FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDASTABLETAS EFERVESCENTES PARTE V QFB. Oscar Arturo Manzano Yescas QFB. Marco Tulio Morales Delgado Grupo Gylsa SA de CV* Tel. 56114565 Una tableta efervescente es aquella provista para ser disuelta o para ser dispersada en agua antes de la administración. Contiene generalmente además de él o los principios activos, una mezcla de ácidos o de sales acidas (cítrico, tartárico, málico o de cualquier otro ácido o anhídrido) y carbonatos o bicarbonatos (sodio, potasio o cualquier otro carbonato alcalino-metálico ) que emiten bióxido de carbono cuando están mezclados en agua. En algunas ocasiones, el ingrediente activo puede así mismo actuar como ácido o como el compuesto alcalinometálico necesario para la reacción efervescente. Las tabletas efervescentes son tabletas sin recubrimiento que contienen generalmente sustancias acidas, así como carbonatos o bicarbonatos que reaccionan rápidamente en presencia de agua produciendo bióxido de carbono. Se diseñan para ser disueltas o dispersadas en agua antes de ser usadas. (Fig.1). Figura 1. Tabletas Efervescentes. INTRODUCCIÓN * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 1 Las mezclas efervescentes son conocidas desde hace más de 250 años. Un ejemplo es la famosa sal de Rochelle (tartrato de sodio o de potasio) del año 1731. En el siglo XVIII, los polvos efervescentes como catárticos salinos (Laxantes de acción suave) fueron conocidos como "polvos de Seidlitz" en los compendios oficiales. En los años 30, los productos efervescentes ganaron mucha importancia con la tecnología de Alka Seltzer. Estas mezclas han sido moderadamente populares a través de los años puesto que junto con su actividad medicinal son una forma de dosificación atractiva para los pacientes. Las reacciones efervescentes han sido alternativamente usadas en la preparación de otras formas de dosificación, tales como supositorios (con efecto laxante), supositorios vaginales (con efecto anticonceptivo) y sistemas de liberación del fármaco (sistema flotante y las tabletas de desintegración oral). La efervescencia también ha comprobado su utilidad como sistema oral de dosificación de fármacos, en las industrias farmacéuticas y alimenticias. Las formas de dosificación efervescentes son extensas, y su uso está creciendo. Por que ofrecen a compañías farmacéuticas y nutreceuticas una manera de extender su presencia en el mercado. Una amplia gama de tabletas efervescentes se han formulado en los últimos años. Éstas incluyen composiciones dentales que contienen enzimas, limpiadores para lentes de contacto, composiciones de polvos para lavar, tabletas para bebidas azucaradas, dentífricos masticables, limpiadores dentales, esterilizadores para instrumentos quirúrgicos, analgésicos y dulces efervescentes así como muchas preparaciones de productos farmacéuticos de prescripción tales como antibióticos, ergotaminas, digoxina, metadona y L- dopa. Preparaciones para uso veterinario también han sido desarrolladas. (Fig 2). Figura 2. Diferentes Tipos de Tabletas Efervescentes. * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 2 Además de los ingredientes activos. Si están empaquetadas individualmente. una cantidad pequeña pero uniforme como agente catalítico. La base física y química de la formulación depende esencialmente de la disolución total de las sales del bicarbonato y de los ácidos antes de la formación de ácidos libres. la reacción esencialmente ocurre cerca de la superficie del ácido sin disolver. Así que deben de ser disueltas en agua. La reacción más común para propósitos farmacéuticos es la reacción ácido base entre el bicarbonato de sodio y el ácido cítrico. debe de indicarse. Si el bicarbonato se disuelve más rápidamente. INGREDIENTES ACTIVOS * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 3 . porque las partículas sólidas actúan como núcleos para la formación de burbujas. Si el ácido se disuelve primero. entonces el resto de la reacción ocurre en la solución saturada próxima a las partículas sin disolverse del bicarbonato. Esta reacción comienza con la presencia de agua. Etiquetado El Etiquetado de estos productos debe de indicar los siguientes puntos: 1. la fabricación y el almacenaje de los productos efervescentes es planeada reduciendo al mínimo el contacto con el agua. En tales sistemas. Generalmente son adicionados agentes desecantes a los envases. Por esta razón. contienen mezclas de ácidos (como el ácido cítrico. 3. antes de ser tomadas. málico y fumarico) y de los carbonatos como el sodio. como resultado de una reacción química. Almacenaje Los productos efervescentes se deben almacenar en envases firmemente cerrados y a prueba de humedad. dificultando parar la reacción cuando esta ha iniciado. LA REACCION EFERVESCENTE La efervescencia es la aparición de burbujas de gas en un líquido. Las reacciones Acido-Base entre los bicarbonatos alcalinos metálicos y el ácido cítrico o tartárico se ha utilizado por muchos años para producir en las preparaciones farmacéuticas efervescencia tan pronto como se agregue agua.Las tabletas efervescentes solubles son preparadas por compresión. que no deben de abrirse hasta ser usados. tartárico. Tales sistemas en la suspensión no favorecen la sobresaturación con respecto al bióxido de carbono. bicarbonato del potasio que emiten el bióxido de carbono cuando están disueltos en agua. No deben de ser ingeridos directamente 2. es prácticamente imposible alcanzar una saturación atmosférica más alta con respecto a del CO2 emitido de la solución. acelera la velocidad de reacción. el calcio se disuelve en agua. Sin embargo. que sería