En http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1462/ Traducción: Dolores Mayán Síndrome de Ehlers-Danlos tipo cifoescoliosis: Revisión (SED forma cifoescoliótica; SED tipo VI; SED tipo VI; Síndrome de Ehlers-Danlos tipo VI; Deficiencia en Lisil-Hidrosilasa. Incluye: Síndrome de Ehlers-Danlos tipo VIA y Nevo Síndrome). Heather N Yeowell (Departamento Dermatología Universidad de Duke Centro Médico Carolina Norte, EEUU) y Beat Steinmann (División de Metabolismo y Pediatría Molecular, Universidad de Zurich, Suiza). Publicación inicial: 2 febrero 2000; Última actualización: 24 enero 2013 Resumen Características de la enfermedad El Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) tipo Cifoescoliosis (conocido anteriormente como SED VI) es una enfermedad generalizada del tejido conectivo, caracterizada por piel frágil, hiperextensible, cicatrices finas y facilidad para las equimosis; laxitud articular generalizada; hipotonía muscular severa al nacimiento; escoliosis progresiva, presente al nacimiento o durante el primer año de vida, y fragilidad de la esclerótica, con aumento del riesgo de rotura del globo ocular. La inteligencia es normal; la esperanza de vida es normal, pero las personas afectadas presentan riesgo de rotura de arterias de calibre mediano y compromiso respiratorio si la cifoescoliosis es severa. Diagnóstico/Pruebas El SED tipo Cifoescoliosis está causado por una deficiencia en la enzima lisinaprocolágeno, 2-oxoglutarato 5-dioxigenasa 1 (PLOD1 o lisilhidroxilasa 1). El diagnóstico del SED tipo cifoescoliosis se basa en la demostración de un aumento del ratio de los enlaces de deoxipiridolina/priridolina en orina medido mediante cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC, una prueba altamente sensible y específica) y/o un estudio de la actividad de la enzima lisilhidroxilasa en fibroblastos cultivados de piel. PLOD1 es el único gen cuyas mutaciones se sabe que causan el SED tipo cifoescoliosis. 1 Tratamiento Tratamiento de las manifestaciones El tratamiento de la cifoescoliosis, cuando es necesario, por un cirujano ortopédico, incluyendo la cirugía si se necesita; fisioterapia para fortalecer los músculos; ortesis para sostener las articulaciones inestables; cojines protectores y cascos durante las actividades deportivas; control de la presión sanguínea para reducir el riesgo de roturas arteriales; tratamiento con betabloqueantes según se precise, para prevenir una mayor dilatación de la raíz aórtica. Prevención de las complicaciones secundarias Profilaxis antimicrobiana del prolapso de la válvula mitral según las Guías de la Asociación Americana del Corazón. Controles Exámenes oftalmológicos de rutina; examen de rutina de hernias inguinales; seguimiento regular por cirujanos ortopédicos; ecocardiograma cada 5 años, incluso si el ecocardiograma inicial es normal. Agentes/circunstancias a evitar Deportes que causen impacto en las articulaciones, como la gimnasia y las carreras de largas distancias. Tratamiento embarazo Las mujeres afectadas pueden tener un aumento en el riesgo de abortos espontáneos, rotura prematura de membranas, y roturas de arterias. Asesoramiento genético El SED tipo cifoescoliosis se hereda de forma autosómica recesiva. En la concepción, cada hermano de la persona índice tiene un 25% de posibilidades de estar afectado, un 50% de ser portador asintomático, y un 25% de no estar afectado y no ser portador. Una vez que se sabe que un hermano no está afectado, el riesgo de que él/ella sea portador es de un 2/3. Para embarazos de riesgo hay disponible una prueba prenatal para familias en las cuales se conoce la mutación que causa la enfermedad. 2 Laxitud articular generalizada. cuantificado mediante cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) es una prueba altamente sensible y específica para este tipo de SED. Características clínicas menores Cicatrices ensanchadas. en 1998. cicatrices finas. atróficas Hábito marfanoide Rotura de arterias de calibre mediano Retraso de leve a moderado en el desarrollo motor grueso La presencia de 3 características clínicas mayores sugiere. SED tipo cifoescolisis. La relación normal de enlaces cruzados Dpyr:Pyr es de aproximadamente 1:4. Hipotonía muscular severa en el momento del nacimiento. hiperextensible.Diagnóstico Diagnóstico clínico Las características mayores y menores del Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) tipo Cifoescoliosis fueron descritas por Beighton y col. facilidad para la equimosis. Pruebas diagnósticas Probando Pruebas bioquímicas La deficiencia de la enzima procolágeno-lisina. con mucha probabilidad. Fragilidad de la esclerótica y rotura del globo ocular. 