Cardiomyopathie hypertrophique

ENCYCLOPÉDIE MÉDICO-CHIRURGICALE 11-020-A-1011-020-A-10 Cardiomyopathie hypertrophique P Charron M Komajda R é s u m é. – La cardiomyopathie hypertrophique est caractérisée par une hypertrophie typiquement asymétrique prédominant sur le septum interventriculaire. Dans un quart des cas, un gradient de pression intraventriculaire gauche s’y associe. La maladie est le plus souvent familiale et les gènes responsables codent pour des protéines du sarcomère (appareil contractile). L’évolution est le plus souvent favorable mais les complications redoutées sont la mort subite et l’insuffisance cardiaque progressive. La prise en charge thérapeutique reste difficile. Si les symptômes ne sont pas contrôlés par les bêtabloquants ou le vérapamil, et s’il existe un gradient de pression, la chirurgie de myotomie-myectomie peut être proposée. Le stimulateur cardiaque double chambre, ou l’alcoolisation d’artère coronaire septale, peuvent constituer deux alternatives à la chirurgie, mais le bénéfice à long terme reste à valider. En cas de risque élevé de mort subite, le traitement fait appel à l’amiodarone ou bien au défibrillateur implantable. © 1999, Elsevier, Paris. Historique Décrite pour la première fois en 1868 à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière par Vulpian et ses élèves [88] sous le nom de rétrécissement cardiaque sousaortique, la cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est tombée dans l’oubli pendant près d’un siècle avant d’être redécouverte à la fin des années 1950 par les Anglo-Saxons Brock et Teare [7, 85]. Dans le travail de ce dernier, la maladie est apparue d’emblée dans sa gravité, avec la description de sept adultes jeunes décédés de mort subite. L’autopsie révélait une hypertrophie cardiaque asymétrique, inexpliquée, associée en microscopie à une désorganisation des fibres musculaires. Dans les années qui ont suivi, se sont développées de nombreuses études cliniques, hémodynamiques (Braunwald et Goodwin), puis échographiques (Maron) et rythmologique (McKenna et Fananapazir), permettant d’identifier les autres traits marquants de la maladie : le gradient de pression intraventriculaire (en fait présent dans seulement 25 % des cas), les anomalies de la fonction diastolique, les arythmies supraventriculaires et ventriculaires. Plus récemment, le rôle de l’ischémie myocardique d’effort et celui d’une réactivité vasculaire anormale ont été mis en évidence. La maladie est le plus souvent familiale et la génétique moléculaire a permis récemment de franchir une étape majeure dans la compréhension de sa physiopathologie. Le premier gène a été identifié en 1990 par l’équipe de Seidman à Boston [29], ouvrant la voie à de nombreux travaux qui laissent entrevoir des implications cliniques, notamment diagnostiques et pronostiques. La prise en charge thérapeutique reste un problème difficile. Les formes obstructives et cliniquement très invalidantes ont cependant bénéficié tout récemment d’approches thérapeutiques innovantes, l’appareillage par stimulateur cardiaque double chambre ou bien l’alcoolisation d’artère coronaire septale, qui pourraient restreindre considérablement les indications (déjà peu nombreuses) à la cure chirurgicale proposée il y a près de 40 ans par Morrow. Définition et épidémiologie La CMH, plutôt désignée en France sous le terme de « myocardiopathie hypertrophique », fait partie des cardiomyopathies, définies par l’Organisation mondiale de la santé comme des maladies du myocarde associées à une dysfonction cardiaque, et elle est caractérisée par une hypertrophie du ventricule gauche, sans dilatation cavitaire. Elle est typiquement asymétrique prédominant sur le septum interventriculaire et elle peut impliquer le ventricule droit [75]. La prévalence de la maladie est longtemps restée méconnue et sous-évaluée car les données résultaient d’études rétrospectives. Par exemple, l’étude épidémiologique réalisée à la Mayo Clinic par Codd et al [17] dans le comté d’Olmsted, Minnesota, retrouvait une incidence de la maladie à 2,5/105 habitants/an et la prévalence à 19,7/105 habitants (au 1er janvier 1985). Ces chiffres étaient obtenus à partir de registres qui ne dépistaient donc pas les cas asymptomatiques. La seule étude prospective dont nous disposons a été rapportée par Maron et al [50]. Dans cette étude, 10 141 individus âgés de 23 à 35 ans, provenant de quatre centres urbains américains et sélectionnés de façon aléatoire, ont été contactés par téléphone en vue d’un examen médical et une échographie cardiaque. Sur les 4 111 individus inclus dans l’étude, sept se sont révélés porteurs de la maladie, soit une prévalence calculée à 170/105 habitants. Malgré quelques limites, cette étude permet donc de retenir une prévalence non négligeable de la maladie, évaluée à 1/500 dans la population générale. Étiologie et génétique La possibilité d’une transmission héréditaire de la maladie a été évoquée dès la description de la maladie par Teare [85] en 1958 (dans une note de bas de page) et a été confirmée peu après par Hollman et Paré. Les études échographiques menées ultérieurement ont permis d’évaluer à environ 55 % la part des formes familiales [30, 54]. Les cas non familiaux sont qualifiés de sporadiques. Cette proportion n’a pas été réévaluée depuis les travaux de génétique moléculaire, mais la part familiale est vraisemblablement sous-estimée car certains cas sporadiques relèvent en fait de mutations de novo [89, 92] et dans d’autres cas la transmission mendélienne peut être masquée par une pénétrance (ou expression clinique du gène) particulièrement faible de la maladie [15, 69]. Le mode de transmission de ces formes familiales est presque toujours autosomique dominant [30, 54], même si d’autres modes ont pu être proposés dans certaines familles. Après avoir été localisé sur le chromosome 14q1 en 1989 par clonage positionnel [34], le premier gène responsable de la maladie a été identifié © Elsevier, Paris Philippe Charron : Chef de clinique-assistant. Michel Komajda : Professeur des Universités, praticien hospitalier. Service de cardiologie, CHU Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : Charron P et Komajda M. Cardiomyopathie hypertrophique. