C/11³LJ¹ 45FAACOS ANTIMICROBIANOS (C^nt/nu0c/on) r-a|:|||aa.. :-ra|a.aar|aa.y atra.aat|t|at|:a.p·ia:tã±|:a. ÕcruldL. /0ndclly h0idmA. Íclri, Jr Los antibióticos j-lactámicos son productos útiles que se recetan frecuentemente y compar ten Una estructura y un mecanismo de acción comunes, es decir, la inhibición de la síntesis de la prd de ppidogluano de la bacteria. Entre las clases imprtantes de estos produc tos están las penicilinas G y V que son muy activas contra cocos grampositivos sensibles; penicilinas resistentes a penicilinasa como la nafcilina que tienen efectos contra Staphylo coccus aureus productores de penicilinasa; ampicilina y otros medicamentos con un espec tro m amplio contra microorganismos gramnegalivos, y penicilinas de espectro "extendi do" como ticarcilina y piperacilina que paseen acción contra Pseudomonas aeruginosa Las cefalosporinas se clasican por "generaciones "; la primera incluyó compuestos con actividd contra gérmenes grampositivos, pero moderada contra gramnegativos; la segun da comprendió productos con actividad un poco mayor contra microorganismos gramnega tivos y algunos medicamentos con efectos contra anaerobios; la tercera tiene compuestos con menor actividad contra microoranismos grampositivos, pero posee acción mucho más intensa contra Enterobacteriaceae, y Un subgrupo activo contra Pseudomonas aeruginosa; la cuarta generación tiene entre sus miembros productos con un espectro semejante al de la tercera, pero una mayor estabilidad a la hidrólisis por j-lactamasa. Los inhibidores de j-lactamasa como el clavulanato se utilizan para ampliar el espectro de las penicilinas contra microorganismos productores de dicha enzima. Los carbapenems poseen el espectro antimicrobiano más amplio entre todos estos antibióticos, en tanto que los monobactams tienen u espectro contra gérmenes gramnegativos que se asemeja al de los aminoglucósidos. La resistencia bacteriana contra los j-lactámicos sigue en aumento con un ritmo impre sionante. Entre los mecanismos de resistencia están no solamente la producción de j lactamasa, sino alteraciones en las proteínas qu se ligan a penicilina, y disminución de la penetración activa del antibiótico a la célula, así como de la salida activa de la misma. PENICILINAS Las penicilinas constituyen uno de los grupos de antibióti cos de mayor importancia. Desde que fue posible contar con la primera penicilina, han surgido otros antimicrobia nos, pero sigue siendo uno de los antibióticos más impor tantes y de mayor uso, y se siguen sintetizando derivados nuevos del núcleo penicilínico básico. Muchos de ellos tie nen ventajas peculiares y, por tal razón, los miembros de este grupo constituyen los fármacos más indicados contra un gran número de enfermedades infecciosas. • Historia. Los científcos que participaron en esta brillante in· vestigación han dejado testimonio de la historia del descubri- miento y obtención de la penicilina (F1eming, 1946; Florey, 1946, 1949; Abraham, 1949; ehain, 1954). En 1928, mientras estudia ba una variante de estafilococos en el laboratorio del Hospital SI. Mary en Londres, Alexander Fleming observó que un moho que contamínaba uno de sus cultivos producía lisis de las bacte rias que estaban junto a él. El caldo en que crecia el moho mos traba inhibición extraordinaria de muchos microorganismos. El moho en cuestión pertenecía al género Penicillium, razón por la cual Fleming dio el nombre de penicilina a l a sustancia antibac teriana. Diez años después, la penicilina fue obtenida como compuesto terapéutico sistémico en una investigación concertada por un grupo de investigadores de la Universidad de Oxford, encabeza dos por florey, ehain y Abraham. En mayo de 1940, se contaba ya con el material en bruto, y éste produjo efectos terapéuticos Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r 1142 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas impresionantes cuando se administró por vía parenteral a rato nes con infecciones estreptocócicas experimentales. A pesar de enonnes obstáculos en su producción en el laboratorio, hacia 1941 se había acumulado sufciente penicilina para realizar es tudios terapéuticos en varios pacientes extraordinariamente gra ves por infecciones estaflocócicas y estreptocócicas resistentes a todos los demás tratamientos. En esta fase, la penicilina amor fa, "en bruto", tenía una pureza de 10% solamente, y se necesi taban casi 100 L del caldo en que había proliferado el moho para obtener suficiente antibiótico para tratar a un paciente durante 24 h. Herrell (1945) señala que en realidad el grupo Oxford uti lizaba las silletas y orinales para obtener cultivos en que prolife raba P nolalum. El caso I en el informe de 1941 de la Universi dad de Oxford fue el de un policía que sufría una infección mixta grave por estafilococos y estreptococos. El sujeto recibió pe nicilina que se había recuperado de la orina de otros pacientes a quienes se había administrado. Algún profesor de Oxford, con cierto sentido del humor, señaló que la penicilina era una sustancia extraordinaria que proliferaba en los orinales y silletas, y que se purifcaba al pasarla por toda la fuerza policiaca de Oxford. En Estados Unidos, pronto se inició un programa vasto de investigación. En 1942, se pudo contar con 1 22 millones de uni dades de penicilina y los primeros estudios en seres humanos se realizaron en la Universidad de Yale y la Clínica Mayo con re sultados extraordinarios. En la primavera de 1943, 200 pacien tes la habían recibido. Los resultados fueron tan impresionantes que el jefe de los servicios de salud del ejército estadounidense autorizó un ensayo del antibiótico en un hospital militar. Poco después, todos los servicios médicos del ejército estadouniden se adoptaron el antibiótico. El método de fermentación profunda, para la bios;ntesis de la penicilina, constituyó un progreso importantísimo en su produc ción a gran escala. Al principio, todo lo que se producía en un mes eran unos cuantos cientos de millones de unidades; hacia 1950, la cantidad fabricada aumentó a más de 200 trillones de unidades (casi 1 50 toneladas). Cien mil unidades de la primera penicilina en el mercado costó varios dólares, pero en la actua- � /S,/CH3 R-C-NH-CH-CH C c¶ I H I P I H3 O=C~N-CH-COOH T¶ Penicilinas | lidad la misma dosis cuesta sólo unos cuantos centavos de dólar. Propiedades quími cas. La estructura básica de las penicili nas, coro se señala en la fgura45- I , incluye un anillo tiazolidina (A) unido a otro anillo p-Iactámico (B) que está unido a una cadena lateral (R). El propio núcleo de penicilina es el elemento estructural fundamental de actividad biológica; la transforma ción metabólica o la alteración química de esta parte de la molé cula hace que se pierda toda acción bacteriana importante. La cadena lateral (cuadro 45- 1 ) es la que rige muchas de las carac terísticas antibacterianas y farmacológicas de un tipo particular de penicilina. Se han producido penicilinas naturales con base en la compsición química del medio de fermentación utilizado para el cultivo de Penici//ium. La penicilina G (penicilina bencí líca) es la que presenta mayor actividad antimicrobiana de todas ellas y es la única penicilina natural que se utiliza en clínica. Penicilinas semisintéticas. El descubrimiento de que el ácido 6-aminopenicilánico podía obtenerse de cultivos de P chryso genum, de los que se eliminaban los precursores de cadena late rales, permitió obtener penicilina semisintética. Pueden agregarse cadenas laterales que modifican la sensibilidad de los compues tos resultantes, a enzimas inactivadoras (-Iactamasas) y que cambian la actividad antibacteriana y las propiedades farmaco lógicas del producto. El ácido 6-aminopenicilánico actualmente se produce en gran cantidad con el auxilio de una amidasa de P chrysogenum (fg. 45- 1); dicha enzima rompe la unión peptídica que une la cadena lateral de penicilina al ácido 6-aminopenicilá nico. Escala cuantitativa de penicilina (unidades). La unidad in teracional de penicilina es la actividad específca de este anti biótico contenida en 0.61g de la sal sódica cristalina de penici lina G. En consecuencia, I mg de penicilina G sódica pura tiene I 667 U; 1 .0 mg de penicilina G potásica pura posee I 595 U. Las dosis y potencia antibacteriana de las penicilinas semisinté ticas se expresan en peso. 1. Sitio deacci¡ndela piícilínasa 2 .Sitio de acci¡n·de la amiqasa A. Anillo de ¡nondina B; � Pnicilinasa o 1 Amidasa o S C 11 / ' / H3 R-CH ¬ NH2-CH-CH C I I I "CH3 O=C~N-CH-COOH R + ácido 6-aminopenicilánico 11 /S, /CH3 R-C-NH-CH-CH C I I I ' CH3 O=C N-CH-COOH 1 1 OH H Acidos peniciloicos Fig. 45-1. Estructura de las penicilinas y los productos de su hidrólisis enzimtica. Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r Capítlo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefa/osprinas 1143 Mecanismo de acción de las penicilinas y cefalosporinas. Los antibióticos f-lactámicos destruyen bacterias sensibles. Aún no son completos los conocimientos sobre el mecanismo de dicha acción, pero irnumerables investigadores han aportado datos que permiten conocer el fenómeno básico (Tomasz, 1986). Las paredes de las bacterias son esenciales para su prolifera ción y desarrollo normales. El peptidoglucano es un componen te heteropolimérico de la pared bacteriana que da a ella su esta bilidad mecánica rígida, gracias a su estructura en forma de entramado, con innumerables "entrecruzamientos" (fig. 45-2). En microorganismos grampositivos, la pared tiene 50 a 1 00 moléculas de espesor pero en las bacterias gramnegativas sólo es de una a dos moléculas (fg. 45-3). El peptidoglucano posee cadenas de glucano que son cordones lineales de dos aminoazú cares alternantes (N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámi co) que están entrecruzadas por cadenas peptídicas. La biosíntesís del peptidoglucano incluye unas 30 enzimas bacterianas y puede considerarse en tres etapas. La primera, que es la formación de un precursor, ocurre en el citoplasma. El pro ducto, que es un uridindifosfato (UDP)-acetilmuramil-pentapép tido fue llamado "nucleótido de Park", en honor a su descubri dor (Park y Stromínger, 1 957) y se acumula en las células cuando se inhiben las etapas ulteriores de la síntesis. La última reacción en la vía sintética del compuesto es la adición de un dipéptido, la o-alanil-o-alanina. La sintesis del dipéptido entrafa racemi zación previa de L-alanina y condensación catalizada por la D alanil-D-alanina sintetasa. La D-cicloserina es un análogo estruc tural de la o-alanína y actúa como un inhibidor competitivo de la racemasa y sintetasa (cap. 48). En las reacciones de la segunda fase, se unen UDP-acetilmu ramil-pentapéptido y UDP-acetilglucosamina (con la liberación de nucleótidos de uridina) para formar un polímero largo. La tercera etapa, que es la fnal, incluye la terminación de los enlaces cruzados (entramado); ello se logra por una reacción de Polímero glucopéptido Plímero glucopéptido | Mur NAc | Mur NAc ••••• ÆÆ � �� • ,oglun,- OD.alanina Tran.peptida.a ®_L.'�n8 : _ ':,, : • Oo' Polímero Plfmero .: ' :oa1arn glucopéptido glucopéptido :- _ N , : : " ' :.:' l l N ÆC. |i· Mur NAc Mur NAc áidomuréinieo Fig. 45-2. Reacción de transpeptidasa en Staphylococcus aurus, que es inhibida por penicilinas y cefalosporinas. transpeptidación fuera de la membrana celular. La propia trans peptidasa se liga y está en la membrana. El residuo de glicina terminal del puente de pentaglicina se une al cuarto residuo del pentapéptido (o-alanina) y libera al quinto residuo (también L* alanina) (fg. 45-2). Es precisamente esta última etapa de la sinte sis del peptidoglucano, la que inhibe los antibióticosp-lactámícos y los glucopéptidos como la vancomicina (por un mecanismo di ferente del que usan los p-Iactámicos; cap. 46). Los modelos estereoscópicos indican que la conformación de la penicilina es muy semejante a la de la o-alanil-o-alanina (Waxman y col., 1980; Kelley y col., 1982). La transpeptidasa probablemente es acilada por la penicilina, es decir, al parecer se forma la enzima peniciloil, con rotura de la ligadura--CO-N-del anillo p-Iactámico. Un fenómeno importante es la inhibición de la transpeptidasa, que se describió en párrafos anteriores, pero hay otros objetivos similares para las acciones de penicilinas y cefalosporinas; en forma global, han sido llamados proteínas ligadoras de penicili na (PBP; Spratt, 1980). Todas las bacterias poseen varias unida des de este tipo; por ejemplo, Staphylococcus aureus tiene cua tro PBP, en tanto que Escherichia coli posee como mínimo siete. Las PBP varían en su afinidad por diferentes antibióticos '-Iactámicos aunque al final las interacciones se toman cova lentes. El mayor peso molecular de PBP de E. coli (PBP 1 a y 1 b) incluye las transpeptidasas que se encargan de la síntesis de pep tidoglucanos. Otras PBP en esta misma bacteria incluyen las que son necesarias para conservar la forma bacilar del microorga nismo y para la formación de tabiques en la fase de división. La inhibición de las transpeptidasas hace que se formen esferoplastos y surja la lisis rápida. Sin embargo, la inhibición de las activida des de otras PBP puede generar lisis más tardia (PBP 2) o la producción de formas flamentosas largas del microorganismo (PBP 3). La lisis de la bacteria que suele surgir después de su exposi ción a los antibióticos p-Iactámicos en defnitiva depende de la actividad de las enzimas autolíticas de la pared bacteriana que son las autolisinas o las mureína hidrolasas. La intervención natural de estas enzimas no se conoce en detalle pero actúan en circunstancias normales en procesos que intervienen en la divi sión celular. Tampoco hay datos claros de la relación entre la inhibición de la actividad PBP y la activación de las autolisinas. La interferencia en el ensamblado del peptidoglucano en medio de la actividad constante de la autolisina podría culminar en li sis celular, pero el mecanismo al parecer es más complejo. Al gunos datos sugieren que la exposición de la bacteria a los anti bióticos p-Iactámicos hace que se pierda un inhibidor de las autolisinas; se ha seHalado que las bacterias en cuestión son "to lerantes a la penicilina" y se han aislado especies de estafloco cos y estreptococos con tales características, en individuos con infecciones persistentes (Tomasz y Holtje, 1977; Tomasz, 1 979). Mecanismos de resistencia bacteriana a penicilinas y cefalosporinas. Todas las bacterias (o casi todas) con tienen las proteínas ligadoras de penicilina, pero los anti bióticos ¡-Iactámicos no destruyen o ni siquiera inhiben a todas las bacterias, y operan algunos mecanismos de re sistencia de los gérmenes patógenos a tales medicamen tos. El microorganismo puede indicar resistencia intrínse ca por diferencias estructurales en las PBP que son los objetivos o "blancos" de tales fármacos. Aún más, es posi- Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r ÍÍ44 Sección ÍÅ Quimioterapia de las enjrmedades microbianas Gram positivos Acldo telcolco 4 28-lactamasa Gramnegativos Þtote|na espec|||ca-- decana| } Dð��;�Í�Hð tlpoptote|na apa de� •••••• �:�����{ =i. q|ucanos = NôuDtðHð ôX!ôtHð L5DðCÍD DôtÍDIð5uÍCD peptldo- q|úcanos } �:;n.�:;:{ 3-|actamasa Þtote|na|lqadotadepenlc||lna|Þ8Þ) |os|o||pldo Fg. 4J-J· Comparación de la estructura }composición de las paredes de microorganismos grampositivos } gramnegativos. (Con autorización de Tortora y col. 1989.) ble que una cepa sensible adquiera resistencia del tipo mencionado por la generación de PBP de alto peso mole cular, con menor afnidad por el antibiótico. Los antibióti cos ¡-lactámicos inhiben PBP diferentes en una sola bac teria, razón por la que debe disminuir la afnidad de varias PBP por dichos antimicrobianos para que el microorga nismo se vuelva resistente. Las PBP alteradas con menor afnidad por tales antibióticos se adquieren por recombi nación homóloga entre los genes de PBP en diferentes es pecies bacterianas. Cuatro de las cinco PBP de alto peso molecular de Streptococcus pneumoniae altamente resis tentes a penicilina muestran menor afnidad por los anti bióticos ¡-lactámicos, como consecuencia de recombina ción homóloga entre las cepas o especies (fig. 45-4). A diferencia de ello, las cepas con gran resistencia a las ce falosporinas de tercera generación contienen alteraciones sólo en dos de las cinco PBP de alto peso molecular, dado que las demás PBP tienen muy poca afnidad inherente por los fármacos de esa generación. La resistencia de Strep tococcus sanguis a la penicilina surgió como consecuen cia de la sustitución de sus PBP por otras provenientes de Streptococcus pneumoniae. Staphylococcus aureus resis tente a meticilina lo ha sido por adquisición de PBP adi cional de alto peso molecular (a través de un transposón de un microorganismo desconocido) con una bajísima afi nidad por todos los antibióticos ¡-lactámicos. También se encuentra el gen que codifca esta PBP nueva en la resis tencia de los estaflococos coagulasa negativos a la peni cilina, y es la que explica tal situación (Spratt, 1994). Otros casos de resistencia bacteriana a los antibióticos ¡-Iactámicos son causados por la incapacidad del compues to para penetrar en su sitio de acción (Jaffe y col., 1982; Kobayashi y col., 1982). En bacterias grampositivas, el polímero peptidoglucano está muy cerca de la superfcie del germen patógeno (fg. 45-3), Y solamente macromo léculas superfciales (cápsulas) quedan por fuera del pep tidoglucano. Las moléculas pequeñas de un antibiótico ¡-lactámico penetran fácilmente en la capa extera de la membrana citoplásmica y las PBP, sitio en que ocurren las etapas fnales de la síntesis del peptidoglucano. La situa ción es diferente en el caso de las bacterias gramnegati- 500 l 1000 1500 2000 2300 Þates l l l l deoases <Dominio de la transpeptidasa � l ÊÊXN ¯ ¯ ' l ' d l ¯¯¯.. Amlnoéc|doº LD0CD$lDv8CUÎ8 Í1ÛÜ1| � PÎïÍC8 U0l ÛUI Í1Û1Ü| I Ü Ü Õ L$18UD$ LDÍUD$ Í1ÛÜÜ| Í Î8DU8 NU0v8 LUÍD08 Í1Û1<| ¯¯�ÄS � S SÄS� Î$D8D8 Í1ÛÜ4| | ¯¯¯ ¯¯ F0DÍ8 Í1ÛÛ2| r Î8DU8 NU0v8 LUÍD08 Í1Û1Ü| | ¯¯¯ �� ¿ �z� ¿ z�z E= Streptococcus pneumoniae 21% �= ¿Streptococcus? 14% Æ= ¿Streptococcus? 20% �= Streptococcus mitis Fig. 4J-4.Mosaico de genes de proteínas Igadoras de penicilina (PBP) 2B en neumococos resistentes a la penicilina. El esquema incluye las regiones divergentes en los genes !Ü!ZÜde siete neumococos resistentes obtenidos de diferentes países. Las re giones fueron introducidas de tres fuentes como mínimo y, de ellas, una al parecer es Streptococcus mitis. Se incluye la divergencia de la secuencia en porcentaje aproximado de las regiones divergentes a partir de los genes !Ü! ZÜde neumococos sensibles (con autoriza ción de Spratt, 1994). Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas 1 145 vas. Su estructura superficial es más compleja y la mem brana interna (análoga a la membrana citoplásmica de las bacterias grampositivas) está cubierta por la membrana externa, lipopolisacáridos y la cápsula (fig. 45-3). La mem brana externa actúa como una barrera impenetrable para algunos antibióticos (Nakae, 1 986). No obstante, algunos antibióticos hidrófilos de pequeño peso molecular difun den por los conductos o canales acuosos en la membrana externa, formados por proteínas llamadas porinas. Las penicilinas de más amplio espectro, como ampicilina y amoxicilina, y muchas de las cefalosporinas difunden a través de los poros en la membrana extera de E. coli, con rapidez mucho mayor que la penicilina G. El número y tamaño de los poros de la membrana extera son variables en diferentes bacterias gramnegativas. Un ejemplo extre mo sería Pseudomonas aeruginosa con una resistencia in trínseca a muy diversos antibióticos porque no posee las clásicas porinas de alta permeabilidad (Nikaido, 1 994). Las bacterias por medio de enzimas pueden destruir los antibióticos,-lacticos. Si bien puede haber amidohidro lasas, ellas son relativamente inactivas y no protegen a la bacterias. Sin embargo, las ,-lactamasas son capaces de inactivar a algunos antibióticos de esta categoría y pueden aparecer en grandes cantidades (fgs. 45-1 y 45-3). Micro organismos diferentes elaboran diversas ,-lactamasas aun que muchas bacterias producen sólo una forma letal de enzima. Las especificidades de sustrato, propias de algu nas de estas enzimas, son relativamente "estrechas" y a menudo se describen como penicilinasas o cefalosporinasas. Otras enzimas de "amplio espectro" muestan menor dis criminación y pueden hidrolizar diversos antibióticos ,- lactámicos. Las penicilinas y las cefalosporinas individua les varían en su sensibilidad a las enzimas mencionadas. En términos generales, las bacterias grampositivas ge neran una gran cantidad de ,-lactamasa secretada en for ma extracelular (fig. 45-3). Gran pare de estas enzimas son penicilinasas. La información para la penicilinaa es tafilocócica está codificada en u plásmido y éste puede ser transferido por bacteriófagos a otra bacterias. La en zima es inducible por sustratos y 1 % del peso seco de la bacteria puede ser penicilinasa. En bacterias gramnegati vas, las ,-lactamasas aparecen en cantidades relativamen te pequeñas pero están situadas en el espacio periplásmico entre las membranas intera y extera de la bacteria (fig. 45-3). Las enzimas de la síntesis parietal se encuentan en la superfcie extera de la membrana intera, razón por la que estas ,-lactamasas se hallan situadas estratégicamen te para brindar protección máxima del microorganismo. L ,-lactamasas d bacterias gramnegativas son codifi cadas en los cromosomas por plásmidos y pueden ser de tipo constitutivo o inducibles. Los plásmidos son transfe ridos entre una y otra bacterias por conjugación; las enzi mas en cuestión hidrolizn a las penicilinas, cefalospori nas o a ambos fármacos (Davies, 1 994). Sin embargo, existe una relación inconstante entre la sensibilidad de un anti- biótico a la inactivación por ,-lactamasa y la capacidad del fármaco para destruir al microorganismo. Por ejem plo, penicilinas que son hidrolizadas por la ,-lactamasa (p. ej. , la carbenicilina) pueden destruir algunas cepas de microbios gramnegativos productores de la enzima men cionada. Otros factores que infuyen en la actividad de los antibióti c p-Iactámicos. El número de bacterias (población bacte riana) y la duración de la infección influyen en la actividad de los antibióticos p-Iactámicos. Los fármacos pueden tener una potencia miles de veces mayor cuando se les somete a prueba contra números pequefos de bacterias, que cuando se les prueba contra una cifra importante en un cultivo denso. Muchos facto res intervienen en dicha situación y entre ellos están la concen tración mayor de microorganismos relativamente resistentes, en una gran población de ellos; la cantidad de p-laClamasa produci da y la fase de crecimiento del cultivo. No se sabe la importan cia clínica que tiene este efecto del inóculo. La intensidad y du ración de la penicilinoterapia necesaria para yugular o curar infecciones experimentales en animales aumenta con la dura ción de la infección. La razón primaria es que las bacterias ya no se multiplican con tanta rapidez como lo hicieron en la infec ción incipiente. Los antibióticos de esta categoria muestran ma yor actividad contra bacterias en la fase logaritica de prolife ración y tienen poco efecto en los gérmenes patógenos en la rase estacionaria; momento en que no se necesita sintetizar compo nentes de la pared bacteriana. La presencia de proteinas y otros constituyentes de pus, el pH bajo o la reducida presión de oxigeno no disminuyen en grado apreciable l a capacidad de los antibióticos p-Iactámicos para destruir bacterias. Aun asi, los gérmenes patógenos que sobrevi ven en el interior de células viables del huésped quedan protegi dos de l a acción de los antibióticos mencionados. Clasifcación de las penicilinas y resumen de sus propiedades farmacol ógi cas Es útil clasifcar las penicilinas según su espectro de acti vidad antimicrobiana (cuadro 45-1; Chambers y Neu, 1995). 1. La penicilina G y su congénere cercano, pnicilina V, son fertemente activas contra cepas sensibles de co cos gampositivos, pero sufren hidrólisis fácilmente por la penicilinasa. Por tal razón, estos compuestos son inefcaces contra casi todas las cepas de Staphylo coccu aureus. 2. Las penicilinas resistentes a penicilinasa (meticilina, na/ciUna, oxacilina, cloxacilina y dicloxcilina) ge neran efectos antimicrobianos menos potentes contra microorganismo sensibles a penicilina G, pero son efi caces contraStaphylococcus aureus productor de peni cilinasa. 3. Ampicilina, amoxicilina, bacampicilina y otras más comprenden un grupo de penicilinas cuya actividad Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r Cuadro 45-1. Estructuras químicas y propiedades principales de diversas penicilinas Cadena lateral* ¨ ¨ � � 1I 11 . S � ·´ . ¨ booH S . . . ` SO�CH,\ Nombre genérico Penicilina G Penicilina V Meticilina Oxacilina (R, � R, � H) Cloxacilina (R, � CI; R, � H) Dicloxacilina (R, � R, � CI) Nafcilina Ampicilinat (R � H) Amoxicilina (R � OH) Carbenicilina (R � H) Carbenicilina indanil (R � 5-indanol) Ticarcilina Mezlocilina ¯ Equivale a la R de la fgura 45· l. t Hay dos congéneres de ampicilina; véase texto. Absorción después de la administración oral Variable (pequeña) Satisfactoria Pequeña (no se administra por vía oral) Satisfactoria Variable Satisfactoria Excelente Pequeña (no se administra por vía oral) Satisfactoria Pequeña (no se administra por vía oral Pequeña (no se administra por vía oral t Cerca de 30% de las cepas puede ser resistente a ampicilina. Propiedades principales Resistencia a Espectro la penicilinasa antimicrobiano útil No Especies de Streptococcus, Neisseria meningitidis, muchos anaerobios, espiro- quetas, otros No Si Si Staphylococcus aureus Si No Listeria monocytogenes, Proteus mirabilis, t Escherichia coli¡ No Todos los microorganismos anteriores y además espe- cies de Pseudomonas y de Enterobacter y Proteus No (indol positivas) No Especies dc Pseudomonas y Enterobacter, y Juchas cepas de Klebsiella Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r Capítulo 45 Fármacos antimirobianos: pnicilinas. cefalosfrinas 1147 Cuadr 451. Estructuras quimicas y propiedades principales de diversas penicilinas (Continuación) Propiedades principales . Absorción despé d Resistenia a Epectro Cadena lateral* Nombre genérico la aministración oral la pnicilinasa antimicrobiano útil Piperacilina Pequefa (no se administra No Especies de Pseudomonas y N ° C�H.� por vía oral antimicrobiana se h "extendido" para abarcar mi croorganismos gramnegativos como Haemophilus in fuenzae. E. coli y Proteus mirabilis. Los fármacos de esta categoría y otros más que se señalan adelante son hidrolizados fácilmente por p-Iactamasas de "amplio espectro" que han surgido con fecuencia cada vez ma yor en cepas clínica de estas bacterias gramnegati vas. 4. La actividad antimicrobiana de carbenicilina. su éster indanil (carbenicilina indanil) y ticarcilina se ha ex tendido para abarcar Pseudomonas. Enterobacter y es pecies de Proteus. 5. Otras penicilinas de espectro amplio incluyen mezlo cilina y piperacilina que poseen actividad antimicro biana útil contra Pseudomonas. Klebsiella y algunos otros microorganismos gramnegativos. Las propiedades farmacológicas de los productos indi viduales se exponen en detalle en los párrafos siguientes, pero conviene hacer algunas generalizaciones. Después de la ingestión de las penicilinas, éstas se absorben y se dis tribuyen ampliamente por todo el cuerpo. Se alcanzan rá pido, en tejidos y en secreciones como líquido sinovial, pleural y pericárdico y bilis, concentraciones terapéuticas. Sin embargo, sólo cifras pequeñas se detectan en secre ciones prostáticas, tejido encefálico y líquido intraocular, y las penicilinas no penetran a los fagocitos vivos en gra do significativo. Las concentraciones de estos compues tos en líquido cefalorraquídeo (LCR) son variables, pero son menores de 1% de las observadas en plasma cuando las meninges son normales. Si hay inflamación, las cifas en el LCR pueden aumentar incluso 5% de su valor en suero. Las penicilinas son eliminadas con rapidez y, en particular, por filtración glomerular y secreción tubular renal de modo que su vida media en el organismo es bre ve; de manera característica se observan lapsos de 30 a 60 min en este sentido. Por tal razón, son grandes las concen traciones de dichos fármacos en la orina. Enterobacter, y muchas cepas de Kebsiella Penicilinas G Y V Actividad antimicrbiana. Los espectros antimicrobia nos de las penicilinas G (benzilpenicilina) y V (derivado fenoximetil) son muy semejantes en el caso de los gérme nes aerobios grampositivos. Sin embargo, la penicilina G es 5 a 10 veces más activa contra especies de Neisseria sensibles a penicilinas y algunos anaerobios. La penicilina G actúa contra muy diversas especies de cocos grampositivos y gramnegativos, aunque éstos han adquirido re sistencia a muchas bacterias que eran sensibles. Casi todos los estreptococos (pero no los enterococos) son muy sensibles a ella; las concentraciones menores de 0. 01 ,uglml son eficaces. Sin embargo, se han vuelto cada vez más frecuentes Strptococcus pneumoniae resistentes a penicilina: durante 1 992, 1 .3% de las cepas aisladas de sitios estériles tenfan elevado nivel (concen tración inhibidora mínima [MIC]-22.0 .glml) e incluso 30% de las cepas aisladas mostraban un bajo nivel de resistencia a la penicilina (MIC 20. 1 .g/mI) (Centers for Disease Control and Prevention, 1994). Los neumococos resistentes a penicilina son especialmente frecuentes en poblaciones pediátricas, como los niños que acuden a centros de atención diura. Algunos neumo cocos resistentes a penicilina también lo son a la cefalosporina de tercera generación. A pesar de que muchas de las cepas de Staphylococcus aureus eran muy sensibles a concentraciones similares de penicilina G cuando se utilizó por primera vez di cho compuesto en terapéutica. ahora más de 90% de las cepas de estaflococos aislados de individuos dentro o fuera de hospi tales es resistente a dicha penicilina. Casi todas las cepas de Staphylococcus epidermidis también son resistentes a la penici� lina. Los gonococos casi siempre son sensibles a la peniLilina G, pero la exposición ininterrumpida de tal microorganismo al antibiótico ha ocasionado una disminución general de la sensi bilidad. Las cepas de gonococos productores de penicilinasa que son altamente resistentes a la penicilina G se han vuelto muy extensas y difundidas. Con excepciones infrecuentes, los me ningococos son muy sensibles a dicho fármaco. La mayor parte de las cepas de Corynebacterium diphtheriae son sensibles a penicilina G, pero algunas son fuertemente re sistentes, situación que también es válida en el caso de Bacillus Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r 114l ,lección IX Quimioterapia de las enfrmedades microbianas anthracis. Casi todos los microorganismos anaerobios que in cluyen especies de Closlridium son muy sensibles. Una excep ción sería Bacteroides fragili.s; muchas cepas son resistentes ahora por la elaboración de ¡-lactamasa Algunas cepas de B. melaninogenicus también han adquirido este rasgo. La penicili� na G inhibe la actividad de Actinomyes israelii. Strptobacillus moniliformis. PasJeurella mulJocida y LisJeria monoc y togenes. En general, las especies de Leptospira son moderadamente sen sibles al fármaco. Uno de los microorganismos con extraordina ria sensibilidad es Treponema pallidum. También es sensible Barrelia burgdorfri. microorganismo que causa la enfermedad de Lyme. Ninguna de las penicilinas es efcaz contra amibas, plasmodios, rickettsias. hongos o virus. Absorción. Administración oral de penicilina G. En promedio, 33% de una dosis oral de penicilina G se absor be en vías gastrotintestinales en circunstancias favorábles. El jugo gástrico a pH de 2 destruye rápidamente al anti biótico. La disminución de la producción de jugo gástrico ácido por el envejecimiento explica la mejor absorción de penici lina G en el tubo digestivo de personas de edad avan zada. La absorción es rápida, y en 30 a 60 min, se alcanza las concentraciones máximas en sangre. La cifra máxima es de 0.5 Ulml (0.3 ,glml) después de una dosis oral de 400 000 U (en promedio 250 mg) en un adulto. La inges tión de comida puede interferir en la absorción intestinal de todas las penicil inas, tal vez por adsorción del antibió tico en partículas de alimento. Por tal razón, conviene pro porcionar la penicilina G oral cuando menos 30 min antes de un alimento o dos horas después. A pesar de la comodi dad de este tipo de admini stración, la vía oral debe utili zarse sólo en infecciones en las que la experiencia clínica ha corroborado su efcacia. Adminitración oral de penicilna V La única virtud de la penicilina V en comparación con la G es que es más estable en el medio ácido estomacal y, por ello, se le ab sorbe mejor en vías gastrointestinales. Con base en dosis orales equivalentes, la penicilina V (sal potásica de PEN VEE K, V -CILLlN K, otros) genera concentraciones plasmáti cas dos a cinco veces mayores que las que produce la pe nicilina G. La concentración máxima en sangre de un adulto después de la ingestión de una dosis de 500 mg es casi de 3 Jlglml. Una vez absorbida, la penicilina V se distribuye en el organismo y se excreta por los ri ñones en la misma forma que la penicilina G. Administración parenteral de penicilina G. Después de aplicar una inyección intramuscular, en 1 5 a 30 min se alcanzan cifras máximas en plasma; tal cantidad disminu ye con rapidez porque la vida media de este medicamento es de unos 30 mino Se han estudiado medios de prolongar la vida del anti biótico en el orgnismo y con ello aminorar la frecuencia de inyecciones. El probenecid bloquea la secreción tubu lar de penicilina que ocurre en los riñones y rara vez se utiliza para ese fin (véase adelante). Con mayor frecuen cia se usan preparados de penicilina G de liberación pro- longada. Los dos compuestos de esa indole más util izados son la penicilina G prcaínica (DURACILLlN, A.S., WVCILLlN, otros) y la penicilina G benzatínica (BICILLlN L-A, PERMA PEN), en los que el antibiótico es l i berado lentamente des de la zona en que se inyectó y así producen valores persis tentes aunque relativamente menores en sangre. La suspensión de penicilina G procaínica es un preparado acuoso de la sal cristalina que tiene sólo 0.4% de solubilidad en agua. La procaína se combina con la penicilina en proporciones equimolares; por consiguiente. una dosis de 300 000 U contiene en promedio 1 20 mg de procaína. Si se administran dosis gran des del antibiótico (p. ej., 4.8 millones de unidades), la procaína puede alcanzar concentraciones tóxicas en plasma. Si se piensa que la persona es hipersensible a la procaína, debe inyectarse como prueba en plano intradérmico 0.1 mi de una solución de procaína al 1 %. El efecto anestésico de la procaína explica en parte el porqué las inyecciones de la penicilina G con ella prác ticamente son indoloras. Las 300 000 U de penicilina G procaínica inyectadas alcan zan su concentración máxima en plasma (0.9"g/ml) en término de una a tres horas; después de 24 h, el valor disminuye a 0. 1 "g/mi y a las 48 h llega a 0.03"g/ml. Una dosis mayor (600 000 U) produce cifras un poco más altas que persisten incluso du rante cuatro a cinco días. La suspensión de penicilina G benzatí njca es la forma acuosa de la saJ obtenida por combinación de 1 mol de una base de amonio y 2 mol de penicilina G para gene rar dipenicilina G N,N'-dibenziletilenediamina. La sal propia mente sólo posee una solubi lidad de 0.02% en agua. La persis tencia duradera de la penicilina en sangre después de una dosis intramuscular idónea dismi nuye el costo. la necesidad de repetir inyecciones y el traumatismo local. El efecto anestésico local de la penicilina G benzatínica es similar al de la penicilina G pr cainica. La penicilina G benztínica se absorbe con gran lentitud desde los sitios de depósito intramuscular y alcanza la máxima duración de antibiótico detectable en todas las formas de liberación lenta de pnicilinas. Por ejemplo, en adultos 1 .2 millones de unidades por vía intramuscular producen una concentración plasmática de 0.09 "g/mi en el primer día; 0.02"g/ml en el decimocuarto día, y 0.002 "g/mi en el trigesimosegundo día después de la inyeción. La du ración promedio de actividad antimicrobiana demostrable en plas m es de unos 26 días. Se cuenta con datos faÎaoi½éti\os simi lares en neonatos (Kaplan y McCracken, 1973). No se recomienda la administración intrarraquidea de ningu na penicilina pues el antibiótico es un convulsivo potente por esa vía. El empleo de otras vías parenterales permite alcanzar concentraciones bactericidas de estos fármacos en cerebro y meninges. Distribución. La penicilina O se distribuye extensamente en todo el cuerpo, pero hay grandes diferencias en las con centraciones alcanzadas en diversos líquidos y tejidos, Su volumen aparente de distribución es sólo de (.35 Llkg de peso. En promedio, 60% de la penicilina G en plasma se liga de manera reversible a la albúmina y aparecen canti dades importantes en hígado, bilis, riñones, semen, líqui do sinovial, linfa e intestinos. Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: venicilinas, cefalosprinas 1149 El probenecid disminuye de manera extraordinaria la secreción tubular de las penicilinas, pero no es el único fact or que explica el incremento de las concentraciones plasmáticas Je tales antibióticos después de su adminis tración. El fármaco mencionado también genera un decre mento notable en el volumen aparente de distribución de las penicilinas. Líquido cefalorraquídeo. Cuando las meninges son nor males, la penicilina no penetra fácilmente en el líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, si hay inflamación aguda de dichas membranas, el antibiótico penetra con mayor facilidad en ese líquido. Las concentraciones alcanzadas son variables e impredecibles, pero por lo común se en cuentran en límites de 5% de la cifa en plasma y mues tran eficacia terapéutica contra microorganismos sensibles. La penicilina y otros ácidos orgánicos se excretan con rapidez desde el líquido cefalorraquídeo a la sangre por un proceso de transporte activo. El probenecid inhibe en forma competitiva al transporte y, por consiguiente, incre menta la concentración del antibiótico dicho líquido (Dacey y Sande, 1974). En la uremia se acumulan otros ácidos orgánicos en LCR y establecen competencia con la peni cilina en cuanto a su secreción; el fármaco a veces alcanza concentraciones tóxicas en cerebro y puede ocasionar con vulsiones. Excrción. En situaciones normales, la penicilina G se elimina rápidamente del organismo más bien por los riño nes, pero en una pequeña fracción lo hace por bilis y otras vías. Se ha observado que 60 a 90% de una dosis intra muscular de penicilina G en solución acuosa se excreta por la orina en gran medida en los primeros 60 min des pués de inyectada. La vida media es de unos 30 min en adultos normales. En promedio, 10% del fármaco es eli minado por filtración glomerular y 90%, por secreción tu bular. La excreción por riñones se acerca al flujo plasmá tico renal total. La capacidad de secreción tubular máxima de la penicilina en el varón normal es de unos tres millo nes de unidades por hora ( 1.8 g). La cifras de depuración o eliminación son considera blemente menores en neonatos y lactantes por el desarro llo incompleto de la función renal; por consecuencia, des pués de aplicar dosis proporcionales al área de superficie, la persistencia de la penicilina en sangre es varias veces más duradera en prematuros que en lactantes y niños. La vida media del antibiótico en sujetos menores de una se mana de edad es de tres horas; a los 14 días de edad es de 1.4 h. Después de que es plena la función renal en niños de corta edad, la rapidez de excreción de penicilina G por los rifones es mucho mayor que en adultos. La anuria incrementa la vida media de la penicilina G d un valor normal de 0.5 a unas 10 h. Cuando disminuye la función de los rifones, 7 a 10% del antibiótico puede ser inactivado cada hora por el hígado. Los individuos con supresión de la función renal que necesitan dosis muy al- tas de penicilina pueden ser tratados de manera adecuada con tres millones de unidades de penicilina G acuosa se guidas de 1.5 millones de unidades cada 8 a 1 2 h. La dosis del fármaco debe reajustarse durante la diálisis y el perio do de recuperación progresiva de la función renal. Si co existen insufciencia renal y hepática, la vida media del medicamento se prolongará todavía más. Aplicaciones terapéuticas. Infecciones por neumococos. La penicilina G sigue siendo el medicamento más indicado para tratar infecciones causadas por cepas sensibles de Streplococ cus pneumoniae. Sin embargo, se han aislado con frecuencia cada vez mayor en algunos países, incluido Estados Unidos, ce pas de neumococos resistentes a las dosis usuales de penicilina G (Centers for Disease Control and Prevention, 1 994). Neumonía por neumococos. Mientras no se corrobore o se tenga la gran probabilidad de que la cepa infectante del neumo coco aislada es sensible a penicilina, la neumonía por neumoeo· cos debe tratarse con una eefalosporina de tercera generación o con vancomicina. En la terapéutica parenteral contra cepas sen· sibles de estos microorganismos, se prefere emplear penicili· nas G o G procafnica. Se ha obtenido buenos resultados en esta enfermedad con la ingestión de 500 mg de penicilina Y, cada seis horas, para combatir la neumonía originada por cepas sen· sibles a dicho antibiótico, pero no se recomienda como método inicial sistemático por la presencia de resistencia. El tratamiento ha de continuarse durante 7 a 1 0 días, que incluyen tres a cinco dfas después de que la temperatura se normalizó. Meningitis neumocócica. La meningitis de este tipo debe tratarse con una combinación de vancomicina y una cefalosporina de tercera generación, mientras no se corrobore que el neumococo patógeno es sensible a la penicilina (John, 1994; Catalan y col., 1 994). Algunas autoridades recomiendan usar una cefalosporina de tercera generación y, además, rifampicina. Antes de que sur· giera resistencia a la penicilina, el tratamiento con ella dismi· nuía la tasa de mortalidad por dicha enfermedad de 100 a 25% en promedio. La terapéutica recomendada es de 20 a 24 millo nes de unidades de penicilina G diariamente, por goteo intrave· noso constante o dividido en inyecciones intravenosa rápidas cada dos a tres horas. El tratamiento dura casi siempre 1 4 días. Infecciones estreptocócicas. Faringitis estreptocócica (in· c/uida la escarlatina). El cuadro mencionado es el trastorno más común producido por Streptococcus pyogenes (estrepto· coco p-hemolftico del grupo A). No se han identificado cepas de dicho microorganismo resistentes a la penicilina (Tomasz, 1 994). La terapéutica preferida es la ingestión de 500 mg de penicilina V cada seis horas, durante 10 dfas. Se obtienen re sultados igualmente satisfactorios con la administración de 600 000 U de penicilina G procafnica por vfa intramuscular, una vez al día, por 1 0 días, o mediante inyección única de 1. 2 millones de unidades de penicilina G benzatínica. Se prefere la vfa parenteral si hay dudas del cumplimiento de las indica ciones terapéuticas por parte del paciente. La administración de penicilina en la faringitis estreptocócica aminora el peligro de que surja ulteriormente fiebre reumática aguda; sin embar· go, algunos datos actuales sugieren que la incidencia de glome rulonefritis que se presenta después de infecciones por estrepto· cocos no disminuye en grado signifcativo con la administración de penicilina. Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r 115 Scción I Qimioterapia d laenfredds micbinas Neumonía, artritis, meningitis y endocarditis por estrepto cocos. Los cuadros anteriores, que son bastante infrecuentes, deben ser tratados con penicilina G cuando son producidos por Streplococcus pyLgeneÃ; se administran por vía intravenosa do sis diarias de 1 2 a 20 millones de unidades, durante dos a cuatro semanas. El tratamiento mencionado en la endocarditis ha de continuarse por cuatro semanas completas. Inecciones causadas por otros estrptococos. Los estrep tococos viridans constituyen la causa más común de endocardi tis infecciosa. Estos son microorganismos a-hemolíticos, en los cuales es imposible conocer la identidad de grupo y por lo co mún son muy sensibles a la penicilina G (MIC menor de 0. 1 /g! mI). Los enterococos también pueden ser a-hemolíticos, y otras cepas a-hemolíticas quizá sean relativamente resistentes a la pe nicilina; por ello, es importante identifcar las sensibilidades cuantitativas de dichos microbios a la penicilina G en sujetos con endocarditis. Los individuos con endocarditis por e�trepto cocos del grupo viridans sensible a penicilina pueden ser trata dos de manera satisfactoria con 1 . 2 millones de unidades de pe nicilina G procaínica cuatro veces al día, durante dos semanas, o con dosis diarias de 1 2 a 20 millones de unidades de penicilina G intravenosa por dos semanas, ambos regímenes en combina ción con 500 rg de estreptomicina por vía intramuscular cada 1 2 h, o gentamicina ( 1 mg/kg de peso cada ocho horas). Algunos médicos preferen un ciclo de cuatro semanas de tratamiento a base de penicilina G sola (Sisno y col., 1 981 ) . La endocarditis por enterococos es una de las pocas enferme dades que puede ser tratada en forma óptima con dos antibióti cos. La terapéutica recomendada es de 20 millones de unidades de penicilina G o 1 2 g de ampicilina al día, administrados por vía intravenosa en combinación con un aminoglucósido. Algunos médicos prefieren iniciar el tratamiento con 500 mg de estrepto micina por vía intramuscular, cada 1 2 h, en combinación con una penicilina. Otros preferen emprender la terapéutica con 1 mg!kg de peso de gentamicina cada ocho horas y agregar penicilina, dado que incluso 40% de las cepas de enterococos son muy resis tentes a la estreptomicina in vitro. Si se demuestra sinergismo entre penicilina y estreptomicina (cap. 43), cabe utilizar la Com binación de ambos antibióticos. La terapéutica casi siempre se continúa por seis semanas, pero algunos pacientes escogidos con enfermedad de corta duración (menos de tres meses) han sido tratados de manera satisfactoria en un lapso de cuatro semanas (Wilson y col., 1 984). Se ha observado que un número cada vez mayor de cepas producen {-Iactamasa, enzima inactivadora de aminoglucósidos y que son resistentes a la vancomicina o poseen todas estas características. Ha sido dificil combatir a estas cepas por medio de regimenes habituales (Tomasz, 1 994). Infecciones por microorganismos anaerobios. Muchas de es tas infecciones son causadas por mezclas de microorganismos. La mayor parte de ellos son sensibJes a penicilina G. Una ex cepción seria el grupo B. fagilis, en el cual 75% de las cepas puede ser resistente a concentraciones grandes de dicho antibió tico. Las infecciones pulmonares y periodontales por 10 común reaccionan bien a la penicilina G, aunque en un estudio multi céntrico se señaló que la clindamicina es más efcaz que la peni cilina para combatir abscesos pulmonares (Levison y col., 1 983). Las infecciones leves o moderadas en tales cavidades pueden ser tratadas con medicamentos orales (penicilina G o V a razón de 400 000 U, cuatro veces al día). En el caso de infecciones más graves, la terapéutica debe incluir 1 2 a 20 millones de uni- dades de penicilina G por vía intravenosa. Los abscesos cere brales también contienen varias especies de anaerobios y casi todas las autoridades prefieren tratarlos con dosis altas de peni cilina G (20 millones de unidades/dial, y además metronidazol o c1oranfenicol. A 19unos médicos agregan una cefalosporina de la tercera generación para obtener actividad contra bacilos gram negativos aerobios. Infecciones por estaflococos. La mayor parte de las infeccio nes por estaflococos es causada por microorganismos que pro ducen penicílinasa. La persona con una infección por dichos microorganismos que necesita tratamiento con un antibiótico debe recibir alguna de las penicilinas resistentes a la penicili nasa como nafcilina. oxacilina o meticilina. La administración concomitante de un aminoglucósido en los primeros cinco días de la terapéutica puede acelerar la reacción clínica y bacterio lógica. Los llamados estaflococos resistentes a meticilina también lo son a penicilina G, a todas las penicilinas resistentes a la penicilinasa y a las cefalosporinas. En ocasiones surgen cepas sensibles in vitro a varias cefalosporinas, pero durante el trata miento pueden aparecer poblaciones resistentes y culminar en inefcacia de la terapéutica (Chambers y col., 1984). La vanco micina es el fármaco más indicado en infecciones causadas por dichas bacterias. La ciprofoxacina también puede ser eficaz, aunque el uso duradero suele hacer que surjan Staphylococcus aureus resistentes a ella. Infecciones por meningococos. La penicilina G sigue siendo el fármaco más indicado en enfermedades originadas por me ningococos. Es importante que los pacientes reciban dosis altas intravenosas de penicilina, como se ha descrito en la meningitis por neumococos. En Inglaterra y Espana, se ha señalado la apa rición de cepas de N meningítidis resistentes a penicilina, pero son poco frecuentes en Estados Unidos. Su presencia debe con siderarse en sujetos con reacción lenta al tratamiento (Sprott y col., 1988; Mendelman y col., 1 988). Es importante recordar que la penicilina G no elimina el estado de portador de meningoco cos y, por ello, su administración es ineficaz como método pro fláctico. Infecciones por gonococos. Los gonococos poco a poco se han vuelto más resistentes a la penicilina G, y ésta ya no es un medicamento de primera elección contra tales microorganismos, salvo que las cepas de éstos sean sensibles en un área geográfi ca particular. La infección más común es la uretritis gonocócica no complicada y el tratamiento recomendado es una sola inyec ción intramuscular de 250 mg de ceftriaxona (Handsfield y Sparling, 1 995). En individuos que viven en zonas en que la resistencia a la penicilina no constituye un problema grave, se recomienda la ingestión de 3 g de amoxicilina, 1 g de probene cid o 3.5 g de ampicilina, y además probenecid. Es igualmente eficaz administrar un total de 4.8 millones de unidades de peni cilina G procaínica, aplicada en dos sitios, en combinación con la ingestión de 1 g de probenecid. El tratamiento de los contac tos de casos conocidos de gonorrea es el mismo que se sigue en la uretritis gonocócica. La artritis gonocócica, las infecciones gonorcicas disemi nadas con lesiones cutáneas y la gonococemia deben ser trata das con 1 g de cefriaxona diariamente por via intramuscular o intravenosa, durante 7 a 1 0 dias. La ofalmia del neonato ha de tratarse con cefriaxona, por 7 a 1 0 dias (25 a 50 mg/kg/día, por vías intramuscular o intravenosa). Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: pnicilinas, cefalosfrinas 1 151 Sílis. La administración de penicilina G en sujetos con siflis es muy eficaz. Las formas primaria, secundaria y latente con menos de un año de duración pueden ser tratadas con penicilina G procaínica (2.4 millones de unidades/día, por vía intramuscu lar) y ademá s probenecid ( 1 .0 g/dia, por via oral) durante 1 0 días o con una a tres dosis intramusculares semanalmente de 2.4 millones de unidades de penicilina G benzatínica (tres dosis en individuos con virus de la inmunodefciencia humana). Las per sonas con síflis latente tardía, neurosíflis o síflis cardiovascu lar pueden recibir terapéutica a base de diversos regímenes. Las enfermedades mencionadas pueden ser letales y es posible dete ner su evolución (aunque no revertirla); por ello, se recomienda el tratamiento intensivo a base de 20 millones de unidades de penicilina G al dia, por 1 0 dias. Los lactantes con sífilis congénita identifcada en el nacimiento o durante el periodo posnatal han de ser tratados por un minimo de 10 dias con penicilina G acuosa a dosis de 50 000 U/kg de peso diariamente en dos fracciones, o con penicilina G procaíni ca a razón de 50 000 U/kg de peso en una sola dosis diaria (Tramont, 1 995). La mayoria de los enfermos de siflis secundaria (70 a 90%) presenta la reacción de Jarisch-Herxheimer que también puede observarse en personas con otras formas de síflis. Horas des· pués de la primera inyección de penicilina, tal vez aparezcan escalofríos, fiebre, cefalea, mialgias y artralgias. Las lesiones cutáneas de la sífilis pueden volverse más notables, edematosas y brillantes. Las manifestaciones suelen persistir durante unas horas y la erupción comienza a desaparecer en término de 48 h, la cual no reaparece al inyectar por segunda vez la penicilina ni en la siguiente. Se piensa que esta reacción es producto de la liberación de antfgenos de espiroquetas con respuestas del hués ped a ellos. Con ácido acetilsalicílico se obtiene alivio sintomá· tico y es importante no interrumpir la penicilinoterapia. Actinomicosis. La penicilina G es el compuesto más indicado para tratar todas las formas de actinomicosis. Su dosis debe ser de 12 a 20 millones de unidades por vía intravenosa al dia, du rante seis semanas. Algunos médicos continúan la terapéutica por dos a tres meses con penicilina Y (500 mg orales, cuatro veces al día). Para lograr la curación, se necesita en ocasiones el drenaje quirúrgico o la excisión del área afectada. Dieria. No hay datos de que la penicilina u otros antibióticos modifquen la incidencia de complicaciones o el pronóstico de la diferia; el único tratamiento eficaz es la antitoxina específ· ca. Sin embargo, la penicilina G elimina el estado de portador. La administración parenteral de dos a tres millones de unidades/ día en fracciones, durante 1 0 a 1 2 días, elimina los bacilos diféricos de la faringe y de otros sitios, prácticamente en todos los casos. Se obtienen casi los mismos resultados con una sola inyección diaria de penicilina G procaínica por el mismo perio· do. La eritromicina tiene igual eficacia y algunos la consideran preferible. Carbunco. La penicilina G es el medicamento más indicado en el tratamiento de todas las formas clínicas de carbunco. Sin em bargo, se han identifcado cepas de B. anlhracis resistentes al antibiótico en infecciones de seres humanos. Si se utiliza la peni· cilina G, su dosis debe ser de 1 2 a 20 millones de unidades/dia. Infecciones por c/ostridios. La penicilina G es el compuesto más indicado en la gangrena gaseosa y su dosis es de 1 2 a 20 millones de unidades/día por vía parenteral. Es esencial el deshridamento adecuado de las zonas infectadas. Los antimi- crobianos quizá no tengan efecto alguno en el pronóstico defni tivo del tétanos. El desbridamiento y la administración de inmu noglobulina tetánica humana tal vez convengan. Sin embargo, se administra penicilina para erradicar las formas vegetativas de las bacterias que pueden persistir. Infecciones por fusospiroquetas. La gingivostomatitis, pro ducida por la acción sinérgica de Leplotrichia buccalis y espiro· quetas presentes en la boca, puede ser tratada fácilmente con penicilina. En casos de " boca de trinchera" simple, para elimi· nar la enfermedad bastan 500 mg de penicilina Y, cada seis ho ras por varios días. Fiebre por mordedura de rata (sodoku). Los dos microorga nismos que causan esta infección que son Spiril/um minar, en el Oriente, y Slreplobacil/us monilnormis, en América y Europa, son sensibles a la penicilina G, que es el agente terapéutico más indicado. Muchos de los casos originados por el estreptobacilo se complican por bacteriemia y, en muchas situaciones, por in fecciones metastásicas, en especial, del tejido sinovial y el en· docardio, y por ello, la dosis debe ser grande; se han recomen dado de 1 2 a 1 5 millones de unidades diarias, por via parenteral, durante tres a cuatro semanas. Infecciones por Listeria. Se considera a la penicilina G o a la ampicilina con gentamicina o sin ella como los medicamentos más convenientes en la terapéutica de infecciones por L. mo nocytogenes. La dosis recomendada de penicilina G es de 1 5 a 20 millones de unidades, por vía parenteral al día, por dos semanas como mínimo. Si el problema incluye endocarditis, la dosis es la misma pero el tratamiento no debe durar menos de cuatro sera· nas. Enfermedad de Lyme. Una tetraciclina es el medicamento más indicado en la forma temprana de la enfermedad, pero la amoxi cilina es efcaz y su dosis es de 500 mg tres veces al dia, durante 21 dias. La enfermedad grave se trata con una cefalosporina de tercera generación o con 20 millones de unidades de penicilina G intravenosa al dia, durante 1 4 días. Erisipeloide. El agente causal de la enfermedad, Erysipelothrix rhusiopathiae, es sensible a la penicilina. La infección no com plicada involuciona adecuadamente con una sola inyección de 1 .2 millones de unidades de penicilina G benzatinica. Si hay también endocarditis, se ha logrado efcacia con 1 2 a 20 millo nes de unidades de penicilina G al día; el tratamiento debe con· tinuarse durante cuatro a seis semanas. Aplicaciones profilácticas de las