UNIVERSITE DE MONASTIRFACULTE DE PHARMACIE DE MONASTIR Antihistaminique COURS DE CHIMIE THÉRAPEUTIQUE •1927, l'histamine est action ubiquitaire (multiple) dans l'organisme Les antihistaminiques H1 •Antagoniste compétitif des récepteurs de l’histamine Certificat Coordonné 1 3ème année Pharmacie Pr. Ag Olfa GLOULOU ép. LANDOLSI Récepteur H1 • Musculature lisse des bronches, intestin et utérus: stimulation, contraction de ces muscles (test de bronchospasme) • Niveau vasculaire: stimulation, vasoconstriction artériolaire associée à une augmentation de la perméabilité capillaire (transsudation du plasma vers tissu conjonctif, hypotention) •N’empêchent pas la biosynthèse histamine ( décarboxylation histidine) •N’entravent pas la libération d’Histamine (mastocytes) Antagoniste H1 • Action antagoniste de l’effet – bronchique – Cutané, Muqueux – Vasculaire • Cutanées: piqûres d’insectes, urticaire, eczéma • Allergies des muqueuses: rhinite allergique ou rhume des foins et toux sèches d’origine allergique, conjonctivite d’origine infectieuse • Aucun effet sur les allergies sévères (Asthme ou œdème de quincke ) 2 tautomères.8). effet sédatif • 2ème génération : non anticholinergique. • Fixation par le Ny hydrophile • Chaine non protonable: Rp ne sera pas activer Chaine latérale repliée • Histamine RSA H1 / H2 – H1 : • fixation par chaine latérale protonée • Activation par Ny hydrophile – Atg (parenté structurale/ Histamine) • Chaine latérale protonable au pH physiologique • Reste lipophile qui bloque le Rp !!! Chaine latérale déployée La chaine qui se fixe et le ny qui active Anti-H1 • 1ère génération: effet anticholinergique. !! Tb cardiaques .RSA H1 / H2 RSA H1 / H2 • Histamine • Histamine: – H2 : • Fixation par Ny hydrophile • Activation par chaine latérale protonée (repliée) – Atg (parenté structurale/ Histamine) – Ny imidazole hydrophile (pKa= 5.74). : à pH physiologique (7. effet non sédatif.4) non protonée. : protonée. – Grp α amino (pKa= 9. 2 à 3 prises par jour Non spécifiques des récepteurs H1.Diarylméthane Première génération Diarylméthane Str proche des anticholinergiques Traverse la BHE (somnolence) Demi-vie courte.Diarylméthane 1.Diarylméthane a.Dvés amino-éthanol a.1.Dvés amino-éthanol • Fonction éther avec un enchainement amino-éthyle • Phenbenzamine: 1942 Rhone-Poulenc – N remplacé par O – Benzyl remplacé par phényl Adiphénine (ester) Antispasmodique Fonction éther Antihistaminique • Simplification de la structure des spasmolytiques – Fct ester: supression Grp carbonyl Cyclizine . effet atropinique Propylamine Aminoéthanol 1. atropinique (E indésirable) • Réduit délai d’endormissement et améliore durée et qualité du sommeil (ttt insomnie occasionnelle de l’adulte).NaNH2 Diphénhydramine • • 2-acétylpyridine Carbinol Sel de théophylline: diacéphylline NAUTAMINE® Cp 90 mg 1942. atropine • CI : glaucaume .Diarylméthane a.1. détection potentiométrique) • effet sédatif.Dvés amino-éthanol a.Diarylméthane 1. seul N de la chaine latérale est protonnable (N pyridine engagé dans le cycle aromatique) – Slb eau – Dosage HClO4 (Ds l’acide acétique. orexigène • Effet majoré par les dépresseurs SNC. tb urétro-prostatique (rétention urinaire) b.2.Dvés amino-éthanol Diphénhydramine Doxylamine Éther de benzhydrol Phényl (2-pyridyl)-méthanol • Dérivé de