CLASIFICACIÓN DE ANTIDEPRESIVOS IMAOS RIMA Tricíclicos Heterocíclicos Farmacocinética Farmacodinamia Metabolismo Serotonina Inhibición Transportador Nombre: Nomifensina Nombre Comercial: Merital Foto: Fórmula: Información: Fue un antidepresivo efectivo, pero fue retirado del mercado por una inaceptable alta tasa de anemia hemolítica en un pequeño número de pacientesNomifesín Fármaco consultado 5176 veces Tricíclicos o Clásicos (ADT) en inglés (TCA) Antidepresivos Tricíclicos: Estructura y Farmacodinamia Los antidepresivos tricíclicos clásicos estan constituidos por un anillo central con siete elementos y un nitrógeno terminal que contiene tres elementos (aminas terciarias). El mecanismo de acción de los ADT todavía es incierto. Clásicamente, se pensó que los ADT ejercían su acción al inhibir la recaptación de monoaminas hacia el terminal presináptico, con lo cual aumentaban su concentración en la sinapsis (basado en la teoría monoaminérgica de las depresiones). Mientras que las acciones bioquímicas de los antidepresivos ocurren casi inmediatamente tras su administración, su efecto terapéutico no se aprecia hasta que no han transcurrido 2-4 semanas de tratamiento. Este tiempo de latencia podría explicarse por la reciente teoría receptológica (más aceptada en la actualidad), que indica que la administración continuada de antidepresivos produce una hiposensibilización de receptores beta postsinápticos y alfa-2 presinápticos, una hipersensibilidad de los alfa-1 presinápticos y una posible subsensibilidad de los receptores serotoninérgicos. Tampoco se debe olvidar que los antidepresivos cíclicos tienen un buen grado de toxicidad. Teoría y acción de los antidepresivos Aunque los IMAO, antidepresivos tricíclicos y los ISRS aumentan los niveles de serotonina, otros impiden a la serotonina la unión a los receptores 5-HT 2A, lo que sugiere que es demasiado simplista decir que la serotonina es una hormona de la felicidad. De hecho, cuando los antidepresivos antiguos se acumulan en el torrente sanguíneo y el nivel de serotonina es mayor, es común que el paciente se siente peor durante las primeras semanas de tratamiento. Una explicación de esto es que los receptores 5-HT2A han evolucionado como una señal de saturación (personas que utilizan antagonistas de 5-HT 2A a menudo tienen aumento de peso), induce a los animales para detener la búsqueda de alimentos, un compañero, etc, y para empezar a buscar a los depredadores. En una situación de amenaza es beneficioso para el animal no sentir hambre, incluso si tiene que comer. La estimulación de los receptores 5-HT2A lo va a lograr. Pero si la amenaza es de larga duración el animal necesita empezar a comer y aparearse de nuevo - el hecho de que sobrevive muestra que la amenaza no era tan peligroso como el animal siente. Así que el número de receptores 5-HT2A disminuye a través de un proceso conocido como regulación a la baja (downregulation) y el animal vuelve a su comportamiento normal. Esto sugiere que hay dos maneras de aliviar la ansiedad en los seres humanos con fármacos serotoninérgicos: al bloquear la estimulación de los receptores 5-HT 2A o por sobreestimulación hasta que disminuyan a través de la tolerancia. La estimulación o el bloqueo de diversos receptores en una neurona afecta a su expresión genética. Los resultados recientes han demostrado esa neurogénesis, y por lo tanto, los cambios en la morfogénesis del cerebro, median los efectos de los fármacos antidepresivos. [61] Otra hipótesis es que los antidepresivos pueden tener algunos efectos a largo plazo debido a la promoción de la neurogénesis en el hipocampo, un efecto que se encuentra en los ratones. [62] [63] La investigación de otros animales sugiere que los antidepresivos pueden afectar la expresión de genes en las células cerebrales, influyendo en los "genes reloj". [64] Otras investigaciones sugieren que la aparición tardía de efectos clínicos de los antidepresivos indica la participación de cambios de adaptación por los efectos antidepresivos. Estudios realizados en roedores han mostrado regulación al alza (upregulation) del 3, 5-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), inducido por diferentes tipos de tratamiento crónico, pero no del tratamiento antidepresivo agudo, como los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, los inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos, litio y terapia electroconvulsiva. AMPc es sintetizado a partir de adenosina 5-trifosfato (ATP) por la adenilato ciclasa y se metaboliza por las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDEs). [65] Los datos también sugieren que los antidepresivos son capaces de modular la plasticidad neural en la administración a largo plazo [66]. Una teoría sobre la causa de la depresión es que se caracteriza por un eje hiperactivo hipotalámico-pituitario-adrenal (eje HPA) que se asemeja a la neuro-endocrina (cortisol) como respuesta al estrés. Estas alteraciones del eje HPA participan en el desarrollo de síntomas depresivos, y los antidepresivos sirven para regular la función del eje HPA. [67] *** Anti-inflamatorios e inmunomodulación tienen lugar durante la depresión clínica. incluyendo infecciones somáticas o síndromes autoinmunes. Stahl. [84] los antidepresivos futuros pueden centrarse específicamente en el sistema inmunológico ya sea por bloqueo de las acciones de citoquinas pro-inflamatorias o el aumento de la producción de citoquinas antiinflamatorias. a1-adrenérgicos y dopaminérgicos (D2) responsables de los efectos adversos : constipación. [72] [73] [74] [75] [76] Los estudios también muestran que la secreción crónica de las hormonas del estrés como consecuencia de la enfermedad. A este efecto se le atribuyen las arritmias cardíacas potencialmente fatales. y las consecuencias a nivel cardíaco (Preskorn.Estudios recientes muestran que procesos de citoquinas pro-inflamatorios. [77] [78] [79] [80] [81] Los antidepresivos. Los antidepresivos también han demostrado suprimir la regulación al alza TH1. se han descrito discrasias sanguíneas con la mianserina. la manía y el trastorno bipolar. visión borrosa y boca seca (M1) . específicamente los ATC y los IRSN (o una combinación de ISRS-NRI). IRSN y antidepresivos tricíclicos actúan sobre la serotonina. pero después de un tratamiento prolongado. así como el TNF-alfa y la interleucina-6 (IL-6). ganancia de peso y somnolencia (H1) . Los antidepresivos de segunda generación tienen menos efectos anticolinérgicos y cardiotóxicos. mareo. hipotensión y somnolencia (a1) y leves efectos extrapiramidales (D2) (Richelson. las concentraciones de las aminas retornan paulatinamente a la normalidad y se producen una disminución en la sensibilidad y el número de receptores a1. así la maprotilina puede provocar convulsiones. eyaculación dolorosa y efectos extrapiramidales con la amoxapina y priapismo e irritabilidad cardíaca con la trazodona. por lo que son mejor tolerados. al igual que sus efectos analgésicos en neuropatías periféricas (Halper & Mann. La magnitud de los trastornos de conducción depende de la concentración del ADT a nivel plasmático y en el músculo cardíaco (Petit et al. b y 5-HT2 (Potter. 