Conducta simbólica y neuroplasticidad: ¿un ejemplo de coevolución gen-cultura?

REVISIONES EN NEUROCIENCIA. EDITOR: J.V.SÁNCHEZ-ANDRÉS Conducta simbólica y neuroplasticidad: ¿un ejemplo de coevolución gen-cultura? E. Bufill a, E. Carbonell b ARE SYMBOLIC BEHAVIOUR AND NEUROPLASTICITY AN EXAMPLE OF GENE-CULTURE COEVOLUTION? Summary. Introduction and development. The brain size in the Homo genus not only has not increased during the last 150,000 years but has also experienced a slight reduction in the last 35,000 years. This reduction coincides with the generalization of the symbolic culture that was most likely established during the Upper Palaeolithic. Therefore, the cognitive capacities characteristic in the Homo sapiens could be due to structural and functional changes during the brain evolution, rather than an increase of the brain size. Dependence of symbolic culture probably required an increase of the learning and memory skills, thus demanding, at the same time, an improvement of neuroplasticity. Conclusions. The ε3 and ε2 alleles of the apolipoprotein E seem to contribute to a better synaptic repairing, in relation to the ancestral ε4 allele. Mutation leading to the ε3 allele occurred between 220,000 and 150,000 years ago. Its selection and expansion may have continued until a relatively recent period that coincides with the emergence and expansion of the complex symbolic culture. Other factors favouring neuroplasticity, such as certain polymorphisms and the expression increase of certain proteins as reelin, could also have been selected. Emergence of the symbolic behaviour and increase of its deriving technical and social complexity could have made an intense selective pressure leading to a selection of genes that induced an improvement in neuroplasticity. This would constitute an example of gene-culture coevolution. [REV NEUROL 2004; 39: 48-55] Key words. Alzheimer disease. Apolipoprotein E. Brain evolution. Gene-culture coevolution. Neuroplasticity. Reelin. INTRODUCCIÓN El tamaño absoluto del cerebro en los homínidos precursores del ser humano anatómicamente moderno se ha triplicado en los últimos 2,5 millones de años, pasando de un tamaño cerebral medio de 450 cm3 en Australopithecus a 1.345 cm3 en Homo sapiens [1] (Fig. 1). Gran parte del aumento del tamaño cerebral en el género Homo parece haber sido alométrico, es decir, proporcional al aumento de masa corporal. Se han producido, sin embargo, aumentos no alométricos. El primero hace aproximadamente 2 millones de años en Homo habilis y Homo rudolfensis, cuyo volumen cerebral medio era ya de 630 cm3. El mayor incremento no alométrico de tamaño cerebral (aproximadamente 500 cm3) tuvo lugar en el Pleistoceno Medio hace 600.000-150.000 años [1,2]. El tamaño cerebral no ha experimentado nuevos aumentos desde la emergencia de Homo sapiens, hace aproximadamente 150.000 años [1,2]. En los últimos 35.000 años se ha producido en nuestra especie una disminución del 10% en el tamaño cerebral medio, paralelamente a la disminución del tamaño corporal, que tuvo lugar durante el Paleolítico Superior [1,3]. La disminución del tamaño cerebral en Homo sapiens coincide con las importantes innovaciones culturales que caracteriRecibido: 04.06.03. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 15.06.03. a Unidad de Neurología. Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Vic. Vic, Barcelona. b Laboratorio de Arqueología. Universidad Rovira i Virgili. Tarragona, España. Correspondencia: Dr. E. Bufill Soler. Unidad de Neurología. Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Vic. Francesc Pla (El Vigatà), 1. E-08500 Vic (Barcelona). E-mail: [email protected] Agradecimientos. A Nolasc Acarin, Jaume Bertranpetit, Josep M.ª Grau, Carme Maté y, especialmente, a Rafael Blesa, por su asesoramiento y apoyo en la redacción de este artículo. A Ignasi Pastó, de la Universidad Rovira i Virgili, y Anna Arnau, Aina Yánez y Pere Rovira, de la Unidad de Epidemiología del Hospital General de Vic, por la ayuda prestada durante su realización.  