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Cardiologie, 11-020A-10, 1999, 9 p. 11-020-A-10 CARDIOMYOPATHIE HYPERTROPHIQUE Cardiologie-Angéiologie Tableau I. – Gènes responsables de la cardiomyopathie hypertrophique familiale. Locus chromosome 14 q11-12 1 q3 15 q2 11 p11.2 12 q 3p 19 p13-q13 15 q14 chaîne lourde bêta de la myosine troponine T cardiaque alpha-tropomyosine protéine C cardiaque de liaison à la myosine chaîne légère régulatrice de la myosine chaîne légère régulatrice de la myosine troponine I cardiaque actine cardiaque Gène Année de découverte du gène 1990 1994 1994 1995 1996 1996 1997 1999 l’année suivante. Il s’agit du gène codant pour la chaîne lourde β de la myosine (β-MHC) [29]. La maladie est rapidement apparue génétiquement hétérogène avec l’implication de gènes différents selon les familles étudiées. Huit gènes différents sont aujourd’hui identifiés (tableau I) (revue in [4]). Au sein de chacun de ces gènes, de nombreuses mutations ont été retrouvées (plus d’une centaine au total), sans que l’une d’elles n’apparaisse prépondérante. Les mutations sont le plus souvent des mutations faux-sens (fig 1), aboutissant au changement d’un seul acide aminé de la protéine (gène β-MHC par exemple), parfois des mutations touchant des sites d’épissage, conduisant vraisemblablement à une protéine tronquée (gène de la protéine C cardiaque par exemple). Tous les gènes identifiés ont en commun de coder pour des protéines du sarcomère (appareil contractile) et les études expérimentales commencent à disséquer les mécanismes par lesquels les mutations induisent la maladie. Les études réalisées sur des modèles d’animaux transgéniques montrent que les premières anomalies sont hémodynamiques (altération de la relaxation) puis histologiques (fibrose, désorganisation myocytaire) et enfin macroscopiques avec dilatation atriale et/ou hypertrophie ventriculaire [28]. L’ensemble des travaux suggère que la CMH est avant tout une maladie du sarcomère et que c’est l’anomalie primitive de l’appareil contractile qui entraîne une hypertrophie réactionnelle [4]. 2 Aspect anatomique d’une cardiomyopathie hypertrophique : vue macroscopique avec coupe passant par le petit axe des ventricules. Anatomie pathologique L’analyse macroscopique montre typiquement une hypertrophie asymétrique du ventricule gauche prédominant sur le septum interventriculaire (fig 2). Parfois cependant, l’hypertrophie apparaît diffuse et symétrique (≤ 5 %). La cavité ventriculaire est de taille normale ou diminuée. L’hypertrophie peut intéresser le ventricule droit. L’épaississement pariétal peut être considérable et même largement dépasser les 30 mm, rendant compte des plus importantes hypertrophies cardiaques rencontrées en pathologie humaine. Le degré et la topographie de l’hypertrophie de la CMH sont caractérisés par une grande variabilité interindividuelle [47]. L’hypertrophie concerne le plus souvent à la fois le septum interventriculaire antérieur et la paroi libre antérolatérale du ventricule gauche (VG). Dans les formes obstructives, le septum basal est particulièrement épaissi avec diminution considérable de la section de la chambre de chasse du VG. Dans d’autres cas, l’hypertrophie est moins prononcée et concerne des segments plus limités. Plus récemment, des anomalies structurales de l’appareil valvulaire mitral ont été rapportées avec augmentation de la surface et élongation des valves mitrales, ainsi qu’une insertion anormale des piliers directement sur la valve antérieure [39]. L’examen histologique retrouve une fibrose myocardique, une hypertrophie des myocytes, et surtout une désorganisation tissulaire et cellulaire (fig 3) (myocardial disarray des Anglo-Saxons) qui est hautement évocatrice de la maladie [47]. Cette désorganisation concerne l’orientation des myocytes entre eux, mais aussi la forme des cellules ainsi que l’organisation des myofibrilles à l’intérieur des myocytes (fig 2). La désorganisation est présente chez quasiment tous les patients et elle est le plus souvent très étendue (intéressant environ 33 % du septum et 25 % de la paroi libre du VG). Cet aspect n’est pas spécifique de la maladie mais dans les autres pathologies, les zones de désorganisation représentent une partie mineure du myocarde analysé (moins de 5 %). L’examen note par ailleurs dans la majorité des cas un épaississement des parois des artères coronaires intramurales, avec rétrécissement de la lumière. Physiopathologie Les études se sont longtemps focalisées sur l’obstruction dynamique du VG mais ce gradient systolique de pression intraventriculaire n’est retrouvé que dans environ 25 % des cas et ses implications tant cliniques que pronostiques A 1 A. Arbre généalogique d’une famille française avec cardiomyopathie hypertrophique. La pénétrance est ici incomplète puisque plusieurs individus sont cliniquement sains, bien que porteurs de la mutation. Symbole plein : cliniquement atteint ; symbole vide : cliniquement sain ; « m » indique les sujets porteurs de mutation. B. Dans cette famille, la mutation (Arg 723 Cys) identifiée dans le laboratoire de K Schwartz consiste en un remplacement du nucléotide cytosine en position 2 253 du gène par une thymine (qui correspond au changement de l’acide aminé arginine en position 723 de la protéine par une cystéine dans la chaîne lourde bêta de la myosine). B page 2 Cardiologie-Angéiologie CARDIOMYOPATHIE HYPERTROPHIQUE 11-020-A-10 4 Tracé électrocardiographique présentant des ondes de pseudonécrose en dérivation D2D3VF et V4V5V6. Coupe histologique de tissu myocardique. Aspect typique de désorganisation myocytaire (image aimablement fournie par le Pr Desnos). 