1993). aunque tampoco están exentos de efectos adversos.wikipedia. específicamente en la regulación de la interferón-gamma (IFN-gamma) y La interleucina-10 (IL-10). · Inhiben los canales de sodio y la propagación del impulso nervioso a dosis elevadas (concentraciones 10 veces más elevadas que las terapéuticas). lo cual lleva a la desregulación de neurohormonas. y que un enfoque psico-neuroinmunológico puede ser necesario para la farmacoterapia óptima. 1984) . y es posible que los síntomas de estas afecciones son atenuados por el efecto farmacológico de los antidepresivos sobre el sistema inmunitario. Los pacientes con enfermedad cardíaca. también han mostrado propiedades analgésicas.. HETEROCÍCLICOS .info/antidepresivos. la noradrenalina y receptores de la dopamina se han demostrado ser inmunomoduladores y antiinflamatorios contra los procesos de las citoquinas pro-inflamatorias. [75] ISRS. 1988 . 1982) (ver sección de efectos adversos más adelante). pueden reducir el efecto de los neurotransmisores y otros receptores en el cerebro a través de reacciones pro-inflamatorias mediadas por citoquinas. pueden beneficiarse de un esquema de dosificación con varias tomas al día para disminuir la magnitud de la Cmáx.org/wiki/Antidepressants · Bloquean la recaptación de aminas neurotransmisoras en forma no selectiva (incrementan las catecolaminas como serotonina y noradrenalina). http://psicofarmacologia. 1998). [82] [83] Estos estudios justifican una investigación de los antidepresivos para el uso en enfermedades psiquiátricas y no psiquiátricas. a2. · Bloquean los receptores muscarínicos (M1). particularmente alteraciones de la conducción. histaminérgicos (H1 más que H2). [85] Fuente:http://en. 1977). antihistamínica y antiadrenérgica.html EFECTOS ADVERSOS Y TOXICIDAD La mayoría de efectos secundarios de los tricíclicos se deben a su acción farmacológica anticolinérgica. antipsicóticos o ansiolíticos Antidepresivos + antipsicóticos: Antidepresivos + ansiolíticos: Precursores de la Serotonina: . Temblor. retención urinaria. como la mianserina. priapismo asociado al uso de trazodona). taquicardia.org/wiki/Antidepresivo http://tratado. síndrome de secreción inadecuada de ADH.wikipedia. aunque su mecanismo de acción y características generales son similares a las de los tricíclicos clásicos ANTIDEPRESIVOS HETEROCICLICOS CLASIFICACION Y ESTRUCTURA QUIMICA Las primeras clasificaciones de los antidepresivos tricíclicos (ADT) se basaban en su efecto clínico. con selectividad de acción sobre sistemas monoaminérgicos y con menores efectos secundarios anticolinérgicos y cardiotóxicos. y presentan un efecto anticolinérgico más débil. visión borrosa. El cuadro clínico comienza con efectos anticolinérgicos pasando a arritmias cardíacas.html http://es. Antiadrenérgicos: Hipotensión postural.sld. alteraciones sexuales (impotencia.ª y 2. convulsiones. alteraciones neurológicas (agitación. rigidez muscular. o bicíclicos. Otros: Arritmias cardíacas por efecto quinidin-like. incluyéndose entre estos últimos aquellos introducidos en los últimos años.revistahph.uninet.html http://sanliz. empeoramiento de discinesias tardías. mayor apetencia por los dulces. Efectos secundarios de los heterocíclicos Anticolinérgicos: Boca seca. hipotensión. aparecieron años después de los primeros tricíclicos. vértigo.edu/c100301. Antiserotoninérgicos: Aumento de peso. El tratamiento consiste en lavado gástrico.org/wiki/Antidepresivo_tric%C3%ADclico http://www. sudoración. alteración cognitiva. y De 1. estados confusionales. estreñimiento.ª generación. como la maprotilina.cu/hph0109/hph01809.Heterocíclicos: Nomifensina Algunos agentes heterocíciclos. mioclonias. exacerbación de glaucoma de ángulo estrecho. convulsiones y coma) y depresión respiratoria. alteraciones cognitivas.wikipedia.com/ Antidepresivos Psicolépticos: Asociación de antidepresivos con psicolépticos. Antihistamínicos: Sedación. sin estructura tricíclica (aminas secundarias). Fuentes: http://es. delirium. según si sus características químicas son similares o no a las de los antidepresivos clásicos. La intoxicación aguda por sobredosis de tricíclicos y tetracíclicos es muy grave. retraso en la eyaculación. No se recomienda el uso sistemático de fisostigmina para revertir los síntomas anticolinérgicos. carbón activado y medidas de sostén. síntomas extrapiramidales. caídas. actualmente se pueden clasificar los antidepresivos heterocíclicos en: Típicos y atípicos. la inhibición específica de los sistemas enzimáticos. también constituye una parte importante en la inactivación de las catecolaminas. Los sistemas enzimáticos implicados son dos. Es en este fenómeno donde los fármacos tricíclicos presentan su actividad inhibiendo la recaptación. la monoaminooxidasa (MAO) y catecol-oxi-metil-transferasa (COMT). por lo que su efecto consiste claramente en una potenciación de las catecolaminas. aumentando de esta forma los niveles cerebrales de serotonina. Además es recaptada por la neurona presináptica. han relegado su uso aunque actualmente se investiga una nueva generación de IMAOS de corta duración y sobre todo de reversibilidad en su efecto enzimático como la meclobemida. IMAOS en inglés MAOI Una vez liberada una catecolamina. El oxitriptan (L-5-hidroxitriptófano) se transforma en serotonina tras atravesar la barrera hematoencefálica. La norepinefrina (noradrenalina) activa la neurona postsináptica y después. los efectos secundarios. particularmente la toxicidad hepática y la hipertensión. como la tranilcipromina. su acción terapéutica es antidepresiva al aumentar la potencia de acción de las catecolaminas. Estos sistemas actúan de modo sucesivo y oxidan el grupo amino e incorporan un grupo metilo respectivamente. Así. Lógicamente. Sin embargo. principalmente de la MAO. Sinapsis noradregérgica. la COMT (catecoloximetiltransferasa) transforma la norepinefrina en normetanefrina. la pargilina y otros. La COMT degradaría la . En la recaptación participa activamente la membrana presináptica con un mecanismo similar al de la bomba de Na+. aunque minoritaria con respecto a la recaptación. el principal mecanismo de desactivación es la recaptación. La acción enzimática. de ahí se deriva el valor terapéutico de los antidepresivos tricíclicos. la clorgilina. que no presenta hepatotoxicidad y que reconduce el uso clínico de estos antidepresivos.Precursor fisiológico de la serotonina. Cuando se libera la Norepinefrina: Actúa sobre el receptor postsináptico. el deprenilo. Actúa sobre el receptor presináptico (ponen en marcha un mecanismo feed-back negativo y frena la liberación de nueva norepinefrina). da lugar a un grupo denominado inhibidores de la MAO (IMAOs). que se denomina