TEMAS DE FARMACOLOGIAElaborado: Msc. Róger González González Farmacólogo Químico-Farmacéutico Especialista en Docencia Universitaria Managua, Edición 2001, 2004,2007, 2009® MSc. Róger González González 2 PRESENTACION El presente documento recoge una buena cantidad de información relacionada con diferentes tópicos de la Farmacología, como un punto inicial para el aprendizaje de las acciones y uso de los fármacos. Información que no fácilmente se encuentran de manera completa en los libros de textos. De modo que, esta recopilación pueda servirle al estudiante de medicina, farmacia, odontología, enfermeras, lo cual le facilitará la interpretación de los diferentes conceptos alrededor de la generalidad farmacológica. Con esta pequeño trabajo deseo contribuir a una mejor utilización de los medicamentos y reducir los riesgos de provocar yatrogenia, la automedicación y las reacciones adversas severas. MSc. Róger González González MSc. Róger González González 3 CONTENIDO CAPITULO 1 PANORAMA HISTORICO CAPITULO 2 USO RACIONAL E INFORMACION DE MEDICAMENTOS CAPITULO 3 MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA(MBE) CAPITULO 4 AUTOMEDICACION CAPITULO 5 ESTABILIDAD Y FECHA DE VENCIMIENTO CAPITULO 6 NOMENCLATURA DE FARMACOS Y GENERICOS CAPITULO 7 GUIA DE LA BUENA PRESCRIPCION (PROCESO DE LA TERAPEUTICA RAZONADA) CAPITULO 8 RECEPTORES /FARMACODINAMIA - Teorías Clásicas sobre receptores - Teorías actuales sobre receptores - Transducción. - Aspectos dinámicos de los receptores. - Relación concentración – respuesta. - Margen terapéutico. - Curva concentración plasmática. - Tratamiento farmacológico. - Dosis de carga. - Cinética de primer orden. - Cinética de orden cero. CAPITULO 9 VIAS DE ADMINISTRACION CAPITULO 10 FACTORES FISIOLOGICOS QUE CONDICIONAN LAS RESPUESTAS A LOS FARMACOS CAPITULO 11 REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS (RAM) e INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS CAPITULO 12 PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA Y ABUSO DE DROGAS CAPITULO 13 MEDICAMENTOS FALSIFICADOS BIBLIOGRAFIA MSc. Róger González González 4 CAPITULO 1 PANORAMA HISTORICO Los Medicamentos pueden ser considerados como el descubrimiento más importante del siglo XX ya que la vida del hombre se encuentra en mayor o menor medida, relacionada con estos productos desde su nacimiento hasta su muerte. El arsenal terapéutico del que actualmente dispone la humanidad se ha desarrollado a partir de un número pequeño de prototipos, que en química farmacéutica se denominan <cabezas de serie>. En la búsqueda o diseño de estos prototipos así como sus modificaciones, que permiten llegar a compuestos más eficaces y con menos efectos secundarios, se encuentra el objetivo de la química farmacéutica. Aunque la utilización de plantas y minerales para restablecer la salud perdida, modificar la conducta, etc. se conoce desde la antigüedad, los medicamentos con el sentido y forma en que los conocemos actualmente son relativamente reciente, productos de este siglo y, más concretamente, de los últimos 50 años. La historia del descubrimiento de los fármacos, se encuentra íntimamente relacionada con el desarrollo de las ciencias experimentales, en general, y de la química orgánica en particular, al menos hasta los últimos 20 años, en que se produce la explosión de los métodos biológicos. Con el desarrollo de métodos de síntesis, la aparición de técnicas instrumentales que han originado métodos de análisis poderoso, la aplicación de la informática, así como cómo el desarrollo de la biología molecular, se ha podido comprender la acción, el metabolismo y la toxicidad de los fármacos, se ha podido conocer la estructura de los receptores o se tiene una idea aproximada de los mismos, y, en muchos casos, se ha establecido la relación entre la estructura química de un fármaco y su acción biológica. Diferentes drogas de origen vegetal como el < ma huang> que contienen compuestos activos como la Efedrina, fueron utilizados en China hace más de cinco mil años. Plantas que contienen Ascaridol, con propiedades antihelmínticas, fueron utilizadas con diferentes nombres por distintas civilizaciones. Entre ellas, el té mejicano y el Chenopodium Antihelminticum de los romanos. Las civilizaciones indoamericanas utilizaron también las hojas de Coca como estimulantes, y los aztecas los hongos sagrados. De la <corteza peruana>, Pelletier y Caventou fueron capaces de extraer la quinina en 1823. En la civilización occidental, la influencia ejercida por Hipócrates, en la utilización de compuestos metálicos, y por Galeno (131- 200 d.C) al considerar los productos de origen vegetal como elementos esenciales en la recuperación de la salud, fue muy grande. Desde un principio estuvo presente el concepto de <pureza> de la drogas que se utilizaban, lo que se manifiesta tanto en la preparación de sales metálicas como en la precisión con la que se realiza la clasificación de las plantas. MSc. Róger González González 5 El aspecto farmacéutico de alquimia, que se perseguía fundamentalmente la obtención de oro, surgió en china en tiempos anteriores a J.C. Allí se realizaron probablemente los primeros experimentos para la obtención de medicamentos por métodos químicos. Posteriormente se desarrolló en la India y fundamentalmente en la civilización árabe, cuyos médicos utilizaron medicamentos minerales en un amplio campo de la terapéutica. Con Paracelso ( 1493-1541) comienza propiamente la química farmacéutica y la utilización en terapéutica de sales metálicas frente a la utilización de plantas. El siglo XVII, sin embargo, estuvo marcado por el uso de medicina de droga de origen vegetal. Se había producido el descubrimiento de América por los españoles, y se habían estudiado las drogas y las innovaciones facilitadas por los exploradores. La droga más representativa de esta nueva era fue la corteza del árbol de la quina. Se organizaron las primeras expediciones científicas y se relacionaron los efectos biológicos de las plantas con su clasificación botánica ( Linnaeus, 1707-1778). Los intentos para relacionar la acción de las drogas con los diferentes órganos (Cullen, 1712-1790) dominaron el pensamiento del siglo XVIII. En este siglo, el descubrimiento más representativo fue la digital (Withering 1741-1799) aplicada en el tratamiento de la hidropesía. Aun se utiliza en el fallo cardíaco congestivo. El siglo XIX pueden entenderse como el comienzo de la era de los medicamentos. Los primeros hallazgos estuvieron relacionados con la anestesia, tales como el descubrimientos de esta acción el óxido nitroso (Davy, 1778-1829), el éter etílico ( Long, 1815-1875) y el cloroformo(Simpson, 1811- 1870) y que supusieron una movilización de esfuerzos para la resolución de un problema terapéutico como es el dolor. También en este siglo comenzó la utilización de otros productos orgánicos de síntesis siendo representativos la antipirina(Knorr, 1883), el hipnótico hedonal ( carbamato de isopentilo, Dreser, 1889)y el primer barbitúrico, el veronal ( E. Fisher y Von Mering, 1903) Se purificaron los extractos vegetales y se realizaron las primeras aproximaciones a la determinación de la estructura. Y es que, como se indicó anteriormente, la introducción de nuevos compuestos en terapéutica iba a ir pareja al desarrollo de la química orgánica. El aislamiento de la morfina (Serturner, 1806), el de la atropina (Mein, 1831) y el de la quinina (Pelletier y Dumas, 1823) son ejemplos del inicio de un nuevo planteamiento en la investigación de drogas de origen vegetal. A finales del siglo XI X apareció la obra de una de las grandes figuras de la química farmacéutica: Paul Ehrlich ( 1854-1915), que puede considerarse como el fundador de la quimioterapia. Su legado intelectual, que tan enorme beneficio ha supuesto para el estudio de los medicamentos, se asienta en el ambiente investigador de la gran química centroeuropea. Sus planteamientos son validos en la actualidad, con las modificaciones propias del progreso científico. Al reconocer que las reacciones químicas van a tener lugar en las células son decisivas para determinar las relaciones entre la estructura química y la actividad biológica de los fármacos, planteó el concepto de receptor, que es una de las piedras angulares del pensamiento científico para el desarrollo de medicamentos. El siglo XX se inició con la utilización de la aspirina (Hoffman, 1898), la síntesis de la adrenalina (Stolz y Dakin, 1904) del salvarsán para el tratamiento de la sífilis (Erlich, 1910), las primeras MSc. Róger González González 6 síntesis de sulfanilamidas (Gelmo, 1908), la introducción del fenobarbital en el tratamiento de la epilepsia (Fischer y Von Mering,1912), la consideración de la heparina como anticoagulante natural (McLean, 1916 y Howell, 1922) la determinación de la función de la acetilcolina como mediador en la transmisión nerviosa (Loewi, 1921), el aislamiento de la insulina para el tratamiento de la diabetes (Banting y Best, 1921), el aislamiento de vitaminas y otros productos del metabolismo secundario con actividad biológica como la vitamina C(Zilva y Szent-Gyorgi, 1918 y 1928), las hormonas esteroideas (Butenandt, 1943), la vitamina D 2 (Windaus, Heilbron y Spring, 1936) que fueron sintetizados en los años siguientes. Aparecieron los antihistamínicos (Bovet y Staub, 1937) así como en el descubrimiento de los primeros péptidos con actividad antibiótica(Waksman y Dubos, 1939) y la demostración de la actividad bactericida de la penicilina y su manufactura (Florey y Chain, 1940) que abrió la era de los antibióticos. Estos son sólo algunos ejemplos del desarrollo de la química farmacéutica en la primera mitad del siglo XX. La Edad de Oro en la introducción de nuevos medicamentos corresponde al período comprendido entre 1940- 1960. La tragedia de la talidomida, supuso una llamada de atención a las autoridades sanitarias de todo el mundo, las cuales reforzaron los requisitos necesarios para la puesta en el mercado de nuevos medicamentos, lo que encareció lógicamente este proceso. La utilización de bases de datos en el diseño de medicamentos, el establecimiento de relaciones cuantitativas entre la estructura química y la actividad biológica de los fármacos, el aislamiento y caracterización de receptores y la obtención de fármacos mediante biotecnología han sido áreas de desarrollo en los años siguientes. MSc. Róger González González 7 CONCEPTOS: Farmacodinamia: Estudia los efectos de un fármaco sobre el organismo, su mecanismo de acción, sus reacciones adversas, los tejidos sobre los que actúa, en qué receptores, a qué concentraciones, etc. los efectos de los fármacos podrían ser modificados por otros fármacos o por estados patológicos. El antagonismo, la sinergia, los efectos aditivos. Farmacocinética: Trata de las acciones del organismo sobre el fármaco, a través de los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción. La dinamia y la cinética de un fármaco determinan su utilidad terapéutica. La farmacodinamia determina su eficacia y los efectos adversos que puede producir, asi como la concentración a la que se producen. El prescriptor puede influir muy poco sobre ello. La farmacocinética determina con qué frecuencia, en qué cantidad y forma de administración y durante cuánto tiempo se debe administrar el fármaco para alcanzar y mantener la concentración plasmática requerida. El prescriptor puede influir sobre ello. Farmacognosia: Estudia el orígen, caracteres, estructura anatómica y composición química de las drogas crudas, todo lo cual sirve para su identificación. Se denominan drogas crudas o brutas a órganos u organismos vegetales o animales, así como los jugos obtenidos de ellos, en estado fresco o seco; son drogas que no han sufrido ningún proceso de elaboración. Farmacotecnia: Se ocupa de la preparación de las drogas para su administración al paciente. Terapéutica: Es el arte de aplicar los medicamentos y otros medios para el tratamiento de las enfermedades. Materia Médica: Estudia el orígen, constituyentes, caracteres físicos y químicos, y preparación de las drogas (hoy día desaparecida). Farmacología Clínica: Es la que estudia las acciones farmacológicas en el hombre sano y enfermo, así como la evaluación de las drogas en el tratamiento de las enfermedades. Farmacopea: Tratado de referencia que tiene por objeto asegurar la uniformidad de la naturaleza, calidad, composición, y riqueza de las sustancias medicinales y excipientes. Farmacogenética: Disciplina que estudia las respuestas farmacológicas y su modificación, por influencias hereditarias. Estas influencias pueden deberse a alteraciones de base farmacocinética o farmacodinámica. MSc. Róger González González 8 Excipiente: Sustancia inerte que acompaña al principio activo para darle forma, cohesión, y conseguir una biodisponibilidad adecuada(vehículo, colorantes, saborizantes, conservantes, edulcorantes). Farmacovigilancia: Es la identificación y valoración de los efectos del tratamiento farmacológico en el conjunto de la población o en subgrupos de pacientes expuestos a tratamientos específicos. Generalmente hace referencia al estudio de las reacciones adversas. Fármaco epidemiología: Disciplina dedicada al estudio del impacto de l os fármacos en poblaciones humanas mediante el método epidemiológico. Fármacoeconomía: Disciplina dedicada a la descripción y el análisis del costo de un tratamiento farmacológico para el sistema sanitario y para la sociedad. Medicamentos Genérico: Especialidad farmacéutica que se vende sin marca, constando sólo la denominación común internacional(DCI) del principio activo que contiene. Según la OMS es un producto farmacéutico de orígen múltiple e intercambiable al haber demostrado bioequivalencia. Bioequivalencia: Biodisponibilidad comparada de dos formas farmacéuticas del mismo fármaco. Placebo: Es un medicamento o proceder terapéutico desprovisto de actividad farmacológica per se; pero que cuando se administra a una población produce un efecto(efecto placebo) que sigue un curso temporal y puede tener características indiferentes, terapéuticas o tóxicas. MSc. Róger González González 9 CAPITULO 2 EL USO RACIONAL Y LA INFORMACION SOBRE LOS MEDICAMENTOS USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS Todavía hace algunas décadas, el tratamiento de las enfermedades y su prevención se hacía mediante la utilización de sustancias extraídas de la naturaleza, principalmente del reino vegetal; el número de principios activos utilizados era reducido comparado con el número de fármacos o medicamentos actualmente disponibles. El desarrollo actual de la industria farmacéutica, ha proporcionado una herramienta valiosa que ha ayudado a resolver muchos de los problemas de salud de la población. No obstante lo anterior, surge la preocupación porque a pesar de cada día el número de fármacos disponibles aumenta considerablemente, el nivel de salud de la población generalmente no mejora, por el contrario tiende a empeorar, lo que resulta más evidente en los países subdesarrollados. Algunos autores plantean que el “alud de nuevos fármacos en los últimos años ha permitido muchos y grandes progresos terapéuticos, pero también ha creado muchos problemas de igual magnitud, de los cuales no es el menos importante el de la jungla terapéutica”, que expresa la combinación del abrumador número de medicamentos, la confusión de la nomenclatura y la consecuente inseguridad de la categoría de muchas de estas sustancias. La reducción de la comercialización de congéneres afines y mezclas de drogas, y la mejor calidad de la publicidad, son ingredientes importantes que remedian esta jungla terapéutica”... Lo más importante es que debe formarse un “pensamiento sobre drogas” basado en principios farmacológicos. Muchos son los ejemplos, que confirman lo innecesario y hasta contradictoria utilización de medicamentos ante situaciones como la tos, el resfrío, la diarrea, el uso de vitaminas y minerales, el uso de tranquilizantes etc., cuando el proceso mórbido es autolimitado o existen alternativas de terapéuticas que atacan la causa del problema sin la necesidad de utilizar fármacos disponibles, que juntamente con factores diversos contribuyen a la utilización irracional de los mismos. Se han propuesto como Criterios de Uso Racional los siguientes: a) Los medicamentos deben recetarse solamente cuando éstos son esenciales o indispensables. En otras palabras, si una dolencia o enfermedad particular es ya sea de tipo autolimitada o que pueden ser tratadas efectivamente con una terapia sin productos farmacéuticos, el uso de un producto farmacéutico es innecesario y debe evitarse. b) El producto farmacéutico seleccionado en sí debe ser esencial. Esto es, debe ser un preparado eficiente, que proporcione un beneficio terapéutico real y que los riesgos que se corren al aplicarlo (efectos secundarios o reacciones adversas) son considerablemente menores que las consecuencias de no aplicar el medicamento para tratar la enfermedad. MSc. Róger González González 10 c) Además de ser el producto farmacéutico apropiado para la enfermedad, este debe ser recetado en el momento preciso y en la cantidad correcta. d) El paciente debe tomar el medicamento de acuerdo a las instrucciones correctas. e) Un último requisito pero no por ello menos importante, es que el producto farmacéutico esté disponible. La disponibilidad implica no solamente la presencia física del producto en la farmacia, pero también incluye factores económicos. El precio del producto farmacéutico debe estar dentro del poder adquisitivo del paciente que lo requiere. Varios autores han identificado los distintos elementos que conforman lo que se denomina “la cadena del medicamento”, la cual está constituída por los sucesivos eslabones desde su registro hasta su empleo por el usuario. Se considera que cada uno de estos eslabones es un determinante de importancia variable de los efectos finales del fármaco sobre la salud del paciente en particular y de la comunidad en general. La importancia relativa de cada uno de los criterios mencionados anteriormente, se manifiesta en lo siguiente: 1. Elevada oferta de medicamentos. La gran mayoría de estos medicamentos no tienen eficacia y seguridad comprobable; por otro lado, el elevado número de sustancias medicamentosas, dificulta conocer sus propiedades farmacológicas que permitan una buena decisión sobre su uso. 2. Fármacos con elevada actividad biológica. Esto entraña el riesgo de toxicidad o reacciones adversas. 3. Fármacos con poco o nula actividad. 4. Múltiples combinaciones de fármacos a dosis fijas. En realidad no existen pruebas de ventajas de la gran mayoría de estas preparaciones. 5. La promoción comercial de la industria farmacéutica, que persigue crear un mercado ventajoso, en muchas oportunidades sobredimensionando las virtudes y ocultando los riesgos. 6. Deficiente información independiente de la proporcionada por la industria. La información que debe usar el profesional debe ser evaluada, actualizada, no sesgada y comprobada científicamente. 7. Deficiente formación académica de los profesionales de la salud. 8. Legislación deficiente o inexistente en materia de medicamentos. 9. El patrón socio-cultural de la población que tiene sus propias formas de entender el proceso salud-enfermedad. 10. Actitud de los prescriptores y los dispensadores. MSc. Róger González González 11 11. La economía de libre mercado, en la que el fármaco se valora solamente por el valor económico que el mismo tiene. Mucho énfasis se ha puesto sobre el tema de la Prescripción, dado que podríamos considerar que este acto es uno de los elementos decisivos sobre la calidad de uso del medicamento. En este sentido, se han identificado tres grandes tipos de problemas de prescripción: CUALITATIVAS En las que el fármaco elegido es inadecuado en cuanto a su eficacia o cuando la relación beneficio/riesgo es insuficiente para que su empleo sea aconsejable. CUANTITATIVAS En las que un fármaco adecuado es administrado en dosis insuficientes o potencialmente tóxicas. ECONOMICAS El factor del costo, también debe considerarse. El paciente puede ser sometido a las molestias y al gasto de una pauta innecesaria, extensa o complicada, a una pauta de tratamiento inadecuado, para la enfermedad que padece o a una pauta que agrava más su salud. Existe la posibilidad adicional de aumentar el número de consultas, prolongar la hospitalización y perder tiempo de trabajo, mientras la enfermedad original se trata de manera inadecuada, o insuficiente y se valoran las alteraciones producidas por los fármacos administrados. En resumen, puede verse disminuida la calidad de vida del paciente por el uso inadecuado, insuficiente o excesivo de los medicamentos. La Práctica de una Terapéutica Correcta puede desarrollarse si se plantea repetidamente las siguientes preguntas: a) Cuál es el diagnóstico básico? b) Cuáles son las alteraciones de la fisiología normal? c) Cuál es el tratamiento farmacológico o no farmacológico más racional? d) Qué es lo que se puede esperar razonablemente de los fármacos sobre la base del progreso, a remisión y las variaciones naturales de la enfermedad? e) Cómo se valora la mejoría? Subjetivamente por el paciente, objetivamente por el médico por algunas mediciones objetivas? f) Cuánto tiempo deberá prologarse el tratamiento de una crisis aguda, o un tratamiento crónico, un medicamento de por vida? g) Existen alternativas igualmente eficaces con costos económicos más bajos? MSc. Róger González González 12 Estas son las decisiones conscientes e inconscientes que se formulan en una prescripción. Cuando no se plantean estas preguntas, incluso cuando no pueden ser adecuadamente contestadas, se llega en el mejor de los casos a vaguedad y en el peor de los casos a la negligencia en la realización de decisiones en terapéutica. Las prácticas de prescripción continúan siendo un problema para los programas de salud pública alrededor del mundo, frecuentemente a pesar de las buenas intenciones y conciencia por parte de los prescriptores, los tipos de abuso de la prescripción, pueden catalogarse como Extravagante, Sobreprescripción múltiple (polifarmacia) y la Sobreprescripción. PRESCRIPCION EXTRAVAGANTE Es el uso de un medicamento caro, normalmente más nuevo cuando un medicamento más barato y menos nuevo proporcionaría la misma efectividad y más seguridad. Además, se utilizan medicamentos de marca cuando hay disponibles equivalentes menos costosos y por último, hay que decir que se prescriben muchos medicamentos para síntomas leves limitando de esta forma los fondos del tratamiento de enfermedades serias. SOBREPRESCRIPCION La prescripción excesiva se produce cuando el fármaco no es necesario o se administra en una dosis mayor de la recomendada durante un período demasiado prolongado, o en una cantidad demasiada elevada para las necesidades inmediatas del paciente. Una causa excesiva es el empleo de fármacos como los sedantes, utilizados como medios para aliviar las quejas del paciente, cuando en realidad se requieren soluciones más complejas. A veces, el médico utiliza con frecuencia la prescripción como un medio para terminar la visita. PRESCRIPCION INCORRECTA La prescripción incorrecta se produce cuando el fármaco se administra para una indicación no establecida, o para tratar una enfermedad con diagnóstico incorrecto o cuando se selecciona un fármaco erróneo para una indicación determinada. POLIFARMACIA Es el uso innecesario de más de un medicamento para la misma condición. Los abusos causados por la prescripción múltiple pueden producirse cuando el paciente visita a más de un médico; cuando el paciente utiliza fármacos obtenidos sin receta junto con los fármacos prescritos por un facultativo. Cuando un médico no retira un fármaco antes de comenzar a administrar otro o cuando prescribe un producto comercial que contiene diversos principios activos. En estos casos el médico olvida a menudo que está prescribiendo más de un principio activo, aumentando así la incidencia de reacciones adversas con el número de fármacos administrados de modo simultáneo. Cuando se MSc. Róger González González 13 administra entre 1 y 5 fármacos la incidencia de reacciones adversas es de alrededor de 3.3 %; mientras que, la administración de entre 6 o más fármacos, la incidencia aumenta hasta en un 20%. COMPONENTES DE UNA POLITICA DE USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS Con la finalidad de incidir sobre la solución del problema del uso inadecuado de los medicamentos se ha propuesto la adopción de los siguientes elementos: a. Elaboración de una lista básica nacional o local de medicamentos. b. Crear leyes que regulen el registro y el aseguramiento de la calidad de los medicamentos. c. Asegurar un correcta programación, adquisición, distribución y dispensación de los medicamentos. d. Estimular la producción local de medicamentos. e. Mejorar los procesos de educación de pre-grado y post-grado y el entrenamiento necesario en materia de medicamentos. f. Disponer de información científica, evaluada, actualizada e independiente de la información que proporciona la industria farmacéutica.. g. Promover la investigación científica sobre eficacia y seguridad de los medicamentos, aplicando métodos epidemiológicos y métodos de estudios de utilización de medicamentos. MEDICAMENTOS ESENCIALES Es importante reconocer que los medicamentos no pueden romper por sí solos el ciclo de la pobreza, mal nutrición y enfermedades, ni en realidad con una mejor atención de salud; los medicamentos deben verse en su función real como asociados imprescindibles en la prestación de servicio de salud. ¿Qué son los Medicamentos Esenciales? Se consideran medicamentos esenciales aquellos que satisfacen las necesidades de salud de la mayoría de la población, por lo cual estos productos deberán hallarse disponibles en todo momento en las cantidades adecuadas y en las formas farmacéuticas que se requieren, ser de buena calidad, costar lo menos posible y ser utilizados en forma racional. En el informe presentado en la 28 Asamblea Mundial de la Salud en la década de los setenta, el Director señaló que: “la selección de esos medicamentos esenciales debe basarse en las necesidades de salud y depende de la estructura y del grado de desarrollo de los servicios de salud de cada país, y que conviene establecer lista de medicamentos esenciales en el ámbito local y actualizarlos periódicamente en consulta con especialistas en Salud Pública, Medicina, Farmacología, Farmacia y Gestión Farmacéutica”. MSc. Róger González González 14 En respuesta a estas recomendaciones la Organización Mundial de la Salud (OMS) preparó una lista de medicamentos esenciales de 220 medicamentos como su contribución a resolver los problemas que enfrentan los estados miembros en relación con necesidades importantes de medicamentos, fondos sumamente limitados para adquirirlas, grave escasez de personal de salud capacitado y principalmente por la falta de políticas organizadas de medicamentos en forma de una política farmacéutica nacional. Las pautas para establecer un Programa Nacional de Medicamentos Esenciales, recomiendan entre otras las siguientes medidas: a. Formulación de una lista Básica de Medicamentos Esenciales.} b. Empleo de las denominaciones comunes internacionales (genéricos). c. Información farmacológica concreta, precisa y completa (adjunto a la lista de medicamentos esenciales: Formulario Terapéutico Nacional). d. Asegurar la calidad de las preparaciones farmacéuticas. e. Formación y capacitación de los recursos humanos en relación a la competencia requerida para recetar y manejar medicamentos. f. Establecer un sistema adecuado de suministro de medicamentos es decir almacenamiento y distribución eficaces de estos productos en todas las etapas comprendidos entre el fabricante y el usuario. Es importante enfatizar que el desarrollo de este concepto de medicamentos esenciales se deriva de dos preocupaciones simultáneas y complementarias, ya que además de asegurar la disponibilidad de medicamentos a toda la población, pretende normar su uso racional. El estudio de la situación de los medicamentos esenciales y la búsqueda de solución apropiada, se facilita cuando todos los factores asociados con el uso racional de los medicamentos se agrupan y se organizan con criterios sistemáticos. LA INFORMACION SOBRE MEDICAMENTOS. Los logros alcanzados en los últimos años sobre la cantidad y calidad de los medicamentos disponibles para el tratamiento, prevención y diagnóstico de las enfermedades, son impresionantes. Actualmente se afirma que hay disponibilidad en el mercado de alrededor 30.000 moléculas de fármacos diferentes que incluyen una amplia gama de productos terapéuticos, para medicamentos de uso bajo prescripción médica como también medicamentos de mostrador (medicamentos Over the counter: OTC). Basta con recordar que hace tan sólo unas pocas décadas, se contaba con un número relativamente reducido de sustancias para uso médico, cuyas características farmacológicas y toxicológicas con relación a las moléculas de fármacos actualmente disponibles, eran sustancias de baja actividad terapéutica y toxicológica. Es decir, que hoy día disponemos de medicamentos más eficaces, aunque muchas veces la seguridad de los mismos no es óptima, llegando a producir reacciones adversas o de toxicidad a corto o largo plazo. MSc. Róger González González 15 El alto número de fármacos con elevada potencia, mayor selectividad y en muchas ocasiones formulaciones más complejas, añadido al hecho de que la información sobre los medicamentos se ha incrementado en igual o mayor proporción sobre los mismos medicamentos, ha complicado de manera considerable la posibilidad de poder conocer a profundidad y en detalle, las características farmacológicas, farmacocinéticas, toxicológicas, indicaciones, reacciones adversas, interacciones, precauciones, patrones de dosificación, etc. Casi todo proceso médico de tratamiento o prevención de una enfermedad, termina( al menos al concluir la consulta), con la decisión de incluir o no, en la terapia, el uso de fármacos. Esta decisión que debe basarse en criterios sólidos que toma en cuenta el diagnóstico definitivo o presuntivo, debe valorar la razón de uso del fármaco valorando si el uso del mismo será capaz de modificar el curso natural de la enfermedad. Es decir, en este último aspecto se deben tomar en cuenta dos aspectos estrechamente relacionadas a las propiedades intrínsecas de la molécula del fármaco: el beneficio que puede producir la aplicación del medicamento y el riesgo de producción de alguna reacción adversa o de toxicidad producto de este mismo uso. La relación que se establece entre ambos parámetros, es un juicio de valor que se hace del medicamento, conocido como relación Beneficio/Riesgo, y se basa principalmente en ensayos clínicos, y en la experiencia de uso de los mismos, a través de la valoración sistemática de sus efectos cuando el medicamento se ha usado en grandes poblaciones por un período de tiempo prolongado. Lo anteriormente señalado se traduce en las características de eficacia y seguridad de los medicamentos. Proporciona elementos críticos que se deben traducir en la utilización correcta de los medicamentos. En la actualidad se hace necesario disponer de información objetiva, por dos razones importantes: 1. La expansión extraordinaria de la literatura científica(gran parte de farmacoterapia), pero de la que sólo una pequeña parte influye en la práctica de los profesionales. 2. Inaccesibilidad de la literatura original(generada por los creadores del conocimiento), por varias causas: a. Elevado volumen de información. b. Falta de tiempo del personal médico. c. Las informaciones proporcionadas por la industria farmacéutica, en los países de economía de mercado libre, es de carácter promocional, destinado a la creación de preferencias fuertes y a implementar el sistema de marcas. La práctica profesional obliga a tomar decisiones continuamente, para lo cual es importante poseer la información accesible y útil; pero en esta toma de decisiones la procedencia de la información también es relevante. MSc. Róger González González 16 A lo largo de esto años, esta situación ha dado lugar a diversos grados de control gubernamental de material publicitario y ha estimulado (ya desde los años 60) a los profesionales sanitarios y a los gobiernos a tomar iniciativas en el suministro de información independiente, objetiva y actualizada. El primer Centro de Información de Medicamentos se estableció en la Universidad de Kentucky (USA), en 1962 y en Gran Bretaña, en 1971 en el Hospital General de Leeds. A partir de entonces, se han creado muchos centros en diversos países, incluyendo el nuestro, CENTRO DE INFORMACION DE MEDICAMENTOS (CIMED- MINSA) ubicado en el Ministerio de Salud, iniciando actividades a partir del año 1994. Así hoy también contamos con un Centro de Información Toxicológica que funciona en las mismas instalaciones del ministerio. ¿Qué es un sistema de Información de Medicamentos? La información sobre medicamentos puede definirse como “un sistema de conocimiento y técnicas que permite la comunicación de datos y experiencias sobre medicamentos para promover su uso racional”. El Centro de Información de Medicamentos es el lugar donde se llevan a cabo la selección, análisis y evaluación de fármacos, que permite la comunicación de la información deseada. Los protagonistas de la información de medicamentos son todos aquellos que de una u otra manera generan el conocimiento, como aquellos que son receptores o usuarios del mismo. CARACTERISTICAS DE LA INFORMACION CORRECTA: a. Científica(objetiva) b. Independiente. c. Evaluada y actualizada. FUENTES DE INFORMACION Las fuentes de información de medicamentos son las herramientas fundamentales para valorar la calidad de dicha información. Conocer todas las fuentes disponibles relacionadas con un tema es prácticamente imposible ya que exige gran número de ellas que varían ampliamente de contenido, calidad y precios. Las fuentes a partir de las cuales se pueden obtener información sobre medicamentos se han clasificado pertenecientes a tres tipos según ciertas normas establecidas: a. Fuentes Primarias Por regla general, son las que aportan datos originales, sobre lo que se construye el conocimiento de los medicamentos. El formato más usual es el de una revista. Constituyen la información básica de la literatura del medicamento y, aunque por definición es un conjunto de datos MSc. Róger González González 17 originales hay bastantes excepciones. Este tipo de fuentes suele ser el más voluminoso y el más actualizado. Las fuentes primarias tienen la ventaja de que proporcionan una puesta al día de lo que se investiga sobre medicamentos y de las últimas tendencias terapéuticas, así como también, permiten encontrar casos semejantes a los que se trata de resolver. Tienen el inconveniente de que no suelen estar evaluados, sino que las conclusiones y resultados proceden del propio autor, lo que a veces provoca falta de objetividad. Las fuentes primarias pueden ser compiladas en sistemas microfilmados, que permiten un fácil acceso a ellas por medio de índices cruzados de fármacos y enfermedades. Entre estos sistemas se encuentran el Iowa Drug Information Service (IDIS), MEDLINE. El envío períodico de nuevas microfichas mantiene estos sistemas actualizados. b. Fuentes Secundarias. Las fuentes secundarias son las que van a permitir el acceso a las fuentes primarias. Se presentan en forma de abstracto(resúmenes) o índices. El tema que cubre viene dado lógicamente por el tipo de revistas o fuentes primarias que incluyan. c. Fuentes Terciarias. Las fuentes terciarias constituyen los libros que recogen datos básicos o hechos publicados en la literatura primaria, de una forma ya evaluada e interpretada, constituyen el estado de conocimiento sobre un tema específico. Son menos numerosas que las fuentes primarias y lógicamente menos actuales, porque no se publican con la misma periodicidad que éstas. Como base de información son de más valor, ya que su contenido está evaluado e interpretado. Fuentes de información (libros o revistas) confiables: a. Drugs b. Pharmacological Reviews c. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics d. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy e. European Journal of Clinical Pharmacology f. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology g. Clinical Pharmacokinetics h. The Medical Letter on drugs and Therapeutics i. Goodman and Gilman. Pharmacological basis of Therapeutics. j. USP. Dispensing Information Por otro lado, LA INFORMACION CLINICA se define como la herramienta utilizada para tomar desiciones sobre la atención de las personas. Cerca de un tercio del tiempo los MSc. Róger González González 18 médicos(as) lo dedican a memorizar y sintetizar información, y un tercio de los gastos hospitalariosse destinan a la comunicación personal y profesional. Desafortunadamente, parte de la información en la memoria de los mèdicos está desactualizada o es errónea, información nueva puede no haberse adquirido, o no esta disponible. Inevitablemente ningún profesional de salud puede practicar medicina de alta calidad sin una constante actualización de sus conocimientos. MSc. Róger González González 19 CAPITULO 3 MEDICINA BASADA EN EVIDENCIAS (MBE) Durante el encuentro a diario con los pacientes, el profesional médico se enfrenta con una multitud de interrogantes, a los cuales requiere encontrar respuestas. Normalmente la solución a estas interrogantes, es hacer uso de la experiencia y del conocimiento médico acumulado, bien de forma personal o consultando a un colega con mayor experiencia. Cuando no logra un satisfacción, se remite a los libros de textos o lee algún artículo reciente publicada en alguna revista médica. Sin embargo, esta aproximación clásica, aunque todavía muy practicada, no es la adecuada. Generalizar a partir de la experiencia no sistematizada, propia o ajena y obtenida con un número limitado de casos, puede resultar peligroso e inducir con frecuencia a errores. Los libros de textos están a menudo desfasados y, al igual que las revisiones narrativas publicadas en revistas médicas, son con frecuencia ineficaces para solucionar problemas clínicos concretos. La comprobación de la existencia de variaciones inaceptables en la práctica médica y que sólo una minoría de las intervenciones médicas de uso diario estaba apoyada en estudios científicos fiables, llevó a un grupo de médicos radicados en la Universidad de McMaster a iniciar un nuevo movimiento dentro de la enseñanza y práctica de la medicina, que denominaron “Evidence Based Medicine”. Aunque el concepto o idea no es nuevo, este acontecimiento surge ligado a la introducción la estadística y el método epidemiológico en la práctica médica, el desarrollo de herramientas que permitan la revisión sistemática de la bibliografía y la adopción de la evaluación crítica de la literatura científica, como forma de graduar su utilidad y validez. La Medicina Basada en Evidencia, es la manera de abordar los problemas clínicos, utilizando para solucionar éstos los resultados originados en la investigación científica. En palabras de sus precursores “ es la utilización concienzuda, juiciosa y explícita de las mejores pruebas disponibles, en la toma de decisiones sobre el cuidado de los pacientes”. En la práctica médica habitual se siguen medidas introducidas de modo empírico y que se aceptan sin crítica aparente. Lo que pretende la medicina basada en evidencia, es que esta práctica se adecúe a la investigación clínica disponible de modo que, una vez localizada la información y evaluada por el médico, sea aplicada para mejorar el cuidado de sus pacientes y su propia práctica. Cómo se práctica la Medicina Basada en Evidencia? Esta requiere de cuatro pasos consecutivos: 1. Formular de manera precisa una pregunta a partir del problema clínico del paciente. MSc. Róger González González 20 Consiste en convertir las necesidades de información que surgen durante el encuentro clínico en una pregunta, simple y claramente definida, que nos permita encontrar los documentos que satisfagan nuestra interrogante. 2. Localizar las pruebas disponibles en la literatura. La búsqueda de la literatura relevante a la pregunta se realiza en bases de datos bibliográficos, de las cuales existen como ejemplo: Iowa Drug Information Service, Medline. Hoy en día es fácil acceder a esta base de datos en formato de CD-ROM o a través de Internet. Las destrezas necesaria para su uso se puede adquirir con un breve entrenamiento o recurriendo a los servicios de un bibliotecario especializado. Con la ayuda de estrategias de búsqueda diseñadas y validadas por especialistas, la recuperación de artículos relevantes sobre tratamiento, pronóstico, etiología y diagnóstico esta base de datos, es relativamente rápida y sencilla. 3. Evaluación crítica de las pruebas. En este tercer paso es evaluar los documentos encontrados para determinar su validez (cercanía a la realidad) y utilidad(aplicabilidad clínica). A pesar de la gran proliferación de la literatura médica, pocos son los artículos relevantes o que presentan una metodología rigurosa. Estimar críticamente la validez y utilidad de los resultados descritos, es una tarea que debe realizarse cuando se requieren aplicar éstos a la práctica. Aunque los conocimientos necesarios para esta valoración no son parte habitual de la formación del médico, éstos se pueden adquirir a través de cursos y seminarios, sin necesidad de un gran respaldo en epidemiología estadística. Para el médico de atención primaria son especialmente útiles las revisiones sistemáticas, metanálisis y guías de práctica clínica de calidad, ya que evita la tarea de recolectar toda la literatura relevante. 4. Aplicación de las conclusiones de esta evaluación a la práctica. Trasladar el conocimiento adquirido al seguimiento de un paciente individual o a la modificación de actuación en subsiguientes consultas, es el último paso. Este ejercicio debe ir acompañado de la experiencia clínica necesaria para poder contrapesar los riesgos y los beneficios, así como contemplar la expectativas y preferencias del paciente. Cómo encontrar información basada en evidencia en internet? (fuente AIS Nicaragua No. 24 2004 ) El internet es una herramienta que puede favorecer o entorpecer la búsqueda efectiva de información apropiada, en particular porque cualquier entidad o persona puede publicar caulquier clase de material sin control alguno por este medio. El acceso a internet es cada día menos díficil, sin embargo es complicado encontrar información confiable entre la gran cantidad de fuentes disponibles. Formulación apropiada de las preguntas y utiización de fuentes prefiltradas: MSc. Róger González González 21 El PRIMER PASO en la búsqueda de evidencias es identificar las dudas que se nos presentan en la consulta diaria y convertirlar en preguntas susceptibles de respuesta. Estas preguntas surgen cuando dudamos de los beneficios y riesgos del tratamiento a utilizar, de la validz de un test diagnóstico o el pronóstico de una enfermedad. La fuente de informaciópn óptima a seleccionar depende en gran medida del tipo de pregunta y del tiempo disponible para responderla. Para responder a preguntas específicas y bien definidas la estrategia más eficiente es iniciar la búsqueda de fuentes prefiltradas, que se actualizan regularmente con estudios de alta calidad y clinicamente importantes y que no requieren valoración crítica. Bases de datos, prefiltrados: TRIP DATA BASE (turning research intro practice) costo 100 usa / anual. Los resultados de la búsqueda se presentan en diferentes apartados: 1. Informes basados en evidencia. 2. artículos de revistas. 3. gruías de prácticas clínicas. 4. contenidos de libros electrónicos. 