ventajoso si estuvieran formulados como tabletas efervescentes. los sobres (polvos) es uno de los medios más comunes de dosificación. Fármacos Sensibles al pH tales como Aminoácidos y Antibióticos El pH bajo del estómago puede hacer que los ingredientes activos se desnaturalicen. el carbonato de calcio se disuelve en el pH ácido del estómago y se conduce al sistema digestivo para su absorción. Éstos incluyen los siguientes ejemplos: Fármacos Difíciles de Digerir Un ejemplo clásico son las tabletas de carbonato de calcio. Este efecto Buffer (vía carbonatación) induce que el estómago tenga un pH cercano al del intestino delgado. alternadamente. si el carbonato de calcio se toma en una formulación efervescente. * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 4 . sin embargo. o hacer que continúen siendo inactivos. Eso. Fármacos Que Requieren Una Dosis Grande Una tableta efervescente típica (1 pulgada de diámetro y hasta 5 gramos en peso total) puede incluir más de 2 g de ingredientes activos solubles en agua en una sola dosis. Si la dosis requerida es más grande que esta. pueden proteger en la solución a los activos de modo que el pH del estomago aumente (llegue a ser menos ácido) y prevenir así la degradación o la inactivación del ingrediente activo. Por otra parte. produciendo generalmente gases en el estómago. la forma más extensamente usada de calcio. perdiendo su actividad. cuando la gente envejece. tiene menos cantidad de ácido en el estómago. Los ingredientes efervescentes. Sin embargo. el carbonato de calcio emite bióxido de carbono cuando se disuelve en el aparato gastrointestinal. en un plazo de 20 minutos dando como resultado una absorción máxima del ingrediente activo. y no hay riesgo de presencia de gas excesivo en el estómago o de estreñimiento.Hay varias categorías de ingredientes activos. En una tableta o un polvo convencional. y una tableta de carbonato de calcio puede pasar sin disolver a través del estómago. y está fácilmente disponible para que el cuerpo lo pueda absorber. puede conducir al estreñimiento. Preparaciones de carbón activado. Necesidad de no tragar la tableta. la absorción es más rápida y más completa que en una tableta convencional. Buena tolerancia al estomago y al Intestino * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 5 . Las medicamentos efervescentes se administran en forma líquida así que son más fáciles de tomar con respecto a las tabletas o a las cápsulas. que la cantidad del fármaco está ya en la solución que se consume en ese momento. Las tabletas efervescentes poseen una ventaja importante. usadas para el tratamiento de intoxicación VENTAJAS DE LAS TABLETAS EFERVESCENTES 1. Las preparaciones protegidas del estómago ajustando el pH optimizan las características de funcionamiento de la fórmula.La dosificación de tratamientos: efervescentes puede ser altamente efectiva en los siguientes Artritis. Rápido Inicio de Acción. Una absorción más rápida significa un inicio más rápido de la acción. 3. Esto es particularmente importante en síntomas agudos para el tratamiento del dolor. 2. Inflamación y manejo del dolor Ulceras y tratamiento gastrointestinal Alergias Osteoporosis Fármacos Usados Como Productos Efervescentes Acido Acetil Salicílico (Aspirina) Paracetamol (Acetaminofen) Ibuprofeno Preparaciones Antiácidas Acido Ascórbico y otras vitaminas Calcio Acetilcisteina. Así. usado como antídoto para la sobre dosis de paracetamol. Fácil Transporte Las tabletas efervescentes se transportan más fácilmente que los medicamentos líquidos porque no se agrega agua hasta que se vayan a utilizar. provocando menos irritación y mayor tolerancia. Los productos farmacéuticos efervescentes conservan su sabor después de un almacenaje muy largo. 5. Esto se debe a que el bióxido de carbono creado por la reacción efervescente puede inducir la permeabilidad del ingrediente activo debido a una alteración de la vía paracelular. 4. la cafeína). Incorporación de cantidades grandes de ingredientes activos En muchos casos.Las tabletas efervescentes se disuelven completamente en una solución amortiguadora. una tableta efervescente igualará a tres tabletas convencionales en cantidades activas de dosis. saben mejor que la mayoría de los líquidos. 6. La absorción creciente de ingredientes activos hidrofóbicos puede ser debido a la partición no polar de las moléculas del gas de 6 * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos . Estabilidad superior La estabilidad es excelente e inherente con las formulaciones efervescentes. mezclas o suspensiones. La vía paracelular es la ruta de absorción primaria para los ingredientes activos hidrofílicos en los cuales los solutos se difunden en el espacio intercelular entre las células epiteliales. y conduce a una mayor absorción de ingredientes activos (hidrofóbicos e hidrofílicos). 9. El enmascaramiento superior del gusto es alcanzado limitando características desagradables y complementando formulaciones con sabores y fragancias. 7. sobrepasando particularmente las formas líquidas. Una respuesta más constante Los fármacos formulados usando tecnología efervescente poseen perfiles farmacocinéticos más confiables. reproducibles y más constantes que las tabletas o las cápsulas. 