Bases Neurobiológicas Del Empleo de Antiepilépticos en El Trastorno Bipolar

3-21.qxd 10/4/08 12:11 Página 3 C. Álamo F. López-Muñoz J. A. Guerra Bases neurobiológicas del empleo de antiepilépticos en el trastorno bipolar Departamento de Farmacología Facultad de Medicina Universidad de Alcalá de Henares Madrid Los fármacos antiepilépticos constituyen en la actualidad una alternativa terapéutica al litio en el abordaje del trastorno bipolar. Entre ellos, la carbamazepina, el valproato y la lamotrigina han sido autorizados para el tratamiento, bien de las fases maníacas o para la prevención de episodios depresivos. En el presente trabajo revisaremos los mecanismos de acción de estos fármacos como agentes eutimizantes, a pesar de que aún no han sido completamente dilucidados. A nivel sináptico, los agentes anticonvulsivantes pueden actuar bloqueando el canal de sodio dependiente de voltaje, con la consecuente estabilización de la membrana neuronal y la inhibición de la liberación de neurotransmisores excitatorios, modulando los mecanismos de neurotransmisión glutamatérgicos al actuar sobre los receptores de N-metilD-aspartato (NMDA), kainato o ácido propiónico α-amino3-hidroxi-5-metil-4-isixazol (AMPA), o potenciando los gabérgicos (incremento de la acción de la enzima descarboxilasa del ácido glutámico (DAG), inhibición de la enzima γ-aminobutírico (GABA)-transaminasa, inhibición selectiva de la recaptación de GABA o potenciación de las acciones agonistas del receptor GABA). Con respecto a los complicados mecanismos moleculares relacionados con la transducción de señales en las neuronas postsinápticas y al efecto sobre ellos de los antiepilépticos, únicamente se dispone de datos relevantes con carbamazepina y valproato. Los sistemas de transducción de la señal de segundos mensajeros más estudiados son los referentes a la adenilatociclasa y a las vías del fosfoinositol, que incluyen a las proteincinasas A y C, respectivamente. En relación con los eutimizantes, la hipótesis más discutida es la de la depleción del mioinositol, que frena toda una cascada de efectos de transducción, en los que están implicados la fosfolipasa C, segundos mensajeros como el diacilglicerol y el inositol-trifosfato, la proteincinasa C, la proteína MARCKS (myristoylated alanine-rich C kinase substrate) y los genes de respuesta inmediata c-jun, c-fos o Egr-1. Finalmente se comentarán los efectos de los eutimizantes sobre la vía de la glucógeno-sintetasa-cinasa-3 y Correspondencia: Cecilio Álamo González Jesús Aprendiz, 10-C, 5.o A 28007 Madrid Correo electrónico: [email protected] otras vías de transducción intracelulares relacionadas con los fenómenos de neuroplasticidad, que están cobrando cada vez mayor importancia en la fisiopatología del trastorno bipolar. Entre los factores neurotróficos relacionados con el mecanismo de acción de los reguladores del humor cabe mencionar el BDNF, el ERK o el CREB, así como la proteína bcl-2, dotada de propiedades neuroprotectoras y antiapoptósicas. Palabras clave: Antiepilépticos. Trastorno bipolar. Fisiopatología. Mecanismo de acción. Vías de transducción. Neuroprotección. Actas Esp Psiquiatr 2008;36(Suppl. 3):3-21 Neurobiological basis of the use of antiepileptics in bipolar disorder Currently, antiepileptic drugs are a therapeutic alternative to lithium when treating bipolar disorder. Among these, carbamazepine, valproate and lamotrigine have been authorized both for the treatment of manic phases and for the prevention of depressive episodes. In this paper, we will review the mechanisms of action of these drugs as euthymic agents, despite they have not been completely elucidated yet. At a synaptic level, the anticonvulsivant agents might act blocking the sodium voltage-depending channel with the subsequent stabilization of the neuronal membrane and the inhibtion of the release of excitatory neurotransmitters, modulating the glutamatergic mechanisms of neurotransmission. This is due to the action exerted on the NMDA, kainate or AMPA receptors or potentiating the gabergic mechanisms (increase of action of DAG enzyme, inhibition of GABAtransaminase, selective GABA recaptation or potentiation of GABA receptor’s agonist actions). With regard to the complicated molecular mechanisms associated to the signal transduction in postsynaptic neurones and their effect on antiepileptics, there are only significant data on carbamazepine and valproate. The most studied signal transduction systems of secondary messengers are those referring to adenylate ciyclase and to the phosphoinositol ways, which include A and C proteincinases, respectively. Regarding the euthymics, the most discussed hypothesis is the mioinositol depletion. It holds back a whole sequence of transduction events, where the phos- Actas Esp Psiquiatr 2008;36(Suppl. 3):3-21 3 caracterizado por la aparición.. de carácter crónico.36(Suppl. quedaban problemas por resolver: muchos pacientes eran refractarios al tratamiento convencional y otros manifestaban problemas de tolerabilidad debido a los frecuentes efectos adversos de estos fármacos. El litio es la primera sustancia de la que se demostraron propiedades normotímicas. Asimismo.qxd 10/4/08 12:11 C. Ello estimuló la evaluación de los antiepilépticos de tercera generación en el tratamiento del trastorno bipolar. c-fos or Egr-1 are involved. Neuroprotection.. a pesar de sus limitaciones terapéuticas y efectos adversos.. en su forma bivalente (divalproato) (Pope et al. el arsenal farmacoterapéutico de este trastorno ha sido muy limitado.. Mechanism of action. as well as the protein bcl-2 which presents neuroprotective and antiapoptotic properties. de forma altamente empírica. que son consideradas. presenta una importante morbimortalidad (Bauer y Pfenning. el gran auge de la utilización de estos fármacos en el campo del trastorno bipolar vino con la demostración de la eficacia antimaníaca del valproato. controlados con placebo y de diseño doble ciego. estimándose que su prevalencia a lo largo de la vida está comprendida entre el 1-2% de la población mayor de 20 años (Goodwin y Jamison. Calabrese et al. INTRODUCCIÓN El trastorno bipolar es una de las entidades psiquiátricas que más atención está recibiendo en los últimos años en la literatura científica. Among the neurotrophic factors associated to the mechanism of action of the mood regulators we should mention the BDNF.3-21. En la última década la irrupción de nuevos agentes farmacológicos. ha creado nuevas perspectivas en el tratamiento de los pacientes bipolares.. 2003). carbamazepina y valproato. López-Muñoz et al. Macritchie et al. de forma continua o irregular. el litio sigue formando parte del armamentarium del trastorno bipolar (López-Muñoz et al.. ya que se justificaba por el clásico aforismo de Hipócrates. 2003. 1996. El descubrimiento de las propiedades antimaníacas de las sales de litio en 1949 por parte del psiquiatra australiano John Cade abrió la puerta del trastorno bipolar a la terapéutica farmacológica (Cade. Estos déficits motivaron la investigación de nuevos agentes en este trastorno. Las publicaciones sobre el mecanismo de acción de este fármaco se han ido incrementando. considerado por muchos autores como el punto de arranque de la denominada «revolución de la farmacología psiquiátrica» (López-Muñoz et al. las sales de litio no llegaron a ser ampliamente utilizadas en psiquiatría hasta mediados de la década de 1960 al demostrarse. 1995. a nivel de investigación. 1996). quien señalaba que «los melancólicos frecuentemente se hacen epilépticos y los epilépticos melancólicos».. 3):3-21 . la más conocida y estudiada desde la perspectiva de su mecanismo de acción eutímico. we will discuss the euthymics effects on the glycogen synthase kinase 3’s way and other intracellular transduction ways related to the neuroplasticity phenomena which are gradually acquiring a higher significance in the bipolar disorder physiopathology. Lastly. Actas Esp Psiquiatr 2008. 2001). Página 4 Bases neurobiológicas del empleo de antiepilépticos en el trastorno bipolar polipase C. 21 años después del clásico artículo de Cade. Aunque la carbamazepina ya se venía utilizando en Europa como sustituto del litio o en combinación en casos resistentes. un antiepiléptico derivado de la feniltriazina. Así pues. máxime cuando se había demostrado en el terreno de la epilepsia que estaban dotados de un mejor perfil de efectos secundarios. 2006). Sin embargo. con estos tres agentes farmacológicos: litio. de episodios alternativos de manía/hipomanía con eutimia/ episodios depresivos (Vieta. Phisiopathology. abrió el campo del empleo de antiepilépticos en el tratamiento de los pacientes bipolares. desde 1993 con la introducción clínica de los nuevos antiepilépticos y antipsicóticos el tratamiento del trastorno bipolar ha experimentado un importante impulso (Wang et al. con la que más experiencia se tiene y de la que mayor evidencia contrastada se posee sobre su eficacia en la profilaxis de las recaídas del trastorno bipolar. 2006). hecho particularmente unido a los avances que se han producido en el mayor conocimiento de la etiopatogenia del trastorno bipolar (López-Muñoz et al. 2005).. como el patrón de oro o patrón estándar de los eutimizantes. Se trata de un trastorno del humor grave. secondary messengers such as the diacylglycerol and the inositol triphosphate. De esta forma. Bipolar disorder. a pesar de los progresos conseguidos. the protein MARCKS and the immediate early response genes c-jun. como hemos puesto de manifiesto en un reciente estudio bibliométrico (López-Muñoz et al. 1949). 1990). 2005). mediante diversos estudios abiertos. conocido clásicamente como enfermedad o psicosis maniacodepresiva. Sin embargo. 2006). interacciones.. 2006). the proteincinase C. los efectos profilácticos del tratamiento prolongado con litio en los trastornos maníacos recurrentes y depresivos (Schou. y su comercialización en Estados Unidos como antimaníaco a mediados de la década de 1990. 