LIMFOAMELE MALIGNE NON-HODGKINIENECURS PENTRU STUDENTI 1 Limfoamele maligne sunt impartite in: •limfomul Hodgkin (LH) •limfomul non-Hodgkin(LMNH) 2 DEFINITIE Limfoamele maligne non-Hodgkiniene (LMNH) sunt tumori ale sistemului celular al imunitatii, respectiv ale celulelor limfoide B, T, rarNK sau histiocite. LMNH prezinta aspecte histopatologice, trasaturi clinice, evolutive, de prognostic si agresivitate foarte variate. Progresele din imunologie, citogenetica si biologie moleculara stau la baza caracterizarii clinico-patogenice si a subtipurilor de limfoame. 3 SISTEMUL IMUN = ORGANE LIMFOIDE •PRIMARE: MADUVA TIMUSUL •SECUNDARE: SPLINA GANGLIONII LIMFATICI PLACI PEYER INEL WALDEYER 4 . DOUA STADII FUNDAMENTALE ALE DIFERENTIERII LIMFOCITELOR: •ANTIGEN – INDEPENDENT •ANTIGENT.DEPENDENT LIMFOCITELE IMUNOCOMPETENTE POPULEAZA ARII SPECIFICE ALE ORGANELOR LIMFOIDE SECUNDARE IN ORGANELE LIMFOIDE SECUNDARE SE AFLA MICROMEDIUL OPTIM PENTRU DESAVARSIREA DIFERENTIERII LIMFOCITELOR ANTIGEN-SPECIFICE SI DISTRIBUIREA CELULELOR EFECTOARE SAU A PRODUSELOR ACESTORA IN INTREG ORGANISMUL 5 . LYB FOLICULI SECUNDARI.STRUCTURA GANGLIONULUI LIMFATIC: •CAPSULA FIBROASA •SINUS SUBCAPSULAR •CORTICALA: LY B.CENTRU GERMINAL . CELULE RETICULARE FOLICULI PRIMARI. MF. HISTIOCITE.ZONA DE MANTA •PARACORTEX -LYT •MEDULARA – CORDOANE DE CELULE LIMFATICE+RETEA DE SINUSURI LIMFATICE •SINUS MEDULAR 6 . 7 . 8 . 9 .LIMFOAMELE: Pot interesa orice organ sau tesut. splina. amigdale. tesutul limfatic asociat mucoaselor. Localizarile principale sunt la nivelul organelor constituite in mare parte din tesut limfoid: ganglioni limfatici. maduva osoasa. si noile tehnici de biologie moleculara. au permis identificarea populatiei maligne care prolifereaza monoclonal si recunoasterea.care au specificitate pentru detectarea antigenelor celulare (de suprafata. 10 . citoplasmatice sau nucleare) in suspensii celulare sau pe sectiuni la gheata . la nivelul unei linii celulare.Analiza imunofenotipica si genotipica cu ajutorul anticorpilor monoclonali . a etapelor de diferentiere morfo-functionala. etiologie: Limfoamele non .de ~ 5%/an = 3-4% din cazurile de cancer nou diagnosticate si sunt de 3 ori mai frecvente decat limfomul Hodgkin.Epidemiologie.Locul 3 – ritm de crestere in SUA -Incidenta creste constant in Europa (14-19 cazuri-100 000 loc) 11 . -al 5-lea ca frecventa printre alte cancere – incidenta globala.Hodgkin au incidenta in crestere. 8-1/100000loc/an. in relatie cu scaderea imunocompetentei observata dupa 60 ani •are o distributie geografica variabila(limfomul Burkit – endemic in Africa Tropicala si Noua Guinee. limfomul folicular are incidenta mai mare in Europa si America) •10-15% din cazurile noi sunt atribuite SIDA. limfoamelor posttransplant si limfoamelor extranodale 12 . creste la varstnici.Incidenta limfoamelor: •Creste cu varsta -la copii: 0. •Este mai mare la barbati decat la femei (B:F=3:2) •Varsta medie a pacientilor 45-55 ani •Creste frecventa formelor agresive la tineri. •Incidenta cu 35% mai mare printre cei de rasa alba fata de negrii. 13 . Mortalitatea: in crestere~2% /an =a 7-a cauza de mortalitate -ameliorare prognostic 14 . cutanat. 15 . limba.Hodgkin extranodale-20-30% din cazuri.Interesarea primara extraganglionara a reprezentat obiectul unor studii clinice. astfel ca s-a observat o crestere a incidentei limfoamelor non. glande salivare) si tesuturile moi. faringe. cavitatea bucala (buze. palat. localizarile cele mai frecvente fiind la nivelul tractului gastro-intestinal. Sunt recunoscute 4 mecanisme principale in limfomageneza: •Acumularea de anomalii genice in genomul tumorii •Infectia clonei tumorale cu un virus oncogenic •Stimularea si selectia celulelor tumorale sub actiunea unui antigen •Imunodeficienta gazdei 16 . STARI PRECANCEROASE= TULBURARI ALE REGLARII IMUNE EXISTA O MODIFICARE IN ACTIVITATEA LIMFOCITELOR T .O DEPRESIE A LIMFOCITELOR T SAU A IMUNITATII MEDIATE CELULAR .CU O CRESTERE NECONTROLATA A LIMFOCITELOR B ACTIVATE 17 . Wiskot –Aldrich.Desi moleculele responsabile de carcinogeneza si mecanismele implicate in anomaliile maligne nu sunt inca foarte bine definite. sdr. imunodeficienta legata de cromozomul X. imunodeficienta severa combinata. exista o serie de factori asociati cu risc crescut de aparitie a limfoamelor: a)Conditii prelimfomatoase: -congenitale: ataxia-telangiectazia. 