c a p í t u l o25 Síntesis de glucógeno 25.1 El glucógeno se sintetiza y se degrada mediante rutas distintas 25.2 El metabolismo en su contexto: La descomposición y la síntesis del glucógeno se regulan de forma recíprocaRegulated La pasta y la pizza son buenas fuentes de energía para un gran número de competiciones deportivas. Estos alimentos ricos en carbohidratos, consumidos en los días previos a una prueba de resistencia como un maratón, garantizan la presencia del glucógeno muscular necesario para una carrera intensa. [Suzanne Dechillo/The New York Times/Redux.] omo ya hemos visto en el caso de la glicolisis y de la gluconeogénesis, es muy raro que las rutas de degradación y de biosíntesis funcionen llevando a cabo exactamente las mismas reacciones en una dirección y en la contraria. El metabolismo del glucógeno ha sido el primer ejemplo conocido de este importante principio. Las rutas separadas permiten una flexibilidad mucho mayor, tanto en la energética como en el control. Comenzaremos estudiando el sustrato para la biosíntesis de glucógeno y las enzimas necesarias para sintetizar este polímero ramificado. Después, veremos cómo se controla la síntesis del glucógeno, prestando especial atención a la coordinación regulada de la síntesis y la degradación del glucógeno. Por último analizaremos cómo utiliza el hígado el metabolismo del glucógeno para mantener la homeostasis de la glucosa que circula por la sangre. C ✓✓3 Describir los pasos de la síntesis de glucógeno e identificar las enzimas necesarias. de glucógeno. 25.1 El glucógeno se sintetiza y se degrada mediante rutas distintas Un aspecto común de las rutas biosintéticas que encontraremos a lo largo de nuestro estudio de la bioquímica es la necesidad de un precursor activado. Este axioma también se cumple en el caso de la síntesis de glucógeno. El glucógeno se sintetiza por medio de una ruta que utiliza la uridina difosfato glucosa (UDP-glucosa) en vez de la ✓✓4 Explicar la regulación de la síntesis 437 La hidrólisis prácticamente irreversible del pirofosfato impulsa la síntesis de UDP-glucosa.4. una enzima formada por dos subunidades idénticas de 37 kDa.4. En esta reacción. Cada subunidad de la glucogenina cataliza la adición de ocho unidades de glucosa a la otra subunidad. Recordemos que la glucosa 1-fosfato también es el producto de la glucógeno fosforilasa. respectivamente. Esta reacción libera los dos residuos fosforilos más externos del UTP en forma de pirofosfato. CH2OH O O P O O 2– 2– HO OH Uridina difosfato glucosa (UDP-glucosa) CH2OH O OH HO OH O O P O O O–O P O UTP O – P O O uridina OH HO OH O P O–O O P O–O O uridina + PPi + O Glucosa 1-fosfato UDP-glucosa Esta reacción es fácilmente reversible. gracias a la pirofosfatasa inorgánica. la síntesis de glucógeno necesita un cebador. Estas unidades de glucosa forman polímeros cortos de glucosas unidas entre sí mediante enlaces a-1. La UDP-glucosa se sintetiza a partir de la glucosa 1-fosfato y del nucleótido uridina trifosfato (UTP) mediante una reacción catalizada por la UDP-glucosa pirofosforilasa. al igual que el ATP y el acetil-CoA son formas activadas del ortofosfato y el acetato. Al estudiar el metabolismo de la galactosa (p.438 25 Síntesis de glucógeno CH2OH O OH HO – O O HO P O glucosa 1-fosfato como donador de la glucosa activada. Glucosa 1-fosfato + UTP m UDP @glucosa + PP i PP i + H 2O h 2 Pi Glucosa 1-fosfato + UTP + H 2O h UDP @glucosa + 2 P i La síntesis de UDP-glucosa es un ejemplo de otro de los aspectos recurrentes de la bioquímica: muchas reacciones biosintéticas están impulsadas por la hidrólisis del pirofosfato. El átomo de carbono C-1 de la unidad de glucosa de la UDP-glucosa está activado porque su grupo hidroxilo se encuentra esterificado al componente difosfato del UDP. Esta función de cebador la desempeña la glucogenina. el donador de glucosa en la biosíntesis de glucógeno. la enzima reguladora clave de la síntesis de glucógeno. La glucógeno sintasa solo puede añadir residuos de glucosa a una cadena de polisacárido que ya tenga más de cuatro residuos. el pirofosfato se hidroliza rápidamente in vivo para formar ortofosfato. que se encuentran unidos covalentemente al grupo hidroxilo de un residuo específico de tirosina de cada una de las subunidades de la glucogenina. Síntesis: Glucógenon 1 UDP-glucosa h glucógenon11 1 UDP O – O P O O O N HN O Degradación: Glucógenon11 1 Pi h glucógenon 1 glucosa 1-fosfato O La UDP-glucosa es una forma activada de la glucosa La UDP-glucosa. 284) ya nos hemos encontrado con la UDP-glucosa. La unidad de glucosa activada de la UDP-glucosa se transfiere al grupo hidroxilo del C-4 de un residuo terminal de una cadena de glucógeno para formar un enlace glicosídico a-1. El UDP resulta desplazado por el grupo hidroxilo terminal de la molécula creciente de glucógeno. Esta reacción está catalizada por la glucógeno sintasa. Sin embargo. el donador de la UDP-glucosa. Por tanto. Llegados a este punto. La glucógeno sintasa cataliza la transferencia de glucosa desde la UDP-glucosa a una cadena creciente de glucógeno Las nuevas unidades de glucosa se añaden a los residuos terminales no reductores del glucógeno. la glucógeno sintasa recoge el testigo . es una forma activada de la glucosa. Además. Para formar los enlaces a-1.1).6 interno. normalmente de siete. UDP-glucosa + glucógeno sintasa NÚCLEO INTERNO Enzima ramificante enlace α-1. en la región más profunda de cada molécula de glucógeno hay un núcleo de glucogenina (Figura 25. El bloque de más o menos 7 residuos tiene que incluir el extremo no reductor y debe proceder de una cadena que tenga.2). Un bloque de residuos. El componente representado mediante una letra G es la glucogenina. se introducen más ramificaciones Figura 25. una longitud de 11 residuos. el nuevo punto de ramificación tiene