5. acceso directo al clinical queries de pubmed, que permite realizar automáticamente búsquedas con filtros metodológicos en medline. COCHRANE LIBRARY. Acceso gratuito para Nicaragua. Presenta revisiones sistemátics de ensayos clínicos controlados (ECC) sobre intervenciones terapéuticas exclusivamente. CLINICAL EVIDENCE. Gratuito para Nicaragua. Compendio de los mejores hallazgos de la investigación sobre problemas clinicos frecuentes y prioritarios en forma de revisiones sistemáticas. BANDOLERA- BANDOLIER Es un boletin mensual en formato impreso y electrónico elaborado por la oficina de investigación y desarrollo del sistema de salud británico. Tiene versión en castellano. Es gratuito en el sitio web: http://www.infodoctor.org/rafabravo FISTERRA Es un sitio web donde podemos encontrar guias de practica clinica. Su acceso es gratuito. MEDLINE. Disponible gratis. Fuente bibliográfica sobre investigación biomédica general, posee más de 100 millones de referencias, esta base de datos contiene a otras bases de datos como el cochrane. CIMED , AIS Y CENicFE Son centros nicaraguenses que proporcionan asesoria metodológica para la búsqueda efectiva de información y el servicio de consultas farmacoterapéuticas. MSc. Róger González González 22 CAPITULO 4 AUTOMEDICACION Y MEDICALIZACIÓN INTRODUCCION La automedicación y el uso empírico de preparados medicinales, recorren un camino paralelo a la historia de la humanidad que desde su inicio y por siempre viene luchando contra la enfermedad y muerte. En efecto, el informe más antiguo de que se dispone sobre las primeras prescripciones datan del año 2100 a.C. y tienen relación con las tablillas sumerias de Nippur y Cuneiformes de Assur, en las cuales se formularon recetas mágicas de prescripciones nauseabundas y repulsivas, tan fuertes que hacen retroceder a los demonios. Ninguno de los pueblos primitivos ha escapado, según las distintas épocas y etapas historiográficas al uso y abuso de los remedios en el tratamiento de sus enfermos a modo de convertir en obsesión el cuidado de su salud; sin importar que los recursos utilizados se encuentran en el lindero de lo mágico- religioso o mítico, o suministrado por curanderos, en esa época médicos o intermediarios de los dioses. El camino recorrido por la humanidad hasta la aplicación científica del fármaco para corregir o prevenir alteraciones ha sido largo pero provechoso, sin embargo, el manejo empírico de la gran síntesis industrial, que gobierna a nuestra época es masivo, de ahí el uso indiscriminado o innecesario de medicamentos se extiende y persiste en la sociedad moderna. No es extensa la bibliografía que estudia y analiza este conflicto, apesar que la automedicación parece ser una de las principales fuentes para la intoxicación medicamentosa, que año tras año es responsable de un mayor número de hospitalizaciones en los diferentes países. Del 3-5% de todos los pacientes que ingresan a los hospitales en U.S.A, presentan reacciones adversas a las drogas, y el 29% de ellos tienen reacciones graves. REGULACIONES SOBRE LA COMERCIALIZACION DE FARMACOS La primera ley de medicamentos completa, anterior al suceso de la Talidomida, se aprobó en U.S.A., en 1938 después de la muerte de unas 107 personas por el uso del dietilenglicol( un constituyente de los anticongelantes) como solvente para un preparado líquido de sulfanilamida para el tratamiento de infecciones corrientes. Las sulfamidas introducidas en 1935, eran el primer avance terapéutico importante contra las infecciones bacterianas comunes. Antes de lanzar este compuesto al mercado, no se hicieron ensayos en animales para determinar la toxicidad de los ingredientes por separado ni del producto final, o para determinar si la mezcla era estable, esto es si el fármaco se descomponía en el solvente cuando se almacenaba. Sólo se comprobaron la apariencia, el sabor y el olor de la mezcla. Mucho menos se hicieron ensayos especiales en el hombre. MSc. Róger González González 23 El Congreso de U.S.A, actuaron rápidamente – 1939 – y presentó un proyecto de ley estableciendo que ningún medicamento nuevo o ninguna modificación de medicamentos antiguos debería llegar al mercado hasta que la fórmula completa hubiese sido presentada a la FDA (administración de drogas y alimentos en USA), y se hubiese autorizado al laboratorio para comercializar el producto. Otros países no aprendieron el desastre en Estados Unidos y tuvo que ocurrir el desastre de la Talidomida en 1960-61, para que los gobiernos de todo el mundo iniciaran control completo de todos los aspectos de la introducción, prescripción y suministro directo al público de los medicamentos. Los gobiernos que ya tenían algún sistema de control, lo ampliaron. Pero ningún sistema de control puede garantizar la seguridad absoluta. Cuando el consumidor individual no puede juzgar por sí mismo la calidad de un producto manufacturado y la adecuación de las instrucciones e información que le suministra el fabricante, es labor del gobierno ayudar. Los medicamentos caen claramente en la categoría de productos en los que el consumidor individual no puede realizar tal juicio ( como actúan, calidad, estabilidad, pureza). Las áreas en las que actúa el gobierno son: calidad, seguridad, y eficacia de los productos. El suministro, refiere a que si estos fármacos utilizados por autoconsumo deben estar a la disposición o no al público a través de cualquier comercio, o sólo en farmacias o con receta médica. El hecho de que algunas medicinas, por acuerdo general, sean disponibles sólo con receta médica, o cuando se vende directamente al público sólo en farmacias, es reconocimiento formal de que el público general no es competente para hacer algunos juicios de los medicamentos pueden no ser totalmente seguros y que lo que puede ser apropiado para un paciente puede no serlo para otro. Los organismos reguladores tienen la potestad de controlar las pretensiones y asegurar que a los médicos que recetan, así como a los pacientes se les haga llegar información necesaria para que no se engañen. Pero el permiso para vender y recetar libremente no debería ya significar que ha terminado el proceso de evaluación formal. El único autorizado por la ley para prescribir un fármaco es el médico, odontólogo, todo aquel que adquiera un fármaco sin prescripción médica debe preguntarse si realmente lo necesita. Existe una lista de fármacos llamados de venta libre y si un fármaco de esta lista es adquirido no viola ninguna ley, los encargados de esta materia han comprobado que los daños de estos fármacos son mínimos o casi nulos, pero ¿realmente necesita el fármaco?. La respuesta subjetiva a esta pregunta aparece individualmente en cada consumidor. Si una persona sufre de dolor de cabeza y toma por su propia iniciativa un gramo de acetoaminofén y el dolor desaparece, ¿ quiere decir que necesitaba el fármaco?. Pero el acetoaminofén es un fármaco de venta libre, si mañana decide tomar algún otro analgésico que no sea de venta libre como el ibuprofén y el dolor desaparece ¿quiere decir que necesitaba el fármaco? Es aquí donde entran dos grandes listas: los fármacos adquiridos por un motivo establecido por el médico y los fármacos adquiridos por los síntomas que refieren las personas que se automedican. MSc. Róger González González 24 Entre los medicamentos de venta libre o popular se encuentran los siguientes: 1. Medicamentos destinados al tratamiento de afecciones y enfermedades frecuentes de la población en general. 2. Medicamentos que poseen una relación beneficio-riesgo muy favorable 3. Medicamentos cuyo uso no expone al paciente a riesgos innecesarios, por tanto, no requieren para su uso un consejo profesional. 4. Medicamentos con disponibilidad en el puesto de venta, o en las farmacias que faciliten a la población su adquisición en el momento oportuno. 5. Se excluyen de este listado las formas parenterales, las combinaciones a dosis fijas y justificadas y los antimicrobianos. Principios Activos autorizados para venta libre o populares: Acetoaminofén, Calamina, Benzalconio, Zetaconio, Alcánfor, Mentol, Piperacina, Hidróxido de Aluminio y de Magnesio, Hierro y Minerales, Dextrometorfán, Analgésicos locales odontológicos, Bicarbonato de Sodio, Extracto de Malta, Tintura de Timerozal, Alcohol medicinal, Valeriana, Vitaminas A y B, Carbón Activado, Inhaladores a base de mentol, Piretrinas, Agua Oxigenada, Oxido de Zinc, Benzoato de Bencilo, Aspirina, Suero Oral. LEY DE MEDICAMENTO DE NICARAGUA La nueva de Ley de Medicamentos y farmacias, 292, entró en vigencia el 4 de junio de 1998 al momento de ser publicada en la GACETA, diario oficial. Esta ley tiene como objetivo, proteger la salud de los consumidores, garantizándoles la disponibilidad y accesibilidad de medicamentos eficaces, seguros y de calidad. Para tal efecto regulará desde el fabricante de los medicamentos ( o la importación de medicamentos) hasta el momento en que es adquirido por el consumidor. Siendo las Farmacias la última frontera entre éstas y el consumidor se convierte en un punto vulnerable. Pensando es esto la ley de medicamentos y farmacias le asignó numerosas obligaciones y deberes que deben ser cumplidas a cabalidad para mayor seguridad del consumidor. Por lo cual, la automedicación debe ser uno de los comportamientos más afectados por el buen cumplimiento de esta ley, ya que no sólo afecta el comportamiento de la farmacia, sino que, también de todos los establecimientos ilegales que el consumidor tiene a la mano. MOTIVACIONES Según los antecedentes, los motivos por los que más se automedica la persona son: dolor de cabeza, síntomas gripales, estrés, fatiga, problemas de estado de ánimo, fiebre. El denominador común de estos motivos es el hecho que son subjetivos o molestos para la persona, es aquí donde existe un lazo estrecho entre la automedicación y los motivos que indujeron esta práctica. MSc. Róger González González 25 A diferencia de los prescritos por un médico, una persona puede no sentir absolutamente nada y tener que estar tomando un fármaco. Pero existen enfermedades crónicas por las que se debe tomar fármacos por toda la vida, pero las personas ya no van al médico y adquieren el fármaco por su cuenta, sin tener presente las posibles variaciones o cambios que pueda sufrir su tratamiento. Esto es consecuencia de la desinformación en que se encuentran los pacientes. CONCEPTO: La automedicación es el acto mediante el cual una persona recibe uno o varios medicamentos por iniciativa propia, por sugerencia empírica de terceros o por el consejo del despachador de farmacias. Intentar resolver un problema grave de salud, consumiendo medicamentos auto prescritos es un problema importante por el desconocimiento de las propiedades curativas convirtiéndose en medicamentos inútiles y a veces peligrosos. En Nicaragua la falta de información adecuada por los usuarios existente aumenta el riesgo de caer en el uso irracional de medicamentos y el uso de medicamentos inútiles y peligrosos. A esto se añade las recetas indiscriminadas emitidas por algunos médicos que, además, de dar mal ejemplo al paciente que se automedica deteriora la relación entre el sistema de salud y paciente fomentando la automedicación inapropiada. La automedicación esta relacionada con la comercialización de productos medicinales de venta libre en farmacias, mercados, pulperías entre otras cosas; así como por los crecientes costos de asistencia médica y conciencia y énfasis en una mayor participación y responsabilidad personal para el mantenimiento de la salud por parte del individuo. Aspectos Negativos de la automedicación: La automedicación puede derivar en uso irracional de medicamentos, que no permite un seguimiento al tratamiento, y que puede traer numerosos inconvenientes como: A Información errónea, insuficiente o no comprensible sobre los medicamentos. B Elección incorrecta de los medicamentos, a partir de un autodiagnóstico equivocado. C Uso o administración incorrectos; y riesgo de abuso y dependencia. D Aparición de reacciones adversas medicamentosas o uso de asociaciones peligrosas en grupos de riesgo. E Demora para buscar la asistencia médica apropiada. F Falta de control del consumo. G Posibilidad de retraso en el diagnóstico de algunas enfermedades. Las reacciones adversas son un problema inmediato como consecuencia del desconocimiento de la dosis, intervalos, contraindicaciones, e interacciones con otros medicamentos, factor que se ve agravado cuando son grupos de riesgo los que se automedican como embarazadas, niños y niñas, y ancianos. MSc. Róger González González 26 Uno de los riesgos preocupantes es la posibilidad de uso indiscriminado de antibióticos, favoreciendo la diseminación de bacterias resistentes, por lo que las infecciones se hacen intratables o solo tratables con antimicrobianos más tóxicos y de alto costo; por tal razón los antimicrobianos deberían quedar sólo para expendio con recetas médicas. También el automedicarse disminuye las posibilidades de contacto de los consumidores con el servicio de salud, afectando las actividades preventivas en las unidades de salud. Las consecuencias de la prescripción indiscriminada por algunos médicos son: mal ejemplo al paciente que se automedica, deterioro de la relación entre el sistema de salud y el paciente. La automedicación NO Autor: FARMACOLOGIAAutor: FARMACOLOGIAes conveniente y se debe consultar a un médico en las siguiente situaciones. 1 Cuando los síntomas persisten. 2 Cuando hay empeoramiento. 3 En dolores intensos. 4 Cuando se ha probado sin éxito uno o más medicamentos. 5 Cuando se ha observado efectos indeseables. 6 Cuando se considera que los síntomas son graves. 7 Cuando existen problemas psicológicos como ansiedad, depresión, agitación, letargia. 8 En mujeres embarazadas, lactantes, niñas y niños de corta edad. FACTORES QUE POTENCIAN LA AUTOMEDICACION El autoconsumo es una forma predominante de asistencia en salud principalmente en países subdesarrollados como el nuestro, las sociedades continúan medicándose y favoreciendo la automedicación que es resultado de múltiples factores que actúan aisladamente o combinados sobre la conciencia humana, entre estos tenemos: 01 Falta de acceso, cobertura y calidad de los servicios de salud. Particularmente en zonas rurales donde para llegar al puesto de salud es necesario recorrer grandes distancias y luego perder aún más tiempo para ser atendido por la cantidad de pacientes, esto crea descontento en la población trabajadora que no tiene el tiempo disponible pues tiene que encargarse de su trabajo o su hogar. 02 Falta de educación médica de la población. Pues esta no conoce el impacto negativo que puede ocasionar en su salud la automedicación. Esto es resultado de la falta de interés por parte de las autoridades en salud en ofrecer a la población información suficiente acerca de los riesgos a que están expuestos con esta práctica y de la alta propaganda por parte de las industria farmacéuticas. Estudios demuestran que existe una relación entre el grado de escolaridad del individuo y la automedicación; así las personas de baja MSc. Róger González González 27 escolaridad o cuyos padres de familia son de baja escolaridad tienen mayor tendencia a la automedicación a diferencia de otros con mayores estudios. 03 Factores culturales y costumbres. Principalmente aquellas culturas en las cuales el traspaso de conocimientos de generación en generación crea sus formas particulares de atender una dolencia. Es importante mencionar que los medios caseros, yerbas, cocimientos y otras clases de curandería también constituyen formas de automedicación y en muchas ocasiones no traen ningún beneficio y por el contrario pueden ser perjudiciales para la salud. 04 Factores religiosos. Como es el caso de algunas religiones que restringen algunas terapias médico científicas. Ej. Testigos de JEHOVA no aceptan transfusiones sanguíneas. 05 Consejos. Puede ser que una persona piense que no debe acudir al médico cada que se enferma porque sus síntomas no son tan intensos como para buscar ayuda médica y por lo tanto, deciden tratarse con un fármaco de venta libre. El consejo de un amigo o familiar basado en su propia experiencia con ese medicamento; sin embargo, cada caso varía de una persona a otra y lo que resulta favorable para un individuo podría ser falta para otro que podría ser alérgico al fármaco o bien que posee un estado que contraindique el uso del medicamento. Ej. Pacientes con úlcera péptica que ingieren AINES. Consejo del FARMACEUTICO que es la principal fuente de información en el uso de medicamentos en la población ya que es capaz de realizar comentarios cordiales y explicativos acerca de las instrucciones para el uso del producto incluyendo eficacia, efectos disponibles. Si embargo existen elementos que el farmacéutico no conoce del individuo y que podrían contraindicar el uso del fármaco; además en muchas ocasiones el deseo de comercializar el producto hace que se indique sin pensar en los efectos adversos. 06 Sistemas publicitarios. De las empresas productoras de medicamentos que utiliza todos los medios a su alcance para vender el producto. La televisión ha sido el medio más efectivo que promueve esta práctica seguido por los medios radiales y los folletos que explicar en un lenguaje entendible las interrogantes de los consumidores. Un producto es adornado, y se le construye una imagen que debe ante todo ser atrayente e influyente. Una canción melodiosa, una frase muy tramada o modelos especializados dan al producto su personalidad, pero no es lo mismo hablar de una marca de pantalón que de un medicamento. Al consumidor no se le explica detalladamente el momento en que debe usar el medicamento, las dosis, los intervalos, ni las posibles reacciones adversas que pudiera tener. Los fármacos de venta libre tienen que pasar por una serie de investigaciones y análisis para pasar a formar parte de este grupo. La promoción de estos medicamentos es permitido e incluso beneficia al paciente al permitirle conocer el tratamiento para MSc. Róger González González 28 muchos síntomas o enfermedades leves que no necesitan consulta médica, y sin correr el riesgo en su salud. 07 Factores socioeconómicos. La automedicación se manifiesta de forma distinta en los diferentes estratos socioeconómicos. En los estratos bajos exhibe mayor repercusión en menores de edad, mujeres, analfabetos o escolaridad incompleta, amas de casa y trabajadores independientes los cuales padecen de enfermedades agudas(parasitosis, dermatosis), en cambio en el estrato socioeconómico alto exhibe mayor repercusión en pacientes geriátricos, profesionales, trabajadores dependientes que padecen enfermedades subagudas y crónicas ( enf. Cardiovasculares, endocrinas, psiquiátricas) PAUTAS EPIDEMIOLGICAS SOBRE AUTOMEDICACION Uno de los principales problemas que se ha observado es que es la mujer la que más practica la automedicación, quizá por ser ellas el eje central de la salud familiar. Estudios muestran que es la esposa la principal compradora y proveedora de medicamentos sin prescripción médica, y que cada familia tiene remedios caseros a mano en un botiquín familiar. El 60-70 % de los fármacos en el mundo son consumidos por las mujeres debido a que visitan más los servicios de salud para ellas mismas o para sus familiares y, además, son ellas las que asumen la responsabilidad de la anticoncepción, por ello las empresas fabricantes de medicamentos reconocen el mercado potencial que las mujeres representan y dirigen sus actividades publicitarias hacia ellas. La carga de actividades a que están sometidas las mujeres, algunas condiciones fisiológicas como la menopausia, trastornos menstruales, problemas psíquicos entre otros son elementos que las convierten en blanco fijo de la publicidad para el consumo de psicofármacos, vitaminas, analgésicos para el síndrome premenstrual, tónicos para adelgazar, hormonas, etc. La medicalización de la vida cotidiana se lleva a cabo por dos vías, la PRESCRIPCION médica y la AUTOMEDICACION. La prescripción médica es responsabilidad de los trabajadores de salud y las instituciones prestadores de servicios de atención que deben concientizar y capacitar al personal para desarrollar la prescripción con criterio de racionalidad y eficacia; sin embargo, la automedicación sigue constituyendo un problema esencial mientras no se tomen medidas adecuadas para frenar este fenómeno que es tan antiguo o más que la medicina farmacológica misma. ACCIONES PARA COMBATIR LA AUTOMEDICACION Desde 1967 la OMS viene recomendando la adopción de regulaciones para evitar la promoción inadecuada de medicamentos por los laboratorios farmacéuticos. La ASAMBLEA NACIONAL en 1988 aprobó los criterios éticos para la promoción de medicamentos, sin embargo, su aplicación en los niveles nacionales ha sido muy pobre. MSc. Róger González González 29 Entre los criterios éticos para la promoción tenemos: 01 toda propaganda que contenga afirmaciones relativas a los medicamentos debe ser fidedigna, exacta, comprobada, actualizada y susceptible de verificación. 02 Las actividades científicas y educativas no deben utilizarse deliberadamente con fines de propaganda. 03 La información comprobada acerca de los riesgos asociados a los medicamentos deben ponerse en conocimiento de las autoridades nacionales competentes y debe difundirse a nivel internacional. 04 Los representantes de las industrias farmacéuticas deben poner a la disposición de las personas encargadas de recetar medicinas información completa del producto. Estas medidas no constituyen una solución directa del problema pero refleja el grado de conciencia de que el problema existe y que está fuertemente relacionada con la promoción inadecuada de medicamentos que es uno de los tantos factores determinantes de la automedicación. Extrañamente a pesar de su influencia penetrante en la salud del individuo, la automedicación ha sido objeto de escasos estudios formales que permiten: 1 Ayudar al proceso de selección de productos medicinales populares. 2 Determinar las características que debe de tener un producto para su automedicación. 3 Analizar los efectos de los factores motivacionales como la promoción, recomendación profesional y la influencia de amigos y parientes en el consumo de medicamentos. Así mismo, se admite que la automedicación representa un apoyo muy importante a los sistemas de salud pública de los países desarrollados ya que ahorran horas-médico y tiempo al hospital gracias a la habilidad del consumidor para obtener rápida y fácilmente medicamentos para suprimir los síntomas menores. Sin embargo, no es igual en los países en vías de desarrollo ya que ante el poco o nulo conocimiento de la población sobre el funcionamiento de su propio cuerpo y las malas condiciones socioeconómicas que se traducen en mayores molestias físicas; es difícil reconocer entre un síntoma mayor y otro menor que indique la necesidad de atención médica confiable por lo que resulta discutible si los beneficios que se derivan de la automedicación serían de mayor peso que el peligro potencial que implica, ya que hay que admitir que el riesgo de enfermedad yatrogénica se encuentra latente en toda acción de medicación, y con mayor magnitud cuando de automedicarse se trata. BENEFICIOS DE LA AUTOMEDICACION 1 Disminución de la asistencia médica en enfermedades y síntomas de poca importancia 2 Disminución del gasto farmacéutico del sistema nacional de salud. 3 Autorresponsabilidad del paciente en sus enfermedades debido a un nivel más alto de educación sanitaria de la población. Existen una serie de problemas de salud tales como dolores de cabeza, resfriado común, alergias, dolores musculares, problemas dérmicos, dispepsias. Y otras dolencias que afectan frecuentemente a la mayoría de las personas. La mayoría de estos problemas no son los suficientemente serios como MSc. Róger González González 30 para requerir la atención médica y eventualmente curan espontáneamente. En muchos casos reducen la productividad, interrumpe la atención escolar y laboral e interfieren con las actividades sociales. Para la mayoría de las personas el primer paso en el manejo de esos problemas es utilizar un remedio natural o un medicamento disponible que no necesite receta. En muchos casos esta actuación es posible gracias al botiquín doméstico, que ahorra un sin número de desplazamientos costosos a las clínicas médicas o al hospital, dicho botiquín incluye apósitos adhesivos, esparadrapos, gasa estéril, algodón, vendas, unguentos, cremas analgésicas, alcohol, antitérmicos, antitusivos, laxantes, antidiarréicos. Existen muchas condiciones médicas que pueden ser tratadas con medicamentos sin receta y éstas constituyen una parte esencial de la atención en salud actualmente. EL MINSA ha elaborado una lista de síntomas que pueden ser tratados con medicamentos de venta libre, y de hecho se promueve la automedicación responsable; recomendaciones sobre el manejo de la EDA e IRA en el hogar, son un buen ejemplo de ello, incluyendo el uso de las sales de rehidratación oral y acetoaminofén. FARMACOS CON MAYOR AUTOMEDICACION GRUPOS: TRACTO ALIMENTICO y METABOLICO SISTEMA MUSCULO ESQUELETICO SISTEMA RESPIRATORIO ANTIINFECCIOSOS SISTEMICOS SISTEMA NERVIOSO CENTRAL SUB GRUPOS ANTIINFLAMATORIOS Y PRODUCTOS ANTIREUMATICOS ANALGESICOS VITAMINAS ANTIMICROBIANOS SISTEMICOS ANTIACIDOS PREPARADOS PARA LA TOS Y RESFRIADOS LORACEPAM LISTA DE FARMACOS MAS SOLICITADOS EN FARMACIAS SIN RECETA ACETOAMINOFEN DICLOFENAC ASOCIACION DE VITAMINAS B1, B6 Y B12 IBUPROFEN AMOXICILINA DEXTROMETORFANO ASPIRINA CLOTRIMAZOL MSc. Róger González González 31 TRIMETROPRIM SULFAMETOXAZOL MEDICALIZACIÓN DE LA VIDA Medicalizar la condición humana supone aplicar una etiqueta diagnóstica a sentimientos o comportamientos desagradables o no deseables que no son claramente anormales. Algunas formas de medicalización podrían describirse como invención de enfermedades: 1. percibir problemas naturales de la vida como problemas médicos: calvicie, embarazdo, duelo. 2. percibir problemas personales y sociales como problemas médicos: timidez- fobia social. 3. sobredimensionar la frecuencia síntomas: disfunción eréctil, disfunción sexual femenina, andropausia. 4. sobre dimensionar la gravedad de síntomas leves: colon irritable 5. traducir el riesgo en enfermedad: hipercoleterolemia, osteoporosis 6. traducir la presencia de factores genéticos en enfermedad: genes BRCA(proteínas cuya principal función es la reparación del daño ADN) y cáncer de mama y ovario, hemocromatosis. La idea de que “prevenir es siempre mejor que curar” está bien arraigada en la sociedad actual. Vivimos en la cultura de riesgo. El riesgo epidemiológico, la simple asociación entre un factor de riesgo y una enfermedad se convierte en cuasi enfermedad, o en una causa necesaria y suficiente de la misma. Es más, se puede decir que el riesgo ha pasado a ser considerado una enfermedad prevalente. Sin embargo, se debe tener en cuenta que la prevención puede provocar IATROGENIA, tanto por las actividades diagnósticas como por la instauración de tratamientos. El sobre diagnóstico crea ansiedad, detectamos enfermedades en personas que hubiesen vivido y muerto ( por otra causa ) sin que su enfermedad se hubiese detectado nunca. Este entorno excesivamente intervencionista ha llevado a acuñar términos como prevención cuaternaria, entendida como las acciones que se toman para identificar a los pacientes en riesgo de sobretratamiento, para protegerlos de nuevas intervenciones médics y para sugerir alternativas éticamente aceptables. Diferentes actores participan en la medicalización: Cada vez que se etiqueta una nueva enfermedad, curiosamente, existe un tratamiento a mano para ella. Diferentes actores participan en el proceso de medicalización: industria farmacéutica, medios de comunicación, administración sanitaria, población y personal de salud. La industria farmacéutica, estos destinan un porcentaje importante de su presupuesto a investigación y desarrollo(I+D). Esto no sólo genera beneficios sociales, también repercute en el poder económico de las grandes corporaciones farmacéuticas, situando su capacidad económica por encima de la de muchos países desarrolados. MSc. Róger González González 32 El interés económico de la industria farmacéutica en persuadir a la población sana de que necesita atención para mantenerse así mediante chequeos y medicación preventiva resulta claro. En el Reino Unido el 70% de la población toma algún medicamento para tratar o prevenir enfermedades o para mejorar su bienestar. Los elementos de marketin que emplea la industria son similares ya se trate de promocionar un medicamento, un instrumento de diagnóstico o una nueva “enfermedad”: implica líderes de opinión, sociedades científicas, grupos organizados de pacientes o medios de comunicación a los que la industria “desinteresadamente” les aporta información y financiamiento. Medios de comunicacion: La salud “vende” y las noticias sobre salud son cada vez más habituales en los medios de comunicación. Pero lo noticiable se asocia a acontecimientos novedosos, inusuales, improbables o deseados, elementos muy poco habituales en medicina. La visión que nos ofrecen los medios de comunicación sobre el ámbito médico y la salud tiene aspectos claramente distorsionados: 1. la medicina se presenta como una ciencia exacta y omnipotente. 2. se exagera la relevancia social de síntomas y enfermedades- 3. se favorece la utilización de medicamentos y técnias intervencionistas en tanto que trivializa la importancia de mantener un estilo de vida saludable. Sin embargo, los medios de comunicación podrían ejercer una influencia positiva, si bien alejada del concepto de lo noticiable. Por ejemplo, en el uso de intervenciones de asistencia sanitaria, estimulando el uso de los servicios eficaces y desalentando los de efectividad no comprobada. Administración sanitaria En el proceso de medicalización la administración sanitaria es un actor menos evidente y habitualmente interviene por omisión. Su misión es identificar la necesidades terapéuticas y definir y liderar las políticas sanitarias. Sin embargo, a menudo elude esta misión al rehuir la definición explicita de prestaciones incluídas y excluídas en las carteras de servicios o al asumir como válidas las innovaciones presentadas por la industria, sin una evaluación previa de su necesidad. Población Dentro de la cultura consumista imperante, la población asume con naturalidad y entusiasmo incluso, el mensaje difundido por la industria farmacéutica, los medios de comunicación y los propios profesionales de salud, de que ante gran parte de los procesos y problemas vitales, la medicina tiene la solución. MSc. Róger González González 33 El proceso de medicalización convierte a las personas en pacientes al considerarlas enfermas potenciales. Frecuentemente las terapias se prescriben sin dar a la persona la información adecuada sobre la naturaleza de los beneficios y efectos adversos, y por tanto, sin tener en cuenta las preferencia y valoración de los riesgos de cada uno. Hay algunas evidencias de que las personas bien informadas son más conservadoras que el personal de salud en el caso de tratamientos preventivos con medicamentos. Personal de Salud Estos también se encuentran en el núcleo de la medicalización. Son agentes imprescindibles para que este proceso prospere y blanco de una sociedad que demanda que la medicina de solución a todos sus problemas. Solicitan de sus instituciones una mayor inversión en sanidad para hacer frente a la situación actual de demand creciente con recursos inadecuados. El personal médico y las sociedades científicas suelen participar con entusiasmo en la incorporación de nuevas tecnologías o la descripción de nuevas enfermedades. CAPITULO 5 ESTABILIDAD Y FECHA DE VENCIMIENTO DE LOS MEDICAMENTOS Estabilidad de un medicamento, se refiere al grado en que un producto retiene las mismas propiedades y características, que poseía al momento de su fabricación, dentro de las condiciones estándares especificados, y a lo largo de su período de almacenamiento y uso. Las condiciones estándares especificadas, son aquellas bajo las cuales debe almacenarse el medicamento y que permiten mantenerle estable hasta su fecha de expiración(Vencimiento). Internacionalmente es aceptable que un medicamento cumple con los requerimientos farmacéuticos, cuando la concentración del principio activo en la formulación está entre los márgenes establecidos según las monografías individuales de cada grupo. MSc. Róger González González 34 FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ESTABILIDAD La TEMPERATURA, actúa como un potente catalizador de reacciones químicas, la frecuencia de reacciones es proporcional al número de colisiones por unidad de tiempo. El número de colisiones incrementa a medida que aumenta la temperatura. Los medicamentos son compuestos químicos altamente susceptibles y vulnerables a los factores ambientales o cambios en las condiciones de almacenamiento, los cuales provocan ruptura de las uniones químicas modificando o alterando la estructura produciendo la degradación y descomposición de un medicamento. La LUZ, es un factor influyente en la degradación de un medicamento al promover reacciones químicas. La mayoría son reacciones de hidrólisis y de oxidación. Esto como consecuencia de la naturaleza de los grupos funcionales en la estructura de un medicamento y también como resultado de la acción del agua y el oxígeno. La oxidación de los medicamentos ocurre de manera secuencial (iniciación, propagación y terminación) Las moléculas son susceptibles de oxidación espontánea o auto oxidación, también son capaces de readaptarse a la absorción de la radiación de la luz del sol, la luz artificial, particularmente visible y la luz ultravioleta, fenómeno denominado fotólisis. La gran variedad estructural química de los medicamentos y las combinaciones complejas, presentes en las formulaciones hacen posible las reacciones de descomposición de varios tipos de medicamentos. Ejemplo: Estabilidad de las penicilinas La penicilina G sódica y potásica y la penicilina V potásica corresponden a las formas cristalinas del fármaco y la penicilina G benzatínica y penicilina G procaínica son de acción prolongada o de depósito. Las sales de sodio y potasio son muy solubles en agua, mientras que la benzatínica y procaínica son solo ligeramente solubles en agua. Las penicilinas generalmente son inactivadas por el calor, pH ácido o alcalino, agentes oxidantes, alcohol y iones metales como cobre, mercurio o zinc. La principal causa de inactivación de las penicilinas es la hidrólisis del anillo- lactámico. La penicilina G sódica y potásica son moderadamente higroscópica, el polvo seco debe protegerse de la humedad para prevenir la hidrólisis. En estado seco las penicilinas y sus sales son estables por varios años a temperatura ambiente, sin embargo, el fármaco puede deteriorarse más rápidamente en temperaturas altas. MSc. Róger González González 35 En solución, las penicilinas son estables sólo por períodos cortos de tiempo y su estabilidad es dependiente de la temperatura y el pH. En resumen: la exposición a la luz, temperatura y la humedad son factores críticos que influencian la estabilidad de los medicamentos, alterando las características y propiedades físico-químicas del principio activo, disminuyendo la potencia del fármaco y en consecuencia también su efectividad. FECHA DE VENCIMIENTO DE LOS MEDICAMENTOS. La vida útil de un medicamento, es el período durante el cual se espera que un producto, si se almacena correctamente, conserve las especificaciones establecidas para la potencia y otros parámetros de la calidad. La potencia se refiere al contenido de un principio activo en una unidad de dosificación o en una forma de dosificación( ej. Amoxicilina 500 mg/tab). La vida útil se determina mediante estudios de estabilidad efectuados sobre un número limitado de lotes del producto y se emplea para establecer sus fechas de vencimiento. En general la fecha de vencimiento de un medicamento se refiere al punto en el cual se alcanza una potencia del 90%(límite de baja potencia aceptable) de lo establecido en la etiqueta. La fecha de vencimiento es proporcionada por el fabricante, que se basa en la estabilidad del producto farmacéutico y después de la cual el medicamento no debe usarse. Además, la fecha de vencimiento indica el momento hasta el cual la responsabilidad del fabricante es asumida. No todos los medicamentos tienen la misma velocidad de degradación, por ello las fechas son diferentes. Por ejemplo, la suspensión reconstituida de amoxicilina tiene una fecha de vencimiento de 14 días cuando se almacena a temperatura de 25 oC; mientras que las tabletas de trimetroprim- sulfametoxazol tienen una vida útil de 5 años cuando se almacenan a menos de 30 grados centígrados. Los procesos de degradación incluyen: hidrólisis, oxidación y degradación por la luz. La tasa de hidrólisis es influenciado por el acceso a un volumen determinado de agua y su prevención es reduciendo la exposición del fármaco a la humedad. Una droga que se formula en solución es frecuentemente preparado su pH para que sufra la mínima tasa de hidrólisis. Algunas drogas reaccionan con el oxígeno ambiental, así la oxidación es una de las primeras causas de degradación, ejemplo: el vino se convierte en vinagre, el etanol en ácido acético. La degradación fotoquímica es la absorción de la energía por la molécula, puede originar un readecuación de los enlaces moleculares. La temperatura sobre la estabilidad química de un producto farmacéutico, es fundamental. Con cada 10 grados de aumento de la temperatura, la velocidad de reacciones químicas o descomposición de un medicamento se duplica. Tomando el ejemplo de la amoxicilina reconstituida esta es estable por 14 días si se almacena a temperatura de 25 grados centígrados, o aún más si se refrigera. Sin embargo, si es almacenada fuera del refrigerador y en días calurosos, la estabilidad puede reducirse a una semana o menos. MSc. Róger González González 36 En el caso de las gotas oftálmicas, la vida útil del medicamento se determina no por la descomposición del principio activo sino por la contaminación microbiana. Por otro lado, La estabilidad de un fármaco depende en gran medida de la calidad y estabilidad de las sustancias que contiene, es así que debe anotarse que, la formulación y empaque pueden ejercer una influencia positiva o negativa sobre la estabilidad de la sustancia activa. Para cada producto su vida útil debe ser establecida basándose en pruebas de estabilidad. Por razones prácticas de comercio y distribución, una vida útil que exceda los 5 años no es recomendable. Los productos desarrollados y empacados en o para ciertos climas de temperatura moderada, pueden no ser necesariamente apropiados para su distribución en climas tropicales. En Resumen: el Medical Letter of drug afirma que la mayoría de medicamentos almacenados en condiciones adecuadas retienen al menos el 70 – 80% de su potencia por lo menos 1-2 años después de su fecha de vencimiento aún después de abierto el envase( al respecto no hay datos publicados) Sin embargo, el uso de medicamento vencido puede resultar en una dosis baja del principio activo del que establece la etiqueta ya que la potencia que ellos retengan varía con las condiciones de almacenamiento especialmente la temperatura y la humedad. Alternativamente puede resultar en alteración de la biodisponibilidad o malestar del paciente o presentar un problema de seguridad como consecuencia de los productos de la degradación de un medicamento en particular. EN CONSECUENCIA NO ES RECOMENDABLE USAR MEDICAMENTOS VENCIDOS. MECANISMOS DE DEGRADACION DE ALGUNOS DROGAS COMUNES HIDRÓLISIS Aspirina Amoxicilina Atropina Cloramfenicol ( gotas oftálmicas deben estar en refrige ración los unguentos(libre de agua) almacenados temperatura ambiente. Cocaína Diacepam Eritromicina Ergotamina Tiamina OXIDACION Captopril Clorpromazina MSc. Róger González González 37 Ergotamina Morfina Hidrocortisona Tiamina FOTODEGRADACION Clorpromazina Ergotamina Furosemida Nifedipina Prometacina CAPITULO 6 NOMENCLATURA DE FARMACOS Y GENERICOS Toda ciencia tiene un lenguaje propio, utilizado por los que la practican para intercambiar informaciones y opiniones. El dominio de la nomenclatura de los fármacos es indispensable en la búsqueda de información bibliográfica sobre fármacos y medicamentos, y es el vocabulario sobre el que se construye el lenguaje de la farmacología. Debido a que la investigación y desarrollo de nuevos fármacos es realizada fundamentalmente por las industrias farmacéuticas y ésta, por tanto, sujeta a patentes, es preciso distinguir entre los nombres que podríamos denominar “con propietario”(registrados) y nombres “sin propietarios”. Mucos nombres dados a los fármacos resultan confusos para quienes no están familiarizados con el sistema de nomenclatura. En las publicaciones científicas, para hacer referencia a una droga que por MSc. Róger González González 38 primera vez es sintetizada y sometida a pruebas se utiliza su denominación química o un número de código que identifica al fabricante y el número de archivo que registra el documento de la prueba( ej R015-4513, EN-2234A) Durante la etapa de estudios clínicos se da al fármaco un nombre corto más conveniente, pero no oficial. Cuando se generaliza su empleo es posible que se le asignen otras denominaciones indicativas del grado de aprobación médica u oficial. Al final se autoriza a una compañía farmacéutica para que coloque el nuevo medicamento en el mercado; el laboratorio le da un nombre comercial, cuyo uso esta protegido por la Ley y es exclusivo de la firma que vende la preparación y se incluye el síimbolo®. Por tanto, una sustancia puede ser conocido(desafortunadamente) por distintos nombre o denominaciones a la vez. 1. NOMBRE QUIMICO 2. NOMBRE NO PATENTADO(llamado nombre Genérico) a. Nombres oficiales(en farmacopeas) b. Nombres aprobados(no incluídos en farmacopeas) 3. NOMBRE PATENTADO: marca comercial del fabricante, registrado por el propietario; 4. NOMBRE COMUN. Ejemplos: NOMBRE GENERICO(nombre oficial): a. Meperidina b. Acido acetilsalicílico(B.P.), aspirina(USP) c. Amoxicilina d. Triancinolona e. Diacepam NOMBRE QUIMICO: a. 1-metil-4-fenil-4-carboetoxipiperidina b. ácido ortoacetoxibenzoico c. Acido,3,3-dimetil-6(2-amino-2-(4-hidroxifenil))acetamido-7-oxo-4-tia-1- azabiciclo(3-2-0)heptano-2-carboxílico d. 9·-Fluoro-11|,16o,21-tetrahidroxi-1,4-pregnadien-3,20. e. 7-cloro.5-fenil-1-metil-2,3-dihidro-1-H-1,4-benzodiacepin-2-ona NOMBRE COMERCIAL(registrado): a. Demerol, Dolantin b. Asprina c. Amoxil, Bactamox d. Anso e. Valium MSc. Róger González González 39 De todos ellos, el nombre químico y el genérico son los que permiten una mejor identificación, el primero construído sobre la base de las reglas aprobadas por IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry) y su uso es imprescindible para la consulta de la literatura primaria de fuentes como el Chemical Abstracts. Sin embargo, la complejidad de los nombres químicos hace necesarios los nombres farmacológicos(Genérico) generalmente representados por la llamada “denominación común internacional(DCI). Estos dos tipos de nombres suelen englobarse bajo el término “nombres sin propietarios”, que su uso no está restringido, al contrario de los nombres comerciales (o nombres registrados) y los códigos de fabricante, que son propiedad de la empresa que produce el fármaco o medicamento, y posee derechos legales sobre estas denominaciones. ¿Qué es la Denominación Común Internacional? Con frecuencia designada también por las siglas INN(International Nonpropietary Name). Las denominaciones comunes son propuestas por la Organización Mundial de la Salud(OMS) con el objeto de disponer de un nombre único y no ambiguo para cada fármaco, más sencillo que el químico e independiente de su fabricante. Estos nombres se conocen como “nombres genéricos”. Las DCI deben indicar el parentesco entre sustancias que pertenezcan al mismo grupo farmacológico. Para ello la OMS ha aprobado partículas(con frecuencia sufijos) que son específicas de cada grupo de sustancias con acción farmacológica semejante. Por ejemplo, un nombre terminado en –ciclina corresponde a un fármaco del grupo de antimicrobianos conocidos como tetraciclinas, los anestésicos locales se distinguen por el sufijo –caína, el sufijo –acepam son sustancias del grupo del diacepam(benzodiacepinas). Algunas DCI tienden a proporcionar información sobre la estructura química de los fármacos, tal como “cloranfenicol”, hoy en día esta nomenclatura tiende a abandonarse. El empleo de marcas genera un vocabulario artificial complejo que perturba la comunicación entre los profesionales de salud. Hay productos elaborados por distintos fabricantes confiables, cada uno de los cuales utiliza un nombre comercial diferente; sin embargo, el uso de marcas registradas estimula la elevación de precios. PRODUCTOS GENERICOS La aparición de los medicamentos genéricos en el mercado farmacéutico, ha estado rodeada de una gran expectación que ha conducido a un amplio debate entre los profesionales de la salud, así como también entre los consumidores. Es palpable que el atractivo de estos productos radica en las ventajas económicas que ofrecen, pero a como dice el adagio, la salud no tiene precio, esta circunstancia no es en sí misma un factor convincente para su uso. Pero como estos son ya una realidad en el comercio farmacéutico, deben ser regulados y controlados con criterios sanitarios para que estos mantengan una excelente calidad. Los medicamentos genéricos son una opción que ha permitido reducir la elevada factura farmacéutica, sin lo que es más importante, modificar o limitar el correcto tratamiento del enfermo. MSc. Róger González González 40 En relación, a que estos productos son de bajo precio, es algo fácilmente perceptible, por lo que se ha convertido casi en el distintivo de estos productos y en muchos casos se asume el concepto de genérico como sinónimo de “medicamento barato” sin entrar en otras consideraciones técnicas. Pero la garantía de mantener el nivel de calidad terapéutica deseado, es el requisito de mayor importancia y de preocupación que se mantiene entre los profesionales de salud y, en consecuencia, en los pacientes. La definición de medicamento genérico debe estar basada en requisitos técnicos-sanitarios que debe cumplir la especialidad para ser clasificada como tal, sin incluirse conceptos económicos ni mercantiles en ella. CONCEPTO Para entender adecuadamente el concepto de genéricos y conocer el lugar que estos ocupa en el mercado es preciso revisar el vademécum terapéutico centroamericano. De todos es sabido que, al consultar en el Libro de especialidades farmacéuticas (PLM) autorizada en la región, lo más habitual es encontrarse que, para un determinado principio activo, forma farmacéutica, y dosis existen numerosas especialidades con nombres distintos, pertenecientes a distintos laboratorios farmacéuticos. Todas estas especialidades pueden agruparse en cuatro categorías desde el punto de vista de derechos de propiedad de la investigación realizada con la molécula en cuestión: 1. Medicamento Original o Innovador: Es aquel que contiene un principio activo nuevo y con el que se ha realizado una investigación y desarrollo completo desde si síntesis química hasta su utilización clínica. Es por tanto el primero, y a veces el único, que aporta datos propios de seguridad y eficacia terapéutica del principio activo, administrado en una especialidad farmacéutica concreta, a una dosis determinada y en unas indicaciones específicas. Generalmente está comercializado en distintos países por el mismo propietario, incluso con el mismo nombre, y en algunas ocasiones su marca llega a ser considerada por los prescriptores como sinónimo de principio activo. 