2004, REVISTA DE NEUROLOGÍA 48 zaron a dicho período, tales como el inicio del comercio y del transporte de materiales a grandes distancias, un importante incremento en la diversidad morfológica y en la tasa de cambio de los útiles, la fabricación sistemática de vestidos con pieles, la aparición de adornos personales, la sistematización del arte, pinturas y esculturas y las primeras evidencias seguras de creencias y rituales religiosos [4,5]. La revolución del Paleolítico Superior tuvo lugar en Europa en los últimos 40.000 años. Se han encontrado indicios de conducta simbólica en África hace 75.000 años y evidencias de enterramientos rituales en Oriente medio hace 90.000 [5]. Existen algunas evidencias previas de conducta simbólica a partir de 250.000 años, pero son muy escasas. La generalización de ésta a partir del Paleolítico Superior quizás pueda explicarse por un incremento demográfico. Diversos autores, sin embargo, discrepan con dicha interpretación y sostienen que la emergencia de la conducta simbólica y de la cultura compleja a que esta dio lugar, no pudo producirse sin un aumento previo de la capacidad cognitiva, especialmente la habilidad lingüística [4,6]. Se ha descubierto recientemente que la fijación de la variante humana del gen FOXP2 se produjo durante los últimos 200.000 años, coincidiendo con, o subsiguientemente a, la emergencia del Homo sapiens anatómicamente moderno. Dado que la alteración de dicho gen conduce a dificultades gramaticales y en la articulación del lenguaje, es posible que se seleccionara por inducir mejoras en la habilidad lingüística [7]. El volumen cerebral actual en el género Homo parece haberse alcanzado sin que se produjeran cambios conductuales significativos, varias decenas de miles de años antes de la emergencia y generalización de la cultura simbólica. Por otra parte, parecen haberse producido cambios genéticos que pudieron inducir mejoras en la habilidad lingüística sin traducirse en un incremento del tamaño cerebral, mientras que la generalización de la cultura simbólica en el Paleolítico Superior se acompañó de una reducción de dicho tamaño. Todo ello sugiere que las habilidades cognitivas que carac- REV NEUROL 2004; 39 (1): 48-55 en que se seleccionarían determinadas habilidades perceptivas. La comparación mediante resonancia magnética (RM) de cerebros de simios y humanos indica que en estos últimos se ha producido una expansión no alométrica del neocórtex.000 años se ha relacionado con el uso del fuego. lo que permitió la reducción del tubo digestivo y el crecimiento de un órgano metabólicamente costoso como es el cerebro [13]. En este caso. no pueden explicarse únicamente por un aumento del tamaño cerebral. Microscópicamente. El incremento de tamaño cerebral ocurrido a partir de 600. se ha relacionado con el aumento de ingesta de carne. Esta región contiene el área de Broca.5-1. terizan al ser humano. Estudios comparativos mediante tomografía axial computarizada (TAC) entre cráneos fósiles y de seres humanos modernos no muestran cambios significativos en la morfología cerebral en los últimos 500. lo 49 . un aumento de las asimetrías entre ambos hemisferios hace 3-2 millones de años y una reorganización del lóbulo frontal hace 2. El incremento de la capacidad de procesar la información ocurriría únicamente en caso de producirse cambios cerebrales asociados a la adaptación a nuevos entornos ecológicos. sin embargo. se producirían cambios genéticos y en la diferenciación y conectividad neuronal (crecimiento activo) [8.000 años [10]. sino que también requieren cambios en la estructura y función del cerebro [1]. 39 (1): 48-55 moldes endocraneales de los homínidos fósiles. grasa y médula ósea.5-1. el cual permitió la cocción de los alimentos y mejoró la calidad y variedad de la dieta. Su reorganización no implica necesariamente la aparición de éste. por si solo. es limitada. REORGANIZACIÓN CEREBRAL El aumento del tamaño cerebral relacionado con el aumento de tamaño corporal (crecimiento pasivo) podría no ser capaz. relacionada con funciones como la planificación de la conducta. tales como el lenguaje y la capacidad de crear. presentan mayor arborización y mayor número de espinas dendríticas que las de los primates no humanos. y sus capas supragranulares presentan mayor número de conexiones con otras áreas de asociación [12]. que en Homo sapiens se relaciona con el control del lenguaje. La mayor superficie de las áreas de asociación podría reflejar una selección para un mayor procesamiento cerebral en dichas áreas. La coincidencia en el tiempo. El aumento de tamaño cerebral en los primeros Homo. La información sobre los cambios estructurales ocurridos durante la evolución del cerebro humano que proporcionan los REV NEUROL 2004. en comparación con su homóloga en los grandes simios. de incrementar la capacidad de procesamiento de la información en forma significativa. es mayor con relación al resto del cerebro. Su estudio muestra un aumento de las áreas de asociación parietal ya en los Australopithecus. conductuales o cognitivas. sino que podría relacionarse con otros factores como el control visual de la acción motora. Árbol filogenético humano (autor: Carles Lorenzo. acumular y transmitir la cultura simbólica. por lo que no puede descartarse que otras presiones selectivas hasta ahora no tenidas en cuenta hayan influido en la reorganización cerebral.CONDUCTA SIMBÓLICA Y NEUROPLASTICIDAD Figura 1. la imitación gestual y la capacidad de