BASES MOLECULARES DO CANCER 1.Introdução O câncer é uma doença que envolve mudanças dinâmicas no genoma da célula.Este termo é usado para doen-ças onde células anormais se dividem sem controle e são capazes de invadir outros tecidos. As idéias contemporâ-neas sobre carcinogênese mostram uma série de mudanças genéticas e epigenéticas, estocás-ticas que confe-rem uma vantagem seletiva de crescimento sobre as células normais. Nos últimos 25 anos houve um grande avanço no entendimento das bases moleculares da carcinogênese e da progressão tumoral. O aprofundamento do entendimento da pato-biologia e genética do câncer tem fornecido ferramen-tas importantes para o diagnóstico molecular e monitoramento da doença e já proporcionou a identifica-ção de diversos alvos terapêuticos. Um dos grandes desafios atuais é o desenvolvi-mento de drogas alvo-específi-cas capa-zes de eliminar a célula tumoral sem causar danos às células normais ou que possam ser usadas em as-socia-ção a terapias convencionais para aperfeiçoá-las. Com a evolução dos conhecimentos, dos métodos diagnósticos e prognósticos e o surgimento de novas tera-pias para o tratamento do câncer em humanos, dessa forma, é importante o entendimento da patologia, diag-nóstico e tratamento do câncer pelos clínicos, mas também se percebe a necessidade de pesquisas para aprofun-dar o conheci-mento das bases moleculares e bioquímicas dos tipos de câncer mais comuns, para aperfeiçoar os métodos de diagnóstico, prognóstico e tratamento. Diversos estudos têm sido realizados nos EUA em busca de uma maior integração entre a medicina hu-mana e a animal. A oncologia comparativa é uma área que integra o câncer de ocorrência natural em paci-entes veteriná-rios a estudos mais gerais de biologia e terapia para o câncer. As informações geradas nesse tipo de estudo são capa-zes, entre outras coisas, de facilitar a execução de testes clínicos de novos medicamentos para terapia anticâncer que poderão ser utilizados tanto em humanos quanto em animais. 2. Genes e câncer: A seqüência de eventos que leva a formação de um tumor tem por base as mutações genéticas, epigenéticas e mudanças no perfil de expressão gênica. Esse conceito foi fundamentado na descoberta de mutações que le-vam a oncogenes com dominante ganho de função e genes supressores de tumor com recessiva perda de função. As duas classes de genes foram identificadas através de suas alterações em células huma-nas e animais e sua participa-ção nos fenótipos de câncer em modelos experimentais. As alterações genéticas ou de expressão gênica que ocorrem nas células que originam um tumor levam a uma desorganização na comu-nicação intra e intercelular que afeta processos como a proliferação, a diferencia-ção e a apoptose. Essa desrregulação progressiva das funções da célula mostra que o fenótipo ma-ligno é atingido gradualmente. Em 2000, Douglas Hanahan e Robert A. Weinberg publicaram a revisão “The Hallmarks of Câncer” onde eles sugeriram que os tumores de uma forma geral, apresentam seis alterações essenciais na fisiologia da célula que, jun-tas, ditam o crescimento tumoral maligno. São estas: auto-suficiência aos fatores de crescimento, in-sensibilidade aos sinais que inibem o crescimento celular, evasão da morte celular programada (apop-tose), potencial replicativo ilimi-tado, angiogênese sustentada e invasão tecidual e metástase. Tal simplifica-ção se baseia, nos ensinamentos so-bre biologia celular de que virtualmente, todas as células de mamíferos entre eles: . As células de tais indiví-duos possuem uma mutação germina-tiva pré-existente que requer poucos eventos subseqüentes para a indução da carcinogênese. Essa proliferação descon-trolada reflete um descontrole no ciclo celular e viabiliza a ocorrência de novas mutações. isto depende da alteração existente em pelo menos uma das có-pias e do local onde ocorreu a alteração no gene. Considerando que o processo de formação de raças de cães e gatos ba-seou-se no cruzamento consangüíneo durante muitas gerações. Mutações germinativas estão presentes em todas as células do indivíduo. Tipos de câncer: Herdado e Esporádico As alterações genéticas de uma célula que formam a base para a sua malignidade podem ser herdadas (germinati-vas) ou adquiridas (somáticas). Exemplos bem conheci-dos de genes envolvidos em câncer hereditário são BRCA1 e BRCA2 no câncer de mama e ovário. que é similar a diversi-dade observada em humanos e possibilita estudos comparativos.carre-gam um maquinário molecular similar que regula a sua proliferação. crescimento e progressão tumoral também se mostra importante. Carcinogênese: O estudo dos mecanismos de regulação do crescimento e diferenciação celular é a melhor forma de entender-mos as bases fundamentais da tumorigênese. apenas 5% se desen-volve por uma predisposição genética herdada. Entretanto. Após muitas gera-ções esse aumento no número de células pode ser detectado clinicamente como uma neoplasia. Qualquer fator que altere esse balanço entre prolifera-ção e morte celular tem o poten-cial. 4. en-tre os cães de diferentes raças e mestiços é possível verificar uma grande variabili-dade genética. As mudanças no genoma de uma célula em particular que levam à carcinogênese podem ser de di-versos ti-pos. 3. Em humanos há alguns tipos de câncer que se concentram claramente em agregados familiares onde a he-rança genética é claramente definida. As células normais de um organismo obedecem a um con-trole restrito da sua proliferação e diferenciação para que o organismo multicelular mantenha a sua homeostasia. é possível observar que há predisposições genéti-cas hereditárias ao câncer em algumas raças isso facilita pesquisas relacionadas ao cân-cer familiar. Em artigos mais recentes. A carcinogênese é um processo que ocorre em várias etapas com a aquisição de mutações seqüenciais no genoma. se não corrigido. como por exemplo. Cada indivíduo possui duas cópias de cada gene que podem determinar uma característica física benigna ou um poten-cial para doença. Nesses casos um estudo genético torna-se necessário para definir o mecanismo de carcinogênese. de forma a aperfeiçoar a abordagem terapêu-tica e o aconselhamento genético familiar. de alterar o número total de células em um órgão ou tecido específico. diferencia-ção e morte. Mutações somáticas se localizam em um determinado número de células em um tecido específico. Esse controle é exercido por uma rede de mecanismos moleculares que coordenam a prolife-ração celular e a morte celular programada (apoptose). A maioria dos tipos de câncer em humanos não apresenta padrões hereditários definidos. a inflamação surge como 7ª alteração para a formação do câncer e o papel do es-troma na iniciação. o câncer de mama e o colo retal. As mutações que conferem à célula uma vantagem em relação às demais são selecionadas pelas células que evoluem para a tumorigênese. como a existência de DNA polimerases de alta fidelidade e outros mecanismos de reparo.3 x 10-10 mutações/pares de base/célula em divisão no genoma humano de aproximadamente 2 x 109 pares de bases. onde a mais importante é a metilação da citosina nas ilhas CpG le-vando ao silenciamento gênico. Naturalmente. há outros mecanismos que contribuem para a ocorrência de mutações genéticas. mas também efeitos genotóxicos de agentes endóge-nos