2. Licencias o Segundas marcas: Se trata de los mismos productos que el innovador, comercializados por otras compañías farmacéuticas o con autorización expresa del investigador. La solicitud de registro del medicamento consiste en este caso en documentación cedida por el primer laboratorio, que tras un acuerdo comercial proporciona al interesado toda la información técnica necesaria de su propio expediente de registro, constituyendo lo que podríamos llamar un medicamento clónico del original. 3. Copias o productos esencialmente similares a otros ya autorizados: Bajo el término no oficial de “copias”, los profesionales de salud se han referido de forma coloquial a todos los medicamentos que pretendían ser iguales al producto original, entendiéndose con este término que, “con sólo copiar la fórmula”, de alguna manera se han beneficiado de la investigación realizada por la compañía innovadora. En esta categoría se agrupan todas aquellas especialidades que salen al mercado después del innovador, conteniendo el mismo principio activo, pero sin consentimiento de éste. MSc. Róger González González 41 Evidentemente, han de cumplir los mismos criterios de calidad que los anteriores pero al carecer de ensayos clínicos propios, basan sus datos de seguridad y eficacia terapéutica en la documentación publicada que existe sobre dicho principio activo. En este grupo existe una gran miscelánea que es el origen de la confusión existente sobre los genéricos. Fundamentalmente por dos aspectos: el nombre comercial y la demostración de equivalencia terapéutica con el innovador o no. En cuanto al nombre comercial, la mayoría de las copias se denominan con una marca de fantasía que les permite, una vez en el mercado, competir con el innovador y las licencias como uno más. También existen copias cuyo nombre es el del principio activo bajo Denominación Común internacional (DCI) seguido del nombre del propietario o fabricante de la especialidad. Por extrapolación de la situación existente en otros países, este subgrupo es que se ha considerado globalmente como medicamentos genéricos hasta ahora, sin otras consideraciones más que el nombre(DCI) y el precio, generalmente inferior al de los anteriores en el mercado. Este planteamiento no es suficiente, ya que a partir del nombre de una especialidad no se puede distinguir si ésta es bioequivalente o no con el innovador, requisito indispensable para ser genérico. Se debe reflexionar que no se puede agrupar como genéricos a todo el mercado de copias, criterio que es muy utilizado en muchos países, ni se puede restringir el conjunto de genéricos a las especialidades denominadas por el principio activo seguido del nombre del propietario o fabricante. Por tanto, hoy en día todos los productos copias deben ser evaluados para demostrar su equivalencia terapéutica con una especialidad de referencia mediante los correspondientes ensayos de bioequivalencia. 4. Genéricos DEFINICION: Es la especialidad con la misma forma farmacéutica e igual composición cualitativa y cuantitativa en sustancias medicinales que otra especialidad en referencia, cuyo perfil de eficacia y seguridad esté suficientemente establecido por su continuado uso clínico. Esta debe demostrar la equivalencia terapéutica con la especialidad de referencia mediante los correspondientes estudios de bioequivalencia. Las diferentes formas farmacéuticas orales de liberación inmediata podrán considerarse la misma forma farmacéutica siempre que hayan demostrado su bioequivalencia. Además se concreta que, cuando se trate de especialidad farmacéutica genérica, la denominación estará constituída por la Denominación Común Internacional acompañada del nombre o marca del propietario o fabricante. Las especialidades farmacéuticas genéricas tendrán una identificación que las acredite como tal. MSc. Róger González González 42 RESUMEN COMPARATIVO DE LOS REQUISITOS QUE CARACTERIZAN A LAS ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS GENERICAS Mismo principio activo y dosis Misma forma Farmacëutica Bioequivalencia demostrada Nombre de la especialidad Identificación Genérica Consideración SI SI SI DCI+Propietario SI GENERICO SI SI SI MARCA NO SIMILAR SI SI SI DCI+Propietario NO SIMILAR SI SI NO MARCA+DCI NO COPIA PROCESO DE EVALUACION Y AUTORIZACION DE LOS PRODUCTOS GENERICOS Todos los medicamentos requieren ser autorizados por el Departamento de Registro de medicamentos del Ministerio de Salud, y por supuesto los genéricos no son la excepción. Este proceso de autorización implica una evaluación técnica y administrativa del producto y se realiza mediante un procedimiento cuyo fin es garantizar que se cumplen las exigencias establecidas por la Ley, es decir, que se cumplen las garantías de Calidad, Seguridad y Eficacia, sin distinción alguna entre genéricos y especialidades farmacéuticas en general. En general se dice que un medicamento es Seguro, cuando se ha demostrado mediante los estudios correspondientes que la relación beneficio-riesgo derivada de su administración es tal, que permite de forma fiable su uso en terapéutica a la dosis, posología, y en la forma farmacéutica establecida. No podemos confundir el termino seguridad con inocuidad, ya que, en mayor o menor grado, su utilización puede presentar la aparición de efectos secundarios o indeseables. Como es lógico, es deseable que el beneficio obtenido de la utilización sea superior al riesgo soportado. No obstante, podremos contribuir a aumentar la seguridad de nuestro fármaco, si conseguimos que en todos los lote de fabricación y durante toda su vida de utilización se comporte de forma invariable para evitar factores adicionales de riesgo. Los requisitos o especificaciones que debe cumplir el medicamento en relación con la seguridad, estarán derivados de las características de los lotes utilizados en los estudios toxicológicos y que demostraron ser aceptables. En cuanto a la Eficacia, se dice que un medicamento es eficaz cuando exista evidencia demostrada de su respuesta terapéutica para una determinada indicación, a la dosis, la pauta posológica y en la forma farmacéutica recomendada. La Calidad del medicamento está definida por el grado con que es capaz de reproducir y mantener sus características de seguridad y eficacia a lo largo de todas sus fabricaciones y durante toda su vida de utilización. MSc. Róger González González 43 Dicha evaluación de acuerdo a la Ley, debe ser realizada por un equipo técnico de médicos y farmacéuticos, expertos en química / galénica por un lado, que realizan la evaluación de calidad, y expertos en preclínica y clínica por otro, encargados de los aspectos de seguridad y eficacia del producto. Los resultados de la evaluación es presentado a la Comisión Nacional de Expertos de Medicamentos, la cual emite un dictamen, favorable o no a la autorización del producto en cuestión, siendo imprescindible para un resultado positivo que ambos informes, calidad y clínica, sean favorables. EVALUACION DE LA CALIDAD Y BIOEQUIVALENCIA Los requisitos de calidad de los genéricos son exactamente los mismos que los exigidos para cualquier otro producto de especialidad farmacéutica. Es decir, el fabricante debe cumplir los requisitos de estándares internacionales en el uso de materia prima, por eso el Departamento de Farmacia del Ministerio de Salud dispone de toda la información sobre la síntesis y fabricación de dicho principio activo. . Por tanto, el menor precio final que puedan tener los productos genéricos nunca será causado por una disminución en la calidad. El requisito técnico que condiciona la evaluación de la seguridad y eficacia clínica de los genéricos, y el que más preocupa a médicos, farmacéuticos y pacientes, es la demostración de su equivalencia terapéutica con el original o innovador, con el fin de garantizar su intercambiabilidad. Ante esto, el concepto universalmente aceptado de que “a concentraciones plasmáticas iguales de un principio activo se obtienen efectos farmacológicos iguales”, permite que la comparación de las concentraciones plasmáticas obtenidas tras la administración de una y otra formulación a un determinado número de sujetos, sea el instrumento más adecuado para establecer la equivalencia in vivo o bioequivalencia entre dos especialidades. Si dos formulaciones contienen el mismo principio activo y en la misma cantidad, dato fácilmente observable e imprescindible para una evaluación favorable de calidad, y los excipientes no añaden problemas adicionales de seguridad, las posibles diferencias en eficacia estarán condicionadas por la manera que esa sustancia activa es liberada en el organismo y posteriormente absorbida. Es decir, serán las características del proceso mediante el cual a partir de la forma farmacéutica o formulación galénica el principio pasa a encontrarse disponible en el lugar de acción, las que podrían reflejarse en un comportamiento clínico distinto. A partir de estos conocimientos, se hace posible realizar la necesaria comparación entre formulaciones mediante datos de biodisponibilidad, es decir, la cuantía y la velocidad con las que una sustancia activa o su fracción pasan de una forma farmacéutica a la circulación general. En conclusión un estudio de bioequivalencia está encaminado a la determinación de la biodisponibilidad relativa de una formulación ensayada respecto a una ya conocida y utilizada como referencia. MSc. Róger González González 44 CAPITULO 7 GUIA DE LA BUENA PRESCRIPCION EL PROCESO DE LA TERAPEUTICA RAZONADA Se considera que un buen experimento sigue un método bastante rígido, con una definición del problema, la enunciación de una hipotésis, la realización de un experimento, la obtención de resultado y un proceso de comprobación. Este proceso, y sobre todo el paso de comprobación, aseguran que los resultados sean fiables. Los mismo principios deberán aplicarse al tratamiento de un paciente. En primer lugar es necesario definir cuidadosamente el problema del paciente (el diagnóstico). Después se debe especificar el objetivo terapéutico y elegir un tratamiento de eficacia y seguridad probadas, entre diversas alternativas. Entonces se comienza el tratamiento, por ejemplo escribiendo cuidadosamente una prescripción y dando al paciente información e instrucciones claras. Al cabo de un tiempo se evalúan los resultados del tratamiento; sólo entonces se sabrá si ha dado los resultados apetecidos. Si el problema ha sido solucionado puede detenerse. Si no, deberá reexaminar cada paso. Para comprender el proceso de la terapéutica razonada, se analizará a partir del siguiente ejemplo: Ejemplo: Como estudiante, acompaña a un médico general y presencia el caso siguiente: un taxista de 52 años se queja de dolor de garganta y los que comenzaron hace dos semanas con un resfriado. Ha dejado de estornudar pero todavía tiene tos, sobre todo por la noche. El paciente es un gran fumador al que se ha recomendado en diversas ocasiones que deje de fumar. La historia y la exploración no revelan nada especial, aparte de inflamación faríngea. El médico vuelve a recomendarle al paciente que deje de fumar y escribe una prescripción del 1 comprimido de 15 mg de codeína 3 veces al día durante 3 días. Examinemos este ejemplo con mas detalle. Cuando se observa a un médico con experiencia, el proceso de elegir un tratamiento y escribir una prescripción parece fácil. Reflexiona durante un corto tiempo y generalmente decide rápidamente lo que tiene que hacer. (no intente imitar este comportamiento es este estadío de su formación). Elegir un tratamiento es más difícil de lo que parece, y para adquirir experiencia necesita trabajar de manera sistemática. De hecho, hay dos fases importantes en la elección de un tratamiento. Se comienza considerando el tratamiento de primera elección, que es el resultado de un proceso de selección realizado antes de visitar al paciente. La segunda fase consiste en comprobar que el tratamiento de primera elección es adecuado para este paciente en particular. Así, con el fin de continuar, debe definir su tratamiento de primera elección de una tos seca. MSc. Róger González González 45 ¿ Cuál es su tratamiento de primera elección, para la tos seca? En lugar de revisar todos los fármacos posibles para el tratamiento de la tos seca cada vez que necesite uno, lo que debe decidir, por adelantado, es su tratamiento de primera elección. La orientación general para hacerlo consiste en especificar su objetivo terapéutico, hacer inventario de los posibles tratamientos y elegir su tratamiento P (personal), a partir de la comparación de su eficacia, seguridad, conveniencia y costo. Este proceso de elección de su tratamiento P se resume en esta sección y se describe con mayor detalles más adelante. Especificar el objetivo terapéutico En este ejemplo está eligiendo su tratamiento P para la supresión de la tos seca. Hacer un inventario de los posibles tratamientos En general existen cuatro orientaciones posibles para el tratamiento: información y consejos, tratamiento sin fármacos, tratamiento con un fármaco y remisión a un especialista. También son posibles combinaciones de estas cuatro posibilidades. Para la tos seca se pueden dar información y consejos, explicando que la mucosa no curará debido a la tos y recomendando al paciente que evite una mayor irritación, como fumar o respirar humos de tráfico pesado. No existe un tratamiento no farmacológico específico para este problema, pero se dispone de algunos fármacos para tratar una tos seca. Debe hacerse una selección personal cuando todavía esté en su período de formación de pregrado, y luego conocer estos medicamentos P(ersonales) con detalle. En el caso de la tos seca se pueden considerar como posibles medicamentos P un antitusígeno que contenga un opiáceo o un antihistamínico sedante. La última posibilidad terapéutica consiste en remitir al paciente para proseguir la práctica de exploraciones complementarias a su tratamiento. Para el tratamiento inicial de la tos seca esto no es necesario. En resumen, el tratamiento de la tos seca puede consistir en consejos para evitar la irritación de las vías respiratorias, la supresión de la tos con un fármaco o ambos a la vez. Elegir el tratamiento P sobre la base del perfil farmacológico, la eficacia, la seguridad, la conveniencia y el costo. El paso siguiente consiste en comparar las diversas alternativas terapéuticas. Para hacerlo de manera científica y objetiva debe considerar cinco criteros: perfil farmacológico, eficacia, seguridad, conveniencia y costo. Si el paciente desea y puede seguir consejos para evitar la irritación de las vías respiratorias por el tabaco u otras causas, esta medida tendrá efectividad terapéutica, porque la inflamación mucosa cederá en unos días. Además es una medida segura y barata. Sin embargo, las incomodidades de la abstinencia nicotínica pueden hacer que los fumadores habituados ignoren este consejo. MSc. Róger González González 46 Los derivados opiáceos depresores de la tos, como codeína, noscapina, folcodina o dextrometorfano, así como los opiáceos más potentes como morfina, diamorfina y metadona, suprimen el reflejo de la tos de manera efectiva. Esto permite que la mucosa se regenere, aunque su efecto será menor si las vías respiratorias siguen estando irritadas. Los efectos indeseados más frecuentes son estreñimiento, mareo, sedación. A dosis altas pueden incluso deprimir el centro respiratorio. Cuando se toman durante un período prolongado pueden desarrollar tolerancia. Los antihistamínicos sedantes, como la difenhidramina, se añaden como componente depresor de la tos a muchos medicamentos que son combinaciones a dosis fijas para la tos; todos ellos tienden a producir somnolencia, y su eficacia es discutida. Sopesar estos hechos constituye el paso más difícil, y sin duda uno en el que deberán tomar decisiones. En la mayoría de los casos la información farmacológica tiene implicaciones claras, pero a menudo ocurre que los prescriptores trabajan en contextos socioculturales variables y con diferentes alternativas terapéuticas disponibles. De ahí que el objetivo de esta Guía sea enseñarle cómo, y no qué elegir, dentro de las posibilidades del sistema de atención a la salud en el que preste sus servicios. Al examinar estos dos grupos de fármacos se debe concluir que no existen muchas alternativas disponibles para el tratamiento de la tos seca. De hecho muchos prescriptores argumentarían que difícilmente hay necesidad de tomar estos medicamentos. Esto es especialmente cierto para los numerosos preparados recomendados para la tos y el resfriado que se encuentra en el mercado. Sin embargo, para seguir con este ejemplo se puede concluir que una tos seca no productiva puede ser muy molesta, y que la supresión de esta tos durante unos días puede tener un efecto beneficioso. Sobre la base de su mayor eficacia, sería preferible uno de los derivados opiáceos. En este grupo la codeína constituye probablemente la mejor elección. Se encuentra en forma de comprimidos y de jarabe. La noscapina puede tener efecto secundario teratogénico; no está incluída en el British National Formulary pero está disponible en otros países. La folcodina no se encuentra en forma de comprimidos. Ninguno de estos dos fármacos está incluído en la Lista modelo de medicamentos esenciales de la OMS. Los opiáceos más potentes están indicados sobre todo en el cuidado del paciente terminal. Sobre la base de esta información se podría proponer el siguiente tratamiento de primera elección ( el tratamiento P). Para la mayoría de los pacientes con tos seca después de un resfriado, el consejo será efectivo si es práctico y aceptable para las circunstancias del paciente. El consejo es ciertamente más seguro y más barato que los fármacos, pero si el paciente no ha mejorado la cabo de una semana, se puede prescribir codeína. Si el tratamiento farmacológico no es efectivo al cabo de una semana, se debe reconsiderar el diagnóstico y comprobar la adhesión del paciente al plan de tratamiento. La codeína es su fármaco P para la tos seca. La dosis habitual para adultos sería de 30 – 60 mg 3- 4 veces al día. Noscapina y la folcodina serían posibles alternativas. Ahora que se ha definido el medicamento P para el tratamiento de la tos seca, se puede revisar el conjunto del proceso de la prescripción. El PROCESO DE LA TERAPEUTICA RAZONADA consta de 6 pasos, que se describen brevemente, utilizando el ejemplo del paciente con la tos seca. MSc. Róger González González 47 Primer paso: Definir el problema del paciente El problema del paciente se puede definir como una tos seca persistente y dolor de gargantal. Estos son los síntomas que le importan al paciente; pero desde el punto de vista del médico podría haber otros peligros y motivos de preocupación. El problema del paciente se podría traducir por un diagnóstico de trabajo de tos seca persistente durante dos semanas después de un resfriado. Hay por lo menos tres causa posibles. La más probable es que la mucosa bronquial esté afectada por el resfriado y por lo tanto se irrite fácilmente. Una infección bacteriana secundaria es posible, pero improbable ( no hay fiebre ni esputo verde o amarillento ). Es todavía menos probable que la tos seca sea causada por un tumor pulmonar, aunque esta posibilidad debería considerarse si la tos persistiera. Segundo paso: Especificar el objetivo terapéutico La irritación continuada de las mucosas es la causa más probable de la tos. El primer objetivo terapéutico consiste por lo tanto en detener esta irritación suprimiendo la tos, para dejar que la mucosa se recupere. Tercer paso: Comprobar si el tratamiento P es adecuado para este paciente Ya ha decidido cuál es su tratamiento P, el más efectivo, seguro, adecuado, y barato para el tratamiento de la tos seca en general. Pero ahora debe comprobar si su tratamiento P también es adecuado para este paciente en particular: ¿ el tratamiento también es efectivo y seguro en este caso? En este ejemplo puede haber razones para que sea improbable que este consejo sea seguido. Probablemente el paciente no dejará de fumar. Más importante todavía, es un taxista y no puede evitar el respirar humos generados por el tráfico cuando trabaja. Por lo tanto, aunque incluso en este caso debe dar el consejo, también debe considerar su medicamenteo P y verificar si es adecuado. ¿ es efectivo y es seguro? La codeína es efectiva y no es incómodo tomar unos comprimidos al día. Sin embargo, hay un problema con su seguridad, porque el paciente es un taxista y la codeína tiene efecto sedante. Por esta razón sería preferible buscar un antitusígeno que no sea sedante. Las dos alternativas en el grupo de los opiáceos, noscapina y folcodina, comparten este mismo efecto; esto ocurre a menudo. Los antihistamínicos tienen un efecto sedante todavía más pronunciado y probablemente no son efectivos. Por lo tanto debe concluir que probablemente sea mejor no prescribir ningún fármaco. Si aún así todavía considera que es necesario un fármaco, la codeína sigue siendo la mejor elección, pero a una dosis más baja posible, y sólo durante unos pocos días. MSc. Róger González González 48 Cuarto paso: Iniciar el tratamiento En primer lugar, debe dar el consejo, a la vez que explica por qué es importante. Sea breve y use palabras que el paciente comprenda. Entonces pude prescribir codeína: Dp/codeína 15 mg; 10 comprimidos; 1 comprimido 3 veces al día; fecha; firma; nombre, direccíón y edad del paciente y número de asegurado ( si procede ). Escribir con buena letra. Quinto paso: Dar información, instrucciones y advertencias Debe informar al paciente de la codeína suprime la tos, que efecto en 2-3 horas, que puede causar estreñimiento, y que causará somonlencia si toma demasiado o si ingiere una bebida alcohólica. Le debe aconsejar que vuelva dentro de una semana si la tos no ha desaparecido o si aparecen efectos adversos no tolerables. Finalmente, debe recomendar que siga las instrucciones de dosificación y que no tome bebidas alcohólicas. Es bueno asegurarse que el paciente puede seguir sus instrucciones. Sexto paso: Supervisar el tratamiento Si el paciente no vuelve, probablemente ha mejorado. Si no mejora y vuelve hay tres posibles razones: 1. el tratamiento no fue efectivo 2. el tratamiento no fue seguro 3. el tratamiento no era cómodo Si los síntomas del paciente persisten, necesitará considerar si el diagnóstico, tratamiento, adhesión al tratamiento y procedimiento de supervisión eran correctos. De he hecho debe comenzar de nuevo todo el proceso. A veces no puede haber solución final del problema. Así por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades crónicas como la hipertensión puede ser que lo único que pueda hacer sea supervisar cuidadosamente al paciente y mejorar su adhesión al tratamiento. En algunos casos modificará un tratamiento porque el principal objetivo terapéutico pasa de ser curativo a ser paliativo, por ejemplo en caso de cáncer o de SIDA terminal. Conclusión: Con esto resulta que, lo que primero parecía sólo una consulta sencilla de unos minutos, es en realidad un proceso bastante complejo de análisis profesional. Lo que no debe hacer es copiar al médico con el que está y memorizar que la tos seca debe ser tratada con 15 mg de codeína 3 veces al día durante 3 días, lo que no es siempre cierto. Por el contrario, debe construir su práctica clínica sobre la base de los principios básicos de la elección y la administración de un tratamiento. MSc. Róger González González 49 CAPITULO 8 RECEPTORES Y FARMACODINAMIA El fracaso encontrado en los primeros intentos dirigidos a interpretar la acción de los fármacos, relacionando las respuestas farmacológicas concretas con determinados grupos funcionales, obligó a la búsqueda de otros modelos. La correlación entre la acción biológica y las propiedades fisicoquímicas de los fármacos se puso de manifiesto por Ferguson, quien en 1939 observó que dentro de una serie homóloga de compuestos dotados de una determinada acción terapéutica, la actividad crece, pasa por un máximo, y finalmente, disminuye. Estos hechos pueden interpretarse si se asume que el fármaco se distribuye en equilibrio entre una fase extracelular y su lugar de acción. Ferguson definió como actividad termodinámica la tendencia del fármaco a escapar de cada fase, y puede representar el grado de saturación que alcanza aquél en su lugar de acción. Al estudiar la relación existente entre la actividad farmacológica y la termodinámica, se observaron dos tipos de fármacos : los estructuralmente inespecíficos y los estructuralmente específicos. Hoy día se sabe que con la excepción hecha de ciertos anestésicos generales y algunos bactericidas de contacto, los fármacos presentan especificidad estructural, lo que puede ser interpretado si se acepta que el fármaco estructuralmente específico ejerce su efecto cuando interacciona con una macromolécula, y se admite que la unión de ambas especies químicas inicia una serie de procesos que conducen a la respuesta farmacológica. En un sentido muy amplio, se denomina receptor a la especie química biológica que reacciona con el fármaco. TEORIAS CLASICAS SOBRE EL RECEPTOR. Las teorías clásicas sobre la interacción fármaco- receptor se fundamentan en datos experimentales basados en medidas del efecto final del fármaco sobre un organismo completo o una parte del mismo ( órgano aislado, tejido, etc.) EHRLICH- LANGLEY. LAS PRIMERAS EXPERIENCIAS La primera vez que aparece citado el termino receptor es una publicación de Ehrlich y Morgenroth (1900) en la que argumentan <por razones de brevedad, el grupo combinante de la molécula protoplasmática será llamado receptor>. MSc. Róger González González 50 Un excelente estudio acerca de las reacciones inmunitarias fructificó en la teoría de Ehrlich de las cadenas laterales. Según ésta, una molécula de toxina contiene dos partes bien definidas, un grupo haptóforo , capaz de unirse a la antitoxina que forma parte de una especie de protuberancia o cadena lateral de la superficie celular, y un grupo toxóforo, responsable de la acción tóxica. La acción inmune podría explicarse entonces suponiendo que la toxina se distribuye en el organismo de forma selectiva, alcanzando mayor concentración en algunos tejidos, en los que el grupo haptóforo de aquélla se une selectivamente a la cadena lateral o protuberancia de la superficie celular, el receptor, dando una asociación que pone de manifiesto la acción tóxica. Paralelamente, Langley consiguió evidencias experimentales acerca de la existencia de sustancias en las terminaciones nerviosas, capaces de crear o transmitir estímulos, siendo posible bloquear o mimetizar su acción mediante el uso de determinados <venenos>. Tantos los resultados de Ehrlich como los de Langley podrían también interpretarse sin necesidad de presuponer un proceso químico a través de receptores, ya que la acumulación de un fármaco en un determinado tejido podría provocar un cambio puramente físico, que fuera el responsable de la respuesta biológica. Los estudios de la cinética de la acción biológica de Hill (1909), por un lado y el estudio de la relación entre las dosis administradas y las respuestas observadas de Clark (1926), por otro, aportaron datos experimentales a favor del proceso químico a través de receptores. Hill encontró un elevado coeficiente de temperatura ( cercano a 2*10 4 ) , concordante con un proceso químico de fijación de receptores e incompatible con un proceso de difusión ( que supondría un coeficiente de temperatura alrededor de 10 2 ), en un estudio sobre la cinética de la contracción del músculo Rectus abdiminus de la rana. CLARK- GADDUM. CURVAS DOSIS – RESPUESTA: TEORIA DE LA OCUPACION. ANTAGONISMO. Clark, apoyándose en los estudios llevados a cabo por Langmuir (1916), relativos a la absorción cuantitativa de gases en sólidos, encontró datos experimentales a favor de su teoría de la ocupación. Está basada en que todos los receptores biológicos para un fármaco son idénticos, que cada receptor es independiente de los demás y que la respuesta biológica obtenida es proporcional al número de receptores ocupados. Es decir, que la interacción fármaco- receptor está controlada por la ley de acción de las masas. Teniendo en cuenta estos principios, si X es la concentración molar del fármaco A el número total de receptores por unidad de volumen e y la concentración de receptores ocupados por el fármaco, las cinéticas de los procesos de formación ( v f ) y de disociación ( v D ) del complejo MSc. Róger González González 51 fármaco- receptor, deben responder, respectivamente, a las ecuaciones [1] y [2] . Como en el equilibrio las dos velocidades se igualan, tendremos las ecuaciones [3] y [4], y denominando K 1 / K 2= K, la ecuación [5], en la que K es una constante que toma el valor K=1/X cuando se encuentran ocupados la mitad de los receptores y, por tanto, es la inversa de la concentración de fármaco que es necesaria para lograr un efecto del 50 por 100 del efecto máximo. Se denomina DE 50 ( dosis eficaz 50), y representa su eficacia * según esta teoría. v f = K 1 x ( A – y) [1] v D = K 2 y [2] K 1 x (A – y )= K 2 y [3] K 1 x / K 2 = y/ (A- y ) [4] K x = y/ (A – y ) [5] La ecuación [5] muestra que existe una relación hiperbólica entre la dosis del fármaco administradas y las respuestas biológicas observadas y. En la figura 6.2 a se representa el porcentaje del efecto máximo frente al log x. Si se representa la respuesta en términos logarítmicos. Se obtiene una relación lineal Si se asume que el proceso de interacción entre fármaco y receptor es bimolecular [6], la constante de disociación del complejo F-R K D vendrá definida por [7] y, de acuerdo con la hipótesis de la ocupación, el efecto máximo se obtendrá cuando estén ocupados todos los receptores (R T ),siendo estos la suma de los libres más los ocupados tal como expresa la ecuación [8]. K f [F] + [R] [FR] [6] K D K D = [F] [R]/ [FR] [7] [R T ] = [R] + [FR] [8] La relación entre el efecto observado y el máximo observable (E máx ) si estuvieran todos los receptores ocupados, la establece la ecuación [9], y si se introduce K D , la ecuación [10], que también puede expresarse como la [11]. E / E máx = [FR]/ ([R] + [FR]) [9] [F] [R]/ K D [F] [F] [F] [10] E / E máx = = = = [R] + [FR] K D ([R] + [FR]) K D + K D [FR] K D + [F] MSc. Róger González González 52 [R] [R] E = E máx [F]/ (K D + [F]) [11] Es decir, K D sería la concentración de fármaco que produce el 50 por 100 de efecto máximo La teoría de la ocupación explica de forma satisfactoria la acción antagónica entre ciertos fármacos a través de un proceso de competencia por el receptor, que viene determinado por la ecuación [13], en la que C 1 y C 2 son concentraciones de antagonistas , respectivamente, y cuya deducción se omite. La representación de esta ecuación en forma logarítmica se muestra en la figura 6.3 en la que puede observarse que dosis crecientes de antagonistas requieren dosis crecientes de agonista para producir el mismo efecto. K 1 C 1 = ( 1 + K 2 C 2 ) . y/ (100 – y) ARIENS. AGONISTAS PARCIALES. AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRINSECA. Treinta años después de su formulación, la teoría de la ocupación de Clark fue modificada por Ariens (1954) para poder explicar con ella la existencia de agonistas. (a) (b) 1,5 (c) 0,0 log y ( 100 – y) -1,5 MSc. Róger González González 53 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 x = concentración de acetilcolina en mol/ dm 3 y = respuesta. Figura. Efecto de la acetilcolina sobre el músculo cardíaco. a) En ausencia de atropina ( antagonista).b y c) En presencia de concentraciones crecientes de atropina. Parciales. Las curvas a y b de la figura 6.4 representan la acción de dos agonistas colinérgicos que actúan con eficacia diferente sobre el mismo receptor ( tienen valores DE 50 diferentes). La curva a representa la acción del fármaco a en presencia de un antagonista competitivo (d y D son concentraciones de a necesarias para producir la misma respuesta en su ausencia o presencia). La curva c representa la acción de un agonista parcial cuyo efecto máximo es inferior. Este tipo de comportamiento no puede ser interpretado a la luz del concepto de antagonismo competitivo de Clark y Gaddum. La hipótesis de Ariens trata de explicarlo considerando en que la interacción entre fármaco y receptor existe una etapa previa de combinación, caracterizada por 1,0 0,5 respuesta 0 d DE 50 DE 50 D log x x = concentración total del fármaco figura 1 Curvas de dosis- respuesta de agonistas colinérgicos. MSc. Róger González González 54 La afinidad (A), y una segunda etapa en que se produce el efecto fisiológico, caracterizada por la actividad intrínseca (x) del fármaco. F + R a F- R b Efecto Donde a = control: afinidad, b = control: actividad intrínseca. La afinidad se relaciona con la facilidad con la que el fármaco o ligando se une al sitio de reconocimiento químico o receptor, así como la magnitud de las fuerzas químicas o fisicoquímicas, o ambas, que contribuyen a la fortaleza de dicha unión. Puesto que la fortaleza del complejo viene definida por K D ( o DE 50 ), la afinidad se define como su inversa: A= 1/ K D (o 1/DE 50 , fig.1). El concepto de la actividad intrínseca (a) es menos intuitivo, y supone que no todos los agonistas de un receptor muestran la misma capacidad para inducir una respuesta biológica, aunque muestren la misma afinidad por él, ya que el efecto de un fármaco no depende sólo del número de receptores ocupados, sino que es también proporcional a la actividad intrínseca: E= a[FR]. Si se comparan los efectos que producen una serie de fármacos E i, con el efecto máximo de una sustancia patrón E p máx, se tienen las ecuaciones [14] y [15], y como la actividad intrínseca del compuesto patrón se considera máxima , a p = 1, se tiene la ecuación [16], idéntica a la [10], pero incluyendo el término que presenta la actividad intrínseca del fármaco (a i ) . E i = a i [FR] [14] E p máx = a p [R T ] [15] E i / E p máx = a i [ F]/( [K D + [F] [16] De acuerdo con esta interpretación, los compuestos con valores de actividad intrínseca a= 1 se denominan agonistas totales (puros), mientras que los que presentan valores de x = 0 son los antagonistas, que unidos a un receptor, bloquean la acción de un agonista. Los compuestos que presentan valores intermedios 0<x <1 se denominan agonistas parciales (o antagonistas parciales) , y son capaces de producir parcialmente el efecto de los agonistas o antagonistas que actúan sobre el mismo receptor. Cualquiera de las ecuaciones mencionadas, tanto en la teoría de la ocupación como en la de Ariens, muestra la relación entre la dosis de fármaco empleada x, y el efecto producido E puesto que [F] representa la concentración de fármaco libre, que es la que interviene en la formación del MSc. Róger González González 55 complejo , se deduce de las ecuaciones [10] y [16] que la cantidad de fármaco unido al receptor es tan pequeña respecto de [x] que resulta despreciable, ya que sólo aparece el término [F] en ellas. La experiencia obliga a admitir también que la concentración total de receptores que existe en un tejido es despreciable frente al valor K D y, además, que el efecto máximo no se correlaciona siempre con la máxima ocupación de receptores. La 100 % respuesta 50 -7 -6 -5 -4 -3 log. x x = concentración de agonistas en mol/ dm 3 fígura 2 Acción agonista de compuestos farmacológicamente semejantes, con el mismo valor K D y diferentes eficacias (e). Histamina, por ejemplo, puede producir un efecto 100 por 100 sobre determinados tejidos en presencia de un antagonista competitivo irreversible que bloquea el 99 por 100 de los receptores totales. Es decir, que puede producir el efecto máximo cuando estimula el 1 por 100 de los receptores del tejido. Hay, pues, que revisar los postulados de Clark, ya que cuando se alcanza el efecto máximo pueden quedar receptores en reserva. La consecuencia inmediata de este hecho es que la relación entre la acción observada y el número de receptores ocupados no tiene que ser necesariamente lineal, ya que cada fármaco puede tener una diferente capacidad para inducir una respuesta sobre un receptor determinado, denominándose eficacia a esta capacidad. Figura 6.5 se representa gráficamente la acción de varios compuestos que presentan el mismo valor K D y diferentes valores de eficacia (e). TEORIAS ACTUALES SOBRE EL RECEPTOR. Los receptores no son solamente la diana de muchos fármacos, sino que, fundamentalmente aquellos que se encuentran en las membranas celulares, están recibiendo continuamente estímulos eléctricos y químicos a fin de controlar el transporte de moléculas al interior de las células y transformar regularmente unas moléculas en otras. La interacción de sustancias MSc. Róger González González 56 endógenas activas y exógenos (fármacos) con los correspondientes receptores de membrana puede disparar una cascada de acontecimientos que se traduce finalmente en una respuesta biológica. Black y Leff (1983) propusieron que la unión fármaco- receptor puede transducir un mecanismo bioquímico que supone la liberación de un segundo mensajero o la apertura de un canal iónico. TRANSDUCCION . SEGUNDOS MENSAJEROS. Muchas hormonas neurotransmisores y fármacos, cuando interaccionan con sus receptores, modifican las funciones celulares a través de señales químicas denominadas segundos mensajeros. En los que hasta el momento se ha investigado, destacan el AMPc (adenosilmonofosfato cíclico), el GMPc (guanosilmonofosfato cíclico), el ion Ca 2+ y varios fosfoinositoles. Como ejemplo, se representa en la figura 6.6 a el proceso por el que la incubación de membranas con glucagón y ATP es capaz de transformar el glucógeno en glucosa-1-fosfato. En la cara externa de la membrana se encuentra en la proteína de reconocimiento o receptor, y en el interior la proteína N ( enlazante de nucleótido), que es activada por GTP. El complejo activa a su vez a la adenilatociclasa, que transforma ATP en AMPc. (obsérvese que son necesarios tres procesos de cooperación: la activación del receptor, la activación de la proteína enlazante de nucleótidos y la activación de la ciclasa). Krebs demostró que el AMPc así formado actúa sobre una proteína quinasa, la quinasa A, una enzima compuesta por cuatro subunidades de las que dos son receptoras, y otras dos catalíticas, que puede fosforilar diversos sustratos proteínicos, originando cambios en la actividad celular y, en consecuencia, una respuesta biológica. Entre las proteínas así fosforiladas se encuentran algunas enzimas metabólicas, como fosforilasa-P, y otras relacionadas con la biosíntesis de neurotransmisores, así como algunas que son, a su vez, receptores de neurotransmisores o forman parte de canales iónicos. Así el aumento de AMPc origina respuestas fisiológicas diversas en función del tejido y de la naturaleza del agente estimulante: en el hígado origina la activación de una fosforilasa, mientras que en el tejido cardíaco produce una acción inotrópica (mayor trabajo cardíaco) y en el páncreas induce la liberación de insulina. Muchos fármacos activan o inhiben la quinasa dependiente de AMPc tras su interacción con los receptores. Una segunda señal de transducción bien establecida está relacionada con la hidrólisis de fosfolípidos En la superficie celular existen ciertos receptores que, a través de un estímulo, activan una fosfolipasa Ca 2+ dependiente que hidroliza al fosfatidilinositol 1-4,5-difosfato, liberando dos segundos mensajeros: el trifosfato de inositol (IP 3 ) y el diacilglicerol (DAG). El primero parece, a su vez, ser responsable de la movilización del Ca 2 almacenando intracelularmente, mientras que el DAG puede ser reciclado para formar nuevamente MSc. Róger González González 57 fosfolípidos de membrana, puede ser utilizado en la síntesis de eicosanoides vía ácido araquidónico, o puede activar la fosfoquinasa C. Este mecanismo de transducción es usado ampliamente por el organismo. La liberación de catecolaminas en la médula suprarrenal, por ejemplo, tiene este origen. De forma análoga, se propaga la activación de los receptores muscarínicos afectada por acetilcolina, de los receptores vasculares por la acción de la angiotensina II, y de los receptores x 1 por noradrenalina. Hoy con el devenir del desarrollo de la clonación molecular al campo de la farmacología del receptor, los mecanismos de señalización pueden agruparse en cuatro: 1.- Sistema de Segundo mensajero acoplado a proteína G. 2.- Sistema de receptores de Tirocinasa y Guanililciclasa. 3.- Canales iónicos con compuerta de ligandos. 4.