que estar situado a una distancia mínima de 4 residuos de otro punto de ramificación ya existente.1 Sección transversal de una molécula de glucógeno.4.6 se crea una ramificación.6 NÚCLEO INTERNO La sintasa alarga ambos extremos no reductores y. Mediante la ruptura de un enlace a-1. enlace α-1.4 y la formación de un enlace a-1. . al menos.1 Síntesis 439 CH2OH O OH HO OH O P O– O O P O–O Glucógeno (n residoes) CH2OH O + O uridina HO OH OH O CH2OH O OH OR OH UDP-glucosa CH2OH 2– CH2OH O OH O O OH Glucógeno (n + 1 residuos) CH2OH O OH OR OH O O P O O P O–O UDP O O uridina + HO OH OH para hacer crecer la molécula de glucógeno. La ramificación tiene lugar después de que la glucógeno sintasa haya unido un cierto número de residuos de glucosa mediante enlaces a-1. después.4. La enzima ramificante que cataliza esta reacción es bastante precisa (Figura 25.25.2 Reacción ramificante.4 NÚCLEO INTERNO G Figura 25. De este modo. Una enzima ramificante forma enlaces alfa-1.6 que hacen del glucógeno un polímero ramificado se necesita otra enzima. se transfiere a un lugar situado más hacia el interior de la molécula de glucógeno.6 La glucógeno sintasa solo cataliza la síntesis de enlaces a-1. La enzima ramificante extrae un oligosacárido de aproximadamente 7 residuos del extremo no reductor y genera un enlace a-1. la glucógeno sintasa b. lo que sugiere que las grasas sólo pueden aportar alrededor del 50% del esfuerzo aeróbico máximo. La sintasa se fosforila en multitud de lugares gracias a varias proteína quinasas —sobre todo. Si. tenemos que hablar de otra enzima. El rendimiento energético obtenido a partir de la descomposición del glucógeno formado a partir de la glucosa de la dieta es muy eficiente. Este fenómeno se denomina “supercompensación” o. recientes estudios sugieren que la principal forma de regular la glucógeno sintasa es mediante la regulación alostérica de la forma fosforilada de la enzima. al igual que la fosforilasa. el rendimiento del músculo se reduce a aproximadamente el 50% del máximo. ya que estabiliza el estado R de la enzima en vez del estado T. . La glucógeno sintasa es la enzima reguladora clave de la síntesis de glucógeno La actividad de la glucógeno sintasa. Parece ser que la modificación covalente de la glucógeno sintasa se parece más a un mecanismo de ajuste fino. por tanto. las reservas de glucógeno se reponen rápidamente. tras haber agotado el glucógeno. La fosforilación provoca efectos opuestos en la actividad enzimática de la glucógeno sintasa y de la glucógeno fosforilasa. la nucleósido difosfoquinasa.1). Después hay que utilizan una molécula de ATP para fosforilar cada una de estas moléculas de glucosa a glucosa 6-fosfato. la síntesis de glucógeno continúa. El rendimiento disminuye a pesar de disponer de amplias reservas de grasa. se puede encontrar de dos formas: una forma a activa no fosforilada y una forma b fosforilada. los lugares donde actúan la glucógeno fosforilasa y la sintasa (ver la Figura 25. 443) y la proteína quinasa A. La suma de las reacciones de síntesis del glucógeno es: Glucosa + ATP h glucosa 6@fosfato + ADP Glucosa 6@fosfato h glucosa 1-fosfato Glucosa 1-fosfato + UTP h UDP @glucosa + PP i PP i + H 2O h 2 Pi UDP @glucosa + glucógeno n h glucógeno n + 1 + UDP UDP + ATP h UTP + ADP Hay estudios que han demostrado que cuando se agota el glucógeno muscular. La glucosa 6-fosfato es un potente activador de la enzima. la eficiencia global del almacenamiento es de casi el 94%. Alrededor del 90% de los residuos se escinden fosforolíticamente a glucosa 1-fosfato. que está sometida al control de la insulina (p. la ramificación incrementa la velocidad de síntesis y degradación del glucógeno. la ramificación crea un gran número de residuos terminales. al igual que la de la fosforilasa.440 25 Síntesis de glucógeno La ramificación es importante porque incrementa la solubilidad del glucógeno. la oxidación completa de la glucosa 6-fosfato genera alrededor de 31 moléculas de ATP y el almacenamiento consume algo más de 2 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa 6-fosfato. de hecho. incrementando las reservas de glucógeno por encima de lo normal. que normalmente es inactiva. un producto que se libera cuando el glucógeno crece mediante la adición de glucosa procedente de la UDP-glucosa. se consumen alimentos ricos en carbohidratos. por tanto. posteriormente. El cambio que se produce en las cargas de la proteína da lugar a su desactivación. De nuevo. la glucógeno sintasa quinasa (GSK). vulgarmente. en glucosa 6-fosfato? Antes de realizar este cálculo. Sin embargo. “carga de carbohidratos”. se hidrolizan 2 moléculas de ATP para incorporar la glucosa ingerida en la dieta al glucógeno. pero la glucosa procedente del glucógeno genera 31 moléculas de ATP. Por tanto. Como ya vimos desde el capítulo 16 al 21. El otro 10% son los residuos de las ramificaciones que se escinden hidrolíticamente. solo se requieren 2 moléculas de ATP para almacenar glucosa en forma de glucógeno. que se convierte en glucosa 6-fosfato sin tener que consumir una molécula de ATP. supone una ventaja el hecho de que la fosforilación tenga efectos opuestos en la síntesis y en la degradación del glucógeno? ? PREGUNTA RÁPIDA 1 ¿Por qué El glucógeno es una eficaz forma de almacenar glucosa ¿Cuál es el coste de convertir la glucosa de la dieta en glucógeno y. La difosfoquinasa utiliza el ATP para fosforilar el UDP. Además. Esta enzima cataliza la regeneración de UTP a partir de UDP. (1) (2) (3) (4) (5) (6) Suma: Glucosa + 2 ATP + glucógeno n + H 2O h glucógeno n + 1 + 2 ADP + 2 Pi Por tanto. la interconversión de las dos formas se encuentra regulada mediante modificación covalente. en parte. mediante cascadas de AMP cíclico desencadenadas por hormonas. desactiva la glucógeno sintasa. Este paso se lleva a cabo