secuenciación necesarias para la fabricación y utilización de herramientas. y quizás contribuyó a incrementar la interacción social y la comunicación [14]. sobre todo de la tercera circunvolución frontal inferior. con permiso). Los cambios en la organización cerebral ocurridos hace 2. la cual adquirió un aspecto parecido a la del ser humano actual [1]. Ello sugiere que hubo una selección específica para la expansión neocortical más que para el aumento del tamaño cerebral global.9]. un mayor número de circunvoluciones a las esperadas en las áreas de asociación y un aumento de la sustancia blanca con relación a la sustancia gris cerebral. especialmente las pertenecientes a áreas de asociación como el lóbulo prefrontal. las neuronas piramidales humanas. no implica necesariamente causación. hace 2 millones de años. el control del lenguaje y la evocación de la memoria episódica.8 millones de años se han relacionado con la fabricación de los primeros útiles líticos y con la posible aparición de un protolenguaje [1]. Dichos cambios en tamaño y estructura cerebral se han relacionado con adaptaciones a nuevos nichos ecológicos y a cambios dietéticos. con la necesidad de adaptación a los cambios climáticos bruscos ocurridos durante dicho período [15] y con el progresivo incremento de la complejidad social [1]. El aumento relativo de la sustancia blanca indica que en el cerebro humano existe un mayor número de conexiones entre neuronas neocorticales [11].8 millones de años. El área 10 del córtex prefrontal humano. la exten.Figura 2.E.misión de la cultura dependía exclusivamente de la memoria ros. les. y sugiere que dichas funciones simbólica. Las ApoE presentan acción antagónica con la reelina al competir por Los datos disponibles van. como las protocadhenores [18]. alguna relación con la emergencia de la conducta guaje y de la conceptualización. al contrario de lo que ocurre en las células hepáticas y sanguíneas. ciación a largo plazo (LTP). La proteína extracelular reelina se une a receptores de membrana. bios funcionales y estructurales. ET AL que podría facilitar la integración de un mayor número de inputs y la aparición de funciones cognitivas complejas [16]. la neurogénesis y la poten. BUFILL.la unión a los dos últimos receptores. acumular je y con la memoria. sintetizadas por los astrocitos del sistema nervioso central En las dendritas del área de Broca se da un aumento en la lon. movido la selección de genes capaces de inducir una mejor neuEstudios recientes muestran que la neurogénesis tiene lugar en roplasticidad y la consecuente mejora de determinadas capacilos primates incluso durante la vida adulta. y existe una acción antagónica 50 REV NEUROL 2004. Se El crecimiento de las dendritas distales en las neuronas del desconoce cuándo se produjeron gran parte de dichos cambios y área de Broca coincide con el desarrollo de la función del lensi tienen. como Dab1 y P-35-Cdk5. Dado que en las sociedades preliterarias el acúmulo y transDiversos estudios realizados en varias especies de mamífe.y transmitir la cultura compleja y con el incremento de compleciones cognitivas complejas. 39 (1): 48-55 . a favor de que durante la evolución del inducirían cambios en el citoesqueleto neuronal e intervendrían en la neuroplasticidad. pero los niveles de expresión de dichas proteínas difiere marcadamente. es muy probable que impliquen un Las apolipoproteínas E (ApoE) son proteínas de 299 aminoáciincremento en la neuroplasticidad [19]. entre ellas su avanzada capacidad APOLIPOPROTEÍNAS E de aprendizaje y memoria. dad cognitiva a lo largo de la vida pudo desempeñar un papel sino también sinaptogénesis y neurogénesis.dades cognitivas. mero de conexiones sinápticas [21-23]. desencadenarían la fosforilación de proteínas citoplasmáticas. parecen presentar mayor neuroplasticidad [19]. por lo que es probable que refleje las demandas funcionales a A estos dos últimos receptores se une también la proteína de que se somete durante las primeras fases de la vida del individuo. Las áreas cerebrales relacionadas con fun. la sinaptogénesis. dendritas distales es más sensible a influencias ambientales y Ejercen su efecto en el SNC a través de los receptores de ocurre en etapas más tardías del desarrollo que el de las proxima. pero no en áreas neocorticales [20]. en las que las diferencias de expresión interespecíficas son mucho me. lo que implica que la emergencia de dichas funciones pudo requerir un incremento de la neuroplasticidad. o no. Aunque chimpancés y humanos comparten el 99% de los genes. y se relaciona con la reparación de No puede descartarse la posibilidad de que con la emergensinapsis lesionadas o con desgaste fisiológico. La emergencia de la capacidad lingüística parece haberse asociado a cambios estructurales en el cerebro. por lo tan.lación de la vía de señalización de la reelina induciría hiperfosforilación de tau. Las proteínas neuronales de humanos y chimpancés son similares. Las ramificaciones dendríticas distales de las neuronas humanas pertenecientes al área de Broca. la mayoría en roedores. dos. la necesidad de mantener la integriinduce potenciación a largo plazo y remodelación sináptica.