- Los ligandos que tienen un grado de liposolubilidad que le permite atravesar la membrana pueden fijarse a receptores intracelulares. SISTEMA DE SEGUNDO MENSAJERO ACOPLADO A PROTEINA G EJEMPLOS: LIGANDO TIPO RECEPTOR PROTEINA G SISTEMA EFECTO ACETILCOLINA M1,M3 Gq fosfolipasa beta Estimulación M2 Gi canal de k Cerrado DOPAMINA D1, D5 Ge adenilciclasa Estimulación D2,D3,D4 Gi adenilciclasa Inhibición PROSTAGLANDINAS PGE1,2 Gi adenilciclasa Estimulación RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA G Cada una de estos receptores es producto de un gen distinto, aunque todos estos receptores poseen en común la existencia estructural de siete regiones(dominios) de aminoácidos hidrófobos cuando se integran al polipéptido receptor; se cree que estos dominios representan segmentos de membrana extendidos y embebidos en ella misma, de modo que el receptor se pliega a lo ancho de la membrana plasmática; un extremo de la proteína sobresale hacia el exterior de la célula y el otro hacia el citoplasma interior. Los ligandos endógenos o exógenos, se fijan al lado extracelular del receptor; los que son pequeños, como las aminas, se fijan a sitios ubicados en las diversas regiones transmembrana del receptor, mientras que el punto de fijación para ligando polipeptídicos más grandes está MSc. Róger González González 58 en las asas extracelulares y terminales amino del receptor, ya que éstos tienen menor capacidad de penetración a las regiones hidrófobas. La proteína G se fija a segmentos intracelulares del receptor, sobre todo en la tercera asa intracelular entre la quinta y la sexta regiones transmembrana. Cuando un agonista estimula a un receptor, el efecto suele ser duración limitada, lo cual implica varios procesos. Las asas citoplasmáticas y la terminal carboxilo de la mayoría de receptores acoplados a proteína G tienen muchos residuos de serina y treonina. Diversas cinasas fosforilan a estos últimos y con ello reducen la interacción entre el receptor y la proteína G. Este proceso se llama desensibilización de receptores y permite que la célula reaccione a una amplia gama de concentraciones extracelulares de estimulantes. Después de un largo período de activación por agonistas, también se puede controlar el número de receptores en la membrana plasmática mediante internalización(a veces seguida por catabolismo), conocido como regulación de receptores. QUE SON LAS PROTEINAS G Se les llama proteínas G heterotriméricas a las que integran la familia de estos compuestos que transducen señales de los receptores de membrana a las enzimas efectoras y a los canales iónicos. Cada una de ellas consta de 3 subunidades distintas, denominadas alfa, beta y gamma, en orden decreciente de peso molecular. La subunidad alfa del trímero fija nucleótidos de guanina y es el principal mediador de los efectos de la proteína G sobre su efector. La función más importante de las subunidades beta y gamma consisten en servir de apoyo para interacciones de la subunidad alfa con la membrana plasmática y los receptores. ACTIVACION Y DESACTIVACION DE PROTEINA G En estado basal o de reposo, las tres subunidades de proteína G se mantienen unidas entre sí por medio del guanosindifosfato(GDP) fijo a la subunidad alfa. Cuando un agonista se une a su receptor, la proteína G asociada se modifica de tal forma que provoca la libración de GDP, por tanto, en la subunidad alfa queda vacío un sitio de fijación para nucleótido guanil, el cual es ocupado por guanosintrifosfato(GTP), cuya concentración en el citoplasma es elevada. Esta fijación estimula a la proteína G; entonces la subunidad alfa se disocia del receptor y de las subunidades beta y gamma de la misma proteína para fijarse al efector. Luego de unos cuantos segundos la actividad intríNseca de la GTPasa de la subunidad alfa hidroliza el enlace entre GTP y el GDP y se desactiva. La subunidad alfa fija al GDP se disocia del efector, se une de nuevo al complejo proteína G-beta-gamma y, de este modo, queda lista para otro ciclo de activación mediante receptores. FAMILIAS DE PROTEINA G La diversidad funcional entre los distintos miembros de la familia de la Proteína G, se debe principalmente a que hay diferentes subunidades alfa, de las que se conocen más de 20 en la actualidad. Al inicio la nomenclatura de las proteínas G se basó en su función, por tanto, Ge denota a la proteína estimuladora y Gi a la inhibidora de la adenilciclasa; Gt al inicio se llamó transducina, cuando se identificó por primera vez como proteína estimuladora de la MSc. Róger González González 59 retina. Sin embargo, este sistema resultó inadecuado en poco tiempo, cuando se aislaron y clonaron proteínas G cuya función era desconocida; así ahora hay Go, Gq, y más recientemente G11 y G12. La Gt sólo se encuentra en los bastoncillos y conos de la retina y activa una fosfodiesterasa específica para GMPc. La Gi se halla en la mayoría de las células donde inhibe la adenilciclasa; pero también posee efectos directos en algunos canales iónicos. Casi todas las proteínas G estimulan a sus efectores pro algunos lo inhiben. Por ejemplo, Go tiene acción inhibitoria sobre los canales de Calcio en el encéfalo y el corazón, mientras que la adenilciclasa está bajo regulación tanto positiva de Ge como negativa de Gi. A su vez, estas dos proteínas G son reguladas por distintos grupos de receptores que muchas veces se encuentran en la misma célula. La activación simultánea de receptores estimulantes e inhibidores atenúa la respuesta de adenilciclasa en esa celula. Algunas proteínas G pueden ser blanco de agentes patológicos. Por ejemplo, el Vibrio cholerae produce una toxina que modific a la Ge-alfa; para ello agrega ADP-ribosa a la subunidad alfa-e. Esta modificación inhibe la actividad de la GTPasa de la proteína G; esto ocasiona activación persistente de Ge-alfa. Cuando la bacteria infecta a las células intestinales, el consecuente aumento de AMPc intracelular hace que las células secreten grandes cantidades de agua al intestino, lo cual provoca diarrea intensa característica del cólera. La bacteria Bordetella pertussis, que causa tosferina, secreta una toxina similar que actúa sobre Gi-alfa y Go-alfa, de modo que impide a los receptores activar estas proteínas. Cuando la toxina interrumpe el efecto inhibidor de Gi sobre adenilciclasa, también aumenta la acumulación de AMPc en las células infectadas por la bacteria, lo que causa la tos típica de las respuestas inmunitarias asociadas con la enfermedad. ENZIMAS EFECTORAS REGULADAS POR PROTEINAS G Las adenilciclasas y las fosfolipasas C son los blancos más comunes de receptores hormonales y neurotransmisores. Otros: fosfodiesterasas, fosfolipasa A2. RECEPTORES LIGADOS A ENZIMAS Receptor de Tirosincinasas Este grupo de receptores media señales de un conjunto de compuestos endógenos conocidos como factores de crecimiento, como son la insulina, el factor de crecimiento epidérmico y el factor de crecimiento derivado de plaquetas. Los receptores están constituídos por cadenas polipeptídicas simples que atrviesan la membrana plasmática y forman tres dominios: uno para la fijación de ligandos extracelulares; otro transmembrana y uno intracelular que contiene la porción que realiza la actividad enzimática del receptor. La fijación del factor de crecimiento al receptor origina la activación alostérica de la función de tirocinasa MSc. Róger González González 60 Receptor de guanililciclasas A la fecha los únicos conocidos son los que pertenecen a una familia de hormonas peptídicas llamadas péptidos natriuréticos auriculares(PNA), que son secretados por células musculares de las aurículas cardiacas en respuestas a elevaciones de la presión arterial. Los PNA se fijan a receptores renales donde inducen la natriuresis, y en las células de músculo liso vascular, donde inducen relajación. La activación del receptor provoca un aumento en la producción de GMPc, que a su vez activa una serina-treonina cinasa, llamada proteincinasa dependiente de GMP(proteincinasa G). ACTIVACION DE CANALES IONICOS La liberación intracelular de segundos mensajeros no es la única vía utilizada por las hormonas, neurotransmisores, fármacos, etc. para modificar el funcionamiento celular. Otro camino es actuar sobre los canales iónicos o ionóforos. Estos son estructura proteínicas complejas que existen en las membranas celulares y conforman canales para el intercambio de iones tales como K + , Na + , Ca 2+ o Cl - , entre otros. Abierto el canal, el paso de iones puede producirse a favor del gradiente, en forma pasiva, o en contra, a través de un transporte activo que utiliza las proteínas de transporte adecuadas. En la práctica existen dos tipos de canales iónicos: los voltaje-dependientes, cuya apertura está relacionada con procesos de despolarización, y los receptor-dependientes, que están controlados por las interacciones entre ciertos fármacos y sus receptores o entre ciertos fármacos y los propios canales iónicos, directa o alostéricamente. Canales iónicos que tienen compuerta activada por ligandos Los neurotransmisores sinápticos se fijan a un grupo de receptores en las membranas postsinápticas(conocidos como conductos iónicos) que tienen compuerta activada por ligando. Los neurotransmisores que se fijan a esta clase de receptores o canales son Acetilcolina, Acido gamma aminobutírico, glicina y glutamato. Estos canales iónicos son blanco importante para los fármacos, de hecho, muchos de los medicamentos utilizados en el tratamiento de enfermedades mentales, tales como sedantes hipnóticos. El receptor nicotínico de acetilcolina, por ejemplo, está formado por una proteína con cinco subunidades, agrupadas en torno a un canal o poro. Regula el paso a su través de cationes monovalentes. La acetilcolina estimula su apertura al unirse a la subunidad x, en un lugar que está próximo al aminoácido cisteína (C192) y al sitio N-glicosilado N141. En este caso, el funcionamiento del canal no se debe a la transducción de un segundo mensajero , sino al cambio de conductancia del canal que tiene su origen en el efecto alostérico que induce el ligando. Los bloqueantes del receptor nicotínico, como son ciertos venenos de serpientes, MSc. Róger González González 61 inactivan este canal mediante la formación de enlaces disulfuro entre el resto de cisteína C192 y otro situado en las unidades C128, C142 o C193. ASPECTOS DINAMICOS DE LOS RECEPTORES Como cualquier otro componente celular, los receptores se encuentran sometidos a los procesos homeostáticos regenerativos propios del organismo. En situaciones de normalidad fisiológica, farmacológica o ambas, se metabolizan y regeneran en períodos de tiempo que oscilan entre varias horas y varios días. Sin embargo, en situaciones de anormalidad fisiológica (normalmente asociadas a estados a estados patológicos), o farmacológica (generalmente relacionadas con largos períodos de exposición a fármacos agonistas o antagonistas), las células pueden ver disminuida (desensibilización) o aumentada ( hipersensibilización) , su respuesta a la acción de determinados fármacos, a través de procesos que regulan tanto la actividad de los receptores como concentración de los mismos. Las técnicas de enlace (<binding>) utilizando fármacos marcados con radioisótopos( radiofármacos )han permitido comprobar que ante un exceso prolongado de un fármaco agonista ( o un agonista endógeno), la célula responde disminuyendo el número de receptores o su actividad (<receptor down regulation>). Por el contrario, se produce un aumento del número de receptores o de su actividad (<receptor up regulatio>), cuando un tejido o un animal completo se trata durante un tiempo prolongado con un antagonista, o cuando un agonista endógeno disminuye su concentración .Estas alteraciones de la dinámica receptorial se han podido poner de manifiesto también en estudios <Postmorten> en seres humanos. Así, se ha confirmado que enfermedades tales como Alzheimer, Parkinson, esquizofrenia, depresión, etc. se encuentran asociadas a alteraciones de la actividad y número de ciertos receptores en el sistema nervioso central. ANALOGIAS Y DIFERENCIAS ENTRE LA INTERACCION F-R Y LA INTERACCION INHIBIDOR – ENZIMA. Las ecuaciones [17] y [18] muestran de forma esquemática las analogías y diferencias que existen entre la interacción fármaco- receptor y la interacción sustrato- enzima. F + R FR F + R + proceso de transducción [17] S + E SE E + producto (s) de reacción [18] MSc. Róger González González 62 Tanto la acción catalítica de una enzima como el efecto de un fármaco a través de receptores tienen su origen en interacciones análogas que se llevan a cabo entre macromoléculas biológicas (enzima o receptor) y moléculas pequeñas ( sustratos o fármacos). Los complejos intermoleculares enzima- sustrato o receptor- fármaco evolucionan de forma diferente. El segundo revierte el fármaco inalterado, pero la proteína receptora sufre un cambio conformacional, termodinámicamente controlado, que es responsable de la inicio de la señal de transducción, mientras que el complejo enzima- sustrato evoluciona liberando inalterada la proteína enzimática, pero el sustrato es transformado químicamente en otro (s) producto(s) de reacción gracias a la intervención de coenzimas apropiadas. Las fuerzas que mantienen unidos a ambos tipos de complejos son los enlaces químicos ( covalente, de transferencia de carga, enlace de hidrógeno, etc.)u otras interacciones atractivas ( atracciones ion- ion, dipolo- dipolo, etc.), que producen el máximo acoplamiento estereoelectrónico. ASPECTOS FISICOS Y QUIMICOS RELACIONADOS CON LA INTERACCION FARMACO- RECEPTOR. FUERZAS INTERMOLECULARES QUE OPERAN EN LAS INTERACCIONES FARMACO- RECEPTOR. La unión del fármaco al receptor, o del inhibidor a la enzima, puede llevarse a cabo de forma reversible o irreversible. En el segundo caso el enlace involucrado suele ser el covalente, con energía de asociación de 40-140 Kcal/mol, por lo que el desdoblamiento del complejo F-R (o I- E)es lento(irreversible). Así actúan, por ejemplo, los ésteres fosfóricos que inhiben de forma irreversible la acetilcolinesterasa y los inhibidores suicidas. Sin embargo, el mecanismo de unión reversible es el más general, y en el están involucradas interacciones más débiles (tabla I). MSc. Róger González González 63 Tabla I fuerzas intermoleculares que operan en las interacciones fármaco- receptor. Dado que el cambio conformacional que sufre la proteína receptora es un proceso termodinámicamente controlado, el parámetro que regula el proceso es el cambio de energía libre ΔG, entre los reactivos (fármacos y receptor) y el complejo F-R. En condiciones fisiológicas, las interacciones ion- ion son las más importantes entre las fuerzas de tipo electrostático (NH + 3 .... - OOC, por ejemplo) , ya que se encuentran ionizados numerosos grupos funcionales, como los restos de aminoácidos básicos ( lisina, arginina) o ácidos ( glutámico y aspártico) , los restos fosfato de los nucleótidos, etc. La energía asociada a este enlace es de 4-8 Kcal/ mol. Muy frecuentes, debido a que actúan sobre cualquier molécula que presenta enlaces polarizados, son las atracciones ion-dipolo ( NH + 3 ....O=C, por ejemplo) y dipolo- dipolo (O=C...O=C, por ejemplo), así como las interacciones en que un átomo de hidrógeno se une a dos átomos electronegativos (enlace de hidrógeno). En disolución acuosa la energía del enlace de hidrógeno (N-H...O=C, por ejemplo) es del orden de 1-3Kcal/mol, aumentando su valor en medios no polares. 1. Electrostáticas Ion- ion Ion- dipolo Dipolo- dipolo (incluye el enlace de hidrógeno) Polarización Transferencia de carga. 2. Fuerzas no polares. Dispersión ( Van der Waals) 3. Fuerzas basadas en la entropía. Perdida de entropía rotacional o traslacional. Interacciones hidrofóbicas MSc. Róger González González 64 El enlace de hidrógeno es más fuerte cuanto mayor es la densidad de carga de la especies que lo forman. Así, por ejemplo, los iones carboxilato, como aceptores de hidrógeno, forman enlaces más fuertes que cualquiera de los derivados de ácidos carboxílicos, y los iones amonio, como donadores de hidrógeno, son mejores que las aminas no protonadas. Entre las moléculas no polares pueden también existir interacciones atractivas fuertes. Las fuerzas de dispersión de London y las hidrofóbicas son decisivas para la formación del complejo fármaco- receptor, ya que las electrostáticas están muy amortiguadas por la solvatación de los iones o los dipolos. Frente a las fuerzas de dispersión, que son atracciones no polares, el enlace hidrofóbico está basado en los cambios entrópicos que tienen lugar cuando una región hidrofóbica del fármaco se une a otra análoga del receptor. Es del orden de 0,7 Kcal/mol por grupo –CH 2 – y 2,0 Kcal/mol por anillo bencénico. Puede resumirse que la variación de energía libre que se produce como consecuencia de la interacción fármaco- receptor tiene una componente entálpica, en la que se incluyen entre otras las fuerzas electrostáticas y de Van der Waals, y una componente entrópica, posiblemente de mayor importancia, en la que se incluyen las atracciones hidrofóbicas y las debidas a cambios de los grados de libertad molecular. Los efectos de un fármaco se suelen representar en una curva dosis respuesta. La intensidad del efecto se representa en el eje de ordenadas y la dosis en el de abcisas. La dosis se suele representar en una escala logarítmica. A medida que aumenta la dosis el efecto crece, hasta que alcanza un valor máximo. Para cada dosis, el efecto producido se suele expresar como porcentaje del efecto máximo alcanzable. El efecto máximo de dos fármacos del mismo grupo puede ser diferente. Los efectos deseados y los no deseados pueden ser representados en sendas curvas dosis respuesta. La dosis se suele expresar por kg/ peso o m2 de superficie corporal. Sin embargo, es mas preciso usar la concentración plasmática, porque excluye diferencias en la absorción y la eliminación del fármaco. RELACION ENTRE LA CURVA DE CONCENTRACIONES PLASMATICA Y LA RESPUESTA La forma de la curva que relaciona la concentración plasmática con la intensidad de la respuesta ( curva Cp/respuesta) viene determinada por factores farmacodinámicos. Las curvas Cp/respuesta reflejan los resultados obtenidos en varios individuos, que se llamarán población. Si la concentración plasmática es inferior al nivel en el que se comienza a ver un efecto en la curva de la , experimientará efecto farmacológico un 0 % de la población. En este contexto ( curva cuántica ) un efecto del 50 % significa que responde a esta dosis de fármaco un 50 % de la población. Desafortunadamente, para la mayoría de fármacos también se establece una relación parecida para los efectos adversos. La curva correspondiente debería interpretarse de la misma manera que las curvas Cp/respuesta. Las dos curvas juntas definen las concentraciones plasmáticas mínimas y máximas. La concentración que produce un efecto útil mínimo es el umbral terapéutico, mientras MSc. Róger González González 65 que la concentración plasmática con la que aparecen los efectos adversos máximos tolerados se denomina techo terapéutico. Las curvas Cp/respuesta representan la dinámica en un grupo de pacientes. Generalmente los fármacos se administran dosis repetidas de un fármaco durante cierto período de tiempo. La concentración plasmática en uno o más pacientes durante cierto tiempo es representada en la también denominada curva de concentraciones plasmáticas. La forma de las curvas de concentraciones plasmáticas viene determinada por factores farmacocinéticos. La relación entre la dosis y la concentración plasmática es líneal. Esto implica que si se duplica la dosis, la concentración plasmática en estadio de equilibrio también se duplica. MARGEN TERAPEUTICO En dos líneas horizontales, que indican el umbral y el techo terapéutico. El espacio entre estas dos líneas se denomina MARGEN TERAPEUTICO. El tratamiento farmacológico tiene por objeto situar la concentraciones plasmáticas dentro de este margen terapéutico. Por lo tanto, las posibles variables que hay que considerar (1) la posición y la amplitud del margen y (2) el perfil de la curva. La posición y la amplitud del margen vienen determinadas por factores farmacodinámicos. La posición del margen se puede desplazar hacia arriba en caso de resistencia del paciente o de antagonismo competitivo por otro fármaco: en estos casos será necesaria una concentración plasmática mayor para ejercer el mismo efecto. El margen terapéutico se puede desplazar hacia abajo en caso de hipersensibilización o sinergismo por otro fármaco: en este caso es necesario una concentración plasmática inferior. La amplitud del margen también puede variar. Puede hacerse más estrecho si disminuye el margen de seguridad. Por ejemplo, el margen terapéutico de la teofilina es mas estrecho en niños pequeños que en adultos. La ampliación del margen terapéutico no suele tener consecuencias. CURVA DE CONCENTRACIONES PLASMATICAS (perfil de la curva ) El perfil de la curva viene determinado por cuatro factores: absorción, distribución, metabolismo, excreción. Aunque la mayoría de tratamientos implican la administración de más de una dosis de un fármaco, algunos parámetros farmacocinéticos se pueden explicar mejor si se examina lo que ocurre tras la administración de una dosis única. Uno de los parámetros más importantes es la vida media de eliminación. La mayoría de los fármacos son eliminados por un proceso de primer orden. Esto significa que se elimina un porcentaje fijo de fármaco por unidad de tiempo, ejemplo 6 % cada hora. La vida media de eliminación de un fármaco es el tiempo que tarda en disminuir la concentración plasmática a la mitad de su valor inicial. Con 6 % por hora, la vida media de eliminación es unas 11 horas ( si es dosis única ). Tras dos veces la vida media de eliminación ( 22 h ) permanecerá en el organismo un 25 % , tras 3 veces un 12.5 %, y después de cuatro veces la vida media, un 6.25 %. Si la concentración plasmática original se sitúa dentro del margen terapéutico, una disminución al 6.25 % estará generalmente muy por debajo del umbral terapéutico. Por este motivo se suele decir que los MSc. Róger González González 66 fármaco ya no ejercen efecto cuando ha transcurrido 4 veces la vida media de eliminación desde la última dosis. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO El prescriptor puede modificar la curva de concentraciones plasmáticas en tres períodos: al inicio del tratamiento farmacológico, durante su prosecución es estado de equilibrio y en su interrupción. Todas ellas tienen un efecto marcado sobre la curva. INICIO DEL TRATAMIENTO La cuestión mas importante al comenzar un tratamiento es la velocidad a la que se alcanzan concentraciones de equilibrio, dentro del margen terapéutico. Si se administra una dosis fija a intervalos de tiempo fijos, esta velocidad sólo viene determinada por la vida media de eliminación del fármaco. Con una pauta de dosificación fija, el estado de equilibrio se alcanza tras unas 4 veces la vida media de eliminación. Por lo tanto, si la vida media de eliminación es larga se puede tardar algún tiempo en alcanzar la concentración terapéutica. Si se desea alcanzar el margen terapéutico con mayor rapidez, puede utilizarse una dosis de carga. TRATAMIENTO EN ESTADO DE EQILIBRIO Durante el estado de equilibrio son importantes dos aspectos. Primero, la concentración plasmática media viene de determinada por la dosis diaria. La relación entre la dosis y la concentración plasmática es lineal: si la dosis se duplica la concentración plasmática también se duplica. En segundo lugar, las fluctuaciones de la curva vienen determinadas por la frecuencia de administración. Con la misma dosis diaria total, una mayor frecuencia de administración da lugar a menos fluctuaciones de la curva. Con una perfusión continua no se producen fluctuaciones. Si una vez en estado de equilibrio decide aumentar la dosis, deberán transcurrir también unas 4 vidas medias de eliminación antes de se alcance el nuevo estado de equilibrio. Lo mismo ocurre si decide dar una dosis menor para disminuir la concentración plasmática. DETENCION DEL TRATAMIENTO Si no se administran más dosis, para los fármacos con un cinética de eliminación de primer orden la concentración plasmática disminuirá un 50% en cada período de tiempo equivalente a una vida media de eliminación. El efecto del fármaco cesa cuando la concentración se sitúa por debajo del umbral terapéutico. Así por ejemplo, si la concentración plasmática inicial es de 300 ug/ml, el umbral terapéutico de 75 ug/ml y la vida media de eliminación de 8 horas, el efecto farmacológico durará todavía 16 horas. ( 2 vidas medias de eliminación ). MSc. Róger González González 67 Algunos fármacos son eliminados por un proceso de eliminación de ORDEN CERO. Esto significa que se elimina la misma cantidad de fármaco por período de tiempo. Por ejemplo, se eliminan 100 mg al día, independientemente de si la cantidad total en el organismo es de 600 mg o 20 g. Para estos fármacos no se puede definir una vida media de eliminación. Esto significa también que la curva de concentraciones plasmáticas nunca se estabiliza en un determinado nivel máximo: la concentración plasmática puede seguir aumentando de manera indefinida si se administra más fármaco del que el organismo pueda eliminar. Para mantener un estado de equilibrio hay que administrar exactamente la misma cantidad que el organismo elimina. La dosificación de los fármacos de este tipo requiere mucho cuidado, debido al elevado riesgo de acumulación. Afortunadamente, hay pocos fármacos de este tipo. Algunos ejemplos son la fenitoína, dicumarol, probenecid. El ácido acetilsalicílico a dosis elevadas también se comporta así. Así también el alcohol. CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LA CURVA Con la pauta de dosificación habitual, que consiste en dosis iguales administradas a intervalos regulares, se alcanza el estado de equilibrio tras cuatro veces la vida media de eliminación y cuando se interrumpe el tratamiento la concentración plasmática disminuye hasta cero. Dosis de Carga Puede tenerse otras razones para usar otra pauta. En estado de equilibrio la cantidad total de fármaco en el organismo se mantiene constante. Si se desea alcanzar este estado rápidamente, puede administrar a la vez la cantidad total de fármaco que está presente en el organismos en el estado de equilibrio más la dosis que sería habitual. En teoría necesitará la dosis que resulte de multiplicar la concentración plasmática media por el volumen de distribución. Incremento lento de la Dosis Inicial Para algunos fármacos estos no pueden ser administrados a dosis plenas de una vez, quizá por tres posibles razones: a. El fármaco tiene un margen terapéutico estrecho o que existe amplia variabilidad interindividual en la altura del margen terapéutico. El objetivo es entrar lentamente en el margen, sin excesos. Este proceso se denomina: Titulación de dosis. b. Lo segundo es la variabilidad interindividual en la cinética. c. Y lo tercero, es que en muchos casos es conveniente dejar que pase un tiempo, para inducir tolerancia de ciertos efectos adversos. La norma es ir bajo, ir lento. Como se señaló anteriormente, para alcanzar el estado de equilibrio se tarda unas cuatro veces la vida media de eliminación. Esto significa que no debe prescribir una dosis más alta antes de que haya transcurrido este período y haya comprobado que no han aparecido efectos adversos. Grupo de fármacos que se recomienda incrementar la dosis lentamente: - algunos antiepiléptiacos(carbamacepina, ácido valproico) - antidepresivos tricíclicos(efectos anticolinérgicos) - antiparkinsonianos que actúan sobre la levodopa MSc. Róger González González 68 - inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en pacientes que toman diuréticos simultáneamente - analgésicos opiáceos en el cáncer - algunos tratamientos hormonales(corticoides, levotiroxina) - bloqueadores adrenérgicos en el tratamiento de la hipertensión (hipotensión ortostática) Disminución gradual de la dosis Muchas veces el organismos se ha acostumbrado a la presencia continua de un determinado fármaco y los sistemas fisiológicos están ajustados a su presencia. Para prevenir los síntomas de rebote no se debe interrumpir bruscamente el tratamiento, sino que se debe disminuir de manera progresiva par permitir que el organismo se vuelva adecuar. Para ello hay que ir dsiminuyendoi la dosis poco a poco cada vez que se alcanza un nuevo estado de equilibrio. Fármacos que se recomienda reducir lentamente la dosis: - corticoides - benzodiacepinas - opiáceos - antiepilépticos - antidepresivos - antisicóticos - beta bloqueadores - metildopa - clonidina CINETICA DE PRIMER ORDEN Se dice que la cinética de un fármaco es de primer orden o líneal cuando las velocidades de absorción, distribución y eliminación cambian de forma proporcional a las variaciones de la dosis que falta por absorberse o las concentraciones plasmáticas. Por ejemplo, se puede representar al cuerpo humano como un recipiente lleno de agua, en el cual se pone una sustancia que se disuelve uniforme e instantáneamente, para luego eliminarse lentamente. Así, a tiempo 0, se introduce 600 mg de un fármaco en el recipiente que contiene 10 L de agua. Si a continuación, a intervalos diferentes de tiempo, se toman muestras del contenido del recipiente y se determina la concentración del fármaco, se observará que las concentraciones del fármaco en solución disminuyen en función del tiempo. En otras palabras, implica que el índice de eliminación de un fármaco es proporcional a la concentración. Cuanto mayor sea la concentración, mayor será la cantidad de fármaco eliminado por unidad de tiempo. El resultado es que decrece en forma exponencial el valor plasmático del fármaco con el tiempo. Los fármacos con eliminación de primer orden poseen una típica vida media de eliminación, que es constante, sin importar la cantidad de fármaco en el cuerpo, su concentración sanguínea decrecerá 50% por cada vida media. La mayor parte de fármacos utilizados en terapéutica muestran cinética de primer orden. MSc. Róger González González 69 CINETICA DE ORDEN CERO La eliminación del fármaco desde el recipiente hipotético puede, a veces, implicar un proceso activo, tal como un proceso enzimático(ej. Biotransformción). Si la dosis de un fármaco genera concentraciones plasmáticas altas, el número disponible de sitios de unión dentro del sistema enzimático puede estar sobrepasado o saturado, de manera que la diferencia de concentración en la variación del tiempo no puede aumentar en la misma proporción en que se elevan las concentraciones plasmáticas Es decir, que esta cinética implica eliminación a un índice constante sin importar la concentración. Ciertos fármacos saturan sus mecanismos de eliminación, incluso a concentraciones bajas. Como consecuencia, la concentración plasmática del fármaco disminuye con el transcurso del tiempo en forma lineal. Esto es típico del etanol, fenitoína, y la aspirina en concentracines terapéuticas altas o tóxicas. MSc. Róger González González 70 CAPITULO 9 VIAS DE ADMINISTRACION En general los medicamentos ingresan al cuerpo en zonas remotas del tejido u órgano blanco, por lo cual requieren ser transportados por la circulación al sitio de acción pretendido. Para ingresar al torrente circulatorio, un fármaco debe ser absorbido de su sitio de administración(a menos que haya sido inyectado en forma directa). El índice y la eficiencia de la absorción difieren dependiendo de la vía de administración utilizada. ORAL(deglución) Ofrece la comodidad máxima, pero puede ser más lenta y menos completa que las vías parenterales, pues los fármacos ingeridos están sujetos al efecto de primer paso, en el cual se metaboliza una cantidad importante del fármaco en la pared intestinal y el hígado antes de alcanzar el torrente circulatorio. BUCOGINGIVAL(entre las encías y mejías) Esta vía permite la absorción directa a la circulación venosa general, evitando el circuito hepático portal y el metabolismo del primer paso. El proceso puede ser rápido o lento dependiendo de la formulación física del medicamento. SUBLINGUAL(bajo la lengua) Ofrece las mismas características de la vía buco gingival. RECTAL(supositorio, enemas) Permite un escape parcial del efecto del primer paso(aunque no tan completo como la sublingual). Por este medio pueden administrarse cantidades mayores de fármaco que por las vías bucogingival o sublingual. Por otro lado, algunos medicamentos administrados por esta vía pueden causar irritación. Es una vía alterna cuando el paciente está inconsciente, con vómito o náusea, o cuando el sabor del fármaco es desagradable o los ácidos o enzimas digestivas lo destruyen. INTRAMUSCULAR La absorción desde una inyección intramuscular es a menudo más rápida y completa que por vía oral. Además, pueden administrarse volúmenes grandes(aunque pueden causar dolor), ejemplo, más de 5ml en cada glúteo. En los sitios de inyección intramuscular profunda se realiza con rapidez la absorción de soluciones acuosas, pero es posible lograr que sea lenta y regular cuando se administran fármacos en suspensión o disueltos en aceite, que forman un depósito en el músculo. Las sustancias irritantes y los fármacos en soluciones muy ácidas o muy alcalinas a veces generan abscesos estériles cuando son inyectados por esta vía. SUBCUTANEA MSc. Róger González González 71 Ofrece una absorción más lenta (efecto sostenido)que la vía intramuscular y no son factibles los volúmenes grandes. Se utilizan fármaco no irritantes. INHALACION En cado de padecimientos respiratorios, la inhalación ofrece una entrega más próxima al tejido blanco. Con frecuencia esta vía proporciona absorción rápida debido a que se dispone de una superficie alveolar muy extensa. Se pueden inhalar gases, vapores, y aerosoles los cuales se absorben de la superficie alveolar o mucosa bronquial. TOPICA Incluye la aplicación a la piel o a la membrana mucosa de ojos, nariz, garganta, vía aérea o vagina para lograr un efecto local. El índice de absorción varía según el tamaño del área de aplicación y la formulación del fármaco, pero por lo general es más lenta que cualquiera de otras vías. TRANSDERMICA Comprende la aplicación a la piel para lograr un efecto general. Por esta vía, la absorción generalmente se desarrolla con mucha lentitud, pero se evita el efecto de primer paso. INTRAVENOSA Ofrece una absorción instantánea y completa(por definición, la biodisponibilidad es de 100%). Sin embargo, esta vía es potencialmente peligrosa debido a que pueden alcanzarse concentraciones plasmáticas demasiado elevadas, generar infecciones, lesión vascular o extravasación de sustancias a los tejidos circundantes. La inyección lenta (20 minutos o más), conocido también como Venoclisis, tiene las ventajas generales de la administración intravenosa y permite titular el nivel plasmático del fármaco con ajustes apropiados en la rapidez de flujo y la concentración. Esta técnica sirve para mantener niveles sanguíneos constantes de fármacos por lapsos prolongados. Además, reduce el riegos de sobredosis, pero se requiere de basta experiencia para reducir el riesgo de lesión vascular, infección y accidentes(como rotura de la línea de canalización, hemorragia y embolia gaseosa). ELECCION DE LA VIA DE ADMINISTRACION A veces depende de los objetivos terapéuticos. Por ejemplo, se utilizan la inyección intravenosa o la inhalación para producir un efecto rápido, intenso, pero con corta duración, en tanto, la oral resulta mejor y más conveniente para obtener respuestas de mayor duración o de intensidad relativamente moderada y uniforme. En otras situaciones la selección de la vía es restringido por las propiedades del medicamento. Por ejemplo los barbitúricos y la fenitoína sólo se disuelven en solución alcalina fuerte. Si es necesario administrarlos por inyección para tener un efecto rápido, es posible recurrir a la vía intravenosa(la sangre amortigua el pH de la solución del fármaco), pero no la intramuscular o la subcutánea. MSc. Róger González González 72 CAPITULO 10 FACTORES FISIOLOGICOS QUE CONDICIONAN LA REPUESTA A LOS FARMACOS 1. UTILIZACION DE FARMACOS EN EL EMBARAZO 1.1 EFECTOS SOBRE EL EFECTO 1.1.1 EFECTOS TERATOGENOS CONCEPTO: Se entiende por malformación congénita los defectos morfológicos observables a simple vista en el momento del nacimiento. Las principales malformaciones congénitas pueden ser fatales, requieren cirugía, o causan impacto estético importante. Los efectos teratógenos son, según la OMS: los efectos adversos morfológicos, bioquímicos o de la conducta causados durante la vida fetal y detectados en el momento del parto o mas tardíamente’’. Así pues, los efectos teratógenos de los fármacos incluyen no solo alteraciones del desarrollo estructurales y macroscópicas, sino también las alteraciones del desarrollo microscópicas y las alteraciones funcionales que pueden detectarse más tardíamente. Deben considerarse efectos teratógenos principales los que afectan la calidad de vida, incluídas las alteraciones importantes del desarrollo intelectual. Consecuencias de los efectos teratógenos: A. infertilidad: en las células germinales produce infertilidad y los efectos teratógenos graves en las fases La mutagénesis precoces del desarrollo producen la muerte del embrión, quedando ocultos como infertilidad. B. muerte: Los abortos espontáneos y la muerte perinatal son producidos por la acción de fármacos, como la aminopterina sobre el feto, pero también factores maternos, como el tabaco. Los anticoagulantes orales, atraviesan la placenta, producen hemorragias y muerte fetal, pera la heparina, que no la atraviesa, también aumenta la mortalidad perinatal. C. alteraciones del crecimiento fetal: Pueden deberse a efectos directos sobre el feto, Ej. Alcohol; o a efectos sobre la circulación placentaria Ej. Tabaco. D. alteraciones del desarrollo: Pueden ser morfológicos, Ej. Embriopatía, por warfarina; Bioquímicas, Ej. Cretinismo; o de la conducta, Ej. Síndrome fetal alcohólico. E. efectos diferidos: incluyen alteraciones genéticas carcinogénesis, efectos sobre la conducta y sobre la capacidad productiva. MSc. Róger González González 73 Fármacos teratógenos: Los efectos teratógenos pueden deberse a factores genéticos o ambientales ( fármacos, sustancia químicas, radiaciones, infecciones y enfermedades de la madre); pero con frecuencia su orígen es multifactorial. Se estima que sobre el 15 % de los embarazos diagnosticados terminan en aborto espontáneo y que del 2 a 4 % de los recién nacidos vivos presentan malformaciones congénitas mayores. La incidencia a efectos teratógenos es mayor, ya que es frecuente que el aborto espontáneo precoz pase inadvertido y que algunas alteraciones microscópicas o funcionales no se detecten en el momento del parto. De las malformaciones congénitas detectadas, el 20 % se atribuyen a factores genéticos, el 3-5 % a aberraciones cromosómicas, el 2-3% a fármacos (Ej. Talidomida), sustancias químicas y radiaciones (Ej. Radioactividad), el 2-3 % a infecciones (Ej. Rubéola), y el 1-2 % a factores maternos (ej. Diabetes), con el 65-70% de causas desconocida. Es probable que la mayor parte de los efectos teratógenos sean de causa multifactorial, es decir, la suma de una predisposición genética, con frecuencia poligénica, con la influencia de factores ambientales entre los cuales se encuentran los fármacos. Aunque la frecuencia de las malformaciones congénitas atribuídas a fármacos parece relativamente baja (aproxim. 0.8 por 1000 nacidos vivos), debe tenerse en cuenta que mientras la mortalidad y la morbilidad perinatal de cualquier causa disminuyen, la debida a malformaciones se mantiene, por lo que su importancia relativa va en aumento. Además, por su carácter irreversible tiene una importante repercusión sobre el paciente, sus familiares, y la sociedad. Identificación del efecto teratógeno de los fármacos: La identificación del efecto teratógeno de los fármacos es difícil. En unos casos, la base genética de los pacientes puede ser la responsable de la enfermedad para la que se administra el fármaco y de la susceptibilidad a sus efectos teratógenos. En otros la propia enfermedad, que requiere la administración del fármaco, puede tener efectos teratógenos por alterar el estado de nutrición y hábitos maternos, el crecimiento del útero o la placenta, o la circulación placentaria. Con frecuencia, es díficil separar la influencia del posible fármaco teratógeno de la de otros fármacos o factores ambientales que existen en el embarazo. Un ejemplo es el de los fármacos antiepilépticos; se ha demostrado que las mujeres epilépticas tratadas tienen una frecuencia de malformaciones 2-3 veces mayor que las pacientes no epilépticas, pero no se puede descartar una susceptibilidad genética, ni una influencia de la propia epilepsia, a no haber un grupo control de mujeres epilépticas de la misma gravedad que las tratadas que no reciben tratamiento. FARMACOS CON EFECTOS TERATOGENOS Efecto teratógeno y frecuencia Deben evitarse Aminopterina malformaciones SNC, craneofaciales y cardiaca, 10-75% Andrógenos virilización del feto Gestágenos virilización del feto femenino y feminización del feto masculino MSc. Róger González González 74 Talidomida extremidades, oídos y órganos internos, 20 % Retinoides malformaciones del SNC, craneofaciales, cardiacas, cognitivas 38 % tetraciclinas coloración y anomalías de los dientes , 50 % alcohol síndrome fetal alcohólico: retraso mental, craneofaciales, retraso del crecimiento, ocasionalmente en boca, ojos, riñones y gónadas. 10 % warfarina hipoplasia nasal, condrodisplasia punctata, malformaciones SNC Deben valorarse beneficio/riesgo Agentes alquilantes diversas anomalías 10-50 % Antimetabolitos diversas anomalías 10 –20 % Antiepilépticos síndrome fetal , 5-10 %: craneofaciales, extremidades y Cardiacas; tubo neural , 1 % Litio malformaciones cardiacas, 1-2 % MECANISMO DE LA ACCION TERATOGENA Pueden ser de orígen genético, por acción directa del fármaco o sus metabolitos sobre los tejidos embrionarios o por alteración del aporte materno de factores esenciales para el desarrollo del embrión. Mutaciones Las mutaciones causadas por los fármacos en las células somáticas del feto originan malformaciones en el individuo, pero no en su descendencia; las mutaciones en las células germinales pueden pasar inadvertidas en el individuo, pero se transmiten a sus descendientes. Alteraciones cromosómicas Los defectos en la separación de los cromosomas y las interferencias en las mitosis dan orígen a defectos en la dotación cromosómica; la alteración de la replicación y transcripción de los ácidos nucleicos, como el que producen algunos citotóxicos, altera la síntesis de proteínas. Efectos directos Los fármacos o sus metabolitos pueden producir cambios en las hormonas que regulan la diferenciación sexual; pueden cambiar la composición o las características de las membranas que alteren su permeabilidad, dando lugar a alteraciones osmóticas que producen edemas, MSc. Róger González González 75 alteraciones morfológicas e isquemia en los tejidos fetales, y pueden producir una inhibición de la síntesis o de la actividad enzimática que bloquee los numerosos procesos celulares que la requieren. Efectos indirectos Los fármacos pueden actuar indirectamente sobre el feto, disminuyendo el aporte materno de nutrientes esenciales para el crecimiento y desarrollo del feto, o disminuyendo su paso a través de la placenta. Factores que influyen en la acción teratógena: Naturaleza de la sustancia En general no hay relación entre la estructura química del fármaco o su actividad farmacológica y la aparición de efectos teratógenos, con la excepción de los antineoplásicos (que afectan a células en rápido crecimiento) y las hormonas sexuales(que afectan la diferenciación sexual del feto). Por ello es díficil prever si un nuevo fármaco será teratógeno o no. Intensidad de estímulo Dependen de la intensidad y la duración del estímulo. La concentración del fármaco que se alcanza en los tejidos fetales de los factores relacionados con la madre, la placenta y el feto. El paso del fármaco de la madre al feto a través de la placenta depende de las características físico- químicas del fármaco, el flujo sanguíneo placentario y el grosor y la superficie de las membranas que separan la circulación materna y fetal. El pH sanguíneo fetal es 0.1 más ácido que el materno, por lo que en el feto se concentran los fármacos básicos. El flujo sanguíneo no es alto , por lo que tarda cierto tiempo en establecerse el equilibrio maternofetal; se afecta por factores que alteran la presión arterial de la madre o la circulación placentaria. El grosor de las membranas disminuyen al avanzar el embarazo y su superficie aumenta, facilitando el paso de los fármacos. La placenta tiene actividad metabólica que puede proteger al feto degradando los fármacos a productos inactivos, o puede originar metabolitos tóxicos, teratógenos, mutágenos o carcinógenos(benzopireno en las mujeres fumadoras). Finalmente, la concentración que alcanza el fármaco en los tejidos fetales depende de las características farmacocinéticas del feto. La inmadurez renal y hepática del feto es compensada por la placenta que deja pasar los fármacos en ambas direcciones, sirviendo como órgano de excreción, pero pueden acumularse metabolitos polares formados en el feto. A los metabolitos tóxicos, como los epóxidos, se atribuye la teratogénesis de la fenitoína o la carbamacepina. La formación de metabolitos tóxicos podría ser mayor en fármacos como el alcohol o la fenitoína que tienen una cinética dosis-dependiente. La administración de fármacos inductores que facilitan la formación de metabolitos tóxicos, lo que podría explicar la mayor teratogenicidad de algunas asociaciones de antiepilépticos. La inducción enzimática fetal se ha utilizado con fines terapéuticos, por ejemplo, la inducción de la glucoroniltransferasa con fenobarbital en los niños con hiperbilirrubinemia o la inducción de la formación de surfactante con corticoides antes del parto. Además, la menor unión a las proteínas plasmáticas fetales y el mayor acceso a determinados tejidos como el SNC determinan que pueden alcanzarse concentraciones más altas que en la madre. MSc. Róger González González 76 Fase del desarrollo La acción teratógena de los fármacos es, en general, inespecífica y afecta los órganos que se encuentren en desarrollo en el momento en que actúen. Algunos fármacos afectan específicamente determinados órganos o tejidos, ejemplo, la talidomida, las extremidades y el oído, y la aminopterina, el SNC. Susceptibilidad genética Hay diferencias cuantitativas y cualitativas en la susceptibilidad de diferentes especies a la acción teratógena de los fármacos, por ejemplo, la talidomida o la azatioprina son teratógenas en el conejo, pero no en la rata. Estas diferencias dificultan la extrapolación de datos del animal al hombre y obligan a realizar los estudios de teratogenicidad, al menos en dos especies de animales. Si un fármaco no ha producido teratogenicidad en la rata ni en el conejo, es poco probable que la produzca en el hombre. Por ello, solo los datos sobre efectos teratógenos observados en el hombre son concluyentes. Las diferencias de susceptibilidad a los efectos teratógenos de los fármacos entre especies e individuos de una especie dependen de factores farmacocinéticos que producen diferencias de concentraciones del agente teratógeno en los tejidos fetales, pero también de diferencias de susceptibilidad genética, habitualmente poligénica. Características fisiológicas y patológicas Entre las fisiológicas destacan: La edad (demasiado jóvenes o de edad avanzada)y el estado nutricional, que condicionan el aporte de elementos orgánicos e inorgánicos al embrión. Las deficiencias generales reducen el crecimiento y aumentan la frecuencia de prematuridad y muerte fetal. Los déficit específicos pueden producir malformaciones. Los procesos patológicos que influyen en la teratogénesis de los fármacos pueden ser sistémicos(diabetes, hipertensión, toxemia, lupus) o afectar el útero o la placenta. EFECTOS SECUNDARIOS EN EL FETO Y EL NEONATO Los fármacos, además, de producir malformaciones congénitas, pueden provocar reacciones adversas similares a las del adulto, que se manifestarán antes del parto o después. Además, los efectos de los fármacos sobre la madre, pueden repercutir sobre el feto. Ejemplos: Fármaco motivo Deben evitarse Aminoglúcosidos ototoxicidad Tetraciclinas coloración e hipoplasia dentaria Sulfamidas riesgo de kernicterus Anticoagulantes orales hemorragias fetales, neonatales Aspirina alteraciones de coagulación, retraso del cierre del ducto Arteriovenoso e inhibición del parto Yoduros bocio Quinina trombocitopenia MSc. Róger González González 77 Utilizarse con precaución Anestésicos generales sufrimiento fetal, cuando hay hipotensión materna Anestésico locales bradicardia fetal, sufrimiento fetal Betabloqueantes bradicardia, hipoglicemia EFECTOS TERAPEUTICOS Los fármacos que llegan al feto a través de la madre pueden causar también efectos terapéuticos. Se ha recomendado la administración de betametasona o dexametasona IM a la madre cuando hay riesgo de parto prematuro en fetos de 24 a 34 semanas, ya que reduce la morbilidad y la mortalidad neonatal, y aumenta la eficacia de la terapia posnatal con surfactante pulmonar. Otros ejemplos, el tratamiento de polihidramnios con indometacina, el tratamiento de trombocitopenia con transfusiones de plaquetas al feto y administración de corticosteroides e IgG a la madre, administración del ácido fólico para prevenir los defectos del desarrollo del tubo neural. 