3 apparaissent minimes, même si la controverse se poursuit [47, 93]. L’obstruction systolique est liée essentiellement à un mouvement systolique antérieur de la grande valve mitrale (systolic anterior motion, SAM) venant au contact du septum interventriculaire hypertrophié. Ce gradient de pression varie avec les circonstances qui modifient la contractilité myocardique et les conditions de charge du VG. Chez certains patients, le gradient peut être absent au repos et se manifester lors de tests de provocation qui augmentent la contractilité du ventricule ou diminuent la précharge ou la postcharge (administration d’isoprénaline, nitrite d’amyle, dérivés nitrés, manœuvre de Valsalva, effort physique, etc). Le SAM apparaît lié pour une part à un effet « Venturi », force d’aspiration résultant d’un hyperdynamisme du VG au travers d’une chambre de chasse rétrécie, et pour une autre part aux anomalies morphologiques de l’appareil mitral mentionnées (cf supra). Il en résulte, pour certains auteurs, un obstacle à l’éjection du VG, qui participerait ainsi à la survenue des symptômes. Cependant, le fait que 80 % du volume sanguin expulsé pendant la systole l’est avant l’apparition du gradient, conduit d’autres auteurs à estimer qu’il n’y a pas véritablement d’obstacle à l’éjection mais plutôt vidange précoce d’un ventricule hyperdynamique. L’absence de relation stricte entre la fréquence du gradient et celle des symptômes ou du risque de mort subite plaide également, indirectement, en faveur de cette thèse. La fonction systolique du VG est habituellement normale ou supranormale avec une fraction d’éjection augmentée. Cette bonne performance de la fonction pompe semble s’expliquer par une réduction de la contrainte systolique plutôt que par une hypercontractilité, ce qui fait qualifier le VG d’hyperdynamique plutôt que d’hypercontractile. Parfois, dans la phase tardive de la maladie, la fonction systolique peut évoluer vers une détérioration en relation avec la fibrose myocardique. Les parois du ventricule s’amincissent, le gradient intra-VG disparaît, la fraction d’éjection s’abaisse, le volume télésystolique du VG augmente. La dilatation du VG reste souvent modérée [58]. La fonction diastolique est anormale chez la majorité des patients, même lorsque l’hypertrophie est modérée ou lorsque le patient est asymptomatique. L’augmentation de la pression télédiastolique du VG est due ici à la fois à une altération de la compliance et de la relaxation du VG. La diminution de la compliance est liée directement à l’hypertrophie myocardique par l’augmentation de la rigidité. L’anomalie de relaxation, objectivée par un temps de relaxation isovolumique prolongé et un allongement du remplissage rapide du VG, apparaît de mécanisme plus complexe [47, 93]. Une ischémie myocardique induite par l’effort est fréquemment retrouvée sur des examens comme la scintigraphie au thallium 201, témoignant essentiellement d’une anomalie de la réserve coronaire. Le mécanisme apparaît multifactoriel, impliquant une augmentation de la demande en oxygène, une diminution de la densité capillaire du myocarde, une compression des artères coronaires septales, le rétrécissement des artères intramurales [42, 47, 93]. Enfin, une réactivité vasculaire anormale à l’effort est habituellement retrouvée [27], ainsi qu’une anomalie du baroréflexe [86]. Diagnostic L’expression clinique de la maladie est multiple et éminemment variable d’un patient à un autre. Les études les plus récentes montrent cependant que les patients sont le plus souvent asymptomatiques ou paucisymptomatiques [80]. La découverte de la maladie est donc souvent fortuite, se produisant à l’occasion d’un souffle cardiaque, d’un électrocardiogramme (ECG) ou d’une enquête familiale. Le diagnostic de la maladie est souvent porté à l’adolescence ou chez l’adulte jeune, et il est habituel de noter une prédominance masculine. Les signes fonctionnels sont : – une dyspnée d’effort, souvent modérée et variable d’un jour à l’autre ; – des douleurs thoraciques, atypiques ou d’allure angineuse, non calmées par les dérivés nitrés ; – des palpitations ; – des lipothymies et des syncopes, dont la survenue au cours ou au décours d’un effort est évocatrice de la maladie. La fréquence et l’intensité des symptômes n’apparaît pas corrélée avec le degré d’hypertrophie ou le gradient de pression intraventriculaire, même si cette relation est suggérée par certains auteurs [51, 93]. L’examen physique peut être normal. En cas d’obstruction sous-aortique, il est retrouvé un souffle systolique au bord gauche du sternum, près du quatrième espace et à l’endapex, d’intensité souvent modérée mais variable en particulier d’un jour à l’autre, à maximum mésosystolique, sans irradiation marquée. Le souffle augmente en position debout, par la manœuvre de Valsalva, la prise de trinitrine, de nitrite d’amyle et il est renforcé après une extrasystole. Il est au contraire diminué en position accroupie. L’auscultation cardiaque peut également retrouver un souffle d’insuffisance mitrale, un bruit de galop présystolique, un dédoublement du deuxième bruit [93]. Le pouls artériel est par ailleurs habituellement bifide. La radiographie thoracique peut être normale mais elle montre souvent une convexité augmentée de l’arc inférieur gauche en rapport avec l’hypertrophie ventriculaire