2-oxoglutarato 5-dioxigenasa-1 (PLOD1) causa una deficiencia en los enlaces cruzados de piridolina basados en hidroxilisina en los colágenos. Escoliosis progresiva presente en el momento del nacimiento o durante el primer año de vida. Características clínicas mayores Piel frágil. mientras que en el SED tipo cifoescoliosis esta relación es 3 . La detección de un aumento en el ratio de enlaces cruzados deoxipiridolina (Dpyr)/piridolina (Pyr) en orina. En personas con SED tipo cifoescoliosis. Al-Hussain et al.aproximadamente 6:1 [Steinmann et al. Pruebas genéticas moleculares Gen El gen PLOD1 es el único gen en el que se han identificado mutaciones que causan SED tipo cifoescoliosis. Ensayos con enzimas La actividad de la enzima PLOD1 puede medirse en fibroblastos cultivados. 2000). la actividad de la enzima está por debajo del 25% del valor normal (Yeowell y Walker. 2004]. Se puede usar la electroforesis en gel de poliacridamila con dodecil sulfato de sodio (SDS_PAGE) para detectar la migración más rápida de las cadenas de colágeno infrahidroxilado y sus derivados. 1995. Tabla 1. Resumen de Pruebas de Genética Molecular para el SED tipo cifoescoliosis Símbolo Método Mutaciones Frecuencia Disponibilidad gen prueba detectadas detección prueba mutaciones según método prueba Análisis Variantes secuencia secuencia 2 Desconocido Duplicaciones PLOD1 Clínica intragénicas Análisis de deleción / duplicación 1 3 secuencias ~18% 4 en intrones del 9 al 6 4 . Portadores Los portadores no pueden detectarse mediante análisis bioquímicos o ensayos con enzimas. . mutaciones de sentido erróneo y mutaciones en el sitio de corte y empalme. 2009) Características de las pruebas Se puede encontrar información sobre la sensibilidad. con una frecuencia de un 18. 2. 1998. ligación múltiple dependiente de ligación (LMDL) y análisis cromosómicos que incluyen este segmento del gen/cromosoma.org (Mayer et al.1.eurogentest.. Las pruebas que identifican deleciones/duplicaciones no se detectan de inmediato por análisis de secuencia de las regiones intronicas codificantes y que flanquean el ADN genómico.. Análisis de los enlaces cruzados en orina para determinar el ratio de deoxipiridinolina a piridolina (Kraenzlin et al. Genes y Bases de Datos y/o Variantes alélicas patológicas)... 2008). La capacidad del método de detección usado para detectar si una mutación está presente en el gen indicado. 2005b). La duplicación se puede confirmar en el ADN genómico mediante PCR usando cebadores de duplicación específicos (pousi et al. especificidad de estas pruebas y otras características de las mismas en www. Información sobre variantes alélicas específicas están disponibles en Genética Molecular (ver Tabla A. Estrategia para las pruebas Para confirmar/establecer el diagnóstico en un probando Se pueden realizar las siguientes pruebas. amplitud PCR. 18. Una duplicación intragénica causada por una recombinación Alu-Alu en los intrones 9 y 16 es el alelo mutante más frecuente. 1994. Interpretación de los resultados de las pruebas Para temas relacionadas con la interpretación del análisis de secuencia ver Apéndice pág. Giunta et al.5 kb (Pousi et al. También se han descrito deleciones de 3 y 5. 5 . incluidas en la variedad de métodos que se pueden usar están: PCR (reacción en cadena de la polimerasa). 3.. 2013). normalmente no se detectan deleciones/duplicaciones exónicas o del gen completo. 2005).3% en 53 familias con SED tipo cifoescoliosis (Yeowell et al. Ejemplos de mutaciones detectadas por análisis de secuencias pueden incluir pequeñas deleciones/inserciones intragénicas y mutaciones sin sentido. Giunta et al. 4. Enfermedades Genéticamente Relacionadas (Alélicas) Se ha descrito que PLOD1 puede ser un gen susceptible para una reducida masa ósea (RMO) (Tasker et al. El polimorfismo 319 (G>A). se puede continuar con análisis de deleción/duplicación. 