(SNC). y contribuyen ronas homólogas del hemisferio derecho. las cuales to. En opinión de algunos autores. El desarrollo de las a la preservación de la integridad sináptica [24-28]. La desregucerebro humano se han producido cam. Tanto reelina como las ApoE. con el aprendiza.cia de la conducta simbólica. el patrón de actividad genética en las neuronas humanas parece ser muy diferente al del chimpancé. ejercen una influencia significativa en la extensión de neuritas y sinaptogénesis [17]. sobre todo en áreas relacionadas con funciones cognitivas complejas. pudiera haberse prode asociación.importante en la selección de dichos genes. que influyen en el transporte y recaptación de colesterol gitud de las ramificaciones distales en relación con las de las neu. la matriz extracelular reelina. rogénesis en el hipocampo. como el sistema límbico y las áreas jidad técnica y social que de ello se deriva. Se ha detectado neu. NEUROPLASTICIDAD El mantenimiento del elevado número de conexiones sinápticas La neuroplasticidad incluye la remodelación sináptica. rinas CNR y VLDLR/ApoER2. muestran que el aprendizaje no sólo biológica de los individuos. las funciones cognitivas complejas propias del ser humano.asociación precisaría también de una neuroplasticidad elevada. muestran una longitud mucho mayor que las de sus homólogas en el hemisferio derecho [17]. e incrementa el nú.que presentan las neuronas piramidales humanas en las áreas de sión de neuritas.y en la estabilización del citoesqueleto neuronal. asociada a la expresión del lenguaje. de la capacidad de crear.membrana LRP y VLDLR/ApoER2. tras unirse a sus receptores. pero no muestran marañas neurofibrilares.000 años. a pesar de ser portadores de una isoforma de ApoE análoga a ε4. temporal. sin embargo.000 años. Algunas especies.34]. Los homocigotos ε4 afectos de EA presentan mayor atrofia en amígdala e hipocampo en relación con los pacientes portadores de los alelos ε2 y ε3. Sólo la especie humana presenta un polimorfismo para dicha proteína [48-52]. Los homocigotos para ε4 tienen un riesgo 10 veces mayor de desarrollar la enfermedad. según la evidencia arqueológica. ORIGEN DE LOS ALELOS ε3 Y ε2 La comparación de la diversidad intraespecífica de los haplotipos ε2. dado que se presentan. que son también las más afectadas en la EA. La frecuencia de ε3 en Europa es del 78.58]. El locus ApoE es uno de los genes menos variables que se han examinado. y ε3 y ε2 son mutaciones a partir de éste. y dicho alelo se asocia a una mayor afectación cerebral traumática en los boxeadores [38-40]. parecen haber ocurrido en los últimos 60. En el ser humano existen tres alelos de la ApoE codificados por un gen situado en el brazo largo del cromosoma 19: ε2. La posesión del alelo ε4 parece asociarse a una menor neuroplasticidad y a una peor capacidad de reparación sináptica. finlandeses y estadounidenses blancos) con la diversidad interespecífica entre humanos y chimpancés. en socie- 51 . evidencian que los sujetos no dementes portadores de ε4 presentan. sin clínica de demencia. que han producido la mayor parte de la divergencia intraalélica. e hiperfosforilación de tau. ε4 y ε2 presentan frecuencias respectivas del 13. ApoE ε3 y ApoE ε4 [32]. que codifican las tres isoformas de la ApoE: ApoE ε2. por otra parte. respectivamente [32.41]. a excepción de pigmeos y bosquimanos. la arginina ocupa ambos residuos en ε4 y la cisteína los ocupa en ε2 [33. como aborígenes australianos y nativos americanos [35]. Parecidos resultados se han observado en cultivos de neuronas del ganglio de la raíz dorsal del conejo [37]. A pesar de ser portadores de una isoforma de ApoE análoga a la ε4 humana. Las restantes mutaciones. FACTORES QUE PUDIERON PROPICIAR LA SELECCIÓN DE APOE ε3 Y APOE ε2 Los portadores del alelo ε4 presentan con mayor frecuencia enfermedades cardiovasculares [52]. lo que sugiere que los niveles elevados de neuroplasticidad aumentan la vulnerabilidad a las lesiones del citoesqueleto. zonas relacionadas con la memorización y que presentan una intensa sinaptogénesis [45]. que el alelo ancestral es ε4. REV NEUROL 2004.35]. cuyo exceso conduce a la enfermedad de Alzheimer (EA) [25.5%. las ApoE participan en la inducción de los cambios del citoesqueleto neuronal que tienen lugar en los procesos relacionados con la neuroplasticidad [29-31] (Fig. El haplotipo basal de ε3 (haplotipo 6) se encuentra ausente en las muestras europeas. la aparición temprana de depósitos cerebrales de proteínas neurotóxicas. como el hipocampo y las áreas de asociación. La posesión del alelo ε4 disminuye también la edad de inicio de la EA [32]. Difieren entre sí en la sustitución de un solo aminoácido: ApoE ε3 contiene cisteína en el residuo 112 y arginina en el residuo 158. lo que sugiere que el aumento de frecuencia de ε3 en Europa ocurrió después de la diferenciación de ε3 en dos linajes primarios [59]. como placas Aβ y marañas neurofibrilares. ε3 y ε4.44]. El alelo ε2 se encuentra ausente en algunas poblaciones. 