mortalidad perioperatoria es particularmente alta (figura 8–2). Respuesta clínica insatisfactoria Septostomía atrial ¿Combinación Tx? Trasplante pulmonar Respuesta clínica insatisfactoria Figura 8–2. Cualquier vasodilatador pulmonar puede incluso . puede convertirse en una modalidad terapéutica dado el alto costo de los medicamentos. TRATAMIENTO DE HIPERTENSIÓN PULMONAR. NO HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR Enfermedad pulmonar crónica No existe aún evidencia sobre la utilidad y la seguridad del tratamiento aprobado para la HAP en este contexto. Fotocopiar sin autorización es un delito. como México. así como un incremento en la sobrevida. Machado R et al. En estos pacientes se puede utilizar el tratamiento prequirúrgico a base de prostanoides. Las perspectivas a futuro pueden ser prometedoras en la medida en que se comprenda mejor su fisiopatología. El tratamiento de estos pacientes requiere la participación de especialistas y un centro hospitalario con los medios necesarios. endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). lo cual resulta un tanto complicado en un país como México. Clin Chest Med 2007. ESC Guidelines. Hasta el momento lo único aprobado es el uso de oxígeno.54:S32–S42. Enfermedad cardiaca izquierda El tratamiento se centra en el padecimiento de base.28:187–202.122 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 8) empeorar el intercambio gaseoso. 2. Tromboembolismo crónico En los pacientes con tromboembolismo crónico se prefiere la endarterectomía pulmonar. dado que es un procedimiento potencialmente curativo.: ESC guidelines: guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). no deja de ser importante. Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2009. REFERENCIAS 1. 3. pero no se ha aprobado ningún medicamento hasta ahora utilizado en la HAP. Sager J.54:S43–S54. CONCLUSIÓN La hipertensión pulmonar es una enfermedad con una rara prevalencia. . 5. antagonistas de endotelina e inhibidores de la fosfodiesterasa para mejorar los parámetros hemodinámicos previos al evento quirúrgico. Septiembre de 2009.: Updated clinical classification of pulmonary hypertension. pues su manejo es complejo y en ocasiones difícil. Galie N et al. J Am Coll Cardiol 2009.: Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension. sin embargo. 4. Ahya V: Surgical therapies for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009. Crit Care Clin 2007. Sager J. 8.28:169–185. pathophysiology. and management. 14. J Am Coll Cardiol 2009. Simonneau G et al.54:S32–S42. 17. Trow T. Clin Chest Med 2007.351: 1425–1436. 6. 11. 9. Clin Chest Med 2007. Clin Chest Med 2007.: Combination therapy and new types of agents for pulmonary arterial hypertension. Humbert M et al.: Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension. 8ª ed.Hipertensión pulmonar 123 E Editorial Alfil.76(Suppl 2):S269– S475. Machado R et al. diagnosis. MacLaughlin V: ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension.54:S43–S54. 16. N Engl J Med 2004.23:801–834.: Updated clinical classification of pulmonary hypertension.28:187–202.: Braunwald’s heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. 7. Clin Chest Med 2007. Ahya V: Surgical therapies for pulmonary arterial hypertension.: Treatment of pulmonary arterial hypertension. Sandoval J: Hipertensión arterial pulmonar. Fotocopiar sin autorización es un delito. 28:59–73. 12. Septiembre de 2009. 13. 15. Mc Ardle J: Diagnosis of pulmonary arterial hypertension.: ESC guidelines: guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Galie N et al.: Pulmonary hypertension in the critical care setting: classification. Palevsky H: Standard therapies for pulmonary arterial hypertension. . Rubenfire M et al.28:91–115. 10. Shoaib A. Libby P et al. Arch Cardiol Méx 2006. O’Callaghan D et al. endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). 124 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 8) . Fotocopiar sin autorización es un delito. como rash maculopapular. debido a reacciones de hipersensibilidad directas en el intersticio. entre otras causas. Enfermedades sistémicas o autoinmunitarias (14%). 3. por parte de Councilman en 1898. INTRODUCCIÓN La nefritis intersticial aguda (NIA) es una causa importante de lesión renal aguda. como eosinofiluria. Desde su primera descripción. y entre 5 y 15% de los pacientes con falla renal aguda. Etiología Las principales causas de NIA se dividen en primarias y secundarias. 125 . eosinofilia periférica y alteraciones en el urianálisis. Se asocia con hallazgos clínicos sistémicos. resultante de daño tubulointersticial inducida por medicamentos.9 Nefritis tubulointersticial Viviam Ubiarco López. se ha propuesto como una de las principales causas de falla renal. Se describe en 1% de las biopsias renales de pacientes con hematuria y proteinuria. piuria. las cuales se encuentran determinadas por tres principales categorías (cuadro 9–1): 1. José Ernesto López Almará E Editorial Alfil. hematuria y cilindros leucocitarios. infecciones y enfermedades sistémicas. Fármacos (71%). 2. Infecciones (15%). Legionella. La patogénesis exacta de esta forma de NIA no se conoce. vasculitis necrosante. En cuanto a los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se puede mencionar que aproximadamente . hay datos que permiten establecer una base inmunológica. virus del papiloma y varicela 2. Mycobacterium. sin embargo. padecimientos linfoproliferativos. cefalosporinas. ya que se comportan como haptenos. Causas de nefritis intersticial aguda 1. sífilis y toxoplasmosis Virales Citomegalovirus. sea por toxicidad o de origen idiosincrático (alérgico).126 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 9) ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 9–1. rifampicina. hantavirus. hepatitis C. b. depósito lineal de IgG y C3 a lo largo de la membrana basal tubular y anticuerpos antimembrana basal tubular circulantes. Las dos principales categorías de daño renal secundario a fármacos son: a. estreptococo. e inmunidad celular con predominio de linfocitos T (infiltrado intersticial). los cuales al unirse con células plasmáticas son presentados a moléculas de histocompatibilidad. virus de Epstein–Barr. virus de herpes simple. Idiopáticas 5. discrasias plasmáticas. Inmunitarias Enfermedad antimembrana basal tubular y síndrome de nefritis intersticial asociada a uveítis (TINU) Inducida por fármacos Constituye la primera causa de NIA debido al uso frecuente de medicamentos nefrotóxicos. tiazida y furosemida Cimetidina y alopurinol Inhibidores de bombas de protones Omeprazol y lanzoprazol 4. Medicamentos Antibióticos b–lactámicos. Dosis no dependiente. estafilococo. los b–lactámicos causan NIA. virus de inmunodeficiencia humana. Yersinia. Leptospira. trimetoprim más sulfametoxazol y ciprofloxacino Diuréticos Bumetanida. Infecciones Bacterianas Corynebacterium difteriae. Daño celular directo. por ejemplo. LES asociada a uveítis y sarcoidosis 3. Los mecanismos implicados consisten en reacción de hipersensibilidad. Rickettsia. Neoplasias y otras enfermedades Glomerulonefritis. iniciando la respuesta celular inmunitaria. levetiracetam. isoniacida. Antibióticos Cefalosporinas. carbamazepina. sea como daño directo renal o indirecto secundario al tratamiento de la infección. captopril. sin embargo. en el caso de la NIA se asocia a proteinuria subnefrótica. poliomavirus y Corynebacterium difteriae. fenitoína y quinina E Editorial Alfil.Nefritis tubulointersticial 127 Cuadro 9–2. que suele presentarse entre dos semanas y 18 meses después de su uso. Para establecer el diagnóstico de NIA por fármacos se debe cumplir con los siguientes criterios específicos: en primer lugar. Los microorganismos más frecuentes suelen ser Legionella. tuberculosis renal y nefritis fúngica o asociada a infecciones sistémicas. citomegalovirus y Streptococcus. existen otras causas comunes (cuadro 9–2). famotidina. macrófagos y en ocasiones células plasmáticas sin compromiso glomerular significante. aunque de manera poco incidente. Diuréticos Furosemida. inhibidores de la bomba de protones (omeprazol y lansoprazol). como mesalazina. la cual muestre infiltrado intersticial en parches o de manera difusa por células mononucleares compuestas por linfocitos. alopurinol. ranitidina. existen otras causas. amlodipino. Se desconoce la causa exacta de desarrollo de NIA por infecciones. entre otros. no obstante. indinavir y 5 aminosalicilatos. como pielonefritis. el paciente no debe tener alguna otra causa de lesión renal aguda y debe contar con una biopsia confirmatoria. Medicamentos asociados con la NIA 1. creatina. entre 1 y 5% de los pacientes bajo tratamiento con ellos desarrollan algún tipo de lesión renal. Leptospira. clofibrato. Analgésicos antiinflamatorios no esteroideos Cox–1 y Cox–2 3. . macrólidos. cocaína. etambutol. como virus de Epstein–Barr. con la cual ocurre hasta en 17% de los casos tras su uso. cimetidina. sulfonamida. triamtereno y bumetanida 2. tetraciclina. La NIA se asocia en mayor proporción con la meticilina. pranlukast. Otros Aciclovir. Fotocopiar sin autorización es un delito. ciprofloxacino. se propone que es secundaria a la infiltración de leucocitos y a la secreción de quimiocinas por parte del microorganismo dentro del epitelio tubular. tiazidas. penicilinas. vancomicina y trimetoprim con sulfametoxazol 4. hantavirus. azatioprina. sin embargo. Inducida por infecciones Se desarrolla en presencia de infecciones perirrenales. rifampicina. como la sarcoidosis.9%). 4. La lesión tubulointersticial suele acompañar a 60% de las nefropatías lúpicas tipo IV (proliferativa difusa) y se caracteriza por una microscopia de luz que muestra depósitos de complejos inmunitarios tipo granular alrededor de las membranas tubulares. La incidencia de esta patología es baja (de alrededor de 47%) y se asocia con el consumo de medicamentos y sarcoidosis renal (28.128 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 9) Inducida por enfermedades sistémicas Se presentan en mayor proporción en las enfermedades autoinmunitarias. los granulomas casi siempre se disponen de manera periglomerular. Los granulomas son no caseificantes dispuestos en conglomerados. 3. bajo inmunofluorescencia se pueden encontrar depósitos de complejos inmunitarios IgG y C3. Síndrome de Sjögren: esta enfermedad autoinmunitaria cursa con un subtipo de enfermedad renal con lesión funcional y estructural caracterizada por hipostenuria. El desarrollo clínico suele ser insidioso. y una inmunofluorescencia con patrón granular alrededor de la membrana basal glomerular. 2. Desde el punto de vista histológico. Enfermedad antimembrana basal tubular: enfermedad tubulointersticial primaria poco frecuente. el lupus eritematoso sistémico (LES) y la granulomatosis de Wegener. células plasmáticas monocitos. Cuando la NIG se presenta de manera secundaria a medicamentos se considera como una forma severa de reacción de hipersensibilidad. el resto se relaciona con otras causas poco frecuentes. así como nefritis intersticial tubular aguda o crónica compuesta por linfocitos T primordialmente CD 4. perivascular o en el intersticio con destrucción tubular asociada y vasculitis granulomatosa. en el contexto de estas patologías se presenta generalmente asociado con daño glomerular y rara vez como una entidad aislada. proteinuria (nefrótica o no nefrótica) y sedimento urinario activo. Algunas de las causas secundarias más frecuentes se describen a continuación: 1. daño tubular mediado por infiltrado celular y estructural del túbulo generalmente con atrofia o fibrosis. estos granulomas se componen de células mononucleares. LES: enfermedad mediada por complejos inmunitarios que envuelven la función glomerular vascular y tubular. caracterizada por depósitos lineales de IgG y C3 en la membrana basal tubular que provocan infiltrado intersticial y tubulitis. . el síndrome de Sjögren. el espacio intersticial y los capilares peritubulares. linfocitos y células epiteloides con células gigantes multinucleadas. Nefritis intersticial granulomatosa (NIG): es una de las formas menos comunes de NIA asociada a diferentes patologías. pH urinario alcalino > 7 con evidencia de acidosis tubular renal generalmente de tipo II. Nefritis tubulointersticial 129 Manifestaciones clínicas La NIA se manifiesta por síntomas y signos inespecíficos acompañados de síntomas de lesión renal aguda. pero se puede desarrollar en un día o hasta 18 meses después. entre otros (cuadro 9–3). malestar general. relacionado con el uso de medicamentos u otros nefrotóxicos. Diagnóstico Laboratorio En general los pacientes con NIA se presentan con un aumento súbito de creatinina sérica y nitrógeno de urea. En estos casos el desarrollo de NIA suele presentarse con datos clínicos de reacción alérgica. con análisis urinario que muestra células leucocitarias y células eritrocitarias con proteinuria en rango no nefrótico —usualmente menor de 1 g al día. oliguria y anorexia. Estos síntomas incluyen el desarrollo agudo o subagudo de náusea. La NIA secundaria a la administración de fármacos se produce entre tres y cinco días posteriores al inicio de la exposición al nefrotóxico. Análisis urinario Química sanguínea Hallazgos Proteinuria Piuria Hematuria Células tubulares Eosinofiluria ° creatinina y BUN Hipercalemia Hipocalemia Acidosis metabólica hiperclorémica Biometría hemática FENa Eosinofilia Pruebas de función hepática Otros Anemia Elevación de transaminasas Aumento de niveles de IgE Uso diagnóstico Generalmente < 1 g/día Leucocitos o células leucocitarias Aislada. Fotocopiar sin autorización es un delito. Laboratorio E Editorial Alfil. y suelen presentar eosinofilia y eosinofiluria. como son rash (15%). vómito. fiebre (27%) y eosinofilia (23%) de manera aislada y como tríada (10%). poco frecuente Valor predictivo positivo de 38% Se encuentra con mayor frecuencia con b–lactámicos . como en el caso de la rifampicina. como en el caso de los antiinflamatorios no esteroideos. Cuadro 9–3. esto suele depender del . interferón y ranitidina. El síndrome nefrótico en esta patología con frecuencia se encuentra con NIA por antiinflamatorios no esteroideos y en algunos antibióticos. Otras causas de eosinofiluria son la glomerulonefritis rápidamente progresiva. Debido al daño tubulointersticial directo se asocia en algunos casos con el síndrome de Fanconi o con la acidosis tubular renal de cualquier tipo. con una sensibilidad aproximada de 67% y una especificidad de 83%. la cistitis. la biopsia renal no es necesaria en todos los pacientes si se cuenta con una historia clínica adecuada en donde se determine el uso de medicamentos o algún factor asociado con la NIA. debido a que permite distinguir otras causas de lesión renal aguda. Biopsia renal La biopsia renal es la regla de oro para el diagnóstico de la NIA. se puede asociar con comorbilidades. Pronóstico La mayoría de los pacientes con NIA secundaria a medicamentos suelen recuperar la función renal a la normalidad o cercana a ella. Otros hallazgos en la NIA es la FENa < 1% (cuadro 9–3). que suele mostrar típicamente cilindros granulares. El análisis urinario es de ayuda diagnóstica. Sin embargo. la prostatitis y la pielonefritis. específicamente ampicilina.130 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 9) La eosinofiluria se presenta en alrededor de 1% de los pacientes con NIA y se considera como una de las pruebas diagnósticas confirmatorias de NIA. Sin embargo. con un valor predictivo positivo de 38% y un valor predictivo negativo de 74%. rifampicina. no se han asociado cambios específicos relacionados con la NIA con respecto a otras causas de lesión renal aguda. así como la disminución de azoados con la suspensión del medicamento y un tratamiento empírico establecido (cuadro 9–4). sin embargo. los hallazgos histológicos típicos son caracterizados por infiltrado por células plasmáticas y linfocitos T en el intersticio y de manera peritubular por edema intersticial. La utilidad de la resonancia magnética nuclear con gadolinio dentro del abordaje de la NIA muestra un daño bilateral difuso consistente con cambios inflamatorios. como en la necrosis tubular aguda. Estudios de imagen El ultrasonido renal muestra siluetas de tamaño normal con incremento en la ecogenicidad en la corteza. como la nefropatía diabética o la GMN secundaria a procesos infecciosos bacterianos. 1. se logra una mayor recuperación si el precursor es suspendido dos semanas después del inicio de su uso. Factores de mal pronóstico clínicos en NIA Elevación persistente de creatinina mayor de 40% con respecto a la creatinina basal Aumento de azoados durante más de tres semanas NIA secundaria a antiinflamatorios no esteroideos . y en algunos casos la terapia de inmunosupresión cuando no se alcanzan los niveles de función renal normal. Factores de mal pronóstico en la NIA en la biopsia renal Inflamación severa y difusa en la biopsia renal Número excesivo de neutrófilos (1 a 6%) Fibrosis intersticial Granulomas intersticiales 2. mialgias y eosinofilia.Nefritis tubulointersticial 131 Cuadro 9–4. Se han identificado factores de mal pronóstico tanto en la biopsia renal como en la clínica para el desarrollo posterior de lesión renal crónica. fiebre. entre otros. Indicaciones de biopsia renal Falla renal aguda secundaria por sospecha clínica de NIA Uso de medicamentos nefrotóxicos Sospecha clínica o por laboratorio de NIA Falta de mejoría de la función renal posterior a la suspensión del medicamento asociado 2. rash. células plasmáticas y eosinófilos. Cuadro 9–5. monocitos. ya que el origen de la lesión se debe a una respuesta inmunitaria mediada por células directamente asociadas con el uso de medicamentos. es decir. Contraindicaciones de biopsia renal Riesgo de hemorragia Falla renal terminal Hipertensión arterial descontrolada Infección en el parénquima renal o sepsis tiempo de uso del nefrotóxico. así como manifestaciones de hipersensibilidad. 1. secundario a la NIA (cuadro 9–5). sobre todo en los estadios tempranos de la enfermedad. E Editorial Alfil. reacción que provoca el infiltrado intersticial de linfocitos T. Tratamiento El tratamiento de elección en la NIA es la suspensión del agente causal. Fotocopiar sin autorización es un delito. en este momento se debe iniciar la disminución gradual del esteroide hasta completar dos o tres meses de tratamiento. En caso de falla renal aguda severa el esteroide de elección es la metilprednisolona en dosis de 0.5 a 1 g/día durante tres días. Con base en estas evidencias los esteroides se recomiendan en los pacientes que no mostraron evidencia de recuperación de la función renal tras la suspensión del fármaco o del tratamiento de la causa de la NIA tras un periodo de observación de 7 a 15 días. La dosis óptima de glucocorticoides es de 1 mg/kg peso al día con un máximo de 40 a 60 mg durante al menos una o dos semanas hasta lograr la creatinina basal. pero sí como auxiliares en la recuperación de la función renal.132 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 9) Glucocorticoides El uso de estos fármacos como tratamiento de la NIA es un tema de controversia. . ya que no existen ensayos clínicos que soporten el uso de esteroides como tratamiento. En EUA la frecuencia de hepatitis autoinmunitaria en pacientes con enfermedad hepática crónica va de 11 a 23%. 133 . E Editorial Alfil.1 a 1. La incidencia de la HAI tipo 1 en población la caucásica es de 0.9 casos por cada 100 000 personas al año. En los caucásicos de Europa del Norte la prevalencia puntual es de 16.9 por cada 100 000. En 1992 se decidió que el término más apropiado para esta patología era hepatitis autoinmunitaria. Rafael Trejo La hepatitis autoinmunitaria (HAI) es una hepatitis crónica. En la población japonesa la frecuencia de HLA DR3 es baja y es más común la presencia del HLA DR4. Fotocopiar sin autorización es un delito. Se caracteriza por inflamación hepatocelular continua y necrosis. Fue descrita inicialmente en la década de 1950 y desde entonces ha recibido distintos nombres. como hepatitis crónica activa. que es como se conoce en la actualidad. que puede progresar a cirrosis. EPIDEMIOLOGÍA La incidencia y prevalencia de la HAI han permanecido esencialmente sin cambios durante las últimas dos décadas. con presencia de autoanticuerpos y evidencia de aumento de las gammaglobulinas en suero. hepatitis lupoide y hepatitis de células plasmáticas.10 Hepatitis autoinmunitaria Nicole Marie Íñiguez Ariza. de etiología desconocida. entre otros. La enfermedad es más común en los caucásicos del norte de Europa con alta frecuencia de marcadores HLA DR3 y HLA DR4. en 23% de los pacientes se desarrolla tras los 60 años de edad. DR3. DR4 y DRB1) y. . Existen distintos datos que apoyan que esta enfermedad es resultado de lesión hepática gradual. en el brazo corto del cromosoma 6. La HAI tipo 1 fue caracterizada por una distribución por edad bimodal (10 a 30 años y 40 a 50 años). la respuesta favorable al tratamiento con glucocorticoides e inmunosupresores. B8. En las personas caucásicas la HAI clásica tipo 1 se asocia fuertemente con la presencia de HLA–DR3 y HLA–DR4. asociada con mayor frecuencia con manifestaciones extrahepáticas y con una mejor respuesta a los corticosteroides. En los pacientes ancianos es más frecuente la presencia de cirrosis al momento del diagnóstico. S El HLA–DR3 se asocia con enfermedad de inicio temprano y grave (en niñas y mujeres jóvenes). actualmente se sabe que la HAI ocurre en niños y adultos de todas las edades. entre otras). La HAI es típicamente una enfermedad de personas jóvenes. mientras que en América del Sur existe una alta frecuencia de DRB1*1301. S El HLA–DR4 es más común en las personas caucásicas con presentación tardía de la enfermedad. Entre las pruebas que sugieren la etiología autoinmunitaria de esta enfermedad se encuentran la presencia de linfocitos T y células plasmáticas en lesiones histopatológicas. mediada por un ataque autoinmunitario dirigido contra los hepatocitos. la presencia de autoanticuerpos circulantes. es más frecuente en las mujeres (70 a 80% de los pacientes son mujeres). En la predisposición genética a la HAI los genes que desempeñan un papel dominante son los del HLA (antígeno leucocitario humano) que residen en el MHC (complejo mayor de histocompatibilidad). con una relación mujer–hombre de 3:1. artritis reumatoide y diabetes mellitus tipo 1. Para que esta enfermedad se desarrolle debe existir una predisposición genética heredada para la autoinmunidad. FISIOPATOLOGÍA La etiología específica y la patogénesis de la enfermedad se desconocen.6% de los trasplantes hepáticos y en EUA representa 6% de ellos. Igual que la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias. la hiperglobulinemia. por último.134 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 10) En Europa la HAI es responsable de 2. mientras que la especificidad hepática es desencadenada aparentemente por factores ambientales. sin embargo. la alta frecuencia de otras enfermedades autoinmunitarias (como tiroiditis. Los genotipos DRB1*0301 y DRB3* 0101 son comunes en América del Norte. mismos que son eficaces en numerosos trastornos autoinmunitarios. la presencia de determinados haplotipos de histocompatibilidad comunes en enfermedades autoinmunitarias (como HLA B1. sin embargo. el interferón. S La HAI tipo 2 se asocia con los alelos HLA–DRB1*07. Entre los anticuerpos detectados están los anticuerpos antinucleares (ANAS vs. el diclofenaco. la metildopa. La teoría que apoya que la HAI puede ser desencadenada por virus sugiere que existe una reacción cruzada entre epítopes virales y ciertos antígenos hepáticos por mimetismo molecular entre éstos. . Aunque algunos de los autoanticuerpos circulantes son marcadores útiles para el diagnóstico y la clasificación de la HAI. por lo que es prácticamente imposible identificar el agente causal. el núcleo y generalmente con patrón homogéneo). Al parecer. S En Japón el HLA–DR3 es raro y con mayor frecuencia la HAI en este país se relaciona con HLA–DR4. la minociclina y la atorvastatina. Fotocopiar sin autorización es un delito. los anticuerpos contra el antígeno hepático/hepático–pancreático soluble (SLA–LP dirigido contra proteína supresora de RNA de transferencia de uracilo–guanina–adenina). aunque al parecer a nivel molecular se cree que depende de la presencia de antígeno. los anticuerpos antiactina. perdiendo así la capacidad normal de supresión de células T autorreactivas. Entre los virus implicados están los de la hepatitis (los más asociados). Entre los factores ambientales que aparentemente inducen HAI están los virus. Los factores gatillo para esta enfermedad se desconocen. La relación exacta entre los genes y el proceso autoinmunitario se desconoce. su participación en la patogenia de la HAI no está establecida. HLA–DRB1*03 y DQB1*0201. los anticuerpos anticitoplasma neutrofílicos perinucleares atípicos (pANCAS). No está claro si estos fármacos en realidad desenmascaran o inducen HAI o si simplemente causan hepatitis inducida por fármacos. MHC y receptor de células T (TCR). la nitrofurantoína. los anticuerpos antimúsculo liso. la inducción de este fenómeno ocurre muchos años antes de que se manifieste la enfermedad. los del herpes simple. así como los anticuerpos contra el receptor de asialoglucoproteína específico del hígado (o lectina hepática) y los anticuerpos contra el citosol hepático (ALC–1). Entre los fármacos que inducen daño hepatocelular que imitan a la HAI se encuentran la oxifenisatina. Las pruebas indican que el daño autoinmunitario en esta patología es mediado principalmente por inmunidad celular (alteración en la función reguladora de las células T CD4+ CD25+). Existe un escape a la tolerancia inmunitaria. los paramixovirus —causantes de sarampión—. con las consecuentes inflamación persistente y necrosis. los fármacos y algunos agentes herbolarios. los antiLKM–1 (antimicrosomal contra el citocromo P450 2 D6).Hepatitis autoinmunitaria 135 E Editorial Alfil. los citomegalovirus y el virus de Epstein–Barr. Los factores que determinan esta heterogeneidad no se han dilucidado. En la HAI tipo 2 los anticuerpos anti–LKM–1 dirigidos contra el epítope CYP2D6 (citocromo P450IID6) podrían estar íntimamente relacionados con la patogénesis. En resumen. los pacientes con anti–SLA/LP tienen una mayor posibilidad de recaída tras el cese del manejo con esteroides. están presentes en otros procesos autoinmunitarios. por lo que son muy útiles para el diagnóstico. pero al parecer dependen sobre todo de factores del huésped. por lo tanto. Asimismo. a los cuales los anticuerpos circulantes parecen unirse en personas con HAI. Los niveles de anticuerpos vs. la evolución es variable y a veces es marcada por remisiones y exacerbaciones espontáneas. por lo que no son específicos para la HAI. El receptor de asialoglucoproteína (ASGPR) ha sido considerado como un candidato autoantígeno y representa una proteína de membrana hepática expresada en alta densidad en los hepatocitos periportales. En los pacientes con enfermedad leve (lesiones histológicas limitadas. la etiopatogenia de la HAI aún se desconoce. sin embargo. se requieren susceptibilidad genética a la autoinmunidad y ciertos factores ambientales gatillo o desencadenantes que confieran mimetismo molecular y que. Desde el punto de vista del manejo. como necrosis en puentes. HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD La historia natural de la HAI es variable. colapso multilobulillar o cirrosis. sobre todo en los casos en que otros marcadores serológicos son negativos. condicionen una reacción cruzada con ciertos antígenos hepáticos. Asimismo. En individuos con HAI sintomática y grave (lesiones histológicas agresivas.136 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 10) Los autoantígenos responsables del inicio de la cascada de eventos en la HAI todavía no han sido identificados. con disminución en las células T CD4+ CD25+ reguladoras. Los anticuerpos anti–SLA–LP han demostrado ser muy específicos para la HAI (aunque se desconoce su función en la patogénesis de la enfermedad). las cuales constituyen el fenómeno de escape. Los mecanismos ambientales están implicados y el mimetismo molecular parece desempeñar un papel fundamental. para el desarrollo de la enfermedad debe existir falla en los mecanismos supresores de autorreactividad. ASGPR parecen correlacionarse con la actividad de la enfermedad y pueden constituir un factor pronóstico (si continúan positivos existe una mayor posibilidad de recaída tras el cese de los corticosteroides). como necrosis en sacabocados sin puentes) es poco frecuente la progresión de la enfermedad a cirrosis. valores de amino- . aunque existen estudios que dicen todo lo contrario. otras complicaciones de la cirrosis (p. Hepatitis autoinmunitaria 137 transferasas 10 veces mayores a los normales e hiperglobulinemia marcada) la mortalidad a los seis meses sin tratamiento puede alcanzar 40%. anorexia. náusea. dolor abdominal y prurito. Por ello. fatiga. sin embargo. La sobrevida global a cinco (79% con cirrosis vs. Una proporción significativa de pacientes con HAI tienen cirrosis al momento del diagnóstico. ej. por lo que esta área aún origina controversia. Aproximadamente un tercio de los pacientes tienen cirrosis en el momento en que se diagnostica la enfermedad. 94% sin cirrosis) es buena independientemente de la presencia de cirrosis. El paciente muere por insuficiencia hepática. En los pacientes con cirrosis establecida el carcinoma hepatocelular constituye una complicación tardía. No todos los pacientes requieren tratamiento y la decisión llevarlo a cabo debe ser individualizada. coma hepático. Se ha sugerido que la fibrosis y la cirrosis atribuible a HAI podrían ser reversibles con el tratamiento. 97% sin cirrosis) y a 10 años (67% con cirrosis vs. pueden cursar con periodos subclínicos de larga duración antes del diagnóstico o después de él. asimismo. Los pacientes que tienen cirrosis pueden requerir tratamiento durante un periodo mayor antes de alcanzar la remisión. letargo. sangrado por varices esofágicas) o infección intercurrente. otros autores sugieren la toma de biopsia hepática para decidir si se inicia o no el tratamiento en estos pacientes. Entre los signos que predisponen a un mal pronóstico se encuentran la presencia de colapso multilobulillar. independientemente de la edad. Es frecuente que cursen con artral- . Fotocopiar sin autorización es un delito. el carcinoma en asociación con HAI ocurre con menos frecuencia que el que se presenta en pacientes con hepatitis viral crónica. En pacientes con HAI asintomática y elevación mínima de las enzimas no se requiere el inicio de terapia inmunosupresora. con periodos de mayor y menor actividad.E Editorial Alfil. estos pacientes pueden tener un desenlace pobre durante el seguimiento. Sin embargo. Entre los síntomas inespecíficos se incluyen malestar general. Este nivel de gravedad sólo se da en 20% de los casos. y que la bilirrubina no descienda al cabo de dos semanas de iniciado el tratamiento. El espectro de manifestaciones va desde pacientes asintomáticos hasta síntomas debilitantes e incluso falla hepática fulminante. cuando se establece el diagnóstico. MANIFESTACIONES CLÍNICAS La presentación clínica de la HAI y su evolución son variables. por lo que pueden ser monitoreados de manera segura. existen algunos casos que cursan con patrón colestásico. en particular gammaglobulina e IgG. diabetes mellitus tipo 1. anti–LKM1 y anti–LC–1. SLA/LP. En ocasiones los anticuerpos antimitocondriales pueden ser positivos.138 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 10) gias de articulaciones pequeñas. pANCA. prolongación en el tiempo de protrombina y elevación importante de las transaminasas (aumenta hasta miles). Un dato característico de la HAI es la elevación generalizada en las globulinas séricas. . ictericia y estigmas de enfermedad hepática crónica. Manifestaciones extrahepáticas Una pista para el diagnóstico de la HAI es la coexistencia de otras enfermedades autoinmunitarias (anemia hemolítica.2 y 3 veces por encima de su valor normal. Los pacientes con enfermedad aguda grave o fulminante cursan con ictericia marcada. La exploración física puede ser normal o pueden presentar hepatomegalia. PRUEBAS DE LABORATORIO Los pacientes con HAI suelen cursar con elevación de las aminotransferasas más que de bilirrubina y fosfatasa alcalina. Los anticuerpos circulantes característicos de la HAI incluyen ANAs. la enfermedad celiaca y los síndromes de Sjögren y de CREST. púrpura trombocitopénica idiopática. antimúsculo liso. por lo que es de utilidad para los clínicos. antiactina. Los trastornos extrahepáticos más comunes en la HAI tipo 1 son la tiroiditis. que generalmente están entre 1. la colitis ulcerativa (más común en los pacientes con colangitis esclerosante primaria) y la artritis reumatoide. la enfermedad de Graves. En la HAI tipo 2 las manifestaciones extrahepáticas más comunes consisten en diabetes mellitus. tiroiditis. También ha sido asociada con el síndrome poliglandular tipo I. esplenomegalia. Otras condiciones asociadas son la uveítis. enfermedad celiaca y colitis ulcerativa). La presencia de éstos por sí solos no son diagnósticos. enfermedad tiroidea autoinmunitaria y vitíligo. CLASIFICACIÓN La clasificación de la HAI se realiza con base en los autoanticuerpos circulantes. ya que pueden estar presentes en otras enfermedades hepáticas. Sin embargo. Estos anticuerpos son los más específicos para la HAI. junto con los anticuerpos previamente mencionados. Estos últimos están presentes en la tipo HAI tipo 1 y no en la tipo 2. Es por ello que a continuación se describen los dos grandes grupos clásicos de HAI. Ocasionalmente los anticuerpos antimitocondriales (AMA). la tubulina. Un tercer tipo de HAI se describió al descubrir los anticuerpos anti– SLA/LP. tienen un patrón P–ANCA en inmunofluorescencia y se dirigen contra una proteína mieloide de la membrana nuclear de 50 kDa.Hepatitis autoinmunitaria 139 La HAI siempre se ha dividido en dos grandes grupos: hepatitis autoinmunitaria tipos 1 y 2. la vimentina y la desmina. La utilidad de los anticuerpos antiasialoglucoproteína (ASGPR) actualmente tiene fines de investigación. de los cuales los anticuerpos antiactina (AAA) son más específicos para la HAI tipo 1 —los títulos mayores o iguales a 1:80 se consideran positivos. el ASCA (Saccharomyces cerevisiae). éstos últimos representan un grupo heterogéneo de anticuerpos dirigidos contra varias proteínas del citoesqueleto. Los títulos de anticuerpos antimúsculo liso mayores o iguales a 1:320 indican casi siempre la presencia de AAA. sin embargo. . E Editorial Alfil. aunque en ocasiones únicamente con el ALC–1 positivo. Cuando se describieron por primera vez fueron erróneamente considerados como distintivos de un tercer tipo de HAI. Fotocopiar sin autorización es un delito. en lugar de hacerlo contra la mieloperoxidasa de los casos de ANCAs típicos. parece ser que este tercer grupo no existe y se trata más bien de una variante de la hepatitis autoinmunitaria tipo 1. HAI tipo 2 Se caracteriza por la presencia de anticuerpos anti–LKM–1 (dirigidos contra el epítope del citocromo P450IID6 ) y de anticuerpos contra el antígeno del citosol hepático (ALC–1 o LC1) y SLA–LP. Los anticuerpos anti–SLA–LP ocurren entre 10 y 30 % de los pacientes con HAI tipos 1 y 2. Otros anticuerpos descritos en la HAI comprenden los dirigidos contra el DNA (incluido el DNA de doble cadena). característicos de la cirrosis biliar primaria. incluyendo la actina. los pacientes son indistinguibles clínicamente de los que presentan HAI tipo 1. Sin embargo. los antígenos del citoesqueleto y los anticuerpos antineutrofílicos citoplásmicos (ANCA). están presentes en la HAI. HAI tipo 1 o HAI clásica Se define por la presencia de ANAs y anticuerpos antimúsculo liso positivos. la ausencia de éstos no descarta la enfermedad. la toma de medicamentos hepatotóxicos. Al igual que en la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias no existe un dato patognomónico que defina a la HAI. anti–LC1. el aumento de gammaglobulina o inmunoglobulina G a más de 1. anti–SLA/LP. anti–LKM1 y anti–LC1. Clasificación de la HAI Variable Autoanticuerpos HAI tipo 1 HAI tipo 2 ANAs.5 de su valor normal. así como de la exclusión de otras formas de hepatopatía crónica. antimitocondriales (AMA) Distribución mundial Distribución mundial Edad de presentación Cualquier edad Mayor en niños y adultos jóvenes Sexo Asociación con otras enfermedades autoinmunitarias Falla al tratamiento Mujeres (75%) Común Mujeres (95%) Común Rara vez Antes se creía que fallaba más el tratamiento en este subtipo. Los anti–SLA/LP y los AAA (IgG anti–F–actina) se pueden identificar mediante la técnica de ELISA. antimúsculo liso. sin embargo. la hepatitis de interfase con necrosis en puentes o sin ella. antimúsculo liso. el inicio agudo o fulminante. desde el punto de vista histológico. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de HAI requiere la presencia de un conjunto de características clínicas. el curso indolente. Los autoanticuerpos característicos ayudan al diagnóstico. sin embargo. pANCAs atípicos.140 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 10) Cuadro 10–1. la coexistencia de otras enfermedades autoinmunitarias. antiactina (AAA). el predominio de la elevación de aminotransferasas. Entre los criterios de inclusión que sugieren el diagnóstico de HAI se encuentran el sexo femenino. bioquímicas e histológicas. . se sabe que responde bien a los corticosteroides Variación geográfica Anti–LKM1 (en EUA es positivo sólo en < 4%). la presencia de ANAs o antimúsculo liso > 1:80 y. anti– SLA/LP Los autoanticuerpos que se detectan usualmente por inmunofluorescencia incluyen ANAS. Entre los criterios que sugieren la exclusión de la enfermedad se incluyen los antecedentes transfusionales positivos. pues pueden no estar presentes hasta en 10% de los pacientes. con el fin de estandarizar la población. B o C. S Histología hepática (la evidencia de hepatitis es una condición indispensable): asignar 1 punto si los hallazgos histológicos son compatibles con la hepatitis autoinmunitaria o 2 puntos si los hallazgos histológico son típicos de hepatitis autoinmunitaria. acumulación de cobre o hierro y cualquier lesión sugestiva de otra enfermedad. Fotocopiar sin autorización es un delito. granulomas. Un sistema de puntaje simplificado descrito recientemente es el siguiente: S Autoanticuerpos: dar 1 punto si los ANA o los antimúsculo liso son de 1:40 o asignar 2 puntos si son mayores o iguales a 1:80 (o si los LKM son mayores o iguales a 1:40. epidemiológicos y clínicos. se de- . En la actualidad estos sistemas han demostrado poca utilidad en el paciente individual y se reservan para fines de investigación. o si el SLA es positivo). las lesiones de los conductos biliares. S IgG: asignar 1 punto si la IgG es mayor al valor superior normal o asignar 2 puntos si la IgG es mayor a 1. Un diagnóstico probable de hepatitis autoinmunitaria se realiza cuando la suma total de los puntos es de 6. Estos sistemas evalúan la presencia de marcadores bioquímicos. basado en las recomendaciones del Grupo Internacional de HAI. la infección activa por virus de la hepatitis A.Hepatitis autoinmunitaria 141 E Editorial Alfil. así como la deficiencia de alfa–1 antitripsina y. los cuales inicialmente fueron creados con fines de investigación clínica. Por lo tanto. Se han desarrollado sistemas de puntaje (revisados por el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmunitaria) para facilitar el diagnóstico. Así.10 veces el valor superior normal. y en casos individuales en pacientes con características atípicas. Los hallazgos histológicos típicos se definen por la presencia de hepatitis de interfase. virus de Epstein–Barr y citomegalovirus. mientras que para el diagnóstico definitivo se requieren 7 puntos o más. en pacientes con diagnóstico de infección por virus de la hepatitis C o ante la presencia de un síndrome de sobreposición. dada una historia clínica y pruebas de laboratorio compatibles. infiltrados linfocíticos/linfoplasmocitarios en los tractos portales que se extienden al lóbulo y la formación de rosetas. sin los hallazgos considerados como típicos. S Ausencia de hepatitis viral: asignar 2 puntos una vez excluidos. el consumo excesivo de alcohol (> 35 g/d en hombres y > 25 g/d en mujeres). en el sistema de puntaje para HAI. en los pacientes en quienes se piensa en HAI como posibilidad diagnóstica. con más de 15 puntos pretratamiento o más de 17 puntos postratamiento se hace el diagnóstico de HAI. la exclusión de otros y la respuesta al tratamiento con esteroides. desde el punto de vista histológico. Los hallazgos compatibles se caracterizan por datos de hepatitis crónica con infiltración linfocítica. enfermedad inflamatoria intestinal o falta de respuesta al manejo antiinflamatorio o inmunosupresor. AMA (antimitocondrial) positivo con histología sugestiva de HAI y no de CBP.142 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 10) ben obtener muestras en busca de ANAs. pruebas de laboratorio con patrón colestásico. El síndrome de sobreposición HAI/cirrosis biliar primaria (CBP): a. A continuación se muestra una lista de las patologías que guardan semejanza con la HAI: . prurito. ANAs y antimúsculo liso positivo con histología sugestiva de CBP (colangitis autoinmunitaria). 2. En los niños es importante buscar el anticuerpo anti–LKM1. caracterizada por los hallazgos descritos. Anormalidades en los conductos biliares según la histología. Los dos principales síndromes de sobreposición descritos incluyen: 1. En los pacientes que presentan antimúsculo liso negativos se sugiere buscar la presencia de anti–SLA/LP o AAA (anti–actina). así como una electroforesis de proteínas o una medición cuantitativa de inmunoglobulinas. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Es indispensable realizar diagnósticos diferenciales antes de confirmar el diagnóstico de HAI. representa una herramienta esencial para el diagnóstico y la evaluación de la enfermedad. anticuerpos antimúsculo liso y AMA (antimitocondriales). En estos pacientes la serología y el patrón histológico suelen ser confusos. La biopsia hepática. SÍNDROMES DE SOBREPOSICIÓN Los síndromes de sobreposición representan variantes de hepatitis autoinmunitaria con características clínicas y serológicas de HAI más hallazgos de otras formas de hepatopatía crónica. Los hallazgos pueden variar entre los pacientes con inicio agudo de la enfermedad y los pacientes con inicio insidioso. La nomenclatura y los criterios diagnósticos para estas variantes de hepatitis no se han establecido. b. El síndrome de sobreposición HAI/colangitis esclerosante primaria (CEP): a. la elevación de AST o de gammaglobulinas menores a las observadas en los criterios absolutos y la hepatitis de interfase. El tratamiento apropiado puede mejorar la calidad de vida. la necrosis en puentes y la necrosis multiacinar según el estudio histológico. Cirrosis criptogénica. Fotocopiar sin autorización es un delito. Deficiencia de alfa–1 antitripsina. artralgias e ictericia). por lo que no todo paciente en quien se diagnostica HAI requiere tratamiento. no representa una indicación absoluta. prolongar la sobrevida y retrasar la necesidad de un trasplante hepático. S Es indispensable iniciar el tratamiento en las personas con necrosis en puentes o necrosis multiacinar. S Pacientes con elevaciones más modestas de aminotransferasas y gammaglobulina sérica cuando están sintomáticos y tienen hepatitis de interfase significativa. los hallazgos histológicos y el potencial desarrollo de efectos adversos. sin embargo. La decisión de iniciar el tratamiento debe ser individualizada. Entre las indicaciones absolutas de tratamiento están la AST > 10 veces el valor superior normal.Hepatitis autoinmunitaria S S S S S S S 143 Hepatitis viral aguda. la AST > 5 veces el valor superior normal. el grado de elevación en las aminotransferasas y la IgG (pese a que no necesariamente se correlacionen con el grado de daño histológico). Las indicaciones de tratamiento usuales suelen seguir la pauta de lo recomendado por la Asociación Americana para el Estudio de la Enfermedad Hepática (AASLD): S Pacientes con aminotransferasas por arriba de 10 veces su valor superior normal. según el estudio histológico. TRATAMIENTO E Editorial Alfil. Esta decisión se realiza con base en la gravedad de los síntomas. . Cirrosis biliar primaria. Esteatohepatitis no alcohólica. La HAI es en general una enfermedad que responde al manejo con esteroides. Enfermedad de Wilson. S La presencia de hepatitis de interfase sin necrosis en puentes o necrosis multiacinar en el examen histológico podría requerir tratamiento. Las indicaciones consideradas como relativas incluyen los síntomas (fatiga. la gammaglobulina > 2 veces el valor normal. Colangitis esclerosante primaria. La azatioprina es un profármaco de la mercaptopurina —ésta es metilada como parte de su eliminación por la tiopurina metiltransferasa (TPMT). osteoporosis. Los corticosteroides representan el pilar del tratamiento. como la azatioprina y la 6MP (6–mercaptopurina). la azatioprina está contraindicada en pacientes con deficiencia homocigota. Una vez reconocida la necesidad de iniciar el manejo médico se recomienda un tratamiento inmunosupresor/inmunomodulador. Por lo tanto. sin embargo. en la cuarta semana y 20 hasta alcanzar una meta terapéutica.144 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 10) Los pacientes con cirrosis inactiva. no necesariamente está indicado de rutina. Los esteroides como monoterapia se recomiendan en pacientes con citopenias graves o cáncer. en 10 la cuarta semana y en 10 hasta alcanzar alguna meta terapéutica. en 15 la tercera semana. en los pacientes homocigotos para la mutación la enzima tiene muy poca actividad y un alto riesgo de complicaciones graves con el uso de azatioprina. acné. en la segunda semana. La AASLD sugiere un inicio de terapia combinada para minimizar los efectos adversos del uso de esteroides en dosis altas. en 20 la segunda semana. debido al riesgo de exacerbación de la HAI con el uso de interferón. No existe una duración óptima para el tratamiento. que usualmente se utilizan en conjunto con los esteroides. S Esteroide solo (prednisona): 60 la primera semana. diabetes. Se recomienda medir la actividad de TPMT antes de iniciar el tratamiento con azatioprina o 6MP. falla al tratamiento o desarrollo de toxicidad farmacológica. En los pacientes heterocigotos el riesgo es intermedio. La mayoría de los niños necesitan tratamiento al momento del diagnóstico. La terapia combinada se prefiere en casos de estado posmenopáusico. labilidad emocional e hipertensión arterial. Entre las terapias iniciales sugeridas para la HAT tipo 1 están: S PDN + azatioprina (dosis en mg/d): mantener las dosis de azatioprina en 50 y las de prednisona en 30 durante la primera semana. En los casos en los que la HAI se acompaña de hepatitis C crónica el tratamiento se debe dirigir inicialmente contra la HAI. en la tercera semana. La meta final del tratamiento es conseguir una remisión sostenida . y en mujeres embarazadas o que desean embarazarse. En general el tratamiento se prolonga hasta alcanzar la remisión. obesidad. La decisión de iniciar el manejo con corticosteroides únicamente o con terapia combinada —esteroide más ahorrador de éste— debe ser individualizada. Las variaciones en la actividad de esta enzima ocurren por mutaciones. Existen medicamentos ahorradores de esteroides. condiciones comórbidas preexistentes o intolerancia a fármacos no necesariamente requieren tratamiento. la reducción en las aminotransferasas a menos de dos veces el valor superior normal. La remisión se define como la resolución de los síntomas. por lo que usualmente la meta es el control de la enfermedad. Se recomienda vacunar a los pacientes con HAI vs. En las embarazadas las terapias usuales de corticosteroides o azatioprina. esto sólo ocurre entre 10 y 40% de los casos. probablemente son seguras. Sin embargo. sin embargo. Aproximadamente de 65 a 80% de los pacientes alcanzan remisión a los 18 meses y a los tres años. de acuerdo con estudios en animales. bajo peso al nacer y . El cese de los medicamentos es posible en hasta 80% de los pacientes con histología hepática normal. respectivamente. la normalización de la bilirrubina sérica y de los niveles de gammaglobulinas. Prednisona: 5 a 10 mg al día en terapia combinada. Para el cese de la terapia se recomienda una disminución gradual de los esteroides durante una a seis semanas en pacientes que han alcanzado la remisión. Alrededor de 50% de los pacientes permanecen en remisión o sólo con síntomas leves durante meses a años tras la suspensión de medicamentos. La probabilidad de remisión disminuye tras dos años. Los pacientes que son refractarios o intolerantes a la terapia inmunosupresora y que desarrollan falla hepática terminal requieren un trasplante hepático. y la mejoría en la histología hepática (a la normalidad o a una leve hepatitis portal. la mejoría en las aminotransferasas no necesariamente indica una normalización histológica. hepatitis A y B. Fotocopiar sin autorización es un delito. así.E Editorial Alfil. La remisión en general no se observa antes de 12 meses. mientras que en la cirrosis a una actividad mínima o ninguna). las embarazadas con HAI tienen un mayor riesgo de parto pretérmino. la mejoría histológica puede ocurrir entre tres y seis meses posteriores a la mejoría bioquímica. la mayoría de los pacientes eventualmente requieren reinstitución de la terapia para enfermedad recurrente o para terapia de mantenimiento a largo plazo. Azatioprina: 50 a 200 mg al día como monoterapia. El cese del tratamiento de la HAI durante el embarazo se ha asociado con la recaída de la enfermedad. No obstante. Las dosis para terapia de mantenimiento a largo plazo en adultos son: S S S S Prednisona: 5 a 15 mg al día como monoterapia. La recomendación actual es que los pacientes estables con HAI en manejo con azatioprina deben continuar con ella en dosis bajas. pese a que antes se sugería que la azatioprina podría ser teratogénica. o ambos. Azatioprina: 50 a 150 mg al día en terapia combinada. Sin embargo. en comparación con menos de 50% para los que persisten con hepatitis portal o de interfase. como en todos los pacientes con otras formas de enfermedad crónica hepática. Hepatitis autoinmunitaria 145 sin necesidad de tratamiento con fármacos. si no responden. En pacientes con ANAs y antimúsculo liso positivos con cambios histológicos sugestivos de CBP y hallazgos de HAI hay que indicar esteroides. . La presencia de anticuerpos anti–SLA/LP se ha asociado con un mal desenlace del embarazo. Los pacientes con HLA DR3 tienden a padecer una enfermedad más activa con menor respuesta al tratamiento. Los pacientes con presentación grave inicial tienden a tener un peor pronóstico a largo plazo. PRONÓSTICO El pronóstico de los pacientes con HAI depende principalmente de la gravedad de la inflamación hepática. aunque éste evento no es predecible. por lo que se requiere monitoreo continuo con aumento de las dosis en el manejo. Si en la biopsia hepática se encuentra hepatitis de interfase.146 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 10) pérdidas fetales. En los pacientes en quienes no se inicia tratamiento se recomienda el monitoreo con biopsias hepáticas para evaluar la progresión de la enfermedad. Asimismo. se sugiere dar inicialmente esteroides. Las tasas de sobrevivida a 10 años en pacientes tratados son mayores de 90%. Se recomienda hacer un ultrasonido hepático y examen para alfafetoproteína cada 6 a 12 meses en pacientes con cirrosis como tamizaje para carcinoma hepatocelular. pero histología de HAI. independientemente del grado de inflamación. Si en la histología y en la colangiografía existen características de CEP. pero la sobrevida a 20 años puede ser menor de 80% en pacientes sin cirrosis y menor de 40% en pacientes con cirrosis al momento del diagnóstico. la falla en la capacidad de entrar en remisión. así como la presencia de múltiples recaídas durante el tratamiento o después de éste condicionan un peor pronóstico a largo plazo. La remisión espontánea se observa en 13 a 20% de los pacientes. Éstos también tienen mayor posibilidad de requerir trasplante hepático en algún momento. el tratamiento deberá consistir en AUDC en dosis de 25 mg/kg/d. es preferible tratarlos como si tuvieran HAI. hay que disminuir gradualmente los esteroides y adicionar al manejo ácido ursodesoxicólico (AUDC). TRATAMIENTO DE FORMAS VARIANTES El tratamiento de los síndromes de sobreposición se basa en interpretaciones subjetivas empíricas. Existe un riesgo elevado de nueva actividad de la HAI en el posparto. Los hallazgos en la biopsia son los que sugieren más qué tipo de tratamiento iniciar. A los pacientes con AMAs positivos. En pacientes con trasplante hepático la sobrevida a cinco años postrasplante es excelente. el patrón de autoanticuerpos circulantes y los niveles elevados de globulinas en suero. La sobrevida a 10 años es de 75% aproximadamente. en presencia de otras enfermedades autoinmunitarias concomitantes y elevación importante en la AST. sobre todo en pacientes en quienes la inmunosupresión no ha sido la adecuada. por lo que en el momento del diagnóstico el paciente puede estar asintomático o incluso presentar falla hepática fulminante. por lo que la terapia inmunosupresora/inmunomoduladora con corticosteroides constituye la piedra angular del tratamiento. Es una enfermedad heterogénea. la ALT y la IgG previa al trasplante. Se ha descrito una recurrencia (de 20 a 36% aproximadamente) de la HAI en individuos que fueron trasplantados. debido a que es mayor o igual al 90% en promedio (83 a 92%). El desarrollo de carcinoma hepatocelular ocurre. en individuos receptores con HLA–DR3 positivos y donadores HLA–DR3 negativos. con una mejoría en la calidad de vida y en la sobrevida. aunque más raro. clínicas y bioquímicas. E Editorial Alfil. como son las características histológicas. por lo que en los pacientes con cirrosis y HAI se recomienda un monitoreo cada seis meses con estudios de imagen (ultrasonido y tomografía computarizada) y serología (alfafetoproteína). en comparación con otras formas de hepatopatía crónica. Los autoanticuerpos y la hipergammaglobulinemia tienden a desaparecer en los dos años posteriores al trasplante. idiopática y progresiva que ocasionalmente tiene un curso fluctuante caracterizado por periodos de remisiones y exacerbaciones. . Para que la enfermedad se manifieste se requieren susceptibilidad genética a la autoinmunidad y factores desencadenantes o gatillos que hagan manifiestos ciertos antígenos hepáticos. Pese a su complejidad escasamente comprendida. Afecta a niños y adultos. en el contexto de HAI. quienes desarrollan enfermedad hepática terminal. y es más frecuente en las mujeres. Tiene una distribución mundial.Hepatitis autoinmunitaria 147 El trasplante hepático se requiere en pacientes con enfermedad refractaria o intolerancia a la terapia inmunosupresora. Fotocopiar sin autorización es un delito. El diagnóstico se realiza con base en un conjunto de hallazgos. la respuesta al tratamiento usualmente es favorable. CONCLUSIONES La hepatitis autoinmunitaria es una hepatitis crónica. 15. Henninger J et al. Karani JB et al. Am J Gastroenterol 2006. 300. Luxon BA: Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis.7:98. Yeoman AD. Hepatology 2009.37:461–478.: Evaluation of risk factors in the development of hepatocellular carcinoma in autoimmune hepatitis: implications for follow–up and screening. Czaja AJ: Corticosteroids or not in severe acute or fulminant autoimmune hepatitis: therapeutic brinksmanship and the point beyond salvation. Bogdanos DP et al. Herkel J. Czaja AJ. 3.: Serologic markers do not predict histologic severity or response to treatment in patients with autoimmune hepatitis. 16. Freese DK: Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis.13:953. Vol II. 4. 6. Schramm C. Hepatology 2002. González KA.354:54–66. 7. Hepatology 2008.101:556. J Hepatol 2004. Krawitt EL: Autoimmune hepatitis. Czaja AJ et al. 2.: Harrison’s principles of internal medicine. 13. En los pacientes con falla a la terapia médica el trasplante hepático constituye una buena opción terapéutica. Hepatology 2008.148 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 10) Se puede requerir terapia de mantenimiento a largo plazo. McGraw–Hill. N Engl J Med 2006. Am J Gastroenterol 2000.: Impairment of CD4(+)CD25(+) regulatory T–cells in autoimmune liver disease.7:302.45:1944. 14. Westbrook RH. Al–Chalabi T. 8. 9. 5. Bombonati A et al. Nagorney DM. Dig Dis Sci 2000. 17ª ed. Nietsch HH. Liver Transpl 2001. Gastroenterol Clin N Am 2008. Lancet 2000. Zeniya M. . REFERENCIAS 1. Braunwald. sobre todo en los pacientes con cirrosis en el momento del diagnóstico.95:2993. Fauci. Mitroo P.: Diagnostic value and utility of the simplified International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) criteria in acute and chronic liver disease. Kasper et al. Liver Transpl 2007. 2008. 11. Clin Gastroenterol Hepatol 2009. Beuers U et al. Wies I.: Recurrent autoimmune hepatitis after orthotopic liver transplantation. Al–Chalabi T et al.41:31. Park SZ. Pansze TW et al. Czaja AJ: Rapidity of treatment response and outcome in type 1 autoimmune hepatitis. Libman BS. Czaja AJ. J Hepatol 2009. 12.: Minocycline–induced hepatitis.: Pregnancy in autoimmune hepatitis: outcome and risk factors. Brunner S.50:538.51:161. Mehendiratta V. Cap. Hennes EM.48:863. Yeoman AD.36:479.355:1510. Czaja AJ: Hepatocellular carcinoma in autoimmune hepatitis.48:169.: Identification of target antigen for SLA/LP autoantibodies in autoimmune hepatitis. Longhi MS. 10. Ma Y. Carpenter HA et al.: Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. el neonatal y el inducido por fármacos. El pénfigo vulgar abarca entre 70 y 80% de los casos. Se divide en dos tipos principales: vulgar y foliáceo. la edad de aparición promedio va de los 40 a los 60 años. El pénfigo vulgar (PV) es más común en las personas de origen mediterráneo y judías. como el pénfigo paraneoplásico (asociado con IgA). El pénfigo es una enfermedad ampollosa de la piel y las mucosas. Daniel Asz Sigall. María Elisa Vega Memije. La palabra pénfigo proviene del griego pemphix. aunque la incidencia varía según la región geográfica. mientras que el foliáceo de 10 a 20%. cuya etiología es autoinmunitaria. Roberto Arenas INTRODUCCIÓN E Editorial Alfil. aunque existen formas menos frecuentes. 149 . La prevalencia en hombres y mujeres es muy similar. que significa “burbuja” o “ampolla” y se caracteriza histológicamente por ampollas intraepidérmicas secundarias a un proceso denominado acantólisis (pérdida de cohesión entre las células) e inmunológicamente por anticuerpos dirigidos contra los desmosomas que unen a los queratinocitos (desmogleínas 1 y 3).11 Pénfigo Tamar Hajar Serviansky. es raro en niños. Fotocopiar sin autorización es un delito. EPIDEMIOLOGÍA Es la más frecuente de las enfermedades ampollosas autoinmunitarias. y son más resistentes al tratamiento. En algunos pacientes las erosiones tienden a formar tejido de granulación y lesiones vegetantes (pénfigo vegetante) que predominan en áreas intertriginosas. que se encuentra en todos los tejidos. En el pénfigo paraneoplásico se observan anticuerpos antiplaquinas. mientras que los anti–Dsg1 son comunes en el pénfigo foliáceo (PF). Es el signo de presentación inicial en 60% de los casos y pueden transcurrir varios meses antes de que aparezcan las lesiones en la piel. Los anticuerpos anti–Dsg3 se encuentran principalmente en el PV. el cuero cabelludo y el rostro. Se ha visto que el riesgo de presentar pénfigo disminuye en los fumadores y los ex fumadores. Las desmogleínas (Dsg) son moléculas de adhesión que se encuentran contenidas dentro de los desmosomas. esta característica se puede reproducir al aplicar presión sobre el borde lateral de la lesión. Hay autoanticuerpos contra la sustancia intercelular de la epidermis que ocasionan disolución de los desmosomas (puentes de unión intercelular). Mucosas Entre 80 y 90% de los casos de PV se afecta la mucosa oral. La lesión primaria es la ampolla flácida que se rompe con gran facilidad dejando exulceraciones que tienden a expandirse hacia la periferia. Las ampollas flácidas se rompen con facilidad . por otro lado. aumenta con la exposición a pesticidas y al vapor de metal (exposición laboral). Con un tratamiento adecuado las lesiones curan sin dejar cicatriz o dejan hiperpigmentación residual. provocando el desprendimiento de la epidermis (signo de Nikolsky). la Dsg2 y la Dsg3. que se encuentran solamente en el epitelio plano estratificado. de las cuales existen tres tipos principales: la Dsg 1. pero parece ser que tiene un componente multifactorial en las personas genéticamente predispuestas y que se asocia con factores externos desencadenantes. CUADRO CLÍNICO Pénfigo vulgar Piel Las lesiones pueden aparecer en cualquier sitio.150 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 11) ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS Se desconoce la causa de la enfermedad. La principal teoría actualmente aceptada es la autoinmunitaria. en algunas ocasiones evoluciona a PV y se caracteriza por lesiones anulares con eritema y edema. la piel cabelluda y la porción superior del tronco. Pénfigo paraneoplásico Se caracteriza por una erupción mucocutánea polimorfa relacionada con una neoplasia maligna (principalmente hematológica). Al inicio de la enfermedad es frecuente encontrarlas con una distribución seborreica (pénfigo seborreico). en el rostro. Pénfigo inducido por fármacos E Editorial Alfil. Pénfigo por IgA También se denomina pénfigo herpetiforme o dermatitis herpetiforme con acantólisis.Pénfigo 151 dejando exulceraciones que pueden ser extensas y dolorosas. histológica e inmunológicamente idéntica al PF. Existe una variante endémica denominada fogo selvagem. vesículas en los bordes y prurito. La presencia de estomatitis dolorosa e intratable orienta hacia el diagnóstico. que es clínica. las mucosas casi nunca se afectan. pero endémica en zonas rurales de Brasil. su distribución geográfica es similar a la de la mosca negra Simulium nigrimanum. Fotocopiar sin autorización es un delito. A diferencia del PV. es una variante localizada del PF que aparece en la región malar de la cara. se presenta en los adultos jóvenes y en las personas de la misma familia. por lo que se piensa que ésta puede constituir un vector para la enfermedad. Es clínicamente indistinguible del PF y en general se asocia con las administración de antiinflamatorios no esteroideos. o enfermedad de Senear–Usher. captopril y D–penicilamina. algunos pacientes presentan anticuerpos antinucleares positivos. Parece ser que guarda una relación con el lupus eritematoso sistémico. que se presenta 11% de los casos. Pénfigo foliáceo Consiste en ampollas flácidas muy superficiales que se rompen con gran facilidad generando exulceraciones cubiertas por escamas y costras sobre una base eritematosa. es decir. entre otros. rifampicina. La afección de otras mucosas se puede presentar aunque en menor frecuencia. Es raro y de evolución crónica y benigna. El pénfigo eritematoso. . Puede permanecer localizado durante años o evolucionar a una eritrodermia exfoliativa. Existe una variante de pénfigo de mucosa oral sin afección en la piel. En el PV se .152 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 11) Enfermedades asociadas Se ha encontrado una asociación con el timoma. Inmunofluorescencia directa Se realiza mediante un fragmento de piel perilesional a la ampolla. La mayoría de los reportes de pénfigo asociado a timoma se realizaron antes de que se reconociera como una entidad distinta al pénfigo paraneoplásico. en la que la epidermis profunda por debajo del estrato granuloso permanece intacta. el liquen plano y las neoplasias malignas. Pénfigo vulgar Es ampolla suprabasal con acantólisis de las células. HISTOPATOLOGÍA Siempre se debe realizar un estudio histopatológico para corroborar el diagnóstico clínico. Pénfigo F Es una ampolla subcórnea con acantólisis. este retraso en el diagnóstico se debe principalmente a la falta de sospecha clínica. Es posible observar pústulas subcórneas con infiltrado inflamatorio por neutrófilos. que tiene la apariencia de la epidermis en “hilera de lápidas”. Hay que tomar la biopsia de una ampolla reciente. Se observan depósitos inmunitarios de IgG en configuración de panal de abeja. El cuadro clínico siempre se debe corroborar con el estudio histopatológico. el lupus eritematoso sistémico. aunque a pesar de que la timectomía o la radioterapia son benéficas para la miastenia no se ha visto que exista una mejoría en cuanto a las lesiones de pénfigo. DIAGNÓSTICO El promedio de tiempo entre la aparición de las lesiones y el diagnóstico de la enfermedad es de aproximadamente cinco meses. Con menor frecuencia se relaciona con la miastenia gravis. la miastenia gravis. la artritis reumatoide. En el pénfigo vegetante además se encuentra papilomatosis con hiperqueratosis. la anemia perniciosa. epidermólisis ampollosa. lo cual se ve reflejado en el mayor número de anticuerpos circulantes y en un tiempo más prolongado en cuanto al uso de tratamiento y remisión de la enfermedad. disminución de la concentración de proteínas plasmáticas. Exámenes de laboratorio Son inespecíficos. mientras que en el PF tienen una distribución suprabasal. . DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Como ya se mencionó. Citodiagnóstico Consiste en la técnica de raspado de la base de una ampolla para su observación microscópica. aunque es posible encontrar anemia.Pénfigo 153 observan en toda la epidermis. El diagnóstico diferencial de las lesiones cutáneas se debe realizar principalmente con todo el grupo de enfermedades ampollosas: dermatitis herpetiforme. síndrome de Stevens–Johnson. por lo que muchas veces se retrasa el diagnóstico temprano y oportuno. E Editorial Alfil. Inmunofluorescencia indirecta Títulos de anticuerpos circulantes determinados por una muestra de sangre periférica. PRONÓSTICO El PV es más grave que el PF. dermatitis seborreica y reacción a medicamentos. Fotocopiar sin autorización es un delito. eosinofilia. penfigoide ampolloso. en la que se aprecian células acantolíticas o de Tzanck (células grandes redondas o poligonales basófilas). en la mayoría de los casos de PV la afección de la mucosa oral es el sitio de presentación inicial. inversión de la proporción entre albúmina y globulinas. pénfigo benigno familiar. Generalmente se correlacionan con la actividad de la enfermedad y permiten evaluar la respuesta terapéutica. leucocitosis. y aumento de la velocidad de sedimentación globular. et al. mofetil–micofenolato. se deberá aumentar la dosis entre 50 y 100% hasta controlar la enfermedad. 2007. Suat–Hoon T: Comparative study of pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus in Singapore. ciclosporina A.5 y 1 mg/kg/día. 7ª ed. sales de oro. A pesar de que se trata de una enfermedad con una morbimortalidad elevada la administración de glucocorticoides e inmunosupresores por vía sistémica ha mejorado drásticamente el pronóstico. TRATAMIENTO Se debe iniciar lo antes posible. en especial la prednisona. medical. La piedra angular del tratamiento consiste en la administración de glucocorticoides sistémicos. 2009: 210–16.40:562–569. etanercept y adalimumab. Las guías europeas recomiendan lo siguiente: en pacientes con enfermedad leve hay que iniciar con 40 a 60 mg/día y en pacientes con enfermedad moderada a severa con 60 a 100 mg/día. No se ha demostrado una diferencia significativa en cuanto a la remisión de la enfermedad con regímenes de prednisona de 0. si no hay respuesta a la dosis inicial en cinco o siete días de tratamiento. 