2. INFLUENCIA DEL EMBARAZO SOBRE LA ACCION DE LOS FARMACOS: 2.1 Cambios farmacocinéticos Se producen de forma gradual, se acentúan en el tercer trimestre del embarazo y vuelven a valores basales unas semanas después del parto. Absorción: Se observa una disminución del 40 % en la secreción ácida y un aumento de la secreción de moco (que elevan el pH gástrico), un alargamiento del 30-50% en el vaciado gástrico y en el tránsito intestinal (atribuído al aumento de progesterona) y un aumento del flujo sanguíneo intestinal por aumento del gasto cardiaco (aunque puede estar disminuído por estasis venosa). La acción de los fármacos inhalatorios está aumentada por el incremento del volumen corriente, del volumen minuto, y del flujo sanguíneo pulmonar en el 30 %. La absorción intramuscular está aumentada por vasodilatación y aumento del gasto cardiaco, pero en el tercer trimestre puede estar reducida en los glúteos por estasis. Distribución: En el último trimestre aumenta la volemia el 50%, el gasto cardiaco el 30 % y el flujo sanguíneo renal, pulmonar y uterino pero no el hepático. El agua total aumenta unos 8 litros, de los que el 60 % corresponden al feto, la placenta y el útero, y el 40 % a otros tejidos maternos. La unión a proteínas plasmáticas disminuye debido a la reducción progresiva de la albúmina en 10 g/l (fenitoína, fenobarbital y diacepam), a la disminución de la alfa 1-glucoproteína (lidocaína, bupivacaína), al aumento de inhibidores endógenos como los ácidos grasos (diacepam, propranolol, valproato), a la disminución de la afinidad (salicilatos) o a la variación del volumen de distribución (teofilina). MSc. Róger González González 78 Excreción: El flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular aumentan el 50 % al final del primer trimestre, pero pueden normalizarse en el tercero. El aumento de la filtración glomerular se acompaña de un incremento del aclaramiento de creatinina y de los fármacos que se excretan por el riñón, como penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos, litio o digoxina. Los estrógenos pueden producir colestasis que, unida a cierta retención urinaria, reduce la eliminación biliar de rifampicina. Metabolismo: Aumento progresivo del metabolismo hepático de fármacos, debido a la acción inductora de la progesterona (máxima al final del tercer trimestre). 2.2 Farmacodinámicos: Durante el embarazo disminuye la acción de la heparina por que se requieren dosis más alta. Hay mayor sensibilidad a la acción hepatotóxica de las tetraciclinas y la eritromicina, y mayor sensibilidad a la insulina. CRITERIOS DE UTILIZACIÓN DE FARMACOS EN EL EMBARAZO: En atención a los efectos teratógenos descritos en animales y en el hombre los fármacos se clasifican de acuerdo con la FDA-USA, en 5 clases de mayor a menor seguridad en el embarazo: CLASE A: Estudios controlados en mujeres no han demostrado riesgo en el primero ni en el tercer trimestre. Por tanto, deben utilizarse cuando sean necesarios. CLASE B: Estudios en animales indican que no hay riesgo, pero no se dispone de estudios controlados en mujeres, o bien los estudios en animales indican riesgo, pero estudios controlados en mujeres indican que no hay riesgo en el primero ni en el tercer trimestre. Por tanto, se utilizan cuando sean necesarios. CLASE C: Estudios en animales indican que hay riesgo y no hay estudios controlados en mujeres, o bien no hay estudios ni en animales ni mujeres. Sólo deben utilizarse si el beneficio supera al riesgo. CLASE D: Hay un riesgo para el feto, pero el beneficio de ser utilizado en la embarazada compensa el riesgo (enfermedades graves en las que no haya otro tratamiento eficaz). Sólo debe utilizarse si el beneficio supera el riesgo. CLASE X: Estudios en animales, en mujeres o en ambos demuestran un riesgo inaceptable para el feto, o bien el riesgo para el feto es mayor que el beneficio de su utilidad en la embarazada, o hay otros tratamientos igualmente eficaces y más seguros. NO deben utilizarse en embarazadas ni en mujeres que puedan estarlo. Con esta clasificación hay muy pocos fármacos cuya utilización pueda considerarse segura, ya que para la mayor parte de los fármacos no hay datos suficientes para valorar su potencial teratógeno, especialmente el de los fármacos nuevos. Ejemplo, de 750 fármacos de uso habitual : - sólo el 2 % , en su mayoría vitaminas, se consideran A y el 18 % B MSc. Róger González González 79 - la mayor parte se consideran C, 49 %; siendo el 22 % D y el 16 % X. 3. FARMACOS DURANTE LA LACTANCIA La mayor parte de los fármacos administrados a la madre pueden pasar, en mayor o menor proporción, a la leche, y a través de ella, al lactante. Los riesgos para el lactante pueden ser: 3.1 Efectos tóxicos dosis-dependientes: Estos dependen de la concentración del fármaco que se alcance en los tejidos del lactante y de la toxicidad del fármaco. Esta depende de 4 factores: - la concentración que se alcance en la madre: el paso del fármaco puede reducirse si la lactancia se produce inmediatamente antes de administrar el fármaco - el paso a la leche Ésta pasa por difusión pasiva, y es mayor cuanto mayor sea la liposolubilidad del fármaco y menor su grado de ionización y unión a proteínas plasmáticas. Como la leche es ligeramente más ácida que el plasma, los fármacos ácidos tendrán concentraciones menores, los neutros similares, y los básicos más altas en la leche que en el plasma. Además, la concentración en la leche depende de su unión a proteínas y los lípidos de la leche (la concentración total de proteínas y de albúminas es baja). Por el contrario, la concentración de proteínas específicas en la leche (caseína, lactalbúmina y lactoglobulina) es particularmente alta en el calostro de los primeros días, disminuyendo rápido en 2 semanas, por lo que los fármacos que se unan a estas proteínas alcanzarán concentraciones más altas ese período. Los lípidos de la leche son mínimos en el calostro y aumentan durante el 1 mes, acompañándose de un aumento de la concentración en la leche de fármacos liposolubles, como fenitoína, diacepam. El paso a la leche se valora por el cociente leche/plasma - el acceso al lactante depende del volumen de la leche que se segrega y que se ingiere, y de la biodisponibilidad del fármaco por vía oral en el lactante. La secreción de leche es inhibida por factores que reducen la secreción de prolactina, tales como bromocriptina, estradiol, anticonceptivos, piridoxina, tiazidas; y de oxitocina, tales como: ansiedad, tabaco, alcohol, falta de succión. Contrariamente, anfetaminas, fenotiazinas, metildopa, teofilina, aumentan la secreción de leche. - su capacidad para eliminar el fármaco la mayoría de los fármacos alcanzan concentraciones en la leche notablemente inferiores a las del plasma de la madre y el % de la dosis materna que recibe el lactante suele ser inferior al 2 %. No obstante, la inmadurez hepática en el recién nacido determina que la excreción renal o metabólica de los fármacos está muy reducida. Finalmente, hay que tener en cuenta la toxicidad del fármaco, ya que cuando su índice terapéutico es pequeño, como sucede con los citostáticos, bastan concentraciones relativamente bajas para provocar toxicidad. MSc. Róger González González 80 4. FARMACOS EN LOS NIÑOS 4.1 Factores que influyen en la respuesta del niño a los fármacos: De forma muy rápida en el recién nacido a término y más lentamente en el prematuro se produce la maduración de los mecanismos de excreción renal y hepática. En el niño de un año, el aclaramiento hepático puede ser mayor que en el adulto, lo que determina que la dosis/kg del adulto, que podría provocar altos niveles de toxicidad en el neonato, pueda ser suficiente en el niño. Factores : Absorción: En el neonato, el pH gástrico está elevado (especialmente en el prematuro) alcanzando los valores de adulto a los tres años. El vaciamiento gástrico está alargado y alcanza los valores del adulto a los 6 meses. En las primeras dos semanas está reducida la absorción oral de fenobarbital, fenitoína, rifampicina, se absorben bien, carbamacepina, digoxina, diacepam, y en mayor cantidad la ampicilina, amoxicilina. La absorción intramuscular puede estar reducida las primeras 2 semanas de vida debido a un menor flujo sanguíneo, sobre todo en el prematuro y si existen edema o alteraciones cardiovasculares. Distribución: La proporción de agua es más alta en el neonato prematuro-85 %- y a término- 75 %-, que en el adulto-65 %-, por lo que los fármacos hidrosolubles con poca unión a proteínas tendrán una mayor distribución. Los edemas reducen los niveles de fármacos y la deshidratación puede aumentar. Proporción de grasa: prematuro: 3 %, término, 12 % , niño de un año: 30 % , adulto 18 %. La fracción libre de los fármacos en el neonato es mayor que en el adulto debido a la menor concentración de albúmina (ampicilina, penicilina, diazepam), de alfa 1 –glucoproteína (lidocaína), aumento de ácidos grasos ( diazepam) o disminución de la afinidad (salicilatos). La menor unión a proteínas se acentúa si existe hiperbilirrubinemia, aumento de ácidos grasos o interacciones con otros fármacos. La permeabilidad de la barrera hematoencefálica, es mayor en el neonato, observándose un mayor efecto de ansiolíticos y opioides, anestésicos generales, barbitúricos y salicilatos. Estos efectos son mayores si hay hipotermia, hipoxia, acidosis. Excreción renal La función glomerular alcanza los valores de los adultos a los 3-6 meses y la secreción tubular un poco mas tarde. Aunque están afectados todos los fármacos con excreción renal, el riesgo es mayor para los que presentan un índice terapéutico pequeño, ejemplo, aminoglucósidos, vancomicina, digoxina, cloranfenicol. Metabolismo. La maduración no es igual para todos los procesos metabólicos. El neonato a término tiene una capacidad de sulfatación similar a la del adulto en el momento del nacimiento, de acetilación a los 20 días, de glucoronidación a los 2 meses. La maduración metabólica se retrasará tanto mas MSc. Róger González González 81 cuanto más prematuro sea el neonato. Ejemplos, cloranfenicol se acumula en recién nacidos por la falta de glucoronidación, el diacepam puede desmetilarse pero no hidrolizarse ni conjugarse. La oxidación de fenitoína o teofilina esta reducida pero puede ser normal si se han administrados fármacos inductores durante el embarazo. Finalizada la maduración metabólica, el niño puede tener capacidad metabólica mayor que el adulto ya que el volumen del hígado en proporción al peso del niño de un año es el doble que en el niño de 14 años. 5. FARMACOS EN EL ANCIANO El anciano tiene mas enfermedades crónicas y toma más fármacos que los más jóvenes. En el anciano son también más frecuentes y graves los problemas terapéuticos por ineficacia o toxicidad. Las reacciones adversas son 2-5 veces más frecuentes y tanto mayor sea éste, la gravedad de la enfermedad y el número de fármacos que tome. Factores: Farmacocinéticos: La relevancia clínica es mayor a los cambios farmacocinéticos sufridas por el anciano que son inducida por procesos patológicos e interacciones con otros fármacos co-administrados. Absorción: Hay aumento del pH gástrico, retraso del vaciamiento gástrico y disminución de la motilidad y del flujo sanguíneo intestinal que sugieren la posibilidad de alteraciones en la absorción de los fármacos. Las alteraciones patológicas: estenosis pilórica, pancreatitis, enteritis, síndrome de mala absorción, quirúrgicas (gastrectomía) y iatrogénicas (colestiramina, antiácidos) reducen de forma importante la absorción. Distribución: El agua total y la masa muscular disminuyen con la edad, mientras que la proporción de grasa aumenta. La concentración total de proteínas plasmáticas no cambia con el anciano, pero la concentración de albúmina y su afinidad por los fármacos disminuyen. Por el contrario, la alfa 1 –glucoproteínas aumenta con las enfermedades crónicas. Excreción renal: El número de glomérulos, el flujo sanguíneo renal y el filtrado glomerular disminuyen con la edad. Además, la excreción renal de fármacos se encuentra reducida si existe deshidratación, insuficiencia cardiaca congestiva, hipotensión, retención urinaria, nefropatías y pielonefritis. Metabolismo La masa y el flujo sanguíneo está reducido en relación con el peso en el anciano, por lo que disminuye el metabolismo oxidativo (diacepam, clordiacepóxido, paracetamol, salicilatos, teofilina) y el de los fármacos dependientes del flujo sanguíneo hepático (lidocaína, propranolol). En cualquier caso, la influencia de factores genéticos, de enfermedad cardiaca, o hepática y de interacciones con fármacos inhibidores del metabolismo suele ser mayor que la influencia de la edad. FARMACOS A EVITAR EN EL ANCIANO: Tetraciclinas hepatotoxicidad MSc. Róger González González 82 Estreptomicina ototoxicidad Pentazocina confusión CAUSAN EFECTOS SECUNDARIOS NO HABITUALES Ácido etacrínico sordera Clorpromazina hipotensión postural Estrógenos retención hídrica Isoniazida hepatotoxicidad Metildopa depresión DEBEN UTILIZARSE A DOSIS MAS BAJAS Aminoglucósidos nefrotoxicidad, ototoxicidad Antidepresivos hipotensión, y efectos anticolinérgicos Benzodiacepinas dificultad psicomotora, sedación Laxantes diarrea Neurolépticos hipotensión, efectos anticolinérgicos, discinesia tardía 6. FACTORES INDIVIDUALES Factores genéticos y étnicos La farmacogenética estudia la influencia de la herencia sobre la respuesta a los fármacos o agentes tóxicos. Con frecuencia la variación en la respuesta se debe a diferencias en la velocidad del metabolismo de los fármacos, pero hay otras alteraciones en la respuesta de carácter farmacodinámico. El porcentaje de la población que presenta un determinado patrón genético puede variar, de forma importante de unas razas a otras. La herencia puede ser poligénica o monogénica. En la herencia poligénica, la variación de un carácter, como la estatura o la vida media de un fármaco, depende de 3 o más tipos de genes; mientras que en la monogénica, el carácter depende de la existencia o no de un determinado gen. Se considera que existe polimorfismo genético, cuando el fenotipo más raro se observa en más del 1 % de la población. Dieta : La dieta hiperproteica tiende a incrementar el metabolismo oxidativo de fármacos, ejemplo teofilina; esto se da por aumento del contenido de citocromo P-450 en los microsomas hepáticos y el peso del hígado. Mientras que el aumento de dieta rica carbohidrato tiende a reducirlo. La dieta hipoproteica, además, puede reducir el flujo renal, el aclaramiento de creatinina y la excreción renal de fármacos. MSc. Róger González González 83 Otros: * tabaco: causa inducción en el sistema de oxidasas mixtas cromosómicas, sobre todo en las reacciones de hidroxilación y desmetilación, pero no todos los fármacos sometidos a estas reacciones sufren de aumento del metabolismo por causa del tabaco, sino sólo aquellos que requieren el citocromo P-.450 CYP1A2 - café - alcohol - ambiente - ritmos circadianos. MSc. Róger González González 84 CAPITULO 11 REACCIONES ADVERSAS PRODUCIDAS POR MEDICAMENTOS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS INTRODUCCION Se dice que las reacciones adversas producidas por medicamentos son tan antiguas como las misma historia y es lógico que así sea si se tiene en cuenta que cualquier producto con actividad farmacológica potencial puede actuar como un remedio pero también como un veneno. Las reacciones adversas por medicamentos constituyen un tema de preocupación más o menos reciente: la epidemia de focomelia se produjo en 1960-1962. Entre otros factores, este ha sido quizás uno de los más importantes que ha condicionado que en la actualidad el interés principal de la farmacología clínica se deba centrar en la selección de medicamentos partiendo de los conceptos de eficacia, relación beneficio-riesgo y relación beneficio-costo. DEFINICION: Una reacción adversa producida por un medicamento es <cualquier efecto perjudicial o indeseado que se presenta tras la administración de la dosis normalmente utilizadas en el hombre para la profilaxis, diagnóstico o el tratamiento de enfermedades>. Para conocer el impacto sanitario de los efectos indeseables producidos por medicamentos, puede ser útil examinar su gravedad y frecuencia. Las reacciones adversas a medicamentos son un problema clínico importante y comunes en la práctica médica cotidiana, aunque la frecuencia exacta de reacciones adversas a fármacos y agentes biológicos es desconocido, cada año aproximadamente 1 a 2 millones de americanos experimentan una reacción a un medicamento, usualmente una erupción de la piel. De todas las hospitalizaciones en los Estados Unidos 2-5 % pueden ser debidas a reacciones adversas por medicamentos. Un estudio reciente desmostró que los eventos adversos por medicamentos aumentan la estancia hospitalaria y los costos. Reacciones graves con desenlace fatal ocurren en 0.1 % de pacientes hospitalizados en medicina y 0.01 % de pacientes hospitalizados en cirugía. Los medicamentos principalmente implicados son antibióticos y antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Reacciones adversas a fármacos que ocurren durante la anestesia(relajantes musculares, anestésicos generales, y opiáceos), aunque son menos comunes(1 en 6,000 pacientes que reciben anestesia), ponen en riesgo la vida y tienen una mortalidad de aproximadamente 6 %. Sobredosis, efecto adverso, efecto secundario, interacción medicamentosa, son reacciones adversas predecibles y ocurren en pacientes normales. Reacción alérgica, idiosincrasia y reacción pseudoalérgica son reacciones adversas impredecibles y ocurren en pacientes susceptibles. Importancia de las reacciones adversas producidas por medicamentos. - Contribuyen en 5 % de todas las admisiones hospitalarias. - Ocurren en 10-20 % de los pacientes hospitalizados. - Causan muertes en 0.1 % de pacientes en medicina y 0.01 % de pacientes quirúrgicos. MSc. Róger González González 85 - Afectan de manera adversa la calidad de vida de los pacientes.} - Causan pérdida de confianza de los pacientes en sus médicos. - Incrementan los costos de atención. - Pueden imitar enfermedades lo que resulta en estudios innecesarios y demora en el tratamiento. La tragedia de las muertes producidas por el jarabe de SULFANILAMIDA que contenía Dietilenglicol y la epidemia de focomelia y otras malformaciones producidas por TALIDOMIDA son los hechos que más han contribuído a concientizar de la necesidad de definir, cuantificar, estudiar y prevenir los efectos indeseables de los medicamentos. Se consideran que los términos: reacción adversa, efecto indeseable y enfermedad yatrogénica son equivalentes y responden a la definición anterior. CLASIFICACION Es difícil hacer una clasificación de los efectos indeseables por medicamentos según su mecanismo de producción, porque en las consideraciones pertinentes se sobreponen elementos o mecanismos farmacocinético o farmacodinámico, de tipo de lesión ( anatómica, bioquímica, funcional, etc ) de localización de lesión, de subgrupo de población afectado, etc. Una clasificación que sirve para comprender mejor los principales mecanismos de producción sería la que se propone: En general, en la actualidad la clasificación propuesta por Rawlins y Thomson en 1977, se acepta como la más adecuada. Según estos autores, las reacciones adversas producidas por medicamentos podrían subdividirse en dos grandes grupos: - Las que son efectos farmacológicos normales pero aumentados(de tipo A ), y - Las que son efectos farmacológicos totalmente anormales o inesperados si se tiene en cuenta la farmacología del medicamento considerado(tipo B o bizarre) TIPO A o aumentado Serían el resultado de una acción y un efecto farmacológico exagerado, pero por otra parte normales, de un fármaco administrado en dosis terapéuticas habituales. Se trata de cuadros predecibles si se conocen las propiedades farmacológicas del producto administrado, pueden ser debidas a causas farmacéuticas(cantidad de fármaco, velocidad de liberación), farmacocinéticas(variaciones en la absorción, la distribución, el metabolismo o excreción) y farmacodinámicas(variabilidad en la sensibilidad del receptor o en los mecanismos homeostáticos que condicionan el efecto farmacológico). Generalmente dependen de la dosis y a pesar de que su incidencia y morbilidad es elevada, en general su letalidad es baja. Ejemplo: bradicardia por betabloqueadores, hemorragia por anticoagulantes, la somnolencia por ansiolíticos. TIPO B ó Bizarro Son efectos totalmente aberrantes que no son de esperar sobre la base de las propiedades farmacológicas de un medicamento administrado en las dosis terapéuticas habituales en un MSc. Róger González González 86 paciente, son infrecuentes e impredecibles, no relacionadas con la dosis ni con la respuesta farmacológica normal, incluyen principalmente las producidas por mecanismos inmunológico e idiosincrático. Ejemplo: la hipertermia maligna por anestésicos inhalatorios, las reacciones de hipersensibilidad. TIPO C: Los efectos se producen a largo plazo con el uso continuado del fármaco, como ejemplo, la tolerancia, efecto rebote, dependencia, necrosis papilar e insuficiencia renal por uso prolongado de analgésicos. TIPO D ö Retardado Se manifiestan tiempo después de usar el fármaco, ejemplo, la carcinogénesis, teratogénesis. Vervloet y Durham, clasifican las reacciones adversas por medicamentos de la siguiente manera: a. Reacciones que pueden ocurrir en cualquier individuo: - sobredosis: reacción tóxica relacionada con exceso de dosis o alteración en la excreción o ambas. - Efecto adverso: un efecto farmacológico no deseado a dosis recomendada. - Interacción medicamentosa: acción de un fármaco sobre la eficacia y toxicidad de otro. b. Reacciones que ocurren sólo en individuos susceptibles: - idiosincrasia: genéticamente determinada, reacción cuantitativamente anormal a un fármaco relacionada con un metabolito o deficiencia enzimática. - Alergia: una reacción mediada inmunológicamente, caracterizada por especificidad, transferencia de anticuerpos o linfocitos y recurrencias con la reexposición. - Reacción pseudoalérgica: una reacción con las mismas manifestaciones clínicas de la reacción alérgica(Ejemplo: como resultado de la liberación de histamina), pero sin la especificidad inmunológica. OTRAS: SOBRE DOSIS RELATIVA. Cuando un fármaco administrado a las dosis habituales pero a pesar de ello sus concentraciones son superiores a las habituales (obviamente por causas farmacocinéticas ), se habla de sobre dosis relativa. Ejemplo: la mayor incidencia de sordera entre pacientes con insuficiencia renal tratados con antimicrobianos aminoglucósidos en comparación con pacientes con una función renal normal. EFECTOS COLATERALES Son los inherentes a la propia acción farmcológica del medicamento, pero cuya aparición resulta indeseable en un momento determinado de su aplicación. Ejemplo: las alteraciones del metabolismo hidroelectrolítico asociados al empleo de corticoide, el broncoespasmo producido por los bloqueadores beta adrenérgicos, etc. Observe, que la acción farmacológica puede dar lugar a varios efectos, algunos deseados- y buscados- y otros indeseables. MSc. Róger González González 87 EFECTOS SECUNDARIOS Son los no debidos a la acción farmacológica principal ( que, como se acaba de leer, son los efectos colaterales), sino la consecuencia de su efecto buscado. Ejemplo: la acción farmacológica de una tetraciclina consiste en inhibir la síntesis bacteriana de proteínas a través de la inhibición de la fracción ribosómica 50S y el resultado de esta acción es un efecto bacteriostático: a consecuencia del efecto bacteriostático buscado con la administración de la tetraciclina, se puede alterar la flora bacteriana intestinal, con lo que se puede dar lugar a un cuadro de disbacteriosis, que sería un efecto secundario. En la práctica, desde el punto de vista clínico a menudo es díficil distinguir un efecto secundario de un efecto colateral. En farmacología general la distinción es más fácil. IDIOSINCRASIA Se define como una sensibilidad peculiar a un producto determinado, motivada por la singular etructura de algún sistema enzimático. En general se considera que se trata de un fenómeno de base genética y que las respuestas idiosincráticas se deben a un polimorfismo genético. Ejemplo: la anemia hemolítica por déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa luego de la administración de fármacos oxidantes ( primaquina ), la metahemoglobinemia por nitratos, el incremento de lupus eritematoso por hidralacina o las reacciones de hipersensibilidad por sulfas. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA Para su producción es necesaria la sensibilización previa del individuo y la mediación de algún mecanismo inmunitario. Se trata de reacciones de intensidad claramente no relacionadas con la dosis administrada, y en general, se claisifican en 4 grupos ( tipo I, tipo II ...etc. ) TOLERANCIA Es el fenómeno por el cual en caso de administración repetida, continuada o crónica de un fármaco o droga siempre a la misma dosis, disminuye progresivamente la intensidad de los efectos. O aquel fenómeno que tras la administración repetida, continuada o crónica de un fármaco es necesario aumentar progresivamente la dosis para poder mantener la misma intensidad de efectos. FACTORES QUE INFLUENCIAN LAS REACCIONES ADVERSAS TIPO DE FARMACO Ciertos fármacos están probablemente asociados con efectos indeseables. Investigaciones de sistemas hospitalarios demuestran que reacciones leves tales como prurito y náusea ocurrieron secundario al uso de narcóticos (31%), antiinfecciosos (23%), y fármacos cardiovasculares (19%). En un estudio en pacientes hospitalizados en Suecia, los antimicrobianos, particularmente los Beta lactámicos, fueron responsables del 42% al 53% de todas las reacciones a fármacos, aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos un 14% a 27%, y depresores del sistema nervioso central 10% a 12 % de reacciones. GRADO DE EXPOSICION AL FARMACO Y VIA DE ADMINISTRACION MSc. Róger González González 88 La dosis, duración y número de tratamiento probablemente influencien la incidencia de alergia a medicamentos. Una vez que un individuo ha desarrollado sensibilidad a un fármaco, la exposición a pequeñas cantidades del mismo fármaco puede producir una respuesta máxima, por ejemplo anafilaxia. La administración tópica de medicamentos está relacionada con alta incidencia de sensibilización, la vía oral es la que menos probabilidades tiene de provocar sensibilización. La administración intramuscular es más probable de sensibilizar mientras que la administración intravenosa menos probable. Factores de riesgo de alergia producida por medicamentos: - Relacionados con el paciente: edad, sexo, genéticos, atopía, SIDA. - Relacionados con el fármaco: tamaño molecular, bivalencia, haptenos, vía de administración, dosis, duración del tratamiento. - Factores agravantes: betabloqueadores, asma, embarazo. Las reacciones adversas Idiosincráticas(el término idiosincrático sugiere que la reacción es más dependiente del individuo que del fármaco), es una respuesta cuantitativamente anormal a un fármaco e incluyen un grupo heterogéneo de efectos adversos impredecibles, puede asemejar una reacción alérgica, clínicamente; pero no involucra un mecanismo inmune. Son infrecuentes pero importantes ya que con frecuencia son graves y contribuyen a muchas muertes. Los mecanismos de estas reacciones incluyen aspectos farmacéuticos, anormalidades en los receptores, anormalidades en el metabolismo del fármaco, e interacciones medicamentosas. Los factores genéticos son importantes, alteraciones determinadas genéticamente en las enzimas del metabolismo del fármaco pueden predisponer a toxicidad farmacológica e idiosincrática. Para la mayoría de reacciones adversas, particularmente idiosincráticas, parece existir predisposición multifactorial lo que involucra no sólo defectos en múltiples genes, sino también factores ambientales, tales como infección concomitante. Las investigaciones que actualmente están realizándose enfatizan el estudio del polimorfismo de las enzimas en la oxidación y conjugación de los fármacos como factores de riesgo de toxicidad de un fármaco. Tales investigaciones podrían en el futuro proveer la capacidad de predecir la susceptibilidad de personas para diferentes formas de toxicidad a fármacos. Las reacciones alérgicas son mediadas por el sistema inmune, el mecanismo por el cual el fármaco lleva a una reacción adversa inmune consiste en que moléculas pequeñas pueden ser reconocidas como inmunógenos, es decir, una sustancia capaz de mostrar una respuesta inmune específica. Se subdividen en reacciones anafilácticas y anafilactoides, pero son clínicamente indistinguibles. Las reacciones anafilácticas son usualmente mediadas por Ig E, mientras que las reacciones anafilactoides pueden ser producidas por liberación directa de sustancias vasoactivas o por activación de la vía alterna del complemento. Esta reacción anafilactoide puede ser inducida por la administración de fármacos tales como: medios de contraste iodinados, algunos anestésicos intravenosos y opiáceos. El tipo de hipersensibilidad está particularmente determinado por la naturaleza de la respuesta inmune y el sitio de formación de antígenos. La sensibilización puede ser dependiente de la vía de MSc. Róger González González 89 administración, es más frecuente con la administración tópica, menos frecuente con la parenteral y mucho menos con la administración oral. La administración intravenosa aumenta el riesgo de reacciones más severas. Diagnóstico clínico de las reacciones adversas producidas por los medicamentos En todos los niveles de atención y en todas las especialidades del sistema de salud se debe tener en cuenta la posible etiología yatrogénica cuando se hace el diagnóstico diferencial de cualquier cuadro clínico. Dejando aparte las reacciones en que se sospecha un mecanismo de hipersensibilidad alérgica o bien anafilactoide, como por ejemplo numerosos cuadros cutáneos, hematológicos o cardiovasculares agudos, algunos de ejemplos de diagnósticos que son causa frecuente de morbi- mortalidad y de demanda de atención médica: fiebre, crisis de asma, artritis, artralgias, mialgias, reumatismo, lupus, destrucción de cartílagos articulares, hipertensión, infarto del miocardio, ginecomastia, aumento de peso y otras alteraciones endocrinas, sobre todo trastornos metabólicos, hipotalámicos y de la tiroides, impotencia, disminución de la líbido, confusión, estupor, coma, meningitis aséptica, convulsiones, muerte súbita, hepatopatías, insuficiencia renal aguda reversible o no, insuficiencia renal crónica, litiasis renal, trastornos hidroelectrolíticos, etc. Las reacciones adversas producidas por fármacos suelen manifestarse por un cuadro clínico inespecífico, indiferenciable de la enfermedad o del síntoma espontáneo. En general se tiende más a incluir la posibilidad de efecto indeseable en el diagnóstico diferencial de un paciente cuando el acontecimiento clínico adverso aparece inmediatamente después de la administración del fármaco, cuando hay manifestaciones de hipersensibilidad(ejemplo ante un cuadro de anafilaxia) o bien cuando se afectan determinados aparatos o sistemas (ejemplo en cuadros dermatológicos o hematológicos). Sin embargo, el médico tiene poca tendencia a pensar en la posibilidad del efecto indeseable cuando observa una ictericia, síntomas de insuficiencia renal, reacción psicótica o síndrome meníngeo. A pesar de la dificultad de reconocer como tal una reacción adversa producida por un fármaco, su diagnóstico e incluso las posibilidades de prevenirla mejora si el prescriptor conoce bien el fármaco administrado. Por otro lado, se debe pensar siempre en la etiología farmacológica ante cualquier cuadro clínico. En la práctica de anestesia, las reacciones anafilácticas / anafilactoides son inusuales pero con frecuencia devastadora. Anestesia y cuidados intensivos son los únicos lugares en los cuales varios fármacos son administrados intravenosos en bolos, en un corto período de tiempo. La administración intravenosa evita las defensas naturales del cuerpo y libera una carga de antígenos directamente a los basófilos, almacenes de los principales mediadores de la anafilaxia. Las reacciones anafilácticas / anafilactoides podrían predecirse más en anestesia que en cualquier otra especialidad. La magnitud del problema es difícil de evaluar, y varía de país a país. En Australia 1:10.000 y 1:20.000 anestésicos, en Nueva Zelanda 1:1.250 y en Francia 1:3.500. En el Reino Unido aproximadamente 100 de cada 300 muertes reportadas por años son resultado directo de la anestesia y pueden ser debidas a una respuesta idiosincrática o de hipersensibilidad. MSc. Róger González González 90 La identificación de un paciente con riesgo es difícil. La mayoría de los casos no tiene historia de problemas previos y se presentan con episodios de broncoespasmo, colapso cardiovascular o urticaria y edema laríngeo. Existe un mayor riesgo de respuesta alérgica en mujeres (relación de 2:1), aquellos con alergia previamente documentada y atopía. Muchos pacientes no tienen antecedentes de exposición a anestésicos. La presentación de reacciones anafilácticas / anafilactoides es indistinguible, la vía final común para ambas es la liberación de mediadores tales como histamina, leucotrienos, factor activador de plaquetas, prostaglandinas y serotonina. Las reacciones adversas inducidas por anestésicos generales o locales no son inusuales. Muchas de las reacciones que ocurren durante la inducción o en el curso de la anestesia son anafilactoides en naturaleza. La administración de inductores como tiopental y relajantes musculares que incluyen succinilcolina, pancuronio, galamina, d-tubocurarina, ha sido asociado a estas reacciones. Algunos opiáceos son capaces de causar liberación directa de histamina y las reacciones agudas pueden ocurrir en la primera exposición. Los síntomas de toxicidad pueden provenir de sobredosis, absorción rápida del fármaco o inyección intravenosa inadvertida. INTERACCIONES DE LOS MEDICAMENTOS. Santiago Cuéllar Rodríguez. Manuel Núñez P. Carlos Raposo Simón. La Farmacoterapia implica el manejo, en condiciones controladas, de sustancias de actividad farmacológica probada. Por ello, la administración coincidente en el tiempo (de la acción y/o de paso por el organismo) de dos o más medicamentos implica, de hecho, la pérdida de tales condiciones controladas. En definitiva, lo que ocurre con la irrupción de un segundo medicamento en el tratamiento de un paciente dado es que se pueden producir unos resultados que no se esperan y casi nunca se desean. Por este motivo, el capítulo de las interacciones entre medicamentos puede considerarse como una parte integrante de los efectos adversos de los fármacos. Concepto Una interacción farmacológica se puede definir como cualquier alteración, en el sentido que sea, de la respuesta previsible a la acción de un fármaco, que sea consecuencia de la acción concurrente en el organismo de otra sustancia química no producida por el mismo. En esta definición caben las interacciones producidas entre dos o más medicamentos, así como aquéllas desarrolladas entre un medicamento y productos tan diversos como alimentos, pesticidas o cualquier otra sustancia susceptible de estar en contacto directo con el ser humano (tabaco, alcohol, etc.). Por contra, se excluyen del capítulo de interacciones farmacológicas las modificaciones producidas por los medicamentos en los resultados obtenidos en los análisis clínicos (interferencias analíticas) y la inactivación de fármacos por procesos físicos y/o químicos previos a su administración (incompatibilidades farmacotécnicas). MSc. Róger González González 91 Incidencia de las interacciones en la práctica clínica: Varía notablemente según una amplia diversidad de factores, como se verá en el epígrafe siguiente; quizás el más importante sea el entorno clínico en el que se produce la terapéutica. Así, es mucho más habitual la polifarmacia a nivel hospitalario que a nivel ambulatorio. También hay que considerar que, normalmente, los pacientes hospitalarios se hallan en situaciones fisiopatológicas mucho más comprometidas que los ambulatorios, por lo que las consecuencias clínicas de las interacciones son potencialmente más importantes. Sin embargo, el control clínico realizado en un medio hospitalario es más estrecho que en el ambulatorio, lo que permite detectar y prevenir o paliar los efectos de buena parte de las posibles interacciones. Por otro lado, la prescripción de medicamentos está mucho más encauzada y, en la mayoría de los casos, sólo hay un prescriptor. Tras el análisis de diversos estudios farmacoepidemiológicos podemos cifrar la frecuencia de interacciones entre el 6 y el 9% de todos los tratamientos farmacológicos con más de un medicamento. En esta línea, un amplio estudio realizado por encargo de la Asociación Médica Americana(1), llevado a cabo sobre más de 40.000 pacientes, nos proporciona la cifra de una interacción por cada 13 tratamientos (7,7%). El hecho de que exista interacción farmacológica no implica necesariamente que ésta tenga consecuencias clínicas para el paciente. Este punto ha sido abordado por diversos autores, siendo uno de los trabajos más clásicos el realizado por Puckett(2), que estudió de forma prospectiva a 2.422 pacientes hospitalarios durante un período de dos meses, lo que supone el análisis de más de 25.000 días de hospitalización. En este estudio se detectaron asociaciones medicamentosas con riesgo potencial de interacción en el 5% de los pacientes, aunque en sólo el 6,2% de tales casos se atribuyó significación clínica a la misma. Esto supone que apenas un 0,3% de la muestra estudiada se vió clínicamente afectada por una interacción farmacológica. Al estudiar poblaciones de pacientes más homogéneas, los resultados pueden resultar más representativos. Adams(3) analizó a un grupo de 1.094 ancianos ingresados en un departamento hospitalario de accidentes y emergencias. A estos pacientes se les interrogó acerca de sus tratamientos, arrojando un número medio de fármacos empleados por paciente y día de 2,2. Al final del estudio se identificaron 356 posibles interacciones, que afectaban a 216 pacientes, lo que supone un 20% del colectivo analizado. Del total de interacciones detectadas, un 57% eran claramente indeseables desde un punto de vista clínico, y en un 3% suponían un claro riesgo de complicaciones clínicas severas o incluso de muerte para el paciente. En términos generales, se admite(4) que sólo una de cada cinco interacciones (20%) da lugar a efectos observables clínicamente y, dentro de éstas, sólo un 10% es susceptible de tener consecuencias clínicas graves. FACTORES QUE CONTRIBUYEN A LA APARICIÓN DE INTERACCIONES Como se ha indicado, son múltiples los factores que afectan a la incidencia de las interacciones farmacológicas. Pueden clasificarse en dos grandes grupos: MSc. Róger González González 92 - Factores ligados a la terapéutica. - Factores ligados al paciente. Entre los factores ligados a la terapéutica, los más destacados son el entorno clínico, la actividad farmacológica múltiple de los fármacos empleados, la prescripción múltiple de medicamentos, la automedicación, el incumplimiento terapéutico y el empleo de alcohol, tabaco y/o sustancias farmacológicas de abuso. El entorno clínico, ambulatorio u hospitalario, resulta determinante; así, el paciente ambulatorio suele estar afectado por un menor número de patologías que, además, suelen ser menos graves, por lo que las interacciones, en caso de producirse, suelen tener repercusiones clínicas menos severas. También utiliza menos medicamentos conjuntamente, con lo que el riesgo de interacciones es menor. Sin embargo, el paciente ambulatorio está menos controlado clínicamente que el hospitalario. La actividad farmacológica múltiple de los fármacos empleados determina la capacidad para influir sobre diversos sistemas orgánicos, potenciando así el riesgo de poder interactuar con otros medicamentos. Son numerosos los medicamentos capaces de actuar sobre diversos tipos de receptores biológicos, así como de afectar al funcionamiento de mecanismos orgánicos de absorción, distribución y/o eliminación de sustancias. La prescripción múltiple de medicamentos viene determinada por la no infrecuente condición de precisar la atención de diversos médicos especialistas, además del generalista (de familia) y del farmacéutico. La descoordinación en la prescripción de medicamentos es frecuente en el medio ambulatorio. La automedicación implica un cierto grado de descontrol clínico, agravado por el hecho de que, con frecuencia, el paciente no identifica a determinados medicamentos de uso común (analgésicos, antitérmicos, anestésicos locales, etc.) como medicamentos y, por ello, suele dejar de tomar ciertas medidas de precaución, como es informar a su médico o farmacéutico de tal consumo. Aunque el incumplimiento terapéutico se traduce, generalmente, en que el paciente no toma la suficiente cantidad de medicamento, en ocasiones puede ocurrir lo contrario, incrementando por sí mismo las dosis empleadas, bien por prejuicios sobre la preparación de su médico, por pretender acortar la duración del tratamiento o por intentar obtener un mayor efecto terapéutico. Finalmente, el empleo de tabaco, alcohol y/o sustancias de abuso supone la aparición de nuevas vías de alteración de las condiciones orgánicas en las que ha de actuar un medicamento dado que, además, podría interactuar directamente con aquellas sustancias. Y los factores ligados a los pacientes pueden ser divididos en dos apartados, que son las variables interindividuales y las intraindividuales. Entre las primeras cabe citar la edad, la presencia concomitante de varias enfermedades y la obesidad. Por su parte, entre las variables intraindividuales, las más importantes son las derivadas de la cronofarmacocinética y las derivadas de la farmacogenética. Todas ellas serán analizadas más adelante. MSc. Róger González González 93 INTERPRETACIÓN DE LA INFORMACIÓN CLÍNICA SOBRE INTERACCIONES El hecho de que una interacción haya sido descrita en una revista científica no supone que los resultados constituyan una verdad irrebatible o sean generalizables al resto de la población. La evaluación del grado de representatividad de un caso clínico aislado o de un ensayo clínico sistematizado es una cuestión muy compleja, que no debería ser abordado por personal no especializado. Es aun más importante no extrapolar los resultados obtenidos en una prueba de laboratorio directamente a los seres humanos. Este tipo de estudios sólo tiene un carácter orientativo y muy raramente pueden considerarse como predictivos. Otro hecho que merece una especial mención es la ausencia de datos clínicos. La no descripción previa de una interacción no supone que la misma no pueda llegar a producirse. Son diversos los motivos que pueden “ocultar” una interacción: - Las manifestaciones clínicas de la interacción pueden pasar desapercibidas o ser confundidas con los efectos adversos inducidos por un determinado fármaco. - La evolución y las consecuencias clínicas pueden ser muy variables, según el paciente en el que se produce la interacción. - No todas las repercusiones clínicas de las interacciones tienen una evolución rápida. El tiempo preciso para que se establezca una interacción o se manifieste puede variar enormemente. Hay casos en los que transcurren hasta cinco semanas antes de que haya manifestaciones clínicas observables. - En ocasiones, las consecuencias clínicas de una interacción sólo se detectan cuando uno de los dos fármacos deja de administrarse al paciente. - Las dosis empleadas son determinantes en una buena proporción de casos para la aparición y la gravedad de las consecuencias clínicas. ¿CÓMO REDUCIR EL RIESGO DE INTERACCIÓN? Existen una serie de medidas que pueden reducir la probabilidad de que se produzca una interacción y/o las consecuencias de esta última en el caso de que se produzca. Las más importantes son: - Analizar las propiedades farmacológicas y farmacocinéticas básicas de los medicamentos utilizados por el paciente. - Evitar, en la medida de lo posible, las terapias farmacológicas complejas. - Conocer el historial farmacológico del paciente, incluidos los fármacos usados en automedicación. - Identificar los distintos factores de riesgo (se han mencionado en epígrafes anteriores). - Individualizar el tratamiento para cada paciente, en especial, en lo referido a la dosificación. - Promocionar la educación farmacológica del paciente, haciendo especial hincapié en la necesidad del control del consumo de medicamentos, y los riesgos que implica la pérdida de tal control. - Monitorizar el tratamiento de acuerdo con los medios disponibles. - Sugerir alternativas farmacológicas, siempre que ello sea posible, cuando se detecte una potencial interacción. MSc. Róger González González 94 MECANISMOS BIOLÓGICOS IMPLICADOS EN LAS INTERACCIONES En muchas interacciones descritas en la práctica clínica se desconocen, actualmente, los motivos por los que se producen. Sin embargo, en un creciente número de casos se han establecido los mecanismos biológicos que determinan su desarrollo. El conocimiento de esos mecanismos responsables de las interacciones se hace indispensable para poder interpretar, prevenir y/o tratar cada una de las conocidas. Pero, además, este conocimiento permite predecir en determinados casos y con un cierto grado de fiabilidad la existencia de interacciones no descritas con anterioridad. Básicamente, los factores que determinan la actividad biológica de un medicamento son los mismos que están implicados en la génesis de una interacción, y pueden ser catalogados en dos grupos (Figura 1). 