bomba de amina. una sustancia presente en una larga lista de alimentos. Entre la administración de un IMAO y un antidepresivo de otra familia debe interponerse un intervalo por lo general de dos semanas para evitar que se produzcan interacciones peligrosas entre ambos. cuya función es inactivar aminas. Su uso se ve complicado fundamentalmente por la interacción con la tiramina. Se incluyen aquí las sustancias conocidas como IMAO (inhibidores de la monoaminooxidasa) La utilización de los IMAO se ha mantenido muy restringida porque su efecto clínico es inconstante y difícil de controlar y además porque su administración encierra ciertos riesgos.htm La monoamiooxidasa ( MAO) Es una enzima distribuida por todo el cuerpo. . El máximo efecto antidepresivo requiere una inhibición mayor o igual al 80% de la MAO plaquetaria. Los IMAOs inhiben la acción catalizadora de la MAO. Los inhibidores de MAO son los IMAO. Mientras los efectos bioquímicos ocurren a los pocos días de iniciado el tratamiento. Cuando se libera hay más norepinefrina. lo cual provoca un aumento de neurotransmisores en el espacio sináptico. que se usa como marcador de la actividad de la MAO cerebral. Los IMAOs se deben considerar de primera elección en la depresión con una marcada ansiedad Farmacodinamia La acción de estos fármacos se produce por inhibición de la MAO a nivel mitocondrial. coincidiendo con la hiposensibilización de receptores beta postsinápticos y alfa-2 post y presinápticos. IMAO: (Inhibidores de la Monoaminoxidasa A y B) IMAO-B: (Inhibidor de la Monoaminoxidasa B) Ver Antiparkinsonianos La inhibición de la destrucción de neurotransmisor. Estos fármacos son tan efectivos como los cíclicos para el tratamiento de la depresión mayor. en el interior de las células.norepinefrina. La MAO (monoaminooxidasa) rompe la norepinefrina que se libera en las vesículas presinápticas. provocada por la acumulación de tiramina. Conviene aclarar quela mayoría de los IMAOs se les llama irreversibles porque ejercen una acción inhibitoria duradera ( de unas dos semanas ) sobre la MAO. que interviene con un papel primordial en la desintegración de los principales neurotransmisores. habas.edu.co/Facultades/programneuro. por lo general a causa de inhibir la actividad de la enzima denominada monoaminooxidasa. Fuente: http://www. café) y con diversos fármacos antidepresivos. vinos. el efecto terapéutico se demora entre 10 y 14 días. Las dos isoenzimas metabolizan a la dopamina. en forma de una crisis aguda de hipertensión arterial con riesgo de muerte. y la MAO-B con poca afinidad por esas dos sustancias. la MAO-A que destruye la noradrenalina y la serotonina.javeriana. Hay dos formas principales de MAO. Si no se respeta esta incompatibilidad puede aparecer el "efecto queso". que únicamente pueden soslayarse evitando su asociación con algunos productos de extenso consumo (queso. Psicosis tóxica (en ancianos o patología orgánica cerebral). Paté de hígado y foi-gras. Disartria.com/ . Reacciones cutáneas. Disminución de la libido. Plátanos. Efectos adversos de los IMAOS Sobre el Sistema Nervioso. Edemas maleolares. la inhibición de la enzima es reversible. precursora de la noradrenalina). Interaciones dietéticas de los IMAO Bebidas alcohólicas (en especial cerveza y vino tinto). por lo que se hallan libres del riesgo de provocar una crisis hipertensora. retención de orina). té. la dopamina (DA. Carne de caza. Otros. Chocolate.Aumento de peso. Conservas (especialmente escabeches. Sobre el sistema digestivo. la serotonina o 5-hidroxitriptamina (5HT) y la acetilcolina (ACH). visión borrosa. con lo que se reducen de forma importante los riesgos de interacción con otros fármacos o con alimentos ricos en tiramina. y una desventaja. Hipotensión ortostática. mediante el bloqueo de los receptores postsinápticos colinérgicos muscarínicos. Crisis hipertérmicas (por interacción medicamentosa). Irritación gástrica. además. Excitabilidad. Yogurt Café. Habas. RIMA: (Reversibles Inhibidores de la Recaptación de la MAO A) Los RIMA son antidepresivos cuyo mecanismo de acción consiste en inhibir la enzima MAO de tipo A. Pero la eficacia ha descendido en ellos casi en la misma medida que su seguridad resulta elevada. Tampoco es necesario mantener un intervalo sin tratamiento si se decide cambiar un RIMA por un tricíclico o un ISRS. Temblores. Agitación. Hepatotoxicidad (más evidente en acetiladores lentos). la inhibición se ejerce sólo sobre la MAO tipo A y. Impotencia. Neuropatías periféricas (mejoran con la administracion de vit B6). Hipertonía muscular. Aumento de apetito. que permite a estos productos lograr efectos especialmente eficaces frente a las depresiones más rebeldes. A diferencia de los IMAO clásicos.Los nuevos fármacos IMAO actúan sólo sobre una fracción de la enzima MAO. Vértigo. Fuente:http://sanliz. Sobre la acetilcolina ejercen una acción antagónica importante varios antidepresivos clásicos. Concentrados de carne. estreñimiento. Mioclonias. Embutidos fermentados. Frutos secos. al ser una fuente de efectos secundarios indeseables (boca seca. Crisis hipertensivas (por transgresiones dietéticas o farmacológicas). o viceversa. Arenques y caviar. Hígado. Los neurotransmisores sobre los que actúan los antidepresivos son la noradrenalina o norepinefrina (NA). ahumados y adobos). Hiperreflexia. los denominados antidepresivos tricíclicos. Alteraciones hematológicas. Quesos fermentados. Sobre el SN vegetativo. Recordemos que la hiperactividad colinérgica se asocia con la depresión endógena y que la administración de agonistas (estimulantes) colinérgicos implica la aparición de sintomatología depresiva. Esta acción representa a la vez un factor terapéutico. de fundamental importancia en la sintomatología psicótica. Otro metabolito de importancia es el Ácido 5-OH-3-metilindol. es la síntesis de quinureínas a partir de la Serotonina y sus derivados. producto de la metilación del ácido 5-hidroxi-indolacético. que cataliza la conversión del Triptofano en 5hidroxitriptofano. La biodegradación de la Serotonina. en casos patológicos. que se lleva a cabo en un proceso de doble paso. Una vía alternativa que cobra gran importancia en la fisiopatología de las psicosis. con lo que aumenta la disponibilidad de este neurotransmisor en la hendidura sináptica. En la síntesis de la Serotonina. cuya aparición en niveles significativos podría correlacionarse con sintomatología de base epiléptica. se lleva a cabo tanto a nivel intracelular como en la hendidura sináptica. el äcido 5-hidroxiindolacético. y la DOPA-descarboxilasa. puede llevar a acumulación de compuestos resultantes de procesos de hipermetilación o hipodesmetilación. los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) ejercen su acción antidepresiva inhibiendo la recaptación de serotonina hacia la neurona presináptica. dando origen a su principal metabolito inactivo. la cual. por la acción enzimática de la MAO. que