Drusas Menores de 50 Anos

March 23, 2018 | Author: Rodolfo Yi | Category: Mutation, Gene, Genetics, Biology, Earth & Life Sciences


Comments



Description

INFORMACION SUMINISTRADA POR LA CATEDRA NOVARTIS DE DISTROFIAS Y DEGENERACIONES RETINIANAS EN LA UNIVERSIDAD DE VALLADOLID DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LOS CUADROS CARACTERIZADOSPOR LA PRESENCIA DE DRUSAS, EN PACIENTES POR DEBAJO DE LOS 50 AÑOS: FENOTIPOS DMAE-LIKE Dra. Rosa Coco Martín La presente información pretende facilitar a los oftalmólogos que lo deseen el diagnóstico diferencial de cuadros oftalmóscópicos que pueden simular a los de la Degeneración Macular Asociada a la Edad (DMAE). Evidentemente no sustituye a ningún libro de texto. Existen un buen número de enfermedades hereditarias que afectan a la mácula y al polo posterior que pueden ser diagnosticadas mediante el examen del fondo de ojo, su patrón de herencia y, en algunos casos, mediante análisis genético molecular. La identificación de los defectos genéticos, cuando es posible, permite establecer un pronóstico de forma segura y desde luego abre la puerta al mejor conocimiento de las bases moleculares de la enfermedad y por lo tanto al diseño de nuevas estrategias terapéuticas. En esta primera información de la Cátedra Novartis de Distrofias y Degeneraciones Retinianas se han abordado algunas de las distrofias que cursan con drusas y con neovascularización coroidea y que por lo tanto, desde un punto de vista puramente oftalmoscópico, pueden ser confundidas con la DMAE. Confiamos en que esta información sea útil para distinguirlas. Las drusas que aparecen en edades precoces (por debajo de los 50 años) pueden pertenecer a dos grupos de enfermedades hereditarias: aquellas en que las drusas son el hallazgo principal y más precoz (aparecen entre los 20 y los 50 años), y aquellas en que las drusas son un hallazgo secundario, como sucedería en la Enfermedad de Sorsby o en la Distrofia Coroidea Areolar Central. Todos los pedigríes documentados, hasta la fecha, dentro del primer grupo muestran un patrón de herencia autosómico dominante y por ello se ha denominado a este fenotipo “drusas dominantes” o “drusas hereditarias dominantes” o “drusas familiares”. Además hay enfermedades debidas a mutaciones en el gen de la periferina-RDS que pueden producir fenotipos similares. Drusas Dominantes (DD) Las drusas hereditarias son una enfermedad de herencia autosómica dominante que muestra penetrancia completa y expresión variable. La enfermedad está causada por un defecto metabólico, aún no identificado claramente, en el epitelio pigmentario (EPR) de la retina, que conduce a una acumulación de productos de desecho en la lámina colágena interna de la membrana de Bruch. La enfermedad más frecuente con la que hay que realizar el diagnóstico diferencial son las “drusas típicas” de la DMAE. En 1854 Wedl observaba por primera vez las drusas de la membrana de Bruch mediante técnicas de microscopía de luz y un año más tarde Donders las describía clínicamente. Sin embargo ni Hutchinson & Tay. coroiditis guttata. ni Holthouse & Batten presentaron suficientes evidencias en sus trabajos como para asegurar que estaban describiendo enfermedades de herencia mendeliana. coroiditis familiar en panal de abeja de Doyne. En las dos entidades aparecen drusas en el polo posterior y también nasales al nervio óptico en la 3ª década de la vida que pueden tener una distribución radial o tener el aspecto de panal de abejas. que tienen un patrón de distribución en el fondo de ojo diferente (es frecuente en las DD encontrar drusas nasales al nervio óptico) y que puede existir una disminución de la agudeza visual en torno a los 50 años. Los pedigrís con drusas hereditarias dominantes se encuentran. Doyne´s: DCAC: Malattia leventinese: . Entre las drusas dominantes se reconoce un fenotipo con un patrón especial que se ha denominado “drusas radiales autosómicas dominantes” y que se han observado en la coroiditis familiar de Doyne (descrita por Doyne en Inglaterra) y en la Malattia Leventinese (descrita por Vogt en Suiza) dos entidades que actualmente se consideran la misma enfermedad en base a los hallazgos genéticos. coriorretinitis de