18 . boala Castelman.-dobandite: imunodeficienta(transplant de organe. tiroidita Hashimoto. infectia HIV-SIDA). 19 . In limfomul Hodgkin se observa aparitia celui de-al doilea cancer care poate fi un limfom non-Hodgkin. artrita reumatoida). bolile autoimune(sindrom Sjogren. aspirina.) •factori nutritionali ? •vopseaua de par? •expunerea la soare/ lumina ultravioleta (melanom. vopsele.b)Alti factori implicati in patogenia LMNH: •infectiile cronice •istoricul familial de limfoame sau alte cancere(riscul creste de 2-3 ori la rude) •consumul de medicamente (fenitoin. etc. steroizi. antibiotice. tranchilizante) • expunerea la toxice (pesticide. transfuziile de sange? •alcool. estrogeni. solventi organici. tutun •sindromul de oboseala cronica? 20 . cancer de piele cu celule scuamoase) •istoric de alergii. ierbicide. este detectat doar in 15%din cazuri. 21 . in limfomul Burkitt din alte regiuni(SUA). endemic.In limfomul Burkitt african.Statistic s-a constatat o crestere a limfoamelor nonHodgkiniene in paralel cu numarul cazurilor de infectati cu HIV(in special cu localizare cerebrala). caracteristica ramane insa translocatia ce intereseaza cromozomul 8q24-. Dar si alte virusuri se presupune ca ar fi asociate cu limfomageneza: Virusul Epstein – Barr (VEB)este limfotropic si stimuleaza celulele B sa prolifereze indefinit in vitro. genomul viral este detectat aproape intotdeauna. locusul protooncogenei c-myc. sporadic. cea care conduce proliferarea celulara. in schimb. indirect. prin imunostimularea celulelor B. in limfoproliferarile cronice. Studii epidemiologice evidentiaza posibilul rol al virusului hepatitic C. 22 .Herpes virusul 8 (HHV 8 – Human Herpes virus 8) asociat cu sarcomul Kaposi (HVSK)are un rol in aparitia limfomului la persoanele imunosupresate sau se asociaza cu boala Castelman. America de Sud. mai ales in zonele cu infectie endemica: Japonia. 23 . Noua Guinee. insulele Caraibe.HTLV I este un retrovirus ARN tip C care infecteaza celulele T mature si a fost identificat in leucemia /limfomul cu celula T al adultului (ATLL). Africa Centrala. indolenta In alte limfoame au fost evidentiate infectii bacteriene (Helicobacter pylory) .Campylobacter jejuni .Chlamidia psittaci . identificandu-se tot mai des si sindromul clinic in practica medicala ( caz rar raportat.Borrelia burgdoferi 24 . ATLL. cronica.In tara noastra supravegherea serologica a donatorilor din ultimii ani a aratat o prevalenta crescuta a infectiei cu HTLV I.debut extranodal in cavum). limfomatoasa.4 forme: acuta. Rearanjamentele cromozomiale si moleculare decelabile prin studii citogenetice(morfologic) si moleculare(analiza AND – ului sau ARN-ului celulelor maligne) joaca un rol important in patogenia multor limfoame si se coreleaza cu histologia si imunofenotipul.Anomalii moleculare genetice: implicatii patogenice Limfoamele reprezinta un model de studiu al rolului oncogenelor in fiziologia celulara. 25 . •Rearanjarile patologice nu sunt unice si nici complet specifice desi se asociaza neantamplator cu unele subtipuri de limfoame • sunt mai frecvente in limfoamele non –Hodgkin 26 . 14)(q13.q32) apropie gena bcl 1 de gena lantului greu al Ig si activeaza expresia genei bcl1 .Cea mai frecventa anomalie cromozomiala intalnita in limfoamele non-Hodgkin este translocatia t(14.PRAD 1.18)(q 32.q 21) care apare in 85% din limfoamele foliculare si in 28% din limfoamele agresive. o proteina dependenta de ciclul celular care se exprima in limfomul de manta (depistata in 25% din cazuri prin examen citogenetic si 50% din cazuri prin analiza moleculara). 