2. mientras que el del PF es menor. además de inmunoglobulina intravenosa. como rituximab. Los inmunosupresores constituyen una segunda línea de tratamiento y generalmente se combinan con glucocorticoides: azatioprina de 2 a 3 mg/kg/día (100 a 150 mg/día). Actualmente en los casos muy resistentes se han comenzado a utilizar medicamentos biológicos. México. Shapiro J et al.: Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. Tur E. 4. La causa de muerte más común es la infecciosa secundaria al tratamiento inmunosupresor.154 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 11) La enfermedad era mortal antes de la existencia de los esteroides. Int J Dermatol 2001. levamizol. 3. Atlas. Arenas R: Dermatología. Wolff K. diagnóstico y tratamiento. REFERENCIAS 1. por lo que ambos son aceptables. metotrexato de 15 a 30 mg por semana o ciclofosfamida de 50 a 100 mg/día. La mejoría clínica se observa entre dos y tres semanas y la remisión completa entre seis y ocho semanas. plasmaféresis y fotoféresis extracorpórea. Aust J Dermatol 2001. También se han utilizado diaminodifenilsulfona de 50 a 100 mg/día (principalmente en PF). and qualitative food frequency questionnaire. . En la actualidad el índice de mortalidad del PV es de aproximadamente 10%. Brenner S.42:172–175. Occupational. tacrolimus. Teik–Jin A. McGraw–Hill. por lo que es importantísimo el diagnóstico temprano.: Pemphigus vulgaris: environmental factors. behavioral. 8. Jid Symposium Proceedings.: Interventions for pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus (review). Schneider A: Diagnosis of oral ulcers. Harman K. .149:926–937. Agero AL. John Wiley & Sons. The Society for Investigative Dermatology.Pénfigo 155 E Editorial Alfil. 7. Black M: Guidelines for the management of pemphigus vulgaris. Albertandm S. The Cochrane Collaboration. Ahmed R. 10. Martin LK. 2004. Sollecito T: Oral pemphigus vulgaris preceding cutaneous lesions: recognition and diagnosis. Durdu M: The specificity and sensitivity of Nikolskiy sign in the diagnosis of pemphigus. J Am Acad Dermatol 2006. Spigelman Z et al. Leigh J. 2009. 11. Sirois D. Schneider L. Grando S: New approaches to the treatment of pemphigus.65(5–6):383– 387. N Engl J Med 2006:1772–1779.: Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune globulin.131:1156–1160. Mt Sinai J Med 1998. Br J Dermatol 2003. Werth V et al. Uzun S. 6. 9. J Am Dent Assoc 2000. Fotocopiar sin autorización es un delito. 5. 156 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 11) . se pueden comportar igual que la estenosis mitral. que van desde el paciente asintomático hasta la insuficiencia cardiaca terminal. En el grupo de pacientes no reumáticos el origen suele ser congénito. ESTENOSIS MITRAL En México esta valvulopatía tiene un origen reumático en la mayoría de los pacientes. En este capítulo se abordarán brevemente las recomendaciones generales sobre la evaluación y el manejo que el internista debe brindar a los pacientes que presentan valvulopatías. Víctor Manuel Ángel E Editorial Alfil. 157 . y en el síndrome carcinoide.12 Valoración y manejo de las valvulopatías Carlos Sierra Fernández. la repercusión hemodinámica y el estadio dentro de la historia natural de la enfermedad es fundamental para ofrecer un mejor pronóstico a los pacientes. Fotocopiar sin autorización es un delito. La alteración en el funcionamiento de las válvulas cardiacas puede originar un amplio espectro de escenarios clínicos. como en la endocarditis o el lupus eritematoso sistémico— e infiltrativo. como en algunas mucopolisacaridosis y amiloidosis. degenerativo —por calcificación y fibrosis tras procesos inflamatorios. Inclusive algunas condiciones extravalvulares. Las enfermedades valvulares del corazón representan uno de los problemas clínicos que con mayor frecuencia enfrenta el internista en su práctica profesional. como el mixoma auricular izquierdo. La proporción de mujeres afectadas por esta valvulopatía es de dos por cada hombre enfermo. Reconocer el patrón de disfunción valvular. el gradiente medio transvalvular mitral y la presión sistólica de la arteria pulmonar (cuadro 12–1). cuyo valor normal es de 4 a 5 cm2. El primer ruido puede modificar su comportamiento en función de la gravedad de la estenosis. Suele perder el reforzamiento presistólico como consecuencia de la ausencia de contracción auricular en la fibrilación auricular. En el caso del origen reumático suele diagnosticarse entre 20 y 40 años después del episodio inicial de fiebre reumática. El paciente con estenosis mitral suele quejarse de disnea de características cardiacas. El soplo se ausculta mejor en el ápex y en posición de decúbito lateral izquierdo (posición de Pachón). La confirmación diagnóstica se hace desde el momento de la auscultación. Si ésta es leve. con un largo periodo asintomático seguido de una progresión rápida en las fases finales de la enfermedad. El estadiaje se realiza en función del área valvular.5 cm2 suele traducirse en manifestaciones clínicas.158 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 12) La reducción en el área valvular mitral. cuando el primer ruido es menos intenso tras diástoles cortas y adquiere mayor intensidad en diástoles largas se trata de una estenosis grave (comportamiento tipo II). se trata probablemente de una calcificación mitral (comportamiento tipo III). La repercusión funcional de la valvulopatía mitral debe ser evaluada mediante técnicas complementarias. La estenosis mitral suele ser una enfermedad lentamente progresiva. y se modifica de acuerdo con las condiciones particulares etiológicas y fisiopatogénicas de la valvulopatía. el electrocardiograma y el ecocardiograma. La frecuente aparición de fibrilación auricular puede ser percibida como palpitaciones y los eventos embólicos resultantes de esta arritmia pueden constituir la manifestación centinela. Suele manifestarse el característico ritmo de Duroziez. un segundo ruido duplicado por un chasquido de apertura. constituido por un primer ruido brillante. como son la telerradiografía de tórax.5 cm2 suele condicionar repercusión hemodinámica y a un valor menor de 1. si el primer ruido se encuentra borrado independientemente de la duración de la diástole. sístole limpia y retumbo protodiastólico con reforzamiento presistólico. . de los cuales sólo 40% progresarán a estenosis mitral sintomática. Sin tratamiento la mortalidad a 10 años es cercana a 50% en los pacientes sintomáticos y a 20% en los pacientes asintomáticos. finalmente. a un valor menor de 2. el primer ruido sera más intenso tras diástoles cortas y menos intenso durante diástoles largas (comportamiento tipo I). DIAGNÓSTICO El primer acercamiento al diagnóstico se hace durante la historia clínica. con ortopnea y disnea paroxística nocturna. Es también posible encontrar signos de hipertensión venocapilar pulmonar. En la radiografía torácica convencional se puede evidenciar el crecimiento auricular izquierdo con la prominencia de la orejuela y la formación del característico patrón de cuatro arcos izquierdos. La obstrucción en la vía de entrada del ventrículo izquierdo no puede ser aliviada mediante tratamiento médico. el cual tiene la finalidad de disminuir la sintomatología. Fotocopiar sin autorización es un delito. retrasar la progresión y evitar las complicaciones.5 30 a 50 mmHg 5 a 10 mmHg <1 > 50 mmHg > 10 mmHg PSAP: presión sistólica de la arteria pulmonar. la profilaxis primaria o secundaria de ésta es fundamental para evitar el desa- Cuadro 12–2. PROFILAXIS DE LA FIEBRE REUMÁTICA Tomando en cuenta que la fiebre reumática es la principal causa de estenosis mitral. En el electrocardiograma de 12 derivaciones se puede encontrar crecimiento auricular izquierdo (onda P “mitral”). Hallazgos electrocardiográficos usuales en la estenosis mitral Crecimiento auricular izquierdo Crecimiento ventricular derecho Sobrecarga sistólica del VD Fibrilación auricular Desviación del eje de QRS a la derecha . en estadios avanzados se presenta crecimiento ventricular derecho y fibrilación auricular en un número importante de pacientes (cuadro 12–2).5 cm2 < 30 mmHg 5 mmHg 1.0 a 1. en el curso de la enfermedad. TRATAMIENTO Tratamiento médico E Editorial Alfil. un crecimiento ventricular derecho. Clasificación de la estenosis mitral Indicador Área valvular PSAP Gradiente medio transvalvular Leve Moderada Grave > 1. hipertensión arterial pulmonar y posteriormente.Valoración y manejo de las valvulopatías 159 Cuadro 12–1. PROFILAXIS DE ENDOCARDITIS Un punto importante. incluso se debe considerar la posibilidad de mantenerla de por vida. En los pacientes sanos en quienes se quiere establecer una profilaxis primaria es necesario reconocer y tratar de manera oportuna toda infección faríngea sugestiva de etiología bacteriana. El agente recomendado para profilaxis secundaria en la mayoría de los casos es la penicilina benzatínica en dosis de 1 200 000 U cada cuatro semanas durante el tiempo que se sugiera para cada caso en particular. En pacientes con historia de carditis reumática y evidencia de cardiopatía reumática residual la profilaxis se debe mantener durante 10 años o hasta cumplir los 40 años de edad. .160 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 12) rrollo y la progresión de la valvulopatía. que ya ha tenido una considerable atención en las revisiones sobre el tratamiento médico de las valvulopatías en general. Entre las modificaciones importantes que se mencionan vale la pena destacar las siguientes: S Sólo un porcentaje extremadamente pequeño de las endocarditis bacterianas que surgen tras algún procedimiento dental se pueden evitar con un tratamiento antimicrobiano periprocedimiento. En individuos con historia de fiebre reumática que no cursó con carditis se recomienda la profilaxis continua durante cinco años o hasta cumplir 21 años de edad. Como alternativa también se han recomendado los macrólidos. en especial si se sospecha el estreptococo betahemolítico del grupo A. por lo que éste se debe emplear sólo cuando los pacientes son portadores de una cardiopatía con alto riesgo de endocarditis (ver más adelante). La duración de la profilaxis secundaria estará determinada por la presencia o ausencia de enfermedad reumática del corazón. En los pacientes con antecedente de fiebre reumática se debe establecer una profilaxis secundaria. ya que los nuevos episodios de fiebre reumática conllevan un alto riesgo de progresión de la lesión valvular ya existente. Los alérgicos a la penicilina pueden recibir sulfadiazina en dosis de 1 g al día. es la profilaxis de endocarditis bacteriana en los pacientes que sufren lesiones valvulares. como se señaló anteriormente. En 2008 la American Heart Association en conjunto con el American College of Cardiology publicaron una actualización importante de sus guías acerca del manejo de la enfermedad valvular en el adulto que se enfocan en la profilaxis de endocarditis. La profilaxis secundaria es la principal estrategia para prevenir la progresión hacia la valvulopatía mitral severa. debe ser instaurada en todos los pacientes que han padecido un episodio de fiebre reumática. En los pacientes con historia de carditis reumática sin evidencia de lesión residual se debe mantener una profilaxis secundaria durante 10 años o hasta cumplir 21 años de edad. Los esquemas de profilaxis son los siguientes: S Amoxicilina de 2 g entre 30 y 60 min antes del procedimiento. S Alérgicos a la penicilina: clindamicina de 600 mg VO. Fotocopiar sin autorización es un delito. resultando en mayores presiones auricular izquierda y venocapilar pulmonar. en comparación con los que se ven expuestos a un solo evento de bacteriemia asociado a un procedimiento dental. para evitar infecciones de la herida o diseminadas. En resumen. S La profilaxis de endocarditis en procedimientos respiratorios no se recomienda ahora. 2. ya que el aumento de la frecuencia cardiaca asociada con el esfuerzo reduce los tiempos de diástole. S Ceftriaxona de 1 g IV o IM entre 30 y 60 min antes. E Editorial Alfil. las nuevas guías le confieren a la profilaxis antimicrobiana de endocarditis una indicación clase IIa para los pacientes que serán sometidos a procedimientos dentales que padecen enfermedad valvular y que son susceptibles de peores pronósticos en caso de sufrir endocarditis. S Si los tractos gastrointestinal o genitourinario se encuentran infectados se recomienda un tratamiento antimicrobiano para erradicar dichas infecciones antes de realizar el procedimiento o durante el mismo. . Esto justifica el uso de cronotrópicos negativos (en especial de betabloqueadores) para disminuir la disnea de esfuerzo. Pacientes con historia personal de endocarditis. IM o IV entre 30 y 60 min antes. genitourinario o gastrointestinal. 3. sobre todo la asociada con altas frecuencias cardiacas. Pacientes con válvulas protésicas. Los pacientes que se encuentran en especial riesgo son: 1. Las recomendaciones generales del manejo médico incluyen: S Los pacientes con estenosis mitral deben evitar el esfuerzo físico extenuante.Valoración y manejo de las valvulopatías 161 S La administración de antibióticos exclusivamente para profilaxis de endocarditis no está justificada en los procedimientos gastrointestinales o genitourinarios. lo cual dificulta el vaciado auricular. se reservará para procedimientos que involucren la incisión sobre la mucosa respiratoria (amigdalectomía o adenoidectomía) en pacientes con alto riesgo de endocarditis y de eventos adversos asociados a endocarditis. Pacientes con enfermedad valvular posterior a trasplante cardiaco. S La riesgo de endocarditis bacteriana es mayor en los pacientes que se exponen continuamente a bacteriemias asociadas con eventos de la vida cotidiana. los calcioantagonistas y los digitálicos. En estos pacientes se desea intentar revertir el ritmo. Asimismo. El control de la frecuencia se logra en la mayoría de los casos y puede contribuir a un mejor estado funcional. debido a la común dilatación auricular. Indicaciones para cirugía Todos los pacientes con estenosis mitral moderada o grave sintomática son candidatos a intervención. sea quirúrgica o percutánea. Una mención especial merece el manejo de la fibrilación auricular. por lo que la estrategia quirúrgica debe ser evaluada. Existen características morfológicas que hacen a una válvula mitral más o menos susceptible a tratamiento percutáneo. esto rara vez se logra. la presencia de fibrilación auricular y la turbulencia generada por el gradiente de presión auricular contribuyen al mayor riesgo de tromboembolismo que corren estos pacientes.162 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 12) S La restricción de sal en la dieta es importante para evitar la sobrecarga hemodinámica. sin embargo. Para este fin se emplean con buenos resultados los betabloqueadores. Para determinar de manera objetiva estas características morfológicas y la factibilidad del tratamiento intervencionista se diseñó en 1988 la clasificación o escala de Wilkins (cuadro 12–3). 2. existen contraindicaciones absolutas para el tratamiento percutáneo: 1. Es por ello que la presencia de fibrilación auricular en pacientes con estenosis mitral constituye una indicación clase I para iniciar la anticoagulación formal. Si el puntaje que se obtiene al evaluar cada uno de los cuatro parámetros evaluados en dicha escala es > 8 el paciente no es candidato a tratamiento percutáneo. En los pacientes sintomáticos con estenosis mitral leve (área valvular > 1. Presencia de trombos en la aurícula izquierda a pesar de la anticoagulación formal. constituye un problema fundamental al disminuir la capacidad de vaciamiento auricular. producto de la arritmia. independientemente de la anatomía valvular. en especial en el sistema venocapilar pulmonar. cirugía) se debe basar en la anatomía valvular. La decisión respecto a la técnica a elegir (percutánea vs. en quienes la ausencia de contracción auricular. con el fin de reducir la incidencia de disnea. En los pacientes con estenosis mitral el aumento del diámetro auricular. Presencia concomitante de insuficiencia mitral moderada o severa. una arritmia muy frecuente en los pacientes con estenosis mitral (30 a 40%). También hay que anticoagular a los pacientes con estenosis mitral y eventos previos de tromboembolismo o con evidencia de trombos auriculares. Para este fin también es útil el uso de diuréticos como parte del manejo sintomático.5 cm2) la indicación de intervención estará determinada tras evaluar tres parámetros: . limitación a la movilización exclusiva de las puntas Movilidad conservada en las porciones proximales y medias de las valvas La valva continúa moviéndose a expensas de las porciones proximales en la diástole Mínimo movimiento anterógrado durante la diástole Mínimo. E Editorial Alfil. limitado a la porción inferior Limítrofe Sólo un área limitada de hiperecogenicidad Engrosamiento de las cuerdas tendinosas que se extiende hasta un tercio Engrosamiento que se extiende al tercio distal de las cuerdas tendinosas Engrosamiento extenso a todo el aparato subvalvular. 1. INSUFICIENCIA MITRAL Las principales causas de insuficiencia mitral se resumen en el cuadro 12–4. Si el puntaje es > 8. el paciente debe seguir un programa de manejo médico y un seguimiento estrecho cada seis meses. se debe considerar si la anatomía valvular es susceptible de tratamiento percutáneo. Se pueden dividir en dos grandes grupos: causas funcionales y causas orgánicas. Factores morfológicos determinantes evaluados en la escala de Wilkins Grado Movilidad Engrosamiento subvalvular 1 Valvas muy móviles. se sugiere iniciar un programa de tratamiento médico y seguimiento anual. Si cualquiera de estos parámetros está presente. Presión capilar pulmonar > 25 mmHg. Gradiente transvalvular mitral >15 mmHg. 3. ya que de ser así la intervención está indicada.Valoración y manejo de las valvulopatías 163 Cuadro 12–3. Si la anatomía valvular no es la propicia para el tratamiento intervencionista. Si el paciente no cumple ninguno de los tres parámetros mencionados anteriormente. 2. Las . Fotocopiar sin autorización es un delito. incluyendo los músculos papilares Considerable engrosamiento de los márgenes de las valvas (5 a 8 mm) Engrosamiento que se extiende a la totalidad de la valva (5 a 8 mm) Engrosamiento considerable de todo el tejido de la valva (> 8 a 10 mm) Calcificación limitada a los márgenes valvulares 2 3 4 Engrosamiento Calcificación Hiperecogenicidad que se extiende hasta la porción media de las valvas Hiperecogenicidad extensa a través de todo el tejido valvular Cada uno de los cuatro parámetros es valorado de manera independiente y se deben sumar los grados obtenidos por cada uno. el paciente no es candidato a terapia percutánea. Presión sistólica de la arteria pulmonar > 60 mmHg. por lo que la presencia de hipertensión venocapilar pulmonar sólo sobreviene en fases tardías de la enfermedad. dificultando el correcto funcionamiento del aparato valvular. Sin embargo. Entre las causas orgánicas cabe hacer una mención especial del prolapso valvular mitral. El aumento en el volumen auricular producto del reflujo sistólico produce un incremento proporcional en el flujo diastólico mitral y. por lo que aumenta el volumen–latido y la fracción de expulsión. Esta afección tiene una alta prevalencia en la población general. en el volumen telediastólico ventricular izquierdo. El incremento en el volumen ventricular al final de la diástole tiene importantes repercusiones hemodinámicas. El aumento en el volumen antes de iniciar la sístole produce un incremento en la fuerza de contracción (mecanismo de Frank–Starling). Se puede presentar como una malformación esporádica o como parte de una condición familiar. por lo que se dilata. En la mayoría de los casos el pronóstico es benigno. Fisiopatología El reflujo mitral ocasionado por la falta de coaptación de las valvas durante la sístole constituye una sobrecarga de volumen para la aurícula izquierda. El manejo es similar al de las demás causas de insuficiencia mitral. no todos los pacientes con prolapso mitral sufren insuficiencia valvular y cuando ésta se presenta puede tener diferentes magnitudes. Causas de insuficiencia mitral Causas orgánicas Causas funcionales Degeneración mixomatosa (prolapso valvular mitral) Reumáticas Endocarditis infecciosa Ruptura de cuerda tendinosa/disfunción del músculo papilar Colagenopatía Trauma Miocardiopatía dilatada Miocardiopatía hipertrófica Dilatación auricular izquierda causas orgánicas involucran una afección primaria del aparato valvular y en las causas funcionales la disfunción valvular es secundaria a cambios en la arquitectura ventricular o auricular izquierda. El compromiso de otras válvulas es común. Sin embargo. Este aumento en el diámetro auricular inicialmente limita el aumento de la presión auricular izquierda. por lo tanto. cerca de 2% de la población mundial cumple criterios ecocardiográficos de prolapso mitral. Es característico que durante la auscultación se identifique un clic o un chasquido sistólico seguido de un soplo sistólico que corresponde al reflujo mitral. este flujo sistólico no se dirige ex- . siendo el prolapso tricuspídeo la afección más frecuente.164 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 12) Cuadro 12–4. cuando el daño en la arquitectura ventricular es lo suficientemente importante como para producir disfunción sistólica. Se puede presentar también un tercer ruido debido al hiperflujo durante la protodiástole. Los pacientes con insuficiencia mitral evolucionarán de forma asintomática durante años. Este cambio conformacional del ventrículo izquierdo lleva a muy largo plazo a una disfunción sistólica. Diagnóstico Los datos clínicos son mínimos. El electrocardiograma también puede manifestar datos de crecimiento ventricular y auricular izquierdo con sobrecarga diastólica del ventrículo izquierdo. dar manifestaciones clínicas muy evidentes. En el momento de la auscultación en la insuficiencia mitral se encuentra el característico soplo holosistólico con epicentro en el ápex e irradiaciones hacia la axila izquierda y la espalda. en especial fibrilación auricular. En el caso de los pacientes con insuficiencia mitral crónica las manifestaciones suelen presentarse muy tarde en la historia natural de la enfermedad. En algunos casos esta valvulopatía se puede presentar de manera súbita (disfunción del músculo papilar o ruptura de cuerda tendinosa en el contexto de un infarto agudo y endocarditis. Fotocopiar sin autorización es un delito. etc.) y. El ecocardiograma transtorácico es útil para cuantificar la repercusión hemodinámica del reflujo mitral. En esta valvulopatía el gran aumento de tamaño de la aurícula izquierda se puede acompañar de complicaciones naturales del cambio anatómico. que al ser una cavidad de menor presión que la aorta se constituye como una vía fácil de salida para el ventrículo izquierdo.Valoración y manejo de las valvulopatías 165 clusivamente hacia la aorta (flujo anterógrado). o cuando la dilatación auricular izquierda no es suficiente para limitar el aumento de la presión venocapilar pulmonar y sobreviene la disnea. si no que una parte considerable será expulsada hacia la aurícula izquierda (flujo retrógrado). con prominencia de la orejuela izquierda. o favorecer la aparición de arritmias auriculares. la radiografía de tórax puede reflejar cardiomegalia a expensas de cavidades izquierdas. que pueden inducir compresión extrínseca del esófago manifestándose como disfagia. establecer la existencia de prolapso valvular y cuantificar el diámetro ventricular y auricular izquierdo. El ecocardiograma transesofá- . trauma. resultado del inesperado aumento en la presión venocapilar pulmonar y de la caída del gasto cardiaco. que inclusive puede generar un soplo diastólico mitral. Debido al crecimiento ventricular y auricular izquierdo. por tanto. E Editorial Alfil. una expresión de cronicidad en el curso de una insuficiencia mitral. Estos pacientes suelen presentarse con edema agudo pulmonar y datos de insuficiencia cardiaca aguda y grave. El aumento del volumen telediastólico es un factor fundamental que induce la dilatación ventricular izquierda. en los pacientes con valvulopatía crónica su empleo no ha demostrado beneficio a largo plazo.166 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 12) gico es de mayor utilidad para cuantificar mediante Doppler a color el flujo de reflujo valvular. Los pacientes con evidencia de insuficiencia mitral leve o moderada sin repercusión hemodinámica deben ser seguidos anualmente para detectar a tiempo cualquier cambio que pudiera representar el inicio del daño miocárdico que a la postre llevaría a disfunción sistólica. los que tienen dilatación del ventrículo izquierdo. Aunque en teoría parecería lógico emplear vasodilatadores como en la valvulopatía aguda. El nitroprusiato de sodio permite reducir la poscarga y con ello favorecer el flujo anterógrado. hipertensión arterial pulmonar o disfunción sistólica no deben participar en actividades físicas de rendimiento importante.. reducir la precarga y disminuir la hipertensión venocapilar pulmonar. Los pacientes con insuficiencia grave deben tener un seguimiento cada 6 a 12 meses y deben ser sometidos a un ecocardiograma periódico. sin embargo. los estudios recientes demuestran que una FEVI prequirúrgica > 60% es un marcador de buen pronóstico posterior a la cirugía. pues el manejo médico se limita a corregir las causas desencadenantes (p. Durante la evaluación del ecocardiograma en el paciente con insuficiencia mitral es importante recordar que la medición de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo es significativamente mayor como resultado del flujo retrógrado a la aurícula izquierda. Tratamiento En el caso de la insuficiencia mitral aguda el tratamiento es fundamentalmente quirúrgico. Asimismo. como en el caso de los diuréticos y los IECAs. La realización de una prueba de esfuerzo permite detectar tempranamente la sintomatología asociada a la valvulopatía que sólo se pudiera presentar durante el ejercicio. A pesar de la dificultad para interpretar la FEVI como marcador de función ventricular en esta valvulopatía. por lo que es necesario tener en cuenta siempre esta sobreestimación de la función ventricular. la medición del diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo es un marcador pronóstico importante a considerar antes de referir al paciente a cirugía. El tratamiento médico para la insuficiencia mitral crónica es limitado. En los pacientes . En el caso de la insuficiencia mitral crónica la prioridad consiste en identificar a tiempo a los pacientes que pudieran beneficiarse con el tratamiento quirúrgico. Los pacientes con insuficiencia mitral asintomática sin repercusión hemodinámica pueden realizar ejercicio sin restricciones. La decisión de realizar o no un ecocardiograma anual se deberá basar en el grado de insuficiencia valvular y en la sospecha de progresión. ej. isquemia) y a estabilizar al paciente antes de entrar al quirófano. 3. Cambio valvular mitral con preservación del aparato subvalvular. Cambio valvular mitral. Esta estrechez puede surgir en tres regiones anatómicas diferentes: subvalvular. Cabe recalcar que la cirugía valvular mitral no está indicada cuando la valvulopatía es moderada o leve y no existe repercusión hemodinámica. incluido el aparato subvalvular. valvular y supravalvular. Las indicaciones absolutas para el tratamiento quirúrgico son las siguientes: S Insuficiencia mitral sintomática crónica grave con FEVI > 30 y diámetro telediastólico < 55 mm.Valoración y manejo de las valvulopatías 167 sintomáticos la piedra angular en el tratamiento consiste en decidir el momento quirúrgico ideal. tiene una importante serie de repercusiones hemodinámicas. ESTENOSIS AÓRTICA La obstrucción del tracto de salida. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tratamiento quirúrgico Existen tres modalidades de reparación quirúrgica: 1. S Insuficiencia mitral asintomática crónica grave y disfunción ventricular izquierda moderada (FEVI de 30 a 60% y diámetro telediastólico de 40 a 55 mm. que sobreviene como consecuencia de la miocardiopatía hipertrófica septal asimétrica obstructiva. producto de la reducción en el área valvular aórtica. S Insuficiencia mitral crónica severa asintomática sin disfunción ventricular izquierda pero con fibrilación auricular de reciente inicio o hipertensión arterial pulmonar (PSAP > 50 mmHg). 2. En estos días la afección valvular suele tener un origen degenerativo (calcificación) en la mayo- .) Existen otras indicaciones clase IIa que se deben considerar: E Editorial Alfil. Entre las causas subvalvulares más frecuentes están la formación congénita de un rodete fibroso subvalvular aórtico y la obstrucción dinámica del tracto de salida del ventrículo izquierdo. Reparación valvular mitral. Entre las causas supravalvulares más frecuentes está la coartación aórtica. pero con el curso de la historia natural pueden llegar a presentarse incluso durante el reposo. lo cual detona una serie de mecanismos compensadores que culminan en el aumento del grosor de la pared ventricular (ley de Laplace). Este proceso es más común en los pacientes con válvula aórtica bivalva. Durante el esfuerzo pueden originarse síncopes. en estos casos la coexistencia de lesión mitral es casi la regla.168 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 12) ría de los casos. Fisiopatología La reducción del área valvular aórtica genera un aumento en el estrés sistólico del miocardio ventricular izquierdo (aumento en la poscarga). trae consigo una serie de complicaciones que favorecen la progresión de la enfermedad y empeoran el pronóstico. por tanto. Si bien este mecanismo permite compensar el aumento de la poscarga. que entonces se acompaña de disnea. que posteriormente se manifiesta como una franca disnea de esfuerzo y deterioro de su clase funcional. en la que la estrechez de la luz arterial produce un gradiente de presión entre el tracto de salida del ventrículo izquierdo y las porciones de la aorta distales a la coartación. lo cual se puede traducir en isquemia y. El aumento del grosor de la pared ventricular incrementa el consumo miocárdico de oxígeno y dificulta la perfusión hacia el endocardio. o por lo menos semejanza fisiopatológica. sufriendo inexorablemente disfunción sistólica. La mayoría de los pacientes comienzan con intolerancia al ejercicio. Cuando progresa la enfermedad es común encontrar una tríada clásica de síntomas: disnea y síncope. El aumento de la masa ventricular (hipertrofia concéntrica inapropiada) conlleva una reducción de la capacidad diastólica del ventrículo izquierdo (disfunción diastólica). en dolor precordial. Usualmente. en fases crónicas. sin em- . aumentando la presión venocapilar pulmonar. ya que las dos valvas se someten a un mayor estrés hemodinámico. Con el paso del tiempo el músculo hipertrófico pierde su eficacia contráctil. La calcificación valvular aórtica suele ser un proceso dinámico que guarda relación. con la aterosclerosis. estas manifestaciones suelen aparecer primero durante el esfuerzo. favoreciendo al aumento de presión en la aurícula izquierda y. por lo que se acelera el proceso degenerativo. En el pasado la degeneración reumática solía ser la principal causa. Diagnóstico Durante las fases iniciales de la enfermedad valvular aórtica las manifestaciones pueden ser mínimas o incluso nulas. incluso la presión de pulso o diferencial se puede hacer estrecha.5 cm 25 a 40 mmHg 3 a 4 m/seg 2 2 Severa > 1 cm2 > 40 mmHg > 4 m/seg bargo. La clasificación y el estadiaje de la estenosis aórtica se resumen en el cuadro 12–5 con base en tres hallazgos del ecocardiograma: área valvular aórtica. El choque de la punta puede ser hiperdinámico y puede estar desplazado en sentido inferior y lateral. es un equivalente que hay que considerar. gradiente medio y velocidad del flujo transvalvular. Es importante considerar que en los pacientes con disfunción sistólica grave el gradiente medio no suele ser un parámetro confiable para evaluar la gravedad. el diagnóstico se realiza antes de la aparición del cuadro clínico. con una disminución gradual y progresiva del área valvular aórtica . cuando durante la exploración física se encuentra el soplo característico: sistólico. ya que la hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo suele no ser valorable por este método y solo dará signos indirectos (perfil izquierdo con ápex redondeado y desplazamiento superior). Otros hallazgos durante la exploración pueden incrementar la sospecha diagnóstica. El diagnóstico es fundamentalmente clínico. de forma romboidal (aumento gradual de la amplitud hacia la mesosístole con reducción gradual). En general. En algunos pacientes se puede presentar sangrado del tubo digestivo bajo. en especial en el hemicolon derecho. Es posible que la placa de tórax no demuestre una cardiomegalia importante.Valoración y manejo de las valvulopatías 169 E Editorial Alfil. El electrocardiograma suele revelar signos de hipertrofia ventricular izquierda con sobrecarga sistólica del ventrículo izquierdo. Tratamiento En los pacientes asintomáticos la progresión de la enfermedad puede seguir un curso lento. la aparición de mareo durante el esfuerzo. Cuadro 12–5. transmisión acústica hacia el ápex (fenómeno de Gallavardin) y en ocasiones frémito hacia el ápex. esta manifestación ha sido llamada síndrome de Heyde y se ha relacionado con la presencia de angiodisplasias en el colon. Fotocopiar sin autorización es un delito. con irradiación hacia el hueco supraesternal y los vasos de cuello. pero se deberá confirmar y evaluar la severidad de esta valvulopatía mediante un ecocardiograma transtorácico. por lo que el gradiente transvalvular será menor.5 cm < 25 mmHg < 3 m/seg 1 a 1. ya que al perder fuerza contráctil el ventrículo izquierdo no logra elevar la presión intracavitaria. Clasificación de la estenosis aórtica Característica Leve Moderada Área valvular Gradiente medio Velocidad de flujo aórtico > 1. o lipotimia. El pulso arterial puede tener una baja amplitud y una larga duración (pulso parvus et tardus). 170 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 12) y un incremento proporcional del gradiente medio. En las grandes series de pacientes con estenosis aórtica asintomática se ha demostrado que la velocidad de progresión se incrementa exponencialmente en cuanto comienzan a presentarse los síntomas. El dato más importante para predecir la velocidad de progresión de la estenosis aórtica en pacientes asintomáticos es la velocidad del flujo o flujo transvalvular. En algunos casos se ha sugerido realizar pruebas de esfuerzo en pacientes con estenosis aórtica asintomática leve o moderada para despertar síntomas muy sutiles y poder catalogarlos a los pacientes como sintomáticos. Sin embargo, no existe un consenso al respecto y por ahora se reserva una indicación clase IIb para esta medida, considerando que se contraindica cualquier esfuerzo físico vigoroso en pacientes con estenosis aórtica severa, con síntomas o sin ellos. Generalmente se recomienda que los pacientes asintomáticos con estenosis aórtica leve a moderada sean sometidos cada año a una evaluación clínica y ecocardiográfica. Manejo médico No existen pruebas de que algún tratamiento médico limite la progresión de la enfermedad. Sin embargo, la estrecha semejanza fisiopatológica entre la estenosis aórtica y la aterosclerosis ha llevado al uso de fármacos, como las estatinas, para limitar la progresión de la valvulopatía. En este momento las evidencias indican que, a pesar de lo esperado teóricamente y de los primeros reportes, estos fármacos no han demostrado una limitación de la progresión de la estenosis aórtica. Los diuréticos se deben emplear con precaución, ya que si bien pueden ser de enorme utilidad para corregir la sobrecarga aguda de volumen, el uso a largo plazo puede disminuir el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo a tal magnitud que se comprometa el volumen sistólico y, por lo tanto, se presente hipotensión ortostática o síncope. El empleo de IECAs también debe ser juicioso, ya que no han demostrado una modificación del curso natural de la enfermedad y sí pudieran conllevar efectos adversos indeseables. Manejo quirúrgico El manejo quirúrgico mediante reemplazo valvular aórtico está indicado en todos los pacientes con estenosis aórtica severa sintomática. En los pacientes con estenosis aórtica severa, pero asintomáticos, se deberá evaluar la función ventricular izquierda. Si la FEVI es > 50%, la cirugía está completamente indicada; si la fracción de expulsión es mayor, se deberá llevar un seguimiento estrecho; ante datos Valoración y manejo de las valvulopatías 171 de progresión se deberá considerar el tratamiento quirúrgico. Si la estenosis aórtica es severa y los síntomas son difíciles de evaluar, se puede considerar utilizar la prueba de esfuerzo para clarificar los datos (indicación IIb). En los pacientes con estenosis leve o moderada asintomática la cirugía no está indicada; en los pacientes con estenosis leve o moderada y sintomatología se deberá llevar un seguimiento estrecho para indicar el momento óptimo de la cirugía, el cual casi siempre llega cuando se cumple alguno de los criterios de gravedad. La valvuloplastia con balón se deberá reservar para los pacientes con estenosis severa que cumplen con criterios para cirugía, pero que debido a las condiciones comórbidas no pueden recibir este tratamiento, o en los pacientes hemodinámicamente inestables en quienes se usa esta técnica como puente mientras comienzan a estabilizarse. Esta técnica no sustituye a la cirugía y debe ser evitada en los pacientes con una calcificación importante del aparato valvular. INSUFICIENCIA AÓRTICA E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. Para que la válvula aórtica funcione correctamente se necesita la integridad de todo el aparato valvular, que incluye el anillo valvular, las valvas y la pared adyacente (raíz aórtica). Por lo tanto, la alteración en cualquiera de estas estructuras puede causar una deficiencia en la coaptación de las valvas y, por lo tanto, flujo retrógrado durante la diástole. Es así como la etiología de la insuficiencia aórtica se puede dividir en patologías que afectan las valvas y patologías que afectan la raíz aórtica (cuadro 12–6). Cuadro 12–6. Etiología de la insuficiencia aórtica Alteraciones de la raíz aórtica Alteraciones valvulares Sífilis Espondilitis anquilosante Degeneración asociada con la edad Necrosis quística de la capa media de la aorta Síndrome de Marfan Osteogénesis imperfecta Enfermedad de Behçet Artritis psoriásica CUCI Síndrome de Reiter Hipertensión arterial sistémica Disección aórtica Fiebre reumática Endocarditis infecciosa congénita (aorta bivalva) Calcificación valvular asociada con la edad Degeneración mixomatosa 172 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 12) Fisiopatología La pérdida en la coaptación valvular aórtica produce dos grupos de cambios hemodinámicos: los anterógrados y los retrógrados. Los fenómenos retrógrados son secundarios al reflujo aórtico que eleva el volumen telediastólico ventricular izquierdo; con ello el ventrículo se ve sometido a una sobrecarga de volumen que favorece su dilatación. Al aumentar el radio de la cavidad ventricular aumenta el volumen que es capaz de recibir. De acuerdo con el mecanismo de Frank–Starling este aumento del volumen telediastólico produce un incremento en el volumen sistólico y, con ello, en la presión arterial sistólica. Esto lleva a un incremento concomitante de la fracción de eyección, aunque no refleja un aumento en el volumen anterógrado efectivo, ya que se debe restar el volumen regurgitado hacia el ventrículo izquierdo en la diástole del flujo que fue expulsado en la sístole. La sobrecarga de volumen y la dilatación del ventrículo izquierdo son bien toleradas durante periodos prolongados; sin embargo, con el paso de los años la dilatación de las fibras miocárdicas termina por deteriorar la función del aparato contráctil, con lo cual sobreviene la disfunción sistólica. Considerando esta historia natural se puede encontrar un comportamiento típico de la fracción de eyección, con un incremento notable en periodos iniciales y una reducción progresiva en las fases tardías de la enfermedad. La dilatación ventricular izquierda se acompaña de cierto grado de hipertrofia que, aunado al aumento en la carga de trabajo ventricular, constituye un notable incremento en el consumo miocárdico de oxígeno. A la par del aumento del consumo de oxígeno, el flujo diastólico regurgitante compromete el flujo coronario al disminuir la presión en la raíz aórtica y, con ello, el gradiente de perfusión coronario (diferencia entre la presión aórtica y la presión endocárdica que favorece el flujo desde la aorta hasta el miocardio). Es por ello que algunos pacientes con insuficiencia aórtica pueden experimentar angor durante el curso de la enfermedad. Los fenómenos anterógrados dependen del aumento del volumen sistólico y de la caída de la presión diastólica de la aorta secundaria a la falta de cierre valvular y al flujo que se escapa hacia el ventrículo izquierdo. Este aumento de la presión sistólica y la caída de la presión diastólica producen un incremento notable en la presión diferencial o de pulso. Este incremento en la presión de pulso se manifiesta como pulsos “saltones” muy evidentes en algunos lechos vasculares distales, dando origen a los signos clínicos clásicos de la insuficiencia aórtica. Diagnóstico Como se sabe, las fases iniciales de la insuficiencia aórtica son bien toleradas y el paciente puede cursar años sin la presencia de síntomas. En muchas ocasiones Valoración y manejo de las valvulopatías 173 E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. el diagnóstico se presenta como un hallazgo en la exploración física rutinaria o en el ecocardiograma realizado por cualquier otro motivo. En las fases más avanzadas de la enfermedad el aumento de la presión de pulso puede ser percibida por los pacientes como “pulsos saltones”, palpitaciones o percepción incrementada y molesta del latido cardiaco. Cuando sobreviene la disfunción sistólica se pueden presentar datos clínicos clásicos de insuficiencia cardiaca, con disnea de esfuerzo, ortopnea y disnea paroxística nocturna. La aparición de los síntomas es gradual y progresiva. Durante la exploración física se detecta un incremento de la presión diferencial a expensas de un aumento de la presión sistólica y una reducción de la presión diastólica, con lo que se puede encontrar un aumento en la intensidad de todos los pulsos periféricos. En la palpación del área precordial se encuentra un desplazamiento del impulso apical (choque de la punta) en sentido inferior y lateral, con un aumento del diámetro apical, que incluso en reportes clásicos se ha referido como un globo que se infla bajo la mano del explorador (ápex en la cúpula de Bard). Durante la auscultación se aprecia un soplo diastólico decreciente, de tonalidad alta, aspirativo, que se puede oír mejor en el foco aórtico accesorio o de Erb. La placa de tórax es una herramienta muy útil para determinar el grado de cardiomegalia desarrollado. Asimismo, permite encontrar dilatación de la raíz aórtica en los casos de insuficiencia por causas aórticas. El electrocardiograma puede mostrar datos de hipertrofia ventricular izquierda con sobrecarga diastólica. El ecocardiograma es un método no invasivo sumamente útil para confirmar el diagnóstico y evaluar la repercusión de la valvulopatía aórtica. La medición del diámetro ventricular sistólico, la fracción de eyección y el diámetro diastólico son marcadores útiles para valorar el pronóstico de este tipo de pacientes. Tratamiento Manejo médico Durante la evaluación del paciente con insuficiencia aórtica es fundamental considerar la historia natural de la enfermedad para determinar el momento óptimo de la intervención. En resumen, los datos publicados hasta el momento, y contemplados para las guías del American College of Cardiology, indican que en los pacientes asintomáticos la tasa de progresión hacia insuficiencia aórtica sintomática y disfunción sistólica es menor de 5% anual, con una mortalidad menor de 0.2% por año. Es importante señalar que, a pesar de la baja tasa de progresión y la relativa benignidad de esta valvulopatía en estadios asintomáticos, es fundamental mantener una vigilancia periódica de este grupo de pacientes para detectar datos sugestivos de progresión inminente. 174 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 12) El tratamiento con vasodilatadores arteriales tiene la finalidad de favorecer el flujo anterógrado al reducir la poscarga. Está indicado de forma absoluta (clase I) en los pacientes sintomáticos con indicación quirúrgica clara, pero que no pueden someterse a cirugía debido a otras comorbilidades o condiciones. También se ha usado como terapia de estabilización previa a la cirugía (clase IIa). A pesar del beneficio teórico de los vasodilatadores arteriales éstos no están indicados para el tratamiento a largo plazo de pacientes sin síntomas. Tratamiento quirúrgico El reemplazo valvular aórtico es el tratamiento de elección para la corrección quirúrgica de esta valvulopatía. Está indicado en todos los pacientes con insuficiencia aórtica que presenten síntomas claramente atribuibles a esta alteración (clase I). Si la sintomatología es equívoca o no se puede dilucidar claramente por la historia, se deberá efectuar una prueba de esfuerzo. Si durante ésta se presentan síntomas relacionados con la insuficiencia aórtica, se deberá indicar el tratamiento quirúrgico (clase I). Si a pesar de ser portador de esta valvulopatía no se presentan síntomas de disfunción ventricular, se deberá evaluar con objetividad la función ventricular izquierda. Si la fracción de expulsión es igual o menor de 50%, la cirugía está indicada (clase I). Si la fracción de expulsión no se puede valorar de forma adecuada mediante ecocardiograma, se deberán realizar otras pruebas invasivas o no invasivas para determinar con precisión este valor. Si el resultado de la FEVI es normal, se deberán considerar los diámetros sistólico y diastólico del ventrículo izquierdo. Si el diámetro sistólico está entre 50 y 55 mm con diámetro diastólico entre 70 y 75 mm, el paciente deberá ser evaluado mediante ecocardiograma cada seis meses para buscar datos tempranos de progresión. Si el diámetro sistólico está entre 45 y 50 mm con diámetro diastólico entre 60 y 70 mm, el paciente deberá ser evaluado cada 6 a 12 meses. Finalmente, si el paciente tiene un diámetro sistólico menor de 45 mm y diastólico menor de 60 mm, la evaluación mediante ecocardiograma se deberá hacer de forma anual. En todos los casos la evaluación clínica semestral es clave para identificar oportunamente las posibles complicaciones. REFERENCIAS 1. Alexánderson E: Exploración cardiovascular: bases fisiopatológicas. 1ª ed. México, El Manual Moderno, 2010. 2. Bonow RO, Carabello BA, Chatterjee K, de León AC Jr, Faxon DP et al.: ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Valoración y manejo de las valvulopatías 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. 10. 175 Guidelines (writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease). J Am Coll Cardiol 2006;48:e1–e148 Fauci A, Braunwald E, Kasper D, Hauser S, Longo D et al.: Harrison’s principle of internal medicine. 17ª ed. Nueva York, McGraw–Hill, 2008. Gomezleón A, Sierra FC: Estenosis mitral. En: Alexánderson E (ed.): Exploración cardiovascular: bases fisiopatológicas. 1ª ed. México, El Manual Moderno, 2010. Guadalajara F: Cardiología. 6ª ed. México, Méndez Editores. Lilly L: Pathophysiology of heart disease. 3ª ed. Baltimore, Lippincott Williams & Wilkins, 2003. Libby P, Bonow R, Mann D, Zipes D: Braunwald’s heart disease. 8ª ed. Filadelfia, Saunders, 2007. Nishimura N, Carabello B, Faxon D, Freed M, Lytle B et al.: ACC/AHA 2008 Guidelines Update on Valvular Heart Disease: Focused Update on Infective Endocarditis: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Circulation 2008;118:887–896. Vahanian A, Baumgartner V, Bax J, Butchart E, Dion R et al.: Guía práctica clínica sobre el tratamiento de las valvulopatías. Rev Esp Cardiol 2007;60(625):e1–e50 Wilson W, Taubert KA, Gewitz M et al.: Prevention of infective endocarditis: guidelines from the American Heart Association: a guideline from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. Circulation 2007;116:1736–1754. 176 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 12) 13 Hemoptisis Amaya Caviedes Aramburu, José Padua INTRODUCCIÓN La hemoptisis consiste en la expectoración de sangre en cantidades variables que ocurre de forma frecuente en pacientes con enfermedades respiratorias. Clasificación E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. De acuerdo con su gravedad, la hemoptisis se clasifica en: S S S S Leve: menos de 30 mL/día. Moderada: de 30 a 200 mL/día. Severa: de 200 a 600 mL/día. Masiva: mayor de 600 mL/día. Epidemiología y prevalencia Representa 6.8% de las visitas de consulta externa, 11% de los ingresos a neumología y 38% de los casos en el servicio de cirugía torácica. La hemoptisis masiva representa de 4.8 a 14% de los casos, con una mortalidad de 85% con tratamiento conservador y de 30 a 50% con cirugía.1 177 Cuadro 13–1. El sistema de alta presión (arterias bronquiales) es la causa más importante de hemoptisis masiva (90%). De éstos.5 Fisiopatología Los pulmones reciben aporte sanguíneo de dos sistemas: el pulmonar y el de la arteria bronquial.3. Hemoptisis Expulsada con la tos Color rojo rosado y espumoso Acompañada de saliva Acompañada de alteraciones respiratorias Esputo con sangre en los días previos pH alcalino Sin melena Sin anemia Con disnea Confirmación con broncoscopia o TAC Hematemesis Expulsada con vómito Rojo oscuro negruzco. posos de café Restos de alimento Alteraciones digestivas Sin esputo en los días previos pH ácido Con melena Con anemia Sin disnea Endoscopia . Etiología Lo primero es determinar que el sangrado proviene del tracto respiratorio. En el cuadro 13–1 se enumeran ciertas características que se deben buscar para poder realizar el diagnóstico diferencial. a menos que exista algún tumor que afecte el árbol bronquial.2 y en los pacientes con enfermedad terminal. además. Mientras esta proliferación continúa. de los cuales los de origen pulmonar ocupan el primer lugar con hasta 27%. ocurre dilatación. bronquiectasias) existe proliferación de la vasculatura pulmonar.. ya que se puede originar en la nasofaringe o en el aparato digestivo. de los cuales entre 3 y 5% presentan hemoptisis masiva. Después de realizar el diagnóstico diferencial se deben observar las diferentes causas de hemoptisis (cuadro 13–2). varias colaterales de arterias intratorácicas se unen a las arterias bronquiales y perfunden las zonas inflamadas o neoplásicas. ej. es raro que el sistema de baja presión cause hemoptisis masiva. lo cual favorece su ruptura. En las enfermedades pulmonares asociadas con inflamación crónica (p. hipertrofia y trayectos tortuosos de las arterias bronquiales y colaterales.178 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 13) La mayor prevalencia de hemoptisis se encuentra en los pacientes con cánceres. aumentado la mortalidad de 13 a 80%. neumonía. más de 600 mL/día o más de 150 mL en el primer evento constituyen hemoptisis masiva. misma que representa una urgencia médica que puede conllevar un compromiso hemodinámico. ej. d. es necesario descartar algún proceso infeccioso (p. sea en la sala de urgencias o en el consultorio. Si se acompaña de esputo mucopurulento. c.Hemoptisis 179 Cuadro 13–2. micetoma. bronquiectasias. Historia clínica con énfasis en: a. S Lupus: pleuritis secundaria. Uso de fármacos como anticoagulantes y fármacos que produzcan trombocitopenia. S Quimioterapia o trasplante de medula ósea. e. b. aumento de las resistencias vasculares (estenosis mitral). Es importante mencionar que la hemoptisis masiva en el contexto de un paciente con cáncer confiere un peor pronóstico. fiebre y escalofríos. Tracto respiratorio bajo Traqueobronquial Sangrado de la nasolaringe. bronquiolitis. trauma. Fotocopiar sin autorización es un delito. hemosiderosis primaria. cuerpo extraño Parénquima pulmonar Absceso pulmonar. tuberculosis. S VIH: considerar sarcoma de Kaposi y el resto de las patologías. síndrome de Goodpasture. TEP. bronquitis aguda o crónica. como se mencionó. Cantidad de sangrado. neumonía. S Neoplasia: recurrencia de un CA primario pulmonar o metástasis (mama). CID Manifestaciones clínicas El dato clínico de mayor importancia para determinar el manejo del paciente es la cantidad de sangrado. f. contusión pulmonar Vasculatura pulmonar Malformación arteriovenosa. por ejemplo: S Alteraciones renales: síndrome de Goodpasture y granulomatosis de Wegener. .. lupus. Interrogar sobre la existencia de alguna patología de base. manipulación con catéter Otras causas Síndrome catamenial (endometriosis pulmonar). Abordaje diagnóstico Ante un paciente con hemoptisis. sangrado del tubo digestivo Neoplasia. Ante la presencia de dolor pleurítico se debe descartar tromboembolia pulmonar. se deben realizar los siguientes pasos: E Editorial Alfil. tuberculosis y otros). ya que. Si es un evento agudo o crónico agudizado. Exploración cardiaca para buscar datos de hipertensión pulmonar. ya que pueden ayudar a realizar el diagnóstico. se debe colocar una sonda nasogástrica y realizar un lavado gástrico. no hay datos de bronquiolitis Rx tórax TAC o bronqcoscopia Normal Bronquiolitis sin riesgo de CA Hx clínica y RF Masa Otras enfermedades STDA o respiratorio superior Broncoscopia y TAC Broncoscopia y TAC Observación Riesgo para CA Broncoscopia y TAC Endoscopia Figura 13–1. Para la valoración inicial. S Exploración general con énfasis en la piel (datos complementarios de sarcoma de Kaposi. En el cuadro 13–3 se muestran los diferentes hallazgos radiológicos y las patologías relacionadas. Por otro lado. sibilancias y estertores (bronquiectasias). coagulograma. etc. química sanguínea. además de la radiografía de tórax se deben solicitar BH. estenosis mitral o falla cardiaca. PPD y baciloscopia. Es importante hacer énfasis en los hallazgos que se encuentran en la telerradiografía de tórax. Roncus.). infección. examen general de orina. Estertores (sangrado parenquimatoso. gasometría. Datos de obstrucción crónica (bronquitis crónica).180 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 13) Sin factores de riesgo para CA. Exploración física que resalte los siguientes hallazgos: S S S S S Frote pleural (TEP). si a pesar de un buen abordaje diagnóstico no es posible determinar el origen del sangrado (porque no se ha localizado o porque la inestabilidad hemodinámica del paciente no lo permite). En la figura 13–1 se presenta un algoritmo diagnóstico de hemoptisis no masiva. . malformaciones arteriovenosas o manifestaciones dermatológicas de lupus). electrólitos séricos. síndrome de Goodpasture Granulomatosis de Wegener Hemorragia alveolar TB Cáncer pulmonar Absceso pulmonar Neumonía cavitada Bulas infectadas Micetomas Bronquiectasias quísticas Granulomatosis de Wegener Cáncer de pulmón TEP TB ganglionar TB Cáncer de pulmón TEP Neumonía Cáncer de pulmón Metástasis Adenoma bronquial Hamartoma 181 . Cavernas y quistes Alteración hiliar Derrame pleural Nódulos y masas Causas de hemoptisis Hemorragia de otro origen Bronquitis crónica Bronquiectasias Cuerpo extraño Adenoma bronquial TB Alteraciones vasculares Coagulopatías Cáncer broncogénico temprano Insuficiencia cardiaca congestiva Hemosiderosis pulmonar idiopática TB bronquial Cáncer de pulmón Adenoma bronquial Bronquiectasias Neumonía TB TEP Bronquiectasias Neumonía TB Hemosiderosis. Patrón radiológico Radiografía normal Atelectasia Patrón alveolar localizado Patrón alveolar difuso E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.Hemoptisis Cuadro 13–3. b. g. la hemoptisis masiva es una urgencia médica que. siguiendo el ABC con una adecuada reposición hídrica. bronquiectasia). f. e. Si el sangrado proviene de un solo pulmón. se recomienda colocar al paciente en decúbito sobre el mismo. se puede optar por el manejo conservador. a. En las hemoptisis no masivas el pronóstico está en función de la etiología. La intubación endotraqueal está indicada en pacientes con PaO2 < 60 con FiO2 > 0.5). para disminuir el riesgo de aspiración en el otro pulmón. generalmente a consecuencia de hemoptisis masiva. c.5 o PaCO2 > 55 con FiO2 > 0. La administración de narcóticos (codeína de 10 a 15 mg/8 h) tiene el objetivo de inhibir el reflejo tusígeno. independientemente de la causa. como bronquiectasias o malformaciones arteriovenosas. electrocauterio endobronquial y coagulación con láser en caso de tumor endobronquial (Nd: YAG). La broncoscopia como herramienta terapéutica consiste en la aplicación de adrenalina. La resección quirúrgica del lóbulo pulmonar se considera en caso de hemoptisis secundaria a lesiones estructurales. ej. Administrar bromuro de ipratropio en MNB cada cuatro horas. d. h. deberá ser atendido en la unidad de terapia intensiva. Se puede realizar ventilación selectiva del pulmón afectado para proteger el contralateral.182 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 13) Cuadro 13–3 (continuación) Patrón radiológico Causas de hemoptisis Quiste hidatídico Neumonía Granulomatosis de Wegener Tratamiento En caso de que durante el abordaje diagnóstico el paciente se encuentre hemodinámicamente inestable (taquicárdico o hipotenso). . Pronóstico Como se mencionó.. tiene una mortalidad que va de 30 a 40%. La embolización de la arteria bronquial es la forma más eficaz para controlar el sangrado cuando la hemoptisis es focal. Si se trata de un paciente con hemoptisis no masiva y con alguna patología ya conocida (p. Fotocopiar sin autorización es un delito. 17ª ed. 8. 9. García de J. Vidal R et al. Chest 1989. Crocco JA. Fauci JS. Khalill A. Teschler H. William AJ: A reappraisal of the causes of hemoptisis.151:2449–2451. Fankushen DS et al.133(1). Orriols R.19:108–112. 2. evaluation and therapy for massive hemoptisis. Braunwald E.: Clinical predictors of malignancy. 3. Kasper DL. Rooney JJ.Hemoptisis 183 REFERENCIAS E Editorial Alfil. Chest 2008. Bravo C. 228. 6. 7. Arch Intern Med 1991. Clin Chest Med 1992.2(13):1–4. Guías Clínicas 2002. Trujillo C: Rev Inst Nal Enf Resp 2006. Sánchez CJ: Hemoptisis.: Massive hemoptysis. Benjamin B: Pulmonary hemorrhage: a novel mode of therapy. Santiago S. 4. 5. Parrot A et al. Tobias J.103:1196–1200.13:69–82. .: Sever hemoptysis of pulmonary arterial origin signs and role of multidetector CR angiography. Hauser S: Harrison’s internal medicine.95:251–261. Arch Int Med 121:495– 498. Rennard SI: Pathogenesis. Frucher O. Thompson AB. 1. Respiratory Med 2009. Solomonov A. Zuckerman T. 184 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 13) . resultando principalmente en debilidad. Paul David Uribe Jaimes Las miopatías constituyen un grupo de enfermedades de distinta etiología que se caracterizan por afección de la fibra muscular. E Editorial Alfil. El interior de la fibra muscular está formado fundamentalmente por las miofibrillas proteicas —la actina y la miosina—. Los organelos más abundantes en la fibra muscular son las mitocondrias y el retículo sarcoplásmico. magnesio y fósforo. responsables de la contracción muscular. necesario para el mecanismo de contracción. La disposición microanatómica de estas miofibrillas forma patrones de refracción de la 185 . ANATOMÍA FUNCIONAL DEL MÚSCULO El músculo se compone microscópicamente de diversas fibras musculares que miden entre 10 y 80 mm. Entre ellas se encuentra el líquido intracelular denominado sarcoplasma. Las miofibrillas se disponen en un patrón entrelazadas entre sí. La superficie de cada fibra muscular se denomina sarcolema y está formada por una membrana plasmática verdadera sobre la que se encuentra una delgada capa de polisacáridos y colágeno que en los extremos del músculo se une al tejido fibroso de los tendones. mientras que los filamentos de miosina quedan en una disposición media entre los filamentos de actina sin estar anclados en los extremos. Fotocopiar sin autorización es un delito. Los filamentos de actina se unen en los extremos a unas moléculas proteicas de anclaje denominadas líneas Z.14 Miopatías María Teresa Villanueva Gómez Crespo. con la posible presentación de dolor y atrofia. que es rico en potasio. que acumula una gran cantidad de calcio. la tropomiosina. Enrollada sobre la actina F se encuentra otra proteína. El espacio entre dos líneas Z se denomina sarcómero y constituye la unidad funcional del músculo. la banda M contiene filamentos de miosina y la banda A se forma por la superposición de ambos filamentos. . El neurotransmisor acetilcolina es liberado entonces al espacio sináptico. Esta unión provoca la consecuente entrada de sodio al sarcoplasma y la despolarización de la fibra muscular. Las moléculas de actina polimerizadas se denominan actina G. la unión de estos polímeros forma el filamento de actina denominado F. Cada molécula de miosina tiene un peso molecular de 480 000 kDa y está formada por cuatro cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. Mecanismo de la contracción muscular La contracción muscular se inicia cuando el potencial de acción de un nervio motor alcanza la terminal presináptica. la subunidad T se une a tropomiosina y la subunidad C tiene gran afinidad por el calcio. Actina. que en reposo cubre los puntos activos. Miosina. Sobre la actina F existen numerosos sitios de unión a una molécula de ADP llamados puntos activos de la molécula. que descubre los puntos activos sobre el filamento de actina. La banda I contiene solamente filamentos de actina. distinguiéndose en bandas. Miofibrillas 1. La estructura se completa con la unión en diversos puntos del filamento con el complejo tropomiosina. donde actúa en su receptor específico localizado en la membrana sarcoplásmica del músculo. lo que provoca un avance en forma de bisagra que se repite sucesivamente hasta que todos los puntos activos del filamento de actina se encuentren unidos a una cabeza de miosina. que tiene una conformación de hélice. El retículo sarcoplásmico libera calcio al espacio intracelular. La cabeza de la molécula de miosina tiene actividad ATPasa. Al unirse una nueva molécula de ATP a la cabeza de miosina se separa de la actina y se une a un nuevo punto activo sobre el filamento de actina. Las cadenas pesadas se unen en una doble hélice que se separa en uno de los extremos para unirse a las cadenas ligeras y conformar la cabeza de la molécula. La tropomiosina I se una al filamento de actina. que tiene tres unidades. La cabeza de miosina puede ahora unirse a uno de estos puntos activos y liberar ADP y P gracias a su actividad ATPasa. La unión de calcio al complejo de tropomiosina produce un cambio conformacional en la molécula de troponina. 2.186 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 14) luz al ser observadas a través del microscopio. Tipos de fibra muscular En todos los músculos se pueden distinguir morfológica y funcionalmente dos tipos de fibras diferentes: las fibras tipo I. denominadas también fibras rojas o lentas. E Editorial Alfil. y las fibras tipo II. La glucogenólisis es la principal fuente de energía para la contracción muscular sostenida. que son más grandes. en cambio. el grado de elongación del músculo. Fuerza muscular La intensidad de la contracción muscular depende de factores como el tamaño del sarcómero. que tienen una mayor cantidad de aporte sanguíneo. la lipólisis proporciona hasta 50% de la energía necesaria para la contracción de forma simultánea a la glucogenólisis y es la única fuente disponible al agotarse el glucógeno muscular. La fuerza máxima es de 3 a 4 kg/cm2. La glucólisis se puede realizar incluso en condiciones anaeróbicas y proporcionar energía para la contracción durante un minuto.Miopatías 187 Fuentes de energía El ATP ligado a la cabeza de miosina es suficiente para mantener la contracción de la fibra muscular por tan sólo 1 o 2 seg. la carga y el número de fibras musculares. MIOPATÍAS CONGÉNITAS Son enfermedades musculares que tienen su inicio en la infancia. Fotocopiar sin autorización es un delito. Cuando se produce una contracción de fuerza máxima con el músculo alongado se genera hipertrofia de las fibras musculares. tienen un retículo sarcoplásmico más extenso y funcionan principalmente mediante glucólisis anaerobia. la velocidad de contracción. Finalmente. con las siguientes características en común: . ya que las reservas de glucógeno se agotan entre 2 y 4 h después de iniciada. Para producir un aumento en la fuerza de contracción se puede recurrir a un mecanismo de sumación en el número de fibras implicadas o bien a la sumación en la frecuencia de despolarizaciones que el nervio induce sobre el músculo. también llamadas fibras blancas o rápidas. mayor número de mitocondrias y una gran cantidad de mioglobina que transporta oxígeno. cuando existe denervación o desuso del músculo se inicia de inmediato un proceso de atrofia que puede volverse irreversible entre uno y dos años después si no se revierten las condiciones de daño. La fosfocreatina puede proporcionar fósforo adicional para mantener la energética de la contracción durante cinco a ocho segundos más. Los cambios en la electromiografía (EMG) son miopáticos inespecíficos. Ultraestructuralmente se observa que consiste en una zona desprovista de sarcómeros. xifoescoliosis y deformidades del pie. a excepción de la miopatía con núcleo central. Clasificación de las miopatías congénitas Acumulación anormal de proteínas Miopatía nemalínica Miopatía con almacén de miosina Enfermedad de Cap Miopatía con cuerpos reductores Miopatías con núcleo central Miopatía centronuclear Miopatía miotubular Miopatías de núcleo o core Miopatía con núcleo central Miopatía con núcleo–bastones Miopatía multimininuclear Alteración en el tamaño de fibras Miopatía con desproporción en el tipo de fibras 1. en que ocasionalmente se puede encontrar una ligera elevación de ésta. multimininúcleo y centronuclear. artrogriposis. 5. hipotonía. Patrón hereditario. S Neonatal: debilidad desde el nacimiento. Tiene una herencia autosómico–dominante y se puede presentar con diferentes síndromes: S In utero: acinesia fetal. 3. SDH y COX). 