8. Sabor Agradable Los fármacos dosificados como efervescentes. Dosificación exacta Se ha demostrado que las tabletas efervescentes realzan la absorción de un número de ingredientes activos (ejemplo. Reduciendo el contacto en la parte superior del aparato gastrointestinal. Se sabe que el bióxido de carbono amplia el espacio intercelular entre las células. comparada con las formulaciones convencionales. Tabletas más grandes que requieren materiales de empaquetado especiales. fresca y chispeante. que da la efervescencia. así creando un ambiente hidrofóbico creciente. generan un gas. 2. El tiempo de desintegración de una tableta puede tomar hasta 5 minutos. Esto depende principalmente de la temperatura del agua y de los ingredientes activos presentes. que se deriva de la reacción entre un ácido y una base como el carbonato o el bicarbonato. Capacidad de combinar ingredientes activos múltiples. La solución clara se preferente para la administración. La tableta efervescente consiste principalmente de tres componentes: Ingrediente activo Fuente ácida * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 7 . Efecto terapéutico mejorado Los componentes efervescentes ayudan a mejorar los perfiles terapéuticos de los ingredientes activos. es el bióxido de carbono. Esto conducirá a un producto inaceptable. 5. El gas. Relativamente costosos de producir. que permitirá que los ingredientes activos hidrofóbicos sean absorbidos. FABRICACION DE TABLETAS EFERVECENTES MATERIAS PRIMAS Las tabletas efervescentes. 4. Menos probabilidad de uso erróneo. 10. cuando son adicionadas al agua. 3. También ayudan a la solubilidad Otras Consideraciones Importantes Administración conveniente y fácil que los formas farmacéuticas líquidas. DESVENTAJAS POSIBLES 1. aunque una dispersión fina es aceptable. debido a la cantidad grande de excipientes de costo relativamente alto e instalaciones de producción especiales. que causa efervescencia y produce una solución clara.bióxido de carbono en la membrana de la célula. El sabor desagradable de algunos ingredientes activos que no puedan ser enmascarados por sabores y edulcorantes. Idealmente. atractivas. El más importante es la higroscopicidad y la lubricación. fumarico. saborizantes. sin embargo. y fáciles de utilizar como formas de dosificación. Las composiciones de las tabletas efervescentes pueden también incluir un lubricante que debe de ser seleccionado necesariamente de los compuestos totalmente solubles en agua y que forman una solución clara. Los excipientes convencionales tales como diluentes. que genera la efervescencia. Esto es debido al hecho de que la reacción efervescente puede iniciar con cantidades pequeñas de agua o por la adsorción de esta por las materias primas. constituido por un carbonato o un bicarbonato El ácido y el álcali son los componentes esenciales que producen la efervescencia y la desintegración de la tableta cuando esta se encuentra en contacto con el agua. que necesitan ser examinadas antes de seleccionar un material para la adición en una formulación de tableta efervescente. acetato de sodio. y málico se pueden también utilizar. Para evitar una reacción efervescente prematura en las tabletas. Compuesto alcalino. también se aconseja que los ingredientes ácidos y alcalinos den un peso más grande a las tabletas. que representa la fuente del bióxido de carbono. son la * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 8 . es generalmente un carbonato alcalino soluble en agua. las sustancias con contenido de agua bajo tendrán que ser utilizadas. Si los componentes de la tableta no son solubles. agentes amortiguadores. pero otros ácidos comestibles como el ácido tartárico. Como componente ácido. la reacción efervescente será obstaculizada y la tableta tomará tiempo para desintegrarse. polietilen glicol (PEG). Las materias primas se pueden utilizar en su estado anhidro pero se prefieren las formas hidratadas. Los ejemplos de esta clase de lubricantes son el benzoato del sodio. o el carbonato de glicina de sodio. además de provocar la efervescencia. el ácido cítrico en forma hidratada o anhidra se utiliza más comúnmente. todos los componentes deben de tener índices similares de solubilidad mientras que si una sustancia se disuelve lentamente puede obstaculizar la desintegración de la tableta y un residuo lentamente soluble se puede producir. Las sustancias deben ser fácilmente hidratadas y tener una excelente solubilidad acuosa. aglutinantes. y otros excipientes de uso común se pueden agregar a la formulación de tabletas efervescentes. deben de ser balanceadas por algunos problemas tecnológicos. edulcorantes. Otras características importantes. El bicarbonato de sodio es uno de los carbonatos más usados porque es muy soluble y de bajo costo. Las tabletas efervescentes son convenientes. por ejemplo el carbonato de potasio o de calcio. adípico. puede influenciar la estabilidad de la tableta. los aditivos deben de ser añadidos en cantidades mínimas o solamente cuando sea requerido. solubilizantes. desintegrantes. La elección del carbonato es muy importante puesto que. una mezcla totalmente anhidra posee compresibilidad pobre. colorantes. Otros carbonatos alcalinos o alcalinos fisiológicos aceptables se pueden utilizar. El carbonato. ácido fumarico. el carbonato de sodio. Sin embargo. Estas ventajas. 5) y en alcohol. Es inodoro con un sabor extremadamente agrio. Produce soluciones con sabor cítrico. En términos de compresibilidad. Es fácilmente soluble en agua (1 en 3. Es también más higroscópico que el ácido cítrico. Se encuentra en forma de cristales descoloridos. El ácido cítrico está disponible como monohidrato y como forma anhidra. Una comparación 9 * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos . El compactibilidad pobre conduce al retraso de los índices de la disolución de las tabletas efervescentes.. Fuentes Ácidas Las tres fuentes de ácidos principales son ácidos alimenticios. 