por medio de proteína fosfatasas . Fig.2 El metabolismo en su contexto: La descomposición y la síntesis del glucógeno se regulan de forma recíproca Un importante mecanismo de control evita que se sintetice glucógeno al mismo tiempo que se está descomponiendo. también desactivan la síntesis de glucógeno. Las mismas cascadas de cAMP puestas en marcha por el glucagón y la adrenalina que inician la descomposición del glucógeno en el hígado y en el músculo. respectivamente. Al mismo tiempo. La glucógeno sintasa quinasa y la proteína quinas A añaden un grupo fosforilo a la glucógeno sintasa. pero esta fosforilación de lugar a una disminución de la actividad enzimática. junto con la glucógeno sintasa quinasa.25.3). Un primer paso de esta taPUAC: 2011-08-22 rea metabólica consiste en desactivar las proteínas fosforiladas que estimulan la des2nd Pass: 2011-08-31 composición del glucógeno. activando esa enzima e iniciando la descomposición del glucógeno. la descomposición del glucógeno y su síntesis se encuentran reguladas de forma recíproca.: 25-03 degradando glucógeno a otro en el que hay que reponerlo. ¿Cómo se revierte la actividad enzimática de la glucógeno fosforilasa de forma que se detenga la descomposición del glucógeno y comience su síntesis? DURANTE EL EJERCICIO O EN AYUNO ✓✓5 Describir cómo se coordinan la movilización y la síntesis de glucógeno. Recordemos que la proteína quinasa A añade un grupo fosforilo a la fosforilasa quinasa. músculo Perm. la degradación del glucógeno.: 25004 New Fig. La secuencia de reacciones que da lugar a la activación de la proteína quinasa A activa. en última instancia.2 Regulación recíproca 441 25. El metabolismo del glucógeno se regula. interrumpiendo la síntesis de glucógeno. Glucagón (en el hígado) o adrenalina (en el músculo y en el hígado) Adenilato ciclasa α GDP γ GTP β ATP AMP cíclico Glucógeno sintasa quinasa Fosforilasa quinasa Glucógeno sintasa a Fosforilasa a Glucógenon Glucógenon − 1 Glucógeno sintasa b Proteína quinasa A Proteína quinasa A Figura 25. Fosforilasa quinasa Fosforilasa b Glucosa 1-fosfato La proteína fosfatasa 1 revierte los efectos reguladores que ejercen las quinasas sobre el metabolismo del glucógeno Tymoczko: Biochemistry: A Short el Course.3 Control coordinado del metabolismo del glucógeno. De esta forma. la proteína quinasa A. El glucagón y la adrenalina controlan tanto la descomposición del glucógeno como su síntesis a través de la proteína quinasa A (Figura 25. 2E debe cambiar de un estado en el que se está Tras un periodo de ejercicio. PP1 extrae grupos fosforilo de la glucógeno sintasa b para convertirla en la forma glucógeno sintasa a. En estos casos. en gran medida. Primero.442 25 Síntesis de glucógeno que catalizan la hidrólisis de residuos de serina y de treonina fosforilados. PP1 también acelera la síntesis de glucógeno y constituye otro dispositivo molecular para el control coordinado del metabolismo del glucógeno. Estas subunidades reguladoras poseen múltiples dominios First Draft: 2011-08-22 que intervienen en interacciones con el glucógeno. la fosforilación de estos inhibidores desactiva las proteína fosfatasas.4).: 25-04 ra más abundante es GL. en el músculo. Normalmente. la adrenalina o el glucagón han activado la cascada de AMP cíclico y la proteína quinasa A se encuentra activa. Fig. lo que da lugar a la liberación de la subunidad catalítica. 2E más abundante se denomina M. PP1 reduce la velocidad de descomposición del glucógeno.: 25005 New Fig. En segundo lugar. ya que revierte los efectos de la cascada de fosforilación. Además. más activa. inhiben la subunidad catalítica de PP1. mientras que en el hígado. la desfosforilación. De este modo. . La PP1 desactiva la fosforilasa a y la fosforilasa quinasa desfosforilándolas. casi todos los tejidos contienen pequeñas proteínas que. esta subunidad se encuentra unida a un miembro de una familia de subunidades reguladoras. en el músculo esquelético y en el corazón.5). manteniendo la glucógeno fosforilasa en su forma activa a y la glucógeno sintasa en su forma inactiva b. la subunidad reguladoPerm. TRAS UNA COMIDA O EN REPOSO Se tiene que sintetizar glucógeno Proteína fosfatasa 1 Inhibición de la descomposición del glucógeno Fosforilasa b Fosforilasa a Estimulación de la síntesis del glucógeno Fosforilasa quinasa Fosforilasa quinasa Glucógeno sintasa Glucógeno sintasa Figura 25. la subunidad reguladora Tymoczko: Biochemistry: A Short G Course. se fosforila GM. Proteína quinasa A Glucagón o adrenalina La subunidad catalítica de PP1 es una proteína con un único dominio. Se reduce así. Por tanto. De este modo. cuando se activa la degradación del glucógeno por medio de cAMP. Por tanto. La actividad fosfatasa de PP1 tiene que disminuir cuando hay que descomponer el glucógeno (Figura 25. La PP1 estimula la síntesis de glucógeno al tiempo que inhibe su descomposición. al ser fosforiladas. La proteína quinasa A reduce la actividad de PP1 mediante dos mecanismos. con la subunidad catalítica de la 2nd Pass: 2011-08-31 proteína fosfata y con enzimas diana. La proteína fosfatasa 1 (PP1) desempeña funciones clave en la regulación del metabolismo del glucógeno (Figura 25. estas subunidades reguladoras actúan como plataformas que acercan la proteína fosfatasa a sus sustratos en el contexto de una partícula de glucógeno.4 Regulación de la síntesis de glucógeno mediante la proteína fosfatasa 1. Cuando aporta glucosa a la sangre. IRS IRS P Proteína quinasas Glucógeno sintasa quinasa Glucógeno sintasa PP1 Glucógeno sintasa quinasa Glucógeno sintasa En el hígado. en última instancia. Menos activa P GM La insulina estimula la síntesis de glucógeno desactivando la glucógeno sintasa quinasa Tras hacer ejercicio. . sustrato del receptor de la insulina. En primer lugar. Aunque la insulina es la principal