como os radicais livres. A taxa basal de mutações somáticas é aumentada por fatores ambientais que interagem com o DNA celular direta-mente ou indiretamente. Dentre os fatores ambientais. uma vez que são à base de todo o processo de carcinogênese e sua inibição pode ser uma medida preventiva efetiva. inativam genes supressores tumorais ou genes de regulação e controle do ciclo celular como os “caretakers” e “gatekeepers”. que possuem uma alta taxa de proliferação. Se esse dano ocorrer em genes que têm por função assegu-rar o reparo do DNA ou a fideli-dade da sua replicação a probabilidade da célula adquirir um fenótipo tumoral é ainda maior. aumentando a probabilidade de surgir um novo clone de células. Um exemplo disso é que o DNA pode sofrer a ação química dos produtos do metabolismo oxidativo. ocorre uma taxa basal de erros intrínsecos na síntese e reparo do DNA que resultam em mutações adquiri-das que são passadas para as células filhas durante a replicação. especula-se que estas mutações ocorrem nas células-tronco. Mutações tipo frame-shift ou em “stop” códons que podem levar a proteína truncada ou desorgani-zar a sua seqüência. Este processo pode levar a . inclui-se a exposi-ção a agentes como a radiação e carcinóge-nos químicos. como o dano químico ao DNA. Modificações epigenéticas do DNA. Entretanto. Isso representa uma taxa muito baixa de mutações somáticas e muta-ção de um gene chave para o câncer. Recentemente. respectivamente. Estima-se que aproximadamente 70% dos tipos de câncer que acometem as populações oci-dentais podem ter suas causas na dieta (deficiência em frutas e verduras que exercem um papel protetor) e estilo de vida. São essas mutações que ativam oncoge-nes. As células apresentam mecanismos eficientes para garantir a integridade do seu DNA. A taxa de erro direto durante a replica-ção normal do DNA é da ordem de 1. Perda de um gene ou sua fusão com outro gene como resultado de uma quebra cromossômica e rearranjo resul-tando em uma proteína quimérica com função alterada. durante a replicação celu-lar. É importante para os clíni-cos o entendimento dos eventos moleculares que causam as mutações. A associação do câncer com o aumento da idade sugere que a exposição contínua a baixos níveis de carcinóge-nos ambientais ou endógenos podem ter um efeito cumulativo e agir em tecidos mais suscep-tíveis a altera-ções neoplásicas. Descontrole ou instabilidade cromossômica resultando em amplificação. que é provavelmente o evento potencial-mente mutagênico mais frequente. super-expressão ou expressão ina-propri-ada de um gene em particular.Mutações pontuais que levam a substituições de aminoáci-dos. com a exposição ao tabaco contri-buindo com 30%. foi identificado o homólogo humano do gene Myc. os quais. Como posteriormente foi descoberto que este gene possui um ho-mólogo em célu-las normais (c-src) o gene das células tumorais foi chamado de v-src (oncogene). como: Fatores de cresci-mento extracelulares Receptores transmembrana de fatores de crescimento Componentes de vias de sinaliza-ção intracelular Amplificadores e fatores de transcrição nucleares Genes que regulam o ciclo de divisão celular ou a morte celular progra-mada (apoptose) Quando mutados. portanto. direta ou indiretamente. podem resultar na alteração da estrutura do proto-onco-gene ou no aumento da sua expressão. o src. confere uma vantagem no crescimento das células. Os proto-oncogenes agem de forma dominante na célula. vários mecanismos e vários genes estão al-terados no câncer. um oncogene viral (v-myc). isso pode acontecer através de qualquer um dos mecanismos que regulam a sua expressão e/ou ativi-dade. Acreditase que ao longo da sua trajetória evolutiva o vírus adquiriu um gene normal de células infectadas que após mu-tado adquiriu característi-cas ontogênicas. amplifica-ção gênica e rearranjos cromossômicos e. e a expressão de um fenótipo neoplásico envolve também a perda de função de genes supres-sores tumorais. Desde então. A desrregulação de Myc não depende de gran-des alterações genéticas.uma vanta-gem adaptativa sobre as demais células e à aquisição de outras mutações e características celulares típicas de um fenó-tipo maligno. O primeiro proto-oncogene caracterizado foi o c-src e sua identificação teve início com o trabalho de Rous em 1911. Há aproximadamente 25 anos. Em 1970 foi descoberto o gene que promovia a transformação das células nor-mais infecta-das em células tumorais. Os mecanismos principais de ativação dos oncogenes são: mutação. Os produtos des-ses genes parti-cipam das complexas vias de sinalização que regulam a proliferação celular. Oncogenes: Proto-oncogenes são genes responsáveis pela divisão celular normal das células. apenas um alelo do gene precisa ser trans-crito e estar ativo para que este desempenhe sua função de estimular a divisão celular. Até o momento. durante o curso da infec-ção. A ativação dos oncogenes envolve a alteração genética dos proto-oncogenes e. que estudava câncer em galinhas (sarcoma) e acreditava que a doença era causada por partículas infeccio-sas (vírus do sarcoma de Rous). estes são chamados de oncogenes. muitos estudos têm sido realizados e grande progresso foi feito em relação ao conhecimento sobre a sua regulação e função na tumorigênese. Normalmente. 5. Isso sugere um grande impacto da desrregulação de c-Myc no câncer humano. um grande nú-mero de proto-oncogenes já foram identificados. Os primei-ros oncogenes foram caracterizados através dos estudos com retrovírus. inserem seu DNA no genoma das células hospedei-ras e essas o duplicam juntamente com o seu próprio DNA. . como conseqüência. ou seja. 11p. Sabe-se agora que cada um desses “dois passos” correspondem à perda de um alelo de um gene supressor de tumor – o gene do Retinoblastoma Rb-1. nesses casos. Esse gene foi mapeado na re-gião cromossômica 13q14 e o seu produto normal está presente em todas as célu-las. Em crianças com a forma esporádica da doença duas mutações somáticas em pelo menos uma cé-lula da retina são necessárias para dar início à manifestação do fenótipo tumo-ral. A proteína Rb-1 atua como um dos principais mecanismos de controle do ciclo de divisão celular. onde a doença se ini-cia mais cedo. Knudson baseado em estudos epidemiológi-cos sobre o retinoblas-toma. as funções dependentes de p53 da célula. Conhecer o seu meca-nismo de ação é de fundamen-tal importância para a compreensão dos aspectos da biologia molecular relaciona-dos ao câncer. Este gene codifica a proteína p53 e está localizado no cromossomo 17 em humanos. portanto. mostrando que a sua ausência é essencial para a formação de um tumor. Em 1971. 8p. postulou o modelo de “dois passos” necessários para a ação dos mecanismos genéticos recessivos. Nos casos de doença familiar (he-reditá-rios). o “primeiro passo” foi herdado como uma mutação genética da cé-lula germinativa. Verifi-cou-se que o híbrido resultante perdeu a sua capacidade tumorigênica. A compro-vação dessa conclusão ocorreu quando linhagens de células híbridas recupe-raram sua capacidade tumorigê-nica ao perder cromossomos específicos.6. 17q. As regiões perdidas nos teci-dos tumorais po-dem ser consideradas como possíveis portadoras de genes supressores tumorais. 