39 (1): 48-55 El estudio de cADN correspondiente a ApoE en varias especies de primates no humanos muestra que ésta es fenotípicamente análoga a la ApoE ε4 humana y lo mismo ocurre con la mayor parte de mamíferos no primates. Presentan acúmulos de Aβ con la edad. Una menor neuroplasticidad en primates no humanos podría quizás explicar el hecho de que éstos no presenten las lesiones propias de la EA o las muestren sólo en forma incompleta. prefrontal y zona posterior del cíngulo.47]. La alta frecuencia de este alelo en la población europea apoya la hipótesis de que una fuerte presión selectiva habría facilitado la expansión de dicha variante ε3 en una época relativamente reciente: la emigración de los primeros Homo sapiens a Europa se produjo hace unos 40. como macacos y babuinos. precursoras de las marañas neurofibrilares [19. presentan ocasionalmente lesiones similares a las que se observan en las taupatías humanas. un deterioro cognitivo más rápido que los no portadores [46. La mutación que llevó a ε2 se produjo posteriormente a partir de ε3. muestran tasas significativamente reducidas de metabolismo de glucosa en las regiones parietal. En el ser humano.CONDUCTA SIMBÓLICA Y NEUROPLASTICIDAD entre esta proteína y la ApoE. los primates no humanos no presentan las lesiones propias de la EA o sólo lo hacen en forma incompleta. Dada la mayor frecuencia de ε3 detectada en todas las poblaciones. con la edad. El polimorfismo observado es consistente con la reducción de variación asociada al aumento de frecuencia de una mutación ventajosa [59]. son las más afectadas en la EA. Los heterocigotos ε4 presentan hipometabolismo de la glucosa parietotemporal a partir de la sexta década de la vida. Es probable que la reducción del metabolismo de la glucosa en dichas zonas refleje una disminución de la actividad sináptica [43. sobre todo.000 años [59]. Las áreas cerebrales relacionadas con aprendizaje. Este riesgo es cuatro veces mayor en los heterocigotos [42]. en un principio se creyó que ε3 era el alelo ancestral y el alelo ε4 constituía una mutación deletérea o variante defectuosa de dicho alelo. y afectan a neuronas y células gliales. cuya frecuencia es igual o superior al 60% en todas las poblaciones estudiadas. en general en forma difusa. que presentan frecuencias de 53 y 55%. Conjuntamente con otras proteínas que intervienen en la vía de señalización de la reelina. El alelo más común es ε3. sin embargo. Parece improbable que éstas actuasen en el pasado como presión selectiva favorable a la selección de ε3 y ε2.5 y del 8%. Los estudios longitudinales. Los cultivos de neuronas de ratón tratados con ApoE ε4 presentan un crecimiento neurítico muy inferior al de las neuronas tratadas con ApoE ε3 [36]. los portadores del alelo ε4 presentan una peor recuperación de traumatismos craneales y accidentes vasculares cerebrales. La EA. La tomografía por emisión de positrones (PET) evidencia que los homocigotos para ε4. además. Dichas áreas son también las que presentan una mayor sinaptogénesis. Estudios posteriores evidenciaron. ha permitido determinar que la mutación que distingue ε3 de ε4 se produjo hace 220. parece ser exclusivamente humana [48-57]. El alelo ε4 parece promover. ε3 y ε4 de individuos de cuatro poblaciones diferentes (afroamericanos.000-150. memoria y funciones cognitivas complejas. mayas. 2). Los animales hasta ahora estudiados presentan una única isoforma de ApoE. bosquimanos Khoi-San. pudieron influir en ella. las cuales se desarrollarían en menor proporción y a edades más tardías.7 y 7%. El incremento de frecuencia de ε3. presentarían niveles de colesterol excesivamente bajos [35]. Un estudio realizado entre monjas. es mucho más reciente [59]. una mayor habilidad cogni- REV NEUROL 2004. respectivamente [35]. como aprendizaje. Asimismo. Los datos de un reciente estudio escocés muestran que los individuos con menor habilidad mental al final de la infancia –valoración basada en tests escolares realizados a los 11 años de edad–. como máximo. Por otra parte. Se ha propuesto también la contribución de factores dietéticos a la selección de ε3 y ε2 [59]. lo que sugiere que la selección de los alelos ε3 y ε2 pudo persistir tras finalizar el Paleolítico Superior. pueda explicar satisfactoriamente la selección de ε3 y ε2 y que otros factores. como tubérculos. sedentarismo) y al final de la edad reproductiva. Todo ello lleva a la conclusión de que la hipótesis de las abuelas de Hawkes no parece que. algunos de ellos llegaban a sobrepasar los 60 [4]. El estudio de habilidades cognitivas en gemelos idénticos muestra una alta heredabilidad para algunas de ellas. tenían posibilidades significativamente mayores de desarrollar EA a edad avanzada [63]. 