1. Transporte del fármaco por el organismo (factores farmacocinéticos): engloba los fenómenos que van desde el ingreso del fármaco en el organismo hasta su eliminación definitiva. 2. Los eventos que más específicamente suelen estar implicados en las interacciones son: - Absorción: cantidad absorbida y velocidad de absorción. - Distribución: movimiento del fármaco activo al lugar de acción, a otros tejidos o permanencia en la sangre en forma latente (unido a proteínas plasmáticas). - Eliminación: desaparición paulatina del medicamento. El organismo utiliza dos tipos genéricos de métodos: Físico: excreción, conjuntamente con los productos de desecho del organismo (orina, heces, sudor, etc.). MSc. Róger González González 95 Químico: transformación del fármaco mediante reacciones químicas, realizadas en órganos y tejidos especializados (hígado, intestino...). 2. Efectos del fármaco sobre el organismo (factores farmacodinámicos): referidos a los efectos biológicos de cada medicamento, no sólo en relación a su utilidad terapéutica sino a la globalidad de las acciones. INTERACCIONES EN LA ABSORCIÓN Las interacciones que se producen durante la fase de absorción conducen, al menos, a alguno de los siguientes efectos (Figura 2): Aumento o reducción de la cantidad total de fármaco absorbida (F). Un aumento o una disminución de la fracción absorbida equivale a la administración de una dosis superior o inferior a la necesaria, con lo que esto implica. MSc. Róger González González 96 C O N C E P T O S G E N E R A L E S E N F A R M A C O L O G Í A Aumento o reducción de la velocidad de absorción (ka). Si la velocidad es muy reducida puede ocurrir que: - No se alcancen los niveles plasmáticos terapéuticos (antiepilépticos, antiinfecciosos). - Se retrase la aparición del efecto terapéutico (analgésicos, hipnóticos, etc.). - La formulación actúe, de hecho, como si fuera de “liberación retardada”, prolongando el efecto durante más tiempo del preciso (hipnóticos, relajantes, etc.). Existen numerosas maneras por las que se pueden modificar la velocidad y la cantidad de absorción (Figura 3). Para la mayoría de los medicamentos administrados por vía oral, el proceso determinante para su absorción digestiva es la difusión pasiva (sólo las sustancias no ionizadas pueden atravesar barreras biológicas), que depende básicamente del pH del medio (puede ser alterado por numerosos fármacos). MSc. Róger González González 97 Ciertos medicamentos (anticolinérgicos, opiáceos) reducen la velocidad de vaciamiento gástrico y el peristaltismo intestinal, mientras que otros pueden incrementarlos (ortopramidas), afectando de forma significativa la absorción digestiva de otros medicamentos. Ciertas sales de metales di y trivalentes (calcio, magnesio, aluminio, etc.) pueden producir compuestos de coordinación muy insolubles e inadsorbibles con determinados fármacos (tetraciclinas, fluoroquinolonas, etc.), reduciendo de forma muy marcada la absorción oral de éstos. En determinadas situaciones, dos fármacos pueden interaccionar directamente entre sí en el intestino, inactivándose uno o ambos. Asimismo, son frecuentes los casos de adsorción de sustancias por parte de los productos poliméricos (resinas de intercambio iónico), que impiden la correcta absorción digestiva de otros medicamentos (digoxina, etc.). Muchos medicamentos muestran un grado de absorción digestiva inferior al normal cuando se administran conjuntamente con los alimentos. Normalmente, esto no tiene demasiadas repercusiones, salvo en casos en los que el medicamento en cuestión tenga un margen terapéutico estrecho. El tipo de alimentos también puede influir en el grado y velocidad de absorción de determinados fármacos, tal y como ocurre con las grasas y ciertos medicamentos muy lipófilos (griseofulvina), que pueden experimentar un notable incremento de la absorción digestiva. En algunas ocasiones pueden existir ciertos procesos metabólicos, para algunos medicamentos, a nivel de la pared intestinal y que pueden ser alterados por otros fármacos. MSc. Róger González González 98 Se han descrito numerosos casos en los que determinados fármacos inducen una reducción de la absorción de determinados componentes de la dieta, especialmente vitaminas. También puede ocurrir que algunos de los nutrientes afecten a la actividad farmacológica de ciertos medicamentos (como la vitamina K y los anticoagulantes cumarínicos). Finalmente, no se debe olvidar la posibilidad de que otras vías de absorción, además de la digestiva, puedan verse alteradas por la acción de otros fármacos o sustancias de uso común. Es el caso dela reducción de absorción intradérmica de insulina por efecto de la vasoconstricción periférica inducida por el tabaco. INTERACCIONES EN LA DISTRIBUCIÓN La distribución de los medicamentos en el organismo depende básicamente de cuatro factores: - Afinidad relativa del medicamento hacia los tejidos y la sangre. - Flujo sanguíneo en cada punto del organismo. - Grado de unión del medicamento a las proteínas presentes en el plasma sanguíneo. - Existencia de procesos específicos de transporte activo. De todos ellos, el implicado con más frecuencia en los mecanismos de interacción farmacológica es el relativo a la unión de los fármacos con las proteínas plasmáticas (especialmente, albúmina). Esta unión suele tener un carácter muy específico y selectivo. Una misma molécula de albúmina puede estar unida a varias moléculas de un mismo medicamento o de varios diferentes. Sin embargo, los puntos o zonas de la molécula de albúmina capaces de mantener uniones con los fármacos son limitados y, en presencia de varios tipos diferentes, se puede MSc. Róger González González 99 establecer una competición entre los diversos fármacos, siendo desplazados aquéllos con menor afinidad por la albúmina. Esto provoca un incremento de los niveles de fármaco libre en sangre (Figura 4), que es la forma farmacológica y toxicológicamente activa del medicamento, además de ser la única eliminable (la fracción ligada a las proteínas no es metabolizada ni excretada). Este tipo de interacciones sólo tiene importancia clínica para aquellos medicamentos que presenten un elevado grado de unión a proteínas plasmáticas (por encima del 90%), ya que en ellos cualquier pequeño desplazamiento de la albúmina plasmática se traduce en un brusco incremento de la fracción libre. Como ejemplo de esto último basta indicar que, en un fármaco que tenga un grado de unión a proteínas plasmáticas del 95%, un simple desplazamiento del 5% de lafracción unida a la albúmina, supone un incremento del 100% (se pasa del 5 al 10%) en los niveles plasmáticos de fármaco libre (activo). En ocasiones, algunos productos endógenos pueden competir con los fármacos por sus uniones a la albúmina. Así, un brusco incremento de la concentración de ácidos grasos libres en sangre (provocada por la activación de una lipasa, inducida por heparina) podría desplazar al diazepam de sus uniones proteicas, provocando de esta forma un notable incremento de la actividad sedante de este último fármaco. INTERACCIONES EN LA ELIMINACIÓN FÍSICA (EXCRECIÓN) Una parte muy importante de los medicamentos son excretados sin modificar, y la forma más común es por la orina, mediante el filtro renal. Existen tres mecanismos básicos de excreción urinaria de medicamentos (Figura 5): MSc. Róger González González 100 Filtración glomerular: es un proceso por el que la fracción de fármaco presente en la sangre, pero no unido a las proteínas plasmáticas, es filtrado en los glomérulos renales. Por consiguiente, aquellos medicamentos con bajo grado de unión a las proteínas plasmáticas podrían ver afectado su grado de eliminación urinaria por acción de otros que afecten al flujo sanguíneo renal (llega más o menos sangre y, por tanto, se filtra y elimina más o menos medicamento). Reabsorción tubular pasiva: una vez filtrado el fármaco, éste se concentra progresivamente en la orina (al reabsorberse el agua a lo largo de la nefrona). Por ello, se establece un gradiente de concentración (del fármaco) entre orina y sangre. Si el medicamento es liposoluble y está sin ionizar, será teóricamente capaz de atravesar el epitelio tubular, siendo reabsorbido (pasando de nuevo al torrente sanguíneo) de una forma pasiva (por simple difusión). El grado de ionización que presente el fármaco en la orina es decisivo para el proceso. Cualquier cambio en el pH de la orina puede determinar una variación (aumento o disminución) del grado de ionización del fármaco en la orina, facilitando o reduciendo su reabsorción tubular. En la práctica, este efecto sólo tiene significación clínica cuando la constante de disociación del fármaco (pKa) está comprendida entre 3 y 7,5 para las sustancias de carácter acídico, y entre 7,5 y 10,5 para aquéllas de carácter básico. Secreción tubular activa: muchos medicamentos son transportados por moléculas específicas desde la sangre hasta el interior de los túbulos urinarios. Este proceso, conocido como transporte activo (porque necesita el aporte de energía), tiene dos modalidades, según sean ácidos o bases. Dado que el número de mecanismos es muy limitado, es razonable considerar la posibilidad de que dos MSc. Róger González González 101 sustancias diferentes puedan competir entre sí por un mismo mecanismo excretor, haciendo que uno de ellos quede retenido en el organismo (Figura 6). INTERACCIONES EN LA ELIMINACIÓN QUÍMICA Muchos medicamentos, especialmente aquéllos más lipófilos, necesitan ser transformados químicamente para hacerlos más hidrosolubles y más fácilmente eliminables por el organismo (generalmente, con la orina). Aunque el metabolismo, entendido como la alteración química de un medicamento -generalmente por acción de una o más enzimas-, puede producirse prácticamente en todos los órganos y tejidos del organismo, es el hígado el órgano donde tiene lugar casi siempre este tipo de procesos. La mayoría de las enzimas o sistemas enzimáticos se encuentran situados en las membranas del retículo endoplásmico de los hepatocitos. La actividad enzimática a este nivel se encuentra normalmente disminuida en niños pequeños y en ancianos. Buena parte de estas enzimas son de tipo oxidativo (oxidasas, hidroxilasas, etc.), la mayoría de las cuales requieren la presencia de cofactores como el NADPH y el citocromo P450 (una proteína que MSc. Róger González González 102 contiene un grupo hemo). Las transformaciones no enzimáticas son realizadas mediante reacciones de conjugación, formando derivados glucurónidos, sulfatos, etc. Inducción enzimática: existe un cierto número de medicamentos (entre ellos destacan la rifampicina y el alcohol) capaces de actuar sobre los hepatocitos, incrementando el tamaño y el contenido enzimático del retículo endoplásmico y, derivado de ello, potenciando la tasa de metabolismo de todos aquellos fármacos que utilizan esta vía como forma mayoritaria de eliminación orgánica. En definitiva, lo que se produce es una rápida reducción de los niveles biológicos del fármaco metabolizado y, con ello, de su eficacia terapéutica. Algunos fármacos son capaces de autoinducir su propio metabolismo (clotrimazol), lo que impide su uso sistémico. Inhibición enzimática: supone un bloqueo, casi siempre selectivo, de determinadas enzimas o de cofactores enzimáticos implicados en el metabolismo de determinados medicamentos. El efecto supone una acumulación orgánica de estos últimos, con riesgo de intoxicación. El citocromo P450 es bloqueado selectivamente (aunque con diferente intensidad y duración) por cimetidina, ciprofloxacina, omeprazol y otros medicamentos, afectando al metabolisno de un gran número de fármacos. En algunos casos, la inhibición enzimática afecta muy selectivamente a sistemas específicos, como la xantina oxidasa implicada en la producción de ácido úrico (objetivo farmacológico del alopurinol), pero también en el metabolismo de ciertos citostáticos (azatioprina, mercaptopurina). INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS Una vez que un fármaco y/o sus metabolitos farmacológicamente activos llegan hasta el receptor biológico o el área donde ejerce su efecto, puede ocurrir que un segundo medicamento altere el efecto farmacológico del primero. Algunas de las vías básicas en que esto puede suceder son: Antagonismo competitivo por un mismo receptor biológico: constituye la forma más obvia de interacción. Es el caso de fármacos con efectos opuestos (agonismo-antagonismo) o, incluso, con efectos similares pero con diferente afinidad hacia un mismo receptor (agonismo o antagonismo parcial). Antagonismo no competitivo (alteración del funcionamiento de un receptor): determinados medicamentos producen alteraciones del entorno bioquímico de ciertos receptores, modulando su respuesta a la acción de otros medicamentos. Es el caso típico de los diuréticos de alto techo (que producen depleción de potasio) y los cardiotónicos digitálicos (que actúan sobre la bomba sodio-potasio de las células miocárdicas). Alteración de la respuesta de un receptor: producida, en algunas ocasiones, por un bloqueo o inducción de enzimas metabolizadoras específicas en el lugar mismo de la acción (colinesterasa, MAO, etc.), por una disminución o potenciación de la síntesis de determinados mensajeros o transmisores químicos, o por un bloqueo o facilitación de la captación de los mismos. MSc. Róger González González 103 Efectos directos sobre los órganos, los tejidos o bien las células efectoras: se trata de aquellos casos de potenciación de los efectos (farmacológicos y toxicológicos) a través de mecanismos independientes entre sí. INCIDENCIA DE LAS CARACTERÍSTICAS FISIOPATOLÓGICAS EN EL DESARROLLO DE LAS INTERACCIONES Las llamadas constantes farmacocinéticas de los medicamentos son, en realidad, valores promediados, representativos de una mayoría de la población; además, existen acusadas variaciones inter- individuales de los parámetros farmacocinéticos, incluso entre poblaciones homogéneas. Las más importantes son la edad, la existencia de determinados estados patológicos, la obesidad y los factores farmacogenéticos. A lo enunciado hay que añadir las variaciones intraindividuales, es decir, las que se registran en un mismo individuo a lo largo de determinados períodos de tiempo, lo que se conoce como cronofarmacocinética. Edad: el grado de madurez funcional o de degeneración orgánica son determinantes en los aspectos farmacocinéticos de las personas. Así, por ejemplo, en la distribución orgánica se aprecian importantes diferencias en los niños en relación a los adultos. Esto se debe a la distinta proporción de agua en los organismos, especialmente a nivel extracelular (donde se distribuyen de forma mayoritaria los medicamentos). Asimismo, en los niños pequeños el grado de unión a las proteínas plasmáticas es inferior que en los adultos. También en los niños menores de 3 años la función renal está limitada, por lo que las interacciones a nivel de excreción urinaria pueden ser más problemáticas que en los adultos. Por su parte, los ancianos presentan niveles más bajos de albúmina plasmática, y sus capacidades de aclaramiento renal y hepático están mermadas. Estados patológicos: existe un buen número de alteraciones patológicas (quemaduras, hepatitis, insuficiencia cardíaca, etc.) susceptibles de reducir los niveles de albúmina plasmática, incrementando con ello los riesgos de interacción por desplazamiento de los puntos de fijación de ciertos medicamentos a la albúmina. Asimismo, determinados cuadros pueden alterar la capacidad eliminadora del hígado y/o de los riñones. Obesidad: las personas obesas presentan volúmenes de distribución y períodos de eliminación mucho mayores, especialmente en lo que se refiere a los medicamentos lipofílicos (como son la mayoría de los fármacos empleados en neuropsiquiatría). Farmacogenética: las diferencias en el metabolismo de un mismo medicamento por pacientes con determinantes genéticos diversos, puede alcanzar valores clínicamente importantes. Generalmente, las peculiaridades farmacogenéticas se refieren a la ausencia o actividad deficiente de una o varias enzimas implicadas en el metabolismode medicamentos. El ejemplo más típico de esto último se refiere a la capacidad acetiladora (lenta o rápida) de ciertos fármacos como la isoniazida. Cronofarmacocinética: los perfiles de las curvas de niveles plasmáticos de un mismo medicamento, administrado en las mismas condiciones (salvo la hora) y en un mismo paciente, pueden presentar MSc. Róger González González 104 acusadas diferencias y determinar variaciones significativas en la intensidad y duración de los efectos farmacológicos. Esto supone un factor adicional de variabilidad en la previsión de los efectos, y puede complicar la detección de interacciones farmacológicas. INTERACCIONES DEL TABACO Dos son los componentes básicos del tabaco que pueden modificar la acción de un medicamento: - Nicotina. - Hidrocarburos aromáticos policíclicos. La nicotina puede tener implicaciones farmacodinámicas, mientras que los hidrocarburos pueden alterar la farmacocinética de ciertos medicamentos. Por efecto de la combustión parcial del tabaco, parte de la fibra vegetal del mismo es transformada en hidrocarburos aromáticos, con frecuencia policíclicos y con los anillos condensados. Los más característicos son el 3,4-benzopireno y el 3,4-benzofluoreno, aunque también se producen cantidades significativas de antraceno, fluorantreno, criseno y coroneno. Al margen de la reconocida capacidad cancerígena de algunos de ellos, todos presentan la peculiaridad de ser potentes inductores enzimáticos. Por su parte, la nicotina presenta un amplio abanico de actividades biológicas. La nicotina es capaz de unirse a un determinado tipo de receptores colinérgicos (receptores nicotínicos), provocando vasoconstricción, aumento de presión arterial y taquicardia. Además, es capaz de estimular el centro del vómito, la secreción de ADH y la actividad respiratoria (como consecuencia de un reflejo del cuerpo carotídeo). También presenta acciones de tipo psicotrópico (similares cualitativamente a las producidas por la cocaína, pero menos potentes), aunque el organismo desarrolla muy rápidamente tolerancia frente a estas últimas (pero no frente a los efectos cardiovasculares). PRINCIPALES INTERACCIONES DEL TABACO Analgésicos: el efecto del dextropropoxifeno es reducido, pueden precisarse incrementos del 20% en la dosis. Anticoagulantes: las necesidades posológicas de heparina son un 18% superiores en los fumadores. Antidiabéticos: son necesarias dosis de insulina entre el 15 y el 20% superiores. Antihipertensivos: el tabaco puede incrementar la resistencia vascular periférica como consecuencia de un efecto alfa-adrenérgico. Los beta-bloqueantes pueden ver limitada parcialmente su eficacia antihipertensiva. Antiinflamatorios: marcada reducción de los niveles plasmáticos de fenilbutazona. Antiulcerosos: el tabaco podría agravar la úlcera péptica, como consecuencia de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Broncodilatadores: los fumadores requieren dosis entre un 25 y un 33% mayores de teofilina que los no fumadores. MSc. Róger González González 105 EJEMPLOS DE INTERACCIONES : APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO Antiulcerosos: - Antiácidos: reducen la absorción digestiva de numerosos medicamentos mediante la formación de complejos no absorbibles. Los antiácidos magnésicos son más susceptibles de interaccionar. El incremento del pH en el tubo digestivo puede condicionar la absorción de otros medicamentos; muchas de las interacciones de este grupo se evitan espaciando la administración de los medicamentos 2 o 3 horas. - Bicarbonato sódico: alcaliniza la orina, pudiendo interferir con la excreción renal de muchos fármacos; aumento de la reabsorción de bases e incremento de la eliminación de ácidos. - Cimetidina: potente inhibidor del metabolismo hepático, puede incrementar la acción/toxicidad de muchos medicamentos con metabolismo hepático. Además reduce el flujo sanguíneo hepático y tiende a incrementar el pH gástrico. (OTROS INHIBIDORES ENZIMATICOS: alopurinol, ciprofloxacina, estrógenos, isoniazida, eritromicina ) Los otros anti-H2 no producen este tipo de interacciones. - Omeprazol: inhibidor enzimático. Antieméticos. Ortopramidas (metoclopramida, cinitaprida, cisaprida...): incrementan la motilidad intestinal alterando la absorción digestiva de otros fármacos. Acción contraria a los anticolinérgicos sobre el esfínter esofágico inferior y la motilidad intestinal. Poseen efectos antidopaminérgicos, por lo que podrán alterar la eficacia de los dopaminérgicos (levodopa, bromocriptina...), u otros antidopaminérgicos (fenotiazinas, etc.). Antiespasmódicos. Anticolinérgicos: disminuyen el peristaltismo intestinal alterando la absorción digestiva de otros fármacos. Acción contraria a las ortopramidas sobre el esfínter esofágico inferior y la motilidad intestinal. Atención a la unión de efectos anticolinérgicos cuando se administran a otros principios activos y/o grupos terapéuticos que presentan este mismo perfil: antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos, etc., pudiendo aparecer alteraciones típicas: taquicardia, midriasis,visión borrosa, retención urinaria, etc. Antianémicos. Sales de hierro: los antiácidos disminuyen su absorción. Terapia antiobesidad. Anfetaminas: efecto incrementado o reducido por varios medicamentos. Atención al empleo de alcalinizantes urinarios (aumentan su reabsorción) o acidificantes (la disminuyen), y a su asociación con IMAO (riesgo de crisis hipertensiva). Antidiabéticos: en general, el alcohol potencia los efectos hipoglucemiantes. - Antidiabéticos orales: potenciación del efecto por otros hipoglucemiantes (salicilatos, alcohol, inhibidores enzimáticos) y disminución de la eficacia por hiperglucemiantes (corticosteroides, nifedipina, diuréticos, simpaticomiméticos...). Algunos de ellos presentan una acción inhibidora de la aldehído deshidrogenasa (atención al consumo de bebidas alcohólicas). Alta unión a proteínas MSc. Róger González González 106 plasmáticas (Farmacos hiperglucemiantes: cimetidina, estrógenos, tiazida, clonidina, furosemida, corticosteroides). - Biguanidas: atención al riesgo de acidosis láctica (solas o junto con alcohol). - Insulina: múltiples medicamentos con propiedades hipo o hiperglucemiantes que modifican su efecto terapéutico (farmacos hipoglucemiantes: alcohol, salicilatos, sulfonilureas, betabloqueadores). - Acarbosa: potenciación del efecto hipoglucemiante administrada junto a resinas de intercambio iónico. SANGRE Y ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios: - Anticoagulantesorales: estrecho margen terapéutico. Riesgo de incremento del efecto (hemorragias) por varios mecanismos: desplazamiento de las proteínas plasmáticas, inhibición enzimática, potenciación del efecto (antiagregantes/AINEs) o de disminución del mismo (trombosis): inducción enzimática (rifampicina), antagonismo farmacológico (vitamina K). - Heparina: favorece la liberación de lipoproteinlipasa, por lo que puede alterar la respuesta esperada de ciertos hipolipoproteinemiantes. Hipocolesterolemiantes y antiateroscleróticos: - Resinas de intercambio iónico (colestiramina, colestipol): reducen intensamente la absorción digestiva de muchos medicamentos importantes. Estas interacciones pueden evitarse con la administración de la resina 2 horas después del otro medicamento. - Fibratos: no asociar a inhibidores de la HMG-CoA reductasa por el riesgo de elevación de la CPK. APARATO CARDIOVASCULAR Cardiotónicos: - Cardiotónicos digitálicos (digoxina, metildigoxina): presentan un estrecho margen terapéutico. Atención a la dependencia decisiva de la kalemia: hiperkalemina produce reducción de la eficacia cardiotónica y viceversa ( farmacos que causan hipopotasemia: corticosteroides, estrógenos, salbutamol, diureticos) (farmacos que causan hiperpotasemia: amilorida, insuficiencia renal crónica, triamtereno). - La digoxina no se absorbe en su totalidad y, por tanto, los trastornos de las funciones gastrointestinales van a afectar a su absorción. Por idéntica causa, los antibióticos de amplio espectro, al modificar la flora intestinal, pueden alterar la absorción del cardiotónico. - Los anticolinérgicos pueden incrementar su absorción por disminuir el peristaltismo intestinal. - Las ortopramidas pueden disminuir su absorción por incrementar el peristaltismo intestinal. Antiarrítmicos: precaución con la asociación de antiarrítmicos, por la posible reducción del automatismo y contracción cardíaca. MSc. Róger González González 107 - Amiodarona: puede desplazar a muchos medicamentos de sus uniones a proteínas plasmáticas, provocando intoxicaciones. Inhibe el metabolismo hepático de anticoagulantes y fenitoína; riesgo de acumulación en el organismo. Efectos aditivos con otros antiarrítmicos (procainamida, disopiramida, flecainida, etc.). Junto a betabloqueantes se potencia la bradicardia y la depresión miocárdica. - Disopiramida: actividad hipoglucemiante intrínseca. Fuertes efectos anticolinérgicos. - Lidocaína: elevado metabolismo de primer paso. - Quinidina: actividad anticolinérgica intrínseca. Precaución en la asociación con otros antiarrítmicos, por la posible reducción del automatismo y la contracción cardíaca. Tabla II Antianginosos: - Nifedipina y otros antagonistas del calcio: atención a la depresión cardíaca al administrar junto a betabloqueantes. Afectado por inhibidores e inductores enzimáticos. - Verapamilo: frecuente aumento de la toxicidad con otros medicamentos. Afectado por inhibidores e inductores enzimáticos. Comportamiento como inhibidor enzimático. - Antihipertensivos: en general, todos los antihipertensivos ven reducida su eficacia si se emplean junto a AINEs, por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, y junto a corticosteroides por la retención hidrosalina. - Metildopa: puede potenciar la toxicidad de numerosos medicamentos, sobre todo de los psicotropos. - IECA’s: los anestésicos, dopaminérgicos, nitratos, diuréticos y los alfa y betabloqueantes aumentan el efecto hipotensor. Los AINEs antagonizan el efecto hipotensor e incrementan el riesgo de daño renal. Riesgo de hiperkalemia con AINEs, ciclosporina, diuréticos ahorradores de potasio y sales de potasio. - Bloqueantes alfa-1 (prazosina, terazosina, etc.): no asociar entre ellos ni junto a otros vasodilatadores, ante el riesgo de una posible hipotensión ortostática. Diuréticos: atención a la asociación con AINEs, ya que reducen la filtración glomerular por inhibición de la síntesis de prostaglandinas. - Acetazolamida: alcaliniza la orina, pudiendo reducir la excreción renal de medicamentos alcalinos y aumentar la de los ácidos. - Diuréticos del asa (furosemida, bumetanida, piretanida): hay que prestar especial atención a la hiperuricemia, hipokalemia, hipermagnesiuria, hipercalciuria y nefrotoxicidad. - Diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida, etc.): similares a los anteriores (como excepción, producen hipercalcemia). Tienen efectos metabólicos importantes. - Diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, amilorida, triamtereno): atención a la hiperkalemia al administrar junto a sales de potasio, IECA’s... Betabloqueantes: son más susceptibles de interaccionar aquéllos de intenso metabolismo hepático (propranolol, metoprolol, etc.). El atenolol y el acebutolol presentan un menor índice de MSc. Róger González González 108 interacciones (betabloqueantes selectivos: atenolol, metoprolol, acebutolol) ( betabloqueantes no selectivos: propranolol, timolol, pindolol, sotalol ) ( betabloqueantes no selectivos y alfa bloqueantes: carvedilol, labetalol ). PRODUCTOS GENITOURINARIOS Y HORMONAS SEXUALES Antiinfecciosos ginecológicos: - Metronidazol (sistémico): atención al consumo de bebidas alcohólicas. Riesgo de acumulación de acetaldehído con aparición de efecto “disulfiram”. - Miconazol: alta unión a proteínas plasmáticas (farmacos con alta unión a proteínas plasmáticas: AINES, anticoagulantes orales, miconazol, clofibrato ) Hormonas sexuales. Anticonceptivos orales: los estrógenos pueden reducir el metabolismo hepático de otros medicamentos provocando intoxicaciones. Atención al empleo de antibióticos de amplio espectro, sobre todo por vía oral. Los estrógenos antagonizan el efecto hipotensor de los IECA. Los inductores enzimáticos (rifampicina, fenitoína, fenobarbital, etc.), disminuyen la semivida y, por tanto, su efecto. TERAPIA HORMONAL Corticosteroides: no asociar con otros antiinflamatorios, ni varios corticoides entre sí; cuidado con su efecto hiperglucemiante. No utilizar antiácidos para reducir la irritación gástrica y tener presente su efecto hipertensor por la retención de sodio y agua. Producen hipokalemia: atención a su empleo junto a digitálicos y otros hipokalemiantes. Terapia tiroidea: pocas, pero importantes interacciones con cardiotónicos digitálicos, anticoagulantes, fenitoína, etc. Produce interacciones por inducción enzimática. TERAPIA ANTIINFECCIOSA, VIA GENERAL. Antibióticos, incluyendo trimetoprim: - Tetraciclinas: numerosas interacciones a nivel de absorción en el Xtracto digestivo, debido a su capacidad de formar complejos no absorbibles con iones metálicos (calcio, hierro, etc.). - Cloranfenicol: inhibidor del metabolismo hepático de muchos medicamentos, con posibles intoxicaciones por éstos. - Cefalosporinas: las más antiguas (cefalotina, etc.) pueden producir interacciones a nivel renal. Determinadas cefalosporinas (cefamandol, cefoperazona) pueden interaccionar con el alcohol, produciendo efecto “disulfiram”. - Macrólidos: la eritromicina y análogos pueden inhibir el metabolismo hepático de numerosos medicamentos, incrementando la toxicidad de éstos. Considerar especialmente la posible interacción con los antihistamínicos H1 terfenadina y astemizol, ante el riesgo de arritmias cardíacas. - Aminoglucósidos: numerosas interacciones, sobre todo con fármacos ototóxicos y nefrotóxicos (anfotericina, colistina, citostáticos, diuréticos del asa). MSc. Róger González González 109 - Rifampicina: potente inductor enzimático que produce reducción de la semivida de eliminación de numerosos medicamentos con metabolismo hepático, con la pérdida consiguiente de eficacia (farmacos inductores enzimaticos: alcohol, tabaco, rifampicina, fenitoína, ). Antifúngicos vía general. Ketoconazol. Itraconazol: absorción oral muy sensible a la modificación del pH gástrico Su absorción es disminuida por los antiácidos y otros antiulcerosos (por ejemplo, antihistamínicos H2, omeprazol, etc.). El pH gástrico no modifica la absorción del fluconazol. Son inhibidores del metabolismo hepático de muchos medicamentos, con posibles intoxicaciones por éstos (por ejemplo, antidiabéticos sulfonilureas, astemizol, terfenadina, ciclosporina, teofilina). Sulfamidas: interacciones con muchos fármacos. Atención a la nefrotoxicidad por acidificación de la orina. Antituberculosos: - Isoniazida: potente inhibidor enzimático que afecta al metabolismo de numerosos medicamentos, pudiendo llegar a provocar intoxicaciones; tiene efecto hiperglucemiante. - Rifampicina: se ha expuesto anteriormente. CITOSTÁTICOS Todos ellos son potencialmente peligrosos. Desde el punto de vista de las interacciones, destacan por su potencial la ciclofosfamida (riesgo de mielosupresión) y el metotrexato (hepatotoxicidad). Este último se debe evitar en asociación con antiinflamatorios. APARATO LOCOMOTOR Antiinflamatorios vía general: con carácter genérico, todos los antiinflamatorios inhiben la síntesis de prostaglandinas a nivel renal, disminuyendo el efecto de los antihipertensivos (beta-bloqueantes, IECA y diuréticos) y reduciendo la excreción de algunos fármacos. Litio y metotrexato: disminución de la excreción renal con riesgo de toxicidad. IECA: los AINEs antagonizan el efecto hipotensor e incrementan el riesgo de daño renal y de hiperkalemia. Los antiinflamatorios, especialmente la fenilbutazona, pueden desplazar a otros fármacos de su unión a proteínas plasmáticas (por ejemplo, anticoagulantes orales, antidiabéticos sulfonilureas). Evitar la asociación de dos o más AINEs, ya que no se mejora su eficacia y sí se incrementan los efectos adversos. MSc. Róger González González 110 Los antiácidos no reducen el potencial efecto ulcerogénico, ni las molestias gástricas asociadas al consumo de antiinflamatorios. La asociación de varios antiinflamatorios no mejora la eficacia de éstos y sí incrementa su toxicidad. - Indometacina: numerosas interacciones, tanto a nivel renal como del Sistema Nervioso Central. - Salicilatos: múltiples interacciones. Miorrelajantes: atención al riesgo de parálisis respiratoria y cardiotoxicidad. Antigotosos: - Alopurinol: constituye un inhibidor de la xantin-oxidasa, lo que produce acumulación de los medicamentos que utilizan esta vía para su metabolismo (mercaptopurina, azatioprina, teofilina, etc.). Incremento del riesgo de toxicidad con captoprilo, especialmente en el daño renal. Se ha observado un aumento importante en la incidencia de alteraciones cutáneas si se asocia a ampicilina o diuréticos tiazídicos. - Probenecid: inhibe, de forma competitiva, la excreción renal de múltiples medicamentos de carácter acídico, con el consiguiente riesgo de intoxicación. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Numerosos medicamentos pueden potenciar la incidencia de los efectos secundarios de los narcóticos opiáceos. Analgésicos opiáceos. Dextropropoxifeno: inhibidor enzimático, por lo que puede provocar acumulaciones tóxicas de varios medicamentos. Analgésicos no opiáceos. Salicilatos: múltiples interacciones. Antiepilépticos: destacables los efectos inductor o inhibidor enzimático de la mayoría de los antiepilépticos, modificando, por tanto,la semivida de eliminación de otros medicamentos. - Carbamazepina: fundamentalmente, inhibidor enzimático, por lo que induce la toxicidad de otros medicamentos con metabolismo hepático. - Fenitoína: puede actuar como inductor o como inhibidor enzimático modificando, por tanto, la semivida de eliminación de otros medicamentos. - Fenobarbital: ver barbitúricos más adelante. - Acido valproico: suele actuar como inhibidor enzimático, habiéndose descrito numerosas interacciones con otros antiepilépticos y fármacos en general. Antiparkinsonianos. Levodopa: atención a los inductores (piridoxina) e inhibidores (carbidopa, benserazida) de la dopa-descarboxilasa. Antipsicóticos: - Fenotiazinas (clorpromazina, perfenazina, etc.): numerosas interacciones - Haloperidol: riesgo de manifestaciones neurológicas en asociación con diversos medicamentos. - Litio carbonato: numerosos medicamentos producen acumulación del litio. Atención a los antiinflamatorios y diuréticos. Cuidado con el bicarbonato sódico y las dietas hiposódicas. MSc. Róger González González 111 Hipnóticos y ansiolíticos: - Barbitúricos: constituyen potentes inductores enzimáticos, pudiendodisminuir la semivida de eliminación de otros medicamentos con metabolismo hepático. - Benzodiazepinas: aquéllas de metabolismo hepático son susceptibles de interaccionar con inductores e inhibidores enzimáticos (diazepam, clordiazepóxido, bromazepam, etc.), potenciando sus efectos secundarios, principalmente los neurológicos. Ahora bien, no son susceptibles de interaccionar por este mecanismo el lorazepam,oxazepam y temazepam. Antidepresivos: - Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina, clomipramina, etc.): numerosas interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas; atención a su asociación con anticolinérgicos. Los nuevos antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, etc.), poseen menos efectos anticolinérgicos. - IMAO (fenelzina, tranilcipromina, etc.): múltiples interacciones tendentes a incrementar la toxicidad de otros medicamentos. Atención especial a las reacciones hipertensivas por inhibición del metabolismo de las catecolaminas. Otros medicamentos para el SNC. Disulfiram: inhibidor de la aldehído deshidrogenasa. Potenciación de otros fármacos con esta vía de metabolización. APARATO RESPIRATORIO Rinológicos. Vasoconstrictores adrenérgicos: varios fármacos pueden interaccionar produciendo importantes reacciones hipertensivas y otras manifestaciones. Atención a la asociación con IMAO. Antiasmáticos. Teofilina: estrecho margen terapéutico. Numerosos inductores/inhibidores enzimáticos modifican su semivida de eliminación. OTROS MEDICAMENTOS Inmunosupresores. Ciclosporina: es un fármaco muy sensible al efecto inductor o inhibidor enzimático hepático de otros medicamentos. MSc. Róger González González 112 INTERACCIONES FARMACO – NUTRIENTES Lic. Viviana Viviant Ahora presentaremos una breve revisión sobre los tipos de interacciones que pueden presentarse entre fármacos y nutrientes, con un énfasis especial en las de mayor importancia clínica. Entre ellas se encuentran los efectos que sobre el estado de nutrición ejercen los fármacos anti metabólicos utilizados en quimioterapia oncológica y losantibióticos que son antagonistas de algunas vitaminas. Los nutrientes establecen interacciones con prácticamente la totalidad de los aspectos de disponibilidad y acción de los fármacos. Dichos efectos pueden oscilar entre una simple alteración de la absorción del medicamento hasta influencias específicas sobre el lugar del efecto metabólico del fármaco.Es totalmente reconocido por la comunidad médica que algunos medicamentos y alimentos cuando son ingeridos al mismo tiempo pueden alterar la forma en que el organismo los utiliza o pueden causar serios efectos colaterales. Las interacciones varían de acuerdo a la dosis del medicamento; edad; sexo y condición general de salud del paciente.No está demás mencionar que el alcohol tiene varias interacciones muy peligrosas con muchos medicamentos. El tabaco puede disminuir la efectividad de la medicación o crear peligros agregados cuando se trata de determinadas drogas. La cafeína puede afectar, a su vez, el mecanismo de acción de algunosfármacos. Por lo tanto, para que los tratamientos farmacológicos y dietoterápicos sean óptimos, deben preverse la liberación y la acción del fármaco prescripto en relación a los alimentos. Para garantizarlo, hay que tener en cuenta varios aspectos del estado de nutrición del paciente y conocer todas las interacciones posibles entre nutrientes y medicamentos. Como se ha comenzado a prestarse más interés a los tratamientos nofarmacológicos de afecciones muy frecuentes como la hipertensión arterial y las enfermedades cardiovasculares; a medida que éste tipo de tratamiento se generalice, crece la importancia de las interacciones ya mencionadas. La presencia de alimentos en el aparato digestivo produce cambios en las funciones fisiológicas que afectan la absorción de las drogas. Las funciones más frecuentemente afectadas son: motilidad intestinal; velocidad de vaciamiento gástrico; flujo sanguíneo esplácnico y secreciones gastrointestinales. En general, la ingesta de alimentos disminuye la velocidad de vaciamiento gástrico, debido a que se activan los mecanismos de realimentación de los receptores de PH, de osmolaridad y de grasas situados en el duodeno. Las altas temperaturas, la viscosidad y las cantidades elevadas de grasas y proteínas, contribuyen a demorar el vaciado del estómago. La disminución de la velocidad del vaciamiento retarda el pasaje de la droga al intestino y, como consecuencia, retrasa su absorción y su biodisponibilidad. Por ejemplo, el mayor tiempo de contacto de la ampicilina, cloxacilina, estearato de eritromicina e isoniacida con el bajo PH gástrico, produce una disminución de la absorción. MSc. Róger González González 113 La presencia de alimentos en el intestino delgado siempre estimula la motilidad y facilita la disolución y absorción de las drogas. Pero en el caso de la fenoftaleína y digoxina que son poco solubles, el tránsito acelerado disminuye el tiempo de absorción y disolución, reduciendo la biodisponibilidad. El flujo sanguíneo esplácnico se ve aumentado cuando se ingieren cantidades importantes de proteínas mientras que las altas concentraciones de glucosa en forma líquida lo disminuyen en forma leve y transitoria. Las drogas más afectadas son la que se absorben por difusión pasiva, por ejemplo la aspirina. Debido a ello, el aumento del flujo sanguíneo esplácnico se traduce en un incremento de la absorción de los medicamentos. Contrariamente, las sustancias que se absorben por transporte activo son poco sensibles a este tipo de modificaciones, como por ejemplo, la vitamina B1 o tiamina, el hierro, el potasio y la levodopa. Además, los cambios en el flujo sanguíneo esplácnico influyen sobre el “clearance” hepático de los fármacos; lo cual adquiere importancia cuando se trata de drogas que son extensamente metabolizadas en el hígado. Por otra parte, el consumo de alimentos estimula la secreción gástrica de ácido clorhídrico y de enzimas y esto puede afectar la disolución o bien producir la degradación de los medicamentos según sean éstos ácido lábiles o ácido estables. Las grasas, principalmente, producen un aumento de la secreción biliar, lo cual mejora la disolución y absorción de las drogas poco solubles como por ejemplo, la griseofulvina, difenilhidantoína, carbamacepina y espironolactona. La ingesta aguda de grandes cantidades de alcohol produce la inhibición transitoria de las enzimas hepáticas pero la ingesta crónica, aunque sea en pequeñas cantidades, produce una estimulación de la misma; aumentando el metabolismo de algunas drogas como la tolbutamida. Interacciones físico-químicas o “in vitro” (las que ocurren antes de ingresar al organismo) Cuando los medicamentos se administran conjuntamente con los alimentos se producen interacciones que dependen, entre otros factores, del volumen del fluido y del alimento o sus componentes. En cuanto al volumen del fluido, se ha visto que la absorción aumenta cuando los medicamentos son consumidos con un volumen de agua de 250 cm3, comparada con la administración con pequeños volúmenes. El mecanismo probable es que las soluciones muy concentradas de droga a nivel gástrico, producen un retardo del vaciamiento, mientras que el mayor volumen de líquido estimula a los receptores estomacales y, por lo tanto, acelera el pasaje de la droga al intestino. En relación a los alimentos y sus componentes, algunos disminuyen la absorción de ciertas drogas. Este es el motivo por el cual determinados medicamentos se deben administrar alejados de las comidas. Algunos de los mecanismos conocidos son: * Formación de quelatos: es decir, la presencia conjunta en la luz intestinal de calcio, hierro, aluminio o magnesio con sustancias como las fibras o los antibióticos. Para citar un ejemplo, los MSc. Róger González González 114 lácteos consumidos al mismo tiempo que las tetraciclinas o penicilinas, o fibra alimentaria conjuntamente con suplementos de