convierte el compuesto anterior en Serotonina. .. intervienen dos enzimas: la Triptofano-hidroxilasa.GRÁFICO: INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE LA SEROTONINA Como su nombre indica. La observación casi simultanea de que la droga psicodélica Dietilamida del Ácido Lisérgico (LSD) antagoniza una respuesta producida por 5-HT (aún cuando la respuesta fuera contracción del músculo liso gastrointestinal) confirmó la idea de que la 5-HT era un producto de nuestro cerebro y tiene importantes efectos conductuales. lo sintetizan. acumula la 5-HT del plasma por un mecanismo de transporte activo que se encuentra en la membrana de plaquetas. Otros aminoácidos neutros (fenilalanina. Fuente: http://www.La combinación del grupo hidroxilo en la posición 5 del núcleo indol y una amina nitrogenada primaria actuando como aceptador de un protón del pH fisiológico. Así. hace de la 5-HT una sustancia hidrofílica. Como tal. su descubrimiento en el cerebro en 1953 por Twarog y Page indicó que la 5-HT estaba siendo sintetizada en el cerebro. metionina) son transportados dentro del cerebro por el mismo mensajero.co . Las plaquetas no sintetizan 5-HT.javeriana.edu. No todas las células que contienen 5-HT. no traspasa la barrera hematoencefálica fácilmente. El paso inicial en la síntesis de serotonina es el transporte facilitado del aminoácido L-triptófano de la sangre hasta el cerebro. leucina. Y como todos los receptores de este tipo comparten la misma estructura. una terminación amínica extracelular y una terminación carboxilo intracelular. . están ligados a proteínas G). contando con 7 dominios proteínicos transmembrana.¿Cómo se produce la transmisión nerviosa serotoninérgica? Trece de los catorce receptores de serotonina. al igual que los receptores de dopamina. área septal. Los receptores 5HT3 se localizan en el sistema nervioso central y periférico. es un fosfolípido que contiene en su estructura uno o más inositoles modificados por adición de uno o más grupos fosfato.4.[1] Puede que esté asociado en la formación de vacuolas intracelulares. el fosfatidilinositol 4. Estos receptores son el lugar de acción de múltiples fármacos como sumatriptán. Su importancia clínica no es clara aún. y la eficacia antipsicótica de antagonistas de gran afinidad como la clozapina. tálamo. Se ha sugerido para fines de 2007 que la PI(3. están ligados 1D a una proteína G inhibitoria. siendo que la reducción de sus concentraciones causa neurodegeneración del cerebro. la corteza frontal y el hipocampo. se cree que juegan un rol importante en la génesis de ansiedad y síntomas depresivos. inositol fosfato o simplemente inosítido. 5HT y 5HT . sino que también media la disminución de efectos secundarios del bloqueo de dopamina. teniendo mayores concentraciones en el área postrema. tiene propiedades ansiolíticas. la risperidona y la olanzapina Se cree su bloqueo no solamente ejerce un efecto antipsicótico. Los receptores 5HT se encuentran ampliamente distribuidos a través del encéfalo. La producción de PI(3. Un fosfoinosítido. Los fosfoinosítidos más importantes son los del grupo fosfatidilinositol bifosfato. Se encuentran principalmente en estructuras límbicas como el hipocampo. Cuando determinados ligandos se unen a receptores de la membrana.5)P2 en las membranas celulares internas por la cinasa lipídica PIKyve hace que se recluten proteínas de importancia para la regulación del tráfico de señales intracelulares. La familia de receptores 5HT consta de 5 diferentes subtipos: 5HT .5)P2 es uno de los componentes fosfolipídicos de la membrana celular asi como de la membrana de organelos intracelulares. y en el rafé dorsal donde actúan como autorreceptores.5bifosfato es escindido por una fosfatidasa en inositol 1. Se cree que su papel en el tratamiento con antipsicóticos atípicos está dado por modulación de la liberación de dopamina. La familia de receptores 5HT está conformada por 3 subtipos de receptores ligados a proteína Gq. yohimbina y algunos antipsicóticos atípicos como clozapina y ziprasidona. Los receptores 5HT se han implicado en la producción de síntomas positivos de la esquizofrenia 2A ante la observación de los síntomas psicóticos generados por moléculas agonistas como el ácido lisérgico. que es un 1A agonista parcial. 5HT .com/trabajos11/protegr/protegr. la buspirona.5-bifosfato (PI(3. 5HT . 1 1A 1B 1D 1E 1F Los receptores 5HT están implicados en la generación de ansiedad. aunque se encuentra en muy bajos niveles.El fosfatidilinositol 3.monografias.http://www.2-diacilglicerol que activa la proteína quinasa C. 2 que estimulan el metabolismo de fosfatidilinositol. acetilcolina y GABA (del inglés. g-Aminobutyric acid).5-trifosfato que provoca la liberación de Ca2+. y 1. Es una molécula que participa en la comunicación celular promoviendo cambios dentro de la célula. Poseen especial relevancia en biología celular puesto que actúan como segundos mensajeros en la transducción de señal de las células. Estos receptores .shtml El único receptor con estructura diferente es el 5HT3 que está ligado a un canal iónico no selectivo para sodio y potasio.5)P2 desempeñe un papel importante en la supervivencia de neuronas. se reconocen varios receptores presinápticos y post-sinápticos. Varios fármacos 4 6 7 antipsicóticos se unen a receptores 5HT6 y 5HT7. el tálamo y el hipotálamo. Desde el punto de vista molecular. el hipotálamo.se ubican principalmente en la corteza. así como mecanismos de recaptación activa y metabolismo enzimático. la amígdala cerebral. pero no está claro su mecanismo de acción.com/portfolio/geodon/centro_enf/art3b.htm (recomendable) Figura 2. Fuentes: http://www.cuentospintados. pues la 2c administración de fármacos agonistas agrava la sintomatología de los pacientes esquizofrénicos. Los sistemas serotoninérgicos originados en el núcleo dorsal del rafé presenta una organización similar Las neuronas del locus coeruleus (ubicado en la región dorsolateral del puente) sintetizan noradrenalina y envían proyecciones ascendentes hacia la corteza prefrontal. 