señal para la síntesis de glucógeno. El hígado detecta la concentración de glucosa en sangre y capta o libera glucosa para mantener un nivel normal. los niveles de glucosa en sangre aumentan y se intensifica la síntesis de glucógeno en el hígado. que normalmente oscila entre 80 y 120 mg por cada 100 ml (4. La fosforilación de la subunidad inhibidora por parte de la proteína quinasa A desactiva la subunidad catalítica de PP1. La insulina pone en marcha una cascada que da lugar a la fosforilación y desactivación de la glucógeno sintasa quinasa. Abreviatura: IRS. Estas proteínas fosforiladas ponen en marcha rutas de transducción de señales que. De hecho. la enzima que mantiene la glucógeno sintasa en su forma fosforilada.6 La insulina desactiva la glucógeno sintasa quinasa. ¿Cómo ejerce la insulina sus efectos? El primer paso de la acción de la insulina es su unión a un receptor.5 En el músculo. recordemos que la insulina provoca un aumento de la Insulina concentración intracelular de glucosa incrementando el número de transportadores de glucosa (GLUT4) en la membrana celular (p.7 mM). estimulando aún más la enzima y reponiendo las reservas de glucógeno. La quinasa inactiva ya no puede mantener la glucógeno fosforilasa en su estado fosforilado. La fosforilación de GM por parte de la proteína quinasa A disocia la subunidad catalítica de sus sustratos en la partícula de glucógeno. la gente suele consumir alimentos ricos en carbohidratos para reponer sus reservas de glucógeno. 227). la regulación de la proteína fosfatasa 1 tiene lugar en dos pasos. con lo que evita la fosforilación de la glucógeno sintasa. la proteína fosfatasa 1 desfosforila la glucógeno sintasa. La entrada de glucosa y su posterior conversión en glucosa 6-fosfato activa alostéricamente la glucógeno sintasa b. De hecho. En segundo lugar. con lo que activa la enzima y permite la síntesis de glucógeno.6). la cantidad de fosforilasa a del hígado disminuye (Figura 25. ¿Cómo se estimula la síntesis de glucógeno? Cuando los niveles de glucosa en sangre son elevados. menos activo. la insulina provoca la desactivación de la glucógeno sintasa quinasa. la insulina estimula la síntesis de glucógeno. 291). Mientras tanto.7). la principal forma de retirar glucosa de la sangre consiste en convertirla en glucógeno muscular. el metabolismo del glucógeno regula el nivel de glucosa en la sangre Tras una comida rica en carbohidratos.2 Regulación recíproca 443 DURANTE EL EJERCICIO O EN AYUNO Adrenalina o glucagón Proteína quinasa A activada ATP ADP ATP ADP Activa PP1 GM Región de unión al glucógeno PP1 Inhibidor Inhibidor PP1 Inactiva P Figura 25. La proteína fosfatasa 1 (PP1) extrae grupos fosforilo de la glucógeno sintasa. en los seres humanos. la fosforilasa a es el sensor de glucosa de las Figura 25. Esta estimulación tiene dos componentes.4-6. una tirosina quinasa de la membrana plasmática (p. El efecto neto de la insulina consiste en el restablecimiento de las reservas de glucógeno. menos activa (Figura 25. provocan el movimiento de transportadores de glucosa hacia la membrana celular y la activación de proteína quinasas que fosforilan y desactivan la glucógeno sintasa quinasa. La unión de la insulina estimula la actividad tirosina quinasa del receptor de manera que fosforila los sustratos del receptor de la insulina.25. otra señal es la concentración de glucosa en sangre. La incidencia de la diabetes melittus (o. a diferencia de la fosforilasa a. El desfase entre la degradación y la síntesis evita que las dos rutas operen de forma simultánea. En este estado. la actividad de la glucógeno sintasa comienza a aumentar solo cuando la mayoría de la fosforilasa se encuentra desactivada (ver la Figura 25. De hecho. la diabetes es la enfermedad metabólica grave más frecuente del mundo. la glucosa presente en la sangre regula el metabolismo del glucógeno. de Wulf. la cantidad de glucógeno sintasa a aumenta. la mayoría de la fosforilasa a se convierte en b antes de que se libere la fosfatasa.8). no se une a la fosfatasa. La unión de glucosa a la fosforilasa a desplaza su equilibrio alostérico de la forma activa R a la forma inactiva T. Actividad enzimática Glucógeno fosforilasa a (estado T) H2O Pi Glucógeno fosforilasa b (estado T) Figura 25. La diabetes de tipo 1. Tras un periodo en el que el nivel de glucógeno fosforilasa a está disminuyendo. ya que favorece la formación del estado T de la fosforilasa a. La PP1 libre desfosforila la glucógeno fosforilasa a y la glucógeno sintasa b. J. sencillamente. PP1 es inactiva. Hue y H. la glucosa regula el metabolismo del glucógeno. 428). Biochem.7 En el hígado. La PP1 se une fuertemente a la fosforilasa a solo si la fosforilasa se encuentra en el estado R pero.] lo que explica el hecho de que la fosforilasa del hígado sea un sensor de glucosa. desactivando la descomposición del glucógeno y activando la síntesis de glucógeno. la conversión de a en b va acompañada de la liberación de PP1. La extracción del grupo fosforilo de la glucógeno sintasa b inactiva la convierte en la forma a. L. En el hígado. convirtiendo la fosforilasa a del hígado en la forma b. La liberación de glucosa en el torrente sanguíneo provoca la desactivación de la fosforilasa. de modo que ya puede activar la glucógeno sintasa y desactivar la glucógeno fosforilasa (Figura 25. con lo que PP1 se disocia de la glucógeno fosforilasa a y se activa.Fosforilasa a a Glucosa añadida b 0 2 4 6 Sintasa b 8 Minutos Figura 25. (2) la utilización de PP1 para desactivar la fosforilasa y activar la glucógeno sintasa y (3) la unión de la fosfatasa a la fosforilasa a para evitar la activación prematura de la glucógeno sintasa. En consecuencia.7). Cuando la glucosa induce la transición hacia la forma T. hay alrededor de 10 moléculas de fosforilasa a por cada molécula de