2005b). Confirmación mediante pruebas de genética molecular del PLOD1 a través del análisis de la secuencia (Giunta et al.. 2002. Prenatal El embarazo en el que existe un feto afectado puede complicarse por rotura prematura de membranas.. Análisis de la actividad de lisil hidrosilasa en fibroblastos cultivados. 2006 Yamada et al. Evaluación del riesgo en los familiares La evaluación del riesgo en los familiares requiere la identificación previa de la mutación que causa la enfermedad. 6 . Si no se identifica una mutación. Descripción Clínica Historia Natural Se observa una amplia variedad en la severidad clínica de las personas afectadas por SED tipo cifoescoliosis para cada uno de los sistemas discutidos en esta sección (Steinemann et al.Ala99Thr /Yeowell y Walker 2000). Nota: Los portadores son heterocigotos para esta enfermedad autosómica recesiva y no tiene riesgo de desarrollar la enfermedad. que codifica p.. se ha asociado con reducida masa ósea y un aumento del ratio de enlaces cruzados Dpyr/Pyr en orina. Rohbach et al. 2007). Diagnóstico prenatal y diagnóstico genético preimplantacional Para embarazos de riesgo se requiere la identificación previa de las mutaciones que causan la enfermedad en la familia. 2011). Sistema músculoesquelético En los neonatos se presenta hipotonía muscular con laxitud articular. tres de diez individuos tuvieron rotura vascular. 7 . Pueden producirse tanto dilatación/disección aórtica. el hábito marfanoide es sorprendente. No se conoce la tasa de progresión de la dilatación de la raíz aórtica en el SED tipo cifoescoliosis. Las dislocaciones recurrentes son un problema serio y frecuente. Las deformidades de los pies (pie equinovaro) están presente al nacimiento en aproximadamente un 30% de las personas afectadas. como rotura de arterias de mediano calibre. pero estos niños casi siempre andan antes de los dos años. Se ha registrado la estasis venosa como consecuencia del uso de catéteres intravenosos (Heim et al. En una serie de casos. y puede producir parálisis del plexo braquial superior. El desarrollo motor puede retrasarse en forma de leve a moderada. No se observa pérdida de la motricidad. La debilidad muscular es frecuente puede ser severa con incapacidad de extender o levantar la muñeca (muñeca caída). En todas las personas afectadas se presenta osteopenia/osteoporosis. El intelecto no está afectado. 1998). aunque su significación clínica no está clara. que se observó en los primeros registros de personas con deficiencia en la lisil hidroxilasa (Pinnel & col 1972) se encuentra en una minoría de las personas afectadas. A menudo. Sistema cardiovascular La rotura vascular es la principal complicación potencialmente letal de esta enfermedad. El prolapso de válvula mitral es frecuente. Ojos La fragilidad ocular. La miopía elevada es frecuente. La cifoescoliosis aparece durante la lactancia y se vuelve de moderada a severa en la infancia. La mayoría de los afectados tiene microcórnea. Los adultos con cifoescoliosis severa tienen riesgo de complicaciones debido a enfermedad pulmonar restrictiva. La escoliosis torácica es común en el neonato. neumonía recurrente e insuficiencia cardíaca. También se producen el glaucoma y los desprendimientos de retina.. En todos los afectados se producen con facilidad equimosis. Anteriormente a la clasificación de 1998 de Villefranche. y aproximadamente en el 50%.000 nacidos vivos. (2005) demostraron de forma convincente que el síndrome de Nevo forma parte del espectro del SED VI. el término Síndrome de Nevo no se refiere a una enfermedad diferente. se estira fácilmente. así. Giunta &col 2005b). Oriente Medio y Grecia (Giunta &col 2005a. Una estimación razonable de la incidencia de la enfermedad es de 1:100. 