gauche. Un aspect de dilatation de l’oreillette gauche est parfois observé. L’aorte ascendante est de petit calibre. L’ECG est rarement normal (7 à 15 % des patients avec atteinte échographique) [16, 60, 78]. Trois anomalies sont particulièrement fréquentes et suggestives de la maladie, même si elles ne sont pas spécifiques. Les anomalies de la repolarisation sont les plus fréquentes (environ 70 %), avec sous-décalage du segment ST, ondes T négatives ou plates. L’hypertrophie ventriculaire gauche est présente dans environ 55 % des cas, et semble associée à un degré d’hypertrophie échographique plus marquée. La présence d’ondes Q anormales, souvent fines et profondes (fig 4), souvent dans le territoire inférieur ou latéral, est notée dans environ 30 % des cas. Sa signification reste mal élucidée ; elle pourrait être liée à une hypertrophie marquée du septum antérieur contrastant avec l’absence d’hypertrophie ventriculaire droite [44]. D’autres anomalies peuvent être observées : une hypertrophie auriculaire gauche, une déviation isolée de l’axe du QRS, des troubles de conduction (bloc de branche incomplet droit voire gauche) ou une fibrillation auriculaire, plus rarement des extrasystoles ventriculaires, un aspect de préexcitation. Enfin, des ondes T négatives géantes (amplitude supérieure ou égale à 10 mm) dans les dérivations précordiales sont observées dans les CMH de topographie purement apicale [95]. L’échocardiographie représente l’outil de choix du diagnostic de la maladie, de son bilan et de sa surveillance. L’examen TM objective l’hypertrophie (épaisseur de paroi > 13 mm dans les formes familiales ; critère plus strict, > 15 mm, en dehors de ce contexte) et son caractère habituellement asymétrique (rapport septum/paroi postérieure > 1,3 ; ou > 1,5 pour d’autres auteurs). Le septum est épais et hypokinétique, contrastant avec une paroi postérieure non épaissie et hyperkinétique (fig 5). La cavité ventriculaire gauche est de petite taille, l’oreillette gauche est souvent dilatée. Le degré d’hypertrophie est en fait très variable et dans les formes familiales, la valeur diagnostique du critère d’épaisseur (> 13 mm) est ainsi caractérisée par une excellente spécificité (100 %) mais une faible sensibilité (62 %) vis-à-vis du statut génétique [16]. Chez l’enfant, les valeurs sont rapportées à l’âge et à la surface corporelle [14, 32]. L’examen bidimensionnel (2D) guide le TM et permet d’analyser la topographie de l’hypertrophie, au mieux en incidence parasternale petit axe (fig 5, 6). Parfois il dépiste une hypertrophie qui n’avait page 3 11-020-A-10 CARDIOMYOPATHIE HYPERTROPHIQUE Cardiologie-Angéiologie A B 5 C Images d’échographie bidimensionnelle. A. Vue parasternale grand axe. B. Vue parasternale petit axe. C. Vue apicale. A 6 Images d’échographie unidimensionnelle. A. Incidence parasternale, coupe transventriculaire (épaisseur du septum : 30 mm). B B. Incidence parasternale, coupe transmitrale. Aspect typique de systolic anterior motion (SAM). pu l’être par le TM, en raison de son siège particulier [51]. Les principaux types d’hypertrophie selon la classification de Maron [20, 51] sont : – le type I où l’hypertrophie est limitée à la partie antérieure du septum (10 %) ; – le type II où l’hypertrophie intéresse l’ensemble du septum (20 %) ; – le type III où l’hypertrophie touche le septum et la paroi antérolatérale (52 %) ; – le type IV où l’hypertrophie ne concerne pas le septum basal antérieur (18 %). L’examen TM visualise parfois un mouvement systolique antérieur de la grande valve mitrale (SAM) venant au contact du septum hypertrophié (fig 6B). Le SAM est sévère si ce contact dure plus du tiers de la systole. La présence et l’importance du SAM sont corrélées à la présence d’un gradient de pression systolique. Une « butée » de la grande valve mitrale sur le septum est également parfois observée en systole. Une fermeture mésosystolique des sigmoïdes aortiques (aspect en « aile de papillon ») est fréquemment observée en TM en cas de gradient intraventriculaire gauche. L’examen doppler par voie apicale retrouve une fois sur quatre un gradient de pression systolique page 4 intraventriculaire gauche. Le doppler continu retrouve alors un flux d’éjection caractéristique avec accélération progressive et pic de vitesse télésystolique (aspect en « lame de sabre ») (fig 7). Le gradient est particulièrement variable d’un examen à un autre [38]. Il peut être absent ou minime dans les conditions de base et être provoqué par diverses épreuves (cf Physiopathologie). Une insuffisance mitrale est souvent retrouvée à l’examen doppler. Sa présence et son importance sont habituellement corrélées au gradient de pression systolique. Enfin, l’examen doppler retrouve une altération de la fonction diastolique ventriculaire dans la très grande majorité des cas, indépendamment de la fonction systolique ou du degré d’hypertrophie [81]. L’analyse du flux transmitral retrouve une inversion du rapport E/A, avec diminution du pic E et augmentation du temps de décélération, augmentation du temps de relaxation isovolumétrique. Le doppler tissulaire semble permettre une analyse plus précise de la fonction diastolique et des pressions de remplissage [68]. Le holter ECG retrouve souvent des troubles du rythme [56, 63] . Une hyperexcitabilité supraventriculaire est assez souvent notée. La fibrillation auriculaire est souvent paroxystique et présente dans environ 5 % des cas au Cardiologie-Angéiologie CARDIOMYOPATHIE HYPERTROPHIQUE Tableau II. – Groupes à haut risque et faible risque de mort subite. Patient à haut risque - arrêt cardiaque récupéré - enfant ou adulte jeune dans une famille avec nombreux décès prématurés - enfant ou adulte jeune avec mutation « maligne » - arythmie ventriculaire grave (TV soutenue, TV non soutenue nombreuses) - réponse anormale de la PA à l’effort - syncopes récidivantes chez l’enfant TV : tachycardie ventriculaire ; PA : pression artérielle. 