Desde El Triunvirato Al Siniestro Octeto

Desde el Triunvirato al Siniestro Octeto: un nuevo paradigma para el tratamiento de ladiabetes mellitus tipo 2 Ralph A. DeFronzo Información Autor ► Información de copyright y licencia ► Este artículo ha sido citado por otros artículos en PMC. Resistencia a la insulina en el músculo y en el hígado y la insuficiencia de las células β representan los defectos fisiopatológicos fundamentales en la diabetes tipo 2. Ahora se reconoce que la insuficiencia de las células β se produce mucho antes y es más grave que se pensaba. Los sujetos en el tercil superior de la tolerancia a la glucosa (IGT) son máximamente / insulina casi al máximo resistentes y han perdido más del 80% de su función de las células β. Además del músculo, hígado, y de células β (triunvirato), las células de grasa (lipólisis acelerada), tracto gastrointestinal (deficiencia de incretina / resistencia), de células α (hiperglucagonemia), riñón (aumento de la reabsorción de la glucosa), y el cerebro ( resistencia a la insulina) juegan un papel importante en el desarrollo de la intolerancia a la glucosa en el tipo 2 individuos diabéticos. En conjunto, estos ocho jugadores comprenden el octeto ominoso y dictan que: 1 ) múltiples fármacos utilizados en combinación serán necesarios para corregir los múltiples defectos patofisiológicos, 2 ) el tratamiento debe basarse en la inversión de las anomalías patogénicas conocidas y no simplemente en la reducción de la A1C, y 3 ) la terapia debe iniciarse de forma precoz para prevenir / retrasar la insuficiencia de las células β progresiva que ya está bien establecido en sujetos IGT. Se recomienda un cambio de paradigma de tratamiento en el que se inicia la terapia de combinación con dieta / ejercicio, la metformina (que mejora la sensibilidad a la insulina y tiene efectos antiaterogénicos), una tiazolidinediona (TZD) (que mejora la sensibilidad a la insulina, preserva la función de células β, y ejerce efectos antiaterogénicos ) y la exenatida (que preserva la función de las células β y promueve la pérdida de peso). No se recomiendan las sulfonilureas porque, después de una mejoría inicial en el control glucémico, que están asociados con un aumento progresivo en la A1C y pérdida progresiva de la función de las células β. Ir a: HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2 La historia natural de la diabetes tipo 2 ha sido bien descrita en múltiples poblaciones ( 1- 16 ) (rev. en ( 17 , 18 ) Las personas destinadas a desarrollar la diabetes tipo 2 heredan un conjunto de genes de sus padres que hacen que sus tejidos resistentes a la insulina (. 1 , 16 , 19- 24 ). En el hígado, la resistencia a la insulina se manifiesta por una sobreproducción de glucosa durante el estado basal a pesar de la presencia de hiperinsulinemia en ayunas ( 25 ) y una supresión alteración de la producción de glucosa hepática (HGP) en respuesta a la insulina ( 26 ), como ocurre después de una comida ( 27 ). En el músculo ( 19 , 26 , 28 , 29 ), la resistencia a la insulina se manifiesta por alteración de la captación de glucosa después de la ingestión de una comida de hidratos de carbono y los resultados en la hiperglucemia posprandial ( 27 ). Aunque los orígenes de la resistencia a la insulina se puede remontar a sus antecedentes genéticos ( 17 , 20 ), la epidemia de diabetes que se ha extendido en los países occidentales está relacionado con la epidemia de la obesidad y la inactividad física ( 30 ). Tanto la obesidad ( 31 ) y la disminución de la actividad física ( 32 ) son estados resistentes a la insulina y, cuando se añade a la carga genética de la resistencia a la insulina, colocar un gran estrés en las β-células pancreáticas para aumentar su secreción de insulina para compensar el defecto en acción de la insulina ( 1 , 17 ). Mientras las células β son capaces de aumentar su secreción de la insulina suficiente como para compensar la resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa permanece normal ( 33 ). Sin embargo, con el tiempo las células β comienzan a fallar e inicialmente los niveles de glucosa en plasma postprandial y posteriormente la concentración de glucosa en plasma en ayunas comenzará a aumentar, dando lugar a la aparición de la diabetes manifiesta ( 1- 4 , 12 , 17 , 18 , 34 ). En conjunto, la resistencia a la insulina en el músculo y en el hígado y la insuficiencia de las células β se han referido como el triunvirato ( 1 ) ( . Fig. 1 ). La hiperglucemia resultante y mal control metabólico puede causar un descenso de la sensibilidad a la insulina, pero es la insuficiencia de las células β progresivo que determina la tasa de progresión de la enfermedad. La figura. 1. La figura. 1. Patogénesis de la diabetes tipo 2: el triunvirato. Resistencia a la insulina en el músculo y el hígado y la secreción de insulina deteriorada representan los defectos de corazón en la diabetes de tipo 2 ( 1 ). Véase el texto para una explicación más detallada. La historia natural de la diabetes 2 descritos anteriormente (tipo 1 ) se representa mediante un estudio prospectivo realizado por Felber y sus colegas en Lausana, Suiza ( 35 ) ( . Fig. 2 ). Aunque el estudio fue originalmente la sección transversal en la naturaleza, los sujetos fueron seguidos durante 6 años y se muestra el progreso de una categoría de intolerancia a la glucosa a la siguiente. Todos los sujetos tenían una abrazadera de insulina euglucémico para medir la sensibilidad del tejido a la insulina y una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) para proporcionar una medida general de la homeostasis de la glucosa y la función de las células β. En sujetos delgados con tolerancia normal a la glucosa (NGT), la glucosa plasmática media y las concentraciones de insulina durante la PTOG fueron 115 mg / dl y 62 mU / ml, mientras que la tasa media de utilización de glucosa estimulada por la insulina (medido con un 40 mU / m 2 por minuto clamp euglucémico insulina) fue de 265 mg / m 2 por minuto. La obesidad se asocia con una disminución de 29% en sensibilidad a la insulina, tolerancia a la glucosa pero permaneció perfectamente normal debido al aumento compensatorio en la secreción de insulina. Con el tiempo los individuos obesos NGT progresaron a IGT en asociación con una reducción adicional del 28% en sensibilidad a la insulina (disminución total = 57% de NGT a IGT). Sin embargo, el aumento en la concentración de glucosa en plasma era bastante modesta a causa de un aumento compensatorio adicional en la secreción de insulina. Sin embargo, las personas con intolerancia a la glucosa se encuentran en una posición muy precaria. Son máximo o cerca de la insulina-resistentes al máximo, y sus células β están funcionando a menos de la capacidad máxima. Con el tiempo las células β no pueden seguir produciendo estas grandes cantidades de insulina y el individuo obeso IGT progresa a diabetes manifiesta. La disminución de la tolerancia a la glucosa se asocia con una marcada disminución en la secreción de insulina sin más cambio en la sensibilidad a la insulina ( . Fig. 2 ). Esta característica de elevación en la respuesta de insulina a la resistencia a la insulina y la hiperglucemia, seguido por una disminución posterior, ha sido referido como curva de Starling del páncreas ( 1 ). Esta historia natural de la diabetes tipo 2 se ha demostrado en muchos estudios prospectivos realizados en muchas diversas poblaciones étnicas ( 1- 18 , 36 , 37 ). Ir a: FUNCIÓN β-CELL Aunque la respuesta de la insulina en plasma con el desarrollo de resistencia a la insulina normalmente se incrementa durante la historia natural de la diabetes (tipo 2 .45 ). intolerancia a la glucosa. esto no significa que la célula-β está funcionando normalmente. el inicio y el ritmo de la insuficiencia de células β determina la tasa de progresión de la hiperglucemia. Por lo tanto. Fig. los estudios recientes de nuestro grupo han demostrado que la aparición de la insuficiencia de las células β se produce mucho antes y es más grave que se pensaba anteriormente. Por el contrario. Ahora se reconoce que simplemente la medición de la respuesta de la insulina plasmática a un desafío de glucosa no proporciona un índice válido de función de las células β ( 43 ). 2. y sujetos diabéticos tipo 2 como una función de la . el estándar de oro para medir la función de las células β es la resistencia de la secreción de insulina / insulina (Delta I / Delta G ÷ IR). intolerancia a la glucosa ( n = 259) y la diabetes (tipo 2 n = 201 ) ( 39. Por lo tanto. La respuesta de la insulina en plasma (○) representa la curva del clásico de Starling del páncreas ( 1 ). y el tipo 2 sujetos diabéticos que participaron en Vages y SAM. La figura. A1 (disponible en línea en un apéndice http://diabetes. índice. Tenga en cuenta que la resistencia a la insulina es la inversa de la sensibilidad a la insulina. Véase el texto para una explicación más detallada. o los llamados disposición. la captación de glucosa mediada por la insulina ( panel superior ).42 ). una mejor medida de la función de las células β es Delta I / Delta G.diabetesjournals. 2. Figura Suplementario. La historia natural de la diabetes tipo 2. Aunque los sujetos con ITG tienen un incremento en la concentración absoluta de insulina en plasma.org/cgi/content/full/db09-9028/DC1 ) muestra el área de glucosa bajo la curva (AUC) y el AUC de insulina en NGT. hemos examinado un gran número de sujetos con NGT ( n = 318). Todos los sujetos tenían un OGTT con la glucosa en plasma y las concentraciones de insulina medidas cada 15 minutos para evaluar la tolerancia general de la glucosa y función de las células β y una abrazadera de insulina euglucémico para medir la sensibilidad a la insulina. La Figura 3 representa el índice de resistencia secreción de insulina / insulina (Delta I / Delta G ÷ IR) en NGT. el típico invertida en forma de U o curva de Starling del páncreas para la respuesta de la insulina plasmática es evidente. Sin embargo. intolerancia a la glucosa. La figura. La β-celular responde a un incremento en la glucosa (Delta G) con un incremento en la insulina (Delta I) ( 43 ). 