UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE QUÍMICAQUIMICA FARMACÉUTICA I PROFESOR: DR. RAFAEL CASTILLO BOCANEGRA PONENTE: QFB. PAULINA FLORES CARRILLO Octubre 2013 Isosterismo • Concepto puramente químico Distribución electrónica similar Propiedades similares Densidad Constante dieléctrica Solubilidad….etc Langmuir observó las propiedades similares entre N2 y CO. Atribuyó las similitudes a que ambas moléculas poseen el mismo número de átomos y de electrones de valencia Isosterismo • Ley del desplazamiento del hidruro (Grimm. 1925) Extiende el concepto a especies con distinto número de átomos La adición de un átomo de hidrógeno a un átomo de número atómico “n” proporciona una especie con las propiedades del átomo de número atómico superior n+1 . y Se.Isosterismo Erlenmeyer Ampliaciones posteriores Isósteros: • Átomos idénticos en su capa electrónica externa Ejemplo: N. O. P y As. etc • Grupos diferentes con propiedades semejantes Ejemplo: pseudohalógenos (Cl. CN. SCN) Grupo CH=CH y S Equivalencias de anillo . S. Bioisósteros Principios 1950 (Friedman) Grupos o moléculas que cumplen con la definición de isosterismo y que además poseen actividad biológica como agonistas o antagonistas. Thornber Amplio el concepto de bioisosteros. similares moléculas o subunidades y que poseen biológicos propiedades físico-químicas efectos . definiéndolos como grupos. di. definido como un proceso especial de modificación molecular aplicado a compuestos lideres BIOISOSTERISMO CLÁSICO NO CLÁSICO Grupos o átomos mono. Anillos equivalentes Grupos funcionales Compuestos cíclicos y acíclicos Retroisomerismo .Bioisosterismo • Es una estrategia de la química farmacéutica para el diseño racional de fármacos. tri y tetravalentes. Bioisosterismo como una estrategia de modificación molecular Para realizar un reemplazamiento bioisostérico en una molécula deben considerarse los siguientes cinco parámetros: a) Aspectos relacionados con: Tamaño Volumen Distribución electrónica Hibridación Polaridad Ángulos de enlace Efectos mesoméricos inductivos y . que pueden afectar el logP y pKa c) Reactividad química de grupos funcionales y su influencia en el metabolismo y propiedades tóxicas d) Factores conformacionales y la capacidad de formar puentes de hidrógeno de manera inter o intramolecular .Bioisosterismo como una estrategia de modificación molecular b) Grado de lipofilia y solubilidad acuosa. tri y tetravalentes .Bioisosterismo Clásico • Grupos o átomos mono. di. Bioisosterismo Clásico Grupos o átomos monovalentes • Fluor vs hidrógeno • Amino vs hidroxilo • Tiol vs hidroxilo • Intercambios entre Fluor. tiol e hidroxilo . hidroxilo y metilo • Intercambios entre Cloro. bromo. .Bioisosterismo Clásico • Fluor vs hidrógeno Reemplazamiento monovalente más común Parámetros estéricos y radio de van der Wall similares La electronegatividad del F es la base de las diferencias en la actividad biológica o Efecto de campo e inducción o Efecto mesomérico o Influencia del efecto electro-actractor en la interacción con la diana biológica. Bioisosterismo Clásico Naphtyl-fused diazepines • Usadas para evaluar farmacóforos • Efecto inductivo del F facilita la interacción con el receptor d benzodiacepinas . Bioisosterismo Clásico Amino vs hidroxilo • Tamaño y arreglo espacial similares • Ambos pueden ser aceptores o donadores de puentes de hidrógeno • Una gran cantidad de moleculas bioactivas son heterociclos y en muchos de ellos se observa tautomerización Forma preferida C=O Forma preferida C-NH2 . Bioisosterismo Clásico • El grupo –NH2 permite la formación de puentes de hidrógeno con la enzima dehidrofolato reductasa y mimetiza las formas tautoméricas del ácido fólico . Bioisosterismo Clásico • Tiol vs hidroxilo • Ambos pueden formar puentes de hidrógeno. • En el caso de hetero compuestos también existe tautomerismo • Existe una diferencia en el radio de van der Walls . por lo que puede imitar formas tautoméricas • Las diferencias en el tamaño del radio pueden influenciar la actividad biológica Dihidropiridina Bloqueadores de los canales de calcio .Bioisosterismo Clásico • El grupo tiol también presenta tautomerismo. Bioisosterismo Clásico Intercambios entre Fluor. hidroxilo y metilo • De acuerdo con la ley de desplazamiento de hidruro Inhibición de la AGT (O6-alquilguanina-DNA alquiltransferasa ) enzima encargada de la reparación de DNA Relación Electronegatividad/Actividad biológica La actividad “se mantiene” . bromo. tiol e hidroxilo Basado en el numero de electrones de valencia propuesto por Erlenmeyer Inhibición de la 5-α reductasa Tratamiento dela hiperplasia prostática .Bioisosterismo Clásico • Intercambios entre Cloro. C-O-C y C-S-C . C-NH-C. C=N y C=S b) Intercambio de un átomo unido a dos enlaces sencillos C-C-C. C=O.Bioisosterismo Clásico • Isósteros Divalentes a) Intercambio de un átomo unido a otro mediante un doble enlace C=C. se mantiene la actividad . agente utilizado para tratar la neuropatía diabética Intercambio de C=S por C=O en el Tolrestat.Bioisosterismo Clásico • a) Bioisósteros que involucran un doble enlace Consideraciones para el análisis Debe evitarse el posible efecto tautomérico de H Tolrestat. Se utilizó 3-aminofilina como control positivo Se observa correlación entre la electronegatividad y ángulo de enlace .Bioisosterismo Clásico • Bioisósteros que involucran la unión mediante dos enlaces sencillos Ángulo de enlace y electronegatividad pueden influir en la actividad Actividad antialérgica de 4-(diarilhidroximetil)-1-[3-(ariloxi)propil]piperidinas. Bioisosterismo Clásico • Bioisósteros trivalentes Clásico reemplazo –CH= – CN= Variación de la actividad dada por la diferencia de electronegatividad entre H y N Colesterol Inhibidor de la síntesis de colesterol . Bioisosterismo Clásico • Reemplazo de –P= (C-P-C 100 ± 4°) por –As= (CAs-C 96 ± 5°) • Arsfenamina potente agente contra sífilis • Poco interés en los compuestos derivados del arsénico . La inhibición de estas transferasas pueden ser útiles en el tratamiento de diabetes y enfermedades cardiacas .Bioisosterismo Clásico • Bioisósteros tetravalentes El reemplazo más común es el de un N+R4 por un carbono terciario Los grupos acilo de la AcetilCoA son transferidos al grupo hidroxilo de la carnitina mediante acetil-carnitiltransferasas. tiofeno y piridina. respecto al antergano La equivalencia de anillos puede clasificarse en dos: a) Divalentes b) Trivalentes . Mepirina posee actividad antihistaminica superior.Bioisosterismo Clásico • Anillos equivalentes El reemplazo de átomos o grupos dentro de un anillo conlleva a la formación de diferentes análogos heterocíclicos Reemplazamiento clásico: Benceno.