Professor Bruno Educa Far ConcursosCONCURSO CONCURSO PREF. ANÁPOLIS – Farmácia Conhecimentos: Específicos Disciplina: Farmacologia Parte I _____________________________________________ Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 1 Professor Bruno Educa Far Concursos OBSERVAÇÃO IMPORTANTE: ESTE MATERIAL É PROTEGIDO POR DIREITOS AUTORAIS (COPYRIGHT), NOS TERMOS DA LEI 9.610/98, QUE ALTERA, ATUALIZA E CONSOLIDA A LEGISLAÇÃO SOBRE DIREITOS AUTORAIS E DÁ OUTRAS PROVIDÊNCIAS. GRUPOS DE RATEIO E PIRATARIA SÃO CLANDESTINOS, VIOLAM A LEI E PREJUDICAM OS PROFESSORES. NOSSA EQUIPE ESTÁ IDENTIFICANDO E COMBATENDO ESTA PRÁTICA EMBASADA NA LEGISLAÇÃO VIGENTE! VALORIZE NOSSO TRABALHO ADQUIRINDO OS CURSOS HONESTAMENTE ATRAVÉS DO SITE EDUCA FAR. ÇÃO Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 2 Professor Bruno Educa Far Concursos OBSERVAÇÕES INICIAIS Os livros dos saudados Bertram G. Katzung ou Goodman & Gilman, todo farmacêutico conhece, e sabe bem que ele possui mais 1.000 páginas. Então não é humanamente possível estudar de forma detalhada, no prazo que vocês têm, o edital saiu com um prazo muito curto até a prova. Farei o seguinte, vamos focar de forma muito objetiva naquilo que as bancas mais exigem, o que é recorrente mesmo. Ao observar o edital do concurso Pref. Goiânia 2015, vimos que a parte de Farmacologia corresponde praticamente a 50% do seu edital, então, acreditamos que talvez seja a disciplina mais importante do conteúdo específico. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 3 Professor Bruno Educa Far Concursos SEÇÃO 1: PRINCÍPIOS BÁSICOS FARMACOLOGIA: pode ser definida como o estudo de substâncias que interagem com os sistemas vivos através de processos químicos, especialmente pela ligação a moléculas reguladoras e ativação ou inibição de processos corporais normais. Para Katzung B.G. FÁRMACO é toda substância que suscita uma mudança na função biológica através de suas ações químicas. Na grande maioria dos casos ocorre a interação com outra molécula específica do organismo, chamada de receptor. Os fármacos podem ser sintetizados no corpo (ex: hormônios) ou substâncias NÃO sintetizadas no organismo, que são os chamados xenobióticos. A farmacologia possui várias subdivisões, uma que o autor teve o interesse de mencionar na introdução do livro é a FARMACOGENÔMICA (a relação da composição genético do indivíduo com sua resposta a fármacos específicos). A Farmacogenômica ou farmacogenética também pode ser entendida como o estudo das variações genéticas que causam diferenças na resposta ao fármaco entre indivíduos ou populações. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 4 Professor Bruno Educa Far Concursos FARMACOCINÉTICA A farmacocinética é um ramo da Farmacologia que possui importância de auxiliar correta posologia, assim como reajustes nas doses, entender o índice terapêutico, entre outras. Katzung B. G, define de forma simplificada farmacocinética como: a ação do corpo sobre o fármaco. Professor ainda não entendi muito bem. OK! Vou explicar com uma linguagem menos técnica. A farmacocinética significa: o caminho que o fármaco vai percorrer no corpo, desde a administração e absorção até a sua eliminação. Outros autores falam que é a relação entre a seqüência temporal das concentrações da substância alcançadas em diferentes regiões do corpo durante e após a administração de uma dose. Às vezes, encontramos em assertivas de provas o seguinte conceito atribuído a farmacocinética: Farmacocinética é o estudo da velocidade com que os fármacos atingem o sítio de ação e são eliminados do organismo, bem como dos diferentes fatores que influenciam na quantidade de fármaco a atingir o seu sítio. Em farmacologia os parâmetros ditos farmacocinéticos são aqueles que se relacionam com o caminho que a droga faz pelo organismo, a cronologia desse percurso. São exemplos de parâmetros farmacocinéticos: Forma Farmacêutica Via de Administração Tempo de meia-vida Quantidade de droga no corpo A Farmacocinética é dividida em quatro fases, que estudaremos daqui a pouco, essas fases são: Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 5 Professor Bruno Educa Far Concursos ABSORÇÃO É a passagem da droga do seu local de aplicação até a corrente sangüínea. Para ser absorvido um fármaco precisará atravessar as barreiras celulares (por exemplo, mucosa gastrintestinal, túbulo renal, barreira hematoencefálica, placenta), é necessário que as substâncias atravessem membranas lipídicas. As substâncias atravessam as membranas lipídicas: por difusão passiva; por transportadores; Como visto na imagem acima a difusão passiva poderá ocorrer pela membrana ou através de canal aquoso (ou poro aquoso). DIFUSÃO PASSIVA PELA MEMBRANA Como a membrana é uma bicamada lipídica o principal fator que determina a taxa de transferência por difusão passiva através da membrana é a lipossolubilidade da substância. Quanto maior a lipossolubilidade, mais facilmente o fármaco poderá atravessar. Outro fator importante é o peso molecular, quanto MENOR o peso molecular do fármaco mais fácil será a passagem através das membranas. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 6 Professor Bruno Educa Far Concursos Além disso, o transporte passivo depende do gradiente de concentração, as substâncias químicas tendem a se deslocar do compartimento mais concentrado para o menos concentrado, portanto fármacos administrados em soluções altamente concentradas são absorvidos mais rapidamente do que aqueles administrados em soluções de baixa concentração, já que possuem um gradiente de concentração favorável. OBS: A lipossolubilidade é a solubilidade nos lipídios, que é caracterizada pelo coeficiente de partição lipídeo/água. Portanto quanto maior o coeficiente de partição, maior a solubilidade e consequentemente mais absorvível o fármaco pelas membranas celulares. DIFUSÃO PASSIVA PELO CANAL AQUOSO Como o canal é preenchido por água, essa será a opção para absorção de forma passiva para os fármacos que forem mais hidrofílicos e logicamente de baixo peso molecular também. Além disso o deslocamento dos fármacos por esse processo também dependem do gradiente de concentração. ABSORÇÃO POR TRANSPORTADRES A absorção mediada por transportadores (por exemplo, no túbulo renal, na barreira hematoencefálica, no epitélio gastrintestinal) requer energia e é importante para algumas substâncias quimicamente relacionadas a substâncias endógenas. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 7 Professor Bruno Educa Far Concursos Outros fatores que influenciam o processo de absorção: Característica química da droga: Certamente se alguns fatores forem atendidos, mas o fármaco tiver uma característica química instável a absorção e transporte desse fármaco será prejudicado. Estado cristalino: A grande coesão das moléculas de um composto em seu estado cristalino, normalmente, proporciona-lhe menor solubilidade que a estrutura amorfa, pois é necessária maior energia para separá-las. A estrutura amorfa, no entanto, com a pouca coesão de suas moléculas possui uma separação mais rápida o que favorece a absorção. Circulação no local de administração: esse fator afeta a absorção do fármaco, sendo que o aumento do fluxo sangüíneo também aumenta a velocidade de absorção do fármaco. Dissolução da forma farmacêutica nos líquidos gastrointestinais: Esta etapa, por sua vez compreende a formação de uma dispersão molecular na fase aquosa, ou seja, a dissolução progressiva do fármaco, essencial para sua posterior absorção, desde que seja requerida uma ação sistêmica e não local. A dissolução muitas vezes é a etapa determinante da velocidade do processo de absorção. Motilidade gastrointestinal: A motilidade gastrintestinal possui grande feito. Muitos distúrbios como a enxaqueca) provocam estase gástrica e retardam a absorção dos fármacos. Por exemplo, metoclopramida, que é utilizada no tratamento da enxaqueca para deixar o esvaziamento gástrico mais rápido e facilitar a absorção de analgésico. O movimento excessivamente rápido do conteúdo intestinal também pode comprometer a absorção. Um fármaco tomado após uma refeição é, Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 8 Professor Bruno Educa Far Concursos com freqüência, absorvido mais lentamente, visto que a sua progressão pelo intestino delgado é retardada. Todavia, existem exceções, e várias substâncias (por exemplo, propranolol) alcançam concentrações plasmáticas mais elevadas quando tomadas após uma refeição, pH: Muitas substâncias são ácidos fracos ou bases fracas, podendo apresentar-se na forma ionizada ou não. O estado de ionização varia com o pH, de acordo com a equação de Henderson-Hasselbalch: HA = H+ + A- Onde, HA = Forma protonada do ácido, molecular, não ionizada, FORMA MAIS LIPOSSOLÚVEL (absorvível). ------------------------------------------------------------------- B = H+ + BH+ Onde, B = Forma desprotonada da base, não ionizada, FORMA MAIS LIPOSSOLÚVEL (absorvível) No caso de ácidos fracos ou de bases fracas, apenas a forma não- carregada (a forma protonada para um ácido fraco; a forma não- protonada para uma base fraca) pode sofrer difusão através das membranas lipídicas. Os ácidos fracos tendem a não ionizar-se no estômago, porque lá o meio já é muito ácido, isso favorece a absorção desses fármacos. As bases fracas tendem a não ionizar-se no intestino, porque lá o meio já é básico, isso favorece a absorção desses fármacos. Veja no esquema abaixo que a droga não-ionizada (ou seja, forma mais lipossolúvel) é quem consegue atravessar melhor a membrana celular. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 9 Professor Bruno Educa Far Concursos RESUMINDO: ÁCIDOS FRACOS BASES FRACAS ABSORÇÃO: ESTÔMAGO ABSORÇÃO: INTESTINO (melhor absorvida em pH ácido, aonde há (melhor absorvida em pH básico, aonde há predomínio das formas não ionizadas) predomínio das formas não ionizadas) OBS: É evidente que o intestino possui grande superfície de contato, logo, até mesmo os fármacos ácidos poderão ser absorvidos neste órgão independente da influência do pH. Além disso o estômago possui uma parede mais espessa e com presença de muco, o que dificulta um pouco a absorção neste local. OBS 2: Porque as formas ionizadas não são absorvíveis? R: Pois são pouco lipossolúveis, além de sofrer uma repulsão eletrostática com as cargas da membrana. Alguns exemplos de fármacos ácidos e bases fracas: ÁCIDOS Aspirina, penicilina, fenobarbital, varfarina, etc. BASES Morfina, atropina, nicotina, diazepam, etc. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 10 Professor Bruno Educa Far Concursos DIFUSÃO FACILITADA: é um processo mediado por proteínas transportadoras específicas, porém sem gasto de energia. Nesse transporte há competitividade pelo transportador e a força de transferência ocorre pelo gradiente de concentração. Ex: glicose Ao falar em absorção temos que lembrar do efeito de primeira passagem (metabolização pelo fígado e pela microbiota intestinal RE em menor quantidade), antes que o fármaco chegue a circulação LEMBRAR sistêmica. As vias de administração que estão sujeitas a esse efeito são: Via Oral e Via Retal. BRA DISTRIBUIÇÃO O termo distribuição se refere à transferência reversível do fármaco de um local a outro dentro do organismo. É o transporte do fármaco da corrente sanguínea para o tecido-alvo, se dá pela distribuição dos fármacos nos líquidos intersticiais e intracelulares. Fatores que podem influenciar a distribuição dos fármacos: Propriedade físico-química das substâncias; Débito cardíaco; Fluxo sanguíneo regional; Existência de barreiras nos tecidos; Taxa de ligação com proteínas plasmáticas. A distribuição dos fármacos depende da circulação, por isso o transporte da droga no organismo passa em primeiramente nos órgãos de maior vascularização (como SNC, pulmão, coração) e depois sofre redistribuição aos tecidos de menos irrigação (tecido adiposo por exemplo). É nessa etapa em que a droga chega ao ponto onde vai atuar. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 11 Professor Bruno Educa Far Concursos Além dos fatores ligados à circulação, a existência de barreiras nos tecidos poderá dificultar a distribuição dos fármacos. Por exemplo, a barreira hematoencefálica impede a passagem de muitas substâncias (não de todas) à região encefálica. O cérebro é inacessível a muitas substâncias, incluindo muitos agentes antineoplásicos e alguns antibióticos, como os aminoglicosídios, cuja lipossolubilidade é insuficiente para permitir sua penetração na barreira hematoencefálica. Entretanto, a ocorrência de inflamação pode romper a integridade da barreira hematoencefálica, possibilitando a penetração, no cérebro, de substâncias normalmente impermeáveis. Em conseqüência, pode-se administrar penicilina por via intravenosa (em lugar de intratecal) para o tratamento da meningite bacteriana (que é acompanhada de intensa inflamação). Mas nessa fase farmacocinética o fator mais comentado mesmo é a ligação do fármaco com as proteínas plasmáticas. A ligação com as proteínas plasmáticas dependerá da quantidade e afinidade química. Existem dois tipos de proteínas plasmáticas importantes: ALBUMINA: carreadora de fármacos ácidos; GLICOPROTEÍNA ÁCIDA: carreadora de fármacos básicos; A quantidade do fármaco que se liga à proteína recebe o nome de fração ligada e a quantidade não ligada nomeia-se como fração livre. Fração ligada Fração livre às proteínas plasmáticas A fração dos fármacos que estiverem A fração livre poderá atingir o tecido-alvo ligados às proteínas não conseguirão e interagir com receptor, portanto é uma interagir com o seu receptor, portanto essa fração dita: ativa. é uma fração inativa. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 12 Professor Bruno Educa Far Concursos O complexo fármaco-proteína age como um reservatório temporário na corrente sangüínea retardando a chegada de fármacos aos órgãos alvo e sítios de eliminação. Quando a ligação à proteína ocorre fortemente, ela pode diminuir a intensidade máxima de ação, por diminuir a concentração máxima atingida no receptor, alterando, assim sua resposta clínica; reciprocamente, a diminuição da ligação pode aumentar a intensidade de ação do fármaco. Os sítios protéicos de ligação de fármacos no plasma são passíveis de saturação. A medida que a concentração do fármaco aumenta, também pode aumentar sua forma livre, mesmo que seja um fármaco com alta afinidade pela proteína porque a capacidade de ligação pode estar saturada. A extensa ligação a proteínas também torna a eliminação da substância lenta. O acúmulo de um fármaco em determinado tecido, pode atuar como um reservatório que prolonga sua ação nesse mesmo tecido e em um local distante atingido pela circulação. Esse fenômeno da formação de reservatórios acontece com freqüência com fármacos altamente lipossolúveis que tendem a se acumular no tecido adiposo do indivíduo, sendo liberado à corrente sanguínea de forma lenta, prolongando o tempo de ação do fármaco. O último parâmetro farmacocinético que precisamos comentar dentro do tema da distribuição é o VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO. Esse tópico foi explorado em apenas uma prova da Consulplan, a qual a banca queria o conceito. Já apresentei para você a definição adotada pela banca no início da aula, na seção de „conceitos relevantes‟. Mesmo assim vou apresentar outra definição: Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 13 Professor Bruno Educa Far Concursos Volume de distribuição é definido como o volume de plasma que deveria conter o conteúdo corporal total da substância em concentração igual à do plasma. Refere-se à medida da quantidade de líquido necessária para abarcar a totalidade de fármaco nos compartimentos extravasculares. BIOTRANSFORMAÇÃO Esta é a fase farmacocinética da transformação do fármaco em outra(s) substância(s), por meio de alterações químicas, geralmente sob ação de enzimas inespecíficas. Professor por que enzimas inespecíficas? R: Pois a mesma enzima poderá atuar em mais de um fármaco. Essa transformação pode constituir em degradação (oxidação, redução, hidrólise), ou em síntese de novas substâncias (conjugação). A biotransformação ocorre principalmente no fígado, mas também em outros órgãos como nos rins, nos pulmões e no tecido nervoso. Excluindo-se o pulmão os órgãos excretores eliminam os compostos polares mais eficientemente que as substâncias com alta lipossolubilidade, assim os fármacos lipossolúveis não são prontamente eliminados até serem biotransformados em compostos mais polarizados. As substâncias lipofílicas não são eliminadas suficientemente pelo rim de forma inalterada. Por conseguinte, são, em sua maioria, metabolizadas a produtos mais polares, que são então excretados na urina. Geralmente, o fígado é o maior e algumas vezes o único sítio de biotransformação de fármacos; o metabolismo das substâncias que ocorre no fígado, sobretudo pela ação do sistema microssomal do citocromo P450 Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 14 Professor Bruno Educa Far Concursos (CYP). Ocasionalmente o fármaco é biotransformado em outros tecidos como os rins, pele, pulmões, sangue e trato gastrintestinal. O metabolismo dos fármacos envolve dois tipos de reação bioquímica, conhecidos como reações de fase 1 e de fase 2. Geralmente essas reações ocorrem nessa sequência. As reações de fase 1 são catabólicas (não sintéticas) (por exemplo, oxidação, redução ou hidrólise), e, com freqüência, os produtos são quimicamente mais reativos e, portanto, paradoxalmente, algumas vezes mais tóxicos ou carcinogênicos do que a substância original. As reações de fase 2 são anabólicas (sintéticas) e envolvem a conjugação, que habitualmente resulta em produtos inativos (embora haja exceções, como, por exemplo, o metabólito sulfato ativo do minoxidil). Com freqüência, as reações de fase 1 introduz em um grupo relativamente reativo, como o grupo hidroxila, na molécula (um processo conhecido como "funcionalização"). A seguir, esse grupo funcional atua como ponto de ataque para o sistema de conjugação, fixando um substituinte como glicuronídio (figura abaixo). Em geral, ambas as etapas diminuem a lipossolubilidade, com conseqüente aumento da eliminação renal da substância. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 15 Professor Bruno Educa Far Concursos REAÇÕES DE FASE 1 REAÇÕES DE FASE 2 Reações de oxidação, redução ou de Reações de conjugação hidrólise Introdução de grupos como a Introdução de grupos funcionais (ex: glutationa ou glicuronídio. OH, COOH, SH, NH2) para deixar a Produz metabólitos mais hidrossolúveis e substância mais reativa. de alto peso molecular. Podem transformar drogas inativas em drogas ativas (pró-fármaco) Acerca da biotransformação, existem apenas mais alguns processos que você deverá aprender o significado, vamos alunos: FORÇA, FOCO e FÉ! TEMPO DE MEIA-VIDA É uma medida de tempo, trata-se do período necessário para que metade (50%) da concentração do fármaco administrado seja removido do organismo. O tempo de meia-vida ou t1/2 é um importante parâmetro farmacocinético. A caracterização de um evento farmacocinético pelo valor da meia vida possibilita uma estimativa da rapidez com que o processo ocorre, originando dados importantes para a interpretação dos Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 16 Professor Bruno Educa Far Concursos efeitos terapêuticos ou tóxicos dos fármacos, da duração do efeito farmacológico e do regime posológico adequado. CICLO ÊNTERO-HEPÁTICO Alguns produtos conjugados são excretados pela bile, reativados no intestino e, a seguir, reabsorvidos. Esse processo de recirculação de alguns fármacos aumento o seu tempo de meia-vida. INDUÇÃO ENZIMÁTICA Diversas substâncias quando administradas repetidamente como a rifampicina, o etanol, a carbamazepina aumentam a atividade das enzimas metabólicas hepáticas, isso faz com que outras substâncias sejam mais metabolizadas e mais eliminadas. Em certos casos um fármaco pode causar indução enzimática e aumentar a sua própria metabolização. INIBIÇÃO ENZIMÁTICA Diversas substâncias quando administradas repetidamente diminuem (inibem) a atividade das enzimas metabólicas hepáticas, isso faz com que outras substâncias sejam menos metabolizadas e menos eliminadas, isso aumentará o tempo de meia-vida da substância, podendo estimular o prolongamento do efeito farmacológico e até aparecimento de efeitos tóxicos. Em certos casos um fármaco também pode causar inibição enzimática e diminuir a sua própria metabolização. A cimetidina e o cetoconazol são exemplos clássicos inibidores de reações oxidativas de biotransformação. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 17 Professor Bruno Educa Far Concursos EXCREÇÃO É a saída dos fármacos do organismo. DICA: nem sempre os fármacos para serem eliminados devem sofrer biotransformação, pois aquelas substâncias que são naturalmente bastante polares (hidrossolúveis) poderão ser eliminadas na sua forma inalterada. As principais vias das quais as substâncias e seus metabólitos são removidos do corpo são: Os rins; O sistema hepatobiliar ; Os pulmões (importantes para anestésicos voláteis/ gasosos). As substâncias são, em sua maioria, removidas do corpo através da urina, em sua forma inalterada ou como metabólitos polares. Algumas substâncias são secretadas na bile através do fígado, porém a maioria é então reabsorvida a partir do intestino (ciclo êntero-hepático). Todavia, existem casos (por exemplo, rifampicina) em que a perda fecal é responsável pela eliminação de uma fração significativa do medicamento. A excreção através dos pulmões só ocorre com agentes altamente voláteis ou gasosos (por exemplo, anestésicos gerais). Pequenas quantidades de algumas substâncias também são excretadas em secreções, como o leite ou o suor. A eliminação por essas vias é quantitativamente desprezível quando comparada com a excreção renal, embora a excreção no leite possa ser algumas vezes importante, devido a seus efeitos sobre o lactente. Como a excreção renal é a mais relevante, iremos aprofundar um pouco nos três processos renais mais importantes: • filtração glomerular; • secreção tubular ativa; • difusão passiva através do epitélio tubular. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 18 Professor Bruno Educa Far Concursos O primeiro processo ocorre nos glomérulos, mas se restringe a fármacos de peso molecular menor, visto que o glomérulo funciona como um filtro ou “peneira”, logo substâncias que possuem alto peso molecular são grandes demais para passar pelos poros dessa peneira, logo, acabam não passando para o filtrado renal. O segundo processo é ativo, no qual carreadores pegam a substância dos capilares sanguíneos e carregam através „força‟ para o filtrado, a fim de serem eliminadas na urina. Os carreadores podem transferir as moléculas de substâncias contra um gradiente eletroquímico e, por conseguinte, podem reduzir a concentração plasmática delas independente da concentração ou peso molecular. Esse processo acontece principalmente com substâncias eletroquímicas, com destaque para os ácidos fracos. O terceiro processo é a difusão passiva através do epitélio tubular, esse é um processo de reabsorção de muitas substâncias que estão nos túbulos renais e não poderiam ser eliminadas. Mas também fármacos com elevada lipossolubilidade, por atravessarem as membranas lipídicas com maior facilidade, também podem utilizar este processo para escapar da eliminação. Veja a figura abaixo exemplificando os três processos discutidos: Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 19 Professor Bruno Educa Far Concursos INFLUÊNCIA DO pH NA ELIMINAÇÃO Como vimos que a maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas, portanto da mesma forma que o pH influencia na absorção, também na excreção. Na eliminação o raciocínio é oposto ao que estudamos na absorção. Para eliminar um fármaco é necessário que ele fique mais hidrossolúvel (pois a urina é aquosa). Um fármaco é mais hidrossolúvel quando ele está na sua forma IONIZADA. Um fármaco tende a se ionizar quando o meio é oposto a sua característica ácido-base. Por exemplo, um fármaco ácido tende a se ionizar no meio alcalino, e da mesma forma um fármaco básico tende a se ionizar no meio ácido. ATENÇÃO Esse tópico é explorado em provas através de casos clínicos de intoxicação. Pense comigo: Um indivíduo está intoxicado com um fármaco X que ácido fraco. Como estamos lidando com a intoxicação é de interesse que esse toxicante seja eliminado o mais rápido possível. Como você poderia ajudar? R: Poderia fazer a sugestão de alcalinizar a urina (ex: administração de bicarbonato de sódio) do paciente, pois a urina alcalina tende a deixar esse toxicante ácido na forma ionizada, que é a forma mais hidrossolúvel e mais favorável à eliminação. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 20 Professor Bruno Educa Far Concursos Espero que tenham entendido que as alterações de pH (induzidas ou não), modificarão a taxa de eliminação dos fármacos. Sendo que os ácidos fracos são excretados mais rapidamente na urina alcalina, e vice-versa. De forma resumida, podemos a seguinte tabela: ÁCIDOS FRACOS BASES FRACAS ELIMINAÇÃO: ALCALINIZAÇÃO DA URINA ELIMINAÇÃO: ACIDIFICAÇÃO DA URINA (onde predomina as formas ionizadas do ácido, (onde predomina as formas ionizadas da evitando que ele seja reabsorvido e de fato base, evitando que ele seja reabsorvido e de mais eliminado) fato mais eliminado) METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM A biotransformação de alguns fármacos pode ser influenciada pela via de administração. Fármacos administrados por via oral ganham acesso à circulação sistêmica quase sempre pelo sistema porta hepático, primeiro apresentador do fármaco ao fígado. Assim, a totalidade de uma dose de fármaco administrado por esta via durante o processo de absorção, é exposta ao fígado durante sua primeira passagem pelo organismo; se este fármaco está sujeito a uma elevada depuração hepática (é rapidamente metabolizado pelo fígado) uma fração substancial da mesma pode ser extraída do sangue portal e biotransformada antes de alcançar a circulação sistêmica. Isto é conhecido como metabolismo ou efeito de primeira passagem e pode ocasionar em uma perda significativa na biodisponibilidade do fármaco. O próprio trato gastrintestinal pode também proporcionar a biotransformação de fármacos ao colocá-lo em contato com enzimas; é o Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 21 Professor Bruno Educa Far Concursos exemplo da grande biotransformação realizada pela CYP3A4 neste local, que hoje sabemos contribuir para a péssima biodisponibilidade por via oral de muitos fármacos. Por isso, diz-se que quando o fármaco sofre intenso metabolismo de primeira passagem, apresentará uma biodisponibilidade menor. DEPURAÇÃO (‘Clearance’) • Taxa de eliminação, normalizada com a concentração de um fármaco • Volume de líquido biológico (sangue ou plasma) que contém a quantidade da droga removida pelo rim (na depuração renal) ou ainda metabolizada pelo fígado (depuração hepática) na unidade de tempo - ml/min ou ml/min/kg [Cltotal = Clrim + Clhep + Cloutros ] • É extremamente relevante para estabelecer a dose da droga em tratamento de longo prazo. Além de todos os fatores que estudamos, existem outros que obviamente geram influência significativa na excreção de medicamentos. Estou falando dos fatores relacionados ao indivíduo em si, por exemplo: idade, sexo, presença de patologias no indivíduo, etc. Por exemplo, as substâncias que são removidas predominantemente por excreção renal tendem a causar toxicidade em indivíduos idosos e pacientes com doença renal. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 22 Professor Bruno Educa Far Concursos FARMACODINÂMICA A farmacodinâmica é um ramo da Farmacologia que possui objetivo de estudar as interações com alvos moleculares e efeitos do fármaco. Em outras palavras podemos dizer que, envolve o estudo do mecanismo de ação dos fármacos (se agem em receptores, enzimas, canais, etc), transdução do sinal, potência, efeitos, seletividade. Para Katzung é: "o que o substância faz no organismo", diferente da farmacocinética que é "o que a corpo faz com a substância". Em farmacologia os parâmetros ditos farmacodinâmicos são aqueles que se relacionam com a interação droga-receptor no local de ação e os efeitos decorrentes da atuação do fármaco. Em função da seletividade e da intensidade da resposta que o fármaco desencadeia após a sua interação com o receptor ou mesmo pela ausência de efeito, as drogas podem ser classificadas em: Agonista trata-se de uma droga que estimula um receptor a exercer sua função. Por exemplo, um agonista do receptor de dopamina interage com o receptor de dopamina de uma célula e estimula ela a promover os efeitos que a própria dopamina exerceria. Ou seja, ele é um imitador da dopamina. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 23 Professor Bruno Educa Far Concursos Antagonista é a substância que faz o papel inverso do agonista. Ele inibe a função do receptor no qual se liga. Por exemplo, o antagonista de dopamina inibe os efeitos que a dopamina exerceria se estivesse ligada no seu receptor. Ou seja, ele se liga no receptor inibindo sua função. Portanto, um antagonista compete com a substância original por impedir que ela se ligue no seu receptor. CUIDADO= Perceba que o agonista faz o mesmo papel da “substância original”, enquanto que o antagonista impede que a “substância original” exerça sua função. Um pensamento muito equivocado e que pode comprometer sua questão é pensar que o antagonista produz um efeito oposto, NÃO É ISSO QUE ACONTECE, decore: O ANTAGONISTA LIGA-SE E NÃO PRODUZ EFEITO, ou seja, é zero mesmo, a resposta é NULA. Na prática farmacológica, utilizamos muitos fármacos agonistas e antagonistas. Se quisermos potencializar um efeito de uma substância que nos interessa, utilizamos um agonista. Se desejarmos impedir um efeito de uma substância, lançamos mão de um antagonista. Os agonistas podem ser divididos em três categorias: AGONISTA TOTAL (outros sinônimos: Integral, Pleno ou Puro) AGONISTA PARCIAL AGONISTA INVERSO Vamos diferenciar os agonistas pela sua eficácia, já todos os três são ativadores do receptor e produzem efeito: Normalmente, um agonista total tem uma eficácia MÁXIMA (100%). O agonista parcial possui uma eficácia que é submáxima, ou seja, não chega à 100%, porém é superior a ZERO. Já o agonista inverso, tem uma eficácia negativa (abaixo de zero), pois liga-se a configuração inativa do receptor. Se o receptor tiver atividade Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 24 Professor Bruno Educa Far Concursos constitutiva independente ainda sim poderá ocorrer efeito, porém de baixa intensidade. OBSERVAÇÃO 1: Sei que é difícil entender o conceito de agonista inverso, e justamente ele é um dos que mais aparece em provas, por exemplo posso citar a prova ANVISA/2013. Então preste atenção: O agonista inverso é o contrário do agonista total. Enquanto o agonista total liga-se que máxima intensidade ao receptor na conformação ativa, o agonista inverso se liga com muita afinidade ao receptor inativado e quase não se liga ao receptor ativado; logo, ocorrerá a conversão dos receptores ativados em inativados. Como há a redução do número de receptores ativados, o nível constitutivo vai diminuir também. Por isso, diz-se que o agonista inverso tem uma eficácia negativa. OBSERVAÇÃO 2: VOCÊ NÃO DEVE CONFUNDIR: Antagonista tem eficácia ZERO ou NULA. Agonista inverso tem eficácia NEGATIVA. Por vezes é necessário que você aplique esse conhecimento conceitual na análise gráfica. Vejamos abaixo como poderá ser representado cada um deles: Como visto na imagem acima o antagonista, por não produzir nenhuma resposta biológica, mantém o efeito basal do receptor, portanto terá sempre uma eficácia igual à zero; logo sua curva segue o eixo das abscissas. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 25 Professor Bruno Educa Far Concursos Enquanto isso os três tipos de agonistas produzirão algum tipo de resposta biológico, e diferenciaremos cada um deles conforme o grau de eficácia, sendo que: Agonista Total = 100% (máxima eficácia) Agonista Parcial= Maior que zero, porém não atinge o 100% (eficácia submáxima, não é preciso que seja exatamente 50%, coloquei esse valor no gráfico somente para ficar esteticamente mais fácil para você visualizar). Agonista Inverso= Eficácia negativa RECEPTORES: Podemos chamar de receptor aquele componente do organismo que é alvo de interação com a droga. Ou seja, é a estrutura macromolecular funcional do organismo com o qual o agente químico presumivelmente interage. Na imensa maioria das vezes essa estrutura macromolecular (receptor) são PROTEÍNAS. Receptores são estruturas altamente especializadas, que tem no organismo afinidade de interar-se naturalmente com substâncias endógenas com função fisiológica, e que podem também reagir com substâncias exógenas (como os fármacos), que tenham características químicas e estruturais comparáveis às substâncias que ocorrem naturalmente no organismo. Os receptores podem ser classificados, basicamente em quatro grandes tipos: Canais iônicos controlados por ligantes (ionotrópicos) Ex.: Nicotínico da Acetilcolina Receptores acoplados à proteína G (GPCRs – Metabotrópicos): Ex.: Muscarínico da Acetilcolina Receptores ligados a quinases e correlatos Ex.: Insulina Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 26 Professor Bruno Educa Far Concursos Receptores nucleares. Ex.: receptores dos Esteróides. Vejamos as características principais aplicadas a cada desses receptores: RECEPTORES LIGADOS A QUINASES e CORRELATOS Estamos falando de receptores enzimáticos. São considerados metabotrópicos (ação mais lenta). Geralmente a molécula que atuará sobre a enzima é um análago (semelhante) ao substrato endógeno dessa enzima. Alguns receptores enzimáticos são mais estudados: I. Receptores proteína quinases= Maior grupo de receptores com atividade enzimática intrínseca. As proteínas quinases são enzimas que catalisam a fosforilação de proteínas através da transferência de um grupo fosforila de ATP e, em casos excepcionais, de GTP, para treonina, serina ou resíduos de tirosina. A fosforilação destes resíduos é responsável por estímulos extracelulares e intracelulares, que fornecem um mecanismo altamente eficiente para o controle da atividade de proteínas. A proteína quinase pode ser ativada por por Cálcio diretamente ou indiretamente (calmodulina) ou por concentrações de AMP cíclico (AMPc) e, por isso, é também conhecida como proteína quinase dependente do AMP cíclico (PKAc). II. Receptores proteína tirosina fosfatases: proteínas tirosina fosfatases constituem uma grande família de enzimas com analogia às proteínas cinases em sua complexidade e diversidade estrutural. As proteínas tirosina fosfatases são uma grande família de enzimas responsáveis pela hidrólise do fosfato Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 27 Professor Bruno Educa Far Concursos ligado a resíduos de tirosina em proteínas. São estruturalmente diversas. III. Receptores com atividade guanilil ciclase: Sem domínios enzimáticos intracelulares, ao contrário possuem domínios do tipo guaniliciclase, a qual há síntese de GMPc que por sua vez ativa a proteinaquinase. RECEPTORES DE CANAIS IÔNICOSOs receptores de canais iônicos são considerados ionotrópicos (ação rápida). São responsáveis pela transmissão de sinais nas sinapses do sistema nervoso, importantes também na função cardíaca, muscular. Canais Iônicos: são macromoléculas transmembrânicas, formando uma passagem aquoso através da membrana lipídica. São elementos fundamentais na atividade celular elétrica e funcional. Divisão funcional: Abertura de canais de Na+ e Ca++ causa despolarização (carga intracelular fica mais positiva) facilitando a ativação da célula. Abertura de canais de Cl- e K+ causa a hiperpolarização (carga intracelular fica mais negativa) dificultando a ativação da célula. Os ionotrópicos são ativados por receptores que causa neles a abertura ou fechamento. Eles são canais de passagem de íons que atuam na propagação do potencial de ação de resposta rápida. Diferentes fármacos podem atuar sobre os canais iônicos provocando um favorecimento da abertura e potencializando a propagação de um dado efeito ou impedindo a abertura, inibindo a propagação do potencial de ação e consequentemente inibindo que determinado efeito aconteça. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 28 Professor Bruno Educa Far Concursos Fármacos podem atuar de forma direta sobre o canal iônico, ligando-se diretamente na proteína desse canal ou a interação pode ser indireta, envolvendo uma proteína G e outros intermediários. Há canais de sódio disparados por voltagem e não por receptores ativados por ligantes, porém eles também podem ser influenciados por fármacos, é neles que os anestésicos agem por exemplo. Exemplos de receptores de canais ionotrópicos: Nicotínicos e GABA (ácido gama aminobutírico). RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA-G Os receptores acoplados a Proteína G (GPCR) são considerados metabotrópicos (ação mais lenta). É uma numerosa família de receptores e um grupo que sofre extrema atuação de fármacos. Proteínas G: recebem esta denominação em virtude de sua interação com os nucleotídeos guanina, GTP e GDP. Os GPCRs podem ser ativados por ligantes como, por exemplo, hormônios, neurotransmissores, fatores de crescimento, odorantes e fótons de luz. Os GPCRs são divididos em 03 famílias, estas famílias compartilham a mesma estrutural hepta-helicoidal, mas diferem-se principalmente no domínio N-terminal e na localização do domínio de ligação do agonista. -Família A: Família da Rodopsina: a maior, incluindo a maioria dos receptores de monoaminas e neuropeptídeos. -Família B: Família da Secretina e Glucagon: receptores para hormônios peptídicos incluindo a secretina, glucagon e calcitonina. -Família C: Família do Glutamato e receptores sensores de Ca++. É a menor família, são receptores metabotrópicos do glutamato, GABAB e receptores sensíveis ao Ca++. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 29 Professor Bruno Educa Far Concursos OBS: O receptor sensor de Ca++ é um GPCR incomum, que é ativado na presença de Ca++ extracelular. Ex.: glândula paratireóide controlando a seqüência do hormônio paratireóideo. Uma vez ativada, a proteína G intermedia o processo de sinalização que é iniciado com a ativação do respectivo GPCR e termina com a resposta mediada pela ação de moléculas efetoras que incluem canais iônicos e enzimas que geram segundos mensageiros, como, por exemplo, a adenilil ciclase, a enzima que gera o segundo mensageiro AMP cíclico. Um único complexo agonista-receptor é capaz de ativar várias moléculas de proteína G, podendo cada uma delas permanecer associada à enzima efetora durante o tempo suficiente para produzir muitas moléculas do produto. O produto com freqüência é um segundo mensageiro. RECEPTORES NUCLEARES Corresponde a uma grande família de receptores intracelulares relacionados estruturalmente sendo inclusos na classe dos fatores transcricionais. Esses receptores podem detectar lipídeos e sinais hormonais e modular a transcrição gênica. Podem Receptor Classe I: citossólico Receptor Classe II: nuclear Essa grande família protéica inclui receptores para glicocorticóides, esteróides, andrógenos, mineralocorticóides, progesteronas, estrogênios, hormônios tireoidianos, vitamina D, ácido retinóico, entre outros. Perceba que todos os ligantes (agonistas) são compostos lipofílicos, que atravessam a membrana plasmática facilmente. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 30 Professor Bruno Educa Far Concursos Segundos Mensageiros corresponde a uma pequena molécula que se forma ou que é libertada no citosol (exceto no caso dos diacilgliceróis, que permanecem na membrana) em resposta a um sinal extracelular (primeiro mensageiro) e que permite a condução deste sinal até ao interior da célula. O segundo mensageiro sempre é fabricado ou ativado, depois da ativação do receptor, do primeiro mensageiro e da transmissão da mensagem. Vejamos os mais importantes abaixo: a) Sistema da Adenilato Ciclase/AMPc: O AMPc é um nucleotídeo sintetizado no interior da células a partir do ATP, sob a ação de uma enzima ligada à membrana, a adenilato ciclase. O AMPc é constantemente produzido e inativado por hidrólise (por enzimas Fosfodisterases). Muitas substâncias diferentes, hormônios, neurotransmissores atuam sobre os GPCR e produzem seus efeitos ao aumentar ou diminuir a atividade catalítica da adenilato ciclase. Alvos do AMPc: enzimas do metabolismo energético, divisão e diferenciação celular, transporte de íons, canais iônicos e proteínas contráteis no músculo liso. O AMPc ativa proteinoquinases (Proteína Quinase A – PKA) , e essas têm como função catalisar a fosforilação de resíduos de serina e treonina, utilizando ATP como fonte de grupo fosfato. A fosforilação pode ativar ou inibir enzimas-alvos ou canais iônicos. Ex: O fármaco sildenafil (Viagra) inibe as Fosfodiesterases. b) GMPc: A enzima guanilato-ciclase converte o GMP em GMP cíclico (cGMP) que, por sua vez, ativa uma proteína quinase. Entre outros efeitos, este mecanismo de transdução de sinal leva à desfosforilação das cadeias leves Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 31 Professor Bruno Educa Far Concursos de miosina, o que resulta no relaxamento do músculo liso vascular e, por conseguinte, na vasodilatação. Para que o estado de vasodilatação não se prolongue indefinidamente, o cGMP é reconvertido em GMP pela enzima fosfodiesterase do cGMP. O sildenafil (Viagra®), usado no tratamento da disfunção eréctil, actua precisamente, inibindo a acção da fosfodiesterase, o que conduz a um estado de vasodilatação prolongado. Sistema de Fosfolipase C/Fosfato de Inusitol: IP3 e DAG: segundos mensageiros intracelulares IP3: O IP3 é um mediador hidrossolúvel, liberado no citossol e que atua sobre um receptor específico (o receptor de IP3 – um canal de cálcio egulador por ligante existente na membrana do retículo endoplasmático). Função controlar a liberação de Ca++ das reservas intracelulares. O aumento de Ca++ inicia vários eventos, incluindo a contração, secreção e ativação de enzimas. DAG: é produzido, assim como o IP3, sempre que ocorre a hidrólise de PI (fosfoinositídios) induzida por receptores. Função ativar uma proteinoquinase ligada à membrana, a proteinoquinase C (PKC), que catalisa a fosforilação de uma variedade de proteínas intracelulares. E também ativa a Fosfolipase A2 (PLA2) e portanto controla a formação de ácido Araquidônico e eicosanóides. Ao contrário do IP, o DAG é altamente lipofílico e permanece no interior da membrana. A maioria das PKC é ativada pela DAG e por altas concentrações de Ca ++ ambos produzidos pela ativação de GPCR. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 32 Professor Bruno Educa Far Concursos As interações entre a droga e o receptor ocorrem por meio de ligações químicas, que podem dos seguintes tipos: Ligações covalentes Ligações iônicas, Ligações de H ou pontes de H, Ligações dipolo-dipolo Interações hidrofóbicas e Ligações de Van der Walls OBSERVAÇÃO: Os tipos de ligações acima estão em ordem decrescente de força. Sendo assim a ligação covalente é uma ligação forte e estável podendo ser irreversível, as outras ligações não são permanentes por isso as mais observadas, sendo as interações hidrofóbicas e Ligações de Van der Walls as mais fracas. MODOS DE AÇÃO (Mecanismos de ação) A interação entre um fármaco e certos componentes celulares representam o „mecanismo de ação‟. O estudo dos mecanismos de ação em farmacodinâmica atualmente parte de um princípio mais moderno: Para produzir uma resposta farmacológica a droga deve se ligar a um constituinte celular (proteína - Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 33 Professor Bruno Educa Far Concursos alvo). A potência da resposta depende de dois parâmetros: a afinidade da droga por seus receptores e da eficácia. Afinidade: corresponde à capacidade e força de ligação de um fármaco a seu receptor. Quanto maior for a afinidade de um fármaco pelo seu receptor maior será a sua potência e menor será a dose necessária da substância Eficácia de um fármaco: mede o quanto aquele fármaco exerce o efeito que se esperava que ele tivesse. Teoria da ocupação: o efeito do fármaco é proporcional ao número de receptores ocupados. Teoria da atividade intrínseca: ao observar fármacos antagonistas notou-se que estes fármacos não desencadeavam nenhuma atividade intrínseca. Atividade intrínseca: é a capacidade do fármaco uma vez ligado gerar um efeito na célula. A teoria da ocupação é mais antiga e não explicava: Por que certos fármacos JAMAIS produzem a resposta máxima que pode ser obtida de um tecido, mesmo aumentando a dose; e nem por que algumas substâncias são capazes de se ligarem aos receptores sem ativá-los. Como hoje já sabemos que a ocupação de um receptor poderá ou NÃO desencadear uma resposta. Por isso a teoria mais completa atualmente é aquela que além da taxa de ocupação também leva em consideração a afinidade e especificidade da droga pelo seu sítio de ação. O conhecimento do mecanismo de ação de uma droga é de grande importância, não só para o uso racional adequado e consciente, como Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 34 Professor Bruno Educa Far Concursos para a elucidação de fenômenos fisiológicos e bioquímicos nos diversos níveis da estrutura do organismo. a) Fármacos estruturalmente inespecíficos, cuja atividade resulta da interação com pequenas moléculas ou íons encontrados no organismo. As ações dessas drogas dependem, em última análise, de suas propriedades físico-químicas tais como a solubilidade, o pKa, o poder oxi-redutor e a capacidade de adsorção. b) Fármacos estruturalmente específicos, cuja atividade resulta da interação com sítios bem definidos apresentam, portanto, um alto grau de seletividade. As drogas desse grupo também apresentam uma relação definida entre sua estrutura e a atividade exercida. Os fármacos com ação inespecífica não necessitam de alvos moleculares (receptores, canais iônicos, enzimas) para desencadear sua ação farmacológica, isto ocorre através das propriedades físico-químicas do próprio fármaco, como grau de ionização, solubilidade, tensão superficial e atividade termodinâmica. O exemplo mais conhecido de fármacos com ação inespecífica são os antiácidos, o mecanismo de ação ocorre por uma reação de neutralização, que faz com que o pH estomacal aumente, nesta situação não ocorre a interação do antiácido com algum receptor do estômago. A ação inespecífica constitui a minoria dos fármacos, o mecanismo mais comum são para aqueles que agem de maneira especifica, ou seja, necessitam se ligar a alvos moleculares específicos para desencadearem sua ação farmacológica. Estes fármacos atuam sobre os alvos moleculares. A primeira etapa para se obter um efeito farmacológico de fármacos que possui modo de ação específico é a formação do Complexo Droga x Receptor (DR) no sistema efetor. Quando droga e receptor se interagem, surge um Complexo DR. A formação deste complexo geralmente leva à Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 35 Professor Bruno Educa Far Concursos alteração do funcionamento celular. Sem a formação do complexo DR não há efeito. Esse complexo DR é reversível em conformidade com a Lei da Ação das Massas: A interação droga-receptor é constituída de ligações químicas entre grupos funcionais do fármaco e do receptor. Raramente é um tipo de ligação química só, o normal é encontramos vários tipos. Quase sempre as ligações são do tipo fracas (ex: forças de Van der Walls, interações hidrofóbicas), que ocorrem em grande quantidade e assim consegue conferir alta afinidade ao complexo afinado, não pela força isolada de uma ligação, mas pelo força do conjunto de ligações. Como já falamos acima, após a formação do complexo DR, haverá alterações conformacionais e bioquímicas na estrutura que proporcionarão que apareça determinada resposta fisiológica. Portanto existem muitos mecanismos de ação, praticamente cada classe farmacológico possui o seu mecanismo de ação, ou seja, a descrição de como esse fármaco age, onde ele se liga e o que é desencadeado após essa interação fármaco-receptor. Vejamos alguns exemplos: Exemplo 01 Os fármacos antifúngicos formam poros nas membranas plasmáticas dos fungos, após sua ligação com o ergosterol, desta forma o fungo perde eletrólitos e outras componentes celulares que são importantes para seu desenvolvimento e sobrevivência Exemplo 02 A insulina ao se ligar em seus receptores ativa a enzima tirosina cinase, esta enzima por sua vez desencadeia uma serie de reações de fosforilação e desfosforilação que irão culminar na translocação que irão Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 36 Professor Bruno Educa Far Concursos culminar na translocação do transportador GLUT para a membrana facilitando assim a entrada de glicose na célula. Exemplo 03 Antihipertensivos como o nifedipino bloqueiam canais de Ca+2, como o cálcio é essencial para mecanismos de contração, com esse bloqueio ocorre um relaxamento da musculatura vascular e assim esses fármacos reduzem a pressão arterial. Exemplo 04 Benzodiazepínicos são fármacos que atuam por modulação alostérica, aumentando assim a afinidade do neurotransmissor GABA com o seu receptor, o aumento desta afinidade leva ao aumento da frequência de abertura dos canais de cloreto e um maior influxo deste íon provoca uma hiperpolarização de membrana e ao surgimento de potenciais pós-sinápticos inibitórios. SINERGISMO x ANTAGONISMO: Interação medicamentosa do tipo farmacodinâmica causa modificação do efeito bioquímico ou fisiológico do medicamento. Geralmente ocorre no local de ação dos medicamentos (receptores farmacológicos) ou através de mecanismos bioquímicos específicos, sendo capaz de causar efeitos semelhantes (sinergismo) ou opostos (antagonismo) SINERGISMO quando ação de um fármaco soma-se e melhora a do outro. Falaremos em sinergismo quando o efeito da combinação (ou associação) de dois fármacos é superior do que os efeitos de cada um deles de forma isolada. O sinergismo em muitos casos na prática clínica pode ser requerido. É comum associações medicamentosas no tratamento de tumores e de infecções, tanto bacterianas como parasitárias. Neste último caso, merece destaque a associação recém-proposta entre artemeter e praziquantel para o tratamento da esquistossomose em áreas de alta endemicidade. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 37 Professor Bruno Educa Far Concursos ANTAGONISMO quando a ação de um fármaco piora a ação de outro. O antagonismo se divide em Competitivo, Não Competitivo, Fisiológico, Químico, Físico ou Farmacocinético. Vejamos cada um deles: a. Competitivo: competição pelo sítio de ligação. Duas drogas competem pelo mesmo sítio receptor. Pode ser reversível e irreversível. i. Reversível (ou superável): ligação fraca entre o antagonista e o receptor. O antagonismo diminui com o aumento da concentração do agonista. Nesse caso vence quem tiver maior dose presente para interagir com os receptores, logo ser superada pelo aumento da concentração do agonista e observe abaixo na representação gráfica que a curva dose-reposta é desviada para a direita. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 38 Professor Bruno Educa Far Concursos ii. Irreversível: ligação covalente e a dissociação é lenta ou não dissocia. Nesse caso não há como superar com o aumento da dose do agonista, uma vez inibido aquele receptor, a inativação será duradoura, sem reversão. b. Não Competitivo: Age em um sítio distinto do receptor do agonista. O antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos que leva a produção de uma resposta pelo agonista. Também chamado de alotrópico, pois se liga a um sítio diferente do domínio de ligação do agonista. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 39 Professor Bruno Educa Far Concursos c. Antagonismo fisiológico: efeitos diferentes com receptores diferentes. Neste caso a ação funcional destes são inversas. Interação entre duas drogas cujas ações opostas tendem a anular-se, por atuarem sobre células ou sistemas fisiológicos separados. Ex.: noradrenalina (vasoconstritor) histamina (vasodilatador). Ex. 2: insulina e Glucagon d. Antagonismo químico: Duas drogas ligam-se entre si ficando inativas. Uma droga reage com a outra diminuindo seu efeito. Ex.: Mercúrio com dimercaprol. Ex. 2: Tetraciclica com leite ou antiácidos. e. Antagonismo Físico: relacionado à propriedade física da droga. Mecanismo puramente físico. Ex: carvão ativo que adsorve diversas compostos químicos. f. Antagonismo Farmacocinetico: relacionado a capacidade de uma droga alterar a absorção, distribuição, biotransformação (indução/inibição enzimática) ou excreção de outra droga. Ex.: Penicilina e anticoncepcionais orais. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 40 Professor Bruno Educa Far Concursos ÍNDICE TERAPÊUTICO Para tentar prever os intervalos de posologias que possui eficácia terapêutica até aparecimento de efeitos tóxicos é utilizado o conhecimento de Índice terapêutico que já discutimos na última aula, mas vale a pena repetir. Índice Terapêutico: intervalo entre as concentrações séricas em que ocorrem os efeitos benéficos até atingir os tóxicos, ou seja, abaixo de tal faixa não há resposta satisfatório e acima poderá haver aparecimento de toxicidade. O índice terapêutico é uma expressão matemática em função da DE50 (Dose Eficaz Média) e a DL50 (Dose Letal Média) Para reforçar esse conhecimento veja a imagem abaixo que elucida bem a forma de se obter essa valiosa informação. Veja que nesse exemplo do pentobarbital o índice terapêutico compreende a faixa de 41mg/Kg (dose mínima a ser administrada) a 64mg/Kg (dose máxima). Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 41 Professor Bruno Educa Far Concursos SEÇÃO 2: FÁRMACOS AUTÔNOMOS INTRODUÇÃO AO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO Quando se estuda essa parte da farmacologia, é útil ter noções básicas do sistema nervoso periférico como ponto de partida. O seguinte plano de organização básico do sistema nervoso elucida muitos aspectos da ação de drogas no sistema nervoso periférico e suas subdivisões: SISTEMA NERVOSO CENTRAL PEFIFÉRICO SOMÁTICO AUTÔNOMO Simpático Parassimpático SUBDIVIDÕES DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO Duas subdivisões do sistema nervoso autônomo regulam as funções corporais que NÃO são controladas voluntariamente (daí o nome sistema nervoso autônomo. E também essa é a diferença para o sistema nervoso somático, este é caracterizado por inervações e atuação sobre músculos estriados esqueléticos, de controle voluntário). As subdivisões do SNA são: Sistema Nervoso Autônomo SIMPÁTICO Sistema Nervoso Autônomo PARASSIMPÁTICO Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 42 Professor Bruno Educa Far Concursos A relação entre as divisões simpática e parassimpática é dinâmica e é caracterizado por um cuidadoso equilíbrio homeostático. A maioria das funções da divisão simpática é derivada da interação da noradrenalina com receptores adrenérgicos, enquanto a acetilcolina interage com os receptores colinérgicos para produzir efeitos parassimpáticos. Os efeitos da noradrenalina podem, sob condições de estresse, ser aumentado (potencializados) pela adrenalina, um neuro-hormônio liberado pelas glândulas adrenais. Vamos começar a diferenciar nuances entre o sistema nervoso simpático e para simpático. Primeiro lembre-se que no sistema nervoso autônomo, basicamente temos fibras/neurônios pré-ganglionares e pós-ganglionares. A origem dessas fibras já é um ponto de diferenciação: SNA Simpático = fibras pré-ganglionares de origem tóroco-lombar SNA Parassimpático = fibras pré-ganglionares de origem crânio- sacral Quase todos os órgãos do corpo são funcionalmente influenciados pelas fibras pós-ganglionares simpáticas (figura abaixo-esquerda). Estas se originam de neurônios situados na região tóroco-lombar da medula espinhal. Da mesma forma que no caso da divisão simpática, quase todos os órgãos do corpo são influenciados pelas fibras pós-ganglionares parassimpáticas, no qual a origem dos neurônios situa-se em gânglios ou plexos situados na região crânio sacral. Compare as figuras abaixo: Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 43 Professor Bruno Educa Far Concursos SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO Podemos caracterizar de uma forma bem didática, o sistema simpático como aquele ligado aos efeitos de „luta e fuga‟ e o parassimpático como „descanso e digestão‟. Portanto, no simpático, por estar relacionado com situações extremamente agitadas (ex: atividade física) a tendência é o organismo elevar a pressão arterial, aumentar o batimento cardíaco, dilatar a pupila (midríase) para ampliar a visão. Enquanto que no parassimpático, na MAIORIA (não em todos os casos) iremos observar ações contrárias, tais Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 44 Professor Bruno Educa Far Concursos como diminuição da freqüência cardíaca e da pressão arterial, contração da pupila (miose), etc. Vejamos abaixo a tabela com as ações do sistema nervoso simpático e parassimpático em humanos: A caracterização simpática como aquela como do tipo „luta e fuga‟, enquanto a parassimpática como „descanso e digestão‟, é bem conhecida, é útil sim, mas também é limitada e nem todas às vezes esses sistemas atuarão somente deste tipo ou nem mesmo sempre como antagônicos. Para melhor exemplificar, observe a tabela abaixo que apresenta tanto ações contrárias quanto complementares: Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 45 Professor Bruno Educa Far Concursos Enfim pessoal não precisamos aprofundar sobre essa discussão, se não essa aula se tornará extensa e pelo histórico da Consulplan não há nenhuma necessidade de discutirmos mais acerca dessa introdução. Apenas para encerrar a introdução vou chamar a atenção desde já para dois sistemas de receptores muito importantes que caracterizam a farmacologia do sistema nervoso simpático e parassimpático: SIMPÁTICO: Sistema de Receptores PARASSIMPÁTICO: Sistema de Adrenérgicos Receptores Colinérgicos Noradrenalina é o ligante fisiológico Acetilcolina é o ligante fisiológico responsável pela maior parte das responsável pela maior parte das funções simpáticas; funções parassimpáticas; Esse sistema é constituído de Esse sistema é constituído de receptores alfa e beta-adrenérgicos. receptores muscarínicos e nicotínicos. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 46 Professor Bruno Educa Far Concursos SISTEMA SIMPÁTICO / ADRENÉRGICO Retomando o raciocínio: Receptores adrenérgicos e seus subtipos são: Receptores alfa-adrenérgicos, subtipos alfa-1 e alfa-2. Receptores beta-adrenérgicos, subtipos beta-1, beta-2 e beta-3. Neurotransmissor: Noradrenalina (NA), também pode ser chamada de noraepinefrina. A NA, assim como a dopamina e adrenalina são chamadas de catecolaminas. As três constituem produtos diferentes, derivados de três diferentes estágios de conversão enzimática. O processo de formação das catecolaminas inicia-se com a fenilalanina, um aminoácido essencial obtido da dieta alimentar. Sob ação da fenilalina-hidroxilase a mesma é convertida em tirosina, a partir da tirosina tem-se a formação da L-dopa, que depois será convertida em dopamina, após forma-se a noraadrenalina, e a partir da NA é que se chega na adrenalina. A degradação da NA quanto da adrenalina ocorre nas terminações adrenérgicas, por meio da ação de duas enzimas, a mono-amina-oxidase (MAO) e a catecol-O-metiltransferase (COMT). OBSERVAÇÃO: A noradrenalina também poderá ser chamada de noraepinefrina e a adrenalina de epinefrina. Vejamos o esquema abaixo da síntese das catecolaminas: Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 47 Professor Bruno Educa Far Concursos Figura: rota sintética das catecolaminas Professor será que poderá ser cobrado em prova a rota de síntese de formação das catecolaminas? Não é comum, mas outras bancas, como Cespe/UnB já cobraram em provas para Perito Criminal o conhecimento de rota sintética das catecolaminas. Geralmente eles querem saber qual é a origem/precursor, ou seja, fenilalanina. Cuidado às vezes as bancam já falam diretamente que a origem da catecolaminas é a partir da tirosina, e isso estará correto, inclusive é mais comum cobrarem a tirosina como precursor do que a fenilalanina. Outras vezes as questões gostam de questionar sobre qual é a enzima responsável pela conversão. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 48 Professor Bruno Educa Far Concursos RESUMO DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS: ALFA-1 São receptores pós-sinápticos Os segundos mensageiros são: IP3 e DAG A estimulação desse receptor causa principalmente contração da musculatura lisa (vasoconstrição e conseqüente elevação da pressão arterial) e dilatação da pupila (midríase). Também podem causar glicogenólise (aumento da glicemia, por quebra de glicogênio hepático). ALFA-2 São receptores pré-sinápticos e em algumas regiões pós-sinápticos. A estimulação desse receptor diminui AMPc, inibe secreção de insulina, inibe secreção de NA (mecanismo de auto regulação, feedback negativo). ATENÇÃO diferente de todos os outros é um receptor inibitório. BETA-1 São receptores pós-sinápticos. O segundo mensageiro é o AMPc. Possuem como principal ação o desencadeamento de efeitos cardíacos positivos/cronotrópicos positivos (aumentam a força de contração do miocárdio). BETA-2 São receptores pós-sinápticos. O segundo mensageiro é o AMPc. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 49 Professor Bruno Educa Far Concursos A estimulação desses receptores produz relaxamento da musculatura lisa (importantes na vasodilatação, broncodilatação e relaxamente do útero grávido) glicogenólise e gliconeogênese. BETA-3 São receptores pós-sinápticos. O segundo mensageiro é o AMPc. Os receptores beta-3 estão presentes no tecido adiposo, onde a estimulação leva a lipólise (hidrólise de triglicerídeos no tecido adiposo, que libera ácidos graxos na corrente sanguínea durante situações de estresse). Caros alunos, tanto a noradrenalina quanto a adrenalina exibem os assim chamados efeitos calorigênicos, o que significa que elas aumentam a taxa metabólica do organismo, a necessidade de oxigênio e a produção de calor. Prezados alunos, praticamente todos os receptores adrenérgicos estão acoplados à proteína G, sendo assim exercem os seus efeitos por meio de segundos mensageiros (sinalizadores químicos) intracelulares. O segundo mensageiro AMPc é o que apresenta maior relevância e requer maior atenção. Vamos recordar um pouco da aula de farmacodinâmica: O AMPc é formado a partir de um precursor, o ATP, e quem faz essa conversão é a enzima adenilciclase. adenilciclase ATP AMPc Já a enzima fosfodiesterase (FDE) degrada o AMPc, transformando-o na forma 5-AMP, que é inativa. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 50 Professor Bruno Educa Far Concursos fosfodiesterase AMPc 5-AMP (inativa) ATENÇÃO! Vamos iniciar de fato o assunto dos fármacos! FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA ADRENÉRGICO: Nessa classe temos fármacos AGONISTAS (que interagem com os receptores e mimetizam os efeitos da noradrenalina/adrenalina e temos também os ANTAGONISTAS que irão bloquear esses receptores). AGONISTAS NÃO SELETIVOS: Representantes: noradrenalina e adrenalina. São fármacos que atuam tanto sobre os receptores alfa e beta, e por isso são chamados de não seletivos. Os representantes como viram são os próprios endógenos. Portanto podem ser utilizados como: Cardiogênico, pois aumentam a freqüência e força cardíaca, indicado em casos de parada cardíaca. Vasoconstritores e assim favorece o prolongamento do efeito de anestésicos locais. Combater reação anafilática, pois provoca broncodilatação e evita o fechamento dos brônquios e o edema de glote. Geralmente nesse caso usa-se adrenalina intravenosa. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 51 Professor Bruno Educa Far Concursos AGONISTAS ALFA-1 SELETIVOS: Representantes: Fenilefrina, nafazolina, oximetazolina, efedrina, fenoxazolina. Como vimos no quadro azul acima, os agonistas alfa-1 adrenérgicos irão mimetizar a ação da noradrenalina endógena, portanto irão promovem VASOCONSTRIÇÃO. Portanto podem ser utilizados como: Descongestionantes nasais, em formulações “antigripais” sistêmicas (pois promovem vasoconstrição nas vias aéreas superiores e assim são capazes de diminuir a passagem de líquidos e exsudatos). Por causa de sua ação vasoconstritora dos agonistas alfa-1 adrenérgicos também podem ser indicados para prolongar o efeito de anestésicos locais. CUIDADO: Indivíduos portadores de hipertensão arterial não devem utilizar tais fármacos, visto que eles são vasoconstritores e poderiam piorar o quadro do paciente. Também os diabéticos devem evitar esses fármacos (mesmo que eles estejam presentes em antigripais), pois vimos no quadro azul que também existe um efeito de aumento da glicemia (glicogenólise) e esse efeito é perigoso para indivíduos diabéticos né! AGONISTAS ALFA-2 SELETIVOS Representantes: Clonidina, metildopa, guanabenzo e guanfacina Como vimos ao estimular receptores alfa-2 adrenérgicos, o efeito desencadeado é a inibição da liberação da noradrenalina. Então adivinhem o efeito que os fármacos agonistas alfa-2 irão produzir no organismo? Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 52 Professor Bruno Educa Far Concursos R: Isso mesmo! Diminuir a liberação da noradrenalina, sobretudo nas regiões de controle cardiovascular. Essa ativação reduz a atividade simpática da noradrenalina, logo, produz vasodilatação da musculatura de vasos sanguíneos e conseqüente redução de pressão arterial. Por ativarem um receptor inibitório podem ser utilizados como: Anti-hipertensivos arteriais. OBS: esses fármacos apesarem de serem agonistas, o efeito é inibitório da noradrenalina, portanto são considerados adrenolíticos (e não adrenomiméticos como todos os outros agonistas). AGONISTAS BETA SELETIVOS Os mais importantes são os agonistas beta-2, mas lembrando que não são 100% seletivos ao receptores beta-2, pois também ativam receptores beta-1 (podendo causar efeitos cardíacos). Os mais importantes são: AGONISTAS BETA-2 SELETIVOS Dividem-se em fármacos de ação curta e de ação prolongada. AGONISTAS BETA-2 SELETIVOS DE AÇÃO CURTA Representantes: salbutamol, terbutalina e fenoterol Como vimos ao estimular receptores beta-2 adrenérgicos, o efeito desencadeado broncodilatação e relaxamento do útero grávido. Portanto podem ser utilizados como: Anti-asmáticos. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 53 Professor Bruno Educa Far Concursos Prevenção de partos prematuros (para esse efeito o mais indicado é o salbutamol, por via parenteral) A contra-indicação é destinada aos pacientes com arritmias ou outros problemas cardíacos, visto que os fármacos apesar dessa denominação de agonistas beta-2 seletivos, também podem interagir com outros receptores beta (ex: beta-1 no músculo cardíaco) e provocar efeitos perigosos ao paciente como taquicardia. AGONISTAS BETA-2 SELETIVOS DE AÇÃO PROLONGADA Representantes: salmoterol Mesmos efeitos desencadeados e contra-indicações dos beta-2 de ação curta. ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS ANTAGONISTAS ALFA-1 SELETIVOS Representantes: Prazosina, doxazosina O agonista alfa-1 seletivo era aqueles que causavam principalmente a vasoconstrição, portanto o antagonista irá ter efeito de vasodilatação e relaxamento de alguns órgãos. Portanto podem ser utilizados como: Hipertrofia prostática benigna. Anti-hipertensivos. (pois ao antagonizar os receptores alfa-1 adrenérgicos causam vasodilatação dos vasos sanguíneos o que reduz a pressão arterial) Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 54 Professor Bruno Educa Far Concursos Como efeitos colaterais mais comentados temos: a hipotensão ortostática, tonturas, vertigem. ANTAGONISTAS BETA ADRENÉRGICOS NÃO SELETIVOS Bloqueiam receptores beta-1 e beta-2 Representantes: Propranolol, nadolol, pindolol, timolol, carvedilol. Ao bloquear os receptores beta adrenérgicos, causam como efeitos principais uma relaxamento vascular (vasodilatação), diminuição da força de contração, diminuição da freqüência cardíaca, broncoconstrição, inibição da gligenólise e lipólise. Portanto podem ser utilizados como: Anti-hipertensivos. Arritmias cardíacas e angina. A contra-indicação é destinada aos pacientes asma ou bronquite, pois esses fármacos são antagonistas não seletivos, portanto vão interagir como receptores beta nos brônquios e causar broncoconstrição e se o paciente já naturalmente possui dificuldade respiratória por causa do doença, ao somar a broncoconstrição da doença + do medicamento, o efeito pode ser catastróficos. Na insuficiência cardíaca sistólica, porque o indivíduo naturalmente já possui uma fraca força de contração e ao administrar estes fármacos essa força de contração será reduzida demais. Uma interação medicamentosa bem conhecida é aquela entre os beta bloqueadores e fármacos antidiabéticos, pois estes podem potencializar uma crise de hipoglicemia que pode ser perigosa ao paciente. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 55 Professor Bruno Educa Far Concursos ANTAGONISTAS BETA ADRENÉRGICOS NÃO SELETIVOS Bloqueiam apenas os receptores beta-1 Representantes: atenolol, metoprolol, bisoprolol. Atuam bloqueando os receptores beta-1 no coração e reduz a forca de contração, a freqüência cardíaca. Portanto podem ser utilizados como: Anti-hipertensivos. Prevenção de arritmias cardíacas. Os cuidados, contra indicações e efeitos adversos são praticamente os mesmos dos antagonistas não seletivos, porém em menor intesidade. SISTEMA PARASSIMPÁTICO / COLINÉRGICO Retomando o raciocínio: Receptores colinérgicos e seus subtipos são: Receptores muscarínicos, subtipos M-1, M-2 e M-3. Receptores nicotínicos, subtipos Nn e Nm. Neurotransmissor: Acetilcolina (ACh). A acetilcolina (ACh) é sintetizada a partir da colina e do acetil CoA em terminações nervosas. A síntese da ACh ocorre por meio da enzima colina-acetiltransferase que promove uma acetilação da colina com o Acetil CoA. A colina é uma substância obtida da dieta e o acetil CoA é um produto da ação mitocondrial. Esse neurotransmissor um efetor da contração muscular na junção neuromuscular, que atua sobre receptores nicotínicos e muscarínicos. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 56 Professor Bruno Educa Far Concursos A ACh é armazenada em vesículas, localizadas sobretudo nas terminações nervosas. A degradação desse neurotransmissor ocorre principalmente por meio da ação hidrolítica da enzima acetilcolinesterase e em menor escalda por hidrólise feita pela enzima butilcolinesterase. A acetilcolinesterase também é chamada de colinesterase verdadeira. RESUMO DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS: Os receptores muscarínicos e nicotínicos são encontrados tanto na região pré-sináptica, quanto na região pós-sináptica. MUSCARÍNICOS = M1 São conhecidos como receptores neurais Os segundos mensageiros são: IP3 e DAG A estimulação desse receptor causa inibição da liberação de ACh, promovendo uma auto regulação (feedback negativo). MUSCARÍNICOS = M2 São conhecidos como receptores cardíacos. O segundo mensageiro é o AMPc. Esses receptores são inibitórios e encontrados no músculo cardíaco, e a estimulação deles causam uma diminuição da condução AV (átrio- ventricular) e também diminui a freqüência cardíaca. MUSCARÍNICOS – M3 São conhecidos como receptores de musculatura lisa / glandular. Os segundos mensageiros são: IP3 e DAG. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 57 Professor Bruno Educa Far Concursos Esses receptores são encontrados na musculatura lisa e em glândulas exócrinas. A estimulação desses receptores causa contração da musculatura lisa e a estimulação de glândulas exócrinas (ex: salivação, secreção bronquial, etc). NICOTÍNICO = Nn São receptores conhecidos como neuronais. São encontrados em gânglios autonômicos. A estimulação desses receptores causa, portanto, excitação dos neurônios pós-ganglionares. NICOTÍNICO = Nm São receptores neuromusculares e, portanto, pertencem, na verdade, ao sistema nervoso somático. A estimulação desses receptores leva a contração muscular esquelética. Vamos iniciar de fato o assunto dos fármacos parassimpáticos! FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA COLINÉRGICO: Nessa classe temos fármacos AGONISTAS (que interagem com os receptores e mimetizam os efeitos da acetilcolina e temos também os ANTAGONISTAS que irão bloquear esses receptores de acetilcolina). AGONISTAS MUSCARÍNICOS: Representantes: Pilocarpina, carbacol, betanecol, muscarina, arecolina e metacolina. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 58 Professor Bruno Educa Far Concursos Dentre os agonistas muscarínicos, temos que destacar apenas algumas informações de alguns desses receptores, não há necessidade de discutirmos todos: PILOCARPINA Liga-se aos receptores muscarínicos, ativando-os e provocando os efeitos típicos da ACh. São indicadas para o tratamento do glaucoma, pois atuam sobre os receptores M3 da musculatura lisa pupila, causando uma contração e diminuindo a pressão intraocular. Outro uso, um pouco incomum, mas farmacologicamente comprovado é para o tratamento da xerostomia, com administração do fármaco na região oral (língua), assim ao interagir com os receptores muscarínicos irá causar aumento da secreção salivar, e assim proporciona uma melhora da xerostomia (boca seca). BETANECOL Liga-se nos receptores muscarínicos da musculatura lisa visceral, promovendo um aumento das contrações gastrintestinal, sendo em requerido por pacientes com constipação pós-operatório. METACOLINA A metacolina é mais resistente à hidrólise da acetilcolina e a metacolina possui a maior ação muscarínica mais potente do que as demais substâncias apresentadas. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 59 Professor Bruno Educa Far Concursos AGONISTAS NICOTÍNICOS: Mimetizam a estimulação feita pela ACh nos receptores muscarínicos. Não há nenhum que tenha relevância em provas, nem da Consulplan nem mesmo de outras bancas organizadoras. ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS Representantes: Atropina e escopolamina. Atua bloqueando receptores muscarínicos, impedindo as ações endógenas da ACh. Os efeitos dependem do local onde o fármaco estiver atuando. ATROPINA Os efeitos são: Redução de secreções e brondilatação (efeito requerido para facilitar ventilação mecânica, intubação do paciente). Cronotropismo positivo (aumento da força de contração do coração). Reverter casos de intoxicação por anticolinesterásicos (ex: pesticidas organofosforados). A atropina é uma substância originada da planta alucinógena Atropa belladona. ESCOPOLAMINA Os efeitos são: Antiespasmódico, pois a escopalamina interage com receptor muscarínico da região gastrintestinal, diminuindo as contrações e consequentemente as cólicas gastrintestinais. O nome comercial bastante conhecida é o Buscopan®. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 60 Professor Bruno Educa Far Concursos IPRATRÓPIO Os efeitos são: Broncodilatador, pois o ipratrópio interage com receptor muscarínico da região brônquica, diminuindo a broncoconstrição. O nome comercial bastante conhecida é o Atrovent®. OXIBUTIRINA, PROPANTELINA, DICICLOMINA, TOLDERODINA Os efeitos são: Utilizado para evitar a incotinência urinária. BIPERIDENO, TRIEXFENIDIL Os efeitos são: Anti-parkinsonianos, atuam sobre receptores muscarínicos presentes na região central e não periféricos. Lembrando que o Parkinson é decorrente de um desequilíbrio da relação dopamina/ACh. O tratamento mais comum é aquele que vimos na aula passada e consiste na reposição de dopamina. Entretanto o excesso de acetilcolina causa um excesso da atividade desse neurotransmissor, causando contrações musculares descoordenadas e excessivas. Ao bloquear os receptores da ACh, a liberação da ACh será menor, diminuindo os efeitos extrapiramidais. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 61 Professor Bruno Educa Far Concursos ANTAGONISTAS NICOTÍNICOS Representantes: Agentes despolarizantes (anticolinesterásicos). Agentes adespolarizantes (d-tubocurarina, vecurônio e mevacurônio). Os mais importantes são: ANTICOLINESTERÁSICOS São antagonistas, cujo mecanismo de ação baseia-se inibição da enzima acetilcolinesterase, e, por conseguinte, aumentam as ações da acetilcolina. Os anticolinesteráricos podem ser dois tipos: a) Reversíveis: inibem a enzima de forma não definitiva, tais como edrofônio, neostigmina, fisostigmina. b) Irreversíveis: inibem a enzima de forma definitva e por isso são os mais perigosos, tais como organofosfatos, diflos, ecotiopatos; Embora não há questões prévias da sua banca acerta deste tópico, acredito piamente que os anticolinesterásicos irreversíveis poderão ser uma questão de prova, visto que nesta classe está contida os agrotóxicos/pesticidas organofosforados, e trata-se um produto direto da jurisdição do MAPA. DETALHES DO MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICOLINESTERÁSICOS: • Ligam-se fortemente à enzima acetilcolinesterase, formam uma ligação fósforo-carbono extremamente estável com a enzima, resultando em uma inativação irreversível da mesma. • Isso ocorre porque o complexo enzimático fosforilado resultante é extremamente estável (horas ou dias). SINAIS DA INTOXICAÇÃO POR ANTICOLINESTERÁSICOS: Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 62 Professor Bruno Educa Far Concursos Crise colinérgica: Distúrbios gastrintestinais (náuseas, vômitos, diarréia, salivação excessiva). Distúrbio respiratório (broncoespasmo, e aumento das secreções brônquicas). Alterações cardiovasculares (bradicardia, bloqueio AV, hipotensão. Obs: pode haver taquicardia reflexa devido à hipotensão e à liberação de adrenalina pelas adrenais). Distúrbios visuais (visão embaçada, miose). Sudorese. Perda da função motora esquelética (que progride para perda da coordenação motora, câimbras musculares, fraqueza, fasciculação e paralisia). Morte: por paralisia dos músculos esqueléticos necessários à respiração ou por parada cardíaca. ANTÍDOTO PARA INTOXICAÇÃO POR ANTICOLINESTERÁSICOS: ATROPINA ou PRALIDOXIMA. A atropina atua na reversão da intoxicação por anticolinesterásicos através de um antagonismo competitivo, não-metabólico ou farmacodinâmico: ocorre quando os dois fármacos atuam sobre o mesmo receptor biológico, um antagonizando o efeito do outro. São os chamados Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 63 Professor Bruno Educa Far Concursos bloqueadores e este conceito é usado, com vantagens, no tratamento clínico das intoxicações. Procedimento terapêutico que deve ser adotado nos casos de intoxicação por agentes anticolinesterásicos: Ingestão de doses crescentes de atropina (antagonista muscarínico) para bloquear todos os efeitos adversos decorrentes da estimulação dos receptores muscarínicos. Como a atropina não bloqueia receptores nicotínicos, ela não alivia a paralisação dos músculos esqueléticos e dos músculos respiratórios, com isso, pode ser necessária ventilação mecânica. Pralidoxima: Consegue restaurar a atividade da AChE apenas no início. Só é efetiva dentro de 6h. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 64 Professor Bruno Educa Far Concursos SEÇÃO 3: FÁRMACOS CARDIOVASCULAR-RENAL O livro conjugou esses dois temas Farmacologia do Sistema Cardiovascular + Farmacologia do Sistema Renal. Pela análise das questões, existe uma parte deste tópico que as bancas mais cobram: Anti-hipertensivos! Gosto de passar esse tipo de análise para vocês, visto que possuem pouco tempo para revisar as aulas e não haverá tempo para tudo, o que escolher? Escolha aquelas pontos de cada disciplina que possuem mais chance de serem cobradas na sua prova. É uma loteria? SIM. É um risco? SIM. Mas quem faz um concurso deste porte precisa assumir riscos na preparação. ANTI-HIPERTENSIVOS Os primeiros agentes anti-hipertensivos que vamos estudar são os diuréticos: DIURÉTICOS Os diuréticos são substâncias que aumentam a excreção de sódio e de água do corpo, através de uma ação sobre os rins. O efeito primário consiste em diminuir a reabsorção de Na+ e de Cl- do filtrado, sendo o aumento da perda de água secundário à excreção aumentada de NaCl. Em outras palavras é o que sempre digo aos meus alunos no presencial: “Ao colocar um pouco de sal na língua o que você sente? R: SEDE. Então se lembre disso para não esquecer jamais que o sódio „puxa‟ a água para junto dele, logo se você aumentar a excreção de sódio pode ter certeza que a excreção de água será aumentada também, ela é „puxada‟ para a eliminação junto do sódio.” Além deste mecanismo clássico envolvendo o íon sódio, poderá haver alguns fármacos que atuam por outros mecanismos, todos os pontos importantes serão vistos a partir de agora. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 65 Professor Bruno Educa Far Concursos DIURÉTICOS DE ALÇA Representantes: Furosemida, bumetanida, piretanida, torasemida. Mecanismo de Ação: Essa classe farmacológica atua na alça de Henle, inibindo o transporte de NaCl bloquear o carreador de Na+/K+/2Cl, com isso a urina ficará mais concentrada de íons como o sódio e assim haverá menos reabsorção de água e portanto maior eliminação dela (diurese). Características, cuidados e informações importantes: Os diuréticos de alça são os mais poderosos de todos os diuréticos e têm a capacidade de provocar a maior excreção de Na+, logo a maior excreção de água também (por isso devem ser utilizados com certo cuidado). São substâncias que causam perda de NaCl, através de sua ação sobre as células da alça de Henle no néfron (por isso o nome da classe: diuréticos de alça). Essa classe também provoca maior perda de K+ (hipocalemia = efeito indesejado) e H+ (por conseguinte, os diuréticos de alça podem produzir alcalose metabólica que seria outro efeito indesejado) e ainda aumento na excreção de Ca2+ que é benéfico no tratamento de casos de hipercalcemia. DICA EDUCA FAR: Fique esperto nas nomenclaturas! Excesso de íons Ca2+ = hipercalcemia Excesso de íons K+ = hipercalemia Excesso de íons sódio = hiponatremia Excesso de ácidos/íons H+ = acidose Excesso de bases/íons OH- = alcalose De fato vimos que essas drogas são capazes de reduzir a volemia (volume de líquido plasmático) e, por conseguinte reduzir uma hipertensão, Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 66 Professor Bruno Educa Far Concursos mas como são muito potentes eles correm o risco de reduzir demais essa volemia e ao invés de trazer uma solução o fármaco poderá causar uma hipotensão acentuada que se tornaria outro problema. Logo, não são os fármacos de escolha no tratamento da hipertensão, são muito indicados para o tratamento de: edema pulmonar agudo; hipercalcemia; insuficiência renal; etc. DIURÉTICOS TIAZÍDICOS Representantes: Hidroclorotiazida, bendroflumetiazida, ciclobentiazida. Mecanismo de Ação: Essa classe farmacológica atua no túbulo distal, diminuindo o transporte de Na+ ao bloquear o carreador de Na+/Cl-, com isso a urina ficará mais concentrada de íons como o sódio e assim haverá menos reabsorção de água e, portanto maior eliminação dela. Características, cuidados e informações importantes: Os diuréticos tiazídicos apresentam uma diurese moderada e por isso são os mais adequados diuréticos para o tratamento da hipertensão. Sobre efeitos indesejados é importante sabermos que a ocorrência de efeitos indesejáveis grave é relativamente rara. Os principais efeitos adversos das tiazidas resultam de algumas de suas ações renais, sendo a depleção de K+ a mais importante. Outros efeitos adversos incluem alcalose metabólica e aumento dos níveis plasmáticos de ácido úrico (com a possibilidade de gota). Quanto ao Ca2+ geralmente esses fármacos reduzem a perda. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 67 Professor Bruno Educa Far Concursos DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO Representantes: Espirolactona, amilorida, triantereno. Mecanismo de Ação: Essa classe farmacológica atua nos túbulos coletores, a espironolactona é um antagonista no receptor de aldosterona e o seu mecanismo baseia-se no antagonismo desses receptores de aldosterona, enquanto que a amilorida e o triantereno atuam ao bloquear os canais de sódio controlados pelo mediador protéico da aldosterona;. Esses fármacos causam uma diurese muito fraca. Características, cuidados e informações importantes: Pela sua fraca diurese é rara a sua indicação para o tratamento da hipertensão de forma isolada, geralmente são usados associados com outros fármacos das classes que já vimos, ou seja, com os diuréticos perdedores de K+ (isto é, diuréticos de alça ou tiazídicos), com a função principal de prevenir a perda de K+, sobretudo quando a hipocalemia é particularmente perigosa (por exemplo, pacientes que necessitam de digoxina ou amiodarona). Quanto a efeitos adversos a hipercalemia, que constitui o principal efeito adverso e pode ser perigosa. Pode ocorrer acidose metabólica e reações de hipersensibilidade/alergias. DIURÉTICOS OSMÓTICOS Representantes: manitol. Mecanismo de Ação: Os diuréticos osmóticos são substâncias farmacologicamente inertes (por exemplo, manitol), que são filtrados no glomérulo, mas que sofrem reabsorção incompleta ou que não são Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 68 Professor Bruno Educa Far Concursos reabsorvidos de forma alguma pelo néfron. Devido à presença desse soluto no filtrado a reabsorção passiva de água será reduzida. Características, cuidados e informações importantes: Podem ser administrados em quantidades grandes, geralmente a via de administração utilizada é a intravenosa. Por conseguinte, o principal efeito dos diuréticos osmóticos consiste em aumentar a quantidade de água excretada, com aumento relativamente menor na excreção de Na+ Assim, essas substâncias não são úteis no tratamento de condições associadas à retenção de Na+, OUTRAS CLASSES DE ANTIHIPERTENSIVOS INIBIDORES DA ECA Representantes: captopril, enalapril, lisinopril. Mecanismo de Ação: inibe a enzima conversora de angiotensina (ECA), impedindo que haja conversão de angiotensina I em angiotensina II (angiotensina II = vasoconstritor). Reduz a formação de angiotensina II, diminuindo a resistência arterial periférica. Reduz a retenção de sódio e água, diminuindo a pressão sangüínea. Como inibem a ECA que também é responsável pela degradação de bradicinina, haverá um aumento desta. Características, cuidados e informações importantes: Tosse é o efeito indesejado mais freqüente, sendo sempre seca e por vezes noturna, relacionada com o aumento da bradicinina. Aparece nas primeiras semanas, desaparece com a suspensão da droga e retorna com a reintrodução. A hipotensão também é rara, e ocorre normalmente nos Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 69 Professor Bruno Educa Far Concursos pacientes desidratados. Hipercalemia é um efeito potencial, devendo ter cuidado. ANTAGONISTAS DE RECEPTORES AT1 Representantes: losartana, valsartana, candersartana, olmersartana. Mecanismo de Ação: esses fármacos atuam por antagonismo dos Receptores AT1 da Angiotensina II. Por antagonizar os efeitos da angiotensina II, a losartana relaxa a musculatura lisa e com isso promove vasodilatação, aumenta a excreção renal de sódio e água, reduz o volume plasmático, e diminui a hipertrofia celular. Não interfere com a atividade da enzima conversora de angiotensina (ECA) e assim, não inibe a degradação de bradicinina. Características, cuidados e informações importantes: esses fármacos possuem eficácia semelhante aos IECA, porém com menos efeitos colaterais (tosse), geralmente são as drogas de escolha para substituir os IECA. ANTAGONISTAS DE CANAIS DE CÁLCIO Representantes: Nifedipino, anlodipino, verapamil, diltiazem, mebefradil. Mecanismo de Ação: esses fármacos atuam por antagonismo dos canais de Ca+2, e assim bloqueiam a entrada celular de Ca+2 através dos canais de cálcio, e não suas ações intracelulares. Por antagonizar esses canais de Ca+2 desencadeiam efeitos como vasodilatação coronariana e sistêmica, além de reduzir contratilidade miocárdica e a frequência cardíaca. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 70 Professor Bruno Educa Far Concursos Características, cuidados e informações importantes: além do efeito anti- hipertensivo (devido a vasodilatação) esses fármacos também provocam efeitos sobre o músculo cardíaco e liso, podendo ser usados também no tratamento de arritmias (devido a diminuição da freqüência cardíaca). AGENTES SIMPATOLÍTICOS Corresponde a uma grande família de hipotensores que consistem em inibidores do sistema simpático. AGENTES SIMPATOLÍTICOS (alfa2-agonistas) Representantes do alfa-2-agonistas: metildopa, clonidina, guanabenzo. Mecanismo de Ação: ligação com os receptores alfa-2-adrenérgicos, causando ativação desses receptores inibitórios. Características, cuidados e informações importantes: a clonidina, além do efeito hipotensor também apresenta ação sobre o SNC, há quem utilize como pré-anestésico, devido o seu poder sedativo. Sobre a metildopa ou alfa-metildopa, podemos destacar a sua indicação para tratamento de hipertensão durante a gravidez, visto que ela não atravessa a barreira placentária. AGENTES SIMPATOLÍTICOS (alfa1-antagonistas) Representantes do alfa-2-agonistas: prazosin, dexasozin, terasozin. Mecanismo de Ação: ligação aos receptores alfa-1-adrenérgicos, provando bloqueio destes receptores. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 71 Professor Bruno Educa Far Concursos Características, cuidados e informações importantes: Além do efeito hipotensor em geral observa-se, ao contrário dos diuréticos e beta- bloqueadores, uma melhora do perfil lipídico dos pacientes. Uma ação coadjuvante benéfica dos antagonistas-alfa1-adrenérgicos é o relaxamento da musculatura lisa da próstata, favorecendo o esvaziamento da bexiga nos pacientes com hiperplasia prostática benigna. AGENTES SIMPATOLÍTICOS (beta-bloqueadores) Representantes dos beta-bloqueadores inespecíficos: propanolol, nadolol. Representantes dos beta-bloqueadores cardiosseletivos: atenolol, metoprolol Mecanismo de Ação: Todos se baseiam na ligação aos receptores beta- adrenérgicos, provando bloqueio destes receptores. Porém os inespecíficos atuam bloqueando todos os tipos de receptores beta-adrenérgicos, enquanto os cardiosseletivos atuam com bloqueio específico aos beta-1- adrenérgicos. Características, cuidados e informações importantes: Os betabloqueadores não devem ser utilizados em caso de bradicardia acentuada, bloqueio átrio-ventricular de alto grau pré-existente, disfunção sinoatrial e falência ventricular esquerda. Pacientes com asma e broncoespasmo também devem ter cautela, visto que principalmente os beta-bloqueadores inespecíficos também causam relativa broncoconstrição. Em pacientes diabéticos em uso de insulina, os betabloqueadores devem ser utilizados com cautela, pois podem mascarar os sintomas hipoglicêmicos. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 72 Professor Bruno Educa Far Concursos OUTROS FÁRMACOS (vasodilatadores) Representantes: nitratos, monoxidil, hidralazina Mecanismo de Ação dos Nitratos: Causa vasodilatação devido a liberação de óxido nítrico. Ele é liberado dentro das células do endotélio e aumenta a quantidade de GMPc, que causa o relaxamento muscular. Assim não permitindo a contração e causando vasodilatação. Características, cuidados e informações importantes dos Nitratos: Nesse grupo podemos incluir os seguintes fármacos nitroprussiato de sódio, nitroglicerina, dinitrato de isossorbida, mononitrato de isossorbida. Apresentam os efeitos colaterais comuns dos vasodilatadores: cefaléia, ruborização, hipotensão, taquicardia, etc. Além destes podem também causar tolerância no paciente. Mecanismo de Ação da Hidralazina: Causa vasodilatação por ação direta na musculatura lisa arterial, diminuindo assim a pressão arterial. Na insuficiência cardíaca congestiva promove aumento direto no débito cardíaco, secundário à diminuição da resistência sistêmica. Características, cuidados e informações importantes da hidralazina: Hipertensão arterial; insuficiência cardíaca congestiva (em combinação com dinitrato de isossorbida). Mecanismo de Ação do Minoxidil: Causa vasodilatação por ação provocar abertura dos canais de cálcio nas membranas musculares lisas pelo sulfato de minoxidil, em que estabiliza a membrana em seu potencial de repouso e torna menos provável a contração. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 73 Professor Bruno Educa Far Concursos Características, cuidados e informações importantes do Minoxidil: Atualmente a droga é usada como estimulante de crescimento capilar para correção da calvície, através de loções de aplicação tópica no couro cabeludo. CRISES HIPERTENSIVAS A crise hipertensiva constitui-se em situação clínica na qual ocorre uma brusca elevação dos níveis da pressão. São exemplos indicações farmacológicas para esses casos: Captopril – via oral (crise mais leve) Nifedipino – via sublingual Nitroprussiato de sódio – via endovenosa Hidralazina – via endovenosa Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 74 Professor Bruno Educa Far Concursos ANTI-ARRÍTMICOS Classificação das arritmias São classificadas em bradicardias (FC < 60 batimentos por min) e taquicardias (FC > 120 batimentos por min). Classificação das drogas antiarrítmicas A maioria dos antiarrítmicos são classificados de acordo com a sua ação no potencial de ação (PA) da célula cardíaca ou sua ação bloqueadora beta adrenérgica. A classificação mais utilizada até os dias de hoje é aquela feita por Vaughan Williams de 1970. Classe I Fármacos que bloqueiam os canais de sódio, levando a uma diminuição da despolarização, e diminuindo a velocidade da condução do impulso através do coração. A classe I geralmente é subdivida em I-A, I-B e I-C. Classe II Nesta classe encontramos os antagonistas beta adrenérgicos que reduzem a ativação da adenilciclase e diminuem o AMPc, em resposta a uma ativação do simpático. Classe III É formada por drogas que bloqueiam os canais de potássio, cuja ação se caracteriza pelo prolongamento da duração do PA, provocando um aumento do período em que o músculo cardíaco encontra-se refratário a um estímulo elétrico prematuro. Classe IV Os bloqueadores dos canais de cálcio que se caracterizam em provocar uma diminuição da condução no nó átrio-ventricular. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 75 Professor Bruno Educa Far Concursos Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 76 Professor Bruno Educa Far Concursos SUBSTÂNCIAS QUE AUMENTAM A CONTRATIBILIDADE CARDÍACA São as substâncias ditas, ionotrópicas positivas. São indicados para o tratamento da insuficiência cardíaca. Os principais representantes sem dúvidas são os glicosídeos cardíacos. . DICA EDUCA FAR: Fique esperto com as nomenclaturas: Aumento da força de contração = efeito inotrópico positivo Aumento da freqüência cardíaca = efeito cronotrópico positivo GLICOSÍDEOS CARDÍACOS Os glicosídeos cardíacos são obtidos da dedaleira (Digitalis spp.) e de plantas relacionadas. Representantes: digoxina, digitoxina, metildigoxina. Os principiais mecanismos de ação dos glicosídios cardíacos consistem em aumento da atividade vagal e inibição da bomba de Na+/K+ ATPase. A Inibição da bomba Na+/K+ ATPase provoca aumento da concentração intracelular de sódio, e, conseqüentemente, de cálcio intracelular, devido à troca do sódio com o cálcio, aumentando a contração cardíaca. Ocorre a diminuição intracelular de potássio e os efeitos são aumentados pela hipocalemia. Os digitálicos retardam a condução AV ao aumentar o tônus vagal através de uma ação sobre o sistema nervoso central, reduzindo a freqüência ventricular, o que melhora a eficiência de bombeamento do coração devido ao melhor enchimento ventricular. A Digitoxina, Digoxina e Metildigoxina são administradas por via oral, em situações de urgência, a digoxina é administrada por via endovenosa. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 77 Professor Bruno Educa Far Concursos Pode ocorrer a toxicidade dos digitálicos (que pode estar relacionada a hipocalemia devido ao uso de diuréticos), provocando sintomas como: náuseas, vômitos, diarréia, confusão, extrassistolia ventricular, distúrbios visuais, disritmia progressiva. Esses fármacos possuem BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO, portanto o seu uso e posologia devem ser constantemente monitorados. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 78 Professor Bruno Educa Far Concursos ANTICOAGULANTES Para finalizar este módulo iremos pontuar um pouco sobre os fármacos anticoagulantes, também estão relacionados ao sistema cardiovascular. Nossa aula foi resumida, mas por que não vi necessidade grande aprofundamento no tema, visto que a banca Consulplan não possui muitas questões sobre o tema e também pela característica da instituição a que esse concurso se refere (Ministério da AGRICULTURA...) tal cobrança não faria muito sentido. Tenho plena convicção que a próxima aula, acerca dos antimicrobianos deverá ser a base da prova. Sobre os fármacos que atuam sobre a coagulação sanguínea podemos dividi-los em três grupos principais: 1 Anticoagulantes 2 Fibrinolíticos 3 Antiplaquetários ANTICOAGULANTES Os anticoagulantes são substâncias que retardam a coagulação, sendo os anticoagulantes utilizados para ajudar a prevenir e tratar tromboembolismo venoso, coágulos sanguíneos associados com a substituição de válvula cardíaca e fibrilação atrial. Temos anticoagulantes orais (ex: varfarina) e injetáveis (Heparina). Vamos ver cada um deles: Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 79 Professor Bruno Educa Far Concursos VARFARINA (Compostos Cumarínicos) Os cumarínicos, como a varfarina ou warfarin, são anticoagulantes que podem ser administrados pela via oral, agem inibindo a síntese de fatores da coagulação dependente de vitamina K (II, VII, IX e X). O fármaco é capaz de interferir na produção, mas não na atividade dos fatores já circulantes, necessitando de vários dias para obter a sua ação efetiva, pois esta dependerá da meia-vida plasmática dos fatores de coagulação, sendo a mais curta a do fator VII e a mais longa, a do fator II. O controle laboratorial da anticoagulação dos pacientes em uso de anticoagulantes orais é realizado classicamente através da dosagem do tempo e da atividade da protrombina. Uma dificuldade encontrada no tratamento com os anticoagulantes orais é a interação com vários outros fármacos, podendo potencializar ou reduzir a sua ação. Em geral a varfarina apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas e em quando há administração de anti-inflamatórios os mesmos também competem pela ligação à albumina, sendo assim há um deslocamento da concentração de varfarina ligada (inativa) para varfarina livre (ativa) no sangue, potencializando o efeito anticoagulante, que em alguns casos poderá indicar um risco de sangramento. A dieta com ingesta, variável de alimentos ricos em vitamina K, também pode produzir oscilações no padrão de anticoagulação, devendo haver orientação para uma regularidade no uso destes alimentos. Os maiores riscos. HEPARINA A heparina, é um anticoagulante INJETÁVEL (devido seu alto peso molecular é um fármaco não absorvido pelo trato gastrintestinal), que age na presença de um co-fator denominado antitrombina, inativando alguns Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 80 Professor Bruno Educa Far Concursos fatores ativados da coagulação como os fatores XIIa, calicreína, XIa, IIa, Xa e Ixa, além de inibir a ativação dos fatores V e VIII pela trombina. No tratamento do tromboembolismo venoso, a heparina por via intravenosa (IV) é a abordagem terapêutica mais freqüente e de comprovada eficácia. A via subcutânea (SC) pode ser uma alternativa para administração da heparina. Assim como os anticoagulantes de um modo geral a heparina apresenta alto risco de hemorragias e sangramentos ao paciente, por isso seu uso e posologia devem ser monitorados. A heparina que comentamos acima é do tipo NÃO-FRACIONADA, mas além desta existe a chamada HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR (HBPM). A excelente biodisponibilidade e a longa meia-vida plasmática das HBPM diminui a necessidade de controle laboratorial 13, 14, 15 são as principais vantagens, quando comparada a HNF. Heparina não fracionada (HNF) é uma mistura heterogênea de moléculas compostas por cadeias de polissacárides com peso molecular variando de 3.000 a 30.000 dáltons, média de 15.000 dáltons. Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) são fragmentos de HNF obtidos por despolimerização química ou enzimática com peso molecular variando de 1.000 a 10.000 dáltons, média de cerca de 5.000 dáltons. ANTICOAGULANTES Os trombolíticos são capazes de promover a lise do trombo restabelecendo o fluxo da região vascular obstruída. Geralmente a indicação ao uso de trombolíticos é para pacientes com diagnóstico de trombose ou tromboembolismo pulmonar. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 81 Professor Bruno Educa Far Concursos Existem dois tipos de trombolíticos aprovados e comercialmente disponíveis: a estreptoquinase e o rtPA. ANTIPLAQUETÁRIOS Os antiplaquetários são agentes diversos, que têm em comum a propriedade de inibir a formação do trombo sem interferir de forma significativa nos demais segmentos da cascata de coagulação. De forma geral, promovem a inibição das funções plaquetárias, tais como a adesividade e a agregação plaquetária, inibem a liberação ou secreção das plaquetas, reduzem os agregados plaquetários circulantes, e inibem a formação do trombo, induzido predominantemente por plaquetas. Inibidor irreversível da cicloxigenase, o ácido acetilsalicílico, teve seus efeitos na função plaquetária descobertos no fim da década de 1960. Sem dúvida, entre os antiagregantes plaquetários é o mais empregado na prática clínica e, conseqüentemente, o mais conhecido de sua classe. Mecanismo da ação A aspirina, prostaglandina acetilada H-sintase, tem como principal mecanismo de ação a inibição irreversível da atividade da cicloxigenase-1 (COX-1) presente nas plaquetas O risco e o benefício da prevenção de do agregamento plaquetário vascular e o sangramento causado pelo uso de ácido acetilsalicílico devem sempre ser avaliados. As alterações causadas pelo ácido acetilsalicílico na hemostasia primária não podem ser separadas dos efeitos antitrombóticos da mesma e o risco relativo de sangramento cresce na medida em que as doses aumentam. Os efeitos gastrintestinais que também podem ocorrer estão relacionados com a inibição da COX-1 fisiológica relacionada com a proteção da mucosa gastrintestinal. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 82 Professor Bruno Educa Far Concursos SEÇÃO 5: FÁRMACOS NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SNC) Para podermos entender melhor como as drogas que atuam no Sistema Nervoso Central (SNC) atuam, precisamos antes relembrar algumas noções de funcionamento desse sistema. Quando uma pessoa recebe estímulos, essas informações são levadas rapidamente para o SNC e neste local do organismo que se dará o processamento dessas informações e em seguida o organismo emite uma resposta para o órgão ou tecido que enviou a informação. Por exemplo, quando o indivíduo encosta a mão sobre uma chapa quente, em condições normais, o tecido cutâneo da mão enviará essa informação para o SNC e o mesmo processará a informação e emitirá uma resposta de fuga, para que o indivíduo se afaste dessa chapa quente imediatamente, pois é prejudicial ficar encostado nessa chapa que possui temperatura elevada. Todo esse processo leva milésimos de segundos, a transmissão nervosa é muito rápida. Como se dá essa transmissão de informações professor? OK, vou relembrar- vos: as informações são processadas e transmitidas através dos NEURÔNIOS, que são as células funcionais do sistema nervoso. Existem milhões de neurônios em nosso organismo, como a informação é passada de um neurônio a outro? Tanto a informação primária quanto a resposta do organismo é percorrida através dos neurônios por SINAIS QUÍMICOS / NEUROTRANSMISSORES (processo também chamado de NEUROTRANSMISSÃO). Sabemos que os neurônios não estão continuamente ligados, pois existem pequenos espaços ou fendas entre um neurônio e outro. Então quando as informações chegarem ao final do axônio neuronal como elas Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 83 Professor Bruno Educa Far Concursos passarão ao neurônio seguinte através dessas regiões de interconexão entre um neurônio e outro (chamada de SINAPSE), onde os sinais químicos saem de um neurônio pré-sináptico e como verdadeiros mensageiros químicos irão interagir em receptores dos neurônios pós-sinápticos. Geralmente é na transmissão sináptica que os fármacos poderão atuar, ora estimulando esses receptores para aumentar uma resposta X, ora modulando e inibindo esses receptores para diminuir uma resposta Y, como por exemplo, alguns fármacos antidepressivos visam estimular a neurotransmissão serotoninérgica, enquanto os fármacos analgésicos visam diminuir a neurotransmissão da dor. Logo, a escolha de cada fármaco dependerá do objetivo que se deseja alcançar. Vejamos a figura abaixo: Figura: esquema de uma sinpase Os principais neurotransmissores do SNC são: dopamina, serotonina, acetilcolina, noradrenalina, GABA, glutamato. Cada neurotransmissor deste possui ação específica e estão distribuídos de forma heterogênea ao longo do sistema nervoso. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 84 Professor Bruno Educa Far Concursos CONCEITOS RELEVANTES A fim de evitar algumas dúvidas que possam surgir, ou quem sabe podem até ser cobradas em provas, vamos dar atenção nestes conceitos abaixo: DROGAS De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS, 1981): "qualquer substância química ou mistura de entidades, que alteram a função biológica e possivelmente a sua estrutura". Enfim, podemos dizer que é qualquer substância química capz de alterar a função de organismos vivos, resultando em mudanças fisiológicas ou de comportamento. (OBS: não associem o termo como sinônimo de substâncias químicas de abuso, essas também são drogas, as não apenas elas, pelo conceito você deve entender que até os fármacos se encaixam na definição de drogas). DROGAS PSICOATIVAS Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS, 1981): '' são aquelas que alteram comportamento, humor e cognição''. Isso significa, portanto, que essas drogas agem preferencialmente nos neurônios afetando o Sistema Nervoso Central. DROGAS PSICOTRÓPICAS Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS, 1981): ''são aquelas que agem no Sistema Nervoso Central produzindo alterações de comportamento, humor e cognição, possuindo grande propriedade reforçadora sendo, portanto, passíveis de auto administração". Em outras palavras seriam drogas psicoativas mas que levam a dependência. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 85 Professor Bruno Educa Far Concursos DROGAS DE ABUSO Definidas em livros de Farmacologia como sendo: "qualquer substância que altera humor, o nível de percepção ou o funcionamento do Sistema Nervoso Central". Neste conceito são englobados desde medicamentos até álcool e solventes. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 86 Professor Bruno Educa Far Concursos CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS QUE ATUAM NO SNC Podemos classificar as drogas que atuam no sistema nervoso central em dois grandes grupos: ESTIMULANTES DEPRESSORAS Drogas Depressoras = como o próprio nome indica, diminuem a atividade do SNC, ou seja, esse sistema passa a funcionar mais lentamente. Como consequência, aparecem os sintomas e os sinais dessa diminuição. Por exemplo, sonolência. Algumas dessas substâncias são úteis como medicamentos em casos nos quais o SNC da pessoa está funcionando ''acima do normal'', por exemplo, em epilepsias, insônia, excesso de ansiedade, etc. Exemplos de drogas depressoras: benzodiazepínicos e álcool. Drogas Estimulantes = são que aqueles que estimulam/intensificam a atividade do SNC, fazendo com que o estado de vigília fique aumentado (Ex: portanto diminui o sono) e também eleva a atividade motora. Eem doses mais elevadas chegam a produzir sintomas pertubadores do SNC, tais como delírios e alucinações. Exemplos de drogas estimulantes: cocaína, cafeína, anfetaminas, etc. Enfim pessoal, fiz essa introdução de modo mais objetivo possível, primeiro porque vocês já estudaram na universidade tal assunto, logo a introdução visa apenas lembra-vos de tudo aquilo. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 87 Professor Bruno Educa Far Concursos CLASSES FARMACOLÓGICAS ANTIDEPRESSIVOS A depressão está associada com uma diminuição nas concentrações de SEROTONINA (5-HT) ou de NORADRENALINA nas sinapses neuronais centrais. Logo, o objetivo de um fármaco antidepressivo é elevar a concentração de um desses neurotransmissores ou até aumentar a concentração de ambos no SNC. Existem alguns mecanismos diferentes que poderão resultar nesse aumento de neurotransmissores para melhorar o estado de humor do paciente, geralmente independente do fármaco e mecanismo os efeitos começam a surgir após alguns dias e não de imediato após a primeira administração. Há três tipos de drogas antidepressivas utilizadas na terapêutica médica: 1 Antidepressivos Tricíclicos (ex: imipramina, amitriptilina, etc.) 2 Antidepressivos Inibidores da enzima Monoaminaoxidase – IMAO - (ex: iproniazida, clorgilina, etc.) 3 Antidepressivos Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina - ISRS - (ex: fluoxetina, citalopram). Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 88 Professor Bruno Educa Far Concursos ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS Representantes: Imipramina, amitriptilina, clomipramina, nortriptlina, trimipramina. Mecanismo de Ação: O mecanismo de ação comum aos antidepressivos tricíclicos em nível pré-sináptico é o bloqueio de recaptura de monoaminas, principalmente noradrenalina (norepinefrina) e serotonina (5-HT), em menor proporção dopamina. Em outras palavras, são drogas capazes de inibir a reabsorção tanto de serotonina quanto de noradrenalina, assim esses neurotransmissores não voltarão aos neurônios pré-sinápticos de foram liberados, logo, permanecerão por um tempo maior e também em concentração maior para interagir com os receptores na fenda sináptica e assim proporcionar o efeito antidepressivo esperado. Efeitos Colaterais: Geralmente esses fármacos também causam um efeito sedativo, o que aumenta o estado de sonolência no paciente. Outro efeito indesejado são as reações de hipersensibilidade/alergias que poderão ocorrer em qualquer pessoa e com qualquer dosagem, pois se relaciona com características da própria pessoa. Também podem atuar como bloqueadores de receptores muscarínicos, por isso é comum observar efeitos colaterais anticolinérgicos. Esses efeitos colaterais anticolinérgicos limitam o seu uso, por exemplo, será contra indicado em casos de doenças como glaucoma ou cardíacas. Como são capazes de agir como antagonistas de receptores alfa-1, numa ocasião de superdosagem poderiam desencadear arritmias cardíacas e uma severa queda de pressão arterial, que poderá até levar ao óbito, por isso esses antidepressivos são considerados cardiotóxicos. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 89 Professor Bruno Educa Far Concursos ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES DA MONOAMINAOXIDADE - IMAO - Representantes: Iproniazida, clorgilina, harmina, moclobemida. Mecanismo de Ação: O mecanismo de ação dos IMAOs foi pouco estudado e ainda não está totalmente esclarecido. Sabe-se que a atividade da enzima monoaminoxidase (MAO) é inibida, e a redução na atividade da MAO resulta em aumento na concentração de neurotransmissores (serotonina, noradrenalina) nos locais de armazenamento no sistema nervoso central (SNC). Em outras palavras, são drogas capazes de inibir a enzima MAO que favorecerão um aumento dos neurotransmissores serotonina e noradrenalina na fenda sináptica, proporcionando o efeito antidepressivo. Efeitos Colaterais: Os mais freqüentes são hipotensão ortostática grave (vertigens e tonturas, especialmente ao levantar; podem ocorrer quedas); e as reações de hipersensibilidade/alergias. Interação medicamentosa relevante: os fármacos IMAO são conhecidos por suas interações com alimentos, sobretudo aqueles que possuem a substância TIRAMINA em sua composição (exemplo: queijos amarelos), essa interação pode causar uma crise hipertensiva que poderá ser potencialmente letal. Por isso, a importância de adotar, durante o tratamento, dieta pobre em tiramina. • Sintomas da crise hipertensiva (ou hipertemia): cefaléia intensa, palpitações, dor torácica intensa, dilatação das pupilas, taquicardia ou bradicardia, aumento da fotossensibilidade, pode haver aumento da sudorese, febre ou sensação de frio, pele viscosa, náusea ou vômitos, rigidez de nuca. Existem relatos de hemorragia intracraniana (algumas vezes fatal) em conseqüência das crises hipertensivas. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 90 Professor Bruno Educa Far Concursos ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA – ISRS – Representantes: Fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina. Mecanismo de Ação: Os ISRSs inibem de forma potente e seletiva a recaptação de serotonina, e somente da serotonina, resultando em potencialização da neurotransmissão serotonérgica. Em outras palavras, são drogas capazes de inibir a recaptação do neurotransmissor serotonina, aumentando a concentração desse na fenda sináptica, proporcionando o efeito antidepressivo. Efeitos Colaterais: Em função de sua ação seletiva, apresentam perfil mais tolerável de efeitos colaterais. De forma geral, os efeitos colaterais mais freqüentemente relatados são: gastrintestinais (náuseas, vômitos, etc.), psiquiátricos (agitação, insônia, etc.), perda ou ganho de peso, disfunções sexuais, reações dermatológicas (hipersensibilidade/alergias). Outras informações relevantes: Apesar todos os ISRSs apresentem o mesmo mecanismo de ação, as diferenças entre as estruturas moleculares fazem com que os compostos da classe apresentem diferenças no perfil farmacodinâmico e farmacocinético. A potência da inibição de recaptação da serotonina é variada. Sertralina e paroxetina são os mais potentes inibidores de recaptação. Citalopram e fluoxetina são misturas racêmicas de diferentes formas quirais. A Fluoxetina é a única que possui metabólito farmacologicamente ativo Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 91 Professor Bruno Educa Far Concursos (nuorfluoxetina). Todos os ISRSs apresentam alta ligação proteica (fluvoxamina e citalopram em menor grau). Esses fármacos também podem causar supressão do apetite e perda de peso significativa, mas não estão registradas para o uso em programas de perda de peso. OUTROS ANTIDEPRESSIVOS Representantes: Venlafaxina, Nefazodona, Trazodona, Roboxetina. Venlafaxina Mecanismo de ação: A venlafaxina e seu metabólito ativo O- desmetilvenlafaxina (ODV) são inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSNs), e apresentam fraca atividade como inibidores da recaptação de dopamina (clinicamente significativo apenas com doses elevadas). A potência da inibição de recaptura de serotonina é algo superior à de recaptura de noradrenalina, ocorrendo em doses inferiores. A venlafaxina e o ODV não apresentam afinidade por receptores adrenérgicos alfa-1, receptores muscarínicos ou histamínicos e também não inibem a monoamino-oxidase. Alteram a sensibilidade de receptores beta- adrenérgicos após dose única, diferente de outros antidepressivos que levam à dessensibilização desses receptores após doses repetidas. Nefazodona Mecanismo de ação: O mecanismo de ação da nefazodona se dá por meio da inibição da captação neuronal de serotonina e noradrenalina. É antagonista de receptores 5-HT2 e de receptores alfa-1 adrenérgicos. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 92 Professor Bruno Educa Far Concursos Trazodona Mecanismo de ação: O mecanismo de ação envolve a inibição da recaptação de serotonina e noradrenalina. Reboxetina Mecanismo de ação: A reboxetina é o primeiro composto comercializado de uma nova classe de antidepressivos – inibidores da recaptação de noradrenalina (IRNAs). Apresenta atividade seletiva sobre a recaptação de noradrenalina, com atividade antagonista alfa-2. ANTIPARKINSONIANOS O mal de Parkinson é uma doença neurodegenerativa manifestada por tremores, espasmos anormais e involuntários (tiques), bradicesia (lentidão nos movimentos) e rigidez muscular. A doença é caracterizada por uma diminuição na concentração de dopamina (DA) dentro dos núcleos extrapiramidais que controlam a movimentação da musculatura esquelética. Outro neurotransmissor também envolvido no sistema extrapiramidal é a acetilcolina (Ach), geralmente apresenta um relativo aumento, o que implica numa quebra do equilíbrio normal DA/Ach. Em geral o tratamento do Parkinson será direcionado ao controle do déficit de DA e do excesso de ACh. Representantes: Levodopa (L-dopa), fármacos anticoligérgicos, selegina, amantadina. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 93 Professor Bruno Educa Far Concursos LEVODOPA (L-dopa) A dopamina não atravessa a barreira hematoencefélica, portanto se a mesma for administrada perifericamente, não exercerá efeito algum. Entretanto a Levodopa (L-dopa), que é um precursor da dopamina, é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, após é descarboxilada em dopamina. A Levodopa é convertida em dopamina pela enzima dopa- descarboxilase. Como essa enzima é encontrada tanto perifericamente quanto centralmente, a L-dopa é combinada com um inibidor da dopa- descarboxilase para evitar a descarboxilação periférica. A carbidopa e a benserazida são exemplos dessa combinação, assim como a associação com inibidores da COMT (ex: tolcapona). Mecanismo de Ação: A levodopa atravessa a barreira hematoencefálica, onde será convertida em dopamina e atuará restabelecendo as concentrações diminuídas desse neurotransmissor. Levodopa para aa para o interior da célula. Na célula, por ação da enzima descarboxilase o grupo carboxílico é removido e forma-se a Dopamina. Figura: conversão da levodopa em dopamina por descarboxilação. Efeitos Colaterais: Podem ocorrer rápidas flutuações no estado clínico, onde a hipocinesia e a rigidez podem piorar repentinamente de poucos minutos a poucas horas e daí novamente melhorar. Este efeito liga-desliga (efeito on-off)não pode ser tão repentino que os pacientes param enquanto caminham e se sentem fixados ao local ou são Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 94 Professor Bruno Educa Far Concursos incapazes de se levantar de uma cadeira na qual sentaram-se uns poucos momentos antes. O mecanismo deste efeito singular não é entendido. Em alguns pacientes as flutuações refletem a variação da concentração plasmática da levodopa. Interações medicamentosas relevantes: A vitamina B6 não poderá ser administrada ao paciente em tratamento, uma vez que essa vitamina age como co-fator a enzima dopa-descarboxilase. Outras informações relevantes: A levodopa é o tratamento de 1ª linha para o mal de Parkinson. É uma droga rapidamente absorvida no intestino delgado, mas a sua absorção depende do esvaziamento gástrico. Sofre intenso metabolismo de primeira passagem hepática. Não se deve administrar a levodopa em pacientes com distúrbios psicóticos (ex: esquizofrenia), pois, este fármaco poderá exarcerbar esse estado, e por fim a retirada do fármaco deve ser feita sempre de forma gradativa (não abrupta) e supervisionada por um médico. FÁRMACOS ANTICOLINERGICOS Mecanismo de Ação: No mal de Parkinson, também é observado um aumento das concentrações de Ach. Ao utilizar fármacos anticolinérgicos será possível aumentar indiretamente as concentrações de dopamina. Efeitos Colaterais: efeitos colaterais anticolinérgicos. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 95 Professor Bruno Educa Far Concursos SELEGINA Mecanismo de Ação: Fármaco antidepressivo inibidor da enzima MAO, especificamente da MAO-B, que inibe a degradação de dopamina e a sua recaptação. Efeitos Colaterais: efeitos colaterais anticolinérgicos. Interações medicamentosas relevantes: (OBS: A MAO-B não interage com os alimentos ricos em tiramina, portanto não há contra-indicação de queijos e outros produtos lácteos, diferentemente dos fármacos IMAO-A). AMANTADINA Mecanismo de Ação: Fármaco antiviral, porém em que se percebeu um potencial para uso contra o mal de parkinson, uma vez que por mecanismos ainda não totalmente esclarecidos, também ajuda no aumento das concentrações de dopamina. Outras informações relevantes: A amantadina é menos eficaz que a levodopa ou bromocriptina e sua ação declina com o tempo. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 96 Professor Bruno Educa Far Concursos ANTIPSICÓTICOS (NEUROLÉPTICOS) Uma das formas de psicose mais conhecidas é a esquizofrenia. Tal doença caracteriza-se por sintomas como: delírios, alucinações, geralmente na forma de vozes, distúrbio do pensamento, comportamentos anormais, como condutas estereotipadas ou ocasionalmente agressivas. Além disso, estão presentes, com freqüência, déficits da função cognitiva (p. ex. atenção, memória), juntamente com ansiedade e depressão, podendo chegar até ao suicídio. Fisiologicamente a esquizofrenia possui causas neuroquímicas ainda um pouco obscuras, mas tende-se a perceber que está intimamente relacionada com uma intensa sensibilidade dos receptores D (receptores de dopamina) na região mesolímbica cerebral e também possivelmente uma excessiva síntese e liberação de dopamina (DA). Logo o modelo mais comumente citado para explicar a patogenia da esquizofrenia é a hipótese da dopamina, segundo a qual a doença é causada por níveis elevados ou desregulados de neurotransmissão DA no cérebro, portanto o objetivo do tratamento é bloquear tais receptores D e também restaurar o equilíbrio da região mesolímbica. Os fármacos utilizados são divididos em dois grupos: Representantes antipsicóticos típicos: clorpromazina (fenotiazinas) e haloperidol. Representantes antipsicóticos atípicos: clozapina, olanzapina e risperidona. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 97 Professor Bruno Educa Far Concursos Mecanismo de Ação (antipsicóticos típicos): Fármacos que atuam como antagonistas de receptores D, assim bloqueiam tais receptores impedindo a interação dopaminérgica na região mesolímbica. Alguns autores na literatura científica ressaltam ainda que os antipsicóticos típicos bloqueiam os receptores D2 mesolímbicos e, possivelmente, mesocorticais também. Mecanismo de Ação (não típicos): Fármacos que atuam como bloqueadores de receptores 5-TH. Os antipsicóticos atípicos são antagonistas de alta afinidade dos receptores 5-HT2. Entretanto, ainda não ficou claro como o antagonismo 5-HT2 contribui para o efeito antipsicótico. Os representantes atípicos possuem afinidade relativamente baixa pelos receptores D2; ao contrário dos antipsicóticos típicos. Efeitos Colaterais: Um efeito colateral importante para a maioria das substâncias antipsicóticas são os distúrbios motores extrapiramidais (Parkinson induzido por drogas). São também comuns: sedação, hipotensão e ganho de peso. • Outros efeitos colaterais (boca seca, visão turva, hipotensão etc.) resultam do bloqueio de outros receptores, particularmente receptores alfa- adrenérgicos e muscarínicos. • Discinesia tardia compreende principalmente movimentos involuntários da face e dos membros, aparecendo após meses ou anos de tratamento antipsicótico Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 98 Professor Bruno Educa Far Concursos • Alguns antipsicóticos causam agranulocitose como uma reação idiossincrásica rara e séria. Com a clozapina, é comum leucopenia e é necessário monitoramento de rotina. ANTICONVULSIVANTES (ANTIEPILÉTICOS) A epilepsia é considerada o mais freqüente transtorno neurológico sério. Ela consiste em descargas neuronais episódicas que, quando associadas à alta freqüência de impulsos, provocadas por um grupo de neurônios no cérebro pode provocar a convulsão. Pode-se classificar a epilepsia em três tipos principais: 1) Crises Epilépticas Parciais ou focais ou localizadas; 2) Crises Epilépticas Generalizadas; 1) As Crises Epilépticas Parciais – quando ocorre em um único membro ou grupo muscular, não ocorrendo a perda da consciência, e, podendo ocorrer em qualquer idade, sendo provocadas por um grupo de neurônios hiperativos localizados em um único local do cérebro. 2) As Crises Epilépticas Generalizadas – Embora de início local, as descargas elétricas distribuem-se rapidamente, geralmente com perda imediata da consciência sendo as crises convulsivas ou não-convulsivas. As Crises Epilépticas Generalizadas são classificadas em: Tônico-clônica ou grande mal = Constitui a forma de epilepsia mais comum e considerada a mais dramática, provocando além da perda da consciência a contração de toda a musculatura chamada de fase tônica devido ao espasmo extensor. Nesta fase ocorrem freqüentemente apnéia, micção, defecação e salivação. Em seguida ocorre a fase clônica Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 99 Professor Bruno Educa Far Concursos caracterizada por abalos musculares. Posteriormente, o indivíduo permanece inconsciente por mais alguns minutos, e, de modo gradual recupera-se confuso e exausto. Os traumatismos cranioencefálicos, principalmente as feridas penetrantes predispõem ao risco de desenvolvimento de epilepsia com a forma tônico-clônica. Ausência ou pequeno mal = Ocorre mais freqüentemente em crianças, principalmente entre a idade de 3 a 5 anos, permanecendo, muitas vezes até a adolescência, caracterizada pela interrupção súbita do que o paciente está fazendo, como interromper a fala no meio de uma frase, apresentar o olhar fixo, e, o rápido piscar dos olhos, seguida de amnésia relacionada ao episódio. Mioclônica = São consideradas crises raras, geralmente resultantes de dano neurológico adquirido e permanente provocados pela hipóxia, uremia, encefalite, envenenamento por medicação. Podendo apresentar em qualquer idade, caracterizam-se por curtos episódios de contrações musculares. Crises febris = Constituem as convulsões tônico-clônicas generalizadas de curta duração associadas às crises febris que ocorrem em crianças entre 3 meses e 5 anos de idade, sendo benignas e não levam ao óbito. Estado de mal epiléptico = Corresponde a uma emergência médica porque pode levar a morte neuronal e/ou ao óbito devido à descarga elétrica repetida. Caracteriza-se pela sucessão de crises convulsivas sem que o paciente recupere a consciência nos intervalos, podendo ser provocada pela suspensão súbita do uso de fármacos antiepilépticos. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 100 Professor Bruno Educa Far Concursos Representantes: Os fármacos antiepilépticos são indicados para suprimir ou reduzir as descargas neuronais. Geralmente é utilizado no início um único fármaco podendo ser acrescentado posteriormente um segundo fármaco sem caso de ineficácia ou sinais de toxicidade. Assim, podemos selecionar os fármacos antiepilépticos de acordo com as indicações terapêuticas: Tipo de Elipesia Fármaco de 1ª escolha Parcial Fenitoína, carbamazepina, Oxcarbazepina Generalizada (Tônico-clônica/Grande Fenitoína, carbamazepina, diazepam, mal) ácido valpróico Generalizada (Pequeno mal) Etosuximida, ácido valpróico Mioclônica Clonazepam, ácido valpróico Crises febris Fenobarbital Estado de mal epilético Diazepam, fenitoína Mecanismo de Ação: Atualmente, acredita-se que os fármacos antiepilépticos atuem através de dois mecanismos principais: 1 – Inibindo a função dos canais de sódio o que reduz a excitabilidade elétrica das membranas celulares (Ex.: Fenitoína – carbamazepina – oxcarbazepina – lamotrigina). 2 – Potencializando a ação pós-sináptica do GABA (ácido amino-butírico) levando à abertura de canais de cloro e conseqüente inibindo a transmissão neuronal (Ex: Fenobarbital – barbexaclona – primidona – ácido valpróico – clonazepam – diazepam – gabapentina – vigabatrina ). Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 101 Professor Bruno Educa Far Concursos Outras informações relevantes: OBSERVAÇÃO 1: O diazepam é o fármaco de escolha no controle do estado de mal epilético, embora seja importante pela via parenteral em caso do mal epiléptico, é ineficaz por via oral no tratamento da epilepsia. OBSERVAÇÃO 2: A fenitoína age inibindo a crise convulsiva através da inibição da função dos canais de sódio. Apesar de possuir um índice terapêutico estreito, continua sendo usada de modo eficaz nas crises parciais e generalizada, entretanto, não deve ser usada nas crises de ausência (pequeno mal), podendo agravar o quadro clínico. A fenitoína também é utilizada como fármaco antiarrítmico. OBSERVAÇÃO 03: A carbamazepina é considerada de primeira escolha em todas as crises parciais. OBSERVAÇÃO 04: O ácido valpróico potencializa a ação pós-sináptica do GABA levando à inibição sináptica e conseqüente inibindo a transmissão neuronal, o que diminui a propagação da descarga elétrica no cérebro. Fármaco de escolha para as crises mioclônicas, entretanto, é considerado de segunda escolha para as crises de ausência devido à hepatotoxicidade. O Ácido Valpróico é mais eficaz em crises generalizadas do que nas parciais. OBSERVAÇÃO 05: O clonazepam pertence a uma família dos benzodiazepínicos, com ação anticonvulsivante, sedação, e, relaxamento muscular. Inibe crises convulsivas de diferentes tipos, tanto por agir Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 102 Professor Bruno Educa Far Concursos diretamente sobre o foco epiléptico como por impedir que este interfira na função do restante do sistema nervoso. O clonazepam é principalmente indicado como tratamento anticonvulsivante, principalmente nas crises de ausência, e, na Síndrome do Pânico. ANSIOLÍTICOS, HIPNÓTICOS e SEDATIVOS Geralmente os mesmos fármacos utilizados como ansiolíticos, também serão úteis como hipnóticos ou sedativos. ANSIOLÍTICOS fármacos utilizados no tratamento da ansiedade. A ansiedade é associada a um excesso nas concentrações de serotonina e noradrenalina nas sinapses centrais do cérebro. HIPNÓTICOS e SEDATIVOS Fármacos utilizados na moderação da excitabilidade (“calmantes”) e no tratamento da insônia. Representantes: benzodiazepínicos e barbitúricos. Benzodiazepínicos com ação predominante ansiolítica: Clordiazepóxido, Diazepam, Clonazepam, Bromazepam, Alprazolam Lorazepam, etc. Benzodiazepínicos com ação predominante hipnótica/sedativa: Flurazepam, Flunitrazepam, Estazolam, Midazolam, etc. Barbitúticos: Fenobarbital, pentobarbital, tiopental, etc. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 103 Professor Bruno Educa Far Concursos Outros fármacos hipnóticos não-benzodiazepínicos e não-barbitúricos são: Hidrato de cloral, Paraldeído e Brometos (tem sido menos utilizados e estão praticamente em desuso devido aos efeitos adversos). Mecanismo de Ação: A principal ação dos barbitúricos e benzodiazepínicos consiste em intensificar a eficácia do GABA A ao aumentar o tempo de abertura dos canais de Cloro, permitindo, assim, um influxo muito maior de íons Cloro–para cada canal ativado. Isso leva a um maior grau de hiperpolarização e a uma diminuição da excitabilidade da célula-alvo. A ação potencializadora dos barbitúricos para o GABAA é maior que a dos benzodiazepínicos. O GABAA sendo um neurotransmissor inibitório constitui um excelente alvo para essas drogas, já que a estimulação dos receptores GABAA efetivamente suprime a excitabilidade da célula e bloqueia liberação de substâncias de neurotransmissores estimulatórios. Efeitos Colaterais: É relativamente comum obter queixas estomacais, inquietação, tontura, tremor, cefaléia e cansaço. Ao contrário dos benzodiazepínicos, os barbitúricos em altas doses podem causar depressão fatal do SNC. A administração concomitante de barbitúricos e de outros depressores do SNC, freqüentemente o etanol, resulta em depressão do SNC mais grave do que aquela causada por barbitúricos isoladamente. O uso abusivo dessas substâncias pode causar tolerância e dependência. Quando correlacionadas com a sua relativa eficácia de potencialização do GABA, as overdoses de benzodiazepínicos de baixa eficácia são profundamente sedativas, porém raramente perigosas, enquanto a Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 104 Professor Bruno Educa Far Concursos overdose de barbitúricos pode provocar hipnose profunda ou coma, depressão respiratória e morte se não for instituída uma terapia de suporte. Outras informações relevantes: Classificação dos benzodiazepínicos quanto a duração do efeito: LONGA DURAÇÃO (T ½ vida longa: superior a 24h) Diazepam, Alprazolam, Clordiazepóxido, Flurazepam. DURAÇÃO INTERMEDIÁRIA (T ½ vida intermediária: 6h a 24h) Lorazepam, Estazolam. CURTA DURAÇÃO(T ½ vida curta: inferior a 6h) Midazolam Antídoto: o fármaco utilizado em casos de intoxicação é o flumazenil, pois antagoniza dos efeitos dessa classe. Possui tempo de meia vida curta, deve ser administrado pela via parenteral, em função da sua alta metabolização hepática. Fitoterápicos: O kava-kava (Piper methysticum) é o único fitoterápico com estudos clínicos controlados que corroboram sua eficácia no tratamento de sintomas da ansiedade. Seu efeito ansiolítico poderia ser decorrente de uma ação facilitadora da inibição GABAérgica, inibidora da atividade dopaminérgica, redutora da concentração de serotonina ou bloqueadora nos canais de sódio. Em relação a outros fitoterápicos disponíveis no comércio, como a Valeriana officinallis e a Passiflora edulis, não existem relatos clínicos na literatura que justifiquem seu emprego na prática clínica. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 105 Professor Bruno Educa Far Concursos ANALGÉSICOS OPIÓIDES O extrato de papoula (Papaver somniferum), composto opióide mais antigo utilizado em medicina. Inicialmente foi empregado para controlar diarréias, entretanto suas propriedades analgésicas logo foram observadas. O ópio contém duas substâncias principais: a morfina e a codeína. Ambas opiáceos naturais. A morfina, embora possa ser sintetizada em laboratório, é obtida da cápsula da semente da papoula, como um dos alcalóides do exsudato leitoso do ópio. Representantes: Naturais: Morfina, codeína, papaverina, tebaína. Semi sintéticos: Heroína. Sintéticos: Mepiridina, fentanil, metadona. Antagonistas: Naloxona. Mecanismo de Ação: Ação agonista sobre os receptores opióides, capaz de deprimir o SNC e inibir a propagação do impulso da dor, pois impedem a neurotransmissão das sensações de dor por causa de sua ação sobre a medula espinhal e cérebro. Os receptores opióides são acoplados a proteína G. Existem quatro tipos principais de receptores opióides: mi, delta, kappa e sigma. A maioria dos opióides utilizados é seletiva ao receptor „mi‟, a morfina, por exemplo, é um Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 106 Professor Bruno Educa Far Concursos agonista de alta afinidade pelos receptores „mi‟ enquanto que a codeína é de baixa afinidade. A principal indicação terapêutica da morfina corresponde ao alívio da dor quando não há sucesso com os analgésicos não-opióides, como nas dores crônicas terminais (cânceres metastáticos), dor aguda do pré e pós- operatório. Também atuar na supressão da tosse, no caso usa-se a codeína ou como antiespasmódico, e neste caso usa-se a papaverina. As pessoas sob ação dos opióides apresentam contração acentuada da pupila dos olhos (miose). Os intestinos também ficam paralisados e, como conseqüência, a pessoa que abusa dessas substâncias, geralmente apresenta forte prisão de ventre. É com base nesse efeito que os opiáceos são utilizados para combater as diarréias, ou seja, são usados terapeuticamente como antidiarréicos. Efeitos Colaterais: Depressão respiratória, náuseas e vômitos, constipação, retenção urinária, confusão mental, disforia. A exposição prolongada gera adaptação de diversos sistemas sinalizadores que podem estar relacionados com tolerância, sensibilização e síndrome de abstinência. Outras informações relevantes: A naloxona (ou naloxone) é um antagonista competitivo nos receptores opióides. Ela pode ser usada no caso de superdosagem da morfina e outros. A meia-vida de eliminação curta da naloxona (cerca de 1 hora), implica numa duração de ação mais curta que a da maioria dos agonistas com que ela vai competir. Este é o Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 107 Professor Bruno Educa Far Concursos conhecimento que justifica doses adicionais de naloxona e observação cuidadosa do paciente, uma vez que o efeito do antagonista pode ser mais breve que a eliminação do agonista, e os fenômenos de ação agonista reinstalar-se. A naloxona sofre forte metabolismo hepático, por isso a via de administração requeria é a parenteral. A naloxona é considerada um antagonista opióide puro, capaz de reverter à depressão respiratória e as outras manifestações da overdose de opióide. Para encerrar o assunto opióides, gostaria lembrar-vos de que em geral, há alto grau de tolerância e dependência cruzadas entre os opióides. O que é isso professor? É simples alunos, significa que o uso repetido e prolongado de um opióide (por exemplo: heroína) deixará o indivíduo tolerante à morfina, e quando ele estiver sentindo uma dor muito forte, mesmo que nunca usou morfina na vida, já será não terá o mesmo efeito, devido à tolerância cruzada que adquiriu da heroína. Como isso acontece professor? Muitos dos opióides disponíveis não são integralmente seletivos e tem alguma afinidade por cada um dos diversos receptores, portanto, um opióide pode agir em diferentes receptores, promovendo uma adaptação em vários receptores simultaneamente, mas de qualquer forma o grau de tolerância cruzada entre diferentes opióides é variável. ANÉSTESICOS GERAIS Um estado de anestesia geral pode ser alcançado por meio do uso de uma variedade de drogas, administradas sistematicamente, que apresentam um forte efeito inibitório no sistema nervoso central. Esses agentes podem tanto ser injetados por via intravenosa quanto administrados como inalantes voláteis ou gases anestésicos. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 108 Professor Bruno Educa Far Concursos Agentes de indução são usados para causar um estado de anestesia geral e os inalantes são normalmente utilizados na manutenção da anestesia, ainda que infusões intravenosas contínuas possam ser usadas. Representantes: Anestésicos intravenosos: Barbitúricos (tiopental) e não-barbitúricos (propofol, diazepam, cetamina). Anestésicos inalantes: Óxido nitroso (N2O), éteres fluorados. Mecanismo de Ação: Hiperpolarização de neurônios, inibição de sinapses excitatórias, potencialização de sinapses inibitórias (GABA) com depressão global, porém reversível, do SNC gerando perda da resposta e da percepção aos estímulos externos. A potência anestésica é intimamente relacionada com a lipossolubilidade (correlação de Overton-Meyer), e não com a estrutura química. A maioria dos anestésicos aumentam a atividade dos receptores GABAA inibitórios e muitos inibem a ativação dos receptores excitatórios, como os receptores de glutamato e nicotínicos da acetilcolina. Para se alcançar o estado anestésico alguns componentes fundamentais devem ser observados: Amnésia / Inconsicência Analgesia Imobilidade à estimulação externa(reflexos) Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 109 Professor Bruno Educa Far Concursos Informações relevantes: AGENTES ANESTÉSICOS – INALATÓRIOS – Indução e recuperação rápidas dos anestésicos inalatórios são propriedades importantes, permitindo controle flexível sobre a anestesia. Os principais agentes são: o halotano, oxido nitroso, isoflurano, enflurano, desflurano e sevoflurano. O éter é muito obsoleto. • Halotano: - agente amplamente usado; - potente e hipotensor. Pode causar arritmias. - ressaca provável (reinstalação do efeito), por causa de sua alta lipossolubilidade; - risco de lesão hepática, se usado repetidamente. Agentes com alta lipossolubilidade (ex: halotano) acumulam-se gradualmente no tecido adiposo corpóreo e podem produzir ressaca prolongada, se usados numa cirurgia demorada. • Oxido nitroso: - baixa potência, portanto, deve ser combinado com outros agentes; - indução e recuperação rápidas; - boas propriedades analgésicas; - risco de depressão da medula óssea com a administração prolongada. • Enflurano: - anestésico halogenado semelhante ao halotano; - menos metabolismo do que o halotano; portanto, há menos risco de toxicidade; - indução e recuperação mais rápidas do que o halotano (menos acúmulo no tecido adiposo); - algum risco de ataques semelhantes à epilepsia. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 110 Professor Bruno Educa Far Concursos • Isoflurano: - semelhante ao enflurano, mas não tem propriedade epileptogênica; - pode precipitar isquemia miocárdica em pacientes com doença coronariana; - irritante ao sistema respiratório. • Desflurano e sevoflurano são semelhantes ao isoflurano, mas têm início e recuperação mais rápidos e não provocam irritação respiratória. • Éter: - obsoleto (ainda usado em regiões carente de recursos mais modernos); - fácil de administrar e controlar; - início e recuperação lentos, com náusea e vômito após a operação; - propriedades analgésica e relaxante muscular; - altamente explosivo; - irritante ao sistema respiratório. AGENTES ANESTÉSICOS – INTRAVENOSOS – Mais comumente usados para indução da anestesia, seguido por um agente inalatório. Os fármcos anestésicos intravenosos mais comumente usados são: Tiopental, etomidato, propofol e midazolam. • Tiopental: - barbitúrico com lipossolubilidade muito alta; - ação rápida por causa da rápida transferência pela membrana hematoencefálica; curta duração por causa da redistribuição, particularmente ao músculo; Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 111 Professor Bruno Educa Far Concursos - lentamente metabolizado e sujeito a se acumular no tecido adiposo corpóreo; portanto, pode causar efeito prolongado se dado repetidamente; - sem efeito analgésico; - estreita margem entre a dose anestésica e a dose causadora de depressão cardiovascular; • Etomidato: - semelhante ao tiopental, mas muito rapidamente metabolizado; - menos risco de depressão cardiovascular; - pode causar movimentos involuntários durante a indução; - risco possível de supressão adrenocortical. • Propofol: - rapidamente metabolizado; - recuperação muito rápida; sem efeito acumulativo. • Quetamina: - análoga da fenciclidina, com propriedades semelhantes; - a ação difere da de outros agentes; provavelmente relacionada ao efeito sobre os receptores de glutamato; - início de efeito relativamente lento; - produz anestesia, na qual o paciente pode permanecer consciente, embora amnésico e insensível à dor; - alta incidência de disforia, alucinações etc. durante a recuperação; principalmente usado para procedimentos menores em crianças.. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 112 Professor Bruno Educa Far Concursos • Midazolam: - benzodiazepínico adequado para indução de cirurgia geral; - altamente lipossolúvel; - mais apropriado para cirurgias de pequeno porte; ANTÍDOTOS Acredito que seja importante reforçarmos alguns fármacos utilizados na reversão das intoxicações já citadas na aula de hoje, bem como apresentarei novos antídotos. Antídotos = também denominados destoxificantes consistem em agentes utilizados principalmente no tratamento de intoxicação ou envenenamento causados pela ingestão de fármacos, venenos ou outros produtos químicos ou no tratamento de distúrbios fisiológicos diversos. A maioria das intoxicações é provocada pelos próprios pacientes e resultam de álcool e fármacos como analgésicos, antipiréticos, ansiolíticos, hipnóticos, antidepressivos e neurolepticos. Os são divididos em três grupos: antídotos farmacológicos específicos; antídotos farmacológicos inespecíficos; agentes adsorventes. Os antídotos farmacológicos específicos são os mais usados, e, consistem em agentes utilizados no tratamento de intoxicações causadas por substancias especificas. Os antídotos farmacológicos específicos mais usados são: Flumazenil – nalorfina - naloxona – naltrexona – acetilcisteína – pralidoxima – atropina – protamina – etanol – anti-histamínicos – folinato de cálcio – sulfato cúprico – fisostigmina - neostigmina Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 113 Professor Bruno Educa Far Concursos Flumazenil. Em casos de superdosagem de benzodiazepínicos ou para reverter a ação sedativa destes fármacos administrados durante a anestesia. O flumazenil atua rapidamente, entretanto sua duração também é rápida. Nalorfina – Naloxona – Naltrexona. Consistem em antídotos dos narcóticos opióides que incluem a morfina e os derivados. A naloxona também é o fármaco de escolha para reverter a depressão respiratória causada por hipnoanalgésicos, inclusive em recém-nascidos devido ao uso morfina ou seus derivados pela mãe durante o trabalho de parto. A naloxona possui a ação curta, enquanto a naltrexona possui ação prolongada. Acetilcisteína. É o antídoto para a intoxicação provocada pelo paracetamol. Atropina. É utilizada no tratamento de intoxicação por inibidores da enzima acetilcolinesterase. Protamina. É o antídoto da heparina, utilizada quando é necessário inativar a ação da heparina (a heparina é uma substancia fortemente ácida, enquanto a protamina é fortemente básica), provocando a dissociação do complexo heparina-antitrombina III, o que resulta na perda da atividade anticoagulante da heparina. Etanol. É utilizado como fármaco na intoxicação provocada pelo metanol, pois, o etanol retarda a velocidade de formação de metabólitos tóxicos do metanol. Anti-histamínicos. São antídotos para a histamina e histamínicos. Sulfato cúprico. É o antídoto do fósforo. Fisostigmina. é utilizada no tratamento da superdosagem de fármacos com atividade anticolinérgica, por exemplo, a atropina, fenotiazínicos, e antidepressivos tricíclicos. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 114 Professor Bruno Educa Far Concursos Neostigmina. É usada como antídoto a agentes bloqueadores neuromusculares (por exemplo, a tubocurarina). Piridostigmina. Consiste em outro inibidor da acetilcolinsterase com duração maior do que a neostigmina e a fisostigmina, também é utilizado no tratamento da miastenia grave e como antídoto de agentes bloqueadores neuromusculares. Pralidoxima. É utilizada como antídoto de inseticidas e pesticidas para reativar as colinesterases inibidas pelos organofosforados. Os antídotos farmacológicos inespecíficos. Os mais utilizados são: Sulfato de magnésio. utilizado no tratamento da hipomagnesemia. Amifostina. empregada como redutor dos efeitos tóxicos provocados pelo tratamento do câncer (quimioterapia) com ciclofosfamida, mitomicina C ou cisplatina. A amifostina protege as células normais de diversos tecidos (exceto da medula espinhal e do cérebro), sem proteger as células malignas. Xarope de ipeca. É utilizado como emético no tratamento de superdose medicamentosa e em alguns casos de envenenamento. Eméticos são os fármacos que provocam o vômito e atuam diretamente na zona desencadeadora e quimiorrecptora na medula, e, seus efeitos são intensificados se o paciente ingerir simultaneamente 200 a 300 ml de água. Não se deve confundir o xarope de ipeca com o extrato fluido de ipeca que é 14 vezes mais potente e pode causar mortes. Os eméticos são contra- indicados nos seguintes casos: Pacientes inconscientes ou coma; paciente que tenha ingerido substância corrosiva como ácidos ou bases fortes e/ou destilados do petróleo, como gasolina e querosene e/ou óleos voláteis; pacientes que tenham ingerido estimulantes do sistema nervoso central. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 115 Professor Bruno Educa Far Concursos Os antídotos adsorventes Os principais antídotos considerados como agentes adsorventes, fármacos utilizados como adjuvantes no tratamento do envenenamento agudo porque reduzem a absorção de alguns fármacos, são: Antídoto universal consiste na mistura de partes de carvão ativado, uma parte de óxido de magnésio, e, uma parte de ácido tânico, e, tem sido em circunstâncias emergenciais. Agentes quelantes também denominados antagonistas de metais, utilizados principalmente no tratamento do envenenamento por metais pesados, consistem em compostos quimicamente estáveis, solúveis em água e não- iônicos, que formam complexos solúveis ou quelantes com com íons metálicos e promovem a excreção dos metais pelos rins em forma relativamente atóxica. ETANOL O etanol embora tenha efeitos ansiolíticos e sedativos, o potencial tóxico é superior aos benefícios não sendo recomendado como medicamento, e, como constitui um tóxico legal, ou seja, é comercializado livremente, entretanto, o abuso tem provocado acidentes automobilísticos, muitas vezes fatais, além do alcoolismo crônico. O alcoolismo crônico é conceituado como a dependência do etanol, consistindo em uma doença crônica, em que o alcoólatra deseja e consome etanol sem saciedade, tornando-se cada vez mais tolerante, e, quando a ingestão é interrompida, ocorrem sinais e sintomas de abstinência. O alcoolismo pode também desenvolver como uma complicação secundária da depressão, entretanto, 80% dos alcoólatras não tem Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 116 Professor Bruno Educa Far Concursos evidência prévia de distúrbios psiquiátricos significativos (alcoolismo primário). Em gestantes, o etanol pode provocar a Síndrome alcoólica fetal, que consiste em anormalidades faciais, defeitos do septo cardíaco, pequenas anormalidades articulares e dos membros, retardo do desenvolvimento e deficiência mental. Não existe virtualmente barreira hematoencefálica para o etanol; acredita-se que a entrada do etanol no cérebro é limitada pelo fluxo sanguíneo cerebral e pela perfusão capilar. Pode ocorrer a paralisia muscular periódica e arreflexia devido a hipotassemia, enquanto as deficiências de magnésio podem causar sintomas neurológicos. A deficiência de tiamina pode levar a perda da memória para fatos recentes (de fixação) sendo incapazes de memorizar novos conhecimentos, conhecida como a Síndrome de Korsakoff. E, também devido a deficiência de tiamina pode ocorrer também a Síndrome de Wernicke, que consiste em sintomas neurológicos, principalmente a paralisia do sexto par craniano e ataxia. Nos pacientes dependentes do etanol, e, com deficiência de tiamina que recebem soluções com elevado teor de glicose (sem administrar tiamina) pode desencadear uma Síndrome aguda que alguns autores denominam com o nome de Síndrome de Wernicke-Korsakoff. As demais patologias relacionadas ao alcoolismo são: Gastrite, hipertensão arterial, gota, hepatite, cirrose, distúrbios neurológicos, e, câncer esofágico, laríngeo, e, hepático. A intoxicação alcoólica aguda grave pode ser fatal, devendo ser considerada emergência médica. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 117 Professor Bruno Educa Far Concursos Em não-alcoólatras, o coma alcoólico pode desenvolver-se com 400 mg/dl, e, a morte com 500 mg/dl, geralmente, por depressão respiratória e hipotensão. Acredita-se que o etanol isolado ou em combinação com outros agentes é a principal causa de mortes por overdoses tóxicas do que qualquer outra droga. A síndrome de abstinência do etanol, que geralmente surge após dois a quatro dias de abstinência, caracterizada por um despertar agitado, desorientação e confusão global, insônia, delírios e alucinações, freqüentemente, ameaçadoras. Os benzodiazepínicos são usados para aliviar a síndrome de abstinência aguda, podendo também ser utilizada a clonidina, o propranolol, e, a carbamazepina. . O dissulfiram pode ser utilizado com o devido acompanhamento médico, para tornar o consumo de álcool desagradável, entretanto, o tratamento melhor sucedido, geralmente, exige a participação ativa de membros da família. Sintomas da síndrome de dependência do álcool: o Aumento da freqüência do ato de beber; o Comportamento em busca do álcool; o Aumento da tolerância ao álcool; o Sintomas repetidos de abstinência; o Alívio ou tentativa de evitar os sintomas de abstinência pelo ato de beber; Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 118 Professor Bruno Educa Far Concursos OUTRAS SUBSTÂNCIAS Anfetaminas As anfetaminas correspondem a um grupo de fármacos derivados da B-fenetilamina que apresentam potente ação simpaticomimética indireta liberando as catecolaminas no SNC (principalmente a dopamina) e inibindo a captação destes neurotransmissores provocando a elevação das pressões sangüíneas sistólica e diastólica, insônia, irritabilidade, tremores, confusão, dependência e outros efeitos adversos graves estudados a seguir. As anfetaminas são indicadas apenas no tratamento da obesidade grave, da Síndrome da deficiência de atenção (caracterizada pela incapacidade da concentração em crianças) e, no tratamento da narcolepsia (síndrome caracterizada por excessiva sonolência diurna). Os derivados da anfetamina usados como inibidores do apetite (que devem utilizados unicamente em caso de obesidade grave sob rigorosa orientação médica) são: Dextroanfetamina, metanfetamina, fenmetrazina, dietilpropiona, anfepramona, femproporex. No tratamento da narcolepsia e da Síndrome da deficiência de atenção tem sido utilizado o metilfenidato (Ritalina) também sob cuidadosa orientação médica, não devendo ser utilizada por crianças com idade inferior a cinco anos. Embora o mazindol seja um anorexígeno (fármaco que reduz o apetite) não derivado da anfetamina, somente utilizado em caso de obesidade grave pois também tem ações no SNC. A anfetamina é chamada de „rebite‟ principalmente entre os motoristas que querem ou são obrigados a dirigir durante várias horas seguidas sem descanso. Também é conhecida como “bolinha” por estudantes que passam noites inteiras estudando, ou por pessoas que Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 119 Professor Bruno Educa Far Concursos costumam fazer regimes de emagrecimento sem o acompanhamento médico. As conseqüências do uso deste grupo de drogas surgem horas mais tarde quando a droga já foi eliminada do organismo; se nova dose é administrada as energias voltam embora com menor intensidade. As anfetaminas fazem com que um organismo reaja acima de suas capacidades exercendo esforços excessivos. O usuário ao parar de tomar sente uma grande falta de energia (astenia) ficando bastante deprimido, o que também é prejudicial, pois não consegue nem realizar as tarefas que normalmente fazia antes do uso dessas drogas. Quando utilizada para inibição do apetite, posteriormente, o efeito rebote causa maior apetite do que antes de usar a droga, além de provocar taquicardia e um aumento da pressão arterial e as respectivas complicações. Possui também efeito de dilatação da pupila (midríase), prejudicando a visão para os motoristas, pois à noite ficam mais ofuscados pelos faróis dos carros em direção contrária, o que tem provocado acidentes automobilísticos. Além dos efeitos adversos citados surgem também a irritabilidade e agressividade, levando ao delírio persecutório, pois, acha que estão tramando algo contra o usuário, e, dependendo do excesso da dose e da sensibilidade da pessoa pode aparecer um verdadeiro estado de paranóia e até alucinações. É a psicose anfetamínica. Em casos graves ocorre aumento da temperatura, e, tem sido verificada a degeneração de neurônios no cérebro de forma irreversível. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 120 Professor Bruno Educa Far Concursos Cocaína A cocaína é uma substância proscrita no Brasil, é derivada da Erythroxylon coca, o cloridrato de cocaína tem sido utilizado juntamente com outras substâncias de baixo preço e grande toxicidade, formando o crack, que causa dependência ainda com maior rapidez. A euforia provocada pela cocaína, e, que dura apenas alguns minutos, é um dos motivos que incentivam os usuários que, muitas vezes, não sabem dos efeitos posteriores que levam a depressão e ao anseio por mais cocaína, levando-os a administrar a droga durante vários dias sem se alimentar, devido a perda de controle do indivíduo, passa a apresentar comportamento paranóide com alucinações, e, em muitos a ocorrência de distúrbios esquizofrênicos, sendo que na intoxicação aguda, pode ocorrer acidente vascular cerebral, coma, vasculite intracraniana, infarto do miocárdio e morte súbita. A ulceração ou perfuração do septo nasal tem incidência elevada em usuários que utilizam a cocaína intranasal, e, assim como a contaminação por HIV é freqüente em usuários da droga, associada ou não a heroína, por via parenteral. A dependência à cocaína entre as gestantes aumentou atualmente, causando complicações nas crianças como: Retardo do crescimento intrauterino, microcefalia, hemorragia intracraniana, anomalias do trato gastrintestinal e renal, retardo do desenvolvimento juntamente com convulsões. Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 121 Professor Bruno Educa Far Concursos DESPEDIDA Pessoal, vou aderir ao método proposto para este preparatório, deixar a última aula para ser focada somente na resolução de exercícios, assim dar-se-á mais tempo para que o estudo possa sedimentar em vocês. Estudem com afinco. Até uma próxima oportunidade, Prof. Bruno REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS KATZUNG, Bertran G. et al. Farmacologia Básica e Clínica. 12.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013. GOODMAN & GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Ed. Guanabara Koogan , ou 11ª edição, 2005 (versão inglesa). Equipe Educa Far Concursos – CONCURSO PREF. ANÁPOLIS 2015 Página 122