43.Aunque las contribuciones relativas de resistencia a la insulina y la insuficiencia de las células β para el desarrollo de la diabetes tipo 2 pueden diferir en diferentes grupos étnicos ( 38 ). En el panel derecho. esto no debe ser interpretado en el sentido de que los β-células en estos individuos están funcionando normalmente. En el estudio de San Antonio Metabolismo (SAM) y la Administración de Veteranos de Genética Estudio de Epidemiología (Vages). ●. 2 ). la célula β también es muy consciente de la sensibilidad del cuerpo a la insulina y ajusta su secreción de insulina para mantener la normoglucemia ( 33 . 4. La figura. como el colesterol en plasma. estos investigadores cuantificaron el volumen de las células β relativo y lo relacionaron con la concentración de glucosa en plasma en ayunas.. tolerancia a la glucosa debe ser visto como un continuo de riesgo. 3 ). En un análisis post-mortem. 3 ).42 . 15 ). 3. En fenómenos biomédicos. el paciente ha perdido más del 80% de su / su función de las células β. 4. Lo más preocupante. Las implicaciones terapéuticas de estos hallazgos son fácilmente evidentes. La figura. Más bien. La figura.00001). Figura 4 representa el logaritmo natural de la concentración de glucosa en plasma 2-H durante la PTOG como una función del logaritmo natural de la resistencia a la secreción de insulina / insulina (función de las células β) índice..concentración de glucosa en plasma 2-h durante el OGTT. DM2. Resistencia a la secreción de insulina / insulina (disposición) de índice (Delta I / Delta G ÷ IR) en individuos con TNG. intolerancia a la glucosa. Fig. se produjo un descenso del 50% en el volumen de las células β. Estas dos variables son fuertemente y linealmente relacionadas con una r valor de 0. hubo una pérdida adicional y significativa de volumen de células β. los criterios de diagnóstico actuales ( 46 ) para la intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2 son bastante arbitraria y. intolerancia a la glucosa es un continuo. los sujetos en el tercil superior de IGT (2-h PG = 180-199 mg / dl) han perdido el 80-85% de su función de las células β (véase la segunda flecha en . Aunque no comentado. los sujetos en el tercil superior (2-h PG = 120 a 139 mg / dl) han perdido dos tercios de su célula β función (ver flecha en . la diabetes tipo 2. Aún más inquietante son las observaciones de Butler et al. y los sujetos simplemente subir y bajar esta curva en función del índice de resistencia a la secreción de insulina / insulina.42 ). Logaritmo natural de la 2-h de glucosa en plasma (PG) de concentración frente al logaritmo natural de índice de resistencia a la secreción de insulina / insulina (medida de la función de las células β) ( 39. mayor es el riesgo de complicaciones microvasculares (ver la discusión posterior). incluso dentro de la gama de intolerancia a la glucosa. La figura. En el momento en que se hace el diagnóstico de diabetes. y es esencial que el médico interviene agresivamente con terapias conocidas para corregir alteraciones fisiopatológicas conocidas en función de las células β. Cuanto mayor sea la concentración de glucosa en plasma 2-h. Como individuos progresaron de NGT a la glucosa en ayunas (IFG). lo que sugiere una pérdida significativa de células β masa mucho antes de la aparición de la diabetes tipo 2. Aunque el volumen de las células β no debe ser visto como sinónimo de . Si un 2-h de glucosa en plasma <140 mg / dl se considera que representa "normales" tolerancia a la glucosa. la mayoría de las reacciones se llevan a cabo como una función de registro. Por lo tanto. 3. 3 . Con la progresión a diabetes manifiesta. a conclusiones similares se puede llegar a partir de datos en publicaciones anteriores ( 2 .91 ( P <0. No hay puntos de corte que distinguen NGT de IGT de la diabetes tipo 2. 7 . Fig. ( 47 ). y la diabetes 2 (DM2) tipo como una función de la 2-h de glucosa en plasma (PG) concentración en sujetos delgados y obesos ( 39. Numerosos estudios ( 52.42 ) demuestran que. nuestros hallazgos ( 40. ( 47 ) sugieren que los sujetos con "pre-diabetes" se han perdido aproximadamente la mitad de su volumen de células β. con intervenciones que se dirigen a los mecanismos patogénicos conocidos para promover insuficiencia de las células β. Ir a: Patogénesis de la insuficiencia β-CELL (Fig. de acuerdo con los criterios diagnósticos actuales ( 46 ). las personas con intolerancia a la glucosa o insulina son máximamente casi al máximo resistentes. suplementaria.6% de la retinopatía diabética en el momento de finalizar el estudio." En la Fiscalía del Estado. Las implicaciones clínicas de estos hallazgos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 es que el médico debe intervenir a tiempo. 51 ). y tienen un aproximado de 10% de incidencia de la retinopatía diabética. que se produce en hasta un 5-10% de los sujetos ( 50 . mientras que los resultados de Butler et al. En resumen. Por otra parte. en la etapa de intolerancia a la glucosa.la masa de células β. En resumen. las personas que ingresaron con diagnóstico de intolerancia a la glucosa y todavía tenía IGT 3 años más tarde tuvo una incidencia de 7. Esto es . valores muy inferiores a la Asociación Americana de Diabetes (ADA) objetivo del tratamiento actual de 7% ( 49 ). en la etapa de IGT o IFG. La edad avanzada juega un papel importante en la insuficiencia de las células β progresiva que caracteriza a la diabetes tipo 2. A2) Edad. Ir a: "PRE-DIABETES" Los resultados recientemente publicados del Programa de Prevención de Diabetes (DPP) ( 48 ) han aumentado también su preocupación por las implicaciones clínicas del término "prediabetes.9% del fondo de la retinopatía diabética en el momento de finalizar el estudio. han perdido el 80% de su función de las células β. Por ambos puntos de vista fisiopatológicos y clínicos. La neuropatía periférica es también un hallazgo común en IGT.1%. estos individuos pre-diabéticos con IGT se debe considerar que tienen diabetes tipo 2. Las personas que entraron en el DPP con IGT pero que progresaron a la diabetes después de 3 años tenían una incidencia del 12. estos resultados sugieren que la pérdida significativa de la masa de células β se produce mucho antes de la aparición de la diabetes tipo 2. estas personas IGT desarrollaron retinopatía diabética con un A1C del 5.9 y 6.54 ) han demostrado una disminución relacionada con la edad progresiva de la función de las células β. los individuos han perdido más del 80% de su función de las células β. respectivamente. Resistencia a la insulina. la lipotoxicidad. esta explicación carece de una causa mecanicista. y los estudios en familiares de primer grado de tipo 2 padres diabéticos y en gemelos han proporcionado pruebas sólidas de la base genética de la disfunción de las células β ( 55. mediante la colocación de un aumento de la demanda en la célula β hypersecrete a la insulina. las intervenciones destinadas a mejorar la sensibilidad a la insulina son de suma importancia. Tanto el CT y TT genotipos predecir la diabetes tipo 2 en varios grupos étnicos ( 64 ). la deposición de grasa en la célula β conduce a la alteración la secreción de insulina y la insuficiencia de las . en la actualidad no existen intervenciones terapéuticas conocidas que pueden revertir o bien la disminución relacionada con la edad o factores relacionados con la genética responsable de la secreción de insulina deteriorada. el TCF7L2 factor de transcripción se establece mejor ( 60 . al ser obligados a hypersecrete continua de insulina. diacilglicerol. y ceramida) en el hígado y el músculo se ha demostrado que causa resistencia a la insulina en estos órganos. fracaso β-Cell también grupos de familias. Aunque simple en su naturaleza. hay una serie de causas de la insuficiencia de las células β que se pueden invertir o mejorarse. Desafortunadamente.consistente con la observación bien establecido que la incidencia de diabetes aumenta progresivamente con la edad avanzada. 61 ).58 y 1. Los estudios realizados por Groop y sus colegas ( 63 ) han demostrado que el alelo T de rs7903146 polimorfismo de nucleótido único del gen TCF7L2 está asociada con la secreción de insulina deteriorada in vivo y la reducción de la capacidad de respuesta al péptido similar al glucagón 1 (GLP-1). TCF7L2 codifica para un factor de transcripción implicado en la señalización de Wnt. al igual que el exceso de deposición de grasa (LC-CoA grasos de acilo.61.58 ). Genes. Una hipótesis alternativa. también juega un papel importante en la insuficiencia de las células β progresiva de la diabetes tipo 2. Sin embargo. respectivamente ( 63 ). para el que existe considerable evidencia. Por lo tanto. En ambos estudios los Malmö y Botnia. con el tiempo se desgasta. que desempeña un papel central en la regulación de la proliferación de células β y la secreción de insulina ( 65 ). Alteración de la secreción de insulina ha demostrado ser un rasgo heredado en familias finlandesas con diabetes tipo 2 con evidencia de un locus de susceptibilidad en el cromosoma 12 ( 59 ). 60. es que la causa de la resistencia a la insulina también es directamente responsable de la insuficiencia de las células β. la presencia de cualquiera de los CT o TT genotipo se asoció con una reducción significativa en el tiempo de supervivencia libre de diabetes.62 ). un número de genes asociados con la disfunción de las células β en individuos diabéticos tipo 2 se han descrito ( 20 . es decir. Por lo tanto. Comúnmente se dice que el de las células β. con odds ratios de 1. Más recientemente. De estos genes. El mecanismo (s) exacto a través del cual la resistencia a la insulina conduce a β-células fracaso siguen siendo desconocido (s). Resistencia a la insulina. Consistente con estas observaciones in vitro. la secreción de insulina. La figura. cuando los islotes pancreáticos humanos se incubaron durante 48 h en presencia de 2 mmol / l FFA (relación 2:01-oleato-a palmitato). En comparación con la infusión de solución salina. 