l’éther de benzhydrol AlCl3 Fridel &Craft NaBH4 Diméthylaminochloro-éthane – Str pyrimidique – Substitué par un méthyle • DOXYLAMINE® cp 15 mg (succinate) (non tab) Cl benzoyle 1.4 et 9. soit par un oxygene • Groupe isostère CH2 = O = NH Méthadone Antalgique Diphénhydramine Antihistaminique phéniramine .Dvés propylamine • 2 cycles aromatiques et 1 chaine aliphatique reliée par un d’azote.43: utilisée pour la première fois par l’armée américaine contre le mal de mer (somnolence) 1.Diarylméthane Doxylamine • Caractéristiques physico-chimique: – Monosel: pKa: 4. Déshydratation: amino-cétone – Pyridyl lithium: alcool III – Déshydratation (H2SO4): triprolidine (R= CH3) – Hydrogénation catalytique Triprolidine 1.Dvés propylamine 1. CH3…) !! H mobile (réactif) – R Mannich (formol et amine II: diMeN ou pyrrolidine).Dvés propylamine b. paracétamol) Cl Dexchlorphéniramine ALLERGAMINE® 0. on utilise le S R DCI Spécialité H Phéniramine In GRIPEX®.Diarylméthane 1. FERVEX® (vit C.Dvés cyclizines Exemple: Synthèse phéniramine R° Mannich HCHO NH(CH3)2 -H2O Modification du groupement dimethylaminohydroxyethyl de la diphenhydramine par un motif méthyl pipérazine H2 phéniramine .Diarylméthane b.1.Dvés propylamine • Dexchlorphéniramine: 20 X plus puissante que phéniramine – C* : 2 énantiomères.Diarylméthane b.5mg/5ml Sirop Premier anti-H1 utilisé par les astronautes (1969) ACTIFED RHUME® cp + pseudoéphedrine • Obtention dérivé propylamine: – cétone aromatique convenablement substituée (R= Cl.Diarylméthane c. Diarylméthane 1.Diarylméthane c.1. HCl Cyclizine Cl H Meclozine Spécialité - AGYRAX® 2HCl Mal transport Cl H Hydroxyzine ATARAX cp 25 mg Tab A • Hydroxyzine: le methyl de la cyclizine a été modifié par une chaine oxygeno-acide qui se termine par un groupement OH • Cl sur le cycle (action sédative) (effet indesirable) 1.Diarylméthane c.Dvés cyclizines c.Dvés cyclizines X Y R DCI H H CH3.Dvés cyclizines • Obtention: • R≠ Me (sub plus complexe) • Problématique: Br2 NaOH – Synthèse précédente: Risque de dimérisation de la pipéridine substituée – Difficulté: monosubstitution de la pipérazine (alkylation directe: pipérazine symétrique) • Solution: Synthèse des cyclizine si R= CH3 – alkylation indirecte . Ethylènediamine a.Ethylènediamine a.Phénothiazine 2.Ethylènediamine a.Phénothiazine . Cl 2.Synthèse des cyclizines Alkylation indirecte (R≠ CH3) 2.Phénothiazine • Méthode de la monocarbéthoxypipérazine ClCOOC2H5 RX X= Br. Ethylènediamine Exemple: Prométhazine a.Phénothiazine 1 .CuBr Prométhazine 2-chloro-N.HNO2 2.1 .Cyclisation indirecte NaNH2 1.Cyclisation directe 2.N.Phénothiazine 2.2.Phénothiazine 1 .Ethylènediamine a.2 .2 .2 .Ethylènediamine a.diméthyl-1-propanamine Mécanisme _ Majoritaire Red Minoritaire . oxydation (HNO3): coloration rouge • Métabolites inactifs: sulfoxydation puid Ndéméthylation • Effet: antihistaminique.Stabilité des phénothiazines Phénothiazines • Phée: forme HCl • Id : CCM. constipation…) adrénolytique (HTO…) • Phénothiazine: sensible à la lumière – Oxydation photochimique facile – Stockage ou utilisation • Photosensibilisation – Après administration – Coloration de la peau (exposition solaire) Phénothiazines Phénothiazines DCI X Spécialités DCI X Spécialités Acéprométazine COCH3 - Alimémazine H THERALENE cp 25 mg Prométhazine H PHÉNERGAN® cp 