10q. Evidên-cias mostram que p53 não afeta a iniciação tumoral ou a taxa de mutação. exceto naquelas do retinoblas-toma. mas previne a progressão maligna das células . uma sub-banda ou até todo o cromossomo. Chama-se de perda de heterozigose (loss of heterozigosity – LOH) a perda somática de um alelo de um gene supressor tumoral. ocorre no início da vida (provavel-mente no útero). todas as células do indivíduo possuem a mutação. Genes supressores de tumor: Ao contrário dos proto-oncogenes. A análise de LOH consiste na compara-ção de loci polimórficos de um DNA extra-ído de tecido normal e DNA de tecido tumoral do mesmo indivíduo. a informação genética que foi perdida pela célula tumoral pode ser reintroduzida na formação do híbrido pela intro-dução de genes normais. Uma prote-ína Rb-1 com função alterada ou ausente leva a um descontrole total da proliferação celular. Um dos mais importantes e mais estudados genes supressores de tumor é o TP53. os genes supressores tumorais agem de forma recessiva a nível celular. é um “gatekeepers” e já foi demonstrado que ele está envolvido na maioria dos proces-sos de carcinogênese em humanos e em animais (LEVINE e OREN. Este gene é considerado o “guardião do genoma”. A proteína p53 é um fator de transcrição de vida curta que aumenta a taxa de transcrição de outros 6 ou 7 genes conhecidos que regulam. Essa perda de material cromossômico pode variar desde algumas centenas de ba-ses. e mais de 50% dos ti-pos de câncer em humanos apresentam mutações neste gene ou alterações em genes que codificam regulado-res cruci-ais de p53. que afeta crianças. 18q e 22q). pelo menos em parte. As evidências dos mecanismos recessi-vos da tumorigênese vieram de experimentos onde células tumo-rais foram fusionadas com células normais. Aparentemente. um tipo raro de câncer no olho. existem várias regi-ões cromossômi-cas afetadas por LOH em vários tumores e para as quais ainda não foi identifi-cado um gene supres-sor tumoral (1p. 3p. Os dois alelos do gene devem estar inativados para permitir o crescimento do tumor. Entretanto. O “segundo passo”. Isso pode ser de-vido às exigências de experimentos com diversas linhagens celulares para caracterizar um gene como supres-sor tumoral. 2009). adenomas. está baseado em um tipo celular capaz de auto-renovação que dá origem a outros subtipos celulares com limi-tado potencial replicativo. As célu-las. para a maioria dos ti-pos de câncer esporádicos ou formas .tronco se originam de células precursoras multipotentes que dão origem a células com restrição genética e potencial reduzido de diferenciação. osteosarcomas. 7. Essa ainda é uma questão que é discutida e provavel-mente esse ponto da tumorigênese deve ser determinado individual-mente para cada tipo tumoral. Durante muito tempo acreditou-se que a célula original de um tumor poderia ser qualquer célula madura de um tecido que havia sofrido uma “desdiferenciação” devido às alterações fenotípicas e bioquímicas acumula-das por subseqüentes mutações. bloqueando a prolife-ração ou eliminando a célula tumoral. linfomas.tumorais. o desenvolvimento do tumor. Entretanto. A origem das células cancerígenas: Células. foram relatadas em carcinomas de tire-óide. pelo que se sabe dificilmente uma célula somática madura vive tempo o sufici-ente para acumular mutações determinantes para a carcinogênese. Célulastronco cance-ríge-nas caninas foram isoladas de osteosarcomas e demonstrou-se que expressavam marcadores de células-tronco embrioná-rias Oct ¾ e Nanog. melanoma e hemangiosarcoma. A origem policlo-nal do câncer pode ser possível/aceita para algumas formas herdadas de câncer onde há mutações germi-nati-vas nos dois alelos e a susceptibilidade genética age como um efeito determinante.tronco: Em tecidos normais. Isso explicaria a heterogenei-dade tumoral e sua capacidade de regeneração. Estes traba-lhos indicam a potencial vantagem de utilizar cães e gatos no estudo da biologia da célula tronco tumo-ral. As células-tronco têm a capacidade de auto-renovação e podem proliferar indefinidamente. seu desenvolvimento. Entretanto. como a mutação em TP53. Populações de cé-lulas-tronco cancerígenas semelhantes foram isoladas de carcinoma mamário. O fenó-tipo das células-tronco é influenciado por fatores micro-ambientais que controlam a substituição de células senes-centes a par-tir de células-tronco indiferenciadas. que estão envolvidos na manutenção da pluripotência. Os efeitos limitados das terapias convencionais sugerem que entre as células tumorais há uma população resis-tente de células responsáveis pela iniciação do tumor. crescimento e recorrência. papilo-mas orais. o processo de crescimento e renovação tecidual ocorre através da diferenciação das células-tronco em células maduras que possuem propriedades bioquímicas e funcionais características. Em presença de danos permanentes ao DNA p53 atua alterando a expressão gênica da célula favore-cendo eventos biológicos como a senescência e a apoptose. No mo-delo de células-tronco cancerígena. Células-tronco cancerígenas têm sido definidas como “células de um tumor que possuem capacidade de auto-renovação e de formar linhagens heterogêneas de células cancerígenas que compõem o tumor”. Os mecanismos de tumorigênese parecem ser conservados entre humanos e cães. Há 2 teorias quanto à carcinogênese a partir de uma célula tronco: monoclonal e policlonal. A hipótese das células-tronco cancerígenas propõe que é a célula-tronco o alvo da carcinogênese e não as células somáticas adultas. as-sim como o desenvolvimento de um tecido nor-mal. carcinomas mamários e melanomas caninos . Estudos recentes mostraram que a seqüencia de aminoácidos da proteína p53 canina tem 80% de homolo-gia com a humana e anormalidades. Estas geral-mente resul-tam em proteína truncada porque a seqüência de DNA alterada não pode ser lida. Deleções ou inserções podem levar a maiores problemas na transcrição do gene. Mudanças epigenéticas: representam uma via não mutacional de modulação da expressão gênica. Simplificadamente. gerando o produto genético bcr-abl.herdadas que dependem de uma mutação somática adicio-nal. deleções ou inser-ções. Esse cromossomo resulta da fusão da porção carboxi-terminal do gene c-abl no cromossomo 9 e a porção aminoterminal do gene bcr no cromossomo 22. No lu-gar de mudanças na seqüência de nucleotídeos. 