fosfatasa. Glucógeno fosforilasa a (estado R) P P P P Región de unión a la fosforilasa PP1 GL H2O Glucógeno sintasa b PP1 GL Región de unión al glucógeno Glucosa ( ) Pi Glucógeno sintasa a Aspecto clínico La diabetes mellitus es el resultado de una deficiencia de insulina y un exceso de glucagón La diabetes melittus es una enfermedad compleja que se caracteriza por un uso de los combustibles extremadamente fuera de lo normal: el hígado produce glucosa en exceso. activa. lo que da lugar a la síntesis de glucógeno a partir de la glucosa que ya ha llegado al hígado. diabetes) es de aproximadamente el 5 % de la población mundial. que es infrautilizada por los demás órganos. Hers. 41:117-134. ¿Cómo activa la glucosa la glucógeno sintasa? La fosforilasa b. Eur. Este cambio conformacional convierte al grupo fosforilo de la serina 14 en un sustrato para la proteína fosfatasa 1. Por consiguiente. [Tomada de W. H. por tanto. mientras que la fosforilasa del músculo no? ? PREGUNTA RÁPIDA 2 ¿Qué es células hepáticas. Recordemos que la transición R m T de la fosforilasa a muscular no se ve afectada por la glucosa y.8 En el hígado. que va seguida de la activación de la glucógeno sintasa hepática. Al principio. la glucosa se une a la glucógeno fosforilasa a y la inhibe. Por tanto. o diabetes melittus dependiente 444 . -G. PP1 se disocia de la fosforilasa y se vuelve activa. no le afecta el aumento de los niveles de glucosa en sangre (p. la fosforilasa a no se une a la proteína fosfatasa 1 (PP1). cuando está unida. Este extraordinario sistema sensor de la glucosa depende de tres elementos clave: (1) la comunicación entre el lugar alostérico para la glucosa y la serina fosfato. afecta a cientos de millones de personas. 1974. Stalmans. 6-bisfosfatasa (p. que viene a ser algo así como el paso del agua a través de un sifón. por tanto.6-BP sobre la fosfofructoquinasa y la fructosa 1. es decir. Este descubrimiento fue la primera demostración de una insuficiencia hereditaria de una enzima del hígado. La elevada proporción entre glucagón e insulina que tiene lugar en la diabetes también provoca la descomposición del glucógeno. C. II d. 306). normalmente. Por tanto. 305). ■ Areteo de Capadocia. Recordemos que la glucosa 6-fosfato tiene que ser transportada al lumen del retículo endoplasmático para ser hidrolizada por la fosfatasa (p. un diabético no tratado está hambriento y sediento.25. a pesar de la elevada concentración de glucosa en su sangre. en el hígado se produce una cantidad excesiva de glucosa. el glucagón está presente a niveles más altos de lo normal. Además. En la diabetes de tipo 1. La presencia de un exceso de glucosa 6-fosfato desencadena un aumento de la glicolisis en el hígado. definió la diabetes como “el derretimiento de la carne y de las extremidades en orina”. se inhibe la glicolisis y se estimula la gluconeogénesis a causa de los efectos recíprocos que ejerce la F-2. El excesivo nivel de glucagón en comparación con el de insulina provoca una disminución de la cantidad de fructosa 2. “Mellitus” procede del latín y significa “endulzado con miel”. los niveles de glucosa en sangre no aumentan tras la administración de adrenalina y glucagón. la producción de insulina es insuficiente y. Por tanto. la persona diabética se encuentra en un estado bioquímico de inanición. lo que da lugar a niveles elevados de lactato y piruvato en la sangre. en un estado en el que metaboliza grasas (capítulo 27). Observaron que el hígado de los pacientes con esta enfermedad carece de glucosa 6-fosfatasa. las enfermedades relacionadas con el almacenamiento del glucógeno En 1929. El hígado se atasca en un estado gluconeogénico y cetogénico. a nivel bioquímico. Un niño con esta enfermedad del almacenamiento del glucógeno puede presentar convulsiones a causa del bajo nivel de glucosa en sangre. Como ya se comentó en el capítulo 17. Esta enfermedad también se puede producir por una mutación en el gen que codifica el transportador de glucosa 6-fosfato. Desde la primera caracterización de la enfermedad de von Gierke se han caracterizado otras siete enfermedades relacionadas con el almacenamiento del glucógeno . La dependencia de la insulina significa que la persona afectada necesita que se le administre insulina para vivir. Básicamente. Como hay insuficiencia de insulina. Cuando su concentración en sangre supera la capacidad de reabsorción de los túbulos renales. en la fase aguda de la enfermedad. Entre comidas hay una hipoglucemia muy acusada. un médico del s. la glucosa se excreta por la orina. denominada diabetes de tipo 2. las mutaciones en las otras tres enzimas esenciales de este sistema pueden dar lugar a la enfermedad de von Gierke.2 Regulación recíproca 445 de la insulina (DMDI). por consiguiente. La glucosa excretada va acompañada de agua y. Análogamente. pero estos diabéticos apenas responden a la hormona. aparece antes de cumplir los 20 años. o diabetes melittus no dependiente de la insulina (DMNDI). Los pacientes con la enfermedad de von Gierke también presentan una mayor dependencia del metabolismo de las grasas. Un paciente con esta enfermedad tiene un abdomen enorme provocado por un agrandamiento masivo del hígado. Aspecto clínico Se pueden comprender. escribió: “Se ha asignado el epíteto diabetes a la enfermedad. la mayoría de los diabéticos presentan un nivel de insulina normal en su sangre o un nivel más elevado que el de las personas no afectadas. El defecto enzimático causante de la enfermedad de von Gierke se descubrió en 1952 gracias a Carl y Gerty Cori. se debe a la destrucción autoinmune de las células b del páncreas que secretan la insulina y.6-bisfosfato (F-2. La ausencia de glucosa 6-fosfatasa en el hígado provoca hipoglucemia porque no se puede formar glucosa a partir de glucosa 6-fosfato. Por el contrario. la