5. Niveles de ácidos grasos libres en plasma elevada (FFA) alteran la secreción de insulina. así como los estudios in vitro ( 73 ). Fig. . Por lo tanto..células β (véase la discusión posterior). que se co-secretada en una relación uno-a-uno con insulina. La exposición a FFA causó una marcada inhibición de la expresión de ARNm de insulina. impidió todos estos efectos nocivos de la FFA ( 74 ). puede conducir a la insuficiencia de las células β progresiva (véase la discusión posterior). también compatible con un papel importante para la lipotoxicidad. 67 ). infusión de lípidos marcadamente afectada tanto las primera y segunda fases de la liberación de péptido C y la reducción de la tasa de secreción de insulina. una reducción sostenida de la concentración de ácidos grasos libres en plasma con acipimox en sujetos no diabéticos con un fuerte historial familiar de diabetes tipo 2 mejoró la secreción de insulina ( 68 ). disminución de la liberación de insulina estimulada por glucosa. se redujo notablemente. la descendencia tolerante a la glucosa normal de dos padres diabéticos tipo 2 recibió un 48-h de infusión de solución salina o de Intralipid a aproximadamente el doble de la concentración de FFA en plasma y luego recibió un 2-h hiperglucémico (125 mg / dl) de sujeción. se espera que las intervenciones-como la pérdida de peso y las TZD-que movilizan la grasa de la célula β revertir lipotoxicidad y preservar la función de las células β. calculado por la deconvolución de la curva de péptido C en plasma. Por el contrario.71 ) y en los seres humanos ( 72 ). En resumen. Glucotoxicidad. 5 ). Lipotoxicidad. la hipersecreción de polipéptido amiloide de los islotes (IAPP). En este estudio. especialmente la respuesta aguda a la insulina. 5. La rosiglitazona. La figura. Efecto de la elevación fisiológica (48 h) en la concentración de ácidos grasos libres en plasma (provocada por la infusión de lípidos) en la concentración de péptido C en plasma ( izquierda ) y la respuesta secretora de insulina (deconvolución de la curva palsma péptido C) ( derecha ) en la descendencia de dos . un receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) γ agonista. Los estudios in vivo en roedores ( 69. hemos demostrado que tanto rosiglitazona y pioglitazona mejorar notablemente el índice de resistencia a la secreción de insulina / insulina in vivo en humanos diabéticos tipo 2 ( 75 ).. y esto se ha denominado lipotoxicidad ( 66 . Del mismo modo. Estudios de nuestro laboratorio ( 24 ) han demostrado que una elevación fisiológica de la concentración de FFA en plasma para tan poco como 48 h perjudica notablemente la secreción de insulina en individuos predispuestos genéticamente ( . y la reducción de contenido de insulina de los islotes ( 69 ). En ratas. los resultados en los babuinos es probable que sean pertinentes a los de los humanos ( 92 ). PHLOR. Como el área de amiloide relativa de los islotes pancreáticos aumentó de <5. 6. IAPP. el perfil de glucosa en plasma se normalizó sin cambios en los otros metabolitos circulantes. Aunque existe evidencia convincente para un papel patogénico de la IAPP en roedores ( 87 . sino también para neutralizar el efecto de la hiperglucemia crónica glucotoxic sobre las células β ( 80. 6 ). 91 ) examinaron la relación entre la deposición de la amilina de páncreas y función de las células β en 150 babuinos que abarcan una amplia gama de tolerancia a la glucosa. Ratas diabéticas parcialmente pancreatectomizados se caracterizan por defectos graves en tanto primera y segunda fase de la secreción de insulina en comparación con las ratas de control. 79 ). Puesto que las acciones del genoma babuino más de 98% de homología con el genoma humano. La disminución de la función de las células β estaba fuertemente correlacionado con . Por lo tanto. La normalización del perfil de glucosa en plasma se asoció con la restauración de la primera y segunda fases de la secreción de insulina. Primera fase (0-10 min) y segunda fase (10-120 min) respuesta de la insulina del plasma durante el clamp hiperglucémico en parcialmente pancreatectomizados diabética (DIAB) y ratas de control (CON) ( 77 ). Los estudios realizados por Rossetti y col. el estricto control de la glucemia es fundamental. La figura. no sólo para prevenir las complicaciones microvasculares de la diabetes. 88 ). 86 ). Leahy et al.84 ). Fig. Para abordar esta cuestión. la historia natural de la deposición de la amilina de páncreas en humanos aún no se ha definido ( 89 ). La hipersecreción de IAPP y la deposición de amiloide en el páncreas también han sido implicados en la insuficiencia de las células β progresiva de la diabetes tipo 2 ( 85 . Después del tratamiento con floricina. En estudios in vitro con islotes humanos aislados también han demostrado que la exposición crónica a niveles elevados de glucosa en plasma afecta la secreción de insulina ( 78 . 6. florizina.Los niveles de glucosa en plasma crónicamente elevados también alteran la función de las células β. así como sobre la resistencia hepática y muscular a la insulina. y esto se ha denominado glucotoxicidad ( 76 ). había una disminución progresiva en el registro de HOMA-β. ( 77 ) han aportado la prueba definitiva de este concepto ( .5% a> 51%. Chavez y sus colegas ( 90 . La figura. ( 80 ) mostraron que la elevación de la concentración de glucosa en plasma en un día de duración media in vivo por tan poco como 16 mg / dl da lugar a una marcada inhibición de la secreción de insulina estimulada por glucosa en el páncreas perfundido aislado. un inhibidor del transporte de glucosa renal. 105 ). se espera que para preservar la función de las células β en una base a largo plazo. 96 ) y oligómeros de IAPP son tóxicos ( 89 . aunque la resistencia a la insulina en el hígado y los músculos están bien establecidos principios de la historia natural de la enfermedad. En contraste con el GLP1.100 ). la rosiglitazona se ha demostrado que protege contra la toxicidad de islotes humanos IAPP humano por un fosfatidilinositol (PI) y la vía 3-quinasa dependiente ( 97 ). Por lo tanto. Resumen: disfunción de las células β y el desarrollo de la diabetes tipo 2. Además de la deficiencia de GLP-1. de hecho. Los estudios realizados por Butler y sus colegas ( 93 . Es de destacar que los estudios recientes han demostrado que el control estricto de la glucemia puede restaurar la respuesta secretora de insulina de los βcélulas para GIP ( 109 ). La deficiencia de GLP-1 se puede observar en individuos con IGT y empeora progresivamente con la progresión de la diabetes tipo 2 ( 101 ). 94 ). En resumen. se deduce que el GLP-1 la terapia de reemplazo es una elección lógica para restaurar la respuesta de la insulina deficiente que es característica de la condición diabética. En la diabetes tipo 2. las TZD / metformina / pérdida de peso. 107 ).el aumento de la concentración de glucosa en plasma en ayunas. los niveles plasmáticos de GIP están elevados en la diabetes tipo 2. 94 ) también han proporcionado pruebas adicionales para un efecto tóxico de las células β de las fibrillas IAPP solubles. es decir. la diabetes tipo 2 no se produce en ausencia de insuficiencia de las células β progresiva. De nota. . 93 . Esto sugiere que existe una resistencia de las células β para el efecto estimulador de GIP en la secreción de insulina. Debido a que la amilina es secretada en una relación de uno a uno con la insulina ( 95 .100 ) y la resistencia a la acción de GIP ( 102. y esto. llevando a una reducción en la secreción de insulina. hay una deficiencia de GLP-1 ( 98. las intervenciones que mejoran la sensibilidad a la insulina. sin embargo. GLP-1 y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (también llamada polipéptido inhibidor gástrico [GIP]) cuenta para ~ 90% del efecto de la incretina ( 98. los niveles circulantes de insulina en plasma se reducen ( 108 ). se ha demostrado ( 105 ). hay resistencia al efecto estimulante de la de GLP-1 sobre la secreción de insulina ( 106 . Las anomalías en el eje de la incretina han demostrado que desempeñan un papel importante en la insuficiencia de las células β progresiva de la diabetes tipo 2. la resistencia de las células β de GIP es otra manifestación de la glucotoxicidad. Las incretinas. Debido a que el GLP-1 deficiencia se produce temprano en la historia natural de la diabetes tipo 2. Observaciones similares han sido hechas por otros ( 27 . ya que la tasa de HGP basal aumenta. 7. la enzima limitante de la velocidad para el escape de glucosa desde el hígado ( 124 ). Fig. La figura. esto equivale a la adición de un extra de 25-30 g de glucosa a la circulación sistémica cada noche. Esta demanda de glucosa se cumple principalmente por la producción de glucosa por el hígado y en menor medida los riñones ( 110 ). Después de una noche de ayuno. 7. 17 . que conduce a una mayor expresión y actividad de la glucosa-6-fosfatasa.847 ( P <0. Muscle. Además de la resistencia a la insulina hepática. . cuando se habla de resistencia a la insulina.116 ). 2 ) lipotoxicidad que conduce a aumento de la expresión y la actividad de carboxiquinasa fosfoenolpiruvato y piruvato carboxilasa ( 123 ).Ir a: RESISTENCIA A LA INSULINA Tanto el hígado y el músculo son severamente resistentes a la insulina en individuos con diabetes tipo 2 (rev.122 ). múltiples otros factores contribuyen a la tasa acelerada de PGH incluyendo: 1 ) aumento de los niveles circulantes de glucagón y aumento de la sensibilidad hepática a glucagón ( 120. Sin embargo. que es importante distinguir lo que es responsable de la resistencia a la insulina en el basal o en ayuna y lo que es responsable de la resistencia a la insulina en el estado estimulado por insulina. Como se muestra en la figura. se incrementa la tasa de HGP basal. El aumento de la basal PGH se explica en su totalidad por un aumento en la gluconeogénesis hepática ( 117. 110. 7 ).001). el hígado de individuos no diabéticos produce glucosa a una tasa de ~ 2 mg / kg por min ( 1 . y 3 ) la glucotoxicidad. 25 ).5 mg / kg por min ( 1 . y su tasa de promedios HGP ~ 2 mg / kg por min. En un 80 kg persona promedio. Fig. 25 ) ( . 