8.5 a 10 megabases de DNA. Assim é possível compreender a variabilidade fenotípica e funcional das células em um mesmo foco tumoral. mas um nível basal de muta-ções ocorre da interação hidrolítica da água sobre o DNA. levando a sua superexpres-são. pois células muito próximas entre si deveriam ser muta-das concomitantemente ou com uma pequena diferença de tempo entre elas para formar um único tumor. células aneuplóides apresen-tam geral-mente material cromossômico reduzido em 50% resultante de segregação inapropriada dos cro-mossomos durante a mitose. Esse fenômeno costuma ocorrer tardiamente na patogênese do câncer e normalmente é resul-tado de instabili-dade genética adquirida. mas também gera um grau de instabilidade no genoma que leva a mutações celulares individuais den-tro de um mesmo clone. Teoria monoclonal Essa teoria diz que uma única célula sofre uma transformação maligna e forma um clone tumoral que proli-fera e dá origem a diferentes subclones. A aquisição seqüencial de mutações durante a evolução clonal não apenas promove uma pressão de sele-ção positiva. são usados a metilação do DNA e a modificação de histonas para man-ter um gene inacessível a DNA polimerase. a teoria policlo-nal aparenta ser improvável. agrupadas em cinco categorias: Mudança na seqüência de nucleotídeos: resultante de substituições de pares de base. Altera-ções genéti-cas associa-das a mudanças malignas podem ser. A . Mudança no número normal diplóide de cromossomos: é comum no câncer. Essa troca de material cromossomal pode resultar no posicionamento de um oncogene próximo a seqüên-cias que regu-lam a transcrição. Translocações cromossomais: são o mais comum rearranjo estrutural em células cancerígenas e en-volve a fusão de diferentes cromossomos ou segmentos de um único cromossomo que não são contíguos. Um exemplo clássico é a formação do cromossomo Filadélfia na Leucemia Mielóide Crônica em humanos. Alternativamente um gene de fusão pode ser for-mado na combinação das seqüências codificantes de cada lado do ponto de quebra. sua super-ex-pressão leva a tumorigênes. Tipos de mutação: Agentes exógenos como químicos e irradiação induzem dano direto ao DNA. Essa interação resulta na clivagem de ligações gli-cosídi-cas que podem depurinar ou depirimidinar as bases nucleotídicas ou causar quebras na fita. Amplificações genéticas: resultam em múltiplas cópias de um amplicon contendo 0. Quando um amplicon codifica uma oncoproteína. normalmente em um único nucleotí-deo. como BRCA1. Os pontos de checagem já mencionados anteriormente são fundamentais para exercer o con-trole do ciclo. Instabilidade genética: O processo de seleção clonal amplifica a taxa de mutação espontânea nas células somáticas. reparo por excisão de ba-ses. estu-dando mutações deste gene em 18 cães com osteosarcoma. À medida que as células adquirem mutações relacionadas ao câncer o genoma se torna mais instável. Genes “Caretakers”: Estão envolvidos no reconhecimento e reparo em anormalidades dos pares de bases ou quebras na fita de DNA. reparo de quebras duplas no DNA. o que sugere que suas vias são mutuamente exclusivas. Há uma relação inversa entre a instabilidade cromossômica e a nucleotídica. resulta de substituição. garan-tir a fidelidade da duplicação do DNA e que o processo de reparo não seja comprome-tido ao longo do tempo. duplicações. LEEUWEN e colaboradores em 1996. Se essa função de guardião falhar. Os “Gatekeepers” atuam nos pontos de checa-gem do ciclo celular (G1/S e G2/M) e intera-gem com vias de sinalização que integram sinais estimulató-rios e inibitórios intra e extracelulares durante G1 e G2. Esse fenótipo é chamado de “instabilidade de microssatélites”. tais como: reversão da lesão. Controlam a entrada das células no ciclo de replicação e promovem a sua remoção ou morte na presença de DNA danificado. 9. apresentando-se na forma de deleções em larga es-cala. deleção ou inserção de nucleotí-deos. o que per-mite o surgimento de tumores. mesmo quando a seqüência gê-nica está intacta. conhecidas como SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) e ocorrem na população com a freqüência de 1%. pois normal-mente quando uma é observada a outra não está presente. Esses genes trabalham em conjunto com os “Caretakers” de forma a reparar danos no DNA antes que um ciclo celular seja concluído. A instabilidade nucleotídica. existem mecanismos específicos que têm a função de manter a integridade do genoma.hipermetilação é um método de silencia-mento gênico e pode evitar a expressão de genes supressores de tumor. Uma instabilidade muito estu-dada ocorre em genes com seqüências repetitivas (poli-A ou CAs). O polimorfismo mais estudado é do gene TP 53. entre outros. A freqüência de eventos mutacionais é posteriormente ampliada pela existência de instabili-dade genética. que são mais suscetíveis. menos co-mum. Polimorfismos: são mutações germinativas que ocorrem em um gene. identificaram alterações em quatro tumores primá-rios através da análise de polimorfismos. Esse processo de controle minimiza a propagação de . Esse tipo de mutação tem efeitos muito sutis e por isso é difícil determinar sua influên-cia em relação ao risco de câncer. Pontos de checagem do ciclo celular e o câncer: A progressão do ciclo celular normal é extremamente regulada como parte do complexo processo de divisão celular. Embora as células estejam vulneráveis a danos genéticos. trocas de todo ou de grandes segmentos cromossômico. 10. Defeitos específicos nos genes “Caretakers” e “Gatekeepers” podem levar a altas ta xas de instabilidade gené-tica e progressão rápida para um fenótipo ma-ligno. A instabilidade cromossômica é a mais comumente observada. há o risco de porções do DNA danificado ser passado para as células filhas. reparo por excisão de nucleotídeos. A instabilidade genética pode se manifestar em nível cro-mossô-mico ou de nucleotídeos. A instabilidade genética parece ser inerente aos tumo-res e aumenta a probabilidade de muta-ções espontâ-neas. Biológica e clinicamente a classificação mais importante dos tumores se encontra entre tumores benignos e malignos. de maneira indireta por pressão da massa tumoral sobre nervos ou outros tecidos próximos TUMOR MALIGNO: ao contrário do anterior apresenta numerosas anormalidades citológicas. Citologicamente não se diferenciam muito de células normais e os problemas clínicos surgem. deno-minado tumor. A palavra Câncer é empregada para descrever um complexo e heterogêneo grupo de estados patológi-cos no qual as células proliferam descontroladamente e invadem tecidos vi-zinhos. que se produz ao serem eliminadas as restrições que li-mi-tam a divisão celular em células de tecidos já diferenciados e na maioria dos casos é uma enfermidade adqui-rida e. Metás-tase é um tumor secundário originado pela dissemina-ção de células cancerosas pro-cedentes de um pri-meiro tumor (ou tumor primário). e estas podem se iniciar a partir de células normais em qualquer tecido sadio. com um ele-vado índice de mortalidade em indivíduos maiores de 40 anos. profissões. dos quais somente estes últimos são considerados propriamente cânceres: TUMOR BENIGNO: Não necessariamente avança para a malignidade Mantêm-se parecido com o tecido de origem Nem todos os tipos de tecidos podem estar implicados Muitas vezes estão separados do tecido normal por uma espécie de cápsula de tecido conjuntivo. Outra forma de denominação do câncer é neoplasia. dietas. Genes que codifi-cam proteínas que promovem o ciclo celular são freqüentemente alvos de ativação no câncer através de mutações que levam a ganho de função ou amplificação gênica. O câncer é uma enfermidade de caráter genético. os hábitos. se inicie a produção de uma massa celular diferenciada do resto. Existem numerosos estudos que correlacionam à incidência de determinados cânceres com o estilo de vida. tais como: . etc. que significa literalmente “novas proliferações” ou multiplicação progressiva de células. neste caso o tumor será catalogado como maligno. O que ocorre é um cres-cimento descontrolado de um grupo de células dentro de um tecido fazendo com que. com freqüência. Neste caso considera-se o tumor como benigno. em muitos casos. de caráter irreversível. Este tumor pode ser: Não invasivo: constituído por um conjunto de células que permanecem “encapsuladas” no local de ori-gem sem produzir maiores danos aos tecidos adjacentes. na maioria das vezes. Invasivo: quando somamos ao crescimento e proliferação descontrolados a propriedade de invasão e disper-são a outros tecidos com produção de metástase. CONCEITOS BÁSICOS SOBRE O CÂNCER E BIOLOGIA MOLECULAR CÂNCER: O câncer (CA) segue sendo uns dos maiores e mais perigosos inimigos de nosso pró-prio corpo.mutações herdadas e reduz o risco de desenvolvi-mento de cân-cer maligno. lugar geográfico. Estas bases são as que conferem especificidade ao ácido nucléico. Mitoses anormais. 