Presentación del caso problemaMódulo No.2 Intoxicación por cianuro. Dr. Julio Alberto Aguilar1 Dra. Ana Miriam López H1 Dra. Marta López de Sanchinelli1 Dr. Jaime González Poggio 1 Dr. Alberto García González1,2 1Docente de la Unidad didáctica de Biología Celular y Molecular; Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de San Carlos de Guatemala. 2 Coordinador del Laboratorio de Biología Molecular, Centro de Investigación Biomédica. Resumen del caso El paciente es recibido en un Hospital Nacional de la ciudad de Guatemala. Viene referido del centro de salud de La Gomera, Escuintla con la siguiente información: Varón, soltero, de 18 años de edad originario y residente de La Gomera, Escuintla. Antecedentes de: 1) Alcoholismo ocasional, llegando a la embriaguez cada vez que bebe. No fuma ni tiene toxicomanías. 2) Su núcleo familiar es inestable por problema de alcoholismo de su padre, situación que genera maltrato y agresión al paciente y su grupo familiar que incluye a la madre y dos hermanos menores. La familia describe al paciente como introvertido con actitud de indiferencia y pérdida de interés por la vida. 3) Laborales: Empleado en la limpieza y temple de metales, ayudándole a su padre en un taller familiar. Para efectuar su trabajo usaban “bolas” de NaCN, preparando una solución con agua en la cual introducían los objetos a templar. El NaCN lo mantenían guardado en un cuarto de la azotea expuesto a la humedad y al calor y de allí lo sacaban cuando lo utilizaban. Durante su trabajo se exponía al contacto cutáneo e inhalación de vapores de NaCN durante el templado de metales. Fue traído del centro de salud con la historia que posterior a un altercado con su padre sucedido el día anterior, estuvo ingiriendo licor hasta llegar a la intoxicación alcohólica aguda. El día de hoy a las 4 horas bebió agua aparentemente contaminada con NaCN y unos diez minutos después presentó nausea y vómitos. Media hora más tarde inició contracciones tónico clónicas de extremidades superiores, y luego pérdida de la conciencia. Ingresó al hospital en estado de coma y presentó paro cardiorespiratorio que respondió a medidas de reanimación. Los signos vitales a su ingreso fueron PA 60/40 FC 120 x minuto. Temperatura de 35.9C. Coloración rosada de la piel, ausencia de todos los reflejos. Pupilas sin respuesta a la luz. No se encontró algún olor característico. Se dio tratamiento con manejo general para intoxicaciones. Respiración asistida, diuresis forzada. Mantenimiento de la presión arterial Entre los exámenes de laboratorio se encontró: acidosis metabólica. Prueba positiva de CN en sangre. Alcoholemia negativa. Se le inicio tratamiento específico con antídotos. Preguntas 1. ¿Cuáles son las precauciones o medidas de seguridad para el manejo de NaCN? 6. Medidas a tomar en caso de vertido accidental 6.1 Precauciones individuales: Evacuar a toda persona no indispensable. Evitar el contacto con la piel, los ojos y la ropa. No inhalar el polvo. Proteger las vias respiratorias. 6.2 Precauciones para la protección del medio ambiente: No permitir el paso al sistema de desagües. Evitar la contaminación del suelo, aguas y desagües. 6.3 Métodos de recogida/limpieza: Realizar la operación con las máximas precauciones. Recoger en seco y depositar en contenedores de residuos para su posterior eliminación de acuerdo con las normativas vigentes. Limpiar los restos con agua abundante. 7. Manipulación y almacenamiento 7.1 Manipulación: Sin indicaciones particulares. 7.2 Almacenamiento: Recipientes bien cerrados. Ambiente seco. En local bien ventilado. Temperatura ambiente. Acceso restringido, sólo autorizado a técnicos. No almacenar en recipientes metálicos. 8. Controles de exposición/protección personal HOJA DE DATOS DE SEGURIDAD CIANURO DE SODIO 8.1 Medidas técnicas de protección: ----- 8.2 Control límite de exposición: VLA-EC (CN): 5 mg/m3, resorción dermal 8.3 Protección respiratoria: Usar equipo respiratorio adecuado. Filtro B. Filtro P3. 8.4 Protección de las manos: Usar guantes apropiados ( látex, neopreno, nitrilo, PVC). 8.5 Protección de los ojos: Usar gafas apropiadas. 8.6 Medidas de higiene particulares: Quitarse las ropas contaminadas. Usar equipo de protección completo. Lavarse manos y cara antes de las pausas y al finalizar el trabajo. Evitar la formación de polvo. 8.7 Controles de la exposición del medio ambiente: Cumplir con la legislación local vigente sobre protección del medio ambiente. El proveedor de los medios de protección debe especificar el tipo de protección que debe usarse para la manipulación del producto, indicando el tipo de material y, cuando proceda, el tiempo de penetración de dicho material, en relación con la cantidad y la duración de la exposición. 