7 ). las enzimas limitantes de la velocidad para la gluconeogénesis.5-a 3 veces. en ( 1 . Hígado. Basal HGP ( izquierda ) en el control y la diabetes tipo 2 (DM2) sujetos. Esta sobreproducción de glucosa por el hígado se produce en presencia de niveles de insulina en plasma en ayunas que se aumentó 2. En diabéticos tipo 2.119 ). también lo hace la concentración de glucosa en plasma en ayunas. 25 ) ( . los sujetos de control se agrupan con una concentración de glucosa en plasma en ayunas de ~ 85 a 90 mg / dl. promedio de ~ 2. y estas dos variables están fuertemente correlacionadas con un R valor de 0. En el tipo 2 individuos diabéticos. lo que indica la resistencia severa a el efecto supresor de la insulina sobre PGH. La relación entre HGP basal y glucosa plasmática en ayunas (FPG) de concentración se muestra a la derecha ( 1 . La figura. El cerebro tiene una necesidad obligada para la glucosa y es responsable de ~ 50% de la utilización de glucosa basal o bajo condiciones de ayuno ( 110 ). 7 . 18 ). Para la insulina funcione. hemos demostrado. y en el. que la resistencia muscular a la insulina podría ser responsable de más de 85-90% del deterioro en la eliminación total de glucosa corporal en sujetos diabéticos tipo 2 ( 19 . El empleo de la arteria femoral y cateterización venosa en combinación con la abrazadera de la insulina.142 ). 16 . Insulina estimula la captación de glucosa total del cuerpo ( izquierda ) y la pierna insulina estimula la captación de glucosa ( derecha ) en el control (CON) y tipo 2 (DM2) sujetos diabéticos ( 28 .Usando la técnica de fijación de la insulina euglucémica ( 125 ) en combinación con glucosa tritiada para medir la eliminación total de glucosa corporal. 140. 18 . 8 ). descendencia normal resistente a la insulina de glucosa tolerante de . 143 . 144. los defectos más proximales en el sistema de transducción de señal de la insulina juegan un papel primordial en la resistencia a la insulina del músculo ( 126 . debe primero unirse a y. y disminución de la oxidación de la glucosa ( 26 . al igual que otros. Un defecto similar en la insulina estimula la absorción de glucosa en el músculo en sujetos diabéticos tipo 2 se ha demostrado por otros ( 131. 126 ). hemos documentado la presencia de múltiples defectos intramiocelulares en la acción de la insulina (rev. 126 ) y otros ( 12 . ).130 ) han demostrado de manera concluyente que el tipo magra 2 personas diabéticas son severamente resistente a la insulina en comparación con los sujetos de peso-.146 ) (Fig. 133. 139 ).133 ). A pesar de que la abrazadera de la insulina se extendió durante una hora más en los sujetos diabéticos para tener en cuenta el retraso en el inicio de la acción de la insulina. Estudios realizados en nuestro laboratorio fueron los primeros en demostrar en humanos que la capacidad de la insulina de tirosina fosforilan IRS-1 se vio severamente afectada en tipo magra 2 individuos diabéticos ( 126 .149 ). 8. 111 . 8.137 ). 116 . Esto da como resultado la translocación de sustrato receptor de insulina (IRS) -1 a la membrana plasmática. la Fig. y de control emparejados por sexo (la edad. 29 ). 150 ). que ( 1 . 8. la tasa de eliminación de glucosa estimulada por la insulina se mantuvo un 50% menos que en los sujetos control. La figura. 40 . Sin embargo. La figura. además. 44 . la activación de la sintasa de óxido nítrico con vasodilatación arterial ( 147. que resulta en el transporte de glucosa en la célula. Transducción de señal de la insulina. 127. En diabéticos tipo 2 que. a continuación activar el receptor de la insulina por la fosforilación de residuos de tirosina claves en la cadena β ( 126 . incluyendo el transporte a la glucosa y la fosforilación ( 19 . suplementaria A3). 29 . en ( 17 . 28 . 28 ) ( Fig. donde interactúa con el receptor de la insulina y también se somete a la fosforilación de tirosina. 143 ). 138 . y la estimulación de múltiples procesos metabólicos intracelulares. Esto conduce a la activación de PI-3-quinasa y Akt. en individuos obesos normales de glucosa tolerantes ( 143 ). 26 . 19 . 18 .. 45 . reducción de la síntesis de glucógeno ( 111 . El punto final primario compuesto se redujo en un 10%. es decir. el segundo punto principal fin de la muerte. 152 ) ( . hemos demostrado que la proteína activada por mitógeno (MAP) quinasa vía. 9. respectivamente. que puede ser activado por Shc. pero no alcanzó significación estadística debido a un aumento de la revascularización de la pierna. Esto. en parte. Debido a que la vía de la MAP quinasa conserva su sensibilidad a la insulina ( 143 . la proliferación celular. en los que pioglitazona fue demostrado detener la progresión del grosor íntimamedia y la aterosclerosis coronaria. De acuerdo con estos estudios anatómicos. es normalmente sensibles a la insulina ( 143 ) ( . La vía de la MAP quinasa. La figura.027). la pioglitazona en el estudio PROactive ( 169 ) demostró que disminuye ( P = 0. Como se muestra por Miyazaki et al. que no es un punto final en la mayoría de los estudios cardiovasculares. y la aterosclerosis ( 157. La vía de administración de la glucosa: por vía oral versus intravenosa. 159 . 9 ). Defectos similares se han demostrado por otros en el músculo humano ( 21 . el bloque en el nivel de IRS-1 afecta el transporte de glucosa en la célula y la hiperglucemia resultante estimula la secreción de insulina. . La figura. alteración de la liberación de óxido nítrico con la disfunción endotelial. Relación entre la alteración de la transducción de señal de la insulina y la aterogénesis acelerada en los sujetos resistentes a la insulina. 143 ). ya que la gravedad. 160 ). 153. Por lo tanto. Este defecto en la señalización de la insulina conduce a la disminución de transporte de la glucosa. esto causa una estimulación excesiva de esta vía y la activación de múltiples vías intracelulares implicadas en la inflamación y la aterogénesis. Estas observaciones moleculares ayudan a explicar los resultados recientes de la CHICAGO (la carótida íntima-media carotídeo en Atherosclerosis Usando Pioglitazona) ( 167 ) y el periscopio (Efecto de pioglitazona en la regresión de la intravascular coronaria ecográfica Obstrucción evaluación prospectiva) ( 168 ) estudios. así como en el tipo 2 diabéticos. 23 . Esto no es sorprendente. individuos ( 161.dos tipo 2 padres diabéticos ( 151 .159 ). en pacientes diabéticos tipo 2. infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en un 16%. 9 ). no los lípidos o la presión arterial. explica la fuerte asociación entre resistencia a la insulina y la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica en pacientes no diabéticos. Fig.166 ). ( 150 ) en nuestro laboratorio. Fig. 9. y múltiples defectos en el metabolismo de la glucosa intramiocelulares. es el riesgo más importante para la enfermedad vascular periférica.156 ). diabetes tipo 2 y la obesidad ( 126 . cuando se estimula. En contraste con el grave defecto en el IRS-1 de activación. conduce a la activación de un número de rutas intracelulares implicadas en la inflamación. no es sólo una clase de medicamentos orales antidiabéticos TZD-el-que aumentar simultáneamente la señalización de insulina a través de IRS-1 e inhibir las vías de MAP quinasa. 10.174 ). La figura. En resumen. Cuando la insulina se administra por vía intravenosa para aumentar la concentración de insulina en plasma a 1189 mU / ml. que reflejan principalmente el hígado. Cuando se administró la misma carga oral de glucosa para escribir 2 individuos diabéticos. los tejidos esplácnicos. se ha convertido en el patrón oro para la cuantificación de la sensibilidad a la insulina. la captación hepática de glucosa se redujo en> 50%. Ir a: CUARTETO DYSHARMONIOUS (. la secreción de insulina alterada. COMPLEMENTARIO figura A4) . y la disminución de la captación de glucosa hepática.La pinza de insulina euglucémico. Resumen: patogénesis. La figura. a pesar del aumento de glucosa en plasma y las concentraciones de insulina que en los sujetos no diabéticos. las personas con diabetes tipo 2 no tienen el factor de intestino que se encarga de aumentar la captación de glucosa por el hígado después de la ingestión de glucosa.5 veces. tomar la glucosa a una tasa de 0. Cuando la insulina fue infundido con la glucosa para elevar tanto la glucosa y los niveles de insulina. a pesar de la insulina en plasma y las concentraciones de glucosa que eran mucho más bajos que con glucosa intravenosa además de la administración de insulina ( . en sujetos con NGT. cuando la glucosa se administra por vía oral. aumento de PGH. todo ello contribuye a la intolerancia a la glucosa en el tipo 2 individuos diabéticos. En contraste. disminuye la absorción de glucosa muscular. no se observó estimulación de la captación hepática de glucosa. respectivamente. la ruta normal de la administración de glucosa en la vida de cada día es a través del tracto gastrointestinal. 10 ). la captación hepática de glucosa aumentó 4.5 mg / kg por min ( Fig.3 H-glucosa por vía intravenosa) en combinación con la cateterización de la vena hepática. normal a la glucosa tolerante y tipo 2 los sujetos diabéticos ( 170. Sin embargo. 10. Usando una técnica de trazadores de matrimonio (1 . 10 ). con las concentraciones de glucosa en plasma en ayunas e insulina de 90 mg / dl y 11 mU / ml. nos dispusimos a examinar la disposición de glucosa oral versus intravenoso en sano. Fig. la captación hepática de glucosa aumentó.000 mU / ml. mediante el mantenimiento de la glucosa en plasma y los niveles de insulina constantes. Por lo tanto. a pesar de las concentraciones de insulina en plasma en exceso de 1.14 C-glucosa por vía oral y el 3 . pero sólo en proporción a la aumento de la concentración de glucosa en plasma. mientras que el mantenimiento de la euglucemia. La captación de glucosa hepática (en DIAB) sujetos no diabéticos y diabéticos en función de la glucosa en plasma y las concentraciones de insulina y la vía de administración de glucosa ( 170174 ). En condiciones basales. La última década nos ha enseñado que las células de grasa también juega un papel fundamental en la patogénesis de la diabetes tipo 2. 176 ). y adipocitoquinas inflamatoria ateroscleróticas que provocan y dejan de secretar cantidades normales de adipocitoquinas sensibilizantes a la insulina. o tal vez más apropiadamente. el hígado y las células β-forman el cuarteto armonioso. 