5HT y 5HT están ligados a una proteína G estimulante (Gs). y el hipocampo.htm http://www. la respuesta es mediada por receptores post-sinápticos ß1. Los receptores 5HT . se cree que el bloqueo de receptores 5HT6 produce mejoría de los déficits de memoria y ansiedad. Los circuitos noradrenérgicos nacen en el locus coeruleus y terminan en diferentes estructuras cerebrales. Muchos antipsicóticos atípicos bloquean estos receptores. el hipocampo. . Los receptores 5HT parecen jugar un rol importante en le génesis de la esquizofrenia. Desde el punto de vista molecular. estructuras que participan en la modulación del afecto.ar/5/20/a20_03. pero no se ha demostrado relación entre está interacción y las características de atipicidad.alcmeon.com. mientras los 5HT7 están asociados a problemas afectivos y de aprendizaje. el tálamo y el hipotálamo. las cuales envían fibras ascendentes que hacen contacto con neuronas de la corteza prefrontal. En la terminal presináptica está localizado el receptor a2. Cocaina. En etapas iniciales. Imipramina. que forma un sistema de retroalimentación negativo y detiene la liberación de noradrenalina cuando hay un exceso de la misma en la sinapsis. es producida por células ubicadas en el núcleo dorsal del rafé. Anfetamina. Según los modelos actuales. Serotonina. Sertralina. Bromocriptina.. . Sumatriptan Incremento dela actividad serotoninégica Agonistas dopaminérgicos Amantidina. el hipocampo.. meperidina Agonistas de receptores de serotonina Buspirona. LSD. Dextrometorfan. Fluvoxamina. Por su parte. Tranilcipromina IMAO B-Selegilina Incremento de la liberación de serotonina Incremento de la recaptación de serotonina Antidepresivos tricíclicos ( Amitriptilina. Clomipramina. Levodopa Litio Anfetamina Cocaina Fenfluramina Reserpina CLASIFICACIÓN POR INHIBICIÓN DE TRANSPORTADOR . aparecen fenómenos de compensación. Citalopram) Otros. con el tiempo tales mecanismos se agotan y aparecen las manifestaciones clínicas. Sin embargo. en los pacientes deprimidos ocurre una disminución notable en la concentración de noradrenalina y serotonina. Como sucede con los circuitos de noradrenalina. existen procesos de recaptación mediados por transportadores específicos y degradación enzimática por medio de MAO-A. mientras que los 5-HT1A funcionan como autorreceptores inhibidores localizados en la terminal presináptica. Paroxetina. con pérdida de función de los receptores postsinápticos. que incluyen menor actividad de los autorreceptores inhibidores (lo cual favorece la liberación de neurotransmisores) e hipersensibilidad de los receptores post-sinápticos (que les permite responder aún con bajos niveles de neurotransmisor). MECANISMOS CELULARES DE LOS ANTIDEPRESIVOS Fármacos con actividad serotoninérgica MECANISMOS DE ACCION FARMACOS SEROTONINERGICOS Incremento en la síntesis de serotonina L-Triptófano Disminución del metabolismo IMAO A-Fenelzina. por su parte. los transportadores específicos de membrana (encargados de los fenómenos de recaptación selectiva) y las enzimas COMT (catecol ortometil transferasa) y MAO-A (monoamino oxidasa A). Nortriptilina.presentes en regiones circunscritas del cerebro. la amígdala cerebral. constituyen importantes mecanismos de control que previenen la estimulación noradrenérgica excesiva. Su actividad biológica es mediada en gran parte por receptores 5-HT2A post-sinápticos.) ISRS ( Fluoxetina. la serotonina. los fármacos de este grupo son estructuralmente muy diversos. Los ISRS presentan una reducida solubilidad en agua. IRD en inglés DRI: Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Dopamina IRNE o IRNA en inglés NRI: Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Noradrenalina IRSN. Los ISRS son poco solubles en agua por lo que para ser eliminados precisan de un proceso metabólico hepático a traves del sistema microsomial .especialmente. la paroxetina y la sertralina. Actualmente. A pesar de la elevada fijación. La unión a proteínas plasmáticas es especialmente elevada para tres de ellos: la fluoxetina. algunos inhiben también receptores serotoninérgicos . por ello precisan de la unión a proteínas plasmáticas para ser distribuidos. Se trata de fármacos que bloquean la recaptación de un neurotrasmisor. en inglés SNRI: Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina IRND. con valores superiores al 90% en todas ellas. siendo su volumen de distribución muy elevado. en inglés NDRI:Nomifensina Inhibidores Específicos de la Recaptación de Noradrenalina y Dopamina Nuevos Atípicos: Afinidad a receptores presinápticos de la serotonina y/o noradrenalina. lo que determina una farmacocinética muy variada.(no por estructura química) ISRSen inglés SSRI: Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina Farmacodinamia Se trata de la primera clase de fármacos psicotropos de diseño y cuya estrategia estaba orientada a sintetizar una serie de moléculas que presentaran alta afinidad por la bomba de recaptación de la serotonina. muchos especialistas los prefieren a cualquier otro antidepresivo de los demás grupos. del citalopram es notoriamente inferior. los ISRS se distribuyen rápidamente en todos los tejidos por lo que las concentraciones plasmáticas resultan reducidas. mientras que la fijación de la fluvoxamina y . y baja afinidad por los múltiples neuroreceptores que se suponía que eran responsables de muchos de los efectos adversos de los ATC. llamado así porque inhibe la liberación de la sustancia neurotransmisora a partir de haber alcanzado una cierta concentración en la sinapsis. La mianserina se distingue por facilitar el incremento de la tasa cerebral de noradrenalina mediante el bloqueo del receptor presináptico y entre los más modernos. afincado en el cuerpo de la neurona presináptica y en sus dendritas. con lo que consiguen prolongar la actuación de este sobre el receptor postsináptico. También se le denomina autorreceptor porque. . la mirtazapina sobresale en este sentido por desarrollar una acción bloqueante sobre los autorreceptores o receptores presinápticos de la noradrenalina y la serotonina provocando el incremento de la liberación de ambos neurotransmisores Super Atípicos: Actúan sobre otros receptores o diferente mecanismo antidepresivo Los antidepresivos más utilizados son los que actúan a través de la inhibición de la recaptación de un neurotransmisor. ejerce una acción autorreguladora sobre la liberación del neurotransmisor. y receptor somatodendrítico. Por ello. la clasificación que se atiene al efecto neuroquímico se centra en los medicamentos que actúan a través de la inhibición de la recaptación.En algunos de ellos como la mirtazapina. por razón de su localización (cuerpo de las neuronas y sus prolongaciones dendríticas). también inhiben la recaptación de Noredrenalina además de la Serotonina por inhibir el receptor presináptico de ambos neurotransmisores y produce el bloqueo de los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y 5-HT3 Del bloqueo o desensibilización del receptor presináptico o receptor inhibidor. cuya acción se verifica sobre ambos sistemas mediante la inhibición de los autorreceptores respectivos.Por tanto. con arreglo al efecto sobre los neurotransmisores se distribuyen los antidepresivos en siete grupos. Fuentes: . a causa de su acción estimulante sobre el sistema dopaminérgico. Debido a su efecto antihistamínico. un derivado de la mianserina. náuseas y disfunción sexual. y como al mismo tiempo produce el bloqueo de los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y 5-HT3 se agrega aquí la ventaja de evitar los efectos adversos originados por la estimulación de estos receptores: inquietud. De los efectos secundarios indeseables producidos por la estimulación de los receptores 5-HT2 también se libran el trazodone y el nefazodone por ejercer una acción bloqueante sobre estos