Holthouse-Batten. Por el contrario tanto en el Doyne como en la Malattia Leventinese hay bastantes evidencias de herencia autosómica dominante. Para ello hay que tener en cuenta la historia familiar y la genética. No está claro si todos éstos cuadros son la misma enfermedad porque las ilustraciones de las publicaciones originales no son siempre de una calidad suficiente y la información clínica es incompleta. descritas con los siguientes epónimos: coroiditis de Hutchinson-Tay. Malattia Leventinese o drusas hereditarias dominantes. a lo largo de la historia. degeneración retiniana cristalina. pero también hay que tener presente que las drusas familiares aparecen precozmente (a la edad de 20-30 años). En familias con fenotipo de drusas radiales dominantes se ha identificado como responsable una mutación missense (sustitución de arginina por triptófano en el residuo 345) en el gen EFEMP1 (EGF-containing fibrillin-like extracellular matrix protein 1) en la localización cromosómica 2p16-21.En la Malattia Leventinese hay drusas pequeñas de disposición radial en la periferia de la mácula con drusas grandes confluentes en el centro. aunque la detección del EFEMP1 debe ser el test inicial en el diagnóstico molecular de un paciente menor de 50 años con drusas. parece que las drusas radiales y las yuxtapapilares son los hallazgos específicos de la mutación R345W en EFEMP1. Por ello. La enfermedad avanzada se asocia con pérdida de visión severa por atrofia retiniana en el polo posterior en el Doyne y con atrofia geográfica o neovascularización coroidea oculta en la Malattia Leventinese. Ambas enfermedades muestran penetrancia completa. En ambos casos la visión permanece en buenos niveles hasta la edad media de la vida por lo que pueden ser el hallazgo de una exploración rutinaria. Por otra parte. La mayor parte del resto de las familias presentan un ligamiento al cromosoma 2p16 lo que da la posibilidad de que pueda existir una mutación en el promotor de EFEMP1 o un segundo gen en este mismo locus. en el Reino Unido se ha descrito un pedigrí que presenta ligamiento en el locus 6q14 y también existe otra familia norteamericana con drusas dominantes que acaban desarrollando atrofia macular en las que se ha encontrado un ligamiento en la región 3. pero ninguno mostraba drusas radiales ni yuxtapapilares. Además. Algunos pacientes con Malattia Leventinese muestran múltiples drusas grandes adyacentes al nervio óptico pero sin drusas maculares radiales. En el Reino Unido la mutación EFEMP1 R345W (descrita por Stone en 1999) explica el 70% de los fenotipos de drusas dominantes. sólo el 6% muestran mutación en EFEMP1. aunque el gen aún no ha sido identificado. . Un hallazgo llamativo de este mismo grupo es que tras estudiar todas las familias diagnosticadas en el Reino Unido observaron que los casos de drusas dominantes que no tienen la mutación en EFEMP1 tenían drusas blandas maculares. Por todo ello. Sin embargo. cuando se trata de casos esporádicos. Sin embargo ninguna de las familias originales de Doyne o sus descendientes tiene esa orientación radial de drusas laminares basales y en ellas predomina el acumulo de grandes drusas que afectan a la mácula y se extienden alrededor del nervio óptico dando el típico aspecto en panal de abeja. Las drusas pequeñas tienen el aspecto clínico y angiográfico de las “drusas laminares basales” descritas por Gass.2-cM del cromosoma 6q14 entre los loci de la distrofia de conos y bastones 7 (CORD7) y el de la Distrofia Macular de North Carolina (MCMD1). el grupo de Moorfields sugiere que la gran variabilidad observada en el fenotipo de las mutaciones en EFEMP1 podría ser debida a la modulación por factores ambientales o modulación por otros genes. el resultado negativo no excluye este diagnóstico clínico. Esta enfermedad se caracteriza por una alteración moteada causada por una pérdida de pigmento macular que progresivamente se convierte en un área oval de atrofia que afecta al área macular y que no se suele asociar a flecos o drusas. también se ha visto que existen casos asociados con drusas. Por su parte. Los pacientes adolescentes muestran alteraciones del ERP macular. mientras que a finales de la 2ª década y en la 3ª década de la vida