Deficiencia de Fumarasa La deficiencia de enzimas del ciclo de los ácidos tricarboxilicos es poco frecuente. Esto indica la importancia de esta ruta para sobrevivir Se han registrado algunos casos en los que hay una deficiencia grave de fumarasa tanto en las mitocondrias como en el citosol de los tejidos. La enfermedad se caracteriza por graves lesiones neurológicas encefalomiopatia y distonia que se manifiestan poco después del nacimiento. La orina contiene niveles anormales de fumarato y niveles elevados de succinato, α-cetoglutarato, citrato y malato. Ambos enzimas, mitocondrial y citosolico proceden de un unico gen. Los dos padres de los pacientes con deficiencia de fumarasa presentan la mitad de la actividad enzimatica normal, pero son clinicamente normales, como se corresponde con un trastorno autonómico recesivo. La primera descripción de una mutación en el gen indicó que el glutamato-139 estaba sustituido por una glutamina. Los pacientes con déficit de esta enzima presentan severos daños neurológicos (severo retraso mental), encéfalomiopatia y distonía que se desarrolla muy poco después del nacimiento. Diagnostico de Laboratorio La orina se caracteriza por contener cantidades anormales de fumarato y otros metabolitos del Ciclo de Krebs, como son, succinato, citrato y malato. Caso 4: 1. ¿Qué reacción cataliza la fumarasa? La enzima fumarasa es la que cataliza la interconversión entre fumarato y malato en el ciclo de Krebs. La fumarasa pertenece a la familia de las liasas, específicamente a las hidroliasas, que rompen enlaces carbono-oxígeno. Mecanismo de reacción de la fumarasa. Dos grupos ácido-base (A,B) catalizan la transferencia del protón, y el estado de ionización de esos grupos está en parte definido por dos formas de la enzima, E 1 y E 2 . En la forma E 1 los grupos existen en un estado internamente neutralizado (A-H / B:), mientras que en la forma E 2 los grupos están en un estado zwitteriónico (A - / BH + ). La forma E1 se une al fumarato y facilita su transformación en malato, y la forma E2 se une al malato y cataliza su transformación en fumarato. Las dos formas deben isomerizarse en cada ciclo catalítico. La función de fumarasa en el ciclo del ácido cítrico es el de facilitar un paso de transición en la producción de energía en forma de NADH. En el citosol las funciones de la enzima es de metabolizar los fumarato, que termina como un subproducto del ciclo de la urea, así como el catabolismo de aminoácidos. Estudios han revelado que el sitio activo está compuesto de residuos de aminoácidos de tres de las cuatro subunidades dentro de la enzima tetramérica. 2.¿Que tratamiento sugeriría? Dos trastornos que comprometen el ciclo del ácido cítrico producen coma neonatal: deficiencia de fumarasa y déficit de dihidrolipoil-deshidrogenasa Los neonatos comatosos con trastornos del ácido cítrico tienen aumento de lactato y piruvato, y una proporción lactato/piruvato mayor de 35. El tratamiento a esta deficiencia si se reconoce a tiempo podría consistir en una dieta rica en carbohidratos con adición de un suplemento de ácido aspártico. 3.a ¿Cómo establecería que se trata de un trastorno genético? A través de pruebas de detección de anomalías genéticas Los trastornos genéticos se deben a defectos en los genes o a anomalías en los cromosomas. En algunas personas se puede efectuar un estudio genético antes de que tengan un hijo, pero en otras sólo es posible identificarlos como portadores de un trastorno genético después de tener un hijo o un feto con una anomalía. Una anomalía genética puede diagnosticarse antes o después del nacimiento, mediante diferentes técnicas. Historia familiar Detección de portadores Diagnóstico prenatal Pruebas para el diagnóstico y detección prenatal Ecografía Valores (marcadores) de alfafetoproteína Detección de anomalías antes del nacimiento Amniocentesis Estudio de las vellosidades coriónicas Toma percutánea de muestras de sangre umbilical 3.b¿Estará la enfermedad ligada al cromosoma X o será autosómica, dominante o recesiva? Es una enfermedad autosómica recesiva. Los padres son clínicamente normales porque la mitad de sus enzimas (fumarasa) si funcionan, pero poseen el gen mutado que se ve de manera activa en los hijos. 4. Gracias Totales