2. ¿Cuáles células se afectan con el NaCN y como ocurre el mecanismo de su afección? El cianuro de sodio, al igual que otras sales de cianuro solubles, es uno de los que actúan más rápido de todos los venenos conocidos. NaCN es un potente inhibidor de la respiración, que actúa sobre la citocromo oxidasa mitocondrial y por lo tanto sobre el bloqueo del transporte de electrones. Esto resulta en una disminución del metabolismo oxidativo y en la utilización de oxígeno. La acidosis láctica se produce entonces como consecuencia del metabolismo anaeróbico. Actúan sobre las células procariotas que son las que posee mitocondria y es allí donde se encuentra el citocromo c oxidasa donde actua el cianuro inhibiendo la respiración. 3. ¿Qué es la citocromo oxidasa, donde actúa y cuál es su función? La enzima citocromo c oxidasa o complejo IV (número EC 1.9.3.1) es una proteína transmembrana que se encuentra incluida en bicapas lipídicas de bacterias y en mitocondrias. Se trata de la última enzima de la cadena de transporte de electrones, recibiendo un electrón de cada uno de las cuatro moléculas de citocromo c; después, los transfiere a una molécula de oxígeno, reduciéndola a dos moléculas de agua. Acoplada a este proceso, se produce una translocación de protones a través de la membrana, lo cual genera un gradiente electroquímico que la enzima ATP sintasa emplea para sintetizar adenosín trifosfato (ATP). 4. ¿Cómo afecta el NaCN al transporte del oxígeno hacia y desde la célula? El principal efecto nocivo y letal de las diversas variedades de cianuro, es el impedir que el oxígeno portado por los glóbulos rojos llegue a las demás células del organismo, impidiendo así el proceso de la respiración celular. Al tiempo, se aumenta la cantidad de lactato en el organismo, haciendo que el la acción del Ciclo de Cori sea inútil, porque se ve incapaz de transportarlo al hígado para su eliminación. Por consecuencia, se produce una bajada en el oxígeno intracelular al no recibir ese oxígeno, impidiendo la homeostasis de las células. Con la disminución en la utilización de O2 por parte de la célula, se forma una hipoxia citotóxica, generalmente letal. Dónde más daño va a causa el cianuro son en aquellos lugares donde se consume más oxígeno y están más irrigados como son el corazón y el cerebro. De esta forma el cianuro, provoca una parálisis respiratoria, convulsiones y midriasis (aumento del diámetro de la pupila). 5. ¿Qué es acidosis metabólica y por qué ocurre en la intoxicación por NaCN? La acidosis metabólica ocurre cuando el organismo produce demasiados acido y no puedo eliminarlo en el caso de la intoxicación por cianuro se puede decir que ocurre porque el cianuro impide que el oxigeno llegue a las diferentes partes del organismo lo que impide la respiración y por ello se produce mayor cantidad de lactato por lo que ocurre acidosis metabólica láctica por la acumulación excesiva de lactato que no puede irse en su totalidad al hígado para ser reciclado a piruvato y luego a glucosa para regresar al musculo. 6. ¿Existe CN entre las moléculas del organismo humano? Existe en cantidades muy mínimas en cada respiración pero incluso un contacto muy pequeño de este puede ser altamente nocivo para la salud y también en algunos alimentos como almendras amargas, semillas de ciruelas y cerezas, etc. 7. ¿Cuáles cofactores metálicos participan en la cadena respiratoria? Podemos mencionar el Zinc (Zn), Hierro (F), Cobre (Cu), Calcio (Ca), Magnesio (Mg). 8. ¿Cuál de los cofactores metálicos de la cadena respiratoria está afectado en este caso? El cofactor metalico que se ve afectado es el cobre ya que este tiene relación directa con la enzima citocromo oxidasa que es la última enzima de la cadena de transporte de electrones y también el hierro que también tiene relación con el transporte de electrones. 9. ¿Cómo la intoxicación con CN afecta la producción energética en términos de grupos fosforilo de alta energía y de equivalentes reductores? El cianuro provoca un desacoplado en todo el proceso de formación de la energía en la cadena de transporte electrónico y en la fosforilación oxidativa.se detienen las reacciones redox de la cadena respiratoria, no se libera energia, las bombas de protones no funcionan, por lo que no hay protones que regresen a traves del complejo V, y la produccion de ATP cesa. 10. ¿En qué estado quedan las coenzimas de la cadena respiratoria en la intoxicación con CN? Se impedir la producción de ATP por medio de agentes que interrumpen la cadena de transportes de electrones a través de inhibidores como