1 porción de ácido en menos de 1 porción de agua. el ácido tartárico es comparable al ácido cítrico. Es fácilmente soluble en el agua y en alcohol. de diversos tamaños de partícula que fluyen libremente . El ácido cítrico es fácilmente disponible como forma granulada. pues es fácilmente disponible comercialmente. ácidos anhidros y sales ácidas. Ácido Tartárico El ácido tartárico se utiliza comúnmente en tabletas efervescentes. posee buena solubilidad y un sabor agradable.compresibilidad y la compactibilidad. Ácidos alimenticios Ácido Cítrico Se prefiere más que otros ácidos alimenticios por su disponibilidad abundante y relativamente económico. Es muy higroscópico y se deben de tomar precauciones para prevenir su exposición durante la fabricación y el almacenamiento. Es inodoro y tiene un sabor ácido fuerte. translúcidos o como polvo cristalino blanco. Es más soluble que el ácido cítrico. Está disponible como cristales monoclínicos descoloridos o como polvo cristalino blanco. Ácido Ascórbico El ácido ascórbico es un polvo cristalino blanco o amarillo con un sabor ácido agudo y sin ningún olor. Es tan fuerte como el ácido cítrico pero debe ser utilizado en cantidades más altas para alcanzar las concentraciones ácidas equivalentes en la reacción efervescente puesto que es diprotico mientras que el ácido cítrico es triprotico. a una humedad relativa del 75% es delicuescente. Es un ácido fuerte que es virtualmente no higroscópico y más económico. el ácido ascórbico se obscurece gradualmente. Es también higroscópico y fácilmente soluble. tal como monofumarato de sodio o de potasio.de la formación de bióxido de carbono de las tabletas efervescentes basadas en ácido cítrico anhidro. El ácido fumarico se puede utilizar en la formación de la sal. pero no puede ser utilizado como fuente ácida debido a su baja solubilidad en agua. Son también menos disponibles y menos económicos. su solubilidad en el agua es muy baja (cerca de 1 en 33 a 20°C). Así. En ciertas formulaciones se aprovechan las características de lubricación del ácido fumarico permitido para limitar la cantidad de lubricantes adicionales. El ácido málico se puede utilizar en las fórmulas efervescentes pero su precio es más alto que el del ácido cítrico. Tiene un olor leve y un sabor fuertemente ácido. Ambos ácidos se han divulgado por poseer características de lubricantes. El ácido tartárico formó la mayoría del bióxido de carbono pero el tiempo de desintegración era más largo. El ácido ascórbico es menos higroscópico que el ácido tartárico y cítrico y esto facilita la producción de tabletas efervescentes. las tabletas efervescentes * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 10 . Ácido Acetil Salicílico El ácido acetil salicílico es un fármaco usado con frecuencia en forma efervescente. Ácido Nicotínico El ácido nicotínico fue utilizado como fármaco para el tratamiento de la hipercolesterolemia. ácido ascórbico o ácido tartárico y bicarbonato de sodio indicó que el ácido ascórbico y el ácido cítrico anhidro se comportaron semejantemente. Ácidos Adípicos y Succínicos Éstos son virtualmente no higroscópicos pero son también extremadamente menos solubles en agua que el ácido cítrico. el uso del ácido ascórbico reduce al mínimo la necesidad de controles rigurosos del aire y de la temperatura durante la fabricación. En contacto con la luz. Sin embargo. Las dosis recomendadas fueron de (1 g). Ácido Málico El ácido málico está disponible como polvo cristalino blanco. que tienen mayor solubilidad de agua. o polvo cristalino. Ácido Fumarico El ácido fumarico son gránulos inodoros o casi inodoros blancos. que plantea un problema en la formulación de tabletas efervescentes. blanco con un sabor salino. El anhídrido cítrico y el anhídrido succínico son comúnmente usados. no higroscópico y económico. reacciona fácilmente con carbonatos y bicarbonatos dando efervescencia Pirofosfato Disódico Hihidrogenado Esta sal ácida es fácilmente disponible y es soluble en agua. Si el índice de la hidrólisis es controlado. solo o en combinación. El agua no puede ser utilizada en la fabricación del productos que contiene los anhídridos ácidos. Al disolverse en agua. pues causará la conversión anterior del anhídrido ácido a ácido. levemente alcalino.3 en una solución acuosa de 0. pueden dar efervescencia sostenida de alto volumen debido a la producción continua de ácido.85 % de concentración. Es fácilmente soluble en agua. Está disponible en diferentes de tamaños de partícula en polvos finos o en gránulos que fluyen. El bióxido de carbono es equivalente al 52% de su peso. Es abundante. formando una solución ácida. Es comestible y se utiliza extensamente como antiácido. Es usado con más frecuencia que las demás fuentes de bicarbonato. teniendo un pH de 8. la técnica del spray-dry fue utilizada para su fabricación 11 * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos . El ácido nicotínico es no higroscópico pero también tiene una solubilidad en agua muy baja (1 en 60) Anhídridos Ácidos Los anhídridos ácidos cuando están mezclados con agua se hidrolizan a su ácido correspondiente. Para superar la mala fluidez y la baja compresibilidad del bicarbonato de sodio. Es una sustancia no elástica que plantea problemas durante la compresión. Fuentes De Dióxido de Carbono Los carbonatos y bicarbonatos proporcionan efervescencia en la mayoría de las tabletas efervescentes. Sales Ácidas Las sales ácidas comúnmente usadas se mencionan a continuación: Fosfato Monosodico Está disponible como forma granular o pulverizada. Los bicarbonatos son más reactivos y se utilizan más a menudo que los carbonatos Bicarbonato De Sodio (NaHCO3) El bicarbonato de sodio es un polvo cristalino inodoro. se ha utilizado en la producción de