ANTIBIÓTICOSβ LACTÁMICOS Dr. Fernando Arias M Dr. Geovanny Calvo Facultad de Medicina Universidad del Azuay Antibiótico Sustancia capaz e destruir un organismo vivo o de impedir su desarrollo Pueden proceder de: Bacterias Hongos y mohos Síntesis en laboratorio Síntesis del propio organismo Clasificación Por su espectro: Bajo espectro De Amplio espectro Por mecanismo de acción: Bactericidas (destruyen) Bacteriostáticos (inhiben el crecimiento) Bactericidas Beta-lactámicos (penicilinas –cefalosporinas) Glicopéptidos (vancomicina – teicoplanina) Aminoglucósidos ( grupo estreptomicina) Quinolonas ( norfloxacino) Polimixinas . lincomicina Sulfamidas . Bacteriostáticos Macrólidos (grupo eritromicina) Tetraciclinas Cloranfenicol Clindamicina. Selman Waksman y Alexander Fleming . W.H. Chain aislaron la penicilina en 1940 . Florey y E. Primer tratamiento con penicilina de una septicemia por estreptococo β hemolítico. . La primera formulación de penicilina. Museo del Nobel . R: grupo amino.Estructura básica de los β lactámicos A: anillo tiazolidina. B: anillo β lactámico. Inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana . PENICILINAS . carbenicilina y piperacilina. . cloxacilina. CLASIFICACIÓN Penicilinas naturales: G y V. nafcilina. Penicilinas antiestafilocócicas: (isoxazolilpenicilinas) Dicloxacilina. oxacilina. Penicilinas antipseudomonas: ticarcilina. Penicilinas de amplio espectro: (aminopenicilinas) Ampicilina y amoxacilina (amplio espectro). Penicilina G . PENICILINAS ANTIESTAFILOCOCICAS Uso por vía oral y parenteral. No indicados para Stafilococo meticilinresistente . Su uso está restringido para el tratamiento de infecciones causadas por Staphylococcus aureus meticilin-sensible (SAMS). Inactivas contra enterococos. anaerobios y cocos y bacilos gramnegativos. Destruidas por β lactamasas. Son más efectivos contra gérmenes Gram (−).AMPICILINA Y AMOXACILINA Uso por vía oral y parenteral Espectro antibacteriano de la penicilina pero menos potente. Es usado por los dentistas como profilaxis de endocarditis bacteriana. . Usos en infecciones respiratorias. Enterococci . PENICILINAS ANTIPSEUDOMONAS Uso por vía parenteral exclusivamente. pero con actividad mejorada contra gérmenes Gram (−) y Pseudomonas aeruginosa. Destruidas por β lactamasas. Espectro antibacteriano similar a penicilinas de amplio espectro. . . 1 unidad = 0.6 g. UNIDADES DE PENICILINA La penicilina G se define en unidades.8 mEq/g.6 g.7 mEq/1 millón U . Sales de sodio: 2. 1 millón de unidades = 0. Sales de potasio: 1. Envoltura celular de una bacteria Gram (−) . Pared celular de una bacteria Gram (+) . G: N-acetilglucosamina.Reacción de transpeptidación del Staphylococcus aureus M: ácido N-acetilmurámico. Enlace lateral: Péptido de 5 aminoácidos. . Las autolisinas que normalmente remodelan la pared celular. Fármacos bactericidas. siguen con esta acción y al no haber síntesis de la pared lisan a la célula. Se unen en forma covalente a las PFP en el sitio activo y bloquean la síntesis de la pared. MECANISMO DE ACCIÓN Los antibióticos β lactámicos interfieren con el proceso de transpeptidación de la pared celular. . La presencia de una bomba de egreso. 3. Acceso difícil del antimicrobiano al sitio de su unión con las PFP. 2. Inactivación del antibiótico por la β lactamasa. . 