27 .Gena bcl 2 codifica o proteina capabila sa inhibe apoptoza.In aceasta translocatie se apropie gena bcl2 de gena lantului greu Ig. Translocatia t(11. Fiziopatologie: Manifestarile clinice in limfoame sunt conturate ca urmare a hipertrofiei organelor limfatice si interesarii diverselor viscere.tulb.inel Waldayer. varsaturi in limfoamele gastrice. -simptomatologia este generata de localizarea procesului limfoproliferativ ex. greata.deglutitie. surditate. tract digestiv.simptomatologie gastrica sau intestinala polimorfa: epigastralgii. sindrom de malabsorbtie in cazul determinarilor de intestin sau colon 28 . disfonie. hemoragii GI 29 .SNC. senzatie de plenitudine.compresie pe cai limfatice cu ascita chiloasa.semne si simpt. durere toracica. sindom de VCS debut in ganglionii retroperitoneali. edeme declive. dureri abdominale. obstructie viscere. etc) debut mediastinal: tuse.de compresie nervoasa. paraaortici. perforatie acuta.si satietate precoce. pelvieni. iritatie meningeala. ADENOPATIA= SEMNUL PRINCIPAL IN BOLILE SISTEMULUI LIMFORETICULAR GANGLIONII LIMFATICI (POT FI INTERESATI INTR-UN MARE NUMAR DE AFECTIUNI CU ORIGINE DIFERITA) SE MANIFESTA SUB FORMA: LOCALIZATA GENERALIZATA IN RAPORT CU TOPOGRAFIA SI ACCESIBILITATEA EXAMENULUI OBIECTIV SE DISTING GRUPE GANGLIONARE : SUPERFICIALE PROFUNDE 30 . REPERE SEMIOLOGICE: LOCALIZARE. CONSISTENTA. MOBILITATE. NUMAR. CU DIAMETRUL >1CM. VOLUM. SENSIBILITATE. (CARE NU ARE LEGATURA CU UN PROCES INFECTIOS EVIDENT) CARE PERSISTA MAI MULT DE 4-6 SAPTAMANI TREBUIE BIOPSIAT 31 . TEGUMENTUL SUPRAJACENT GANGLIONII LIMFATICI NORMALI SE PALPEAZA NUMAI IN REGIUNILE CERVICALA AXILARA INGHINALA ≤ 5mm(10mm) ORICE GANGLION DUR. ROTUND. In limfoamele non-Hodgkiniene: •formele strict localizate (ganglionare sau extraganglionare) sunt mai rare decat in limfomul Hodgkin •determinarile extranodale . interesarea abdominala si afectarea maduvei osoase sunt mai frecvent intalnite 32 . 33 .•forma mediastinala este mai rara •manifestarile sistemice de tip B sunt mai putin prezente • modul de invazie ganglionara este prin discontiguitate •limfoamele maligne non-Hodgkiniene intereseaza mult mai frecvent inelul Waldayer. disfonie. surditate. cu tulburari de deglutitie(limfom faringian sau adenopatie periesofagiana). etc. pleurale.Debutul bolii in limfoame este in majoritatea cazurilor ganglionar. cutanate. san. Splenomegalia se intalneste la ~ 40% din pacientii cu limfoame non-Hodgkin. osoase. In limfoamele maligne pot aparea de asemenea determinari renale. testicule. Determinarile in SNC apar mai ales in limfoamele cu grad inalt de malignitate. orbita. uneori asociata cu hipersplenism si pancitopenie. in special in cele limfoblastice. pulmonare. 34 . astenie. transpiratiile profuze. Nu exista metode efective de screening sau de identificare a populatiei cu risc crescut de a dezvolta limfom. 35 . acestea aparand doar in cazul afectarii maduvei ososase. scadere ponderala.Cand sunt prezente . in timp ce doar 10% din cazurile de limfoame agresive se prezinta cu faza leucemica si se asociaza in acest caz cu un prognostic nefavorabil. 40-70% din pacienti cu limfoame cu grad jos de malignitate pot avea descarcare de limfocite in periferie. de obicei se asociaza cu stadii avansate de boala. Simptomele generale sunt: febra persistenta.Citopenii marcate sunt rare . testiculare. musculoscheletice sau gastro-intestinale) examen fizic: adenopatii. leziuni cutanate 36 .. etc. mase tumorale –renale. ovariene. cu cercetarea tuturor grupelor ganglionare inclusiv cele submentoniere. semne neurologice de focar. febra. femural. scadere ponderala inexplicabila. epitrohleare. iliac. simptome neurologice. sindrom de vena cava superioara. frecatura pericardica. subclavicular.Bilant initial: Evaluarea initiala a pacientilor cu limfoame maligne trebuie sa includa: anamneza corecta si completa (transpiratii nocturne. poplitee. hepatosplenomegalie. determinare meningeala. pleurezie. ) 37 .examen ORL+ investigatii de specialitate biopsie de ganglion sau alte tesuturi – examen histopatologic si imunohistochimic ( uneori este nevoie pentru