8 .Piel Todas las personas con SED tipo cifoescoliosis tienen la piel hiperelástica que además. Nomenclatura El SED forma Cifoescoliosis se describió inicialmente como SED forma oculoescoliótica después de su primera descripción por Pinnell et al. Guinta et al. Se estima que. Correlaciones genotipo-fenotipo No existen correlaciones genotipo-fenotipo que sirvan para predecir el riesgo de complicaciones específicas o la severidad clínica. es severa. (1972). la prevalencia exacta es desconocida. la cicatrización es anormal. y se caracteriza por cicatrices que se adelgazan y se ensanchan. sino que actualmente está incorporado al SED tipo Cifoescoliosis. Penetrancia La penetrancia en el SED tipo cifoescoliosis es del 100%. aunque muchos de los casos registrados y no registrados se originaron en Turquía. el SED tipo cifoescoliosis se conocía como SED VI. La prevalencia no varía con la raza o la etnicidad. en un 60% de los afectados. Prevalencia El SED tipo cifoescoliosis es raro. la excreción urinaria de piridolinas se cambia en un ratio de Dpyr/Pyr de aproximadamente 1. sobre todo en lactantes y niños. el gen que codifica el acompañante/carabina/ específico del colágeno FKBP14. El SED VID. y SED VIC) presentan manifestaciones que se solapan con el SED tipo cifoescoliosis. SED VIC. causado por una deficiencia autosómica recesiva de dermatano 4 sulfotransferasa 1(DAST-1). causado por mutaciones autosómicas recesivas en el gen FKBP14. la escoliosis en el SED tipo cifoescoliosis. La cicatrización anormal y la hiperlaxitud articular están presentes en muchos tipos del SED. La suavidad de la piel puede ayudar a distinguir el SED tipo cifoescoliosis de miopatías congénitas..0 disminuyendo entre el ratio en los controles y en el SED tipo VIA (Giunta et al. tal como la miopatía miotubular ligada al cromosoma X. El SED VIB se caracteriza por hallazgos adicionales incluyendo pulgar y pies aductos (Malfait et al. SED VIC o SED tipo espondiloqueirodisplasia. pero con actividad normal de lisil hidrosilasa que incluyen: SED tipo VIB. El diagnóstico de SED tipo cifoescoliosis se puede confirmar mediante el análisis bioquímicos en orina de los enlaces cruzados de Pyr/Dpyr y por análisis de la actividad de la lisil hidroxilasa. Varias condiciones raras (designadas como SED VIB. 9 . En los afectados por el SED tipo cifoescoliosis en los cuales está presente tanto la hipotonía como la hiperlaxitud articular. o FKBP14 relacionado con SED. 2010). especialmente el SED tipo clásico y el SED tipo vascular. Es difícil distinguir la hiperlaxitud articular de la hipotonía muscular. EL SED VIC se caracteriza por manifestaciones adicionales como signos de displasia esquelética (espondilo) con moderada talla baja y rasgos característicos de las manos (atrofia tenar) (queiro). causado por mutaciones autosómicas recesivas en el gen transportador del zinc..Diagnóstico diferencial El SED tipo cifoescoliosis presenta hallazgos clínicos que se solapan con otras formas del SED. el incremento en el grado de movimiento es sorprendente. Aunque todos los tipos del SED tienen un alto riesgo de cifoescoliosis comparados con la población en general. El SED VID se caracteriza por manifestaciones clínicas adicionales que incluyen miopatía y pérdida auditiva neurosensorial. 2008). SLC39A13. es más severa y de comienzo precoz a diferencia de lo que ocurre en otras formas del SED. La mayor parte de las miopatías congénitas se presentan con tono muscular pobre e incremento de grado de movimiento de las grandes y pequeñas articulaciones. Se recomienda la documentación fotográfica y radiológica de la columna debido a la progresiva cifoescoliosis. en estas enfermedades. se recomiendan las siguientes pruebas: Musculoesqueléticas Evaluación de la cifoescoliosis. De todas maneras. el SED tipo cifoescoliosis se caracteriza por reflejos musculares profundos normales. Nota para los médicos: Para un afectado con “consulta simultánea” relacionada con esta enfermedad. estando presentes otras manifestaciones adicionales. Tratamiento Pruebas como seguimiento del diagnóstico inicial Para establecer el alcance de la enfermedad en una persona diagnosticada con SED tipo Cifoescoliosis.html?u=segal_050818220928&t=d un instrumento de apoyo para una decisión diagnóstica interactiva que proporciona diagnósticos diferenciales basados en las manifestaciones de un enfermo (se requiere registro o acceso institucional). Evaluación fisioterapéutica para diseñar un plan progresivo de terapia a fin de fortalecer los grandes grupos musculares y preveni la luxación recidivante de hombro.. Muchas enfermedades sindrómicas y metabólicas incluyen presentación precoz de hipotonía. los análisis bioquímicos revelan ratios normales de piridolinas en orina y actividad normal de la enzima lisil hidroxilasa (Al-Hussain et al.Al contrario que la atrofia espinal muscular. 