8 são citosinas (C) e 3 guaninas (G). Os genes cujas alterações produzem ou contribuem para o aparecimento do câncer são denominados oncogenes (do grego onkos= tumor). CONCEITOS BÁSICOS SOBRE BIOLOGIA MOLECULAR: Do ponto de vista molecular sabemos que cada célula possui uma série de genes (unidade biológica da hereditariedade. guanina (bases púricas). A maioria das moléculas de DNA possui duas cadeias antiparalelas (uma sense. Grupos fosfato Os nucleotídeos se unem formando cadeias cujo esqueleto está formado pela união entre o açúcar de um nucleotídeo e o fosfato do seguinte. filamento que é transcrito e especifica um produto. ESTRUTURA DO DNA: Estrutura primária: A estrutura primaria é dada pela seqüência de nucleotídeos. e o homólogo celular normal constitui o proto-oncogene. os quais estão formados por três componentes: 1. que se auto-reproduz e é transmitida para outras gerações) que “controlam” as funções de crescimento e divisão celular. Aumento da densidade e tamanho do núcleo celular. uma vez que nela reside a informação contida no ácido nucléico. Base orgânica nitrogenada Adenina. no caso do ácido ribonucléico (RNA): Desoxirribose. Não se “encapsulam”. se representa mediante a terminologia de cada uma das bases. . Destroem a membrana basal invadindo vasos sangüíneos e nódulos linfáticos. Esta seqüência representa um oligonucleotídeo com 20 bases. Adenina. ficando as bases nitrogenadas na parte central. Ácidos Nucléicos: Os ácidos nucléicos são constituídos por unidades elementares denominadas "nucleotídeos". citosina e uracila (bases pirimidínicas) no caso do RNA. Molécula de açúcar Ribose. no caso do ácido desoxirribonucléico (DNA). Por exemplo: 5'ATC CCA GCC CGA TTA AAG CC-3'. citosina e timina (bases pirimidínicas) no caso do DNA. 3 são timinas (T). unidas cada uma ao C1 do açúcar. guanina (bases púricas). A ordem da seqüência é muito importante. Variações na forma e tamanho. Quando se deseja representar a seqüência de um oligonucleotídeo ou de um ácido nucléico. 2. das quais 6 são adeninas (A). 3. combinando os dados obtidos até então sobre ele. que é um GST e que possui ciclo celular no “ponto de checagem (checkpoint)” G1/S (intervalo 1/síntese). os descobrimentos de Chargaff e a interpretação tridimensional dos espectros de difração de Raios X. que são utilizados no diagnóstico do CA. Esta característica faz com que as duas cadeias sejam complementarias. Os genes supressores de tumores (GST) são genes que em seu estado normal codificam uma proteína inibitória do crescimento ou da proliferação celular. Com base em alterações genéticas relacionadas com a presença de mutações (alterações produzidas na estrutura ou no número de genes que se transmite aos descendentes por herança). ficando na parte central as bases. Esta técnica deu um grande avanço no estudo do DNA. Estudos realizados por Mullis e Faloona com a polimerase. os GST mantêm a integridade a nível celular. O 5' representa o extremo terminal do fosfato e o 3' o extremo final do átomo de carbono da desoxirribose. o prognóstico e as metástases. mas ainda não são úteis para conhecer a evolução do paciente. ao de guaninas. pois através dela . processo pelo qual uma molécula de DNA origina outra idêntica a pré-existente. Em 1953 James Watson y Francis Crick construíram um modelo tridimensional do DNA com a configuração mais favorável energeticamente. este último foi de grande importância para a consecução de tal modelo. natural do DNA com a vantagem de extrema rapidez e determinação precisa do trecho a ser amplificado para estudo. técnica que permite a amplificação in vitro de um trecho de DNA. O conceito de MT se refere a toda a substância de caráter bioquímico produzido pelas células tumorais ou por células do hospedeiro cuja presença pode ser detectada no soro ou em outros líquidos. O enfrentamento de bases é constante. começaram a dar resultados e em 1986 surgiu à reação em cadeia da polimerase (PCR). A biologia molecular também vem avançando no campo de marcadores tumorais (MT). a adenina sempre se enfrenta com a timina e entre elas se formam duas pontes de hidrogênio. que é o filamento complementar. Nesta técnica se reproduz o processo de replicação. enfrentadas as de uma cadeia com as da outra complementaria e formando entre si pontes de hidrogênio. translocações (mudança de um segmento de cromossomo para a outra parte de um cromossomo homólogo ou ao interior de um cromossomo não homólogo) ou deleções (forma de alteração cromossômica que consiste na perda de uma porção de um cromossomo). Atualmente é possível visualizar um padrão molecular de uma enfermidade neoplásica com conotações diagnósticas e prognosticas importante. e a guanina com a citosina. ou seja. 3´-5´) unidas entre si mediante as bases nitrogenadas. Caso a p53 falhe o ciclo continuará mantendo a alteração no DNA levando a mutação do gene. por meio de pontes de hidrogênio. enzima que catalisa o ato ou processo de formar um composto em especial de nucleotídeo para polinucleotídeo. fator que confere estabilidade a dupla hélice. formando-se entre ambas três pontes de hidrogênio. o qual consiste em uma dupla hélice antiparalela cujo esqueleto fundamental está formado pelas cadeias de açúcarfosfato. Quando ocorre uma alteração no DNA a p53 se acumula e através de induções e ativações o ciclo é detectado e mantido corretamente. Como exemplo podemos citar o gene p53. 5´-3´ e a outra antisense. Estrutura secundaria: Edwin Chargaff analisando as bases do DNA mediante métodos cromatográficos descobriu que estas não se encontram na mesma proporção e que o número de adeninas é igual ao de timinas e o de citosinas. INTRODUÇÃO : A célula é a constituição básica dos seres vivos. com um núcleo bem individualizado e delimitado pelo envoltório nuclear (Carioteca). Esse material genético é constituído de bases nitrogenadas. nos seres unicelulares. de acordo com a sua forma e função. denominado DNA genômico. As células estão classificadas em duas classes: os procariontes. . mucosas. No organismo humano. Os diferentes tipos de câncer correspondem aos vários tipos de células do corpo. No câncer ocorre uma desrregulação profunda e instável da diferenciação e expressão celulares. o citoplasma e o núcleo. representante dos seres pluricelulares. cujos cromossomas não estão separados do citoplasma por membrana. e os eucariontes. podendo ocorrer isoladamente. que constituem o corpo dos seres pluricelulares. para se iniciar a duplicação a DNA polimerase necessita que a fita de interesse possua alguns nucleotídeos complementares pareados em seu início (sense). Cada célula humana apresentará ácidos nucléicos. A separação ocorre por desnaturação térmica e os oligonucleotídeos. Na célula tumoral: A divisão celular ocorre muito rápida. que