penicilinas. A muy breve plazo, se demostró la eficacia de la penicilina para erradicar microorganismos y. de modo natural, surgieron intentos para probar que también era eficaz para evitar in fecciones en huéspedes sensibles. Por consecuencia, se ha administrado el antibiótico en casi todas las situaciones en que aparece algún peligro de invasión bacteriana. Dado que la profilaxia se ha investigado en medios controlados, se ha sabido con claridad que la penicilina es muy eficaz en algunas situaciones; en otras es inútil y puede ser peli grosa, y en otras más su util idad es cuestionable (cap. 43). Infecciones por estreptococos. La administración de penicilina a personas expuestas a Slreplococcus pyogenes brinda protección contra la infección. Es eficaz la ingestión de 200 000 U de penicili na G o Y, dos veces al dia, o una sola inyección de 1 .2 millones de Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r 1 1 52 5;ección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas unidades de penicilina G benzatínica. Las indicaciones para este tipo de proflaxia incluyen brotes de enfermedad estreptocócica enpoblaciones que vivan en ámbitos cerrados, como serían intera dos o bases militares. Los individuos con quemaduras extensas y profndas están en gran peligro de mostrar infeciones graves por Strptococcus pyogenes; varios días de proflaxia con "dosis ba jas" son útiles para disminuir la incidencia de esta complicación. Recurrencias de fiebre reumtica. La ingestión de 200 000 U de penicilinas G o V cada 1 2 h produce una disminución notable en el número de recidivas de fiebre reumática en personas sensi bles. Ante las dificultades que genera la falta de cumplimiento de las indicaciones terapéuticas, es preferible la administración parenteral, sobre todo en nifos. La inyección intramuscular de 1 .2 millones de unidades de penicilina G benzatfnica una vez al mes produce resultados excelentes. En casos de hipersensibili dad a la penicilina, también es efcaz I g de sulfisoxazol o sulfa diazina dos veces al dia en adultos, y la dosis se disminuye a la mitad en nifos que pesan menos de 27 kg. La proflaxia debe continuarse durante todo el ao. No se ha dilucidado cuánto tiem po debe durar dicho tratamiento. Se ha sugerido que la proflaxia ha de continuar toda la vida porque en el quinto y sexto decenios de la existencia, se han detectado casos de febre reumática agu da. Sin embargo, no se ha definido la necesidad de que la proflaxia perdure tanto tiempo y tal vez sea innecesaria en al gunos adultos jóvenes que, a juicio del médico, muestren poca posibilidad de presentar recidivas (Berrios y col., 1993). Gonorrea Las parejas sexuales de sujetos con gonorrea de ben recibir un ciclo de antibióticos idéntico al descrito en el tra tamiento de la uretitis gonocócica. Silis. La proflaxia ante contacto sexual con una persona que padece síflis comprende un ciclo terapéutico idéntico al descri to para la síflis primaria. A intervalos mensuales, es necesario efectuar una prueba serológica de síflis en un lapso mínimo de cuatro meses. Métodos quirúrgicos en sujetos con valvulopatEas cardia ca. Se sabe que 25%, aproximadamente, de los casos de en docarditis bacteriana subaguda aparecen después de extraccio nes dentales. La observación anterior y el hecho de que incluso 80% de las personas a quienes se han extraído piezas dentales muestan bacteriemia transitoria destacan la posible importan cia de la quimioproflaxia en zonas con cardiopatfas valvulares congénitas o adquiridas Je cualquier tipo, y que necesiten la aplicación de técnicas dentales. A veces, la invasión transitoria de la corriente sanguínea por bacterias surge después de méto dos quirúrgicos, como amigdalectomía y procedimientos en vías genitourinarias y gastrointestinales y en el paro; por ello, estas situaciones también constituyen indicaciones para aplicar prof laxia en individuos con cardiopatía valvular. No se ha dilucida do si dicho tipo de quimioprofilaxia modifca realmente la inci dencia de endocarditis bacteriana. Se han planteado recomendaciones detalladas para adultos y niños con este tipo de valvulopatías (Dajani y col., 1 990; Durack, 1 995). Penicilinas resistentes a penicilinasa Las penicilinas descritas en esta sección son resistentes a la hidrólisis por la penicilinasa de estaflococos. Su em- pleo apropiado debe limitarse al tratamiento de infeccio nes en que se sabe o se sospecha la intervención de estafi lococos que elaboran la enzima y que constituyen la ma yor parte de las cepas de dicho germen patógeno, en el hospital o en la comunidad general. Los fármacos de esta categoría son menos activos que la penicilina G contra otros microorganismos sensibles a estos medicamentos que in cluyen estaflococos que no producen penicilinasa. Las penicilinas resistentes a la penicilinasa siguen sien do los medicamentos más indicados contra casi todas las enfermedades por estafilococos, a pesar de la inciden cia cada vez mayor de los microorganismos llamados "re sistentes a la meticilina". El término anterior, como se uti liz comúnmente, denota resistencia de dichas bacterias a todas las penicilinas y cefalosporinas resistentes a penici linasa. Las cepas en cuestión suelen ser también resisten tes a aminoglucósidos, tetraciclinas, eritromicina y c1in damicina. En las infecciones mencionadas, se considera que la vancomicina es el compuesto más indicado. Algu nos médicos utilizan una combinación de vancomicina y rifampicina, especialmente en infecciones que pueden ser letales y en las que asientan en cuerpos extraos. Sta phylococcus aureus resistente a meticilina contiene una PBP adicional de peso molecular alto con poquísima afi nidaa po: los antibióticos f-lactámicos (Spratt, 1 994). Se sabe que 40 a 60% de las cepas de Staphylococcus epi dermidis también han generado resistencia a las penicili nas resistentes a penicilinasa, por el mismo mecanismo. Como ocurre con Staphylococcus aureus refractario a meticilina, dichas cepas pueden parecer sensibles a las ce falosporinas en los métodos de sensibilidad por disco, pero casi siempre hay una población importante de microbios que son resistentes a las cefalosporinas y que aparece du rante dicho tratamiento. La vancomicina también es el fár maco más indicado en infecciones graves causadas por Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina; si hay ataque de un cuerpo extrao en el organismo, como una prótesis, se administra rifampicina de manera concomi tante. Isoxazolil penicilinas: oxacilina, c10xacilina y dicloxa cilina. Son tres penicilinas semisintéticas del mismo gé nero que muestran semejanza farmacológica y, por tal ra zón, se les considera dentro de la misma categoría. Sus fórmulas estructurales se presentan en el cuadro 45- 1 . To das son relativamente estables en un medio ácido y se les absorbe en forma adecuada después de ingeridas; son muy resistentes a la degradación por parte de la penicilinasa; no sustituyen a la penicilina G en el tratamiento de enfer medades por gérmenes patógenos sensibles a esta última; aún más, dada la variabilidad en su absorciórf intestinal, la administración oral tampoco sustituye a la vía parenteral en el tratamiento de infecciones graves por estafilococos que necesitan una penicilina que no sea atacada por la penicilinasa. Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas 1153 Propiedadesfarmaco/ógicas. Las isoxazolil penicilinas son in hibidores potentes de la proliferación de casi todos los estafilo cocos productores de penicilinasa, y es precisamente válido su uso clínico. La dicloxacilina (Þ»tnoit,otros) es la más activa y casi todas las c�pas de Staphy/ococcus aureus son inhibidas por concentraciones de 0.05 a 0.8 ,glml. Cifras similares para cloxacilina (C|ox»rrn)y oxacilina (Þaost»anttn)son de 0. 1 a 3 I'glml y de 0.4 a 6 ,glml, respectivamente. Sin embargo, las diferencias mencionadas tienen poca importancia en la práctica porque se ajustan de modo conveniente las dosis (véase adelan te). En términos generales, los medicamentos mencionados son menos eficaces contra los microorganismos sensibles a la peni cilina G y no son útiles contra bacterias gramnegativas. La dosis diaria de oxacilina oral en adultos es de 2 a 4 g, en cuatro porciones; en ni6os, se administran en forma similar 50 a lOO mglkgldía. Se cuenta también con una presentación inyec table del fármaco. En adultos, puede aplicarse, por via intrave nosa o intramuscular, un total de 2 a 1 2 g al día en inyecciones cada cuatro a seis horas, y, en niños, 100 a 300 mglkgldia. La dosis de cloxacilina sódica en adultos es de 250 mg inge ridos cada seis horas en infecciones leves a moderadas; en casos graves, se proporcionan 500 mg o más, cada seis horas. La dosis para niHos es de 50 a 100 mglkgldia en cantidades iguales y administradas cada seis horas; se recomiendan las dosis de adul tos, para niHos que pesan más de 20 kg. La dosis de dicloxacilina sódica en adultos y en niHos que pesan más de 40 kg es de 250 mg o más, cada seis horas; en el caso de sujetos que pesan menos de 40 kg, la dosis diaria reco mendada es de 25 mglkg de peso en cuatro partes iguales, a in tervalos de seis horas. La dicloxacilina debe ingerirse una a dos horas antes de los alimentos y es mejor no administrarla a los neonatos. Los compuestos se absorben en forma rápida aunque incom pleta (30 a 80%) de las vías gastrointestinales. La absorción de los fármacos es más eficaz cuando se ingieren con el estómago vacío, y de preferencia cuando se consumen una hora antes o dos horas después de las comidas para así asegurar una mayor absorción. En término de una hora, se alcanzan las concentra ciones máximas en plasma y van de 5 a 1 0 ,glml después de ingerir I g de oxacilina. Luego de la administración de I g de c10xacilina se alcanzan valores un poco mayores si bien la mis ma dosis oral de dicloxacilina genera cifras plasmáticas máxi mas de 1 5 ,glml. Hay pocos datos de que estas diferencias ten gan importancia clinica. La absorción es incompleta y, por ello, después de aplicación intramuscular se logran cifas plasmáti cas mayores. Por ejemplo, una dosis intramuscular de 500 mg de oxacilina produce concentaciones plasmáticas máximas de 1 5 ,uglml, aproximadamente, después de 30 a 60 mino Todos es tos congéneres se ligan a la albúmina plasmática en forma im portante (90 a 95%); ninguna facción de los antibióticos es ex traída de la circulación en grado importante por efecto de la hemodiálisis. Las isoxazolil penicilinas se excretan rápidamente por los ri fones. En circunstancias normales, por la orina se elimina en promedio la mitad de la cantidad de estos fármacos en las pri meras seis horas después de ingerir una dosis habitual. También hay una eliminación hepática importante de ellos por la bilis. La vida media de todos éstos va de 30 a 60 mino En individuos con insuficiencia renal, no es necesario modifcar los intervalos en tre una y otra dosis de oxacilina, cloxacilina y dicloxacilin&. Las diferencias mencionadas en las concentraciones plasmáticas pro ducidas por las isoxazolil penicilinas dependen más bien de di ferencias en la velocidad de excreción por orina y el grado de resistencia a la degradación en hígado. Nafclina. Es una penicilina semisintética muy resistente a la acción de la penicilinasa y ha sido eficaz contra infecciones por cepas de Staphylococcus aureus productoras de dicha enzima. Su fórmula estructural se incluye en el cuadro 45- 1 . Popiedades farmacológicas. La nafcilina (Unirrn, otros) es un poco más activa que la oxacilina contra Staphylococcus au reus resistente a penicilina G (casi todas las cepas son inhibidas por concentraciones de 0.06 a 2,glml). Conta otros microorga nismos es quizá la más activa penicilina antipenicilinasa. pero no tiene la misma potencia que la penicilina G. La nafcilina es inactivada en grado variable en un medio áci do como el que priva en el estómago. Su absorción después de ingerida es irregular, independientemente de que se haya consu mido con los alimentos o con el estómago vacío. En consecuen cia, a pesar de que se dispone de preparados orales conviene usar las formas inyectables por la variabilidad de la aborción de dicha penicilina en tubo digestivo. La concentración plasmática es de 8 ,glml, 60 min después de aplicar una dosis intramuscu lar de I g. En promedio 90% de la nafcilina se liga a proteinas plasmáticas. Las cifras máximas de este medicamento en la bilis son mucho mayores que las que aparecen en plasma. Las con centraciones del medicamento en Ifquido cefalorraquideo al pa recer son adecuadas para tratar la meningitis por estafilococos. Aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina y sus congéneres Los medicamentos de esta categoría poseen actividad an tibacteriana similar y un espectro más amplio que los anti bióticos expuestos hasta este punto. Todos son destruidos por la p-Iactamasa (de bacterias grampositivas y gramne gativas) y por ello son inefcaces contra casi todas las in fecciones por estafilococos. Actividad antimicrobiana. La ampicilina y las aminopenicili nas similares son bactericidas conta grampositivos y gramnega tivos. Son poo menos activas que la penicilina G contra cocos grampositivos sensibles a este último compuesto. Los menin gocoos y L. monocylogenes son sensibles al fármaco. Muchas cepas de neumococos poseen grados variables de resistencia a la ampicilina. Conviene considerar resistentes a la ampicilioaamoxi cilioa a las cepas resistentes a penicilina. H infuenzae y el grupo viridans de estreptococos por lo común son inhibidos por muy bajas concentraciones de ampicilina. Sin embargo, se han obte nido cepas de H injluenzae muy resistentes a la ampicilina de niHos con meningitis. Se calcula que 25 a 30% de los casos de meningitis por H infuenzae son causados por cepas resistentes a la ampicilina. Los enterococos tienen el doble de la sensibilidad a la ampicilina sobre bases ponderales que a la penicilina G (MIC de la ampicilina es de 1 .5 mglml, en promedio). Casi todas las cepas de N gonorrhoeae, E coli, P mirabilis, Salmonel/a y Shigel/a eran altamente sensibles cuando se utilizó por primera vez la ampicilina en el comienzo del decenio de 1 960, pero ahora Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r 1 l!4 �ecclOn 1( {UJmlOterapw ae laS enJermeaaaes mlcrOOlanas un porcentaje cada vez mayor de dichas especies es resistente. En la actualidad, no es sensible 30 a 50% de las cepas de E eoli, un número importante de P mirabilis y prácticamente todas las especies de Enterobacter. Se han identifcado con frecuencia cada vez mayor en diversas zonas del mundo cepas resistentes de Sal manella (mediadas porplásmido). Muchas de las cepas deShigella ahora son resistentes. Casi todas las cepas de Pseudomonas, Klebsiella, Serratia, Acinetobacter y Proteus indol positivo son resistentes a este grupo de penicilinas; estos antibióticos son menos activos contra B. fagilis que la penicilina G. Sin embar go, la administración conjunta de un inhibidor de la p-Iactamasa, como ácido c1avulánico o sulbactam, amplía notablemente el es pectro de actividad de estos fármacos (véase adelante). Ampicilina. La ampicilina es el medicamento prototípico de este grupo y su fórmula estructural se incluye en el cua dro 45- 1 . Propiedades farmacolgicas. La ampicilina (Avcitt, Ovniern,Po|vc||tin,otros) es estable en medio ácido y se absorbe adecuadamente después de ingerida. Una dosis oral de 0.5 g produce concentraciones plasmáticas máxi mas de 3 , g/m 1 a las dos horas. La absorción es incomple ta si antes de ingerir el fármaco la persona consume alimen tos. La inyección intramuscular de 0.5 a 1 g de ampicilina sódica genera concentraciones máximas en plasma de 7 o 10 ,g/ml, respectivamente, a la hora; dicha cifra disminu ye en forma exponencial y la vida media es de 80 min en promedio. La disminución grave de la función renal pro longa en grado extraordinario la persistencia de la ampici Iina en plasma. La diálisis peritoneal no es eficaz para eli minarla de la sangre, pero la hemodiálisis expulsa en promedio 40% de las reservas corporales de ampicilina en unas siete horas. En presencia de disfunción renal, se ne cesita ajustar la dosis del fármaco (apéndice 11). La ampi cilina aparece en la bilis, es sometida a la recirculación enterohepática y se la excreta en cantidades apreciables en las heces. La dosis de ampicilina varía con el tipo y la gravedad de la infección que se busca tratar, así como con la función renal y la edad. Los neonatos (incluso de una semana de vida) deben reci bir 25 a 50 mg/kg de peso corporal cada 1 2 h. Los niHos de uno a cuatro aHos de edad deben recibir 100 a 200 mg/kg al día en tres fracciones y los de mayor edad, la misma dosis diaria en cuatro porciones. En enfermedades leves a moderadas, la dosis para adultos es de I a 4 g ingeridos diariamente en fracciones y cada seis horas. En infecciones graves es mejor administrar el fármaco por vía parenteral a dosis que van de 6 a 1 2 g al día. El tratamiento de la meningitis exige utilizar dosis mayores, inclu so de 400 mg/kg de peso al día por vía parenteral (en partes iguales cada cuatro horas) para niHos, y 1 2 g al día para adultos. Amoxicilina. El fármaco en cuestión, que es una penici lina semisintética, sensible a la penicilinasa, guarda pa rentesco clínico y farmacológico cercano con la ampicili na (cuadro 45-1); es estable en ácido y ha sido formulado para consumo oral. Su absorción por vias gastroinestinales es más rápida y completa que la de la ampicilina, lo cual constituye la principal diferencia entre uno y otro produc tos. El espectro antimicrobiano de la amoxicilina esencial mente es idéntico al de la ampicilina con la excepción im portante de que aquélla al parecer es menos eficaz que la segunda contra la shigelosis (Neu, 1979). Las concentraciones máximas de amoxicilina (AMOXIL, otros) en plasma son de 2 a 2.5 veces mayores que las de ampicilina después de ingestión de la misma dosis; los valores menciona dos se alcanzan en término de dos horas y son en promedio 4 pg/ml cuando se administran 250 mg. Los alimentos no inter feren en la absorción del antibiótico. Tal vez por la mayor ab sorción de su congénere, la incidencia de diarrea con la amoxi cilina es menor que después de usar ampicilina. La incidencia de otros efectos adversos al parecer es semejante. La vida media de la amoxicilina es similar a la de la ampicilina, pero las con centraciones efectivas de la amoxicilina oral son detectables en el plasma por un lapso dos veces mayor que en el caso de la ampicilina por su absorción más completa. En promedio, 20% de la amoxicilina se liga a proteínas plasmáticas, cifra semejan te a la observada con la ampicilina. Gran parte de una dosis del antibiótico se excreta en la forma activa en orina. El probenecid retrasa la excreción del fármaco (Gordon y coL, 1 972; véase tam bién apéndice 11). Bacampicilina. El medicamento mencionado es el éster 1 - etoxi-carboniloxietil de l a ampicilina. Su absorción es muy sa tisfactoria después de su ingestión y se hidroliza hasta la forma de ampicilina durante la absorción en vías gastrointestinales. Las concentraciones en sangre son 50% mayores que las alcanzadas con la amoxicilina, y el fármaco ha sido eficaz administrado dos veces al día. El clorhidrato de bacampicilina (SPECTROBID) se expende para consumo oral. La dosis usual para adultos es de 800 a 1 600 mg/día en dos fracciones (Scheife y Neu, 1982). Los niHos deben recibir 25 Ü 50 mg/kg de peso corporal al día. Otros congéneres. Lapivampicilina es el éster pivaloiloximetil de la ampicilina. También es activa sólo después de conversión en ampicilina in vivo. Su absorción después de ingerida es se mejante a la de la amoxicilina. No existen datos de que el uso del fármaco señalado brinde alguna ventaja. Otro éster similar de la ampicilina es la talampicilina. La epicilina y la ciclacilina son aminopenicilinas semejantes a la ampicilina y tienen escasa o nula ventaja respecto al compuesto original. N inguno de estos antibióticos se distribuye comercialmente a Estados Unidos. Indicaciones terapéuticas para usar aminopenicilina. In fecciones de vías respiratorias superiores. La ampicilina y amoxicilina son activas contra Streptococcus pyogenes y mu chas cepas de Streptococcus pneumoniae y H influenzae que son las principales bacterias patógenas de vías respiratorias su periores. Los fármacos son eficaces contra sinusitis, otitis me dia, exacerbaciones agudas de bronquitis crónica y epiglotitis causada por cepas sensibles de estos microorgafismos. En mu chas áreas, /l. influenzae resistente a ampicilina puede consti tuir un problema. La faringitis bacteriana debe tratarse con peni cilinas G o V porque Streptococcus pyogenes constituye el germen patógeno principal. Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: pnicilinas, cefaJosprinas 1155 Infecciones de vlas urinarias. Casi todas las infecciones no complicadas de las vías mencionadas son causadas por Entero bacteriaceae y la especie más común es E coN; la ampicilina suele ser un co¡puesto eficaz aunque se ha vuelto cada vez más común la resistencia a ella. Las infecciones de vias urinarias por enterococos se tratan efcazmente con la sola ampicilina. Meningitis. La meningitis bacteriana aguda en niHos suele ser causada por H infuenzae, Slreplococcus pneumoniae y N meningitidis. Dado que 20 a 30% de las cepas de H influenzae y Streptococcus pneumoniae son resistentes a dicho antibiótico, la ampicilina no está indicada como fármaco único para tatar la meningitis. Dicho antibiótico posee actividad excelente contra L. monocytogenes, una causa de meningitis en sujetos inmuno defcientes. Por todo lo comentado, un régimen racional para el tratamiento empírico de meningitis bacteriana sospechada es la combinación de ampiciJina y una cefalosporina de tercera gene ración. Infecciones por Salmonella. Los cuadros que se acompaian de bacteriemia, enfermedades con focos metastásicos y sindro me de fiebre entérica (incluida la febre tifoidea) mejoran ade cuadamente con los antibióticos. Algunos médicos consideran que los fármacos más indicados son una fluoroquinolona o la cefriaxona, pero también son efcaces trimetoprim-sulfameto xazol o ampicilina a dosis altas ( 1 2 g/día en adultos). En algu nas áreas geográficas es fecuente la resistencia a la ampicilina. Es posíble erradicar satisfactoriamente el estado de portador tifoídico en personas sin vesiculopatía, a base de ampicilina. tri metoprim-sulfametoxazol O ciprofloxacina. Penicilinas antiseudomonas: carboxipenicilinas y uridopenicilinas Las carboxipenicilinas, carbenícílina y tícarcí/ína, y sus congéneres cercanos son activos contra algunas cepas de P aerugínosa y algunas especies de Proteus indol-positi vas resistentes a la ampicilina y sus congéneres. Son inefi caces contra casi todas las especies de Staphylococcus aureus. B. fagílís es sensible a concentraciones elevadas de estas penicilinas, pero en realidad la penicilina G es más activa sobre bases equiponderales. Las ureidopenici linas mezlocílína y píperacílína también son activas con t Pseudomonas aerugínosa. Además, la mezlocilina y piperacilina son útiles para tratar infecciones por Klebsíella. Las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas son sensi bles a la destrucción por ¡-lactamasas. Carbenicilina y carbenicilina indanil. Carbenicilina. El fármaco es un derivado del ácido 6-aminopenicilámico, sensible a penicilinasa. Su fórmula estructural se presenta en el cuadro 45- 1 . Fue la primera penicilina con actividad contra Pseudomonas aerugínosa y algunas cepas de Pro teus, resistentes a la ampicilina. Su uso ha sido rebasado por la ticarcilina o la piperacilina para casi todas sus indi caciones (véase adelante). Los preparados de carbenicilina pueden ocasionar efectos ad versos además de los que surgen con el empleo de otras penici- Iinas (véase adelante). La administración de sodio en exceso puede ocasionar insuficiencia cardiaca congestiva. Puede surgir hipopotasemia por la excreción obligada de potasio ante la gran cantidad de anión no resorbible (carbenicilina) que llega al túbulo renal distal. El fármaco interfere en la función plaquetaria y puede haber hemorragia por la agregación anormal de tromboci tos (Shattil y col., 1 980). Carbenicilna indanil sódica (GEOCILLIN), El congénere que se selala es el éster indanil de carbenicilina, el cual es estable en un medio ácido y es idóneo para ser ingerido. Una vez absorbi do el éster se transforma rápidamente en carbenicilina por hidrólisis de la unión éster. El espectro antimicrobiano de este antibiótico corresponde al de la carbenicilina. Se alcanzan con centraciones relativamente pequeñas de carbenicilina en plas ma, pero la fracción activa se excreta rápidamente por la orina. De este modo, el empleo de este solo fármaco se destina a com batir infecciones de vías urinarias causadas por especies de Proteus diferentes de P mirabilis y por Pseudomonas aerugino sao La dosis diaria recomendada es de 2 a 4 g por vía oral, en cuatro porciones. El extremo superior de dicho margen de dosis se prefere para tratar infecciones crónicas o las causadas por Pseudomonas. Ticarcilina. Es una penicilina semisintética (cuadro 45- 1 ) muy semejante a la carbenicilina, pero su actividad es dos a cuatro veces mayor contra Pseudomonas aerugí nosa. Por tal razón, sus dosis suelen ser menores y así se espera disminuir la incidencia de efectos tóxicos. La ticar cilina es ahora la carboxipenicilina preferida para tratar infecciones graves causadas por Pseudomonas. Se dispone para inyección parenteral de licarcilina disódica (TICAR) y las dosis diarias son 200 a 300 mg!kg de peso en cua tro a seis fracciones. Las dosis deben ajustarse en caso de haber deterioro de la función renal. La ticarciHna di sódica contiene en promedio 5 meq de sodio por gramo (Parry y Neu, 1 976, 1 978). Mezlocilina. Es una ureidopenicilina más activa contra K/eb siella que la carbenicilina; su acción contra Pseudomonas in vi tro es semejante a la de ticarciHna. Es más activa que esta última conta Enterococus faecalis. L mezlocilina sódica (MEZLIN) se distribuye en polvo para disolver e inyectar, y contiene en promedio 2 meq de sodio por gramo. La dosis usual para adultos es de 6 a 1 8 g/día en cuatro a seis fracciones. La mezlocilina y piperacilina (véase adelante) se excretan en cantidades impor tantes por la bilis. En caso de no haber obstrucción de vías bilia res, se alcanzan concentraciones elevadas de mezlocilina por administración intravenosa. Piperacilioa. La piperacilina es otro derivado semejante que es activo contra K/ebsiella y en este aspecto se asemeja a la mezlocilina y posee mayor acción contra Pseudomonas. Las pro piedades fannacocinéticas recuerdan las de otras ureidopenici Iinas (Eliopoulos y Moellering, 1982). Se logran altas concen traciones en bilis semejantes a las de la mezJocilina. Las dosis habituales son de 6 a 18 g/día. en tres a seis partes iguales. La piperacilina sódica (PIPRACIL) en polvo se expende para solubi !ización e inyección. y contiene unos 2 meq de sodio por gramo. Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r 1156 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas Indicaciones terapéuticas. Las penicilinas mencionadas son medicamentos importantes para tratar personas con infecciones graves causadas por bacterias gramnegativas. Los enfermos en cuestión a menudo tienen disminución de sus defensas inmuni tarias y sus infecciones casi siempre las adquirieron en el hospi tal. Muchas autoridades piensan que un compuesto ¡-lactámico a menudo, en combinación con un aminoglucósido, debe utili zarse en todas las infecciones de esa índole. Por consiguiente, el uso mayor de estas penicilinas es para tratar bacteriemias, neu monías. infecciones después de quemaduras e infecciones de vías urín lrias por microorganismos resistentes a penicilina G y ampicilina; las bacterias que pueden responder en particular in cluyen Pseudomonas aeruginosa, cepas de PrOleus ¡ndol-posi tivas y especies de Enlerobacler Las infecciones por Pseudo monas son comunes en pacientes neutropénicos y por ello el tratamiento de infecciones bacterianas en dichos individuos debe incluir un antibiótico ¡-lactámico con actividad satisfactoria contra dichos microorganismos. Reacciones adversas a las penicilinas Reacciones de hipersensibilidad. Con mucho. las res puestas de hipersensibilidad son los efectos adversos más comunes que surgen con las penicilinas y ellas quizá sean el punto de partida más frecuente de alergia a medicamen tos. No hay datos convincentes de que una penicilina difera del grupo de ellas en su capacidad de producir reacciones alérgicas verdaderas. En orden aproximado de fecuencia decreciente, las manifestaciones de alergia a las penicili nas incluyen erupción maculopapular, erupción urticaria na, fiebre, broncospasmo, vasculitis, enfermedad del sue ro, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y anafilaxia (Medical Letter, 1 988; Weiss y Adkinson, 195). La incidencia global de dichas reacciones a las penicilinas varía de 0.7 a 1 0% en diferentes estudios. Las reacciones de hipersensibilidad a veces aparecen con cualquier presentación de la penicilina y la alergia a uno de los miembros de este grupo expone a la persona a un peligro mayor de reaccionar a otro. Por otra parte, la manifestación de un efecto adverso no necesariamente denota que reaparezcan en exposiciones o contactos ulte riores con el fármaco. Las reacciones de hipersensibilidad pueden surgir en ausencia de un contacto previo del medi camento; éstas quizá se originen por la exposición invo luntaria a la penicilina en el entoro (p. ej. , alimentos de origen animal con el antibiótico o por el hongo que produ ccpcnicilina).LacIiminaciondel antibioticocasi sicmprc hace que desaparezcan a muy breve plazo las manifesta ciones alérgicas pero pueden persistir una o dos semanas, o más, después de interrumpir su uso. En algunos casos, la reacción es leve y desaparece incluso si se continúa el uso de la penicilina; en otros, obliga a suspender inmediata mente el tratamiento con el antibiótico. En unos cuantos sujetos, se necesita prohibir el empleo futuro de la penici lina por el peligro de muerte y hay que señalar tal precau- ción al enfermo. Se necesita destacar que después de l a ingestión de dosis minúsculas del antibiótico o cutirreac ciones con cantidades pequeñísimas de él, han surgido crisis letales de anafilaxia. Las penicilinas y sus productos de degradación actúan como haptenos después de su reacción covalente con pro teínas. El producto intermediario antigénico más impor tantcdc IapcnicilinacslaIraccionpcniciloilqucs Ioræa al abrirse el anillo ,-lactámico, y se le considera como el determinante mayor (predominante) de la alergia a la pe nicilina. Además, hay determinantes menores de la alergia a las penicil i nas e incluyen la molécula intacta y el peni ciloato. Los productos anteriores se forman in vivo y tam bién están en las soluciones de penicilina preparadas. Los términos determinantes mayor y menor denotan la frecuen cia con que los anticuerpos contra dichos haptenos pare cen formarse, mas no describen la intensidad de la reac ción que puede surgir. Los anticuerpos contra penicilina se detectan en casi todos los pacientes que han recibido el fármaco y en mu chos que nunca han estado expuestos voluntariamente a él (Klaus y Fellner, 1 973). El tratamiento reciente con el an tibiótico induce un incremento en el valor de anticuerpos con especificidad de determinante mayor, y propiedades dermosensibilizantes. La incidencia de reactores positivos cutáneos es tres a cuatro veces mayor en personas atópi cas que en las que no lo son. Los estudios clínicos inmuni tarios sugieren que las reacciones alérgicas inmediatas son mediadas por anticuerpos dermosensibilizantes o de tipo IgE, por lo común de especificidad por determinantes menores. Las reacciones urticarianas aceleradas y tardías por lo regular son mediadas por anticuerpos dermosensi bilizantes con especifcidad de determinante mayor. El síndrome de artralgia recurrente al parecer depende de la presencia de anticuerpos dermosensibilizantes, de espe cifcidades por detenninantes menores. Algunas reaccio nes maculopapulares y eritematosas pueden deberse a com plejos antígeno-anticuerpos tóxicos de anticuerpos IgM específicos de detenninante mayor. Las reacciones urtica rianas aceleradas y tardías a la penicilina pueden tenninar en fonna espontánea por la aparición de anticuerpos blo quedares. Las erupciones cutáneas de todos los tipos pueden ser causadas por alergia a la penicilina. A veces surgen erup ciones escarlatiniforme, morbiliforme, urticariana, vesicu lar y bulosa. Las lesiones purpúricas son poco comunes y casisicmprcsonconsccucnciadcvasculitis,cnmuy con- tadas ocasiones, se observa púrpura trombocitopénica. Otra complicación infrecuente es la púrpura de Henoch-SchOn lein con ataque renal . A veces se observa dermatitis por contacto en fannacéuticos, enfenneras y médICOS que pre paran soluciones de penicilina. Se ha sabido también de casos de reacciones fannacológicas fjas. Las respuestas más intensas que afectan piel son la dermatitis exfoliativa y el eritema multifonne exudativo de tipo eritematopapular Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas 1157 o vesiculobuloso; ambas lesiones pueden ser muy intensas y de distribución atípica y constituyen el síndrome carac terístico de Stevens-Johnson. La incidencia de erupciones cutáneas al parecer alcanzan su máximo después del uso de ampicilina y es en promedio de 9%; las erupciones sur gen luego de administrar dicho anti b iótico en casi todos los enfermos con mononucleosis infecciosa. Cuando se administran juntos alopurinol y ampicilina también aumen ta la incidencia de erupciones. Las erupciones cutáneas inducidas por ampicilina en los pacientes mencionados pueden representar una reacción "tóxica" y no una alérgi ca verdadera. Las reacciones cutáneas positivas a los determinantes mayor y menor de la sensibilización por pe nicilina pueden no observarse. La erupción tal vez des aparezca incluso mientras persiste la administración de los antibióticos. Las reacciones de hipersensibil idad más graves produ cidas por las penicilinas son angioedema y anafilaxia. El primero es un edema intenso de labios, cara, lengua y teji dos periorbitarios a menudo acompañado de sibilancias asmáticas y "pápulas gigantes" después de administración local, oral y sistémica de penicilinas de diversos tipos. Las reacciones anafilácticas o anaflactoides agudas in ducidas por diversos preparados de penicilina constituyen el peligro inmediato de mayor importancia en relación con su empleo. Entre todos los fármacos, las penicilinas muy a menudo han ocasionado este tipo de efecto adverso. A cual quier edad, surgen reacciones anaflactoides y, según se piensa, su incidencia es de 0.004 a 0.04% en individuos tratados con penicilinas (Kucers y Bennett, 1 987). En pro medio, 0.001 % de sujetos tratados con dichos medicamen tos fal lecen por anafilaxia. En Estados Unidos, se ha cal culado que se producen como mínimo 300 muertes cada año por esta compl icación del tratamiento. En promedio, 1 5% de quienes fallecen han mostrado otros tipos de alergia; 70% estuvo en contacto con la penicilina en fe chas anteriores y de ese grupo, 33% reaccionó a ella en una ocasión previa. Muy a menudo ha surgido anafilaxia después de la inyección de penicilina aunque se le ha ob servado después de ingestión del fármaco e incluso ha apa recido por la instilación intradérmica de una cantidad mi núscula con fines de prueba para detectar hipersensibil idad. Los cuadros clínicos varían en intensidad; el más impre sionante es el de hipotensión repentina y profunda, y muere rápida. En otros casos, los episodios anaflácticos han in cluido broncoconstricción con asma intenso; dolor abdo minal, náusea y vómito; debilidad extrema e hipotensión arterial o diarrea y erupciones purpúricas en la piel. La enfermedad del suero varía desde un cuadro con febrícula, erupción y leucopenia hasta artralgia o artritis intensas, púrpura, lintadenopatía, esplenomegalia, cambios psíquicos, anormalidades electrocardíográficas que sugie ren miocarditis, edema generalizado, albuminuria y hema turia. Es mediada por anticuerpos de tipo IgG y suele apa recer después de continuar durante una semana o más la administración de penicilina; sin embargo, puede ser tar dío y ocurrir una o dos semanas después de interrumpir el uso del antibiótico. La enfermedad del suero causada por penicilina puede subsistir durante una semana o más. Las vasculitis cutánea o de otros órganos puede depen der de hipersensibil idad a la penicilina. La reacción de Coombs a menudo se vuelve positiva durante la adminis tración duradera de una penicilina o una cefalosporina, pero la anemia hemolítica es infrecuente. Quizas haya neutro penia reversible. No se sabe si es verdaderamente una reacción de hipersensibilidad y se ha observado con todas las penicilinas e incluso en 30% de los sujetos tratados con 8 a 1 2 g de nafcilina por más de 2 1 días. Se detiene la maduración de la médula ósea. La fiebre puede ser el único signo de una reacción de hipersensibilidad a las penicilinas; puede alcanzar valores altos y ser constante, remitente o intermitente; a veces se acompaña de escalofríos. La reacción febril suele desapa recer en término de 24 a 36 h de concluir la administra ción del fármaco, pero puede persistir durante varíos días. La eosinofilia es acompañante ocasional de otras reac ciones alérgicas a la penicilina. En ocasiones, puede ser la única anormalidad y los eosinófilos l legan a cifras de 10 a 20% o más del número total de leucocitos circulantes. La nefritis intersticial puede ser generada por las peni cil inas y se ha dicho que la causa es con mayor frecuencia la meticilina. Se ha observado hematuria, albuminuria, piuria, cilindros de células renales y de otro tip en orina, incremento de la creatinina sérica e incluso oliguria. La biopsia señala un infiltrado con mononucleares y eosino filia y daño tubular. En el espacio intersticial, se detecta IgG (Ditlove y col., 1 977; Kancir y col., 1 978). La reac ción