11-020-A-10 Patient à faible risque - pas d’histoire familiale de décès prématuré ou de mutation maligne - peu ou pas de symtômes - pas de TV ns au Holter - réponse normale PA à l’effort - pas de gradient marqué - degré d’HVG modéré ? - adulte > 40 ans. Histoire naturelle et facteurs pronostiques Il convient d’emblée de rectifier la notion classique de pronostic péjoratif de la maladie. La mortalité de la maladie, représentée essentiellement par la mort subite, a longtemps été surestimée (taux de mortalité évalué entre 2 à 3 % par an chez les adultes et entre 4 à 6 % par an chez les enfants) par des études réalisées par des centres de référence avec des biais de sélection importants [55, 63, 64]. Des études plus récentes réalisées dans des populations moins sélectionnées ont retrouvé des taux de mortalité bien inférieurs, de l’ordre de 1 % par an, et même moins pour certaines études, indiquant que le pronostic des CMH est bien meilleur que celui communément admis [9, 11, 48, 80]. L’évolution de la maladie est en fait très variable. La majorité des patients reste asymptomatique ou paucisymptomatique pendant très longtemps [80]. Dans d’autres cas, l’évolution peut se faire vers la fibrillation auriculaire (5 % des CMH au moment du diagnostic, puis 10 % en plus dans les 5 ans) [63, 64], avec risque d’accident vasculaire cérébral et d’embolies systémiques. Une greffe infectieuse avec endocardite peut survenir et concerner le feuillet mitral antérieur, une sigmoïde aortique, voire le septum au point de contact avec la valve mitrale [43]. L’incidence de l’endocardite a récemment été évaluée à 1,4 pour 105 patients/an et le risque apparaît limité aux formes obstructives de la maladie [83]. L’évolution peut surtout se faire vers les deux complications majeures de la maladie : l’insuffisance cardiaque et la mort subite. L’évolution vers la dysfonction systolique et l’insuffisance cardiaque congestive s’observe dans environ 10 % des cas [11, 25, 58, 82]. Cette évolution est progressive, s’accompagne d’une dilatation cavitaire et d’un amincissement progressif des parois, le gradient de pression diminue puis disparaît, la gêne fonctionnelle augmente et peut évoluer vers une insuffisance cardiaque réfractaire. Dans l’expérience du réseau français, la part des décès par insuffisance cardiaque (si on y associe les transplantations cardiaques) apparaît presque aussi importante que celle des morts subites, avec un âge de survenue cependant nettement plus tardif. La mort subite représente la complication redoutée de la maladie, notamment par son caractère imprévisible, pouvant constituer la première manifestation de la maladie. Elle survient habituellement chez le sujet jeune (entre 10 et 30 ans), et dans 40 % des cas pendant ou juste après un effort important (dans 60 % pendant une activité sédentaire ou un effort modeste) [49]. La CMH représente d’ailleurs la première cause (50 %) de décès chez les athlètes de moins de 35 ans [57]. Les mécanismes de la mort subite dans les CMH sont mal connus mais font habituellement intervenir un trouble du rythme ventriculaire, consécutif à des stimuli variables : un trouble du rythme supraventriculaire, une chute excessive des résistances vasculaires à l’effort, une ischémie d’effort, une augmentation brutale du gradient intraventriculaire, voire des troubles de conduction. Malgré des investigations considérables, l’identification des patients à haut risque de mort subite reste particulièrement difficile, notamment en raison de la mauvaise valeur prédictive positive des différents indices pronostiques [84]. Les principaux facteurs de risque sont représentés par (tableau II) : – les antécédents familiaux de mort subite (notion de formes familiales malignes) ; 7 Image de doppler montrant un gradient de pression intraventriculaire gauche avec aspect en « lame de sabre » (gradient maximal au repos 32 mmHg). 8 Cathétérisme avec enregistrement des pressions du ventricule gauche et de l’aorte. Phénomène de Brockenbrough avec apparition d’un gradient post-extrasystolique (image aimablement fournie par le Dr Drobinski). moment du diagnostic. Une tachycardie ventriculaire non soutenue est présente chez 25 % des patients adultes. Les tachycardies ventriculaires soutenues, en revanche, sont rares. L’exploration hémodynamique et l’angiographie ne sont maintenant qu’exceptionnellement réalisées à visée diagnostique, alors qu’elles restent indiquées dans l’évaluation des formes les plus sévères de la maladie. Le cathétérisme peut retrouver un gradient de pression systolique intraventriculaire gauche (pression élevée en amont de la chambre de chasse et plus basse en aval dans la chambre de chasse et dans l’aorte ascendante) présent à l’état basal ou après provocation (fig 8) ; parfois une augmentation de la pression télédiastolique ventriculaire gauche, malgré la fraction d’éjection normale, en rapport avec la dysfonction diastolique. L’angiographie ventriculaire gauche (en OAD essentiellement) retrouve une cavité de petite taille en « systole », pouvant même devenir virtuelle (fig 9) ; une rupture de l’axe base-pointe ; une hypertrophie des piliers ; une « encoche » sous-aortique correspondant au septum antérieur hypertrophié ; un aspect en « as de pique » en cas d’hypertrophie apicale. A B 9 Angiographie ventriculaire gauche en « systole » (clichés aimablement fournis par le Dr Drobinski). A. Aspect de gradient sousaortique avec biloculation. B. Aspect d’effacement de la pointe. page 5 11-020-A-10 CARDIOMYOPATHIE HYPERTROPHIQUE