2003. y hoy día. siendo. toxicidad y teratogenia. Transduction ways. fundamentalmente antipsicóticos atípicos y anticonvulsivantes. De entre ellos. Álamo. ha sido autorizada en este trastorno psiquiátrico. Key words: Antiepileptics. además. estos agentes son más eficaces corrigiendo la fase maníaca que la depresiva y los cuadros de ciclación rápida y de manía mixta (disfórica) respondían mal al tratamiento (Dadennes et al.. El trastorno bipolar. la Food and Drug Administration aprobó finalmente este fármaco en 1970. El hilo conductor que utilizaremos en este trabajo para realizar un acercamiento al mecanismo de acción de los antiepilépticos como eutimizantes son las sales de litio. sobre todo en la última década.. Keck y McElroy. 1991). fundamentalmente para la prevención de los episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar (Bowden et al. Pese a esta gran relevancia clínica. únicamente la lamotrigina. et al. 4 La posterior incorporación de la carbamazepina y el valproato como agentes reguladores del humor. a pesar de las interesantes perspectivas que apuntaba el trabajo de Cade. 2000). ERK or CREB. En esta línea se centraron los primeros estudios que analizaron los efectos eutimizantes de los fármacos antiepilépticos. 2006). en el que coparticipan numerosas vías de neurotransmisión que parecen estar disreguladas (Smith.. Cuenca et al. dado que el único agente terapéutico eficaz disponible era el litio.. 1999. así como la síntesis de factores de crecimiento neuronal. las primeras hipótesis sobre el mecanismo de acción de los agentes eutimizantes se fundamentaron en una posible modificación del transporte iónico (de sodio. De hecho. 2004. El sistema de transmisión neuronal Tabla 1 y la transducción de señales es una complicada cascada. 2000. exhibe una serie de acciones comunes al litio que podrían estar implicadas en su efecto eutimizante.3-21.. carbamazepina y valproato Parámetro Litio Carbamazepina Valpropato Respuesta de prolactina a triptófano Funcionalismo serotoninérgico Respuesta de receptores 5-HT2 Función receptor GABAB Recaptación de noradrenalina Respuesta c-AMP a noradrenalina Respuesta c-AMP a dopamina Producción de c-GMP Niveles de tiroxina Secreción de TSH Acciones sustancia P Flujo de calcio Actividad proteínas G Niveles IP3 Actividad inositol-fosfatasa Actividad PKC Actividad MARCK Actividad GSK3β Niveles CREB Actividad AP-1 Aumentada Aumentado Disminuida Aumentada Aumentada Disminuida Disminuida Disminuida Disminuidos Aumentada Aumentadas Aumentado Disminuida Aumentados Inhibida Disminuida Disminuida Disminuida Aumentados Aumentada Aumentada Aumentado Aumentada Aumentada Disminuida Disminuida Disminuida Disminuida Disminuidos Disminuida Aumentadas Disminuido Disminuida Disminuidos Aumentada Disminuida — — Disminuidos — — Aumentado —Aumentada Aumentada Disminuida Disminuida — — — — — — Disminuidos No afectada Disminuida Disminuida Disminuida — Aumentada Actas Esp Psiquiatr 2008. altamente regulada. Posteriormente con el descubrimiento de los mecanismos de neurotransmisión en el sistema nervioso central (SNC). lo Modificaciones bioquímicas inducidas por litio... fundamentalmente en la modulación de la neurotransmisión gabérgica y glutamatérgica. como el metabolismo de los fosfoinositoles o la vía de la adenilatociclasa (AC). abriendo las puertas a un posible papel neuroprotector. esto es. Manji et al. la mayor parte de las líneas de investigación en los últimos años van encaminadas a comprender los mecanismos moleculares relacionados con la transducción de señales en las neuronas postsinápticas. como la inexistencia de un modelo animal homologado de esta patología o el desconocimiento y la complejidad de la fisiopatología del trastorno bipolar. un catión. Chen y Manji.. lo que promueve la activación de factores de transcripción génica a nivel nuclear (Iknomov y Manji. 2004. Bases neurobiológicas del empleo de antiepilépticos en el trastorno bipolar MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS COMO AGENTES EUTIMIZANTES Desde la perspectiva histórica. la carbamazepina. básicamente) y en la facultad de alterar las propiedades electrofisiológicas de las membranas neuronales. Quiroz et al. 1998). et al. colinérgica o gabérgica (Alamo et al. núcleo estriado y circuitos corticoprefrontales. un derivado iminodibencílico con una estructura química muy parecida a la de los antidepresivos tricíclicos. relacionados con las manifestaciones propias de la enfermedad maniacodepresiva. 1995. se ha profundizado en el estudio de la influencia de los fármacos eutimizantes sobre las distintas fracciones de las proteínas G (PG) (Waldmeier. pero a la vez muestra acciones contrarias a las producidas por el ion (tabla 1). 2006). Lenox et al. Álamo. a pesar de los avances que han tenido lugar en los últimos años. 2001.36(Suppl. se concedió mayor trascendencia a diversos aspectos relativos a estos mecanismos: su influencia sobre el transporte de colina y aminoácidos o bien su capacidad de alterar la transmisión monoaminérgica. 2005). 1997. Tamayo et al. de acontecimientos bioquímicos en el que convergen múltiples sistemas de neurotransmisión. Silva. el conocimiento del mecanismo de acción eutimizante de los agentes anticonvulsivantes viene tropezando con varios problemas. Sin embargo. No obstante.qxd 10/4/08 12:11 Página 5 C. 1990). que en el caso del litio ya fue apuntado por D’Mello et al. a título de ejemplo. 3):3-21 5 . Chen y Manji. (1994) con sus estudios en cultivos celulares (Wada et al. De esta forma. (1994) y Volonte et al.. 1990. ampliamente distribuidos a nivel del sistema límbico. sino también el agente eutimizante que dispone de más estudios específicos relativos al conocimiento de su mecanismo íntimo de acción. básicamente. Sin embargo. AMPA: ácido propiónico α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol.3-21. los principales neurotransmisores excitadores del SNC son el aspartato y el glutamato.36(Suppl.qxd 10/4/08 12:11 Página 6 C. el equilibrio entre las actividades de estas dos sustancias es fundamental para mantener una correcta función cerebral. modulando el funcionalismo de estos sistemas de neurotransmisión (fig. Además del conocido papel que desempeñan las monoaminas en el funcionalismo cerebral. en la medida en que los fármacos antiepilépticos actúan. una alteración de este equilibrio puede estar detrás. como el caso del levetiracetam. que no sólo es el patrón de referencia de los reguladores del humor en la evaluación de la eficacia terapéutica. Dado que el glutamato es un importante neurotransmisor excitador y el GABA el principal neurotransmisor inhibidor. 3):3-21 . desde la perspectiva bioquímica. 1). De hecho. Bases neurobiológicas del empleo de antiepilépticos en el trastorno bipolar Efectos sinápticos implicados en el mecanismo de acción eutimizante de los fármacos antiepilépticos que hablaría a favor de mecanismos de acción diferenciados entre ambos eutimizantes. De este modo. Es más. Estos aminoácidos pueden ser de naturaleza inhibidora o excitadora. GABA: ácido γ-aminobutírico. cada vez se está prestando mayor atención a la función neurotransmisora de los aminoácidos. Álamo. sustancias que se caracterizan por ejercer su acción de forma rápida y ser destruidas también rápidamente una vez que son liberadas a la hendidura sináptica. Pese a lo expuesto. en las modificaciones observadas tras tratamiento crónico y en las acciones que comparten con el litio. afectan de forma diferente a algunos aspectos bioquímicos implicados en el hipotético mecanismo antimaníaco del litio (tabla 1). mientras el principal neurotransmisor inhibidor es el ácido γ-aminobutírico (GABA). 6 Actas Esp Psiquiatr 2008. Valproato Zonisamida Lamotrigina Neurotransmisión inhibidora Neurotransmisión excitadora Canal Ca++ tipo T Estímulo Na+ Canal voltaje-dependiente Estímulo ELEMENTO PRESINÁTICO GLUTAMATO FAE clásicos Lamotrigina Topiramato Zonisamida Oxcarbazepina Gabapentina GAD GABA-T Vigabatrina Tiagabina HENDIDURA SINÁPTICA GABA Canal Na+ AMPA/KA Canal Ca++ NMDA Canal Cl– GABAA Topiramato Topiramato Pregabalina Felbamato ELEMENTO POSTSINÁPTICO Figura 1 Mecanismos de acción a nivel sináptico de los fármacos antiepilépticos sobre los sistemas de neurotransmisión glutamatérgico y gabaérgico. a continuación citaremos algunos de los datos publicados en relación con el mecanismo de acción de los fármacos antiepilépticos. como se ha comentado. et al. los antiepilépticos. a pesar de los avances producidos en los últimos años. el mecanismo de acción antimaníaca de los fármacos anticonvulsivantes no está aún bien determinado y no existen pruebas de si coincide o no con su mecanismo de acción antiepiléptico. haciendo hincapié en las dianas directas demostradas en el caso de estos agentes. existen agentes anticonvulsivantes introducidos en clínica cuyo mecanismo de acción antiepiléptico es aún completamente desconocido. NMDA: N-metil-D-aspartato. de algunos trastornos neuropsiquiátricos. como el propio trastorno bipolar. En el caso concreto de este último fármaco. como es el caso de las membranas de las neuronas. En este sentido también los canales iónicos desempeñan un papel importante en el mecanismo de acción de los fármacos antiepilépticos: de hecho existen agentes que inhiben los canales de sodio dependientes de voltaje. el canal de calcio ligado al receptor glutamatérgico N-metil-D-aspartato (NMDA) o el canal de cloro relacionado con el receptor del GABAA. de los cuales existen al menos ocho subtipos clasificados en tres grupos. aunque in vitro también se ha demostrado su liberación en respuesta a otros estímulos. donde el glutamato se transforma otra vez en el aminoácido glutamina. Suelen denominarse en función de su permeabilidad y selectividad para un determinado ion (p. el glutamato es rápidamente eliminado. básicamente de serotonina y sólo a concentraciones elevadas. que podría llegar a traducirse clínicamente en un incremento de la neurotransmisión serotoninérgica. 