la intoxicación por cianuro que afecta La enzima citocromo c oxidasa o complejo IV que es una proteína transmembrana que se encuentra incluida en bicapas lipídicas debacterias y en mitocondrias. Se trata de la última enzima de la cadena de transporte de electrones, recibiendo un electrón de cada uno de las cuatro moléculas de citocromo c; después, los transfiere a una molécula de oxígeno, reduciéndola a dos moléculas de agua. Acoplada a este proceso, se produce una translocación de protones a través de la membrana, lo cual genera un gradiente electroquímico que la enzima ATP sintasa emplea para sintetizar adenosíntrifosfato. Al llegar el cianuro este proceso queda parcial o totalmente deshabilitado 11. ¿Cuál de los complejos de la cadena respiratoria es el que está afectado en la intoxicación por CN? De los complejos de la cadera respiratoria se encuentran afectados, el cianuro afecta a prácticamente todas las metaloenzimas, pero sus principales efectos tóxicos derivan de su unión al Fe+++ en los grupos Hem del citocromo oxidasa (complejo oxidasa), inhibiendo el funcionamiento de la Cadena de Transporte de Electrones. 12. ¿Cuál de dichos complejos está fuera de la estructura molecular de la membrana mitocondrial interna? Complejo NADH deshidrogenasa Complejo citocromo Complejo citocromo oxidasa Complejo ATP sintasa 13. En la intoxicación por NaCN, ¿cómo se ve afectada la energía química potencial de la glucosa en su transformación a energía libre celular? El cianuro es un potente veneno que inhibe la cadena de transporte de electrones y la fosforilacion oxidativa bloqueando el paso de electrones de citocromo a3 al oxígeno del complejo IV. Esto bloquea la cadena de transporte de electrones, lo que con lleva que no se genere el gradiente de protones y por tanto no se produzca la abstención de ATP con la consiguiente acumulación de NADH y FADH2. Además el cianuro se une a la hemoglobina impidiendo la captación de oxígeno. 14. ¿Qué pudo haberle ocurrido al paciente después del altercado con su padre? Se sabe que el cianuro de sodio es un compuesto que se utiliza generalmente para extraer oro y plata de la roca madre, pero también es utilizado en potentes venenos, lo cual no es letal para el ser humano si no ingiere una cantidad exagerada (200-300mg). El paciente estaba constantemente expuesto a la inhalación de este compuesto, luego de la discusión con su padre según relata el caso, ingiere una gran cantidad de alcohol y luego a las 4 horas ingiere agua aparentemente contaminada de dicho compuesto. Su ingreso al hospital indica que la temperatura corporal esta baja y su presión arterial también, esto pudo suceder por una reacción del alcohol con el cianuro de sodio el cual posteriormente le produjo una intoxicación severa. 15. ¿Por qué desarrollaría contracciones tónico-clónicas el paciente? 16. ¿Por qué le ocurriría al paciente el paro cardiorespiratorio? Ingerir cianuro en dosis letales puede provocar paro cardiorrespiratorio, no se determinó la cantidad de cianuro ingerida, sin embargo, los análisis demostraron la presencia de este en la sangre. La intoxicación alcohólica también es causa de paro cardiorrespiratorio 17. ¿Cuáles diagnósticos médicos haría usted con la información del caso? 1. Antecedentes de exposición: 1.1. La inhalación de 50 mL. 1.2. La ingestión de 250 mg de cianuro inorgánico. 1.3. Cuadro de neuropatía atáxica tropical. 1.4. Crecimiento de la glándula tiroides. 2. Cuadro Clínico: 2.1. En etapas iniciales hay posibilidad de vértigo, taquipnea, debilidad, nausea, vomito, ebriedad, cefalea, extrasístole o cualquier tipo de arritmia, ansiedad intensa, rigidez de la mandíbula (trimus). 2.2. En etapas secundarias se caracteriza la confusión mental, convulsiones tónico-clónicas (violentas, el paciente se mantiene consciente), opistótonos, coma superficial e hipertensión arterial. 2.3. En etapas terminales se identifican pacientes con cianosis, coma profundo, midriasis, taquicardia, incontinencia de esfínteres, edema agudo del pulmón, shock y paro cardio-respiratorio. 2.4. El olor a almendras es característico 2.5. El cuadro se acompaña de acidosis con anión gap alto. 2.6. La conciencia no se altera en el estadio inicial de shock. 3. Pruebas de laboratorio: 3.1. Determinación de cianuro y sus metabolitos en sangre u orina. 