10 .com/run/launch. Aunque el síndrome de la córnea frágil (SCF) (caracterizado por rotura corneal como consecuencia de traumatismos mínimos) se caracteriza por hiperelasticidad de la piel e hiperlaxitud articular. las demás manifestaciones del SED tipo cifoescoliosis generalmente están ausentes.simulconsult. ver http://www. 2004). Se indica el tratamiento láser de la retina. en caso de desprendimiento inminente.Cardiovasculares Medición del diámetro de la raíz aórtica y evaluación de las válvulas del corazón mediante ecocardiograma en el momento del diagnóstico o a los 5 años de edad. adolescentes y adultos. Aunque virtualmente no existen registros en la bibliografía. La cirugía vascular conlleva enorme peligro. Cardiovasculares La vigilancia y el control de la presión arterial pueden reducir el riesgo de rotura arterial. si es necesario. para fortalecer los grandes grupos musculares. puede realizarse. si es necesario. se recomienda el uso de cascos en la cabeza. pueden resultar útiles protectores de las espinillas. Debido a la fragilidad de la piel. Las personas con dilatación de la raíz aórtica pueden necesitar tratamiento con betabloqueantes para evitar una mayor dilatación. especialmente de la cintura escapular. y para evitar la dislocación recurrente del hombro. Se recomienda fisioterapia para los niños mayores. astigmatismo y potencial desprendimiento de retina. 11 . Se recomienda natación. de las rodillas y los codos a fin de prevenir laceraciones sobre todo en niños. Tratamiento de las manifestaciones Musculoesqueléticas Derivación a un cirujano ortopédico para el tratamiento de la cifoescoliosis. Oftalmológicas La miopía y/o el astigmatismo pueden corregirse con gafas o lentes de contacto. Oftalmológicas Evaluación oftalmológica formal en el momento del diagnóstico en búsqueda de miopía. la revisión de Freeman&col (1996) sobre las complicaciones del SED tipo vascular es relevante. La cirugía ortopédica no está contraindicada en las personas con SED cifoescoliosis y. Si se realizan deportes activos. Examen de rutina en busca de hernia inguinal. y roturas de arterias (Esaka et a.Prevención de las complicaciones secundarias Los afectados con prolapso de la válvula mitral deberían seguir las guías de la Asociación Americana del Corazón para la profilaxis antimicrobiana. Ecocardiogramas a intervalos de 5 años. tres de los cuales nacieron por vía vaginal a término y uno de ellos nació a las 24 semanas. no hubo complicaciones maternales (Steinmann.. y para la detección temprana del glaucoma o el desprendimiento de retina. Seguimiento regular por un cirujano ortopédico para el tratamiento de la cifoescoliosis. Tratamiento del embarazo Las mujeres embarazadas pueden tener aumento del riegos de abortos espontáneos. Controles Se recomiendan las siguientes pruebas: Examen oftalmológico de rutina para el tratamiento de la miopía. incluso aunque el ecocardiograma inicial sea normal. 2009). rotura prematura de membranas. El parto debería realizarse en un centro médico. Dos mujeres afectadas con un total de 7 embarazos tuvieron tres abortos y 4 niños nacidos sanos. Tratamientos en investigación Ver http://clinicaltrials. Vigilancia cuidadosa de la presión arterial. Puede no haber estudios clínicos de esta enfermedad. 12 . Las mujeres deben ser conscientes de las complicaciones del embarazo (ver Tratamiento en el embarazo). Evaluación del riesgo en los familiares Ver Asesoramiento Genético para temas relacionados con las pruebas del riesgo a los familiares y su asesoramiento genético. no publicado). y derivación quirúrgica si es necesario.gov/ para acceder a información sobre estudios clínicos de una amplia variedad de enfermedades. Otros Se ha sugerido tratamiento con ácido ascórbico. Las personas heterocigotos son asintomáticos. Riesgo en los Familiares Padres del probando Los padres de un niño afectado son obligatoriamente heterocigotos y. herencia e implicaciones de las enfermedades genéticas para ayudarlos a realizar decisiones médicas informadas y personales. información sobre la naturaleza. 