1998). Igual que otros receptores glutamatérgicos.. otro para el cinc. éste tiende a acumularse dentro del espacio sináptico y a concentraciones elevadas es neurotóxico. una disminución de la liberación de noradrenalina o un incremento en los niveles sinápticos de serotonina (Post et al. 1997). En este sentido. es un aminoácido que se encuentra a concentraciones elevadas dentro del tejido nervioso y se caracteriza por producir. como el receptor AMPA y el receptor para el kainato. incluidas la glucosa y el aminoácido glutamina. dos loci situados en el canal ionóforo. incluso a dosis muy bajas. canal de sodio o de cloro) y responden a cambios en el potencial de membrana. y otros receptores metabotrópicos (mGlu). e incluso fármacos que combinan algunas de estas propiedades. Una vez liberado de la neurona presináptica. la lamotrigina parece tener también un papel regulador de la recaptación de monoaminas. como el topiramato (Corbella et al. fármacos que facilitan la acción del GABA sobre el canal de cloro y agentes que inhiben el efecto del glutamato sobre el receptor NMDA. así como también ocasionar una regulación a la baja (down regulation) de la densidad de los receptores β-adrenérgicos. ya que el aumento del tono glutamatérgico es convulsionante y su disminución suele ser anticonvulsionante. una propiedad típica de los fármacos antidepresivos (Southam et al.. El glutamato sólo activa el canal de calcio del receptor NMDA cuando la neurona se ha despolarizado parcialmente. Algunos canales iónicos forman parte de un tipo de receptores. antagonizando competitivamente el sitio de la glicina y antagonizando de forma no competitiva Actas Esp Psiquiatr 2008. desplazando a los iones de magnesio. 3):3-21 7 . Álamo. en las últimas décadas se ha concedido gran importancia al papel de los canales iónicos presentes en las membranas neuronales en la etiopatogenia de diversas patologías psiquiátricas. 1992). como una disminución del recambio de dopamina. denominados ionotrópicos. capaz de bloquear los receptores postsinápticos serotoninérgicos 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3) (Ketter et al. El glutamato se origina a partir de una variedad de sustancias precursoras. Un ejemplo de canal ligado a un segundo mensajero es el canal de calcio ligado a inositol-trifosfato. uno para el magnesio y otro para la fenciclidina. Son ejemplos de canales iónicos dependientes de voltaje los canales de calcio. está formado por cinco subunidades. La reducción del tono glutamatérgico en el receptor NMDA puede conseguirse antagonizando competitivamente la acción del glutamato sobre el receptor. Tal es el caso de la lamotrigina. una estructura para poliaminas y un locus para la glicina. et al. El canal de calcio del receptor NMDA no se activa en la transmisión sináptica normal. se ha observado que su administración se asocia con una disminución de las concentraciones de factor liberador de corticotrofina (CRF) en la amígdala y el hipocampo. en las mitocondrias. que incluyen al receptor NMDA. El glutamato actúa sobre dos tipos de receptores: unos receptores ionotrópicos ligados a canales. también se han descrito una serie de efectos sobre los sistemas de neurotransmisión aminérgicos. Cuando existe una alteración de la eliminación del glutamato. 1997). a ligandos extracelulares y a segundos mensajeros. El receptor NMDA es un complejo relacionado con el canal sodio/calcio que presenta muchos loci moduladores: un locus para el NMDA.qxd 10/4/08 12:11 C. Asimismo. principal neurotransmisor excitador cerebral.. principalmente mediante su captación por los astrocitos. 2004). una excitación de la membrana neuronal en preparaciones in vitro. responsables de la generación y mediación de señales de y entre membranas celulares excitables. tales como niveles elevados de potasio. Se ha dado una gran importancia a los receptores NMDA en el desarrollo de fármacos antiepilépticos. organelas muy abundantes en las terminaciones nerviosas. potasio y sodio. Página 7 Bases neurobiológicas del empleo de antiepilépticos en el trastorno bipolar Además.36(Suppl. el valproato ocasiona un aumento de la disponibilidad de noradrenalina en la hendidura sináptica por un aumento de la liberación de esta catecolamina y un incremento de la neurotransmisión serotoninérgica merced a la hiposensibilización de los receptores 5-HT1A (Shiah et al.. 1998).. kainato y ácido propiónico α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPA).. y ejemplos de canales relacionados con ligandos extracelulares. ej. ya que está bloqueado por iones de magnesio. Esta modulación de la neurotransmisión serotoninérgica podría contribuir también a explicar la utilidad de la lamotrigina en la estabilización de los episodios maníacos y/o mixtos (incluyendo cicladores rápidos).3-21. algunos agentes antiepilépticos también están dotados de actividad sobre el funcionalismo aminérgico. Disminución del funcionalismo del sistema de aminoácidos excitatorios El glutamato. que integran unos complejos proteicos. Por otro lado. lo que puede suponer un cierto papel en su mecanismo de acción eutimizante.. Con respecto a la carbamazepina. La liberación del glutamato a partir de las neuronas parece ser un fenómeno dependiente del calcio.. así como su eficacia en el tratamiento de la depresión bipolar y unipolar (Southam et al. 2000). Otras teorías proponen que lamotrigina puede potenciar el funcionalismo dopaminérgico. mecanismo que puede estar relacionado también con su efecto eutimizante (Tamayo et al. Sin embargo. Potenciación de la neurotransmisión gabérgica El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del SNC. también influye la acción de los aminoácidos excitatorios sobre el receptor NMDA. pero con un índice terapéutico inaceptable.36(Suppl. Este canal no era una diana importante para la búsqueda de antiepilépticos. de forma dependiente de la dosis. Por otra parte destaca que existen interrelaciones importantes entre el receptor NMDA y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF. se sintetiza en las neuronas por descarboxilación del glutamato gracias a la enzima descarboxilasa del ácido glutámico (DAG). como después se comentará. En concreto. Tamayo et al. estimulados durante la liberación del citado aminoácido (McEwen y Magarinos. Es conocido. que el estrés continuado produce atrofia de dendritas apicales de neuronas piramidales CA3 (Duman.. pero también es capaz de disminuir la liberación presináptica de glutamato (Hanaya et al.. como lamotrigina.. En este sentido parece ser que el estrés actuaría impidiendo la recaptación de glutamato más que facilitando o incrementando su liberación. Es de hecho conocido que esta neurotrofina ejerce un efecto protector neuronal y que. en cultivos de neuronas de hipocampo (Du et al. Este efecto parece secundario al incremento de aminoácidos excitatorios en el hipocampo y es bloqueado por el antiepiléptico fenitoína. La importancia del receptor NMDA en el espectro bipolar viene dada. El GABA. que bloquea la liberación de glutamato y los canales T del calcio. es conocido su papel antagonista de los receptores AMPAkainato (Rosenfeld. Estos hechos. 1989. por la capacidad que exhiben diversos antidepresivos de modular este receptor (Skolnick et al. 1988). pero también atenúa la neurotoxicidad inducida por la inyección intraestriatal de kainato (McGeer y Zhu. 2000). 1996. al contrario que el valproato y el litio. el interés por este canal ha aumentado notoriamente.. que se encuentra en casi todos los órganos de la anatomía. algunas de estas estrategias no han tenido efecto anticonvulsionante en humanos o lo han tenido. las modificaciones receptoriales NMDA inducidas por el BDNF se acompañan de una disminución de la entrada de calcio en la neurona. En la atrofia y muerte neuronal observada en el hipocampo ante situaciones sostenidas de estrés. ha cobrado interés el canal de sodio del receptor del kainato. Además. Del mismo modo. la despolarización neuronal producida por la activación del receptor NMDA (Lancaster y Davies. 1990). Sea cual fuere la causa del incremento sináptico de glutamato. inhibe la liberación de glutamato inducida por veratridina (Olpe et al.. y se ha podido demostrar que la exposición de células granulares a BDNF reduce los niveles de proteína y del ARNm del receptor NMDA-2A y NMDA-2C.3-21. Con respecto al topiramato. secundariamente. Precisamente. 2004). 2007). los niveles de BDNF. Álamo. el GABA hace menos sensible a la activación a la neurona postsináptica. actúa incrementando su síntesis al potenciar la acción de esta enzima DAG. junto con la observación de que la imipramina y la fluoxetina 8 en tratamiento prolongado aumentan la expresión de GluR1 del receptor AMPA. Tanto la carbamazepina como el valproato son agentes antiepilépticos capaces de disminuir el funcionalismo glutamatérgico. el bloqueo de receptores NMDA previene la atrofia dendrítica producida por el estrés y podría asociarse a efectos terapéuticos positivos en pacientes con trastorno bipolar. la carbamazepina. el receptor NMDA.. 2002. disminuye. y se han buscado fármacos que sean capaces de antagonizarlo. Sin embargo.. por el contrario. Página 8 Bases neurobiológicas del empleo de antiepilépticos en el trastorno bipolar la apertura del canal. la unión del GABA a los receptores de la membrana postsináptica genera un potencial inhibidor postsináptico. vía CREB. 1996) en la neurona presináptica. aumentando. un fármaco antiepiléptico análogo estructural del GABA. Actas Esp Psiquiatr 2008. Del mismo modo. La lamotrigina inhibe la liberación de glutamato al bloquear los canales de sodio y calcio (Stefani et al. 1995). a título de ejemplo. et al. la tasa de este neurotransmisor inhibidor en la hendidura sináptica (Goldlust et al. Un efecto parecido ha sido postulado también para el valproato (Loscher. De hecho. 