39 (1): 48-55 . promovería mejoras en la capacidad de crear. a su vez. se habría producido coincidiendo con el incremento de la fase de maduración posnatal: al aumentar la duración del período de dependencia habría aumentado. las mujeres en edad posreproductiva contribuyen a la supervivencia de sus descendientes al aportar alimentos ricos en calorías. como la habilidad espacial. La mutación que condujo a ApoE ε3 se produjo hace unos 220. el Homo sapiens ocupó el ‘nicho cognitivo’ [61]. Basándose en estos datos. basado en las autobiografías escritas al ingresar en la orden. además de presentar una mayor habilidad cognitiva en determinadas áreas. sinaptogénesis y neurogénesis. genéticos y ambientales. la importancia adaptativa de las abuelas gracias a su contribución al aporte de alimentos al grupo familiar. sin embargo. Sólo a partir del inicio del Paleolítico Superior. de la conducta simbólica y la acumulación de conocimientos. en el caso único del ser humano. mostró que aquellas que tenían una menor habilidad verbal y menor densidad de ideas en la tercera década de la vida.8 millones de años [52. El deterioro cognitivo y la EA suelen iniciarse a edades superiores a los 65 años. es probable que una mayor neuroplasticidad induzca diferencias en determinadas habilidades cognitivas.000 años y el importante aumento de frecuencia experimentado por dicho alelo parece coincidir con. hace 50. por lo que la contribución de dichos factores a la selección de ε3 y ε2 no parece muy relevante. mientras que para otras. sin embargo. parece haberse producido independientemente en distintas poblaciones.E. de otra manera. lo cual. hasta ahora no tenidos en cuenta. BUFILL. coincide con la emergencia de la conducta simbólica y la cultura compleja. La persistencia de dicha alta frecuencia podría deberse a factores dietéticos. ET AL dades occidentalizadas. aborígenes australianos. Las frecuencias más bajas de ε4 se observan en poblaciones con larga tradición agrícola.60]. en gran parte como consecuencia de su estilo de vida (alimentación rica en grasas. los individuos que sobrepasaban la edad de 60 años eran pocos.000-150. el cual posiblemente contribuyó a inducir mejoras en la habilidad lingüística. La selección de ε3. tales como la EA. especialmente la memoria (52%) y la habilidad verbal (55%). en la que la conducta sim- 52 bólica habría promovido la selección de genes capaces de mejorar el aprendizaje y memoria. Aunque numerosos factores.000 años. Los estudios de Hawkes muestran que. podrían protegerse relativamente ante algunas enfermedades neurodegenerativas en las que se afecta la plasticidad sináptica. por sí sola. aunque muy raramente alcanzaban la cuarentena. transmitir y almacenar la cultura. entre ellos una mayor o menor neuroplasticidad. la longevidad máxima aumentó en un 20%. cuyas frecuencias son de 4. como China o el Mediterráneo. la heredabilidad es menor (32%) [62]. Dado que ε4 se liga a una mayor absorción intestinal de colesterol. COEVOLUCIÓN GEN-CULTURA Al depender de la manufactura de herramientas. al grupo familiar. tales como pigmeos. presentaban un mayor riesgo de desarrollar posteriormente demencia senil [64]. o ser consecutivo a. lo que hace altamente improbable que la selección de los alelos ε3 y ε2 hubiera tenido lugar gracias a su acción neuroprotectora ante la EA. de la transmisión de la información mediante el lenguaje y. a su vez. Otros factores. nativos americanos y lapones. La mayor frecuencia de ε4 se encuentra en grupos que todavía viven en una economía de caza-recolección o que han vivido hasta hace poco en ella. entre ellos la educación y la dieta. y dependió en grado mucho mayor que cualquier otra especie del aprendizaje continuado a lo largo de la vida. según estos autores. Dado que la dependencia del aprendizaje implica una continua remodelación sináptica. la longevidad máxima de las especies de homínidos que precedieron a Homo sapiens parece situarse. dando lugar a una coevolución gen-cultura. Finch y Sapolsky consideran que la selección de ε3 y ε2 pudo deberse a su efecto neuroprotector y favorecedor de la integridad cognitiva en la edad posreproductiva [52]. Aunque a partir del Paleolítico Superior aumentó la