receptores. la mirtazapina produce sedación y favorece la instauración del sueño y alguna vez aumento de peso. Precisemos que el antidepresivo atípico por antonomasia. según nos muestra. efecto compartido con otros antidepresivos como el doxepín. que ya apuntaba las mismas acciones. es un agonista noradrenérgico y serotoninérgico. es acompañarse de una disminución de la tasa plasmática de prolactina. irritabilidad. Una característica especial del bupropion. ansiedad. la maprotilina y la amitriptilina. a causa del bloqueo de los receptores histamínicos H1 o H2. la mirtazapina. brainexplorer.psiquiatria.html http://html.com/antidepresivos.htm http://psicofarmacologia.rincondelvago.com/psiquiatria/vol2num3/artic_7.) y suplementos nutricionales (triptófano). vómitos. anorexia.com/Dopamina http://sanliz. éxtasis y otras) y más raramente de extractos de plantas (ginseng. Piel: rash cutáneo. Gastrointestinales: naúseas.cl/scielo.shtml http://www. insomnio.monografias.shtml Efectos secundarios de los ISRS Sobre el SNC: cefalea. impotencia. temblor. vómitos.medynet.htm http://www.ucv.org/depression/Depression_Treatment.info/antidepresivos.com/trabajos52/psicologia-salud/psicologia-salud2.com/Noradrenalina y Serotonina http://sanliz. hierba de San Juan.html http://www. http://caibco. pero que tienen en común su capacidad de aumentar la liberación de serotonina en el cerebro y en otros órganos. náuseas.ve/caibco/CAIBCO/__/archivoshtm/venlimult.shtml#ANTIDEPRESIV http://sanliz.htm http://www. nerviosismo. ansiedad.html http://www.scielo.doc http://es.monografias. diarrea.com/ISRS http://sanliz.com/elmedico/aula2002/tema4/depresiones7. Sexuales: anorgasmia.es/personal_pdi/psicologia/adarraga/studs/farmacologia/antidepr. producen un cuadro de agitación.net/fichas/page_4676.com/trabajos12/tatas/tatas. retraso en la eyaculación (pueden mejorar con tratamiento con yohimbina o ciproheptadina).uam. temblor. En sobredosis son más seguros que los ADT. etc. sequedad de boca. mareo.biopsicologia.com/Noradrenalina http://sanliz. Se produce por la toma de fármacos utilizados en el tratamiento de enfermedades muy diversas.com/Aceleradores Serotonina http://Docencia/farmacologia/Clases%20feria%202003/ANTIDEPRESIVOS. Frecuentemente surge cuando se utiliza más de una de estas sustancias al mismo tiempo.com/Dopamina y Noradrenalina http://sanliz. El síndrome serotoninérgico Es un conjunto de síntomas causado por un exceso de serotonina.htm http://www.php?pid=S0034-98872001000700016&script=sci_arttext http://www. También puede producirse por el uso de drogas (LSD. taquicardia y convulsiones. somnolencia. Los . metoclopramida y otros de uso menos común. inhibiendo su captación (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como fluoxetina o sertralina. hiperreflexia y ataxia. También se han descrito casos con sumatriptán. etc).wikipedia. bien inhibiendo su metabolismo (IMAOs). fenfluramina). En algunos pacientes los síntomas son leves y transitorios pero puede ser grave. bien aumentando la síntesis de ésta (ltriptófano). Los trastornos neuromusculares más comunes son: temblores. Las alteraciones mentales pueden ser intranquilidad. desorientación y hasta coma.plas 95 % 77% 94% 99% 50% * Metabolito muy activo. confusión. Algunos preparados anticatarrales también han sido implicados. diarrea.intox. pero la gravedad es muy variada y algunos precisarán ingreso en la unidad de cuidados intensivos. anfetamina. y también agentes como anfetamina. nefazodona. selegilina. litio. meperidina. meperidina.fármacos más frecuentemente implicados son los antidepresivos y los analgésicos opiáceos (tramadol. vómitos. principalmente la ciproheptadina y la clorpromacina.htm Cómo escoger un antidepresivo Parámetros farmacocinéticos de los ISRS Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram Absorción 80% 94% 64% 44% 100% Tmax (horas) 6-8 5 5 6-8 2-4 Vd (L/Kg) 20-42 5 17 20 14 T1/2 (horas) 48 15 10-16 26 33 T1/2metab. Fuentes: http://es. ** Metabolito muy poco activo Farmacocinética de los ADT .org/wiki/S%C3%ADndrome_serotonin%C3%A9rgico http://www. otros antidepresivos como venlafaxina. Se manifiesta principalmente por alteraciones mentales. 168 * -- -- 62-104** Unión a prot. diaforesis y dilatación pupilar. dextrometorfano. Es un trastorno de gravedad variable. valproato. en el soporte vital y en la utilización de fármacos antagonistas serotoninérgicos. Habitualmente el paciente mejora rápidamente tras suspender la medicación (la mayoría en las primeras 24 horas). taquicardia. Entre los síntomas de hiperactividad autonómica destacan la fiebre. Estos fármacos pueden potenciar los efectos de la serotonina. Tratamiento Se basa en la supresión inmediata del fármaco o los fármacos responsables. etc.org/databank/documents/treat/treats/trt34_s. agitación. en el control de la agitación y de la hipertermia. mioclonías.) o actuando directamente sobre los receptores de serotonina (buspirona). bien incrementando su liberación (MDMA. hiperactividad autonómica y trastornos neuromusculares. rigidez. La mortalidad se estima cercana al 10%. Se metabolizan en hígado. en particular sertralina se recomienda administrarla con alimentos para asegurar óptimos niveles hemáticos. pues éstos se incrementan con la alimentación. la norfluoxetina (7-15 días). con considerables diferencias en las concentraciones plasmáticas estables a dosis idénticas. Su biodisponibilidad alcanza el 90%. Sólo se ha descrito ventana terapeútica para la nortriptilina. pero en general.La absorción oral de los ADT es rápida. los derivados hidracínicos sufren un proceso de hidrólisis tras el cual son acetilados por la acetiltransferasa hepática. El pico máximo en plasma se alcanza a las 4-8 horas. incluso disminuye los efectos secundarios como naúseas y diarrea. La comida no interfiere con su absorción. Atraviesan con facilidad la BHE y aparecen en leche materna. La metabolización es diferente para cada compuesto. La mayor diferencia entre los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) es su perfil farmacocinético. Farmacocinética de los IMAO Los IMAO son bien absorbidos por vía oral. http://platea.htm . Dada su gran liposolubilidad atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica y placentaria y pasan a leche materna. pero se discute su importancia en relación a la respuesta terapéutica. Se metabolizan en el hígado por glucuronoconjugación. La vida media oscila entre 10 y 70 horas según los distintos compuestos.pntic. principalmente su vida media. La vida media de paroxetina es de 20 a 24 horas. El compuesto de vida media más larga es la fluoxetina (2-3 días) y su metabolito activo. El pico máximo tras dosis única se alcanza en 1-2 horas tras su administración. aunque disminuye en presencia de alimentos y antiácidos. Sólo el 50-60 % de la dosis oral llega a la circulación sistémica debido a la existencia de un importante metabolismo de primer paso hepático. no se administran por vía parenteral. la vida media de estos compuestos es de alrededor de 66 y 25 horas respectivamente. El volumen de distribución es de 10-30 l/Kg para las aminas terciarias y de 20-60 l/Kg para las secundarias.mec. por lo que se recomienda fraccionar su dosis cuando se administran más de 150 mg/día. Fluvoxamina tiene una vida media de unas 15 horas.es/%7Ejdelucas/psicofarmacos. Son necesarios entre cinco y siete días para alcanzar niveles plasmáticos estables. Existen grandes variaciones interindividuales en el metabolismo de estos fármacos. La desmetilsertralina es menos activa y selectiva que la sertralina. Farmacocinética de los ISRS En general se absorben bien tras administración oral. Se unen a proteínas plasmáticas en un 50%. el 90% de la dosis pasa a circulación general. El volumen de distribución es variable entre los distintos fármacos. La paroxetina y la fluvoxamina carecen de metabolitos activos. La acetilación está determinada genéticamente. Amitriptilina +++ +++ ++ +.