4. RESISTENCIA 1. Modificación del sitio de unión de las PFP. Inactivación de la β lactamasa . FARMACOCINÉTICA La absorción es limitada por los alimentos. . excepto con la amoxacilina. también biliar. leche y saliva. La penicilina tienen penetración deficiente en ojo. Las meninges son permeables si hay inflamación. La excreción es renal en la mayoría. próstata y líquido cefalorraquídeo. . Estabilidad de penicilinas al ácido lo que permite su administración VO Estabilidad de penicilinas ante la penicilinasa . en las demás: cefalosporinas. Infecciones de piel y partes blandas: penicilina resistente a β lactamasa. Faringitis: penicilina benzatínica. Otitis media y bronquitis: amoxacilina. cefalosporinas. Infecciones óseas y articulares: penicilinas resistente a penicilinasa. . amoxacilina + ácido clavulánico. APLICACIONES CLÍNICAS Meningitis: en neonatos ampicilina + aminoglucósido. Sífilis: penicilina benzatínica. Infecciones por PA: piperacilina o ticarcilina. Gonococia: amoxacilina (+ probenecid). Endocarditis: penicilina resistente a penicilinasa + aminoglucósido. Infecciones urinarias: amoxacilina. APLICACIONES CLÍNICAS Neumonía: amoxacilina para manejo ambulatorio. . . REACCIONES ADVERSAS Reacciones de hipersensibilidad de tipo cruzado. El choque anafiláctico se da en 0. incluso en pacientes alérgicos. Enfermedad del suero y exantemas cutáneos.05%. Rara vez puede haber reacciones autoinmunes de hipersensibilidad tipo II. Endocarditis enterocócica y neurosífilis requieren de penicilina. Aparece en el 5 a 10% de casos. Nafcilina: neutropenia. Infecciones secundarias tipo candidiasis y oportunísticas en medio hospitalario. . REACCIONES ADVERSAS Colitis pseudomembranosa por ampicilina. Náusea. Fenómenos de resistencia bacteriana. vómito y diarrea por altas dosis de penicilina y en pacientes con IR las dosis altas puede causar convulsiones. oxacilina: hepatitis. . OTROS INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR CLASIFICACIÓN Cefalosporinas. Otros antibióticos β lactámicos: Monobactams. Inhibidores de β lactamasa. Carbapenemas. Otros inhibidores de la pared celular: Vancomicina, daptomicina, telavancina y fosfomicina. CEFALOSPORINAS Mecanismo de acción y toxicidad similar a penicilina. Son más estables a β lactamasas y de espectro de actividad más amplio. No son activas contra Enterococci y Listeria monocytogenes. Los compuestos de 1ra generación tienen mayor actividad contra Gram (+) y los de última generación tienen mayor actividad contra Gram (−). Estructura básica de los β lactámicos . 5 g c/6h Cefapirina Cefapirin 0.25 a 0.5 g c/6h Cefazolina Cefacidal 0.5 g c/6h .25 a 0.5 a 2 g c/8h IV Cefradina Veracef 0. CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIÓN Genérico Comercial Dosis Cefadroxil Duracef 1 a 2 g QD o BID Cefalexina Cefadin 0.25 a 0. Microorganismos médicamente importantes Cefalosporinas de primera generación . Cefazolina se usa en profilaxis quirúrgica. infecciones menores de tejidos blandos y en hipersensibilidad (no anafilaxia) a la penicilina. Usos: IVU. . CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIÓN Excreción renal. 5 g c/8h IV Cefuroxima axetil Zinnat 0.25 a 0. CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACIÓN Genérico Comercial Dosis Cefuroxima Zinnat 0.5 g BID VO Cefprozil Procef 0.5 g QD o BID Cefaclor Ceclor 20 a 40 mg/Kg c/12h .75 a 1.25 a 0. Microorganismos médicamente importantes Cefalosporinas de segunda generación . infecciones del TRB y anaerobias mixtas: peritonitis o diverticulitis. . Cefuroxima es útil para la neumonía adquirida en la comunidad. Usos: Sinusitis. CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACIÓN Dosis común en adultos VO: 10 a 15 mg/kg en 2 a 4 tomas y en niños 20 a 40 mg/kg. máximo 1 gr/d. otitis. .5 a 2 g c/8-12h Ceftarolina Teflaro 600 mg c/12h * No alcanza concentraciones terapéuticas en el LCR. cuarta y quinta generación (avanzada) Genérico Comercial Dosis Ceftazidima IV Fortum 1 a 2 g c/8-12h Cefotaxima IV Claforán 1 a 2 g c/6-12h Ceftriazona IV Rocephin 1 a 4 g c/24h Ceftibuten* VO Cedax 400 mg/d Cefepime IV Maxipime 0.Cefalosporinas de tercera. Microorganismos médicamente importantes Cefalosporinas de tercera generación . los valores séricos son 60 a 140 g/ml y alcanzan