197 ).185 ). ya que juntos cantan una muy mala sintonía para el paciente diabético. 182. inducir resistencia a la insulina hepática / músculo ( 142 .178 ): 1 ) Las células de grasa son resistentes a los efectos de la insulina antilipolytic. la capacidad de la insulina para suprimir la concentración de ácidos grasos libres en plasma e inhibir la rotación de FFA es significativamente afectada en comparación con los sujetos delgados de glucosa normales tolerantes de control en todas las concentraciones de insulina en plasma que abarcan el fisiológico y rango farmacológico. Hace muchos años. 68 .182 ). Cuando la capacidad de almacenamiento de los adipocitos se supera. 186 ) también han demostrado que los niveles de AGL plasmáticos elevados inhiben la secreción de insulina.179 . el hígado y β-células.194 ). las células de grasa y sus tres amigos-el músculo. 26 . Groop et al. el profesor Philip Randle ( 195 ) describió su ya famoso ciclo de la competición por el sustrato. 4 ) las células de grasa agrandadas son resistentes a la insulina y han disminuido la capacidad de almacenar grasa ( 187 . en ( 175 . Aunque existe claramente la competencia sustrato entre FFA y la glucosa con respecto al metabolismo oxidativo ( 196 . 199 ) y tanto el transporte de glucosa y la fosforilación de glucosa ( 192 . de lípidos puede también desbordamiento en células lisas vasculares arteriales . Shulman. de lípidos "desbordamientos" en el músculo. 185 . incluyendo Boden. Suplemental Fig. 3 ) células de grasa disfuncionales producen cantidades excesivas de insulina inductoras de resistencia. Tanto en diabéticos tipo 2 (. Muchos investigadores. En conjunto. el cuarteto dysharmonious. 175. así como en sujetos obesos no diabéticos ( 140 ). ( 26 ) demostraron que el efecto antilipolítico de insulina fue notablemente afectada en tipo magra 2 sujetos diabéticos. dando lugar a la elevación de todo el día en la concentración de ácidos grasos libres en plasma ( 26 . 140 . 200 ) . nosotros y otros ( 24 . Considerable evidencia implica el metabolismo de los adipocitos desquiciado y la topografía de grasa alterado en la patogenia de la intolerancia a la glucosa en la diabetes tipo 2 ( 17 . 175. lo que lleva a la aceleración de la aterosclerosis. 188 ). se ha demostrado que los ácidos grasos libres que tienen efectos independientes para inhibir la glucógeno sintasa ( 198 . A5) y en sujetos obesos no diabéticos.) 2 ) el aumento de los niveles crónicamente FFA plasma estimulan la gluconeogénesis ( 180. Como se señaló anteriormente. 189 ). 182 . 189. y poner en peligro la secreción de insulina ( 24 . El uso de 14 C-palmitato en combinación con la técnica de fijación de la insulina. como la adiponectina ( 175 . 186 ). y nosotros mismos ( 181 .185 . han demostrado que una elevación fisiológica en la concentración de FFA en plasma estimula PGH y deteriora la insulina estimula la captación de glucosa en el hígado ( 190 ) y el músculo ( 151 . 176 ). . Estas perturbaciones inducidas FFA-se conocen como lipotoxicidad. causando muscular / resistencia a la insulina hepática y la secreción de insulina deteriorada (rev. en el que la oxidación de AGL elevado en el músculo afectado recíprocamente oxidación de la glucosa. 183. 127 . 11. Fig. diseñado para aumentar la concentración de FFA en plasma ~ 1. Aumento de los niveles intramiocelulares de diacilglicerol ( 194 . PY. se cuantificó el contenido de triglicéridos en intramiocelular sana normal a la glucosa sujetos diabéticos tolerantes y tipo 2 y demostró que el contenido lipídico muscular fue significativamente mayor en el grupo de diabéticos (RAD.210 ). datos no publicados).Más recientemente. actividad de la PI-3-quinasa. La infusión de lípidos causado una disminución dosis-respuesta en todo el cuerpo la eliminación de glucosa estimulada por la insulina (un 22. El uso de la espectroscopia de resonancia magnética. hemos demostrado que un 48-H infusión de lípidos. Después de ácidos grasos entran en la célula. y múltiples genes mitocondriales implicadas en la fosforilación oxidativa en el músculo ( 214 ). lo que refleja sobre todo el músculo. una mejora similar en la eliminación de glucosa mediada por la insulina se observó ( 206 ). y la fosforilación de Akt serina ( . y ceramida. que se pueden convertir a los triglicéridos. Lípido se infundió en tres tipos (30.0 veces. que se sabe que inhiben la señalización de la insulina ( 203 . 216 ). Efecto de la infusión de lípidos para causar una elevación farmacológico fisiológica en la concentración de FFA en plasma en la transducción de señal de la insulina en sujetos no diabéticos sanos ( 201 ). 11 ).7-10. el IRS-1 fosforilación de la tirosina.5-a 2. 60. PDHA1. 206 ). En comparación con el estudio de control de solución salina. inhibe la expresión de PGC1α. y la disminución en el contenido graso acil CoA muscular está estrechamente relacionado con la mejora en la utilización de glucosa muscular estimulada por la insulina ( 205 ). lo que aumenta la expresión de peroxisoma activado por proliferador de coactivador γ 1 (PGC-1) ( 207 ). La pioglitazona redujo los lípidos y acilo graso concentraciones CoA intramiocelulares. Los sujetos diabéticos se trataron con pioglitazona. la insulina aumenta el metabolismo de la glucosa en todo el cuerpo 2. y 90 ml / h) para causar una elevación fisiológica y farmacológica en la concentración de FFA en plasma. la fosforilación. o a los metabolitos de lípidos tóxicos tales como CoA acilo graso.8 mg · kg -1 · min -1 . La figura. un potente inhibidor de la lipólisis. hemos examinado el efecto de un 4-H de lípidos en comparación con la infusión de solución salina en el sistema de transducción de señal de la insulina en sujetos normales sanos magra de glucosa tolerantes ( 201 ). Resultados similares han sido reportados por Petersen et al. hemos . 11. que son inertes. La figura. PGC-1 es el regulador maestro de la biogénesis mitocondrial y aumenta la expresión de múltiples genes implicados en la fosforilación oxidativa mitocondrial ( 208. diacilglicerol. descendientes resistentes a la insulina de tipo 2 de dos padres diabéticos ( 215 . 211 ) y ceramidas ( 212 . 204 ). Acil CoA. también se incrementaron significativamente en el músculo en los sujetos diabéticos ( 205 . ( 202 ). imitando así el patrón de la expresión génica observada en sujetos diabéticos tipo 2 y en la normal a la glucosa tolerante. Cuando hemos reducido el contenido de acil CoA graso intramiocelulares con acipimox. Más recientemente. PGC1β. Más recientemente. respectivamente). 213 ) también se han demostrado en sujetos no diabéticos tipo 2 diabéticos y obesos y demostrado estar relacionada con la resistencia a la insulina y la señalización de insulina deteriorada en el músculo. 30 y 34%. Durante el estudio de control de solución salina. infusión de lípidos causó una inhibición dosis-respuesta de la insulina del músculo receptor de fosforilación de la tirosina. Claramente. y la deficiencia de GLP-1 de respuesta contribuye al aumento paradójico en la secreción de glucagón en plasma y alteración de la supresión de la HGP que se produce después de la ingestión de una comida mixta ( 218 ). de tipo 2 pacientes diabéticos recibieron una prueba de tolerancia a la comida de 6 h con la técnica de doble trazador (1 .examinado el efecto de la carnitina palmitoil sobre la síntesis de ATP en las mitocondrias aisladas de músculo de sujetos con tolerancia de glucosa normales ( 217 ). Ir a: QUINTETO QUINTESSENTIAL Aunque las células de grasa es un digno miembro del cuarteto dysharmonious.3 H-glucosa por vía intravenosa) antes y después de 2 semanas de tratamiento con exenatida ( 219 ). aproximadamente la mitad de la supresión de la HGP después de una comida mixta es secundario a la inhibición de la secreción de glucagón. La gran mayoría (> 99%) de este efecto incretina puede explicarse por dos hormonas: GLP-1 y GIP ( 98. mientras que la secreción de GIP por las células K del intestino delgado más proximal se incrementa. Las bajas concentraciones de carnitina palmitoil (1-4 mol / l) aumentaron la síntesis de ATP. estos resultados proporcionan un fuerte apoyo para lipotoxicidad y resistencia a la insulina de los adipocitos en la patogénesis de la diabetes tipo 2. un conocido efecto de exenatida.100 ). La exenatida no se le dio en el día del estudio.100 ). La ingestión de glucosa provoca una respuesta mucho mayor a la insulina que una infusión de glucosa intravenosa que imita el perfil de concentración de glucosa en plasma observados con la glucosa oral ( 98.100 ). el GLP-1 de la secreción por las células L del intestino delgado distal es deficiente ( 98. consistente con estudios previos de nuestro laboratorio ( 28 . o un aumento en esplácnico (refleja principalmente el hígado) la captación de glucosa. En conjunto. ha llegado el momento de ampliar el campo de juego para incluir a los tejidos gastrointestinales como el quinto miembro del quinteto de excelencia. 