Cardiologie-Angéiologie – le substrat génétique avec l’identification d’une mutation associée à un mauvais pronostic (Arg403Gln dans la chaîne lourde bêta de la myosine par exemple, mutations dans le gène de la troponine T cardiaque) [90, 91] ; – des épisodes récidivants de syncope (surtout chez l’enfant) ; – l’enregistrement (surtout chez l’adulte) de tachycardie ventriculaire non soutenue sur le holter de 24 à 72 heures (épisodes répétés et/ou prolongés, valeur prédictive positive et négative d’environ 22 et 97 % respectivement) [56, 63] ; – la réponse anormale de la pression artérielle à l’effort (augmentation < 20 mmHg pour la systolique, valeur prédictive positive et négative d’environ 15 et 97 % respectivement) [46, 77]. Citons enfin un âge jeune (surtout < 15 ans) au moment du diagnostic [64]. La détection d’ischémie myocardique pourrait également aider à la stratification pronostique [19] mais les données sont encore contradictoires [94]. D’autres éléments ont également une valeur pronostique controversée ou peu documentée : – la présence de symptômes [48] ; – le degré d’hypertrophie ventriculaire [48] ; – la présence d’un gradient de pression intraventriculaire gauche [46, 48] ; – l’exploration électrophysiologique [22] ; – la présence d’un pont myocardique chez l’enfant [96]. L’identification des sujets à faible risque est plus aisée en raison de la bonne valeur prédictive négative de la plupart des indices. Elle repose sur l’absence des différents éléments cités (tableau II). Formes avec gradient médioventriculaire et anévrisme apical Certains cas de CMH avec obstruction médioventriculaire peuvent évoluer de façon particulière vers un anévrisme apical, pouvant en imposer à tort pour une séquelle d’infarctus par athérome coronaire. Ces formes sont volontiers associées à des troubles du rythme ventriculaire et le pronostic est habituellement péjoratif [52]. Formes du sportif Une hypertrophie ventriculaire gauche physiologique peut être constatée chez l’athlète de haut niveau (cyclisme, aviron, canoë-kayak) [73], rendant parfois difficile la distinction avec une CMH. Le diagnostic différentiel est crucial, et différents éléments orientent vers l’hypertrophie physiologique du sportif : – un degré d’hypertrophie modéré (≤ 16 mm) ; – des dimensions cavitaires ventriculaires augmentées ; – une oreillette gauche de taille normale ; – une fonction diastolique normale [73] ; – plus récemment, un gradient de vélocité protodiastolique normal en échographie doppler tissulaire [72]. Traitement Hygiène de vie Formes cliniques Formes selon l’âge Quelques rares cas de maladie identifiée chez le nouveau-né ont été rapportés [59]. Le plus souvent la maladie apparaît chez l’adolescent et elle est associée, à ce stade, à une augmentation importante de l’hypertrophie alors que les symptômes sont stables et habituellement minimes [58]. À l’âge adulte, l’évolution peut se faire vers une détérioration clinique, alors que l’hypertrophie n’évolue plus. Le VG peut même subir un remodelage avec diminution de l’hypertrophie, augmentation modérée des dimensions cavitaires, voire altération de la fonction systolique [59]. Chez le sujet âgé, l’hypertrophie est habituellement modérée et le gradient de pression souvent absent. Il s’y associe fréquemment une hypertension artérielle et des calcifications de l’anneau mitral [87]. Le sport de compétition est proscrit [53] et, en dehors de ce cadre, une activité sportive intensive est déconseillée [47]. Le risque d’endocardite bactérienne justifie les mesures habituelles de prophylaxie antioslérienne [47], surtout dans les formes obstructives [83]. Traitements médicamenteux L’efficacité et les indications des différentes classes médicamenteuses n’ont pas été évaluées par des études contrôlées et randomisées, ce qui, allié à la diversité de la réponse pharmacologique, rend compte du caractère souvent empirique de la prise en charge thérapeutique. Bêtabloquants Il s’agit de la classe médicamenteuse de première intention chez les patients symptomatiques. Les bêtabloquants sont efficaces sur les principaux symptômes de la maladie, qu’un gradient de pression soit présent ou non, avec une réponse obtenue dans plus de la moitié des cas [26]. Le médicament habituellement utilisé est le propranolol, à des doses augmentées progressivement jusqu’à 160 à 320 mg/j [47]. Des doses plus fortes ont été proposées (jusqu’à 640 mg/j et au-delà) pour mieux contrôler les symptômes, mais avec une efficacité modeste et des effets secondaires plus fréquents. L’action des bêtabloquants semble liée à la bradycardie (amélioration du temps de remplissage) ainsi qu’à l’effet inotrope négatif (attesté par la diminution du gradient de pression), sans qu’une action directe sur la fonction diastolique ait pu être retrouvée [33]. Formes familiales et formes sporadiques Que la maladie soit familiale ou sporadique, le tableau clinique est similaire dans les deux cas [54]. Les études génétiques menées dans les formes familiales ont montré que 20 à 30 % des adultes sont « porteurs sains» c’est-à-dire porteurs de mutation mais cliniquement sains au regard des critères diagnostiques conventionnels [13]. La pénétrance, ou expression clinique de la maladie, est donc incomplète. Elle est également influencée par l’âge (55 % avant 30 ans, 75 % entre 30 et 50 ans et 95 % au delà), et par le sexe (plus importante chez l’homme que chez la femme) [13]. Un autre enseignement des études génétiques est que l’histoire naturelle de la maladie apparaît fortement influencée par le gène ou la mutation sous-jacente. Certaines mutations sont associées à un pronostic favorable et d’autres à un pronostic péjoratif [15, 69, 90, 91]. La génétique pourrait ainsi aider à l’avenir le clinicien