en el LCR concentraciones suficientes para inhibir la mayor parte de patógenos. con la excepción de PA. Cefoperazona y ceftriaxona tienen excreción biliar y pueden disminuir los factores de coagulación dependientes de vitamina K. Las demás tienen excreción renal. CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACIÓN Luego de una dosis de 1 gr por vía IV. . Ceftriaxona 125 mg IM y cefixime 400 mg VO son el tratamiento de primera elección en la gonorrea. . con aminoglucósidos. excepto por Listeria monocytogenes. Meningitis. En meningitis por neumococo resistente a penicilina se añade vancomicina o rifampicina. Sepsis de causa desconocida en pacientes inmuno- deprimidos o competentes.USOS DE LAS CEFALOSPORINAS DE 3ra GENERACIÓN Infecciones graves resistentes a otros antibióticos. Farmacocinética de las cefalosporinas . enterobacterias. aureus. es similar a las de 3ra generación pero más resistentes a la β lactamasa del Enterobacter y otras que inactivan a las cefalosporinas de 3ra generación. pneumonie. CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACIÓN Cefipime. Haemophilus y Neisseria. aeruginosa. Su uso fundamental son las infecciones causadas por Enterobacter y otras donde suelen usarse a las cefalosporinas de tercera generación. S. . S. Buena actividad contra P. CEFALOSPORINAS DE GENERACIÓN AVANZADA La ceftarolina es una pro-droga que se administra IV 600 mg IV en infusión cada 12 horas. Tiene actividad contra SAMR en infecciones complicadas de la piel y NAC por S. . Tiene la misma cobertura de la ceftriaxona contra Gram (−). Pneumoniae. Aeruginosa y enterobacterias con espectro extendido de β lactamasas y Acitenobacter baumanii. Cubre P. EFECTOS ADVERSOS DE LAS CEFALOSPORINAS Alergia cruzada con penicilina menor al 5 a 10%. Superinfección por hongos y bacterias resistentes. y reacción tipo disulfiram con el alcohol con algunas cefalosporinas. Toxicidad renal. no debe usarse si ha habido anafilaxia a penicilina. Hipoprotrombinemia que se corrige con vitamina K 10 mg 2 veces/sem. Irritación local en uso IM y flebitis en uso IV. . Inhibidores de la β lactamasa: Ácido clavulánico. Tazobactam. OTROS ANTIBIOTICOS β LÁCTAMICOS Monobactams. Sulbactam. . Carbapenems. Resistente a la mayoría de β lactamasas. No tienen actividad contra anaerobios y bacterias Gram (+). . Causa exantema cutáneo y ↑ de TGO y TGP. valores séricos 100 g/ml. MONOBACTAMS: ASTREONAM (Azactam) Activo contra bacilos Gram (−). al igual que los aminoglucósidos. PA y Serratia. Vida media se prolonga en insuficiencia renal. Dosis: 1 a 2 gr IV c/8h. anaerobios y PA (suelen desarrollar resistencia). Enterococcus faecium. . Hay alergia cruzada con penicilina. Clostriduim difficile. CARBAPENEMS Imipenem/cilastina (para bloquear inactivación en el riñón). Inactivo contra SAMR. Burkolderia y Stenotrophomas. ertapenem y doripenem. meropenem. excreción renal. Gram (+). Actividad contra Gram (−). 25 a 0.5 g c/6-8h Meropenem Meronem 1 g c/8-12h Ertapenem Invanz 1 g c/24h IV o IM Doripenem Doribax 500 mg IV c/8h . CARBAPENEMS Genérico Comercial Dosis Imipenem/cilastina Primaxin 0. Espectro antimicrobiano del Imipenem . exantemas y a veces convulsiones en IR. Causan náusea. USOS Y EFECTOS ADVERSOS DE CARBAPENEMS Infecciones resistentes a otros antibióticos. Tratamiento de elección en Enterobacter y contra neumococo resistente a penicilina. Pacientes neutropénicos febriles. . Tratamiento contra PA con aminoglucósidos. vómito. diarrea. sobretodo imipenem. Puede haber alergia cruzada con penicilina. HI. Inhiben β lactamasas de SA. Terapia en pacientes inmunocomprometidos y competentes y en infecciones aerobias y anaerobias mixtas: infecciones intraabdominales. NG. INHIBIDORES DE LA β LACTAMASA Protegen a las penicilinas de la hidrólisis por β