hierro. * Bloqueo físico: la absorción tanto activa como pasiva del medicamento puede dificultarse por la presencia de ciertos alimentos que impiden el contacto del fármaco con la mucosa y secreciones intestinales. * Formación de complejos: la ingesta excesiva de proteínas puede disminuir hasta un 50 % la absorción de algunas drogas como, por ejemplo, las tetraciclinas, formando complejos. * Mayor solubilidad: en algunos casos, los componentes de los alimentos provocan reacciones intestinales que favorecen la absorción de algunos medicamentos. Es el caso de las grasas que al estimular el flujo biliar favorecen la disolución de drogas liposolubles. * Cambios de PH: la acidez del estómago mejora la disolución de los medicamentos ácido estables. Por esta razón, el retardo del vaciamiento gástrico inducido por los alimentos, si bien demora la absorción, incrementa la eficacia total de la misma. Interacciones metabólicas Los efectos tanto de nutrientes específicos como del estado de nutrición general sobre la biodisponibilidad de los fármacos, comienzan en el aparato gastrointestinal; por ejemplo, la influencia de las proteínas sobre el metabolismo intestinal o sobre la absorción de fármacos derivados de aminoácidos como metil dopa y L-dopa. Las bacterias intestinales metabolizan la L-dopa y la sulfasalazina y, en la actualidad, se está aceptando cada vez más el hecho de que también son capaces de metabolizar otros fármacos. La sulfasalazina llega a su lugar de acción en forma de pro fármaco y son las bacterias colónicas las que la degradan, produciendo el agente activo; útil en la enfermedad inflamatoria intestinal. A pesar de la adaptabilidad general de la flora intestinal a los cambios de alimentación, es posible que determinadas maniobras alimentarias drásticas o no habituales, como la iniciación de una dieta exclusivamente a base de fórmulas o el consumo de grandes dosis de aceite de pescado, alteren la flora bacteriana de una manera importante. Se ha visto que la absorción y el metabolismo bacteriano de algunos fármacos dependen de la duración del tránsito intestinal sobre el que pueden actuar alimentos irritantes o ricos en especias y la fibra. Por otro lado, los laxantes pueden producir reducciones intermitentes de la absorción de fármacos, especialmente los utilizados para arritmias cardíacas. Se ha demostrado que el propio aparato gastrointestinal inicia el metabolismo del “primer paso” de varios medicamentos. Estos procesos pueden depender tanto de las proteínas como de las grasas. Como ya se mencionó, las proteínas influyen sobre el flujo sanguíneo esplácnico, lo que es de importancia cuando se trata de fármacos que se metabolizan a nivel hepático. También, ejercen efectos sobre los niveles de enzimas que metabolizan fármacos, tanto en el intestino como en el hígado. MSc. Róger González González 115 Los componentes alimentarios que constituyen los sustratos de las enzimas que metabolizan medicamentos y que inducen la formación de mayores cantidades de éstas, pueden influir sobre sus actividades. Esto se ha detectado para los indoles presentes en las crucíferas, para las carnes cocidas al carbón o ahumadas y para las hortalizas que contienen grandes cantidades de productos químicos metabolizados por las enzimas citocromo P450. Entonces, los factores alimentarios que afectan a la disposición y metabolismo de los fármacos son los siguientes: * La ingesta de proteínas influye sobre los niveles plasmáticos de albúmina; sobre las enzimas que intervienen en el metabolismo de fármacos del intestino e hígado y sobre la microflora intestinal. * La composición de los alimentos puede alterar la actividad y el flujo sanguíneo intestinal, acelerando o retrasando la absorción o el metabolismo de los fármacos. * El estado de nutrición afecta las tasas de depuración renal y biliar y puede producir cambios específicos en la acción o toxicidad de los medicamentos. * El exceso de grasa corporal puede aumentar el volumen de distribución de los fármacos lipófilos. * La inyección de fármacos en el tejido adiposo subcutáneo puede reducir la velocidad de absorción de fármacos hacia la circulación. Muchas veces pasan desapercibidos los efectos adversos inespecíficos que muchos tratamientos farmacológicos ejercen sobre la ingestión de alimentos. Estos efectos pueden variar desde la alteración del sentido del gusto que hace que los alimentos tengan mal sabor o que produzcan náuseas; sensación de saciedad precoz u otras molestias gastrointestinales. La disposición de los fármacos en los pacientes cuya cantidad de grasa corporal es significativamente mayor o menor que la media, puede sufrir diferencias. En un paciente caquéctico, una droga administrada por vía subcutánea, por ejemplo heparina, puede absorberse con mayor rapidez. Por otro lado, cuando son inyectados en la grasa y no así en el músculo, la absorción se verá retrasada e incluso puede llegar a ser nula. En la grasa corporal de las personas obesas, pueden depositarse grandes cantidades de fármacos liposolubles que requieren largos períodos de tiempo para su eliminación. La mayoría de los fármacos se unen a la albúmina plasmática y los bajos niveles de esta proteína influyen en la disposición de muchos medicamentos. Es probable que los ascensos post-prandiales de ácidos grasos libres plasmáticos, puedan desplazar transitoriamente a los medicamentos unidos a la albúmina, pero por el momento no se han presentado ejemplos clínicamente importantes de este fenómeno; aunque puede constituir una interacción importante que puede dar lugar a una más rápida eliminación de determinados nutrientes. MSc. Róger González González 116 Uno de los casos más conocidos de interacción específica entre nutrientefármaco, es la aparición de crisis hipertensivas/hiperadrenérgicas luego de la ingestión de alimentos que contienen tiramina (quesos curados, extractos de levadura, embutidos, pescados desecados y salados como el bacalao o pescados en escabeche, vinos Chianti) u otras aminas simpatico miméticas durante el tratamiento con drogas IMAO (inhibidoras de las mono amino oxidasas). Otro ejemplo de nutriente que altera el metabolismo de un fármaco es la interacción entre la L-dopa y la vitamina B6 o piridoxina en pacientes con Parkinsonismo. La descarboxilación de L-dopa a dopamina produce efectos secundarios, como utiliza como cofactor al piridoxal fosfato; una mayor cantidad de vitamina B6 aumentará la actividad de la enzima y agravará dichos efectos. Esto deja de ser un problema cuando se introduce carbidopa; la cual se administra en forma conjunta con el piridoxal fosfato con el objeto de reducir la descarboxilación de la L-dopa. El litio se usa habitualmente en el tratamiento de los trastornos maníacodepresivos. Se sabe que la ingesta de sodio influye sobre al excreción de litio. La restricción de sodio en pacientes tratados con litio produjo acumulación y toxicidad, mientras que el aumento de la ingesta de sodio determinó un incremento de las pérdidas urinarias. También, se ha visto que la cafeína tiende a aumentar la excreción de litio y que si se limita su ingestión, el paciente sufre un aumento de los temblores. La acumulación de acetaldehído (disulfiram u otro fármaco parecido que inhiba la aldehído deshidrogenasa) cuando se consume alcohol provoca sofocos, náuseas y diversos grados de malestar torácico y abdominal. Se describieron síntomas similares con metronidazol (se prescribe para compañeros sexuales de pacientes con vaginitis o prostatitis por tricomonas) y clorpropamida. No es raro que pacientes con hipo-alimentación o que reciben antibiótico terapia prolongada desarrollen deficiencia de vitamina K. Los cambios en las fuentes de esta vitamina, tanto las provenientes de la alimentación como de la flora intestinal, pueden hacer que el tratamiento con anticoagulantes antagonistas, por ejemplo las warfarinas, sea excesivo o insuficiente. Es muy común que algunos pacientes reciban tratamiento anticoagulante durante años por lo cual hay que evitar cambios bruscos en la disponibilidad de la vitamina K. Lo que es cierto en niños y pacientes con hepatopatías, es la toxicidad debida a la administración de análogos de vitamina A cuando se combinan con suplementos vitamínicos excesivos. No se encontró deficiencia de vitamina E en estudios humanos en los que se utilizaron aceites de pescado no refinados, pero se observó en personas que recibieron ácidos grasos omega-3 altamente refinados. Se ha observado que determinadas reacciones químicas de ciertos medicamentos con la vitamina B6 o piridoxina dan lugar a una depleción de esta vitamina en el hombre, con aparición de neuropatía. Los ejemplos que mejor se conocen son isoniazida e hidralazina. En los pacientes hipertensos se utilizan diuréticos para potenciar la excresión de sodio y lo mismo ocurre en los enfermos con insuficiencia cardíaca congestiva asociada a hipoperfusión renal y retención de sodio. Los que toman diuréticos o sufren de episodios crónicos de diarrea sin un aporte nutricional adecuado pueden perder mucho potasio; favoreciendo la toxicidad de las digitalis por ello, a menudo se prescriben suplementos de potasio. MSc. Róger González González 117 En lo que a los suplementos multi vitamínicos se refiere, muchas personas se autoprescriben suplementos de todo tipo, generalmente sin consultar previamente al médico. Estos interactúan muchas veces con los medicamentos que pueden estar tomando. Por ejemplo, una persona con acné severo puede estar siendo tratada con ácido retinoico o vitamina A. Si al mismo tiempo ingiere suplementos de vitamina A, se puede estar arriesgando a una acumulación tóxica de ésta vitamina a nivel hepático. Otro ejemplo, son las dosis elevadas de vitamina K a través de los alimentos o en forma de suplementos y el exceso de vitamina B6. El calcio, presente en los lácteos y pescados enlatados con sus espinas, como también algunos suplementos y antiácidos, interfieren en la absorción de antibióticos como las tetraciclinas. Si bien esto es bastante conocido no se sabe con exactitud si el magnesio, el zinc y el hierro pueden producir efectos similares. Cuando los medicamentos afectan el estado nutricional Así como la presencia de alimentos o suplementos dietarios en el sistema digestivo puede interferir con la absorción de un medicamento, los medicamentos también lo pueden hacer con la absorción de los nutrientes. El uso excesivo o crónico de laxantes es un ejemplo clásico. Por otra parte, los aceites minerales (vaselina líquida) tienden a atrapar los nutrientes solubles en grasas (vitaminas A, D, E y K) interfiriendo con su absorción. En el largo plazo puede producirse carencia. Las personas mayores suelen utilizar antiácidos para aliviar la indigestión; cantidades excesivas a base de magnesio y aluminio pueden reducir la absorción de fósforo. La aspirina puede producir deficiencia de nutrientes, especialmente en personas de edad, cuando se toma en dosis elevadas y con regularidad. Además, ésta puede irritar la mucosa gástrica y causar hemorragias microscópicas, el resultado es pérdida de hierro y una posible anemia. Para prevenir la irritación es mejor utilizar las preparaciones de aspirina recubierta o tomarla después de las comidas y con mucha agua. El uso prolongado de aspirina puede también causar carencia de ácido fólico y vitamina C. Para las personas que hacen un tratamiento a base de aspirina por tiempo prolongado, se recomienda una alimentación rica en los nutrientes mencionados. Las pastillas anticonceptivas también pueden afectar el estado nutricional; interfiriendo, por ejemplo, con la absorción de la vitamina B6 y el ácido fólico. Si la alimentación es pobre en éstos nutrientes pueden presentarse carencias lo cual se puede evitar con una alimentación rica en esas vitaminas. Las personas con colesterol sanguíneo elevado y medicadas con colestiramina, pueden presentar problemas en la absorción de grasas y vitaminas liposolubles. En cambio otra medicación para bajar el colesterol, como la lovastatina, debe consumirse con alimentos para maximizar la absorción y para que se potencie su efecto. En todos los casos, cuando se realizan tratamientos con medicamentos por tiempo prolongado conviene consultar al médico sobre cómo deben tomarse, si es necesario aumentar el consumo de algún grupo de alimentos en particular o si conviene incluir algún suplemento para evitar una carencia específica. MSc. Róger González González 118 Veamos, como los medicamentos afectan la ingesta alimentaria de formas disímiles, algunos ejemplos son: • REDUCEN EL APETITO: Las drogas para alergias y resfríos que contienen antihistaminas; anfetaminas; medicamentos oncológicos; anticonvulsivos; antidepresivos (fluoxetina); fármacos para problemas cardíacos y laxantes (especialmente los que poseen alto contenido en fibras). • AUMENTAN EL APETITO: Algunos antidepresivos (amitriptiline, imipramine); hipoglucemiantes (insulina, tolbutamida); corticoides; tranquilizantes; medicamentos oncológicos (megestrol) y antihistamínicos (ciproheptadina). • PRODUCEN NÁUSEAS Y/O VÓMITOS: Las anfetaminas; los antiartríticos; antibióticos; drogas oncológicas; anticonvulsivos; antihistamínicos; antihipertensivos; agentes quelantes; corticosteroides; fármacos para problemas cardíacos; anticonceptivos orales; analgésicos y sales de potasio. • ALTERAN EL GUSTO: Las anfetaminas (dextroamfelamina); antibióticos (pentamidina); antihipertensivos (inhibidores ECA); anti Parkinson; agentes quelantes y tranquilizantes (litio). • CAUSAN CONSTIPACIÓN: Los antiácidos (hidróxido de aluminio); antidepresivos; antihipertensivos; antiulcerosos; inhibidores de la absorción del colesterol; drogas para problemas cardíacos y analgésicos narcóticos (codeína). • CAUSAN DIARREA: Algunos antiácidos (hidróxido de magnesio); algunos antibióticos; medicamentos oncológicos (fluorouracilo y metrotexate); antiinflamatorios; anti malaria; drogas para problemas cardíacos y sales de potasio. • PRODUCEN BOCA SECA: Los antidepresivos (amoxapina e imipramina) y los antihistamínicos. • INCREMENTAN LA SALIVACIÓN: Los fármacos colinérgicos (betanecol); antiansiedad (clonazepan) y los anticonvulsivos. • REDUCEN LA ABSORCIÓN DE NUTRIENTES: Los antibióticos (eritromicina y penicilinas). • INTERFIEREN CON LA SÍNTESIS DE VITAMINA D Y LA ABSORCIÓNDE ÁCIDO FÓLICO: Los anticonvulsivos y los inhibidores de la absorción de colesterol (colestidamina y colestipol). • INTERFIEREN CON LA ABSORCIÓN DE LAS VITAMINAS A, D, E Y K: Los aceites minerales utilizados como laxantes. MSc. Róger González González 119 • DISMINUYEN LOS NIVELES SANGUÍNEOS DE VITAMINA B6 EN MUJERES: Los anticonceptivos orales. Se resume, a continuación, por orden alfabético cómo es conveniente consumir los medicamentos de mayor importancia relativa de interacción. . Acenocumarol: consumir con las comidas pero evitar hortalizas de hoja verde y cebolla, alimentos ricos en proteínas y en grasas, café, té y chocolate. . Ácido Acetil-salicílico: tomar en ayunas con abundante agua. Se absorbe mejor y da lugar a un efecto más rápido. . Alopurinol: consumir con las comidas pero evitar la ingesta excesiva de café, té, chocolate y bebidas colas. . Anfetaminas: consumir media hora antes de las comidas. Evitar el consumo de vinos Jerez y Chianti, el caviar y los jugos cítricos. . Anfotericina B: tomar en ayunas y evitar el consumo excesivo de sal. . Anticolinérgicos: tomar media hora antes de las comidas y evitar jugos cítricos y alimentos ricos en ácido glutámico. . Bicarbonato sódico: evitar lácteos. . Bismuto, sales: evitar en alimentación hiposódica y consumo importante de lácteos. . Captoprilo: tomar en ayunas. . Carbenoxolona: tomar media hora antes de las comidas y evitar el consumo excesivo de líquidos y sal. . Ciclofosfamida: tomar en ayunas con abundante agua. . Clemastina: tomar media hora antes de las comidas y evitar los vinos Jerez y Chianti, los jugos cítricos, quesos fermentados, embutidos y condimentos de cocina China. . Cloroquina: tomar con las comidas. . Clortetraciclina: tomar en ayunas con abundante agua y evitar lácteos. . Cloxacilina: tomar en ayunas. . Colchicina: tomar con las comidas y evitar jugos cítricos. . Corticosteroides: tomar con las comidas. . Corticotrofina (ACTH): evitar alimentos ricos en proteínas y la sal. MSc. Róger González González 120 . Debrisoquina: evitar los vinos Jerez y Chianti y quesos fermentados. . Demeclociclina: tomar en ayunas con abundante agua y evitar lácteos. . Dicloxacilina: tomar en ayunas. . Etidronato disódico: tomar en ayunas. . Feneizina: evitar los vinos Jerez y chianti, quesos fermentados y caviar. . Fenitoína: tomar con las comidas y evitar condimentos de la cocina China. . Fenoximetil-penicilina: tomar en ayunas y evitar lácteos. . Flúor, sales: evitar lácteos. . Fluorouracilo (citostático): tomar en ayunas. . Glafenina: tomar media hora antes de las comidas con agua. . Griseofulvina: tomar con las comidas especialmente ricas en grasas. . Guanetidina: evitar los vinos Jerez y Chianti, quesos fermentados y caviar. . Hidralazina: tomar con las comidas. . Hipoglucemiantes orales: -Sulfonilureas: tomar una hora antes de las comidas. -Biguanidas: tomar una hora antes de las comidas y evitar jugos cítricos. . Isoniazidas: tomar en ayunas y evitar pescados y quesos fermentados. . Ketoconazol: tomar media hora antes de las comidas. . Levodopa: tomar en ayunas y evitar alimentos ricos en proteínas. . Limeciclina: tomar en ayunas con abundante agua y evitar lácteos. . Lincomicina: tomar en ayunas y evitar especialmente ciclamatos. . Litio, carbonato: tomar con las comidas y evitar en alimentación hiposódica. . Metaciclina: tomar en ayunas con abundante agua y evitar lácteos. . Metiloxina: evitar alcohol. . Minociclina: tomar con las comidas y evitar lácteos. . Oxacilina: tomar en ayunas. . Oxitetraciclina: en ayunas con abundante agua y evitar lácteos. . Piperazina: evitar conservas. . Procarbazina: evitar los vinos Jerez y Chianti, quesos fermentados y caviar. . Proguanil: tomar después de las comidas. . Rifampicina: tomar en ayunas. . Rolitetraciclina: tomar en ayunas con abundante agua y evitar lácteos. MSc. Róger González González 121 . Teofilina: en ayunas con abundante agua y evitar alimentos ricos en proteínas (reducen su actividad) e hidratos de carbono (riesgo de intoxicación). . Tetraciclina: en ayunas con abundante agua y evitar lácteos. . Tiroxina: evitar crucíferas y hortalizas de hoja verde oscuro. . Tranilcipromina: evitar los vinos Jerez y Chianti, quesos fermentados y caviar. . Warfarina: tomar con las comidas y evitar hortalizas de hoja verde y cebolla, alimentos muy ricos en proteínas y grasas, café, té y chocolate. CONCLUSIONES Por todo lo expuesto se pueden advertir los modos variables e impredecibles en que los alimentos y los nutrientes contenidos en ellos, influyen sobre la absorción de un determinado medicamento. En general, es aconsejable tomarlos una hora antes o dos horas después de las comidas. En algunos casos, si bien el alimento retarda la asimilación de la droga, es conveniente su administración simultánea con el objeto de evitar o reducir la irritación gástrica e intestinal es el caso de los corticoides, analgésicos, antiinflamatorios no esteroideos, alopurinol y teofilina. Los mecanismos comúnmente involucrados son: retardo del vaciamiento gástrico, alteración del “primer paso” del metabolismo de la droga en intestino e hígado, incremento de flujo biliar, formación de complejos y quelatos no absorbibles, incremento del flujo sanguíneo esplácnico, modificación de la velocidad del tránsito intestinal y modificación del PH gastrointestinal y/o urinario. Además, para una mejor asimilación de la mayoría de los fármacos es conveniente su administración con abundante agua. Para finalizar, la existencia de las interacciones droga-alimento es indiscutible. Hay evidencias claras de la necesidad de que los profesionales de la salud, especialmente los que están en relación directa con la prescripción del fármaco y con la realización del plan alimentario, comprendan la importancia de ejercer un mayor contralor sobre la administración conjunta o separada de los mismos para un tratamiento más exitoso y con menos efectos adversos para el paciente. MSc. Róger González González 122 MSc. Róger González González 123 MSc. Róger González González 124 MSc. Róger González González 125 MSc. Róger González González 126 MSc. Róger González González 127 MSc. Róger González González 128 MSc. Róger González González 129 MSc. Róger González González 130 EJ EMPLOS SOBRE MANI FESTACI ONES CLI NI CAS DE LAS REACCI ONES ADVERSAS A LOS FARMCOS 1.- Fenómenos Sistémicos FIEBRE LUPUS ENF. DEL SUERO ANAFILAXIA ANGIOEDEMA Anfotericina B Acebutolol Ácido Acetilsalicílico Cefalosporinas Captopril Antihistamínicos Betabloqueantes Estreptomicina Contrastes iodado Enalapril Barbitúricos Captopril Penicilinas Demeclocilina Lisinopril Cefalosporinas Carbamacepina Sulfas Dextranos Fenitoína Hidralacina Propiltiouracilo Estreptomicina Ioduros Isoniacida Fluoxetina Insulina Metildopa Metildopa Lidocaína Penicilinas Piroxicam Penicilina Procainamida Procainamida Procaína Quinidina Fenitoína Sulfas Clorpromacina Antipsicóticos Cefalosporinas Sulfas SINDROME DE AMENORREA ALTERACION ADDISON GINECOMASTIA GALACTORREA EYACULACION MSc. Róger González González 131 Busulfán Digitálicos Antidepre. Tricíclicos Guanetidina Ketoconazol Espironolactona Dextroanfetaminas Tioridacina Estrógenos Fenotiacinas Debrisoquina Griseofulvina Metildopa Isoniacida Citostáticos Testosterona Litio Calcio-Antagonistas Risperidona Cimetidina Minociclina Fenitoína DISMINUCION DE LA LIBIDO IMPOTENCIA Anticonceptivos orales Antidepresivos tricíclicos Clonidina Litio Alcohol Sedantes Tranquilizantes mayores Butirofenonas Cimetidina Clortalidona 2.- Manifestaciones metabólicas e hidroelectrolíticas ACIDOSIS PERDIDA SODIO HIPERPOTASEMIA HIPOPOTASEMIA METABOLICA Enemas Amilorida Teofilina Acetazolamida Diuréticos Antineoplásicos Cisplatino Espironolactona Supresión de Captopril Carbenoxolona Fenformina Glucocorticoides Indometacina Diuréticos Salicilatos Captopril Piroxicam Insulina Carbamacepina Sobre dosis digitálica Laxantes Manitol Supresión de ACTH Fenitoína glucocorticoides Mineralocorticoides HIPERCALCEMIA HIPERURICEMIA HIPERGLUCEMIA HIPERBILIRRUBINEMIA Amiodarona Antineoplásicos Ácido Etacrínico Rifampicina Antiácidos Aspirina Anticoncept. Orales Novobiocina Tiacidas Diuréticos Diazóxido Vitamina D Tiazidas Furosemida Teofilina Litio Morfina Clonidina MSc. Róger González González 132 3.- Manifestaciones Dermatológicas DERMATITIS NECROSIS ERITEMA URTICARIA FOTODERMATITIS EXFOLIATIVA EPIDERMICA MULTIFORME Barbitúricos Ácido Nalidíxico Barbitúricos Aspirina Ácido Nalidixico Penicilinas Alopurinol Codeína Penicilinas Anticoncept.orales Sulfas Penicilinas Salicilatos Sulfas Tetraciclinas Fenitoína Ioduros Sulfas Captopril Tiacidas Tetraciclinas Enalapril RASH HIPERPIGMENTACION ALOPECIA ECZEMA ACNE Metildopa ACTH Anticoncep. Anest. Locales Andrógenos Alopurinol Anticonceptivos orales orales. Antihistamínicos Anticoncepti Ampicilina Antipalúdicos Citostáticos tópicos orales Fenitoína Hipervitaminosis A Heparina Antimicrobianos Corticosteroides Tópicos Isoniacida 4.- Manifestaciones Hematológicas ANEMIA AGRANULOCITOSIS ALTERACION ANEMIA APLASICA AGREGACION MEGALOBLASTICA Citostáticos Antidepresivos tricíclicos Aspirina Antagonista Acido Fólico Cloramfenicol Captopril Carbamacepina Anticoncept. Orales Captopril Cotrimoxazol Digitoxina Cotrimoxazol Ac.valproico Levamisol Cimetidina Oxido nitroso Amiodarona Paracetamol Eritromicina Fenobarbital ANEMIA ANEMIA HEMOLITICA HEMOLITICA EN DEFICIT DE G6PDH Cefalosporinas Acido nalidíxico Isoniacida Probenecid Clorpromacina Nitrofurantoína Rifampicina Sulfamidas Acido mefenámico Vitamina C Tiacidas Primaquina Penicilinas Cloramfenicol Insulina Ac. Paraaminosalicílico(PAS) PAS MSc. Róger González González 133 5.- Manifestaciones Cardiovasculares EXACERBACIONES CARDIOMIOPATIAS HIPOTENSION HIPERTENSION ANGINOSAS Alfa bloqueadores Emetina Diuréticos Anticoncept oral Ergotamina Litio Fenotiacinas Corticosteroides Oxitocina Sulfamidas Nitroglicerina Ketamina Diuréticos Simpaticomiméticos Calcio antagonista Domperidona Supresión propranolol Fenotiacinas Opiáceos AINES Aspirina Antidepresivos tricícl Bromocriptina Vasopresina 6.- Manifestaciones Respiratorias CONGESTION DEPRESION EDEMA NASAL RESPIRATORIA PULMONAR Abuso descongestivos Aminoglucósidos Betabloqueadores Anticonceptivos orales Hipnóticos Beta estimulantes Isoproterenol Opiáceos Hidroclorotiacida Sedantes Nifedipina 7.- Manifestaciones Gastrointestinal PÁNCREATITIS DAÑO HEPATICO ICTERICIA COLESTATICA DIFUSO Acido etacrínico Acido aminosalicílico Anabolizantes esteroideos Anticoncept. Oral Alopurinol Andrógenos Corticosteroides Estolato eritromicina Estolato eritromicina Teofilina Paracetamol Metimazol Captopril IMAO Clorpropamida Sulfas Metotrexate Anticonceptivos orales Acido valproico Isoniacida Fenotiacinas 8.- Manifestaciones Renales SINDROME NEFROTICO ACIDOSIS RENAL(TUBULAR) CALCULOS Captopril Acetazolamida Vitamina D Probenecid Anfotericina B Sales de oro Tetraciclinas Anfotericina B Analgésicos Sulfas Penicilina MSc. Róger González González 134 Alopurinol Tetraciclinas Aminoglucósidos 9.- Manifestaciones Neurológicas NEUROLOGICAS EXACERBACIONES EFECTOS CONVULSIONES MIASTENICA EXTRAPIRAMIDAL Acido nalidíxico Aminoglucósidos Anticoncept. Oral Acido nalidíxico Antidepres tricíclicos Antidepres. tricíclico Anfetaminas Estreptomicina Cinaricina Penicilinas Etambutol Butirofenonas Metronidazol Etionamida Metoclopramida Fisostigmina 10.- Manifestaciones oculares OPACIDAD CATARATAS GLAUCOMA NEURITIS CORNEAL OPTICA Cloroquina Corticosteroides Midriáticos Clioquinol Indometacina Fenotiacinas Simpaticomiméticos Cloramfenicol Vitamina D Clorambucilo Isoniacida Estreptomicina Etambutol Quinina 11.- Manifestaciones Vestibulares DESORDENES VESTIBULARES SORDERA Aminoglucósidos Aminoglucósidos Quinina Acido etacrínico Furosemida Aspirina Eritromicina Quinina MSc. Róger González González 135 12.- Manifestaciones Musculoesquelética MIOPATIA O MIALGIA OSTEOPOROSIS OSTEOMALACIA Anfotericina B Corticosteroides Anticonvulsivantes Cloroquina Heparina Hidróxido Aluminio Andrógenos anabólicos ACTH Glutetimida Cimetidina Zidovudina Corticosteroides Anticonvulsivantes Opiáceos 13.- Manifestaciones Psiquiátricas ESQUIZOFRENIA DEPRESION DELIRIOS ALTERACION SUEÑO Ácido lisérgico Antihipertensivos Corticosteroides IMAO Anfetaminas centrales Amantadina Simpaticomiméticos Bromuros Propranolol Aminofilina betabloqueadores Corticosteroides Cinaricina Digitálicos Amantadina IMAO Hipnóticos CAPITULO 12 PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA Y ABUSO DE DROGAS CONCEPTO: Es la ciencia que trata de la naturaleza y los efectos adversos de sustancias químicas en los sistemas biológicos y organismos vivos. Deriva de muchas disciplinas: biología, química, fisiología, inmunología, patología, farmacología y salud pública. Toxicología Predictiva: MSc. Róger González González 136 Evalúa los riesgos o peligros, relacionados con una situación en la cual la sustancia tóxica, el sujeto y las condiciones de exposición están definidos. Veneno Es cualquier sustancia que por su acción química puede dañar las estructuras o alterar las funciones. De acuerdo con este concepto, los venenos incluyen todos los tipos de fármacos y también otros compuestos sintéticos y naturales. Antídoto Es un remedio o sustancia química utilizada para contrarrestar un veneno. La terapéutica con antídotos incluye todas las variantes de maniobras terapéuticas que se emplean para prevenir, reducir al mínimo o revertir los efectos adversos de una toxina. AREAS DE APLICACIÓN: Ambiental(contaminación, residuos), Económico(Aditivos de alimentos, Plaguicidas), Legal(forense, regulaciones), Laboratorio(analítica), Biomédico(Humana-clínica, ocupacional, veterinaria) Mecanismos Involucrados en la iniciación de efectos: EFECTOS TOXICOS Todos los efectos tóxicos se generan a partir de interacciones bioquímicas entre los tóxicos y / o sus metabolitos, y ciertas estructuras del organismo. La estructura puede ser no específica, como cualquier tejido en contacto directo con productos químicos corrosivos. Mas a menudo es específica, en la que interviene una estructura subcelular en particular(receptores). Categoría de los efectos: 1. Locales y sistémicos Ciertos productos pueden causar lesiones en el sitio de primer contacto con un organismo. Estos efectos locales pueden ser inducidos por sustancias cáustica en el sistema gastrointestinal, por materiales corrosivos en la piel y por gases y vapores irritantes en el sistema respiratorio. Los efectos locales pueden causar destrucción generalizada de células vivas. Los efectos sistémicos se producen sólo después de que la sustancia tóxica ha sido absorbida y distribuido a todo el cuerpo. Estos pueden causar daño en uno o más órganos o tejidos objetivos. Un órgano objetivo no tiene necesariamente la más concentración presente en el organismo. Ejemplo el blanco objetivo del metilmercurio es el sistema nervioso central, pero su mayor concentración se localiza en hígado y riñón; así mismo el DDT su blanco es el SNC pero se concentra en el tejido adiposo. MSc. Róger González González 137 2. Efectos reversibles e irreversibles: La unión reversible de la molécula original, un metabolito estable o ambos a un receptor celular. Estas son predecibles, se presentan como resultado de sobredosis de la sustancia o exposición a cantidades excesivas de la sustancia presente en el ambiente y pueden confirmarse detectando una concentración alta de la sustancia en plasma o tejidos. A través de la bioactivación de una sustancia química relativamente no tóxica a un reactivo intermediario electrófilo fuertemente tóxico o radical libre que se une de manera irreversible(enlace covalente) a macromoléculas celulares como ADN, proteína y lípidos, o las oxida. Estas pueden aparecer con la exposición a concentraciones terapéuticas del fármaco en plasma o con niveles de exposición presuntamente seguros presentes en el ambiente. Ejemplos de efectos irreversibles, carcinomas, mutaciones, daños a las neuronas, cirrosis hepática. El efecto que produce una sustancia tóxica puede ser reversible si el organismo está expuesto a una baja concentración y / o por un breve período de tiempo, en tanto que los efectos irreversibles pueden producirse en concentraciones más altas y / o en tiempo de exposiciones más largos. 3 Efectos inmediatos y retardados. Ejemplo de efecto inmediato es la intoxicación por cianuro. Los efectos retardados ocurren luego de un cierto tiempo. Los efectos carcinogénicos se manifiestan en términos generales de 10 a 20 años después de la exposición inicial en los seres humanos. 4. Efectos morfológicos, funcionales y bioquímicos. Estos se refieren a cambios apreciables macroscópicos y microscópicos en la morfología de los tejdios. Muchos de estos efectos, por ejemplo, necrosis, neoplasia, son irreversibles y de gravedad. Los efectos funcionales suelen representar cambios reversibles en las funciones de órganos objetivo. Las funciones del hígado, y riñón(ejemplo, el índice o tasa de excreción de tinturas)se prueban comúnmente en estudios toxicológicos. 5. Reacciones alérgicas e idiosincráticas La reacción alérgica a una sustancia tóxica resulta de la sensibilización previa a ese tóxico o aun producto químico similar. Las sustancia química actúa como hapteno y se combina con una proteína endógena para formar un antígeno, que a su vez educe o elicita la formación de anticuerpos. Una exposición subsiguiente a la sustancia química dará origen a una interacción entre antígenos y anticuerpos, lo que provoca las manifestaciones típicas de alergia. Generalmente, una reacción idiosincrática es una reactividad anormal a una sustancia química que se determina genéticamente. Algunos pacientes exhiben reacción y apnea musculares prolongadas después de la administración de succinilcolina. Estos pacientes tienen una deficiencia de colinesterasa plasmática, así mismo, personas con deficiencia de reductasa de metahemoglobinemia NADH son anormalmente sensibles a nitritos y otras sustancias que causan metahemoglobinemia. MSc. Róger González González 138 6. Órganos Objetivo Las sustancias tóxicas no afectan todos los órganos en el mismo grado o con la misma intensidad. La razón de esto no siempre es clara. Por ejemplo, el metoxiflurano se metaboliza para producir el ión fluor, su toxicidad se realiza en el riñón. Por algún motivo el riñón es más sensible que el hígado. Los mecanismos probables a considerar son: - distribución: hay que considerar liposolubilidad, sitio de absorción. - Sensibilidad del órgano: las neuronas y el miocardio dependen principalmente del ATP generado por la oxidación de mitocondrias. Por tanto, son altamente sensibles a la falta de oxígeno resultantes de desórdenes vasculares o de la hemoglobina. Ejemplo intoxicación con monóxido de carbono. - Biotransformación: el metanol se metaboliza normalmente a través del formaldehído. Sin embargo, el ojo humano carece de la enzima para metabolizar formaldehído a formato, y, por tanto, es especialmente susceptible a la toxicidad del metanol. El hígado como sitio principal de biotransformación, puede dar lugar a la formación de metabolitos activos que pueden afectar a otros órganos. MECANISMO DE ACCION El mecanismo de acción implícito en un efecto tóxico manifiesto puede definirse en general por alteraciones en uno o más sitos subcelulares. Los sitios potenciales son los núcleos, mitocondrias, lisosomas, retículo endoplásmico, otros cuerpos celulares y membranas del plasma. El mecanismo se puede clasificar asimismo por la naturaleza química de los objetivos moleculares. Entre estos se encuentran las proteínas, coenzimas, lípidos y ácidos nucléicos. Los carbohidratos, rara vez son afectados por sustancias tóxicas. 3. proteínas: las proteínas estructurales como el plasma y las membranas de organelos son las que resultan dañadas más comúnmente. El colágeno de las proteínas estructurales son las menos dañadas. Las enzimas, son objetivos comunes de las sustancias tóxicas. Estos pueden ser específicos(ej. Inhibición colinesterasa), reversibles o irreversibles o no específicos(ej. Plomo) Las proteínas portadoras como la hemoglobina puede verse afectado por sustancias tóxicas(ej. Monóxido de carbono) 4. Las Coenzimas son fundamentales para que las enzimas realicen su función normal. Éstas pueden verse afectadas por sustancias que afectan su síntesis(ej. Radicales libres, destruyen el NADPH), 5. Lípidos: la peroxidación de ácidos grasos polienoicos ha sido considerada como un mecanismo de la acción necrótica de varias sustancias tóxicas, por ejemplo, tetracloruro de carbono. La disolución de membrana puede producirse por contacto con disolventes orgánicos y detergentes anfotéricos. El ión plomo aumenta fragilidad de eritrocitos y generar hemólisis. Sustancias lipofílicas tales como anestésicos inhalatorios, pueden acumularse en las membranas celulares y de este modo interferir con el transporte de oxígeno y glucosa a la célula. 6. Ácidos nucleicos: el enlace covalente (como los agentes alquilantes) y ADN, ARN replicantes pueden causar lesiones de gravedad, por ejemplo, cáncer, mutación, teratogenia. MSc. Róger González González 139 Modificadores de la toxicidad Edad, vías de administración, duración o frecuencia de exposición, nutrición, variabilidad genética, sustancia química ambiental, agentes microbianos, enfermedad. Principios de la Terapéutica de envenenamientos 1. Modificación de la absorción y distribución de tóxicos Vía oral: Emésis: inducción del vómito. A veces se utiliza jarabe de ipeca. Sin embargo se contraindica si el paciente presenta coma, convulsiones, o que ha ingerido una sustancia cáustica, o derivado del petróleo, o el paciente es menor de 6 meses. Otra sustancia emética es la apomorfina. Lavado gástrico: es una de las técnicas más aceptable, pero a menudo es menos eficaz que la emésis. Carbón activado: es un polvo fino de color negro, inodoro, insípido, no absorbible e inerte que posee una elevada capacidad de adsorción. Se une a casi todos los tóxicos en la luz gastrointestinal y reduce notablemente su absorción. Otros adsorbentes: colestiramina. Antídotos locales: son sustancias que cambian la forma iónica o alteran la solubilidad del tóxico. Uso del calcio en la leche. Vía respiratoria: la reducción de la absorción de gases tóxicos se logra con sólo retirar a la víctima del sitio donde está expuesta. Vía dérmica: se debe retirar ropas contaminadas y lavar con cuidado. Abrasiones en la piel o el uso de agua caliente pueden aumentar la absorción del tóxico. Ejemplo de tóxicos que se absorben a través de la piel: gas nervioso(sarin), tetracloruro de carbono, paratión, fenoles, nicotina, estricnina, tetraetilo de plomo. Vía parenteral: la aplicación de vendaje o envoltura compresiva proximal al sitio de inyección, combinada con restricción del movimiento de la extremidad puede retardar la distribución sistémica de tóxicos administrados por vía subcutánea. Esto se aplica principalmente a mordeduras de serpiente. 2. Medidas farmacológicas para interrumpir los efectos: terapéutica con antídotos MSc. Róger González González 140 Antagonismo Competitivo La naloxona antagoniza la sedación, depresión respiratoria y miosis que acompañan a una sobredosis con opiáceos, al competir de manera reversible con los opioides por los receptores miú y kappa en el encéfalo y la médula espinal. Otros como el oxígeno se considera competitivo del monóxido de carbono, y el flumacenil es un antagonista competitivos de las benzodiacepinas. Antagonismo no competitivo El tratamiento con atropina para envenenamiento por carbamatos o insecticidas organofosforados es un ejemplo de antagonismo no competitivo. La atropina compite con los efectos del agonista(insecticida), no contra la unión al receptor del agonista mismo. El diacepam puede considerarse un antagonista no competitivo de la estricnina, y la pirimidina es un antagonismo no competitivo de la isoniacida. Neutralización química El envenenamiento con cianuro se presenta principalmente en la industria, pero también con el uso terapéutico con nitroprusiato sódico. En el tratamiento del envenenamiento agudo con cianuro, la administración de nitrito de sodio genera una gran reserva circulante de hierro férrico, que atrae al cianuro y lo aleja del citocromo de oxidasa, lo que permite que se reinicie el metabolismo oxidativo. NaNO2 + (o) +HbFe+2 ----> HbFe3+ + NaNO3 HbFe3+ + citox-FeCN ------> HbFeCN + citox-Fe3+ El siguiente paso es suministrar la enzima mitocondrial (transferasa de azufre), que normalmente desintoxica el cinauro, con su sustrato(tiosulfato de sodio), de modo que la enzima puede neutralizar el ion cianuro convirtiéndolo en tiocianato de sodio no tóxico: HbFeCN + Na2S2O3 -------> HbFe2+ + Na2SO3 + SCN - Inhibición metabólica En el tratamiento de la intoxicación con metanol, la administración de etanol hace que éste último compita con la enzima deshidrogenasa alcohólica, lo que reduce la tasa de oxidación del metanol y el subsecuente desarrollo de toxicidad. Oxidación Reducción Ciertos compuestos tales como benzocaína, nitritos, fenazopiridina oxidan la hemoglobina y la convierten en metahemoglobina(Fe3+), lo que disminuye el oxígeno suministrado por la sangre. La administración de azul de metileno(tetrametiltionina) que actúa como cofactor para acelerar la conversión de metahemoglobina en hemoglobina por la reductasa de metahemoglobina. Quelación Se emplea en el tratamiento por metales pesados. Una sustancia quelante debe tener la capacidad para unirse fuertemente a un metal específico y formar un quelato no tóxico que se puede excretar del cuerpo. Se administran lo más pronto posible después de la exposición al metal MSc. Róger González González 141 tóxico, puesto que estas sustancias son más eficaces para prevenir la inhibición de enzimas por el metal que para reactivarlas. Ejemplo, dimercaprol, calcio disódico(EDTA), etc. Antígeno-anticuerpo Las globulinas del suero con actividad específica contra una sustancia determinada pueden emplearse en forma de antitoxinas(para tratar intoxicación por clostridium botulinum) y antivenenos(tratamiento de mordeduras de serpiente o picaduras de araña) Consideraciones generales sobre drogas de abuso Dr.CM José Ramón Pascual Simón 1 y Dra. Bárbara Leonor Fernández Rodríguez 2 Una de las epidemias sociales de mayor y más rápida extensión en la pasada centuria y con probabilidad de extenderse y hacerse aún más grave en el siglo XXI, lo es el problema mundial de las drogas; fenómeno que representa una importante amenaza para la salud y el bienestar de los seres humanos, al menoscabar las bases socioeconómicas, culturales y políticas de la sociedad. La trascendencia actual y las lamentables perspectivas del uso indebido de drogas sobrepasan los límites convencionales de la salud humana y tienen además nefastas consecuencias sociales, pues no solo traen aparejado el deterioro personal, familiar y de comunidades completas, sino que se hallan relacionadas con todos los factores asociados a múltiples figuras delictivas, de forma que contribuyen a distorsionar la economía y a frenar el desarrollo armónico de las relaciones internacionales. Baste señalar que el consumo y tráfico de drogas afecta a más de 190 millones de personas en el mundo y es el causante de múltiples conductas punibles en la sociedad 1 (Rodríguez Díaz FJ. Drogodependencia y delincuencia: incidencia de los antecedentes familiares en una muestra penitenciaria. Ponencias y Posters I Jornadas Asturgalaicas Socidrogalcohol. Oviedo 1-2 febrero 2001:107–18); por tanto, precaver su inadecuada utilización se ha convertido en una de las prioridades en la lucha contra este flagelo. A través de planes y programas de prevención, Cuba ha logrado estructurar una serie de proyectos dirigidos a la reducción del uso indebido de drogas, que se complementan con actividades de fiscalización, control y administración de justicia. La propia experiencia internacional ha demostrado la necesidad del trabajo coordinado y unificado de instituciones, organizaciones e individuos con responsabilidades en esta labor para garantizar que las estrategias preventivas sean verdaderamente exitosas. Entre las actividades de prevención, la educación constituye uno de los caminos por los que deben transitar dichas acciones y en los que habrán de ser incluidos todos los miembros de la sociedad, sin excepciones, pues de su activa participación a posteriori dependerá el buen resultado en esta contienda. MSc. Róger González González 142 DESARROLLO ¿Qué se entiende por drogas de abuso, dadas las enormes diferencias químicas y estructurales que caracterizan a estos compuestos? Aun y cuando existen definiciones de toda índole y en todos los idiomas, nos satisface más la formulada por Gisbert Calabuig y recogida en el Manual de drogodependencia, 2 por lo concreta y futurista, a saber: "Drogas son todas aquellas sustancias que producen dependencia y que se emplean voluntariamente para provocarse determinadas sensaciones o estados síquicos no justificados terapéuticamente." Con esta definición se logra, a nuestro juicio, abarcar todas aquellas sustancias consideradas actualmente como drogas de abuso, incluidos los esteroides anabólicos, ya contemplados en este grupo por múltiples autores. (Martínez Ortega MC. Vigorexia: ¿Hacia nuevas formas de adicción? Ponencias y Posters. I Jornadas Asturgalaicas Socidrogalcohol, Oviedo 1-2 febrero 2001:157–60) 3, 4 - Grupos de sustancias químicas consideradas como drogas de abuso 5 1. OPIO (Papaver somniferum) Opiáceos: Morfina, codeína, tebaína hasta 26 alcaloides naturales fenantrénicos - Semisintéticos: Heroína, Dextrometorfán, Dihidrocodeína, Oximorfona y otros - Sintéticos: Meperidina, Difenoxilato, Fentanilo, Loperamida, Metadona y otros Opioides: Antagonistas analgésicos y antagonistas puros: Naloxona, Naltrexona Opioides de diseño: Piridínicos (MFTP) y piperidínicos (MFPP) 2. DEPRESORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Barbitúricos: Principalmente de acción media y prolongada: - Amobarbital y Fenobarbital Benzodiazepinas: Más de 35 congéneres de acción: - Corta: Midazolam, Triazolam - Intermedia: Lorazepam, Oxazepam, Flunitrazepam - Prolongada: Diazepam, Clordiazepóxido, Flurazepam y otros Alcohol etílico: bebidas fermentadas y destiladas MSc. Róger González González 143 3. PSICOESTIMULANTES Coca y cocaína base (crack), pasta de coca (sulfato de cocaína), clorhidrato de cocaína Anfetaminas: Anfetamina, Metanfetamina, Metilfenidato, Fentermina, Anfetaminas de diseño: TMA, TMA-2, MDA, MDMA (Éxtasis) y otras 4. NICOTINA Y TABACO 5. CANNABINOIDES Marihuana (Cannabis sativa): A 9 THC ( 0,5 – 6), Hashish A 9 THC ( 5 – 10 %), Charas A 9 THC ( 5 – 15), aceite de Hashish A 9 THC (20 – 30 %) 6. PSICODÉLICOS O ALUCINÓGENOS LSD - 25, Khat, Peyote (Mescalina), Datura estramonio, Ipomoea y otros 7. ARILCICLOHEXILAMINAS: Fenciclidina (PCP), Ketamina 8. INHALANTES - Hidrocarburos alifáticos: gasolina, keroseno, bencina, nafta y otros - Hidrocarburos aromáticos: tolueno, benceno, xileno - Alquilhaloides: cloroformo, cloruro de etilo, tricloroetileno y otros - Alquinitrilos: nitritos de amilo (Poppers), propilo y butilo - Éteres: solventes de lacas, plásticos, pinturas y otros - Cetonas: acetona, acetaldehído No basta con que se decida mencionar estas drogas y clasificarlas, si no se insiste en el calificativo más peligroso que las caracteriza: la dependencia. Es por ello que al hablar sobre drogas de abuso, se impone definir la drogodependencia, para lo cual nos remitiremos al concepto vertido por expertos de la Organización Mundial de la Salud en 1974 5 y que aún mantiene su vigencia, a saber: " Drogodependencia es un estado psíquico y algunas veces físico, resultante de la interacción entre un organismo vivo y un producto psicoactivo y que se caracteriza por modificaciones de la conducta y por otras reacciones que incluyen siempre un deseo invencible de consumir la droga, continua o periódicamente, a fin de experimentar nuevamente sus efectos psíquicos y evitar a veces el malestar de su privación." Salta a la vista en todo momento que al referirse a drogas de abuso, drogodependencia o uso indebido de drogas, se tiene en cuenta la psicoactividad y, por tanto, se trata de influencias MSc. Róger González González 144 ostensibles sobre la actividad del sistema nervioso central, pues el cerebro es el órgano blanco sobre el que actúan estas drogas y particularmente sobre la actividad de las neuronas de sus estructuras especializadas. Si del cerebro se trata, entonces los neurotransmisores (entiéndase actividad de las sustancias químicas propias del tejido nervioso) serán los elementos principalmente afectados, puesto que de ellos depende el funcionamiento de los 12 mil millones de neuronas que se hallan interconectadas en el cerebro para recibir, procesar y emitir la información correspondiente para cada acción característica de las estructuras especializadas. Hoy en día, los 3 principales tipos de neurotransmisores cerebrales reconocidos son: - Aminas biógenas: noradrenalina, dopamina, adrenalina, acetilcolina, serotonina y otras - Aminoácidos: ácido gamma-aminobutírico, ácido glutámico, glicina y otros, presentes en 70 % de las neuronas. - Péptidos: Ocupan un lugar intermedio en cuanto al porcentaje de las neuronas que los contienen, pero superan en número a los 2 tipos anteriores, pues se han identificado entre 200 y 300 péptidos como probables neurotransmisores. 