diagnostic si stadializarea bolii hematologice de toracotomie sau laparotomie exploratorie cu biopsie hepatica. etc. splenectomie. neclivat.mare) •forma nucleului (clivat.cerebriform) •arhitectura proliferarii(foliculara sau difuza) ANALIZA IMUNOFENOTIPICA cu anticorpi monoclonali a biopsiilor cu identificarea mai precisa a formelor de LNH 38 .Pe biopsia de tesut (cel mai frecvent biopsia ganglionara) se observa: •gradul de diferentiere al celulelor limfomatoase(bine differentiate sau slab diferentiate) •caracterul proliferarii(nodulare sau difuze) •volumul celular (mic. examen radiologic mediastino-pleuropulmonar( pentru adenopatii mediastinale sau hilare, revarsat lichidian pleural, leziuni parenchimatoase) CT torace ecografie abdomino-pelvina CT abdomen si pelvis(adenopatii, splenomegalie, structura splina, ficat) 39 biopsie osteo-medulara scintigrafie cu Gallium scintigrafie osoasa(in cazuri selectate atunci cand sunt prezente semne musculo-scheletice sau fosfataza alcalina serica este crescuta) 40 examene de laborator: -hemoleucograma completa -functie renala -functie hepatica -LDH -beta 2 microglobulina -VSH, fibrinogen, PCR -electroforeza cu dozari de imunoglobuline -calcemia 41 AHAI.•TABLOUL LEUCEMIC. PRIN DISLOCARE MEDULARA. POSTMEDICAMENTOASA) •EOZINOFILIE(LIMFOMUL T) •MODIF.IN METABOLISMUL IMUNOGLOBULINELOR: HIPOGAMAGLOBULINEMII/ AP.DESCARCAREA PERIFERICA = PREZENTA IN SANGELE PERIFERIC DE CELULE LIMFOIDE ASEMANATOARE MORFOLOGIC CU CELE CARE PROLIFEREAZA IN GANGLIONI>10% DIN NL •ANEMIA(HIPOSIDEREMICA DE TIP INFLAMATOR CRONIC. PRIN CONSUM DE FOLATI.DE COMPONENTE MONOCLONALE •HIPERURICEMIE •HIPERCALCEMIE 42 . CD22. CD24 AcMo panT: CD2. CD20. 43 . CD30.CITOMETRIE DE FLUX (SUSPENSII CELULARE) AcMo pan B: CD 19.Th CD8-Ts CD5-panantigen T prezent pe unele celule B maligne Antigene de activare si proliferare celulara: CD23. CD25. CD71 etc. CD3. CD7 CD4. LLC BW HCL MARGINAL MANTA FOLICULAR sIg Dim ++ +++ ++ ++ ++ CD5 ++ ++ -/+ CD10 -/+ ++ CD11c -/+ -/+ -/+ +/- CD19 ++ ++ +++ ++ ++ ++ CD20 + ++ +++ ++ ++ ++ CD22 -/+ + +++ +/++ ++ CD23 ++ +/-/+ CD25 +/-/+ +++ - CD79 + + ++ ++ ++ CD103 +++ - 44 . serologie HTLV ( limfoame T cutanate.serologie HIV ( in special in tipurile histologice difuz cu celula mare imunoblastic. limfomul Burkitt african. serologie EBV( limfom Hodgkin. limfoamele asociate SIDA. unele limfoame T sau NK) examen citogenetic si molecular ( ganglion. cu celule mici. neclivate). mai ales in cazurile cu hipercalcemie). sange periferic) – in cazuri selectate. PCR si test Southern Blot pentru detectarea bolii reziduale 45 . maduva. limfoame limfoblastice sau cu celeule mici neclivate ( tip Burkitt sau nonBurkitt).gat (amigdale. limfoame primitive ale SNC. limfoame asociate infectiei HIV explorari ale tractului gastro-intestinal la pacientii cu afectare cap. epidurala. nazofaringe) si in cazurile cu limfom primitiv gastrointestinal 46 . de sinusuri paranazale sau nazofaringiana. testiculara. baza limba.punctie lombara cu examinarea LCR la pacientii cu limfoame agresive cu determinare medulara. RMN PET (recadere. boala reziduala) urografie ecocardiografie(fractie de ejectie) 47 . In ciuda progreselor legate de tehnicile imunologice. WORLD HEALTH ORGANIZATION(WHO) propune o clasificare utilizand principiile clasificarii REAL(Revised European-American clasification of Lymphoid neoplasm)si defineste fiecare entitate pe baza caracteristicilor clinice. morfologice. Au fost propuse mai multe clasificari de-a lungul anilor. imunofenotipice si genetice. citogenetice si moleculare diagnosticul si clasificarea histologica a limfoamelor ramane o problema pentru clinicieni si patologi. 