2. luxación congénita de cadera. hipotonía severa y dificultad respiratoria al momento de nacer. . núcleo–bastones. En estas enfermedades la creatinfosfoquinasa (CPK) es habitualmente normal. Debilidad generalizada de predominio proximal.188 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 14) Cuadro 14–1. conocido como receptor de rianodina–1. Alteración microestructural de la fibra muscular (cuadro 14–1). Dismorfia secundaria. Miopatía con núcleo central Las mutaciones en el canal de calcio del retículo sarcoplásmico. S Infantil: debilidad generalizada con predominio bulbar y oftalmoplejía externa. Manifestaciones clínicas estáticas o muy lentamente progresivas. por lo que en la inmunohistoquímica carece de actividad enzimática oxidativa (NADH. 4. hiporreflexia y escaso volumen muscular. son responsables de diferentes miopatías: núcleo central. El núcleo es un área circular central dentro de las fibras tipo 1 que recorre toda su longitud. se puede observar también la centralización de núcleos. S Algunos pacientes presentan hipertermia maligna con elevación de la CPK. Se piensa que esta enfermedad se debe a una falta en la diferenciación de las fibras musculares fetales. la falla renal crónica. Miopatía nemalínica E Editorial Alfil. En la inmunohistoquímica se observa persistencia de vimentina y desmina fetales. como las miopatías inflamatorias y mitocondriales. mientras que la forma autosómica dominante se debe a alteración en la dinamina 2. pero la ATPasa de miosina está disminuida. El defecto en la anfifisina 2 tiene una herencia autosómica recesiva. La actividad enzimática mitocondrial es normal. Los bastones se pueden observar también en otras enfermedades. El contenido principal de los bastones consiste en actina derivada de las líneas Z.Miopatías 189 Cuadro 14–2. Tipos de miopatía nemalínica Tipo NEM 1 NEM 2 NEM 3 NEM 4 NEM 5 NEM 7 Proteína alterada Alfa–tropomiosina 3 Nebulina Alfa–actina Tropomiosina 2 Troponina T Cofilina 2 Herencia Dominante. especialmente en las que hay regeneración o denervación. Miopatía centronuclear Se han identificado tres patrones de herencia según el gen afectado. La miocardiopatía es muy prominente y con frecuencia lleva a la muerte (cuadro 14–2). En todas las miopatías crónicas. recesiva Dominante Recesiva Recesiva S Del adolescente: debilidad de cinturas lentamente progresiva. Fotocopiar sin autorización es un delito. las distrofias. . El cuadro clínico consiste en debilidad muscular generalizada de inicio a edad variable. por lo que no se debe considerar este hallazgo como exclusivo de una miopatía congénita. el VIH. lo cual explicaría la posición central de los núcleos. recesiva Recesiva Dominante. La alteración en la miotubularina es la forma más severa y está ligada a X. lo cual produce una acumulación anormal de proteínas que se observa en la tinción tricrómica de Gomori como inclusiones intramusculares con forma de bastones (rods). Existen diferentes genes implicados en esta enfermedad. el mieloma múltiple y enfermedad de Charcot–Marie–Tooth. La fisiopatogenia común consiste en una alteración en la formación de los miofilamentos. Miopatía con desproporción en el tipo de fibras En esta enfermedad se han implicado diferentes genes. los cuerpos trilaminares. Es una de las miopatías que se puede presentar en el adulto con debilidad distal. en este padecimiento las áreas desprovistas de sarcómero son múltiples en una sola fibra. Entre éstas se encuentran la miopatía con cuerpos en huella digital. el exceso de husos musculares y los cambios apoptósicos. Se pueden observar cambios similares en algunas miopatías mitocondriales y en la denervación. en la mayoría de los casos es notable una diferencia mayor de 50%. los cuerpos lamelares.190 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 14) Miopatía con multimininúcleo El defecto en esta enfermedad se encuentra en el gen de la selenoproteína N o del receptor de rianodina. lo cual produce rigidez espinal y escoliosis. la banda A ancha. las espirales cilíndricas. Clínicamente se caracteriza por debilidad más prominente en la musculatura axial. Miopatía con cuerpos reductores Existe una variedad en el adulto con debilidad escapuloperoneal y espinal. . seudohipertrofia muscular y miocardiopatía. como el de la tropomiosina 3. A diferencia de la miopatía con núcleo central. Miopatías congénitas raras Existen reportes aislados de casos familiares con miopatías estructurales clasificadas según las alteraciones observadas en los microscopios óptico o electrónico. además de proximal. los agregados tubulares. no abarcan toda su longitud. Miopatía con almacén de miosina Un defecto en la producción de miosina produce su acumulación en forma de cuerpos hialinos subsarcolémicos. considerando como criterio una reducción de 12%. los túbulos hexagonales. los cuerpos de Zebra. En cuanto a la histología existe menor tamaño de las fibras tipo 1 en comparación con las tipo 2. sin embargo. a selenoproteína N y la actinina 1. las fibras en mosaico. En la inmunohistoquímica existe ausencia de toda actividad enzimática oxidativa y de ATPasa de miosina. que carecen de actividad oxidativa pero preservan la actividad de ATPasa de miosina. tienen límites mal definidos e involucran tanto fibras tipo 1 como tipo 2. La biopsia muestra inclusiones subsarcolémicas con actividad reductora. Fotocopiar sin autorización es un delito. Deficiencia de maltasa ácida Es la glucogenosis más frecuente. además de un deficiente aporte de energía para la contracción. MIOPATÍAS METABÓLICAS Son enfermedades hereditarias secundarias a defectos en las enzimas que participan en el metabolismo energético. Este tipo de enfermedades se pueden manifestar en dos variantes clínicas: 1. Clasificación Alteraciones del metabolismo del glucógeno (glucogenosis) Tipo Epónimo Enzima defectuosa I Glucosa–6–fosfato II Pompe Maltasa ácida III Cori–Forbes Desramificadora IV Anderson Ramificadora V McArdle Fosforilasa muscular VI Fosforilasa hepática VII Tauri Fosfofructocinasa VIII Fosforilasa b cinasa IX Fosfoglicerato cinasa X Fosfoglicerato mutasa XI Lactato deshidrogenasa XII Aldolasa A Alteraciones del metabolismo de los lípidos Carnitina muscular Herencia Autonómica recesiva Autonómica recesiva Autonómica recesiva Autonómica recesiva Autonómica recesiva Autonómica recesiva Ligada X Ligada X Autonómica recesiva Autonómica recesiva Autonómica recesiva Cromosoma afectado 17q23 1p21 3p12 11q13 12q13.3 Xq12 Xq13 7p12–13 11p15. calambres y mioglobinuria. Debilidad proximal progresiva (cuadro 14–3). .4 16q22–24 Carnitina sistémica Carnitin palmitoiltransferasa Alteraciones del metabolismo de las purinas Deficiencia de mioadenilato deaminasa E Editorial Alfil. La enzima se denomina también alfa–glucosidasa. Intolerancia al ejercicio con dolor. La interrupción en la secuencia normal del proceso origina que en el músculo se produzca una acumulación excesiva del sustrato que no se pudo metabolizar. 2.Miopatías 191 Cuadro 14–3. con una incidencia de 1 por cada 40 000 nacidos vivos. Estos pacientes tienen también predisposición a padecer aneurismas intracerebrales. La principal manifestación clínica es la intolerancia al ejercicio extenuante y de breve duración. Enfermedad de McArdle Se produce por la deficiencia de miofosforilasa. Del adulto. lo que se co- . S El estudio electromiográfico muestra un aumento en la actividad de inserción con descargas miotónicas sin miotonía clínica. La pérdida de la fuerza. llegando a alcanzar niveles 10 veces mayores de lo normal. cardiomegalia y hepatomegalia. 3. S La imagen por resonancia magnética (IRM) muestra característicamente atrofia con sustitución grasa de los músculos paraespinales e isquiotibiales. Para el diagnóstico de esta enfermedad son importantes los siguientes datos: S La CPK sérica se encuentra elevada en más de 95% de los pacientes. En el tratamiento se recomienda una dieta rica en proteínas que constituyan entre 25 y 30% de las calorías totales. Existe una alta asociación con aneurismas de la arteria basilar. El dolor y los calambres mejoran después de unos 10 min si se continúa con el ejercicio. durante el esfuerzo los potenciales de unidad motora son de baja amplitud.192 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 14) Tiene tres formas de presentación clínica: 1. 2. sobre en todo en las cinturas de las extremidades. además de un programa de terapia física con ejercicio diario. produciendo mínima o nula discapacidad. Los pacientes presentan debilidad muscular progresiva de predominio proximal con seudohipertrofia de las pantorrillas. es gradual y suele aparecer después de los 20 años de edad. y la muerte suele sobrevenir en la segunda década de la vida. Juvenil. El diagnóstico definitivo se establece al determinar la deficiencia enzimática en fibroblastos cultivados. el tejido muscular y la sangre seca. La alfa–glucosidasa recombinante se utiliza en las formas infantil y juvenil con un incremento variable en la sobrevida. Las manifestaciones clínicas comienzan entre los 2 y los 18 años de edad. Infantil. Es un padecimiento que se inicia en la infancia o la adolescencia temprana. S En el estudio histopatológico se observa una miopatía vacuolar que es positiva a la tinción con PAS y en la inmunohistoquímica a la fosfatasa ácida. S La actividad de alfa–glucosidasa se puede medir en los linfocitos. Inicia antes de los 12 meses de edad y tiene un pronóstico fatal que incluye la muerte antes de los dos años de edad. por lo que además se presentan macroglosia. Se manifiesta habitualmente al nacer por hipotonía con acumulación sistémica de glucógeno. Fotocopiar sin autorización es un delito. heterotopias de la corteza cerebral. sin embargo. La CPK es normal entre los ataques. quistes renales. hepatomegalia y cardiomegalia. en distrofias y en pacientes sometidos a hemodiálisis o que reciben ácido valproico. El nivel de carnitina muscular o sérico está disminuido. La forma infantil produce una hipoglucemia hipocetósica junto con múltiples malformaciones sistémicas: microgiria. Suelen presentarse mialgias sin calambres. este cambio se puede observar también en otras miopatías mitocondriales. dismorfia facial. En el tratamiento se recomienda llevar una dieta rica en carbohidratos y baja en lípidos. E Editorial Alfil. La mitad de los pacientes presentan rabdomiólisis y mioglobinuria. Deficiencia de carnitina La deficiencia de carnitina muscular se manifiesta por debilidad proximal. con una elevación normal de lactato después del ejercicio. En la EMG los calambres clínicos son eléctricamente silentes. mialgias y mioglobinuria posteriores al ejercicio. la cual se debe presentar tras el esfuerzo muscular. La deficiencia sistémica de carnitina constituye un síndrome que incluye un cuadro de encefalopatía y elevación de transaminasas posteriores al ejercicio y el ayuno. Deficiencia de carnitina palmitoil transferasa Es la primera causa de mioglobinuria recurrente. El diagnóstico definitivo se establece al determinar la deficiencia enzimática en fibroblastos cultivados. mientras que es normal en la de tipo 2. ayuno o infecciones coexistentes. mientras que existe ausencia en la elevación normal de lactato. El nivel de carnitina se encuentra elevado en la forma tipo 1 de la enfermedad. Una dieta suplementada con carbohidratos complejos (65% del total de calorías) y con creatina en dosis bajas (60 g/kg/d) ha demostrado beneficios en la mejoría de los síntomas. En los ensayos químicos se observa un aumento en la relación carnitina palmitoil + oleocarnitina sobre la acetilcarnitina. En el abordaje de la enfermedad se observa que la CPK y el potasio séricos se elevan después del ejercicio. La EMG y el estudio histopatológico también pueden ser normales. La biopsia muscular muestra una acumulación anormal de lípidos. . especialmente en las fibras tipo 1.Miopatías 193 noce como fenómeno del “segundo aire”. sobre todo en situaciones de frío. En el adulto existe rabdomiólisis tras el ejercicio prolongado. con predominio en el sexo masculino. además de debilidad muscular progresiva y miocardiopatía. 4. Consiste en la realización de contracciones musculares repetidas en una de las extremidades superiores mientras se induce isquemia con un manguito inflado alrededor del brazo. En la deficiencia de mioadenilato deaminasa se presenta un aumento en el nivel de lactato sin incremento en el nivel de amonio. lactato y amonio. La edad de aparición de los síntomas y la forma de presentación clí- . sin embargo. La falta de elevación en ambos marcadores. indica que el esfuerzo durante el ejercicio fue muy bajo (cuadro 14–4).194 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 14) Cuadro 14–4. Prueba del ejercicio isquémico Es un ensayo clínico de gran utilidad en el diagnóstico de las miopatías metabólicas. Se efectúa una medición basal de amonio y lactato antes del esfuerzo y posteriormente en los minutos 1. para después descender progresivamente hasta su valor basal. En la enfermedad de McArdle existe elevación del amonio. MIOPATÍAS MITOCONDRIALES Son enfermedades hereditarias que tienen como origen las mutaciones en el DNA mitocondrial. En las enfermedades del metabolismo de los lípidos tanto el amonio como el lactato se elevan normalmente. aunque ocasionalmente se manifiesta por dolor muscular posterior al ejercicio. el lactato se mantiene en su valor inicial. 3. Existen varios patrones de interpretación de la prueba: 1. 3. 2. 6 y 10 después del ejercicio. Diferencias entre las miopatías metabólicas McArdle Carnitina palmitoil transferasa Metabolismo afectado Clínica Glucógeno Calambres tras el ejercicio de corta duración Lípidos Dolor tras el ejercicio prolongado Fenómeno de “segundo aire” Mioglobinuria CPK entre crisis Prueba del ejercicio isquémico Biopsia Gen afectado Sí 50% Elevada Alterada Miopatía vacuolar PAS (+) 11q13 No 100% Normal Normal Normal 1p32 Deficiencia de mioadenilato deaminasa La mayoría de los portadores son asintomáticos. La respuesta normal es una elevación del lactato y amonio en las primeras dos mediciones. La miopatía proximal suele ser leve. y muchas de ellas se asocian con acidosis láctica durante los episodios de crisis. bloqueo cardiaco y aumento de proteínas en el LCR. encefalopatía. ataxia. hipoacusia sensorineural y retinitis pigmentosa. acidosis láctica y crisis similares a isquemia cerebral Los síntomas suelen comenzar en la adolescencia o en la adultez temprana en forma de episodios agudos de cefalea hemicraneana pulsátil asociada con confusión. En la biopsia muscular se encuentran las fibras rojas rasgadas. La afección de los músculos extraoculares es frecuente. Por lo general tienen afección multirregional del sistema nervioso o multisistémica. Se pueden presentar también crisis epilépticas focales o generalizadas. La miopatía se manifiesta principalmente como intolerancia al ejercicio o al dolor. Oftalmoplejía externa crónica progresiva o Kearns–Sayre Se manifiesta por ptosis bilateral y debilidad progresiva de los músculos extraoculares hasta llegar a la oftalmoplejía. Epilepsia mioclónica con miopatía de fibras rojas rasgadas El síndrome incluye epilepsia manifestada por mioclonías o crisis convulsivas generalizadas reflejas a estímulos luminosos o táctiles. más que como debilidad progresiva. La actividad de COX y SDH se encuentra disminuida. vómito y un déficit focal reversible de duración variable. El síndrome de Kearns–Sayre completo incluye retinitis pigmentosa. Miopatía. además de ataxia progresiva. El lactato en reposo puede estar normal o elevado. o bien comenzar en cualquier momento de la vida sin un factor desencadenante identificado. . El hallazgo histopatológico característico consiste en las llamadas fibras rojas rasgadas. E Editorial Alfil. Durante este ataque existe acidosis láctica en sangre y LCR. En la IRM es posible encontrar una hiperintensidad corticosubcortical focal sin territorio arterial definido que reduce su tamaño o desaparece al resolverse la crisis. que se observan en la biopsia muscular teñida con tricrómico de Gomori. Fotocopiar sin autorización es un delito. pero la relación lactato/piruvato en sangre o líquido cefalorraquídeo (LCR) casi siempre está aumentada en una razón mayor de 20. pero el hallazgo de fibras rojas rasgadas confirma el diagnóstico.Miopatías 195 nica son muy variables. ya que pueden tomar la forma de una enfermedad progresiva de inicio en la infancia. Los síndromes de sobreposición entre las diferentes entidades reconocidas son frecuentes. Canalopatías 1. En todos ellos el estudio histopatológico muestra atrofia de las fibras tipo 2B. MIOPATÍAS MIOTÓNICAS La miotonía es un retardo en la relajación muscular tras la contracción voluntaria. Las miopatías miotónicas se pueden deber a alteraciones de los canales iónicos de la membrana muscular o bien a trastornos distróficos. Leucoencefalopatía progresiva. Neuropatía óptica progresiva. cambios en la voz y problemas para cambiar rápidamente de posición.196 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 14) Otras enfermedades mitocondriales Existen diferentes entidades mitocondriales en las que la miopatía no se encuentra habitualmente dentro del cuadro clínico. Enfermedad de Leigh. Polineuropatía mixta y trastornos de la motilidad gastrointestinal (MNGI). empeore con el frío y se pueda reproducir con la percusión del músculo. La miotonía se presenta en el estudio electromiográfico como una actividad de inserción aumentada con potenciales en salvas de alta frecuencia. Clínicamente se puede manifestar como dificultad para extender los dedos de la mano después de cerrar el puño. S S S S Polineuropatía sensitivo–motora. Desde el punto de vista fisiopatogénico obedece a una hiperexcitabilidad de la membrana muscular. Alteración en los canales de cloro. Tiene una herencia autosómica dominante con manifestaciones que inician en la lactancia. sin embargo. S Miotonía generalizada o de Becker. Existe hipertrofia muscular leve y estrabismo. sordera sensorineural. se ha descrito en algunos casos como parte de un síndrome de sobreposición. lentitud para abrir los párpados o para la masticación. con . Los síntomas comienzan en la infancia tardía. atrofia óptica. Tiene una herencia autosómica recesiva. S Miotonía congénita o de Thomsen. La CPK suele ser normal. Enfermedad de Leber. El fenómeno miotónico que empeora con el ejercicio se conoce como paramiotonía. o adolescencia. La mutación en el gen 7q32 que codifica para las proteínas del canal de cloro muscular se puede manifestar en tres síndromes diferentes. retinitis pigmentosa y ataxia (NARP). Es característico que este trastorno mejore con el ejercicio. . S Parálisis periódica normocalémica. debilidad transitoria después del ejercicio e hipertrofia muscular marcada. Existen mialgias y miotonía posteriores al ejercicio. 2. Es una distrofia muscular con herencia autosómica recesiva por mutación en el cromosoma 1p. frío o espontáneamente en pacientes con hipertiroidismo. Puede existir debilidad proximal constante entre los episodios. La manifestación más importante consiste en mialgias que inician con el ejercicio y persisten después de él. Distrofias miotónicas 1. Miotonía condrodistrófica (Schwartz Jampel). La transmisión es autonómica dominante. hipertrofia muscular y episodios de parálisis transitoria. potasio. S Paramiotonía congénita. La CPK puede estar ligeramente elevada. S Miotonía que responde a la administración de acetazolamida. con miotonía leve de inicio en la adolescencia o la edad adulta. La CPK suele ser normal o muy ligeramente elevada. En la biopsia se puede encontrar una miopatía vacuolar inespecífica. encefalopatía y falla renal.E Editorial Alfil. Existen diferentes síndromes que obedecen a mutaciones en el cromosoma 17q que codifica para el canal de sodio de la membrana muscular. La CPK se puede elevar ligeramente. Se presenta como crisis de debilidad severa y generalizada con una duración que va de horas a días. S Miotonía leve o de De Jong. con potasio sérico y CPK normales. Son trastornos por mutaciones en el cromosoma 1. Miopatías 197 miotonía. Todos ellos tienen una herencia autosómica dominante. Alteración en los canales de sodio. Alteración en los canales de calcio. La elevación de CPK es ligera. La dificultad para el movimiento aparece durante el ejercicio y se desencadena con el frío. habitualmente a más de 5 mg/dL. Se manifiesta con crisis de parálisis inducidas por una dieta rica en carbohidratos. 3. S Miotonía fluctuante. Se manifiesta con sensación de rigidez muscular durante el ejercicio y después de él. La CPK se eleva notablemente. inducidas por ejercicio. frío o condiciones que eleven el potasio sérico. S Hipertermia maligna. El factor desencadenante más común es el uso de anestésicos. Desde la lactancia se observa estrabismo. Fotocopiar sin autorización es un delito. S Parálisis periódica hipercalémica. Durante el episodio de debilidad hay disminución del potasio sérico con CPK normal o ligeramente elevada. S Miotonía permanente. Existe miopatía proximal. S Parálisis periódica hipocalémica. que codifica para proteínas del receptor de calcio sarcoplásmico. tras los cuales se presenta fiebre elevada con un aumento sumamente importante de la CPK. La CPK se eleva durante las crisis. Con el tiempo se desarrolla hipertrofia muscular marcada. mientras que la normocalémica con la administración de sodio y la hipocalémica con la corrección del potasio sérico. Puede haber alguna afección multisistémica similar a la de la distrofia de Steinert. Es la distrofia más frecuente en el adulto. La afección es multisistémica. retraso mental. En la biopsia se observa atrofia de las fibras tipo 1 y centralización de núcleos. La mutación se encuentra en el gen 19q13. los maseteros y los músculos temporales y tibiales. La debilidad en la parálisis hipercalémica mejora con la infusión IV de glucosa. Distrofia miotónica de Steinert. en el microscopio electrónico se aprecian acumulaciones subsarcoplásmicas con haces circulares de miofibrillas. Entre las alteraciones se encuentran alopecia frontal. hipertrofia muscular notable y condrodistrofia. Tiene herencia autosómica dominante y condiciona una miopatía congénita con hipotonía desde el nacimiento. Inicia entre los 20 y los 40 años de edad con debilidad muscular proximal progresiva. La miotonía es el dato inicial y suele comenzar en la tercera década de la vida. Inicia en la infancia con miotonía severa. Las causas más frecuentes de muerte las constituyen las arritmias cardiacas. atrofia testicular. La CPK tiene una elevación variable. Existe atrofia en las manos. En la hipertermia maligna se utiliza el dantrolene. 3. Es un padecimiento con herencia autosómica dominante sin gen identificado. La afección se inicia en las manos. Distrofia miotónica congénita (Becker). El defecto genético es similar al de la distrofia de Becker con el mismo patrón de herencia. Miopatía miotónica proximal. El síntoma miotónico mejora con medicamentos que bloquean los canales de sodio. donde existe una alteración en la repetición de tripletes CTG. seguida de los antebrazos y los músculos faciales. llegando a ser en ocasiones el motivo inicial de consulta o un síntoma . polineuropatía y leucoencefalopatía. diabetes mellitus. como la fenitoína o la carbamazepina. 2.198 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 14) Existe disfunción en los canales de sodio y calcio. lo que confiere un fenotipo característico. cataratas. micrognatia y paladar alto. En el tratamiento de las miotonías secundarias a canalopatía se utiliza mexiletina. Los pacientes tienen fascies características con implantación baja de orejas. En las parálisis periódicas el uso de acetazolamida disminuye la frecuencia de las crisis. seguidas de infecciones respiratorias.3. El pronóstico de vida es de 15 a 20 años después de iniciados los síntomas. MIOPATÍAS ENDOCRINAS La afección muscular puede formar parte del cuadro clínico de una disfunción hormonal. hipotiroidismo. 4. . En la insuficiencia suprarrenal la alteración muscular no suele ser relevante. Los cambios en la circulación. ya que se produce atrofia de fibras tipo 2 con almacén anormal de lípidos. ataxia y deterioro cognitivo. En el hiperparatiroidismo se pueden presentar calcificaciones musculares y atrofia. En el hipertiroidismo existe atrofia muscular generalizada y es característica la afección de los músculos extraoculares. En este grupo de enfermedades la CPK es normal. lo que se manifiesta por debilidad con mialgias. Enfermedad tiroidea El daño al músculo en las alteraciones tiroideas se debe a modificaciones en el metabolismo oxidativo y en el recambio proteico del músculo. Enfermedad paratiroidea La deficiencia de hormona paratiroidea produce hipocalcemia. En la biopsia muscular se observa atrofia de las fibras tipo 2 y acumulación anormal de glucógeno. La alteración se presenta como debilidad progresiva de predominio proximal. en el microscopio electrónico se encuentra una dilatación vacuolar del retículo sarcoplásmico. la miopatía por corticosteroides es muy frecuente. MIOPATÍAS TÓXICAS Hay numerosos agentes que pueden causar lesión muscular mediante diferentes mecanismos. en ocasiones asociada a neuropatía. el balance hidroelectrolítico y el metabolismo de carbohidratos y proteínas condiciona lesión muscular. excepto en la miopatía hipotiroidea. En el hipotiroidismo la miopatía es muy frecuente y se manifiesta con debilidad de predominio muscular e intolerancia al ejercicio. En cambio.Miopatías 199 importante en las manifestaciones de la enfermedad. manifestada por tetania y calambres musculares dolorosos. habitualmente asociada a mialgias. sin embargo. La evolución puede ser aguda o crónica. La apariencia del músculo en el estudio histopatológico convencional es normal. Fotocopiar sin autorización es un delito. Enfermedad suprarrenal E Editorial Alfil. procainamida. Mecanismo de daño Necrosante Hipocalémico Agentes Alcohol. veneno de víbora. amiodarona. fibratos. organofosforados. cimetidina Infiltrado linfocitario de la fibra muscular Fascitis/vasculitis Derivados del triptófano Infiltrado linfocitario en tejido conectivo Mitocondrial AZT. En los exámenes de laboratorio se encuentra una elevación importante de la CPK. retinoides. L–dopa. MIOPATÍAS INFLAMATORIAS Constituyen un grupo de enfermedades musculares que comparten la característica de presentar un infiltrado mononuclear en el estudio histopatológico (cuadro 14–7). El tratamiento está enfocado en la mejoría de la función renal mediante la hidratación con soluciones isotónicas y la alcalinización de la orina con bicarbonato IV (cuadro 14–6). tumefacción de los tejidos blandos suprayacentes. alcohol. tolueno Cambio histopatológico Necrosis Necrosis. Polimiositis Es una enfermedad autoinmunitaria mediada por células T. miopatía vacuolar Vacuolización Cloroquina. El factor desencadenante se des- . La complicación más frecuente es la falla renal aguda. estatinas. ipecacuana. En el examen general de orina existe un falso positivo para sangre por la presencia de mioglobina. DFH. vitamina E. que puede llegar a ser grave. esteroides Diuréticos. lípidos Inflamación D–penicilamina.200 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 14) Cuadro 14–5. anfotericina B. además de hipercalemia y leucocitosis. emetina. Rabdomiólisis El daño extenso y agudo a las fibras musculares produce un síndrome caracterizado por dolor muscular. germanio Fibras rojas rasgadas En el cuadro 14–5 se muestran los principales agentes tóxicos asociados con la miopatía y su proceso de daño. pero no se observan eritrocitos. colchicina. elevación de la temperatura y coloración oscura de la orina por mioglobinuria. laxantes. En la fisiopatogenia existe un papel relevante de las células T CD8+. vincristina Miopatía vacuolar. con células gigantes) . El comienzo puede ser agudo o subagudo con debilidad proximal y simétrica que afecta las cuatro extremidades y el cuello. hasta en un tercio de los pacientes existe disfagia de grado variable. Es frecuente la sobreposición con otras enfermedades reumatológicas. Las manifestaciones son sistémicas.Miopatías 201 Cuadro 14–6. pero tiene un pico de incidencia en la quinta y la sexta décadas. si bien la manifestación muscular es la más relevante. pérdida de peso. La CPK se eleva hasta valores entre 5 y 50 veces los normales. Cuadro 14–7. Se puede presentar después de la segunda década de la vida. focal. con una relación de 2:1. Causas de mioglobinuria E Editorial Alfil. Las debilidades ocular y facial son raras. Tóxicos (esteroides. ossificans. anorexia. Clasificación Tipo I II III IV V VI VII Polimiositis primaria Dermatomiositis primarias Polimiositis o dermatomiositis asociada a malignidad Polimiositis o dermatomiositis infantil Polimiositis o dermatomiositis asociada a enfermedad del tejido conectivo Miopatía por cuerpos de inclusión Misceláneas (eosinofílica. Se pueden presentar mialgias de reposo o esfuerzo. pancuronio. sin embargo. Fotocopiar sin autorización es un delito. neumopatía intersticial y artralgias. Es más frecuente en las mujeres. aunque se han propuesto infecciones virales o lesiones microvasculares que inducen la liberación de autoantígenos y una consecuente respuesta inflamatoria autoinmunitaria. También se pueden incrementar otras enzimas musculares pero carecen de utilidad como marcador diagnóstico o de actividad de la enfermedad. La polimiositis es una enfermedad sistémica que se manifiesta también con fiebre. alcohol. neurolépticos) Miopatías inflamatorias agudas Glucogenosis Deficiencia de carnitina palmitoil transferasa Trauma Isquemia muscular Estado epiléptico Tetania Delirio agitado Ejercicio excesivo Lesiones eléctricas Hipertermia maligna conoce. La inmunoglobulina G IV y el rituximab se han empleado recientemente para las formas con mala respuesta al tratamiento o manifestaciones clínicas severas. especialmente la del escote y la de las manos. y la del adulto alrededor de los 50 años de edad. aunque se presentan en menos de un tercio de los pacientes. La biopsia es el estudio estándar que define el diagnóstico de polimiositis. y tiene dos picos de edad. El signo de Gottron consiste en pápulas en las superficies extensoras de las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas. fibrilaciones y ondas agudas positivas en el reposo. Es también más frecuente en las mujeres. Cuando las manifestaciones se inician después de los 60 años de edad es más frecuente la asociación con alguna neoplasia maligna. Cuando existe intolerancia a los esteroides o falta de respuesta. En las formas refractarias se han utilizado otros inmunosupresores. y potenciales de acción de unidad motora de baja amplitud. En la enfermedad crónica se observan también atrofia de las fibras tipos 1 y 2. La forma infantil aparece entre los 5 y los 10 años de edad. la ciclosporina. El halo en heliotropo es una coloración violácea alrededor de los párpados.202 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 14) Los ANAs son positivos en más de la mitad de los pacientes. El factor de necrosis tumoral alfa tiene también un papel importante. Además de la debilidad muscular proximal progresiva. La primera elección es la prednisona en dosis de 1 o 2 mg/kg/d durante un periodo de cuatro a ocho semanas o hasta que se normalice el nivel de CPK. El signo más común es la existencia de un exantema en áreas fotoexpuestas. Dermatomiositis Es también una enfermedad autoinmunitaria en la que el factor inicial que origina la enfermedad parece ser una inflamación microvascular del músculo mediada por complemento. . como la azatioprina. Los anticuerpos anti–PMScl y anti–Ku se asocian a sobreposición con esclerodermia. con una prevalencia de 2:1. La presencia de anticuerpos anti–Jo1 se correlaciona con la existencia de síntomas extramusculares. El cambio característico es un infiltrado mononuclear endomisial en fibras no necróticas. obliteración de los capilares y aumento en la cantidad de tejido conectivo. En la EMG se observa un patrón característico con aumento en la actividad de inserción. el metotrexato es el fármaco de segunda elección. la ciclofosfamida y el clorambucil. El halo en heliotropo y las pápulas de Gottron son los signos más características. el micofenolato de mofetilo. Los anticuerpos anti–SRP son un marcador de enfermedad severa con afección cardiaca. El tratamiento de primera línea consiste en esteroides. ocasionalmente con edema. las manifestaciones cutáneas son prominentes. La debilidad afecta la musculatura proximal y distal. los dorsiflexores del pie y los flexores de los dedos. E Editorial Alfil. HTLV–1 o hepatitis C. La debilidad ocular y orofacial es sumamente rara. como los ANAs. infección por VIH. No se ha encontrado una asociación importante con la existencia de autoanticuerpos. Los anticuerpos anti–Mi2 se asocian con la forma clásica de dermatomiositis y con rash en el área del escote. Miopatía por cuerpos de inclusión En esta enfermedad existen cambios degenerativos e inflamatorios. sin embargo. con una edad pico de aparición a los 60 años. eritema en las superficies extensoras. con reclutamiento completo. En el microscopio electrónico se observan tubulofilamentos intranucleares e intracitoplásmicos de 15 a 21 nm. sin embargo.Miopatías 203 Otras manifestaciones en la piel son eritema malar. Es más frecuente en los hombres que en las mujeres. como los extensores de la rodilla. Son de elección los esteroides vía oral. El tratamiento es similar al de la polimiositis. La calcinosis cutis se presenta hasta en 40% de los casos de dermatomiositis juvenil. presenilina–1 y apolipoproteína 3. como gammapatías monoclonales. La mortalidad asociada directamente con la enfermedad es rara. La CPK es habitualmente normal o presenta sólo una ligera elevación. se ha observado la coexistencia de esta enfermedad con otros padecimientos que afectan el sistema inmunitario. La biopsia muestra un infiltrado inflamatorio mononuclear endomisial y la existencia de vacuolas ribeteadas en las fibras musculares. La inmunohistoquímica positiva para neurofilamento fosforilado SMI–31 y la proteína TDP–43 en sarcoplasma parece ser específica en esta enfermedad. Es característica la afección desproporcionada en algunos músculos. Los ANAs son positivos en 30% de los casos. La mayoría de los pacientes presentan disfagia en algún momento de la evolución. y puede ser asimétrica. Ni los esteroides ni otros inmunosupresores han mostrado disminuir la progresión de la enfermedad. aunque hasta en 20% de los casos inicia antes de los 50 años. alopecia e hipertrofia periungueal. telangiectasias. proteína prión normal. La CPK está habitualmente elevada. El cambio en la EMG más frecuente es la presencia de potenciales de unidad motora de baja amplitud. proteína tau. . Es la miopatía más frecuente en el adulto mayor. No existe un tratamiento efectivo para la miopatía por cuerpos de inclusión. pero conlleva un grado importante de discapacidad. La tinción con rojo Congo es positiva para amiloide. Se presenta actividad de las células T CD8+. Fotocopiar sin autorización es un delito. se observa también una acumulación anormal de proteínas encontradas en otras enfermedades degenerativas: beta–amiloide. Miopatías sin indicación clara S Distrofinopatías: ante un cuadro clínico evidente es preferible realizar el estudio genético si se encuentra accesible y reservar la biopsia para cuando no se disponga de éste. S Parálisis periódica: la existencia de episodios de parálisis con potasio sérico alterado sugieren el diagnóstico. ya que éste puede modificar el aspecto histopatológico. S Distrofia miotónica: el diagnóstico es predominantemente clínico y electromiográfico. sobre todo en ausencia de un estudio clínico completo. Hay que tomar en cuenta que muchos de los hallazgos son comunes de diferentes enfermedades. En el estudio histopatológico se observa una miopatía vacuolar inespecífica. y evaluar la respuesta a éste. ya que permite tomar una muestra de tamaño adecuado para las diferentes técnicas que se aplicarán en el músculo.204 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 14) BIOPSIA MUSCULAR El estudio histopatológico del músculo es una de las herramientas más importantes en el abordaje de las enfermedades miopáticas. aun una vez iniciado empíricamente el tratamiento. realizar consejo genético y definir el pronóstico de la enfermedad. S Miopatía endocrina: la biopsia se reserva para los casos en los que existe persistencia de los datos miopáticos aun tras corregir la endocrinopatía. Hay que tomar siempre una muestra para congelación y otra más para fijación en formaldehído y glutaraldehído. Permite corroborar el diagnóstico. Es el método de elección. Indicaciones S Miopatías inflamatorias: se debe realizar antes de comenzar el tratamiento. S Biopsia por aguja. Está indicada en los siguientes casos: . S Miopatías hereditarias: es útil para definir posibles opciones terapéuticas. Tipos de biopsia S Biopsia abierta. La biopsia suele ser normal. por lo que nunca se deberán considerar patognomónicos. ya que proporciona información sobre el daño microestructural a la fibra muscular. Hohlfeld R: Polymyositis and dermatomyositis.362:971. nemalínica. E Editorial Alfil. Becker Miopatías metabólicas Fosfatasa ácida Complemento Rojo Congo PAS Miopatías metabólicas. mioadenilato deaminasa (MDEA) Duchenne. tóxicas Miopatías inflamatorias Amiloidosis Glucogenosis S S S S Cuando la evolución requiere biopsias seriadas. Cuando existe contraindicación para biopsia abierta (cuadro 14–8). Cuando se requiere muestra para estudio bioquímico solamente. part I.Miopatías 205 Cuadro 14–8. Lancet 2003. En este caso el microscopio electrónico puede demostrar las características inclusiones tubulorreticulares presentes en esta enfermedad. cadenas de miosina Tricrómico de Gomori Tipo de fibras. inanición Distrofina Succinil deshidrogenasa (SDH). miopatía mitocondrial. infiltrados Atrofia neurogénica. REFERENCIAS 1. osmio Acumulación de lípidos. Darras BT. miopatía mitocondrial. El microscopio electrónico permite definir la naturaleza de las inclusiones. Fotocopiar sin autorización es un delito. ciclooxigenasa (COX). caracterizar el material de almacenamiento. miopatías con núcleo ATPasa de miosina. Friedman NR: Metabolic myopathies: a clinical approach. . Dalakas MC. Estudios en el tejido muscular Tinción Utilidad Hematoxilina–eosina NADH Estructura general. 2. clasificar las miopatías congénitas estructurales y observar los cambios megaconiales y pleoconiales de las enfermedades mitocondriales.22:87. Pediatr Neurol 2000. cuerpos de inclusión Sudán. La única excepción es la coexistencia de una biopsia normal con una alta sospecha clínica de dermatomiositis. miopatías estructurales Miopatía mitocondrial. Utilidad del microscopio electrónico Se debe utilizar solamente si el tejido observado al microscopio óptico es anormal. Cuando la miopatía tiene una distribución generalizada. Sieb JP.27:142. . DiMauro S.206 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 14) 3. Williams & Wilkins. Hirano M. 4. En: Diseases of skeletal muscle. Bossen EH: Muscle biopsy. Muscle Nerve 2006. Filadelfia. Schon EA: Approaches to the treatment of mitochondrial diseases.34:265. 5. 2000:333. Muscle Nerve 2003. Gillessen T: Iatrogenic and toxic myopathies. Lippincott. la ruptura esofágica. ya que el tiempo de inicio constituye un factor pronóstico. Fotocopiar sin autorización es un delito. El manejo quirúrgico es esencial para la recuperación y para mantener la función de las estructuras involucradas. los quistes del conducto tirogloso.15 Infecciones de cabeza y cuello E Editorial Alfil. mientras que en los adultos. sin embargo. una escasa higiene dental y el uso de drogas intravenosas son las causas más comunes. En la era de los antibióticos de amplio espectro se ha visto una disminución importante en su incidencia. que es causal de tromboflebitis séptica de la yugular y puede condicionar la diseminación del proceso infeccioso a planos 207 . la tiroiditis y la mastoiditis. pero el manejo antibiótico también es una pieza clave. Los que se aíslan con mayor frecuencia pertenecen a la flora habitual de la vía respiratoria superior. Begoña Parra Laca. Ambos deberán ser iniciados de forma temprana. las infecciones profundas de cabeza y cuello continúan siendo una causa importante de morbimortalidad a nivel mundial. Fusobacterium. una mejoría en el pronóstico y la limitación del daño y en la funcionalidad del sitio u órgano afectado. En los niños la amigdalitis continúa siendo la principal causa de infecciones que se extiende a planos profundos del cuello. Los bacilos gramnegativos no son aislados de forma frecuente. Los microorganismos aislados con mayor frecuencia incluyen Bacteroides oralis. Sin embargo. Hugo Zulaica Richard Las infecciones de cabeza y cuello pueden ser producidas por una amplia gama de microorganismos. entre los cuales predominan los anaerobios. Otras causas frecuentes son el trauma en la región cervical. peptoestreptococos y estreptococo microaerofílico. hasta en 22% de los casos se desconoce el portal de entrada. Prevotella. a excepción del Fusobacterium necrophorum. El resto de las piezas dentales pueden ser el punto de origen. REGIÓN FACIAL Boca El origen de estas infecciones por lo general es dental. b. Por lo general se resuelve con tratamiento antibiótico sin necesidad de drenaje o desbridación. ocasionando infección del espacio mediastinal (mediastinitis). Su forma de presentación habitual incluye aumento de volumen a nivel del carrillo sin trismus. la sintomatología se asocia con el grado de extensión e invasión de las estructuras adyacentes. prevertebral y carotídeo. gingivorragia. halitosis y mal sabor de boca. Región facial: cavidad oral. Espacio infrahioideo: espacio visceral anterior. sublingual y faríngeo lateral. así como su diagnóstico y tratamiento. d.208 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 15) profundos del cuello. El inicio es súbito y se asocia con dolor intenso. El paciente tiene . Gingivitis ulcerativa necrosante Cuando una gingivitis se torna necrosante se le confiere el término de “boca de trinchera” o estomatitis de Vincent. pero es menos frecuente. a. En casos en los que se requiere drenaje se prefiere la técnica extraoral. Toda la longitud del cuello: espacios retrofaríngeo. Una de las formas más graves de infección de la cavidad oral con mayor repercusión sistémica es la gingivitis ulcerativa. Región suprahioidea: espacios peritonsilar. localizado con mayor frecuencia en las piezas caninas y molares. submandibular. espacio de caninos y espacio parotídeo. La mucosa gingival se ulcera y se cubre de exudado grisáceo. Las diferentes capas de la fascia cervical forma espacios virtuales que se convierten en asiento del proceso infeccioso. c. De igual forma el Pseudomonas aeruginosa y el Staphylococcus aureus se aíslan con mayor frecuencia en los pacientes que usan drogas intravenosas y en los que están gravemente hospitalizados (quemaduras y politraumatizados). con mínimos síntomas de respuesta inflamatoria sistémica. el cual es fácilmente removible. con un riesgo elevado de diseminación a los planos profundos del cuello y el mediastino. En este capítulo se abordan los aspectos más importantes y de mayor gravedad en cuanto a las infecciones profundas de cabeza y cuello. en este punto las lesiones ya no son dolorosas pero tienen un aspecto y olor pútrido (osteonecrosis). Este término se usa en ocasiones para designar las infecciones del espacio submandibular o sublingual. Las infecciones en este espacio tienen su origen en los dientes incisivos inferiores. edema con enrojecimiento y aumento de volumen del piso de la boca que comienza cerca de la mandíbula y se extiende hacia la región medial. ya que los músculos de la masticación están respetados. se corre un alto riesgo de extensión a los planos profundos del cuello. Las infecciones se presentan en asociación con procesos infecciosos bacterianos agudos en las amígdalas. alteraciones de la voz “de patata caliente”.Infecciones de cabeza y cuello 209 datos de respuesta inflamatoria sistémica con fiebre. Fotocopiar sin autorización es un delito. antibióticos y extracción de la pieza dental afectada. Otras causas son fracturas mandibulares y laceraciones del piso de la boca que se infectan. Su curso clínico incluye fiebre. Esta infección es más común en los pacientes críticamente enfermos con procesos crónico–debilitantes. los dientes y la mandíbula suele haber una gran destrucción de estructuras continuas con compromiso del hueso (osteomielitis). pero su uso se debe limi- . escalofrío y leucocitosis. trismus y aumento de volumen en el polo superior del pilar amigdalino y del paladar blando. en ocasiones se observa elevación y protrusión de la lengua. dejando el hueso expuesto. Espacio suprahioideo S Espacio periamigdalino. pero se corre el riesgo de extensión a los planos profundos del cuello. Se debe realizar un drenaje quirúrgico de forma intraoral. La mucosa es destruida rápidamente. La administración de antibióticos intravenosos y drenaje quirúrgico generalmente resuelven el problema. así como una importante adenopatía cervical. S Angina de Ludwig. Los pacientes de alto riesgo para el desarrollo de gingivitis necrosante son los que padecen leucemia y deficiencia congénita de catalasa. S Espacio sublingual. así como en los niños con desnutrición grave. aunque es posible que queden grandes zonas de deformidad. Cuando la infección se disemina al resto de la cavidad oral. Los datos clínicos son dolor. El tratamiento requiere drenaje extraoral. S Espacio submandibular. es característica la desviación de la úvula hacia el lado contrario de la infección. Generalmente provienen del segundo y el tercer molares inferiores. En el contexto clínico se observa dolor y aumento de volumen de la mandíbula sin presencia de trismus. El tratamiento con antibiótico intravenoso generalmente resuelve las lesiones. así como manejo antibiótico intravenoso. Cuello E Editorial Alfil. A partir de este espacio las infecciones se pueden extender a lo largo del cuello hasta llegar al lecho carotídeo. Son potencialmente mortales las infecciones que involucran este espacio. En series de pacientes que requieren intubación o traqueostomía en aproximadamente 45% de los casos la intubación fue no exitosa debido al intenso grado de edema. la parótida. Es crucial para la diseminación de infecciones tanto superficiales como profundas del cuello. S Anteriores. El tratamiento incluye antibióticos intravenosos y la consideración de traqueostomía profiláctica y drenaje quirúrgico. Se produce dolor al rotar la cabeza hacia el lado opuesto a la infección por compresión del músculo esternocleidomastoideo o por inflamación contigua del mismo (miositis). S Espacio faríngeo lateral. Hay pocos hallazgos de inflamación a nivel faríngeo. por lo que origina la clásica voz de “patata caliente” e impide la deglución. la mastoides y el conducto auditivo. El síndrome de Horner ipsilateral puede orientar a su diagnóstico así como la parálisis de los nervios craneales IX y XII. Las infecciones en este espacio se dividen en anteriores y posteriores. El intenso edema puede involucrar todo el piso de la boca y ser tan extenso que obstruya la vía aérea. Las principales infecciones que se pueden diseminar hacia este espacio son las que involucran la faringe. son originadas en la cavidad oral e involucran los espacios submandibular o sublingual de forma bilateral. .210 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 15) tar a las infecciones con diseminación rápida que cursan con celulitis indurada. provocar trombosis de vena yugular interna (síndrome de Lemierre) y originar ruptura carotídea. La forma de presentación más común incluye sepsis con dolor y trismus escasos o ausentes. S Posteriores. trismus e inflamación por debajo del ángulo de la mandíbula con desplazamiento medial de la pared lateral de la faringe. ya que este espacio es más profundo y posterior. sino que más bien tienen características serosanguinolentas y olor fétido. odinofagia. con la característica de que no hay formación de abscesos ni linfadenopatía. Desde el punto de vista clínico se observa un característico edema indurado. La lengua se observa elevada por el intenso edema del piso de la boca. ya que comunica con el resto de los espacios. El tratamiento debe estar dirigido a la protección de la vía aérea superior con intubación o traqueostomía y la administración de antibióticos intravenosos. con eritema y dolor en la región anterior del cuello. las amígdalas. En ocasiones es necesario el desbridamiento quirúrgico. fiebre. y tienen manifestaciones clínicas distintas. Las secreciones encontradas en esta zona no suelen ser purulentas. cervicalgia. Se manifiesta con escalofríos. debido a su capacidad para obstruir la vía aérea por edema laríngeo. Los datos clínicos más relevantes incluyen dificultad o imposibilidad para la deglución. S Infecciones en el lecho carotídeo. odinofagia. Las infecciones en este espacio son predominantes en la infancia: más de 50% de los pacientes entre 6 y 12 meses de edad y más de 90% de los pacientes menores de seis años. La importancia de las infecciones que involucran este espacio radica en la gran y directa comunicación que tiene éste con el lecho carotídeo. Es la región que representa más peligro para la vida de todas las infecciones que involucran las estructuras cervicales profundas. rigidez de nuca. Espacio retrofaríngeo E Editorial Alfil. induración y dolor en la región del músculo esternocleidomastoideo.Infecciones de cabeza y cuello 211 Espacio infrahioideo Las infecciones de este espacio resultan de la diseminación de un proceso a nivel de la glándula tiroides o bien de un trauma penetrante en el cuello. En los adultos las causas más comunes son instrumentación de la vía aérea o extensión de una infección en otro sitio profundo del cuello. disnea y odinofagia. obstrucción nasal. Los síntomas principales son disfonía. además del mediastino. La forma de presentación clínica incluye fiebre y escalofríos. Pueden ser producto de una inoculación directa mediante procedimientos invasivos (inyecciones o punciones) o como resultado de la diseminación de un foco infeccioso de alguno de los otros espacios profundos del cuello. La presentación clínica se acompaña de anorexia. así como abombamiento de la pared lateral de la faringe posterior. Su importancia radica en que las infecciones de este espacio se extienden de forma directa hacia el mediastino. además de una importante respuesta inflamatoria sistémica de evolución rápidamente progresiva a sepsis. eritema. El origen de estas infecciones generalmente radica en los espacios faríngeo lateral y retrofaríngeo. Entre . Los hallazgos de la exploración física incluyen eritema. S Espacio prevertebral. dolor cervical. disnea y fiebre. se pueden diseminar de forma descendente alcanzando en ocasiones zonas tan distales como la región sacrocoxígea. dolor cervical con irritabilidad y adenopatía local. Los sitios más importantes de origen de estas infecciones son los senos paranasales y la nasofaringe. que se puede complicar con obstrucción de la vía aérea al extenderse a la glotis. dolor y aumento de volumen con crepitación y edema de la hipofaringe. síndrome de Horner ipsilateral y parálisis de las cuerdas vocales. Fotocopiar sin autorización es un delito. el mediastino y el esófago. Las infecciones en este espacio. sólido o aire) y delimitar con exactitud la extensión del proceso infeccioso en planos anatómicos del cuello. ya que no brinda información acerca de la extensión del proceso infeccioso. Su utilidad es limitada. Las proyecciones laterales ponen de manifiesto los tejidos blandos retrofaríngeos y peritraqueales. ABORDAJE DIAGNÓSTICO Radiografías simples Se usa para evidenciar colecciones a nivel de los espacios dentales. La radiografía de tórax debe formar parte de la evaluación de todo paciente con infección profunda de cuello para evaluar el parénquima pulmonar y el mediastino. Ultrasonido Tiene las ventajas de que se puede llevar a cabo en la cama del paciente y no expone al paciente a la radiación. Tiene una sensibilidad de 83%. edema y la captación de contraste “en anillo” por parte del tejido que rodea a la masa.212 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 15) las complicaciones se encuentra la trombosis de la vena yugular interna. Sin embargo. Se estima que la sensibilidad de dichos estudios es de alrededor de 90%. . depende del operador. El beneficio de la anticoagulación formal es controversial. ya que permiten determinar las características de la masa (líquido. lo cual es de gran utilidad en la evaluación preoperatoria para determinar el abordaje y la técnica quirúrgica. acompañada o no por trombosis del seno dural. El tratamiento es a base de antibióticos intravenosos. Tomografía computarizada y resonancia magnética nuclear Los hallazgos que indican una infección que involucra estructuras profundas del cuello consisten en masa con interfase aire–líquido o con aspecto quístico o multilobulado. en casos muy severos con datos clínicos de sepsis se deberá considerar la intervención quirúrgica con drenaje y la resección del segmento vascular involucrado. pero algunos autores la recomiendan durante periodos cortos de tiempo. no tiene gran utilidad en la evaluación de infecciones de cuello y su uso se limita a guiar punciones de colecciones o abscesos. Ambos estudios son de gran utilidad. la cual es más común en pacientes que usan fármacos por vía parenteral. Infecciones de cabeza y cuello 213 Cuadro 15–1. Manejo antibiótico de las infecciones profundas de cabeza y cuello Pacientes previamente sanos: 1. Penicilina G sódica cristalina + clindamicina 2. Penicilina G sódica cristalina + metronidazol 3. Ampicilina–sulbactam 4. Ceftriaxona + metronidazol o clindamicina 5. Cefepime+ metronidazol o clindamicina 6. Ertapenem + metronidazol o clindamicina Pacientes inmunocomprometidos o con sospecha de infección por gramnegativos (Pseudomonas oAcinetobacter) Ticarcilina–clavulanato o piperacilina–tazobactam o imipenem–cilastatina o meropenem Sospecha de infección por Staphylococcus aureus Agregarle al manejo vancomicina de 1 g IV cada 12 h Ahora considerar: tigeciclina, linezolid y daptomicina TRATAMIENTO Se describe en el cuadro 15–1. E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. REFERENCIAS 1. Appling D, Miller RH: Mycobacterial cervical lymphadenopathy: 1981 update. Laryngoscope 1981;91:1259. 2. Baker AS, Montgomery WW: Oropharyngeal space infections. Curr Clin Top Infect Dis 1987;8:227. 3. Balcerak RJ, Sisto JM, Bosak RC: Cervicofacial necrotizing fasciitis. J Oral Maxillofac Surg 1988;46:450. 4. Bartlett JG, O’Keefe P: The bacteriology of perimandibular space infections. J Oral Surg 1979;37:407. 5. Bartlett JG, Froggatt III JW: Antibiotic resistance. Otolaryngol Head Neck Surg 1995; 121:392. 6. Biavati MD, Khan A, Kessler C: Disseminated Pneumocystis carinii infection involving the neck and nasopharynx. Otolaryngol Head Neck Surg 1993;109:773. 7. Breiman RF: Emergence of drug–resistant pneumococcal infections in the United States. JAMA 1994;271:1831. 8. Broughton RA: Nonsurgical management of deep neck infections in children. Pediatr Infect Dis J 1992;11:14. 9. Brown DR: A multicenter review of the treatment of major truncal necrotizing infections with and without hyperbaric oxygen therapy. Am J Surg 1994;167:485. 10. Carithers HA: Cat–scratch disease: an overview based on a study of 1 200 patients. Am J Dis Child 1985;139:1124. 11. Castro DJ: Cervical mycobacterial lymphadenitis: medical vs. surgical management. Arch Otolaryngol 1985;111:816. 214 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 15) 16 Fiebre de origen desconocido en el paciente con VIH Dayanna L. Álvarez Monter, Laura Jáuregui Camargo E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. INTRODUCCIÓN La fiebre de origen desconocido (FOD) descrita inicialmente por Durack y col. en 1991 se define como la presencia de temperatura mayor de 38.3 _C durante más de tres semanas de estudio sin encontrar una causa aparente. Existen cuatro categorías: clásica, nosocomial, asociada a inmunodeficiencia y asociada a infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Una vez que los síntomas de la fase inicial de la infección por el VIH se resuelven los pacientes infectados entran en un periodo largo de infección subclínica en la cual usualmente permanecen afebriles; sin embargo, en fases más tardías de infección no tratada se presentan episodios de fiebre continua o recurrente con mayor frecuencia y usualmente la etiología es una enfermedad infecciosa agregada con manifestaciones atípicas, y sobre todo de difícil diagnóstico, asociada con una hospitalización prolongada y una alta morbimortalidad. Esta subcategoría en la clasificación de FOD se justifica debido a su alta prevalencia a nivel mundial. Antes de la introducción de la terapia antirretroviral altamente activa (TARAA) la FOD se presentaba con mayor frecuencia. En estudios recientes se ha identificado su etiología en 80% de los casos, en los que la causa más común es la infección por organismos oportunistas; el uso de TARAA ha reducido su frecuencia de forma global, aunque su prevalencia aún es alta en zonas donde este tratamiento no se encuentra disponible, por lo que el espectro etiológico continúa prácticamente sin cambios. 215 216 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 16) DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA No existe una definición universalmente aceptada de FOD en el contexto de VIH a causa de la heterogeneidad de los criterios de inclusión empleados en los estudios publicados; se ha propuesto el uso de los criterios de Durack y Street: temperatura mayor de 38.3 _C en varias ocasiones, duración de cuatro semanas o más en pacientes externos o de más de tres días en pacientes hospitalizados, incluyendo al menos dos días de incubación de cultivos microbiológicos y falta de diagnóstico posterior a tres días de extenso estudio (radiografía de tórax, hemocultivos, tinciones de Ziehl–Neelsen y Pneumocystis jiroveci en tres muestras distintas de esputo, etc.), así como infección confirmada por VIH. Es importante mencionar que esta definición no cambió después de la introducción de TARAA. Su incidencia es variable debido a que tiene relación con la población estudiada. En la literatura se han encontrando series de casos previos a la introducción de la TARAA con cifras de hasta 21%; las revisiones más recientes reportan una incidencia aproximada de 3.4%. La FOD en los pacientes con VIH es más frecuente cuando éstos presentan cuentas de linfocitos T CD4+ < 100/mm3 debido a que la respuesta inflamatoria responsable de las manifestaciones clínicas y radiológicas en la inmunosupresión grave se encuentra notoriamente alterada. La causa más frecuente es la infección, aunque se han reportado otras causas no infecciosas (cuadro 16–1). Esta etiología está influida por la profilaxis antibiótica empleada en este tipo de pacientes, por ejemplo, el porcentaje de neumonía causada por Pneumocystis jiroveci disminuyó hasta 40% en pacientes que recibían profilaxis, con lo cual se redujo la morbimortalidad. ETIOLOGÍA La etiología de la FOD en pacientes con VIH refleja el grado de inmunosupresión, el cual se puede estimar mediante la medición de carga viral y cuenta de linfocitos T CD4+. En este capítulo se abordan principalmente las infecciones, que son la causa más frecuente de FOD en el paciente con VIH; asimismo, se mencionan las más prevalentes. INFECCIÓN POR MICOBACTERIAS De todas ellas, la Mycobacterium tuberculosis tiene la prevalencia más alta y no se relaciona con el uso de TARAA. Es importante considerar que la infección por VIH modifica la presentación clínica de la tuberculosis, encontrando con mayor Fiebre de origen desconocido en el paciente con VIH 217 frecuencia manifestaciones extrapulmonares y diseminadas, aunque la tuberculosis pulmonar continúa siendo la forma de presentación más frecuente. La linfadenitis tuberculosa es otra forma frecuente de manifestación y en ocasiones es de difícil diagnóstico, ya que involucra los ganglios abdominales y la fiebre es el único hallazgo, por lo que se requieren biopsia y cultivo de los mismos. Los hemocultivos son de gran utilidad en el diagnóstico de tuberculosis, especialmente en la forma diseminada; también es posible realizar amplificación de DNA por reacción en cadena de polimerasa, sobre todo en los pacientes con menos de 200 CD4+; cuando no se encuentran disponibles se recurre al cultivo de esputo, que continúa siendo la regla de oro. La infección por el complejo Mycobacterium avium–intracellulare (MAC) es la causa más frecuente de FOD en pacientes con VIH en Europa y EUA. El diagnóstico se establece mediante el aislamiento de la micobacteria en un solo cultivo positivo obtenido de un sitio estéril. Neumonía por Pneumocystis jiroveci Representa entre 5 y 13% de todas las causas de FOD ante la presencia de VIH y se asocia con cuentas extremadamente bajas de linfocitos T CD4+; se manifiesta por periodos prolongados de fiebre antes del inicio de los síntomas respiratorios y el hallazgo más frecuente es la disnea. El diagnóstico se realiza mediante la demostración de P. jiroveci en esputo, lavado bronquioalveolar o biopsia. La mortalidad previa a la introducción de la TARAA era de aproximadamente 63%, pero ha disminuido drásticamente después de su introducción (25%). E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. INFECCIÓN POR CITOMEGALOVIRUS Es la infección viral oportunista más frecuente en pacientes con VIH y fiebre (5%); usualmente se manifiesta como una infección latente y se activa cuando los linfocitos T CD4+ disminuyen a menos de 100 cél/mm3; los pacientes pueden permanecer asintomáticos o presentar síntomas inespecíficos, incluyendo fiebre. La coriorretinitis es la manifestación más común de presentación inicial. La detección de DNA de citomegalovirus (CMV) en suero en el momento del diagnóstico de retinitis se asocia con una mayor mortalidad, en comparación con la carga viral elevada de VIH; además, la presencia de DNA de CMV en pacientes asintomáticos al inicio de la TARAA aumenta el riesgo de daño a órgano blanco. La viremia de los CMV constituye un factor de predicción independiente que se asocia con enfermedad y mortalidad de infección por CMV en mayor proporción que la carga viral de VIH y la cuenta de linfocitos T CD4+. 