5 - Principales mediadores químicos A. Adrenérgicos: o (alfa) | (beta) 1A, 1B, 1C, 1D 2A, 2B, 2C 1, 2, 3 B. Dopaminérgicos: D1, D2, D3, D4, D5 C. Colinérgicos: Nicotínicos Muscarínicos N o 2 – 4 | 2 – 4 M1, M2, M3, M4 m1, m2, m3, m4, m5 D. Autacoides: Histaminérgicos Serotonínicos H1, H2, H3 5 -HT1 (A, B, C, D, E, F, P) 5 -HT 2 (A, B, C) 5 -HT 3 5 - HT 4 5 -HT 5 (A, B) 5 -HT 6 5 -HT 7 II (AT) AT1, AT2 B1, B2 (PG) DP, FP, IP, TP, EP (1, MSc. Róger González González 145 Angiotensina Quininas Prostaglandinas Leucotrienos (LT) Endotelinas (ET) Vasopresina (V) 2, 3, 4) LTB4, LTC4, LTD4/LTE4 Eta, Etb V1a, V1b, V2 E. Hormonales: Hipotalámicas Hipofisiarias Insulina Glucagón Glucocorticoides Mineralocorticoides Andrógenos Estrógenos Progesterona F. Aminoacídicos: Glicina ( o , | ) Aspartato y glutamato ionotrópicos (NMDA, AMPA), metabotrópicos Ácido gamma-aminobutírico (GABA) GABAa (o , | , ¸ , o , o ), GABAb Sustancia P Péptido intestinal vasoactivo (PIV) Neuropéptido Y1, Y2 G. Purinérgicos: Adenosina (A ó P1) A1, A2, A3, A4 ATP (P2) P2 (X, Y, Z) UTP (P2) P2U MSc. Róger González González 146 H. Opiáceos: µ Mu, 1 y 2 - Kappa - Delta ¸ Gamma c Epsilón Endorfinas : Betaendorfinas Dinorfinas Encefalinas - Sitios y modos de acción En el sistema nervioso central (SNC) se localizan 2 tipos principales de receptores (figura 1): - Tipo 1: Localizados directamente sobre los canales iónicos, cuya activación y respuesta tiene lugar en milisegundos. - Tipo 2: Ligados a proteínas G, cuya activación y respuesta tiene lugar en segundos. Figura 1: Los 2 principales tipos de receptores localizados en el SNC. De manera que actualmente se pueden explicar el sitio y modo de acción de las drogas psicoactivas y con ello descifrar las posibilidades de revertir los síntomas de intoxicación por estas sustancias. - Particularidades de algunas drogas 1. MARIHUANA Según criterios de expertos de la Organización Mundial de la Salud, la droga ilícita de consumo más común por los jóvenes de todo el planeta es la marihuana, 6 razón por la cual ha sido apodada como "asesina de la juventud." 7 La marihuana es el pedúnculo florecido desecado de las plantas pistiladas de Cannabis sativa (Familia Moraceae), variedades índica y americana, recolectadas cuando los frutos no están todavía desarrollados y contienen aún toda la resina natural (figura 2). Todas las partes de la planta poseen las sustancias psicoactivas que caracterizan su acción tóxica y pueden presentarse como: droga seca (grifa y ganja), resina o hachis y aceite esencial obtenido a partir del hachis. 7 MSc. Róger González González 147 Figura 2: Marihuana (Cannabis sativa) Si bien es cierto que su empleo con los más diversos fines data de antes de nuestra era, su uso terapéutico se difundió en el siglo XIX como estimulante del apetito, sedante, analgésico, antiasmático y muchas otras propiedades farmacológicas. A inicios del 1900 fue reemplazada por medicamentos broncodilatadores más eficaces, pero estuvo presente en la farmacopea estadounidense hasta 1937 y en la del Reino Unido hasta 1949. Se han identificado más de 400 compuestos químicos, de los cuales más de 60 son cannabinoides, siendo los más abundantes: el cannabinol (CBN), el cannabidiol (CBD) y los isómeros del tetrahidrocannabinol, cuyo principio activo fundamental es el delta 9 tetrahidrocannabinol. (Δ 9 THC). 8 Los cannabinoides, entiéndase como tales la marihuana (Cannabis sativa) y su principal componente psicoactivo: el tetrahidrocannabinol (A 9 THC), son sustancias especiales que ejercen sus efectos sobre 2 tipos de receptores específicos (CB1 y CB2) y un ligando endógeno: la anandamida. 4, 9 Es por ello que el cuadro de intoxicación deviene una mezcla de síntomas de excitación, depresión y alucinaciones. 6 - 10 Tal combinación de efectos tóxicos varía según la dosis, vía de administración, experiencia del consumidor e incluso el sitio donde se efectúa el consumo. Bajo su acción se ponen de manifiesto trastornos de las funciones cognoscitivas, la percepción, el tiempo de reacción, el aprendizaje y la memoria. 11, 12 Son frecuentes signos y síntomas clínicos como: midriasis, inyección conjuntival, arreflexia corneal (descrita por Loewi en 1945) 7 , sed, disminución de la memoria a corto plazo, taquicardia sinusal e hipertensión sistólica, hipotermia, embriaguez y otros, a los cuales se suman el olor a "hierba quemada" que despiden el individuo y sus ropas, manchas amarillentas en las bases de los dedos índice y pulgar, despersonalización del sujeto, ansiedad y otras muestras de euforia. En los niños, la ingestión de marihuana produce somnolencia, midriasis e hipotonía. 12, 13 Para mejorar el cuadro agudo no existe una terapia específica, por lo que deben indicarse, según el caso: - Medidas generales de apoyo y sostén de las funciones vitales - Tratamiento del cuadro psiquiátrico (ansiedad y psicosis) Con fines terapéuticos han sido sintetizados algunos derivados del Δ 9 – THC, conocidos como Nabilona, Dronabinol y Marinol; todos ellos autorizados por la FDA en los Estados Unidos, con empleo justificado en pacientes afectados por cáncer, virus de inmunodeficiencia humana y otras enfermedades. 14 MSc. Róger González González 148 2. COCAÍNA La cocaína se considera la droga de abuso probablemente más utilizada (figura 3). 15-17 El principal alcaloide del arbusto conocido como "coca" (Erythroxylon coca) es la benzoilmetilecgonina, cuyas formas de presentación reconocidas son: cocaína de base libre purificada (crack o rock), cocaína de base pura, sulfato de cocaína (pasta de coca) y clorhidrato de cocaína. 6 Al igual que la marihuana, su consumo se remonta a civilizaciones del mundo antiguo con fines medicinales y vigorizantes. En las postrimerías del siglo XIX y principios del XX se adicionó a bebidas no alcohólicas, las cuales fueron prohibidas en 1904. Como anestésico local fue empleado por los otorrinolaringólogos en nuestras clínicas y hospitales hasta la década de los 50, cuando fue sustituida por derivados sintéticos más seguros. Esta, tanto como las anfetaminas, afecta 3 tipos de receptores: de noradrenalina, dopamina y serotonina, de manera que sus acciones estimulantes se explican a través de los siguientes mecanismos: 17 - 19 - Inhibición de la recaptación de noradrenalina - Liberación de dopamina e inhibidor de su recaptación - Liberación o bloqueo de la reabsorción de serotonina - Inhibición del flujo en los canales de sodio de las células neuronales De elevado riesgo para el aparato cardiovascular, provoca hipertensión arterial, taquiarritmias, cardiomegalia, edema pulmonar, neumopericardio, así como ruptura y disección de la aorta, de forma tal que no pocas veces ocasiona infarto agudo del miocardio. Este cuadro cardiovascular se acompaña de atrofia cerebral, cefaleas, trastornos de la función motora e incluso hemorragias cerebrales, de modo que el desenlace puede ser la muerte como resultado de un estado epiléptico, una taquicardia ventricular o un paro cardíaco o respiratorio. 20, 21 La persona intoxicada experimenta, euforia, excitación, ansiedad, desinhibición y alucinaciones visuales, auditivas, olfatorias y táctiles ("bichos" en la piel), por lo cual se rasca continuamente; todo ello asociado a movimientos compulsivos, que a veces conducen al intento y consumación suicidas. No hay tratamiento específico, pero requiere terapéutica inmediata según el cuadro clínico imperante y la conocida fisiopatogenia, por lo que deben tomarse las generales de apoyo y sostén de las funciones vitales y tratar las convulsiones con benzodiazepinas (si no desaparecen, utilizar barbitúricos), la hipertensión arterial de acuerdo con su gravedad, las arritmias con betabloqueadores y la hipertermia con medios físicos. Figura 3. Coca (Eritroxylon coca) MSc. Róger González González 149 3. OPIO Y DERIVADOS Con el nombre de opio (figura 4) se reconoce la "exudación lechosa desecada, obtenida por la incisión de la corteza verde del Papaver somniferum (Linneo) o su variedad Alba de Candolla (Familia Papaveraceae)". El término proviene de la palabra griega opio, que significa jugo. En su estado desecado normal debe dar no menos de 0,5 % de morfina anhidra, principal alcaloide fenantrénico. 22 Figura 4: Opio (Papaver somniferum) De igual manera se expresa en la farmacopea argentina, a partir de su tercera edición, donde se considera como el "latex concreto obtenido por incisiones de la cápsula aún verde del Papaver somniferum (Linneo) y sus variedades (Papaveraceae). 8 Los opiáceos, a su vez, son los derivados del opio, naturales o semisintéticos, de estructura fenantrénica o bencilisoquinolínica. Los opioides, por su parte, son los agonistas y antagonistas con actividad farmacológica de "tipo morfina," así como los péptidos opioides naturales y sintéticos. De estos últimos, las endorfinas (encefalinas, dimorfinas, betaendorfinas) atraen poderosamente la atención por su función fisiológica y propiedades farmacológicas reconocidas. 22 La morfina, aislada por primera vez por Friederich W.A. Serturner en Hannover, Alemania, en época tan temprana como 1805, tomó su nombre del griego Morfeo (Dios del Sueño en la mitología griega) en virtud de las características de este último. También se reconoce vulgarmente como Morfeo, Mor, Srta. Enma, Casablanca y M., entre otros. Así, el opio, los opiáceos y opioides ejercen su acción sobre los receptores opiáceos de modo similar a las endorfínas, solo que de una forma desmedida, al alterar las funciones fisiológicas: de ahí el empleo de antagonistas selectivos para tratar este tipo de intoxicación. En la actualidad, además del opio consumido en estado natural por los fumadores de este, los adictos gustan también de la morfina y aun con mayor frecuencia de la heroína, conocida en su jerga además como: Caballo, Nieve, Hero, Poderosa, Dama Blanca, Reina y otras denominaciones. La heroína es 5 veces más potente que la morfina y sus efectos, que aparecen más rápidamente, se describen como el de un síndrome psíquico caracterizado por euforia, sensación de tranquilidad y aumento de la energía vital, supresión del hambre y las preocupaciones, estado placentero cercano al sueño, analgesia y eliminación de los componentes emocionales del dolor, apatía e indiferencia y distanciamiento de la realidad ambiental, disminución de la actividad física, dificultad para la concentración, cierto hedonismo y labilidad emocional. 22 A esos efectos psíquicos se suman, en el MSc. Róger González González 150 plano físico: dificultad para la micción, miosis pronunciada con pupilas puntiformes, bradipnea (que puede llegar a la depresión respiratoria franca), estreñimiento, espasmos biliares y vasodilatación periférica. Dosis más elevadas incrementan la somnolencia, capaz de terminar en un estado comatoso. La tensión arterial puede elevarse por la hipoxia, pero lo habitual es que termine en un colapso cardiorrespiratorio. Su mezcla con cocaína recibe el nombre de "speed ball". Dada la liposolubilidad de estos compuestos, su distribución por el sistema nervioso central y, por ende, su acción central, se hallan garantizadas. Producen sus efectos sobre la base de la estimulación del sistema de receptores opioides, este último integrado por los siguientes receptores: 6 Mu (µ): Localizados en la corteza cerebral (lámina IV), tálamo y zona periacueductal MU-1: Analgesia supraespinal y euforia MU-2: Depresión respiratoria, efectos gastrointestinales y dependencia física Delta (δ): Localizados en la corteza frontal, sistema límbico y tubérculo olfatorio Analgesia espinal, supraespinal y sedación Kappa (κ): Localizados en la médula espinal Analgesia espinal, sedación, disforia y efectos psicomiméticos Sigma (ζ): Efectos psicomiméticos, alucinaciones, disforia, taquicardia, hipertensión arterial, estimulacion vasomotora y respiratoria Epsilón (ε): Poco conocidos El mecanismo de acción de estos receptores, en su mayoría presinápticos, se basa en la modulación inhibitoria del SNC y el plexo mientérico, como consecuencia de una acción inhibitoria sobre la liberación de los neurotransmisores excitadores. El movimiento iónico a través de los canales correspondientes completa la aparición de los efectos respectivos; así, el de tipo analgésico depende de la acción sobre los receptores MU en cada una de las localizaciones de estos e inhibición de la liberación de la sustancia P en las terminaciones nerviosas aferentes y de la possináptica de dicha sustancia sobre las interneuronas y neuronas eferentes de los haces espinotalámicos. La euforia, y demás acciones sobre el estado de ánimo se relacionan con la elevación de la actividad dopaminérgica de los agonistas MU. Otros mecanismos relacionados con las proencefalinas explican los síndromes de dependencia, tolerancia y supresión o abstinencia, en tanto los efectos depresores de la función sexual están vinculados con la acción sobre el hipotálamo. Se observa una disminución de la secreción de FSH, LH, ACTH y, en virtud de ello, una reducción de la concentración plasmática de testosterona y cortisol. Conviene destacar que en los drogodependientes activos, con tolerancia manifiesta, los niveles de las hormonas sexuales son normales; fenómeno MSc. Róger González González 151 similar de tolerancia se evidencia en la depresión respiratoria, pero así en la constipación, presente en los consumidores habituales de opiáceos. Tal como expresaran Cabrera Bonet y Torrecilla Jiménez 2 en 1998, existen efectos sumatorios y de tolerancia cruzada con otros depresores del SNC, entre los que figuran el THC y el alcohol. Los signos clínicos característicos conforman una tríada que se reconoce por: 1. Depresión respiratoria 2. Depresión del sensorio 3. Miosis (pupila puntiforme) El tratamiento de la persona con intoxicación aguda se resume en las medidas de apoyo y sostén, velando especialmente la respiración y prescribiendo el uso de naloxona, que es un antagonista específico de los opiáceos. 4. CLARÍN (Datura estramonium) El clarín (figura 5) es una de las más de 25 plantas conocidas, poseedoras de propiedades alucinatorias, que puede encontrarse en cualquier tipo de terreno (Berenguer CA. Clarín: perfil toxicológico. Centro de Toxicología y Biomedicina, Santiago de Cuba, 2002). Mide entre 30 cm y 1 m de altura, desprende un olor acre desagradable y tiene tallos ramosos de 4 a 6 cm, hojas grandes, anchas, puntiagudas, lobuladas y dentadas, así como flores blancas de un solo pétalo, a manera de embudo o trompeta, y fruto espinoso con cerdillas llenas de semillas. Entre sus componentes se reconocen: daturina, escopolamina, hiosciamina, hioscina, atropina y otros alcaloides esteroidales del tropano, presentes en toda la planta, pero especialmente en las partes jóvenes (hojas, flores y semillas). Se le atribuyen acciones medicamentosas como antiespasmódico y antiasmático. De propiedades alucinógenas y psicodélicas, sus efectos son de carácter anticolinérgico y se presentan en forma de taquicardia, sequedad de la piel y mucosas, hipertensión arterial, hipertermia, midriasis y visión borrosa, rubicundez, confusión, irritabilidad, agitación, excitación psicomotora, alucinaciones auditivas y visuales, estupor, temblores, parálisis y coma, convulsiones y eventualmente la muerte (Berenguer CA. Clarín: perfil toxicológico. Centro de Toxicología y Biomedicina, Santiago de Cuba, 2002). Estos efectos tienen lugar porque antagonizan la acción de la serotonina sobre determinados receptores y sobre otros actúan como agonistas, al mismo tiempo que estimulan receptores dopaminérgicos. El lavado de estómago cuando ha habido ingestión, además de las medidas de apoyo y sostén de las funciones vitales, constituyen el tratamiento en los casos agudos; pero en los graves puede requerirse la cuidadosa administración de fisostigmina, lo cual demanda monitoreo permanente. 6 A pesar de los diferentes sitios de acción de las drogas antes citadas y de las divergencias en lo concerniente a los neurotransmisores y receptores implicados, todas provocan: - Distorsión de los comportamientos orientados al placer y la recompensa MSc. Róger González González 152 - Alteraciones, en principio reversibles y luego irreversibles, de la función cerebral - Dependencia psíquica o física, o ambas - Tolerancia - Refuerzo conductual - Síndrome de abstinencia o supresión Todas esas reacciones están acompañadas de pérdida del contacto con la realidad, despersonalización del sujeto y trastornos psiquiátricos de mayor o menor gravedad en relación con el grado y duración de la exposición. Figura 5: Clarín (Datura estramonium) CONCLUSIONES El conocimiento de los aspectos más generales a tener en cuenta cuando de drogas de abuso se trata, permite comprender el porqué del considerable número de acciones encaminadas a prevenir el uso y abuso de tantas sustancias identificadas, capaces de modificar el comportamiento y psiquismo de cualquier ser humano que a ellas se exponga. Asimismo, el reconocimiento de los neurorreceptores como sitios de acción específicos de estas sustancias, así como de los mediadores químicos cuya desmedida producción, liberación o reemplazo tiene lugar por la acción de estas, proporciona un punto de partida para comprender la variabilidad de los síntomas que se presentan según la personalidad del sujeto, carácter y otras particularidades individuales. Obviamente, la preocupación y ocupación de nuestro Estado en la lucha contra este flagelo, la participación consciente de los profesionales y técnicos relacionados con las tareas de carácter preventivo que se llevan a cabo y, finalmente, la divulgación que en el seno de la familia -- como eslabón mas cercano al problema -- debe desarrollarse, habrán de conducir al éxito en esta lucha. MSc. Róger González González 153 CAPITULO 13 MEDICAMENTOS FALSIFICADOS Los productos inherentemente defectuosos y de baja calidad, como los medicamentos falsificados, son una grave amenaza para la seguridad pública y de los pacientes y para la calidad de la atención de salud. Según afirma la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, son falsificados más del 10% de los medicamentos disponibles en el mercado mundial, tanto en los países desarrollados como en desarrollo. Según estimaciones, hasta el 25% de los medicamentos utilizados en los países en desarrollo son falsificados o no cumplen las normas. Es evidente que la globalización y el uso generalizado de Internet parapenetrar en los mercados han dado lugar a la difusión de los productos falsificados. Los pacientes y los consumidores son las principales víctimas de los medicamentos falsificados. Para protegerlos contra los efectos perjudiciales de los medicamentos falsificados, es necesario facilitarles la información y la formación adecuadas sobre las consecuencias de los medicamentos falsificados. En tanto que dispensadoras vanguardistas de atención de salud, las enfermeras son elementos primordiales para incrementar la vigilancia contra los medicamentos falsificados y para una mayor comunicación de esos medicamentos. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), un medicamento falsificado es el que está deliberada y fraudulentamente mal etiquetado en cuanto a su identidad y fuente y puede incluir productos con ingredientes exactos y envase falso, con ingredientes falsos, sin ingredientes activos, o con ingredientes activos insuficientes. Análogamente, la Federación farmacéutica internacional (FFI) define los medicamentos falsificados como el etiquetado deliberadamente fraudulento respecto de la identidad, composición o fuente de un producto medicinal acabado, o de un ingrediente para la preparación de un producto medicinal. Según la Organización Mundial de la Salud, un medicamento de baja calidad es un medicamento genuino, elaborado por fabricantes legítimos, que no cumple las especificaciones y normas de MSc. Róger González González 154 calidad. Esos medicamentos resultan de una práctica de fabricación deficiente o de condiciones de almacenamiento inadecuadas. Los medicamentos inferiores pueden ser consecuencia de negligencias, errores humanos, recursos humanos y financieros insuficientes, o falsificación. Algunas veces produce medicamentos inferiores un fabricante legítimo que se implica en actividades criminales. Cuando se producen medicamentos de baja calidad para hacer unos beneficios ilegales, esos medicamentos son falsificaciones. La falsificación puede afectar tanto a los productos genéricos como a los de marca, a las recetas de medicamentos y a la automedicación, al igual que a los remedios tradicionales. Pueden contener ingredientes distintos, inocuos y tóxicos, o diferentes cantidades de ingredientes. Además de los ingredientes activos falsos o alterados (es decir con actividad farmacológica u otro efecto directo sobre la enfermedad), hay también ingredientes inactivos falsos o diluidos (excipientes), que también pueden ser perjudiciales para los pacientes. Los excipientes se emplean en la composición de los medicamentos, algunas veces como medio de administración de éstos, y son generalmente sustancias inertes o poco activas farmacológicamente. En algunos países, se dan actividades criminales por las que se consiguen medicamentos caducados, rechazados o robados, se cambia su fecha de caducidad o la información de seguimiento y los productos se vuelven a introducir en el sistema de distribución. También se da la manipulación de los productos: por ejemplo, vaciar el medicamento y llenar el envase con un producto falso. Los medicamentos falsificados abundan en los países en que fallan las infraestructuras de la atención de salud, por ejemplo en los países desorganizados por la guerra, y en los que las estructuras reglamentarias y el cumplimiento son laxos e insuficientes. Asimismo, es más probable que se den cuando los medicamentos esenciales son muy caros y, por ello, inasequibles para la mayoría de los que lo necesitan, lo que lleva a los consumidores a buscar productos más baratos en otras fuentes. Los medicamentos falsificados son inseguros e ineficaces, no curan ni previenen la enfermedad y pueden llegar a causar daños al paciente. Los medicamentos falsificados dan lugar a malversación de recursos en la compra, inventario, transporte y distribución, con efectos nulos o insignificantes, o con resultados desastrosos para los pacientes, como envenenamiento, discapacidad y muerte. Los medicamentos falsificados están entre las primeras causas de resistencia a los agentes antimicrobianos en enfermedades contagiosas tales como la tuberculosis. Por ejemplo, los agentes antimicrobianos falsificados pueden transformar un caso de tuberculosis que podía curarse en tres meses con un costo de 11 dólares EE.UU. en un caso de tuberculosis resistente a múltiples medicamentos, cuyo tratamiento durará dos años y que resulta más de 100 veces más caro que los medicamentos de primera línea utilizados para tratar las formas no resistentes. 6 La amplitud del problema Las cifras de la Organización Mundial de la Salud (OMS) indican que los países en desarrollo representan alrededor del 60% de los casos comunicados de medicamentos falsificados y de baja MSc. Róger González González 155 calidad. 7 En los países en desarrollo, se encuentran en general medicamentos falsificados vitales, no secundarios, como los que se emplean para tratar estados en que la vida se ve amenazada, como el paludismo, la tuberculosis y el VIH/SIDA. Un estudio reciente, hecho por la OMS, sobre la equivalencia de los preparados contra el paludismo en siete países africanos reveló que hasta el 38% de las pastillas de cloroquina y hasta el 90% de las de sulfadoxina/pirimetamina quedaban por debajo de las normas. Además, en un estudio publicado en The Lancet se llegaba a la conclusión de que hasta el 40% de los productos de artesunate (el mejor medicamento actual para combatir el paludismo resistente) no contienen ingredientes activos y, por tanto, no tienen efectos terapéuticos contra el paludismo. Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud, podrían evitarse alrededor de 200.000 muertes anuales de paludismo, si los medicamentos tuviesen la calidad suficiente para tratar realmente la enfermedad. En un estudio de los medicamentos falsificados, realizado por la OMS en 20 países, entre enero de 1999 y octubre de 2000, se constató que en el 60% de los 325 casos el producto no tenía ingrediente activo.8 En 2003, la OMS comunicó que entre los medicamentos falsificados notificados entre 1999 y 2002 figuran analgésicos y medicamentos contra la fiebre, medicamentos contra el paludismo, contra el asma y antialérgicos, antibióticos, hormonas y esteroides.9 En un estudio hecho por la OMS entre 1992 y 1994, hasta el 51% de los casos de falsificación descubiertos revelaron que esos medicamentos no tenían ingrediente activo ninguno. Entre las falsificaciones, otro 17% contenía un ingrediente erróneo, mientras que otro 11% contenía concentraciones de medicamento activo más débiles que las recomendadas. En realidad, algunas de esas llamadas “medicaciones” contenían venenos capaces de causar discapacidades graves o la muerte. En conjunto, sólo el 4% de los medicamentos falsificados contenían la misma cantidad y calidad de medicación que los correspondientes medicamentos auténticos. 10 El comercio de medicamentos falsificados es más frecuente en los países cuyo control y observancia de la reglamentación de los medicamentos es débil, los medicamentos básicos son escasos y poco fiables, los mercados no están regulados y los medicamentos son caros. Como muestran los datos siguientes, los medicamentos falsificados están muy difundidos y son causa de preocupación en todo el mundo. .. Uno de cada 10 medicamentos vendidos en el mundo es falso y carece de efectos médicos, pero genera 32.000 millones de dólares EE.UU. al año en ventas a agentes de medicamentos falsificados. ..En los países pobres, hasta el 25% de los medicamentos son falsificados, y abundan especialmente entre los que se venden en la calle. ..Las compañías farmacéuticas designan generalmente a China, Nigeria y las antiguas Repúblicas Soviéticas como epicentros de la producción de medicamentos falsificados. Otras fuentes que se han sugerido son Egipto, Pakistán, la India e Indonesia. 11 ..En 1992, por lo menos 233 niños de Bangladesh murieron después de tomar un jarabe a base de paracetamol, que iba teñido con anticongelante. ..En 1990, 109 niños nigerianos murieron en circunstancias similares. ..En 2001, 192.000 personas, según estimaciones, murieron en China por medicamentos falsificados. 12 Algunas mueren por las toxinas que se encuentran en los medicamentos falsificados y otras, por infecciones al tomar grageas falsificadas en vez de antibióticos. .. En 2003, la Food and Drug Administration, de los Estados Unidos, alertó de que unos 200.000 frascos falsificados de Lipitor, medicamento ampliamente utilizado contra el colesterol, se habían MSc. Róger González González 156 abierto camino hasta el mercado, lo que representaba "un riesgo importante para los consumidores. 13 .. En el Sudeste Asiático, parece que la situación ha alcanzado un nivel muy grave. En Bangladesh, en un muestreo de 5.000 medicamentos, hecho por el Laboratorio de salud pública y pruebas de medicamentos, se constató que 300 medicamentos eran falsificados o de muy baja calidad. .. En países más ricos, los medicamentos que parecen falsificarse con más frecuencia son los medicamentos caros relacionados con el estilo de vida, como los medicamentos contra la disfunción eréctil, las hormonas y los esteroides, y los antihistamínicos. 14 .. En la India, además de los medicamentos para la tuberculosis y el paludismo, se falsifican frecuentemente los jarabes contra la tos. Jarabes contra la tos que contienen el doble de la codeína permitida se venden como falsificaciones de marcas conocidas. Las investigaciones realizadas en la India han revelado también medicamentos falsificados que contienen polvo de tiza.15 Dañando los pacientes de VIH En 2002, GlaxoSmithKline de los Estados Unidos descubrió frascos sospechosos con 60 tabletas de Combivir (lamivudina más zidovudina), que en realidad contenían otro medicamento, Ziagen (sulfato de abacavir). La compañía estableció que para las grageas de Combivir se habían apuesto etiquetas falsas en dos frascos de Ziagen y que las etiquetas de otros dos frascos eran sospechosas. Ambos medicamentos se utilizan en combinación para tratar la infección del VIH y pueden causar reacciones de hipersensibilidad peligrosas en pacientes que tomen otros medicamentos de la combinación. Compras por Internet La llegada de Internet ha impulsado el comercio de medicamentos falsificados al facilitar el establecimiento de farmacias por Internet, es decir, de sitios web desde los que se venden medicamentos. Algunas farmacias por Internet son sucursales de farmacias de la comunidad. Otras existen sólo en Internet y envían los medicamentos directamente desde un almacén. Algunas farmacias por Internet recetan de manera ilegal y poco segura, no exigen recetas para vender los medicamentos y pueden poner en peligro la vida de los pacientes. Con Internet se ha ampliado el alcance de los que tratan de vender medicamentos falsificados, de manera que cualquiera en cualquier parte del mundo es una víctima en potencia. Las farmacias por Internet fomentan el autodiagnóstico y el autotratamiento, en el sentido de que los medicamentos pueden comprarse libremente sin control profesional y competente de salud. Por ejemplo, un farmacéutico autorizado nunca podrá revisar la receta para avisar de posibles efectos secundarios y de interacciones entre medicamentos. En algunos países industrializados en los que los medicamentos son caros, los pacientes buscan otros lugares en que comprar productos farmacéuticos más baratos. Por ejemplo, en los dos últimos años, el número de paquetes con medicamentos de receta, que entran en los Estados Unidos procedentes de otros países ha aumentado un 1.000 por ciento. La Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos ha investigado 71 incidentes de medicamentos falsificados en los siete últimos años, pero afirma que siguen pasando muchos medicamentos ilegales.16 El Viagra, medicamento utilizado para corregir la disfunción de la erección, es, según se afirma, el medicamento más falsificado de los que se MSc. Róger González González 157 encuentran a la venta en Internet. En 1999, para combatir las farmacias ilegales en Internet, la Asociación nacional estadounidense de consejos de farmacia (NABP) estableció el programa voluntario de los Sitios verificados de práctica farmacéutica por Internet. Este programa tiene por objeto ayudar al público a identificar adecuadamente las farmacias autorizadas de Internet que han aceptado cumplir las leyes federales y de los estados. Otros países examinan los modos de establecer salvaguardias similares. Los profesionales de salud pueden aconsejar a los pacientes que no compren medicamentos en Internet cuando no hay garantía de que el producto sea auténtico. viajes internacionales Los medicamentos falsificados entran también en contacto con un público más amplio a través de los turistas y estudiantes que viajan. A veces, los viajeros visitan países en los que se practica la falsificación y, como no están informados de los peligros de la compra de medicamentos en los mercados abiertos o por Internet, los adquieren en fuentes no autorizadas. En los mercados públicos de todo el mundo se venden píldoras por unidades, pero no hay garantía de que esas píldoras sean verdaderos medicamentos. Caso monográfico: Peligros de la compra internacional por Internet En 2004, la FDA y Johnson & Johnson identificaron un sitio de Internet en el extranjero que vendía parches anticonceptivos falsificados que no contenían ningún ingrediente activo. Esos parches falsificados se promovían como parches transdérmicos Ortho Evra, aprobados por la FDA, y fabricados por Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., filial de Johnson & Johnson's. Los clientes recibían los paquetes de parches sin el ingrediente activo necesario para que fueran eficaces. Más aún, las falsificaciones se enviaban a los clientes en bolsas sencillas de plástico con cerradura de cremallera, sin identificación de materiales, números de lote, fechas de caducidad ni ninguna otra información de etiquetado. Los parches falsificados no protegían de ningún modo contra el embarazo. El nombre de dominio, www.rxpharmacy.ws, parecía ser propiedad de American Style Products de New Delhi, India. El sitio vendía además otros productos que daban la impresión de ser versiones de medicamentos aprobados por la FDA. La FDA obtuvo la colaboración del prestatario de servicios por Internet, radicado en los Estados Unidos, para detener el servicio a este sitio. El parche anticonceptivo Ortho Evra, aprobado por la FDA, es un adhesivo que contiene la combinación de un estrógeno y una progestina para fines anticonceptivos. El parche se aplica a la piel del abdomen de la mujer, a la parte superior del brazo, a la parte superior del torso o a las nalgas, durante siete días. Durante tres semanas (en total, 21 días) - se aplica un nuevo parche cada semana; la semana siguiente a esas tres no se aplica parche ninguno. El producto falsificado es un producto de cuatro centímetros cuadrados, de color marrón, hecho de tejido, y tiene 5 agujeros que aparecen como puntos rojos en el centro del lado superior del parche. Este producto tiene además un cuadrado de color naranja, de dos centímetros cuadrados que parece de gasa, bajo el forro de plástico del envés del parche. El producto no llega envasado en una bolsa sellada, ni tiene número de lote ni fecha de caducidad. [Fuente: Comunicado de prensa de la FDA] MSc. Róger González González 158 Consecuencias de los medicamentos falsificados y de baja calidad Los medicamentos falsificados pueden tener efectos graves. Algunas de sus principales consecuencias son: fallos del tratamiento, erosión de la confianza del público en la atención de salud, enfermedades prolongadas, efectos secundarios inesperados, resistencia antimicrobiana e, inclusive, la muerte. El uso regular de medicamentos inferiores o falsificados da lugar a fracasos terapéuticos y, en muchos casos, puede producir la muerte. Durante la epidemia de meningitis en Níger en 1995, se pusieron vacunas falsificadas a más de 50.000 personas; las vacunas se habían recibido como regalo de un país que creía que eran seguras. La inmunización con esa vacuna inferior produjo 2.500 muertes. El consumo de jarabe de paracetamol para combatir la tos, preparado con dietylenglycol (producto químico tóxico que se utiliza como anticongelante) produjo 89 muertes en Haití en 1995 y 30 muertes de lactantes en la India en 1998. En 1999, como mínimo 30 personas murieron en Camboya después de tomar productos contra el paludismo falsificados, preparados a base de sulphadoxinapyrimethamina (productos contra el paludismo más antiguos y menos eficaces), que se vendían como Artusenate. Los medicamentos falsificados minan la confianza del público en los profesionales de atención de salud y en los sistemas de salud, lo que puede producir renuncia a utilizar los medios de atención de salud. Por otra parte, también puede inducir a los pacientes a consumir más servicios de salud mediante consultas a distintosprofesionales y centros, si los medicamentos dispensados no surten efecto. Las enfermeras desempeñan una función fundamental en la administración de los medicamentos y con frecuencia tienen también funciones de receta y de administración de los medicamentos, sobre todo en contextos de atención primaria de salud. Están bien situadas para seguir de cerca los efectos primarios y secundarios de los medicamentos y han de estar atentas para observar cualquier señal de falsificación, como envases, etiquetado, descripción de dosis, etc. inadecuados, (véanse documentos anexos). Las enfermeras tienen también una función primordial en la formación del público en cuanto a los peligros que conlleva la compra de medicamentos por Internet o en la calle, de fuentes no autorizadas. No es ético administrar a sabiendas medicamentos falsificados que causarán daños al paciente. Medicamentos falsificados y resistencia antimicrobiana Los medicamentos falsificados son un grave problema que influye directamente en la resistencia antimicrobiana. Según estimaciones, el 5% de los antibióticos que se venden en el mundo son medicamentos falsificados que cuestan la vida a sus víctimas en todo el mundo.17 La resistencia a los antibióticos aparece allí donde se abusa de ellos, donde se utilizan mal, o se administran a niveles inferiores a los de las directrices de tratamiento recomendadas. MSc. Róger González González 159 Los medicamentos antimicrobianos han salvado la vida y aliviado el sufrimiento de millones de personas y han mejorado en medida importante la esperanza de vida. Estos beneficios se ven ahora en peligro por la aparición y difusión de microbios que son resistentes a los medicamentos baratos y accesibles, o medicamentos de “primera línea”. Las infecciones bacterianas, que son las que más contribuyen a la enfermedad en los humanos, son también aquellas en las que es más evidente la nueva resistencia microbiana: enfermedades diarreicas, infecciones del tracto respiratorio, meningitis, infecciones de transmisión sexual e infecciones contraídas en los hospitales. Especial interés tiene el desarrollo de resistencia a los medicamentos generalmente utilizados para combatir el paludismo, como lo es también la aparición de resistencia a los medicamentos contra el VIH.18 La aparición y la difusión de la resistencia antimicrobiana es un problema complejo causado por varios factores, entre ellos las prácticas humanas. Algunos factores esenciales en la aparición de resistencia a los medicamentos son su infrautilización por falta de acceso, la dosificación inadecuada, la mala utilización y la falsificación o los antimicrobianos que no cumplen las normas. El conocimiento de los profesionales de salud y de los pacientes y los mecanismos de reglamentación de los medicamentos son también importantes factores que contribuyen a ello. La automedicación con antimicrobianos es otro factor que contribuye en medida importante a la resistencia. Los antimicrobianos autoadministrados pueden ser innecesarios, sus dosis son frecuentemente inadecuadas, o quizá no contienen la cantidad suficiente del elemento activo, especialmente si son medicamentos falsificados. En muchos países en desarrollo, los antimicrobianos se compran libremente y es imposible garantizar su calidad. Además de causar muertes, los medicamentos antimicrobianos falsificados, con cantidades voluntariamente reducidas del ingrediente activo, contribuyen al problema de la resistencia a los medicamentos pues hacen que fracasen los tratamientos. Las consecuencias de la resistencia a los antimicrobianos son graves. Las infecciones causadas por los microbios resistentes no responden al tratamiento, lo que da lugar a enfermedades prolongadas y mayores riesgos de muerte. Los fallos del tratamiento dan lugar también a periodos más largos de ineficacia, que hacen que aumente en la comunidad el número de personas infectadas, exponiendo a la población en general al riesgo de contraer la cepa resistente de la infección. Cuando las infecciones se hacen resistentes a los antibióticos de primera línea por los productos falsificados o por otros factores, el tratamiento ha de pasar a los medicamentos de segunda o de tercera línea, que casi siempre son mucho más caros y, a veces, también más tóxicos. En muchos países, el costo de esos medicamentos de sustitución es muy elevado y alienta aún más la fabricación fraudulenta de medicamentos falsificados, que se venden a precios más baratos. Comunicación de los medicamentos falsificados Si se sospecha que un medicamento puede ser falso, lo primero que hay que hacer es ponerse en contacto con la compañía que lo fabrica. Ha de informarse al resto del personal de la institución de salud (de la clínica de la comunidad, del hospital, de la práctica privada) de que es posible que haya entrado un producto falsificado. También debe informarse a las autoridades encargadas de hacer cumplir la ley (p. ej. la policía, las aduanas) y a las autoridades de reglamentación (véase gráfico). Es importante conservar muestras del producto sospechoso, ya que se precisarán pruebas si el medicamento es realmente falsificado. Caso monográfico: Pacientes informados alertan a otros de las falsificaciones MSc. Róger González González 160 En 2002, el Bulletin of Experimental Treatments for Aids, publicación dirigida por activistas del tratamiento del SIDA, avisaba a sus lectores de que: “La falsificación de la hormona del crecimiento humano – empleada para luchar contra el síndrome del desgaste - es un problema cada vez mayor. Como los vendedores ambulantes que venden relojes Rolex por 20 dólares, los sitios de Internet que ofrecen a precios reducidos la hormona del crecimiento humano resultan increíbles y no debe dárseles crédito. Pero los medicamentos falsificados también pueden entrar en la cadena normal de distribución, con envases y números de lote de fabricación falsos.” El artículo pasa después a especificar que la única variación visible se encuentra en el número de lote y en el diseño del envase. En el sitio www.aids.about.com se avisaba además que “los medicamentos falsificados llevan el número de lote MNK612A con la fecha de caducidad de 08/02. El medicamento falso tiene un aspecto harinoso en vez del aspecto sólido característico del medicamento autentico.” BIBLIOGRAFÍA Organización Mundial de la Salud. Guía de la Buena Prescripción.1998 AIS Nicaragua. Boletín No. 30 agosto 2006 AIS Nicaragua. Boletín No 24. marzo 2004 Consejo Internacional de enfermería. MEDICAMENTOS FALSIFICADOS MATAN. 2005 AIS Nicaragua, Buenas Prácticas de Prescripción. Boletín No.14, Nov 1999. Luis Muñoz A. El Uso Racional y la Información sobre los Medicamentos. 1997 Rafael Bravo Toledo, Concepción Campos. Medicina Basada en Pruebas. 1997 AIS Nicaragua. La MBE en la Práctica. Boletín No. 18 Mayo 2001 Boletín de Información Terapéutica. CIMED. Vol 4 No.1. Agosto 1999. MSc. Róger González González 161 Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos.Manual de interacciones de los medicamentos. Madrid, 1989. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos.Catálogo de especialidades farmacéuticas. Madrid, 1996. 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