13 . Esta sección no cubre todos los temas personales. pero su efectividad aún no ha sido bioquímicamente comprobada. cada hermano de un probando tiene un 25% de posibilidad de estar afectado. Modo de Herencia El SED tipo Cifoescoliosis se hereda de forma autosómica recesiva. culturales o éticos a los que los individuos deben enfrentarse y no sustituye la consulta con un genetista profesional. portadores de una sola copia de una mutación que causa la enfermedad en PLOD1. por lo tanto. Hermanos del probando En la concepción. del uso de la historia familiar y de las pruebas genéticas para clarificar el estado genético de los miembros de una determinada familia. a las personas afectadas y a sus familias. un 50% de ser un portador asintomático. Descendencia del probando La descendencia de la persona afectada es obligatoriamente heterocigotos. y un 25% de no estar afectado y no ser portador. ASESORAMIENTO GENÉTICO El consejo genético es el proceso de proporcionar. La sección siguiente trata de la valoración del riesgo genético. y la discusión del diagnóstico prenatal es antes del embarazo Es apropiado ofrecer asesoramiento genético (incluyendo discusión de los potenciales riesgos de la descendencia) a los adultos jóvenes que están afectados. mutaciones y enfermedades se mejorarán en el futuro. Debido a que es probable que la metodología de las pruebas genéticas y nuestra comprensión de los genes. son portadores.. 2008). el estatus genético de los portadores no se puede establecer con total certeza mediante ensayos bioquímicos o mediante ensayos enzimáticos. Temas relacionados de Asesoramiento Genético Planificación familiar El tiempo óptimo para la determinación del riesgo genético. Bancos de ADN Es el almacenamiento ADN (extraído generalmente de leucocitos en sangre) para un uso futuro. heterocigoto. obligatoriamente. o tienen riesgo de ser portadores. tiene un 50% de riesgo de ser heterocigoto. Diagnóstico Prenatal Pruebas de Genética Molecular Es posible el diagnóstico prenatal para embarazos de riesgo mediante el análisis del ADN extraído de células fetales mediante amniocentesis realizada normalmente entre 15 14 .Otros miembros de la familia Cada hermano/a de un. se debería tener en cuenta la idea de almacenar ADN de personas afectadas. Detección del portador Pruebas Bioquímicas Genéticas Aunque los portadores no tienden a tener ratios extremadamente elevados de Dyr/Pyr (Kraenzlin et al. la clarificación del estatus del portador. Pruebas de Genética Molecular Se puede disponer de una prueba para los miembros de los portadores familiares con riesgo una vez que se identifican las mutaciones en la familia. omim.nlm. complementación de OMIM.22 Nombre Proteína Locus HGMD Específico Procolágeno-lysina. SED6 15 . 2-OXOGLUTARATO 5-DIOXYGENASA. tipo cifoescoliosis: Genes y Bases de Datos Símbolo Locus Gen Cromosoma PLOD1 1p36. región crítica. Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) Puede ser una opción para familias en las cuales se ha identificado las mutaciones que causan la enfermedad. Yeowell et al 2000]. locus cromosómico.org/search?index=entry&start=1&limit=10&search=120190+120215+ 130000+130010&sort=score+desc&field=number ).ncbi. Síndrome de Ehlers-Danlos. PLOD1 225400 SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS. nombre localización. tipo cifoescoliosis (ver http://www. 153454 PROCOLLAGENO-LYSINA. OMIM. nombre de la proteína de UniProt. TIPE VI.gov/books/NBK1336/. Entrada para Síndrome de Ehlers-Danlos. Ambos alelos que causan la enfermedad se pueden identificar previamente al diagnóstico prenatal [Yeowell & Walker 1999.y 18 semanas de gestación o de una muestra del vello coriónico entre las semanas 10 a 12. Nota: La edad gestacional se mide como semanas menstruales calculadas o bien desde el primer día del último periodo de la menstruación normal o mediante ultrasonidos. Genética molecular Tabla A.2- PLOD1 @ LOVD PLOD1 oxoglutarato 5-dioxygenasa 1 Los datos fueron recogidos de las siguientes referencias estándar: símbolo genético de HUGO. Para una descripción de bases de datos (locus específico) para las cuales se proporcionan enlaces ver http://www. Tabla B.nih. Están localizados en los nucleótidos 318C>T. Walker et al...Tyr511X).org) 16 .hgvs.. Los intrones presentan una elevada homología.1533C>G Ver p.nlm. Estas 2 mutaciones se han relacionado por análisis del haplotipo con ancestro común del gen (Yeowell & Walker 2000).gov/books/NBK1528/ MN_000302. 