atua sobre as fitas não pareadas de DNA. complementares (primers) nas extremidades do trecho a ser amplificado garante o pareamento inicial para que a polimerase inicie a replicação. podendo sofrer alterações denominadas mutações genéticas. no qual estarão armazenadas as informações genéticas (determinadas pela combinação de bases nitrogenadas e que estabelece a seqüência dos genes). BASES CELULARES DO CANCER. Outras características que diferenciam os tipos de câncer entre si são: a velocidade de multiplicação das células e a capacidade de invadir tecidos e órgãos vizinhos ou distantes (metástase). ele é denominado carcinoma. Se o câncer tem início em tecidos epiteliais como pele. O processo de replicação é realizado pela DNA polimerase. de forma que a diferenciação celular falha Sua função não será definida. Seu núcleo possui uma morfologia normal Seu cariótipo é estável. Sua forma é definida de acordo com a sua função. Se começa em tecidos conjuntivos como osso. Existem inúmeras diferenças de função e forma entre as células normais e as células tumorais: A célula normal: Possui a sua função e localização definida. músculo ou cartilagem é chamado de sarcoma. seqüências curta sintetizadas para se equipararem a uma região onde ocorre mutação e a seguir utilizada como uma sonda. As células eucariontes apresentam duas partes morfologicamente bem distintas. ou formar arranjos ordenados. em que no núcleo está localizado o material genético celular.conseguimos estudar porções da cadeia de DNA e identificar as alterações a nível celular e molecular. Assim é que nas células dos tumores malignos os genes se expressam de maneira anormalmente diversificada e instável. elas estarão agrupadas em tecidos. Descobriu uma "assinatura genética” que pode explicar como o melanoma maligno. denominada perfil de expressão gênica. radioterapia. parece que algumas influências genéticas podem contribuir para o surgimento do câncer. No câncer ocorre uma desrregulação profunda e instável da diferenciação e expressão celulares. Assim é que nas células dos tumores malignos os genes se expressam de maneira anormalmente diversificada e instável. pode se espalhar para outras partes do corpo. baseado na sua composição genética. denominados proto-oncogenes. Uma possível transmissão genética. As alterações podem ocorrer em genes especiais. Nessa ocasião. O perfil da expressão gênica também foi utilizado para identificar subconjuntos de linfoma e leucemia. há casos em que famílias são notavelmente agredidas por ele. na possibilidade de prevenção ou detecção precoce da enfermidade. Estas células. forma mortal de câncer de pele. porém. existindo casos na família. Quando ativados. Em geral. As células cujo material genético foi alterado passam a receber instruções erradas para as suas atividades. A progressão do crescimento leva ao surgimento da metástase. portanto. e/ou cirúrgica. formando o que chamamos de "clones". o que denominamos neoplasia (do grego neo: novo. O termo provavelmente é originado do grego KARKINOS (caranguejo). e a detecção e dosagem destas proteínas são usadas na prática médica não só para diagnóstico. é o que chamamos mutação genética. na forma do seu núcleo e no numero e estrutura de seus cromossomos. como uma espécie de similaridade da atuação da doença às garras desse crustáceo: aderem e infiltram. Utilizando uma nova tecnologia de análise genética. Portanto. responsáveis pela malignização (cancerização) das células normais. mas também para acompanhar a evolução dos tumores. Vários tumores apresentam genes ativados que não são expressos normalmente nos tecidos adultos de onde se originaram. os pesquisadores foram capazes de descobrir uma assinatura genética. originam montantes de corpos celulares idênticos. dividiu os pacientes com melanoma avançado em subgrupos. os protooncogenes transformam-se em oncogenes. As proteínas derivadas da expressão destes genes são chamadas de marcadores tumorais. o câncer não é hereditário. Esses clones celulares formam um novo tecido. plasier: formar). recomenda-se maior vigilância para parentes diretos. Tal classificação de cânceres no âmbito molecular permite determinar coma maior precisão à evolução da doença e estabelecer terapias adequadas ao paciente. provenientes da mesma célula-tronco mutada. por alguns genes responsáveis pela proliferação celular. Assim sendo. O perfil de expressão gênica utiliza um micro-arranjo de DNA. podendo acarretar a falência dos órgãos atingidos. ou um conjunto de diferenças nos genes. Uma célula normal pode sofrer alterações nas bases nitrogenadas dos genes. Inicialmente. pequenas lâminas de vidro contendo minúsculas quantidades de milhares de genes . Apresentam variabilidade anormal no tamanho. que a princípio são inativos em células normais. por exemplo. pela primeira vez. o câncer tem um comportamento silencioso. com o objetivo de impedir o crescimento tumoral e piora do órgão acometido. no câncer de cólon (intestino grosso) e no retinoblastoma (tumor ocular de criança). no câncer de mama em mulheres. É o que se observa. que. torna-se necessária a instituição de terapêutica quimioterapia. no formato de um cordão. os pesquisadores tentaram determinar as diferenças na expressão gênica que levam a variações no comportamento biológico de células de melanoma humano cultivadas em laboratório: Algumas apresentavam maior capacidade de invasão ou habilidade de se mover pelas camadas de outras células. Em muitas partes do mundo. Estes "chips" de genes podem detectar rapidamente quais dos genes são expressos ou ativos em uma única amostra de tecido com câncer. sendo o melanoma o mais sério. De acordo com a história de cada paciente. Uma correlação entre carcinogênese (geração do câncer) e a mutagênese (a produção da mudança na seqüência do DNA) é clara para três classes de agentes: Carcinógenos químico: que tipicamente causa mudanças locais na seqüência de nucleotídeos Radiação ionizante: que tipicamente causam quebras cromossômicas e translocações Vírus: que introduz DNA estranho na célula. Um tumor é considerado como câncer somente se for . Algumas destas células que se movem rapidamente têm maior habilidade para formar um tipo de estrutura. Neste último estudo. Uma única célula anormal é capaz de desencadear um tumor. Em geral. quase meio milhão de medidas foram efetuadas em cerca de 7 mil genes diferentes em tumores melanoma de 40 pacientes. à maior exposição à radiação ultravioleta da luz do sol. as taxas de melanoma crescem mais rapidamente do que qualquer outro tipo de câncer. ou seja. que se assemelha aos vasos sangüíneos necessários para alimentar os tumores conforme os mesmos crescem. a qual causa mutações no DNA. uma alteração na seqüência do DNA da célula – ou a uma mudança epigenética – isto é. Os estudiosos acreditam que grande parte deste aumento esteja relacionado. os tumores deste grupo tendem a ser menos agressivos. Em um experimento relacionado. processo relacionado à difusão do câncer. diferindo do restante os tumores apenas pela expressão de 500 genes. uma mudança no padrão de expressão gênica sem uma mudança na seqüência do DNA. Os cânceres de pele são os mais comuns em humanos. resultando em células danificadas. passando a sua anormalidade para sua progênie. conhecidos. Softwares sofisticados foram