1996). 1998). Wang et al.qxd 10/4/08 12:11 C. 3):3-21 . 1994). en la modulación de este sistema de aminoácidos excitatorios. La gabapentina. 1997). topiramato y gabapentina. En otras palabras. se han descrito posibles efectos positivos de algunos nuevos antiepilépticos. brain-derived neurotrophic factor).. El canal de sodio del receptor glutamatérgico AMPA participa en la transmisión normal del estímulo excitador. además. 2000. ejerce un efecto agresivo sobre la neurona. de modo similar a como lo realizan los antagonistas del receptor NMDA (Dildy y Leslie. además. bien actuando directamente sobre este tipo de receptores (NMDA. 1985) y 4-aminopiridina (Cramer et al.. mientras que la gabapentina reduce la despolarización de la membrana ocasionada por la administración exógena de glutamato (Calabresi et al. Brandoli et al. 1998). AMPA y kainato) o aumentando el metabolismo de este neurotransmisor mediante la activación de la enzima glutamino-sintetasa a nivel de las células de glía (Li et al... 1999). a concentraciones terapéuticas. 1997). Otra vía explorada en relación con los aminoácidos excitatorios es la administración de agentes capaces de actuar sobre otros receptores de estos neurotransmisores. El topiramato es un ejemplo en este sentido. al descubrirse que las alteraciones en alguna de sus subunidades permiten la entrada de calcio. mediante la facilitación de la entrada de calcio en la célula. 1992) y reduce las lesiones cerebrales perinatales inducidas por NMDA en la rata (Martin y Regan. uno de los factores etiopatogénicos más vinculados a los trastornos del humor.. incrementa la expresión de las subunidades GluR1 y GluR2 del receptor AMPA. muy similar al AMPA. la lamotrigina. Manji et al. 1999). Los antidepresivos incrementan. se han relacionado con las propiedades antidepresivas de la lamotrigina y con las antimaníacas del valproato en el marco del trastorno bipolar.. con fenómenos de potenciación prolongada. como los antagonistas del calcio. 1998) e incrementa la densidad de receptores GABAB en el hipocampo (Motohashi. este canal está formado por una subunidad α. Se trataría. La subunidad α es operativa por sí sola.. ocasionando. En concreto. 2004). Álamo. como es el caso de la vigabatrina. al igual que el glutamato. que podrían dar lugar a más de 10. δ. Desde el punto de vista bioquímico. una subunidad β1 y una subunidad β2. el canal de potasio dependiente de voltaje participa en la repolarización e hiperpolarización de la membrana neuronal y sus alteraciones pueden provocar un Actas Esp Psiquiatr 2008. como las sales de litio. la oxcarbazepina o el topiramato. al menos. La carbamazepina ejerce esta disminución de la entrada de calcio por su acción directa sobre el receptor NMDA. Precisamente este sistema de inhibición de la GABA-transaminasa. 2003). que se diferencian en su conductancia. actuando específicamente sobre canales de tipo T (Post et al. 1999). el valproato. N.. el GABA es eliminado de la sinapsis mediante su captación por parte de los astrocitos. 2005). En relación con los nuevos agentes antiepilépticos. denominadas α. con los fenómenos de «autoencendido» (kindling) y con fenómenos de excitotoxicidad (Post. fenómeno caracterizado por la aparición de respuestas conductuales o convulsivas tras la repetición de estímulos subumbrales continuados. 1996. Así pues. duración de la corriente y velocidad de inactivación. careciendo de efecto sobre aquellas otras que presentan una actividad electrofisiológica normal (Ketter et al. como es la inhibición selectiva de la recaptación de GABA (Lydiard. En el interior de éstos es transaminado por la enzima GABA-transaminasa y luego oxidado para formar succinato.. 2000). al igual que el topiramato (Kuzniecky et al. la estimulación del receptor GABAA aumenta la entrada del ion cloro al interior de la célula. 2002). es uno de los mecanismos de acción investigados en el desarrollo de nuevos fármacos antiepilépticos.000 posibles combinaciones de receptores GABAA. 1998). 1992). El receptor del GABA es una estructura bioquímica compleja. T. en la que se encuentra también el receptor para las benzodiazepinas y barbitúricos. alineadas simétricamente. 1997). la β1 es necesaria para la inactivación del receptor y la β2 posee un papel modulador menor (Errington et al. 2000). de esta forma.36(Suppl. 1992. La entrada de calcio en las neuronas a nivel presináptico facilita la liberación de neurotransmisores.. ρ. El receptor GABAA está constituido por un complejo proteínico de cinco subunidades. Este complejo receptorial pertenece a una superfamilia de receptores ligados a canales iónicos de respuesta rápida.. Un fenómeno común observado con diferentes reguladores del humor. Además.. 1999). la activación de los canales de calcio dependientes de voltaje se acompaña del aumento del calcio intracelular y la disminución del calcio extracelular. aunque el mecanismo exacto del efecto eutimizante es aún desconocido (Farber et al. Finalmente. Tamayo et al.qxd 10/4/08 12:11 C. Este mecanismo de acción podría explicar parte de la eficacia de lamotrigina en el manejo del trastorno bipolar. lo cual puede ser realizado a través de diferentes mecanismos que llevan todos a la disminución de la entrada del ion. sustancias que se pueden considerar «imitadoras» y «potenciadoras» de los efectos inhibidores del GABA. así como de algunos nuevos. como la lamotrigina. 2002). parece ser dependiente de calcio. conocido en el caso del valproato (Loscher. formando en su seno un canal que atraviesa la membrana neuronal por el que penetra el cloro (Bormann.3-21. et al. a nivel postsináptico produce la despolarización mantenida que se observa en los cambios paroxísticos de despolarización de las células que actúan como marcapasos. con la despolarización sostenida de la neurona. tanto la lamotrigina como el valproato se caracterizan por disminuir la entrada intraneuronal de calcio. como la del glutamato. que al inhibir este canal estabilizan la membrana. lo que ocasiona una hiperpolarización de la membrana neuronal (Alamo et al. en este sentido. Por su parte. El valproato potencia las acciones agonistas del receptor GABAA (Olpe et al. en el caso concreto de la lamotrigina y de la carbamazepina se ha demostrado que este efecto sólo tiene lugar cuando el fármaco actúa sobre neuronas hiperexcitadas. Se han descrito. pues. su eficacia antimaníaca teórica se justificaría en el efecto antikindling secundario a la potenciación del funcionalismo gabérgico. Página 9 Bases neurobiológicas del empleo de antiepilépticos en el trastorno bipolar La liberación del GABA. como la gabapentina y la pregabalina. De esta forma. γ. Este canal se ha asociado con la liberación de neurotransmisores. la tiagabina es el único antiepiléptico disponible en terapéutica que actúa inhibiendo el transportador de membrana GAT-1 del GABA. La inhibición de la GABA-transaminasa produce una acumulación de GABA a nivel de la sinapsis. aunque parcialmente desconocido. la carbamazepina. Este canal es el lugar de acción de la mayor parte de los fármacos antiepilépticos clásicos. una inhibición de la liberación presináptica de neurotransmisores excitatorios (glutamato y aspartato) (Wang et al. con la consecuente inhibición de la actividad cerebral. En concreto. P y Q. cinco tipos de canales de calcio: L. de una especie de efecto antikindling o «antiencendido». 3):3-21 9 . parece basarse en el incremento de los niveles de GABA (Loscher. el ácido valproico y su sal sódica (valproato) son agentes anticonvulsivantes cuyo mecanismo de acción. además de otros fármacos. aunque muy bien caracterizada. el topiramato o la lamotrigina. 1996). Stefani et al. Movimientos iónicos implicados en el mecanismo de acción eutimizante de los antiepilépticos El canal de sodio dependiente de voltaje es el responsable de generar los potenciales de acción en respuesta a la des- polarización parcial de la membrana neuronal.. es la disminución de la entrada de calcio en la neurona. En este sentido. Mediante estudios de clonación se ha podido determinar la presencia de múltiples subunidades diferentes. como la carbamazepina y el valproato.. mientras que las subunidades β1 y β2 parecen tener un papel modulador. Además. al actuar potenciando mecanismos gabérgicos (fundamentalmente potenciando la liberación de GABA) es asumible su potencial eficacia en pacientes con trastorno bipolar. El funcionalismo del sistema gabérgico también ha sido explorado en otros sentidos.. β. En este sentido. desde los estudios a nivel de primeros mensajeros. por otro. 1992).36(Suppl. fenómeno que se pueden prevenir con el pretratamiento continuado con litio (Li et al. Álamo.o mensajero IP3 DAG AMPc FDEs 5-AMP CA++ 3. 1996). no debemos olvidar que la hipótesis cita- da se basa en un modelo periférico. que involucran el acoplamiento de los receptores con los transductores de la señal (fig. Esta cautela viene avalada por la observación de que la expresión genética de subunidades de esta bomba no es idéntica en todos los tejidos. 2002). 1989b. Pese a que el litio utiliza en pequeña proporción la bomba Na+/K+ ATPasa dependiente. hasta. Los datos expuestos parecen sugerir la implicación de la bomba Na+/K+ dependiente en la fisiopatología de la enfermedad bipolar.o mensajero PKA C-Jun CREB FOS PKC PKCaM Acciones tróficas Supervivencia neuronal Remodelado sináptico Figura 2 Mecanismos receptoriales y vías de transducción intraneuronales asociadas a los sistemas de la adenilatociclasa. De esta forma. 3):3-21 . Además. 1995). fundamentalmente del litio.. que se normaliza tras tratamiento crónico con litio (HokinNeaverson y Jefferson. inhibidor de esta bomba.qxd 10/4/08 12:11 C. que se correspondería con la fase depresiva (El-Mallakh y Wyatt. 10 Actas Esp Psiquiatr 2008.. 1989a). 