longevidad máxima en Homo sapiens. por sí sola. cualquier gen o genes capaces de inducir mejoras en la neuroplasticidad se habrían seleccionado en la especie humana. pueden influir en la habilidad mental. No existen evidencias de que la posesión de los alelos ε3 y ε2 de la ApoE implique. podrían reflejarse en determinadas habilidades cognitivas tales como una mayor o menor capacidad verbal e imaginación. y no eran infrecuentes los restos de individuos de edades superiores a los 50 años. sin embargo. dicho alelo podría ser útil en poblaciones con bajo consumo en grasas que. en 45 años. en sociedades de cazadores-recolectores. Los individuos dotados de una mayor neuroplasticidad. Algunos autores han atribuido la baja habilidad mental en la juventud a la expresión de cambios neuropatológicos propios de la EA iniciados a edad temprana [63]. en general. memoria y habilidad lingüística. la fijación del gen FOXP2. por lo que. Los autores consideran que el retraso en la maduración posnatal se produjo en Homo ergaster hace 1. la selección natural podría haber actuado contra genes cuya acción deletérea no se manifestase hasta edades relativamente tardías [60]. La mutación que llevó a ε3. expuestas a diferentes dietas y microorganismos. La ampliación de la síntesis de reelina en los mamíferos. Entre ellas se encuentran los receptores VLDLR/ApoER2 y LRP. por lo que la EA podría ser quizás el precio a pagar por una mayor capacidad de remodelación sináptica. los cambios estructurales y funcionales del cerebro podrían haber tenido tanta importancia como el aumento de tamaño de este órgano. podría tener aplicaciones biomédicas.CONDUCTA SIMBÓLICA Y NEUROPLASTICIDAD tiva en edades tempranas de la vida. al propiciar una mejor reparación sináptica y sinaptogénesis. mediante estudios comparativos entre distintas poblaciones y con primates no humanos. Algunas de las hipótesis aquí presentadas pueden parecer excesivamente especulativas. P35 y Cdk5. del alelo ε2 de dicha proteína. selección que podría haber continuado hasta una época relativamente reciente. 39 (1): 48-55 Las mejoras en la neuroplasticidad habrían resultado ser beneficiosas al aumentar la complejidad cultural. y un aumento del número de sinapsis de las neuronas piramidales pertenecientes a dichas áreas. contribuyó a su expansión neocortical al permitir la emigración neuronal a capas superficiales durante el desarrollo cerebral. motivo por el que las capacidades de aprendizaje y memoria habrían cobrado gran importancia. habrían llegado de forma indirecta a tener una función protectora contra dicha enfermedad. Existe la posibilidad de que algunas de dichas proteínas presenten polimorfismos y que aquellos alelos inductores de una mejor neuroplasticidad se hayan seleccionado también. coincidiendo con el inicio del Paleolítico Superior. Dicha proteína parece haber desempeñado un papel clave en la evolución cerebral. Es probable que la expresión de reelina se asocie a una mayor sinaptogénesis. habría llevado a la selección de dichas mejoras. En el cerebro adulto su expresión persiste en las interneuronas productoras de GABA e interviene en la sinaptogénesis y mantenimiento de la neuroplasticidad [31]. e influido en mayor grado sobre sus células piramidales [66-68].000 años parece haberse producido una fuerte presión selectiva a favor del alelo ε3 de la ApoE y. La expresión de reelina parece haberse incrementado en relación directa con el aumento de complejidad cerebral y con el incremento de las capacidades de memoria y aprendizaje. La conducta simbólica. Dichos alelos no se habrían seleccionado por conferir protección ante la EA. como podría ser el caso de los alelos ε2 y ε3 de la ApoE. Algunos de los cambios relacionados con la neuroplasticidad podrían facilitar la aparición de enfermedades neurodegenerativas. y que se extendió a todas las poblaciones humanas hace 50. de forma indirecta. La reelina se expresa por las neuronas de Cajal-Retzius durante el desarrollo cerebral. Sin embargo. En los últimos 200. a su vez. por lo que en la especie humana podría haberse producido un aumento de la expresión cerebral de dicha proteína. La dependencia de la cultura simbólica implica un incremento en la necesidad de aprendizaje y acúmulo y transmisión de la información. Procesos como aprendizaje y memoria requieren una continua remodelación sináptica y sinaptogénesis. tal vez. por ejemplo. así como variaciones en la expresión de proteínas capaces de inducir mejoras en la sinaptogénesis y la remodelación sináptica. el ser humano presenta un aumento del tamaño de determinadas áreas de asociación cerebral. 