218 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 16) Cuando se encuentra una PCR positiva de CMV dentro del abordaje diagnóstico de FOD en pacientes con infección por VIH y FOD es difícil identificar la reactivación de CMV como causa de fiebre, por lo que no todos los pacientes se deben tratar con viremia aislada, puesto que los fármacos antivirales se asocian con efectos adversos que son particularmente graves en los pacientes con infección avanzada por VIH; se recomienda iniciar el tratamiento una vez que se hayan excluido otras causas. MICOSIS ENDÉMICAS La infección diseminada causada por Hystoplasma capsulatum representa 7% de los casos de FOD en EUA, principalmente en el valle del río Mississippi y Ohio; también se puede encontrar en el Caribe, América Central y Sudamérica. Las lesiones cutáneas son más comunes en los pacientes con inmunodeficiencia adquirida en comparación con los pacientes inmunocompetentes, aunque su presentación clínica es muy similar a la producida por el complejo MAC, por lo que el antecedente de viajes a zonas endémicas y la elevación de lactato deshidrogenasa y su aislamiento en sangre y médula ósea deben sugerir el diagnóstico. La detección del antígeno de polisacárido en orina es útil, aunque es posible encontrar falsos positivos en la infección por hongos dimórficos. El Coccidioides immitis es un hongo dimórfico endémico del suroeste de EUA, América Central y Sudamérica. La infección diseminada se presenta con mayor frecuencia cuando la cuenta de linfocitos T CD4+ es < 250 cél/mm3. Se ha encontrado que la raza negra y la historia de candidiasis orofaríngea y esofágica pueden ser factores de riesgo. Su presentación consiste en fiebre prolongada y pérdida de peso sin datos claros de compromiso sistémico; el diagnóstico se realiza con análisis serológico, cultivo e histopatología. LEISHMANIASIS VISCERAL Su prevalencia es mayor en los países subdesarrollados, aunque en la actualidad su incidencia va en aumento en Europa y se asocia con una cuenta de linfocitos T CD4+ < 200 cél/mm3; 75% de los pacientes presentan fiebre, pancitopenia y hepatoesplenomegalia, pero el diagnóstico es difícil, ya que en sólo 50% se encuentran anticuerpos positivos, por lo que la presencia de amastigotes en el aspirado de médula ósea es actualmente el método diagnóstico de elección. ENDOCARDITIS La endocarditis infecciosa (EI) se ha reportado en la literatura como causa de FOD y es más común en los pacientes que consumen drogas por vía intravenosa Fiebre de origen desconocido en el paciente con VIH 219 e infección por VIH, en comparación con los pacientes VIH negativos; se considera un factor de riesgo independiente que está en relación con una inmunosupresión grave. Es más frecuente la infección por microorganismos como Salmonella spp. y Listeria spp., entre otros. Igual que ocurre en otras poblaciones se requiere encontrar los criterios conocidos de Duke modificados para su diagnóstico. OTRAS INFECCIONES Existen otros patógenos que se manifiestan clínicamente por la presencia de FOD; entre ellos cabe mencionar Criptococcus neoformans, Aspergillus spp. y Bartonella spp., los cuales tienen distribución geográfica o antecedentes epidemiológicos que en ocasiones orientan al diagnóstico. NEOPLASIA E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. Solamente representa 8% de los casos de FOD en el contexto de infección por VIH en sus distintas etapas. El principal representante es el linfoma no Hodgkin (4 a 7%), que es una enfermedad que se considera dentro de los criterios definitorios del síndrome de inmunodeficiencia humana que, contrario a otros padecimientos, aumenta tres veces su incidencia con el tratamiento antirretroviral. Clínicamente se manifiesta con síntomas B (fiebre, pérdida de peso y diaforesis) y un curso más agresivo con enfermedad diseminada extraganglionar; 50% de los pacientes presentan invasión a la médula ósea al momento del diagnóstico. Otros menos frecuentes son el sarcoma de Kaposi y neoplasia primaria de pulmón e hígado. FIEBRE POR MEDICAMENTOS La hipersensibilidad por medicamentos asociada a infección por VIH varía de 3 a 20%, es 100 veces más frecuente que en la población general y se asocia directamente con el grado de inmunosupresión. La forma más frecuente de presentación consiste en erupción maculopapular (74%) y urticaria (17%), con o sin fiebre. En este contexto es importante considerar el uso de TARAA (abacavir, efavirenz y nevirapina) y de antibióticos profilácticos, de los cuales los más frecuentes son el trimetoprim, el sulfametoxazol, la sulfadiazina, la dapsona y las aminopenicilinas. El síndrome de Stevens–Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica son reacciones cutáneas graves asociadas con el uso de sulfas, que igualmente son más frecuentes en los pacientes con VIH. 220 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 16) Se deben considerar la farmacocinética y la farmacodinamia para evitar posibles interacciones. La eosinofilia constituye un hallazgo clave para realizar el diagnóstico. VIH El síndrome retroviral agudo es una de las etapas iniciales de la infección por VIH; se presenta aproximadamente en 75% de los casos, suele manifestarse clínicamente como fiebre y rash, y es parecido a la mononucleosis infecciosa, con una resolución espontánea en dos semanas, por lo que es una causa rara de FOD. SÍNDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNITARIA Se caracteriza por la presencia de un fenómeno inflamatorio secundario al inicio de TARAA, debido a la existencia de infección latente enmascarada por la inmunosupresión grave; ocurre aproximadamente en los primeros 60 días del inicio del tratamiento, aunque en algunos casos se puede presentar en los primeros dos años. Se manifiesta por la presencia de fiebre y otros datos de infección, como síntomas constitucionales o respiratorios, en los que las micobacterias (M. tuberculosis y complejo MAC) son los agentes asociados con mayor frecuencia. El tratamiento con interleucina–2 e interferón alfa son factores de riesgo para su desarrollo. Otras causas Aunque su incidencia continúa siendo muy baja es importante considerar como diagnóstico diferencial en algunos casos la enfermedad de Castleman, el lupus eritematoso generalizado, el síndrome de Reiter y otras enfermedades autoinmunitarias (cuadro 16–1). EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON FOD EN EL CONTEXTO DE INFECCIÓN POR VIH Por definición, el cuadro clínico de la FOD se circunscribe a la presencia de fiebre, acompañada o no de síntomas constitucionales y de malestar inespecífico. la exposición laboral. las inmunizaciones previas.Fiebre de origen desconocido en el paciente con VIH 221 Cuadro 16–1. las enfermedades previas. jiroveci Infección por CMV Toxoplasmosis Sinusitis Raras Criptococosis Encefalitis por VHS Salmonelosis Campilobacteriosis Nocardiosis Neumonía bacteriana Fiebre Q Brucelosis Aspergilosis Mucormicosis Candidiasis diseminada Criptosporidiosis Isosporidiasis Angiomatosis bacilar Neurosífilis Infección por parvovirus B19 Fiebre causada por VIH Sarcoma de Kaposi Fiebre facticia CMV: citomegalovirus. VHS: virus de herpes simple. A este respecto. Fotocopiar sin autorización es un delito. La historia clínica detallada continúa siendo el pilar del diagnóstico. Abordaje diagnóstico Se debe realizar una historia clínica minuciosa con énfasis en los antecedentes no patológicos. etc. el contacto con animales domésticos. puede resultar muy útil un algoritmo diagnóstico escalonado en diversas etapas sucesivas (figura 16–1).. . E Editorial Alfil. La complejidad que presenta el estudio de la FOD en el paciente portador de infección por el VIH y la potencial gravedad de sus causas etiológicas aconsejan la utilización de protocolos que permitan un manejo más eficiente y rápido de esta entidad. hicieron un estudio multicéntrico prospectivo y encontraron que en promedio se pueden obtener 10 datos clínicos útiles en un paciente que orientan al diagnóstico y evitan estudios innecesarios. Causas de FOD en pacientes con VIH en tratamiento con TARAA Frecuentes Tuberculosis Leishmaniasis visceral Micobacteriosis atípicas Menos frecuentes Linfomas Infección pos P. Bleeker–Rovers y col. el tratamiento farmacológico. de igual forma es importante llevar a cabo una exploración física completa. siempre se debe considerar la región geográfica de procedencia del paciente así como los viajes recientes. y CMV) criptococo Ecocardiograma Reevaluación clínica y ampliación de estudios complementarios: Paso 2 Tomografía de tórax y abdomen. Exámenes de laboratorio y gabinete En todos los casos se obtienen muestras para realizar biometría hemática completa. esputo. aspirado o biopsia de médula ósea. la creatinfosfocinasa. ultrasonido abdominal. química sanguínea. exploración clínica. gammagrafía Ecocardiografía (si no fue realizada antes. más los hallazgos del interrogatorio y la exploración física. Leishmania. el factor reumatoide. micobacterias. bioquímica completa. Coxiella. Otras pruebas empleadas con frecuencia son la velocidad de sedimentación globular (VSG). PET Paso 3 Evaluación del tratamiento empírico: Tuberculosis.P. jiroveci y CMV) Biopsia de ganglio linfático.sífilis. matoux. hemocultivos. los anticuerpos heterófilos. los anticuerpos antinucleares. todo esto. pruebas de coagulación. hongos. carga viral VIH. ya que los valores mayores de 100 mm/h se correlacionan con la presencia de pro- . cráneo y estudio de LCR. la proteína C reactiva. pruebas de función hepática. Diagnóstico de FOD en pacientes con VIH. tres hemocultivos de dos sitios periféricos y radiografía de tórax con la finalidad de orientar el diagnóstico. piel. orina) Serología a Brucella. lactato deshidrogenasa. baciloscopias y cultivos para micobacterias (sangre. cuenta CD4+/CD8+ Gabinete: radiografía simple de tórax y de senos paranasales. Toxoplasma.222 Paso 1 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 16) Interrogatorio. examen general de orina con urocultivo. fondo de ojo: Laboratorio: biometría hemática. a pesar de su baja especificidad. La mayoría de los médicos solicitan la VSG. la electroforesis de proteínas y otras pruebas inmunitarias. leishmaniasis y MAC Paso 4 Replanteamiento diagnóstico Figura 16–1. Cultivos para CMV Broncoscopia con broncoaspirado y lavado broncoalveolar (estudio para bacterias. electrólitos séricos. hepática. cuando se encuentra adenopatía hiliar o mediastinal se debe tomar una biopsia para el estudio histopatológico y cultivos. y están indicados cuando otros procedimientos menos invasivos resultan insuficientes. se pueden acompañar de cifras altas de VSG en ausencia de infección o malignidad. La tomografía de tórax es invaluable en la identificación de nódulos pequeños. Los valores normales de VSG no excluyen la presencia de las enfermedades previamente mencionadas. Es importante considerar que las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos. Estudio de médula ósea La biopsia y el cultivo de médula ósea son útiles para establecer el diagnóstico de linfoma no Hodgkin extraganglionar. Es importante recordar que el porcentaje de falsos positivos y negativos es muy similar. reservando la medicina nuclear para los casos en los que los resultados obtenidos no orienten a un diagnóstico y se desee obtener un panorama general de la actividad metabólica de todo el organismo. infección por micobacterias y cambios producidos por medicamentos. aunque su uso es limitado por su alto costo en algunas regiones. Se debe realizar una tomografía abdominal. como artritis reumatoide y arteritis de células gigantes. que sugieren infección por hongos. la tromboflebitis y la enfermedad renal. E Editorial Alfil. La PET permite localizar rápidamente lesiones de origen inflamatorio. su sensibilidad es alta. . Se recomienda realizar una tomografía toracoabdominal como parte de los estudios iniciales. El hallazgo de linfadenopatía abdominal puede ser útil en el diagnóstico de procesos linfoproliferativos o granulomatosos. La resonancia magnética es un estudio más sensible en el diagnóstico de absceso epidural. micobacterias o neoplasia. mieloma múltiple y cáncer de colon o de mama metastásico) infecciosos (endocarditis) o enfermedades inflamatorias. malignas o infecciosas. Fotocopiar sin autorización es un delito. rara vez se emplea en la evaluación inicial de la FOD. particularmente el síndrome nefrótico. Su utilidad en el abordaje diagnóstico la ha convertido en una herramienta prácticamente imprescindible en el abordaje de la FOD en VIH. Medicina nuclear El uso de tomografía por emisión de positrones (PET) es cada vez más frecuente en la evaluación de la FOD en pacientes inmunocompetentes e inmunocomprometidos.Fiebre de origen desconocido en el paciente con VIH 223 cesos neoplásicos (linfoma. la cual ha reemplazado a la laparotomía exploradora y a otros estudios radiológicos en la búsqueda de abscesos ocultos o hematomas en pacientes con FOD. facilitando su acceso mediante biopsia. se realiza en el contexto de elevación de fosfatasa alcalina y hepatoesplenomegalia posterior al estudio exhaustivo con otros métodos no invasivos. ETIOLOGÍA MÚLTIPLE O SIN CAUSA Es posible llegar al diagnóstico etiológico de la FOD en pacientes infectados por VIH en 80% de los casos. que tiene una sensibilidad de 100% y una especificidad de 98%. la población estudiada se encontraba en etapas avanzadas de la enfermedad. En este escenario se justifica el uso empírico de antiinflamatorios no esteroideos.224 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 16) Biopsia hepática La presencia de hepatoesplenomegalia aumenta el valor predictivo positivo para el diagnóstico de tuberculosis. corticosteroides y tratamiento para micobacterias. por lo que un estudio exhaustivo mediante métodos invasores era demasiado riesgoso. Otros procedimientos Siempre que sea posible se debe realizar una biopsia de las lesiones cutáneas y las adenopatías. como existe un porcentaje no despreciable de casos en los que éste no se logra diagnosticar con certeza. Este proceder está sustentado por la gravedad de la mayoría de las causas de FOD–VIH y porque ésta tiene una mortalidad alta en los pacientes que no reci- . El estudio de elección para detectar vegetaciones en el contexto de endocarditis en pacientes usuarios de drogas intravenosas e infección por VIH es el ecocardiograma transesofágico. TRATAMIENTO La terapia de la FOD en el paciente con infección por VIH es la de su proceso causante. a pesar de haberse llevado a cabo un estudio adecuado. puede ser necesaria la instauración de un tratamiento empírico. No obstante. En una serie de casos reportada en la literatura no se llegó al diagnóstico en 6 a 14% de los casos. Aproximadamente de 8 a 19% de los casos individuales de FOD se encuentran en riesgo de ser infectados por varios microorganismos o presentar varias entidades nosológicas en el mismo periodo de la historia natural de la enfermedad. Miralles P. 8. Clin Infect Dis 1999. Scand J Infect Dis 1997. AIDS Patient Care STDS 1998. Wasserman SS et al. Martínez E: Fever of unknown origin in the setting of VIH infection: guidelines for a rational approach. 6. . Si después de un tiempo razonable desde el inicio del tratamiento la fiebre persiste.236(5):529–535. Bartlett JG: Fever in patients with VIH infection. Kazanjian PH: Human immunodeficiency virus–associated fever of unknown origin: a study of 70 patients in the United States and review. Lozano F.Fiebre de origen desconocido en el paciente con VIH 225 ben TARAA (de 8 a 22% en las distintas series). REFERENCIAS 1. Pérez TM et al. Abellán MJ et al. Armstrong WS. Mayo J. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002. Cooper DA: Adverse effects of antiretroviral therapy. AIDS 2004.: Impact of highly active antiretroviral therapy on fever of unknown origin in VIH–infected patients. Lancet 2000. Swartz MN (eds. 4. 5. J Intern Med 1994.12(5):373–378. Katz JT. 10. Curr Clin Top Infect Dis 1991:35–51. CONCLUSIONES En la actualidad no existen guías o protocolos establecidos para el abordaje de FOD en pacientes con VIH. 2. Durack DT.20(4):872–875. Moreno S. Infect Dis Clin N Am 1996. Sin embargo. Morris A.356(9239): 1423–1430. es factible iniciar un tratamiento para leishmaniasis visceral o añadir claritromicina o una fluoroquinolona al régimen antituberculoso estándar para cubrir el complejo MAC. Groner G et al. Kingsley LA. Street AC: Fever of unknown origin—reexaminated and redefined. Fotocopiar sin autorización es un delito. Wheeler DA. and survival in VIH–infected patients after HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy). 3. Clin Infect Dis 1995. Eur J Int Med 2009.21(2): 137–139.29(4):327–336.10:149.: Fever of unknown origin in VIH–infected patients: a critical analysis of a retrospective series of 57 cases. Carr A.: Relationship between basal body temperature and stage of disease in asymptomatic VIH–infected men. Collazos J. Call S. E Editorial Alfil.: Evolution of the incidence and aetiology of fever of unknown origin (FUO). se recomienda evitar el uso de antibióticos o corticosteroides de manera empírica. 12.6:47– 45. por lo que continúa siendo un reto diagnóstico y una causa frecuente de admisión hospitalaria con alta mortalidad. Santos J et al.: Prevalence and clinical predictors of Pneumocystis colonization among VIH–infected men.20:474–477.28(2):341–345. Durack et al. Feinber J. Mayo J. Collazos J. En: Remington JS. Debido a que en México la tuberculosis es la etiología más frecuente el tratamiento de elección para el inicio es el antifímico.: Fever of uncertain origin in patients infected with the human immunodeficiency virus. 9. 11.18(5):793–798.). Martinez E: Fever of unknown origin in the VIH–infected patient: new scenario for an old problem. Sullivan M. 7. Infect Dis Clin Pract 1997. Torre CJ. Ciesielski.: Coccidioidomycosis among persons with AIDS in the United States. .226 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 16) 13. O’Doherty MJ. Deayton JR. Infect Dis Clin N Am 2007. CA et al. Mondain V.: A prospective multicenter study on fever of unknown origin: the yield of a structured diagnostic protocol. AIDS Read 2008. PL. Am J Trop Med Hyg 2005. 21. 16. Cavicchi M. Johnson MA et al. Tobon AM. Clin Infect Dis 1995.38(10):1575–1583. Campbell M et al. Rosero DS et al. J Nucl Med 1997.: Importance of cytomegalovirus viraemia in risk of disease progression and death in VIH–infected patients receiving highly active antirretroviral therapy.: Value of liver biopsy for the rapid diagnosis of infection in human immunodeficiency virus–infected patients who have unexplained fever and elevated serum levels of alkaline phosphatase or g–glutamyl transferase. Valenti WM: Acute retroviral syndrome: a challenge for primary care. fever of unknown origin: clinical overview of classic and current concepts. Vos FJ.73:576. Pialoux G. Clin Infect Dis 1996. Fleming.23(6):1302–1304. Medicine (Baltimore) 2007.: PET scanning and the human immunodeficiency virus–positive patient. J Infect Dis 1995.: Disseminated histoplasmosis: a comparative study between patients with acquired immunodeficiency syndrome and non–human immunodeficiency virus–infected individuals.171:961. Jones. 19. Carnot F et al. 20. 14. Dofferhoff TS et al.: Liver biopsy is not useful in the diagnosis of mycobacterial infections in patients who are infected with human immunodeficiency virus. Mudde AH. Bleeker–Rovers CP. Roger PM. Burke A: Cunha.21:867–915.86(1):26–38.18: 294. Agudelo CA. 15. Barrington SF.20:606–610.363(9427):2116–2121. Lancet 2004. JL. 17. Prof Sabin CA. de Kleijn EM. Saint Paul MC et al. 18. que es el término usado para describir las distintas afecciones en la que que el paciente carece de una historia de consumo significativo de alcohol. describiéndose en la mayoría de los grupos. por definición. Fotocopiar sin autorización es un delito.6% y hasta en 52. Afecta entre 10 y 24% de la población general. EPIDEMIOLOGÍA La EHGNA puede afectar a personas de cualquier edad. La presencia de obesidad y resistencia a la insulina están asociadas con el desarrollo de EHNA. sin embargo. se presenta en pacientes que no consumen alcohol y está compuesta por un amplio espectro de entidades. pues el infiltrado hepático se acompaña de actividad necroinflamatoria y actualmente se reconoce como una de las principales causas de enfermedad crónica. Joaquín Gerardo Joya Galeana. En la población pediátrica se encuentra en 2.8% de los niños obesos. pero llega a incrementarse de 57. La presencia de EHNA es más grave que la de EHGNA. pero posee hallazgos histológicos hepáticos indistinguibles de la esteatosis hepática alcohólica.5% hasta 74% en las personas obesas. 227 . La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) representa sólo un estadio en el espectro del la EHGNA.17 Enfermedad hepática grasa no alcohólica E Editorial Alfil. Jonathan Manuel Aguirre Valadez. David Kershenobich Stalnikowitz La enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) es una afección clinicohistopatológica con características que parecen estar asociadas al daño ocasionado por el alcohol. incluida la EHNA. la diabetes mellitus (glucosa plasmática > 126 mg/dL). La prevalencia de EHGNA aumenta en un factor de 4. la hiperlipidemia. Algunos investigadores han sugerido que la EHGNA. Los factores de riesgo para el desarrollo de EHGNA incluyen el sexo masculino. la pérdida rápida de peso. La obesidad central parece ser un factor de riesgo importante para el desarrollo de EHGNA. Independientemente del índice de masa corporal. Esta enfermedad es subdiagnosticada. No se sabe por qué algunos pacientes desarrollan una simple esteatosis. la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) aumenta también de forma significativa el riesgo y la gravedad de la EHGNA. podría ser la manifestación hepática del síndrome metabólico. la elevación de alanino aminotransferasa (ALT). el hipotiroidismo. por lo que las diferencias en la distribución de grasa corporal en los sistemas antioxidantes y la predisposición genética pueden ser algunas de las explicaciones. estrógenos. La anormalidad meta- . ya que entre los pacientes obesos con diabetes 100% de ellos han presentado al menos esteatosis hepática. los triglicéridos elevados (> 150 mg/dL) y la hiperuricemia. La acumulación de lípidos dentro de los hepatocitos. debido a que muchos afectados no son obesos ni diabéticos. mientras que otros desarrollan esteatohepatitis y enfermedad progresiva.6 en la gente obesa. la gastroplastia para manejo de la obesidad mórbida. la diabetes mellitus tipo 2. glucocorticoides. PATOGÉNESIS La patogénesis de la EHGNA es poco entendida. como el uso de nutrición parenteral total. es un prerrequisito para desarrollar EHGNA. la derivación biliodigestiva y los medicamentos (amiodarona. Se ha reportado que la EHGNA puede ser la causa de la alteración de las pruebas de funcionamiento hepático en 90% de los pacientes en quienes se han excluido otro tipo de causas. 50% esteatohepatitis y 19% cirrosis.228 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 17) La asociación de diabetes y obesidad puede tener efectos de riesgo aditivos. la resección colónica extensa. tamoxifeno. incluso en los pacientes con un índice de masa corporal normal o con sobrepeso leve. la mayoría en forma de triglicéridos. las dislipidemias (la hipertrigliceridemia más que la hipercolesterolemia) y el síndrome metabólico. El desarrollo de EHNA se ha asociado con la presencia de otras condiciones diferentes a la resistencia a la insulina. la obesidad. Las condiciones metabólicas que comúnmente se asocian con EHGNA son la obesidad. antirretrovirales y tetraciclinas). se activan vías inflamatorias en el tejido como las MAPKinasas (JNK) y la vía del NFkB. pero se debe en parte a una disfunción mitocondrial y puede consistir en alteraciones en las vías de síntesis y degradación o secreción en el metabolismo de lípidos hepáticos como resultado de la resistencia a la insulina. En consecuencia. La adiponectina tiene una función importante en cuanto a la resistencia a la insulina. se han encontrado niveles séricos bajos que preceden al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2. En este caso hay depósito de triglicéridos hepáticos que inician la inflamación y la fibrosis (esteatohepatitis). En este punto el hígado no puede manejar el exceso de triglicéridos. En el caso de la EHGNA los niveles de adiponectina se han encontrado disminuidos. La inflamación continúa y se produce fibrosis. 3. en estos casos no se hace adecuadamente. El exceso de ácidos grasos se empieza a almacenar en forma de triglicéridos favoreciendo un depósito ectópico de grasa en el hígado (esteatosis). La resistencia a la insulina en el tejido adiposo y a nivel hepático es el factor común en el desarrollo de EHGNA. o ceramidas intracelulares y la mitocondria no se puede adaptar al aumento de flujo de ácidos grasos libres. 2. el cual cambia su patrón de secreción de adipocinas (mayor secreción de leptina y menos adiponectina). La insulina en condiciones normales inhibe la lipólisis. 1.) y de otras moléculas proinflamatorias. Esto conduce a una respuesta inflamatoria . Resistencia del tejido adiposo a la insulina. Esteatosis hepática compensada.Enfermedad hepática grasa no alcohólica 229 bólica primaria que lleva a la acumulación de lípidos no está bien reconocida. de citocinas (IL–1 e IL–6. los estudios recientes han reportado que los antagonistas de la angiotensina II pueden detener la progresión de la fibrosis en modelos animales e incluso revertir las alteraciones de las pruebas de funcionamiento hepático asociado con la EHGNA en los seres humanos. En el caso de la angiotensina se ha demostrado que el sistema renina–angiotensina tiene una papel importante en la patogénesis de la fibrosis hepática. 4. Esteatosis hepática descompensada. La patogenia molecular de la resistencia a la insulina es multifactorial y se han identificado una gran variedad de marcadores moleculares involucrados en la inhibición de la acción de la insulina. Fotocopiar sin autorización es un delito. por lo que la cantidad de ácidos grasos es elevada. La resistencia a la insulina lleva a la acumulación de grasa en los hepatocitos mediante dos mecanismos: lipólisis e hiperinsulinemia (con aumento de los niveles séricos de ácidos grasos libres). pero en modelos animales la administración exógena de ésta mejora la esteatosis hepática. pudiendo llegar a la cirrosis. Esta condición produce un aumento en los ácidos grasos libres. sin embargo. gran parte de ellos como producto de la alteración en la regulación endocrina del tejido graso. En general el proceso se clasifica en cuatro etapas: E Editorial Alfil. Sobrecarga de hierro que lleva a la génesis de especies reactivas de oxígeno y la subsecuente lipoperoxidación. Existen cuatro mecanismos asociados con el desarrollo del estrés oxidativo: 1. que a su vez lleva a una regulación positiva de los genes que regulan el PPAR–a. 3. causando estrés oxidativo a nivel mitocondrial en los hepatocitos. dichas lesiones están ausentes en pacientes con simple esteatosis o bien en pacientes sanos. 2. aumento de la proteína lipogénica SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Proteins) y su actividad directa profibrogénica. La mitocondria es la principal fuente celular de especies reactivas de oxígeno que pueden provocar esteatohepatitis y fibrosis mediante tres mecanismos principales: peroxidación de lípidos e inducción de citocina y del ligando Fas. En el caso de la EHNA. . A través de la hiperinsulinemia per se. lo que lleva a esteatosis microvesicular extensa y esteatohepatitis. al estimular el factor de crecimiento de tejido conectivo. La deficiencia de acil–CoA oxidasa interrumpe la oxidación de los ácidos grasos de cadena larga y de los ácidos dicarboxílicos. La flebotomía ha demostrado una mejoría en los cambios histológicos en pacientes con EHGNA. ya que son potencialmente citotóxicos.230 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 17) aguda. Producción de citocinas proinflamatorias por parte de las células de Kupffer. aproximadamente 30% de los pacientes con EHGNA tienen niveles elevados de ferritina. Es común que los pacientes con esteatohepatitis tengan lesiones mitocondriales ultraestructurales. lo que podría reflejar el daño mitocondrial encontrado en pacientes con esteatohepatitis. Se ha demostrado in vitro que los pacientes con esteatohepatitis tienen una mayor depleción de ATP. alteración del metabolismo de las lipoproteínas. 4. La cantidad de ácidos dicarboxílicos es clínicamente significativa. El incremento de los niveles de ácidos grasos intrahepáticos es una fuente de estrés oxidativo. variación de la matriz extracelular y cambios en la vasculatura y la función del sistema inmunitario. estrés oxidativo producido por la peroxidación de los ácidos grasos libres. que en gran parte es responsable de la progresión de esteatosis a esteatohepatitis y cirrosis. lo cual conduce a necrosis y apoptosis. La deficiencia de enzimas de la b–oxidación peroxisomal se ha reconocido como una causa importante de esteatosis microvesicular y de esteatohepatitis. alteración de la homeostasis. Esta vía del metabolismo de los ácidos grasos está relacionada con la b–oxidación mitocondrial y la b–oxidación peroxisomal. la cual se ha visto implicada en la promoción de síntesis hepática de la proteína desacoplante 2 que se expresa en el hígado de los pacientes con EHGNA. La pérdida de esta enzima causa hiperactivación del receptor activador de proliferación de peroxisomas a (PPAR–a). en comparación con los controles sanos. y en pacientes con EHNA se encontraron niveles elevados que se correlacionaron con el grado de fibrosis hepática. Un estudio reciente encontró niveles séricos elevados de activina A en pacientes con EHGNA. E Editorial Alfil. Esto ha sugerido que la heterogenicidad del gen para hemocromatosis puede estar incrementado en el hígado graso no alcohólico y que . MANIFESTACIONES CLÍNICAS La mayoría de los pacientes con EHGNA no tienen síntomas o signos de enfermedad hepática al momento del diagnóstico. esteatohepatitis y fibrosis) es el resultado de dos eventos: la resistencia a la insulina lleva a la acumulación grasa dentro de los hepatocitos y las especies reactivas de oxígeno causan peroxidación del contenido graso. producción de citocinas e inducción del ligando Fas. las cuales se pueden presenciar en los pacientes con cirrosis por hígado graso no alcohólico. Otras anormalidades incluyen hipoalbuminemia. la falla hepática aguda y el desarrollo de carcinoma hepatocelular. así como contribuir en la inflamación. Los niveles elevados de ferritina se encuentran en la mitad de los pacientes. mientras que hay un incremento en la saturación de transferrina en 6 a 11% de los pacientes. Fotocopiar sin autorización es un delito. lo cual ha llevado a considerar que la secuencia de progresión de daño hepático (esteatosis. Actualmente se ha propuesto que la activina A (miembro de la superfamilia de factor de crecimiento beta) podría participar en la patogénesis al estimular la producción de matriz extracelular por parte de las células estelares hepáticas.Enfermedad hepática grasa no alcohólica 231 El hígado graso puede ser vulnerable al daño producido por diferentes agresores cuando es afectado por éstos. aunque muchos refieren fatiga. se encuentran elevadas en muchos pacientes. éste es el principal hallazgo que se presenta en los pacientes con EHGNA. pero esta relación aumenta en proporción a la fibrosis histológica. La relación aspartato aminotransferasa (AST)/alanino aminotransferasa (ALT) es usualmente menor de 1. aunque el incremento es menor que el que se observa en la hepatitis alcohólica. malestar inespecífico y plenitud en el hipocondrio derecho abdominal. Alteraciones en las pruebas de laboratorio Se puede encontrar una elevación de las transaminasas de forma moderada o aislada. La hepatomegalia es el hallazgo físico más frecuente. La fosfatasa alcalina o la g–glutamiltransferasa. o ambas. tiempo prolongado de protrombina e hiperbilirrubinemia. o ambas. El índice de hierro hepático y el nivel de hierro hepático usualmente están en intervalos normales. Estudios de imagen En la ultrasonografía la infiltración grasa del hígado produce un incremento difuso de la ecogenicidad cuando es comparado con el de los riñones o del bazo. mientras que tiene una sensibilidad 77% y una especificidad de 89% en la detección del incremento de fibrosis. el hallazgo de fibrosis en la EHGNA sugiere mayor avance y gravedad del daño hepático. Diagnóstico El diagnóstico de la EGHNA (debe ser diagnóstico de exclusión) se realiza comúnmente en personas asintomáticas a las que se les detecta una elevación de los niveles de transaminasas. en estos casos la resonancia magnética puede distinguir lesiones ocupantes de espacio a partir de infiltración grasa focal (caracterizada por áreas aisladas de infiltración grasa) o grasa focal salteada (caracterizada por áreas aisladas en el hígado sano). La resonancia magnética espectroscópica evalúa cuantitativamente la infiltración grasa del hígado. infiltrado celular inflamatorio mixto. La presencia de estas características solas o en combinación sirve para conocer el espectro de la EHGNA. No existe correlación entre los hallazgos de imagen o de laboratorio con respecto a los hallazgos histológicos. La esteatosis es difusa en la mayoría de los pacientes con EHGNA. . mientras que la resonancia magnética con gradiente ecogénico (Gradient–echo) tiene una sensibilidad de 80% y una especificidad de 71% en los pacientes con al menos 10% de esteatosis. hallazgos radiológicos de hígado graso o hepatomegalia persistente sin explicación alguna. Tiene una sensibilidad de 89% (60 a 94%) y una especificidad de 93% en la detección de esteatosis. Hallazgos histológicos Las lesiones histológicas pueden ser indistinguibles del daño hepático por alcohol. En la EHNA las características de la biopsia hepática incluyen esteatosis. núcleos de glucógeno. La infiltración grasa del hígado produce imágenes de baja densidad del parénquima hepático en la tomografía computarizada (TC).232 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 17) una sobrecarga de hierro puede estar asociada con enfermedad hepática más grave. pero ocasionalmente es focal. Mallory hialina y fibrosis. balonamiento de hepatocitos y necrosis. la relación que existe entre AST/ALT es en la mayoría de los casos menor de 1. factores hereditarios y metabólicos. Papel de la biopsia La biopsia sigue siendo la herramienta diagnóstica para confirmar el diagnóstico de EGHNA. se ha evaluado el ácido hialurónico como predictor de fibrosis y se ha encontrado que es un buen marcador para los estadios avanzados (3 o 4). la AST/ALT y la hiperglucemia se han validado en estudios subsecuentes. Fotocopiar sin autorización es un delito. el índice de masa corporal. encontrado una predicción de fibrosis con un valor predictivo negativo de 93 y 88%. la fosfatasa alcalina se altera con menor frecuencia y también es poco común la hiperbilirrubinemia. la albúmina sérica y el índice de aminotransferasas. la enfermedad de Wilson. Los niveles séricos de transaminasas.Enfermedad hepática grasa no alcohólica 233 E Editorial Alfil. una limitación de este sistema de graduación consiste en que aproximadamente 25% de los pacientes son clasificados como indeterminados. 120 mL de vino o 45 mL de licor). Hay que excluir otras causas de hepatopatía. como virus. . C y D). También es útil para determinar el efecto terapéutico. Para hacer el diagnóstico de EHNA son necesarias tres lesiones histológicas: macroesteatosis de la zona 3. Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial incluye la mayoría de las hepatopatías crónicas. además de que provee información pronóstica sensible y específica. el cual incluye un consumo diario de 20 g de alcohol para las mujeres y 30 g para los hombres (350 mL de cerveza. la deficiencia de alfa–1 antitripsina y la hepatitis autoinmunitaria. la hepatitis viral (B. Se han creado sistemas de puntaje y graduación de fibrosis en la EHGNA que toman en cuenta la edad del paciente. balonamiento celular e inflamación lobular mixta. Actualmente se está investigando el desarrollo de biomarcadores para determinar la extensión de la fibrosis. medicamentos y toxinas. la hemocromatosis. enfermedades autoinmunitarias. es decir. la cuenta plaquetaria. la hepatopatía alcohólica —que se puede descartar con una cuidadosa historia clínica y el estudio de patrón de alteración de transaminasas y la relación de las mismas—. La biopsia es el único estudio confirmatorio de diagnóstico ante la sospecha clínica de EHGNA y de la determinación de su gravedad. Otro marcador importante es la endotelina 1. y un valor predictivo positivo de 90 y 82%. Es necesario excluir el consumo excesivo de alcohol como causa de hepatopatía. pero no para los estadios leves. algunas instituciones internacionales han propuesto un puntaje para graduación del daño hepático en pacientes con EHNA. AST y ALT están elevados en casi 90% de los pacientes. la cual se encuentra más elevada en los pacientes con EHNA en comparación con los pacientes con esteatosis hepática simple. Esplenomegalia. hipertensión arterial sistémica y niveles elevados de transaminasas. edad avanzada y niveles elevados de aminotransferasas y triglicéridos. Diabetes y obesidad en un individuo mayor de 45 años de edad. obesidad o diabetes mellitus tipo 2 y una relación AST/ALT de 1 o más. Muchos pacientes pueden tener un curso clínico benigno. sin indicadores de fibrosis hepática avanzada. pero se correlaciona con los cambios histológicos. La ocurrencia de EHNA es clínicamente importante. El pronóstico va de la mano de los hallazgos histológicos y es mejor en los que sólo presentan esteatosis que en los que presentan esteatohepatitis. índice de resistencia a la insulina mayor de 5. índice de masa corporal (IMC) mayor de 25. se sugiere que la biopsia se debe realizar en los pacientes con EHNA y alguna de las siguientes características: S S S S S Estigmas hepáticos de hepatopatía crónica. Un estudio de pacientes que recibieron trasplante hepático (546 pacientes) sugiere que 2. se estima que entre 30 y 40% de estos pacientes presentarán muerte asociada con daño hepático en un periodo subsecuente de 10 años.9% del total tenían enfermedad hepática terminal asociada a estea- . mientras que la hipertensión arterial y los niveles elevados de transaminasas y de péptido C (será o PCR) indican fibrosis avanzada. ya que aproximadamente de 15 a 25% de los pacientes progresarán a cirrosis. Obesidad grave con IMC mayor de 35. Sobrepeso.234 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 17) Algunos factores que se pueden identificar en los pacientes con EHGNA. Perfil de hierro alterado en los estudios. puede aumentar el riesgo de progresión de la enfermedad hepática. HISTORIA NATURAL La historia natural de la EHGNA no está bien definida. incluyen: 1. estos factores se correlacionan con el diagnóstico de esteatohepatitis. Edad de 45 años o más. 3. Citopenias. 2. como hepatitis C. estas características son indicadoras de fibrosis hepática avanzada. Se sugiere que la coexistencia de esteatosis hepática con otras hepatopatías. Por otro lado. en quienes la biopsia puede brindar información pronóstica. mientras que en otros la enfermedad progresa a cirrosis. Tiazolidinedionas La rosiglitazona (4 mg cada 12 h durante 48 semanas) ha mostrado una mejoría significativa en la sensibilidad a la insulina y en los niveles séricos de ALT. proteína C reactiva. Recientemente se demostró que el suplemento con L–carnitina en la dieta puede mejorar el perfil serológico (disminución de los niveles de TNF–a.Enfermedad hepática grasa no alcohólica 235 tohepatitis. la tasa de pérdida de peso determinará los hallazgos histológicos. se ha demostrado que la pérdida rápida de peso (pacientes con importante infiltración grasa hepática) puede favorecer la necroinflamación.6 kg por semana en adultos). MANEJO E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. Una revisión sistemática que incluyó 10 estudios realizados con pacientes con EHNA encontró que los únicos factores independientes de predicción de progresión de la enfermedad fueron la edad y la presencia de inflamación en la biopsia hepática inicial. ya que la pérdida rápida se ha asociado con el empeoramiento de la enfermedad (no exceder de 1. sólo un pequeño porcentaje requieren trasplante hepático. . Terapia farmacológica Dada la fisiopatología en cuanto a la resistencia a la insulina se han realizado estudios con medicamentos que favorecen la sensibilización a la insulina. ésta debe ser gradual. como diabetes o dislipidemias. Los pacientes con enfermedades metabólicas. en este mismo estudio se mostró una mejoría significativa en 45% de los pacientes en el puntaje histológico del proceso necroinflamatorio. La pioglitazona ha mostrado resultados similares. glucemia. perfil hepático. aunque no siempre se revierte la EHGNA. la fibrosis portal y la estasis biliar. deben ser manejados con un buen control metabólico. ya sea en cuanto a su mejoría o empeoramiento. además. con mejoría de los niveles de transaminasas y en la histología después de seis meses de tratamiento. en los que previamente se había demostrado EHNA por biopsia. Se ha demostrado que la reducción de peso en adultos y niños obesos mejora las pruebas de función hepática. índice de resistencia a la insulina por HOMA–IR y perfil lipídico) e histológico de los pacientes con EHNA. Aunque no se han determinado el grado y la tasa de pérdida de peso ideal para estos pacientes. aunque la enfermedad es frecuente. no se ha demostrado mejoría histológica en cuanto a las características necroinflamatorias o de fibrosis. Al utilizar cualquiera de estos dos fármacos hay que tener en cuenta su potencial riesgo hepatotóxico y la contraindicación de su uso en pacientes con hepatopatía activa con niveles séricos de ALT 2. aunque con muy pocos pacientes. por lo que es necesaria la evaluación de estos agentes. en los cuales se ha asociado el uso de este agente con mejora en los niveles de ALT. después de su uso por un año.236 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 17) Desafortunadamente la suspensión del tratamiento con ambos fármacos en diferentes estudios mostró una alteración del perfil hepático casi a niveles pretratamiento. Betaína Este componente del ciclo de la metionina ha demostrado efectos benéficos en la esteatosis hepática en modelos animales. aunque no se realizó un estudio histológico hepático. Antioxidantes Dada la fisiopatología de la enfermedad. por lo que los resultados no son concluyentes. los antioxidantes parecen ser una buena opción terapéutica. el cual en un pequeño estudio no mostró mejoría significativa en algún parámetro. que comparte propiedades hipolipemiantes y antioxidantes. sin mejoría en el perfil histológico en pacientes con EHNA diagnosticados por biopsia. . Existen estudios con resultados contradictorios con respecto al uso de vitamina E. Hipolipemiantes Se han realizado estudios con gemfibrocil. En un estudio con humanos. sin embargo. Biguanidas La metformina ha sido ampliamente usada para el manejo de la EHNA. en pacientes con diagnóstico de NASH por biopsia se ha demostrado una mejoría significativa en cuanto a la resistencia a la insulina y los niveles séricos de ALT y AST. No así el clofibrato.5 por arriba del límite superior normal. mostró una mejoría significativa de los niveles de aminotransferasas y en la histología hepática. También las estatinas han sido objeto de estudio. ha demostrado una disminución de los niveles de transaminasas. Probucol Este medicamento. 4. 6. Wieckowska A et al.346:1221–1231 2.51:371–379. Mattar SG et al. REFERENCIAS 1.: Systematic review of risk factors for fibrosis progression in non–alcoholic steatohepatitis.: Non–invasive diagnosis and monitoring of non–alcoholic stetaohepatitis: present and future. Malaguarnera M et al. Antagonistas de la angiotensina: losartán En un estudio realizado con pacientes con EHNA se mostró que la administración de losartán mejoró los niveles séricos de transaminasas hepáticas. Ann Surg 2005. Argo CK et al. Shifflet A. CIRUGÍA Existen estudios donde se ha demostrado una mejoría histológica de la inflamación. Younossi ZM: Review article: current management of non–alcoholic fatty liver disease and non–alcoholic steatohepatitis. Angulo P: Non–alcoholic fatty liver disease.108:4–12.: Surgically–induced weight loss significantly improves non–alcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome. Existen reportes que indican los efectos benéficos de la colocación de banda gástrica respecto a la EHGNA y la EHNA.: A complex role of activin A in non–alcoholic fatty liver disease.: A placebo controlled trial of pioglitazone in subjects with non–alcoholic steatohepatitis. Yndestad A et al. Aliment Pharmacol Ther 2008. J Hepatology 2009. J Formos Med Assoc 2009.355:2297–2307. Am J Gastroenterol 2009. Wu GY: Non–alcoholic steatohepatitis: an overview. 5. Am J Gastroenterol 2010:1–8.104:2196–2205. Fotocopiar sin autorización es un delito. inflamación y fibrosis en pacientes con obesidad grave a los que se les realizó cirugía bariátrica. por lo que se está en espera de más estudios con él. 3. .: L–carnitine supplementation to diet: a new tool in treatment of non–alcoholic steatohepatitis–a randomized and controlled clinical trial. 9. Hepatology 2007. N Engl J Med 2006.28:2–12. 7. 8. E Editorial Alfil.Enfermedad hepática grasa no alcohólica 237 Orlistat Este medicamento inhibe a la lipasa gastrointestinal y no ha mostrado resultados definitivos. N Engl J Med 2002. así como el perfil de fibrosis sérico. En un estudio importante realizado por Mattar se observó una mejoría significativa en el grado de esteatosis.242:610–620. la fibrosis y la esteatosis lobulillar después de la colocación de bypass gástrico duodenal hasta en 89% de los pacientes diagnosticados con EHNA. Belfor R et al.46:582–589. Ali R. Aliment Pharmacol Ther 2008. 14.: Non–alcoholic steatohepatitis: effect of roux– en –Y gastric bypass surgery. . Barker K et al. Cusi K: Role of insulin resistance and lipotoxicity in non–alcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2006. S45–S63.: Clinical trial: insulin–sensitizing agents may reduce consequences of insulin resistance in individuals with non–alcoholic steatohepatitis.101:368–373.28:200–208. Cusi K: New diagnostic and treatment approaches in non–alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Ann Med 2009.: The effects of 48 weeks of rosiglitazone on hepatocyte mitochondria in human non–alcoholic steatohepatitis.13.238 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 17) 10. Hepatology 2007. Idilman R et al. 11.46:1101–1107.41:265–278. 12. Clin Liver Dis 2009. Cadwell SH et al. 13. con una amplia variedad de presentaciones clínicas y hallazgos patológicos. lo cual puede tener un impacto positivo en el resultado clínico.1 Por eso. los estudios de regímenes quimioterapéuticos que incorporan nuevos agentes antineoplásicos han sugerido una mejoría de los índices de respuesta y sobrevida en grupos no seleccionados con CSPD. con igual pronóstico en los dos sexos. Los subgrupos de pacientes con implicaciones de tratamiento específico se pueden definir mediante el uso de hallazgos clínicos patológicos. la evaluación inicial se debe centrar en los tipos de tumores con tratamiento específico. En adición. Fotocopiar sin autorización es un delito. Gabriela Olivia Regalado Porras. Se debe considerar que un paciente tiene CSPD cuando se detecta un tumor en uno o más sitios metastásicos y hay una falla de la evaluación rutinaria al definir el sitio del tumor primario. La elección de los nuevos procedimientos de diagnóstico que pueden aclarar el diagnóstico depende de la interpretación de la muestra de la biopsia inicial. EPIDEMIOLOGÍA Sexo El CSPD ocurre más o menos con la misma frecuencia en hombres y mujeres. Los pacientes que forman este grupo son heterogéneos.18 Carcinoma de sitio primario desconocido E Editorial Alfil. Miguel Lázaro León El carcinoma de sitio primario desconocido (CSPD) es un síndrome clínico común que representa aproximadamente de 2 a 4% de todos los diagnósticos oncológicos. 239 . Es posible que el sitio de origen no se encuentre. Muchos cánceres frecuentes. El tumor primario puede ser muy pequeño para ser detectado. 3. Con la mejoría del diagnóstico radiológico es probable que el espectro del cáncer de primario desconocido haya cambiado. aunque existe un amplio rango de edad. incluso años antes de la aparición de las lesiones metastásicas. El cáncer primario puede dejar metástasis y después presentar una regresión espontánea. colon. Incluso se ha visto que los patrones de diseminación de los sitios primarios conocidos cambian de manera importante en el CSPD. debido a la extensión de las metástasis o al patrón atípico de diseminación. en especial los de mama y próstata. lo cual representa la diversa biología de estas neoplasias. Al realizar procedimientos de escisión o electrocauterio se pueden remover lesiones primarias no reconocidas. fueron rara vez identificados en series de autopsias. la incidencia de CSPD se incrementa con la edad avanzada. 4. . mientras que varios sitios gastrointestinales (páncreas. 2. Los datos recientes de autopsias indican un porcentaje más bajo de sitios primarios identificados. Arriba del diafragma los pulmones fueron el sitio más común primario. Entre los mecanismos que podrían explicar la presencia de neoplasias ocultas se incluyen los siguientes: 1. la cual condiciona que se comprometa la habilidad para predecir el sitio primario de la enfermedad.2 Sitios de enfermedad Las series de autopsias realizadas antes de la disponibilidad de la tomografía computarizada (TC) resultaron en la identificación de un sitio primario en 70 a 80% de los pacientes. BIOLOGÍA El CSPD tiene una historia natural aberrante. en especial en pacientes con histología escasamente diferenciada. estómago e hígado) fueron los más comunes abajo del diafragma.240 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 18) Edad Como ocurre en la mayoría de los cánceres epiteliales. Algunas evidencias sugieren que los pacientes más jóvenes son más propensos a presentar histologías escasamente diferenciadas. las cuales se basan en el examen de la biopsia inicial en el microscopio de luz. Los pacientes deben ser clasificados en una de las siguientes categorías de tipos histológicos. el colon. . el pulmón (20%). EVALUACIÓN PATOLÓGICA Una evaluación patológica óptima es crítica en el estudio inicial de pacientes con CSPD. Como se sabe. Clasificación basada en el examen con microscopio de luz3 Adenocarcinoma Carcinoma o adenocarcinoma escasamente diferenciado Carcinoma de células escamosas Neoplasia escasamente diferenciada* Carcinoma neuroendocrino bien o escasamente diferenciado** 65% 20% 10% 5% * No se puede clasificar con base en la observación en el microscopio de luz. S Identificación del sitio primario. la mama.Carcinoma de sitio primario desconocido 241 ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 18–1. linfoma y sarcoma). ADENOCARCINOMA Los adenocarcinomas de origen desconocido constituyen el subtipo histológico más frecuente de los CSPD. el enfoque diagnóstico.. S Identificación de subgrupos de pacientes (pacientes con tumores neuroendocrinos escasamente diferenciados) con implicaciones de tratamiento específicas. para después guiar la evaluación posterior (cuadro 18–1). ej. el recto y el tracto hepatobiliar (8 a 12% cada uno). ** Subgrupos de pacientes. el ovario y la próstata (2 a 3% cada uno). dado que puede conducir a: E Editorial Alfil. Estos grupos histológicos varían según las características clínicas. S Identificación de otros tipos de cánceres insospechados (p. Los sitios de origen más frecuente son el páncreas (25%). el estómago. Fotocopiar sin autorización es un delito. el tratamiento y el pronóstico. así como el riñón (5%). Su presentación clínica será determinada de acuerdo con los lugares de afectación tumoral. representan entre 70 y 75% de todos los tipos y sólo en 15% de los casos el sitio primario será determinado. los cuales al encontrarse elevados en pacientes con adenocarcinoma de CSPD pueden ser útiles en el seguimiento de la respuesta al tratamiento de los tumores individuales. S Proteína 15 del conducto cístico. endometrio y mamas). endometrio y órganos no reproductores. Otros marcadores tumorales comunes incluyen: S Antígeno carcinoembrionario (ACE). El fenotipo CK20+/CK7– se encuentra en el carcinoma colorrectal y el fenotipo CK20+/CK7+ se encuentra en el carcinoma pancreático o biliar. Ca 125 y Ca 15–3. puede proveer fuerte evidencia sobre el sitio primario de algunos adenocarcinomas. S Receptor de estrógenos y progesterona: sugestivo de cáncer de mama. Inmunohistoquímica Aunque la inmunohistoquímica no es suficientemente específica para la identificación del sitio de origen. los estudios clínicos se deben centrar principalmente en determinar la extensión de la enfermedad metastásica e identificar el origen. ovarios. S Tiroglobulina: indica cáncer de tiroides. S Factor 1 de transcripción tiroideo (TTF–1): se puede encontrar tanto en adenocarcinoma como en cáncer de células pequeñas de pulmón.3 . por lo general no son útiles como pruebas de diagnóstico o pronóstico. pueden expresarlo. el urotelio y las células de Merkel) y citoqueratina (CK) 7 (en pulmones. Otras tinciones que también se utilizan incluyen: S Citoqueratina (CK) 20 (encontrada en el epitelio gastrointestinal. vimentina. aunque otros sitios primarios. como ovario. antígeno de cáncer mamario (figura 18–1). Ca 19–9. Existen los siguientes ejemplos de tinción positiva por inmunohistoquímica: S Antígeno prostático específico (APE) —sugiere cáncer de próstata.242 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 18) EVALUACIÓN INICIAL Microscopio de luz Después de realizar la biopsia inicial y determinar el adenocarcinoma por este método. S Alfafetoproteína: indica hepatoma. de mama y de endometrio. . CARCINOMA ESCASAMENTE DIFERENCIADO El carcinoma escasamente diferenciado de origen desconocido representa entre 15 y 20% del CSPD. el análisis citogenético con hibridación inmunofluorescente in situ y el perfil de expresión genética sobre tejido en parafina han identificado algunos patrones específicos de probables sitios de cáncer. mientras que 10% adicional representa adenocarcinoma poco diferenciado. 4 S Mamografía: descubre la presencia de adenopatías axilares. Algoritmo diagnóstico de inmunohistoquímica.Carcinoma de sitio primario desconocido 243 +CK7/–CK20 = carcinoma de pulmón. melanoma. células transicionales Figura 18–1. Hallazgos moleculares El diagnóstico molecular ha ido avanzando rápidamente en este punto. E Editorial Alfil. renal y de próstata. mesotelioma +CK7/+CK20 = carcinoma de páncreas. El uso de FISH.5 S Tomografía por emisión de positrones (PET): puede identificar un sitio primario en 20 a 30% de los casos. Fotocopiar sin autorización es un delito. Estudios de gabinete S TC abdominal: puede identificar el sitio primario entre 10 y 35% de los pacientes. ovario y gástrico CSPD –CK7/+CK20 = carcinoma colorrectal y gástrico –CK7/–CK20 = carcinoma hepatocelular. pero aún se encuentran en estudio para valorar los resultados sobre el tratamiento. pero no hay características en la microscopia de luz que puedan distinguir los tumores quimiosensibles de los que son resistentes. antígeno de membrana epitelial y en algunas ocasiones proteína S 100.. como tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (IRM) de tórax y abdomen. 7 Tinción de inmunoperoxidasa Todos los carcinomas escasamente diferenciados de sitio primario desconocido deben ser estudiados con tinciones de inmunoperoxidasa específicas. Marcadores tumorales Los niveles de gonadotropina coriónica humana (hCG) y alfafetoproteína (AFP) se deben obtener en todos los pacientes con carcinoma escasamente diferenciado. Inmunohistoquímica La tinción por inmunohistoquímica también es importante. Otros tipos de tumor (p. ej. ya que puede ayudar a la identificación de tumores específicos. La PET también es útil en la identificación del sitio primario y los sitios de enfermedad metastásica. Algunos de los marcadores incluyen citoqueratina. gonadotropina coriónica humana. . por lo que se deben realizar otros estudios. Examen con microscopio de luz Representa el examen de la biopsia inicial. sarcoma y carcinoma neuroendocrino) pueden ser sugeridos por los hallazgos específicos en la tinción de inmunoperoxidasa. melanoma.244 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 18) Estos pacientes tienen una alta frecuencia de afectación mediastínica y retroperitoneal. por lo que se deben realizar estudios de gabinete de manera rutinaria. ya que las elevaciones significativas de estos marcadores tumorales indican el diagnóstico de tumor extragonadal de células germinales. alfafetoproteína y fosfatasa alcalina leucocitaria de la placenta. La importancia de este diagnóstico se debe a la capacidad de respuesta de los tumores germinales a la quimioterapia. los cuales se describen a continuación. El linfoma anaplásico puede ser diagnosticado con la tinción de antígeno común leucocitario. Fotocopiar sin autorización es un delito. . el mediastino y la vejiga. como la vimentina. Permiten distinguir los linfomas de otras neoplasias. por lo que se deben realizar técnicas más precisas. Los tumores que surgen de la línea media. Hallazgos moleculares y cromosómicos Se ha encontrado que algunos tumores pueden presentar una anomalía cromosómica. la queratina y la desmina. Inmunohistoquímica Esta técnica puede ayudar en la clasificación de la neoplasia escasamente diferenciada. pero no se puede distinguir entre un carcinoma. Este tipo de neoplasias se encuentran en menos de 5% de los casos de CSPD. se ha visto que los pacientes que la presentan tienen un pronóstico muy malo. entre ellos se encuentra la translocación cromosómica t 11. Los linfomas son positivos para vimentina. Algunos ejemplos incluyen: S Anticuerpos monoclonales. S Cromogranina o sinaptofisina. la cual resulta en un oncogén llamado Brd4 NUT. NEOPLASIA ESCASAMENTE DIFERENCIADA E Editorial Alfil. Se han observado en el carcinoma neuroendocrino (cuadro 18–2). Algunos tumores de células germinales tienen también una anomalía cromosómica en 12p.Carcinoma de sitio primario desconocido 245 Otros marcadores tumorales —antígeno carcinoembrionario (ACE). Hay que recordar que estos marcadores no son útiles como pruebas de diagnóstico o pronóstico. CA–125. la cual es frecuente en el sarcoma de Ewing y en los neuroepiteliomas. La inmunotinción para antígeno leucocitario común CD45 se ve principalmente en los linfomas y en las neoplasias hematológicas. como la nasofaringe.22. Reaccionan con los antígenos presentes en los leucocitos humanos. Al momento de realizar el diagnóstico en la biopsia inicial mediante microscopia de luz se observan datos de malignidad. mientras que la queratina y la desmina actúan en los tejidos epiteliales y musculares. CA19–9 y CA15–3— pueden estar elevados y utilizarse en el seguimiento de la respuesta al tratamiento. se han asociado con una translocación cromosómica 15:19. un sarcoma o una neoplasia hematológica. S Anticuerpos contra las proteínas de filamentos. linfoma agresivo o melanoma. Este método es más selectivo. Microscopio electrónico Si la identidad de la neoplasia pobremente diferenciada no es establecida después de la tinción de inmunoperoxidasa. La toma de otra biopsia para obtener un tejido adecuado se debe considerar en los pacientes jóvenes con neoplasias escasamente diferenciadas. lo cual es significativo para la distinción del linfoma de un carcinoma. así como para la identificación de sarcomas pobremente diferenciados. Todos los . paragangliomas.246 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 18) Cuadro 18–2. Los ganglios linfáticos cervicales inferiores se asocian a tumor primario de pulmón. Se originan principalmente por un cáncer primario de cabeza o de cuello. de células de Merkel y neuroblásticos. La evaluación posterior dependerá de la región predominante de metástasis. Linfadenopatía cervical superior y media Sitio de metástasis más frecuente en el carcinoma de células escamosas. ya que los hallazgos ultraestructurales específicos pueden resultar en el diagnóstico de sarcomas o tumores neuroendocrinos escasamente diferenciados. CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS El carcinoma de células escamosas es poco común y se presenta en aproximadamente 10% de los casos. Principales marcadores utilizados en el diagnóstico de carcinoma escasamente diferenciado Marcador tisular Antígeno leucocitario común (ALC) Ki 1 CD 30 Hormona gonadotropina coriónica humana (b–hCG) Alfafetoproteína Cromogranina Proteína S 100 HMB–45 Sugiere diagnóstico de Linfoma Linfoma Ki–1 Neoplasia de células germinales Neoplasia de células germinales Carcinoma neuroendocrino* Melanoma Melanoma * Tumores neuroendocrinos: tumores carcinoides. aunque es más caro. se debe considerar el uso de microscopia electrónica. feocromocitomas y carcinoma de células pequeñas. La característica más llamativa de este subtipo histológico es la asociación clínica con la aparición de adenopatías. así como un examen digital rectal y una anoscopia. Fotocopiar sin autorización es un delito. La OMS lo clasifica en tumor de grado alto y de grado bajo de malignidad. la laringe y el esófago alto. Se deben tomar biopsias de cualquier área sospechosa.6 Los estudios de inmunohistoquímica y la microscopia electrónica son de poco valor para determinar el sitio primario en los pacientes con carcinoma de células escamosas de origen desconocido. la hipofaringe. CARCINOMA NEUROENDOCRINO DE ORIGEN PRIMARIO DESCONOCIDO El carcinoma neuroendocrino de origen desconocido representa aproximadamente 1% de los CSDP y puede ocurrir en una gran variedad de sitios. S Tomografía computarizada de cabeza y cuello. Este tipo de evaluación identifica un sitio primario. se debe realizar cuando un sitio primario no puede ser identificado por TC o por endoscopia.Carcinoma de sitio primario desconocido 247 pacientes se deben someter a una investigación del sitio primario en la región de la cabeza y el cuello. . S Laringoscopia directa y nasofaringoscopia. la nasofaringe. Linfadenopatías en otros sitios Se relacionan principalmente con cáncer primario de pulmón. Se debe realizar una detenida exploración de los órganos genitales masculinos y femeninos. S Tomografía por emisión de positrones (PET). Estudios de gabinete E Editorial Alfil.4. incluyendo la endoscopia directa de la orofaringe. La broncoscopia con fibra óptica se debe considerar en los pacientes con afección de los ganglios supraclaviculares o cervicales bajos. Linfadenopatías inguinales Sitios primarios detectables en región genital o anorrectal. usualmente en la cabeza y el cuello. entre 85 y 90% de los pacientes. el carcinoma de células pequeñas extrapulmonar (glándulas salivales. Los sitios comunes de afección metastásica incluyen los pulmones. el neuroepitelioma periférico (usualmente en adolescentes). próstata y cuello uterino). Es un tumor escasamente diferenciado.8 Estudios de gabinete Se sugiere realizar siempre una TC y una broncoscopia. ovarios. Algunos otros hallazgos físicos incluyen derrame pleural. pérdida de peso. el tumor de células de Merkel y el neuroblastoma. SIGNOS Y SÍNTOMAS Los pacientes con cáncer primario desconocido usualmente se presentan con síntomas relacionados con las áreas de afección tumoral metastásica. como anorexia. En el caso de los carcinomas neuroendocrinos escasamente diferenciados (alto grado) también se considera el estudio con microscopio electrónico y la inmunohistoquímica. el feocromocitoma. pero generalmente indolente. vejiga.10 Los síntomas constitucionales. glucagonoma. el paraganglioma y el carcinoma medular de tiroides. esófago.10 EVALUACIÓN CLÍNICA Después de que en la biopsia se establece la presencia de carcinoma metastásico se indica una evaluación clínica relativamente limitada para la búsqueda del sitio . el hígado y el esqueleto. VIPoma y somatostatinoma). ascitis y hepatomegalia. insulinoma. Entre las más implicadas se encuentran el carcinoma anaplásico de células pequeñas —que generalmente representa un cáncer broncogénico primario—.248 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 18) Carcinoma neuroendocrino de alto grado Es una neoplasia de características agresivas que se presenta con metástasis en varios lugares. Carcinoma neuroendocrino de bajo grado Los principales son el tumor carcinoide metastásico. los tumores de las células de los islotes del páncreas (gastrinoma. Los dos primeros generalmente se presentan como metástasis hepáticas. Los síntomas referidos a estas áreas son comunes (cuadro 18–3). también son comunes. y se clasifican como bien diferenciados. debilidad y fatiga. También se han reportado los ganglios linfáticos en el retroperitoneo y el mediastino también. Su comportamiento es variable. en las mujeres se deben realizar mamogramas con hallazgos clínicos sugestivos de cáncer de mama metastásico (p. estudios de laboratorio —como biometría hemática completa. ej. adenopatía axilar). química sanguínea.. ej. tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (IRM) abdominal y pélvica. Se debe realizar una evaluación endoscópica y radiológica de las áreas sintomáticas. metástasis óseas blásticas). En los hombres jóvenes con carcinoma escasamente diferenciado se deben medir la gonadotrofina coriónica humana sérica (HCG) y la alfafetoproteína.Carcinoma de sitio primario desconocido 249 Cuadro 18–3. y en los hombres el examen de próstata y la medición del antígeno prostático específico en suero. La evaluación recomendada debe incluir historia y exploración física completas. Principales manifestaciones clínicas Dolor Masa hepática u otra manifestación abdominal Linfadenopatía Dolor óseo o fracturas patológicas Síntomas respiratorios Alteraciones del SNC Pérdida de peso Lesiones nodulares en la piel 60% 40% 20% 15% 15% 5% 5% 2% primario. sin embargo. examen general de orina— y estudios de imagen —como radiografía de tórax. Áreas sintomáticas E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. Además. es necesaria una mayor experiencia antes de recomendar este procedimiento de manera rutinaria. mientras que en los hombres con hallazgos sugestivos se deben medir los niveles séricos de APE (p.. En las mujeres se deben agregar el examen pélvico y la mamografía. En una serie pequeña la tomografía por emisión de positrones (PET) detectó sitios primarios en 7 de 29 pacientes (24%). Áreas asintomáticas En general una evaluación radiológica o endoscópica de las áreas asintomáticas no es productiva y se debe evitar. TRATAMIENTO9 Adenocarcinoma Durante la evaluación de los pacientes con adenocarcinoma de sitio primario desconocido se deben identificar muchos subgrupos clínicos y tratarlos específica- . en especial los . La cirugía citorreductora inicial debe ser seguida por quimioterapia con un taxano combinado con platino. La terapia empírica para pacientes no incluidos en cualquiera de estos subgrupos se describe al final de este capítulo. La disección axilar con irradiación a la mama también representa un tratamiento razonable. debido a que el diagnóstico en la mayoría de los casos es cáncer de mama. de mama y de tracto gastrointestinal. aunque no hay comparaciones definitivas de este abordaje vs. como se recomienda para el cáncer de ovario avanzado.. se puede hacer una IRM. Pacientes con un solo sitio metastásico A los pacientes que tienen evidencia clínica de una sola metástasis se les debe administrar tratamiento local quirúrgico y de radiación. También se indica la terapia sistémica adyuvante de acuerdo con las guías estándar para cáncer de mama en etapa clínica II. Se debe administrar un tratamiento apropiado para estadio II de cáncer de mama. en N1 se iniciará la terapia indicada para EC IIA de cáncer de mama. y en N2 la de EC IIIA de cáncer de mama. Alguno de estos pacientes tienen una sobrevida prolongada después de la terapia local. Mujer con carcinomatosis peritoneal Muchas veces la histopatología en estas pacientes sugiere la presencia de cáncer de ovario (p. En estas pacientes el CA–125 sérico puede ser usado como un marcador tumoral. este patrón de diseminación también puede ocurrir en los tumores de origen pulmonar. Si la mamografía es negativa. la mastectomía. ej. Sin embargo. La mastectomía revela un cáncer primario oculto entre 50 y 60% de estas pacientes. En tales pacientes la terapia hormonal para cáncer de próstata tiene un beneficio paliativo.250 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 18) mente. Mujer con adenopatía axilar aislada La muestra del ganglio siempre debe ser analizada para receptores hormonales (RE y RP) y HER2/neu. aun cuando el examen físico y la mamografía sean normales. Todas las mujeres con este síndrome deben ser tratadas como si ellas tuvieran cáncer de ovario en etapa III. Hombre con metástasis óseas Los niveles elevados de APE en suero o tinciones positivas en el tumor llevan a la sospecha de cáncer de próstata metastásico y a su diagnóstico. cistadenocarcinoma seroso o adenocarcinoma papilar) más ascitis. La extensión de la afección cervical ganglionar es el factor pronóstico más importante. La sobrevida a cinco años con la terapia combinada es de 60 a 70% y parece ser superior a las modalidades con tratamiento solo (30 a 50%). El tratamiento concurrente con quimioterapia y radiación ha probado ser superior al tratamiento local solo o al tratamiento usado de manera secuencial. En tanto existan datos limitados acerca de este subgrupo de pacientes. el cérvix y el ano) ha llevado a la sugerencia de que la adición de platino puede mejorar los resultados. La porción de cuello involucrada. Pacientes con linfadenopatía cervical Deben ser tratados como si tuvieran un sitio primario en la cabeza y el cuello. ya que la terapia curativa es posible aun con metástasis inguinales.. El papel de la terapia sistémica “adyuvante” es indeterminada en estos pacientes. ej. E Editorial Alfil.Carcinoma de sitio primario desconocido 251 que se presentan con una metástasis en un grupo ganglional linfático periférico. la orofaringe y la hipofaringe deben ser incluidas en el campo de radiación. dada la sobrevida potencial a largo término siguiendo el tratamiento. Pacientes con linfadenopatía inguinal La identificación de un sitio primario en el área perineal es importante en los pacientes con linfadenopatía inguinal. la demostrada superioridad de la modalidad de terapia combinada vs. El manejo específico es esencial para estos dos subgrupos. la disección inguinal con o sin radioterapia puede resultar en una sobrevida a largo término. Carcinoma de células escamosas El cáncer de células escamosas se encuentra sólo en 10% de los diagnósticos mediante estudio con microscopio de luz en pacientes con CSPD. un grupo adicional de pacientes tienen adenopatía inguinal aislada en la presentación. Las dosis de radioterapia deben ser idénticas a las usadas para tratar a los pacientes con primarios conocidos de cabeza y cuello. En el caso poco común del paciente en quien no se identifica el sitio primario. La adenopatía cervical aislada es la presentación más común para el carcinoma escamoso de sitio primario desconocido. Fotocopiar sin autorización es un delito. el tratamiento local solo para los cánceres escamosos primarios en el área perineal (p. Carcinoma escasamente diferenciado Este heterogéneo grupo incluye una minoría de pacientes con neoplasias con alta tasa de respuestas y requiere una especial atención en las evaluaciones clínicas . la nasofaringe. En contraste con el tumor carcinoide típico. Los pacientes con tumores de células germinales diagnosticados de esta manera han demostrado que responden al tratamiento tanto como los pacientes con tumores de células germinales extragonadales de histología típica. Pacientes con carcinoma neuroendocrino escasamente diferenciado Con el avance de las técnicas de tinción con inmunoperoxidasa disponibles los hallazgos neuroendocrinos son reconocidos con más frecuencia en los pacientes con carcinoma escasamente diferenciado. aun cuando el diagnóstico no pueda hacerse por medio de otra evaluación patológica. los tumores neuroendocrinos escasamente diferenciados son difíciles de reconocer en el examen mediante microscopio de luz solo. El análisis molecular genético puede identificar una anormalidad cromosómica i(12p) diagnóstica de un tumor de células germinales en algunos de estos pacientes. Hombres con síndrome de cáncer de células germinales extragonadal Los hombres jóvenes con un tumor de localización predominantemente mediastinal y retroperitoneal. muchos subgrupos pueden ser reconocidos. ej. Estos tumores son distintos en su biología y terapéutica de los tumores neuroendocrinos bien diferenciados (p. Los pacientes con carcinoma neuroendocrino poco diferenciado de células pequeñas de sitio primario desconocido .. Las técnicas patológicas especializadas son capaces de identificar tumores que pueden ser tratables. ej. los cuales casi siempre se presentan con metástasis hepáticas múltiples. con cuatro ciclos de quimioterapia con bleomicina más etopósido y platino seguido por resección quirúrgica del residual). Aunque más pacientes en este grupo deben recibir un tratamiento empírico. y con altos niveles de HCG o AFP séricas deben ser tratados como si tuvieran un tumor de células germinales de pobre pronóstico (p. aunque algunos de los últimos tumores tienen hallazgos neuroendocrinos o de “células pequeñas”. En los demás pacientes muchos investigadores han documentado una mayor respuesta a la quimioterapia basada en cisplatino al compararlos con los pacientes con adenocarcinoma de sitio primario desconocido. Muchas series han descrito una pequeña cohorte de pacientes con sobrevida a largo plazo siguiendo la terapia basada en platino. Los pacientes con adenocarcinoma poco diferenciado han sido incluidos en este grupo cuando se hacen las decisiones de tratamiento. estos tumores deben ser tratados mediante las guías estándar para el tipo de tumor apropiado.252 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 18) y patológicas. tumores carcinoides o tumores de las células de los islotes) de sitio primario desconocido.. Aunque los pacientes eran jóvenes (39 años de edad en promedio) —hay que indicar que este grupo de pacientes fue seleccionado—.Carcinoma de sitio primario desconocido 253 deben recibir un esquema de quimioterapia con un régimen que incluya platino y etopósido. La combinación de paclitaxel. Aunque la identidad de la mayoría de los tumores neuroendocrinos pobremente diferenciados se desconoce. con 27% de respuestas completas. este grupo incluye la mayoría de pacientes con adenocarcinoma de sitio primario desconocido. el grupo de pacientes respondedores a quimioterapia puede ser identificado mediante una evaluación patológica especializada pero ampliamente disponible. Fotocopiar sin autorización es un delito. Ocho pacientes tuvieron remisiones completas durables. pero de 5 a 10% tienen carcinoma escasamente . a menos que un estado funcional extremadamente pobre excluya esta posibilidad. Otros pacientes con carcinoma escasamente diferenciado E Editorial Alfil. En un grupo de 220 pacientes tratados en una sola institución con regímenes basados en cisplatino efectivos para tumores de células germinales el índice de respuestas totales fue de 64%. quienes permanecen relativamente resistentes a la quimioterapia. Viejos regímenes Hay muchos estudios de fase II de quimioterapia empírica. el índice de respuestas totales fue de 71%. 