glucosa no puede entrar en las células adiposas y musculares. esta forma de la enfermedad. El glucógeno hepático tiene una estructura normal pero se encuentra en cantidades anormalmente elevadas. suele aparecer a edades más tardías que la forma dependiente de la insulina. una circunstancia que se conoce con el nombre de resistencia a la insulina. Edgar von Gierke describió la primera enfermedad relacionada con el almacenamiento del glucógeno.6-BP) en el hígado. que es liberada a la sangre.” Con mucha perspicacia. Este azúcar fosforilado no abandona el hígado porque no puede atravesar la membrana plasmática. se trata de rasgos autosómicos recesivos. Por tanto. solo una pequeña fracción de este glucógeno anormal es funcionalmente activo como reserva de glucosa accesible. ramas externas muy largas Incremento moderado en la cantidad. el paciente es normal y está bien desarrollado. hiperlipemia. Falta de desarrollo. [Tomada de G. Soc. tanto en 2nd Pass: 2011-08-31 en un individuo normal (A) y en un paciente reposo como haciendo ejercicio. Durante el ejercicio. cetosis. Como el tipo I. 14:517–525. su glucógeno no se puede movilizar. En la enfermedad de McArdle (de tipo V) se observa un defecto del metabolismo del glucógeno que afecta exclusivamente al músculo. la estructura del glucógeno del hígado y del músculo no es normal y está presente en cantidades notablemente más altas.4-Glucosidasa (lisosómica) Amilo-1. Los resultados de los estudios de RMN también han demostrado que los dolorosos calambres característicos de esta enfermedad están relacionados con elevados niveles de ADP (Figura 25.1 Enfermedades relacionadas con el almacenamiento del glucógeno Tipo I Enfermedad de von Gierke II Enfermedad de Pompe III Enfermedad de Cori IV Enfermedad de Andersen V Enfermedad de McArdle Enzima defectuosa Glucosa 6-fosfatasa o el sistema de transporte a-1. 2E con la enfermedad de McArdle. Un fallo hepático provoca la muerte. aclimatación al ejercicio (rosa claro). ejercicio intenso (rojo). Hipoglucemia grave. Un fallo cardiorrespiratorio provoca la muerte.9 Estudio de RMN de los niveles de ADP en el músculo del brazo humano. Los pacientes que presentan este tipo de enfermedad relacionada con el almacenamiento del glucógeno carecen de la enzima desramificante (a-1.1). Lo más sorprendente es que las ramas externas del glucógeno son muy cortas. las células musculares de los pacientes con la enfermedad de McArdle se vuelven más alcalinas durante el ejercicio a causa de la descomposición de la creatina fosfato (p. Biochem. Agrandamiento moderado del hígado.6) Fosforilasa Órgano afectado Hígado y riñón Todos los órganos Músculo e hígado Hígado y bazo Músculo Glucógeno en el órgano afectado En mayor cantidad.: 25010 New Fig. El matrimonio Cori descubrió el defecto bioquímico de otra enfermedad relacionada con el almacenamiento del glucógeno (la enfermedad de tipo III). estructura normal Incremento masivo en la cantidad.6-glucosidasa (enzima desramificante) Enzima ramificante (a-1. estructura normal En mayor cantidad.9). La espectroscopía de RMN es una valiosa técnica de espectroscopía no invasiva que permite evaluar las terapias contra esta enfermedad basadas en la dieta y en el ejercicio. Por lo demás. Radda.Tabla 25. Aparte de eso. Estudios de resonancia magnética nuclear (RMN) con fósforo-31 realizados en estos pacientes han resultado muy reveladores. ■ 446 . estructura normal Características clínicas Agrandamiento masivo del hígado.: 25-09 enfermedad relacionada con el PUAC: 2011-08-22 almacenamiento del glucógeno (B). de modo que solo se pueden utilizar eficazmente las ramas más externas del glucógeno. Fig. VI Enfermedad de Hers VII VIII Fosforilasa Fosfofructoquinasa Fosforilasa quinasa Hígado Músculo Hígado En mayor cantidad En mayor cantidad. 1986. K. 254). En la enfermedad de tipo III. Cirrosis progresiva del hígado. hiperuricemia. La aclimatación al ejercicio da lugar a un descenso de la concentración de ADP y a la desaparición de los calambres. Hipoglucemia moderada.6-glucosidasa). ejercicio moderado (rosa). Código de colores: en reposo (verde). Por el contrario. Se midieron los niveles de ADP Tymoczko: Biochemistry: A Short Course. una Perm. pero con síntomas más suaves. normalmente antes de cumplir 2 años. la utilización eficaz del glucógeno muscular no es esencial para la vida. Capacidad limitada para realizar ejercicios intensos a causa de los dolorosos calambres musculares. ramas externas cortas Cantidad normal. La actividad de la fosforilasa muscular no existe y la capacidad del paciente para llevar a cabo un ejercicio intenso es limitada a causa de los dolorosos calambres musculares. que ahora lleva su nombre. Trans. estructura normal Nota: desde el tipo I al tipo VII.] y se han desvelado las razones bioquímicas que explican los síntomas de estas enfermedades (Tabla 25. El pH de las células del músculo esquelético de personas normales disminuye durante un ejercicio intenso debido a la producción de lactato. (A) Control normal 300 (B) Paciente con la enfermedad de McArdle [ADP].4 → a-1. pero con síntomas más suaves. Como el tipo V. En estos pacientes no se acumula lactato porque la velocidad de la glicolisis en sus músculos es mucho menor de lo normal. normalmente antes de cumplir 2 años. El tipo VIII es un rasgo ligado al sexo. Por tanto. el nivel de ADP aumenta mucho más que en los controles normales pero disminuye significativamente tras una aclimatación al ejercicio. µM 200 100 0 Reposo Ejercicio Reposo Ejercicio Figura 25. estructura normal En mayor cantidad. el paciente está normal y bien desarrollado Como el tipo I. una de las enzimas que inhibe la glucógeno sintasa. lo que activa la proteína quinasa A. La glucógeno sintasa y la glucógeno fosforilasa también está reguladas mediante interacciones alostéricas no covalentes. que desactiva la descomposición del glucógeno y estimula su síntesis.4 en enlaces a-1. de este modo. Ver el problema 9 en la sección de Problemas. Evita que la síntesis y la descomposición tengan lugar de forma simultánea. La fosforilasa del músculo no es sensible a la glucosa. 