25 mg Oxomémazine H (9-dioxo) TOPLEXIL® Sirop 1/ 2ème G PRIMALAN® cp 10 mg tab C Méquitazine H2O2 Oxomémazine . antiémétique et sédatif hypnotique • EI: effet anticholinergique (sécheresse des muqueuses. Dvés cyclizines • Cétirizine (Dvé hydroxyzine) 1.5mg Cp Tab C migraine 1.Diarylméthane a.Dérivés tricycliques • Tricyclique Deuxième génération TEFANYL 1mg cp Tab C Piméthixène CALMIXENE Sirop Tab C toux Pizotifène Kétotifène Asthme CIPTADINE 4mg cp Cyproheptadine orexigène Ne Traverse pas la BHE Non atropinique Peu sédatif PIZOFEN 0.Dvés cyclizines Synthèse cétirizine (alkylation indirecte « Méthode de la monocarbéthoxypipérazine » ) AlCl3 Fridel &Craft ZYRTEC® 10mg Comp ALLERGICA® 10mg Comp Tab C • Lévocétirizine R XYZALL® 5mg cp Tab C Cl parachlorobenzoyle NaBH4 Br2 .3.Diarylméthane a. une puissance multipliée par 4 • Desloratadine: décarboéthoxyloratadine Cyproheptadine Loratadine Tab C: ZYRTEC® 10 mg cp ORAMINE ®10 mg cp Azatadine Loratadine Desloratadine L’idée de réduire la basicité de l’azote piperidinique de l’azatadine en l’engageant dans un groupement ureido.1.Diarylméthane 1. est dénué d’activité sur le SNC (ou effets centraux): non sédatif.Diarylméthane a. • Longue durée d’action. C’est le métabolite actif de la terfénadine (pas COOH. retiré en 1997: Tx cardiaque) TELFAST® 120 mg cp Tab C c.Diarylcycloheptane •La loratadine et l'Azatadine sont 2 analogues de la cyproheptadine. sulfonamide ou carbamate (voir développement H2) Desloratadine Tab C: DESLOR® 5mg cp AERIUS® 5mg cp Loratadine Desloratadine . Elle ne passe plus la BHE. •Analogue pyridinique de la cyproheptadine: (remplacement des noyaux benzeniques par des noyaux pyridiniques) •Objectif: obtenir à la fois antiH1 et antiH2 2.Diarylcycloheptane • Loratadine: pas de propriétés antiH2 • Le carbamate d’éthyle.Dvés pipérazine • Oxatomide – Grp benzimidazolidinone – TINSET® 2. donc on n'a plus les effets centraux / hydroxyzine.Dvés pipéridines • La cetirizine : carbonyl supplémentaire à la place de l’alcool de l’hydroxyzine • Groupement acide carboxylique (polaire). • Peu sédatif • Fexofénadine – La fexofénadine est un antihistaminique H1 non atropinique et peu sédatif. Chlore ralentit l’oxydation métabolique • La loratadine : durée d’action de 8 heures: 1 prise/ j.Dvés cyclizines b. B: phénothiazine monobase (N III). prométhazine) – Divalente (dérivé pipérazine) N. oculaire. pde…) • Indications: – Allergies respiratoires. effet atropinique • 2ème génération: non sédatif. • Durée d’action longue. le doublet de l’N phénothiazénique est engagé dans la résonnance aromatique Emplois des Anti-H1 • Deuxième génération: Absence de passage de la BHE donc pas d’effet de somnolence. pas de somnolence • Anesthésique locale (crème. maléate…) • Dosage protométrique (milieu non aqueux) • Base: – Monovalente (diphenhydramine. cutanées. parenthérale . locale.Caractères généraux des Anti-H1 • Bases insolubles dans l’eau. animale…) – Voie orale. diverses (alimentaire. permet une seule prise /j • Composés dépourvus d’effets atropiniques à l’exception de La méquizaine à cheval entre les 2 générations (Pas d’effet de somnolence mais effet atropinique) • Nécessite une surveillance à cause des troubles du rythme cardiaque Emplois Anti-H1 • 1ère génération: sédatif. utilisées sous forme de sel (HCl.