13% de los pacientes han estado libres de enfermedad por más de ocho años y se considera que están curados. Incluso algunos pacientes con carcinoma escasamente diferenciado y hallazgos clínicos no favorables también tienen una baja respuesta a la terapia convencional. La sobrevida media de este grupo fue de 20 meses. Los pacientes de este grupo deben recibir un esquema de quimioterapia empírica. En un grupo de 51 pacientes el índice de respuestas completas fue de 28% después de un tratamiento con cisplatino y etopósido con bleomicina o sin ella. carboplatino y etopósido demostró recientemente una alta eficacia en el tratamiento de tumores neuroendocrinos escasamente diferenciados y es mejor tolerado que el cisplatino y el etopósido. Pacientes sin grupo seleccionado/quimioterapia empírica En la mayoría de los pacientes no incluidos en un subgrupo específico tratable la terapia sistémica ha sido difícil. Desafortunadamente. La mayoría de los pacientes tienen adenocarcinoma. Más pacientes con carcinoma pobremente diferenciado no presentan indicios neuroendocrinos o clínicos de tumores de células germinales. la extrema quimiosensibilidad de algunos de ellos está claramente demostrada. Los taxanos. En la actualidad el paclitaxel más carboplatino es el tratamiento de elección y el más usado para la terapia empírica en pacientes con adenocarcinoma de sitio primario desconocido y buen estado funcional (cuadro 18–4).36:6. Esquemas de quimioterapia seleccionada en el CSPD Tipos de esquemas Dobles Triples Tasa de respuesta Sobrevida media (meses) Paclitaxel/carboplatino11 39% 13 Docetaxel/carboplatino14 22% 8 Docetaxel/cisplatino14 26% 8 Paclitaxel/carboplatino/etopósido12 48% 11 Paclitaxel/carboplatino/gemcitabina13 25% 9 diferenciado. Además. la toxicidad de los regímenes de taxano más carboplatino es reducida cuando se compara con los tratamientos previos basados en cisplatino.254 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 18) Cuadro 18–4. Los resultados con regímenes basados en taxanos indican índices de respuesta más altos y una sobrevida media más alta que los viejos regímenes. Hay poca evidencia de que se prolongue la sobrevida media o de que haya remisiones completas a largo plazo con cualquiera de estos regímenes y ninguno es considerado como el tratamiento estándar en este grupo de pacientes. Greco FA. Regímenes que incorporan nuevos agentes La reciente disponibilidad de muchos agentes antineoplásicos nuevos con amplio espectro de actividad ha renovado el interés en la terapia empírica del CSPD. La mayoría de ellos han producido índices de respuesta de 20 a 35% y una sobrevida media de cinco a ocho meses. pero se requiere mayor experiencia antes de que se puedan hacer comparaciones. respectivamente. . así como los regímenes basados en platino. La combinación de gemcitabina más irinotecan ha demostrado menos toxicidad. la gemcitabina y los inhibidores de topoisomerasa I son agentes con una eficacia potencial en el tratamiento del cáncer de primario desconocido. Semin Oncol 2009. REFERENCIAS 1. El seguimiento a largo plazo de pacientes tratados con paclitaxel más carboplatino más etopósido a dos y tres años muestra una sobrevida de 20 y 14%. los tratamientos empíricos más evaluados han sido los más efectivos para los tumores malignos gastrointestinales y para el cáncer de mama. Hainsworth JD: Introduction unknown primary cancer. En general. A newly recognized clinicopathologic entity. Fizazi K (ed. Semin Oncol 2009. Hainsworth JD. Nueva York. 6. Gutzeit A. J Clin Oncol 2000. Hum Pathol 1998. Fotocopiar sin autorización es un delito. Wright EP. 2. Erland JB.11:211–215. 9. 5. Antoch G. Greco FA: Poorly differentiated neuroendocrine carcinoma of unknown primary site. Levine E. Hammar SP: Metastatic adenocarcinoma of unknown primary origin.143:143. Morrisey LH: Carcinoma of unknown primary origin: phase II trials with docetaxel plus cisplatino or carboplatino.41:816. Ann Intern Med 1988. Klutmann S. J Nucl Med 2000. Johnson DH. Radiology 2005. A retrospective study.: Poorly differentiated carcinoma of unknown primary site: clinical usefulness of immunoperoxidase staining. Erland JB III: Carcinoma of unknown primary origin: long–term follow–up after treatment with paclitaxel. 12.: Unknown primary tumors: detection with dual–modality PET/CT–initial experience. Litchy S: Gemcitabine. J Clin Oncol 1991.109:364. McMillan JH. Greco FA. 3. Briasoulis E.43:2026. Golfinopoulos V.20:1651–1656. Pentheroudakis G. Kuhl H et al. Cancer 2000: 89:2655–2660. Eur J Cancer 2007. Taylor and Francis. Radiology 1982.: FDG PET detection of unknown primary tumors. and paclitaxel for patients with carcinoma of unknown primary origin: a Minnie pearl Cancer Research Network Study. 14. Hainsworth JD. Stephens RH: Computed tomography in the evaluation of metastatic adenocarcinoma from an unknown primary site.36:65. 29:1393.): Carcinoma of an unknown primary site. Ann Oncol 2000. Plavlidis N: Cancer of unknown primary origin. and etoposide. J Clin Oncol 2002.234:227. . Pavlidis N: Switching benchmarks in cancer of unknown primary: from autopsy to microarray. 8. 4. 11. Johnson DH et al. 9:1931. Burris FA. carboplatino. 10. Kroger S et al. 13. Bohuslavizki KH. Pavlidis N: Treatment for patients with unknown primary carcinoma and unfavorable prognostic factors.Carcinoma de sitio primario desconocido 255 E Editorial Alfil. Greco FA. Greco FA. 2006.18:3101– 3117. carboplatino. Greco FA. 7. Burris HA. 256 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 18) . por lo que el diagnóstico puede representar un reto. sino que se sobreponen en el transcurso de la enfermedad. gangrena digital. 257 . abdomen agudo y neuropatía del trigémino. Las manifestaciones de estas diversas enfermedades no se presentan de forma concomitante la mayoría de las veces.1 Se ha observado una asociación de la EMTC con la presencia de HLA–DR4 y HLA–DR2. Fotocopiar sin autorización es un delito.3 Las manifestaciones menos habituales de la enfermedad comprenden miopatía inflamatoria severa. que actualmente se conoce como anti–U1 RNP.2. Las manifestaciones clínicas más asociadas con la presencia de anticuerpos anti–U1 RNP en fases tempranas de la enfermedad son edema en manos. Esta patología se distingue por ser un síndrome de sobreposición que comparte características del lupus eritematoso sistémico (LES). la esclerodermia (Scl) y la polimiositis. INTRODUCCIÓN La enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) fue descrita originalmente en 1972 como un trastorno caracterizado por la presencia de títulos altos del anticuerpo anti–ENA. fiebre elevada. miositis y esclerodactilia. fenómeno de Raynaud. meningitis aséptica. artritis.19 Enfermedad mixta del tejido conectivo Tatiana López Velarde Peña. se sabe que los títulos altos de anti–RNP son predictores de una evolución hacia EMTC. Se dice que en un paciente con manos edematizadas y dedos inflamados en asociación con títulos altos de anticuerpos antinucleares se debe vigilar el desarrollo de manifestaciones de sobreposición durante la evolución de su enfermedad. Pilar Prieto E Editorial Alfil. por lo que se denominan U–RNAs. Los anticuerpos anti–Sm tienen polipéptidos comunes a los U–RNAs. Las dos subunidades de los espliceosomas afectadas por los antígenos son las partículas RNP nucleares pequeñas (snRNP) y las heterogéneas (hnRNP). PATOGENIA En la EMTC la presencia de anticuerpos anti–U1 RNP es la base de la enfermedad y un criterio indispensable para su diagnóstico.258 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 19) La razón principal para considerar que la EMTC es una entidad clínicamente definida y diferente es que la presencia de títulos altos de anticuerpos anti–U1 RNP se asocia con características clínicas específicas.5 S Se asocian con el desarrollo temprano del fenómeno de Raynaud. Se han descrito cinco diferentes U–RNAs. La autoinmunidad desarrollada generalmente es producida por antígenos dirigidos a espliceosomas. Los autoanticuerpos a estos complejos generalmente están dirigidos a sus componentes proteicos. nucleosomas y proteosomas. según la inmunoprecipitación (U1–U6). S Desarrollo más frecuente de hipertensión pulmonar que en el LES o la Scl. S Mayor frecuencia de factor reumatoide positivo y artritis erosiva que en el LES. Los espliceosomas son partículas nucleares complejas involucradas en el procesamiento de un RNA mensajero inmaduro en uno maduro. Se considera que la hipertensión pulmonar es la primera causa de muerte en la EMTC. . Asimismo. que se consideran entre las principales causas de morbimortalidad en el lupus eritematoso sistémico.4. los factores genéticos y ambientales desempeñan un importante papel en el desarrollo de la enfermedad. como las que se enumeran a continuación: S Rara vez los pacientes desarrollan glomerulonefritis proliferativa difusa. psicosis o crisis convulsivas. la EMTC implica un concepto que define un subgrupo de pacientes con manifestaciones clínicas únicas que requieren tratamiento muy específico y tiene pronóstico propio. La autoinmunidad a componentes específicos de los espliceosomas es un factor distintivo de la enfermedad. Las snRNP tienen un contenido rico en uridina. Se ha observado que las modificaciones postraslacionales de estas moléculas se asocian con inmunogenicidad. Por lo anterior. pues las manifestaciones clínicas se desarrollan a lo largo de la evolución de la enfermedad y no de forma simultánea. sin embargo. Muchos autores han intentado estandarizar los criterios diagnósticos de esta enfermedad. Fenómeno de Raynaud y manos y dedos edematizados. el diagnóstico implica un reto. Ausencia de enfermedad renal grave y de afección del sistema nervioso central. Si está presente el criterio serológico y al menos tres de los cinco criterios clínicos. artralgias. 2. a muchos pacientes se les diagnostica en un inicio enfermedad indiferenciada del tejido conectivo. Se puede decir que casi cualquier órgano puede estar involucrado en la EMTC. la Scl. de hecho. como ya se comentó. . siendo el LES. es posible hacer el diagnóstico de EMTC. existen cuatro hallazgos clínicos que sugieren la presencia de EMTC más que cualquier otra enfermedad del tejido conectivo: 1.11 La presencia de estos síntomas en asociación con anticuerpos antinucleares positivos y fenómeno de Raynaud sugieren que la causa de los mismos es secundaria a una enfermedad del tejido conectivo. Fotocopiar sin autorización es un delito. Criterios serológicos Títulos de anticuerpos anti–RNP > 1:1600 Criterios clínicos Inflamación de manos Sinovitis Miositis demostrada biológica o histológicamente Fenómeno de Raynaud Acroesclerosis con esclerosis sistémica proximal o sin ella DIAGNÓSTICO Como ya se mencionó. E Editorial Alfil. y son los más empleados (cuadro 19–1). respectivamente. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones iniciales de la enfermedad son malestar general. mialgias y fiebre de bajo grado. pero en general se reconoce que los más aceptados son los establecidos por Alarcón–Segovia y Kahn.Enfermedad mixta del tejido conectivo 259 ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 19–1.6–9 Éstos tienen una sensibilidad y una especificidad de 63 y 86%.10. la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo y la artritis reumatoide las consideraciones diagnósticas más adecuadas dentro de las posibilidades diagnósticas. se pueden afectar durante el curso de la enfermedad. la fiebre puede ser un síntoma inicial. así como inflamación de los dedos y en ocasiones edema total de la mano afectada. La manifestación más frecuente a este nivel es el fenómeno de Raynaud. con una relación de 16:1. Se estima que aproximadamente 60% de los pacientes con la enfermedad des- . Un título elevado de anticuerpos anti–RNP en un paciente con enfermedad indiferenciada del tejido conectivo es un predictor importante de evolución de la enfermedad hacia EMTC. el corazón. Piel Se ve afectada en la mayoría de los pacientes.13 El cloruro de vinilo y el sílice son los únicos agentes ambientales que se han relacionado con la enfermedad. en la que con frecuencia existe compromiso de la piel. los músculos. Se han observado calcinosis cutis y esclerodactilia. especialmente la proteína 68 Kd. que generalmente se presenta en etapas iniciales. el tracto gastrointestinal. los cuales son distintivos de la enfermedad. Las placas discoides y el eritema malar son indistinguibles de los que se presentan en el LES. A continuación se describe ampliamente el espectro clínico de la enfermedad según los aparatos y sistemas. ASPECTOS GENERALES La EMTC es más común en las mujeres que en los hombres. la exposición al sol no representa un factor desencadenante de la enfermedad y tampoco existen reportes de EMTC inducida por fármacos. las articulaciones. Puede haber compromiso de las mucosas urogenital y oral con presencia de úlceras. Autoanticuerpos anti–U1 RNP. Varios sistemas. Contrario a lo que ocurre en el LES. los pulmones. el riñón y el sistema nervioso central. así como alteraciones hematológicas. Como se mencionó. Articulaciones El compromiso articular en la EMTC es más común y severo que en el lupus clásico. en muchas ocasiones el motivo de estudio inicial de estos pacientes es una fiebre de origen desconocido. 4.260 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 19) 3. perforación del septum nasal y complejo sicca.12 El inicio de la enfermedad generalmente ocurre entre la segunda y la tercera décadas de la vida. por no decir todos. Artritis severa e inicio insidioso de hipertensión pulmonar (no asociada a fibrosis pulmonar) que distinguen a la EMTC del LES y la Scl. pero en la mayoría de los casos de EMTC no hay debilidad demostrable. La pericarditis es la manifestación cardiaca más frecuente en el curso de la enfermedad. Se han descrito casos tanto con afección muscular aguda como con presentación crónica e insidiosa. el endocardio y el pericardio en el contexto de la EMTC. La miopatía inflamatoria clínica e histológicamente idéntica a la polimiositis es una de las tres manifestaciones de sobreposición. ya que pueden cumplir con los criterios diagnósticos de la American College of Rheumatology para esta enfermedad. pues hasta 70% de los pacientes con EMTC presentan factor reumatoide positivo. En los últimos años ha aumentado la incidencia de reportes de compromiso miocárdico durante la enfermedad. incluida la artritis mutilans. Se desconoce si la afección muscular representa una miositis de bajo grado. el crecimiento auricular derecho y los defectos de conducción interventriculares son los cambios más frecuentes. es secundaria a fatiga o se asocia con fibromialgia. mismo que puede ser secundario a hipertensión pulmonar. Músculos E Editorial Alfil.28 Se sabe que la hipertensión pulmonar es la principal causa de muerte en la EMTC y que generalmente se debe a la proliferación de la íntima y a hipertrofia de la media en las arteriolas pulmonares. con un reporte de 10 a 30% de los casos. Se debe sospechar la presencia de hiper- .14 Muchos pacientes inicialmente se diagnostican con artritis reumatoide. Fotocopiar sin autorización es un delito. Desde el punto de vista histológico. aunque el tamponade es raro. Entre los síntomas más frecuentes de la enfermedad se encuentran las mialgias. Los cambios radiográficos semejan artropatía de Jaccoud.15 Cardiovascular Puede ocurrir afección del miocardio.Enfermedad mixta del tejido conectivo 261 arrollan artritis que con frecuencia se asocia con deformidades características de la enfermedad reumatoidea. la afección muscular comparte características de la miopatía inflamatoria idiopática con hallazgos tanto del compromiso vascular de la dermatomiositis como de los cambios mediados por células en la polimiositis.16. cambios electromiográficos ni elevación de enzimas musculares. tales como deformidades en cuello de cisne o de Boutonniere. las cuales se incluyen en el diagnóstico de EMTC. también existen erosiones marginales y en ocasiones artritis destructiva. pero los datos de hipertrofia ventricular derecha. En 20% de los casos el electrocardiograma es anormal. Cuadro 19–3.262 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 19) Cuadro 19–2. Disnea durante el ejercicio Pulso sistólico palpable en el borde esternal izquierdo Segundo ruido pulmonar acentuado Radiografía de tórax con dilatación de la arteria pulmonar Hipertrofia ventricular derecha en el electrocardiograma Crecimiento ventricular derecho en el ecocardiograma tensión pulmonar según los hallazgos clínicos. El desarrollo de la hipertensión arterial pulmonar se correlaciona con anticuerpos anticélulas endoteliales y anticardiolipinas.29 El ecocardiograma bidimensional Doppler es el estudio diagnóstico de escrutinio más útil. ya que la terapéutica existente no es efectiva.21 en quienes se observa un amplio espectro de manifestaciones a este nivel (cuadro 19–3). lo cual se ha valorado a través de la presión sistólica del ventrículo derecho mediante ecocardiograma.19 Pulmones La implicación pulmonar se encuentra en aproximadamente 75% de los pacientes.18. particularmente si el paciente presenta cuatro o más de los siguientes signos (cuadro 19–2):17. Se estima que la prevalencia de esta manifestación es de aproximadamente 13%. por lo que se requiere para el diagnóstico definitivo. así como el cateterismo cardiaco que demuestre una presión media de la arteria pulmonar en reposo mayor de 25 mmHg.27 La detección temprana de la hipertensión pulmonar es de suma importancia. los antecedentes y los estudios complementarios.20. Derrame pleural Dolor pleurítico Hipertensión pulmonar Enfermedad pulmonar intersticial Tromboembolia Hemorragia alveolar Disfunción diafragmática Neumonitis/neumonía por broncoaspiración Enfermedad obstructiva de las vías aéreas Infecciones Vasculitis . Puede existir síndrome de malabsorción secundario a la dilatación del intestino delgado con sobrecrecimiento bacteriano. La enfermedad pulmonar intersticial se presenta en 30 a 50% de los casos. En la EMTC se han descrito afecciones hepáticas. Se cree que los títulos elevados de anticuerpos anti–U1 RNP pudieran ser protectores renales contra la glomerulonefritis proliferativa difusa. observándose entre 60 y 80% de los pacientes. El DTPA (tecnecio marcado con pentacetato de dietetilenetriamina) es comparable con la tomografía y las pruebas de función respiratoria. con predominio en los lóbulos inferiores en la periferia. misma que en etapas tempranas se manifiesta en las pruebas de función respiratoria con una reducción de la capacidad de difusión de dióxido de carbono. La nefropatía membranosa es el hallazgo más común.6%.16 Aparato gastrointestinal La implicación de este sistema es el hallazgo de sobreposición con la Scl más común en la EMTC. además de que puede existir proteinuria en rango nefrótico.30 Cuando esta enfermedad no se trata generalmente progresa a fibrosis pulmonar severa en 25% de los casos a cuatro años de seguimiento. También pueden aparecer seudodivertículos. Se han reportado crisis hipertensivas similares a las encontradas en la Scl renal.29 Riñones E Editorial Alfil. .28 Al combinarse la tomografía de alta resolución y este último estudio se encontró una prevalencia de la enfermedad intersticial pulmonar de 66. ascitis. hipertensión portal. En la EMTC es característica la ausencia de enfermedad renal severa. en ella los hallazgos más frecuentes son engrosamiento septal. pancreatitis. como se observa en la Scl. megacolon. disnea y dolor pleurítico.Enfermedad mixta del tejido conectivo 263 Los síntomas de inicio que indican compromiso pulmonar incluyen tos seca. A pesar de no que no exista afección severa. Fotocopiar sin autorización es un delito. neumatosis intestinal y hepatitis autoinmunitaria.27 semejantes a los hallazgos que pudieran encontrarse en la Scl. La tomografía de alta resolución es una prueba sensible para determinar la presencia de enfermedad pulmonar intersticial. manifestadas como hepatitis crónica activa y síndrome de Budd–Chiari. enteropatía perdedora de proteínas. cirrosis biliar primaria. La manifestación gastrointestinal más frecuente es la disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal superior. aunque se han reportado casos de hemoperitoneo. opacidades en vidrio despulido y opacidades lineales no septales. sangrado duodenal. hemobilia. en 25% de los pacientes se observa cierto grado de compromiso renal. perforación colónica y pancreatitis. Los hallazgos menos comunes son la trombocitopenia. por lo que puede representar el síntoma de presentación de la EMTC. Sin embargo. psicosis o crisis convulsivas. los pacientes con EMTC nunca desarrollan complicaciones severas. vasculitis retiniana.264 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 19) La presencia de dolor abdominal puede ser secundaria a disminución de la motilidad intestinal. como ya se comentó. síndrome de cauda equina. serositis. Estos hallazgos se correlacionan con la actividad de la EMTC. pero no contra RNA polimerasas. leucopenia con predominio en la serie linfocítica. aunque en menor frecuencia que en los pacientes con LES. cuya presencia se relaciona con trombocitopenia e hipertensión pulmonar. El único hallazgo serológico específico de la EMTC es que todos los pacientes que la padecen tienen anticuerpos antinucleares positivos específicos anti–U1 RNP. mielitis transversa. pero no se asocia con abortos o trombosis. Se han reportado casos aislados de hemorragia cerebral. fibrilina–1 y nucleosomas. La cefalea se puede deber a tensión muscular o meningitis aséptica secundaria a la propia enfermedad o reactiva a antiinflamatorios no esteroideos. la anemia hemolítica. La cefalea también es común. encefalopatía multifocal progresiva y neuropatía desmielinizante. Otros hallazgos comunes son hipergammaglobulinemia. La manifestación neurológica más frecuente es la neuropatía del trigémino (al igual que en la esclerodermia). También es común encontrar. Pueden existir anticuerpos antifosfolípido. la prueba de Coombs positiva y la aplasia pura de serie roja. Alteraciones en las pruebas de laboratorio y hematológicas Las alteraciones hematológicas inespecíficas son comunes y se presentan en 75% de los casos de anemia discreta. . factor reumatoide positivo (50 a 70%) y anticuerpos dirigidos contra hnRNP–A2. al igual que en el LES. pero aproximadamente en 25% de los pacientes existe una forma leve de enfermedad a este nivel. vasculitis mesentérica. como cerebritis. la púrpura trombocitopénica trombótica. en especial la de origen vascular. especialmente contra la proteína 68 Kd. Sistema nervioso central Originalmente la EMTC se describió como una afección sin compromiso del sistema nervioso central (SNC). en la EMTC la capilaroscopia está alterada y ayuda en la estratificación del fenómeno de Raynaud.1 Existen diversas jerarquías de respuesta a anticuerpos en los pacientes con EMTC. IgG. IgM. debido quizá a isquemia placentaria. aunque esto no se ha descrito en pacientes con EMTC. Si estos últimos son los anticuerpos predominantes y persistentes. en ocasiones se han encontrado de forma transitoria anticuerpos contra DNA de doble cadena.24 Las alteraciones antes descritas difieren notablemente de las encontradas en la Scl.22 En general los pacientes con fenómeno de Raynaud severo tienen hijos con bajo peso al momento del nacimiento. Los niveles de respuesta se enumeran en la figura 19–1.20 mientras que otro reporte no confirmó lo anterior. La lesión característica a nivel vascular es la proliferación de la íntima y la hipertrofia de la media que afecta los vasos de mediano y pequeño calibre.26 Embarazo E Editorial Alfil. la presencia de anticuerpos dirigidos contra proteínas asociadas con la partícula U1 RNP son indispensables para el diagnóstico de la enfermedad. en la que existen de forma característica infiltrados perivasculares inflamatorios y necrosis.23 AUTOANTICUERPOS Como se sabe.19 . generalmente la enfermedad continúa comportándose como una EMTC. Sin embargo. Los reportes acerca de los efectos de la enfermedad en el embarazo y en el feto son contradictorios. Igual que ocurre en la Scl. IgA y C3 en la membrana basal del trofoblasto. existe una asociación entre los autoanticuerpos antiendoteliales y los abortos espontáneos en la EMTC. En un estudio se describió un incremento en las pérdidas fetales y activación de la enfermedad (40%) durante el embarazo. Asimismo.25. su ausencia se contrapone al diagnóstico de EMTC. anti–Sm y Ro/SSA en la EMTC. además de que es muy fácil de realizar y de amplia disponibilidad. Si hay predominio de los anticuerpos anti–U1 RNP.Enfermedad mixta del tejido conectivo 265 Vasculopatía Debido a que el fenómeno de Raynaud se presenta inicialmente de forma típica en la enfermedad.21 Se cree que las complicaciones durante el embarazo pueden ser secundarias a reacciones autoinmunitarias contra los tejidos placentarios. con una mayor expresión clínica de la enfermedad en el nivel 4. pues en estudios de inmunotinción se observan depósitos de fibrinógeno. es más probable que el individuo desarrolle una enfermedad del tejido conectivo distinta a la EMTC. Fotocopiar sin autorización es un delito. Sin embargo. Hipertensión pulmonar y sus repercusiones cardiacas. El complejo U1 RNP consiste en RNA y tres proteínas (A’. y la prevalencia de compromiso renal o neurológico severo en esta enfermedad es muy baja. patrón speckled positivos de AAN Respuesta a anticuerpos en la EMTC Nivel 4 Nivel 3 Anticuerpos anti–U1 RNP Anticuerpos anti–68 KD y anticuerpos A’ Figura 19–1. se estima que la enfermedad tiene una mortalidad de 16 a 28% a 10 o 12 años. La mortalidad de la EMTC es menor que en los pacientes con LES. se está estudiando una posible asociación entre la presencia de anticuerpos anticardiolipinas y formas clínicas más graves de la enfermedad. . 2. Hipertensión renovascular y hemorragia cerebral. PRONÓSTICO Una de las características distintivas de la EMTC respecto de otras enfermedades del tejido conectivo es que casi siempre presenta un pronóstico favorable y una buena respuesta a los esteroides. La calidad de vida de estos pacientes se ve reducida por dolor musculosquelético y fatiga. El espectro clínico de la EMTC se relaciona de manera muy estrecha con anticuerpos IgG contra las proteínas 68–70 kD y A’.266 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 19) Nivel 1 Nivel 2 Anticuerpos antinucleares (AAN) Títulos altos. ya que se asocian con una mortalidad de 67% a 10 años. C y la proteína 68–70 kD). Miocarditis.18 En un reporte se observó que los pacientes con datos clínicos de polimiositis y esclerodermia tienen peor pronóstico.18 Las principales causas de mortalidad son: 1. 3. por lo que existe una fuerte asociación entre la EMTC y HLA–DR4 y HLA–DR2. El fenotipo típico de la enfermedad en parte está determinado genéticamente. prednisona < 10 mg/día AINEs. Sumatriptan Prednisona (15 a 30 mg/día) Cisaprida y macrólidos (agonistas de motilidad). Clorambucil. Las manifestaciones de la EMTC comunes al LES responden a la administración de prednisona (0. Asimismo. la esclerodermia y la polimiositis. por lo que los pacientes sufren las consecuencias de los efectos secundarios de este tratamiento. miocarditis y pleuritis se tratan con esteroides durante varios meses. metotrexato Leve: sin tratamiento Moderada: prednisona de 15 a 60 mg/día Síndrome nefrótico Fenómeno de Raynaud Gangrena digital Miocarditis Bloqueo cardiaco Hipertensión pulmonar asintomática Hipertensión pulmonar sintomática Cefalea vascular Disfagia Seudoobstrucción intestinal Resistente a prednisona.5 a 1 mg/kg/día). oro. prednisona de 60 mg/día Prednisona. En el cuadro 19–4 se incluyen los principios del tratamiento. antimaláricos. artralgias y mialgias Artritis Meningitis aséptica Miositis Glomerulopatía membranosa AINEs. así como anticoagu- Cuadro 19–4. E Editorial Alfil. pentoxifilina. Manifestaciones clínicas Tratamiento Fatiga. ciclo corto prednisona de 20 mg/d . por lo que el manejo de la EMTC se basa en la experiencia obtenida en el tratamiento del lupus. Su tratamiento incluye antagonistas de los canales de calcio. trasplante Propranolol/AspirinaR alternados. Debido a que la hipertensión arterial pulmonar es la principal causa de muerte se debe detectar tempranamente. Diálisis/trasplante Nifedipino. IECAs.Enfermedad mixta del tejido conectivo 267 Las exacerbaciones de polimiositis. metotrexato Suspensión de AINEs. AspirinaR Prostaciclina IV. Evitar trauma/frío Prostaciclina intraarterial Prednisona + ciclofosfamida. No digitálicos Evitar la cloroquina Esteroides + ciclofosfamida. TRATAMIENTO A pesar de la buena respuesta de la enfermedad a los corticosteroides no es curable y no existen guías de tratamiento basados en estudios controlados. pericarditis. sin embargo. estos pacientes tienen un riesgo potencial de desarrollar úlceras isquémicas cuando presentan fenómeno de Raynaud. así como una mayor mortalidad. IECAs. por lo general nifedipino de acción prolongada. las manifestaciones similares a la Scl generalmente tienen mala respuesta. anticoagulación. antimaláricos. Las formas graves pueden requerir NPT y enterostomía Pleuritis Indometacina. Fotocopiar sin autorización es un delito. Autoimmunity Group of the Hospitals of Toulouse. Saunders. Raynaud’s phenomenon.23:341. and circulating RNP antibodies. 3. Filadelfia. Piirainen HI. Bennett RM: Mixed connective tissue disease and other overlap syndromes. como el sildenafil. J Rheumatol 1996. LeRoy EC. Amsterdam. inmunosupresión prolongada (inicialmente con esteroides. han probado ser útiles en el manejo de esta complicación. 1989:1147. Harris EDJ. Sledge G (eds. Gabor GT. 1987:23. se agrega ciclofosfamida si es necesario) e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Akmal M. 5. En: Kelley W. la acroesclerosis y la neuropatía periférica de esta enfermedad en general son resistentes a los corticosteroides.19:51. debido al riesgo de arritmias. Kurki PT: Clinical and serological follow–up of patients with polyarthritis. El tratamiento a largo plazo con epoprostenol IV o prostaciclina mejora la capacidad para ejercitarse. La inmunoglobulina intravenosa y el danazol se emplean en los pacientes con trombocitopenia resistente a los esteroides y anemia hemolítica. el estado hemodinámico y la supervivencia de estos pacientes. Kitridou RC.16:135. Villareal M: Classification and diagnostic criteria for mixed connective tissue disease. Abbal M. En: Kasukawa R. Arthritis Rheum 1980. mientras que los antimaláricos se deben usar con precaución en los pacientes con bloqueo de rama o bloqueo fascicular. B. W. Los digitálicos están relativamente contraindicados en la miocarditis. el bosentán y los inhibidores de la fosfodiesterasa.): Textbook of rheumatology. Sharp G (eds.: Renal involvement in mixed connective tissue disease: a longitudinal clinicopathologic study. .16:328. prostaciclina IV. Porter JM.): Mixed connective tissue disease and anti–nuclear antibodies. Kahaleh M: Undifferentiated connective tissue syndrome. 9. Sharp G (eds. Alarcón SD. En: Kasukawa R. J Rheumatol 1989. 10. 2. Elsevier. la artropatía deformante. El síndrome nefrótico.28:768. Bennett RM: Angiographic findings in mixed connective tissue disease. Sharp GC: Diagnostic criteria for classification of MCTD. Scand J Rheumatol 1990. Semin Arthritis Rheum 1986. Un antagonista oral de la endotelina–1. Amsterdam. 4. 6. el fenómeno de Raynaud.): Mixed connective tissue disease and antinuclear antibodies. Turkel SB et al. Study of 593 patients. Peller JS. 1987:33. así como en los que desarrollan enfermedad cutánea severa o miositis resistente a los corticosteroides. Bennet RM: Definition and diagnosis of mixed connective tissue disease (up–to–date).23:2055. Elsevier. 8. Arthritis Rheum 1985.268 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 19) lación. Amigues JM. Cantagrel A. Ruddy SH. Cardiel MH: Comparison between 3 diagnostic criteria for mixed connective tissue disease. debido al riesgo de bloqueo completo. Alarcón SD. 7. Maricq H. Correlation with fingernail capillary photomicroscopy and digital photoplethysmography findings. Mazieres B: Comparative study of 4 diagnosis criteria sets for mixed connective tissue disease in patients with anti–RNP antibodies.18 REFERENCIAS 1. 18:359. 14. Bennett RM. Farhey Y. Alpert MA. Porter JM. Correlation with fingernail capillary photomicroscopy and digital photoplethysmography findings. Hedfors E: Pregnancy outcome in patients with high titter anti–RNP antibodies.): Mixed connective tissue disease and anti–nuclear antibodies.: Cardiovascular manifestations of mixed connective tissue disease in adults. Arthritis Rheum 1985. Chest 1983. Housset E: Nailfold capillary microscopy in mixed connective tissue disease. Goldberg SH. Arthritis Rheum 1986. Ramsey–Goldman R. . 18.10:25.23:183. Up–to–date. 27.37:397. Stevens JC. Bennett RM: Anti–U1 RNP antibodies in mixed connective tissue disease.63:534. 19. Nakae K. Bennett RM. Ann Rheum Dis 1978.15:288. Kasukawa R et al. LeRoy EC. Am J Med 1977. 28. Oetgen WJ. Farhey Y.: Diagnostic potential of in vivo capillary microscopy in scleroderma and related disorders.E Editorial Alfil. Lundberg I. Arthritis Rheum 1990. A retrospective study of 40 pregnancies. Lash AD. Fotocopiar sin autorización es un delito. 29. Kahl LE.68:1182. Semin Arthritis Rheum 1986. Hagen NA. Blair C. Kaufman RL. D’Angelo WA et al. J Rheumatol 1991. 25.55:826. Circulation 1983. Mutter ML. Arthritis Care Res 1997.83:185. Excerpta Medica. Arthritis Rheum 1980. Wittman AL. Bennett RM.28:768. Up–to–date. Bezsilla E. Quismorio FP Jr: Myocarditis in mixed connective tissue disease: clinical and pathologic study of three cases and review of the literature.33:1249. 26.9:549. O’Connell DJ: Mixed connective tissue disease: a clinicopathologic study of 20 cases. Szegedi G: Pregnancy in mixed connective tissue disease. Michet CJ Jr: Trigeminal sensory neuropathy associated with connective tissue diseases. Orv Hetil 1991. 12. Vayssairat M. En: Kasukawa R. Steen VD: Pregnancy outcomes in women with primary Raynaud’s phenomenon. J Rheumatol 1982. Singsen BH et al. Bacsko G. Hess EV: Mixed connective tissue disease. Maricq HR. Smith M. Arthritis Care Res 1997. 22.132:619. Comparison with systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2006. Semin Arthritis Rheum 1980. Bodolay E. Amsterdam. Lawless OJ. Kumar MS. 16. Neurology 1990. Davia JC: Cardiac abnormalities in mixed connective tissue disease. 24.40:891. O’Connell DJ: The arthritis of mixed connective tissue disease. Sharp G (eds. 20. Kitridou RC: Pregnancy in mixed connective tissue disease: comparison with systemic lupus erythematosus. Enfermedad mixta del tejido conectivo 269 11. 30. 21.10:333. Bennett RM: Prognosis and treatment of mixed connective tissue disease. 17. Gabor GT.10:333. 23. Peller JS.: A nationwide epidemiological survey on diffuse collagen diseases: estimation of prevalence rate in Japan. Bennett RM: Angiographic findings in mixed connective tissue disease. Spargo BH: Immune complex nephropathy in mixed connective tissue disease.29:189. Pischel KD: Case report and review of cardiac tamponade in mixed connective tissue disease. Priollet P. Furusawa F. Hess EV: Mixed connective tissue disease. Granier F. 13. 1987:9. 15. 270 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 19) . Las articulaciones sanas.20 Artritis séptica Álvaro Contreras Villaseñor. como el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) y los estreptococos del grupo B. E Editorial Alfil. La resistencia antibiótica continúa en aumento y los patógenos son más virulentos. Francisco Moreno Sánchez La artritis séptica o bacteriana es una verdadera emergencia reumatológica. 271 . pues constituye una de las formas potencialmente más peligrosas y destructivas de artritis. EPIDEMIOLOGÍA La incidencia anual de artritis séptica se encuentra en aumento en países como EUA. donde el paciente tiende a ser de mayor edad y más vulnerable. Las tasas de mortalidad en los adultos varían de 10 a 50% y más de 30% de los pacientes sufren daño residual. La incidencia anual de artritis séptica en la población general es de dos a cinco por cada 100 000 personas. los pacientes con artritis inflamatoria preexistente tienen hasta 46% más de predisposición para desarrollar artritis séptica. por lo que toda articulación inflamada debe ser evaluada sin tardanza para excluir infección. Existen dos picos de incidencia que dependen de la edad: el primero por debajo de los 15 años y el otro por encima de los 55 años. enfermas y protésicas son susceptibles de infectarse. del cual hasta 50% es irreversible. cada vez se presentan menos. que requiere drenaje inmediato y el uso de antibióticos. Fotocopiar sin autorización es un delito. mientras que los patógenos más benignos. como Neisseria gonorrhoeae. los cuales aumentan en importancia. Se puede generar también infección por contigüidad o por inoculación directa. hemofilia. alcoholismo. Entre los factores de riesgo predisponentes se encuentran los siguientes: S Sistémicos: diabetes mellitus. Como respuesta a la destrucción articular existe proliferación sinovial. lesión articular preexistente y prótesis articulares. principalmente de neutrófilos. trasplante de órganos. cáncer. por lo que es muy vulnerable a la colonización bacteriana. que resulta en la formación de pannus y trombosis de los vasos sinoviales inflamados. . Cuando la bacteria penetra en el espacio articular y se adhiere al cartílago se acompaña de infiltración celular de tipo inflamatorio. hemodiálisis. enfermedad hepática. que puede ocurrir durante la cirugía. sea al aumentar el riesgo de bacteriemia o al reducir la capacidad del cuerpo para eliminar los microorganismos. S Locales: trauma. que junto con la liberación de proteasas y citocinas por parte de los condrocitos y los macrófagos sinoviales ocasionan destrucción del cartílago. insuficiencia renal crónica. hipogammaglobulinemia y uso de bloqueadores de factor de necrosis tumoral. La sinovia es un tejido altamente vascularizado. por mordidas o por sitios aberrantes de inyección (que es la vía mas común de infección de las articulaciones pequeñas de pies y manos). uso de drogas intravenosas. pero carece de membrana basal. que favorecen el desarrollo de artritis séptica. inhibición de la síntesis de cartílago y pérdida irreversible de hueso. Al aumentar el volumen de la articulación se ocasiona elevación de la presión dentro del espacio intraarticular. estos fenómenos se traducen en degradación del cartílago (la cual se empieza a observar en las primeras 48 h desde el comienzo de la infección).272 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 20) FACTORES DE RIESGO Se han identificado múltiples factores de riesgo. SIDA. PATOGÉNESIS En la mayoría de las ocasiones la bacteria entra en la articulación por vía sanguínea. S Sociales: exposición a animales (predispone a brucelosis) y estrato socioeconómico bajo (predispone a tuberculosis) Hasta en 22% de los pacientes con artritis séptica no se identifica ningún factor de riesgo predisponente ni enfermedad articular preexistente. tanto sistémicos como locales y sociales. artritis reumatoide. por trauma. . lo cual conlleva a un retraso en el diagnóstico y a un aumento de las complicaciones. Los bacilos gramnegativos (10% de las artritis séptica). Se han identificado como predictores de mortalidad la edad > 65 años. los ancianos y los pacientes con inmunodeficiencias mayores. En los adultos jóvenes y los adolescentes. en especial en los que padecen comorbilidades. Es importante considerar que los pacientes que usan corticosteroides o inmunosupresores pueden no tener dolor. fiebre (58%) y leucocitosis (50 a 60%). en todos los grupos etarios. además de infecciones bacterianas. acompañados de dolor. Después del Staphylococcus aureus. Fotocopiar sin autorización es un delito. tiene apariencia tóxica o presenta un sitio de infección bacteriana extraarticular. Entre 80 y 90% de los pacientes presentan un aumento de volumen y temperatura en una sola articulación. el Streptococcus pyogenes y el Streptococcus pneumoniae son los aerobios grampositivos más comunes. la presencia de confusión al momento de la presentación y la enfermedad poliarticular. los bacilos gramnegativos son causas comunes en las personas que usan drogas intravenosas. sobre todo si el paciente está febril. Prácticamente cualquier patógeno es capaz de ocasionar artritis séptica. El Staphylococcus aureus es el patógeno más común en los casos de artritis no gonocócica. Las infecciones por anaerobios se asocian con prótesis articulares y con la diabetes. y es también la primera causa de infecciones en la cadera y la artritis séptica poliarticular. El S. MANIFESTACIONES CLÍNICAS En la evaluación de todo paciente con monoartritis aguda la artritis séptica es siempre una consideración. epidermidis es más común en las infecciones protésicas que en las articulaciones nativas. La infección por VIH se asocia con micobacterias y hongos. Entre 10 y 20% de todas las artritis sépticas nunca se confirma crecimiento bacteriano en el líquido sinovial o en los hemocultivos. gonorrhoeae presentan artritis séptica). con una relación hombre–mujer de 3:1.Artritis séptica 273 MICROBIOLOGÍA E Editorial Alfil. la Neisseria gonorrhoeae es el organismo implicado con más frecuencia en la artritis séptica (de 1 a 3% de los pacientes con N. Ocasiona hasta 80% de las infecciones articulares en los pacientes con artritis reumatoide y en los que padecen diabetes. el neumococo y el estreptococo betahemolítico (particularmente de los grupos A y B) se presentan hasta en un tercio de los adultos mayores. Las infecciones de la cadera son más comunes en los niños. la artritis reumatoide. La artritis de la articulación sacroiliaca se presenta con dolor en los glúteos y fiebre. En todo paciente con artritis reumatoide una exacerbación aguda monoarticular o poliarticular debe hacer sospechar la presencia de una infección bacteriana. La enfermedad poliarticular se presenta entre 10 y 20% de los casos. los dedos. los tobillos y la muñecas son las articulaciones más afectadas. La tríada clásica de la artritis séptica gonocócica incluye poliartralgia migratoria.274 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 20) Los predictores de daño articular incluyen una edad > 65 años. La artritis de la articulación sacroiliaca se presenta en los pacientes con factores de riesgo bien definidos. vertebrales y de la cadera el dolor puede ser la única forma de presentación. como la de la cadera (15%). la infección de la sínfisis del pubis se presenta con fiebre y dolor suprapúbico y en la cadera. del tobillo (9%). Es muy difícil encontrar derrames en la cadera o en el hombro. En las articulaciones sacroiliacas. aunque se puede presentar como una enfermedad monoarticular o poliarticular asimétrica. los factores de riesgo para enfermedad poliarticular son el uso de corticosteroides. la cual complica la patología reumática. los tobillos y los dedos del pie). del codo (8%). que afecta con frecuencia múltiples articulaciones al mismo tiempo (en particular las muñecas. El antecedente de un encuentro sexual reciente debe aumentar la sospecha de este tipo de artritis. en la que las rodillas. 45% de las artritis sépticas en los adultos involucran esta articulación. de la muñeca (6%) y del hombro (5%). el lupus y la diabetes mellitus. acompañado de síntomas inflamatorios sistémicos. pero se observa con mayor frecuencia en las personas que utilizan drogas intravenosas. como uso de drogas intravenosas y cáncer a nivel de la pel- . DISTRIBUCIÓN ARTICULAR La rodilla es la articulación afectada con más frecuencia. se afectan con frecuencia en los adultos. acompañado de marcha antiálgica. diabetes mellitus e infección por estreptococo betahemolítico. En el caso de la artritis séptica de la cadera el retraso en el diagnóstico de más de tres semanas predice un mayor daño articular y la necesidad de una artroplastia de escisión. Otras articulaciones. aunque la articulación suele sentirse caliente y dolorosa. con enfermedades del tejido conectivo o con sepsis grave. generalmente la cadera está en flexión y con rotación externa y se acompaña de dolor extremo al movilizarla. suele ser asimétrica y en promedio compromete cuatro articulaciones. Es mas probable que ocurra artritis séptica poliarticular en los pacientes con artritis reumatoide. lesiones dermatológicas (máculas y pápulas) y tenosinovitis. El compromiso de articulaciones cartilaginosas es poco frecuente. como la velocidad de sedimentación y proteína C reactiva. Fotocopiar sin autorización es un delito. La probabilidad de que la artritis sea séptica aumenta conforme se eleva la cuenta leucocitaria sinovial.Artritis séptica 275 vis o cirugía. El ultrasonido es útil para detectar líquido intraarticular en las articulaciones de difícil exploración. El líquido sinovial infectado casi siempre es purulento. aureus los cultivos son positivos entre 50 y 70% de los pacientes. disminución del espacio articular y desplazamiento de los tejidos blandos secundario a una cápsula distendida. aunque siempre es necesario utilizar una combinación de datos clínicos y de laboratorio acompañados de estudios radiológicos. . mientras que en los pacientes inmunodeprimidos es posible que no haya leucocitosis sinovial. DIAGNÓSTICO La clave para el diagnóstico de artritis bacteriana continúa siendo el cultivo y el aislamiento del patógeno. E Editorial Alfil. aunque los niveles bajos de leucocitos no excluyen artritis séptica. en los casos de bacteriemia por S. esternoclaviculares y vertebrales. La artrocentesis se debe realizar sobre piel sana. La disminución del espacio articular y las erosiones óseas indican infecciones avanzadas y tienen un peor pronóstico. como la coxofemoral. se ha demostrado en varios estudios que hasta un tercio de los pacientes con artritis séptica tenían menos de 50 000 cél/mm3 en la cuenta leucocitaria sinovial. pues al menos un tercio de los pacientes tienen bacteriemia asociada. con una desviación hacia la izquierda. así como en los atletas que tienen un sobreuso de los aductores de la cadera y en los casos de las periostitis púbica (como en los jugadores de fútbol soccer). evitando la punción en sitios con datos de infección. La tomografía computarizada y la resonancia magnética pueden demostrar infecciones de las articulaciones sacroiliacas. El nivel de glucosa generalmente es bajo y el ácido láctico es elevado. y la elevación de reactantes de fase aguda. Se deben obtener hemocultivos (antes de la administración de antibióticos) en todos los pacientes en los que se sospecha la presencia de artritis séptica. sin embargo. Entre los hallazgos de laboratorio es común encontrar leucocitosis periférica. Siempre que sea posible se debe obtener líquido sinovial antes de la administración de antibióticos. Se puede establecer un diagnóstico definitivo de artritis bacteriana al visualizar bacterias en una tinción de Gram o al obtener crecimiento bacteriano mediante cultivos de líquido sinovial. en promedio se presenta una cuenta leucocitaria de 50 000 a 150 000 cél/mm3. Las radiografías simples muestran evidencia de hinchazón en tejidos blandos. estos hallazgos son poco sensibles como para que tengan una utilidad diagnóstica. Si el paciente esta inmunodeprimido se recomienda agregar una cefalosporina de tercera generación. Pueden existir cultivos negativos en los pacientes que recibieron antibióticos previos a la artrocentesis o en los infectados con organismos de crecimiento fastidioso. así como en caso de infecciones adquiridas dentro del hospital. pues la administración parenteral u oral de antibióticos produce niveles efectivos dentro de la articulación. La terapia antimicrobiana de amplio espectro puede desescalarse a un espectro más reducido una vez que se tengan cultivos y resultados de susceptibilidad antimicrobiana. la artritis degenerativa posinfecciosa. Una vez que se obtienen muestras de sangre y de líquido sinovial se debe iniciar una terapia antimicrobiana empírica basada en la tinción de Gram o en las características epidemiológicas del paciente. debido a la creciente incidencia de SARM en la comunidad. El inicio del tratamiento debe ser siempre por vía intravenosa. El tratamiento definitivo se basa en la identificación del microorganismo y en su susceptibilidad antimicrobiana. se recomienda iniciar con vancomicina en los pacientes con infecciones adquiridas en la comunidad y en quienes no se observa ningún microorganismo en la tinción de Gram y son inmunocompetentes. En los pacientes que abusan de las drogas intravenosas o en los que se sospeche que el agente etiológico es Pseudomonas aeruginosa se debe iniciar la administración de un aminoglucósido más una penicilina de espectro extendido o una cefalosporina antipseudomonas. El uso de antibióticos intraarticulares no se recomienda. la inestabilidad articular y la deformidad. como algunos estreptococos o Mycoplasma. las infecciones por neumococos y estreptococos sensibles a la penicilina responden . uretrales. Se puede utilizar también una fluoroquinolona en lugar del aminoglucósido (en caso de alergia a las cefalosporinas se recomienda el uso de ciprofloxacino). TRATAMIENTO El inicio rápido de antibióticos y el drenaje de la articulación pueden prevenir las complicaciones de la artritis séptica. además de que la administración directa de antibióticos dentro de la articulación puede ocasionar una respuesta inflamatoria. se debe iniciar con vancomicina (30 mg/kg día en dos dosis). El diagnóstico de artritis séptica gonocócica puede ser elusivo. Menos de 50% de los cultivos son positivos y el diagnóstico suele realizarse con base en un síndrome clínico compatible con infección gonocócica diseminada y aislamiento de N. Las infecciones por estafilococos se deben tratar durante cuatro semanas.276 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 20) Los cultivos de líquido sinovial son positivos en la mayoría de los pacientes con artritis no gonocócica. Si se visualizan cocos grampositivos en la tinción. como son la destrucción del cartílago. rectales u orofaríngeos. gonorrhoeae de cultivos cervicales. aureus al agregar corticosteroides sistémicos. Una vez iniciado el tratamiento se deben realizar análisis seriados del líquido sinovial. mejorando así el flujo sanguíneo y removiendo bacterias. sea por artrocentesis si la articulación es accesible y si no hay loculaciones que impidan su drenaje. En la mayoría de las ocasiones no es necesario inmovilizar la articulación. o por artroscopia o artrotomía. La infección por P. ARTRITIS SÉPTICA EN LAS ARTICULACIONES PROTÉSICAS Conforme se eleva el número de artroplastias que se realizan cada año aumenta la frecuencia de infección de las mismas. por el momento no existen pruebas suficientes para recomendar su uso de manera sistemática. no hay disminución en la cuenta leucocitaria de líquido sinovial o no se negativizan los cultivos del líquido sinovial.E Editorial Alfil. aeruginosa requiere al menos cuatro semanas de tratamiento combinado. Obesidad. para mantener los arcos de movimiento de la articulación. . Artritis reumatoide. Tabaquismo. aunque se recomienda evitar el estrés mecánico en la articulación y realizar movimientos pasivos frecuentes. El drenaje articular descomprime la articulación. Las infecciones por microorganismos gramnegativos de origen entérico son tratadas durante tres a cuatro semanas con una cefalosporina de tercera generación o una fluoroquinolona. se pueden realizar lavados artroscópicos de repetición. Artritis séptica 277 a dos semanas de tratamiento. sin embargo. influenzae y neumococo resistentes a la penicilina se tratan con cefalosporinas de tercera generación durante dos semanas. Antecedente de infecciones relacionadas con prótesis. si las artrocentesis repetidas no producen mejoría sintomática. Fotocopiar sin autorización es un delito. Existen estudios (tanto en ratones como en niños) que han demostrado mejores resultados en el tratamiento de la artritis séptica por S. Los factores de riesgo relacionados con el desarrollo de artritis séptica en las articulaciones protésicas incluyen: S S S S S Revisiones previas de la articulación. El drenaje oportuno de pus y tejido necrótico de la articulación infectada es necesario para obtener un desenlace favorable. los cuales deben demostrar que el líquido se volvió estéril y que la cuenta leucocitaria está disminuyendo. toxinas y proteasas. Generalmente se realizan artrocentesis diarias. las infecciones por H. o ambos. El Propionibacterium acnes es una causa común de infección en artroplastia de hombro y hasta 20% de los casos son polimicrobianos —muchas veces involucran SARM o microorganismos anaerobios. que tiene una sensibilidad y una especificidad de 95 y 62%. al adherirse a la articulación. S Aislamiento del mismo microorganismo de dos o más cultivos de aspirado articular o de especímenes de tejido periprostético intraoperatorio. S Fístulas o tractos de drenaje que comunican con la prótesis. Cuando las infecciones son crónicas tienen una presentación más sutil. Los pacientes pueden presentar un cuadro agudo.. S Diabetes mellitus. mientras que las infecciones con organismos menos virulentos (como Staphylococcus coagulasa negativos) se manifiesta cono una infección crónica varios meses (hasta años) después de la implantación. pero los siguientes criterios son los que más se han utilizado en la mayoría de los estudios: S Inflamación aguda detectada en el examen histopatológico de tejido periprostético. > 20 UFC por 10 mL del implante en un volumen total de 400 mL de fluido). cuando su valor de corte es de 5 mg/L. el cual suele acompañarse de inflamación. La microbiología habitual se ve alterada en estos casos. La infección con organismos virulentos. en el que el síntoma más común es el dolor. eritema y aumento de la temperatura en el sitio de la infección. S Inmunosupresión. ej. S Purulencia visible en el espacio articular. En las articulaciones protésicas se altera la patogénesis normal de una infección articular y sólo se requiere una pequeña cantidad de microorganismos para iniciarla. aureus y el estafilococos coagulasa negativo representan más de 50% de los microorganismos responsables. Hoy en día no existe una definición universalmente aceptada para el diagnóstico de artritis séptica en las articulaciones protésicas. edema. El marcador más sensible y específico para detectar infecciones asociadas con prótesis articulares es la proteína C reactiva. . además. o aislamiento del organismo en cantidades sustanciales (p. Las artritis sépticas en prótesis articulares generalmente se acompañan de aflojamiento de la articulación. forman un biofilm que los protege de los antimicrobianos convencionales y de la respuesta del sistema inmunitario. se manifiesta típicamente como una infección aguda (en los primeros tres meses después de la implantación). en algunas ocasiones se puede llegar a formar un tracto de drenaje. pueden mostrar dolor de intensidad moderada o ser prácticamente indoloros. respectivamente.278 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 20) S Neoplasias. como Staphylococcus aureus. El S. E Editorial Alfil. gota. . como la artritis reumatoide. Siempre hay que considerar que el tratamiento antimicrobiano previo reduce la sensibilidad. Los diagnósticos diferenciales de una monoartritis aguda son múltiples e incluyen los siguientes: artritis reumatoide. pero hoy en día el estudio de leucocitos marcados con indio 111 combinado con visualización de médula ósea con tecnecio 99 constituye el estudio de imagen de elección. aunque pueden existir falsos negativos en pacientes que han sido tratados con agentes antimicrobianos o que tienen infecciones por microorganismos poco virulentos. Una cuenta leucocitaria mayor de 4. El estudio preoperativo con mayor utilidad para el diagnóstico de artritis séptica asociado con prótesis articulares continúa siendo la aspiración de líquido sinovial. para alcanzar una sensibilidad y una especificidad óptimas los cultivos se deben inocular en botellas de hemocultivos. dolor articular e hinchazón articular.2 x 103 mm3 o más de 80% de neutrófilos es consistente con infección protésica de cadera. Existen múltiples estudios de imagen que se pueden utilizar como auxiliares de diagnóstico de artritis séptica en articulaciones protésicas. Los niveles elevados de leucocitos a nivel periférico y de procalcitonina tienen una baja sensibilidad para detectar infección en las articulaciones con prótesis. Los cultivos de líquido sinovial tienen una sensibilidad de 56 a 75% y una especificidad de 95 a 100%. lupus eritematoso sistémico. incluyendo las artropatías por cristales y las enfermedades sistémicas. los niveles de proteína C reactiva regresan a niveles preoperatorios en los primeros dos meses. Artritis séptica 279 A pesar de que los niveles de proteína C reactiva y de velocidad de sedimentación globular se elevan después de una artroplastia no complicada. Fotocopiar sin autorización es un delito. acnes. Si se aísla un organismo de significado clínico cuestionable. que se pueden presentar con fiebre. como P.7 x 103 mm3 o una cuenta diferencial con más de 65% de neutrófilos son consistentes con infección protésica en la rodilla. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Hay múltiples condiciones. artropatía por apatita. mientras que los niveles de velocidad de sedimentación globular pueden permanecer elevados durante varios meses. resonancia magnética nuclear y tomografía por emisión de positrones. se debe repetir la aspiración y el cultivo de líquido sinovial. Los niveles de corte para la cuenta leucocitaria son menores que los usados para las articulaciones nativas. Una cuenta de leucocitos en líquido sinovial mayor de 1. artritis reactiva. los cuales incluyen radiografías simples. seudogota. Un nivel normal de proteína C reactiva generalmente indica ausencia de infección. sinovitis por espinas de plantas.: Infection associated with prosthetic joints. amiloidosis relacionada con diálisis. Baker DG.19:799–817. 5. sinovitis pigmentada vellonodular. Mandell BF: Septic arthritis. N Engl J Med 1993.361:8. 2169–2175. Rheum Dis Clin N Am 2009. Ross J: Septic arthritis. Kheran Raheem B et al. Schumacher HR Jr: Acute monoarthritis. Online.: Septic arthritis in adults. artropatía neuropática. 2.329:1013–1020.35:63–73. Up to date. Margaretten ME.280 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 20) artritis por enfermedad de Lyme. . 7. García de la Torre I: Advances in the management of septic arthritis. osteoartritis y lesión intraarticular.: Gonococcal and non–gonococcal arthritis. García de la Torre I et al. Del Pozo J et al. 6.297:1478. 3. Bent S: Does this adult patient have septic arthritis? JAMA 2007. Goldenberg LD et al. 17ª ed. Moore D. Update. sinovitis transitoria de la cadera. CMAJ 2007. Fauci AS: Harrison’s principles of internal medicine. N Engl J Med 2009. 4.20:773–788. Infect Dis Clin N Am 2006. ACP. talasemias. 10.22:176. REFERENCIAS 1. 8. Kohlwes J. 9. hemartrosis.: Septic arthritis in patients with pre–existing inflammatory arthritis. Infect Dis Clin N Am 2005. carcinoma metastásico. los cuales desempeñan un papel importante. sin embargo. La vía metabólica consta de ocho enzimas que catalizan la formación de ácido delta aminolevulínico a partir de glicina y succinil coenzima A. Alonso Turrent Carriles. Las alteraciones son secundarias a la disminución o ausencia de la función de una de las siete enzimas que intervienen en esta vía metabólica. tanto el hígado como la médula ósea tienen una actividad mayor en su formación. todas las moléculas intermedias se conocen como porfirinógenos. 281 . que es regulada por un pool de heme y es inducida dependiendo de las necesidades hepáticas. sin embargo. Fotocopiar sin autorización es un delito. en la porfiria cutánea tardía puede ser adquirida. José Halabe Cherem Las porfirias constituyen un grupo de enfermedades poco comunes que se deben a una alteración en la vía metabólica del grupo heme. Los factores que provocan inducción de citocromos ocasionan un aumento en la producción de heme. para formar más tarde el grupo heme por medio de descarboxilaciones y la inserción de hierro. sobre todo del grupo del citocromo P450.21 Porfirias E Editorial Alfil. El grupo heme se forma en todos los tejidos del cuerpo. La inhibición enzimática generalmente es secundaria a una mutación en los genes para la enzima afectada. se forma un pirrol llamado porfobilinógeno. La vía metabólica es regulada con precisión dependiendo de las necesidades para la formación del grupo heme. La enzima reguladora de mayor importancia en el hígado es la llamada ácido 5–aminolevulínico sintetasa (ALAS1). con base en este paso. En la médula ósea se utiliza casi en su totalidad para la formación de hemoglobina y en el hígado para la formación de enzimas. entre ellos están los fármacos. mientras que la tirosinemia tipo 1 provoca esta inhibición por la acumulación de succinilacetona. La vía metabólica se representa en la figura 21–1. Las mutaciones de las enzimas de la vía metabólica provocan los diferentes tipos de porfirias. . No se conocen mutaciones de ALAS1 y la mutación de ALAS2 provoca anemia sideroblástica ligada al X.282 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 21) Glicina + succinil coenzima A Enzimas Ácido aminolevulínico Alas Porfobilinógeno Porfobilinógeno sintetasa Hidroximetilbilano Hidroximetilbilano sintetasa Uroporfirinógeno III Uroporfirinógeno III sintetasa Coproporfirinógeno III Uroporfirinógeno decarboxilasa Protoporfirinógeno IX Coproporfirinógeno oxidasa Protoporfirina IX Protoporfirinógeno oxidasa Heme Ferroquelatasa Figura 21–1. por ejemplo. la inhibición de la segunda enzima ácido aminolevulínico deshidratasa puede ser inhibida por la intoxicación por plomo. posteriormente cada una de las enzimas de la vía provoca diferentes tipos de porfirias. Existen factores distintos a las mutaciones enzimáticas que alteran esta vía metabólica. la isoenzima medular. En la médula ósea la ALAS2. Vía metabólica de la formación del grupo heme. originando así cuadros clínicos muy similares a los de las porfirias agudas. es inducida para formar hemoglobina por la presencia de heme y hierro. que se comentarán posteriormente (cuadro 21–1). En el lado derecho se señalan las enzimas que catalizan cada reacción metabólica. variegata P. hepatoeritropoyética P. Se dividen en hepáticas o eritropoyéticas dependiendo del órgano inicial donde se acumulan los intermediarios. Deficiencia enzimática Enzima Tipo de porfiria Porfobilinógeno sintetasa Hidroximetilbilano sintetasa Uroporfirinógeno III sintetasa Uroporfirinógeno decarboxilasa Coproporfirinógeno oxidasa Protoporfirinógeno oxidasa Ferroquelatasa Plumboporfiria Porfiria aguda intermitente Porfiria eritropoyética congénita Porfiria cutánea tarda Coproporfiria hereditaria Porfiria variegata Protoporfiria eritropoyética E Editorial Alfil. alteraciones psiquiátricas o síntomas neurológicos que en ocasiones pueden poner en peligro la vida. además el patrón de porfirinas que se acumulan es distinto en cada uno de ellos. por lo que existen dos clasificaciones que se utilizan actualmente para poder distinguirlas (cuadro 21–2). aunque en ocasiones pueden ser mixtas. Las porfirias cutáneas son crónicas y se asocian con lesiones dermatológicas. entre las agudizaciones y durante ellas los precursores de porfirinas ALA y porfobilinógeno (PBG) se elevan de manera importante. se caracterizan porque se exacerban con los rayos UVA. Los síntomas más comunes son dolor abdominal. por lo que presentan fotosensibilidad. aguda intermitente P. en especial neurovisceral. debido a que las porfirinas acumulaCuadro 21–2. por lo que desempeñan un papel vital en el diagnóstico del paciente con porfiria aguda. variegata P. cutánea tarda Protoporfiria eritropoyética P. como lo indica su nombre. La sintomatología depende de ataques agudos. eritropoyética congénita P. aguda intermitente Coproporfiria hereditaria Porfiria cutánea tarda P. mientras que una segunda clasificación las divide en agudas y cutáneas. Las agudas se presentan con síntomas de alteración neurológica. Fotocopiar sin autorización es un delito. Clasificación de las porfirias de acuerdo con el tipo de órgano afectado y el curso clínico Hepáticas Eritropoyéticas P. empatoeritropoyética . eritropoyética congénita Coproporfiria hereditaria Protoporfiria eritropoyética Agudas Mixtas Cutáneas P.Porfirias 283 Cuadro 21–1. Cada una de las porfirias tiene manifestaciones y características clínicas distintas entre sí. El diagnóstico de las porfirias requiere una sospecha clínica importante y la confirmación por medio de estudios de laboratorio. sobre todo porfiria aguda intermitente (AIP). porfiria variegata (PV) y coproporfiria hereditaria (HCP).284 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 21) das en la piel son activadas y provocan lesiones ampollosas en las regiones fotoexpuestas. ya que la mayoría de los pacientes presentan niveles de porfirinas y de PBG y ALA dentro de rangos normales. cuando son severas pueden llegar a provocar mutilaciones. además de medición de porfirinas totales. la medición en plasma muestra un resultado positivo en la mayoría de los pacientes. Un caso especial es la protoporfiria eritropoyética. el patrón de las mismas ayudará a diferenciar el tipo de porfiria cutánea del paciente. plasmáticas y eritrocitarias. la misma muestra de orina se debe someter a evaluación para realizar estudios cuantitativos de PBG y ALA. se puede realizar la medición de PBG en suero. durante los periodos asintomáticos de las porfirias agudas el diagnóstico es complejo. fecales y urinarias. que no presenta vesículas cutáneas pero se caracteriza por fotosensibilidad importante desde la infancia y ausencia de elevación urinaria de porfirinas. como en otras múltiples patologías. Durante los episodios de agudización de las porfirias agudas los niveles urinarios de ALA se encuentran sumamente elevados. En caso de que el paciente sea nefrópata. suero. por lo que es común encontrarlos por arriba de 10 veces el límite normal. mientras que los de PBG se incrementan entre 5 y 10 veces. Las porfirias eritropoyéticas ocasionan sintomatología desde la infancia. En general. las hepáticas tienden a manifestarse después de la adolescencia. . ya que generalmente se encuentran elevadas. otra complicación frecuente es la infección. principalmente en el dorso de las manos. Los estudios de laboratorio que se deben realizar en todos los pacientes con sospecha del diagnóstico de porfiria incluyen la medición de los precursores. Se debe distinguir entre la protoporfirina unida o no a zinc. y si es posible la medición de porfobilinógeno deaminasa en eritrocitos. en especial si es recurrente. El diagnóstico de una porfiria aguda se realiza cuando se encuentran niveles elevados de porfobilinógeno en la orina de muestra al azar. sea porque presentan síntomas neuroviscerales o porque no se encuentra otra causa de dolor abdominal. además. fecales. En caso de que se confirme el diagnóstico de porfiria se deben realizar estudios de segunda línea para distinguir su tipo. cuya diferenciación requiere porfirinas séricas. sin embargo. eritrocitos y heces. además de que se deben cuantificar las porfirinas en orina. sin embargo. ya que en la protoporfiria eritropoyética no se encuentra unida al zinc. Cuando se sospecha una porfiria cutánea en un paciente con vesículas y fotosensibilidad se debe realizar la medición de porfirinas urinarias. Se deben solicitar los estudios en los pacientes en los que se piensa que padecen porfiria aguda como diagnóstico diferencial. como los ácidos aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno (PBG). cuando existen familiares de un paciente con porfiria. en EUA se calcula que hay un caso por cada 25 000. S Tipo 2: representa 20% de los casos.Porfirias 285 En ocasiones. En general es más común en los hombres. S Tipo 1: es el más común. en las que se ha encontrado una buena respuesta al tratamiento. se conoce como porfiria hepatoeritropoyética. Las porfirias más comunes son la porfiria cutánea tarda. La prevalencia varía de acuerdo con el lugar. Estos pacientes tienen una deficiencia enzimática de 50% en todos los tejidos. Se conocen más de 30 mutaciones de UROD causantes de porfiria cutánea tarda. Existen tres tipos de PCT dependiendo de su forma de adquisición. es útil realizar una valoración genética en busca de mutaciones conocidas en pacientes que presentan la enfermedad. en quienes quizá sea secundaria a la frecuencia de consumo de bebidas alcohólicas. como aumento de hierro. como la prevalencia de infección por virus de hepatitis C. El pronóstico de las porfirias es variable y depende del tipo de porfiria. Existe la variante homocigota. la expresión clínica en cada paciente y la capacidad del médico para realizar el diagnóstico. pero en los eritrocitos es normal. pues representa 80% de la PCT. la protoporfiria eritropoyética y la porfiria aguda intermitente. La porfiria cutánea tarda o PCT es la más común de las porfirias conocidas y se caracteriza por lesiones cutáneas crónicas que inician en la adolescencia. mientras que en el Reino Unido hay de dos a cinco casos por cada millón. consiste en una deficiencia parcial de UROD de herencia autonómica dominante. La actividad enzimática está disminuida en el hígado. Fotocopiar sin autorización es un delito. hepatitis C. las cuales son potencialmente tratables de acuerdo con múltiples series. E Editorial Alfil. etanol y estrógenos exógenos. el alcoholismo y la hemocromatosis en diferentes poblaciones. no es hereditaria y se le conoce como PCT esporádica. A continuación se revisará cada tipo de porfiria con una explicación más amplia de los tres tipos más comunes. PORFIRIA CUTÁNEA TARDA Se debe a la deficiencia heterocigota de la enzima uroporfirinógeno descarboxilasa (UROD). que es más severa y se manifiesta en la infancia. Se relaciona con ciertos factores de riesgo. Se cree que la variabilidad se relaciona con diferentes factores. la mayoría de las cuales pertenecen a una sola familia. que es la quinta enzima de la vía metabólica del grupo heme y cataliza la conversión de uroporfirinógeno III a coproporfirinógeno III mediante una descarboxilación de las cadenas laterales de ácido acético del uroporfirinógeno. . por lo que los factores inhibidores conocidos provocan la enfermedad con más facilidad. pero su inicio es más temprano y se dice que es hereditaria. se desconoce cómo contribuyen a la patogénesis de la enfermedad. que forma inhibidores de la UROD. Un fenómeno poco común es el engrosamiento y la calcificación cutáneos. Aún no se sabe si los niveles elevados de vitamina C puedan prevenir el desarrollo de PCT. Factores de riesgo Aumento de hierro hepático Consumo de alcohol Infección por virus de la hepatitis C Uso de estrógenos Infección por VIH Tabaquismo Niveles bajos de vitaminas C y E Hemodiálisis S Tipo 3: es similar al tipo 1. El cuadro 21–3 muestra los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de PCT. La piel es friable y se puede causar una desepitelización con un trauma menor. . Algunos pacientes presentan hipertricosis facial e hiperpigmentación. Las manifestaciones cutáneas son muy comunes y generalmente predominan en la época de verano. también llamados seudoesclerodermia. La mayoría de los pacientes que desarrollan PCT tienen múltiples factores de riesgo. mientras que otros. aunque son muy poco específicas. Dentro de la patogénesis de la PCT se ha mencionado la inducción del citocromo CYP1A2.286 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 21) Cuadro 21–3. aumentan el estrés oxidativo en los hepatocitos. Las manifestaciones clínicas de PCT son características de la enfermedad. aumentan los niveles de hierro hepáticos. debido a que se presenta en más de un miembro de la familia del paciente. sobre todo en las áreas fotoexpuestas. cuando hay exposición al sol y se originan múltiples lesiones dermatológicas. Las lesiones más características consisten en vesículas que se rompen fácilmente. con el tiempo la piel lesionada puede volverse atrófica o con cambios en la coloración. como el uso de estrógenos. sin embargo. Las lesiones no se pueden distinguir clínicamente de las que aparecen en la porfiria variegata y en la coproporfiria hereditaria. los niveles bajos de ácido ascórbico predisponen a una mayor oxidación y acumulación de inhibidores de la UROD. Algunos factores hereditarios mencionados incluyen la deficiencia hereditaria de UROD y las mutaciones del gen HFE de hemocromatosis hereditaria. como el consumo de etanol. por lo que el diagnóstico diferencial debe incluir estudios de laboratorio. las infecciones —como el virus de la inmunodeficiencia humana y el virus de la hepatitis C—. Otros factores tóxicos importantes en el desarrollo de porfiria son la hepatitis B y el consumo de alcohol y de estrógenos. Entre los factores de riesgo mencionados algunos. hay otros genes que aún se encuentran en estudio. los tipos 1 y 3 presentan niveles normales de UROD. así como la oxidación de los porfirinógenos a porfirinas. El mecanismo mediante el cual los antipalúdicos disminuyen los niveles de porfirina no se conocen. Al realizar el tratamiento disminuye la concentración hepática de hierro y se elimina la inhibición oxidativa de la UROD. Porfirias 287 La afección hepática es prácticamente universal. El primer estudio que se debe realizar consiste en la determinación total de porfirinas en suero. 