348) glucogenina (p. que facilita la transición R → T.Respuestas a las preguntas rápidas 447 Resumen 25. La fosforilasa a del hígado es inhibida por la glucosa.1 El glucógeno se sintetiza y se degrada mediante rutas distintas El glucógeno se sintetiza mediante una ruta distinta a la de su descomposición.2 El metabolismo en su contexto: La descomposición y la síntesis del glucógeno se regulan de forma recíproca La síntesis y la degradación del glucógeno están coordinadas mediante varias cascadas de reacciones de amplificación. 25. Por tanto. se forma a partir de glucosa 1-fosfato y UTP. por el contrario. Términos clave uridina difosfato glucosa (UDPglucosa) (p. La insulina. El cebador de la síntesis es la glucogenina. la síntesis de glucógeno disminuye por la adrenalina y aumenta por la insulina. El metabolismo del glucógeno es un ejemplo del poder y la precisión de la fosforilación reversible a la hora de regular procesos biológicos. La UDP-glucosa. 440) proteína fosfatasa 1 (PP1) (p. 438) glucógeno sintasa quinasa (GSK) (p. . una proteína que se autoglucosila y que presenta una unidad de oligosacárido unida covalentemente a un residuo específico de tirosina. el intermediario activado de la síntesis de glucógeno. 437) glucógeno sintasa (p. La glucógeno sintasa b se activa por la glucosa 6-fosfato. que está regulada por medio de varias hormonas. mientras que la glucógeno fosforilasa es un componente clave del sistema sensor de glucosa de las células hepáticas. Esta transición libera la proteína fosfatasa 1. Los efectos de la proteína quinasa A sobre la movilización del glucógeno son revertidos por la proteína fosfatasa 1. desencadena una cascada que fosforila y desactiva la glucógeno sintasa quinasa. lo que provocaría un gasto inútil de energía. La glucógeno sintasa cataliza la transferencia de glucosa desde la UDP-glucosa al grupo hidroxilo del C-4 de un residuo terminal de una molécula de glucógeno en crecimiento. La adrenalina y el glucagón estimulan la descomposición del glucógeno e inhiben su síntesis incrementando el nivel de AMP cíclico en el citoplasma. Esta proteína activa la descomposición del glucógeno añadiendo un grupo fosforilo a la fosforilasa quinasa e inhibe la síntesis de glucógeno fosforilando la glucógeno sintasa. Una enzima ramificante convierte algunos enlaces a-1. el glucógeno se puede fabricar y descomponer con más rapidez.6. 441) ? Respuestas a las PREGUNTAS RÁPIDAS 2. 1. con lo que aumenta el número de extremos y. La adrenalina inhibe esta fosfatasa bloqueando su unión a las moléculas de glucógeno y activando un inhibidor. Cataliza la formación de glucógeno sintasa a. (c) Glucógeno sintasa 3. La glucógeno sintasa necesita un cebador. ✓ 5 (a) Pérdida del lugar de unión al AMP de la fosforilasa muscular. Sintetiza enlaces a-1. En un principio se creía que el cebador procedía de gránulos de glucógeno ya existentes que se repartían entre las células hijas durante la división celular. Sustrato activado para la (e) Enzima ramificante síntesis de glucógeno. 16. 2. (d) Glucogenina 4. Haz que vaya hacia adelante. Cataliza la formación de glucógeno sintasa b. 9. Las personas que padecen la enfermedad de von Gierke liberan una pequeña cantidad de glu- . Ying y Yang. (b) Mutación de la Ser14 a Ala14 en la fosforilasa del hígado. distinta causa.6 (i) Insulina entre moléculas de (j) Glucógeno fosforilasa a glucosa 8. Más mutantes metabólicos. (d) Pérdida del gen que codifica el inhibidor 1 de la proteína fosfatasa 1. Uno de sus sustratos es la glucosa 1-fosfato. Asigne a cada término la descripción correspondiente. ¿Cómo se hace que sea irreversible in vivo? ✓ 3 Glucosa 1-fosfato 1 UTP m UDP-glucosa 1 PPi 5. Escriba una reacción ajustada que muestre el efecto de la activación simultánea de la glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa. ✓ 4 Problemas de integración de capítulos 13. Explique el papel de esta enzima en cada uno de los dos procesos. ✓ 3 4. ¿Qué enzimas se necesitan para la síntesis de una partícula de glucógeno a partir de glucosa 6-fosfato? ✓ 3 y 4 3. ¡El ATP está detrás de todo! La UDP-glucosa es el precursor activado de la síntesis de glucógeno pero. Mutantes metabólicos. Demuestre esta afirmación mostrando las reacciones que se necesitan para convertir la glucosa 6-fosfato en una unidad de glucógeno con la consiguiente regeneración del UTP. ✓ 5 10. ¿cómo se sintetizan las nuevas moléculas de glucógeno? ✓ 4 11. ¿Hubiera tenido éxito esta estrategia a la hora de transmitir la reserva de glucógeno de una generación a la siguiente? En base a los conocimientos actuales. Potente activador de la rilasa glucógeno sintasa b. Lograr la inmortalidad. (b) UDP-Glucosa pirofosfo 2. (b) Pérdida de la actividad fosfodiesterasa. parte de la molécula original de glucógeno sencillamente se transmitía de una generación a la siguiente. la enfermedad de von Gierke es el resultado de un defecto en la glucosa 6-fosfatasa. (e) Pérdida del gen que codifica la subunidad de la proteína fosfatasa 1 que interacciona con el glucógeno. Iniciar y extender. Proporciona el cebador para la síntesis de glucógeno. Señal para la síntesis. Sintetiza enlaces a-1. Papel dual. ✓ 5 (a) Pérdida de la actividad GTPasa de la subunidad a de la proteína G. ✓ 3 (a) UDP-Glucosa 1. Otra vez von Gierke. Comente brevemente las principales consecuencias de cada una de las siguientes mutaciones que afectan a la utilización del glucógeno. La fosfoglucomutasa es esencial tanto para la descomposición del glucógeno como para su síntesis. Reservas excesivas. Incluya las reacciones catalizadas por la fosfoglucomutasa y la UDP-glucosa pirofosforilasa. Trabajando con distinto fin. ¿Cómo estimula la insulina la síntesis de glucógeno? ✓ 4 12. 