4. Pruebas complementarias: 4.1. Gasometría 4.2. Sangre venosa rojo brillante de igual color que la sangre arterial 4.3. Lactoacidemia (acidosis láctica): 0.17-0.3 mg/dL. 4.4. Electrocardiograma 18. ¿Cuáles antídotos pudieron haberse utilizado? Tratamiento 1: inyecciones por vía endovenosa de nitrito de sodio 1% (22 mg/kg), para formar una cantidad controlada de metahemoglobina cuyo Fe3+ desplace al cianuro de su complejo con la citocromo oxidasa. inyecciones de tiosulfato de sodio 3% (66 mg/kg) por vía endovenosa, para formar tiocianato que se excretará por vía renal. Tratamiento 2: Corrección de la acidosis metabólica. Oxigenación con máscara, para dar la máxima fracción inspiratoria de oxígeno posible. Hidroxicobalamina o vitamina B12: 5 g por vía intravenosa (IV) en 15 min. Tratamiento 3: EDTA di cobalto, 600 mg por vía IV, se repiten 300 mg a los 15 min si no se han obtenido resultados favorables. GLOSARIO: (Debe extenderse) Cianuro de sodio: El cianuro de sodio o cianuro sódico (NaCN) es la sal sódica del ácido cianhídrico (HCN). Se trata de un compuesto sólido e incoloro que hidroliza fácilmente en presencia de agua y óxido de carbono (IV) para dar carbonato de sodio y ácido cianhídrico. Fórmula química del cianuro de sodio: NaCN Temple de metales: En la ciencia de materiales, el templado o temple es un tratamiento térmico consistente en el rápido enfriamiento de la pieza para obtener determinadas propiedades de los materiales. Se evita que los procesos de baja temperatura, tales como transformaciones de fase, se produzcan al sólo proporcionar una estrecha ventana de tiempo en el que la reacción es a la vez favorable termodinámicamente y posible cinéticamente. Por ejemplo, se puede reducir la cristalización y por lo tanto aumentar la tenacidad, tanto de aleaciones como de plásticos. Peróxido: Los peróxidos son sustancias que presentan un enlace oxígeno-oxígeno y que contienen el oxígeno en estado de oxidación −1. La fórmula general de los peróxidos es Metal + (O-1)2-2. Generalmente se comportan como sustancias oxidantes. En contacto con material combustible pueden provocar incendios o incluso explosiones. Sin embargo, frente a oxidantes fuertes como el permanganato, pueden actuar como reductor oxidándose a oxígeno elemental. Es importante puntualizar que el peróxido tiene carga. En pocas palabras, son óxidos que presentan mayor cantidad de oxígeno que un óxido normal y en su estructura manifiestan un enlace covalente sencillo apolar entre oxígeno y oxígeno. Metabolismo anaeróbico: son los que no utilizan oxígeno (O2) en su metabolismo, más exactamente que el aceptor final de electrones es otra sustancia diferente del oxígeno. Si el aceptor de electrones es una molécula orgánica (piruvato, acetaldehído, etc.) se trata de metabolismo fermentativo; si el aceptor final es una molécula inorgánica distinta del oxígeno (sulfato, carbonato, etc.) se trata de respiración anaeróbica. El concepto se opone al de organismo aerobio, en cuyo metabolismo se usa el oxígeno como aceptor final de electrones. Aquellos organismos unicelulares que no pueden vivir o desarrollarse con la presencia de oxígeno se denominan anaerobios estrictos. Algunos microorganismos aeróbicos, que pueden desarrollarse en ausencia de oxígeno, por medio de la fermentación se denominan anaerobios facultativos. Metabolismo aeróbico: Cuando el músculo debe mantener una actividad prolongada realizando un ejercicio de más de 3 minutos, el músculo necesitará un nuevo sistema de producción de energía; este es el sistema Aerobio, y se llama así porque necesita oxígeno para que pueda funcionar, y cuanto más oxígeno llegue al músculo más energía va a ser capaz de producir el músculo por este sistema, y mayor rendimiento va a desarrollar; es como sucede en un horno, en el que el aporte de oxígeno a través de un fuelle, da lugar a que se avive el fuego. Acidosis metabólica: Es una afección en la cual hay demasiado ácido en los líquidos corporales. Citocromos: Los citocromos son proteínas que desempeñan una función vital en el transporte de energía química en todas las células vivas. Las células animales obtienen la energía de los alimentos mediante un proceso llamado respiración aeróbica; las plantas capturan la energía de la luz solar por medio de la fotosíntesis. Los citocromos intervienen en los dos procesos. Lactato: El ácido láctico o lactato es una sustancia producida en el interior del organismo humano a través de la oxidación de la glucosa en la célula y que afecta de manera activa al ejercicio muscular, provocando la aparición de fatiga y dolores musculares tras la realización de un esfuerzo físico. Ciclo de Cori: es la circulación cíclica de la glucosa y el lactato entre el músculo y el hígado. Compilación de: 1. Clinical Management of Poisoning and drug overdose. Haddad Winchester. Third Edition. 2. Toxicology. The Basic Science of Poisons. Casarett and Doull. Third Edition 3. Handbook of Pesticide Toxicology. Wayland Hayes and Edward Laws.