2). se centró en la cascada de acontecimientos que participan en la transducción de las señales. la familia de PG heterotriméricas es un punto crucial de convergencia en la transmisión de señales a partir de varios primeros mensajeros hasta una serie de acontecimientos celulares en cascada: enzimas intracelulares efectoras como segundos mensajeros y canales iónicos. por un lado. 1995). o en estudios experimentales en SNC de rata y por tanto la extrapolación de estos datos a los humanos puede ser especulativa (Lenox et al. los fosfoinositoles y mediadas por calcio relacionadas con el mecanismo de acción de los fármacos eutimizantes. 1996. En el caso concreto de la carbamazepina se ha descrito un aumento de la conductancia del potasio.3-21. 1996. esta relación ha sido ampliamente estudiada como mecanismo posible de acción del ion. et al. Malick et al. experimentalmente en un método de conducta motora. lo que se ha asociado a sus efectos anticonvulsivantes (Post et al. N1 N2 1. así como en el mecanismo de acción del litio.er mensajero 4. un aumento de la excitabilidad neuronal. el déficit de la citada bomba provocaría.. el eritrocito. como la interacción neurotransmisor-receptor.. más recientemente. Eventos intraneuronales implicados en el mecanismo de acción eutimizante de los fármacos antiepilépticos La investigación bioquímica sobre los mecanismos responsables del efecto eutimizante de diferentes fármacos. existiendo incluso diferencias regionales dentro del propio SNC (Arystarkhoua et al. una disminución de la liberación de neurotransmisores. disminuye la actividad motora en la rata. Sin embargo.. Lecuona et al. 1998)..er mensajero R R R R Gi R Gx Gs PIP2 AC CA++ PLC ATP 2. que sería responsable del proceso maníaco y. se ha observado que la oubaína. En este sentido se ha podido detectar una disminución de la actividad de la bomba Na+/K+ ATPasa eritrocitaria en pacientes bipolares (Hokin-Neaverson y Jefferson. los de mecanismos de transducción de la información más allá de los receptores. que puede constituir un buen modelo de trastorno bipolar. Dubovsky. Página 10 Bases neurobiológicas del empleo de antiepilépticos en el trastorno bipolar estado de hiperexcitabilidad neuronal. Cuenca et al. salvo datos puntuales. Cuando este tema se ha estudiado desde un enfoque genómico funcional se han identificado una serie de genes candidatos involucrados en la patogenia de los trastornos del estado de ánimo. cada vez existen más evidencias que sugieren que las PG están involucradas en la patogenia de los trastornos del estado de ánimo. 2002). 3):3-21 11 . que funciona como intermediaria en numerosas vías intracelulares que participan en diferentes funciones del SNC.. Recientemente se ha confirmado que ambos puntos reguladores pueden guardar relación con la fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo y podrían ser diana del mecanismo de acción de los antidepresivos.. incluyendo el trastorno bipolar (Schreiber y Avissar. et al. ya que los efectos postsinápticos de los nuevos antiepilépticos son prácticamente desconocidos. observándose un aumento de ambos parámetros en los pacientes con trastorno bipolar.3-21. La inhibición por este ion de la función de los receptores β-adrenérgicos y muscarínicos acoplados a las PG se sugirió como un locus molecular para los efectos terapéuticos antimaníacos y antidepresivos del mismo (Avissar et al. como los efectos clínicos del litio y de otros fármacos en pacientes con trastorno bipolar o las alteraciones en la densidad y/o la función de las PG en elementos de sangre periférica. afectan también a la función de las PG (Schreiber y Avissar. Gould et al. Tras la fosforilación por las GRK. el litio inhibe de forma directa a la glucógeno-sintetasa-cinasa-3 (GSK3). 2002. desacoplando así el GPCR de las PG.. También las alteraciones en los niveles de PG en los tejidos obtenidos de autopsias de pacientes con trastorno bipolar apoyan esta relación. por lo que también podrían participar en el mecanismo de acción eutimizante de aquellos agentes antiepilépticos que actúan sobre dichos sistemas de neurotransmisión. El papel de las proteínas G La vía de transducción asociada a PG está regulada por un punto regulador proximal. 1988). denominadas arrestinas porque «arrestan» la señalización GPCR. del ion con los fármacos anticonvulsivantes. que también está disminuido en líneas de células linfoblastoides procedentes de un subgrupo de pacientes con trastorno bipolar (Niculescu et al. En este sentido se postula que el litio estabilizando las PGs actuaría como antimaníaco y por el contrario estabilizando las PGi se comportaría como antidepresivo. las teorías más recientes postulan la alteración de la transducción de la señal neuronal más allá de los receptores de membrana.. y por ello el objetivo de investigación para nuevos eutimizantes (Stambolic et al.. los GPCR se unen a una familia de proteínas solubles. el gabérgico o el glutamatérgico. el litio es. Estas evidencias se basan en varios puntos. entre los que destaca el que codifica la cinasa-3 del receptor acoplado a la PG (GRK3).. Las arrestinas se unen a las regiones de GPCR que también son los determinantes principales para la interacción con la PG.36(Suppl. sobre todo en lo referente a la prevención de episodios maníacos y/o depresivos. se ha constatado que otros tratamientos empleados en el trastorno bipolar. como la carbamazepina o la terapia electroconvulsiva. Por otra parte existen teorías basadas en los efectos del litio sobre los sistemas de transducción de la señal de segundos mensajeros. es la diana también de otros estabilizadores del humor. Por este motivo discutiremos los mecanismos compartidos. Quiroz et al. como en el caso de la lamotrigina (Li et al. Esta cinasa. Así pues. actuando sobre todo como proteínas activadoras de la GTPasa (GAP). Últimamente se ha podido establecer que la fosforilación del receptor por las cinasas de receptores acoplados a PG (GRK) es el paso inicial y crítico en el desacoplamiento del receptor de la PG. Es importante resaltar que la interacción del litio con las PG es la más contrastada hipótesis acerca del mecanismo de su actividad terapéutica como estabilizador del estado de ánimo. 1996. que es el propio receptor que se acopla a la PG. y un punto regulador distal que se corres- ponde con la actividad de la enzima glutamiltranspeptidasa (GTPasa). Así. 2000). 2003. Álamo. 2003). Gould. como el valproato. 2000. el fármaco más estudiado a este nivel y del que más datos se dispone en relación a sus efectos bioquímicos intraneuronales. 2006).. 2003). Gould et al. Recientemente se ha encontrado que un polimorfismo de nucleótido único en la región promotora de la GRK3 se asocia con el trastorno bipolar (Barrett et al. Actas Esp Psiquiatr 2008. 2003). respectivamente) (Williams y Harwod. lo que explicaría el efecto regulador del humor a largo plazo de estos fármacos. así como los diferenciales. Aunque aún se desconoce el mecanismo neuroquímico exacto que subyace en los efectos terapéuticos eutimizantes del litio y de los clásicos anticonvulsivantes. 1988). fundamentalmente con la carbamazepina y el valproato. Bases neurobiológicas del empleo de antiepilépticos en el trastorno bipolar De todos los agentes reguladores del humor. que comprenden la AC y las vías del fosfoinositol.qxd 10/4/08 12:11 Página 11 C. Casi todos los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) están estrictamente regulados por un mecanismo desensibilizante común. Asimismo. Un papel importante de estas proteínas es la modulación de la señalización a través de las vías de la PG. Además. que conduce a la atenuación o desensibilización de la señalización GPCR. sin lugar a dudas. En 1988 se informó por primera vez que las PG participaban en el mecanismo bioquímico que subyace a la acción terapéutica del litio (Avissar et al... 2004. una cinasa que actúa contracorriente y pertenece al grupo de las cinasas distales activadas por mitógenos (MAP-cinasas). estas proteínas reducen la duración de la señalización intracelular de muchos GPCR pertenecientes a sistemas de neurotransmisión tan diversos como el dopaminérgico. mediante la adherencia a las PGα que se unen a la GTP y acortan la duración de la señalización de la PG. que incluyen a las proteincinasas A y C (PKA y PKC. Por otro lado. 2000). las proteínas reguladoras de la señalización de la PG (RGS) forman una familia de señalización multifuncional.. Resulta interesante destacar también que la carbamazepina. 1991. Colin et al... Finalmente debe comentarse que la carbamazepina. 1995. La vía de los fosfoinositoles está relacionada con una serie de receptores de membrana acoplados a la proteína Gq11.. 1991). Cuenca et al. inducida por varios neurotransmisores y hormonas en el SNC. 2004). pero incrementa los niveles de AMPc específicamente en la corteza frontal. al igual que el litio. así como por el complejo calciocaldmodulina. Agam et al. pero su acción inhibidora sobre la acumulación de AMPc.. Página 12 Bases neurobiológicas del empleo de antiepilépticos en el trastorno bipolar Acciones de los antiepilépticos sobre el sistema de la adenilatociclasa El mecanismo por el cual el litio inhibe in vitro la AC parece ser directo. La complejidad del mecanismo de acción de los eutimizantes a este nivel es manifiesta. 1995). 1999. 2003. es capaz de inhibir la actividad de la AC basal y. componente necesario en la vía de transducción del fosfoinositol. incluso clínicamente. la administración crónica de carbamazepina (2128 días) disminuye la actividad de la PGi y la PGs (Lesch et al. se ha podido constatar que la administración crónica de litio disminuye la actividad de AMPc por dos vías diferentes: disminuyendo la actividad de la PGs y aumentando la concentración de PGi (Ebstein et al. al contrario que el litio y el valproato. 3):3-21 . 2000). 1999: Cuenca et al. 2000. 