à établir la stratification pronostique des patients. Inhibiteurs calciques Le vérapamil s’est avéré particulièrement efficace dans le traitement des symptômes de la maladie, qu’un gradient soit présent ou non. En cas d’échec des bêtabloquants notamment, le vérapamil est efficace dans près de 60 % des cas [76]. La dose recommandée est de 240 à 360 mg/j. L’action du médicament est liée à ses effets inotrope et chronotrope négatifs, ainsi qu’à une action spécifique sur la fonction diastolique (améliore la relaxation et le remplissage) [5, 33]. Des effets secondaires ont cependant été notés (œdème pulmonaire, hypotension, bloc auriculoventriculaire, dysfonction sinusale), essentiellement en cas de pression capillaire élevée et surtout si un gradient de pression au repos est associé. Les autres inhibiteurs calciques ne sont habituellement pas recommandés mais les études cliniques sont rares [2, 47]. Formes obstructives et non obstructives La distinction classique entre ces deux formes ne se justifie pas, car le tableau clinique et le risque évolutif ne sont pas différents, en dehors de la constatation du gradient et des ressources thérapeutiques différentes si les symptômes sont invalidants. Disopyramide Formes apicales Décrites principalement au Japon [95], ces formes s’accompagnent d’ondes T géantes négatives sur l’ECG, le diagnostic échographique n’est pas toujours facile et bénéficie alors de l’imagerie par résonance magnétique (IRM). L’évolution est le plus souvent favorable. Il s’agit bien de la même maladie que la CMH, puisque diverses études ont montré la coexistence des différents types d’hypertrophie (classiques et apicales) au sein d’une même famille [37]. Dans les pays occidentaux, les patients porteurs d’ondes T géantes semblent avoir un spectre clinique plus large [1]. page 6 Il peut être proposé (600 à 800 mg/j) car il présente, outre son activité antiarythmique, un effet inotrope négatif qui réduit le gradient de pression et améliore les symptômes de la maladie [79]. Récemment, la cibenzoline a également été proposée en raison de son efficacité à réduire le gradient de pression intraventriculaire [31]. Amiodarone À côté de son efficacité sur les troubles du rythme supraventriculaires, et parfois sur les symptômes de la maladie, cette molécule pourrait avoir une Cardiologie-Angéiologie CARDIOMYOPATHIE HYPERTROPHIQUE 11-020-A-10 action vis-à-vis du risque de mort subite. Mc Kenna a comparé deux cohortes de patients avec tachycardie ventriculaire au holter et constaté que la mortalité des patients était moindre sous amiodarone (dose de charge de 800 mg/j pendant 7 jours puis 300 mg/j en entretien) que sous antiarythmiques conventionnels (aucun décès parmi 21 patients versus 7 décès parmi 24, pendant un suivi de 3 ans) [65]. Une étude plus récente va dans le même sens [12]. Ces données sont cependant limitées par les faibles effectifs et surtout par le caractère rétrospectif de l’étude, source de nombreux biais potentiels. La prudence est d’autant plus nécessaire que des résultats opposés, suggérant un effet proarythmogène, ont été retrouvés par Fananapazir [24] : 50 patients (42 % avec tachycardie ventriculaire [TV] au holter) ont été traités par amiodarone (dose de charge de 1 600 mg/j pendant 10 jours puis 400 mg/j) et suivis pendant une moyenne de 2 ans. Sept morts subites sont survenues, alors même que les TV présentes initialement sur les holters avaient disparu sous traitement. Les fortes doses utilisées dans cette étude rendent peut être compte des résultats obtenus. Patient Symptômes ? Haut risque de mort subite ? Non Oui Non Oui Pas de traitement (sauf cas particulier) Selon symptômes Amiodarone ou défibrillateur Traitement médicamenteux (bêtabloquant, vérapamil) Traitement chirurgical La chirurgie de la CMH est proposée depuis 1958 dans le traitement des formes obstructives avec symptomatologie sévère résistante au traitement médicamenteux. L’intervention habituelle est la myotomie-myectomie de Morrow [66] consistant à réséquer une partie du septum basal au travers d’une aortotomie (proposée habituellement lorsque l’épaisseur septale dépasse 18 mm). La simple myotomie (procédure de Bigelow) avec incision du bourrelet septal sans résection est rarement proposée [3]. Un remplacement valvulaire mitral prothétique a également été proposé, soit comme geste associé, soit comme alternative à la myotomie-myectomie [18] en cas d’hypertrophie peu marquée et de fuite mitrale importante sur malformation de l’appareil valvulaire. Enfin, la myectomie est parfois combinée à un geste sur la grande valve mitrale (plicature ou bien extension) avec un meilleur résultat postopératoire [62]. La mortalité périopératoire est habituellement de 5 à 8 % [8] et tombe à moins de 2 % dans les centres les plus spécialisés [84, 93]. La chirurgie abolit ou diminue significativement le gradient de pression dans plus de 90 % des cas, et l’amélioration persistante des symptômes à 5 ans est notée dans 70 % des cas [8, 61]. Les effets de la chirurgie sur la survie sont en revanche mal connus [61, 84], et rien ne permet de dire que la chirurgie pourrait prévenir la mort subite. Les mécanismes de l’amélioration clinique sont mal compris et impliquent la diminution marquée du gradient de pression, ainsi qu’une diminution de la pression télédiastolique du VG, avec des conséquences favorables sur le remplissage ventriculaire et l’ischémie myocardique [10]. Résistance à ce traitement Gradient de pression ? Non Si insuffisance cardiaque : - diurétiques... - greffe cardiaque Oui - Chirurgie : myectomie - Stimulateur DDD - Alcoolisation coronaire Stratégie thérapeutique. 