- Dosis de algunos Antidepresivos Dosis para el Trastorno de Pánico Bloqueo receptores de algunos Antidepresivos Inhibición recaptación Metabolismo de algunos Antidepresivos .Clomipramina ++ +++ + .+Maprotilina + + + ..Efecto sobre receptores de los ATC M a-1 a-2 5-HT1 5-HT2 D2 Imipramina ++ ++ + ..+Nortriptilina ++ ++ + +..+.+ Desipramina + + + ... Nombre: Nomifensina Leyenda SERT NET DAT a1 M1-5 H1 . la cantidad máxima de fármaco en nM para unirse al 50% de los transportadores d (menos valor más afinidad hay).Farmacodinamia de algunos antidepresivos afinidad a los transportadores según constante de disociación K . y afinidad sobre receptores. Para comparar de forma gráfica la afinidad de diferentes antidepresivos ir a --> búsqueda taxonómica de esta web. Gráfico: Valores la tabla de abajo. Los valores anteriores se expresan como constantes de disociación de equilibrio K . respectivamente. SERT. http://en.mobi/en/Antidepressant?t=6 Comparación de antidepresivos por selectividad de inhibición del transportador de la noradrenalina NET o serotonina SERT . Los demás valores se corresponden con su afinidad por los receptores diferentes. la noradrenalina y la dopamina. Debe tenerse en d cuenta que menos es más.wikipedia.org/wiki/Antidepressants http://wapedia. NET y DAT corresponden a las capacidades de los compuestos que inhiben la recaptación de la serotonina. inhibidor de la actividad al 50%.cnsforum. 50 Cuanto menor sea el valor de IC50. no muestran ninguna selectividad en vivo. la venlafaxina in vitro es un bloqueador más potente de la reabsorción del 5-HT que la recaptación de noradrenalina. son ligeramente más potentes inhibidores de la recaptación de la noradrenalina que la reabsorción de 5-HT. como la desipramina y la nortriptilina. Los ISRS paroxetina inhibe la recaptación de 5-HT (IC50 = 1) cerca de 70 veces más potente que la recaptación de noradrenalina (IC50 = 70). los ATC aminas terciarias. son relativamente inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina. desipramina es aproximadamente 150 veces más potente como inhibidor de la recaptación de noradrenalina (IC50 = 2) que de la reabsorción de 5-HT (IC50 = 300).aspx Comparación de Antidepresivos según bloqueo Receptores . bajo condiciones definidas). sin embargo. más potente es la droga. como la amitriptilina y la imipramina. In vitro. La mirtazapina es un inhibidor muy débil. respectivamente. Ejerce sus efectos por antagonismo α2-adrenérgicos. Por ejemplo.Los diferentes tipos de antidepresivos inhiben la recaptación de noradrenalina y 5-HT con diferente potencia (valor de IC .com/imagebank/item/antidep_uptake_specific/default. los antidepresivos tricíclicos de la clase aminas secundarias (ATC). tanto en la noradrenalina y de la recaptación de 5-HT. Aunque clasificado como un 'no selectivo' inhibidor de la recaptación. Como su nombre implica. inhibidores de la recaptación de noradrenalina (INIA) y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina y 5-HT. Fuente: http://www. . c) Inhibición e inducción enzimáticos. La afinidad (K ) de un medicamento para un receptor específico se i define como la concentración de fármaco necesaria para ocupar el 50% de los receptores disponibles. acelerando las reacciones.com/imagebank/item/antidep_receptor_spec/default. EL CITOCROMO P450 HEPATICO: Polimorfismo . lo que implica que un % de la población eliminirá muy lentamente el fármacos y el riesgo de toxicidad o de efectos secundarios es mayor. Cada medicamento es metabolizado de forma preferente por enzimas de una de dichas familias. Determinados medicamentos pueden actuar con inhibidores enzimáticos enlenteciendo los procesos metabólicos de los enzimas del CIT-P450. SU PAPEL EN EL METABOLISMO DE LOS ISRS y LAS INTERACCIONES. Muchos antidepresivos bloquean los receptores colinérgicos muscarínicos causan efectos secundarios como sequedad de boca. Fuente: http://www. reboxetina y venlafaxina debido a la baja afinidad a los receptores H1. Dada la alta afinidad de los receptores H1 de mirtazapina no es de extrañar que muchos pacientes al tomar este medicamento informen somnolencia y sedación. b) Existencia de polimorfismo genético. hipotensión postural se asocia con el bloqueo de los receptores adrenérgicos α1 y este efecto se ve a menudo con los ATC debido a su alta afinidad a estos receptores. Los antidepresivos tricíclicos (ATC) como una clase que bloquean estos receptores con mayor potencia que otros tipos de antidepresivos. por lo que sus interacciones potenciales de los ISRS son muy elevadas. más potente está bloqueado el receptor. visión borrosa. se dice que es un gen polimórfico. CYP2D y CYP3A. El gen que regula la expresión de un determinado enzima del CIT-P450 puede expresarse en forma de dos fenotipos: metabolizadores normales y metabolizadores lentos. La histamina H1 el bloqueo de los receptores provoca sedación y somnolencia. Los sistemas enzimáticos responsables de la biotransformacion de los ISRS están situados en su mayoría en la fracción microsomal del retículo endoplasmático liso de las células hepáticas. La mayoría de estas reacciones oxidativas son llevadas a cabo por una gran grupo de isoenzimas denominados Citocromos P-450. Hay que señalar tres aspectos importantes: a) Los enzimas se agrupan en familias y subfamilias En humanos las más importantes son cuatro: CYP1A2. los receptores H1 de histamina y los receptores α1-adrenérgicos. y todos ellos están asociados con estos efectos secundarios. Cuando el porcentaje de una población que expresa el fenotipo minoritario supera al 1 %.aspx METABOLISMO DE LOS FARMACOS EL CITOCROMO P450. Estos efectos secundarios no se observan frecuencia con los transportistas selectivos de la recaptación de 5-HT. CYP2C. estreñimiento y retención urinaria. La mayoría de los ISRS son inhibidores enzimáticos de diferentes familias del CIT-P450 (tabla 2). Genes polimórficos han sido demostrados en varias familias de CIT-P450.cnsforum.Los efectos secundarios producidos por muchos de los fármacos antidepresivos se derivan de su capacidad para bloquear los receptores colinérgicos muscarínicos. mientras que otros medicamentos son inductores enzimáticos. cuanto menor sea el valor de Ki. Actual. . incluyendo factores genéticos. Nota Farmacológica: Variabilidad en el metabolismo de las drogas y su importancia clínica.hsd.htm Resumen Otra gráfica con más interacciones de familias de enzimas Inhibición P450 enzimática de los Antidepresivos Basándose en una reciente revisión. Se describen las drogas que en la práctica habitual son metabolizadas por la familia del citocromo P450 y su implicancia clínica. 