2 o 3).E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. El tratamiento de la PCT se debe iniciar después de la confirmación del diagnóstico y de haber excluido otro tipo de porfiria. el control bioquímico se realiza con los niveles de ferritina sérica. con el objetivo de llevarla a los niveles bajos de referencia. El tratamiento con cloroquina en dosis bajas de 120 a 250 mg dos veces por semana constituye una alternativa adecuada cuando se contraindican las flebotomías. inclusiones lisosomales en forma de agujas y otros cambios no específicos. Se deben distinguir las lesiones hepáticas de la PCT de las que se presentan en el etilismo crónico y en la infección crónica por VHC. el tratamiento continúa hasta que los niveles de porfirinas se encuentren en rangos normales. Una vez que se tiene el diagnóstico bioquímico de PCT el último estudio que se realiza sirve para distinguir el tipo de la misma (tipos 1. Se deben remover entre 450 y 500 mL de sangre cada una a dos semanas. El siguiente estudio a realizar consiste en la cuantificación y determinación del tipo de porfirinas urinarias y fecales. Si las porfirinas se vuelven a elevar. Los precursores ALA y PBG se encuentran generalmente normales. hay que reiniciar las flebotomías con el mismo esquema. En caso de que con la fluorescencia se encuentren niveles elevados de cerca de 619 nm en pH neutro hay que descartar la porfiria variegata. mientras que en las heces se encuentran elevados los niveles de isocoproporfirinas. Las flebotomías se utilizan desde la década de 1960 y aún constituyen el tratamiento de elección. ya que el riesgo de hepatocarcinoma es mayor. En la orina predominan la uroporfirina y la porfirina hepatocarboxílica. con predominancia de un patrón hepatocelular. Primero hay que suspender los fármacos que puedan exacerbar la enfermedad y en seguida iniciar con los tratamientos específicos conocidos. Este grupo de pacientes deben llevar un seguimiento con ultrasonido hepático cada año. hay que recordar que los estudios de laboratorio son esenciales. En el estudio histológico se encuentran fluorescencia roja durante la exposición a la luz ultravioleta. Las manifestaciones clínicas pueden tardar semanas o meses en resolverse. pero se cree que se unen a las porfirinas hepáticas para formar complejos que se eliminan del hígado. El diagnóstico se realiza ante la sospecha clínica originada por las lesiones en las áreas fotoexpuestas. generalmente se observa una alteración en las pruebas de función hepática. mientras que el tipo 2 presenta una disminución de los niveles eritrocitarios de UROD. La hemoglobina se debe monitorear para evitar que disminuya más de 10 g/dL. . ya que inducen la remisión en la mayoría de los pacientes. con actividad enzimática disminuida en los tejidos no eritroides y actividad normal en los eritrocitos. Se debe a deleciones. Las manifestaciones clínicas se presentan después de la adolescencia y se pueden dividir en gastrointestinales y neuropsiquiátricas.288 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 21) Otros tratamientos incluyen la deferoxamina. S Tipo II: se presenta en menos de 5% de las AIP. y la talidomida. La fisiopatología de la enfermedad se debe a la disminución de la actividad de la enzima porfobilinógeno deaminasa. No existe una predisposición aumentada según el sexo. estos factores son múltiples y se revisarán posteriormente. aunque puede afectar otras . las mujeres tienen un aumento de las agudizaciones. náusea. que se vuelve cíclico de forma espontánea y forma a su vez el uroporfirinógeno I. Existen tres tipos de AIP dependiendo de las mutaciones enzimáticas. La neuropatía periférica es común y se presenta con debilidad periférica. PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE La porfiria aguda intermitente es la porfiria hereditaria más común y severa. fiebre y sudoración por neuropatía autonómica. la cual provoca la pérdida de un grupo amino y une dos moléculas de porfobilinógeno. donde se ha encontrado una prevalencia de un caso por cada 100 000 pacientes. se puede acompañar de disuria o retención urinaria. Se debe a mutaciones puntuales en los exones de la forma enzimática no específica. S Tipo III: tiene una disminución de la cantidad de enzima normal y un aumento de enzima con alteraciones estructurales. La mayoría de los pacientes tienen una deficiencia parcial en todos los tejidos del cuerpo y hasta 80% de ellos permanecen sin síntomas toda la vida. S Tipo I: tiene una actividad enzimática disminuida y una reducción de PBGD de aproximadamente 50%. principalmente proximal y de predominio en los muslos. La aparición de las agudizaciones depende de factores que estimulen la expresión de ALAS. Estos síntomas se deben a una alteración neurovisceral. El país que reporta una incidencia mayor es Finlandia. Las gastrointestinales son comunes e incluyen dolor abdominal severo mal localizado. Los síntomas neuropsiquiátricos se pueden manifestar con taquicardia. La enfermedad es mayor en los países nórdicos. es el tipo más común. cuando se contraindican las flebotomías. Se debe a una deficiencia parcial de la tercera enzima de la vía del heme: la porfobilinógeno deaminasa. estreñimiento o diarrea. Generalmente son mutaciones puntuales o sustituciones de una sola base. sin embargo. que después sirve para la unión de más moléculas de PBG y para formar un tetrapirrol lineal. vómito. hipertensión. los estrógenos provocan agudizaciones en algunas mujeres. formación de familias reactivas de oxígeno que dañan el SNC y disminución de niveles de melatonina secundarios a ALA. secundarias a pérdidas gastrointestinales o secreción inapropiada de hormona antidiurética. presentándose inclusive de forma cíclica en los periodos premenstruales. Existen múltiples teorías acerca del mecanismo de neurotoxicidad. la cual disminuye el heme hepático y provoca un aumento de la actividad enzimática de heme. Los anticonceptivos hormonales se deben evitar en estas pacientes. pero en . las infecciones y los procedimientos quirúrgicos son procesos que agudizan la enfermedad. Se presentan crisis convulsivas. Se ha observado que el embarazo es bien tolerado. El diagnóstico se sospecha en los pacientes con dolor abdominal de origen no quirúrgico. ansiedad y psicosis. depresión. sin embargo. En caso de que el resultado sea positivo se debe realizar un estudio cuantitativo de ALA. Algunos factores de importancia son los hormonales. existen pruebas rápidas comerciales para este objetivo. La exploración que se realiza en primera instancia debe incluir una medición cualitativa de PBG urinario de una muestra al azar.E Editorial Alfil. debido a que se pueden presentar como primer dato clínico. El tabaquismo es un factor precipitante. La mayoría de los factores precipitantes que se conocen inducen la actividad de los ALAS en el hígado. Algunos pacientes refieren cambios en la coloración urinaria. El ayuno prolongado. Las manifestaciones psiquiátricas son importantes. manifestaciones de neuropatía y alteraciones autonómicas que no tienen otra explicación. provocando una acumulación de PBG y ALA. Múltiples fármacos y químicos han mostrado que son inductores del citocromo P450. con las consecuentes agudizaciones. Los pacientes con AIP excretan grandes cantidades de PBG y ALA en la orina. las más aceptadas proponen neurotoxicidad por ALA y PBG. por lo que se deben descartar como causa secundaria de demencia. las cuales predominan en los pacientes con hiponatremia. debido a que contiene múltiples químicos que inducen la actividad de los citocromos. la ingesta calórica inadecuada y otros estados que disminuyan el consumo de alimentos provocan una inducción de la heme oxigenasa hepática. Algunos autores han mencionado que el estrés por enfermedades debilitantes. PBG y porfirinas totales en orina. que inclusive ocasiona cambios de coloración debido a la oxidación de PBG. Porfirias 289 localizaciones. Fotocopiar sin autorización es un delito. por lo que provocan inducción de ALAS y exacerbación de la enfermedad. provocando exacerbaciones. la cual se torna color vino después de una elevación de porfobilina. En los pacientes con datos clínicos sugestivos de la enfermedad se deben realizar estudios de laboratorio que ayuden a confirmarla. ALA y porfirinas urinarias de la misma orina Confirmación de AIP Figura 21–2.com y www.porphyria–europe. El tratamiento se debe iniciar después de que se realiza el diagnóstico. con base en el tratamiento del cuadro agudo y la prevención de las agudizaciones. Cuando se encuentran una disminución de 50% o mayor de PBGD eritrocitaria en el estudio por DNA y un patrón de porfirinas urinarias elevadas —predominantemente uroporfirina— y de porfirinas fecales y plasmáticas normales o ligeramente elevadas se debe confirmar el diagnóstico de AIP e iniciar el tratamiento adecuado (figura 21–2). los cuales se pueden revisar en www. y de la actividad de PBGD + + Medición cualitativa de PBG. El tratamiento de un ataque agudo involucra varias acciones.290 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 21) Diagnóstico de AIP Clínica compatible con porfiria aguda intermitente Medición cualitativa de PBG urinario de orina al azar + Cuantificación de porfirinas fecales urinarias y plasmáticas. Cuadro 21–4. En el cuadro 21–4 se muestran los medicamentos de uso común que provocan agudizaciones.com. así como el consumo de tabaco y el alcohol. Se representa el flujo en el que se debe realizar el estudio del paciente con probable porfiria aguda intermitente. para esto se deben determinar los niveles de porfirinas fecales. así como la actividad eritrocitaria de la PBGD eritrocitaria. se conocen muchos más. sin embargo. caso de que se encuentre elevado se debe realizar la distinción bioquímica entre los diferentes tipos de porfirias agudas. en primer lugar se debe suspender todo tipo de medicamentos que puedan exacerbar las porfirias. Medicamentos contraindicados en la AIP Alcohol Tabaco Barbitúricos Carbamazepina Clonazepam Diclofenaco Estrógenos Metoclopramida Fenitoína Progestágenos Pirazinamida Etambutol Sulfas Valproato Ergotamina .porphyriafoundation. plasmáticas y urinarias. por lo que es un tratamiento importante a considerarse como segunda opción. la cual ha demostrado beneficios en el tratamiento de los ataques agudos y en la prevención de las agudizaciones. incluidas las infecciones. se recomienda como el tratamiento de primera línea en los pacientes con ataques leves que requieran narcóticos en dosis bajas y no presenten hiponatremia o parálisis. y dosis pequeñas de fenotiazinas. aunque se omite. La hemina se prepara con albúmina para evitar los efectos secundarios conocidos. por lo que el paciente se puede dar de alta en cinco días. así como evitar alteraciones hidroelectrolíticas. El uso de carbohidratos intravenosos logra un avance en los pacientes. como son coagulopatía y flebitis. La dosis inicial consiste en 3 a 4 mg/kg en 10 a 15 min durante al menos cuatro días menos. La prevención de ataques agudos debe incluir la educación del paciente y la identificación de los factores precipitantes. prolongando los periodos de remisión. El tratamiento se inicia con glucosa intravenosa a 10% para lograr dosis de 300 g diarios. La mejoría es rápida entre uno y dos días. El tratamiento con heme intravenoso constituye la elección. tiene mayor disponibilidad que la hemina y los pacientes presentan menos efectos adversos. para el dolor abdominal. La taquicardia y la hipertensión se controlan adecuadamente con betabloqueadores. alcohol y fármacos. como última opción se ha recurrido al trasplante hepático. la hipertensión y la diabetes. además de que reduce en gran medida sintomatología neurovisceral. debido a que existe el riesgo de aumentar la hiponatremia. además. para náuseas. Porfirias 291 Se debe tratar cualquier enfermedad intercurrente que pueda estar agudizando la enfermedad. Otro tratamiento efectivo incluye la cimetidina en dosis de 300 mg cada seis a ocho horas. Existen dos tipos de preparados disponibles: en EUA la hemina inyectable y en Europa el heme arginato. los fármacos seguros son la gabapentina y la vigabatrina. el uso de dosis más altas puede ser benéfico.E Editorial Alfil. Cuando el paciente tolera la vía oral se deben indicar las dietas ricas en carbohidratos. Los pacientes deben llevar un seguimiento con nutrición clínica para mantener un buen estado nutricional. ya que la mayoría de los anticonvulsivantes promueven los ataques agudos. con buenos resultados. las crisis convulsivas se deben tratar con cautela. El tratamiento sintomático incluye analgésicos opiáceos. Fotocopiar sin autorización es un delito. Hay que realizar espirometrías con frecuencia para detectar de forma temprana la presencia de parálisis bulbar. ya que disminuye la actividad de ALAS y el PBG y el ALA eficazmente. así como la abstención de tabaquismo. vómito y ansiedad. ya que mejora el estado nutricional y suprime la actividad de ALAS. Se han realizado tratamientos con análogos sintéticos de heme con buenos efectos. Los análogos de hormona liberadora de gonadotropina son efectivos para las mujeres con ataques cíclicos pre- . 292 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 21) menstruales. debido al riesgo elevado de hepatocarcinoma. Otra causa de la enfermedad es la mutación de la mitoferrina. el cobalto y el manganeso. bilis. Otra fuente menor de protoporfirina son los eritrocitos circulantes. donde se une a la albúmina. las cuales son reactivas a 400 nm. La enfermedad se debe a la deficiencia de la ferroquelatasa. por lo que las alteraciones funcionales provocan una variante de protoporfiria eritropoyética (EPP). provocando muerte celular. Todos los pacientes deben tener un seguimiento con alfafetoproteína y ultrasonido hepático anual. presentando una mortalidad menor de 10%. sobre todo en la raza caucásica. Existe una penetrancia incompleta y una expresión clínica variable. heces y suero. En los pacientes con recurrencias no cíclicas se puede dar tratamiento con infusiones semanales de hemina. ya que los métodos de diagnóstico. pudiendo causar litos vesiculares. Este daño ocasiona una activación del complemento. En caso de falta de respuesta a estos tratamientos se considera el trasplante hepático. tratamiento y prevención han mejorado en gran medida. el cobre. liberación de histamina y secreción de factores quimiotácticos que reclutan células y prolongan el daño tisular. deleciones intragén que alteran la función enzimática final. El efecto de los rayos UV en los eritrocitos provoca que la protoporfirina dañe la hemoglobina y sea liberada al plasma. aunque se ha descrito en todos los grupos raciales. La protoporfirina circulante es captada por el hígado y se excreta en la bilis. El pronóstico de los pacientes ha sido mejor desde la década de 1970. ya que tiende a cristalizarse dentro de los hepatocitos. al absorber los rayos UV entran en un estado de activación energética formando especies reactivas de oxígeno que dañan la piel. Las consecuencias clínicas se deben a la acumulación de protoporfirina en los precursores eritrocitarios de la médula ósea y posteriormente en eritrocitos. Es la porfiria eritropoyética más común. Los reticulocitos en la médula ósea son el origen primordial de la protoporfirina que se acumula en los tejidos y se excreta en las heces. La concentración elevada de protoporfirina en el hígado puede causar daño. como el zinc. en el cual se incorpora el hierro a la protoporfirina IX dentro de las mitocondrias. con el riesgo de sobrecarga de hierro. el plomo. . La fotosensibilidad se debe a las porfirinas acumuladas. Las mutaciones generalmente son puntuales. PROTOPORFIRIA ERITROPOYÉTICA Es la enfermedad provocada por la deficiencia parcial de la última enzima de la vía metabólica del heme: la ferroquelatasa. que cataliza el paso final para la formación del heme. Esta enzima puede ser inhibida por metales. la cual funciona como acarreador de hierro para incorporarlo a la protoporfirina IX. eritema y edema doloroso al poco tiempo de la exposición. para confirmar el diagnóstico se deben realizar varios estudios de laboratorio. Se presentan prurito. en ocasiones con una reacción reticulocitaria. La falla hepática por porfirinas puede similar una porfiria aguda con neuropatía y dolor abdominal. En la mayoría de los pacientes el curso de la enfermedad es estable. Las manifestaciones eritropoyéticas se caracterizan por anemia microcítica hipocrómica. Otro estudio sencillo de realizar y con adecuadas sensibilidad y especificidad es la medición de protoporfirina libre eritrocitaria. ya que es el único metabolito que se acumula. por lo que se debe medir su concentración fecal. En general no hay deficiencia de hierro en los pacientes. Pueden llegar a aparecer lesiones diversas. El primero consiste en medir la protoporfirina. Se puede realizar el análisis de DNA de ferroquelatasa. como intoxicación por plomo. No se conocen hasta ahora factores que agudicen la enfermedad. púrpura y petequias. la cual estará elevada en pacientes con EPP. en raras ocasiones los pacientes presentan falla hepática. la cual mostrará la mutación. Se deben monitorear los niveles de carotenos séricos.E Editorial Alfil. El diagnóstico se debe sospechar en pacientes que desde la infancia presentan fotosensibilidad predominante en verano y en primavera. Fotocopiar sin autorización es un delito. seudovesículas con piel engrosada y cambios ungeales. Se deben descartar otras patologías que causen elevación de la protoporfirina eritrocitaria. Muchos autores refieren que el edema se puede confundir con el edema angioneurótico. las alteraciones de la utilización de hierro provocan una acumulación de éste en los eritroblastos con la formación de sideroblastos en anillo. Las pruebas urinarias rara vez presentan resultados positivos. éste se elimina en la bilis y las heces. como pápula. este estudio tiene una baja disponibilidad en las instituciones de salud. que se caracterizan por presentar fotosensibilidad cutánea desde la infancia. los cuales deben permanecer entre 600 y 80 mg/dL. lo cual indica un diagnóstico sombrío. El tratamiento se basa en la administración de betacarotenos. La clínica extramedular se caracteriza por alteración hepatobiliar con enfermedad litiásica. Otros estudios de importancia que se deben realizar en estos pacientes son las pruebas de función hepática y el ultrasonido de hígado y de las vías biliares. por lo que no se recomiendan. De forma crónica las lesiones presentan liquenificación. anemia por deficiencia de hierro y enfermedad crónica y hemólisis. ya que presentan una mejoría clínica y un aumento de la tolerancia a la luz ultravioleta. sin mayores cambios en los niveles de porfirinas o en las características clínicas. En ocasiones. Porfirias 293 Las manifestaciones clínicas de mayor importancia son las dermatológicas. Los pacientes en tratamiento deben estar informados de los cambios de coloración que se presentan después de la carotenemia. . se deben usar dosis entre 120 a 300 mg por día para obtener buenos resultados. se evita la exposición excesiva al sol sin protección y se lleva a cabo un seguimiento de la función hepática. En ocasiones estas lesiones pueden llevar a amputaciones. se debe a una deficiencia importante de uroporfirinógeno III sintetasa (UROS). que en ocasiones son severas. PORFIRIA ERITROPOYÉTICA CONGÉNITA También se conoce como enfermedad de Günther. La coproporfirina I y la uroporfirina I se concentran en la médula ósea y se encuentran en los eritrocitos. Como alternativa. así como la colestiramina. El pronóstico de la enfermedad es favorable si se cuenta con un tratamiento adecuado. Las manifestaciones clínicas se presentan desde la infancia temprana y en los casos severos se puede presentar pérdida fetal por enfermedad in utero. pues incluyen vesículas. que origina una coloración rosada en el pañal en los neonatos. Puede ser adquirida en la vida adulta por enfermedades mieloproliferativas. ya que en algunos estudios clínicos se ha comprobado que esto es útil. en los pacientes con hemólisis y esplenomegalia se puede realizar una esplenectomía. éste se transforma de forma no enzimática en uroporifirinógeno I y posteriormente se autooxida. Las porfirinas se depositan en los dientes. formando uroporfirina I. que llegan . piel friable. Se ha utilizado el trasplante hepático con buenos resultados para enfermedad hepática progresiva. Se han informado casos clínicos de pacientes que han recibido trasplantes de células hematopoyéticas de personas con mutación en el gen de ferroquelatasa que han desarrollado EPP. El diagnóstico se basa en la sospecha clínica. sin embargo. pero mucho más severas. en los resultados de laboratorio se encuentran niveles elevados de porfirinas urinarias y plasmáticas. la enfermedad tiende a recurrir en el injerto. otra parte del uroporfirinógeno I se metaboliza para formar coproporfirinógeno I. el cual también se acumula. que aumenta el flujo de bilis y la excreción de porfirinas. hipertricosis e hiperpigmentación. por lo que este tema se tocará de forma breve. por lo que al donador se le debe realizar un estudio genético. La exposición al sol produce lesiones ampollosas en las áreas fotoexpuestas.294 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 21) Los bloqueadores solares se han usado como tratamiento. el plasma. La manifestación más característica es la coloración rojiza de la orina. Se hereda de forma autonómica recesiva y se conocen múltiples mutaciones en diferentes familias. Se presentan características similares a las de la PCT. alteración facial y daño al pabellón auricular y las uñas. por lo que se presenta eritrodontia con luz ultravioleta de banda amplia. Se debe corregir el nivel sérico de hierro. la orina y las heces. Las demás porfirias son muy poco comunes. Cuando existe la mutación se acumula hidroximetilbilano (HMB) de forma importante en la células eritroides. El pronóstico es favorable en los casos leves. Las manifestaciones clínicas son iguales a las de los ataques agudos de AIP. Su nombre se debe a que se puede presentar con manifestaciones cutáneas y neurológicas. COPROPORFIRIA HEREDITARIA Es una porfiria hepática debida a deficiencia de coproporfirinógeno oxidasa (CPO). los incrementos plasmáticos son nulos o muy ligeros. aunque no se conoce su prevalencia. Al realizar la cuantificación de porfirinas urinarias y fecales se encuentra una elevación importante de coproporfirina III. excepto en la población blanca de Sudáfrica. Su herencia es autonómica dominante y es menos común que la AIP. los cuales se eliminan en la orina y la bilis. En las heces predomina la coproporfirina I. El pronóstico es mejor que en la AIP. por lo que disminuye el nivel de porfirinas. Generalmente se presentan después de la adolescencia y se manifiestan más en las mujeres adultas. No hay ningún predominio en cuanto a raza y sexo. PORFIRIA VARIEGATA Es una porfiria hepática debida a la deficiencia de protoporfirinógeno oxidasa (PPO). Se debe considerar el trasplante de médula ósea o de células progenitoras si la enfermedad es severa. Fotocopiar sin autorización es un delito. Para diagnosticarla se deben realizar pruebas con revisión de PBG en orina. en los que presentan enfermedad severa las transfusiones frecuentes mejoran el pronóstico. las lesiones cutáneas simulan las de la PCT. El tratamiento se basa en hemina intravenosa y en la suspensión de los factores precipitantes. Las transfusiones suprimen la eritropoyesis. Se ha propuesto el uso de bloqueadores solares y betacarotenos. Los factores precipitantes son los mismos que en la AIP. E Editorial Alfil. . Se hereda de forma autonómica dominante y la deficiencia enzimática es de aproximadamente 50%. debido a la inducción de ALAS hepático. Durante las agudizaciones existe un aumento de PBG y ALA.Porfirias 295 a ser mucho más superiores que en otras porfirias. Es menos común que la AIP y la porfiria variegata. pero de menor intensidad. la deficiencia de CPO provoca una acumulación de coproporfirinógeno y coproporfirina. el trauma cutáneo y las infecciones. con lo que se confirma la sospecha diagnóstica. El tratamiento consiste en evitar la exposición solar. La esplenectomía puede reducir la hemólisis y el requerimiento de transfusiones. En este tipo de porfiria aguda las flebotomías y la cloroquina no son efectivas. Se encuentran ALA y PBG normales y en la orina predomina uroporfirina I y coproporfirina I. 2009. Goldman et al. Existe una elevación de ALA. 229.com. 2007. con un examen de orina para medir la PBG. 2. Por ejemplo. REFERENCIAS 1. and toxic porphyria. Las manifestaciones generalmente son posteriores a la pubertad y se presentan síntomas neuroviscerales idénticos a los de la AIP.296 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 21) La concentración enzimática se encuentra disminuida en cerca de 50%.uptodate. 2009. hiperpigmentación e hipertricosis en áreas fotoexpuestas.: Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias.142(6). como la mutación R59W. Al estimularse el ALAS1 se acumulan PBG y ALA. La mutación provoca una acumulación de protoporfirinógeno IX que se oxida y forma protoporfirina IX. PORFIRIA DUAL El término porfiria dual se refiere a los pacientes que presentan porfiria secundaria a la mutación de más de una enzima de la vía metabólica heme.uptodate. El tratamiento se basa en la administración de hemina intravenosa. hepatoerythropoietic porphyria. Los síntomas cutáneos se caracterizan por fragilidad cutánea. Para la distinción de VP y HCP es necesario observar el suero en pH neutro. la cual mejora los ataques agudos. Los pacientes deben utilizar protección solar todo el tiempo. 4. urinarias y fecales se encuentran aumentadas. vesículas. que es prevalente en la población blanca de Sudáfrica. 2009. www. esteroides y factores nutricionales.com. Sassa Shigeru: Porphyria cutanea tarda. Anderson K et al. PBG y uroporfirina. 23ª ed. 5. Cap. con un predominio de coproporfirina III y protoporfirina. Anderson K: Porphyrias: an overview.: Cecil medicine. un paciente con mutación de PBGD y UROD presentará síntomas de PCT y AIP. Las porfirias constituyen un conjunto muy amplio de enfermedades de origen metabólico que si bien son poco comunes. www. se debe sospechar su presencia en los pacientes que presenten sintomatología compatible. www. . El diagnóstico se realiza de forma similar a como se hace en las otras porfirias agudas. se conocen múltiples mutaciones causantes.com. Las porfirinas plasmáticas. bulas.uptodate. Los ataques agudos se presentan en menos de 25% de los heterocigotos y son secundarios a fármacos. Sassa Shigeru: Acute intermittent porphyria. Las flebotomías y la cloroquina no son efectivas. pero menos severos. 3. ya que las porfirinas están unidas a proteínas en VP y fluorescen. pero no es útil para los síntomas cutáneos. Ann Int Med 2005. J Am Acad Dermatol 2007.51(4). Br Med J 2000. Indian J Pathol Microbiol 2008. 11. Deacon et al. www.54:500–507.: Cimetidina and acute intermittent porphyria.: Diagnosis and management of porphyria. 7. Ann Int Med 2005. Holme et al. Fotocopiar sin autorización es un delito.: Acute intermittent porphyria: giagnosis per chance.com. Soundravally et al.143:694–695. 9. 10. J Clin Pathol 2001. 8. Thadani et al.320:17. Sassa Shigeru: Erythropoietic protoporphyria.Porfirias 297 E Editorial Alfil. 6.: Symptomatic response of erythopoietic rotoporphyria to iron supplementation. . 2009. Halabe et al.uptodate.: Front line tests for the investigation of suspected porphyria. 298 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 21) . Los abscesos son una acumulación delimitada de material purulento.22 Absceso hepático piógeno y amebiano Luis Gerardo Rodríguez Lobato. El hígado. Alberto Manuel González Chávez. Los abscesos hepáticos (AH) se dividen principalmente en dos categorías: piógenos (AHP) y amebianos (AHA). virus. por lo que en general se considera como una enfermedad poco frecuente. Se presenta con mayor frecuencia en las personas que se encuentran entre la quinta y la sexta décadas de la vida. En este capítulo se realiza una revisión detallada del abordaje diagnóstico y terapéutico de ambos. hongos y parásitos. Fotocopiar sin autorización es un delito. secundaria a la reacción inflamatoria y a la destrucción de parénquima hepático producida por agentes infecciosos. puede ser afectado por infecciones de diversa índole ocasionadas por bacterias. algunas series afirman la existencia de una relación 2:1 con predomino del sexo masculino. pero en EUA se presenta en 8 a 15 personas por cada 100 000 habitantes por año. 299 . EPIDEMIOLOGÍA Absceso hepático piógeno Se desconoce su incidencia y prevalencia en México. como cualquier otro órgano del cuerpo humano. Laura Jáuregui Camargo INTRODUCCIÓN E Editorial Alfil. Aunque la incidencia es muy similar entre hombres y mujeres. entre los que se incluyen: diabetes mellitus (el más significativo). Absceso hepático amebiano El absceso hepático amebiano (AHA) es la manifestación extraintestinal más frecuente de la amebiasis. India. produciéndose la invasión del parénquima hepático a través de la vía biliar. Se presenta con mayor frecuencia entre los 20 y los 40 años de edad y existe una mayor incidencia en los hombres con una relación de 10:1. Los afectados eran generalmente los jóvenes y la mortalidad era muy alta. la mayoría de las cuales son iatrogénicas) o por contigüidad. pero se ha propuesto que desempeña un papel importante el consumo de alcohol. PATOGÉNESIS AHP La invasión bacteriana del tejido hepático se puede producir por múltiples vías: a través del torrente sanguíneo (sistema portal o arteria hepática). por penetración directa (lesiones hepáticas postraumáticas. neoplasias hepáticas. producida por un proceso de apendicitis aguda. . mientras que en los países desarrollados se presenta casi exclusivamente en inmigrantes y personas que viajan a zonas endémicas. Hoy en día la enfermedad se presenta generalmente como complicación de procesos inflamatorios intestinales o de una colangitis supurativa. este y sur de África. Entre los países con una alta frecuencia se encuentran México. Esta infección es más prevalente en los países tropicales y en desarrollo.300 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 22) La incidencia y la mortalidad de la enfermedad aumentan en los países en desarrollo y en las personas con factores de riesgo importantes. alcanzado una mortalidad que va de 11 a 31%. y América Central y del Sur. alcoholismo crónico. En la época de los preantibióticos el AHP aparecía como una complicación de la pileflebitis o trombosis séptica de la vena portal. Aún se desconoce el por qué de esta relación. Entre los factores de riesgo se encuentran los extremos de la edad. el cual impide la adecuada función de las células de Kupffer. el uso de corticosteroides. por medio del sistema biliar. El absceso hepático piógeno (AHP) representa al absceso visceral más frecuente que existe y es una condición que pone en riesgo la vida del paciente. la malignidad y la mala nutrición. el embarazo. biliares o pancreáticas y pacientes con esquemas inmunosupresores o postrasplantados. se encuentran: S Sistema biliar (40 a 50%): colelitiasis complicada con colangitis supurativa. causando microémbolos e infartos hepáticos. S Vena porta (5 a 15%): apendicitis. Aproximadamente en 10 a 15% de los pacientes es imposible identificar la causa. sea a través de alimentos o de agua contaminada. AHA La Entamoeba histolytica se adquiere por la ingestión de amebas en su forma infecciosa. colangiocarcinoma o estenosis de los conductos. Éstos alcanzan la luz colónica y se adhieren al epitelio por lectinas de N–acetil–D–galactosamina. La ameba puede infectar otros órganos. E Editorial Alfil. como la pleura. el pericardio y el cerebro. Posteriormente invaden los vasos sanguíneos de la submucosa. con la ulterior liberación de mediadores que ocasionan la muerte del hepatocito. S Postraumáticos/iatrogénicos (5%): biopsia hepática. úlceras rectales y abscesos perianales. el daño se extiende a zonas distantes y se incrementa el número de lesiones. el hígado se puede afectar por ascenso a través de la vena porta o por contigüidad. úlcera péptica perforada. por lo que alcanzan el intestino delgado. La ameba invade la submucosa y se extiende lateralmente creando las típicas úlceras en forma de matraz o botón de camisa.Absceso hepático piógeno y amebiano 301 Entre las causas más comunes. En el hígado. embolización arterial o intervenciones quirúrgicas o endoscópicas de la vía biliar. los quistes. stents biliares ocluidos. coledocolitiasis. enfermedad diverticular (diverticulitis). con lo que acceden a la vena mesentérica superior. Finalmente. por lo que en ocasiones la enfermedad recibe el nombre de absceso hepático criptogénico. según el sitio por el que se produce la invasión de los microorganismos. la fuente principal son los portadores asintomáticos. donde se transforman a su forma invasora: los trofozoítos. Generalmente ocurre en los adolescentes y se presenta como múltiples abscesos subescapulares menores de 1 cm. perforaciones gástricas por cuerpos extraños y abscesos subfrénicos. los trofozoítos pueden producir lisis de neutrófilos. enfermedad inflamatoria intestinal y pélvica. S Por contigüidad (5%): empiema vesicular o pleural. las cuales coa- . S Arteria hepática (5 a 10% de los casos): infecciones odontológicas o endocarditis bacteriana. Fotocopiar sin autorización es un delito. Los quistes son resistentes al pH ácido del estómago. al sistema portal. El AHP es múltiple en cerca de 50% de los casos y casi siempre se localiza en el lóbulo hepático derecho. En general son bacterias multisensibles. por lo que rara vez se pueden detectar dentro del absceso. Recientemente se identificó un aumento en los casos de AHP provocados únicamente por Klebsiella pneumoniae. Streptococcus pyogenes o betahemolítico (causa más frecuente de infecciones orofaríngeas y dentales) y . pero se han reportado cepas productoras de betalactamasas y algunas resistentes a los carbapenémicos. sobre todo en Taiwán y en los pacientes diabéticos. En las infecciones donde la invasión del parénquima hepático se produce a través de la vía hematógena los agentes causales más comunes son Staphylococcus aureus (causa más frecuente de endocarditis infecciosa). con detritus proteínicos. Este tipo de absceso se caracteriza por ser acelular. formación de granuloma y necrosis progresiva y formación del absceso necrótico o fibrosis periportal. pero puede provocar infecciones metastásicas. (24%). Existen tres fases en la formación de un AHA: inflamación aguda. Bacteroides spp. similar a una salsa de anchoas. como Streptococcus milleri (12%). lo cual se atribuye al aporte sanguíneo de la vena mesentérica superior. el interferón gamma. Los que con más frecuencia se aíslan en los hemocultivos incluyen Escherichia coli (33%). Streptococcus spp. con los serotipos K1 y en ocasiones K2. el óxido nítrico y las respuestas inmunitarias adaptativas. En la época de los preantibióticos el agente causal más común era la Escherichia coli. sin embargo. MICROBIOLOGÍA AHP Existen muchos microorganismos implicados en la patogenia del AHP. en la mayoría de los pacientes afectados existe una infección polimicrobiana por patógenos gramnegativos aerobios y anaerobios. como meningitis o endoftalmitis. actualmente lo habitual es encontrar una coinfección con Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae hasta en 60% de los pacientes. Estas cepas de Klebsiella son hipermucoides. Klebsiella pneumoniae (18%). El líquido contenido en el absceso es de un aspecto homogéneo. hasta en 16% de los casos. en su borde es donde se encuentran las amebas.302 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 22) lescen y desarrollan una lesión más grande. con una coloración que varía desde blanco cremoso hasta café o rosa. La lesión hepática generalmente es solitaria y con frecuencia se localiza en el lóbulo hepático derecho en 80% de los pacientes. Entre los factores del hospedero indispensables para contener la infección se encuentran el complemento. (37%) y estreptococos microaerofílicos. En estos pacientes la mortalidad es generalmente baja. En estudios mexicanos se ha encontrado que el HLA–DR3 se relaciona con un incremento en la frecuencia de AHA. los neutrófilos. Absceso hepático piógeno y amebiano 303 Streptococcus milleri. Yersinia enterocolítica. En cambio. Actinomyces israelii. Éstos son también los agentes más frecuentes como causa de AHP posterior a la embolización transarterial del carcinoma hepatocelular. el incremento de tamaño del absceso produce sintomatología. y en los que recibieron un trasplante o se encuentran recibiendo quimioterapéuticos. Bartonella henselae. no patogénica y no antigénica. Proteus vulgaris. sufrirán la aparición de múltiples AH de tamaño pequeño. pueden provocar microabscesos en el hígado y el bazo (candidiasis hepatoesplénica) y generalmente se presentan en los que se encuentran en recuperación posterior a una neutropenia. La Listeria monocytogenes se puede encontrar en pacientes con alteración en la inmunidad celular. sin embargo. Pseudomonas aeruginosa. encontrando que la ameba hepática es distinta genotípicamente con la intestinal. Yersinia pseudotuberculosis. que afecta el hígado de forma secundaria. Campylobacter jejuni y Fusobacterium nucleatum. . el paciente puede estar asintomático. AHA Existen varias especies de amebas. E Editorial Alfil. la Entamoeba histolytica es la única especie que causa infecciones invasivas. Clostridium perfringens. Burkholderia pseudomallei. Nocardia spp. Brucella suis. Algunos otros agentes infecciosos que pueden causar AHP incluyen: enterococos (Streptococcus faecalis y Streptococcus faecium). que es una ameba no invasiva. ocasionada por VIH.. CUADRO CLÍNICO AHP La presentación clínica de un AH es variable y los síntomas más frecuentes son inespecíficos. La presencia de abscesos por Mycobacterium tuberculosis se debe sospechar en los pacientes en los que no es posible aislar otros microorganismos. como la Entamoeba dispar. Las levaduras de Candida spp.. Solamente 1% de los pacientes con sepsis de cualquier origen. Este hallazgo es frecuente en la autopsia de los pacientes que fallecieron a consecuencia de un estado séptico. Al inicio. la cual no requiere tratamiento. lo cual sugiere que la ameba sufre una reorganización genética durante la invasión o que únicamente ciertas cepas son capaces de invadir el hígado. Fotocopiar sin autorización es un delito. Salmonella spp. Recientemente se aislaron trofozoítos en pacientes que presentan simultáneamente AHA e infección intestinal. Francisella tularensis. La fiebre se presenta en más de 90% de los pacientes y es muy elevada. Los signos más comunes son hepatomegalia (51 a 92%). fiebre e ictericia. debilidad y diaforesis profusa. acompañada de escalofríos. tos (25 a 68%) y pleurodinia (9 a 24%). dolor abdominal o diarrea. la tos seca. La mayor parte de los autores consideran como síntomas cardinales la fiebre sin patrón característico. como generalmente sucede. En algunos se presenta con el antecedente de días a meses de disentería o. Esta tríada alcanza una sensibilidad de 32. La ictericia es un dato que se encuentra únicamente en 5% de los pacientes y su existencia sugiere la presencia de abscesos múltiples o de un mayor tamaño. En cambio. puede ser positiva en algunos pacientes (1 de cada 10) con AH. La tríada de Charcot. Es necesario considerar que existen series que reportan ausencia de síntomas hasta en 38% de sus casos. los pacientes niegan cualquier afección gastrointestinal previa. ictericia (23 a 43%). fiebre (67 a 100%). en el área subcostal derecha. . El dolor abdominal es la queja más frecuente hasta en 90% de los casos. el dolor torácico. pérdida de peso (25 a 68%). la tríada más frecuente es fiebre. continua o intermitente.304 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 22) Los síntomas más comunes son dolor abdominal (89 a 100%). AHA La presentación clínica es muy típica en las áreas donde la enfermedad es prevalente. Únicamente de 15 a 35% de los pacientes presentarán síntomas gastrointestinales asociados. A pesar del tamaño y la localización. que consiste en la expulsión de material purulento por expectoración luego de la ruptura de un absceso hepático al tórax. el dolor abdominal y los escalofríos. la dificultad respiratoria y la vómica indican una extensión del absceso a las vías aéreas. con irradiación a la región escapular izquierda. dolor y hepatomegalia. hace pensar en colangitis. escalofríos (33 a 88%). anorexia (38 a 80%). o bien sobreinfección bacteriana. dolor en el cuadrante superior derecho (41 a 72%). con irradiación al hombro. En cuanto a los síntomas pleuropulmonares.9%. la región cervical derecha o la espalda. como náusea. masa abdominal palpable (17 a 18%) y alteraciones en la exploración torácica (11 a 48%). vómito. En la enfermedad realmente avanzada se puede presentar vómica. Cuando el absceso se encuentra en el lóbulo hepático derecho el dolor se refiere en el hipocondrio derecho. cuando el absceso se encuentra en el lóbulo hepático izquierdo el dolor se refiere a nivel del epigastrio o el hipocondrio izquierdo. que incluye dolor abdominal. Inclusive en los adultos mayores el AHP puede ocasionar una fiebre de origen desconocido. los cuales son totalmente inespecíficos. La diferencia entre el vómito y la vómica es que en el primero existe arqueo y se expulsa el contenido gástrico por la boca y en el segundo no hay arqueo y se expulsa el contenido del absceso a través de la vía área y la boca. se encuentran en promedio 16 000 casos en los AHA y desviación a la izquierda con bandemia en 40%. los factores de riesgo para VIH. deterioro neurológico y alteración a nivel pulmonar y cardiaco. En la exploración física se observará a un paciente en mal estado general. Se puede encontrar hepatomegalia. dolor abdominal difuso y hepatodinia. pero la AST sólo se incrementa en 25% de los pacientes. con dolor abdominal en el cuadrante superior derecho. Las lesiones únicas o múltiples se presentan por igual en las formas aguda y crónica. los medicamentos y el uso de alcohol. febril. sin embargo. En cuanto a los estudios de laboratorio. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA E Editorial Alfil. los viajes recientes o la residencia en áreas endémicas. en los estadios avanzados podrá existir anemia normocítica normocrómica (50 a 80% de los pacientes). Hay que buscar datos de probables complicaciones.Absceso hepático piógeno y amebiano 305 La hepatomegalia es el signo físico más importante. fiebre intermitente con escalofríos. la evidencia de malnutrición o inmunosupresión. Antecedentes y exploración física Se debe hacer énfasis en el padecimiento actual. Las pruebas de funcionamiento hepático tampoco son de gran utilidad. la duración de los síntomas. la fosfatasa alcalina (FA) se encuentra en rangos normales y la aspartato aminotransferasa (AST) se encuentra elevada. Fotocopiar sin autorización es un delito. Se presenta mal estado general. hepatomegalia y hepatodinia. como irritación peritoneal. En ocasiones se puede observar una masa en el epigastrio o el hipocondrio derecho. Estudios de laboratorio Los hallazgos son inespecíficos y no proporcionan datos relevantes para distinguir entre el AHP y el AHA. La FA está siempre elevada. La presentación es menos severa que en la afección aguda. el descubrimiento de parámetros norma- . los antecedentes médicos. La presentación de un AHA se puede dividir en aguda o crónica: S Aguda: los síntomas tienen una duración v 10 días. S Crónica: la sintomatología tiene una duración > 2 semanas. El crecimiento depende del tamaño y de la localización de la lesión. La elevación de la fosfatasa alcalina es la alteración más frecuente y se presenta hasta en dos tercios de los casos. Entre los más importantes se incluyen: Leucocitosis hasta en 68 a 88% de los pacientes. En los AHA es muy raro encontrar eosinofilia. por lo que se deberá repetir la prueba. dispar. será positivo hasta en la mitad de los pacientes. Serología Los estudios serológicos detectan anticuerpos circulantes específicos contra antígenos de amebas con una sensibilidad de 99% y una especificidad de 95%. La detección se hace por medio de ELISA y es positiva en más de 95% de las muestras séricas y hasta en 40% de las muestras de un absceso y de heces. S Radiografías. de preferencia antes de iniciar los antibióticos. es un método complementario para el diagnóstico de AHA. histolytica y no puede distinguir una colitis de la enfermedad extraintestinal. histolytica y E. La gamma–glutamil transpeptidasa y las bilirrubinas totales se incrementan entre 28 y 73%. Tiene una sensibilidad de 70 a 90% (aunque es menos sensible que la TC). Entre los hallazgos se incluyen elevación del hemidiafragma derecho. Los . Los niveles de albúmina y el tiempo de protrombina tienden a ser normales o con una ligera alteración. no invasivo. S Ultrasonido. en especial lectina Gal/GalNAc. El examen microscópico de las heces en búsqueda de quistes o trofozoitos de amebas es de poca utilidad. Los niveles de transaminasas se incrementan ligeramente entre 48 y 60%. Se deben tomar varias colecciones de hemocultivos en todos los pacientes para aislar posibles bacterias aerobias y anaerobias. útil para el seguimiento. Se pueden presentar falsos negativos cuando la duración de la sintomatología es menor de dos semanas.306 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 22) les no descarta la enfermedad. no expone a la radiación ni al medio de contraste y puede servir para guiar una punción percutánea. no es posible diferenciar entre E. Debido a que los títulos generalmente permanecen positivos por años. además. la detección de estos anticuerpos es de valor limitado para su diagnóstico en áreas altamente endémicas. ya que en más de 70% de los pacientes con AHA no se detectarán parásitos. derrame pleural o atelectasias. En el caso del AHP. Las ventajas que presenta incluyen menor costo. La telerradiografía de tórax es anormal hasta en 50% de los pacientes. accesibilidad. La detección de antígenos. Evaluación radiológica El ultrasonido (USG) y la tomografía computarizada (TC) son los estudios radiológicos más importantes en el abordaje diagnóstico de un AH. pero generalmente por debajo de 100 U/L. En la placa simple de abdomen se pueden encontrar niveles hidroaéreos en el hipocondrio derecho o gas en la vena porta o en el árbol biliar. El resultado positivo sólo confirma la presencia actual o previa de una infección por E. se considera que la TC es la regla de oro o el estudio de elección para la detección de masas hepáticas. Se considera que es el estudio de imagen más sensible para la detección de lesiones hepáticas. sin la producción de sombras acústicas por la pared. como reacciones alérgicas y nefropatía. de apariencia homogénea. El estudio del hígado con tecnecio–99 (99mTc) es de utilidad para diferenciar entre el AHP y el AHA. Entre las desventajas se encuentran el alto costo. Se realizó drenaje percutáneo y administración de carbapenémico. Figura 22–1. Entre las desventajas se encuentran su alto costo y los efectos adversos al medio de contraste. Fotocopiar sin autorización es un delito. hipodensa y multiloculada con dimensiones aproximadas de 10 x 9. Generalmente en la secuencia T1 se observa una imagen hipointensa homogénea de márgenes bien definidos. La TC muestra lesión en el lóbulo hepático derecho. Se aisló E. hallazgos consisten en una lesión redonda u oval hipoecoica. Las lesiones se observan como masas redondas u ovaladas hipodensas. en la guía de procedimientos de drenaje complejos y para definir la vasculatura. pero es incapaz (como lo es el USG y la TC) de diferenciar entre AHP y AHA. Serología para amebas negativa. incluidos los abscesos.Absceso hepático piógeno y amebiano 307 E Editorial Alfil. S Resonancia magnética (RM). S Medicina nuclear. Hasta en dos tercios de los pacientes se requiere contraste intravenoso para mejorar la imagen. con un típico . coli. Mujer de 64 años de edad. por lo que aparecen como lesiones fotopénicas o “frías”. Este tipo de estudio alcanza una sensibilidad de hasta 95% y es superior en la detección de abscesos pequeños. redondeada. En las figuras 22–1 a 22–3 se observan ejemplos de TC. Los AHA no contienen leucocitos. S Tomografía.1 x 10. mientras que en la secuencia T2 se observa una imagen hiperintensa que puede ser heterogénea dependiendo en la fluidez y la cantidad de detritus presentes. la poca accesibilidad y la necesidad de personal capacitado.1 cm de diámetros mayores con reforzamiento de los septos posterior a la aplicación de material de contraste. Por todo lo anterior. 308 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 22) Figura 22–2. Hombre de 41 años de edad con antecedente de haber viajado a Latinoamérica. Se observa en el segmento 8 del hígado una imagen hipodensa bien delimitada, de 50 x 55 mm. Serología para amebas positiva. Se inició tratamiento con metronidazol. halo o borde “caliente” de radiactividad que rodea al absceso. Los AHP contienen leucocitos, por lo que aparecen como lesiones “calientes”, representando áreas de alta concentración de isótopos por la incrementada actividad leucocitaria. Figura 22–3. En esta tomografía computarizada se observa una lesión hipodensa y multiloculada en el lóbulo hepático derecho mayor de 5 cm. Se decidió realizar aspiración percutánea, debido al riesgo de perforación. Absceso hepático piógeno y amebiano 309 Cuadro 22–1. Resumen de las diferencias epidemiológicas, clínicas y de laboratorio entre el AHA y el AHP Características E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. Epidemiológicas Edad Relación hombre–mujer Duración de los síntomas Mortalidad Número de abscesos Amebiano Piógeno 20 a 40 años 10:1 < 14 días 10 a 25% Solitario: 80% en crónico y 50% en agudo 50 a 70 años 1:1 5 a 26 días 5 a 20% Múltiples en 50% Localización Generalmente en el lóbulo derecho Generalmente en el lóbulo derecho Viaje reciente o inmigrante de área endémica Positivo Negativo Diabetes mellitus Alcoholismo Signos y síntomas Fiebre Pérdida de peso Dolor abdominal Diarrea Tos Ictericia Hepatodinia Pruebas de laboratorio Leucocitosis Elevación de FA Elevación de AST Hemocultivos positivos Serología para ameba 2% Positivo 27% Positivo 80% 40% 80% 15 a 35% 10% 10 a 15% 75% 80% 30% 55% 10 a 20% 5 a 10% 25% 25 a 55% 80% Frecuente en crónico Frecuente en agudo Negativo Positivo 75% Frecuente Frecuente Positivo Negativo El diagnóstico de certeza de un AHP reside en la obtención de material purulento por aspiración del absceso, generalmente guiado radiológicamente. Más tarde se envía a microbiología para la realización de tinción de Gram y cultivo para bacterias aerobias y anaerobias. En el caso de un AHA la aspiración no es del todo recomendada, ya que los trofozoítos se encuentran únicamente entre 11 y 25% de los casos. En el cuadro 22–1 se resumen las diferencias más importantes entre los dos tipos de AH. Diagnóstico diferencial La principal distinción que se debe realizar en cualquier AH es entre AHP y AHA. Existen otras patologías que lo pueden semejar, como hepatitis viral, infección 310 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 22) con equinococos o tuberculosis, colangitis ascendente, colecistitis o apendicitis y enfermedades pulmonares —como neumonías, tromboembolia, derrame pleural y malignidad, como hepatoma, linfoma, hepatocarcinoma o enfermedad metastásica. TRATAMIENTO AHP Generalmente este tipo de absceso requiere drenaje quirúrgico o percutáneo, además de antibioticoterapia. El drenaje del absceso tiene finalidades diagnóstica y terapéutica, ya que al aislar al microorganismo se podrá conocer la sensibilidad a los antibióticos y de esta manera ajustarlos. Drenaje Entre las diferentes técnicas se encuentran el drenaje percutáneo guiado por USG o TC con colocación de catéter o sin ella, el drenaje quirúrgico y el drenaje por colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE). Cuando el absceso es único y tiene un diámetro v 5 cm es aceptable colocar un catéter de drenaje vía percutánea o realizar aspiración por aguja. Los catéteres de drenaje deberán permanecer al menos durante siete días y sólo en 50% de los casos será necesario repetir la aspiración. Cuando el absceso es único y el tamaño es > 5cm se prefiere la colocación de catéter de drenaje sobre la aspiración con aguja. Algunos autores prefieren en estos casos la intervención quirúrgica, aunque no existe diferencia en la mortalidad, la morbilidad, la duración de la fiebre y la tasa de complicaciones; sin embargo, la tasa de falla al tratamiento es menor con el drenaje quirúrgico. Las indicaciones para realizar un drenaje quirúrgico incluyen: a. Abscesos mayores de 5 cm de diámetro, múltiples o loculados. b. Abscesos con contenido viscoso que obstruye el catéter de drenaje. c. Enfermedad concomitante que requiera tratamiento quirúrgico primario o complicaciones, como perforaciones. d. Fracaso de la antibioticoterapia, de la aspiración o del drenaje percutáneo (> 5 a 7 días). e. Imposibilidad para realizar el drenaje de manera percutánea, por su cercanía a estructuras biliares o vasculares. Absceso hepático piógeno y amebiano 311 La CPRE se puede utilizar como herramienta de drenaje en los pacientes con procedimientos biliares previos, pues la infección se comunica con el árbol biliar. E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. Farmacológico El tratamiento se debe iniciar lo más pronto posible y se debe seleccionar el mejor antibiótico de manera empírica. La elección de éste se basa en la detección del posible sitio primario de infección, así como en los patrones de resistencia de cada localidad. Los abscesos que proceden de la vía biliar con frecuencia se encuentran afectados por enterococos y bacilos entéricos gramnegativos, por lo que las fluoroquinolonas deberán ser sustituidas por un aminoglucósido, como gentamicina, con el siguientes esquema de administración: ampicilina + gentamicina +/– metronidazol o como alternativas vancomicina + gentamicina +/– metronidazol o un carbapenémico. Cuando la afección proviene del colon o la pelvis generalmente ésta se debe a bacilos entéricos gramnegativos y a bacterias anaerobias, por lo que se deberá administrar un esquema con una cefalosporina de tercera generación + metronidazol o como alternativas un carbapenémico o una penicilina antipseudomonas con un inhibidor de betalactamasas o fluoroquinolona + metronidazol +/– aminoglucósido. Cuando se sospecha que el sitio de afección primaria tiene un origen hematógeno se debe recurrir a fármacos contra el Staphylococcus aureus, como la vancomicina o el linezolid. El metronidazol se adiciona al tratamiento cuando no se puede descartar la presencia de un AHA. A pesar del régimen empírico utilizado, éste debe ser modificado dependiendo de los resultados de los cultivos y del antibiograma. En el cuadro 22–2 se resumen los diferentes tipos de esquemas antimicrobianos. Duración de la terapia La duración depende de la extensión de la infección, del estado clínico del paciente y de la respuesta al tratamiento. Los catéteres de drenaje deben permanecer colocados hasta que la secreción sea mínima (generalmente durante siete días). Éstos deberán ser retirados en cuanto se demuestre el colapso de la cavidad mediante TC. El tratamiento farmacológico tiene una duración de dos a cuatro semanas por vía parenteral en los pacientes que presentan una adecuada respuesta al drenaje 312 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 22) Cuadro 22–2. Medicamentos utilizados en el tratamiento del AHP Monoterapia Tipo de terapia Agentes b–lactámico/inhibidor de b–lactamasa Ampicilina/sulbactam 3 g cada 6 h Ticarcilina/clavulanato Piperacilina/tazobactam 3.1 g cada 6 h 4.5 g cada 6 h Imipenem, cilastatina Ertapenem Meropenem Doripenem Cefotaxima 500 mg cada 6 h 1 g cada 24 h 1 g cada 8 h 500 mg cada 8 h 1 g cada 8 h Ceftriaxona Ceftazidima Cefepima Metronidazol Ciprofloxacino 1 g cada 24 h 1 g cada 8 h 1 g cada 12 h 500 mg cada 8 h 400 mg cada 12 h Levofloxacino Moxifloxacino Metronidazol 750 mg cada 24 h 400 mg cada 24 h 500 mg cada 8 h Carbapenémicos Terapia combinada Cefalosporina 3ª o 4ª generación + metronidazol Fluoroquinolona + metronidazol Dosis inicial, mientras que aquellos en que no se logre un drenaje completo la terapia se extiende por cuatro a seis semanas. Es posible cambiar el tratamiento parenteral a vía oral las últimas dos a tres semanas. AHA Existen distintas opciones de tratamiento; entre ellas se encuentran la terapia farmacológica y en algunas ocasiones la aspiración vía percutánea o abierta. S Farmacológico: los nitroimidazoles son los medicamentos más utilizados. El metronidazol sigue siendo el de elección y es efectivo contra de las manifestaciones sistémicas e intestinales. La dosis es de 500 a 750 mg vía oral tres veces al día durante 7 a 10 días; la mejoría clínica se observa en los primeros tres a cinco días de iniciada la terapia, llegando a ser efectivo hasta en 90% de los casos. Otros fármacos de esta familia son el secnidazol y el tinidazol, los cuales tienen una vida media más larga; sin embargo, cuando las lesiones son múltiples o muy grandes se prefiere el uso de metronidazol. Absceso hepático piógeno y amebiano 313 Cuadro 22–3. Medicamentos utilizados en el tratamiento del AHA Dosis Efectos adversos Metronidazol Medicamento 500 a 750 mg VO tid por 7 a 10 días Secnidazol Tinidazol Iodoquinol 500 mg VO tid por 5 días 600 mg VO bid (800 mg VO tid) por 5 días 600 mg VO diario por 2 días, después 300 mg VO diario por 14 a 21 días 650 mg VO tid por 20 días GI, anorexia, náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, sabor metálico, efecto disulfiram y neurotoxicidad GI y efecto disulfiram Similares a los del secnidazol Paromomicina 500 mg VO tid por 7 días Cloroquina GI, retinopatía, neurotoxicidad y alteraciones cardiovasculares GI, problemas endocrinos; contraindicados en pacientes con daño hepático GI E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. Bid: cada 12 h; tid: cada 8 h; VO: vía oral; GI: gastrointestinal Si el paciente no mejora en cinco días de iniciado el tratamiento con metronidazol o no lo tolera por los efectos adversos, se deberá sustituir por cloroquina o adicionar ésta a la terapia. Al término del tratamiento se deberá administrar un amebicida de acción intraluminal para prevenir recaídas, como el iodoquinol y la paromomicina. Éstos se deberán administrar aun sin la presencia de disentería y otros síntomas entéricos. El porcentaje de recaídas es de 10% si no se utilizan. En el cuadro 22–3 se enlistan los fármacos amebicidas, la posología y los efectos adversos. S Aspiración: la aspiración de un AHA se debe realizar cuando: a. Existe un riesgo incrementado de ruptura, definido como una cavidad mayor de 5 cm. b. Presencia de AHA en el lóbulo hepático izquierdo, el cual se asocia con una mayor mortalidad y una mayor frecuencia de ruptura hacia el pericardio. c. Pacientes que no respondan a la terapia farmacológica en cinco a siete días de tratamiento. d. El diagnóstico es incierto. Actualmente el tratamiento percutáneo guiado por imagen (aspiración con aguja o colocación de catéter de drenaje) ha reemplazado a la intervención quirúrgica como el procedimiento de elección para reducir el tamaño del absceso. La aspiración con aguja es menos invasiva, menos costosa, permite aspirar múltiples abscesos y evita los problemas relacionados con el cuidado del catéter. En la figura 22–4 se resumen los abordajes diagnóstico y terapéutico de los AHP y los AHA. 314 Absceso hepático Antecedentes epidemiológicos Comorbilidad Serología Hemocultivos Nitroimidazol Antibiótico < 5 cm > 5 cm Adecuada respuesta Múltiple o riesgo de ruptura o cercano a estructuras vasculares o biliares o complicaciones < 5 cm > 5 cm o lóbulo hepático izquierdo Complicado Tratamiento médico Aspiración y drenaje percutáneo Quirúrgico Único Multiloculado Sí Amebiano El ABC de la medicina interna 2010 Piógeno No Quirúrgico Falla al tratamiento Catéter de drenaje percutáneo Falla al tratamiento Figura 22–4. Algoritmo para el estudio de un absceso hepático. (Capítulo 22) Tratamiento médico Absceso hepático piógeno y amebiano 315 Cuadro 22–4. Factores de mal pronóstico en AHA y AHP Amebiano Múltiples abscesos Volumen de la cavidad > 500 mL Elevación del hemidiafragma derecho Derrame pleural Encefalopatía Bilirrubina > 3.5 mg/dL Hemoglobina < 8.0 g/dL Albúmina < 2.0 g/dL Diabetes mellitus Piógeno Edad > 70 años Múltiples abscesos Infección polimicrobiana Malignidad Inmunosupresión Sepsis Alcoholismo Creatinina > 1.3 mg/dL Ascitis PRONÓSTICO AHP Con un diagnóstico temprano, el adecuado drenaje y el uso de fármacos efectivos el AHP representa una enfermedad con buen pronóstico que sólo alcanza un índice de mortalidad de 15 a 20%. Es importante resaltar que si bien la diabetes es la enfermedad coexistente más vista en los pacientes con AHP, y por lo tanto el factor de riesgo más importante, no representa un predictor de fatalidad. En el cuadro 22–4 se resumen los factores de mal pronóstico para el AHP. E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. AHA En el caso de los abscesos no complicados se presenta una mortalidad < 1%, mientras que en los complicados se puede elevar hasta 20%. Entre las complicaciones que se pueden presentar se encuentran: a. Sobreinfección bacteriana, generalmente causada por Staphylococcus aureus, el cual se presenta entre 10 y 20% de los pacientes con lesiones múltiples y de gran tamaño. b. Ruptura: a nivel pulmonar (es la complicación más frecuente hasta entre 5 y 20%) puede causar atelectasias, pleuritis, derrame pleural y la formación de un empiema. En la cavidad abdominal (es la segunda complicación más frecuente en un 5 a 10%) puede provocar peritonitis, íleo paralítico, colitis fulminante, perforación colónica o megacolon tóxico. En corazón puede provocar desde una pericarditis leve hasta una pericarditis purulenta. 