utilizados para analisar a informação contida no chip para descobrir padrões ocultos de expressão gênica entre as amostras de tumores. Descobriu-se que 19 dos cânceres eram similares com relação à expressão gênica. sugerindo que sofriam metástase menos rapidamente. As células possuem uma seqüência de fases e um controle para se dividir e as células cancerosas desafiam esta seqüência e o controle normal das células em divisão. é devido a uma mudança genética – isto é. um dado câncer não pode ser o resultado de um único evento ou uma única causa: cânceres resultam da ocorrência de vários acidentes independentes em uma célula com efeitos acumulativos. que se origina um câncer. função e expressão modificados da forma. A probabilidade das alterações ocorrerem se relaciona ao potencial proliferativo da população em questão. chamada de citoesqueleto. Por isso. gênese=criação). para aumentar o fluxo de sangue no local. Eles levariam as células tumorais à morte por falta de nutrientes. ou seja. cujo material genético sofreu inúmeras alterações e que sua expressão foi modificada. levando oxigênio e nutrientes. denominados proto- . mais difícil a sua erradicação. A longo prazo elas voltam a compor um novo tecido tumoral. Isto depende de uma rede complexa de filamentos de proteínas filamentosas que se estendem por todo o citoplasma. De fato. A manutenção de um tecido tumoral baseado em uma célula tronco tumoral leva a complicações biológicas no curso da doença. Os inibidores de angiogênese têm também alvos moleculares. portanto resistentes a esses tratamentos. É certo de que as células cancerosas liberam alguma substância que provoca o crescimento de vasos em direção ao tumor. a diferenciação das células-tronco tumoral. pois bloqueariam a produção de vasos sangüíneos. ou metástases. essa transformação maligna pode não ocorrer na célula-tronco. Seu crescimento é gerado por células que descendem de uma célula mutada. que é uma célula com freqüência quiescente. Acredita-se que a transformação maligna se dá pelo acúmulo de mutações. que são células que passam por vários ciclos de divisão para expansão da população periférica. Quanto mais metástases um câncer for capaz de produzir. a tornaria sensível à quimioterapia. As alterações podem ocorrer em genes especiais. podemos até propor que a baixa freqüência das células-tronco adultas somada a sua quiescência a protegem de mecanismos de transformação maligna. função e expressão da respectiva célula normal. essenciais para levar o sangue com os nutrientes ao tumor. em outros locais do corpo. as células mutadas apresentam sua forma. A maioria dos métodos de tratamento quimioterápica tem como alvo células em proliferação (células vermelhas). As novas drogas seriam bloqueadoras dessas substâncias produzidas pelos tumores. possuem uma capacidade de adotar uma variedade de formas e de executar movimentos coordenados e direcionados. Todas as células eucarióticas sejam elas normais ou cancerosas. Tumores precisam atrair vasos sanguíneos para poderem crescer. Capacidade de invasão geralmente implica na habilidade de escapar. CONCLUSÃO O câncer é uma doença cujo progresso está extremamente ligado ao desenvolvimento celular. sendo a anti-angiogênese uma das grandes esperanças no combate ao câncer. entrar na corrente sangüínea ou vasos linfáticos e formar tumores secundários. Baseados nos estudos da “biologia da célula-tronco”. Vários estudos ainda estão sendo feitos. As células tumorais produzem substâncias que fazem os vasos sangüíneos crescerem. isto é. mas pode ocorrer em seus progenitores. sendo que o mesmo aconteceria ao estimular a proliferação da célula tronca tumoral. que podem ser acompanhadas ou não de aberrações cariotípicas (anomalias genéticas citadas acima). Na maioria dos casos. As células-tronco (células azuis) são pouco freqüentes e quiescentes.maligno. Esse crescimento de vasos sanguíneos é conhecido como angiogênese (angio=vasos. somente se estas células tiverem o poder de invadir tecidos visinhos. ou seja. A progressão do crescimento leva ao surgimento da metástase. ficando posicionado próximo a um gene codificador de imunoglobulinas. São vários os tipos de mutações que formam oncogenes: mutações gênicas. que se ligam ao GTP para ativar ou inibir a proliferação celular. O aumento da atividade dessa proteína é fator desencadeante para a Leucemia Mielóide Crônica. Quando ativados. mutações cromossômicas. Alguns exemplos estão listados abaixo com suas respectivas funções na célula: Gene RAS: foi um dos primeiros oncogenes descoberto. oncogenes. Gene MYC: algumas vezes esse gene sofre uma translocação do cromossomo 8 para o 14. O gene RAS normal codifica as proteínas G. podendo acarretar a falência dos órgãos atingidos. pois a carcinogênese sempre inicia com danos no DNA. Genes ABL / BCR: a translocação do proto-oncogene ABL do cromossomo 9 para o 22 (cromossomo Philadelphia) faz com que ele fique em justaposição ao gene BCR. Esta pesquisa tem como intuito levantar dados sobre a forma do desenvolvimento celular do câncer. são letais para o embrião. os proto-oncogenes transformam-se em oncogenes. um único alelo mutado é suficiente para alterar o fenótipo de uma célula normal para tumoral. somente se estas células tiverem o poder de invadir tecidos visinhos (Alberts et al. eventos que podem dar início a uma neoplasia. entre eles os proto-oncogenes. basicamente. duas categorias de genes envolvidos nas formações neoplásicas: os oncogenes e os genes supressores tumorais. que a princípio são inativos em células normais. As mutações formadoras de oncogenes necessariamente são adquiridas. Uma característica importante dos oncogenes é que eles têm efeito dominante na célula. Existem. Quando mutado codifica proteína anormal que não mais depende da presença de GTP ligado ou não para sinalizar e estimular a proliferação celular. independente de ocorrer de forma esporádica ou hereditária.1997). Os oncogenes são proto-oncogenes que sofreram mutações ativadoras. responsáveis pela malignização (cancerização) das células normais . GENÉTICA E CÂNCER: O câncer é uma doença genética. Como essa translocação geral- . Inicialmente. o que provoca a síntese de proteína abl alterada (quimera). Geralmente a mutação que ocorre nesse gene é a troca de apenas um par de bases (mutação de ponto). o câncer tem um comportamento silencioso. que passaram a ter ganho de função ou hiperexpressão. buscando reunir o máximo de informações sobre esta neoplasia que tanto atrai os citologistas. Os oncogenes são responsáveis por aumentar a proliferação celular ao mesmo tempo em que inibem a apoptose. isto é. uma vez que se ocorrerem na linhagem germinativa (mutações herdadas). Geralmente esses danos são causados por agentes químicos. ou seja. físicos ou virais. ONCOGENES: O controle das atividades celulares normais é feito por muitos tipos de genes. o que desregula a sua função. As pesquisas de tratamento que amenizam os sintomas e que levam a cura do câncer estão progredindo a cada dia. amplificação gênica e superexpressão gênica. A ativação dos oncogenes tem papel importante tanto nos cânceres hereditários como nos esporádicos. Um tumor é considerado como câncer somente se for maligno. Gene HER2: é um proto-oncogene responsável por codificar receptores de fatores de