170. el intestino es un importante órgano endocrino y contribuye a la patogénesis de la diabetes tipo 2. y la proporción de insulina a glucagón correlaciona fuertemente con la supresión de la HGP durante la comida ( 218 ). Estudios de nuestro laboratorio han demostrado que en sujetos tolerantes de glucosa normales sanos. las concentraciones de carnitina palmitoil> 4 mol / l que se asocia con una marcada inhibición de la síntesis de ATP y una disminución en el potencial de la membrana mitocondrial interna.14 C-glucosa por vía oral y el 3 . La carga de glucosa ingerida se marcó con acetaminofén para seguir vaciamiento gástrico. Este podría haber sido el resultado de vaciamiento gástrico retardado.172 ). la otra mitad es secundaria al aumento de la secreción de insulina.105 ).100 ). pero hay resistencia al efecto estimulante de GIP en la secreción de insulina ( 102. Sin embargo. Estos estudios también demostraron que una gran cantidad de la carga de glucosa ingerida no apareció en la circulación sistémica. Como se discutió anteriormente. que proporciona la fuerza electromotriz de conducción para el transporte de electrones. La exenatida redujo significativamente tanto el ayuno y los niveles de glucosa en plasma postprandial . Para examinar esta cuestión de manera más directa. GLP-1 también es un potente inhibidor de la secreción de glucagón ( 98. después de la ingestión de la comida en comparación con el estudio de línea de base realizada antes de la exenatida. los niveles de glucagón en plasma se redujo en 44% en asociación con una disminución de 58% en basal PGH. Ir a: Septicida SEPTET El siguiente y más reciente miembro. El vaciado gástrico se inalterada por la exenatida. condujo a una reducción significativa en PGH después de la ingestión de la comida mixta. los adipocitos. También hay evidencia de que el hígado puede ser hipersensibles a los efectos estimulantes de glucagón en la gluconeogénesis hepática ( 120 ). Ni esplácnica ni periférica tejido captación de glucosa se alteró significativamente. el hígado. Un ejemplo de ello es la exenatida ( 225 ). han demostrado que la concentración de glucagón plasmático basal se eleva en tipo 2 individuos diabéticos ( 119. los individuos diabéticos tenían una tasa marcadamente elevada de HGP basal. desde la última dosis de exenatida se administró más de ~ 16 h antes de la comida. dividido por el incremento en la concentración de glucosa en plasma aumentó en más del doble. forma el septeto septicida. 222. es el de las células α pancreáticas. La importante contribución de los niveles elevados de glucagón en plasma en ayunas al aumento de la tasa basal de HGP tipo 2 individuos diabéticos fue proporcionada por Baron et al.121 . Muchos grupos. El aumento en la secreción de insulina. y el intestino. β-células. que establece el sexteto setaceous. Ir a: SEXTET setaceous El sexto miembro. implicado en la patogénesis de la diabetes tipo 2 es el riñón que junto con el músculo. . el efecto primario de la exenatida para mejorar la tolerancia a la glucosa se relaciona con efecto supresor de la incretina en PGH. que se remonta a la década de 1970. Más recientemente. lo que demuestra un efecto estimulador potente de la exenatida en función de las células β. los fármacos que inhiben la secreción de glucagón o bloquean el receptor de glucagón son probabilidades de ser eficaces en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2. en concierto con una disminución en la liberación de glucagón. las células α. El incremento en la tasa de secreción de insulina. En comparación con los sujetos control. Después de la infusión de somatostatina.224 ). En resumen. Cherrington ( 220 ) y Bergman ( 221 ) y sus colegas han presentado pruebas en apoyo de un efecto del GLP-1 para mejorar la captación de glucosa hepática de glucosa ingerida en los perros. pero antagonistas del receptor de glucagón también se han demostrado ser eficaces ( 226 ). Por lo tanto. Estos resultados demuestran de forma concluyente el papel fundamental de hiperglucagonemia en la patogénesis de la hiperglucemia en ayunas en la diabetes tipo 2. ( 122 ). lo que se correlaciona estrechamente con el aumento de la concentración de glucagón en plasma en ayunas. y el 10% restante de la glucosa filtrada se reabsorbe por el transportador de SGLT1 en el segmento de recta del túbulo proximal descendente ( 227 ) .Los filtros renales ~ 162 g ([tasa de filtración glomerular = 180 l / día] × [glucosa plasmática en ayunas = 900 mg / l]) de glucosa cada día. una respuesta adaptativa a través del riñón para conservar la glucosa. tanto de tipo 1 y la capacidad de reabsorción tubular renal máxima. En los seres humanos con diabetes de tipo 1. la capacidad del riñón para reabsorber la glucosa para diabéticos parece ser aumentada por un incremento absoluto de la capacidad de reabsorción renal para la glucosa. 12. que tienen una necesidad obligada para la glucosa. El resultado es que ninguna de glucosa aparece en la orina. un análogo de la glucosa nonmetabolizeable ( 232 ) ( Fig. En lugar de vertido de glucosa en la orina para corregir la hiperglucemia. La figura. Por lo tanto. La figura. No hay estudios en tipo 1 o tipo 2 individuos diabéticos han examinado el ensanchamiento de la curva de valoración de la glucosa en los seres humanos. La figura. En la diabetes de tipo 2 humana. . En modelos animales de diabetes tipo 2.d -glucopiranósido (AMG). el desarrollo de medicamentos que inhiben la reabsorción de glucosa renal tubular proximal ofrece un enfoque racional para el tratamiento de la diabetes tipo 2 ( 227 ). la Tm para la glucosa no se ha examinado sistemáticamente. 13. SGLT 2 mRNA del transportador ( izquierda ) y proteína ( medio ) y el transporte de la glucosa (α-metil. 12. Fig.230 ). Ninty por ciento de la glucosa filtrada se reabsorbe por el transportador SGLT2 de alta capacidad en el segmento contorneado del túbulo proximal. especialmente al cerebro y otros tejidos nerviosos. . para la glucosa se incrementa ( 228. 13 ) La figura.. En resumen.d -glucopiranósido) ( derecha ) se incrementan en cultivos renales proximales células epiteliales tubulares de las personas con diabetes tipo 2 (DM2) en comparación con sujetos no diabéticos tipo . el riñón decide aferrarse a la glucosa. Ir a: OCTETO OMINOUS ( . o Tm. . 12 ). 13. las células proximales tubulares renales humanas cultivadas de pacientes diabéticos tipo 2 demuestran marcadamente mayores niveles de SGLT2 ARNm y proteínas y un aumento de cuatro veces en la captación de α-metil. que es esencial para satisfacer las demandas de energía del cuerpo. Sin embargo. Mogensen et al. Peor aún. se convierte en mala adaptación en el paciente diabético. Estas observaciones tienen importantes implicaciones clínicas. ( 231 ) han demostrado que la Tm para la glucosa se incrementa. En tercer lugar. Nuestro laboratorio ha tratado de abordar el tema de la alteración de la regulación del apetito por la insulina en sujetos obesos utilizando imágenes de resonancia magnética funcional (MRI) para examinar la respuesta cerebral a una carga de glucosa ingerida ( 238 ). El último. En segundo lugar. el tratamiento debe basarse en las anomalías patogénicas conocidas y no simplemente en la reducción de A1C. si el fallo de las células β progresiva debe prevenirse. en roedores. En primer lugar. a pesar de que la respuesta de la insulina plasmática se incrementó marcadamente en el grupo de obesos. y se podría postular que la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos también se extiende a la del cerebro. el cual. músculo y grasa) en el cuerpo. resistentes a la insulina normal a la glucosa tolerantes. Véase el texto para una explicación más detallada. y quizás lo más importante. ( 239 . y el hipotálamo posterior superior. 240 ) en roedores también han proporcionado pruebas de resistencia a la insulina cerebral que conduce a un aumento de HGP y menor consumo de glucosa muscular. Sin embargo. Es muy claro que la actual epidemia de diabetes está siendo impulsado por la epidemia de la obesidad ( 207 . y se produjo un retraso en el tiempo necesario para alcanzar la máxima respuesta inhibitoria. la ingesta de alimentos se incrementa en los sujetos obesos a pesar de la presencia de la hiperinsulinemia. se observaron dos zonas del hipotálamo con la inhibición consistente: el hipotálamo inferior posterior. En ambas de estas áreas hipotalámicas. Los estudios realizados por Obici et al. Sin embargo. Después de la ingestión de glucosa. puede ser resistente a la insulina. se caracterizan por resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria. CUADRO 1 CUADRO 1 Diabetes Patogenia de tipo 2: implicaciones para la terapia . Porte y colaboradores ( 234. que son centros clave para la regulación del apetito. forma el octeto ominoso. la insulina era un poderoso supresor del apetito. 233 ). la magnitud de la respuesta inhibitoria después de la ingestión de glucosa se redujo en.El octeto ominoso.237 ) fueron de los primeros en demostrar que. que contiene los núcleos ventromedial. estos resultados sugieren que el cerebro. al igual que otros órganos (hígado. junto con sus siete compañeros. Si la respuesta de resonancia magnética funcional alterada en individuos obesos contribuye a o es una consecuencia de la resistencia a la insulina y el aumento de peso queda por determinar. Ir a: IMPLICACIONES PARA LA TERAPIA La revisión anterior de la fisiopatología de la diabetes tipo 2 tiene implicaciones terapéuticas importantes ( Tabla 1 ). reproductor de estar implicados en la patogénesis de la diabetes tipo 2 es el cerebro. tanto diabéticos y no diabéticos. el tratamiento eficaz de la diabetes tipo 2 se requieren múltiples fármacos utilizados en combinación para corregir los defectos múltiples fisiopatológicos. el tratamiento debe iniciarse de forma precoz en la historia natural de la diabetes tipo 2. sujetos obesos. que contiene los núcleos paraventricular. Las personas obesas. 265 ). 205 . 176 . A1). suplemental Fig. También hay evidencia de que los análogos de GLP-1 pueden preservar la función de las células β en una base a largo plazo ( 273. secundaria a un efecto inhibidor de la biguanida en HGP. 221 ) que es característico de pacientes diabéticos tipo 2. No obstante. 2 y.267 ). 268272 ). las TZD son sensibilizadores de la insulina potentes ( 244.252 ).UU. los pacientes tratados sulfonilureaexperimentado un deterioro progresivo en el control glucémico paralelo a la subida de la A1C en el grupo tratado convencionalmente ( . 260 . los dos medicamentos más comúnmente recetados en los EE. A nivel del hígado. 15 ). Por otra parte. el hígado y las células β. fue el primero en demostrar de manera concluyente que las sulfonilureas no tuvieron efecto protector sobre la célula β en pacientes diabéticos tipo 2 recién diagnosticados durante la duración del estudio de 15 años ( 36 ). 268 ) y demostrar la durabilidad de control ( 167 . en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). los pacientes tratados con metformina en el UKPDS. y algunos estudios han sugerido que las sulfonilureas pueden acelerar el proceso aterogénico ( 276 . A nivel de la célula β. 277 ). las TZD son también excelentes sensibilizadores de la insulina y son potentes inhibidores de la lipólisis ( 263 ). 