48 . SEVERA:cu celula mare.FORMULA DE LUCRU INTERNATIONALA( LNH BSAU T): I.INTERMEDIARA: folicular cu celula mare difuz cu celula mare difuz cu celula mica clivata difuz mixt cu cel mici clivate si celule mari III.EV. imunoblastic limfoblastic celula mica neclivata(Burkitt) 49 .EV. EV.BENIGNA: difuz cu celula mica folicular cu celula mica clivata folicular mixt cu celula mica clivata si celula mare II. Clasificarea REAL/WHO: Limfoame non Hodgkin cu celule B Limfoame cu celule B precursoare Leucemie/limfom limfoblastic cu celula B precursoare Limfoame cu celule B mature •Leucemia limfatica cronica/limfom limfocitic cu celula B(cu/fara component monoclonal. cu/fara diferentiere plasmocitoida) • Leucemia prolimfocitara cu celula B • Limfom limfoplasmocitic(imunocitom) •Plasmocitom 50 . •Leucemie cu celule paroase(HCL) •Limfom marginal splenic cu celula B(cu/fara limfocite viloase) •Limfom extranodal cu celula B de zona marginala tip MALT •Limfom nodal cu celula B de zona marginala(cu/fara celule B monocitoide) •Limfom folicular: grad 1(<15% centroblaste) grad 2( 15-20% centroblaste) grad 3 (>50% centroblaste) cutanat gastrointestinal 51 . •Limfom de manta varianta clasica cu celule rotunde varianta blastica cu celule mari •Limfom difuz cu celula mare B variante: centroblastic imunoblastic celule B bogat in celule T celule B bogat in histiocite anaplastic Burkitt like 52 . Limfoame non Hodgkin cu celule T si NK Neoplazii cu celula T precursoare Leucemie/limfom limfoblastic cu celula T precursoare • • • • Limfoame cu celula T periferica(matura) Leucemia prolimfocitara cu celula T Leucemia cu limfocite mari granulare –tip T -tip NK Leucemia agresiva cu celula NK 53 . • Leucemia/limfom cu celula T al adultului(HTLV+) ATLL subtipuri: acuta limfomatoasa cronica smouldering •Limfoame cu celule T. NK. sau celule T gamma/delta subtipuri: nazal limfom T subcutanat paniculitic like intestinal(enteropatie asociata) limfom hepatosplenic cu celula T gamma/delta 54 . Mycosis fungoides/Sindrom Sezary variante: reticuloza pagetoida mucinoza foliculara salazodermia granulomatoasa Limfom anaplastic cu celule mari – cu celua T/null. debut nodal sau/si cutanat variante: limfohistiocitar cu celule mici 55 . •Limfom cu celula T periferic(PCTL) variante: limfoepitelioid de zona T angioimunoblastic •Sindroame limfoproliferative cu celula T CD 30 pozitiv Limfom primar cutanat 56 . II. HCL. supravietuire masurata in ani ( limfocitic difuz. imunocitom.In functie de agresivitate corelata cu durata supravietuiri. limfom primar cutanat cu celula mare T) 57 . limfom de zona marginala. folicular gr I. leucemia cu celule mari granulare T. limfoamele sunt: -indolente – netratate. Mycosis fungoides/Sindrom Sezary. LIMFOAME CU CELULE B-88% DIN TOTALUL LMNH Limfomul limfocitic difuz cu celula mica B (7%) Tablou clinic: afectare multiganglionara/+ determinare extraganglionara. component monoclonal seric . rar cu simptome B 58 . splenica. determinare medulara . medulara -diseminare. fara vindecare -progresie histologica.transformare intr-un limfom de agresivitate mare Limfomul folicular (25%) .Evolutie lenta. determinare hepatica.poliadenopatii.stadiu IV Ann Arbor -tablou leucemic. fara descarcare in periferie. folicular gr. limfom T periferic. angioimunoblastic. limfom de manta. intestinal T. Burkitt like.III.-agresive – netratate. supravietuirea se masoara in luni( limfom B cu celula mare. angiocentric – nazal tip NK/T) 59 . primar mediastinal cu celula mare B. hepatosplenic gama /delta. anaplastic T/null. adenopatii . leucocitoza Tropism pentru mucoasa digestiva.diseminarea ia aspectul pseudopolipozei gastrointestinale Raspuns mediocru la cht 60 .Limfomul difuz cu celula mare B~30-40% -Determinari extraganglionare -Volum tumoral mare -Limfoame agresive – curabile!! Limfomul de manta 5%. splenomegalie. -inalt agresive.debut extraganglionar cu tumora abdominala ( iloen.netratate. localizare cerebromeningee/ det.medulara 61 .forma sporadica.cu celule mici. Maxilar/mandibula/+ EBV . ovar).Africa-t. supravietuirea se masoara in saptamani(limfom limfoblastic cu celula B sau T precursoare. cec. ATLL) Limfomul Burkitt –forma endemica. rinichi. limfom Burkitt. neclivate. Stadializarea limfoamelor: ANN ARBOR: Stadiu I – Interesarea unei singure grupe ganglionare sau a unei singure regiuni extraganglionare(I E) Stadiu II – Interesarea a doua