muestran depósitos similares a las drusas [drusenlike]. y en 5 de ellos no encontró la mutación R345W típica. en Alemania no ha encontrado la mutación R345W en EFEMP1 en ninguno de los 14 casos con drusas múltiples de comienzo precoz que no tenían aparentemente historia familiar positiva. Por último. Todos los individuos afectos portaban la mutación Arg142Trp en el gen peripherin/retinal degeneration slow (RDS). y que resulta de la sustitución de triptófano por una arginina en esa posición. También se transmite de forma autosómica dominante con penetrancia completa. Toto investigó 7 miembros de una familia afecta de Malattia Leventinese. observándose en ellos un área de atrofia macular. Y se ha postulado que podría tratarse de una Distrofia Coroidea Areolar Central que debutaría con drusas. y tampoco encontró ligamiento a EFEMP-1 ni a EFEMP2 por lo que piensa que hay que considerar que pueda haber otros genes implicados en la aparición de este fenotipo. Por ello parece que EFEMP1 probablemente no es el gen principal en este grupo de pacientes y que habría que buscar la causa en un gen o genes que aún no han sido descritos. De la misma forma. observándose disfunción de conos y bastones. . Sauer. Pero en Suiza existe además de la Malattia Leventinese otra enfermedad endémica llamada Distrofia Macular de Zermatt. Esta enfermedad puede ser confundida con una DMAE atrófica.Drusas dominantes en paciente de 42 años con historia familiar positiva. En la 5ª década de la vida aparecen áreas focales de atrofia que acaban confluyendo para dar lugar a una mayor zona de atrofia geográfica central que conduce a una pérdida de visión severa. El defecto genético subyacente es una mutación en el codón 172 del gen RDS/periferina. Tampoco ha encontrado diferencias en los polimorfismos estudiados entre pacientes y controles. un gen que se expresa tanto en conos como en bastones. En 1970 Deutman describió dos familias con drusas dominantes y varios años más tarde 4 pacientes de la primera familia volvieron a la consulta a la edad de 40 años. aunque clásicamente se considera que en Distrofia Coroidea Areolar Central (DCAC) sólo existe atrofia sin flecos amarillentos en el área macular. los pacientes refieren también nictalopia (ceguera nocturna) que aparece entre la 3ª y la 4ª décadas de la vida. Las drusas se pueden localizar en la mácula y alrededor del nervio óptico. Las DD. pero se inician a una edad más temprana. algunos de estos pacientes son erróneamente diagnosticados de NVC idiopática. Información resumida: Tanto en la Malattia Leventinese como el Doyne forman parte de las Drusas Dominantes (DD). siendo la aparición de la MNVSR en un paciente relativamente joven. Ambos cuadros se trasmiten de forma autonómica dominante y se han ligado a mutaciones en el gen EFEMP1. Antes de que lleguen a aparecer estas membranas se pueden observar algunos cambios a nivel del EPR y finos depósitos drusen-like (engrosamientos nodulares de la membrana de Bruch) que suelen aparecer en el área macular. Con menos frecuencia puede existir disminución de visión por atrofia geográfica.También hay un grupo holandés que ha encontrado la misma asociación en 3 familias no relacionadas entre sí. Por lo tanto los signos y síntomas de la SFD son similares a los de la DMAE. La AFG también permite observar tinción de las drusas y si existen MNVSR éstas también serán evidentes con esta prueba. En ambos cuadros aparecen drusas en edades precoces de la vida. Así. Pero. no tienen mal pronóstico visual. En algunos pacientes se produce un engrosamiento difuso de la membrana de Bruch por lo que clínicamente no se aprecian drusas. ya que suele encontrarse un típico retraso en la perfusión coroidea. parece claro que la SFD es una enfermedad que no afecta sólo a la mácula sino a toda la retina. el primer signo de la enfermedad en un fondo por otra parte completamente normal. pudiendo . Paciente de 45 años afecta de Sorsby con mutación demostrada en TIMP3 Si existe sospecha de SFD la angiofluoresceíngrafía (AFG) puede ser de ayuda en la confirmación del diagnóstico. Distrofia Pseudoinflamatoria de Sorsby (Sorsby’s pseudoinflammatory fundus dystrophy = SFD ) En 1949 Sorsby y colaboradores describieron 4 