2000. así como las vías relacionadas con las neurotrofinas.. ya que inhibe la estimulación producida por dos agentes que actúan a través de mecanismos diferentes: un análogo estable de la GTP. parece producirse a concentraciones más elevadas que las necesarias para afectar al sistema de fosfoinositol (Lenox et al.. lo que resalta la importancia de la vía de señalización del AMPc como diana de acción de la carbamazepina. 1992.). Estos datos sugieren la cooperación de la inhibición de la AC en el mecanismo de acción de los reguladores del humor...6-1.. Manji et al.. 2004. Nestler et al. La inositol-monofosfato-fosfatasa (IMPasa) y la inositolpolifosfato-1-fosfatasa (IPPasa) son enzimas implicadas en la síntesis de novo y en el reciclaje del inositol. explicar el alto riesgo de recaídas maníacas tras la suspensión del tratamiento con litio (Manji et al. en tanto que en cultivos de astrocitos ocasiona una regulación al alza (up regulation) de los receptores de adenosina tipo 1 (Biber et al. La carbamazepina también disminuye la actividad del AMPc.qxd 10/4/08 12:11 C.. 2000) algunas de las enzimas fosfomonoesterasas implicadas en el ciclo del fosfoinositol (Manji et al. por lo que se postula un papel similar en el mecanismo de acción del ion. la que implica los niveles de mioinositol (inositol isómero de la glucosa presente de forma ubicua en el interior celular) es una de las más populares y se basa en la capacidad del litio para inhibir de forma directa y a concentraciones compatibles con dosis terapéuticas (0. por lo que parece estar implicada en la diabetes insípida observada con el tratamiento crónico con litio (Spiegelberg et al. 2000. 1976.. Álamo. Post et al. el guanil-imidodifosfato. 1992. de forma similar a como lo realiza la IPPasa. En este sentido. podría decirse que el litio competiría directamente con aquel ion por la unión en un punto de la unidad catalítica de la AC (Mork y Geisler. La carbamazepina también es capaz de ejercer una inhibición directa de la AC (Chen et al. El efecto global del litio sobre la producción de AMPc dependerá de la preponderancia de los distintos subtipos de PG y AC en las diferentes zonas del SNC y de la capacidad del ion de afectar a los mismos... actúa sobre nucleótidos bifosforilados. lo que permite apuntalar el interés de esta hipótesis. 1997)... inhibe la actividad del factor de transcripción CREB (Manji et al. como el 5-HT2. Quiroz et al. Hipótesis de la depleción del mioinositol (inositol) Entre las múltiples hipótesis propuestas para explicar el mecanismo de acción del litio.. 1989. 1999). De hecho. Post et al. 2004. Mork et al. que activa la subunidad α. ya que existen datos que indican que las acciones a largo plazo sobre la AC pueden ser opuestas a las observadas tras su administración aguda. 1992).. Puesto que in vitro estos efectos son antagonizados por el magnesio. 1996). 2004). Por otra parte. 1998). Belmaker... sin afectar a las PG (Chen et al. la estimulada por forskolina 12 a través de un mecanismo de acción directo sobre la AC o sobre factores íntimamente ligados a la misma. Cuenca et al.. dentro del terreno de las hipótesis. su efecto sobre la AC estimulada por la hormona antidiurética o por la hormona liberadora de tirotropina es manifiesto. esta enzima.3-21.. lo que indica también una variabilidad regional en los efectos de este fármaco (Wiborg et al. α1 y los muscarínicos M1. Esta acción también ha sido descrita para el valproato (O’Donnell et al.. a las concentraciones alcanzadas en el SNC. Todas estas enzimas tienen en común una pequeña cadena de aminoácidos y una estructura terciaria que capta iones metálicos y participa en la función catalítica de la enzima (Alamo et al. Sin embargo. et al. 1995). produciendo adenosina-5-fosfato (AMP). La bifosfato-nucleotidasa (BPNasa) hidroliza al inositol-1-4bifosfato. y con los recep- Actas Esp Psiquiatr 2008. Sin embargo. 1996).. tampoco hay que descartar su papel a través de la vía de los fosfoinositoles. como el 3-fosfoadenosina-5-fosfato (PAP). La inhibición de esta enzima por el litio parece inhibir diversas sulfotransferasas que regulan la homeostasis del sodio. (1991) han demostrado que en tratamiento crónico el litio aumenta la expresión de algunas de las formas de la AC (tipos I y II) y sus correspondientes ARNm... Berry et al..2 nM) (Layden et al. 2004). 1997. tanto basal como estimulada (Lewin y Bleck.. 1977). actuando sobre la unidad catalítica de la enzima.36(Suppl. 1996) y disminuye la expresión de c-fos inducida por forskolina (Divish et al. denominada también PAP fosfatasa. M3 y M5. Quiroz et al. Quiroz et al. Este incremento podría significar una sensibilización del sistema generador de adenosina-monofosfato cíclico (AMPc) y podría. en mayor medida. lo que podría tener cierta relevancia en relación con su posible efecto antimaníaco.. así como partícipe en la regulación de la apoptosis y de diversos factores de transcripción (Soderling.. lo cual permite un incremento en los niveles de calcio intraneuronal y secundariamente la activación de la PKC y la elevación de los niveles de IP3. pero también algunas contradicciones. que son los encargados de modular una amplia gama de eventos intracelulares. El incremento inicial en los niveles de IP3 por el litio a concentraciones terapéuticas es debido también a un aumento en la liberación de glutamato por inhibición de la proteína recaptadora del mismo. 1992). algunos estudios sugieren la atractiva posibilidad de que otros eutimizantes. 1991). Silva. el primero de los segundos mensajeros de la cascada de los fosfoinositoles. fosfoinositol 4. que se acopla a la caldmodulina (CaM). 2000. mediante la PGq11 se activa la PLC. El IP3. 2004). Álamo. 1993) y secundariamente la IPPasa. 2004). según los autores. al contrario que el litio. Este hecho explica que el efecto del litio sea más importante en los sistemas con alto recambio de fosfoinositol y prácticamente neutro en los normofuncionantes (Nashorski et al.. inhiben en forma selectiva la acumulación de IP3 a pesar de la administración de litio (Dixon et al. que convierte el IP3 en inositol (Cuenca et al.. El hecho de que la inhibición de la IMPasa por el litio sea de tipo no competitivo sugiere que el ion se une al complejo enzimasustrato y que un incremento del sustrato no sólo no supera la inhibición. Sin embargo. responsable de regular la actividad de proteínas presentes en canales iónicos. Mecanismos de transducción relacionados con el ciclo de los fosfoinositoles La hipótesis de la depleción del inositol no explica por sí sola las propiedades estabilizadoras del humor del litio. estimulando a la proteincinasa dependiente de caldmodulina (PKCaM). se une a sus receptores intracelulares. en especial el valproato y la carbamazepina. al inhibir de forma directa a la IMPasa y la IPPasa. et al. Este efecto glutamatérgico inicial podría ser de relevancia en los efectos antidepresivos del litio. Dixon y Hokin (1997) plantean que la elevación crónica del IP3 puede hiporregular (down regulation) los receptores de este compuesto ubicados a nivel de la membrana del retículo endoplasmático. El paso limitante en este reciclaje es la IMPasa. lo que mantiene activo el ciclo de fosfoinositoles. 2000. El litio. 1996.36(Suppl.. cuya estimulación provoca la activación de la fosfolipasa C (PLC)... disminuyendo la liberación intracelular de calcio y. basados en diversos estudios. Si se produce la depleción del inositol por el litio. ante la carencia de inositol tiene lugar una disminución de la formación de PIP2. Antagonistas glutamatérgicos que bloquean la permeabilidad de los canales asociados al receptor NMDA. se frena toda esta cascada de efectos de transducción (Quiroz et al. Por tanto. como dizocilpina. ketamina y magnesio. El tejido cerebral es especialmente sensible al litio por la incapacidad de las neuronas de captar inositol al encontrarse protegidas por la barrera hematoencefálica.3-21.. 1971). En consecuencia. 1980). por tanto. nos encontramos con la disminución de niveles de inositol en cerebro de roedores y de mioinositol en humanos bajo tratamiento con litio. Silva. dosis elevadas de inositol pueden inhibir la conducta motora inducida por el litio en la rata y las convulsiones inducidas por el litio asociado a pilocarpina (Belmaker et al. Quiroz et al. liberando el calcio intracelular. 2004). Quiroz et al. 2001) y un acúmulo de diacilglicerol en el SNC (Allison y Stewart. la carbamazepina parece incrementar la actividad de la IMPasa (Post et al. 2001).. Esta enzima media en la hidrólisis del fosfolípido de membrana. Asimismo. inhibe de forma directa y no competitiva la IMPasa (Parthasarathy et al. la actividad de la PKC. provocando una depleción de mioinositol (Berridge et al.. Quiroz et al. Gould y Manji. 2002).. que se encarga de la hidrólisis del PIP2 de membrana. 2004). 2000. Estos mismos autores probaron posteriormente que la administración de litio en ratas por espacio de 1 a 2 semanas producía una hiperregulación (up regulation) de las proteínas recaptadoras de glutamato. El IP3 debe ser desfosforilado. no se produce el recambio del fosfoinositol y. precursor indispensable para la síntesis y reciclaje del PIP2 de las membranas. para formar inositol... 1996). tanto en cultivos celulares como en modelos animales. regulen también la cascada Actas Esp Psiquiatr 2008. por lo que la depleción de inositol se interpreta como un efecto inicial que pone en marcha una cascada de señales que estarían en relación con los efectos terapéuticos retardados del ion (Manji et al. una explicación al mecanismo eutimizante del litio. proteínas estructurales. lo que hacen las IPPasa.5 bifosfato (PIP2) para formar los segundos mensajeros: diacilglicerol y el inositol trifosfato (IP3). La hipótesis de la depleción de inositol por el litio tiene sus puntos de apoyo. Además.. se ha descrito que es capaz de disminuir los niveles de IP3 (Li et al.. 3):3-21 13 . produciéndose los segundos mensajeros IP3 y diacilglicerol (Cuenca et al. 2002. Entre los primeros. En relación con la carbamazepina.qxd 10/4/08 12:11 C. por tanto. según esta hipótesis. Página 13 Bases neurobiológicas del empleo de antiepilépticos en el trastorno bipolar tores de tirosincinasas (TkR). 