382G>T. Variantes alélicas patológicas Se han asociado más de 20 variantes diferentes al gen PLOD1 con el SED tipo cifoescoliosis (Yeowell & Walker 2000. 1994]) La frecuencia de los alelos con duplicación es de un 18% de probandos en 53 familias (Yeowell et al.nih.. Estas mutaciones se localizan a través del gen.2 para explicaciones de la nomenclatura.ncbi. La frecuencia alélica de esta mutación en probandos con SED tipo cifoescoliosis es de un 10%. Se han identificado 5 marcadores polimórficos en el gen PLOD1. 2005). 1230C>T.Variantes alélicas normales El PLOD1 tiene aproximadamente 40 kb y consiste en 19 exones con habitualmente un amplio prier intron de 12. una duplicación de 8.3 NP_000293. 319G>A. GenReviews sigue las convenciones estándares de la nominación de la Sociedad de Variaciones en el Genoma Humano (http://wwww. está causada por una recombinación homóloga entre secuencias idénticas Alu 44-bp en los intrones 9 y 16 (Pousi et al. Giunta et al. La segunda mutación más frecuente en el gen PLOD1 ocurre en el exon 14 y causa una terminación de la cadena en el codón 511 para tirosina (p. Cambio nucleótido ADN Cambio aminoácido Referencias secuencia proteína c. generando muchos sitios de recombinación en el gen.5 kb. La mutación más frecuente. 2005b. Tabla 2.9-kb de 7 exones (exones del 10 al 16). y 1656A>C tanto en la región que codifica como en la región que no codifica 2349G>A (números basados en el número de accesión M98252 de GenBank). Variantes alélicas patológicas discutidas en esta revisión genética. 2005).Tyr511* http://www. [PubMed] Giunta C. Mol Genet Metab. 2005a. 1998.133:158–64. Huber PR.77:31–7. Villefranche. dependiendo del estado de glucosilación. Ehlers-Danlos syndromes: revised nosology. Referencias bibliográficas Lecturas mencionadas Al-Hussain H. [PubMed] Freeman RK.Producto normal del gen El cDNA para PLOD1 codifica un polipéptido de 727 aminoácidos. [PubMed] 17 . Steinmann B. Producto anormal del gen El análisis occidental usando anticuerpos policlonales recombinados LH1 muestra (en contraste con el SED VIB) niveles disminuidos de LH1 en dos personas con SED tipo cifoesocliosis (Walker et al 2004). La Lisil hidroxilasa 1 existe como un dímero de subunidades idénticas con un peso molecular aproximado de 80-85 kd. Am Surg. Am J Med Genet A. Al-Gazali LI. La enzima requiere Fe2+. 2005b. α-ketoglutarate. Steinmann B. 2004. Wenstrup RJ. Randolph A. The surgical complications of Ehlers-Danlos syndrome. incluyendo una señal péptido de 18 residuos. Tsipouras P. O2.86:269–76. Nevo syndrome is allelic to the kyphoscoliotic type of the Ehlers-Danlos syndrome (EDS VIA). La región C-terminal se conserva bien entre especies y se cree que contiene el sitio activo de la enzima (Yeowell et al. Zeisberger SM.. Mutation analysis of the PLOD1 gene: an efficient multistep approach to the molecular diagnosis of the kyphoscoliotic type of Ehlers-Danlos syndrome (EDS VIA). [PubMed] Beighton P. Ehlers- Danlos National Foundation (USA) and Ehlers-Danlos Support Group (UK). Am J Med Genet.124:28–34. Randolph A. 2004). Kraenzlin ME.. Brunner HG. Giunta C. Am J Med Genet A. De Paepe A. Steinmann B. y ascorbato como cofactores. Swegle J. 1997. Sise MJ. [PubMed] Giunta C. 1996. Steinmann B. Brittle cornea syndrome and its delineation from the kyphoscoliotic type of Ehlers-Danlos syndrome (EDS VI): report on 23 patients and review of the literature.62:869–73. Alu-Alu recombination results in a duplication of seven exons in the lysyl hydroxylase gene in a patient with the type VI variant of Ehlers-Danlos syndrome. 1994. Royce PM. A heritable disorder of connective tissue. 