sau mai multor grupe ganglionare de aceeasi parte a diafragmului sau interesarea localizata a unei regiuni extraganglionare si a uneia sau a mai multor grupe ganglionare de aceeasi parte a diafragmului(II E) 62 . Stadiu III .Interesarea grupelor ganglionare de ambele parti ale diafragmului care poate fi insotita de interesari localizate de organ sau regiune extraganglionara(III E) sau de interesarea splinei (III S) sau a amandorura (III ES) Stadiu IV – Interesarea difuza si diseminata a unuia sau mai multor organe sau tesuturi extraganglionare cu sau fara marirea de volum a ganglionilor 63 . Toate stadiile se subampart in: A – fara simptome generale B – febra >38. transpiratii nocturne. scadere ponderala cu > 10% in ultimile 6 luni care preced prima internare 64 . ZOSTER. ZONA. OTICE SAU DENTARE (SUBMANDIBULAR/PRE/RETROAURICULAR) •LUES PRIMAR .Diagnostic diferential: ADENOPATII SATELITE INFECTIOASE INFLAMATIILE ACUTE ALE PIELII SAU ALE TESUTULUI CELULAR SUBCUTANAT (FURUNCUL. ETC. ABCES.AXILAR 65 .LEZIUNE+ADENOPATIE INGHINALA/ SUBMANDIBULARA •TBC GANGLIONARA •BOALA GHEARELOR DE PISICA.PANARITIU.) INFECTIILE FARINGIENE. ERIZIPEL. ADENOPATIE AXILARA NEO GASTRIC.SEMNUL LUI STRAUSS/BLUMMER.PALPARE ENDORECTALA PE FATA ANTERIOARA A RECTULUI-GGL.GANGLIONUL LUI VIRCHOW-TROISIER NEO GASTRIC/ALTE ORGANE ABDOMINALE.PELVIENI 66 .ADENOPATII CARCINOMATOASE METASTATICE NEO MAMAR. HIV. VARICELA. INFECTII PARAZITARE: TOXOPLASMA. INFECTII VIRALE:EBV. LEISHMANIA 67 . SIFILIS. ADENOVIROZA 2. TBC 3. RUBEOLA. CMV.POLIADENOPATIILE SUGEREAZA O PATOLOGIE: INFECTIOASA: 1. PARVOVIRUS. INFECTII BACTERIENE: BRUCELOZA. CARCINOM GASTRIC. CANCER DE SAN. BOALA KIKUCHI 68 . TIROIDA) •ALTE BOLI RARE: SARCOIDOZA. SARCOMUL EWING. BOALA SERULUI •TULBURARI METABOLICE: TEZAURISMOZE GAUCHER NIEMANN-PICK HAND-SCHULER-CHRISTIAN •PATOLOGIE TUMORALA – HEMOPATII MALIGNE METASTAZE CU NUMEROASE PUNCTE DE PLECARE (CANCERUL PULMONAR IN BOB DE OVAZ.NEINFECTIOASA: •COLAGENOZE •BOLI ENDOCRINE •HIPERSENSIBILITATE LA MEDICAMENTE. BOALA CASTELMAN. HISTIOCITOZA MALIGNA. HISTOPLASMOZA. SARCOIDOZA. MI.IN FUNCTIE DE LOCALIZARE SE IMPUNE UN DIAGNOSTIC DIFERENTIAL SPECIFIC: -ADENOPATIE LATEROCERVICALA. BRONHOPULMONAR. NEOPLASE CU DEBUT PRIMITIV MEDIASTINAL 69 . SAN -ADENOPATIE EPITROHLEANA.INFECTII BACTERIENE SAU VIRALE/LH/MTS NEO GASTRIC.INFECTII BACTERIENE LA DISTANTE(TRAUMATISME ALE MAINII)/ SARCOIDOZA -ADENOPATIE MEDIASTINALA.TBC. Prognosticul si terapia depind nu numai de stadiul bolii dar mai ales de tipul histologic si sunt influentate si de o serie de parametri clinic si biologici. determinarea medulara. marimea tumorii ( bulky disease). numarul curelor polichimioterapice pana la obtinerea remisiunii complete ( <3 vs >3) 70 . simptome B. sex. numarul determinarilor extranodale (<2 vs >2). varsta ( <60 vs>60 ani). Indicele de Prognostic international( IPI) coreleaza mai multi factori predictivi ai supravietuirii in limfoame: -factori clinici: stadiu (I/II vs III/IV). status de performanta. albumina serica. TNF) -caracteristici biologice ale tumorii: histologie. citokine( receptor IL 2.7.fenomen asociat cu prognostic nefavorabil) 71 .-parametri de laborator: LDH. anomaliile citogenetice si expresia oncogenelor( limfoamele in care apar anomalii care implica CRS 1. linia celulara ( B vs T). expresia moleculelor de adeziune.17 au prognostic prost. rata de proliferare a tumorii( Ac Ki-67. marker de proliferare nucleara). beta 2 microglobulina. mutatia p53 se asociaza cu transformare histologica in limfomul folicular. clasificare conform WHO. intermediar.Dupa stabilirea diagnosticului ( prin examen morfologic. analiza imunofenotipica). stadializare dupa sistemul ANNArbor . 