2004). ya que el inositol no se encuentra libre a nivel celular. la acción del litio estaría mediada por la carencia de inositol libre y su selectividad se debería a su acción preferencial en las vías neuronales más activas. Este efecto modulador además parece ser dependiente de los niveles plasmáticos del catión y ofrecería. 1982. lo que impide que se active la cascada de efectos secundarios a la estimulación de los citados receptores acoplados a la PGq11 (Quiroz et al. La activación de las vías de los fosfoinositoles desempeña un papel fundamental en la transducción de señales secun- darias al estímulo de diversos GPCR. a concentraciones terapéuticas (Hallcher y Sherman. pero surge la pregunta de cómo puede esta acción ser conciliada con el control de los episodios maníacos y su profilaxis. sino que la incrementa. Así. 1994). especialmente del retículo endoplasmático. lo que hace pensar en otras vías paralelas en relación a su mecanismo de acción. se ha confirmado que incrementa la expresión de los genes de respuesta inmediata c-jun y c-fos (Asghari et al. Sin embargo. y enlaza la actina con la membrana plasmática. 1997).qxd 10/4/08 12:11 C. La aplicación de valproato a cultivos celulares también ocasiona una regulación a la baja de los niveles de MARCKS. Página 14 Bases neurobiológicas del empleo de antiepilépticos en el trastorno bipolar de señales del ciclo del fosfoinositol.. en un sistema hiperfuncionante. Del mismo modo parece discrepante la observación de que algunos efectos crónicos del mioinositol sean similares a los observados con litio (Manji et al. 1998). la PKC. 2000). el litio. (1999) han puesto de manifiesto que tanto el valproato como la carbamazepi- Actas Esp Psiquiatr 2008... la hiporregulación de la MARCKS inducida por el litio influye en procesos de tanta trascendencia como la reestructuración del citoesqueleto. que de esta forma pueden regular la actividad de genes de respuesta temprana y de diversos factores de transcripción. no incrementados. permitiendo la acumulación de IP3. el IP3 y el diacilglicerol. Álamo. que la redujo en un 46% (Pacheco y Jope.. Sin embargo. La carbamazepina también ha confirmado una supresión de la expresión de proteínas Fos inducidas por metanfetamina en un modelo experimental de manía (Lee et al. la cual ha sido objeto de múltiples investigaciones sobre su papel en el trastorno bipolar y en el mecanismo de acción del litio y otros eutimizantes. que en la actualidad constituye una nueva diana para el estudio de potenciales reguladores del humor (van Calker et al. Davanzo et al. participando en los fenómenos de reestructuración del citoesqueleto (Watson y Lenox. Quiroz et al. Un estudio específico realizado en cultivo de células de neuroblastoma humano puso de manifiesto que el prototipo de eutimizante. pacientes con depresión mayor o en pacientes esquizofrénicos. et al. Así. y en tratamiento crónico reduce la activación de otros factores de transcripción de genes de respuesta rápida.. por tanto. 2004).. 2000. y es capaz de hiporregularla en el hipocampo (Lenox et al. ya que el valproato no actúa a través de la vía del PIP2 (Watson et al.... 2000. a la vía de la PKC (Grimes y Jope. En este sentido se sabe que estos eutimizantes disminuyen la expresión y la función del ARNm del SMIT1 (transportador de alta afinidad del miosinositol).. aunque parece que los mecanismos bioquímicos responsables de este efecto son diferentes. Por otra parte. estudios recientes de neuroimagen por resonancia magnética. La MARKCS se une a la caldmodulina. siendo estos efectos revertidos por el inositol (Williams et al. 2004). Este efecto puede ser prevenido y revertido con altas concentraciones de inositol. 2002. El diacilglicerol es el otro de los dos segundos mensajeros implicados en el ciclo de los fosfoinositoles. 2004). 1996). Sin embargo.. en condiciones basales se observa un efecto opuesto. Asimismo. Por tanto.3-21. Tanto el litio como el valproato regulan la unión de la AP-1 al ADN dependiendo del tiempo de administración y de las concentraciones cerebrales alcanzadas (Yuan et al. La proteína MARCKS es un sustrato primario de la PKC. la hipótesis de la depleción del inositol no ha podido probarse en humanos por la ausencia de inhibidores específicos de la IMPasa que penetren a través de la barrera hematoencefálica y que actúen a nivel del SNC (Quiroz et al. En estudios iniciales se señalaba que el litio a niveles plasmáticos terapéuticos provocaba en animales de laboratorio una disminución en la concentración del PIP2.36(Suppl. La PKC es una enzima ampliamente distribuida en el cerebro. 1998). Asimismo.. 1996). Además. en particular. 1999). estudios más recientes han demostrado que este efecto inhibidor del litio se manifiesta. parece paradójico que los niveles de inositol se encuentren reducidos. en pacientes con depresión bipolar. esta teoría tiene algunas matizaciones. en la corteza frontal de pacientes bipolares post mortem (Moore et al.. a una regulación al alza de la IMPasa (Patel et al. e incluso de forma más rápida que con el litio.. 1996). 1998). 2003). por lo que se postula que es un fenómeno secundario a la inhibición de la IMPasa y de la IPPasa por el ion (Watson y Lenox. Wang et al. se sabe que la actividad de la PKC está aumentada de forma significativa en pacientes maníacos en relación 14 a sus niveles en sujetos sanos. 2006). 2002). Esta hipótesis explicaría las propiedades estabilizadoras de los reguladores del humor en pacientes maníacos en los que el nivel de mioinositol es superior al observado en los controles (Cecil et al. en presencia de altas concentraciones de agonistas colinérgicos y.. donde tiene un papel fundamental por su capacidad de fosforilar numerosos sustratos proteicos. La administración crónica de litio a concentraciones compatibles con las terapéuticas disminuye la fosforilización de la MARCKS. que puede intervenir en los cambios adaptativos relacionados con la transducción de la señal y la liberación de neurotransmisores (Lenox et al. era capaz de reducir un 40% la actividad de la AP-1 estimulada por carbacol. 1996). ponen de manifiesto que el tratamiento prolongado con litio no modifica los niveles de mioinositol debido. incluidos la mayor parte de los fármacos eutimizantes. fenómeno dependiente del calcio. 1999). lo que deja entrever un papel importante de la PKC en la patología bipolar (Cuenca et al. La capacidad de modulación de la actividad enzimática de la PKC es un efecto farmacológico descrito con diversos agentes terapéuticos.. como la proteína activadora 1 (AP-1). La importancia de este mensajero viene dada por la capacidad que tiene de actuar sobre su diana primaria. De hecho. tanto el valproato como el litio reducen su actividad a través de diferentes mecanismos.. El valproato es el anticonvulsivante más estudiado en relación con su capacidad de regulación de la expresión génica. Además. probablemente. como el Egr-1. 2004). ratones carentes (knockout) del transportador de inositol (SMIT1) y por tanto con niveles bajos de inositol intracelular presentan niveles de PIP2 normales (Berry et al. 1996). cifras superadas por la carbamazepina. mediada por la PKC. 3):3-21 . Sela. en cultivos celulares específicos para valorar la estabilidad de conos de crecimiento neuronal se ha podido comprobar que los tres eutimizantes comentados inhiben el colapso de estos conos y además aumentan la superficie del área de crecimiento de los mismos. Si bien su papel fisiológico en la regulación del humor no está dilucidado. también ligado como la AP-1. aunque sobre ella pueden actuar otros muchos inhibidores como la PKC. Actas Esp Psiquiatr 2008. Es por ello que la acción de la GSK3 a nivel celular es muy ubicua y Los trastornos del humor están muy relacionados con la disfunción de mecanismos serotoninérgicos.qxd ISRS PLC GSK-3 Ras SH2 PI-3K SH2 Raf TK tau Ciclina D PKC c-jun MEK p-catenina PIP3 ERK 1. 2004. 2006). proteína tau). 2004. Parecen existir dos subtipos de GSK3. la vía de la insulina/IGF1 y la de las neurotrofinas. et al. Acción de los anticonvulsivantes sobre las vías de transducción controladas por la glucógeno-sintetasa-cinasa 3 La GSK3 es una serina-treonina-cinasa de amplia distribución celular (citoplasma. Chen y Manji. La GSK3 está. La administración de litio. 2004). la PKA y la p90RSK (cinasa ribosomial S6).. MITF). así como de su localización celular y regional (Manji et al. MAP2. ambas utilizando la fosfoinositol-3-cinasa (PI3K). MUC1. Quiroz et al. 3):3-21 15 . así como la vía de la Wnt. proteínas estructurales (axina. nineína humana). human dynamin-like protein. ATP-citrato-liasa. aunque no idénticas. Quiroz et al.36(Suppl. otros sistemas efectores que dependen de la inactivación de la GSK3 incluyen diversos factores de transcripción (C/EBPβ HSF-1. ponen de manifiesto una disminución del funcionalismo serotoninérgico en pacientes depresivos unipolares o bipolares.. merced a la disminución de la sensibilidad de los receptores somatodendríticos 5-HT1A. Myc. estudios de neuroimagen. así como elementos de regulación del metabolismo (eIF2b.. c-Jun. Bases neurobiológicas del empleo de antiepilépticos en el trastorno bipolar depende de la vía que actúe sobre ella. CREB. C/EBPα. La desactivación de la GSK3 por cualquiera de estas vías influye a su vez sobre una gran variedad de sistemas efectores controlados por esta enzima (fig. proteínas implicadas en la adhesión celular (β-catenina. 2 ERK 1. fuertemente activada y es desactivada por múltiples vías de transducción.. así como las respuestas neuroendocrinas por estimulación de receptores 5-HT1A. núcleo). 