14 ). La figura. sólo la TZD concluyente se ha demostrado para mejorar y preservar la función de las células β ( 75 . mientras que la metformina es un sensibilizador de insulina muy débil ( 241 . y en todo el mundo son las sulfonilureas y metformina. Las sulfonilureas y metformina. Del mismo modo. 254 ). En el tejido adiposo. y ninguno de estos fármacos ejercen ningún efecto protector significativo sobre la célula β. 14. después de un descenso inicial en la A1C. 253 ). también experimentó un deterioro progresivo en el control .Examinemos ahora las opciones terapéuticas actuales en relación con cuatro de las alteraciones fisiopatológicas clave presentes en la diabetes tipo 2 ( . En el músculo. 243 . la terapia de combinación con una TZD y metformina da un efecto completamente aditivo para reducir el A1C ( 257. 256 ). en las sulfonilureas UKPDS se han demostrado no tener un efecto protector significativo contra las complicaciones cardiovasculares ateroscleróticas ( 34 ). Dado que las TZD trabajan a través de la vía de señalización de insulina clásico ( 150 . 14. Fig. Véase el texto para una explicación más detallada. 168 . El tratamiento de la diabetes tipo 2: un enfoque terapéutico basado en la fisiopatología. 264.252 ) son sensibilizadores de la insulina potentes e inhibir el aumento de la tasa de gluconeogénesis hepática ( 220 . TZD también movilizar eficazmente la grasa de los músculos. mientras que la metformina funciona a través de la ruta de la quinasa AMP ( 255 .243 ) y las TZD ( 175 . Después de una caída inicial en la A1C. Fig. hemos demostrado que tanto la metformina ( 241. mejorando de este modo lipotoxicidad ( 175 . La figura. ya que la insuficiencia de células β progresiva es la alteración patogénica principal responsable del desarrollo de la diabetes manifiesta y el aumento progresivo de la A1C ( . 244. El profesor Robert Turner. y la hipoglucemia no se encuentra debido a que estos medicamentos son sensibilizadores a la insulina y no aumentan la secreción de insulina. Esta es una gran preocupación. Fig.275 ). 16 ). también se asoció con un aumento progresivo de A1C y deterioro progresivo de la función de las células β después del primer año ( 268 ). 15. 15. 17 ). . la metformina ha demostrado reducir los eventos macrovasculares en UKPDS ( 278 ). ADOPTAR (A Diabetes Progresión Resultado Trial) ( 268 ) ha proporcionado resultados similares a los obtenidos en el estudio UKPDS. los datos in vivo de la UKPDS no apoyan un papel para la metformina en la preservación de la función de las células β. 279 ). Sujetos diabéticos tratados convencionalmente recibieron dieta más la terapia de ejercicio ( 36 . Sin embargo. La figura. 16. Aunque hay algunas pruebas in vitro que la metformina puede mejorar la función de las células β y prevenir la apoptosis de las células β ( 285 . después de un descenso inicial. sulfonilureas que se añaden al brazo de metformina. 16. Aunque la adición de un segundo agente antidiabético oral mejoró el control glucémico. Sin embargo. Fig. aunque para los estándares de hoy en día el número de pacientes diabéticos en el grupo de metformina ( n = 342) se considera inadecuada para justificar cualquier conclusión sobre la protección cardiovascular.284 ). En el tipo 2 recién diagnosticada los pacientes diabéticos tratados con glibenclamida.0% ( 279. 286 ).5 veces mayor en los pacientes tratados con gliburida frente a los pacientes tratados con rosiglitazona. El uso de HOMA-β.glucémico ( . La tasa de disminución de la función de las células β fue de 3. la A1C se elevaron continuamente debido a la pérdida progresiva de la función de las células β ( . Por lo tanto. después de la disminución inicial de la insuficiencia de las células β progresiva A1C continua y la A1C aumentó progresivamente. Fig. Fig. La figura.283 ). Profesores Holman y Turner mostró que el aumento incesante de la A1C observada con ambos sulfonilureas y metformina fue resultado de un deterioro progresivo de la función de las células β y que a los 3 años ~ 50% de los pacientes con diabetes requiere un agente farmacológico adicional para mantener la A1C <7. La figura. y / o insulina para ser añadidos al brazo sulfonilurea ( 279.283 ). después de 3 años se hizo evidente que ni la monoterapia con metformina ni sulfonilureas era capaz de prevenir la insuficiencia de las células β progresiva y la estabilización de la A1C en su nivel de partida ( 279. La figura. 15 ) ( 278 ). Por el contrario. los investigadores alteraron el protocolo de estudio para permitir que la metformina que se añaden al brazo sulfonilurea. El efecto de la sulfonilurea (glibenclamida = gliburida) y la terapia de metformina sobre la concentración de A1C de plasma en sujetos diabéticos tipo 2 recién diagnosticados. Es especialmente notable que UKPDS fue diseñado originalmente como un estudio de monoterapia. Aunque la metformina produce un efecto más sostenido para reducir la A1C de las sulfonilureas en ADOPTAR. la rosiglitazona causó una reducción inicial de A1C que se mantuvo en gran medida durante la duración del estudio de 5 años a causa de un efecto duradero para preservar la función de las células β ( . 166 .283 ).272 . 268. 17 ) ( 167 . además de su efecto sensibilizador a la insulina. 268. mientras que el ACT NOW (Actos Ahora para la Prevención de la Diabetes) Estudio ( 290 ) mostró un 81 % de reducción en la conversión de IGT a la diabetes tipo 2 con pioglitazona. 17.273 . 167 . Una serie de largo plazo (> 1.Resumen de los estudios que analizan el efecto de la sulfonilurea (SU) de tratamiento versus placebo o versus comparador activo en A1C en sujetos diabéticos tipo 2 ( 36 . rosiglitazona. 289 ) en el que el desarrollo de la diabetes en las mujeres hispanas con antecedentes de diabetes gestacional se redujo en 52 y 62%. la medicina basada en la evidencia demuestra de manera concluyente que el efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas no es duradera y que la pérdida del control glucémico se asocia con el fracaso de las células β progresiva ( 36 . Gly. ocho a largo plazo (> 1. 269.. La figura. después de un descenso inicial en la A1C. Todos estos estudios ( 36 . Así. 37 . 166 . después de un descenso inicial en A1C.272 ). . ROSI. Los cinco de estos estudios demostraron que. 168 . TZD. 260 . 268. la mejora en la resistencia a la secreción de insulina / insulina (disposición) índice (medida de la función de las células β) se demostró tanto con la SOG y la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa muestreada con frecuencia. Por lo tanto. con comparador activo. las TZD tenía una acción importante para preservar la función de las células β. Véase el texto para una discusión más detallada. 167 .273 ). 167 .. 279. pioglitazona. La figura. Resultados similares se han demostrado en el trípode (troglitazona En prevención de la diabetes) y PIPOD (Pioglitazona En prevención de la diabetes) estudios ( 286 .5 años) con comparador activo o estudios doble ciego controlados con placebo con las TZD presentar un panorama muy diferente ( . 168 . 166 . Véase el texto para una discusión más detallada. respectivamente. una variedad de sulfonilureas. Resumen de los estudios que analizan el efecto de las TZD versus placebo o versus comparador activo en A1C en sujetos diabéticos tipo 2 ( 167 .295 ). 17. glimepirida y gliclazida.285 ). gliburida.5 años). No hay excepciones a esta pérdida consecuente de control glucémico con las sulfonilureas después de los primeros 18 meses de tratamiento. DREAM (Evaluación de Reducción de Diabetes con Ramipril y Rosiglitazona medicamento) estudio mostró una disminución del 62% en el desarrollo de diabetes tipo 2 con rosiglitazona ( 287 ). Además de estos estudios realizados en pacientes diabéticos tipo 2. o los estudios controlados con placebo han examinado la capacidad de las sulfonilureas para producir una reducción duradera de A1C en pacientes diabéticos tipo 2. incluyendo glibenclamida. 16. hay cinco estudios en sujetos con IGT que demuestra que las TZD prevenir la progresión de IGT a la diabetes tipo (2 286. 260 . 260 . 279. ). . En ACT NOW.272 ) demostraron que. se asociaron con una disminución progresiva de la función de las células β con una consiguiente pérdida de control de la glucemia ( Fig. A diferencia de las sulfonilureas.290 ). Muchos en vivo y en estudios in vitro con islotes humanos y de roedores han demostrado que las TZD ejercen un efecto protector sobre la función de las células β ( 291. 268. Fig. la durabilidad del control glucémico se mantiene debido a la preservación de la función de las células β en pacientes diabéticos tipo 2. PIO. 5 años. Es importante destacar que. doble ciego. Durante el clamp hiperglucémico de repetición realizada después de 1 año. respectivamente. mientras que el mantenimiento de la respuesta de la insulina en plasma a niveles de tratamiento pre-exenatida ( 274 ). y el cerebro (disminución del apetito con pérdida de peso). ( 273 ) estudiaron 69 tratado con metformina pacientes diabéticos tipo 2 con una edad media de 58 años e IMC de 30. Independientemente de los cambios en la masa de células β.5-y 2. tanto en el primero segundo (10-80 min) fases de la secreción de insulina (0-10 min) y se incrementaron 1. . los estudios de Bunck et al. En los estudios in vivo en roedores ( 296 . intestinales (sustitución de GLP-1 deficiente respuesta). lo que indica un efecto robusto en función de las células β. Las incretinas también se han demostrado mejorar la función de las células β y mantener la durabilidad de control de la glucemia. el efecto estimulador de exenatida en la secreción de insulina se disipa cuando se consigue la normoglucemia. la secreción del péptido C se evaluó con un clamp hiperglucémico de 80 min. Un subgrupo de estos sujetos fueron seguidos durante 3. Sin embargo. no se sabe si los sujetos que no siguen en este estudio de extensión a largo plazo tenían las mismas características. 