2004. Heim P. [PMC free article] [PubMed] Steinmann B. Overstreet MA.286:1013– 20. [PubMed] Yeowell HN. Genetic and Medical Aspects. Steinmann B. Hydroxylysine-deficient collagen disease. New York. Albagha OM. Overstreet MA. Association of PLOD1 polymorphisms with bone mineral density in a populationbased study of women from the UK. Am J Hum Genet. Superti-Furga A. Hautala T. Ceylaner G. 1995. [PMC free article] [PubMed] Steinmann B. Marini JC. Acta Paediatr. Heise U.87:708–10. Fraser WD. Pals G. NY: Wiley-Liss. Kenzora JE. Malfait F. Atsawasuwan P.19:791–801. Siddiqui A. 2002:431-523. 2006. Heikkinen J. Shimokata H. Isoforms of lysyl hydroxylase. Macdonald H. Ehlers-Danlos syndrome type VI (EDS VI): problems of diagnosis and management. ed. Ceylaner S. [PubMed] 18 . Kivirikko KI.57:1505–8. Eyre DR. eds.17:1078–85. NY: JW Wiley. Bank RA. Walker LC. A novel mutation in the lysyl hydroxylase 1 gene causes decreased lysyl hydroxylase activity in an Ehlers-Danlos VIA patient. Am J Hum Genet. [PubMed] Walker LC. Cabral WA. Ralston SH. In: Royce PM.55:899–906. Yeowell HN. [PubMed] Pinnell SR. Atsawasuwan P. Yamauchi M. New York. [PubMed] Yamada Y. In: Creighton T. Yamauchi M. 1998. Bristow J. Proc Assoc Am Physicians. Ando F. 2005. Meiss L. Glimcher MJ. [PubMed] Pousi B. Connective Tissue and its Heritable Disorders: Molecular.131:155–62. Urinary pyridinoline cross-links in Ehlers-Danlos syndrome type VI. Kohlschutter A. Am J Med Genet A. Shao P. Yeowell HN. Int J Mol Med. 2007. 2002:1980-4. Tasker PN. Wiley Encyclopedia of Molecular Medicine. Reid DM. Myllyla R. 1972. Myllyla R. [PubMed] Walker LC. The Ehlers-Danlos syndrome. Raghunath M. N Engl J Med. Pajunen L. Krane SM.124:914–8. Steinmann B. Willing MC. Symoens S. Osteoporos Int. Prenatal exclusion of Ehlers-Danlos syndrome type VI by mutational analysis. Heterogeneous basis of the type VIB form of Ehlers-Danlos syndrome (EDS VIB) that is unrelated to decreased collagen lysyl hydroxylation.111:57–62. J Invest Dermatol. De Paepe A. Association of candidate gene polymorphisms with bone mineral density in community-dwelling Japanese women and men. 1999. Yeowell HN. Alteración en la secuencia predictiva de ser patogénica pero no descrita en la literatura. Apéndice: Interpretación de los resultados del análisis de secuencia Tipos de alteraciones en la secuencia que pueden detectarse1 Alteración patogénica en la secuencia descritos en la literatura. Beaudet AL. 2000. 19 .102:582–90. Yeowell HN. Sly WS.71:212–24. Alteración en la secuencia benigna descrita en la literatura. Myllyla R. and dental considerations. Mutational analysis of the lysyl hydroxylase 1 gene in six unrelated patients affected by Ehlers-Danlos syndrome type VI. oral manifestations. 2006. [PubMed] Byers PH. Posibilidades si una alteración de la secuencia no se detecta El afectado no tiene una mutación en la prueba genética (por ej. Neumann LM. existe una alteración de la secuencia en otro gen en otro locus).16:90. Mol Genet Metab. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). Mutations in the lysyl hydroxylase 1 gene that result in enzyme deficiency and the clinical phenotype of Ehlers-Danlos syndrome type VI. 2000. Farmer B. Chap 205. Walker LC. Vogelstein B. Alteración en la secuencia desconocida de significado clínico desconocido2 Alteración en la secuencia predictiva de ser benigna pero no descrita en la literatura. 2005.15:353– 8. An Ehlers-Danlos syndrome type VIA patient with cystic malformations of the meninges. New York. In: Scriver CR. Disorders of collagen biosynthesis and structure. [PubMed] Yeowell HN. Eur J Dermatol. [PubMed] Yeowell HN. Carrasco LR. Valle D. Walker LC. NY: McGraw-Hill. Heikinnen J. eds. Human Mutation. prenatal exclusion of this disorder in one family. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. Ehlers-Danlos syndrome: classifications. Walker LC. [PubMed] Lecturas aconsejadas Abel MD. El afectado tiene una alteración en la secuencia en una región de un gen (por ej. una amplia deleción. una deleción en el sitio de corte y empalme). 20 . Se pueden usar estudios familiares para determinar si esta alteración en la secuencia está segregando con el fenotipo. 2. una región intron o reguladora) no cubierta por la prueba de laboratorio. 1. El afectado tiene una alteración en la secuencia pero no puede detectarse por una análisis de secuencia (por ej. Adaptado de las Recomendaciones de la Asociación Americana de Genética Médica para la interpretación de las variaciones de secuencia (2000).