2 AKT RSK CREB BAD Apoptosis Bcl-2 Bcl-xL CREB Bcl-2 Bcl-xL Figura 3 BDNF BDNF Proteínas sustrato para proteincinasa Vías de señalización intraneuronales relacionadas con la GSK3 y con diversos factores neurotróficos. con funciones similares. presenilina-1). na. proteínas ligadas a los microtúbulos (APC. una forma α y otra forma β (51 y 47 kDa. en condiciones normales. En este sentido. respectivamente). proteína neural de adhesión celular). Además de los comentados. 3). incrementan selectivamente la expresión de una proteína de la familia de las chaperonas. piruvatodeshidrogenasa) (Gould et al. Entre éstas destacan. cadena ligera de cinesina. NFATc. incrementa los ni- BDNF TRK TRK P SOS SRC Membrana celular P 2 P GrB2 SH 3-21. denominada proteína reguladora de la glucosa (GRP78). pero no el litio. cinasa dependiente de AMPc. MAP1B. Álamo. por ser las mejor estudiadas.10/4/08 12:11 Página 15 C. DF3. mediadores del ciclo celular (ciclina D. 1999. mitocondrias. glucógeno-sintetasa. . la implicación de las vías de transducción intracelulares relacionadas con la neuroplasticidad están cobrando cada vez mayor importancia en la fisiopatología del trastorno bipolar y en la explicación del mecanismo de acción de los reguladores del humor (Goodwin y Jamison. 2004). existe la suficiente evidencia. por la activación de la vía ERK (Hao et al. 2002). 2006. Por otra parte. Gould 2006). existen evidencias que sugieren la existencia de una relación entre trastornos del humor y alteraciones de la neuroplasticidad y resistencia celular. 2007. 1999... los clásicos antiepilépticos también parecen estar dotados de esta propiedad. Al efecto neuroprotector del valproato podrían contribuir también otras modificaciones bioquímicas. 2000). En este modelo. lógicamente. nesis en el hipocampo. Estos datos apoyan la hipótesis de que la inhibición de la GSK3 está implicada tanto en el efecto antidepresivo de los eutimizantes como en su eficacia antimaníaca y reguladora del humor (Quiroz et al. El tratamiento crónico con litio y valproato ocasiona un incremento de la inmunorreactividad al BDNF en la corteza frontal de rata (Einat et al. Actas Esp Psiquiatr 2008. y una disminución de la proteína neurotóxica β-amiloide (Phiel et al. 3). En este sentido.. Por otra parte. antiepilépticos y antipsicóticos. Tanto el BDNF como el ERK constituyen dos vías de vital importancia en los fenómenos de plasticidad sináptica. 2007). participar en múltiples procesos celulares. 2002). lo que podría explicar la actividad del litio en la fase depresiva del trastorno bipolar. efecto descrito también en el caso del valproato (Chen et al. Tamayo et al. la transcripción genética. en los que se observan pérdida de células gliales y/o neuronas. De esta forma. la resistencia celular. Estas múltiples dianas de la GSK3 la hacen. 2004). la hiperactividad inducida por anfetaminas es considerada como un modelo de manía experimental. la inhibición de la misma actuaría como factor preventivo de la apoptosis. 2003) e incrementa el fenómeno de neurogé16 Por otro lado.3-21. los niveles de serotonina y ello se acompaña de un incremento de la fosforilización de la serina de la GSK3 y por tanto su inhibición. como pueden ser la hiperactivación del receptor NMDA por glutamato. Efectos neuroprotectores de los reguladores del humor Aunque los datos neuroanatómicos aún son escasos. extrapolable también al litio. gracias a la estimulación de la síntesis de diversos factores neurotróficos. 2006). como la inhibición de la histona-deacetilasa (HCAD). la deprivación de factores de crecimiento nervioso. 2004). Página 16 Bases neurobiológicas del empleo de antiepilépticos en el trastorno bipolar veles de serotonina en la hendidura sináptica (Hotta y Yamawaki. la capacidad inhibidora de la GSK3. Estudios en cultivos celulares y en modelos animales muestran las propiedades neuroprotectoras del litio frente a diferentes estados nocivos para las neuronas. 2001). aumentaría la plasticidad sináptica y la resistencia celular. efectos relacionados con la plasticidad sináptica. et al. Entre los factores más conocidos en este sentido cabe destacar el BDNF. el ERK (extracellular signal-regulated kinase) o el CREB.. procedente básicamente de estudios de neuroimagen. 2004).. para soportar la hipótesis de la existencia de alteraciones estructurales en pacientes con trastorno bipolar que podrían considerarse como manifestaciones de procesos de daño neuronal (Li et al. 1999.. Este mecanismo también es compartido por la lamotrigina (Vinod y Subhash. un efecto mediado. lo que contribuiría a prevenir el proceso de neurodegeneración asociado al trastorno bipolar (fig. Gould et al. La mayor funcionalidad de esta vía se ha asociado a un incremento de la diferenciación y crecimiento celular en general y a un crecimiento de las prolongaciones dendríticas en particular. como la síntesis del glucógeno.. enzima responsable de la ramificación axonal durante el neurodesarrollo (Phiel et al. la modulación de los niveles de glutamato ejercida por los agentes eutimizantes de tipo antiepiléptico podría explicar también su acción neuroprotectora. la disminución de potasio o el aumento de calcio intraneuronal (Manji et al. la inhibición de la GSK-3 se traduciría por un efecto fundamentalmente neuroprotector (Gould et al. Álamo. Estos aspectos tienen un gran interés. Chen y Manji. (1998) demostraron que la administración crónica de litio protegió a células neuronales embrionarias que recibieron 100 veces las concentraciones de glutamato observadas en estado de reposo y que usualmente producen apoptosis.. o el incremento de la actividad de la vía ERK-MAP-cinasa tras la activación de las proteínas Ras y Raf (Chen y Manji. el factor de crecimiento fibroblástico tipo 2 (FCF-2). manifestadas tanto en estudios post morten como in vivo. 3):3-21 . 2004). la apoptosis. Nonaka et al. Quiroz et al. 2004). aunque ya se conocía el efecto neuroprotector del litio. incluido el litio. Este hecho parece indicar que los agentes que mejoran el humor a través de mecanismos serotoninérgicos tienen un paso común en la inhibición de la GSK3 (Li et al. 2007). 2004. 1988. En definitiva. Quiroz et al. Es de destacar que diversos agentes farmacológicos aumentan. Shaltiel et al.. una serie de estabilizadores del humor. así como en los ritmos circadianos. así como atrofia en determinadas zonas cerebrales (Manji et al.. al igual que lo hace el litio. de donde procede su denominación. O’Brien et al.. al menos en parte.. Por el contrario.. En este efecto neuroprotector interviene...qxd 10/4/08 12:11 C.. son capaces de atenuar la citada hiperactividad (Beaulieu et al. que han recibido una creciente atención en relación a la fisiopatología del trastorno bipolar (Manji y Duman. 2001.. 2004. 2003). Shaltiel et al. como se pone de manifiesto por un incremento de la β-catenina.. este último relacionado con los procesos de neurogénesis en el hipocampo en sujetos adultos (Manji et al.36(Suppl. al menos en parte. que es mediado en gran parte por la actividad de la GSK3. En este sentido. ya que el estudio conjunto de datos experimentales indica que la apoptosis de diversos tipos de neuronas guarda relación con la activación de la GSK-3. 1999.. 2004). 2004). que el litio aumenta los niveles cerebrales de N-acetil-aspartato. Lithium inhibits adrenergic and cholinergic increases in GTP binding in rat cortex. Danon A.. New Engl J Med 2004. Fiebich B. que activa a su vez a la proteína BAX relacionada con la muerte celular a través de la vía de las caspasas (Yuan et al. Cuenca E.101:5099-104.27: 723-7.36(Suppl.. López-Muñoz F. 271:23407-17.18:7953-61. En: Cervilla JA. Mol Genet Metab 2004.qxd 10/4/08 12:11 C. Trends Pharmacol Sci 2000. De Bernardi M. Bipolar disorder. BIBLIOGRAFÍA Adams J. Página 17 Bases neurobiológicas del empleo de antiepilépticos en el trastorno bipolar En este contexto desde el año 1996 se sabe que el litio es un inhibidor directo de la GSK3 (Klein y Melton.. Actas Esp Psiquiatr 2008. de Belleroche J. Gebicke-Harter P. Possible role of 3’(2’)-phosphoadenosine-5’phosphate phosphatase in the etiology and therapy of bipolar disorder. se ha comprobado que el valproato. Sweadner K. Por el contrario. Los efectos neuroprotectores de estos dos fármacos se han puesto de manifiesto en modelos animales de isquemia (Smith y Meldrum. Nature 1988. 2001). Annu Rev Med 1996. Belmaker R. Alamo C. 1996). 1999). 2001). estos resultados no han podido ser replicados en pacientes tratados con valproato (Silverstone et al. En estudios de laboratorio. García-Ribera C. En: Gómez-Jarabo G. Shaltiel G. Alamo C. Lithium antagonizes dopaminedependent behaviors mediated by an AKT/glycogen synthase kinase 3 signaling cascade. Berridge M. Lithium amplifies agonist-dependent phosphatidylinositol responses in brain and salivary glands. 299-314.K-ATPase alfa subunits: evidence for a tissue-specific posttranslational modification of the alfa subunit. efecto correlacionado con un aumento del volumen de la sustancia gris. Además. 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Ambos agentes. además. 46:8-13. 1998). 2002). destacando únicamente los resultados obtenidos en estudios de daño cerebral con lamotrigina y topiramato.2:349-52. Downes C. Sanna A. una proteína dotada de propiedades neuroprotectoras y antiapoptóticas (Chen et al. 21:16-9. Agam G. 1997. Kennedy J. mediante el empleo de resonancia magnética espectroscópica. Arystarkhoua E. Epilepsia 2005. Phosphoinositide deficiency due to inositol depletion is not a mechanism of lithium action in brain. Álamo. al igual que la lamotrigina (Li et al. López-Muñoz F. Pfenning A. Asimismo.20:271-8. Arch Gen Psychiatry 2003. J Neurosci 1998. Avissar S. Barrett T. Reduced brain inositol in lithium treated rats. incrementado el número de neuronas BrdU-positivas (Hao et al. Schreiber G. lo que habla a favor de su trascendencia terapéutica desde el punto de vista de la neuroprotección.. Brain Res Mol Brain Res 1998.60:392-400. Calabrese JR.3-21. Sales de litio y otros reguladores del humor. Barcelona: Masson. 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