tabletas efervescentes. Es el más suave de los álcalis.eran preparadas con bicarbonato de sodio. Su solubilidad en agua es 1 en 11 porciones a 20°C. Es soluble en agua y una solución del 2% tiene un pH de 10.Carbonato De Sodio El carbonato de sodio también se conoce como ceniza de sodio y se puede utilizar como fuente del bióxido de carbono en tabletas efervescentes. casi 270 mL de bióxido de carbono son emitidos mientras que el carbonato de glicina de sodio emite solamente el ± 95 ml de bióxido de carbono por gramo. el solamente cercana al 18% de su peso. Las formas comercialmente disponibles también se limitan. El bicarbonato de potasio se absorbe en cantidades substanciales de agua en una humedad relativa del 80% mientras que el carbonato del potasio es higroscópico en una humedad relativa del 2% y delincuescente en más que 40%. pues el bicarbonato de sodio es una de las materias primas en la producción del carbonato de glicina de sodio. previniendo la iniciación de la reacción efervescente. Es más resistente a la reacción efervescente y también se utiliza como agente estabilizante.5 en una solución acuosa de concentración al 1%. Se utilizan cuando el ión de sodio es indeseable o necesita ser limitado como en los antiácidos en los cuales la dosificación es dependiente en la cantidad de sodio recomendada para la ingestión. Su desventaja es su producción baja de bióxido de carbono. Por cada gramo del bicarbonato de sodio. Es más soluble en agua y tiene menos alcalinidad.1. La forma anhidra es preferida debido a su capacidad de absorber la humedad. El bicarbonato de sodio es también mucho más barato que el carbonato de glicina de sodio. Se ha descubierto que el uso de una mezcla de ciertos ácidos tales como ácido fumarico y ácido málico con carbonato de glicina de sodio permite el preparación de tabletas efervescentes por compresión directa en condiciones termo-higrometricas normales y con equipo para la fabricación de tabletas estándar * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 12 . Es altamente soluble en agua. Sodio Sesquicarbonate El sesquicarbonate de sodio consiste en una concentracion equimolar de carbonato de sodio y de bicarbonato de sodio y dos veces la cantidad molar de agua. a prueba de calor y estable. Carbonato De Glicina De Sodio El carbonato de glicina de sodio es un complejo del carbonato de glicina y del sodio. También se utiliza como agente de alcalización debido a su alto pH de 11. El carbonato de sodio es comercialmente disponible como forma anhidra y como un monohidrato o decahidrato. Bicarbonato De Potasio y Carbonato De Potasio El bicarbonato de potasio y el carbonato de potasio son más solubles que sus contrapartes de sodio pero son también más costosos. Es no higroscópico. Los materiales efervescentes están generalmente presentes en cantidades bastante grandes para alcanzar el peso deseado de la tableta. Estos factores limitan el uso del carbonato de calcio en tabletas efervescentes. Puede ser utilizado cuando los iones alcalinos-metálicos no se desean. Carbonato De Calcio El carbonato de calcio precipitado es muy disponible. que no es muy compresible. pero su uso se ha descrito en la literatura. El carbonato de calcio es un material de alta densidad.000. También. Produce bebidas chispeantes cuando las preparaciones efervescentes se disuelven en agua. es un polvo cristalino blanco. Posee buenas características con respecto a otras fuentes de carbonato. Carbonato De Arginina Las tabletas efervescentes utilizando carbonato de arginina y ácido cítrico proporcionan una fuente de aminoácidos para varias aplicaciones medicinales. INGREDIENTES EN LA FORMULACIÓN DE TABLETAS EFERVESCENTES Diluentes No hay necesidad generalmente de diluentes en los productos efervescentes. pero esta reacción con el ácido no produce agua. Produce composiciones efervescentes. por lo tanto se acelera la descomposición. el carbonato del arginina se puede utilizar en un producto efervescente cuando se requiere estar libre de los metales alcalino terreos. es muy soluble en agua. El carbonato de glicina de sodio es mucho más soluble en el agua (70 g por 100 ml) que el bicarbonato de sodio (aproximadamente 10 g por 100 ml). Carbonato De L-Lisina El carbonato del L-Lisina es un polvo cristalino blanco. el * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 13 . Si se desea una tableta más densa. Carbonato De Calcio Amorfo El carbonato de calcio amorfo no está todavía disponible comercialmente. Las tabletas efervescentes hechas con otros carbonatos minerales se descomponen rápidamente con la exposición a la humedad puesto que la descomposición conduce a la formación de ácido carbónico y así como de bióxido de carbono y agua. También su solubilidad en agua es 1 en 50. que están libres de iones de sodio y poseen un buen sabor y una carbonotación excelente . No es higroscopico y absorbe menos del 1% de humedad al 90% HR y a 25°C. él de la compresibilidad se prefiere para el uso en compresión directa. Las tabletas efervescentes hechas con carbonato de glicina de sodio reaccionarán con el ácido cuando están húmedas.Las tabletas hechas con carbonato de glicina de sodio son más estables en presencia de cantidades residuales de agua. inodoro e insípido. la lactosa Spray Dried también se utiliza comúnmente. Como diluente. la gelatina y las gomas naturales y la celulosa del almidón no son muy eficaces debido a su baja solubilidad en agua o a su alto contenido en agua residual. pueden ser utilizados. Los aglutinantes usados más comúnmente para la granulación seca de tabletas convencionales son la lactosa. que actua. no produce ningún efecto sobre el