72 . evaluare clinico-hematologica si imagistica. scazut) conform Indexului International de Prognostic se alege conduita terapeutica. incadrare in grupele de risc(inalt. PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT IN LMNH •TIP HISTOLOGIC •GRAD MALIGNITATE •STADIU CLINIC •DETERMINARI SECUNDARE ( CARE POT IMPUNE RADIOTERAPIE. INTERVENTIE CHIRURGICALA) •INDIVIDUALIZAREA TRATAMENTULUI PENTRU FIECARE CAZ IN PARTE 73 . radioimunoterapie) •TRANSPLANT DE CELULE STEM PERIFERICE/ MADUVA 74 .PRINCIPALELE MODALITATI TERAPEUTICE: •CHIMIOTERAPIE CONVENTIONALA •RADIOTERAPIE •TRATAMENT CHIRURGICAL •TRATAMENT DE SALVARE •INTERFERON •ANALOGI PURINICI •ANTICORPI MONOCLONALI(imunoterapie. status prost de performanta/BP. varstnici. adenopatii masive.asimptomatici. TMO. manifestari sistemice MONO/POLICHIMIOTERAPIE/CHIMIOTERAPIE + RADIOTERAPIE/CHIMIOTERAPIE AGRESIVA/RAIOTERAPIE AGRESIVA/ INTERFERON.FORME LOCALIZATE (STADII I SI IIA): RADIOTERAPIE (STADIU I) CHIMIOTERAPIE (3 CICLURI) +RADIOTERAPIE -FORME AVANSATE: FORME AVANSATE “WATCH AND WAIT”. ANALOGI PURINICI 75 . ACMO.LIMFOAMELE CU GRAD SCAZUT DE MALIGNITATE . MACOP-B TRANSPLANT 76 .LIMFOAMELE CU GRAD INTERMEDIAR DE MALIGNITATE FORME LOCALIZATE: 3-4 CICLURI CHIMIOTERAPIE+RADIOTERAPIE TINTITA FORME AVANSATE: CHIMIOTERAPIE AGRESIVA: CHOP. ProMACECytaBOM. m-BACOD. CONSOLIDARE. INTRETINERE) ASOCIERE DE ANTICORPI MONOCLONALI ANALOGI PURINICI AUTO/ALLO TRANSPLANT 77 .LIMFOAMELE CU GRAD INALT DE MALIGNITATE CHIMIOTERAPIE CONVENTIONALA SISTEMICA ASOCIATA CU PROFILAXIA SNC (INDUCTIE. EPOCH) •ANTICORPI MONOCLONALI •IMUNOTOXINE= ACMO+TOXINE(RICIN. DE “SALVARE”(DHAP. Ytriu) VACCINURI SPECIFICE ANTITUMORALE(faza experimentala) •INTERFERON •TRANSPLANT MEDULAR SI DE CELULE STEM PERIFERICE 78 . AIII-A. TOXINA DIFTERICA. ESHAP.TRATAMENTUL IN RECADERI •REGIMURI CHIMIOTERAPICE DE GENERATIA AII-A. MINE. EXOTOXINA PSEUDOMONAS) •RADIOIMUNOCONJUGATELE=ACMO+RADIONUCLIZI(Iod. localizata/ pe regiuni extinse supra si subdiafragmatic/ iradiere corporeala totala doze: 25-40 Gy -ca metoda unica: stadiile I-IE sau II.pentru prevenirea sau tratamentul determinarilor SNC 79 .Metode de tratament: radioterapie si chimioterapie IRADIERE.IIE . CHOEP . Bleomicin.interferon . Etoposide. antraciclina. Metotrexat. 80 .analogi nucleozidici(Fludara).Schemele polichimioterapice ( Chlorambucil. cortizon) se fac conform protocoalelor standard carespunzator tipului histologic si prognosticului: COP.Cytozar. Vincristin. Ciclofosfamia. CHOP.CHIMIOTERAPIA .tratamentul de baza . IPRITUMOMAB = AC ANTI CD20 MARCAT CU YT 81 . RITUXIMAB = AC ANTI CD20 2. TOSITUMOMAB= AC ANTI CD20 MARCAT CU IOD RADIOACTIV 3.ANTICORPI MONOCLONALI: 1. 2mg) ziua 1 Prednison 100mg per os zilele 1-5 82 .2mg) ziua 1 Prednison 100mg per os zilele 1-5 COP: Ciclofosfamida 400mg/m2. ziua 1 Doxorubicin 50mg/m2 IV ziua 1 Oncovin 1.Curele tip: CHOP: Ciclofosfamida 750mg/m2 IV.4mg/m2 IV (max.4mg/m2 IV (max. IV zilele 1-5 Oncovin 1. 5 zile 6-8 cure R-CHOP R-CHOP= CHOP + Rituximab 375mg/m2/luna sau la 21zile sau la 14 zile (in functie de agresvitate boala) 83 .COEP: Ciclofosfamida 400mg/m2.2mg) ziua 1 Etoposide 100mg/m2 IV.4mg/m2 IV (max. ziua 1 Prednison 100mg per os zlele 1-5 Fludara 25mg/m2. IV zilele 1-5 Oncovin 1. Tratament adjuvant: •factori de crestere granulocitara •substitutie cu sange si produse de sange •antibioterapie 84 .In plus: profilaxia determinarilor SNC prin administrare intratecala de citostatice . Tratamente asociate: antivirale (Zidovudina ) in cazurile HTLV I (+). Trombocite: <50000/mmc 85 .Dozele se ajusteaza in functie de parametrii hematologici monitorizati pentru urmarirea toxicitatii chimioterapicelor: se opreste administrarea -granulocite:<1000/mmc -leucocite: <2500/mmc . antraciclinele(doxorubicin). alopecie.mielosupresie.agentii alkilanti(Ciclofosfamida). cistita hemoragica. varsaturi. atrofie gonade. mucozite. Velbe)neurotoxicitate 86 .Reactiile adverse mai frecvent intalnite in cursul terapiei specifice de boala: . cardiotoxicitate -alcaloizi de vinca-(Vincristin. alopecie. greata.supresie hematopoietica. risc crescut de aparitie a celei de-a doua neoplazii . greata si varsaturi. atrofie tesut subcutanat. pneumonita cronica interstitiala. hipertensiune.febra. diabet. AHAI. mialgii. toxicitate hepatica -interferon.risc crescut de LAM -bleomicin. obezitate centripeta. imunosupresie.