familias con una enfermedad hereditaria que se caracteriza por la pérdida de visión central debida fundamentalmente a la aparición de membranas neovasculares subretinianas (MNVSR) o neovascularizaciones coroideas (NVC) que aparecen entre la 4ª y la 6ª décadas de la vida. pero que con cierta frecuencia también aparecen en disposición nasal a la papila. La agudeza visual puede permanecer normal hasta la década de los 50. en general. Por ello. 11:27-32].1-q13. En pacientes con estadios precoces de esta enfermedad. pero es algo que se desconoce pues no hay estudios al respecto. De estas mutaciones. Weber y colaboradores demostraron ligamiento a 22q12. todas dan lugar a una proteína funcionante normal que tiende a formar dímeros estables. El TIMP-3 es un inhibidor de las metaloproteinasas de la matriz extracelular. Night blindness in Sorsby’s fundus dystrophy reversed by vitamin A. y han identificado el factor de crecimiento epidérmico que contiene la proteína 1 de la matriz extracelular fibulin-like (EFEMP1. disminución de la curva de adaptación a la oscuridad y ERGs escotópico y fotópico subnormales. atenuación de los vasos y atrofia coroidea en edades tardías de la vida. Esto sugiere que estas enfermedades pueden tener en común los mecanismos patogénicos que conducen a las mismas. probablemente debido a un efecto fundador en estas islas. Todo ello da lugar a que aparezcan depósitos nodulares lipídicos en la cara interna de la membrana de Bruch que pueden tener un grosor superior a las 30 micras. cinco de las cuales son mutaciones missense que conducen a la introducción de un nuevo residuo de cisterna en el dominio C-terminal. En cuanto al efecto de las mutaciones. una proteína fuertemente interactiva (el extremo terminal COOH de TIMP-3 interacciona con la fibulina 3). también conocida como fibulina 3). El modo de herencia es autosómico dominante con un alto grado de penetrancia. Br J Ophthalmol 2004.2 y posteriormente identificaron una mutación puntual en el gen TIMP3 (tissue inhibitor of metalloproteinase 3).88:440-441]. y ambas tienen fuertes semejanzas con la DMAE. Y también se ha comunicado que en algunos pacientes la administración de corticoides orales o subtenonianos puede frenar los neovasos coroideos [Atan D et al Sorsby fundus dystrophy presenting with choroidal neovascularisation showing good response to steroid treatment. único país del que se dispone de estudios de este tipo. una (la sustitución de serina por cisterna del residuo 181) explica la mayoría de las familias británicas. Es interesante el que una mutación missense en EFEMP1 sea también responsable de otra maculopatía hereditaria. dando lugar clínicamente a los depósitos drusen-like. En algunos casos hay una atrofia coriorretiniana periférica y algunos pueden desarrollar pigmentación en espículas. También parece frecuente que en edades avanzadas se detecte una pérdida del campo visual periférico.preceder a la maculopatía. El grupo de Weber ha hecho una búsqueda in vivo de moléculas que puedan acompañar a la proteína TIMP-3 en el espacio subretiniano. Los resultados de este grupo sugieren una acumulación significativa de TIMP-3 y EFEMP1 entre el epitelio pigmentario de la retina y la membrana de Bruch que se solapan. En nuestro país puede que esta situación no sea extrapolable. Eventualmente se puede considerar el tratamiento de las CNV con terapia fotodinámica [Choroidal neovascularization in sorsby fundus dystrophy treated with photodynamic therapy and intravitreal . Nat Genet 1995. la Malattia Leventinese. la administración de dosis altas de vitamina A parece capaz de revertir la nictalopia [Jacobson SG et al. Se piensa que éstos se acumulan en la retina dando lugar a un incremento de la actividad de TIMP3 que es la causa última del proceso. tanto en pacientes con Malatia Levantinese como en DMAE. Existen también depósitos similares en el cuerpo ciliar. aunque el mecanismo patogénico aún no ha sido completamente aclarado. Sólo se han descrito seis mutaciones en este gen hasta la fecha. Distrofia reticular: la pigmentación adquiere una disposición en forma de red. Peiretti E.Fundus pulverulentus : manchas moteadas en el polo posterior que pueden extenderse a periferia media