10 Traitements non chirurgicaux et non médicamenteux Deux techniques novatrices se sont développées ces dernières années et sont proposées comme alternative à la chirurgie décrite plus haut. Stimulation cardiaque double chambre Les premières évaluations de cette technique (stimulateur en mode DDD) ont montré une diminution importante du gradient intraventriculaire, ainsi qu’une nette amélioration des symptômes [23, 35]. La technique est proposée en cas de gradient significatif au repos ou lors de provocation. La procédure nécessite une optimisation du délai auriculoventriculaire pour permettre à la fois une capture ventriculaire complète (délai AV programmé habituellement entre 40 et 90 ms) et un temps de remplissage suffisant (obtenu par ralentissement de la conduction nodale, pharmacologique voire par ablation du faisceau de His). Les études randomisées ultérieures ont retrouvé l’amélioration des symptômes et l’allongement de la durée d’exercice ; mais elles ont tempéré l’enthousiasme initial en montrant que l’amélioration clinique apparaissait liée en grande partie à un effet placebo [36, 45, 71]. Une altération de la fonction diastolique a même été rapportée par certains [70]. L’intérêt et la place du stimulateur double chambre restent donc à préciser. Réduction non chirurgicale La réduction non chirurgicale du septum par injection d’alcool dans la première artère coronaire septale est également proposée dans les formes sévères associées à un gradient de pression intraventriculaire. Les données sont encore limitées mais le gradient apparaît significativement réduit et la classe fonctionnelle abaissée [21, 40] . Une amélioration de la fonction diastolique a également été récemment rapportée [67]. Indications thérapeutiques Elles vont dépendre essentiellement de trois éléments : la présence de symptômes, d’un gradient de pression, de facteurs de risque de mort subite (fig 10). Le patient symptomatique bénéficie, en première intention, d’un traitement médicamenteux. Le choix est souvent empirique mais les bêtabloquants sont habituellement utilisés comme traitement initial, surtout en cas de dyspnée ou s’il existe un gradient de pression (le disopyramide peut aussi être utilisé ici) [84]. Le vérapamil est proposé par certains en cas de douleurs thoraciques. Il apparaît de toute façon surtout utile en cas d’inefficacité des bêtabloquants. Son administration doit être particulièrement prudente en cas d’obstruction ou de pression capillaire élevée. En cas d’échec du traitement médicamenteux (essai successif des différentes classes à doses suffisantes) chez un patient symptomatique, la présence d’un gradient de pression supérieur ou égal à 50 mmHg au repos fait discuter classiquement une intervention de myotomie-myectomie. Le recours préalable à des techniques comme le stimulateur double chambre ou l’alcoolisation d’artère septale apparaît comme une alternative raisonnable. En l’absence de gradient de pression, des signes d’insuffisance cardiaque conduisent à la prescription de diurétiques (en association avec les bêtabloquants ou le vérapamil si la fonction systolique est conservée), voire d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, de dérivés nitrés ou de digitaliques (si la fonction systolique est altérée). L’insuffisance cardiaque réfractaire peut conduire à proposer une transplantation cardiaque. Concernant le patient asymptomatique (et ne présentant pas de risque élevé de mort subite), les données disponibles sont trop parcellaires pour justifier un traitement médicamenteux. Aucune étude prospective n’est disponible pour nous dire si une telle attitude ralentirait l’apparition des symptômes ou améliorerait le pronostic. Dans la mesure où les études les plus récentes indiquent que la majorité des patients asymptomatiques le restent pendant de nombreuses années, l’abstention thérapeutique se justifie chez la plupart de ces patients. Quelques situations particulières peuvent amener à déroger à cette règle selon certains auteurs, en cas d’hypertrophie ventriculaire massive (supérieur ou égal à 35 mm), de gradient de pression marqué, d’antécédents familiaux de mort subite chez un enfant ou adolescent [84]. Chez les patients à haut risque de mort subite (cf Évolution et pronostic et figure 10), les deux alternatives proposées sont l’amiodarone et le défibrillateur automatique implantable. L’efficacité de ces deux stratégies n’a pas été évaluée par des études randomisées, et les critères de choix entre les deux options ne sont donc pas clairement définis. L’amiodarone est proposée avec des doses d’entretien relativement faibles (100 à 300 mg/j) et apparaît largement prescrite dans les pays européens, en présence de plusieurs facteurs de risque. La présence de rares salves brèves de TV non soutenue ne semble pas suffisante pour proposer ce médicament. Les sujets les plus à risque (arrêt cardiaque récupéré, TV soutenue) semblent bénéficier d’investigations plus agressives avec un choix thérapeutique guidé par des explorations électrophysiologique (stimulation ventriculaire programmée) [22]. Même si le mécanisme de la mort subite n’est pas univoque et qu’une étude préliminaire indique un faible taux de choc approprié pendant le suivi [74], le défibrillateur implantable apparaît souvent ici comme un choix raisonnable [6, 97]. page 7 11-020-A-10 CARDIOMYOPATHIE HYPERTROPHIQUE Cardiologie-Angéiologie Références [1] Alfonso F, Nihoyannopoulos P, Stewart J, Dickie S, Lemery R, McKenna WJ. Clinical significance of giant negative T waves in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1990 ; 15 : 965-971 Betocchi S, Oscione F, Losi MA, Pace L, Boccalatte M, Perrone-Filardi P et al. Effects of diltiazem on left ventricular systolic and diastolic function in hypertrophic cardiomyopathy. 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