5. Lin HJ. pero persiste la cavidad durante un lapso de casi 19 meses. Stain SC. Gregson DB. Tyson GS.104(10). Braunwald E et al. Se han descrito tres patrones de resolución radiológica: 1. Muñoz PJ. Utrilla PC: Drenaje laparoscópico de abscesos hepáticos. Huang YT. d. 7ª ed.14(10):1592–1600. 2.: Pyogenic liver abscess. Elsevier. and management. Reducción rápida de tamaño en 25% en los primeros tres meses. Arch Surg 1991. 4. 7. Feldman: Sleisenger & Fordtran’s gastrointestinal and liver disease.68:15–18. 2008. 2006. Chen KT. Rev Hosp Juárez Mex 2001. Ann Surg 1990. Bennett JE. Mandell GL.: Hepatic abscess. Filadelfia. 8ª ed. Resolución rápida: a los tres meses de iniciado el tratamiento. 6. Emerg Infect Dis 2008. Petri W: Amebic liver abscess.126(8):991–996. ya que el tiempo para encontrar la resolución radiológica de un absceso es de tres a nueve meses. Foo NP. Donovan AJ et al. Kaplan GG. En los pacientes que presentan resolución de la sintomatología después del tratamiento de AHA no complicados no es necesario realizar un seguimiento con estudios de imagen. Infect Dis Clin N Am 2000. diagnosis. Chang LY et al. Compresión: cuando el AH es muy grande puede comprimir el árbol biliar o la vena cava inferior. Yellin AE.: Harrison principios de medicina interna. Clin Gastroenterol Hepatol 2004. sepsis y absceso cerebral. Am J Gastroenterol 2009. Taiwan. Branum MA et al. 10. McGraw– Hill. Churchill Livingstone. Tsai FC. 3.316 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 22) c.14:565–582.212(6):655–662. González PJ. Cruz MI. En el cuadro 22–4 se resumen los factores de mal pronóstico del AHP. 3. Changes in etiology.: Pyogenic liver abscess as endemic disease. se presenta en un tercio de los pacientes. existe una discrepancia clínico–radiológica. . Hughes M. Laupland KB: Population–based study of the epidemiology of and the risk factors for pyogenic liver abscess. Fauci A. Modern treatment. Dolin R: Principles and practice of infectious diseases. Guo HR: Characteristics of pyogenic liver abscess patients with and without diabetes mellitus. Branum GD. 2009. 2.2:1032– 1038 . sin embargo. REFERENCIAS 1. 17ª ed. Reducción gradual: se observa la desaparición completa entre los primeros 12 meses y representa a 64% de los pacientes. 9. 8. Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda. Saunders. Los pacientes con AHA presentan una rápida recuperación clínica y en los resultados de laboratorio a los pocos días de iniciado el tratamiento. Carrera S et al. Albrecht H: Bacterial and miscellaneous infections of the liver.206(6):699–705. 22. Moraes L. Isikoff MB. Pérez RM et al. B.: Management of pyogenic liver abscesses – percutaneous or open drainage? Singapore Med J 2007. Jeffrey RB: Imaging of hepatic infections. Am J Med 1974. Sifri CD. Newcomb WL et al. Rubinson HA. Benedetti NJ. 27. 26. Silva J Jr et al. Sarwari AR.: Increased frequency of HLA–DR3 and complotype SCO1 in Mexican mestizo patients with amoebic abscess of the liver. Lui HF et al.: Optimal treatment of hepatic abscess. Costa M: Hepatic amebiasis. 24(4):267–278. 2003:1109. Chemaly RF. Hashizume M et al. 24. 16. Johannsen EC. Three years experience.: Laparoscopic management of ruptured pyogenic liver abscess. Ultrasound Q 2008. Br J Surg 1994. 20. .92: 2257. Surg Laparosc Endosc. Yang PM et al. Trop Med Int Health 2004.: Pyogenic liver abscess.81(7):1022. J Am Coll Surg. 29. Procop GW: Microbiology of liver abscesses and the predictive value of abscess Gram stain and associated blood cultures.): Hepatology: a textbook of liver disease. 21. 14. Chung YF.135(4):735–45. Parasite Immunol 13:23–29. Men S. Quiz 1165. Swartz MN. Lipsett PA et al. 25. Boyer TD (eds.48(12):1158–65.179(6):727–32.223:600. Muzammil M et al. Vrochides DV. Hope WW. 23. Rockey DC: Amebic liver abscess: Epidemiology. 4ª ed. Kitano S. BJID 2003. 19. 12. Ann Surg 1987. Chen C. Diagnostic and therapeutic strategies. Pitt HA. Dec 1994. Siu WT.46:245. Gyorffy EJ. and outcome. 1997. Saunders.: Laparoscopic drainage of pyogenic liver abscess. Keys TF. Malt R: Hepatic abscess: changes in clinical bacteriologic and therapeutic aspects. Absceso hepático piógeno y amebiano 317 11.7(5):426–8. Rev Esp Enferm Dig 2008. Am J Gastroenterol 1997. 13.14:547–563.43(3):204–218. 30. Chou FF. Am Surg 2008.57:601. Ann Surg 1996. clinical features. Seeto RK. Nari G. Tan YM. Medline. Chen PJ.: Pyogenic hepatic abscess: changing trends over 42 years. Lodhi S. Am J Roentgenol 1980. 28. Diagn Microbiol Infect Dis 2003.: Prognostic factors for pyogenic abscess of the liver. Hou SM et al. 15. Arellano J. 17. Yanaga K. Desser TS. Salles J. Eur J Radiol 2002. Hall GS. West J Med 1999170:104–109.100(5):268–272. W.: Amebic liver abscesses.7(2):96–110. Akhan O. Hill MC: Diagnostic imaging of hepatic abscesses: a retrospective analysis.: Clinical and microbiological features of liver abscess after transarterial embolization for hepatocellular carcinoma. Madoff LC: Pyogenic liver abscesses. Chen YS et al. Chan WC. Koroglu M: Percutaneous drainage of abdominal abscess. En: Zakim DS.: Features distinguishing amoebic from pyogenic liver abscess: a review of 577 adult cases.74(2):178–82. Frey CF.E Editorial Alfil. Sheen–Chen SM. Infect Dis Clin N Am 2000. 18. Fotocopiar sin autorización es un delito. Rubin RH. Huang CJ.9:718. Ceballos R. Filadelfia. 318 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 22) . las recurrencias son poco comunes. José Halabe Cherem E Editorial Alfil. cicatriz o atrofia.1 Se puede definir como un síndrome de hipersensibilidad de etiología múltiple. infeccioso. él lo consideró como parte del eritema multiforme. inflamatorio o infiltrativo. Daniel Asz–Sigall.3 Las lesiones presentan regresión espontánea en un promedio de dos semanas sin dejar ulceración. Es un trastorno que afecta el tejido celular subcutáneo y es la causa más común de paniculitis. pero fue Lortat–Jacob quien los separó de forma definitiva. INTRODUCCIÓN El eritema nodoso (EN) es un cuadro dermatológico clínicamente fácil de diagnosticar.23 Eritema nodoso Mariana Monroy Saint–Martin. DATOS HISTÓRICOS El eritema nodoso fue descrito por primera vez en 1978 por Willan en su clásica monografía sobre los eritemas.4 En este capítulo se propone una forma de abordar esta identidad desde un punto de vista sistémico. cuya patogénesis no está bien establecida.2 Se presenta como un proceso inflamatorio agudo con nudosidades que predominan en las áreas extensoras o anteriores de las extremidades inferiores. Fotocopiar sin autorización es un delito. pero difícil de interpretar tanto por parte del dermatólogo como del internista. aunque muchas veces es idiopático. retomando el término dermatitis 319 . el pediatra o el infectólogo. En 1860 Hebra amplió las características clínicas de la dermatosis y describió el cambio de coloración que se presenta en las diferentes etapas. Se puede asociar con una enfermedad sistémica de tipo neoplásico. antes se creía que era la causa más frecuente. la cual se encuentra en albercas.5 otras causas incluyen fármacos. Varias micobacterias han sido asociadas con eritema nodoso.3 Predomina en los niños y los adultos jóvenes. Infecciosa Faringitis estreptocócica La causa infecciosa es la más frecuente en la aparición de eritema nodoso. La identi- . que clínicamente predomina en la cara posterior de las extremidades inferiores e histológicamente se caracteriza por una paniculitis lobulillar con vasculitis. nunca se detecta en las lesiones cutáneas.320 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 23) contusiforme.4. en el momento en el que aparece la lesión puede ser difícil de detectar el microorganismo.6 Sin embargo. Debido a esto. Por lo general existe una relación directa entre el episodio previo de infección de vías aéreas superiores provocada por un estreptococo b hemolítico del grupo A y la aparición de las nudosidades. tuberculosis. en quienes las lesiones cutáneas aparecen de dos a tres semanas después del cuadro de faringitis y se acompañan de una elevación de los títulos de antiestreptolisina O. pero la causa más frecuente es infecciosa.3 Tuberculosis y micobacterias atípicas La tuberculosis se ha ligado desde hace muchos años con el eritema nodoso. propuesto por Trousseau.5 A partir del siglo XX una escuela de dermatólogos europeos propusieron que se trataba de un síndrome no siempre relacionado con M. Es importante investigar acerca del estado de salud de los familiares. de hecho. El eritema indurado de Bazin es una forma cutánea hiperérgica de la tuberculosis. a todos los pacientes con diagnóstico de eritema nodoso se les debe solicitar una PPD. Las nudosidades pueden manifestarse antes del desarrollo de una prueba con tuberculina positiva (PPD). como la Mycobacterium marinum. La más frecuente es la faringitis estreptocócica. También se ha visto que la vacuna con el bacilo de Calmette–Guérin (BCG) se asocia con el desarrollo de las lesiones. ya que la enfermedad se ha asociado con infecciones entre ellos. sea en exudado faríngeo o en sangre periférica. enfermedades sistémicas y procesos neoplásicos o idiopáticos (cuadro 23–1).1 ETIOLOGÍA El eritema nodoso se asocia con una gran variedad de padecimientos. piletas o peceras. Etiología del eritema nodoso E Editorial Alfil.3(3):276–286. López GL. Mycoplasma pneumoniae Leptospira Micobacterias atípicas Lepra Infecciones virales Hepatitis B Herpes simple 1 y 2 Citomegalovirus Síndromes mononucleósicos Infecciones fúngicas Dermatofitos Blastomicosis Histoplasmosis Coccidioidomicosis Esporotricosis Aspergillus Protozoarios Toxoplasmosis Anquilostomiasis Amebiasis Giardiasis Áscaris Fármacos Omeprazol Sulfas Bromuros Yoduros Anticonceptivos orales Minociclina Sales de oro Penicilina Salicilatos Clorotiazidas Fenitoína Vacuna HBV Nitrofurantoína D–penicilamina Talidomida Isotretinoína Interleucina 2 Enfermedades sistémicas Sarcoidosis Colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn Diverticulosis Esprúe celiaco Síndrome de Behçet Síndrome de Reiter Síndrome de Sjögren Embarazo Arteritis de Takayasu Nefropatía por IgA Hepatitis crónica activa Modificado de Asz–Sigall D. Fotocopiar sin autorización es un delito. pero en la India y en Nepal se han encontrado 70% de los casos. ya que el tratamiento depende del tipo de microorganismo causal. Vega MME. Arenas R: Eritema nodoso. Dermatología CMQ 2005.Eritema nodoso 321 Cuadro 23–1. Infecciones bacterianas Streptococcus Mycobacterium tuberculosis Yersinia Salmonella Campylobacter Brucella Bartonella Treponema pallidum Meningococcus Corynebacterium Propionibacterium acnes Shigella Neisseria gonorrhoeae Chlamydia sp. . ficación del bacilo es de suma importancia.2 Lepra La Organización Mundial de la Salud (OMS) incluye 91 países donde la lepra es endémica. es endémica en la zona fronteriza del norte de México (Sonora. generalmente ácidos. que son productores de linfogranuloma venéreo. como el Histoplasma capsulatum. aunque en algunas ocasiones la lesiones cutáneas preceden a manifestaciones pulmonares.7 Histoplasmosis Es una enfermedad micótica sistémica causada por el hongo dimórfico Histoplasma capsulatum. L2 y L3. la residencia o los viajes recientes.322 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 23) La asociación entre la lepra lepromatosa y la presencia de eritema nodoso leproso (reacción leprosa tipo II) es muy alta. a pesar del tratamiento. ricos en nitrógeno. Blastomyces dermaditidis. El eritema nodoso se asocia principalmente con Chlamydia pneumoniae. El eritema nodoso leproso es una reacción vascular mediada por inmunocomplejos asociados con la destrucción de la micobacteria que generalmente es secundario al tratamiento antileproso.1 Chlamydia Son bacterias gramnegativas de ciclo replicativo intracelular obligado. Los cortes histológicos muestran vasculitis o necrosis luminar fibrinoide. puede ser recidivante hasta llegar a desarrollar hipodermitis fibrosantes.3 Micosis sistémicas Los agentes infecciosos.1 Yersinia Son bacilos gramnegativos móviles mediante flagelos. La transmisión ocurre a través de la ingestión de bacterias en ali- . neurales o viscerales. trombos luminares con infiltrados leucocitarios e histiocitos espumosos que contienen bacilos. con características cutáneas muy extensas y afección a todo el cuerpo. El eritema nodoso suele aparecer entre la primera y la segunda semanas de la enfermedad. han sido implicados en el desarrollo de esta entidad.1–3 Cuando aparece suele ser agresivo. sin embargo.2 La infección natural se produce por inhalación a partir de suelos contaminados. Casi siempre se presentan manifestaciones extracutáneas como síntomas generales. Paracoccidioides brasiliensis y Coccidioides immitis. existen también algunos reportes de casos secundarios a Chlamydia trachomatis y sus serotipos L1. que presentan una distribución mundial. fosfatos e hidratos de carbono. Chihuahua y Baja California) y en el sur de EUA.2 es por ello la importancia de la historia clínica y el interrogatorio enfocado en el sitio de origen. en los países endémicos un eritema nodoso de repetición atípico (localización extensa fuera de la parte anterior de las piernas) consiste en lepra hasta que no se demuestre lo contrario. En un estudio de 841 pacientes en Israel con historia de enfermedad por arañazo de gato confirmado por serología la incidencia de EN fue de 2. también se pueden encontrar otros de etiología protozoaria. como Entamoeba y Giardia.Eritema nodoso 323 mentos contaminados.4 Sarcoidosis Enfermedad ganulomatosa multisistémica de etiología desconocida. la amoxicilina. poliartritis y adenopatía hiliar. placas o nudosidades (EN). nódulos. los modificadores de leucotrienos. Las manifestaciones cutáneas son muy polimorfas e incluyen pápulas.1 El diagnóstico definitivo se establece a través de pruebas serológicas de anticuerpos específicos. los anticonceptivos orales. sobre todo en el íleon. Las reacciones de hipersensibilidad a fármacos son causas de eritema nodoso en 3 a 10% de los casos. los yoduros.2 Enfermedad por arañazo de gato Es una afección ocasionada por Bartonella henselae. la talidomida. las piernas. sin embargo. Gastroenteritis bacteriana Los agentes etiológicos más comunes son Salmonella. Tiene una prevalencia que varía de acuerdo con el sitio geográfico. con mayor predominio en el hemisferio norte. la cara y el tórax.3 . y dan lugar a úlceras. entre ellos predominan las sulfonamidas.7%. conocida como síndrome de Löfgren. En los casos de eritema nodoso la adenopatía hiliar siempre está presente y las manifestaciones gastrointestinales son variables. generalmente es autolimitada y desaparece sin dejar secuelas en un lapso de seis a ocho semanas. los inhibidores de bomba de protones. Fármacos E Editorial Alfil. las cuales se alojan en el intestino delgado. Se ha visto que la aparición de EN en estos pacientes es un factor de buen pronóstico. Campylobacter y Shigella. que predominan en las rodillas. Fotocopiar sin autorización es un delito.2 Existe una tríada que consiste en eritema nodoso. los bromuros y las sales de oro. pero en los pacientes con compromiso articular aumentó hasta 20%. que aparentemente se relaciona con un polimorfismo del gen productor de TNF–a. incluso la vacuna de hepatitis B ha sido implicada en algunos casos. sin embargo.2 El tratamiento farmacológico de la enfermedad inflamatoria intestinal a base de inmunomoduladores suele mejorar las lesiones cutáneas. Las nudosidades suelen aparecer al mismo tiempo o incluso antes del inicio de la sintomatología gastrointestinal. esta teoría se basa en una incidencia hombre–mujer de 1:6 y en su alta . también se han reportado casos de eritema nodoso.324 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 23) Eritema nodoso asociado con etiología gastrointestinal En los adultos el eritema nodoso asociado con etiología gastrointestinal se relaciona con un inicio abrupto. aunque se asocia con mayor frecuencia con colitis ulcerativa. leucemias y tumor carcinoide.2 Existe una paniculitis pancreática que puede simular el eritema nodoso. es rara en los niños. Se debe sospechar en caso de malignidad cuando se presenta eritema nodoso junto con datos clínicos inespecíficos de enfermedad tumoral.3 Esprúe celiaco A pesar de que la manifestación dermatológica más frecuente en esta enfermedad es la dermatitis herpetiforme. en el que las manifestaciones cutáneas suelen preceder a la sintomatología gastrointestinal. como linfomas. Pancreatitis y cáncer de páncreas El eritema nodoso puede aparecer en diversas patologías malignas. Es una enfermedad de distribución mundial que se observa con mayor frecuencia en el Mediterráneo Oriental y en Japón. El eritema nodoso es una de las manifestaciones extraintestinales más frecuentes de ambas enfermedades. uveítis y estomatitis aftosa. la colitis ulcerativa y la colitis indeterminada (término utilizado en los pacientes en quienes no está claro cuál de las dos primeras patologías presentan).4 Enfermedad de Behçet Es una vasculitis autoinmunitaria constituida por úlceras genitales. son de utilidad el yoduro de potasio tópico y los glucocorticoides sistémicos. En el carcinoma pancreático suele ser frecuente e incluso se puede utilizar como marcador cutáneo de malignidad o indicar progresión de la enfermedad. El diagnóstico diferencial es histopatológico. Embarazo y anticonceptivos orales Se sugiere una elevación de los estrógenos asociada con la aparición de eritema nodoso. Enfermedad inflamatoria intestinal Es un término utilizado con frecuencia para agrupar tres patologías específicas: la enfermedad de Crohn. Las nudosidades suelen aparecer junto con las úlceras genitales o previas a ellas. con una edad promedio de aparición entre la tercera y la cuarta décadas de la vida. Fotocopiar sin autorización es un delito. los muslos y el tronco rara vez resultan afectadas. son mal definidas. Desaparecen sin dejar atrofia.Eritema nodoso 325 frecuencia durante el embarazo (4. Existen reportes de porcentajes elevados de radicales libres de oxígeno producidos por los neutrófilos activados en sangre periférica y se ha visto que el porcentaje de éstos correlaciona con la gravedad clínica del cuadro. y se palpan más de lo que se llegan a ver.8 HISTOPATOLOGÍA El eritema nodoso es la principal causa de paniculitis septal sin vasculitis (figura 23–2). En la histopatología se observa un infiltrado inflamatorio a nivel septal . la cual se va resolviendo con el transcurso del tiempo.1–4 Existe un cuadro prodrómico que se presenta entre una y tres semanas antes del inicio de las lesiones. MANIFESTACIONES CLÍNICAS El tamaño de las nudosidades del EN varía de 1 a 10 cm de diámetro.1 No se sabe la causa de la predilección del EN para su presentación en las extremidades inferiores. mancha o cicatriz. pero se piensa que hay diversos factores. aunque pueden aparecer nuevas lesiones en un periodo de hasta seis semanas. las áreas extensoras del brazo. eritematosas. El compromiso pretibial es característico. como el riego sanguíneo. tos y artralgias con artritis o sin ella (figura 23–1). Las lesiones eritematosas con el tiempo adquieren una apariencia equimótica (eritema contusiforme). malestar general. febrícula. Inicialmente las nudosidades son firmes. Se considera que la hipersensibilidad retardada tipo IV desempeña un papel importante en la patogénesis. pero van fluctuando durante la evolución clínica.6%). algunos estudios muestran que la frecuencia del EN disminuyó notablemente después de la introducción de fármacos hormonales en dosis bajas. así como pérdida de peso. Existen casos en los que hay inmunocomplejos circulantes y activación del complemento. Las lesiones permanecen en promedio dos semanas. Existe una notable asociación con eritema nodoso y el uso de anticonceptivos orales y terapia hormonal sustitutiva. FISIOPATOLOGÍA El EN se considera como una respuesta de hipersensibilidad a una gran variedad de estímulos que originan la formación de complejos inmunitarios depositados en las paredes de los vasos sanguíneos septales de la hipodermis. calientes y dolorosas.3 E Editorial Alfil. que intervienen en este mecanismo. los efectos gravitacionales del sistema venoso y el tipo de sistema linfático en esas áreas. 326 El ABC de la medicina interna 2010 –3 Pródromo 0 Nudosidades en la cara anterior de las piernas (Capítulo 23) 6 8 Aparición de Desaparición o lesiones nuevas lesiones equimóticas Figura 23–1. Clasificación histológica de las paniculitis.4 Con vasculitis Paniculitis Sin vasculitis Septal Lobulillar Septal Lobulillar Tromboflebitis Poliarteritis nodosa Eritema indurado de Bazin Morfea profunda Eritema nudoso Lipodermatoesclerosis Fascitis eosinofílica Síndrome de eosinofilia maligna Pancreatitis Linfoma de Weber Christian/leucemia Posesteroides Calcifilaxis Micosis profundas Sarcoidosis Lupus profundo Figura 23–2. En raras ocasiones se puede observar un infiltrado por eosinófilos. En las lesiones tardías el infiltrado inflamatorio es difuso y existe un engrosamiento septal intenso.2. . Evolución clínica del eritema nodoso. que varía dependiendo de la evolución de la lesión. la hemorragia y los neutrófilos son los responsables del engrosamiento septal subcutáneo. mientras que en las lesiones tardías los histiocitos coalescen para formar células gigantes multinucleadas. En las lesiones iniciales el edema. Posteriormente se observa un infiltrado perivascular superficial y profundo. que se extiende hacia áreas periseptales de los lóbulos de grasa. A pesar de la fibrosis. con el tiempo las lesiones se resuelven sin dejar atrofia o cicatriz. En las lesiones iniciales se han descrito estos granulomas esparcidos entre los septos y rodeados por neutrófilos.4 La piedra angular de la histopatología en el eritema nodoso es el granuloma radial de Miescher. compuesto principalmente por linfocitos. los septos se vuelven fibróticos y son sustituidos por granulomas. que consiste en pequeñas acumulaciones nodulares de histiocitos que rodean una fisura que se describe en forma de plátano. Dermatología CMQ 2005. las infecciones subcutáneas. López GL. la enfermedad de Weber–Christian. como el eritema indurado de Bazin. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico del EN es principalmente clínico y se debe confirmar con un estudio histopatológico. sobre todo en los casos atípicos. lesiones extensas. Fotocopiar sin autorización es un delito. pacientes sin manifestaciones en la cara anterior de los miembros inferiores. la tromboflebitis superficial. Modificado de Asz–Sigall D. Figura 23–3.3(3):276–286.Eritema nodoso Historia clínica Antecedentes personales Edad Sexo Síntomas Enfermedades sistémicas Número y duración de los brotes Evolución Tratamientos previos y actuales 327 Exploración física Topografía Morfología Número de lesiones Simetría Eritema nudoso Biopsia Pruebas de laboratorio y gabiente Biometría hemática Examen general de orina Pruebas de función hepática Exudado faríngeo Antiestreptolisinas Factor reumatoide Urocultivo PPD VSG VDRL PCR Coproparasitoscópico Radiografía de tórax E Editorial Alfil. . Se recomienda realizar de forma simultánea la toma de biopsia y los estudios de laboratorio y gabinete (figura 23–3). etc. El diagnóstico diferencial clínico e histopatológico se debe llevar a cabo con otras formas de paniculitis. evolución mayor de ocho semanas o ulceración de las lesiones. Arenas R: Eritema nodoso. PPD: derivado proteico purificado. las vasculitis cutáneas. Abordaje del eritema nodoso. por ejemplo. VSG: velocidad de sedimentación globular. Vega MMI. 45:163–183. 7. Arenas R: Eritema nudoso. 8. se ha descrito neuritis óptica durante el evento agudo.). Kakourou T. Scand J Infect Dis 2004. Dermatología CMQ 2005. Psychou F. 3. Tabak F. 4. Ozaras R. Am Fam Physician 2007. Los corticosteroides no se recomiendan. indometacina.26:425–438. Demirkesen C et al. Otros tratamientos que se han utilizado incluyen la colchicina. pero es caso excepcional. Las complicaciones son poco comunes. 5.75:695–700. PRONÓSTICO La mayoría de los casos se resuelven de manera espontánea en tres y cuatro semanas. diclofenaco. ya que promueve la liberación de heparina de los mastocitos e inhibe la quimiotaxis de neutrófilos. tal como ocurre en el caso de la faringoamigdalitis estreptocócica.: Erythema nodosum: an experience or 10 years.353:168. aunque en casos severos se podrían utilizar durante un periodo de cuatro a seis semanas.44:17–21. . Pekmezci S. celecoxib.3(3):276–286. Schwartz R. algunas gastroenteritis infecciosas y la administración de algunos fármacos.328 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 23) ABORDAJE TERAPÉUTICO Debido a las múltiples etiologías del eritema nodoso el tratamiento se debe enfocar específicamente en su causa. Vega MME. Nervi S: Erythema nodosum: a sing of systemic disease. etc. Requena L.3 REFERENCIAS 1. J Am Acad Dermatol 2001. Most septal panniculitis. Los fármacos de elección son los antiinflamatorios no esteroideos (naproxeno. Dermatol Clin 2008. Sánchez Y: Panniculitis Part I.36:424–427. Sánchez E: Erythema nodosum. la EN puede durar hasta ocho semanas.16(1):67–72. Asz–Sigall D. Aarón K. 6. Braverman IM: Protective effects of erythema nodosum in coccidioidomycosis. Drosatou P. Saúl A: Eritema nudoso. Muchas veces el cuadro es idiopático y únicamente se utilizan medicamentos sintomáticos. la hidroxicloroquina e incluso la talidomida (tratamiento de elección del eritema nodoso leproso). Dermatología Rev Mex 1972. López GL. Mert A. en algunos casos resistentes funciona el yoduro de potasio. Requena L. 2. Nicoloaidou P: Erythema nodosum in children: a prospective study. En algunos casos una buena historia clínica puede ayudar a descubrir la probable causa e iniciar el tratamiento. Las recidivas se observan generalmente en los pacientes con eritema nodoso de origen idiopático. En los casos crónicos y recidivantes se deben descartar otras causas. J Am Acad Dermatol 2001. En los casos más severos. Lancet 1999. 85% de los niños con estas patologías sobreviven a la vida adulta. En EUA la población de adultos con cardiopatía congénita está en un ascenso de 5% por año y se estima que existen entre 650 000 y 1 300 000 adultos con cardiopatías congénitas. En un muestreo realizado en 11 centros especializados de 10 países europeos se hizo un estudio de 4 110 adultos con cardiopatía congénita con un seguimiento de 1998 a 2003. Los cinco grupos más frecuentes fueron la CIA. Los cinco grupos más frecuentes de cardiopatías congénitas encontrados fueron la comunicación interauricular (CIA). la CIV. en el Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”.24 Cardiopatías congénitas en el adulto Roxana García Jones. En México. Como resultado. la persistencia del conducto arterioso. la CoAo y la estenosis aórtica valvular. la tetralogía de Fallot (TF). INTRODUCCIÓN Las enfermedades cardiovasculares congénitas se definen como cualquier anormalidad en la estructura cardiocirculatoria o en su función que se presenta en el nacimiento. la coartación de la aorta (CoAo) y la transposición de los grandes vasos (TGV) (cuadro 24–1). la comunicación interventricular (CIV).216 pacientes entre 2002 y 2005. Fotocopiar sin autorización es un delito. Francisco Azar Manzur E Editorial Alfil. 329 . se sometieron a estudio 3. En los últimos 20 a 30 años se han desarrollado importantes avances en el diagnóstico y el tratamiento de las cardiopatías congénitas en la infancia. definida como una comunicación persistente entre las aurículas (figura 24–1). o bien las que presentan cortocircuitos. En el segundo grupo de cardiopatías cianógenas se presentan cortocircuitos venoarteriales. y las cardiopatías con vascularidad pulmonar disminuida (estenosis pulmonar). El septum primum se dirige hacia el canal auriculoventricular y se fusiona con los cojinetes endocárdicos. la vascularidad pulmonar aumentada.330 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 24) Cuadro 24–1 Espectro del adulto con cardiopatías congénitas Estudio europeo CIA CIV Tetralogía de Fallot Coartación de la aorta TGA Casos estudiados en el INCICH* CIA Persistencia del conducto CIV Coartación de la aorta Estenosis aórtica valvular * Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. CIA: comunicación interauricular. se encuentran la estenosis de la válvula aórtica (EA). Por ejemplo. El espacio que queda entre el borde libre . causando cianosis (TF. A su vez. TGA: transposición de grandes arterias. la alteración de grandes vasos (como la coartación de la aorta CoAo) o de la pared ventricular (síndrome hipoplásico del corazón izquierdo). transposición de grandes vasos y estenosis pulmonar asociada con comunicación interauricular). CIV y PCA). COMUNICACIÓN INTERAURICULAR La CIA es una de las cardiopatías congénitas más frecuentes en el adulto. Durante el desarrollo embrionario (figura 24–2) comienza un crecimiento descendente de un septum primum interauricular que inicia la separación de la aurícula común. CIV: comunicación interventricular. como la vascularidad pulmonar normal. Es de dos a tres veces más frecuente en las mujeres que en los hombres. En el primer grupo no existen comunicaciones intracardiacas o intraventriculares (cortocircuitos). los cambios en la vascularidad pulmonar permiten integrar subgrupos. Las cardiopatías congénitas se subdividen en dos grandes grupos: las no cianógenas y las cianógenas. en la que el cortocircuito de izquierda a derecha causa hiperflujo pulmonar (CIA. donde la sangre oxigenada pasa hacia las cavidades derechas (cortocircuito arteriovenoso) y no a la circulación sistémica (CIA y CIV). en la que no existe cortocircuito (estenosis aórtica). donde la sangre que aún no ha pasado por el pulmón a oxigenarse (sangre insaturada) pasa por un defecto septal intracardiaco o por un conducto persistente hacia la circulación general. Cardiopatías congénitas en el adulto 331 Pulmón AD AI Defecto de seno venoso Secundum en la región de la fosa ovalis Primum VD Flujo de sangre anormal Flujo incrementado al pulmón Figura 24–1. VD: ventrículo derecho. Septum primum Fusión de los bordes del Foramen I Foramen II septum I al cojinete interauricular interauricular Septum Foramen I secundum E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito. . VI: ventrículo izquierdo. Septum I intraauricular Cojinete endocárdico Septum secundum Limbo del foramen oval Cojinete endocárdico Septum I válvula del foramen oval Figura 24–2. Se observa el paso de sangre de la AI (aurícula izquierda) hacia la AD (aurícula derecha). Las cavidades derechas están aumentadas de tamaño y tienen mayor flujo pulmonar. Etapas de tabicación del corazón. Imagen representativa del corazón que muestra la comunicación interauricular. Manifestaciones clínicas La consecuencia de un cortocircuito de izquierda a derecha es una sobrecarga del ventrículo derecho (VD) y un flujo pulmonar aumentado. un área de muerte celular programada ocasiona la aparición de múltiples perforaciones cerca de su extremo craneal. primum en la parte más baja del septum interauricular (15% a 20%). Conforme el borde libre del septum primum se fusiona. el septum secundum.332 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 24) del septum primum y los cojinetes endocárdicos se llama foramen (orificio) primum interauricular. Las arritmias auriculares —aleteo auricular. Durante la exploración es posible auscultar un soplo sistólico pulmonar. la enfermedad valvular o la hipertensión. los defectos pequeños pueden aumentar si existe un incremento de la demanda al VD. el tamaño y el efecto sobre la funcionalidad que existen debido al cortocircuito en la circulación. las perforaciones craneales del septum primum confluyen y dan lugar al foramen (orificio) interauricular secundum. Con cortocircuitos grandes puede existir un retumbo de hiperflujo tricuspídeo. fibrilación auricular y enfermedad del seno dañado— son un resultado común después de la sobrecarga crónica. intolerancia al ejercicio y palpitaciones. Evaluación Se debe determinar la localización. Poco después comienza a formarse un tabique a la derecha del septum primum. Las posibles presentaciones de la CIA incluyen defecto del secundum en la región de la fosa ovalis (75% de casos). La presentación en la edad adulta más frecuente consiste en disnea y palpitaciones. arritmia auricular no conocida o un embolismo paradójico. como en la enfermedad coronaria. un soplo más audible durante el embarazo. Los defectos grandes (más de 2 cm de diámetro) se manifiestan con síntomas de flujo sanguíneo pulmonar excesivo. Se puede presentar como cardiomegalia en un estudio de imagen de rutina. con falla cardiaca derecha. Sin embargo. . Cuando el septum primum interauricular está a punto de fusionarse con los cojinetes endocárdicos. obliterando el foramen primum. Esta estructura delimita al foramen oval y le permite actuar como una sola vía de derecha a izquierda. fatiga. el seno venoso en la parte superior del septum (5 a 10%) y el seno coronario (menos de 1%). un desdoblamiento fijo del segundo ruido (debido a bloqueo de la rama derecha con retraso del cierre de la válvula pulmonar por el aumento de flujo) y un reforzamiento del cierre de la válvula pulmonar. Los pacientes con defectos pequeños (menos de 10 mm) permanecen sin síntomas hasta la cuarta o la quinta décadas de la vida. infecciones pulmonares frecuentes. El tratamiento médico para la HAP sólo se indica en pacientes con HAP irreversible. el cierre se indica para prevenir complicaciones a largo plazo. El seguimiento se puede dar cada dos a tres años para valorar el tamaño del VD y las presiones pulmonares. Los pacientes con presión sistólica de la arteria pulmonar mayor de 40 mmHg deben limitar sus actividades a deportes de baja intensidad. Fotocopiar sin autorización es un delito. Los defectos mayores con sobrecarga demostrada por ecocardiografía generalmente sólo causan síntomas en la tercera década de la vida. arritmias o embolismos paroxísticos. que no son candidatos a corrección quirúrgica. Generalmente los pacientes con CIA permanecen sin diagnóstico hasta la vida adulta. La técnica Doppler pone en evidencia el cortocircuito a nivel auricular al visualizar el flujo turbulento que pasa de la aurícula izquierda hacia la derecha. debido al aumento de la mortalidad materna y fetal. Manejo Los pacientes con cortocircuitos pequeños y función del VD normal generalmente se encuentran asintomáticos y no requieren manejo médico. bloqueo incompleto de la rama derecha (en CIA por ostium secundum). Se realiza en pacientes que serán sometidos a corrección quirúrgica y en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP). Se pueden tratar también de manera percutánea con la colocación de dispositivos interatriales siempre y cuando los bordes de la CIA lo permitan. El cateterismo cardiaco no se requiere para la CIA no complicada. Los defectos menores de 5 mm. En la placa de tórax existe crecimiento del VD y la aurícula derecha (AD). segmento pulmonar prominente y vascularidad aumentada. El ecocardiograma es el método diagnóstico de elección. desviación del eje a la izquierda (en CIA ostium primum) o un eje de la onda P anormal. . sin evidencia de sobrecarga. La resonancia magnética se realiza si el ecocardiograma es incierto. no es necesario realizar profilaxis para endocarditis.Cardiopatías congénitas en el adulto 333 En el electrocardiograma se observa desviación del eje a la derecha. La sobrecarga diastólica del ventrículo derecho se manifiesta por dilatación del VD (aumento del diámetro de dicha cavidad) y por el movimiento paradójico del septum interventricular. por lo que tienen mayor riesgo de desarrollar HAP. crecimiento de la aurícula derecha. E Editorial Alfil. sólo se operan si han presentado embolismos paroxísticos. Los defectos mayores que pueden causar HAP deben ser tratados quirúrgicamente si existen indicios de reactividad vascular pulmonar. Si el único defecto es la CIA. No se recomienda el embarazo ante CIA y HAP severa (síndrome de Eisenmenger). o perimembranoso. El tipo 4. localización Lesiones asociadas Presión pulmonar Arritmias La mayoría de los pacientes sin tratamiento de defectos de CIA grandes mueren por falla del VD o arritmias a los 30 o 40 años de edad. El tipo 2. pero al final se oblitera. que se encuentra debajo de la válvula semilunar y tiene una presentación de 6% (subaórtica). COMUNICACIÓN INTERVENTRICULAR La CIV es la cardiopatía congénita más frecuente al momento de nacer. una contribución del tejido de la cresta truncoconal que divide el tracto de salida del corazón y un componente membranoso derivado del tejido conectivo del cojinete endocárdico (figuras 24–3 y 24–4). El tipo 3 se localiza en la parte baja del ventrículo derecho adyacente a la válvula tricuspídea. se encuentra completamente rodeado de músculo y se puede localizar en cualquier zona del tabique in- . La presentación es similar en ambos sexos. Cuando los tabiques interauriculares comienzan a formarse empieza a crecer un tabique interventricular desde el vértice del ventrículo común hasta los cojinetes endocárdicos auriculoventriculares. Al inicio existe un foramen interventricular. Un porcentaje pequeño logra sobrevivir a la octava o novena décadas de la vida (cuadro 24–2). Evaluación de los pacientes con CIA Síntomas S Disnea S Fatiga S Intolerancia al ejercicio S Palpitaciones S Síncope Tamaño del cortocircuito S Sobrecarga del ventrículo por ecocardiograma S Plétora pulmonar en placa de tórax Tamaño del defecto. El cierre de defectos pequeños ocurre frecuentemente. por lo que la incidencia es mucho menor en niños mayores y particularmente en adultos (cierre a los 10 años en 90%).5 niños por 1 000 embarazos vivos lo presentan. Aproximadamente 3 a 3. es un defecto del septum membranoso con una presentación de casi 80%.334 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 24) Cuadro 24–2. o muscular. Esto se logra mediante el crecimiento del tabique interventricular muscular. Este defecto ocurre de forma típica en los pacientes con síndrome de Down. Las cuatro presentaciones anatómicas de la CIV incluyen el tipo 1. Las cavidades derechas no está aumentadas de tamaño y el flujo pulmonar es normal. AD: aurícula derecha. ocasionando que el flujo se invirtiera y se enviara sangre sin oxigenar en la circulación sistémica con cianosis. AI: aurícula izquierda. Imagen representativa del corazón que muestra la comunicación interventricular. Se observa el paso de sangre del VI mediante un defecto pequeño hacia el VD. . Fotocopiar sin autorización es un delito. VI: ventrículo izquierdo.Cardiopatías congénitas en el adulto 335 Pulmón AD VD AI VI Flujo de sangre anormal Flujo incrementado al pulmón Figura 24–3. Pulmón E Editorial Alfil. VD: ventrículo derecho. VI: ventrículo izquierdo. AD: aurícula derecha. AD VD AI VI Flujo de sangre anormal Flujo incrementado al pulmón Figura 24–4. En una lesión grande con un paso de abundante flujo del VI al VD las resistencias pulmonares terminaron superando las sistémicas. Imagen representativa del corazón que muestra la comunicación interventricular. VD: ventrículo derecho. AI: aurícula izquierda. con tonalidad baja. Tiene una presentación de 40%.336 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 24) terventricular. espontáneo es frecuente. Cianosis con intolerancia al ejercicio secundaria a enfermedad vascular pulmonar. Si el defecto es pequeño. Si existe un cortocircuito de izquierda a derecha importante. Evaluación Durante la exploración se puede encontrar un soplo holosistólico en la parte inferior izquierda del borde del esternón con irradiación en barra. Después de cierto tiempo se comienzan a igualar las presiones sistémicas y pulmonares. si el defecto es grande. pues la contracción muscular cierra el defecto. Los defectos de la CIV musculares pequeños tienen una tonalidad alta y ocupan la sístole temprana solamente. El soplo puede desaparecer eventualmente cuando el flujo por el defecto disminuye y aparece un soplo de regurgitación pulmonar (soplo de Graham Still). la resistencia pulmonar supera las resistencias sistémicas deteniendo el flujo de izquierda a derecha. La posible presentación depende en gran medida del tamaño del defecto y la presencia de resistencia vascular en la circulación pulmonar. En contraste. Los pacientes con defectos pequeños que desarrollan endocarditis pueden presentar embolismos pulmonares o abscesos cerebrales. se observará un crecimiento de las ca- . 2. En este último el cierre. no existen cambios en la circulación pulmonar. Manifestaciones clínicas Las situaciones que se pueden presentar son: 1. ya que el aumento de flujo a esta circulación es mínima. Un soplo diastólico nuevo de regurgitación aórtica secundaria a prolapso de la válvula aórtica. Un paciente asintomático con un soplo sistólico. En pacientes con crecimiento del VD con HAP significativa el electrocardiograma muestra hipertrofia del VD o biventricular. 4. pero cuando se incrementan el soplo es más corto. un mayor volumen de sangre pasa a la circulación pulmonar ocasionando un aumento de la resistencia de la vascularidad. Finalmente. generando una disminución del cortocircuito izquierda a derecha. La placa de tórax puede ser normal si el defecto es pequeño. Fiebre y bacteriemia secundaria a endocarditis infecciosa. con lo que causa un flujo de derecha a izquierda con cianosis central. 3. Cuando las presiones del VD son bajas el soplo es pansistólico. el número y la localización. Los pacientes con HAP importante tendrán la arteria pulmonar prominente con la vasculatura disminuida en la periferia del pulmón. la función ventricular y la presencia o ausencia de alteraciones valvulares y de obstrucción al flujo de salida del VD o del VI. La fibrilación auricular es más frecuente si la sobrecarga de volumen fue crónica o si existe dilatación de la AI. En caso de defectos pequeños no es necesario limitar las actividades físicas. mantenerse o progresar. En el periodo intrauterino. Si existe enfermedad vascular pulmonar. Cuadro 24–3. sin HAP y sin lesiones asociadas no tienen un aumento de riesgo cardiovascular durante el embarazo. Se recomienda no embarazarse si se padece HAP. PERSISTENCIA DEL CONDUCTO ARTERIOSO (PCA) La PCA se define como la comunicación persistente entre la aorta y la arteria pulmonar. Las mujeres con CIV pequeñas. La HAP puede tener una regresión. Fotocopiar sin autorización es un delito. Manejo E Editorial Alfil. Las indicaciones para cierre quirúrgico de la CIV incluyen pacientes adultos con historia de endocarditis bacteriana o un cortocircuito de izquierda a derecha hemodinámicamente significativo: Qp/Qs (relación del flujo pulmonar al flujo sistémico) mayor de 2 o evidencia clínica de sobrecarga del VD. La supervivencia es excelente cuando la función ventricular es normal. se recomienda no realizar ejercicio extenuante (cuadro 24–3). Los pacientes sin CIV residual y con una presión de la arteria pulmonar normal no requieren seguimiento. En el ecocardiograma se puede observar el tipo de defecto. Evaluación del paciente con CIV Desarrollo de regurgitación aórtica Evaluación de la enfermedad arterial asociada Desarrollo de regurgitación tricuspídea Evaluar el grado de cortocircuito de izquierda a derecha Disfunción ventricular Arritmias .Cardiopatías congénitas en el adulto 337 vidades izquierdas con aumento de la vasculatura pulmonar. así como el tamaño de las cavidades. La asociación más frecuente es con CIV y CIA. Los defectos moderados se presentan con palpitaciones. Cuando el defecto es grande se puede presentar el síndrome de Eisenmenger con cianosis y dedos en palillo de tambor. Hay crecimiento del ventrículo derecho ante la presencia de HAP. Un tercio de los pacientes con PCA mueren por falla cardiaca. El ecocardiograma con Doppler es el método diagnóstico de la PCA. El electrocardiograma puede ser normal si el defecto es pequeño o puede mostrar crecimiento de la aurícula izquierda con hipertrofia del ventrículo izquierdo. Manifestaciones clínicas Los defectos pequeños tienen un riesgo elevado de desarrollar endocarditis infecciosa. Existen también pulsos aumentados (en especial los femorales). La placa de tórax puede ser normal o puede mostrar cardiomegalia con incremento de la vasculatura pulmonar.338 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 24) el conducto arterioso desvía la sangre de la arteria pulmonar izquierda hacia la aorta. presión de pulso elevado y cardiomegalia causada por dilatación del ventrículo izquierdo. La prominencia de la arteria pulmonar indica una elevación de la presión de la arteria . En las primeras horas de vida se produce una contracción de las fibras musculares por la alta saturación de oxígeno que oblitera funcionalmente al conducto. fatiga o disnea. lo cual ocasiona una saturación menor en comparación con las extremidades superiores. Gracias a esta derivación los pulmones están protegidos de una sobrecarga circulatoria. HAP o endarteritis a los 40 años de edad y dos tercios a los 60 años. la sangre del ducto pasa de la aorta posterior a la arteria subclavia. Su incidencia es mayor cuando el parto se complica con hipoxemia perinatal. infección por rubéola o en bebés prematuros o nacidos a grandes altitudes (por la baja saturación de oxígeno). dependiendo del grado del cortocircuito. Evaluación Durante la exploración se puede auscultar un soplo continuo con refuerzo telesistólico en el foco pulmonar y un soplo sistólico aórtico de hiperflujo. llevando la sangre no oxigenada a las extremidades inferiores. con el cual se estima la presión de la arteria pulmonar. Ante la presencia de HAP el soplo continuo disminuye en duración e intensidad y eventualmente puede desaparecer y presentar un soplo de regurgitación pulmonar. En ocasiones esto no ocurre y existe un flujo continuo de la aorta (cámara de mayor presión) a la arteria pulmonar (cámara de menor presión). Si el defecto es grande con un cortocircuito derecha a izquierda. De dos a tres semanas después se cierra de forma anatómica. estenosis o regurgitación mitral. generalmente localizada en el sitio del ligamento arterioso. Los síntomas son secundarios a la HAS e incluyen cefa- . excepto en los pacientes con HAP y cortocircuito de derecha a izquierda. hemorragia intracerebral (por rotura de aneurisma intracerebral) o infarto agudo del miocardio. Fotocopiar sin autorización es un delito. evento cerebral isquémico. distal a la arteria subclavia. Las complicaciones frecuentes son hipertensión arterial sistémica (HAS). endocarditis o endarteritis. Cuando el defecto se diagnostica en la tercera década de la vida el conducto se encuentra calcificado y eleva el riesgo quirúrgico por ruptura. que intenta compasar la obstrucción aórtica. La prevalencia es de dos a cinco veces más frecuente en los hombres que en las mujeres y se relaciona con varios síndromes (síndrome de Down y síndrome de Turner). Manejo La ligadura del ductus conlleva una mortalidad menor de 0. disección aórtica y falla cardiaca congestiva. La muerte se relaciona con falla cardiaca congestiva. que puede significar una PCA importante por cortocircuito de izquierda a derecha. Manifestaciones clínicas La CoAo es en la mayoría de las ocasiones asintomática y se descubre en exámenes físicos de rutina al detectar HAS del brazo derecho en comparación con las extremidades inferiores. conducto arterioso persistente. la dirección del flujo. Durante el cateterismo cardiaco es importante evaluar el grado de cortocircuito. así como con malformaciones cardiacas (aorta bicúspide. defectos del septum ventricular. enfermedad coronaria acelerada. o aneurismas del polígono de Willis). E Editorial Alfil. así como crecimiento de la aurícula y del ventrículo izquierdo. La circulación del abdomen y de los miembros inferiores se lleva a cabo mediante una inmensa red de circulación colateral.5%. Se recomienda que todo defecto sea tratado quirúrgicamente.Cardiopatías congénitas en el adulto 339 pulmonar. ruptura o disección aórtica. las resistencias pulmonares y la reactividad de la vasculatura. COARTACIÓN DE LA AORTA La CoAo consiste en la estrechez de grado y longitud variable de la aorta. así como una evaluación cada cinco años de la zona de cirugía con resonancia magnética o tomografía computarizada. Evaluación Durante la exploración se observa hipertensión (únicamente sistólica) en los brazos. Ocasionalmente la disminución de flujo a los miembros pélvicos genera claudicación. así como una mayor mortalidad (los pacientes mayores de 40 años de edad tienen una supervivencia de 50% después de 15 años).340 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 24) lea. El ecocardiograma calcula el gradiente de transcoartación y otros defectos cardiacos acompañantes. Se palpa una discrepancia de los pulsos de las extremidades superiores y las inferiores. La mortalidad es menor de 1% para la cirugía primaria. Se debe realizar una intervención quirúrgica en los pacientes con un gradiente de la transcoartación mayor de 20 mmHg o menor con coartación significativa y flujos colaterales importantes. epistaxis. mareo y palpitaciones. La placa de tórax muestra fenestraciones en el borde inferior de las costillas (producto de la erosión de las arterias intercostales ingurgitadas). más comorbilidades se presentan (HAS). Las complicaciones posquirúrgicas incluyen hipertensión temprana (se previene con el uso de betabloqueadores) y recurrencia de la coartación. El segundo ruido está acentuado y se ausculta un ruido intraventricular por disminución de la distensibilidad del ventrículo izquierdo por hipertrofia. con pulsos carotídeos hiperdinámicos. En todo paciente se recomienda la vigilancia anual por parte de un médico especialista. botón aórtico prominente y aorta ascendente desenrollada. en ocasiones se observa el sitio de la coartación como una imagen de un tres invertido a nivel de la aorta descendente. Es importante mencionar que en la actualidad existe el tratamiento por método intervencionista con balón. Manejo Para el tratamiento médico de la hipertensión se recomiendan los betabloqueadores beta y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. sin diferencia en la presión diastólica. . Cuanto más tarde se realice la cirugía. El electrocardiograma demuestra crecimiento del ventrículo izquierdo. o a ambos. en comparación con los miembros pélvicos. Existe un retraso entre los pulsos del brazo derecho y los pulsos femorales o poplíteos. Se ausculta un soplo telesistólico en la región interescapular izquierda que se debe a la coartación o al flujo colateral. 2. si la cirugía se realizó seis meses antes o si se colocó material protésico durante la cirugía. excepto en las siguientes circunstancias: si existe historia previa de infección endocárdica.Cardiopatías congénitas en el adulto 341 Durante el embarazo las complicaciones cardiacas graves son infrecuentes. Fotocopiar sin autorización es un delito. 3. Se sugiere realizar una resonancia magnética del cráneo en busca de aneurismas. Se caracteriza por cuatro defectos anatómicos: 1. E Editorial Alfil. La estenosis pulmonar es el factor más importante para determinar el grado de cianosis y la gravedad del enfermo. Estenosis pulmonar. aumentará el cortocircuito de derecha a izquierda y viceversa. Se presenta un soplo expulsivo en el borde lateral izquierdo provocado por la obstruc- . 4. intolerancia al ejercicio y complicaciones por la cianosis crónica. Si disminuyen las resistencias de la circulación sistémica. Hipertrofia del ventrículo derecho. La profilaxis para endocarditis no se requiere. Aorta dextropuesta sobre los ventrículos derecho e izquierdo. El último defecto le permite al corazón derecho soportar la sobrecarga sistólica. hiperviscosidad. Manifestaciones clínicas La mayoría de los pacientes tienen cianosis desde el nacimiento o durante los primeros años de vida. cianosis y frémito sistólico palpable. pero en la adolescencia se vuelve insuficiente para mantener el gasto cardiaco y el paciente desarrolla una insuficiencia cardiaca. En el momento de la auscultación el primer ruido cardiaco es normal y el segundo es único (el componente pulmonar no se ausculta). endocarditis. Sin tratamiento quirúrgico la supervivencia a los 40 años de edad es de 3%. TETRALOGÍA DE FALLOT Es la cardiopatía congénita cianógena más frecuente en la infancia. generando un paso de sangre al ventrículo izquierdo y a la aorta. anormalidades en la hemostasia. Las cardiopatías congénitas cianógenas más frecuentes en los adultos incluyen la tetralogía de Fallot y el síndrome de Eisenmenger. Evaluación Durante la exploración se observan dedos en palillo de tambor. Comunicación interventricular alta. abscesos cerebrales o infartos. Los adultos presentan síntomas de disnea. como eritrocitosis. La mayoría de los pacientes presentan cortocircuito derecha a izquierda por el aumento de resistencia del tracto de salida del ventrículo derecho. 5%. La comunicación interventricular no produce soplo. Los pacientes están en riesgo de endocarditis. El electrocardiograma muestra el eje desviado a la derecha con crecimiento del VD. La complicación posquirúrgica más frecuente es la regurgitación pulmonar. ENFERMEDAD DE EBSTEIN Malformación de la válvula tricúspide que se caracteriza por el adosamiento de los velos valvulares al endocardio ventricular derecho. por lo que se debe efectuar profilaxis. La duración y la intensidad del soplo son inversas al grado de obstrucción. La mortalidad en los menores de un año es de 3%. Los síntomas más frecuentes son intolerancia al ejercicio. Manifestaciones clínicas La sintomatología es muy variable dependiendo del grado de malformación. En la radiografía de tórax se observa la clásica “imagen en zueco”. especial- . Existen casos de pacientes asintomáticos en la novena década de la vida. lo cual da lugar a una “atrialización” del ventrículo derecho. arritmias sintomáticas y falla cardiaca derecha. con un ápex ventricular levantado y la arteria pulmonar excavada. además de una disminución de flujo pulmonar. en comparación con los adultos. La presencia de CIA indica cianosis. que es de 8. En todo paciente se sugiere que un experto realice un seguimiento cada año. fatiga. un soplo suave y corto indica obstrucción severa.342 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 24) ción de salida del ventrículo derecho. Manejo La corrección quirúrgica completa constituye el tratamiento de elección. y fibrilación y aleteo auricular. El ecocardiograma establece el diagnóstico. disnea. Estas complicaciones son más frecuentes cuando la cirugía se realiza a edades mayores. que con el tiempo provoca una disfunción del ventrículo derecho. En los estudios Holter se detectan arritmias ventriculares entre 40 y 50%. Un embarazo puede llegar a término sin aumento de morbilidad siempre y cuando el defecto cardiaco se haya corregido quirúrgicamente y la capacidad funcional sea adecuada. Conduce a dilatación de la aurícula derecha y se acompaña de CIA en 80% de los casos. El primer ruido es fuerte y tiene un soplo holosistólico en el borde inferior del estertor que aumenta durante la inspiración. taquicardias auriculares paroxísticas o síndrome de Wolff–Parkinson–White. Cuando se acompañan con una CIA están en riesgo de embolismos paradójicos. así como onda delta en el síndrome de Wolf–Parkinson–White. la presión venosa yugular es normal por la AD “complaciente”. Pueden existir pulsos disminuidos por un gasto cardiaco bajo con cianosis periférica o cianosis central por cortocircuito de derecha a izquierda por CIA. El electrocardiograma demuestra ondas P grandes (ondas P del Himalaya). Fotocopiar sin autorización es un delito.Cardiopatías congénitas en el adulto 343 mente al hacer ejercicio. E Editorial Alfil. Evaluación Durante la exploración. La placa de tórax es normal o muestra una marcada cardiomegalia debida al crecimiento de las cavidades derechas con hipoflujo pulmonar. dar tratamiento antiarrítmico o realizar una intervención electrofisiológica. Manejo El tratamiento se basa en la prevención de las complicaciones (falla cardiaca y arritmias auriculares). El estudio diagnóstico de elección es el ecocardiograma transtorácico. La profilaxis contra endocarditis se recomienda si existen cianosis o válvulas protésicas. En ocasiones se distingue un tercero o cuarto ruidos y la presentación tardía de falla cardiaca derecha. . El embarazo se relaciona con un bajo peso del producto al nacer y pérdidas fetales. El inicio de edema periférico refleja la falla cardiaca avanzada del VD. bloqueo de rama derecha y bloqueo auriculoventricular de primer grado. En los pacientes con historia de embolismos o fibrilación auricular se sugiere recetar anticoagulantes con warfarina. abscesos cerebrales y muerte súbita. Se aconseja la corrección quirúrgica en los pacientes con crecimiento y falla del ventrículo derecho e insuficiencia progresiva de la válvula tricuspídea. Las alteraciones de la conducción incluyen arritmias supraventriculares. La tolerancia al ejercicio disminuye con la edad. 344 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 24) . Sin embargo. por lo que las bacterias ya no son sólo capaces de resistir a una familia de antibióticos. las bacterias han sido capaces de desarrollar mecanismos de evasión a la acción de los antimicrobianos. Javier García Guerrero Según la Organización Mundial de la Salud (OMS). El descubrimiento de los antibióticos constituyó una de las mayores revoluciones en la medicina moderna. el primer antibiótico utilizado en la práctica clínica (Fleming.25 Nuevos antimicrobianos en el siglo XXI E Editorial Alfil. Este hecho enfatiza la necesidad urgente de innovar antimicrobianos capaces de evadir los mecanismos de resistencia generados por las bacterias. Fotocopiar sin autorización es un delito. su escasa generación. la tetraciclinas en 1948. el cloranfenicol en 1949 o las quinolonas en 1962. 345 . Estos compuestos cambiaron radicalmente la manera de enfrentar las enfermedades bacterianas. disponibilidad y rápida generación de resistencia han generado un problema de salud mundial. sino que pueden acumular mecanismos de resistencia y convertirse en bacterias multirresistentes. le siguieron en las sucesivas décadas nuevas familias. la resistencia a los antibióticos supone uno de los mayores retos sanitarios del siglo XXI. Raquel Mendoza Aguilar. como los aminoglucósidos en 1944. incluso se dio por supuesto que los antibióticos permitirían su control definitivo. es importante conocer cuáles son los nuevos antimicrobianos y sus ventajas y desventajas. así como la creación de nuevas estrategias para el combate de la resistencia farmacológica. lo que se conoce como “resistencia antimicrobiana”. sin embargo. 1928). Con el tiempo este fenómeno ha ido en aumento. A la penicilina. Por ello. . una vez dentro del espacio periplásmico el complejo de disocia y penetra en la membrana interna por difusión (la tigeciclina es lipofílica). mediada principalmente por la sobreexpresión de bombas de eflujo. Morganella morganii y Providencia spp. vómito y diarrea. TPT y TP prolongado. La unión al ribosoma es reversible. La tigeciclina es ampliamente activa contra una gran variedad de patógenos. en la base de no inferioridad con otros agentes en dos ensayos clínicos. aunque existen ya reportes del A. en comparación con la tetraciclina y la minociclina. La tigeciclina. En el cuadro 25–1 se muestra la concentración mínima inhibitoria (MIC) para algunas bacterias y Micobacterias no tuberculosas. a principios de la década de 1990 surgieron las glicilciclinas. uniéndose a la subunidad 30S ribosomal. pero es una opción para Acinetobacter baumannii multifarmacorresistente (MDR). no tiene actividad contra Pseudomonas aeruginosa o Proteus spp. para más adelante entrar en el espacio citoplásmico. debilidad e incremento del BUN. anemia.1 El nombre comercial de la tigeciclina es TygacilR. rash. dolor abdominal y dispepsia. incluidos náusea. se ha demostrado su actividad bactericida en aislados de S. La tigeciclina tiene también actividad contra algunos anaerobios (cuadro 25–2). lo que explica su naturaleza bacteriostática. sin embargo.4. hipotermia. S 2 a 10%: toxicidad en el sistema nervioso central (SNC).5 sin embargo. incremento de la creatinina.346 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 25) TIGECICLINA Debido al creciente problema de resistencia a las tetraciclinas. La entrada de la tigeciclina en la membrana externa de los gramnegativos ocurre por difusión pasiva a través de canales de porinas.3 dos ensayos multicéntricos mostraron rangos de cura comparables en pacientes tratados con tigeciclina o levofloxacino.1 En marzo de 2009 la tigeciclina también se aprobó como tratamiento de la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad. flebitis. Este fármaco fue aprobado recientemente por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de infecciones de tejidos blandos e infecciones intraabdominales.. S < 2%: reacciones anafilácticas.7 La tigeciclina puede compartir algunos efectos adversos de las tetraciclinas. hepatotoxicidad.2. La tigeciclina no tiene actividad contra Pseudomonas. inhibe la síntesis proteica bacteriana. hipocalcemia. pneumoniae y L. derivadas de la minociclina. tiene afinidad por el ribosoma. hipoglu- . eosinofilia. como cefalea y mareo. los cuales se mencionan a continuación de acuerdo con su orden de frecuencia:6 S 10%: síntomas gastrointestinales. anorexia. al igual que las tetraciclinas. pneumophila. baumanii resistente a la tigeciclina. colestasis hepática. Proteus spp. 5 0.12 v2 1 0.12 32 8 0.12 v2 0.5 > 8 0.03 v2 0.06 16 0.5 v4 v5 v 0.25 0.06 v2 0.12 > 8 8 0. faecium ((vancomicinorresistente) i i i ) Streptococcus pneumoniae ((penicilinosensible) i ili ibl ) S.25 v2 1 8 2 v4 v5 v 0.06 >8 0. Neisseria meningitidis Escherichia coli Enterobacter cloacae Klebsiella pneumoniae Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Tigeciclina Tetraciclina Tigeciclina Tetraciclina Tigeciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Doxiciclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina v2 < 25 0.5 v2 2 0.Nuevos antimicrobianos en el siglo XXI 347 ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 25–1. faecalis (vancomicinorresistente) Enterococcus faecium ((vancomicinosensible) i i ibl ) E.5 > 8 8 0. Haemophilus influenzae Acinetobacter spp. Fotocopiar sin autorización es un delito.12 > 8 > 8 0. pneumoniae ((penicilinorresistente) i ili i ) E Editorial Alfil.12 v2 v 0.5 0.12 > 32 8 0.25 v2 0.06 > 8 0.1 Organismo Antibiótico Concentración mínima inhibitoria (μg/mL) 50% Staphylococcus aureus (meticilinosensible) ( i ili ibl ) S.12 2 0.25 > 32 > 8 0.8 0.06 v2 0.25 0.25 > 8 8 0.25 16 2 > 8 16 2 . aureus ((meticilinorresistente) i ili i ) Estafilococo coagulasa negativo Enterococcus faecalis ((vancomicinosensible) i i ibl ) E.5 90% v2 < 25 0.5 1 0.5 0. 