pH y la reacción efervescente también se ve mejorada. Aglutinantes Los aglutinantes se adicionan a las tabletas convencionales para ayudar en la formulación de una granulación conveniente para la compresión de las tabletas. una posibilidad es utilizar los disolventes tales como un líquido en la granulación. También el aglutinante. manitol. Puede ser adicionado como polvo seco o en forma humeda como solución acuosa. que son fácilmente solubles por ejemplo el cloruro de sodio y el sulfato de sodio. si se utiliza. de poseer un tamaño de partícula en la gama de los otros ingredientes efervescentes y de poseer buena compresibilidad. Es también eficaz en porcentajes bajos. dextrosa. debe ser totalmente soluble en agua y no debe dejar ningún residuo insoluble. Los aglutinantes tales como las gomas. la lactosa Spray Dried es particularmente preferida ya que facilita la fluidez de la mezcla y así. Son polvos cristalinos de alta densidad y exhiben buena compatibilidad con los ingredientes de la reacción efervescente.. pues se desea que la tableta deba producir una solución clara después de algunos minutos de la adición a un vaso de agua fría. El Maltilol también es un aglutinante conveniente para las tabletas efervescentes de Vitamina C. y no si tienen contacto con disolventes orgánicos. alcohólica o hidroalcohólica. Los diluentes que se pueden seleccionar son: lactosa. Los disolventes como el isopropanol y el etanol se pueden utilizar como disolventes líquidos en la granulación pero no tienen ningún efecto. y es ventajoso para la formulación efervescente. La Polivinil pirrolidona es un aglutinante eficaz para las tabletas efervescentes. Lubricantes * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 14 . sorbitol o mezclas de estos.bicarbonato de sodio es el ingrediente de mejor opción debido a su bajo costo. Los diluentes utilizados deben ser altamente solubles en agua. Desintegrantes Los desintegrantes no se utilizan normalmente en tabletas efervescentes. por la formación de puentes cristalinos. manitol. El Polietelinglicol 6000 también se ha utilizado como aglutinante y como lubricante. Debe también tener contenido de agua residual bajo. Sobre todo los aglutinantes se adicionan para prevenir la desintegración y la disolución rápida de la tableta. mejora la compresibilidad en la formulación de la tableta. pero no son convenientes para el uso en tabletas efervescentes porque necesitan ser agregadas en altas cantidades que serán inadecuadas. Otros materiales. La dextrosa y/o la sacarosa se han utilizado como desintegrantes en tabletas efervescentes de aspirina. La reacción efervescente inicia solamente cuando los materiales tienen contacto con el agua. Deslizantes Los deslizantes no son generalmente necesarios debido a los diámetros grandes de las tabletas y a que las granulaciones fluyen libremente. así que retardan la desintegración y la disolución que se requiere debe de ser rápida para las tabletas efervescentes. xilitol. insípido y soluble en agua. mucho más alta que las tabletas convencionales. Antiadherentes. lactosa. Las granulaciones efervescentes son difíciles de lubricar debido a la naturaleza de las materias primas y también debido al requisito de la desintegración rápida de la tableta.Las formulaciones farmacéuticas para tabletas efervescentes son intrínsecamente adhesivas y las superficies de la tableta tienen aspereza superficial media. La adherencia de la mezcla de la granulación a las superficies puede ser eliminada usando el politetrafluoroetileno . También la mayoría de los lubricantes eficientes son insolubles en agua. El uso de lubricantes para las tabletas efervescentes debe de ser evaluado críticamente. sucralosa (Splenda®) lo más novedoso y más natural súper edulcorante farmacéutico.los lubricantes son generalmente hidrofóbicos por naturaleza. Un lubricante perfecto debe ser no tóxico. así como los siguientes factores deben de ser considerados: 1) Solubilidad . Los lubricantes en una concentración más alta inhiben la desintegración de la tableta.los lubricantes tienden a ser poco solubles en agua. o los ciclamatos pueden también ser utilizados. Edulcorantes Los edulcorantes naturales solubles en agua tales como la sacarosa. 2) Desintegración . Saborizantes * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 15 . dglucosa. aspartame. así es difícil obtener una solución transparentemente clara sin ningún residuo. Los edulcorantes artificiales permitidos por las regulaciones de salud tales como la sacarina o su sal de calcio o de sodio. sorbitol o manitol pueden ser agregados en los productos efervescentes. La lubricación de tabletas efervescentes se puede hacer por la lubricación intrínseca o extrínseca. Los ingredientes para preparaciones efervescentes se seleccionan en formas físicas apropiadas convenientes para la compresión directa. 