297 ) y en estudios in vitro con islotes humanos cultivados ( 298 ) han demostrado que exenatida puede expandir la masa de células β y prevenir la apoptosis de los islotes. de las células α (secreción de glucagón reducido).8%. controlado con placebo.9 veces. Glargina aumentó en un 31% la proporción de la respuesta de péptido C durante el clamp hiperglucémico realizado después de 1 año en comparación con el clamp hiperglucémico realizado al inicio del estudio.0-1. la exenatida se incrementó la proporción más de tres veces.2% y redujo notablemente la subida postprandial en la concentración de glucosa en plasma. es decir. etc. Si estos efectos para aumentar se observó la masa de células β en los seres humanos diabéticos queda por determinar.5 kg / m 2 . lo que demuestra un potente efecto de esta GLP-1 analógica a aumentar la función de las células β. la exenatida (10 mg al día) redujo A1C por ~ 1. en el grupo tratado con exenatida en comparación con la grupo tratado con glargina. y la disminución de A1C fue mostrado a persistir ( 275 ).GLP-1 análogos. En consecuencia. minimizando de este modo el efecto adverso de la hipoglucemia. la relación de Delta I / Delta G aumentó dramáticamente. Por el contrario.5 años. En una de 32 semanas. como los que siguieron a seguir durante 3. Los sujetos recibieron insulina glargina o exenatida para reducir de manera similar la A1C de 6. ( 273 ) documentan claramente un importante efecto de exenatida para aumentar la función de las células β. Antes y después de 1 año. Además de su efecto sobre la célula β. respectivamente. Bunck et al. el nivel de control de la glucemia. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV. exenatida y otra GLP-1 repercusión beneficiosa otros cuatro miembros del octeto ominoso: hígado (reducido HGP). y es improbable que alcanzar el nivel deseado de control glucémico con base en estudios bien diseñados por expertos en el campo de la terapia de insulina ( 302.No hay estudios a largo plazo que examinaron el efecto de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) inhibidores sobre la función de las células β. Ya sea que esta mejora en la secreción de insulina se traduce en la preservación de la función de las células β en una base a largo plazo queda por determinar.42 ) será en gran parte se han perdido en el momento en que la terapia combinada sulfonilurea / metformina ha fallado. y en concierto con el aumento de la insulina en plasma. La hipoglucemia no ocurre con los inhibidores de la DPP-IV. una opción poco probable para ser elegido por los médicos de atención primaria o de la mayoría de los endocrinólogos en los EE. pero no a suprimir el apetito o para bajar de peso.5 libras dentro de 6-12 meses o menos) ( . Fig.UU. y la mayoría de estos pacientes requieren tratamiento con insulina. Ir a: ADA ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2 El algoritmo de ADA para el tratamiento de la diabetes tipo 2 aboga por un enfoque terapéutico paso a paso que se basa en la reducción en la concentración de glucosa en plasma y no sobre trastornos fisiopatológicos conocidos ( 49 ). 299 . reimbursers terceros como esta opción porque las sulfonilureas son baratos. esto conduce a una reducción en basal PGH ( 301 ). Por lo tanto. en estudios a corto plazo. lo que indica un efecto positivo sobre la función de las células β .308 ). Fig. La introducción de las TZD y análogos de GLP-1 en el mercado de la diabetes y su potencial para preservar la función de las células β ofrecen un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento de la diabetes tipo 2. El tratamiento con insulina es difícil para la mayoría de los médicos de atención primaria.2 libras.0% ( . 300 ) de reducir la concentración de glucosa en plasma postprandial mientras se mantiene la respuesta de la insulina en plasma. Ni los análogos de GLP-1. 16 ). tanto la sitagliptina y la vildagliptina ( 98 . 2 ) El segundo es la adición de una TZD. ni los inhibidores de la DPP-4 se incluyen como opción en el algoritmo ADA ( 49 ). el 20% de la función de las células β que estaba presente en el momento del diagnóstico de la diabetes ( 40. Sin embargo. 18 ). Por otra parte. Si el objetivo no se alcanza. el algoritmo ADA básicamente guía al médico para seleccionar una sulfonilurea como la elección de un segundo agente antidiabético. 99 . o si se produce un fallo secundario. Fig. el algoritmo ADA sugiere una de tres opciones: 1 ) En primer lugar es la adición de insulina basal. pero esta opción es poco probable que sea elegido por las preocupaciones planteadas en el algoritmo ADA acerca de este tipo de medicamentos. 19 ). Dado que ni el sulfonilureas ni metformina ejerce ningún efecto para preservar la función de las células β (véase la discusión anterior y .2 a 19. de varios meses a 1 año. Los inhibidores de la DPP-IV también disminuyen la secreción de glucagón. con una media 8. todos ellos basados en la insulina complemento estudios se han asociado con una alta incidencia de la hipoglucemia y aumento de peso importante (rango 4. e incluso en las manos de los endocrinólogos experimentados . Por otra parte. Dicta la iniciación de la terapia con la modificación del estilo de vida más metformina para lograr un nivel de A1C <7. Resumen. que no es fácil de lograr y mantener un nivel de A1C <7%-por no hablar de <6. Este algoritmo proporciona un enfoque más racional y es más probable que produzcan un efecto duradero a largo plazo. Un enfoque de dos niveles se defiende. . SU.0% ( . esto representa un gran paso hacia atrás. 21 ). con los medicamentos que se han demostrado para preservar la función de las células β (TZD y exenatide) ( . 18. 19. ya que una abrumadora cantidad de la medicina basada en la evidencia ( . ADA algoritmo declaración de consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2. Véase el texto para una explicación más detallada. Exen. 19. 19. La figura. Fig. La figura. Ir a: ALGORITMO BASADO fisiopatológicos Un algoritmo terapéutico alternativo se basa en las alteraciones fisiopatológicas conocidas en la diabetes tipo 2 ( . esto no representa la declaración oficial de la ADA ( 49 ).308 ). La figura. 18. una Declaración de Consenso ADA ha revisado significativamente el algoritmo terapéutico de la ADA ( 309 ). Fig. ya que la insulina rara vez disminuye el A1C a <7. un objetivo más racional de la terapia debe ser un A1C <6.0% ya tienen retinopatía diabética.0% y se asocia con aumento de peso significativo y la hipoglucemia ( 302. pioglitazona. ). sobre todo.5%-sin hipoglucemia significativa y aumento de peso ( 302. Además. Desde el punto de vista fisiopatológico.308 ) ( Fig. 21 ) . La figura. 20. Efecto de la insulina (Ins) y la exenatida en A1C y el peso corporal en sujetos diabéticos tipo 2 ( 302. Véase el texto para una discusión detallada ( 309 ). y las sulfonilureas se han elevado en el primer nivel y se deben usar si la dieta / ejercicio más metformina no logran reducir la A1C de <7. Como se ha indicado. Algoritmo ADA para el tratamiento de la diabetes tipo 2 ( 49 ). PIO. Más recientemente. exenatida. Este algoritmo se inicia el tratamiento con la modificación del estilo de vida más terapia de triple combinación con medicamentos conocidos por mejorar la sensibilidad a la insulina (TZD y metformina) y.308 ). sulfonilurea. La figura. no está claro por qué se podría iniciar la insulina antes de exenatida. Aunque este algoritmo no es la declaración de la política oficial de la ADA. ya que el DPP nos ha enseñado que hasta un 12% de los individuos con intolerancia a la glucosa y un nivel de A1C de 6. SU. 20 ). Fig. sulfonilurea. 20. Fig.0%. La figura. Por otra parte. La figura. 16 ) de manera concluyente demuestra que las sulfonilureas no preservan la función de las células β y no logran la durabilidad del control glucémico. es probable que sea interpretado como tal por la mayoría de los terceros pagadores. 21. se pueden prevenir. mientras que la pérdida de peso es la norma con exenatida. que se fundamenta en un amplio conjunto de estudios de investigación clínicos y científicos básicos. Véase el texto para una discusión detallada. Comparación del algoritmo ADA paso a paso con el algoritmo basado en fisiopatológico combinación se muestra en la figura. en todo caso. Por último. representa un nuevo enfoque para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Aunque este cambio de paradigma. esto mejorará la calidad de vida de todos los pacientes diabéticos. y esto impide el logro de la meta de A1C óptimo de 6. 22 . 21. aunque esto aún no se ha demostrado. las complicaciones microvasculares de la enfermedad. que son costosas de tratar y se asocia con mayor morbilidad y mortalidad. Muchos estudios. En contraste. Si la concentración de glucosa en plasma se puede mantener dentro del rango no diabético normal. Algoritmo basado fisiopatológico-: tratamiento de la diabetes tipo 2 basado en fisiopatología. que tiene una alta probabilidad de alcanzar el control glucémico duradera. y mucho menos una A1C <7. Por el contrario. Véase el texto para una discusión detallada. han demostrado que la terapia dio un paso metformina / sulfonilurea no conseguir el control glucémico duradera. Comparación de la ADA y algoritmos basados fisiopatológicos.0%. incluyendo el UKPDS. Ni las sulfonilureas ni metformina ha sido mostrado para preservar la función de las células β. se podría plantear la hipótesis de un efecto aún más duradero sobre la función de las células β y la reducción de la A1C. que permite al médico para titular estos fármacos a las dosis máximas para reducir la A1C <6. el aumento de peso es común con sulfonilurea y la terapia de insulina. La hipoglucemia es común con las sulfonilureas y la insulina. las TZD y los análogos de GLP-1. . En contraste. La figura. Resumen: Tratamiento. la hipoglucemia es poco común con los sensibilizadores de la insulina y análogos de GLP-1.La figura.0%. cada uno se han mostrado tener un efecto más duradero. tanto la TZD y exenatida se han mostrado para preservar la función de las células β.0% (el objetivo recomendado por la ADA). y bloques de exenatida el aumento de peso que se asocia con la TZD. Lo más importante. 22. La figura. que se basa en la fisiopatología. 22. cuando se utiliza como monoterapia. Cuando se utiliza en combinación. Debido a que este algoritmo se basa en la reversión de los defectos fisiopatológicos conocidos.