lactamasa. . Ajuste de dosis en IR. Legionella. siendo inactivos por sí mismas. EC. Bacteroides y Branhamella. Shiguella. KP. Salmonella. ANTIBIOTICO + INHIBIDORES DE LA β LACTAMASA Genérico Comercial Dosis Amoxacilina + 500/125 a 875/125 Augmentin ácido clavulánico mg BID o TID VO Amoxacilina + Augmentin IV 1000/200 mg c/8h ácido clavulánico Ampicilina + Unasyn VO 375 a 750 mg c/12h Sulbactam Ampicilina + Unasyn IM o 1.5 g c/8h IV Tazobactam .5 a 3 g c/6-8h Sulbactam IV Piperacilina + Tazocin 4. Crecimiento in vitro de Escherichia Coli en presencia de amoxacilina. con y sin ácido clavulánico . OTROS INHIBIDORES DE LA PARED CELULAR . La resistencia se produce por el reemplazo de la terminal D-Ala por D-lactato del PG. Cepas resistentes de Enteroccocus e intermedia de SA. Se acumula en IR. La dosis en este caso es 1 g/sem. no es removido por hemodiálisis. . Activo contra SA meticilin-resistente (SAMR) y con gentamicina contra Enteroccocus faecium y E. faecalis. VANCOMICINA También daña la membrana celular. Farmacocinética de la vancomicina . Meningitis por neumococo resistente a penicilina añadiendo cefotaxima. La primera elección es el metronidazol.125 a 0. ceftriaxona o rifampicina. Enterocolitis pseudomembranosa como segunda elección a 0. . USOS DE LA VANCOMICINA Sepsis o endocarditis por SAMR y SEMR. Endocarditis por enterococo con gentamicina si el paciente tiene alergia a la penicilina.25 g VO c/6h. Espectro antimicrobiano de vancomicina . Dosis: Vancomicina (Vancocin) 1 g c/12h. . Irritación tisular. que se previene prolongando la infusión a 2 horas. Síndrome del “hombre rojo” por liberación de histamina. flebitis. EFECTOS ADVERSOS DE LA VANCOMICINA Se presentan en 10% de los casos. escalofríos y fiebre. Ototoxicidad y nefrotoxicidad si concentraciones séricas son mayores a 60 g/ml. Efectos adversos de la vancomicina . proteínas y muerte celular. Se une a la membrana celular por su cola lipídica mediado por Ca2+ lo que causa despolarización de la membrana. . detención de la síntesis de DNA. faecalis. aureus resistentes a vancomicina. faecium y S. DAPTOMICINA Espectro similar a vancomicina más cepas de E. E. Eliminación renal. salida de K+. RNA. Mecanismo de acción de la daptomicina . DAPTOMICINA Dosis: 4 mg/Kg/dosis QD: infección en piel y tejidos blandos. Dosis c/3 días en pacientes con DRCE < 30/mL/min. . Efectos adversos: Miopatías: evaluar CPK cada semana. 6 mg/kg/dosis QD: bacteremia y endocarditis. Daptomicina es bloqueada por surfactante pulmonar: no debe usarse para tratar neumonías. Mecanismo de acción similar a daptomicina. Dosis: 10 mg/Kg en infusión por 60 min. Espectro bacteriano similar a vancomicina. y si DRCE < 30 ml/min: 10 mg/Kg cada 48 horas. . Eficacia comparable a vancomicina. TELAVANCINA Se utiliza sobretodo en infecciones cutáneas complicadas por Gram + resistentes y SAMR. IRC: 7.5 mg/Kg/d (DRCE 30-50 ml/min). c/24h. Interfiere en las pruebas de laboratorio que miden la coagulación: TP/INR. pruebas que miden el factor Xa. TELAVANCINA Los efectos adversos más comunes son: Alteraciones del gusto. Prolongación del QT: contraindicado en ICC. vómito e insomnio. TPTa. HVI y en el uso de fármacos que prolongan el QT. nausea. Teratogénico. . faecalis. Se absorbe rápidamente por VO y se distribuye en el riñón. Se excreta por el riñón. FOSFOMICINA Inhibe la síntesis de la pared celular al inicio de la formación del péptidoglucano. coli y E. . Tratamiento de ITU por E. vejiga y próstata en altas concentraciones durante varios días. náusea y cefalea. Cistitis en la mujer: 3 gr VO en dosis única. FOSFOMICINA Puede causar diarrea. Cistitis en el varón: 3 gr VO cada 2-3 días por 3 dosis. . Dosis: se disuelve el sobre de 3 gr en 4 onzas de agua. vaginitis. Prostatitis: 3 gr VO cada 3 días por 21 días.