-epipodofilotoxine(Etoposide). 87 .febra.mielosupresie. depresie. toxicitate cutanata -fludarabina. depresie -cortizon: imunosupresie. nefrita de iradiere) 88 . inhibitie hematopoieza •tardive( in functie de locul iradiat): pneumonita de iradiere(IR). colite. astenie. hepatita. enterite. pericardita de iradiere(tamponada cardiaca).-Radioterapia: • efecte imediate: greata. varsaturi. hidratare parenterala in timpul curei .Masuri suportive: .profilaxia cistitei hemoragice: uromitexan 89 .factori de crestere granulocitara 12mcg/kg/zi .antibiotice cu spectru larg. terapie empirica antifungica ( revenirea febrei dupa o perioada de afebrilitate) .neutropenie febrila. ondansetron.transfuzii cu MT . clinic manifesta.transfuzii .trombopenie.. palonosetronum. benzodiazepine 90 .anemie: eritropoietina. granisetron.hiperuricemie: uricozuric .antiemetice: metoclopramid. antihistaminice. POT PRECEDA CU 4-10 ANI LIMFOMUL CUTANAT DINTRE STADIILE MALIGNE: •MYCOSIS FUNGOIDES •SINDROM SEZARY 91 . ALOPECIA MUCINOSA. POIKILODERMA ATROPHICANS VASCULARE.LIMFOAMELE CUTANATE CU CELULA T INFILTRAT TEGUMENTAR CU CELULE T TRANSFORMATE MALIGN CARE AU TROPISM PENTRU EPIDERM + REACTIE INFLAMATORIE STADII PREMALIGNE: PARAPSORIAZIS IN PLACI. INFILTRATE JESSNER. TRATAMENT TERAPIE LOCALA-BOALA LIMITATA LA PIELE <10% DIN SC -CHIMIOTERAPIE LOCALA TOPICA CU NITROGEN MUSTARD SAU CARMUSTINA -IRADIERE CORPOREALA TOTALA -FOTOTERAPIE CU PSORALEN ORAL+ULTRAVIOLETE (PUVA) TERAPIE LOCALA ABLATIVA+TERAPIE SISTEMICA -CEI CU PLACI/PAPULE >10%DIN SC/BOALA DISEMINATA TERAPIE PALEATIVA CUTANATA + TERAPIE SISTEMICA BOALA VISCERALA EVIDENTA 92 . normalizarea parametrilor hematologici si biochimici) •partiala(scaderea cu 50% a sindromului tumoral) •recadere de boala •boala progresiva •boala refractara 93 .Pacientii sunt monitorizati clinic. biologic si imagistic apreciindu-se raspunsul la tratament: •remisiune completa( reducerea sindromului tumoral. PACIENT M.D., 50 ANI -IN EVIDENTA CLINICII DIN 1999 CU LIMFOM NON-HODGKIN CU CELULA MARE (EX.HP)– BIOPSIE GGL.SUPRACLAVICULAR DR. -POLICHIMIOTERAPIE + RADIOTERAPIE - FARA RASPUNS, BOALA PROGRESIVA -COMPLICATII INFECTIOASE: PNEUMONIE CU PLEUREZIE, ABCES PULMONAR LOB INFERIOR STANG -2004- BIOPSIE GGL.AXILAR STG. (EX.HP+ IHC)- LIMFOM HODGKIN SCLEROZA NODULARA - CURE ABVD – CU REMISIUNE COMPLETA CONFIRMATA IMAGISTIC 94 94 PACIENTA C.L.M., 26 ANI -DEBUT IN NOI 2007- SINDROM DUREROS ABDOMINAL, SCADERE PONDERALA, SINDROM COLESTAZA; MULTIPLE ADENOPATII SUBDIAFRAGATICE CONFLUATE INTR-O MASA TUMORALA CE INGLOBA AO, TR.CELIAC, V.SPLENICA, PORTA SI V. RENALA + SPLENOMEGALIE -SPLENECTOMIE- LMNH CU ASPECT POLIMORF PROBABIL T PERIFERIC- IHC CONFIRMA T PERIFERIC -CHIMIOTERAPIE + RADIOTERAPIE + IFN -SEPT.2009 – ADENOPATIE INGH.STG DUREROASA --BIOPSIE- EX.HP- CEL MARE PROBABIL T- EX.IHC LIMFOM HODGKIN CHT+ AUTOTRANSPLANT CSP- REMISIUNE 95 95 MULTUMESC! 96 96 . ED.1070.3ISSUE 2-2002. VOL II SUB REDACTIA RADU PAUN COLITA D.UNIVERSITARA “CAROL DAVILA’BUCURESTI MUT POPESCU D .BRICE P – LA REVUE DU PRACTICIEN (PARIS) 1998. P. 6TH EDITION.GR LEE. P.THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE-VOL.21 GOURNEY KA.EDITIA A 5-A.2 . 2. ISAC A. COIA LR. P.CANCER MANAGEMENT:A MULTIDISCIPLINARY APPROACH. NR.NON-HODGKIN’S LYMPHOMAS. PETROV L.HEMATOLOGIE CLINICA. J LUKENS ET AL 97 4. HOSKINS WJ ET AL. 7. 11.2. 1994 PAGANO S J .R.MIRTON TIMISOARA. EM.HEMATOLOGIE CLINICA-ED.ACTUALITATI IN LIMFOAMELE MALIGNE NONHODGKINIENE-ED.”CASA CARTII DE STIINTA”.MANUAL DE HEMATOLOGIE CLINICA – ED. 5.95-104 LUPU A. vol.Bibliografie selectiva: 1. CUCUIANU A .IONITA H. JULY 11.MEDICAL.11.PROGRESE IN DIAGNOSTICUL SI TERAPIA LIMFOAMELOR NON-HODGKIN. 6. TREATMENT AND OUTCOME COLITA D -TRATAT DE MEDICINA INTERNA – HEMATOLOGIE. 3. 8.1074 COIFFIER B . 9. 2002. 1997. P. 12. 1994 .347. J FORESTER. 10.MEDICALA AMALTEA WINTROBE’S CLINICAL HEMATOLOGY 11TH EDITION.CLINICAL PRESENTATION. CARTWRIGHT RA-THE HEMATOLOGY JOURNAL-VOL.78-79 PAZDUR R.. SURGICAL ET RADIATION ONCOLOGY VLADAREANU AM.