mencionada suele ser reversible. Tatamiento del paciente potencialmente alérico a la penicilina, La evaluación de los datos de la anamnesis del sujeto constituye la forma más práctica para evitar el empleo de penicilina en individuos que están expuestos al máximo riesgo de presentar una reacción adversa. La ma yor parte de los pacientes que señalan el antecedente de alergia a la penicilina deben ser tratados con otro antibió tico diferente. En el caso infrecuente en que sea esencial usar penicilina, las cutirreacciones pueden ser mediana mente útiles (Solley y col., 1 982). La falta de respuesta a la benzilpeniciloil polilisina (PRE-PEN) vuelve poco posi ble que una persona muestre una reacción inmediata o ace lerada a la penicilina; el preparado comentado no es inmu nógeno y quizá n o desencadene reacciones graves. Aún más, sólo en 3% de los pacientes de esa índole aparecerá una reacción tardia (por lo común erupción). Las personas con una respuesta positiva a la benzilpeniciloil polilisina están expuestos a un riesgo importante de mostrar una reacción grave, y en 33% de ellos surgirá alguna forma de reacción alérgica. Para disminuir todavía más la posibili dad de una reacción intensa inmediata, también hay que Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r 1158 Sección IX Quimioterapia de las enfrmeddes microbianas valorar la sensibilidad a los determinantes antigénicos menores. Por desgracia, no se cuenta en el comercio con mezclas de los determinantes de esa índole. Puede practi carse una prueba de escarificación con una solución muy diluida (5 U/mI) de la penicilina por administrar seguida de una técnica similar pero con una solución más concen trada (1 0 000 U/mI); si son negativas, se aplica un proce dimiento intradérmico con 0.02 mI de una solución de 1 00 Ulml, y si arroja resultados negativos puede administrarse penicilina con cautela. Aplicar adrenalina es el recurso más indicado en caso de surgir una reacción inmediata o acelerada a la penicilina. A veces se recomienda la "desensibilización " en perso nas alérgicas a la penicilina y que necesitan dicho fárma co. El método en cuestión consiste en administrar dosis cada vez mayores del antibiótico con la esperanza de evi tar una reacción grave, y se practicará solamente en una instalación de cuidado intensivo. Ello puede ocasionar una descarga anafiláctica subclínica y la unión de todas las IgE antes de administrar dosis completas. Puede aplicarse pe nicilina a dosis de 1 , 5, 1 0, 100 Y I 000 U por vía intradér mica en el antebrazo con intervalos de 60 min entre una y otra dosis. De ser toleradas, se aplican 10 000 Y 50 000 U por vía subcutánea. La desensibilización también puede lograrse por la ingestión de penicilina (Sull ivan y col., 1 982). Cuando se alcanzan dosis completas, no debe inte rrumpirse el uso de la penicilina para reiniciarlo más tarde porque pueden reaparecer respuestas inmediatas (Weiss y Adkinson, 1 995). Es necesario observar de manera cons tante al paciente durante el método de desensibilización, quien tendrá colocado un catéter intravenoso, y ha de con tarse con adrenalina y equipo de ventilación artifcial y con personal experto en su uso. Hay que destacar que el método comentado puede ser peligroso y su eficacia no ha sido probada. Los sujetos con infecciones que a veces son letales, como endocarditis o meningitis, pueden seguir recibiendo peni cilina a pesar de que surja alguna erupción maculopapular aunque conviene util izar en la medida de lo posible otros compuestos antimicrobianos. La erupción a menudo des aparece conforme se continúa la terapéutica; se ha pensa do que esto puede depender de la aparición de anticuerpos bloquedores de la clase IgG. La erupción se trata con anti histamínicos y corticosteroides aunque no hay pruebas de que ambos sean eficaces. En infrecuentes ocasiones, en los pacientes mencionados si se continúa la administra ción de penicilina, surge dermatitis exfoliativa con vascu litis o sin ella. Otras reacciones adversas. Las penicilinas tienen toxicidad directa mínima. Entre los efectos tóxicos que se han señalado están depresión de médula ósea, granulocitopenia y hepatitis. Esta última es infrecuente, pero muy a menudo surge después de la administración de oxacilina y nafcilina (Onorato y Axelrod, 1978; Kirkwood y col., 1983). La administración de penicilina G, carbenicilina y ticarcilina se ha acompañado de un defecto de la hemostasia potencial importante que al parecer proviene de una defciencia en la agregación plaquetaria; puede ser causada por interferencia en la unión de los medicamentos agregantes a los receptores plaquetarios (Fass y col., 1987). Entre las respuestas irritativas a la penicilina, algunas de las más comunes son dolor y reacciones inflamatorias estériles en los sitios de inyecciones intramusculares, que guardan relación con la concentración. Las transaminasas séricas y la deshidro gen asa láctica pueden aumentar como consecuencia de dafo lo cal al músculo. En algunas personas que reciben penicilina por vía intravenosa, surgen flebitis o tromboflebitis. Muchos suje tos que ingieren diversos preparados penicilínicos sufren náu� sea con o sin vómito, y otros tienen diarrea de leve a intensa. Las manifestaciones comentadas suelen depender de la dosis del fármaco. Cuando se inyecta penicilina accidentalmente en el nervio ciático, surge dolor intenso y disfunción en el área de distribu ción de dicho nervio y persiste durante semanas. La inyección intrarraquídea de penicilina G puede producir aracnoiditis o en cefalopatía grave o letal. Por tal razón, es mejor no administrar por vías intrarraquídea o intraventricular las penicilinas. La ad ministación parenteral de grandes dosis de penicilina G (más de 20 millones de unidades/día o menos en caso de insuficiencia renal) puede producir letargia, confusión, espasmos, mioclonía multifocal o convulsiones epileptiformes localizadas o genera lizadas. Todas ellas suelen ocurrir cuando hay insuficiencia re� nal, lesiones localizadas del sistema nervioso central (SNC) o hiponatremia. Si la concentración de penicilina G en LCR reba sa los 1 0 ¡g/mI, es frecuente que aparezca disfunción notable del sistema nervioso central. La inyección de 20 mil lones de unidades de penicilina G potásica que contienen 34 meq de po tasio puede ocasionar hiperpotasemia grave o incluso letal en personas con disfunción renal. La inyección de penicilina G procaínica puede ocasionar una reacción inmediata que se caracteriza por mareos, tinnitus, cefa� leas, alucinaciones y a veces convulsiones; surge por la libera� ción rápida de concentraciones tóxicas de procaína. Se ha sefa lado que aparece en uno de cada 200 individuos que reciben 4.8 millones de unidades de penicilina G procaínica para tratar en fermedad venérea. Reacciones no relacionadas con hipersensibilidad o toxici dad. Sea cual sea la vía por la cual se administra el fármaco (pero es más notable cuando se ingiere), la penicilina cambia la composición de la microfora al el iminar microorganismos sen sibles. El fenómeno comentado casi nunca tiene trascendencia clínica y poco después de interrumpir el uso del antibiótico se restablece la microflora normal. En algunas personas, no obs� tante los cambios en la fora, ocurren infecciones sobreañadidas. Después de administración de penicilinas orales, y con menor frecuencia las de tipo parenteral, se ha observado colitis seudo� membranosa por proliferación excesiva y producción de una toxi na por parte de C dif lcile. CEFALOSPORINAS Historia y fuentes. En 1948, Brotzu aisló a Cephalosporium acremonium que fue la primera fuente de cefalosporinas del agua Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosprinas 1159 de mar cerca de una descarga de aguas negras en la costa de Cerde�a. Los fltrados "en bruto" del cultivo de dicho hongo inhibieron la proliferación in vitro de Staphylococcus aureus y curaron infeccrones estafilocócicas y febre tifoidea en seres humanos. Los líquidos de cultivo en que proliferó el hongo de Cerdeña contuvieron tres antibióticos diferentes que fueron lla mados cefalosporinas P, N Y C. Después de aislar al núcleo acti vo de la cefalosporina e, el ácido 7-aminocefalosporánico, y con adición de cadenas laterales fue posible producir compues tos semisintéticos con acción antibacteriana mucho mayor que la de la sustancia original. (Abraham, 1962; Flynn, 1972.) Propiedades químicas. La cefalosporina C contiene una ca dena lateral derivada del ácido o-a-aminoadípico, condensado con un sistema de anillo ¡-lactámico de dihidrotiazina (ácido 7- aminocefalosporánico). Los compuestos que contienen este áci do son relativamente estables en un medio ácido diluido y fuer temente resistentes a la penicilinasa, independientemente de la naturaleza de sus cadenas laterales y su afnidad por la enzima. La cefalosporina e puede ser hidrolizada por ácido hasta ge nerar el ácido 7-aminocefalosporánico. El compuesto mencio nado ha sido modificado por la adición de cadenas laterales dis tintas para crear toda una familia de antibióticos cefalosporínicos. Al parecer, las modificaciones de la posición 7 del anillo f-lactámico se acompañan de alteraciones en la actividad anti bacteriana, y las sustituciones en la posición 3 del anillo dihi drotiazínico se acompañan de cambios en el metabolismo y las propiedades farmacocinéticas de los fármacos (Huber y col., 1 972). Las cefamicinas son semejantes a las cefalosporinas pero poseen un grupo metoxi en posición 7 del anillo f-lactámico en el núcleo del ácido 7-aminocefalosporánico. Las fórmulas es tructurales de las cefalosporinas y cefamicinas representativas se incluyen en el cuadro 45-2. Mecanismo de acción. Las cefalosporinas y cefamicinas in hiben la síntesis de la pared bacteriana de manera semejante a como lo hace la penicilina. El mecanismo en cuestión se comen ta en detalle en párrafos anteriores. Clasifcación. La obtención de un sinnúmero de cefa losporinas en los últimos 1 0 años ha obl igado a crear un sistema de clasifcación propio. A pesar de que ellas pue den clasi ficarse con base en su estructura química, carac terísticas de farmacología cl ínica, resistencia a la ¡-lacta masa o espectro antimicrobiano, es muy útil el sistema aceptado de clasifcación por "generaciones" aunque un poco arbitrario (cuadro 45-3). La clasificación por generaciones se basa en caracterís ticas generales de acción antimicrobiana (Karchmer, 1 995). Las cefalosporinas de la primera generación, ejemplifica das por la cefa/otina y la cefazolina, tienen actividad satis factoria contra bacterias grampositivas y acción relativa mente moderada contra las gramnegativas. Casi todos los cocos grampositivos (con excepción de los enterococos, Staphy/ococcus aureus resistente a meticilina y Staphy/o coccus epidermidis) son sensibles. Muchos de los anaero bios de l a cavidad oral son sensibles, pero el grupo de B. fagilis es resistente. La actividad contra Moraxella cata rrhalis, E. coli, K pneumoniae y P mirabilis es satisfacto ria. Las cefalosporinas de la segunda generación tienen acción un poco mayor contra gramnegativos, pero mucho menor que la de los compuestos de la tercera generación. Un subgrupo de productos de la segunda generación (ce foxitina, cefotetán y cefmetazol) también son activos con tra el grupo de B. fragilis. Las cefalosporinas de la tercera generación casi siempre son menos activas que los medi camentos de la primera generación contra cocos grampo sitivos, pero son mucho más activas contra Enterobacteria ceae que incluyan cepas productoras de ¡-1actamasa. Un subgrupo de compuestos de la tercera generación (cefa zidima y cefoperazona) también es activo contra Pseudo monas aeruginosa, pero no lo es tanto en comparación con otros compuestos de la tercera generación contra cocos grampositivos (Donowitz y Mandell, 1 988). Las cefalos porinas de la cuarta generación, como la cefepima, pre sentan un espectro ampliado de actividad en comparación con las de la tercera generación y una mayor estabilidad a la hidrólisis por ¡-1actamasas mediadas por plásmidos o cromosomas. Los medicamentos de la cuarta generación pueden ser particularmente útiles en terapéutica de infec ciones por bacilos gramnegativos aerobios resistentes a las cefalosporinas de la tercera generación. Mecanismo de resistencia bacteriana a las cefalosporinas. La resistencia a estos fármacos puede depender de la incapa cidad del antibiótico para llegar a los sitios de acción, y a alte raciones en las proteinas ligadoras de penicilina (PBP) que son los objetivos de las cefalosporinas, al grado que haya menor afi nidad por la unión con el antibiótico o por la presencia de enzi mas bacterianas (-lactamasas) que hidrolizan el anillo p-lac támico e inactivan a la cefalosporina. Las alteraciones en dos PBP (1 A Y 2X), al punto de que hay poca unión con las cefalos porinas. basta para volver al neumococo resistente a la tercera generación de cefalosporinas porque los otros tres PBP de alto peso molecular tienen inherentemente poca afnidad (Spralt, 1994). El mecanismo más frecuente de resistencia a las cefalospori nas es su destrucción por la hidrólisis del anillo ¡-lactámico. Muchos microorganismos grampositivos liberan cantidades re lativamente grandes de f-lactamasa en el entorno inmediato. A pesar de que las bacterias gramnegativas producen menor canti dad de tal enzima, la posición de ésta en su espacio periplásmico puede volverlos más efcaces para destruir a las cefalosporinas, en tanto difunden a sus sitios blanco en la membrana interna coro ocurre con las penicilinas. Sin embargo, las cefalospori nas tienen sensibilidad variable a la ¡-lactamasa. Por ejemplo, de los compuestos de la primera generación, la cefazolina es más sensible a hidrólisis por la enzima comentada generada por Staphylococcus aureus, que la cefalotina. La cefoxitina, ce furoxima y tercera generación de cefalosporinas son más resis tentes a la hidrólisis por parte de ¡-lactamasas producidas por bacterias gramnegativas que los medicamentos de la primera ge neración. Las cefalosporinas de la tercera generación son sensi bles a hidrólisis por f-lactamasas inducibles codifcadas por cro- Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r 1160 Sección IX Quimioterapia de la enfermedades microbianas Cuadro 45-2. Nombres, fórmulas estructurales, dosis y posología de cefalosporinas escogidas y compuestos similares Compuesto (Nombres genéricos y registrados) Primera generación Cefalotina (KEFLIN) Cefazolina (ANcEF, KEFZOL, otos) Cefalexina (KEFLET, KEFLEX) Cefadroxil (DURICEF, ULTRACEF) Segunda generación Cefamandol (MANDOL) Cefoxitina t (MEFoxlN) Cefaclor (CHCLOR) Cefuroxima (KEFUROX, ZINACEF) Axetil cefuroxima� (CEFTIN) Loracarbef tt (CEFZIL) Cefonicid (MONOCID) Cefotetán (CEFOTAN) 1 R¬C¬NH S � O }NR, COO� Núcleo cefem �CH, ¬ N� I �¬CH,¬ N=N ` H NH, HO¬ ¨ H¬ | C= N NH, " OCH¡ R, < O ¬CH,OC¸ CH¡ N~N ¬ CH,S� · S CH¡ -CH¡ ¬CH¡ N¬N CH,S u´ N CH¡ Formas de dosifcación, *dosis para adultos en caso de infección grave y vida media (t,J 1: 1 a 2 g cada 4 h '" = 0.6 h 1: 1 a 1.5 g cada 6 h '. = 1 .8 h O: 1 g cada 6 h '. = 0.9 h O: 1 g cada 12 h '. = t. l h 1: 2 g cada 4 a 6 h t" = 0.8 h 1: 2 g cada 4 h o 3 g cada 6 h t. = 0.7 h 0: l g cada 8 h t. = 0.7 h 1: incluso 3 g cada 8 h '" = 1. 7 h T: 500 mg cada 1 2 h o: 200 a 400 mg cada 12 h t" = t . l h 1: 2 g cada 24 h t. = 4.4 h 1: 2 a 3 g cada 12 h t, = 3.3 h Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r L apUUIO "J TOFUOL¯Oð´ OrltHrtt¢¯r¯LLtOrtOa. } rttLt1O1t1u. Lc _OtOo¶r u ... ., Cuadro 45-2. Nombres, fórmulas estructurales, dosis y posología de cefalosporinas escogidas y compuestos similars (Continuación) Compuesto (Nombrs genéricos y registrados) 1 R¬ | ¬NH S O R¸ COO Núcleo cefem R, Segunda generación (cont. ) Ceforanida (PRECEF) Tercera generac¡, Cefotaxima (CLAFORAN) Proxetil cefpodoxima** (V ANTlN) Ceftizoxima (CEFIZOX) Cefriaxona (ROCEPHIN) Cefoperazona (CEFOBID) Cefazidima (FORTAZ, otros) Cuarta generación Cefepima QCH¸¬ CH¸NH¸ N�C I 11 H¸�S N · OCH¡ NC¬ I II H¸N´S N · OCH¡ I NC¬ H N´S N ¸ · OCH¡ I 11 NC¬ H N´S N d · OCH¡ HO ( H¬ NHCO I ~ N O N I C¸H¸ NC¬ I 1 1 H¸N´S N · OC(CH¡)¸COOH • T, tableta; C, cápsula� O, suspensión ora]; 1, inyección. N¬N 1 1 ¬CH,S N I CH¸COOH + O ¬CH¸OC. CH¡ ¬CH>OCH¸ ÷H H C N ¡ N ~ OH ¬CH¸S²N O N~N ¡ ¬CH¸S N N I CH¡ ¬CH¸N�¯ t La cefoxitina, una cefamicina tiene un grup -OCH] en posición 7 del núcJeo cefem. l La axetil cefuroxima es un éster acetiloxietil de la cefuroxima. Formas de dosificación, *dosis para adultos en caso de infección grave y vida media (t'J 1: 1 g cada 1 2 h 1" � 2.6 h 1: 2 g cada 4 a 8 h 1" � l . I h U200 a 400 mg cada 12 h 1" � 2.2 h 1: 3 a 4 g cada 8 h 1" � 1. 8 h 1: 2 g cada 12 a 24 h 1 " � 8 h . 1: 1 . 5 a 4 g cada 6 • 8 h 1 " � 2. 1 h 1: 2 g c.d. 8 h 1" � 1.8 h 1: 2 g cada l 2 h 1" � 2.0 h tt Loracarbef, un carbacefem, posee un carbono en vez de azufre en posición l del núcJeo cefem . .. Proxetil cefpodoxima posee un grup -C00CH(CH})OOOH(CH3)2 en posición 4 del núcleo cefem. Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r Cuadro 45-3. Generaciones de cefalosporinas Generación Primera Segunda Tercera Ejemplos Ccfazolina (ANCEF, KEFZOL, ZOLlCEF) Cefalotina (KEFLlN) Cefalexina (KEFLEX, CEFANEX, otros) Cefuroxima (CEFTIN, KEfVROX, ZINACEF) Cefaclor (CECLOR) Cefoxitina (MEFOXIN) Cefotetán (CEFOTAN) Cefotaxima (CLAFORAN) Ceftriaxona (ROCEPHIN) Espectro útil Srreptococcus; ´ Staphylococcus aureus. t No es activo contra Enterococos o Listeria Escherichia eoli, Klebsiella, Proteus, Haemophilus infuenzae, Moraxella catarrhalis. No es activo contra microor ganismos grampositivos como lo son los medicamentos de la primera generación Espectro semejante al de la cefuroxima, pero con mayor acción contra Baeteroi des fragilis Ceflazidima (CEPTAZ, FORTAZ, TAZIDIME, otros) Enterobacteriaceae;t Pseudomonas aerugi nosa;.' Serraria; Neisseria gonorrhoeae; actividad contra Staphyloeoccus aureus y Streptocoecus pyogen"s� similar al de la primera generación Cuarta Cefepima ¯ Excepto algunas cepas resistentes a penicilina. t Excepto algunas cepas resistentes a meticilina. Simi1ar a la tercera generación, pero más re sistente a algunas p-Iactamasas t La resistencia a las cefalosporinas puede inducirse con rapidez durante el tratamiento por liberación de las j-lactamasas cromosómicas bacterianas que destruyen las cefalosporinas. § Solamente cefazidima y cefoperazona. , La cefotaxima tiene su máxima acción como clase contra Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes. mosomas (tipo 1). La inducción de t-lactamasas del tipo 1 me diante tratamiento de infecciones por bacilos gramnegativos ae robios (en particular especies de Enterobacter, Citrobacler freundii, Morganella, Serratia, Providencia y Pseudomonas aeruginosa) con cefalosporinas de segunda o tercera generación, con imipenem o sin él pueden hacer que surja resistencia a todos los miembros de la tercera generación de estos fármacos. Las cefalosporinas de la cuarta generación como la cefepima son inductores débiles de las t-lactamasas de tipo 1 y menos sensi bles a la hidrólisis por parte de tales enzimas, que los compues tos de la tercera generación. Es importante recordar que ninguna de las cefalosporinas tie ne acción fiable contra los microorganismos siguientes: Strepto coeeus pneumoniae resistentes a penicilina; Slaphylococeus au reus resistentes a meticilina; Slaphylococcus epidermidis y otros estafilococos coagulasa negativos, todos resistentes a meticilina� Enterocoeeus, L. monocylogenes, Legionella pneumophila, L. micdadei. e diffcile. Pseudomonas maltophilia. P pUlida, Campylobacter jejuni. especies de Acinelobacler y Candida albicans. Características generales de las cefalosporinas. Ce falexina, cefradina, cefaclor, cefadroxil, loracarbef, cefpro zil, cefixima, proxetil cefpodoxima, cefibuteno y axetil cefuroxima se absorben después de la ingestión y es posi ble administrarlos por vía oral. La cefalotina y cefapirina causan dolor en la inyección intramuscular y por ello casi siempre se aplican sólo por vía intravenosa. Los demás medicamentos se proporcionan por vías intramuscular o intravenosa. Las cefalosporinas se excretan de manera predominan te por riñón, y por ello hay que modificar sus dosis en personas con insufciencia renal. El probenecid hace lenta la secreción tubular de casi todas ellas, pero no la de moxalactam (DeSante y col., 1 982). La cefoperazona y la cefpiramida (no distribuida en Estados Unidos) son ex cepciones porque se excretan sobre todo por la bilis. Cefalotina, cefapirina y cefotaxima son desacetiladas in vivo y sus metabolitos poseen menor actividad antimicro biana que los compuestos originales. Los metaholitos desacetilados también se excretan por los riñones. Ningu na de las demás cefalosporinas al parecer es objeto de metabolismo importante. Algunas cefalosporinas penetran en el liquido cefalo rraquídeo a concentración suficiente para ser útiles en el tratamiento de meningitis; incluyen cefuroxima, moxalac tam, cefotaxima, ceftriaxona, cefepima y ceftrizoxima (véase "Aplicaciones terapéuticas"). Las cefalosporinas también cruzan la placenta; aparecen en elevadas concen traciones en los liquidas sinovial y pericárdico. La pene tración en el humor acuoso del ojo es relativamente adecuada después de administración sistémica de los com puestos de la tercera generación, pero es poca la penetra- Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, ceJalosporinas 1 1 63 ción en el humor vítreo. Hay algunos datos de que las con centraciones suficientes para el tratamiento de infeccio nes oculares por grampositivos y algunos gramnegativos se logran desués de administración sistémica. Las con centraciones en la bilis suelen ser grandes y las máximas son las que se alcanzan después de proporcionar cefo p e razona y cefpiramida. Fármacos específcWs Cefalosporinas de primera generación. La cela/otina no se asorbe adecuadamente después de ingerirla y se distribuye en el comercio únicamente para administración parenteral. A causa del dolor de la inyección intramuscular, casi siempre se admi nistra por vía intravenosa. Las concentraciones máximas en plas ma son de 20 ,g/mi aproximadamente, después de aplicar una dosis intramuscular de 1 g. La cefalotina tiene una vida media breve (30 a 40 min) y es metabolizada además de ser excretada. El metabolito desacetilado explica 20 a 30% del fármaco elimi nado. El antibiótico en cuestión no penetra en grado importante en el liquido cefalorraquídeo y obviamente no debe utilizarse para tratar meningitis. La cefalotina entre las cefalosporinas es la que menos resiente el ataque de la t-lactamasa estaflocócica y por tal razón es muy eficaz en infecciones estaf i locócic� gra ves como la endocarditis. El espectro antibacteriano de la cefazolina es semejante al de la cefalotina. La primera es más activa contra E coli y especies d Klebsiella, pero es un poco más sensible a la t-lactamasa estafilocócica que la segunda (Fong y col., 1 976a; Bryant, 1 984). La cefazolina es relativamente bien tolerada después de aplica ción intramuscular o intravenosa y las concentraciones de ella en plasma son mayores después de aplicación intramuscular (64 Ig/ml después de aplicar 1 g) o inyección intravenosa que las cifas de cefalotina. La vida media también es mucho más larga, de 1 .8 h. La eliminación de cefazolina por riñones es menor que la de la cefalotina y ello tal vez depende de que la primera se excreta por fltración glomerular, en tanto que la segunda tam bién es secretada por el túbulo renal. La cefazolina se liga a pro teína plasmáticas en forma importante (en promedio, 85%); suele preferírsele entre las cefalosporinas de la primera generación prque puede administrarse con menor frecuencia gracias a su vida media más larga (Quintiliani y Nightingale, 1 978). La cefalexina se distribuye para administración oral y tiene el mismo espectro antibacteriano que las demás cefalosporinas de la primera generación; sin embargo, es un poco menos activa contra estafilococos productores de penicilinasa. La cefalexina oral ocasiona concentraciones máximas en plasma de 16 Jlglml después de una dosis de 0.5 g, Y es adecuada para inhibir mu chos patógenos grampositivos y gramnegativos que son sensi bles a la cefalotina. El antibiótico en cuestión no es metabolizado y por la orina se excreta entre 70 y 100% de él. La cefradina tiene estructura similar a la cefalexina y su ac ción in vitro es casi idéntica. No es metabolizada y después de ser absorbida con rapidez en vías gastrointestinales se excreta prácticamente sin cambios por la orina. Puede administrarse por vía oral, intramuscular o intravenosa. Por la primera vfa es dif i cil diferenciar entre la cefradina y la cefalexina; algunas autori daes piensan que es posible utilizar una u otra de manera indis tinta. La cefradina se absorbe perfectamente y por ello sus concentraciones plasmáticas son casi equivalentes después de administración oral o intramuscular ( 1 0 a 1 8 1g/ml después de ingerir o aplicar por vía intramuscular 0.5 g; Neiss, 1 973). El cefadroxil es el análogo para-hidroxi de la cefalexina. Las concentraciones de él en plasma y orina son un poco mayores que las observadas con la cefalexina. El fármaco puede admi nistrarse por vía oral, una o dos veces al día, para tratar infeccio nes de vías urinarias. Su actividad in vitro es semejante a la de la cefalexina (Hartstein y col., 1 977). eefalosporinas de segunda generación. El cefamandol es más activo que las cefalosporinas de primera generación contra algu nos microorganismos gramnegativos; ello se advierte especial mente en el caso de especies de Enterobacter, especies de Proteus indol-positivas y algunas de Klebsiella (Meyers y Hirschman, 1 978). Son resistentes a él las cepas de H. infuenzae que contie nen t-lactamasa TEM-1 de plásmido. Casi todos los cocos gram positivos son sensibles al cefamandol. La vida media de éste es de 45 min y se excreta sin cambios por la orina. Después de apli car 1 g por vía intramuscular, se advierten concentraciones plas máticas de 20 a 36 Jg/ml (Fong y col., 1 976b; Neu, 1 978). La cefoxitina es una cefamicina producida por Streptomyces lactamdurans. Es resistente a algunas t-lactamasas producidas por bacilos gramnegativos (Kass y Evans, 1979; Barradell y Bryson, 1994). Este fármaco es más activo que la cefalotina con tra algunos gérmenes gramnegativos aunque lo es en menor gra do que el cefamandol contra especies de Enterobacter y H. in fuenae. La cefoxitina es menos activa que el cefamandol y la primera generación de cefalosporinas contra bacterias grampo sitivas; tiene mayor acción que otros medicamentos de la prime ra o segunda generación (excepto. cefotetán) contra anaerobios y, en particular, B. fragilis (Appleman y col., 1991). La acción en cuestión es semejante a la del moxalactam y mejor que la de otras cefalosporinas de la tercera generación. Después de apli car 1 g por vía intramuscular, las concentraciones en plasma son de 22 Jg/ml, aproximadamente. La vida media es de unos 40 mino La utilidad precisa de la cefoxitina al parecer reside en el tratamiento de algunas infecciones por anaerobios o mixtas, es decir, de anaerobios y aerobios como la enfermedad inflamato ria pélvica y los abscesos pulmonares (Sutter y Finegold, 1975; Bach y col., 1 977; ehow y Bednorz, 1 978). Es un compuesto efcaz contra la gonorrea causada por Neisseria productora de penicilinasa (Greaves y col., 1983). El cefaclor es un producto oral. Las concentraciones plasmá ticas después de su ingestión son aproximadamente la mitad d� las que se alcanzan después de una dosis oral equivalente de cefalexina. Sin embargo, es más activo contra H injuenzae y M. catarrhalis aunque algunas cepas de tales microorganismos productoras de t-lactamasa pueden ser resistentes (Jorgensen y col., 1 990). El loracarbef es una carbacepina oral cuya actividad es simi· lar a la del cefaclor y es más estable contra algunas t-lactamasas (Jorgensen y col., 1 990). La vida media sérica es de 1 . 1 h Y la dosis recomendada es de 200 a 400 mg, ingeridos cada 1 2 h. La cefuroxima es muy semejante al cefamandol en estructura y acción antibacteriana in vitro (Smith y LeFrock, 1983) aunque es un poco más resistente a la acción de t-lactamasa. La vida media es más larga que la del cefamandol ( 1 .7 h en comparación con 0.8 h) Y el fármaco puede administrarse cada ocho horas. Las concentraciones en LCR son aproximadamente 10% de las Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r 1164 ,)'ección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas del plasma y el fármaco es eficaz (pero no tanto como la cef triaxona) para tratar meningitis por H infuenzae (incluidas ce pas resistentes a ampicilina), N meningitidis y Streptococcus pneumoniae (Schaad y col., 1990). La axetil cefuroxima es el éster I-acetiloxietil de la cefuroxi ma. uespués de ingerida, se absorbe 30 a 50% del fármaco para ser después hidrolizado a la forma de cefroxima. Las concen traciones resultantes en plasma son variables. El cefonicid posee actividad antimicrobiana in vitro semejan te a la del cefamandol. La vida media del medicamento es de unas cuatro hora y la administación una vez al dla ha sido efi caz en algunas infecciones causadas por microorganismos sen sibles (Gremillion y col., 1983). El cefotetán es una cefamicina y a semejanza de la cefoxitina posee acción satisfactoria contra B. fragilis. También es efcaz conta otras especies de Bacteroids y es un poco más activo que la cefoxitina contra aerobios gramnegativos. Después de aplicación intramuscular de una dosis de I g, en promedio las concentaciones plasmáticas máximas del antibiótico son de 70 ¡tglml. Su vida media es de 3.3 h (Phillips y col., 1983; Wexler y Finegold, 1988). En sujetos desnutridos que reciben cefotetán, se ha detectado hipoprotombinemia con hemorragia, cuadro evi table si también se administra vitamina K. L ceforanid tiene estuctura y actividad antimicrobiana se mejantes a las del cefamandol; sin embargo, es menos activa con ta cepas de H. infuenzae (Barriere y Milis, 1982). Su vida me dia es de unas 2.6 h Y se administa por vla parenteral cada 12 h. El cefrozil es un medicamento oral que es más activo que las cefalosporinas de la primera generación conta estreptococos sensibles a penicilina, E coli, P mirabilis, especies deKlebsiel/a y de Citrobacter. Su vida media sérica es de 1 .2 a 1.4 h (Barriere, 192). La dosis recomendada es de 250 a 500 mg cada 12 a 24 h. Cefalosporinas de tercera generación. L cefotaima fue la primera de las cefalosporina de esta generación que se distibu yó comercialmente en Estados Unidos. Es muy resistente a mu chas de las p-lactamasas bacteriana (pero no el especto exten dido) y posee acción satisfactoria contra muchas bacteria aerobias gampositivas y gramnegativas. Sin embargo, su actividad con tra B. fragilis es débil e comparación con la de otos compues tos como la clindamicina y el metronidazol (Neu y col., 1979). La cefotaxima tiene una vida media en plasma de una hora aproxi· madamente y es importante administarla cada cuatro a ocho ho ras en infecciones graves. Es metabolizada in vitro hasta la desacetilcefotaxima que es menos activa contra casi todos los microorganismos, que el compuesto original. Sin embargo, el metabolito actúa en forma sinérica con la sustacia original contra algunos microbios (Neu, 1982). La cefotaxima se ha utilizado en forma eficaz e meningitis causada por H. infuenzae, Strepto coccus pneumoniae sensibles a penicilina y N meningitidis (Landesman y col., 1981; Cherubin y col., 1982; Mullaney y John, 1983). El moxalactam posee una estructura peculiar (llamada oxa-p lactámica) creada al sustituir un átomo de azufre por otro de oxígeno en el núcleo cefem. El moxalactam tiene amplia acción antimicrobiana que es característica de las cefalosporinas de ter cera generación. Después de administrarlo, se ha descrito he morragia importante (y a veces letal) y al parecer interfiere en la hemostasia como consecuencia de hipoprotrombinemia (que puede evitarse mediante administración profláctica de vitamina K, 10 mg por semana); hay también dísfunción plaquetaria y, en infrecuentes ocasiones, tombocitopenia mediada de manera in munitaria (Pakter y col., 1982; Weitekamp y Aber, 1983). Por dicha toxicidad, se prefieren para uso cllnico otros medicamen tos de tercera generación. L cefizoxima tiene un espectro de actividad in vitro muy semejante al de la cefotaxima. Su vida media es un poco más larga de 1. 8 h, Y por ello es posible administrarla cada 8 a 12 h en infecciones graves. El antibiótico en cuestión no es metaboli zado y 90% se recupera en la orina (Neu y col., 1982). L cejriaxona posee acción in vito muy semejante a la de cefizoxima y cefotaxima. Su caracterfstica sobresaliente es su vida media de unas ocho horas. La administración del fármaco una o dos veces al dla ha sido efcaz en individuos con meningi tis (Del Rio y col., 1983; Brogden y Ward, 1988) en tanto que proporcionar una sola dosis diaria ha sido efcaz contra otras infecciones (Baumgartner y Glauser, 1983). En promedio, la mitad del fármaco se recupera de la orina y el resto al parecer es eliminado por secreión biliar. Una sola dosis de cefriaxona (125 rog) es efcaz en el tratamiento de la gonorrea uretral, cervico uterina, rectal o farlngea, incluida la enfermedad causada por microorganismos productores de penicilinasa (Rajan y col., 1982; Handsfield y Murphy, 1983). La cefxima es oral y, en comparación con compuestos de la segunda generación también orales, es menos activa contra co cos grampositivos y posee mayor acción contra Enterobacteria ceae,H infuenzae y N gonoÅhoaeproductores dep-lactamasa. Es poco activa contra Staphylococus aureus. Su vida media en plasma es de unas tres horas. La dosis recomendada es de 200 mg cada 1 2 h, o 400 mg cada 24 h. La proxeti/ cefodoxima es un medicamento oral de la tercera generación muy semejante en su actividad a la cefixima, excep to que es un poco más activo contra Staphylococcus aureu. Su vida media sérica es de 2.2 h y la dosis recomendada es de 200 a 400 mg cada 1 2 h. Cefa/ospar/nas de la tercera generación con acción satifac toria contra Peudomonas. La cefoperazona es menos activa que la cefotaxima contra gérmenes grampositivos y menos acti va que la cefotaxima o el moxalactam contra muchas especies de bacterias gramnegativas. Es más activa que ambos compues tos conta P aeruginosa, pero menos que la cefazidima. Por desgracia, con el tratamiento surgen cepas resistentes. La activi dad conta B. fragilis es semejante a la de la cefotaxima. La cefoperaona es un poco menos estable ante las p-lactamasas que fármacos similares a cefotaxima o 7-metoxicefén (Klein y Neu, 1983). Sólo 25% de una dosis de cefoperazona puede recu perarse de la orina y gran parte del medicamento se elimina por excreción biliar. Su vida media es de unas dos horas. Las con centraciones de cefoperazona en bilis son mayores que las al canzadas contra cefalosporinas; las que aparecen en sangre son dos a tres veces mayores que las obseradas con cefotaxima. No es necesario modificar la dosis de cefoperazona en sujetos con insufciencia renal, pero la disfnción hepática o la obstrucción de vlas biliares altera la eliminación. La cefoperazona causa he morragia por la hipoprotrombinemia que puede se revertida por administración de vitamina K. En individuos que consumen be bidas alcohólicas mientras ingieren cefoperazona surge una reacción similar a la antabúsica (disulfram). L cejazidima tiene 25 a 50% de la acción, con base en el peso, que la cefotaxima contra microoranismos grampositivos. Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r Capitulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosprinas J t 65 Su actividad contra Enterobacteriaceae es muy semejante, pero su caracteristica importante y definitoria es su buena acción con tra Pseudomonas. La cefazidima tiene poca actividad contra B fragilis (HamUton-MilIer y Brumfitt, 1981). Su vida media plas mática es de 1 .5 h aproximadamente y el fármaco no es metabo lizado. Se ha advertido que la cefazidirria es más activa in vitro contra Pseudomonas que la cefoperazona o la piperaciJina (Neu, 1981 ; Neu y Labthavikul, 1982). Cefalosporinas de cuarta generación. La cefepima, una ce falosporina de cuarta generación, pronto podrá distribuirse en Estados Unidos. Es estable a la hidrólisis de muchas de las { lactamasas identifcadas y codifcadas por plásmido (llamadas TEM-I, TEM-2 Y SHV-I) e induce débilmente las enzimas de esa Índole de tipo 1 codifcadas por cromosomas y es relativa mente resistente a ellas. De este modo, muestra acción contra muchas Enterobacteriaceae que son resistentes a otras cefalos porinas, por inducción dep-Iactamasas de tipo 1, pero sigue sien do sensible a muchas bacterias que expresan {-Iactamasas me diadas por plásmido y de espectro extendido (como TEM-3 y TEM-10). La cefepima tiene mayor actividad in vitro que la ce fotaxima contra bacterias gramnegativas trofoespecifcas (H. in fuenzae. N gonorrhoa y N meningitidis). En el caso de P aeruginosa, la cefepima posee acción similar a la de la cefazi dima, aunque es menos activa que esta última conta otras espe cies de Pseudomonas y Xanfomonas malophilia La cefepima posee mayor actividad que la cefazidima y acción similar a la de la cefotaxima contra estreptococos y Staphy/ococcus aureus sensibles a metcilina. No es activa contra Staph/ococcus au reus resistente a meticilioa, neumococos y enterococos resisten tes a penicilina, B. fragi/is, L. monocytogenes, complejo de M avium o M tuberculosis. El antibiótico se excreta casi por com pleto por los rifones y. en casos de insufciencia renal, hay que hacer adaptaciones en las dosis. Posee excelente penetración en el LCR en modelos animales de meningitis. Con las dosis reco mendadas para adultos de 2 g por vía intravenosa cada 1 2 h, las concentraciones séricas máximas en seres humanos van de 126 Ü 193 ./mI. La vida media sérica es de dos horas. Reacciones adversas. El efecto adverso más común de las cefalosporinas es la hipersensibilidad (Petz, 1 978) y no hay datos de que una sola de ellas tenga mayor o menor propensión a causar esta manifestación. Las reacciones al parecer son idénticas a las generadas por las penicilinas y ello depende de la estructura p-lactárttica compartida por ambos grupos de antibióticos (Bennett y col., 1983). Se observan reacciones inmediatas como anaflaxia, broncos pasmo y urticaria. Con mayor fecuencia, aparecen erup ciones maculopapulares por lo regular después de varios días de administrar los fármacos que a veces se acompa ñan de fiebre y eosinofilia. Ante la semejanza estructural de las penicilinas y las cefalosporinas, las personas que son alérgicas a una clase de medicamentos pueden presentar reacción cruzada con un miembro de otra clase. Los estudios inmunitarios han mostrado la reactividad mencionada incluso en 20% de sujetos alérgicos a la penicilina (Levine, 1973), pero los estudios clínicos señalan una frecuencia mucho menor (en promedio, 1 %) de las reacciones comentadas (Saxon y col., 1 984). No se cuenta con cutirreacciones que predigan ett fonna fable si un paciente manifestará una reacción alér gica a las cefalosporinas. Los individuos con el antecedente de una respuesta leve o temporalmente lejana a la penicilina al parecer están en menor riesgo de presentar erupciones u otra reacción alér gica después de recibir una cefalosporina. Sin embargo, los enfennos que han tenido una reacción ittmediata, gra ve y reciente a una penicilina deben recibir la cefalosporina con enonne cautela si es que se les administra. Aparece a menudo una reacción de Coombs positiva en sujetos que reciben grandes dosis de una cefalosporina. La hemodiáli" sis casi nunca se acompala de dicho fenómeno aunque se han señalado algunos casos. Las cefalosporinas han pro ducido casos infrecuentes de depresión de médula roja caracterizada por granulocitopenia (Kammer, 1984). Se ha dicho que !as cefalosporinas pueden ser compues tos nefrotóxicos aunque no dalan tanto al riñón como los aminoglucósidos o las polimixinas (Barza, 1 978). Después de administrar dosis de cefaloridina mayores de 4 g/dia, se ha observado necrosis tubular renal; el medicamento men cionado ya no se distribuye en Estados Unidos. Otras ce falosporinas son mucho menos tóxicas y a dosis recomen dadas rara vez producen toxicidad renal notable, cuando se utilizan solas. Dosis altas de cefalotina han originado necrosis tubular renal en algunos casos, y las dosis usuales (8 a 1 2 g/día) han ocasionado nefrotoxicidad en personas con nefropatía preexistente (Pastemack y Stephens, 1 975). Hay datos adecuados de que la administración concomi tante de cefalotina y gentamicina o tobramicina actúan de manera sinérgica para causar nefrotoxicidad (Wade y col., 1978), situación especialmente notable en personas ma yores de 60 alos de edad. La diarrea puede surgir por la administración de cefalosporinas y puede ser más frecuente con el uso de cefoperazona, tal vez por su mayor excre ción por la bilis. Con cefamandol, cefotetán, moxalactam y cefoperazona, se ha observado una intolerancia al alco hol (reacciones similares a las causadas por disulfiram; cap. 1 7). Con varios antibióticos p-Iactámicos (Bank y Kammer, 1 983; Sattler y col., 1 986), se ha observado he morragia intensa que provino de hipoprotrombinemia; trombocitopenia, disfunción plaquetaria o las tres entida des juntas. Todo lo anterior al parecer es un problema par ticular en algunos pacientes (ar.cianos, desnutridos o quie nes portan insuficiencia renal) y que reciben moxalactam. Aplicaciones terapéuticas_ Las cefalosporinas se utili zan ampliamente y son antibióticos de importancia en te rapéutica. Por desgracia, su abuso en situaciones en que sería más conveniente utilizar compuestos con un espec tro de acción menos amplio ha dado por resultado la apari ción de muy diversos tipos de bacterias resistentes a su actividad. Los estudios en seres humanos han indicado que las cefalosporinas son efcaces como medicamentos tera- Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r 1166 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas péuticos y profilácticos (Donowitz y Mandell, 1988). El método profiláctico preferido en técnicas en que miem bros de la flora cutánea incluyen gérmenes patógenos pro bables es la aplicación de una sola dosis de cefazolina poco antes de una operación quirúrgica. Se ha considerado que las cefalosporinas, con aminoglucósidos o sin ellos, cons tituyen los fármacos más indicados en infecciones graves causadas por Klebsiella, Enterobac/er, Pro/eus, Providen cia, Srratia y especies de Haemophilus. La ceftriaxona es ahora el antibiótico más indicado contra todas las for mas de gonorrea, salvo que en un área geográfca particu lar las cepas sean sensibles a la penicilina. Las cefalospo rinas de la tercera generación, cefotaxima o cefriaxona, son los medicamentos más indicados para la terapéutica inicial de la meningitis en adultos no inmunodefcientes y en niños mayores de tres meses de edad (mientras del la horatorio llega la identifcación del agente causal) por su acción antimicrobiana, penetración satisfactoria en LCR y registro de buenos resultados clínicos. Tienen eficacia pro bada en el tratamiento de la meningitis causada por H in jluenzae, SlreplococCUs pneumoniae sensible, N meningi lidis y bacterias entéricas gramnegativas. El tratamiento más indicado en la meningitis por Pseudomonas es la cefazidima y además un aminoglucósido. No obstante, las cefalosporinas de tercera generación no son activas contra L. monocy/ogenes ni contra neumococos resistentes a pe nicilina que pueden causar meningitis. Las cefalosporinas siguen siendo útiles en vez de las penicili nas contra diversas infecciones en personas que no toleran a es tas últimas; tales infecciones incluyen las estatilocócicas y es treptocócicas. Las infecciones por anaerobios suelen ser tratadas con com binaciones de antibióticos porque a menudo aquéllos coexisten con gérmenes aerobios. La cefoxitima y el cefotetán tienen acti vidad satisfactoria contra anaerobios y son alternativas útiles en vez de las combinaciones, en algunas circunstancias. El espec tro de acción de cefuroxima, cefotaxima, cefriaxona y ceftizoxi ma al parecer es excelente para tratar neumonías de origen co munitario, es decir, las causadas por neumococos (excepto gérmenes patógenos resistentes a cefalosporinas), H injluenzae (incluidas cepas que producen p-lactamasa) o estaflococos. La cefoperazona y cefrl3ona se han utilizado efcazmente en la terapéutica de la febre tifoidea (Pape y col., 1986; Farid y col., 1987). La ceftriaxona o la cefotaxima constituyen el trata miento más indicado en formas graves de enfermedad de Lyme tardía. Las infecciones nosocomiales a menudo son causadas por microorganismos resistentes a muchos de los medicamentos de uso común como muchas de las cefalosporinas, la ampicilina o algunas de las penicilinas y aminoglucósidos contra Pseudomo nas. Adiciones útiles al tratamiento han sido las cefalosporinas de tercera generación y el imipenem, pero su efcacia ha sido menoscabada por la aparición dep-Iactamasas inducibles de tipo cromosómico o este tipo de enzimas de espectro extendido mediadas por plásmidos en bacilos nosocomiales, entéricos y gramnegativos. Se espera que las cefalosporinas de la cuarta ge- neración intervengan en este problema de las infecciones n050- comiales cada vez más resistentes. Los individuos con neutro penia intensa han sido tratados con buenos resultados con una cefalosporina de tercera generación y además un aminoglucósi do o, en algunos casos, una cefalosporina de tercera generación que es activa contra Pseudomonas (como cefazidima) sin un aminoglucósido (Pizzo y col., 1986). Las infecciones graves por Pseudomonas deben ser tratadas con cefazidima y además un aminoglucósido. OTROS ANTIBIOTICOS p-LACTAMICOS Se han obtenido compuestos con una estructuraf-lactámica que no son penicilinas ni cefalosporinas. Carbapenems Imipenem. El imipenem es el medicamento más activo de que se dispone (in vitro) contra muy diversas bacterias. Se le distribuye en el comercio en combinación con cilas tatina, fármaco que inhibe la degradación de dicho anti biótico por acción de una dipeptidasa en túbulos renales. Fuente y propiedades qu{micas. El imipenem se obtiene de la tienamicina, un compuesto producido por Streptomyces cattleya; éste es inestable, pero el imipenem, un derivado N-formimidoil, es estable. La fórmula estructural del imipenem es: COOH J" SCH2CH2NHCH�NH HO N ` , C ¹ I H" I ' H CH3 H IMIPENEM Actividad antimicrobiana. El imipenem, a semejanza de otros antibióticos p-Iactámicos, se une a proteínas ligadoras de peni cilina, entorpece la síntesis de la pared bacteriana y causa la muerte de microorganismos sensibles. Es muy resistente a la hidrólisis por parte de casi todas las ¡-Iactamasas. La acción del imipenem es excelente in vitro contra muy di versos microorganismos aerobios y anaerobios. Estreptococos, enterococos (excluido E faecium y las cepas resistentes a peni cilina que no producen p-Iactamasa) son sensibles; los estaflo cocos (incluidas las cepas que generan penícilinasa), y Listeria. A pesar de que algunas cepas de estafilococos resistentes a meticilina son sensibles, muchas no lo son. La actividad contra las Enterobacteriaceae es excelente. Inhibe muchas cepas de Pseudomonas y Acinetobacter. X mallophilia es resistente. Son muy sensibles los anaerobios que incluyen a B. fragilis. Farmacocinética y reacciones adversas. El ill}ipenem no se absorbe después de ingerirlo. Es hidrol izado rápidamente por una dipeptidasa que está en el borde en cepillo de la porción proximal del túbulo renal (Kropp y col., 1 982). Las concentra ciones del fármaco activo en orina fueron pequefas y por ello se sintetizó un inhibidor de la dehidropeptidasa, compuesto que Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r Capítulo 45 Fármacos antjmjcrobianos: penicilinas, cefalosfrinas 1 167 recibió el nombre de cilastatina. Se hizo un preparado que con tiene partes iguales de imipenem y cilastatina (PRIMAXIN). Después de l a administración intravenosa de 500 mg de imipenem (en la forma de PRIMAXIN), las concentraciones máxi mas en plasma son de 33 .ug/ml, en promedio. I mipenem y cilastatina tienen una vida media aproximada de una hora. Ad ministrado junto con la cilastatina, en promedio 70% del ¡mipe nem aplicado se recupera en la orina en la forma del fármaco activo. En sujetos con insuficiencia renal, es necesario modif car la dosis. Las reacciones adversas más comunes son náusea y vómito ( 1 a 20%). Se han observado también convulsiones, en particu lar, cuando se usan dosis elevadas en individuos con lesiones de SNC y a quienes tienen insufciencia renal. Las personas alérgi cas a otros antibióticos ,-Iactámicos pueden tener reacciones de hipersensibilidad al recibir imipenem. Aplicaciones terapéuticas. La combinación de imipenem cilastatina es efcaz contra muy diversas infecciones (Eron y col., 1983), incluidas las de vías urinarias y porción inferior de vías respiratorias; infecciones intraabdominales y del aparato repro ductor de la mujer e infecciones de piel, tejidos blandos, huesos y articulaciones. La combinación medicamentosa al parecer es útil especialmente en el tratamiento de infecciones mixtas por microorganismos nosocomiales. Meropenem. Es un derivado dimetilcarbamoil pirolidinil de la tienamicina; no necesita ser administrado junto con ci lastatina porque no es sensible a la dipeptidasa renal. Su acción i n vitro es semejante a l a del imipenem y es activo contra algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa resis tentes a imipenem, pero muestran menor actividad contra cocos grampositivos. Es poca la experiencia clínica acu mulada con este antibiótico. Aztreonam. El azlreonam (AzAcTAM) es un compuesto f-lactámico monociclico (monobactam) aislado de Chro mobaclerium violaceum (Sykes y col., 1 981 ). Su fórmula estructural es: AZTREONAM El aztreonam interactúa con proteínas Iigadoras de pe nicilina, de los microorganismos sensibles, e induce la for mación de estructuras bacterianas fl amentosas largas. El compuesto es resistente a muchas de las f-lactamasas ela boradas por varias de las bacterias gramnegativas. La acción antimicrobiana del aztreoman difere de la de otros antibióticos f-lactámicos y se asemeja muy íntima mente a la de un aminoglucósido. Las bacterias gramposi- tivas y los anaerobios son resistentes. Sin embargo, es ex celente su actividad contra Enterobacteriaceae como lo es contra P aeuriginosa. También es grandemente activo in vitro contra H infuenzae y gonococos. El aztreonam se administra por vía intramuscular o intravenosa y sus concentraciones máximas en plasma son de 50 Ilg/ml, en promedio, después de aplicar por vía intramuscular una dosis de l g. La vida media es de 1 .7 h Y gran parte del fármaco se recu pera en estado original en la orina. La vida mencionada se pro longa unas seis horas en individuos anéfricos. En términos generales, el aztreonam es un fármaco bien tole rado. Como dato interesante, los sujetos alérgicos a penicilinas o cefalosporinas al parecer no reaccionan con el aztreonam (Saxon y col., 1 984). La dosis usual de aztreonam en infecciones graves es de 2 g cada seis a ocho horas; dicha cantidad se disminuirá en sujetos con insufciencia renal. El aztreonam se ha utilizado con buenos resultados para tratar diversas infecciones, pero no se ha defni do con exactitud su sitio y util idad en la terapéutica de infeccio nes. En casos escogidos, puede utilizársele en vez de un amino glucósido. INHIBIDORES DE ¡-LACTAMASA Algunas moléculas se ligan a las f-lactamasas y las inacti van y así evitan la destrucción de los antibióticos f-1actámicos que sirven de sustratos para dichas enzimas. Los inhibidores de la¡-lactamasa tienen mayor acción con t f-lactamasas codifcadas por plásmidos (incluidas las enzimas de espectro extendido que hidrolizan cefazidima y cefotaxima), pero son inactivas a las concentraciones que se alcanzan en Seres humanos contra f-lactamasas cromo sómicas de tipo 1 inducidas en bacilos gramnegativos por tratamiento con cefalosporinas de segunda y tercera gene raciones. El ácido c/avulánico es producido por Slreplomyces c/avuligerus y su fórmula estructural es: ACIDO CLAVULANICO El ácido en cuestión tiene muy poca actividad antimi crobiana intrínseca, pero es un inhibidor "suicida" (ligador irreversible) de f-lactamasas producidas por muy diver sos microorganismos grampositivos y gramnegativos (Neu y Fu, 1 978). El ácido c1avulánico se absorbe adecuada mente después de ingerido y tmbién puede al',; carse por vía parenteral. Se le ha combinado con la amoxiciclina en un preparado oral (AuGMENTIN) y con la ticarcilina en un preparado parenteraI (TIMENTIN). Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar w w w . a p u n t e s m e d i c o s . c o m . a r 1168 Sección IX Quimioterapia de las enfrmedades micrbianas La combinación de amoxiciclina y ácido clavulánico es efi ca: in vitro e in vivo contra cepas de estaflococos productoras de ¡-Iactamasa, H influenzae, gonococos y E coli (Ball y col., 1 980; Yogev y col., 1981). La adición del c1avulanato a la ticar cilina amplía su espectro al grado que se asemeja al imipenem y en su acción incluye bacilos gramnegativos aerobios, Staphylo coccus aureus y especies de Bacleroides. No se advierte mayor acción contra especies de Pseudomona (Bansal y col., 1985). La dosis intravenosa usual de adultos con infecciones graves es de 3 g de ticarcilina cada cuatro a seis horas, misma que debe ajustarse en quienes sufren insuficiencia renal. La combinación es especialmente útil en infecciones nosocomiales mixtas y a menudo se utilizan junto con un aminoglucósido. El sulbactam es otro inhibidor de p-lactamasa semejante en estructura al ácido clavulánico. Puede ingerirse o aplicarse por vía parenteral junto con un antibiótico p-Iactámico. · Se le distri buye para uso intravenoso o intramuscular en combinación con ampicilina (UNASYN). La dosis usual para adultos es de 1 a 2 g de ampicilina y, además, 0.5 a 1 g de sulbactam cada seis horas, y debe ajustarse para personas con función renal deficiente. La combinación mencionada posee actividad satisfactoria contra cocos grampositivos que incluyen las cepas de Staphylococcus aureus productoras dep-Iactamasa, aerobios gramnegativos (pero no Pseudomonas) y anaerobios; también se la ha utilizado ef cazmente para tratar infecciones intraabdominales y pélvicas mixtas (Reinhardt y col., 1986). El tazobactam es un inhibidor de la sulfona de p-Iactamasa del ácido penicilánico. En común con otros inhibidores disponi bles; tiene poca acción contra las p-Iactamasas cromosómicas ¡nducibles de Enterobacteriaceae, pero tiene actividad satisfac- toria contra muchas de las ¡-Iactamasas de plásmido que inclu yen algunas de las de espectro extendido. Se ha combinado con piperacilina en la forma de un preparado parenteral (ZOSYN). La combinación de piperacilina y tazobactam no incrementa la acción de la piperacilina contraPseudomonas aeruginosadado que la resistencia depende de p-Iactamasas cromosómicas o una menor permeabilidad de la piperacilina en el espacio periplás mico. Dado que la dosis recomendada de piperacilina en ZOSYN (3 g de piperacilina/375 mg de tazobactam cada seis horas) es menor que la recomendada de piperacilina cuando se la usa sola contra infecciones graves (3 O 4 g cada cuatro a seis horas), han surgido preocupaciones de que ZOSYN puede ser ineficaz en el tratamiento de algunas infecciones por Pseudomonas aerugino sa que habrían mejorado con la piperacilina. La combinación de piperacilina y tazohactam debe equivaler en espectro antimicro biano al de ticarcilina y clavulanato. PERSPECTIVAS Los nuevos carbapenems y cefalosporinas que están en estudio poseen mayor actividad contra microorganismos resistentes como Pseudomonas aeruginosa, Staphylococ cus aureus resistentes a meticilina; Streplococcus pneu moniae resistentes a peniciJina y enterococos. También están en fase de obtención otros inhibidores de¡-lactamasa que incluyen los inhibidores de las cefalosporinasas y metalo-¡-lactamasas que hidrol izan carbapenem y nuevos carbapenems y cefalosporinas orales. Si se desea mayor información sobre infecciones particulares en las que los antimicrobianos expuestos en este capítulo son útiles, conviene que el lector consulte los capítulos siguientes de Harrison: Principios de Medicina Interna. 1 3 ed., McGraw-Hi lI lnteramericana de Espafa, 1994: enfermedades causadas por microorganismos grampositivos (caps. 1 01 a 1 08); trastornos originados por infecciones por gramnegativos (caps. 1 09 a 1 20, 1 23 Y 1 24); actinomicosis (cap. 1 27); infecciones por combinaciones de anaerobios con otros microorganismos (cap. 1 28); síflis (cap. 1 33); y enfermedad de Lyme (cap. 1 37). BIBLIOGRAFIA App1eman, M.O .. Heseltine, P.N.R., and Cherubin, C.E. Epidemiology, antimicrobial susceptibility, pathogenicity, and significance of Bac teroidesfragili.\· group organisms isolated at Los Angeles County-Uni versity of Southern Califoria Medical Center. Rev. Infect. Dis., 1991, nI2-18. Ba.h, YT, Roy. i . and Thadepalli, H. 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