16 * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos . Los saborizantes naturales y artificiales en forma seca tal como naranja. piña etc.Los saborizantes solubles en agua se pueden agregar para hacer la preparación más apetecible pues los edulcorantes solos no son suficientes para enmascarar un sabor desagradable. Las granulaciones efervescentes se pueden mezclar en equipos para mezclas convencionales. El secado completo de todos los equipos después de que un proceso de limpieza es esencial para prevenir la granulación errática y perdidas de lotes. el control de la humedad y de la temperatura en el área de producción es un paso esencial en la fabricación de estas tabletas Condiciones Ambientales Un requisito previo para un ambiente controlado se debe a la naturaleza higroscópica de las materias primas usadas para la producción y evitar la iniciación de una reacción efervescente debido a la humedad de los materiales. doble cono y listón. que pueda causar la degradación del producto. Los colorantes convenientes. tales como mezcladores de corzas gemelas. Agentes Antiespumantes Los agentes antiespumantes no se utilizan normalmente en una preparación efervescente. Sin embargo. Los colores deben ser solubles en agua para el uso en tabletas efervescentes. pero necesitan condiciones ambientales controladas. se prefieren comúnmente para mejorar las características organolépticas Colorantes El uso de colorantes puede servir para mejorar el aspecto y para identificar la preparación. pueden causar problemas debido a la formación de espuma. Sin embargo. Surfactantes Los surfactantes se pueden adicionar para aumentar la adherencia y el índice de la disolución del fármaco. limón. Una humedad relativamente baja (máximo de 25% o menos) y una temperatura de (25ºC) en las áreas de fabricación es esencial evitar que las granulaciones o las tabletas se peguen a la maquinaria y atrapen humedad del aire. un agente antiespumoso tal como el polidimetil siloxano se puede utilizar para reducir la formación de espuma FABRICACION Las tabletas efervescentes se fabrican generalmente de la misma manera que en el proceso de fabricación de las tabletas convencionales. Así. incluyen los carotenoides y la clorofila. que son aprobados para el uso en productos farmacéuticos. extendiéndose la de granulación seca y de los métodos húmedos de granulación que incluyen la granulación de dos etapas (fase de granulación del ácido y del álcali por separado) a la granulación de un solo paso usando el agua o disolventes orgánicos.Métodos De Fabricación Las tabletas se comprimen usando tableteadoras (Fig. para evitar no sólo la segregación. El diagrama esquemático general para la fabricación de tabletas efervescentes se muestra en la siguiente figura (Fig 3) Figura 3. Diagrama de Fabricación de Tabletas Efervescentes Diagrama de Fabricación de Tabletas Efervescentes * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 17 . Para preparar tabletas con características deseables. el acercamiento a una granulación se utiliza lo más extensamente posible. 3) rotatorias de alta velocidad y es necesario que el material alimentado dentro de estas prensas contenga algunas características especiales. sino también para asegurar el llenado homogéneo de la matriz para que la homogeneidad de peso sea mantenida. Muchas tecnologías de granulación están disponibles. Diagrama de Fabricación de Tabletas Efervescentes EVALUACIÓN Los parámetros de evaluación mencionados en las farmacopeas para las tabletas efervescentes son similares a los mencionados para las tabletas convencionales.Pesado de Materias Primas Mezclado Aglutinante Disolvente Granulado Húmedo Granulado Seco Gránulos Húmedos Granulador Gránulos Secos Secador Compresión Lubricación de Gránulos Gránulos Efervescentes Acondicionamiento de Tabletas Efervescentes Producto Final Figura 4. Los siguientes parámetros son evaluados: Tiempo De Desintegración / Tiempo de Efervescencia Tiempo de Disolución Variación de Peso Uniformidad de contenido * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 18 . Otros parámetros considerados incluyen: Dureza Friabilidad Contenido de Agua o % de Humedad Contenido de Bióxido de Carbono pH de la solución Características Organolépticas Las características físicas y químicas de las tabletas efervescentes necesitan una consideración especial durante la evaluación. debido a la aparición de bióxido de carbono. Si existen materiales insolubles estos dan un mal aspecto y el efecto completo de los materiales no se obtiene hasta que están en una solución completa. La dureza excesiva también conduce a tiempos más largos de desintegración. Tiempo de desintegración/Tiempo de Efervescencia es un criterio importante pues es la base y una ventaja de este sistema efervescente. Estudio De Disolución Los criterios para los estudios in vitro de la disolución de tabletas efervescentes son similares al de las tabletas convencionales. Características Físicas Las características físicas relacionadas con el tiempo de desintegración de la tableta son de gran importancia. Uso de aglutinantes eficientes. Sin embargo.Según la farmacopea europea. La desintegración de las tabletas ocurre generalmente en un plazo de 2 minutos o aún menos. los aspectos del pKa o de pKb * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 19 . así la tableta debe tener suficiente fuerza y estabilidad acompañadas por una desintegración rápida. Esto tiende a hacer los puentes más fuertes entre las materias primas que retardan la desintegración. El volumen de agua y la temperatura del agua influyen en el tiempo de la desintegración. El tiempo de desintegración es obstaculizado por los siguientes factores. Se sugiere que el tiempo de la desintegración sea medido colocando una tableta efervescente en un volumen estándar de agua (aproximadamente 120 a 180 ml) a temperatura ambiente y registrando el tiempo en el cual la tableta se desintegra. las tabletas efervescentes son tabletas sin recubrimiento que contienen generalmente sustancias acidas y carbonato o bicarbonato que reaccionan rápidamente produciendo bióxido de carbono cuando están disueltos en agua. Presencia y concentración del material insoluble en agua en la formulación. El contenido en agua es determinado por el análisis de Karl Fischer. Un límite de desviación del ± el 10% del peso teórico será aceptable. Los parámetros de la evaluación en el proceso para las tabletas incluyen: * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 20 . Un medio protegido se recomienda como medios de disolución para las tabletas efervescentes. Control de calidad Durante El Proceso Los controles de calidad en el proceso se deben realizar rutinariamente para determinar las operaciones y para confirmar la estabilidad. La altura de las tabletas también necesita ser considerada especialmente cuando las tabletas son colocadas en tubos. La pérdida de medidas de peso y de la presión también se han utilizado para la determinación del contenido del bióxido de carbono Características Químicas El pH de la solución es una característica importante de las tabletas efervescentes. Dureza Y Friabilidad Éstos son parámetros correlacionados y necesitan ser correctamente balanceados tales que la dureza sea baja para no obstaculizar el tiempo de la desintegración y no comprometer la friabilidad. Contenido de Bióxido de carbono Se mide el contenido del bióxido de carbono usando pruebas como titulaciones gravimétricas. Las tabletas efervescentes deben ser bastante fuertes para soportar la dirección después de la compresión. colorimétricas y volumétricas. Contenido de Agua La determinación del contenido en agua es un parámetro importante para las tabletas efervescentes pues es indicativa de la estabilidad de las tabletas. Peso De la Tableta Depende de la formulación y los parámetros de compresión y los procedimientos correctamente fijados ayudan a reducir al mínimo problemas de variación de peso. La fuerza iónica del medio debe también ser determinada. La consistencia en el pH de la solución de varios lotes es un indicativo de la distribución uniforme de las materias primas en los lotes Uniformidad de Contenido La uniformidad de contenido es otro parámetro importante en la evaluación que se debe realizar para las tabletas efervescentes.del ingrediente activo son necesarios para determinar para este tipo de sistemas como influyen la disolución y la absorción. Para mejorar estabilidad a largo plazo. en las operaciones de acondicionamiento es recomendable realizarlas por bajo de los 25° C y menos el de 25% de humedad relativa * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 21 . Se ha divulgado que la conversión del bicarbonato a carbonato de sodio mejora en parte la estabilidad de las formulaciones. Así. El tiempo y las condiciones entre la producción de tabletas efervescentes y su operación de acondicionamiento deben reducir al mínimo para mejorar la estabilidad del producto. 2) la preocupación se debe también al hecho de que las tabletas efervescentes se pueden exponer al ambiente cuando el consumidor abre el empaque para consumirlos. Las condiciones de temperatura y de la humedad influeyen grandemente las consideraciones de estabilidad y los estudios acelerados de estabilidad se deben realizar para determinar la estabilidad de las tabletas efervescentes Envasado y Acondicionado Se recomienda que las tabletas efervescentes sean almacenadas en envases sellados y empaques prueba de humedad.Peso de la tableta Variación del peso Altura Diámetro Desintegración Aspecto de la tableta Friabilidad pH de la solución Estabilidad Los problemas de la estabilidad plantean un desafío a las formulaciones de tabletas efervescente. las tabletas efervescentes necesitan ser protegidas correctamente. La estabilidad y la compatibilidad del ingrediente activo y de los excipientes debe también ser comprobada. Las razones de estos requisitos son: 1) la humedad presente en la atmósfera puede ser alta que podría ser suficiente para iniciar la reacción efervescente. Estos problemas se presentan debido a la pérdida de reactividad en una prematura exposición de la forma farmacéutica a la humedad. 2.. J. y el empaque es una parte muy importante de los productos efervescentes. S. Volume -1. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.com.. Volume .A de C. and Schwartz.. desarrollo y producción de medicamentos.. BIBLIOGRAFIA 1. and Boylan J.gylsa.mx en donde encontrará “SOLUCIONES PRODUCTIVAS” para sus necesidades de diseño. Los autores del presente artículo son parte de equipo de trabajo de Grupo Gylsa. New York. Esto requiere que el fármaco tenga un sabor aceptable puesto que el fármaco se encuentra en la solución. Máquinas especiales para estas tabletas se requieren generalmente. Pueden contactarnos en www. Liberman H. Mohrle R. Marcel Dekker Inc.V..Figura 5. CONCLUSIONES Los productos efervescentes se disuelven antes de ser consumidos. que absorberá la humedad y mejorará la estabilidad del producto.. First Indian Reprint (2005) Marcel Dekker Inc. Swarbrick J. Pharmaceutical dosage forms: Tablets. la absorción es normalmente rápida y la biodisponibilidad es generalmente buena La fabricación comercial de productos efervescentes implica controlar la humedad del aire en el área de la producción. 22 * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos . Lachman L. 1037-1049 (2002). empresa mexicana dedicada a la importación y distribución de principios activos y excipientes para formas farmacéuticas sólidas para la industria farmacéutica nacional.1:285-292. New York. Tubos de plástico para tabletas efervescentes El acondicionamiento de tabletas efervescentes se debe acompañar con un bolsita de silica gel . K. 201-209 (1987)..3. 925-930 (1998). Manhapra. Li. Int. Bodmeier. Studies on controlled release effervescent osmotic pump tablets from traditional Chinese medicine compound recipe. 13(7).. Modulation of active pharmaceutical material release from novel tablet in capsule system containing effervescent blend.. 5. Ina. 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