9. ✓ 5 8. Con frecuencia. Trabajo de equipo. Mismos síntomas. es el ATP el que aporta la energía que impulsa la síntesis de glucógeno. Esta reacción es fácilmente reversible. 10. ✓ 4 7. 14. ¿Por qué la activación de la forma b fosforilada de la glucógeno sintasa mediante concentraciones elevadas de glucosa 6-fosfato es una buen idea desde el punto de vista bioquímico? ✓ 4 6. Describa las distintas funciones de la glucogenina y de la glucógeno sintasa durante la síntesis de glucógeno. Pronostique la principal consecuencia de cada una de las siguientes mutaciones. (c) Sobreexpresión de la fosforilasa quinasa en el hígado. (f) Pérdida del gen que codifica glucogenina.448 25 Síntesis de glucógeno Problemas 1. 5. La siguiente reacción explica la síntesis de UDP-glucosa. 15. Si insistes. Sugiera una explicación para el aumento de la cantidad de glucógeno que se observa en la enfermedad relacionada con el almacenamiento del glucógeno de tipo I (la enfermedad de von Gierke). en última instancia. Sugiera otra mutación en el metabolismo de la glucosa que provoque síntomas similares a los de la enfermedad de von Gierke. La oxidación completa de glucosa 6-fosfato procedente de glucosa libre genera 30 moléculas de ATP mientras que la oxidación completa de la glucosa 6-fosfato procedente del glucógeno genera 31 moléculas de ATP? Explique esta diferencia. Provoca la desactivación quinasa de la glucógeno sintetasa (h) Proteína fosfatasa 1 quinasa.4 (f) Glucosa 6-fosfato entre moléculas de glucosa (g) Glucógeno sintasa 6. Un ATP ahorrado es un ATP ganado. 7. Sensor de glucosa en el hígado. En otras palabras. Eliminando cualquier rastro. ✓ 3 Problemas de integración de capítulos y de interpretación de datos para atrevidos (b) ¿Qué efecto se observa al tratar las muestras con a-amilasa? Explique los resultados. La proporción entre glucosa 1-fosfato y glucosa que se forma en esta mezcla es de 100. Esa cara me suena. la transferasa y la enzima desramificante (a-1. introduciéndolas en un medio con glucosa 25 mM durante una hora (calle 3) o 3 horas (calle 4). La UDP-glucosa es la forma activada de la glucosa que se utiliza durante la síntesis del glucógeno. ¿Cuál es la insuficiencia enzimática más probable en este paciente? ✓ 3 21.] (a) Por qué no se ven proteínas en las calles correspondientes a las muestras no tratadas con a-amilasa? El protocolo: Las células cultivadas en un medio de crecimiento con glucosa 25 mM (calle 1) fueron transferidas a un medio que no tenía glucosa durante 24 horas (calle 2). las muestras (12 mg de proteína) fueron tratadas (1) o no (2) con a-amilasa. En extractos de hígado humanos.whfreeman. 212 158 116 97 66 56 43 37 – + – + [Cortesía del Dr. (c) Cite otras proteínas que esperaría encontrar asociadas al glucógeno. Peter J. el glucógeno fue tratado (1) o no (2) con a-amilasa y analizado posteriormente mediante SDS-PAGE y transferencia Western utilizando anticuerpos contra la glucogenina (ver el capítulo 5). ¿Por qué se necesitaba la a-amilasa para poner de manifiesto la actividad de la glucogenina? . fosforilasa. Purificación de glucógeno 1. Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana. Obtenido a partir de dos muestras de hígado humano. Los resultados se muestran en la siguiente ilustración. A continuación. ¿En qué otro sitio hemos visto un UDP-carbohidrato? 18. Mediante transfección. Sin embargo. Roach. una enzima que hidroliza enlaces glicosídicos a-1.Problemas 449 cosa en la sangre tras inyectarles glucagón. 212 158 116 97 66 56 43 37 – Calle 1 – 2 – 3 – + + 4 1 2 ␣-Amilasa + 3 + 4 20. El hígado es uno de los principales lugares donde se almacena glucógeno. ¿Cómo es esto posible? 17. se introdujo el gen de la glucogenina en una línea celular que normalmente solo almacena pequeñas cantidades de glucógeno. Antes de aplicarlas sobre el gel. Roach.com/tymoczko2e se pueden encontrar lecturas recomendadas para este capítulo. a lo largo de nuestro estudio del metabolismo ya hemos visto otras formas activadas de los carbohidratos parecidas.6-glucosidasa). Conversión de carbohidratos. Purificación de glucógeno 2. Los resultados se muestran en la siguiente ilustración. ¿Por qué no se ven otras proteínas? 22. Peter J. (a) ¿Por qué la transferencia Western da lugar a una “estela” —en otras palabras. Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana. a la tinción que se observa en la zona de alto peso molecular de la calle 1 (2)? (b) ¿Qué significa la menor tinción que se observa en la zona de alto peso molecular en la calle 2 (2)? (c) ¿Qué significa la diferencia entre las calles 2 (2) y 3 (2)? (d) Sugiera una posible razón para que apenas haya diferencia entre las calles 3 (2) y 4 (2) (e) ¿Por qué las bandas de 66 kDa que se observan en las calles tratadas con amilasa son iguales. Kilodaltons Kilodaltons 19. Productos reveladores. se purificó el glucógeno y se analizó mediante SDS-PAGE y transferencia Western utilizando anticuerpos contra la glucogenina (ver el capítulo 5). Una muestra de glucógeno procedente de un paciente con una enfermedad hepática se incuba con ortofosfato. Escriba una reacción ajustada para la formación de glucógeno a partir de galactosa. según se indica en la figura. la actividad catalítica de la glucogenina solo se podía detectar tras un tratamiento con a -amilasa. Se volvió a suministrar glucosa a las células privadas de ella. las células fueron manipuladas según el protocolo explicado más adelante. a pesar de que las células han sido sometidas a tratamientos distintos? En la dirección www.] Muestra 1 Muestra 2 ␣-Amilasa [Cortesía del Dr.4. Después.