crescimento. ossos. GENES SUPRESSORES TUMORAIS: São genes que expressam produtos que regulam negativamente o ciclo celular. Quando esse gene está mutado o seu produto encontra-se permanentemente hiperfosforilado. Se o reparo não for feito. Se transformado em oncogene produz um número maior de receptores muito sensíveis. Quando mutados deixam de exercer seus papéis através de processos específicos para cada gene. originando o Linfoma de Células B Folicular. entre outros. cólon. Ele é responsável pela interrupção do ciclo celular na fase G1 quando há qualquer alteração na seqüência de DNA para que o dano seja reparado. permitindo a progressão do ciclo e . Os genes supressores tumorais são divididos em dois grandes grupos: os Gatekeepers e os Caretakers. provocam o carcinoma papilar renal e o carcinoma medular da tireóide. impedindo a destruição da célula. A proteína myc atua como fator de transcrição e na expressão da telomerase. Genes MET e RET: são oncogenes responsáveis por desencadear uma série de eventos. com o passar do tempo. ou seja. A disfunção desse gene faz com que o ciclo celular prossiga mesmo que haja uma mutação no DNA. como ocorre na Síndrome de Li-Fraumeni (condição em que ocorre predisposição a desenvolver câncer em vários sítios como mama. o gene induzirá a apoptose celular. a telomerase é expressa de forma desregulada perpetuando as células em que atua. Esse oncogene está associado a um tipo importante de câncer: o Linfoma de Burkitt.) Gene RB1: situado no cromossomo 13 (13q14. Gene BCL2: responsável por regular a apoptose. um gene de cadeia pesada de imunoglobulinas é translocado do cromossomo 14 para o 18. que quando combinados a outros fatores. é normal que uma célula. Esse gene está muito relacionado ao câncer de mama em ambos os sexos. que passa a codificar uma proteína com efeitos antiapoptóticos nas células B.1). perca os telômeros e seja eliminada. produz uma proteína que bloqueia o ciclo celular quando hipofosforilada. transmitindo-a as células descendentes e iniciando um processo neoplásico. pâncreas. 1) Gatekeepers ou genes protetores: regulam diretamente o ciclo celular: Gene TP53: presente no cromossomo 17 (17p13. Está mutado em cerca de 2/3 dos casos de câncer. Porém. ambos hereditários. portanto esses eventos se darão de forma desordenada se a proteína estiver mutada. mas pouco específicos. mente é balanceada não provoca alterações evidentes no portador e pode ser transmitida a outras gerações subseqüentes. que mantém um número suficiente de repetições tipo TTAGGG na região do telômero. Genes que codificam a telomerase: são responsáveis pela fabricação da enzima telomerase. onde está posicionado o BCL2. Esse bloqueio ocorre quando a proteína hipofosforilada se liga a determinados fatores de transcrição inativandoos. sendo esse um processo importante de controle da qualidade das células do organismo. Quando ocorre uma translocação cromossômica específica. Quando há uma mutação.3). Essa justaposição ativa o gene. responderão a qualquer estímulo iniciando a proliferação celular. Existem inúmeros genes de reparo. dando início a um processo neoplásico. quando a célula não precisa se multiplicar. a b-catenina se encontra ligada a um complexo E-caderina. Se mutados predispõem ao aparecimento de câncer de mama e de ovário. Genes MMR: são genes responsáveis por reparar erros de pareamento do DNA (Mismatch Repair genes). mas facilitam a ocorrência de mutações nos genes gatekeepers que darão início a carcinogênese. hereditário em 40% dos casos e esporádico em 60% dos casos. pois alterações nesses genes não conferem vantagem à célula. mas somente alguns já foram identificados como causadores de tumores como: MLH1. Mutações nesses genes provocam aumento da incidência de mutações de ponto no DNA e tendência à instabilidade dos microssatélites. As síndromes de câncer hereditário são afecções genéticas nas quais neoplasias malignas parecem se aglomerar em certas famílias. Gene APC: está localizado no cromossomo 5 (5q21-q22). Essa instabilidade é chamada de fenótipo Erro de Replicação Positivo (RER+) que ocorre em vários tipos de tumores. que é transportada para o núcleo ativando a transcrição de genes deproliferação celular. Em condições normais. PMSL1. SÍNDROMES DE CÂNCER HEREDITÁRIO As síndromes são definidas como combinações de sinais e sintomas. formando apresentação clínica distinta indicativa de anormalidade particular. o câncer colo-retal hereditário sem Polipose. inibindo a progressão do ciclo celular. São ativados nas fases G1 e S do ciclo celular. Mutações nesse gene provocam Polipose Intestinal Adenomatosa de caráter familiar ou esporádico e síndromes que envolvem câncer colo-retal como a Síndrome de Gardner. Alterações nos genes de reparo provocam. inclusive o MYC. Apesar desse gene se expressar em vários tecidos além da retina. 2) Caretakers ou genes de manutenção: atuam reparando danos no DNA. sua mutação resulta geralmente em um Retinoblastoma. Sozinhos não induzem a formação de neoplasia. Produz a proteína APC que regula a quantidade de b-catenina livre no citoplasma. mas também são responsáveis por cânceres intestinais esporádicos. Se o gene APC estiver mutado. responsável por um aumento da porção livre de b-catenina. As características clínicas associadas ao câncer hereditário são: . em seus mecanismos de controle ou pela ação de agentes carcinógenos. PMSL2 e MSH6. Apenas uma pequena parcela dos cânceres relatados pode ser considerada parte de uma síndrome de câncer hereditário. Genes BRCA1 e BRCA2: presentes no cromossomo 17 (17q21) e 13 (13q12) respectivamente. Os produtos dos dois genes estão em um mesmo complexo multiprotéico e são responsáveis pela resposta celular às quebras do DNA que ocorrem normalmente na recombinação homóloga ou de forma anormal quando há danos na estrutura do DNA. A maior parte resulta de defeitos na replicação do DNA. MSH2. mantendo a integridade genômica e evitando a instabilidade genética. produzirá uma proteína truncada. mais freqüentemente. que tanto podem ter caráter esporádico como hereditário. . Por outro lado. A identificação de indivíduos em risco para câncer hereditário é importante por várias razões: Os indivíduos afetados apresentam risco cumulativo vital muito superior ao da população para vários tipos de câncer. Idade precoce ao diagnóstico Múltiplas neoplasias em um mesmo indivíduo Múltiplos membros de uma mesma família apresentando a mesma neoplasia ou neoplasias relacionadas. a identificação precisa de um indivíduo não afetado em uma família de risco. Medidas de rastreamento intensivo e intervenções preventivas (cirurgias profiláticas e quimioprofilaxia) se mostraram eficazes em reduzir significativamente o risco de câncer em portadores de tais mutações. permite a tranqüilização do indivíduo e elimina os gastos e complicações de rastreamento e intervenções preventivas desnecessários. A tecnologia atualmente nos permite diagnosticar uma mutação genética muito antes do aparecimento dos sintomas. Múltiplas gerações acometidas. Outros familiares de um indivíduo afetado podem estar em risco para o câncer hereditário (como as maiorias dessas doenças genéticas seguem herança autossômica dominante. 50% dos irmãos e 50% dos filhos de um afetado podem ser portadores da mesma mutação que está levando ao câncer).