25 0.1 Organismo Bacteroides fragilis Clostridium perfringens Clostridium difficile Chlamydophila pneumoniae Fusobacterium spp.348 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 25) ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 25–11 (continuación) Organismo Antibiótico Concentración mínima inhibitoria (μg/mL) 50% K.06 0.12 0.06 0.25 0.125 0.5 0.06 1 1 0. productora de BLEE Mycobacterium fortuitum Mycobacterium abscessus Mycobacterium chelonae 90% Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina 4 1 4 2 v 0.25 0.03 0.064 0.125 0.5 0.06 16 2 32 32 v 0.06 > 128 > 64 0.125 0.12 Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina 64 > 64 v 0.25 0.06 0.06 0. Antibiótico Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Doxiciclina Tigeciclina Doxiciclina Tigeciclina Tetraciclina Doxiciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Doxiciclina Tigeciclina Concentración mínima inhibitoria (μg/mL) 50% 90% 8 1 0.25 .12 32 16 v 0.12 0.25 8 0.25 0.06 0.12 0. pneumoniae.016 0. Cuadro 25–2.125 0. Mycoplasma pneumoniae Prevotella spp.25 16 8 8 0.12 BLEE: betalactamasa de espectro extendido.25 > 128 > 64 v 0.032 0.06 0.125 8 8 8 0. aureus. pancreatitis. debido a su escasa penetración en el tejido pulmonar. cefalea. incluyendo endocarditis infecciosa derecha por S. La vía de administración es intravenosa (IV) con una dosis recomendada de 100 mg IV como dosis única. E Editorial Alfil. ya se han reportado casos de seudotumor cerebri. reacción en el sitio de inyección. Fotocopiar sin autorización es un delito. DAPTOMICINA El nombre comercial de la daptomicina es CubicinR. La tigeciclina también se ha asociado con hepatotoxicidad. según su mayor a menor frecuencia:10. hipertensión.9 Se han descrito los siguientes efectos adversos.1. inhibiendo más tarde la síntesis de DNA. S 1 a 10%: edema periférico. eosinofilia. hipercalemia. hipotensión. ya que su depuración se reduce 55% en esta situación. En relación con las reacciones de hipersensibilidad. no se requieren ajustes en los pacientes con alteración renal o con terapia renal sustitutiva (hemodiálisis). dolor lumbar. insomnio. seguida de 50 mg cada 12 h con una duración variable. rash. prolongación del INR. debilidad y artralgias. hipocalemia. tromboflebitis y vaginitis. fiebre. leucorrea. El uso de daptomicina no está indicado en el tratamiento de neumonía. dolor precordial. hiponatremia. incremento de las transaminasas y fosfatasa alcalina. edema o dolor en el sitio de inyección. hiperfosfatemia. En caso de insuficiencia hepática leve o moderada no se requieren ajustes de la dosis. en la insuficiencia hepática severa se recomiendan 100 mg IV como dosis única más 25 mg cada 12 h como dosis de mantenimiento. está indicada para el tratamiento de infecciones cutáneas complicadas producidas por microorganismos grampositivos susceptibles y bacteriemia por S. incremento de la CPK. RNA y proteínas.8 La daptomicina actúa mediante la unión a la membrana celular de la bacteria y la despolariza. pueden producir fotosensibilidad. aureus meticilinorresistente (SAMR). alteración en el sentido del gusto. se recomienda que en los pacientes con historia de hipersensibilidad a las tetraciclinas —por la estructura similar de las mismas— se usen con precaución o se eviten. por lo que la dosis se debe ajustar en caso de insuficiencia hepática severa. .Nuevos antimicrobianos en el siglo XXI 349 cemia.11 S 10%: síntomas gastrointestinales y anemia. trombocitopenia. mareo. Este fármaco puede ser bactericida dependiendo de su concentración. aureus meticilinosensible (SAMS) y S. Igual que las tetraciclinas. En relación con este punto. moniliasis vaginal y mielotoxicidad con disminución de la hemoglobina. S 1 a 10%: insomnio. y es bactericida contra la mayoría de las cepas de estreptococo. Es por ello que se debe usar con precaución con el uso concomitante de estatinas. por lo que se debe usar con precaución en los enfermos con mielosupresión previa o en los que reciben otros fármacos mielotóxicos.12–14 El linezolid actúa inhibiendo la síntesis proteica al unirse a la subunidad ribosomal 50S. en cuyo caso tendría que suspenderse si la CPK se incrementa > 5 veces sobre el nivel basal con síntomas o > 10 veces ante la ausencia de síntomas. alteración en el sentido del gusto. esta última es más común en los pacientes que reciben linezolid durante más de dos semanas. LINEZOLID El nombre comercial del linezolid es ZyvoxamR. infecciones cutáneas y neumonía adquirida en la comunidad (NAC) producida por microorganismos sensibles al linezolid. la trombocitopenia y la leucopenia.350 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 25) S El uso de daptomicina se ha asociado con un incremento en la incidencia de miopatía. se recomienda un monitoreo mediante una biometría hemática (BH) sema- . es un fármaco bacteriostático contra el enterococo y el estafilococo.15 Los efectos adversos reportados en orden de frecuencia incluyen:19 S 10%: cefalea y síntomas gastrointestinales. sin embargo. fiebre. neumonía nosocomial por SAMR o neumococo —incluyendo el multirresistente—. S También se ha descrito la aparición de neuropatía periférica. con una dosis extra después de cada sesión de HD. Esta dosis se debe ajustar si la depuración renal es < 30 mL/min. en la cual se recomiendan dosis de 4 a 6 mg/kg cada 48 h. En los pacientes con hemodiálisis (HD) se debe administrar la dosis antes mencionada. y para bacteriemia y endocarditis por SAMS o SAMR es de 6 mg/kg IV una vez al día. La dosis indicada en infecciones de tejidos blandos es de 4 mg/kg una vez al día IV. mareo. rash. En los pacientes con hepatopatía leve a moderada se puede administrar sin ajuste de la dosis. no hay datos que evalúen su administración en los pacientes con hepatopatía severa. está aprobado para el tratamiento de infecciones por Enterococcus faecium vancomicinorresistente. pancreatitis. por lo que se debe tener precaución en esta población. lo que previene el proceso de traslación bacteriana. por lo que será necesario monitorear los datos sugestivos de ella. antidepresivos tricíclicos. feocromocitoma y tirotoxicosis. Las contraindicaciones para el uso de linezolid incluyen hipersensibilidad al compuesto. También se ha descrito una alteración de las pruebas de función hepática (PFH) y una elevación de la deshidrogenasa láctica (DHL).17 aunque existen reportes del uso exitoso de linezolid para el tratamiento de S. En el caso de los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada no se requiere ajuste de dosis. agonistas del receptor de serotonina. La dosis en los ancianos no se modifica y no requiere ajuste en pacientes con falla renal. se debe suspender el fármaco. el uso conjunto con inhibidores de la MAO en las últimas dos semanas. Tampoco se debe usar en los pacientes con síndrome carcinoide y en los que tomen fármacos inhibidores de la recaptura de serotonina (IRS). en los que padecen insuficiencia hepática severa no se ha evaluado el uso de linezolid de manera adecuada. S < 1%: acidosis láctica. meperidina o buspirona. A partir del séptimo día de vida la dosis es de 10 mg/kg cada ocho horas. El linezolid puede ocasionar anafilaxia y crisis convulsivas. así como el consumo de alimentos con tiramina y suplementos con cafeína. con disminución en el pH sin causa aparente o con niveles bajos de bicarbonato.18 a menos que exista un monitoreo estrecho de la presión arterial. Fotocopiar sin autorización es un delito. La dosis en los neonatos pretérmino con < 34 semanas de gestación (SDG) es de 10 mg/kg cada 12 h. agentes vasopresores o agentes dopaminérgicos. En la población pediátrica no se recomienda el uso empírico de linezolid para infecciones del SNC. dadas las concentraciones inconsistentes en el líquido cefalorraquídeo (LCR). dependiendo de la respuesta clínica se administrarán 10 mg cada ocho horas. las cuales se observan con mayor frecuencia cuando el tratamiento con linezolid se usa durante más de 28 días. nal y se debe suspender en los pacientes que desarrollan mielotoxicidad. por lo que se debe usar con precaución en los pacientes que presenten antecedentes. en estos pacientes los metabolitos principales se pueden acumular. por lo que se recomienda monitorear la posible presencia de mielotoxicidad y neurotoxicidad. aureus y enterococo vancomicinorresistente. triptófano o feni- . La dosis recomendada16 en adultos es de 600 mg cada 12 h por VO o IV. tirosina. También ocasiona neuropatía periférica y neuritis óptica. los pacientes con hipertensión descontrolada. los pacientes con simpaticomiméticos. a menos que exista un monitoreo estrecho que identifique los síntomas de síndrome serotoninérgico. por lo que cualquier síntoma relacionado con cambios en la visión requiere una evaluación oftalmológica y así como la suspensión del fármaco en caso necesario. En general se debe evitar el uso concomitante de etanol. A partir de los 12 años la dosis es la misma que en los adultos. por lo que en los pacientes que inicien con náusea y vómito. aunque se debe administrar después de la HD.Nuevos antimicrobianos en el siglo XXI 351 E Editorial Alfil. generalmente en conjunto con la producción de betalactamasas. los carbapenémicos son antimicrobianos de amplio espectro.21 a través de la unión a las proteínas fijadoras de penicilinas (PBP). Por otro lado. al igual que otros carbapenémicos. óseas. así como en las neumonías. incluyendo las bacteriemias y las infecciones de tejidos blandos. La resistencia bacteriana a los carbapenémicos. S Producción de una PBP con menor afinidad. incluido el doripenem. El doripenem en particular es apropiado para tratar infecciones por enterobacterias resistentes a las cefalosporinas. pero aún está en investigación su uso en neumonías intrahospitalarias. de las vías urinarias (IVU) e intraabdominales. El doripenem actúa inhibiendo la síntesis de la pared20. ginecoobstétricas. en comparación con la del meropenem y la del imipenem. En el cuadro 25–3 se muestra la actividad del doripenem.1 por lo que se pueden utilizar en una gran variedad de infecciones. atraviesa la membrana externa de los gramnegativos a través de una proteína externa que recibe el nombre de OPrD. Los estafilococos son las cepas meticilinosensibles. incluyendo las productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y las productoras de la enzima AmpC. S Bombas de eflujo. Se recomienda el monitorio con biometría hemática semanal y evaluaciones oftalmológicas después de tres meses de uso. con lo cual inhibe la transpeptidación y la síntesis de peptidoglicano en la pared bacteriana. También es útil en el tratamiento de P. DORIPENEM En general. S Disminución en la permeabilidad del fármaco mediada por la ausencia de la proteína OprD. está mediada por uno de los siguientes cuatro mecanismos: S Producción de una betalactamasa que hidrolice los carbapenémicos. el doripenem. ya que se puede incrementar el riesgo de hipertensión o síndrome serotoninérgico. ya que las meticilinorresistentes son resistentes a todos los carbapenémicos. que eventualmente produce la lisis de la bacteria mediante la producción de enzimas autolíticas. . Actualmente está aprobado para el tratamiento de infecciones intraabdominales e IVU complicadas. aeruginosa resistente a otros fármacos y Acinetobacter sensible a los carbapenémicos.352 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 25) lalanina. 01 0.1 0.12 0. el doripenem es el carbapenémico que tiene menor potencial para producir crisis convulsivas. aureus S. incluyendo las cepas resistentes a penicilinas antipseudomonas. El doripenem es el carbapenémico más activo contra la Pseudomonas aeruginosa.1 Concentración mínima inhibitoria 90 (μg/mL) E Editorial Alfil.3 0.25 0.25 0. . S <1%: anafilaxis. penicilinorresistente Enterococcus faecalis Bacillus anthracis Listeria monocytogenes Haemophilus influenzae Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Klebsiella pneumoniae* Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Aeromonas spp.06 0.12 S. coagulasa negativos S.06 0.5 2 2 4 4 2 32 > 16 8 0.5 4 4 > 16 8 1 0.12 0.06 –[§] –[§] 0.25 8 16 >8 4 0.06 0.5 v 0.03 v 0.25 1 4 0. Citrobacter spp.015 0. S 1–10%: rash. Los efectos adversos ocasionados por el uso de doripenem incluyen los siguientes.25 2 0.25 8 0. Organismo Imipenem Meropenem Doripenem 0.25 0.015 0.03 0.03 0.03 1 0.12 0. neumonía intersticial. anemia e incremento de las transaminasas.5 v 0.5 0. Serratia marcescens* Proteus mirabilis Acinetobacter spp.06 0.06 0.06 0.06 0.03 0.3 2 0.015 0.03 0. Pseudomonas aeruginosa* Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia cepacia Bacteroides fragilis Prevotella spp. Clostridium difficile Clostridium perfringens Cocos grampositivos anaerobios * Incluye las productoras de la enzima AmpC y BLEE.12 0.03 1 0.5 1 8 –[§] –[§] 0.5 0.12 0.06 0. pyogenes Streptococcus grupo Viridans Streptococcus pneumoniae penicilinosensible Streptococcus pneumoniae penicilino–intermedio Streptococcus pneumoniae.06 0.Nuevos antimicrobianos en el siglo XXI 353 Cuadro 25–3. mielotoxicidad y crisis convulsivas.03 0.5 v 0. Fotocopiar sin autorización es un delito. de acuerdo con su frecuencia: S 10%: cefalea y toxicidad gastrointestinal (GI).5 0.12 0.5 2 0.1 1 2 0.06 0.5 1 16 0. La producción de betalactamasas. Figura 25–1.354 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 25) El doripenem se debe usar con precaución con el uso concomitante de ácido valproico.1. el fármaco se dializa 52% durante una sesión de cuatro horas. incluyendo los pacientes con pie diabético.24 Hay cuatro mecanismos de resistencia a las cefalosporinas. lo que produce una actividad bactericida. La dosis aprobada en personas mayores de 18 años de edad es de 500 mg IV cada ocho horas. S < 30 mL/min: 250 mg IV cada 12 h. El ceftobiprol actúa mediante la inhibición de la síntesis de la pared al unirse a las PBPs —incluyendo la PBP2a en el SAMR—. . ya que produce niveles subterapéuticos. lo que incrementa el potencial de crisis convulsivas. La disminución en la penetración del antibiótico a través del lipopolisacárido (LPS). sin embargo. no se ajusta la dosis para los ancianos y en caso falla renal la dosis se debe adecuar según el siguiente esquema: S Función renal < 50 mL/min: 250 mg IV cada ocho horas.22. que destruyen el fármaco. 2. CEFTOBIPROL Es una nueva cefalosporina con actividad para SAMR.22 que se indica en el tratamiento de infecciones de tejidos blandos complicadas. lo que da como resultado la inhibición de la transpeptidación y con ello la inhibición de la síntesis de peptidoglicano en la pared bacteriana. incluido el ceftobiprol:1 1. la bacteria eventualmente se lisa por enzimas autolíticas. los cambios estructurales en C3 y C7 (figura 25–1) incrementan su estabilidad farmacológica para las betalactamasas e incrementan la unión a PBP2a alteradas. no existen datos que recomienden dosis extra. se deberán administrar 250 mg después de cada sesión de HD. Fotocopiar sin autorización es un delito. Las bombas de eflujo que sacan al fármaco del espacio periplásmico. alteraciones endocrinas: hiponatremia (se recomienda un monitoreo de los niveles). La dosis apropiada de ceftobiprol en adultos es de 500 mg IV cada 8 a 12 h y se debe ajustar con una depuración renal disminuida. se deberá usar con precaución en pacientes con historia de crisis convulsivas. problemas GI. A continuación se describen las concentraciones mínimas inhibitorias in vitro del ceftobiprol para algunos microorganismos. faecalis ampicilinosensible y contra el neumococo con múltiples mutaciones en los genes para PBP 1A. hiperglucemia. La alteración en las PBP. En caso de falla hepática no se requiere ajuste de la dosis. en comparación con la ceftarolina (cuadros 25–4 y 25–5). El ceftobiprol es más resistente que la ceftarolina a la inactivación por betalactamasas AmpC (Mandell). . S Depuración renal < 30 mL/min: 250 mg cada 12 h. ya que los niveles elevados del fármaco. en el caso de diálisis peritoneal la dosis recomendada es de 250 mg cada 12 horas. Los efectos adversos descritos con el uso de este fármaco incluyen:23 E Editorial Alfil.5 a 4 μg/mL y para el enterococo ampicilinosensible es de 0. incremento de triglicéridos. se han asociado con crisis convulsivas. de acuerdo con el siguiente esquema: S Depuración renal menor de 50 mL/min: 500 mg cada 12 h. S < 1%: choque anafiláctico. 2B y 2X. de modo que tiene actividad contra la P. que produce una disminución en su afinidad. alteración de las PFH y flebitis.12 a 4 μg/mL. Si el paciente se encuentra en HD. la actividad para gramnegativos es la misma que la de las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones. incremento de DHL. El ceftobiprol también tiene actividad contra la E. mareo y fatiga. 4. S 1 a 10%: neurotoxicidad. sobre todo en los pacientes con falla renal. El MIC del ceftobiprol para el SAMR es de 0. aeruginosa —similar a la actividad de la ceftazidima. toxicidad renal. problemas dermatológicos: rash y prurito. basofilia. el uso de ceftabiprol puede disminuir los efectos terapéuticos de la vacuna tifoídica (viva atenuada).Nuevos antimicrobianos en el siglo XXI 355 3. ansiedad. Al igual que otros antibióticos. En este grupo de cefalosporinas están el ceftobiprol y la ceftarolina. xerostomía y trombocitosis. que incluye cefalea. espasmos musculares. 06/ 0. 7: H.25 0.03/ 0.12/ > 32 0. 5: S. 9: Neisseria meningitidis.5 0. influenzae 8: Moraxela catarrallis. 10: Bacteroides fragilis. PRSP: S.5/ 1 0.004 0..06 0. 7: Serratia spp.12/ 0. aeruginosa.015/ 0.004 0.008/ 0.03 0. cloacae.03/ 0.03 0. PSSP: S. 4: Enterobacter aerogenes.25 0.12/ 4 0..03/ 0.002/ 0.12 2/ 16 4/ > 32 8/ > 32 0.5 0. 6: S.03/ 0. El ceftobiprol también es activo contra las espiroquetas. La concentración mínima inhibitoria que se menciona es para 50 y 90% de las cepas.12 0.5/ 2 0. 2: Klebsiella pneumoniae.008/ 0.06/ 0. pneumoniae penicilinosensible La concentración mínima inhibitoria que se menciona es para 50 y 90% de las cepas.03/ 0. gonorrhoeae.25/ 0.06/ 1 0. agalactiae.008/ 0.5/ 4 0. 6: Citrobacter freundii. 2: S.12 Ceftobiprol 0.25 0. pneumoniae.008/ 0.25 0.5/ 8 0. 11: Salmonella spp. 3: S. 8: P.5/ 1 0.5/ 0.03/ 0.12 4 5 6 7 8 9 10 (MSSA) (MRSA) 0. (Capítulo 25) 1 Cefalosporina .25 0. 3: Proteus mirabilis. El ABC de la medicina interna 2010 Cuadro 25–4.008/ 0.008/ 0.1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Ceftarolina 0.03 Ceftobiprol 0.015 0. pneumoniae penicilinorresistente. 9: Morganella spp.015 0.25/ 0.06/ 4 0.12 0.5 0.25 0.12/ 0.002/ 0. 12:Shigella spp.06/ 0..015 0. 10: N. 4: Streptococcus grupo Viridans.06/ 0. como en la enfermedad de Lyme y en la sífilis.015 0.06/ 0.12/ 1 0.06 1: S.06/ 0.06/ 16 16/ > 32 4/ > 16 16/ > 32 0.25/ 0.12 0. coli. aureaus.06/ 1 0.008/ 0.5 1/ 4 0.03 0. epidermidis. pyogenes.1 Cuadro 25–5.356 3 2 1 Cefalosporina (PSSP) (PRSP) Ceftarolina 0.06/ 0.06 1: E. 5: E. fluconazol se asoció con un rango de infecciones fúngicas similar. En el estudio de Ullman y col. el posaconazol fue igual de efectivo que el fluconazol como tratamiento de la candidiasis orofaríngea en sujetos con VIH/SIDA. ergotamina. sin embargo. También se usa como tratamiento de la candidiasis orofaríngea. incluidos los pacientes refractarios al itraconazol y al fluconazol. .Nuevos antimicrobianos en el siglo XXI 357 POSACONAZOL E Editorial Alfil. quinidina o sirolimus. S 1 a 10%: toxicidad cardiovascular. 8 y 9%. en comparación con el fluconazol y el itraconazol. se debe tener precaución cuando se use en conjunto con ciclosporina.30 fusariosis. El posaconazol interfiere con el citocromo P450 del hongo. En un estudio de Cornel y col. Fotocopiar sin autorización es un delito.29 como los que recibieron trasplante de médula ósea.26 el uso de posaconazol como profiláctico en pacientes con EICH vs. disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. cromoblastomicosis y mucor refractario al tratamiento médico.4 vs. mielotoxicidad.25 el uso de posaconazol como profiláctico en pacientes con neutropenia por quimioterapia fue superior. alteración en las PFH. De acuerdo con su actividad in vitro contra diferentes hongos filamentosos y levaduras hay diferentes estudios que sugieren su uso en el caso de aspergilosis refractaria. mareo. El posaconazol está indicado para la profilaxis de la aspergilosis invasiva y de las infecciones por Candida en pacientes con inmunosupresión severa. colestasis. respectivamente) y aspergilosis en particular (1 vs. 7%). toxicidad gastrointestinal. por lo que se debe usar con precaución cuando se coadministre con otros fármacos proarrítmicos. síncope. ya que puede incrementar los niveles de esta última. insomnio y somnolencia. En el reporte de Vázquez y col. pero se observó una superioridad del posaconazol en la prevención de aspergilosis (2. visión borrosa e incremento de la creatinina sérica. que incluye cefalea. disminuyendo la síntesis de ergosterol e inhibiendo la formación de la membrana celular fúngica. 7%). hipocalemia.27 Su uso se ha relacionado con los siguientes efectos adversos:28 S > 10%: toxicidad gastrointestinal. púrpura trombocitopénica trombótica y torsades des pointes. que incluye prolongación del QT e hipertensión. fibrilación auricular. su aplicación en estos pacientes aún está en investigación. coccidioidomicosis. los que tienen enfermedad injerto contra huésped (EICH) y los que presentan neutropenia prolongada secundaria a quimioterapia por neoplasias hematológicas. toxicidad en el SNC. para prevenir infecciones fúngicas en general (2. El posaconazol no se debe administrar en pacientes con consumo de cisaprida. eumicetoma. pimozida. S < 1%: insuficiencia adrenal. Richter SS. 2005. Pharmacotherapy 2004. . Shoemaker DM et al.63(1):52–61.52(1):123– 127. 2.47(8):2538–2544. como tratamiento terapéutico en aspergilosis refractaria se recomiendan 200 mg cuatro veces al día inicialmente.: Antibiotic dosing in critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy. Bergallo C. pero una vez que se estabiliza la infección se deben administrar 400 mg cada 12 h. N Engl J Med 2008. Muralidharan G. 4. Shapiro HM: Correlation of daptomycin bactericidal activity and membrane depolarization in Staphylococcus aureus. McDermott LA. Clin Infect Dis 2005. REFERENCIAS 1. Williamson JC. Speth J et al. Int J Antimicrob Agents 2004. 9. Jasovich A. por lo que se debe tener cuidado con las interacciones con fármacos que utilicen esta vía.41(8): 1159–1166. 3. Weinstein RA: Acinetobacter infection. etc. Diagn Microbiol Infect Dis 2009. Douglas.24(1):41–57. Int J Antimicrob Agents 2005. S Para profilaxis de infecciones por Candida las dosis incluyen 200 mg tres veces al día.: The in vitro activity of daptomycin against Staphylococcus aureus and Enterococcus species. J Antimicrob Chemother 2003. como la anfotericina. Antimicrob Agents Chemother.25(6): 523–529. Antimicrob Agents Chemother 2004. Rybak MJ: Daptomycin. algunos antineoplásicos. las benzodiazepinas. S No se ajusta a la función renal.358 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 25) Inhibe de manera importante el citocromo CYP3A4. Mandell. 6. Tedesco KL.24(6):567–571. 7ª ed. S Para el tratamiento de mucormicosis se administran 800 mg/día.) 11. 8. 5. Jacobus NV. Perlmutter NG.48(3):1034–1036. Ruthazer R et al. Bennett: Principles and practice of infectious diseases.49(1):220– 229. en los pacientes con depuración < 20 mg/mL la exposición al fármaco es más variable y puede ser inadecuada.: Steady–state serum and intrapulmonary pharmacokinetics and pharmacodynamics of tigecycline. Silverman JA. cuando se usa como tratamiento terapéutico en candidiasis orofaríngea se emplean 100 mg cada 12 a 24 h y para la infección refractaria 400 mg cada 12 h. Conte JE Jr. Golden JA. Munoz–Price LS. Murray CT et al. Micalizzi M. Trotman RL. 10.: Pharmacokinetics of tigecycline after single and multiple doses in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 2003. 7. (PubMed 14740787. Jones RN: Antimicrobial activity of tigecycline (GAR–936) tested against 3498 recent isolates of Staphylococcus aureus recovered from nosocomial and community– acquired infections. Kelly MG et al. Kealey DE. S No se ajusta a la función hepática.: Safety and efficacy of intravenous tigecycline in treatment of community–acquired pneumonia: results from a double–blind randomized phase 3 comparison study with levofloxacin. Teglia O et al. sin embargo.: In vitro activities of tigecycline against the Bacteroides fragilis group. Las dosis aprobadas en adultos se rigen por las siguientes indicaciones: S Para profilaxis de aspergilosis invasiva se emplean 200 mg tres veces al día.358(12): 1271–1281. Fritsche TR. Walsh TJ.44(Suppl 2):27–72. Clin Infect Dis 2005. Psychiatr Ann 2001. Walker SE: A reevaluation of dietary restrictions for irreversible monoamine oxidase inhibitors. Dilay L et al. Drugs 2005. 18. Antimicrob Agents Chemother 2004. 30. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. Drugs 2007.61(4):525–551. Keating G: Posaconazole. Zhanel GG.47(1):21–33. . Williamson JC. N Engl J Med 2007. Mandell LA. 19.42(6):806–816. Anderson SD. Cornely OA. randomized trial of ceftobiprole treatment of complicated skin and skin structure infections caused by gram–positive bacteria. 29. Shulman KI.: Posaconazole vs.: Results of a double–blind. Patterson TF: Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial. Schmitt–Hoffmann A: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ceftobiprole. 27.: Infectious Diseases Society of America/ American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community–Acquired Pneumonia in Adults. Bain KT. Shaikh ZH. Walsh RJ. Ann Pharmacother 2001. Antimicrobial Agents Chemother 2008. Denning DW et al. 28.52(1):37–44. Lipman J: Antibacterial dosing in intensive care: pharmacokinetics. Ullmann AJ.31(6):378–384. Drugs 2008. Clin Infect Dis 2008. 26. 20. Maertens J.: Treatment of aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Krieter P. Scand J Infect Dis 2001.E Editorial Alfil. Flannery B.35(5):566–575. 24. 25.46(3):327– 360. Clin Infect Dis 2007.: Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft–versus–host disease.33(5):375–379. Shoemaker DM et al. Noel GJ. 13. degree of disease and pharmacodynamics of sepsis. ventilator–associated.: Antibiotic dosing in critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy.171(4):388–416. Musick T et al. Trotman RL. Clin Infect Dis 2007.48(9): 3543–3551. Drugs 2001. 15. Ericsson CD: Successful treatment of vancomycin–resistant Enterococcus faecium meningitis with linezolid: case report and literature review.44(1):2–12. Wiebe R. Anzueto A et al.68(14):2021–2057. Vesole DH et al. Wunderink RG.45(8):755–773. Clin Pharmacokinet 2006. Murthy B.65(11):1553–1567. Winston DJ et al. Raad I. 14. Amsler K et al. Wittbrodt ET: Linezolid for the treatment of resistant gram–positive cocci. 22. Am J Respir Crit Care Med 2005. American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America: Guidelines for the management of adults with hospital–acquired.: Disposition of posaconazole following single– dose oral administration in healthy subjects. Perry CM. an anti–MRSA cephalosporin with broad–spectrum activity. and healthcare–associated pneumonia. Ann Pharmacother 2008. Keam SJ: Doripenem: a review of its use in the treatment of bacterial infections. Nuevos antimicrobianos en el siglo XXI 359 12. 16. Strauss RS. Jarvis B: Linezolid: a review of its use in the management of serious gram–positive infections. N Engl J Med 2007. Peloquin CA.: Comparative review of the carbapenems. Fotocopiar sin autorización es un delito. Clin Pharmacokinet 2008. 23. 21. 67(7):1027–1052. Gums JG: Ceftobiprole: an extended–spectrum anti–methicillin–resistant Staphylococcus aureus cephalosporin. Anaissie EJ. Lipton JH.41(8): 1159–1166. 17.356(4):335–347.356(4):348–359. Roberts JA. 360 El ABC de la medicina interna 2010 (Capítulo 25) . 179 acantólisis. 219 Abiotropjia. 300 necrótico. 299. 343 esplénico. 90 aborto espontáneo. 105. 241. 300 criptogénico. 250 poco diferenciado. 353 acné. 197. 351 tubular renal. 102. 243 adenoma bronquial. 105 profundo. 346 spp. 127 361 . 252 papilar. 306. 195. 144 acroesclerosis. 154 adenocarcinoma. 341. 65. 10 láctica. 303 actividad necroinflamatoria. 198 aciclovir. 336. A ácido úrico. 299. 181 adenopatía. 301 periférico. Fotocopiar sin autorización es un delito. 301 piógeno. 302 perianal. 130 acinesia fetal. 227 adalimumab. 151. 104 hepático. 314 amebiano.Índice alfabético E Editorial Alfil. 304. 242 de origen desconocido. 98. 70. 246 abacavir. 347. 104. 42. 188 Acinetobacter. 152 acetazolamida. 259.. 64 perivalvular. 316. 299. 67 pulmonar. 91 Actinomyces israelii. 241 de sitio primario desconocido. 213 baumannii. 313 cerebral. 94 perirrenal. 2 acidosis. 268 Actinobacillus actinomycetemcomitans. 58. 265 absceso. 75 plaquetaria. 109. 323 mediastinal. 283 visual. 126. 289. 38 intracerebral. 18 apraxia. 83. 55 alopecia. 161. 268 crónica. 300. 157. 300 alergia a fármacos. 201. 221 anorexia. 101. 103. 78. 93. 198 alopurinol. 2. 6. 315 crónico. 68. 264. 207 amiloidosis. 211. 112. 95. 291 antifúngico. 19. 21. 223. 228 amlodipino. 45. 127 alteración del olfato. 137. 243 aislada. 111 arteritis de células gigantes. 309. 8. 71 angina. 57. 71. 321 amigdalitis. 342 arteriopatía hipertensiva pulmonar. 332 fatal. 301. 143. 293. 111 alcalosis metabólica. 349. 321 artralgia. 2. 65. 103 anfotericina. 213. 178. 130. 99. 244 agregación eritrocitaria. 358 B. 353 hemolítica. 6. 250 cervical. 83 Aeromonas spp. 305 perniciosa. 16 hemodinámica. 169 angiomatosis bacilar. 42 microcítica hipocrómica. 248 afectación mediastínica. 334.. 99 apendicitis. 68. 20 ambrisentan. 267. 129. 343 ventricular. 293 normocítica normocrómica. 200 liposomal. 264. 115 psiquiátrica. 137 . 337 auricular. 353 afección tumoral metastásica. 7 alcoholismo. 165. 259. 78. 55. 22 amantadina. 138. 346. 349 de articulación pequeña. 83 aminorex. 16 alucinación. 223 de Takayasu. 342 supraventricular. 121 amebiasis. 192 micótico. 108 microangiopática. 42. 310 apnea del sueño. 341 de la aorta ascendente. 127 amoxicilina. 223 adenosina. 112 de Ludwig. 209 angiodisplasia en el colon. 95. 31 arritmia. 268. 323 ampicilina. 99. 79. 351 anaritida. 109 amiodarona. 153. 209. 244 retroperitoneal. 118. 41. 129. 200. 18. 280 aminofilina. 251 hiliar. 100. 22. 98. 311.362 El ABC de la medicina interna 2010 axilar. 93. 84 (Índice alfabético) anemia. 4 sintomática. 21. 2. 152 aneurisma. 346 ansiedad. 201. 100. 248. 313. 304. 1. 312 anafilaxia. 134. 168.E Editorial Alfil. 94. 101. 179 crónica. 271. 171 reactiva. 179 bronquitis aguda. 207 spp. 104. 302 barbitúrico. 257. 253 bocio. 277. 280 por apatita. 248. 325 bacteriana. 21 bronquiectasia. 180. 180. 273. 276. 58. 276 no gonocócica. 99 basofilia. Índice alfabético artritis. 274 severa. 261. 70 sp. 268 neuropática. 315 Aspergillus flavus. 58 bacteria multirresistente. 358 refractaria. 274 poliarticular. 109. 219 henselae. 303. 96 fragilis. 353 spp.. 272. 50. 119. 196. 272. 274 degenerativa posinfecciosa. 260 artrogriposis. 170 atorvastatina. 91 . 306. 113 azatioprina. 54. 278 en las articulaciones protésicas. 352 persistente. 144. 267 ataxia. 357 invasiva.. 138. 357. 67 B Bacillus anthracis. 56. 273 periférica. 236 biperideno. 179. 21 betaína. 271. 145. 15. 112. 161. 47. Fotocopiar sin autorización es un delito. 38 bosentán. 28. 80 aterosclerosis. 20 Blastomyces dermaditidis. 178. 267. 199 atelectasia. 259. 152. 64 bacteriuria asintomática. 356 oralis. 42. 345 bacteriemia. 279 reumatoide. 273. 96. 99 spp. 65. 277. 278 gonocócica. 252. 181. 268 bradicinesia. 196 363 testicular. 154. 279 séptica. 336. 77. 261 deformante. 315 ateroembolismo. 195. 65. 103 por enfermedad de Lyme. 350. 219 aspergilosis. 42. 348. 290 Bartonella. 91. 353. 62 Bacteroides. 53. 275. 105 transitoria. 323 sp.. 223. 261. 188 artropatía de Jaccoud. 322 bleomicina. 19 bromocriptina. 275. 349. 29. 97. 280 psoriásica. 221. 182 bronquiolitis. 127. 275 de la articulación sacroiliaca. 181 Brucella. 179. 263. 279 ascitis. 358 AspirinaR. 7 fumigatus. 13. 355 benserazida. 272. 250. 2. 135 atrofia óptica.. 121.. 202 azotemia. 44 de colon. 242. 254 carcinoma. 245 anaplásico de células pequeñas. 47. 221 Campylobacter. 127. 46 genitourinario. 303 cáncer. 37 renal de células claras. 353 pseudomallei.364 El ABC de la medicina interna 2010 sp. 250 de pulmón. 83. 247 . 40. 221. 44 de células escamosas. 251 pequeñas de pulmón. 243 de células escamosas. 242. 44. 272 bumetanida. 326 calcinosis cutis.. 47. 101 suis. 44 de mama. 37. 38. 203. 251 de origen desconocido. 223 de esófago. 241. 218 hepatoesplénica. 351 calambre. 253.. 46. 342 baja. 242. 43 campilobacteriosis. 242 de cérvix. 186 óseo. 248 de ano. 64 capacidad funcional. 286 mitral. 44. 303 buspirona. 151 carbamazepina. 192. 46. 43. 47. 46 insospechado. 218. 303 candidiasis diseminada. 303 brucelosis. 144. 5. 137. 240 escamoso primario. 241 primario. 43 Candida no albicans. 290 carbidopa.. 127. 251 gastrointestinal. 254 metastásico. 43. 246 de pulmón. 358 candiduria. 351 C cafeína. 39. 250 (Índice alfabético) metastásico. 324 de próstata. 260 calcio. 242 broncogénico. 246 de cuello. 272 broncogénico. 158 calcifilaxis. 120 captopril. 223 de ovario. 357. 37 colorrectal. 250 de páncreas. 247 pulmonar. 127 Burkholderia cepacia. 99 spp. 57 sp. 240 de cabeza. 45. 51. 241. 4. 44 de cabeza y cuello. 21 carboplatino. 191. 221 esofágica. 198. 303 orofaríngea. 181 de células pequeñas. 126. 43 epitelial. 248 biliar. 250. 323 jejuni. 40. 246. 181 primario. 199 calcificación cutánea. 181 de células no pequeñas. 312 ceftarolina. 312 ceguera. 243 de páncreas. 336. 247 pancreático. 210 Chlamydia. 355. 63 cianosis. 91 cardiomegalia. 67 anafiláctico. 230. 91. 357 vascular. 339. 192. 303 medular de tiroides. 341 isquémica. 243 hepatocelular. 213. 40. 160 congénita. 115. 341 periférica. 350. 335. 213. Fotocopiar sin autorización es un delito. 334 cianógena. 93. 355. 142. 264. 161. 343 ciclofosfamida. 263 criptogénica. 104 séptico. 330. 252 de alto grado. 229. Índice alfabético pequeñas. 68 cimetidina. 332. 143 . 248 de origen desconocido. 267 cefalexina. 50. 343 cardiopatía. 100 cataratas. 355 cardiogénico. 355. 342 central. 357 A. 239 epidermoide. 200. 276. 38. 126. 202. 213. 243 de mama. 71 escamoso. 38 carcinomatosis peritoneal. 322 Chlamydophila pneumoniae. 127. 322 pneumoniae. 242. 126. 58. 14 ciprofloxacino. 101.E Editorial Alfil. 244. 341. 329. 355 ceftobiprol. 65. 241. 143. 349. 99. 160 caspofungina. 312 cilastina. 80 carditis reumática. 193. 46. 102 celecoxib. 44. 246 renal. 52. 53. 312 cirrosis. 250 Cardiobacterium hominis. 38. 264 cervicalgia. 231. 64. 137. 268 ciclosporina. 328 celulitis. 94. 154. 353. 127. 173. 139. 114 cilastatina. 280 neuroendocrino. 312 cefotaxima. 101. 65. 228. 356 ceftriaxona. 56. 251 gástrico. 101. 6. 336. 133. 356 ceftazidima. 55. 312. 348 choque. 243. 276 365 cefepime. 154 cifosis. 134. 202. 243 de pulmón. 322 trachomatis. 146. 68 cefalosporina. 68. 243 tímico. 248 metastásico. 291 cinarizina. 248 de bajo grado. 42. 137. 103. 65. 267. 338. 58 cerebritis. 324 renal. 243 de ovario. 234 biliar primaria. 338. 44. 198 cefalea. 55. 343 crónica. 78. 44 de endometrio. 243 de próstata. 245. 147. 66 severa. 243 de sitio primario desconocido. 354. 248. 55. 136. 246. 357 D D–penicilamina. 127 cotrimoxazol. 334 confusión. 219 criptococosis. 301 colapso multilobulillar. 54. 94. 97. 68. 346 (Índice alfabético) colitis. 357 codeína. 310 autoinmunitaria. 126. 42. 16 consumo miocárdico de oxígeno. 357 cisplatino. 38 motora focalizada. 348. 103. 267 cloranfenicol. 101 comunicación interauricular. 345 cloroquina. 187 contractilidad miocárdica. 130 enfisematosa. 348. 304 ascendente. 68. 6. 330 interventricular. 356 spp. 64 citarabina. 322 coccidioidomicosis. 321 . 164 colangiocarcinoma. 213. 353 perfringens. 202.366 El ABC de la medicina interna 2010 cisaprida. 101 Coxiella burnetii. 357 hepática. 221 criptosporidiosis. 213 clonazepam. 306 fulminante. 218. 295 corea. 138.. 78. 182 colagenopatía. 186 sostenida. 200. 6 coproporfiria hereditaria. 291. 26. 310 enfisematosa. 354. 267. 225 clavulanato. 31 coreoatetosis. 221 crisis convulsiva. 264. 200. 101 Criptococcus neoformans. 99. 286. 65. 312 clindamicina. 267. 162 metabólico. 355 hipertensiva. 291 cobre. 321. 142. 351. 63. 137 colchicina. 301 colangitis. 284. 200. 118 control de la frecuencia. 254 cistadenocarcinoma seroso. 301 colelitiasis. 324 coma hepático. 151. 136. 21 constipación. 137 complicación embólica. 86 cocaína. 18. 315 ulcerativa. 258. 353 coagulopatía. 55. 172 contracción muscular. 353 claritromicina. 253. 303. 290 clorambucil. 51 citomegalovirus. 127 Coccidioides immitis. 328 colecistitis. 142 esclerosante primaria. 217 Corynebacterium difteriae. 96 difficile. 283. 141 Citrobacter freundii. 235 convulsión. 98. 64 coledocolitiasis. 250 cistitis. 161. 301 colestasis. 143 supurativa. 263 cromoblastomicosis. 353. 65. 91. 313 Clostridium. 28 coriorretinitis. 173 progresiva. 158. 52. 90 disentería. 118 dipiridamol. 79. 263. 309 diclofenaco. 85 disnea. 324 seborreica. 16 diaminodifenilsulfona. 211. 319 herpetiforme. 153. 84 dantrolene. 77 diltiazem. 168 demencia. 300. 198 dapsona. 22 diseminación hematológica. 158. 261 juvenil. 234. 198 de Steinert. 28 disfagia. 16. 18. 178. 349 deficiencia de carnitina muscular. 272. Índice alfabético dacarbazina. 76. 157 ventricular. 17 del volumen extracelular. 161. 172 eréctil. 338. 61. 217. 262 desmina fetal. 228.E Editorial Alfil. 42 dalfopristina. 112. 14 distrofia miotónica congénita. 74 tisular. 193 déficit cognitivo. 262. 56 danazol. 16 sistólica. 213. 83 diplopía. 219 daptomicina. 31. 135. 195 neurológico focal. 234 diaforesis. 101. 198 . 68 digoxina. 189 deterioro neurológico. 289 cardiaca. 28. 202. 17 de atención. 17. 228. 154 diarrea. 53. 346 distonía. 267 disfasia. 278. 304. 211 disfunción diastólica. 19. 168. 337 dislipidemia. 151. 341. 203 dermatosis. 47 disfonía. 19 discinesia. 33 depresión. 34. 162. 235. 342 de esfuerzo. 319 derrame pleural. 45 focal. 334. 18. 229. 268 daño al endotelio. 235 disminución en la mortalidad. 205. 168. 292 tóxico. 49. 120. 47. 39. 46. 2. 77. 290. 315 367 tipo 1. 309. 138 2. 274. 228. 291 mellitus. 228. 20. 73 dermatitis contusiforme. 289 rápidamente progresiva. 198. 40 dispepsia. Fotocopiar sin autorización es un delito. 165. 305 dexametasona. 50 disautonomía. 105. 103 degeneración reumática. 153 dermatomiositis. 201. 34 severa. 173 valvular. 144. 313 disestesia. 38. 117. 173 paroxística nocturna. 73 renal. 50 diabetes. 328 dicloxacilina. 134. 349 torácico. 95. 93. 305 articular. 34 multifocal progresiva. 197. 273 abdominal. 211 de la columna. 54. 21 de la hipofaringe. 101 vasogénico. 90. 341. 66. 91 izquierda. 45. 224. 278 agudo de pulmón. 137. 200 empiema. 254 dolor. 315 espongiforme bovina. 160. 64. 103 pulmonar. 347. 211 de manos. 279 cervical. 301 émbolo pulmonar. 113. 90 infecciosa. 304. 161. 338. 349 por estafilococo. 339. 288 diverticulitis. 46 efavirenz. 288. 101. 112 laríngeo. 90. 179 enfermedad ampollosa autoinmunitaria. 337 de válvula nativa. 349 pulmonar. 82 doripenem. 301 encefalitis. 352. 89. 313. 301. 64 embolización arterial. 99. 293. 350 aórtica. 92. 309. 249 pleurítico. 263 precordial. 91 elevación de creatinina plasmática. 342. 98 del lado derecho. 266 óseo. 89. 104 angioneurótico. 2. 96 mitral. 45 lumbar. 91 endocrinopatía. 321 docetaxel. 301 vesicular. 164. 293 bimaleolar. 102. 104 trombótica no bacteriana. 219 (Índice alfabético) Eikenella corrodens. 218. 70. 113. 104 bacteriana. 91. 79 embolismo arterial séptico. 90 marántica. 195. 210 palmar. 210. 204 endoftalmitis. 102. 348 E edema. 113 periférico. 149 . 32 por VHS. 302. 338. 50 dorsal. 312. 212. 210 intestinal. 262. 97. 315 pleural. 116 dopamina. 336 séptico. 94 emetina. 98 protésica. 333. 160. 283. 165. 301 diverticulosis. 293 indurado. 221 encefalopatía. 349 musculosquelético.368 El ABC de la medicina interna 2010 disuria. 96. 302 endometriosis pulmonar. 343. 101. 346 difuso. 157. 257 de miembro pélvico. 339 endocarditis. 353 doxiciclina. 264 endarteritis. 171. 179. 336. 112 doloroso. 25 de Graves. 40 maligna. 142. 87 cardiaca congénita. 147. 342 de Gaucher. 108 hepática. 25. 151 de Weber–Christian. 29 de Behçet. 191. 108 de Gerstmann–Straussler. 301 intersticial. 327 de Wilson. Fotocopiar sin autorización es un delito. 53 oncohematológica. 122 cardiovascular congénita. 294 de Heidenhain. 30. 125. 92 coronaria. 274 por arañazo de gato. 108 izquierda. 27. 233 369 degenerativa. 27 iatrogénica. 27 de Crohn. 192. 265. 324 de Cap. 113 litiásica. 259. 315 congénita. 274 neurodegenerativa. 188 de Castleman.E Editorial Alfil. 32 no infecciosa. 40 poliarticular. 34 esporádica. 138 coexistente. 199 parenquimatosa. 22 idiopática. 116. 38 de las vacas locas. 227 progresiva. 259 infecciosa. 194 indiferenciada del tejido conectivo. 189 de Creutzfeldt–Jakob. 143. 27. 13. 171. 293 metabólica. 323 por prión. 332 crónica. 200. 30. 108 del tejido conectivo. 294 miopática. 18 de Senear–Usher. 220 de Charcot–Marie–Tooth. 28. 262 pulmonar. 345 basal. 194 de Parkinson. 301. 107. 233 bacteriana. 273 asimétrica. 37 paratiroidea. Índice alfabético autoinmunitaria. 140. 293 hepática. 310 mieloproliferativa. 34 de Hodgkin. 52 obstructiva de la vía aérea. 109. 14. 332 del sueño. 215 inflamatoria intestinal. 324 pélvica. 145 de Alzheimer. 35 . 108 metastásica. 20. 301 hematológica. 25. 329 celiaca. 17. 138 de Günther. 52. 321. 294 hereditaria. 34 de Leber. 120 cardiaca cianótica. 196 de Leigh. 196 de McArdle. 114 pericárdica. 205 mixta del tejido conectivo. 203 del seno dañado. 25 neurológica paraneoplásica. 204 mitocondrial. 244. 324 de Ebstein. 266 diverticular. 257 monoarticular. 201. 272 grasa no alcohólica. 128. 26. 94. 321. 230 extensa. 67. 260 esclerodermia. 121 intersticial. 228. 138. 104 esprúe celiaco. 259 escoliosis. 320. 303 Enterobacter aerogenes. 63. 263 eosinofilia. 328 eritrodermia exfoliativa. 128 valvular. 26 sistémica. 237 hepática. 227 esteatosis. 278. 63. 353 Enterococcus faecalis. 349 periférica. 118. 230 estenosis. 57 ergotamina. 229 descompensada. 89 sistémica proximal. 301. 347. 143. 213. 128.370 El ABC de la medicina interna 2010 pulmonar crónica. 325. 115. 229 lobulillar. 199 terminal. 178 tiroidea. 108. 101 ertapenem. 319 suprarrenal. 129 epidermólisis ampollosa. 153 (Índice alfabético) epilepsia mioclónica. 303 histolytica. 347. 353 faecium. 319 nodoso. 234. 262. 108. 108. 290. 257. 115 entacapona. 94. 320. 326. 304 Escherichia coli. 261 reumatológica. 96. 228. 293 contusiforme. 279. 228. 302. 357 eritema. 108 venooclusiva. 177 reumática. 340 epoprostenol. 113. 346. 108 renal. 220. 350 enteropatía perdedora de proteínas. 227 compensada. 125. 125 eosinofiluria. 109. 151 eritromicina. 96 vascular cerebral. 109. 264. 337 venooclusiva pulmonar. 171 espondilodiscitis. 66. 195 epistaxis. 235 esteatohepatitis. 356 cloacae. 95. 229. 327 multiforme. 263 obstructiva crónica. 326 leproso. 266. 325 indurado de Bazin. 305. 121. 201 scrapie. 223. 70. 312 escalofrío. 158 . 199 tubulointersticial primaria. 232. 347. 168 mixomatosa. 257. 89 reumatoidea. 17 pulmonar. 234 no alcohólica. 131. 230. 236 alcohólica. 259 respiratoria. 268 equinocandina. 21 Entamoeba. 324 esquistosomiasis. 347. 202. 353 esclerodactilia. 267 esclerosis degenerativa valvular. 157. 56. 55. 114. 322. 68. 201. 62. 323 dispar. 125. 76. 190 esplenomegalia. 237 microvesicular. 319. 323. 153. 109 estasis biliar. 129. 332 aórtica. 108. 234 espondilitis anquilosante. 21 fiebre. 21 portal. 343. 254 eumicetoma. 83 fenómeno de Raynaud. 261 fibrosis. 198. 217. 231 fulminante. 77. 253. 158 pulmonar. 326 necrosante. 65 fatiga. 231 interseptal. 131 mediastinal. 341 renal. 263 quística. 357 evento cerebral isquémico. 309. 128. 259. 355 felodipino. 61 intersticial. 260. 169. Fotocopiar sin autorización es un delito. 112. 196. 167. 304 elevada. 215. 320 estreptocócica. 104. 4. 252. 77 E Editorial Alfil. 231 avanzada. 54. 159. 218. 302 pleural. 154 etanol. 67. 127. 137 renal. 179. 180 leve. 267. 304. 258. 349. 337. 159. 260 severa. 95. 109 fenilalanina. 45 estrés sistólico. 332. 170 valvular. 102 vascular cerebral. 201. 287 etopósido. 78 terminal. 328 371 fascitis eosinofílica. F falla cardiaca. 105 congestiva. 357 fibromialgia. 165. 351 fibrilación auricular. 343 hepática. 209. 290. 179.Índice alfabético aórtica. 74. 52. 246. 158. 233. 208 estrabismo. 168 etambutol. 83 fenfluramina. 229. 330. 236. 197 facticia. 351 etilismo crónico. 326 avanzada. 273. 54 aguda. 170 asintomática. 342. 38 pericárdica. 229. 21 periportal. 94. 162. 334. 230. 211. 232. 234 hepática. 248. 94. 170 severa sintomática. 127. 260. 167. 336. 237. 350 de origen desconocido. 330 mitral. 351 fenitoína. 266. 279. 260. 129. 215. 268 feocromocitoma. 321 fenoldopam. 267. 210. 162 sintomática. 86 estomatitis de Vincent. 131 famotidina. 131. 265. 320 faringoamigdalitis estreptocócica. 109 retroperitoneal. 257. 290 etanercept. 64. 288. 197 estreñimiento. 234 histológica. 137. 127 faringitis. 339 isquémico cerebral. 339 derecha. 235 pulmonar. 221 . 329. 338. 208 gingivorragia. 127 hemangiomatosis capilar pulmonar. 56 Q. 102 húmeda. 357 fludrocortisona. 86 gangrena. 67 gastroenteritis bacteriana. 95. 174 fractura mandibular. 16 fluoroquinolona. 104 por fármacos. 4. 182 H Haemophilus influenzae. 346. 236 gentamicina. 279 Granulicatella. 272 hemoptisis. 126. 181. 291. 126. 185. 5. 102. 357 Fusobacterium. 101. 171 fístula. 348 G gabapentina. 98. 207 necrophorum. 280 hematemesis. 233 hemofilia. 209 ulcerativa. 14 hamartoma. 65 digital. 321 gingivitis necrosante. 128. 209 patológica. 221 crónica. 323 giardiasis. 45. 42 forunculosis. 127 fusariosis. 21 glomerulonefritis. 353 parainfluenzae. 18. 57. 90 gemfibrozil. 296 Francisella tularensis.372 El ABC de la medicina interna 2010 intermitente. 323 infecciosa. 249 fragilidad cutánea. 263 vasculítica. 178 hematuria. 303 furosemida. 305 persistente. 100. 99. 291 gadolinio. 101 flebitis. 82. 90 granuloma intersticial. 326 granulomatosis de Wegener. 278 intracardiaca. 257. 179. 208 necrosante. 303 spp. 101. 182 . 103 glomerulopatía membranosa. 178. 347. 97.. 181. 126 proliferativa difusa. 131 radial de Miescher. 65 fósforo. 91 haloperidol. 94 reumática. 254 Gemella morbillorum. 258. 160. 2. 267 gluconato de calcio. 355 fluconazol. 42. 125 hemocromatosis. 177. 187 fracción de expulsión. 9. 328 (Índice alfabético) gemcitabina. 207 nucleatum. 9 gota. 311 Giardia. 311 fluorouracilo. 208 glaucoma de ángulo cerrado. 181 hantavirus. 109 hemartrosis. 67 de Fournier. 7. 267 en la extremidad. 310 hepatomegalia. 141. 94. 349. 178. 193. 264. 31 hipersensibilidad a medicamentos. 234. 232 hidroxicloroquina. 29 hiperlipidemia. 233 373 alcohólica. 267. 171. 98 por trombocitopenia. 286 higiene oral. 113. 77 severa.E Editorial Alfil. 133. 126. 133. 218. 228 hipernatremia. 95 espontánea. 304. 142. 223 hipersomnia diurna. 101. 141. 179. 286. 16 hiperreflexia. 77. 305. 30 hipertensión. 339 intracraneal. 328 hierro hepático. 2. 286. 85 hiperfosfatemia. 113. 231. 346. 98 en astilla. 248. 78. 192. 224 hepatología crónica. 44 maligna. 179 pulmonar idiopática. Fotocopiar sin autorización es un delito. 66. 142. 131 pulmonar. 129. 351 arterial. 107. 77. 131. 294. 285 crónica. 321 de células plasmáticas. 67 hiperhidrosis. 232. 199 primario. 147. 139 B. 42 hemosiderosis primaria. 146 inducida por fármacos. 333 sistémica. 231 autoinmunitaria. 287. 332. 349 hipercolesterolemia. 181 hepatitis. 234. 118 prostática. 349 herpes simple. 159. 177. 262. 291. 144 crónica. 180. 133. 321 C. 182 no masiva. 339 intracraneana. 349 hiperglucemia. 263 pulmonar. 141 alcohólica. 141. 261. 292. 122. 133 de interfase. 46 humoral de la neoplasia. 135 lupoide. 133 portal. 263. 144 descontrolada. 267 . 9 hiperparatiroidismo. 355 aguda. 242. 143. 296 hiperplasia. 44. 262 cerebral. 145 viral. 29. 147 activa. 305 hepatopatía. 140 hepatoma. 200. 166. 135 hialina de Mallory. 266 conjuntival. 340. 233 crónica. 138. 310 hepatodinia. 309 hepatoesplenomegalia. 231. 234 hepatotoxicidad. 45. 39 portal. 288. 42 intracerebral. 78. 264. 43 hipercalemia. 108. 135. 233. 92 hipercalcemia. 121. 111. 180 hemorragia. 266 asintomática. 263 tipo 1. 107. Índice alfabético masiva. 139 2. 309 aguda. 181 alveolar. 45 hiperpigmentación. 233. 143 hepatocarcinoma. 260. 2. 165 del miocardio. 111 del ventrículo derecho. 261 izquierda. 312. 322 histoplasmosis. 278 . 31 hipertricosis. 28 infarto. 7. 9.374 El ABC de la medicina interna 2010 persistente en el recién nacido. 95. 93. 103 hepático. 341 izquierdo. 199. 168 de las fibras musculares. 187 del músculo liso. 103. 39 hipertermia. 16 indinavir. 340 venocapilar pulmonar. 55. 198. 273. 65 inanición. 121 imipenem. 2. 127. 341 agudo. 338 hipoxia. 291. 38. 188 hipoxemia. 77. 107 crónica. 291. 69. 266 temprana. 170 (Índice alfabético) sistémica por vasodilatación sistémica. 4. 118. 6. 78. 355 hiporreflexia. 107 sintomática. 103 infección. 218. 143. 188 hipotensión. 262. 98 renal. 109. 201 hipertiroidismo. 103 en la médula espinal. 71. 54 ortostática. 125. 115 renovascular. 357 hipodermitis fibrosante. 53. 205 incontinencia de esfuerzo. 164. 117 perinatal. 159. 173 hiperuricemia. 346 sintomática. 111. 166 venosa. 79. 169. 284. 112 hipotermia. 296 facial. 294. 349. 2. 352. 193 hiponatremia. 8 hipoacusia sensorineural. 304. 67. 346 hipotiroidismo. 353 impétigo. 346 hipocetósica. 322 hipogammaglobulinemia. 21. 9. 271. 77. 286 hipertrofia concéntrica inapropiada. 127 indometacina. 309 iloprost. 289. 32 embólico en el encéfalo. 115 Histoplasma capsulatum. 228 hipotonía. 301 pulmonar séptico. 272 hipoglucemia. 16. 9 hipocalemia. 338 ventricular derecha. 349. 286. 349 arterial. 108 precapilar. 103 esplénico. 213. 197. 28. 322 I ictericia. 58. 129. 29 maligna. 58. 138. 119. 339 cerebral. 189. 267. 267 venosa. 328 inestabilidad postural. 188 severa. 199 hipertonía. 358 activa. 195 hipocalcemia. 98 articular. 68. 218 por inoculación. Fotocopiar sin autorización es un delito. 161 en el parénquima renal. 309 con organismos virulentos. 133 lobular mixta. 200. 357. 201. 303 metastásica. 58 genitourinaria. 286 por virus de hepatitis C. 277 por microorganismos poco virulentos. 91 hepática. 274 por hongo(s). 217 por contigüidad. 278 de cabeza y cuello. 178 de manos. 302 diseminada. 302. 276 por estreptococo betahemolítico. 231. 223 dimórfico. 160 fúngica. 352 gonocócica diseminada. 352 invasiva. 224. 274 con equinococo. 315 por Candida. 325 mononuclear endomisial. 338 por VIH. 346. 259 endotelial. 302 crónica. 352 de órgano profundo. 272 por estafilococo. 352. 326 inflamación. 141. 237. Índice alfabético bacteriana. 274 de la vía urinaria. 131 en la cadera. 161 de la sínfisis del pubis. 274 de la herida. 276 intercurrente. 223 por microorganismo gramnegativo. 207 de cuello. 61. 273 en las articulaciones con prótesis. 221 por rubéola.E Editorial Alfil. 303 intraabdominal. 278 crónica. 350. 341 faríngea. 346. 278 aguda. 71. 217 infiltrado inflamatorio. 332 subcutánea. 352 375 perirrenal. 354 de vías aéreas. 273 de cadera. 279 en la rodilla. 278. 63 viral. 127 perivascular. 320 del espacio mediastinal. 229. 216. 152. 65 ginecoobstetra. 84. 53. 327 urinaria. 209 dental. 109. 279 endocárdica. 358 por citomegalovirus. 62. 53 de tejido blando. 302 micótica. 233 . 137 intestinal. 62. 216. 208 submandibular. 322 odontológica. 301 orofaríngea. 279 pulmonar. 66 natural. 127 polimicrobiana. 272 por micobacteria. 302 ósea. 279 por parvovirus B19. 146 hepatocelular. 203 intersticial. 357 sistémica. 286 protésica. 275 de la cadera. 235. 212 de la articulación sacroiliaca. 66 ventricular derecha. 305 isoniacida. 22. 101. 77 aguda. 86 ipecacuana. 322 crónica. 254 (Índice alfabético) irritación peritoneal. 96 de pénfigo. 127 leishmaniasis visceral. 357 K Kingella kingae. 29. 229 interferón. 166 crónica grave. 341 congestiva. 115 insulina. 167 crónica. 19 cutánea. 347. 171. 85 terminal. 91 Klebsiella. 349. 349. 76. 321 lepromatosa. 342 intoxicación por plomo. 181 derecha. 34 L lansoprazol. 137. 162. 76. 295. 52. 79. 100. 163. 195 muscular. 265 renal. 127 isosporidiasis. 126. 101. 166 asintomática. 351 mitral. 78 ventricular. 18. 357 familiar fatal. 34. 166 sintomática crónica grave. 166 cerebral. 272 moderada. 172. 76 ioxaglato. 153. 201 placentaria. 63 oxytoca. 112 itraconazol. 285 de Janeway. 30 insomnio. 126. 221 isotretinoína. 199 valvular. 96 . 115 hepática. 70 pneumoniae. 357 aórtica. 28. 167 renal. 308 cerebral focal. 98 de Libman–Sacks. 116. 108 suprarrenal. 165 aguda. 356 kuru. 127 laringoespasmo. 101.376 El ABC de la medicina interna 2010 microvascular. 81 iohexol. 135 vascular local. 86 por medio de contraste. 202 persistente. 77. 174 cardiaca. 350. 76. 353. 103 crónica. 322 Leptospira. 293 invasión bacteriana. 2 Legionella. 300 iodixanol. 225 lepra. 109 injerto de duramadre. 218. 94. 144 intolerancia al ejercicio. 321 isquemia. 20. 30. 173. 114. 127 lesión caliente. 6. 164 vascular. 152 degenerativa calcificada. 104. 55. 25. 25. 95. 221. 200 irinotecan. 282. 84. 3. 29 insuficiencia adrenal. 135. 192. 120 izquierda. 302. 223 lipodermatoesclerosis. 38. 68. 223. 217 linfadenopatía. 311. 307 fría. 219 extraganglionar. 4 de célula T. 130 inducida. 251 inguinal. 103 lupus. 350. 136 intraarticular. 42 losartán. 96 luxación congénita de cadera. 137 leucemia. 51. 257. 351 linfadenitis tuberculosa. 95. 18. 326 lipotimia. 153. 51. 4 no Hodgkin. 249 abdominal. 286 fotopénica. 267. 241. 43 de Weber–Christian. 82 . 82 valvular. 279 profundo. 111 linezolid. 150 letargo. 44 linfoblástica aguda. 200 sinovial. 179. 151.E Editorial Alfil. 258. 15. 275 leucoencefalopatía. 220 sistémico. 198 progresiva. 237 lumbalgia. 157. 5 linfocítica crónica. 326 linfoblástico. 1 linfoblástica tipo T. 136 histológica agresiva. 56. 94. 274. 19. 310. 127 levodopa. 154 levetiracetam. 303. 37 leucocitosis. 339 mancha de Roth. 160 vegetante. 246. 128. 346 liberación de óxido nítrico. 280 metastásica. 240 microvascular. 40. 307 histológica limitada. 246 anaplásico. 44. 324 agresivo. Índice alfabético dermatológica. 38 de células T. 274 clásico. 313 lomustina. 322 377 linfoma. 192 magnesio. 196 leucorrea. 233 macroglosia. 169 liquen plano. 201 renal aguda. 98 manitol. 185 malformación arteriovenosa. 326 sistémico.. 5. 223 cervical. 21 levofloxacino. 5 mieloide aguda. 39. 5 crónica. 219 lodoquinol. 260 eritematoso generalizado. 213. 14. 324 aguda. 353 spp. 307 hepática. 152. 349 levamizol. 312. 40. 182 cardiaca. 48. 245. 125. 68. 152 Listeria monocytogenes. 251 linfogranuloma venéreo. 188 M macroesteatosis. 37. 210. 86. 209. 244 de Burkitt. 221. 2. Fotocopiar sin autorización es un delito. 313 mexiletina. 50 múltiple metacrónica. 267 neoplásica. 164 hipertrófica. 42 microgiria. 188. 179. 46. 248 múltiple. 357 masa hepática. 190 dilatada. 189 con almacén de miosina. 267 miastenia gravis. 66 micosis endémica. 188. 103. 240 cerebral. 257. 48 leptomeníngea. 349. 195 refleja. 47 intramedular.378 El ABC de la medicina interna 2010 mareo. 267 metronidazol. 213. 193 micrognatia. 348 miocardiopatía. 131. 100. 190 con desproporción en el tipo de fibra. 16 mielitis transversa. 193. 178 meningitis. 104 mioclonía. 154. 202. 46 solitaria. 164 septal asimétrica obstructiva. 189. 49 sincrónica. 340. 185. 61 trombótica. 197. 311. 355. 312. 199. 264 mieloma. 218 profunda. 154 de mofetilo. 135. 326 sistémica. 243 metástasis. 70. 46. 47. 132 metoclopramida. 290 metotrexato. 308. 14. 127 mesotelioma. 271 metildopa. 202 miconazol. 135 metilprednisolona. 346. 44 metformina. 188. 167 miocarditis. 351 meropenem. 152 micetoma. 49 ósea. 198 (Índice alfabético) mialgia. 108 tuberculosa. 243. 105. 45 diseminada. 38 medicamento hepatotóxico. 20. 322 microangiopatía. 208 fibrosante. 302 aséptica. 259. 51. 41. 353 mesalazina. 213. 221 micofenolato. 346. 312. 267 y pericarditis. 51 meperidina. 190 con cuerpo reductor. 195 centronuclear. 190 . 352. 136 minociclina. 223 mielotoxicidad. 252 intracraneana. 188. 347. 198 midrodina. 246 melena. 48 hepática. 33. 244. 236 meticilina. 266. 55. 321. 181 micobacteriosis. 350. 31. 207 mediastinitis. 140 melanoma. 191. 65. 127. 49 intraparenquimatosa múltiple. 43 múltiple. 28. 46. 357 mimetismo molecular. 34 mioglobinuria. 193 miopatía. 307 mastoiditis. 47. 351. 189. 71 mucositis. 71 rinocerebral. 189. 348 fortuitum. 197 de Thomsen. 321 Mycoplasma. 18 náusea. 346 379 spp. 126 abscessus. 333 materna. 21. 46. 187. 196 proximal. 205 miotónica. 356 morfea profunda. 320 tuberculosis. 71. 200. 188 nemalínica. 198 miotubular. 196 de De Jong. 71. 343 mutación enzimática. 83 mixoma auricular. 189 endocrina. 193. 221. 136. 204 hipotiroidea. 50. 205 central. 232. 157 modafinil. 276 pneumoniae. 205 multimininuclear. 333 perioperatoria. 64. 188 mitocondrial. 135. 54 muerte súbita. 101. 326 Morganella morganii. 205. Índice alfabético con multimininúcleo. 267 miotonía clínica. 199 vacuolar. 71 gastrointestinal. 190. 199 inflamatoria. 71 pulmonar. 200. 203 tóxica. 322 multiacinar. 143 . 350 Moraxela catarrhalis. 129. 235 necrólisis epidérmica tóxica. 191. 190 crónica. 210. 217 chelonae. 204 estructural. 157 mucormicosis. 194. 358 cutánea. 321. 45. 133. 348 marinum. 33. 2. 194. 189 por cuerpos de inclusión. Fotocopiar sin autorización es un delito. 34 Mycobacterium. 189. 313. 291. 328 narcolepsia. 288 mutismo acinético. 154 moniliasis vaginal. 201 severa. 196 de Becker. 205 hereditaria. 265 en puente. 216. 261 aguda. 71 diseminada. 348 N naproxeno. 288. 348 avium–intacellulare. 198. 140. 356 mortalidad fetal. 197 congénita. 22. 261. 190 con núcleo. 121 moxifloxacino. 18 mofetil. 346. 188. 188 congénita. 312 mucopolisacaridosis.E Editorial Alfil. 196 misoprostol. 257. 62. 137. 204. 257 metabólica. 219 necrosis. 205 rara. 303. 204 miositis. 351 necroinflamación. 192 condrodistrófica. 143 luminar fibrinoide.. 248 neurofibromatosis. 57 febril. 352 bacteriana. 98 normoglucemia. 277 grave. 46. 263 neumonía. 18 nódulo de Osler. 181. 310. 303 nocardiosis. 188 crónica progresiva. 100 odinofagia. 321. 114 oliguria. 328. 130 membranosa. 221 neurotoxicidad. 302 quística. 179. 195 oligohemia en mosaico.380 El ABC de la medicina interna 2010 progresiva. 300 maligna. 227. 199. 321 nitroimidazol. 58. 264 óptica progresiva. 350 por broncoaspiración. 125 granulomatosa. 289. 219 neumatosis intestinal. 2. 61. 353 meningitidis. 216. 288. 351 neuroepitelioma. 66 orlistat. 268. 151. 179. 83. 347. 349. 351 neutropenia. 127. 76. 84 nefrotoxicidad. 16. 267 nistagmo. 228. 314 Nocardia spp. 66 neurosífilis. 264 desmielinizante. 221 nocturia. 257. 135. 245. 53. 300 primaria de hígado. 94. 55 nevirapina. 240 pancreática. 211 oftalmoplejía. 77 O obesidad. 278 biliar. 86 Neisseria gonorrhoeae. 307 diabética. 118. 351 sensitiva periférica. 313. 182. 128 nefropatía. 202 oculta. 219 nifedipino. 245 (Índice alfabético) periférico. 75. 80. 237 obstrucción nasal. 357 hepática. 29 nitrendipino. 83 nitrofurantoína. 217. 288 periférica. 128 tubular. 353 nosocomial. 300 de célula germinal. 262 neumopatía intersticial. 201 neuritis óptica. 130 nefritis fúngica. 273. 195 externa. 321 onicomicosis. 246 hematológica. 356 neoplasia. 221. 144. 127 intersticial aguda. 171 tubular aguda. 237 . 289 autonómica. 66 del trigémino. 108 neuropatía. 196 periférica. 263 por medio de contraste. 181 intersticial. 2. 353. 234. 210. 346 cavitada. 219 de pulmón. 152. 103. 211 oceftriaxona.. 77. 79 omeprazol. 73. 219. 262 neumonitis. 274 séptica. 161 con esclerodermia. 42. 161. 351. 162 con falla renal. 289 con endocarditis. 179 de mama. 144 por hígado graso no alcohólico. 78 leve. 80 mellitus tipo 1. 182 con hepatitis viral crónica. 78. 38. 92 de Hodgkin. 136 metabólica. 247 supraclaviculares. 280 osteogénesis imperfecta. 146. 252 con afección de la válvula aórtica. 70 otorrea. 133 leve. 7. 110. 102 de los ganglios cervicales bajos. 85 con deterioro cognitivo. 302 oxifenisatina. 113 con esteatohepatitis. 274 hepática crónica. 209 osteoporosis. 230 con estenosis. 125 con hemoptisis. 69. 231 con colangitis esclerosante primaria. 92. 209 osteonecrosis. 235 oncohematológica. 40. 134 con adenocarcinoma. 43. 50 de próstata. 71. 265 con hematuria. 197 . 48 381 con cirrosis. 94 con enfermedad cardiaca congénita. 42 neuroendocrino. 247 con artritis inflamatoria. 48 de pulmón. 137 con hepatopatía. 70 oxacilina. 137. 158. 77 con dolor abdominal. 355 aguda. 37 valvular. 252 renal. 47 con daño renal. 53. 253 gástrico. 170 mitral. 81 anciano. 254 poco diferenciado. 100 óxido nítrico. 8 E Editorial Alfil. 144 otitis externa maligna. 65. 44. 350 con hipertiroidismo. 272 con cáncer. 179 no masiva. 20 con diabetes. 148 inactiva. 135 oxipurinol. 48. 81.Índice alfabético ortopnea. 253. 63. 171 osteomielitis. 147. Fotocopiar sin autorización es un delito. 50 sistémico. 44 del tejido conectivo. 102 infecciosa. 276 reumatoide. 70. 55. 173 osteoartritis. 48. 138 con crisis convulsiva. 125 con fenómeno de Raynaud. 46 con carcinoma escasamente diferenciado. 71 con dislipidemia. 68. 171 aórtica. 71 tipo 2. 271 no gonocócica. 91. 62. P paciente ambulatorio. 254 palpitación. 2 hipercalémica. 125 con sarcoma. 327 lobulillar. 1. 263. 324. 264. 53. 174 mitral. 217. 349. 152 pápulas de Gottron. 113. 43 con tromboembolismo crónico. 216. 41 sólido. 274 con tamponade. 62 con neutropenia febril. 54 con meningitis. 273 con neoplasia. 44 con monoartritis aguda. 326. 289 con inestabilidad metabólica. 320 septal sin vasculitis. 218 pancreatitis. 54 febril. 166 crónica. 253. 9. 67 por VIH. 82 vascular. 164 con proteinuria. 67 (Índice alfabético) con trasplante hepático. 172. 77 crónica. 210. 202 Paracoccidioides brasiliensis. 69 leve. 251 hematológica. 50 de Burkitt. 56 no reumático. 47 leptomeníngea. 51 con mieloma múltiple. 291 bulbar. 57 inmunocomprometido. 173. 218 severa. 50 mieloide aguda. 67 con infección crónica. 246. 42 con linfoma. 66 con kuru. 68 con porfiria aguda. 44 con melanoma o linfoma. 147 con trombocitopenia. 332. 39 con tumor agresivo. 322 paraganglioma. 334 pamidronato. 50. 1 con neumonía. 157 sin cirrosis. 40 con toxicidad sistémica. 350 paniculitis. 165 renal. 43 agresiva. 165 asintomática. 58. 23 con pie diabético. 215. 122 con trombosis. 50 con metástasis intraparenquimatosa. 219. 325 papilomatosis con hiperqueratosis. 71 inmunosuprimido. 248 parálisis. 319. 55 joven. 291 flácida ascendente. 76. 92 febril con neutropenia refractaria. 1 radiosensible.382 El ABC de la medicina interna 2010 con hiponatremia. 283 con prolapso mitral. 71 con insuficiencia aórtica. 43 con VIH. 225 críticamente enfermo. 209 de alto riesgo. 28 con leucemia. 48 con sepsis grave. 103. 146 paclitaxel. 1 no Hodgkin. 198 periódica . 55 con parkinsonismo. 52. 45 pancitopenia. 246 neutropénico. 283 Pneumocystis jiroveci. 63 pimozida. 16 piuria. 151. 16. 153 eritematoso. 64. 23 paro cardiaco. 150. 198 poliuria. 285 dual. 45 porfiria. 65. 50 parestesia. 310 383 colónica. 30 paresia facial. 13.E Editorial Alfil. 2. 14 idiopático. 282 aguda. 62. 2. 216. 315 pie diabético. Fotocopiar sin autorización es un delito. 294 perforación. 357 pioglitazona. 149. 149 benigno familiar. 65 patología coronaria. 315 de la mucosa oral. 68. 151 F. 56. 90. 267. 213 pentoxifilina. 21 pericarditis. 261. 4 paromomicina. 284 tarda. 284. 153 penicilina. 261. 284 . 296 eritropoyética. 323 polimiositis. 315 pleurodinia. 40 con derrame. 130 enfisematosa. 201. 150. 311 benzatínica. 196 congénita. 200. 267 péptido natriurético atrial. 321. 312 pirazinamida. 149. 152 penfigoide ampolloso. 290 cutánea. 127. 283. 326 poliartralgia migratoria. 257. 151 herpetiforme. 179. Índice alfabético hipercalémica. 46 plumboporfiria. 149. 125 pleuritis. 152 seborreico. 304 plicamicina. 68 pielonefritis. 50 parkinsonismo. 149 paraneoplásico. 281. 152 foliáceo. 197 parasomnia. 197 normocalémica. 90. 213. 73 pénfigo. 217 poliarteritis nodosa. 266. 288. 41 leve. 197 hipocalémica. 296 con neuropatía. 160 G. 100. 282. 64. 151 vegetante. 235 piperacilina. 283. 313 paroniquia. 281. 151 neonatal. 345 antiestreptococo. 267 constrictiva. 13 atípico. 315 purulenta. 274 poliartritis. 197 paramiotonía. 197 transitoria. 94 antipseudomonas. 150 vulgar. 93 pergolida. 82. 150. 293 intermitente. 267 polineuropatía. 290 piridostigmina. 151 inducido por fármacos. 71. 63 xantogranulomatosa. 315 peritonitis. 249 fetal. 84 pérdida de peso. 65. 268 prostaglandina E. 321 prostaciclina... 58. 125 reacción de hipersensibilidad. 200 proceso idiopático. 294 hepática. 299 reactividad vascular pulmonar. 284. 227. 353. 130 rasburicasa. 349. 66. 165 propranolol. 355 maculopapular. 142. 112 resistencia a la insulina. 137. 278 Q quimiosensibilidad. 5. 9. 267 Propionibacterium acnes. 353. 236 procainamida. 154. 213 aeruginosa. 357 potasio. 276. 346. 353 cepacia. 113 Prevotella. 338 tricuspídea. 75 prolapso de la válvula mitral. 56 quiste hidatídico. 287 posaconazol. 278. 350. 70 psicosis. 356 spp. 289 púrpura. 70. 130 proteína mieloide. 165 regurgitación pulmonar. 236 . 357 quinina. 283. 353 probucol. 70. 300 necroinflamatorio. 235 neoplásico. 2. 139 Proteus. 21 pranlukast. 207 spp. 283.. 320 producción de glutatión. 185 pramipexol. 127. 303 protoporfiria eritropoyética. 333 recuperación de la función renal. 83 prostatitis. 264. 96 valvular. 346 vulgaris. 284. 126 inflamatoria. 208. 132 reflujo mitral. 127 prednisona. 235. 283. 287. 39. 258. 346 prueba inmunitaria. 71. 267. 295 hepatoeritropoyética. 264. 337 remodelación vascular. 127 quinupristina. 303. 8 rash. 18. 138 trombótica. 293. 42. 129. 355 Pseudomonas. 267 presíncope. 71. 164. 285 variegata. 157 agudo. 182 R ranitidina. 293 trombocitopénica idiopática. 6. 46. 41. 348. 319 intestinal. 346. 229. 222 (Índice alfabético) prurito. 2.384 El ABC de la medicina interna 2010 congénita. 63 mirabilis. 145. 295 porfirina hepatocarboxílica. 357 purulencia. 292 Providencia spp. 131. 320 inflamatorio. 253 quinidina. 55. 102 de Behçet. 312. 31 sildenafil. 80 catamenial. 210 de inmunodeficiencia humana. 313 sensibilidad bacteriana. 154. 252 de cauda equina. 179. 339 de Eisenmenger. 323 spp. 217 pigmentosa. 221 scrapie. 131. 28 de Goodpasture. 42. 58. 120. 303. 171 signo de Babinski. 168. 221 sangrado. 279 seudohipertrofia de las pantorrillas. 179. 17 ropinirole. 272 sífilis. 245 de Ewing. 356 sialorrea. 116. 349 sevelamer. 151 rigidez. 357 síndrome. 94.Índice alfabético a los antibióticos. 126. 130 de fibrosis nefrogénica sistémica. 101. Fotocopiar sin autorización es un delito. 21 rosiglitazona. 315. 286 seudogota. 356 salmonelosis. 135 sarcoidosis. 326 sarcoma. 179. 178. 108. 336 vascular. 19. 128. 219 . 268 Simulium nigrimanum. 104 385 seudoesclerodermia. 316 generalizada. 95. 6. 38. 121. 323 spp. 137 sarampión. 97 sepsis. 63 serositis. 100. 151 síncope. 334. 351 cardiorrenal. 170.. 9 Shigella. 139 Salmonella. 157. 263 de cáncer de célula germinal extragonadal. 241. 64. 126 rifampicina. 16 SIDA. 313 Ricketsia. 341 de eosinofilia maligna. 334 carcinoide. 326 de Fanconi. 338. 264 Serratia marcescens. 127. 138 de Down. 321 de Budd–Chiari. 336 respuesta inflamatoria. 181 de Horner. 113. 33 secnidazol. 235 E Editorial Alfil. 245 de Kaposi. 202 rivastigmina. S Saccharomyces cerevisiae. 321. 264 de CREST. 345 antimicrobiana. 195.. 15. 353 seudoaneurisma. 190 seudotumor cerebri. 86 de Gerstmann–Straussler– Scheinker. 276 retinitis. 212. 103. 210. 129. 112. 179 cerebeloso progresivo. 244. 31 coronario agudo. 102. 31 rituximab. 192 muscular. 182 por varices esofágicas. 345 bacteriana. 219. 18. 120. 219. 99. 196 retinopatía. 109. 352 pulmonar. 99. 41 pericárdico. 321. 37 de Lemierre. 267. 221 sirolimus. 127. 18. 357 sitaxentan. 323. 323 de Marfan. 277. 273. 302 spp. 228 nefrótico. 303 milleri. 120 talasemia. 46 de Löfgren. 291 auricular paroxística. 41 sinovitis. 56 sulbactam. 339 de Wolff–Parkinson–White. 273. 353 pyogenes. 195 de la vena cava superior. 280 transitoria de la cadera. 68. 14 serotoninérgico. 47. 70 Stenotrophomonas maltophilia. 303 faecium. 302 viridans. 66. 259 pigmentada vellonodular. 304. 138.386 El ABC de la medicina interna 2010 de insuficiencia respiratoria aguda. 353 Streptococcus. 56. 312 sulfa. 40 de Ortner. 45 (Índice alfabético) diurna. 290 sulfadiazina. 274 neuropsiquiátrico. 127 sulfonato de polietireno sódico. 219 sulfonamida. 328 tamoxifeno. 315 somnolencia. 65. 330 metabólico. 70. 154 tadalafil. 18 de reconstitución inmunitaria. 280 por espina de planta. 220. 5. 213. 271. 321 de Sjögren. 126. 37 hipoplásico. 219 sulfametoxazol. 171. 1.. 127 faecalis. 67. 58. 315. 288. 142 de Stevens–Johnson. 347 epidermidis. 29. 288 sinusitis. 213. 128. 153. 119. 21 soplo cardiaco. 208. 40 de pierna inquieta. 52. 343 del mediastino superior. 62. 278. 21 parkinsoniano plus. 302. 40 taquicardia. 316 de Kearns–Sayre. 58. 196 Staphylococcus aureus. 268 neuroléptico maligno. 219 de Turner. 171 de miocarditis aguda. 210 de lisis tumoral. 336 sordera sensorineural. 121 sobreinfección bacteriana. 286 tacrolimus. 351 urémico hemolítico. 223. 302 pneumoniae. 55. 95 de Graham Still. 220 de Reiter. 280 talidomida. 311. 113 de pericarditis aguda. 267 T tabaquismo. 273. 94. 9 sumatriptan. 228 tamponade cardiaco. 280 síntoma inflamatorio sistémico. 321 de sobreposición. 347. 343 . 55. 64. 147. 212 Tropheryma whipplei. 210 trombocitopenia. 262. 357 tos. 64. 15. 148. 235 ticarcilina. 213. 65. Índice alfabético taquipnea. 347. 143. 38. 109 pulmonar crónica. 210 del seno dural. 295 Treponema pallidum. Fotocopiar sin autorización es un delito. 221 trasplante autólogo de células madre. 207 tirosina. 312 tigeciclina. 127 tumor carcinoide. 91. 138. 120. 21 torsades des pointes. 234. 254 tazobactam. 68. 14. 113 temblor. 320 pulmonar. 213. 349 de seno venoso. 68. 178. 43. 127 trihexifenidilo. 327 trombosis. 42. 101 tuberculosis. 13. 264. 221. 19 tendinitis. 119 triamtereno. 83 tetania. 162 crónico. 30 de hígado. 346. 19 esencial. 179. 65 cutáneo. 217 renal. 208. 145. 351 tolcapona. 179.E Editorial Alfil. 324 de célula de Merkel. 313 tiotepa. 87 hepático. 347. 213. 351 trismus. 161 de córnea. 312. 19 obsesivo–compulsivo. 355 tromboembolia. 28. 126 tiazolidinediona. 309 seca. 30 de médula ósea. 127. 51 tiroiditis. 310 crónica. 348. 134. 224. 152 tiña pedis. 351 tirotoxicosis. 246. 310. 122 trombofilia. 70 séptica de la yugular. 292 pulmonar. 66 tinidazol. 134. 84 trimetoprim. 121 trastorno 387 de ansiedad. 31 en reposo. 54 taxano más carboplatino. 207 superficial. 42 cardiaco. 219 triptófano. 274 teofilina. 71. 127. 115 tromboflebitis. 326. 212 de vena yugular interna. 38 yugular. 41. 65 tenosinovitis. 349 timoma. 216. 18 trauma. 17 del sueño. 272. 355 toxoplasmosis. 107 tromboembolismo. 312 telangiectasias. 223. 263 toxicidad renal. 2. 179 de riñón. 146. 349 trombocitosis. 201 tetraciclina. 348 tetralogía de Fallot. 341 tiazida. 115. 20 trimetazidina. 321 treprostinil. 126. 246 . 264 de la vena cava superior. 46. 273. 349 valproato. 355 vaginitis. 157. 213. 126. 301 plantar infectada. 330 vasculitis. 96 maligno gastrointestinal. 166 (Índice alfabético) aguda. 84. 240 de pulmón. 160 vancomicina. 286 de la inmunodeficiencia humana. 246. 303 VIH/SIDA. 119. 127. 66. 55. 50. 52.388 El ABC de la medicina interna 2010 germinal. 304 vómito. 7 uveítis. 291 VIH. 103. 64. 311 varicela. 321 tifoídica. 182 extragonadal de células germinales. 189. 195. 108. 129. 100. 56. 138 vómica. 236 vitíligo. 252 primario. 68 rectal. 126 retiniana. 68 genital. 219. 128 mesentérica. 2 U úlcera. 301 uremia. 41. 53. 324 cutánea. 286 E. 264 vasculopatía. 65 profunda. 288. 244 intracardiaco. 346. 351 voriconazol. 264 necrosante. 138 V vacuna de hepatitis B. 322 autoinmunitaria. 93. 313. 290 valvulopatía. 45. 253 extragonadales. 252 endobronquial. 320. 246 sólido. 178. 301 extensa. 324 isquémica. 115. 189 virus de Epstein–Barr. 179. 265 vasoconstricción renal. 215. 141 de la hepatitis C. 166 mitral. 220. 262. 66 en forma de matriz. 99. 21. 357 vimentina fetal. 327 granulomatosa. 109. 2. 120. 252 de células germinales. 291. 254 neuroblástico. 166 crónica. 200. 74. 216. 82 vigabatrina. 126 vitamina C. 286 del papiloma. 246 neuroendocrino. 276. 126 vascularidad pulmonar. 260 crónica. 323 HBV. 58. 267 péptica perforada. 135. 108. 343 . 71 W warfarina. 79 uricozima. 94. 75 Z Y E Editorial Alfil. 355 xifoescoliosis. 97 389 . 322 enterocolitica. 126. Yersinia. 303 yodo. 188 pseudotuberculosis. 83 yoduro de potasio. Fotocopiar sin autorización es un delito. 75. 303 zinc.Índice alfabético X xerostomía. 284 zoledronato. 45 zoonosis. 390 El ABC de la medicina interna 2010 (Índice alfabético) .