2005. y con más efectos adversos que los deseados. práct.Fuente: http://www. El efecto clínico deseado por los médicos al prescribir una droga solamente se produce entre el 25 al 60% de los casos. ambientales y otros relacionados con las enfermedades. La variabilidad de la respuesta está determinada por múltiples mecanismos.es/es/SERVICIOS/__/PSICOSESION2001/PSICO2001. ambul. importante responsable del metabolismo de drogas. así como también su significancia clínica. Botargues M. Se describe dentro de los factores metabólicos al conjunto de enzimas denominado citococromo P450. la presente nota aborda el tema de la variabilidad en el metabolismo y repuesta a las drogas desde la perspectiva de la práctica ambulatoria.8:112-114. Evid. El asterisco * y un número y una letra por cada se asigna a cada variante genética2. ¿Qué implicancias clínicas tienen? Luego de la administración oral de una droga. además de alimentos y compuestos ambientales. y a su vez la incidencia de efectos adversos es mayor que la deseada (en EE. ciclosporina. La dosis debe reducirse un 75% cuando se administra conjuntamente con ketoconazol (inhibidor). Por el contrario. El efecto clínico deseado se produce en un 25 a 60% de las veces.000 en un año. amitriptilina. el metabolismo de primer paso por el citocromo P450 puede reducir el porcentaje de droga que alcanza la circulación (influyendo en la biodisponibilidad). codeína. Si esta variabilidad no es bien comprendida puede acarrear problemas de dosificación e interacciones.UU. Las diferencias en el metabolismo hepático e intestinal dan cuenta de diferentes efectos clínicos de las drogas. con la posibilidad de producir efectos adversos. Amiodarona. diltiazem. es abundante en el hígado y en los enterocitos del epitelio del intestino delgado. espironolactona. y existen pocas proteínas de las familias CYP 1. Esto no se traslada en forma directa al efecto clínico que también depende de la relación entre concentración y respuesta. La inducción o inhibición de la actividad de la familia CYP 3A puede aumentar o disminuir la función de la misma (provocando una disminución y aumento de los niveles séricos de la droga respectivamente) con un rango de variabilidad de hasta 400 veces. 2 y 3 que contribuyen al metabolismo de las drogas. siendo un efecto tan predecible que podría ser usado para disminuir el costo del tratamiento prolongado con el inmunosupresor. lo cual nos lleva a modificar las dosis para optimizar las respuestas. metoprolol. Uno de los factores del metabolismo de las drogas más conocido y estudiado es el que se relaciona con el citocromo P450. que tienen una baja biodisponibilidad y están sujetas a interacciones de primer paso hepático. Esto sugiere que múltiples genes están involucrados en su regulación pero que los factores genéticos individuales juegan un rol menor. lovastatina. La letra corresponde a una subfamilia. Su actividad puede variar entre los miembros de una población dada. verapamilo. venlafaxina. imipramina. simvastatina. determinada por una característica bioquímica (similitudes en la posición del aminoácido). ¿Cómo se clasifican las enzimas del citocromo P 450? Ejemplo CYP 2D6*1a El número corresponde a la familia. En conjunto dan cuenta de más del 80% del metabolismo oxidativo de las drogas y de la mitad de la eliminación global de las drogas usadas comúnmente. Tiene la particularidad de reducir o alterar la actividad farmacológica de muchas drogas y facilitar su eliminación. diclofenac. Los médicos prescribimos drogas para lograr un efecto clínico. morfina. un número identifica a una enzima individual dentro de la subfamilia. La CYP 3A es la familia mas importante. Por ejemplo: la ciclosporina es sustrato del citocromo P450.000. pero su distribución es continua y unimodal*. Cuadro 1 Ejemplos de drogas que se metabolizan por vía del citocromo P450. la . Se destacan aquellos datos de interés en relación con la práctica de atención ambulatoria cotidiana. Ver cuadro 1. La respuesta clínica es diferente entre los pacientes. propanolol. da cuenta de casi la mitad de las enzimas del citocromo P450 y tiene la habilidad de metabolizar una multitud de drogas químicamente no relacionadas de casi cualquier clase de drogas. El mismo es un conjunto de enzimas microsomales encargadas de la biosíntesis y metabolismo de compuestos endógenos como esteroides lípidos y vitaminas. labetalol. bromocriptina.Esta nota está basada en una revisión publicada recientemente en la revista New England Journal of Medicina1. Luego. omeprazol. Hasta un 40% de las drogas usadas comúnmente tienen menos del 50% de biodisponibilidad por metabolismo de primer paso o por absorción limitada. ambientales y otros relacionados con las enfermedades.000 muertes por drogas en ese período). losartan. La variabilidad de la respuesta está determinada por múltiples mecanismos. con 100. incluyendo factores genéticos. Se han identificado 57 genes en humanos relacionados. aspirina. se estiman más de 2. aumento de la frecuencia cardíaca y efectos vasodilatadores adversos (como “flushing”) que la administración de la droga con agua. quizás sin afectar la actividad de la cYp 3 a ubicada en el hígado Y sin modificar la vida media de la droga “interactuante”. El jugo de pomelo es un buen ejemplo práctico para la clínica habitual: un solo vaso puede inhibir la actividad de la CYP3 A ubicada en el intestino por 24 a 48 hs. Se ha demostrado que la asociación de la ingesta habitual de jugo de pomelo y el bloqueante cálcico felodipina provoca mayor caída de la presión arterial.info/?contenido=antidepresivos&farma=nomifensina#ixzz2CfNdsPgx Under Creative Commons License: Attribution . esto no sucede con los otros bloqueantes cálcicos usados más comúnmente como la amlodipina o el diltiazem. La ingesta diaria de jugo de pomelo está contraindicada en pacientes que reciben drogas metabolizadas por esta vía (ver tabla 1). pudiendo producir un pico sérico de hasta tres veces el valor habitual. Leer más: http://www.3 En la tabla 1 se describen las drogas más usualmente involucradas en el metabolismo del citocromo P450. el efecto es rápido cuando se ingiere uno o dos vasos.psicofarmacos.rifampicina requiere que se aumente la dosis de ciclosporina ya que actúa como inductor.