En una misma familia se encuentran combinaciones de cualquiera de esos tipos descritos arriba. o bien puede encontrarse una MNVSR como hallazgo único.Distrofia macular viteliforme del adulto: Se caracteriza por la presencia de lesiones redonda/oval subretinianas amarillentas de entre un tercio a la mitad de un diámetro papilar.Distrofia en patrón en alas de mariposa: pigmentación central en forma de mariposa.. Yannuzzi L. El EOG es normal. También pueden aparecer depósitos satélite amarillentos extrafoveolares. con mínimos síntomas (metamorfopsia leve) y el pronóstico es. Estas enfermedades aparecen en la 4ª-5ª década de la vida. Retina. Spaide RF. Distrofias en Patrón del EPR [Autosómicas Dominantes] Además de la DCAC existen otras distrofias maculares de herencia mendeliana debidas a mutaciones en el gen periferina/RDS y por tanto con la localización cromosómica 6p21.. Sin embargo. bilaterales y simétricas. d.25:377-9]. Información resumida: Los pacientes con la distrofia de Sorsby desarrollan ceguera nocturna en la tercera década de la vida y perdida de visión por neovascularización coroidea en la cuarta o quinta década. El pronóstico en general no es bueno pues la visión suele bajar por la aparición casi constante de MNVSR que afectan al área foveal. Klancnik JM Jr. c.. bueno. es probable que existan algunas familias con herencia a utosómica recesiva. 2005. y en todos ellos se han encontrado mutaciones en periferina/RDS que explican todos ellos. En esta enfermedad se observan depósitos amarillentos de distintas formas (como sus nombres indican) asociados o no a cambios a nivel del EPR.triamcinolone acetonide. Gass clasificó las distrofias en patrón en 4 entidades diferentes: a.. esta mutación sólo explica el 10% de las distrofias en patrón. Aunque se describen típicamente como autosómicas dominantes..2 que se agrupan bajo el nombre genérico de Distrofias en Patrón. La causa de esta distrofia macular autonómica dominante es una mutación en el gen TIMP3. . en general.Distrofia en patrón multifocal simulando el Fundus Flavimaculatus: con varios flecos amarillentos en área macular. b. En el fondo de ojo pueden aparecer drusas y material amarillento subretiniano por todo el fondo. que frecuentemente tienen un punto pigmentado en el centro. e. aunque en el PERG se puede encontrar una reducción de la P50. Pueden estar asociadas a mutaciones en el gen de periferina/RDS Si usted desea obtener información detallada relativa al fenotipado de degeneraciones y distrofias retinianas que pueden simular la Degeneración Macular Asociada a la Edad (DMAE).25 y a menudo superior a 0. con una coripcapilar intacta y células conteniendo lipofucsina en el espacio subretiniano. La histopatología muestra una perdida de células del EPR y de los fotorreceptores suprayacentes.Dos hermanas con mutación en RDS/periferina. pero también es frecuente encontrar cambios en el fondo de ojo en una exploración rutinaria de pacientes asintomáticos. De todas las distrofias en patrón las mas frecuentes son la viteliforme del adulto y la “en alas de mariposa”. Los depósitos amarillentos suelen ser muy autofluorescentes en la exploración con SLOconfocal. Es muy raro que se compliquen con neovascularización coroidea. por fa vor consulte la página principal del IOBA (http://www. Las células normales del ERP estan cargadas de lipofucsina. Las figuras de pigmento pueden ser más evidentes en la AFG. se ven con frecuencia en pacientes con distrofia miotónica o con diabetes de herencia materna mitocondrial.).ioba. cursa con un EOG normal.6. Ocasionalmente pueden complicarse con neovascularización coroidea. El ERG suele ser normal. Y en algunos casos se asocian a anomalías sistémicas: aparecen entre un 10 a un 20% de pacientes con psudoxantoma elastico. una con fenotipo de distrofia viteliforme del adulto y la otra de distrofia en alas de mariposa. Los hallazgos pueden no ser simétricos y la forma del patrón puede variar. Los pacientes presentan metamorfopsias mínimas o disminuciones de la agudeza visual lLa AV generalmente es mejor que 0. Información resumida: La distrofia viteliforme del adulto en contraste con la de Best.es ) . El EOG suele ser normal.
Copyright © 2022 DOKUMEN.SITE Inc.