53 . podrían tener una función neuroprotectora ante dicha enfermedad. Sin embargo. Ambos alelos parecen conferir una mayor capacidad de reparación sináptica. La unión de reelina a sus receptores desencadena una cascada de reacciones intracelulares. Si durante la evolución humana se ha producido una selección para mejorar la neuroplasticidad. aunque en grado mucho menor. mientras que otros. Dicha desregulación se produciría más fácilmente al incrementarse la neuroplasticidad. El aumento de frecuencia de dichos alelos coincide con la emergencia de la conducta simbólica. como la EA. Las ApoE interaccionan con otras proteínas para producir los cambios en el citoesqueleto neuronal que tienen lugar en la remodelación sináptica y sinaptogénesis. y constituir un ejemplo de coevolución gen-cultura. las cuales inducen modificaciones en el citoesqueleto. por lo que cualquier alelo capaz de inducir mejoras en la neuroplasticidad. CONCLUSIONES Los datos actualmente disponibles llevan a la conclusión de que en la evolución de las capacidades cognitivas que caracterizan al ser humano. y fosforila (activa) a proteínas celulares tales como Dab1. En los primates parece haber ocurrido también un incremento de la expresión de reelina con relación a otros mamíferos. La desregulación de la vía de señalización de la reelina puede inducir hiperfosforilación de tau y alteraciones del citoesqueleto que preceden a la formación de las marañas neurofibrilares propias de la EA [69]. lo que. las proteínas citoplasmáticas Dab1 y Cdk5 y la proteína de la matriz extracelular reelina [29-31].000. es probable que dicha selección haya actuado sobre numerosos genes relacionados con ésta. como aquellos que codifican las proteínas que intervienen en la vía de señalización de la reelina. Si este fuera el caso. el acúmulo y transmisión de cultura compleja y los cambios técnicos y sociales que de ellos se derivan. En el supuesto de haberse producido una mejora de la neuroplasticidad en la especie humana podría haber intervenido en ella no sólo la selección de alelos más eficaces. podrían haber sido las principales presiones selectivas favorecedoras del incremento de alelos y variaciones en la expresión proteica capaces de mejorar la neuroplasticidad. aparte de contribuir a una mejor comprensión de la evolución del cerebro humano. como la detección de alelos con efecto protector ante la EA. por la mejora de ciertas habilidades cognitivas. técnica y social. con respecto a sus predecesores. y regula la migración y posicionamiento neuronal. sino también variaciones en la expresión de proteínas relacionadas con ella. sería la posesión de determinados conjuntos de alelos la que se traduciría por una mejor neuroplasticidad y. son coherentes con los datos conocidos y muchas de ellas son susceptibles de demostración experimental. REV NEUROL 2004. podrían también haberse seleccionado. Otros alelos favorecedores de la neuroplasticidad. Gran parte de la evolución humana reciente parece haber consistido en una rápida evolución cerebral. relacionadas con funciones cognitivas complejas. cuyas primeras evidencias seguras podrían datar de hace más de 75. En comparación con otros primates.000 años. ello. se habría favorecido por la selección natural. por lo que es probable que los genes expresados en el cerebro sean más polimórficos que los expresados en otros órganos y que existan considerables diferencias individuales en los genes relacionados con el desarrollo cerebral y las capacidades cognitivas humanas [65]. 8. Prossinger H. Peters A. Neurosci Lett 1996. 23: 369-76. Neurobiol Aging 1999. Neanderthals. Sartorius L. 13. Laakso MP. Increased numerical density of synapses in ca3 region of hippocampus and molecular layer of motor cortex after self-stimulation rewarding experience. Evolution of the human brain: is bigger better? Clin Exp Pharmacol Physiol 1998. Schafer K. 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As capacidades cognitivas que caracterizam o Homo sapiens poderiam.000. 67: 881-900. Pennington BF. sino que ha sufrido una leve reducción en los últimos 35. and the evolution of human life histories. como determinados polimorfismos e o aumento da expressão de determinadas proteínas como a reelína.000 anos e a sua selecção e expansão podem ter continuado até uma época relativamente recente. Insights from developmental biology. Las capacidades cognitivas que caracterizan a Homo sapiens podrían. Evolución cerebral. Os alelos ε3 e ε2 da apolipoproteína E parecem contribuir para uma melhor reparação sináptica. poderiam também ter sido seleccionadas. In Kinzey WG. Markesbery WR. et al. coincidiendo con la emergencia y expansión de la cultura simbólica compleja. 35: 1455-72. 276: 1560-3. 59. McClearn GE. De Vore I. Linguistic ability in early life and cognitive function and Alzheimer’s disease in late life: findings from the nun study. 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